TRAMADOL/ACET Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Acétaminophène; Chlorhydrate de tramadol
Disponible depuis:
SANIS HEALTH INC
Code ATC:
N02AJ13
DCI (Dénomination commune internationale):
TRAMADOL AND PARACETAMOL
Dosage:
325MG; 37.5MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Acétaminophène 325MG; Chlorhydrate de tramadol 37.5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
OPIATE AGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0250601001; AHFS: 28:08.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02426803
Date de l'autorisation:
2014-07-24

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

AVEC RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

Pr

TRAMADOL/ACET

chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, USP

Comprimés de chlorhydrate de tramadol à 37,5 mg/d’acétaminophène à 325 mg

Analgésique à action centrale

SANIS HEALTH INC.

Date de rèvision:

1 President’s Choice Circle

27 novembre 2018

Brampton, Ontario

L6Y 5S5

Numéro de contrôle de la presentation: 221806

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 16

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 20

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 24

SURDOSAGE ................................................................................................................... 26

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 27

CONSERVATION ET STABILITÉ ................................................................................. 34

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................ 34

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................. 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

............................................................... 35

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................... 35

ÉTUDES CLINIQUES ...................................................................................................... 37

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................. 40

TOXICOLOGIE ................................................................................................................ 42

RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 48

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

............................................................ 50

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Pr

TRAMADOL/ACET

chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, USP

Comprimés de chlorhydrate de tramadol à 37,5 mg/d’acétaminophène à 325 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

orale

comprimés de chlorhydrate de

tramadol à 37,5 mg et

d’acétaminophène à 325 mg

acide stéarique, amidon prégélifié, cellulose

microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de

titane, hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer jaune,

polyéthylèneglycol et povidone.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes :

TRAMADOL/ACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène) est indiqué dans le soulagement de la

douleur d’intensité modérée ou modérément grave.

TRAMADOL/ACET n’a pas été évalué de façon systématique au-delà de 12 semaines lors d’études

cliniques contrôlées. Par conséquent, le médecin qui opte pour un traitement prolongé par

TRAMADOL/ACET doit réévaluer à intervalles réguliers l'utilité au long cours du traitement chez le

patient.

Gériatrie (> 65 ans) :

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale se situe

normalement dans la partie inférieure de l’intervalle posologique, compte tenu de la fréquence accrue d’une

fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, de maladies concomitantes ou d’autres pharmacothérapies.

Les sujets âgés de 65 à 75 ans, en bonne santé et ayant reçu du tramadol, présentent des concentrations

plasmatiques et des demi-vies d’élimination comparables à celles observées chez les sujets en bonne santé

âgés de moins de 65 ans. TRAMADOL/ACET doit être administré avec une plus grande prudence chez les

patients de plus de 75 ans, en raison du risque accru d’effets indésirables au sein de cette population (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène n'ont pas été étudiées chez les

enfants. Par conséquent, l’administration de ce produit n’est pas recommandée chez les patients âgés de

moins de 18 ans.

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CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés TRAMADOL/ACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène) sont contre-indiqués

chez :

Patients qui présentent une hypersensibilité aux substances actives, à savoir le tramadol et

l’acétaminophène, ou à d’autres analgésiques opioïdes ou à tout ingrédient de la préparation.

Pour obtenir la liste complète, consulter la section

FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

de la monographie de produit.

Les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (p. ex.

obstruction intestinale, sténose) ou toute maladie ou affection qui nuit au transit intestinal (p. ex.

iléus de tout type);

Patients chez qui un abdomen aigu est soupçonné (p. ex., appendicite ou pancréatite aiguë).

Les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30

ml/min et/ou Child-Pugh de classe C).

Patients ayant une douleur légère qui peut être soulagée par d’autres analgésiques.

Les patients atteints d’asthme aigu ou d’une autre affection obstruant les voies respiratoires ou à ceux

qui sont en état de mal asthmatique;

Les patients présentant une dépression respiratoire aiguë, ayant des taux sanguins élevés en dioxyde de

carbone ou présentant un coeur pulmonaire;

Patients présentant un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou des troubles convulsifs.

Les patients présentant une dépression grave du SNC, une augmentation de la pression

céphalorachidienne ou intracrânienne, ou un traumatisme crânien;

Patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou qui en ont pris dans les 14

derniers jours).

Les femmes qui allaitent ou qui sont femmes enceintes, pendant le travail et l’accouchement.

Toutes les situations où les opioïdes sont contre-indiqués, y compris en cas d’intoxication aiguë par

l’une des substances suivantes : alcool, hypnotiques, analgésiques à action centrale, opioïdes ou

psychotropes. Chlorhydrate de tramadol/acétaminophène risque d’accentuer la dépression du système

nerveux central et la dépression respiratoire dans de telles circonstances.

Patients de moins de 18 ans ayant subi une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie en raison d’une

apnée obstructive du sommeil.

Patients de moins de 12 ans.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Restrictions relatives à l’utilisation

En raison des risques de toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation des opioïdes, meme aux doses

recommandées, et en raison des risques de surdose et de décès associés aux préparations d’opioïdes à

libération immédiate, TRAMADOL/ACET (comprimés de chlorhydrate de tramadol et

d’acétaminophène) ne doit être administré qu’aux patients pour lesquels les autres options

thérapeutiques (p. ex., analgésiques non opioïdes) sont inefficaces, non tolérées ou ne conviennent pas

pour soulager efficacement la douleur (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Toxicomanie, abus et mauvaise utilisation

TRAMADOL/ACET pose un risque de toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation des opioïdes,

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qui peut entraîner une surdose et la mort. Les risques de chaque patient doivent être évalués avant

que TRAMADOL/ACET soit prescrit, et l’apparition de ces comportements et états doit être

surveillée à intervalles réguliers chez tous les patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

TRAMADOL/ACET doit être conservé dans un endroit sûr afin d’éviter le vol ou la mauvaise

utilisation.

Dépression respiratoire potentiellement mortelle

: SURDOSE

L’utilisation de TRAMADOL/ACET peut entraîner une dépression respiratoire grave,

potentiellement mortelle ou mortelle.

Les bébés exposés in utero ou par le lait maternel

risquent de subir une dépression respiratoire pouvant mettre leur vie en danger dès

l’accouchement ou pendant l’allaitement. L’apparition d’une dépression respiratoire doit être

surveillée chez les patients, en particulier durant l’instauration du traitement par

TRAMADOL/ACET ou à la suite d’une augmentation de la dose.

Les comprimés TRAMADOL/ACET doivent être avalés entiers. Le fait de couper, briser, écraser,

mâcher ou dissoudre TRAMADOL/ACET peut entraîner des événements indésirables dangereux, y

compris la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

De plus, il faut informer les patients

des risques associés à la prise d’opioïdes, y compris des risques de surdose fatale.

Exposition accidentelle

L’ingestion accidentelle, même d’une seule dose de TRAMADOL/ACET, en particulier par les

enfants, peut entraîner une surdose fatale de tramadol et d’acétaminophène (voir les instructions

concernant l’élimination appropriée dans POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Élimination).

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

Une utilisation prolongée de TRAMADOL/ACET par la mère au cours de la grossesse peut

entraîner un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, une affection qui peut être

potentiellement mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interaction avec l’alcool

L’ingestion concomitante d’alcool et de TRAMADOL/ACET doit être évitée, car elle peut aboutir à

des effets additifs dangereux et ainsi causer des lésions graves ou la mort (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hépatotoxicité

TRAMADOL/ACET contient de l’acétaminophène. L’acétaminophène a été associé à des cas

d’insuffisance hépatique aiguë, entraînant parfois une greffe de foie ou le décès. La plupart des cas

d’atteinte hépatique sont liés à des doses d’acétaminophène qui dépassent la limite quotidienne

maximale et impliquent souvent plus d’un produit contenant de l’acétaminophène.

Risques liés à l’utilisation concomitante avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système

nerveux central (SNC), y compris l’alcool, peut entraîner une profonde sédation, une dépression

respiratoire, le coma et la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets neurologiques

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réserver la prescription concomitante de TRAMADOL/ACET et de benzodiazépines ou

d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez qui les autres options de traitement ne

sont pas appropriées.

Limiter les doses et les durées de traitement au minimum nécessaire.

Suivre les patients afin de déceler l’apparition de signes et symptômes de depression

respiratoire et de sédation.

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Généralités

Les patients doivent être avisés de ne pas donner les comprimés TRAMADOL/ACET (chlorhydrate

de tramadol et d’acétaminophène) à une personne autre que le patient pour lequel le médicament a

été prescrit, car cette utilisation inappropriée pourrait entraîner de graves conséquences médicales, y

compris la mort. TRAMADOL/ACET doit être conservé dans un lieu sûr afin d’éviter le vol ou la

mauvaise utilisation.

TRAMADOL/ACET doit uniquement être prescrit par des personnes expérimentées dans

l’administration d’opioïdes puissants, dans la prise en charge de patients recevant des opioïdes

puissants pour le soulagement de la douleur et dans la détection et le traitement de la dépression

respiratoire, y compris l’administration d’antagonistes des opioïdes.

Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool lorsqu’ils prennent

TRAMADOL/ACET, car l’alcool peut augmenter le risque d’événements indésirables graves, y compris la

mort.

Une hyperalgésie qui ne répond pas à une augmentation additionnelle de la dose d’opioïdes peut survenir à

des doses particulièrement élevées. Une réduction de la dose de tramadol et d’acétaminophène ou une

substitution par un autre opioïde peut être nécessaire.

Risque de crises convulsives

Des crises convulsives ont été signalées chez des sujets recevant du tramadol à des doses se situant dans

l’intervalle posologique recommandé. Les cas signalés spontanément après la commercialisation du produit

indiquent qu’il existe un risque accru de crises convulsives lorsque les doses de tramadol dépassent la dose

maximale recommandée

(voir

Effets neurologiques

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicamentmédicament

. L’administration concomitante de tramadol augmente le risque

de crises convulsives chez les patients qui prennent les médicaments suivants :

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS, antidépresseurs ou anorexigènes)

ou inhibiteurs

du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN);

antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine et amitriptyline) et autres composés tricycliques (p. ex.,

cyclobenzaprine, prométhazine, etc.);

opioïdes.

Le tramadol peut augmenter le risque de crises convulsives s’il est pris conjointement avec les médicaments

suivants :

inhibiteurs de la MAO (voir

CONTRE-INDICATIONS

neuroleptiques;

autres médicaments qui abaissent le seuil de convulsion.

Le risque de crises convulsives peut également augmenter chez les personnes atteintes d’épilepsie ou

présentant des antécédents de crises convulsives ou un risque connu de crises convulsives (par ex.,

traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du SNC).

L’administration de naloxone en cas de surdosage par le tramadol peut accroître le risque de crises

convulsives (voir

SURDOSAGE, Traitement

Réactions anaphylactoïdes

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Des réactions anaphylactoïdes graves et, rarement, d’issue fatale ont été signalées chez des patients recevant

le tramadol. Ces réactions peu fréquentes surviennent le plus souvent après la première dose. On a

également relevé d’autres réactions allergiques, dont les suivantes : prurit, urticaire, bronchospasmes, angio-

œdème, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et syndrome de Stevens-Johnson. Les patients qui ont des

antécédents de réactions anaphylactoïdes à la codéine ou à d’autres opioïdes peuvent être exposés à un

risque accru de telles réactions et ne doivent donc pas prendre TRAMADOL/ACET (voir

CONTRE-

INDICATIONS

Des cas d’hypersensibilité et d’anaphylaxie associés à l’utilisation de l’acétaminophène ont été signalés

après commercialisation. Les signes cliniques sont enflure du visage, de la bouche et de la gorge, détresse

respiratoire, urticaire, éruption cutanée, prurit et vomissements. Bien que peu fréquents, des cas

d’anaphylaxie menaçant le pronostic vital et nécessitant une attention médicale d’urgence ont été signalés. Il

faut indiquer aux patients de mettre fin immédiatement au traitement par TRAMADOL/ACET et d’obtenir

des soins médicaux s’ils manifestent ces symptômes. Ne pas prescrire TRAMADOL/ACET aux patients qui

sont allergiques à l’acétaminophène.

Abus et mauvaise utilisation

Comme tous les opioïdes, TRAMADOL/ACET est un médicament qui peut faire l’objet d’abus et de

mauvaise utilisation susceptibles de provoquer une surdose et la mort. Par conséquent, TRAMADOL/ACET

doit être prescrit et manipulé avec prudence.

Il faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de toxicomanie des patients avant de leur prescrire des

opioïdes. Il faut aussi surveiller régulièrement les signes d’abus et de mauvaise utilisation chez tous les

patients recevant des opioïdes.

Les opioïdes tels que TRAMADOL/ACET doivent être utilisés avec une précaution particulière chez les

patients ayant des antécédents d’alcoolisme et d’abus de substances illicites ou de médicaments

d’ordonnance. Toutefois, les préoccupations suscitées par le risque d’abus, de toxicomanie ou de

détournement ne doivent pas empêcher la prise en charge adéquate de la douleur.

TRAMADOL/ACET est destiné à une utilisation par voie orale uniquement. Les comprimés doivent être

avalés entiers, et non être mâchés ou écrasés. L’abus de formes posologiques à prendre par voie orale peut

entraîner des événements indésirables graves, y compris la mort.

Une stratégie de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sûre de

TRAMADOL/ACET en vertu de l’annexe F. Les principales composantes essentielles de cette stratégie de

gestion des risques sont les suivantes :

Engagement à ne pas souligner ou mettre en valeur la classification de TRAMADOL/ACET (c.-à-d.

l'annexe F du Règlement sur les aliments et drogues; absence d'inscription dans une annexe de la Loi

réglementant certaines drogues et autres substances) dans le matériel publicitaire et promotionnel.

Ajout d’un énoncé approuvé suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel publicitaire et

promotionnel de TRAMADOL/ACET.

Dépendance/Tolérance

Comme avec les autres opioïdes, une tolérance et une dépendance physique peuvent apparaître à la suite

d’une administration répétée de TRAMADOL/ACET, et il existe un risque de dependence psychologique.

La dépendance physique et la tolérance sont le résultat d’une neuroadaptation des récepteurs opioïdes à

l’exposition chronique à un opioïde, et se distinguent de l’abus et de la toxicomanie. La tolérance et la

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dépendance physique, qui peuvent se manifester à la suite de l’administration répétée d’opioïdes, ne

constituent pas en soi une preuve de toxicomanie ou d’abus.

Les patients recevant un traitement prolongé doivent graduellement arrêter le médicament, si ce dernier n’est

plus nécessaire pour atténuer la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après une

interruption soudaine du traitement ou à la suite de l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Certains

des symptômes qui peuvent être associés à un sevrage soudain des analgésiques opioïdes comprennent les

courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation,

l’anxiété, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes d’estomac, la

tachycardie, les troubles du sommeil, une augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la

fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Ajustement ou réduction de la dose

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fécondité

Aucune étude animale ni expérience en laboratoire n’a été effectuée pour évaluer le pouvoir carcinogène ou

mutagène et les effets sur la reproduction de l’association tramadol/acétaminophène.

Une étude de carcinogénicité chez la souris a mis en évidence une augmentation faible mais statistiquement

significative de l’incidence de tumeurs pulmonaires et hépatiques, tumeurs fréquentes chez cette espèce, en

particulier chez les souris âgées. Le médicament a été administer par voie orale à des doses ≤30 mg/kg (90

mg/m2 ou la moitié de la dose quotidienne maximale de tramadol chez l’être humain [185 mg/m

]) pendant

environ deux ans, bien que l’étude n’ait pas évalué la dose maximale tolérée. On ne croit pas que cette

observation indique un risqué chez l’être humain. Dans une étude sur le potentiel carcinogène chez le rat

(doses orales ≤30 mg/kg [180 mg/m

], correspondant à la dose quotidienne maximale de tramadol chez l’être

humain), aucune observation de ce genre n’a été relevée.

Le tramadol s’est révélé non mutagène dans les tests suivants : test d’Ames (activation microsomale) sur

Salmonella

, test sur des cellules de mammifères (CHO/HPRT), test sur lymphome murin (sans activation

métabolique), essais de mutation létale dominante chez la souris, test d’aberrations chromosomiques chez le

hamster chinois et tests du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de souris et de hamster chinois.

Un faible potentiel mutagène a été observé en présence d’activation métabolique dans le test sur lymphome

murin et le test du micronoyau chez le rat. Les données globales obtenues à partir de ces tests indiquent que

le tramadol n’expose pas les êtres humains à un risque génotoxique.

Le tramadol n’a pas altéré la capacité de reproduction quand il a été administré par voie orale jusqu’à

concurrence de 50 mg/kg (350 mg/m

) à des rats mâles et de 75 mg/kg (450 mg/m

) à des rates. Ces doses

équivalent à 1,6 et 2,4 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain (185 mg/m

Aucun effet tératogène relié au médicament n’a été observé chez la progéniture des rates ayant reçu du

tramadol et de l’acétaminophène par voie orale. L’association tramadol/acétaminophène s’est révélée

embryotoxique et foetotoxique chez le rat à une dose toxique pour la mère, soit 50 mg/kg de tramadol et 434

mg/kg d’acétaminophène (300 mg/m

et 2 604 mg/m

, ou 1,6 fois la dose quotidienne maximale chez l’être

humain [185 mg/m

et 1 591 mg/m

]), mais non tératogène à cette dose. Les effets embryotoxiques et

foetotoxiques se sont traduits par une réduction du poids des foetus et une augmentation de côtes

surnuméraires.

Le tramadol seul a été évalué dans le cadre d’études périnatales et postnatales chez le rat. Les ratons dont la

mère avait reçu par gavage des doses ≥50 mg/kg (300 mg/m

ou 1,6 fois la dose quotidienne maximale chez

l’être humain) avaient un poids plus faible et leur survie a été réduite tôt durant la période de lactation à la

dose de 80 mg/kg (480 mg/m

ou 2,6 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain).

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Effets cardiovasculaires

L’administration de tramadol et d’acétaminophène peut se solder par une grave hypotension chez les

patients qui ont de la difficulté à maintenir une tension artérielle adéquate en raison d’un volume sanguin

réduit ou de l’administration concomitante de médicaments tels que des phénothiazines ou d’autres

tranquillisants, des sédatifs hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux.

Chez ces patients, on doit surveiller l’apparition de signes d’hypotension à la suite de l’administration de la

dose de départ ou de l’ajustement de la dose de TRAMADOL/ACET.

L’utilisation de TRAMADOL/ACET chez les patients en état de choc circulatoire doit être évitée, car le

médicament peut causer une vasodilatation qui peut réduire davantage le débit cardiaque et la tension

artérielle.

Allongement de l’intervalle QTc :

L’effet du tramadol sur l’intervalle QT/QTc a été évalué chez des sujets

en bonne santé (N = 62) dans une étude croisée à 4 permutations, à doses multiples, randomisée, à double

insu, contrôlée par placebo et témoin positif, étudiant spécifiquement l’ECG. L’étude consistait en

l’administration de tramadol à une dose suprathérapeutique de 100 mg toutes les 6 heures les jours 1 à 3

(400 mg/jour), avec une dose unique de 100 mg le jour 4, ou 150 mg toutes les 6 heures (600 mg/jour) les

jours 1 à 3, avec une dose unique de 150 mg le jour 4. La variation moyenne maximale de l’intervalle QTc

relativement à la valeur initiale ajustée par rapport au placebo et survenant au point d’analyse de 8 heures

était de 5,5 ms (IC à 90 % : 3,2 à 7,8) dans le groupe de traitement à 400 mg/jour et de 6,5 ms (IC à 90 % :

4,1 à 8,8) dans le groupe de traitement à 600 mg/jour. Dans les deux groupes de traitement, l’allongement de

l’intervalle QT ne dépassait pas le seuil des 10 ms (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque).

Après la mise sur le marché des produits contenant du

tramadol, on a signalé de rares cas d’allongement de l’intervalle QT chez des patients en surdose (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Autres événements indésirables cliniquement pertinents rapportés avec le

tramadol dans le cadre d’essais cliniques ou depuis la commercialisation; INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Médicaments qui allongent l’intervalle QTc; SURDOSAGE).

De nombreux médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc sont soupçonnés d’augmenter

le risque de torsade de pointe. La torsade de pointe est une tachyarythmie ventriculaire polymorphique.

Généralement, le risque de torsade de pointe augmente avec l’ampleur de l’allongement QTc produit par le

médicament. La torsade de pointe peut être asymptomatique ou survenir sous forme d’étourdissements, de

palpitations, de syncope ou de manifestations épileptiques. Si elle persiste, la torsade de pointe peut

progresser jusqu’à la fibrillation ventriculaire et la mort cardiaque subite.

On doit exercer une attention particulière lors de l’administration de TRAMADOL/ACET aux patients

soupçonnés de présenter un risque accru de torsade de pointe au cours d’un traitement par un médicament

allongeant l’intervalle QTc.

Les facteurs de risque de torsade de pointe dans la population générale comprennent, mais sans

s’y limiter, les suivants :

sexe féminin;

âge de 65 ans ou plus;

allongement de l’intervalle QT/QTc au départ;

présence de variants génétiques pathologiques touchant les canaux ioniques cardiaques ou les

protéines de régulation, particulièrement les syndromes du QT long congénitaux;

antécédents familiaux de mort cardiaque subite à un âge de moins de 50 ans;

maladie cardiaque (p. ex. ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive,

hypertrophie ventriculaire gauche, cardiomyopathie, maladie du système de conduction);

antécédents d’arythmie (en particulier arythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire ou conversion

récente d’une fibrillation auriculaire);

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déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie);

bradycardie (< 50 battements par minute);

événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sousarachnoïdienne, accident

vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);

carences nutritionnelles (p. ex. troubles de l’alimentation, régimes extrêmes);

diabète sucré;

neuropathie autonome.

Lorsque des médicaments qui allongent l’intervalle QTc sont prescrits, les professionnels de la santé doivent

informer leurs patients de la nature et des implications des variations de l’ECG, des maladies et troubles

sous-jacents qui peuvent être considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses

démontrées ou présumées, des symptômes évoquant une arythmie, des stratégies de prise en charge du

risque et d’autres informations pertinentes quant à l’utilisation de ces médicaments.

Utilisation dans le cadre d’une toxicomanie attribuable à une drogue ou à l’alcool

TRAMADOL/ACET est un opioïde dont l’utilisation dans le traitement des toxicomanies n’est pas

autorisée. Chez les personnes ayant une dépendance à une drogue ou à l’alcool, active ou en rémission, son

administration est appropriée dans la prise en charge de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les

patients qui ont des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme courent un risque accru de présenter une

dépendance à TRAMADOL/ACET, à moins d’en faire une utilisation extrêmement prudente et

consciencieuse.

Effets endocriniens et métabolisme

Insuffisance surrénalienne

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, plus fréquemment après

une utilisation de plus d’un mois. L’insuffisance surrénalienne peut comprendre des signes et symptômes

non spécifiques, y compris nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissements et faible

tension artérielle. Si une insuffisance surrénalienne est soupçonnée, confirmer le diagnostic avec des tests

diagnostiques aussitôt que possible. Si une insuffisance surrénalienne est diagnostiquée, traiter avec des

doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes. Sevrer le patient des opioïdes pour permettre à la

fonction surrénalienne de se restaurer et continuer le traitement corticostéroïde jusqu’à ce que la fonction

surrénalienne se rétablisse. D’autres opioïdes peuvent être essayés car on a signalé dans certains cas que

l’utilisation d’un opioïde différent n’entraînait pas la récidive de l’insuffisance surrénalienne. Les

renseignements disponibles ne permettent pas d’identifier un opioïde en particulier qui serait plus

susceptible d’être associé à l’insuffisance surrénalienne.

Hyponatrémie

L’hyponatrémie a très rarement été signalée lors de l’utilisation du tramadol. Elle se produit habituellement

chez les patients ayant des facteurs de risques prédisposants, comme les patients âgés ou les patients qui

prennent des médicaments concomitants qui peuvent causer l’hyponatrémie (p. ex. des antidépresseurs, des

benzodiazépines ou des diurétiques). Dans certains rapports, l’hyponatrémie semble avoir été le résultat d’un

syndrome de secretion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH). La situation a été rétablie grâce à

l’interruption de TRAMADOL/ACET et à un traitement approprié (p. ex. une restriction liquidienne).

Durant le traitement par TRAMADOL/ACET, il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes

d’hyponatrémie chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposants.

Effets gastro-intestinaux

Il a été établi que le tramadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent le transit intestinal.

L’association de tramadol et d’acétaminophène peut compromettre le diagnostic ou masquer l’évolution

clinique des patients présentant des problèmes abdominaux aigus (voir

CONTRE-INDICATIONS

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Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes

de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, le

syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le prognostic vital.

Chez le nouveau-né, le syndrome de sevrage aux opioïdes se manifeste par les signes suivants irritabilité,

hyperactivité et sommeil anormal, pleurs aigus, tremblements, vomissements, diarrhée et absence de prise de

poids. Chez le nouveau-né, l’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage aux opioïdes varient

selon l’opioïde utilisé, la durée de l’utilisation, le moment de la dernière utilisation par la mère et la dernière

quantité utilisée, et la vitesse d’élimination de l’opioïde par le nouveau-né.

L’utilisation de tramadol et d’acétaminophène est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir

CONTRE-INDICATIONS

Effets neurologiques

Syndrome sérotoninergique

: Tramadol et d’acétaminophène pourrait entraîner une affection rare mais

pouvant menacer le pronostic vital résultant de l’administration concomitante de medicaments

sérotoninergiques (p. ex. antidépresseurs, antimigraineux). Le traitement par des medicaments

sérotoninergiques doit être arrêté si de tels événements (caractérisés par un ensemble de symptômes tels

qu’hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec possibles fluctuations

rapides des signes vitaux, altération de l’état mental, y compris confusion, irritabilité, agitation extrême

progressant jusqu’au délire et au coma) se produisent et un traitement symptomatique de soutien doit être

débuté. tramadol et d’acétaminophène ne doit pas être utilize en association avec des inhibiteurs de la MAO

ou des précurseurs de la sérotonine (tels que le L-tryptophane, l’oxitriptan) et doit être utilisé avec

précaution lors de l’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, certains

antidépresseurs tricycliques, lithium, tramadol, millepertuis commun) en raison du risque de syndrome

sérotoninergique (voir

CONTRE-INDICATIONS

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Médicaments qui augmentent le risque de syndrome sérotoninergique).

Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) (y compris les

benzodiazépines et l’alcool) :

Le tramadol doit être utilisé avec prudence et à une dose réduite lorsqu’il est

administré en concomitance avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des

phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des

antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des anti-émétiques à action centrale et

d’autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation, le

coma ou la mort pourraient en résulter.

Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de

benzodiazépines augmente le risque de mortalité lié au médicament en comparaison à l’utilisation

d’analgésiques opioïdes seulement. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable

de s’attendre à un risque similaire lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments dépresseurs du

SNC avec les analgésiques opioïdes (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

). Si la décision est

prise de prescrire une benzodiazépine ou d’autres dépresseurs du SNC avec un analgésique opioïde,

prescrire les doses efficaces les plus faibles possibles et les durées d’utilisation concomitante minimales.

Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’un

autre dépresseur du SNC plus faible que celle indiquée en l’absence d’opioïde et ajuster en fonction de la

réponse clinique. Si on débute un traitement par un analgésique opioïde chez un patient prenant déjà une

benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, prescrire une dose initiale plus faible de l’analgésique

opioïde et ajuster en fonction de la réponse clinique. Suivre étroitement les patients pour déceler l’apparition

de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

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Informer à la fois les patients et les aidants des risques de dépression respiratoire et de sedation lorsque

TRAMADOL/ACET est utilisé avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris

l’alcool et les drogues illicites). Conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d’utiliser de la

machinerie lourde jusqu’à ce que les effets de l’utilisation concomitante des benzodiazépines ou des autres

dépresseurs du SNC aient été déterminés. Dépister les patients à risque de troubles liés à l’utilisation de

substances, y compris l’abus et la mauvaise utilization d’opioïdes, et les avertir du risque de surdosage et de

décès associé à l’utilisation additionnelle de dépresseurs du SNC, y compris l’alcool et les drogues illicites

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

TRAMADOL/ACET ne doit pas être pris avec de l’alcool, car il peut accroître le risque d’effets indésirables

dangereux, y compris la mort (voir

CONTRE-INDICATIONS

EFFETS INDÉSIRABLES

Sédation

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

La douleur intense inhibe la dépression respiratoire et les effets subjectifs induits par les analgésiques

opioïdes. Lorsque la douleur s’atténue soudainement, ces effets peuvent rapidement se manifester.

Traumatisme crânien :

Les effets dépresseurs sur la fonction respiratoire du tramadol, et la capacité

d’augmenter la pression exercée par le liquide céphalorachidien peuvent être considérablement augmentés

en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée en raison d’un traumatisme. Par ailleurs, le tramadol

peut induire une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets indésirables qui masquent

l’évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien. Chez ces patients, le tramadol doit être

utilisé avec la plus grande précaution et uniquement s’il est jugé essentiel (voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Considérations périopératoires

TRAMADOL/ACET n’est pas indiqué pour obtenir une analgésie préventive (administration avant

l’opération dans le but d’atténuer la douleur postopératoire). tramadol et d’acétaminophène doit être

uniquement utilisé pendant la période postopératoire chez les patients qui peuvent prendre des medicaments

par voie orale.

L’administration d’analgésiques en période périopératoire doit être prise en charge par un professionnel de

la santé ayant reçu une formation adéquate et ayant l’expérience nécessaire (p. ex., un anesthésiste).

Il a été établi que le tramadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques ralentissent le transit intestinal.

L’iléus est une complication postopératoire fréquente, surtout après une chirurgie intra-abdominale pour

laquelle on a administré des analgésiques opioïdes. Il faut surveiller étroitement le ralentissement du transit

intestinal chez les patients recevant des opioïdes en période postopératoire. Un traitement de soutien

standard doit être mis en place.

Déficit psychomoteur

TRAMADOL/ACET peut altérer les aptitudes mentales et/ou physiques nécessaires à la réalisation de

certaines activités potentiellement dangereuses comme la conduite d’un véhicule motorisé ou l’utilisation de

machinerie. Les patients doivent en être avisés. Ils doivent aussi être mis au courant des effets combinés de

l’administration du tramadol avec d’autres dépresseurs du SNC, notamment d’autres opioïdes, la

phénothiazine, un sédatif hypnotique, et l’alcool.

Effets respiratoires

Dépression respiratoire :

TRAMADOL/ACET

doit être administré avec prudence chez les patients qui

courent un risque de dépression respiratoire, y compris les patients dont la réserve respiratoire est

substantiellement réduite, ou qui présentent une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression

respiratoire préexistante, car chez ces patients, même les doses thérapeutiques de

TRAMADOL/ACET

peuvent diminuer la pulsion respiratoire au point de causer l’apnée. Dans de tels cas, l’emploi

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d’analgésiques non opioïdes doit être envisagé. Lorsque des doses importantes de tramadol sont

administrées conjointement à des anesthésiques ou de l’alcool, une dépression respiratoire peut en

résulter. Une dépression respiratoire doit être traitée comme un surdosage. Si l’administration de

naloxone s’avère nécessaire, la prudence est de rigueur, car la naloxone peut déclencher des crises

convulsives (voir

Risque de crises convulsives

SURDOSAGE, Tramadol

Des cas de dépression respiratoire graves, potentiellement mortels et mortels ont été signalés avec

l’utilisation d’opioïdes, même lorsque pris conformément aux recommandations. La dépression respiratoire

causée par la prise d’opioïdes, lorsqu’elle n’est pas immédiatement décelée et prise en charge, peut se solder

par un arrêt respiratoire et la mort. La prise en charge de la dépression respiratoire peut inclure les éléments

suivants : surveillance étroite, mesures de soutien et recours à des antagonistes des opioïdes, selon l’état

clinique du patient. Le tramadol doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients dont la réserve

respiratoire est considérablement réduite, ayant une dépression respiratoire préexistante, une hypoxie ou une

hypercapnie (voir

CONTRE-INDICATIONS)

Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à n’importe quel

moment au cours de l’utilisation de TRAMADOL/ACET, mais le risque est le plus élevé au moment de

l’instauration du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Il faut donc surveiller étroitement

tout signe de dépression respiratoire chez les patients lorsqu’on démarre le traitement par

TRAMADOL/ACET et à la suite d’une augmentation de la dose. Durant le traitement par

TRAMADOL/ACET, des cas de dépression respiratoire graves ont été signalés chez des patients ayant des

facteurs de risque de dépression respiratoire ou dans des contextes de surdose.

Une dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus susceptible de se produire chez les personnes

âgées, les patients cachectiques ou affaiblis, en raison des changements possibles des paramètres

pharmacocinétiques ou de la clairance par rapport aux patients plus jeunes et en meilleure santé.

Une posologie et un ajustement posologique appropriés de TRAMADOL/ACET sont nécessaires afin de

réduire le risque de dépression respiratoire. Dans le cas du passage d’un autre opioïde à

TRAMADOL/ACET, la surestimation de la dose de TRAMADOL/ACET lors de l’administration de la

première dose peut induire une surdose fatale. Chez ces patients, le recours à un analgésique non opioïde

doit donc être envisagé, dans la mesure du possible (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières

Groupes à risques particuliers

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Utilisation avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

L’utilisation concomitante de TRAMADOL/ACET et d’inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS).

La co-administration de tramadol et d’inhibiteurs de la MAO a entraîné une surmortalité au cours des études

chez l’animal. La coadministration de tramadol et d’inhibiteurs de la MAO accroît le risque d’effets

indésirables, y compris de crises convulsives (voir

Risque de crises convulsive

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

) et de syndrome sérotoninergique (voir

Syndrome sérotoninergique

Métabolisme ultra-rapide des cytochromes P450 (CYP) 2D6 :

Certains patients sont des métaboliseurs

ultra-rapides du CYP2D6. Ces personnes transforment plus rapidement que d’autres le tramadol en son

métabolite opioïde plus puissant O-desméthyltramadol (M1). Cette conversion rapide peut entraîner des

effets indésirables opioïdes plus intenses que ceux escomptés, dont la dépression respiratoire menaçant le

pronostic vital (voir

Populations particulières, Femmes qui allaitent; INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

). La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie grandement au sein

de la population (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états

pathologiques particuliers, Race

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Utilisation chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique :

Il faut surveiller tout signe de

dépression respiratoire chez les patients atteints d’un coeur pulmonaire ou de maladie pulmonaire

obstructive chronique d’importance et chez les patients présentant une reserve respiratoire considérablement

réduite, une hypoxie, une hypercapnie ou une depression respiratoire préexistante, surtout au moment de

l’instauration du traitement et lors de l’ajustement de la dose de TRAMADOL/ACET. Chez ces patients,

même les doses thérapeutiques habituelles de TRAMADOL/ACET peuvent réduire la pulsion respiratoire

jusqu’à l’apnée. Chez ces patients, le recours à un autre analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la

mesure du possible. L’utilisation de TRAMADOL/ACET est contre-indiquée chez les patients présentant un

asthme bronchique aigu ou grave, une obstruction chronique des voies respiratoires ou un état de mal

asthmatique (voir

CONTRE-INDICATIONS

Hépatique

L’administration de doses d’acétaminophène plus élevées que les doses recommandées comporte un risque

d’atteinte hépatique, y compris un risque d’hépatotoxicité grave et de décès. Le risqué d’insuffisance

hépatique aiguë est plus élevé chez les personnes atteintes d’une maladie hépatique sous-jacente et chez les

personnes qui consomment de l’alcool durant un traitement par l’acétaminophène.

La dose quotidienne maximale d’acétaminophène englobe toutes les voies d’administration (intraveineuse,

orale et rectale) et tous les produits contenant de l’acétaminophène (solution/ gouttes orales, sirop,

comprimés, capsules, suppositoires, etc.). Il faut indiquer aux patients de ne pas dépasser la dose quotidienne

maximale recommandée d’acétaminophène (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Considérations posologiques

). Il faut recommender aux patients de consulter immédiatement un médecin et

de ne pas attendre la survenue de symptômes en cas de surdose soupçonnée d’acétaminophène (voir

SURDOSAGE, Acétaminophène

Utilisation avec d’autres produits contenant de l’acétaminophène

Étant donné le potentiel hépatotoxique de l’acétaminophène à des doses supérieures à la dose recommandée,

TRAMADOL/ACET ne doit pas être utilisé en concomitance avec d’autres produits qui contiennent de

l’acétaminophène. Les patients, atteints ou non d’une maladie hépatique, ne doivent pas dépasser la dose

quotidienne maximale d’acétaminophène. La dose quotidienne maximale d’acétaminophène englobe toutes

les voies d’administration (intraveineuse, orale et rectale) et tous les produits contenant de l’acétaminophène

(solution/gouttes orales, sirop, comprimés, capsules, suppositoires, etc.).

Risque de surdosage

Les conséquences potentielles graves d’un surdosage par TRAMADOL/ACET consistent en une dépression

du système nerveux central, une dépression respiratoire, des crises convulsives et le décès (voir

Risque de

crises convulsives

Effets respiratoires

). La nécrose hépatique (centrolobulaire) est une conséquence

grave potentielle du surdosage par l’acétaminophène; elle entraîne l’insuffisance hépatique et le décès (voir

Hépatique

En cas de surdose soupçonnée, même si les symptômes ne sont pas apparents, il faut obtenir de l’aide

médicale immédiatement et un traitement doit être instauré sans délai. Lors du traitement d’un surdosage par

le tramadol, il faut avant tout maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement de soutien

général (voir

SURDOSAGE, Traitement

Ne pas prescrire TRAMADOL/ACET aux patients ayant des tendances suicidaires ou toxicomanes.

TRAMADOL/ACET ne doit pas être pris à des doses plus élevées que celles recommandées par le médecin.

La prescription judicieuse du tramadol est essentielle à l’utilisation sécuritaire de ce médicament. Chez les

patients dépressifs ou suicidaires, on doit envisager l’utilisation d’analgésiques non narcotiques.

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Réactions d’hypersensibilité

Réactions cutanées graves

Dans de rares cas, l’acétaminophène peut causer des réactions cutanées graves pouvant être fatales. Parmi

ces dernières, on compte la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-

Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET). Il est important de reconnaître les premiers

symptômes de ces réactions et de réagir promptement. Ces réactions peuvent survenir sans aucun prodrome

et se manifester par une réaction cutanée grave. Il faut expliquer aux patients les signes d’une réaction

cutanée grave. L’utilisation du

médicament doit être cessée dès l’apparition d’une éruption cutanée ou de

tout autre signe d’hypersensibilité.

Fonction sexuelle/reproduction

L’utilisation à long terme d’opioïdes pourrait être associée à une diminution des taux d’hormones

sexuelles et à des symptômes tels que baisse de la libido, dysfonction érectile ou infertilité (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Déficit androgénique)

Populations particulières

Groupes à risques particuliers :

Le tramadol doit être administré avec prudence aux patients ayant des

antécédents d’alcoolisme ou d’abus de drogues et à une dose réduite aux patients affaiblis et aux

patients ayant une atteinte grave de la fonction pulmonaire, la maladie d’Addison, une hypothyroïdie,

un myxoedème, une psychose toxique, une hypertrophie de la prostate ou un rétrécissement de l’urètre.

Femmes enceintes :

Les études sur la reproduction animale n’ont révélé aucun signe d’effet nuisible

pour le foetus attribuable au tramadol et à l’acétaminophène (voir

TOXICOLOGIE

Tératogénicité

Toutefois, comme aucune étude n’a été menée chez l’humain, et comme le tramadol et

l’acétaminophène traversent la barrière placentaire,

TRAMADOL/ACET

est contre-indiqué chez les

femmes enceintes (voir

CONTRE-INDICATIONS

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de

signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez

l’adulte, le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le prognostic vital (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né,

EFFETS INDÉSIRABLES)

Travail, accouchement et allaitement :

TRAMADOL/ACET

est contre-indiqué chez les femmes qui

allaitent (voir

CONTREINDICATIONS

). L’élimination cumulative dans le lait maternel 16 heures

après l’administration d’une dose unique de 100 mg de tramadol par voie i.v. était de 100 mcg de

tramadol (0,1 % de la dose chez la mère) et de 27 mcg du métabolite M1. Certaines femmes

métabolisent le tramadol de façon ultra-rapide via le CYP2D6, ce qui peut entraîner des taux sériques

dangereusement plus élevés que prévu de M1 pouvant être transmis au nouveau-né allaité. Par

conséquent, l’utilisation du tramadol par la mère peut occasionner des effets indésirables sévères, y

compris la mort du nourrisson allaité (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

respiratoires

Comme les opioïdes peuvent traverser la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait

maternel, TRAMADOL/ACET est aussi contre-indiqué durant le travail et l’accouchement. Le bébé

pourrait présenter une dépression respiratoire mettant sa vie en danger si des opioïdes sont administrés à

la mère. La naloxone, une substance qui contre les effets des opioïdes, doit être

facilement accessible si l’on utilise TRAMADOL/ACET dans cette population.

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Enfants (< 18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène n'ont pas été étudiées chez les

enfants. Par conséquent, TRAMADOL/ACET en comprimés n'est pas recommandé chez les patients âgés de

moins de 18 ans. De plus, les patients adolescents (de 12 à 18 ans) qui sont obèses ou qui souffrent

d’affections telles que l’apnée obstructive du sommeil ou d’une maladie pulmonaire sévère courent un

risque plus élevé de présenter des problèmes respiratoires graves; l’utilisation de TRAMADOL/ACET n’est

pas recommandée chez ces patients pédiatriques.

Personnes âgées (> 65 ans) :

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale doit

normalement se situer dans la partie inférieure de l’intervalle posologique puis être augmentée

graduellement, compte tenu de la fréquence accrue d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, de

maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Populations

particulières et états pathologiques

Gériatrie

Patients atteints d’insuffisance hépatique

TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir

CONTRE-INDICATIONS

). Chez les patients qui présentent une altération de la function hépatique,

l’acétaminophène pourrait exacerber l’insuffisance hépatique. La maîtrise de la douleur peut aussi être

compromise, car le tramadol n’est pas métabolisé adéquatement.

TRAMADOL/ACET n’a pas fait l’objet d’études chez les patients dont la fonction hépatique était altérée.

Les facteurs de risque théoriques d’hépatotoxicité par l’acétaminophène chez les patients attaints de maladie

hépatique chronique sont le ralentissement du métabolisme de l’acétaminophène, l’intensification de

l’activité du système enzymatique du cytochrome P450 ou l’épuisement des réserves en glutathion. La

fonction hépatique doit être surveillée chez les patients atteints d’une maladie hépatique.

Patients atteints d’insuffisance rénale

TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (définie comme

un taux de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m2). L’acétaminophène aurait causé une

toxicité dans cette population.

TRAMADOL/ACET n’a pas été évalué chez des patients dont la fonction rénale était altérée. L’expérience

avec le tramadol indique qu’une dysfonction rénale réduit la vitesse et le degree d’élimination du tramadol et

de son métabolite actif, M1 (voir

CONTRE-INDICATIONS, MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance

rénale

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables des comprimés chlorhydrate de tramadol et acétaminophène sont semblables à ceux

des autres analgésiques opioïdes, et sont le prolongement des effets pharmacologiques de cette classe de

médicaments. Les principaux dangers liés aux opioïdes comprennent : dépression respiratoire et dépression

du système nerveux central et à un degré moindre, dépression circulatoire, arrêt respiratoire, état de choc et

arrêt cardiaque.

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Les effets indésirables les plus fréquemment observés de chlorhydrate de tramadol et acétaminophène sont

les céphalées, les étourdissements, les nausées, la constipation et la somnolence comme le montre le Tableau

1.1.

Effets indésirables du médicament observés au cours des études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, la fréquence des effets

indésirables signalée pourrait ne pas refléter celle observée en pratique clinique et ne devrait pas être

comparée aux fréquences notées lors d'études cliniques portant sur un autre médicament. Les

renseignements sur les effets indésirables d'un médicament, tirés d'études cliniques, s'avèrent utiles pour

déterminer les effets indésirables reliés au médicament et pour en estimer la fréquence.

Le chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, sous forme de comprimés, a été administré à 1 597 sujets

pendant la phase à double insu ou la phase de prolongation ouverte d’études portant sur la douleur chronique

non cancéreuse. Lors de ces études, 539 sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. Les effets indésirables signalés

le plus souvent touchaient le système nerveux central et l’appareil gastro-intestinal. Ces effets sont

couramment associés à d’autres médicaments dotés d’une activité agoniste opioïde.

Tableau 1.1 Effets indésirables survenus au cours du traitement par tramadol/acétaminophène chez au moins 2 % des

patients présentant une douleur chronique

a

et à une fréquence supérieure à celle observée avec le placebo

Appareil ou système

Effets indésirables

Tramadol/acétaminophène

(n = 481)

%

Placebo

(n = 479)

%

Organisme entier

Fatigue

Bouffées vasomotrices

Symptômes pseudo-grippaux

Appareil cardiovasculaire

Hypertension

Affections des systèmes nerveux central et

périphérique

Céphalées

Étourdissements

Hypoesthésie

Appareil gastro-intestinal

Nausées

Constipation

Xérostomie

Vomissements

Douleurs abdominales

Diarrhée

Troubles psychiatriques

Somnolence

Insomnie

Anorexie

Nervosité

Peau et phanères

Prurit

Diaphorèse

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Appareil ou système

Effets indésirables

Tramadol/acétaminophène

(n = 481)

%

Placebo

(n = 479)

%

Éruption cutanée

Lors d’études contrôlées par placebo, d’une durée de 3 mois.

Fréquence d’au moins 1 % – Lien de cause à effet possible ou certain

Voici la liste des effets indésirables survenus au cours du traitement à une fréquence d’au moins 1 %, dans le

cadre des 18 études cliniques regroupées portant sur la douleur aiguë et chronique réunissant 2 836 sujets

ayant reçu l’association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène.

Organisme entier :

asthénie, fatigue, bouffées vasomotrices

Systèmes nerveux central et périphérique :

étourdissements, céphalées, tremblements

Appareil gastro-intestinal :

douleurs abdominales, constipation, diarrhée,

dyspepsie, flatulence, xérostomie, nausées,

vomissements

Troubles psychiatriques :

anorexie, anxiété, confusion, euphorie, insomnie,

nervosité, somnolence

Peau et phanères :

prurit, éruption cutanée, diaphorèse

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment pendant le traitement (fréquence ≥ 5 %) ont été les

suivants : nausées (14 %), étourdissements (10 %), somnolence (9 %), constipation (8 %), vomissements

(5 %) et céphalées (5 %). Ces données corroborent celles présentées au tableau 1.1.

Sédation

: La sédation est un effet indésirable courant des analgésiques opioïdes, en particulier chez les

personnes n’ayant jamais reçu d’opioïdes. La sédation pourrait notamment s’expliquer par le fait que les

patients ont souvent besoin de récupérer d’une fatigue prolongée après le soulagement d’une douleur

persistante. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes en trois à cinq

jours et, si la sédation est légère, ils ne nécessiteront pas de traitement, mais plutôt d’un réconfort. Si une

sédation excessive persiste au-delà de quelques jours, la dose d’opioïdes doit être réduite et d’autres causes

doivent être examinées. Certaines des causes possibles sont les suivantes : médicament ayant un effet

dépresseur sur le SNC administré en concomitance, dysfonctionnement hépatique ou rénal, métastases au

cerveau, hypercalcémie et insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, celle-ci pourra de

nouveau être augmentée, avec précaution, après trois ou quatre jours, s’il est manifeste que la douleur n’est

pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque d’équilibre peuvent être attribuables à une hypotension

orthostatique, surtout chez les personnes âgées ou les patients affaiblis, et peuvent s’atténuer lorsque le

patient s’allonge.

Nausées et vomissements

: La nausée est un effet indésirable courant en début de traitement par des

analgésiques opioïdes, et on croit qu’elle est induite par l’activation de la zone de déclenchement des

chimiorécepteurs, par la stimulation de l’appareil vestibulaire et par une vidange gastrique plus lente. La

prévalence des nausées diminue lors d’un traitement continu par les analgésiques opioïdes. Lorsqu’on

entame un traitement par un opioïde dans le but de soulager la douleur chronique, on doit envisager

systématiquement de prescrire un antiémétique. Chez le patient atteint de cancer, on doit rechercher d’autres

causes possibles de la nausée, y compris la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie,

l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus coeliaque et l’utilisation concomitante de médicaments

émétisants. Les nausées qui persistent malgré une réduction de la dose peuvent être attribuables à une stase

gastrique induite par les opioïdes et peuvent être accompagnées d’autres symptômes comme l’anorexie, une

satiété précoce, des vomissements et une sensation de plénitude abdominale. Ces symptoms répondent à un

traitement à long terme par des agents procinétiques gastro-intestinaux.

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Constipation

: Pratiquement tous les patients sont constipés lors de la prise d’opioïdes en continu. Chez

certains patients, en particulier chez les personnes âgées ou les personnes alitées, un fécalome peut

apparaître. Il est crucial d’en aviser les patients et de mettre en place une prise en charge adéquate de la

fonction intestinale au début d’un traitement au long cours par des opioïdes. Il convient d’utiliser des laxatifs

stimulants, des laxatifs émollients et d’autres measures appropriées, le cas échéant. Puisque le fécalome peut

se manifester comme une fausse diarrhée, la présence de constipation doit être écartée chez les patients

prenant des opioïdes, avant d’initier un traitement contre la diarrhée.

Les effets indésirables ci-dessous se produisent moins fréquemment avec les analgésiques opioïdes et

comprennent ceux qui ont été signalés dans les essais cliniques portant sur chlorhydrate de tramadol et

acétaminophène, qu’ils soient liés ou non à au tramadol et à l’acétaminophène.

Effets indésirables peu courants du médicament observés lors des essais cliniques (< 1 %)

Voici la liste des effets indésirables pertinents sur le plan clinique survenus à une fréquence inférieure à 1 %

au cours des études cliniques sur l’association tramadol/acétaminophène.

Organisme entier :

douleurs thoraciques, frissons, syncope, syndrome

de sevrage, réactions allergiques

Appareil cardiovasculaire :

hypertension, aggravation de l'hypertension,

hypotension, œdème déclive

Systèmes nerveux central et périphérique :

ataxie, convulsions, hypertonie, migraine,

exacerbation de la migraine, contraction musculaire

involontaire, paresthésie, stupeur, vertige

Appareil gastro-intestinal :

dysphagie, méléna, œdème de la langue

Oreilles :

acouphènes

Rythme et fréquence cardiaques :

arythmie, palpitation, tachycardie

Foie et appareil biliaire :

dysfonctionnement hépatique, hausse du taux

d’ALT, hausse du taux d’AST

Métabolisme et nutrition :

perte pondérale, hypoglycémie, hausse du taux de

phosphatase alcaline, gain pondéral

Appareil locomoteur :

arthralgie

Plaquettes, saignement et coagulation :

prolongation du temps de coagulation, purpura

Troubles psychiatriques :

amnésie, dépersonnalisation, dépression, abus de

drogues, labilité émotionnelle, hallucination,

impuissance, cauchemars, anomalie de la pensée

Hématies :

anémie

Appareil respiratoire :

dyspnée, bronchospasme

Peau et phanères :

dermatite, éruption cutanée érythémateuse

Appareil urinaire :

albuminurie, troubles mictionnels, oligurie,

rétention urinaire

Yeux :

vision anormale

Leucocytes et système réticulo-endothélial :

granulocytopénie et leucocytose

Autres effets indésirables du chlorhydrate de tramadol signalés lors des études cliniques ou après la

commercialisation du produit et pertinents sur le plan clinique

Les autres effets indésirables ayant été signalés lors d’un traitement par des produits contenant du tramadol,

pour lesquels un lien de cause à effet n’a pas été établi, sont les suivants : vasodilatation, hypotension

orthostatique, ischémie myocardique, œdème pulmonaire, réactions allergiques (anaphylaxie, urticaire,

syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell), dysfonctionnement cognitif, difficultés de

concentration, dépression, tendances suicidaires, hépatite, insuffisance hépatique, détérioration de l’asthme

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et hémorragies gastro-intestinales. Les anomalies des résultats des épreuves de laboratoire incluaient une

hausse de la créatininémie et des taux d’enzymes hépatiques.

On a signalé un syndrome sérotoninergique (modifications de l’état mental, hyperréflexie, fièvre, frissons,

tremblements, agitation, diaphorèse, crises convulsives et coma) lorsque le tramadol a été administré en

concomitance avec d’autres agents sérotoninergiques comme des ISRS et des IMAO.

Les rapports reçus depuis la commercialisation portant sur l’utilisation de produits contenant du tramadol

font état, dans de rares cas, de délirium, de myosis, de mydriase et de troubles de l’élocution et, dans de très

rares cas, de perturbations des mouvements, comme la dyskinésie ou la dystonie. Depuis la

commercialisation de ces produits, on a signalé des cas d’allongement de l’intervalle QT à

l’éléctrocardiogramme, de fibrillation ventriculaire et de tachycardia ventriculaire.

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des patients traités par tramadol, principalement chez ceux qui

présentaient des facteurs de risque prédisposants, comme le diabète et l’insuffisance rénale, ou un âge

avancé. La prudence s’impose lorsque tramadol est prescrit aux patients atteints de diabète. Une surveillance

plus étroite de la glycémie pourrait être appropriée, comme par exemple au moment de l’instauration du

traitement ou d’une augmentation de la dose

De très rares cas d’hyponatrémie ou de syndrome d’antidiurèse inappropriée ont été signalés chez des

patients recevant du tramadol, habituellement chez des patients présentant des facteurs de risque

prédisposants, comme un âge avancé ou la prise concomitante de médicaments pouvant entraîner une

hyponatrémie.

Déficit androgénique

: L’utilisation chronique d’opioïdes pourrait exercer une influence sur l’axe

gonadotrope, menant à un déficit androgénique qui peut se manifester par une baisse de la libido, une

impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle de causalité des opioïdes

dans le syndrome clinique d’hypogonadisme est inconnu car les facteurs de stress médicaux, physiques,

psychologiques et liés au style de vie qui peuvent avoir un impact sur les taux d’hormones sexuelles n’ont

pas été contrôlés de façon appropriée dans les études menées jusqu’à présent. Les patients ayant des

symptômes de déficit androgénique doivent être évalués par des épreuves de laboratoire.

Autres effets indésirables de l’acétaminophène, signalés lors des études cliniques ou après la

commercialisation du produit et pertinents sur le plan clinique

Les réactions allergiques (surtout des éruptions cutanées) ou d’hypersensibilité secondaires à

l’administration de l’acétaminophène sont rares et sont généralement maîtrisées par l’abandon du

médicament et, au besoin, par un traitement symptomatique. Plusieurs rapports ont laissé supposer que

l’acétaminophène pourrait entraîner une hypoprothrombinémie s’il est administré en concomitance avec des

substances apparentées à la warfarine. Lors d’autres études, le temps de prothrombine n’a pas été modifié.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

D’après les études menées

in vitro

, il est peu probable que le tramadol inhibe le métabolisme, orchestré par

le CYP3A4, d’autres médicaments administrés en concomitance à des doses thérapeutiques. Le tramadol ne

semble pas induire son propre métabolisme chez l’être humain, les concentrations plasmatiques maximales

observées après l’administration par voie orale de plusieurs doses étant plus élevées que les taux prévus à

partir des données obtenues lors de l'administration d'une seule dose. Le tramadol induit légèrement les voies

de métabolisation de certains médicaments chez des espèces animales.

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Le tramadol est converti en son métabolite actif M1 par le CYP2D6, et de ce fait, est affecté par l’action

d’inhibiteurs de CYP2D6, ce qui peut avoir un effet sur la réponse thérapeutique (voir

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique,

Métabolisme).

Interactions médicament-médicament

Interaction avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du système nerveux central (SNC)

En raison d’effets pharmacologiques additifs, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres

dépresseurs du SNC (p. ex. autres opioïdes, sédatifs hypnotiques, antidépresseurs, anxiolytiques,

tranquillisants, relaxants musculaires, anesthésiques généraux, antipsychotiques, phénothiazines,

neuroleptiques, antihistaminiques, antiémétiques et alcool) ou de bêtabloquants, augmente le risque de

dépression respiratoire, de profonde sédation, de coma et de décès. Réserver la prescription concomitante de

ces médicaments aux patients chez qui les autres options de traitement ne sont pas appropriées. Limiter les

doses et les durées de traitement au minimum nécessaire. Suivre étroitement les patients pour déceler

l’apparition de signes de dépression respiratoire et de sédation

(voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets neurologiques, Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central

(y compris les benzodiazépines et l’alcool) et Déficit psychomoteur).

Chlorhydrate de tramadol et

acétaminophène ne doit pas être consommé avec de l’alcool car cette association peut augmenter le risque

d’effets secondaires dangereux.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO)

TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteurs de la MAO ou en ayant

pris au cours des 14 jours précédents (voir

CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Médicaments qui abaissent le seuil convulsif

Le tramadol peut augmenter le risque de convulsions associées aux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la

sérotonine (ISRS), aux inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (ISRN),

aux antidépresseurs

tricycliques (ATC), aux antipsychotiques et à d’autres médicaments qui abaissent le seuil convulsif. S’il est

justifié sur le plan clinique d’associer le traitement par TRAMADOL/ACET à un médicament qui affecte le

système de neurotransmission sérotoninergique, il est conseillé que le patient fasse l’objet d’une observation

attentive, en particulier au début du traitement et lors des augmentations de la dose (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Crises convulsives

Médicaments sérotoninergique

Il est possible qu’un syndrome sérotoninergique pouvant menacer le pronostic vital survienne à l’emploi de

produits contenant du tramadol, y compris TRAMADOL/ACET, en particulier lors de l’utilisation

concomitante d’agents sérotoninergiques comme les ISRS, les ISRN, les antidépresseurs tricycliques (ATC),

les triptans, les inhibiteurs de la MAO, tels le linézolide et le bleu de méthylène, le lithium ou millepertuis,

et les précurseurs de la sérotonine comme le L-tryptophane avec des médicaments qui altèrent le

métabolisme de la sérotonine et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme du tramadol (inhibiteurs

du CYP2D6 et du CYP3A4). S’il est cliniquement justifié d’administrer en concomitance

TRAMADOL/ACET et un médicament qui altère le système de neurotransmission sérotoninergique, il est

conseillé de placer le patient sous surveillance étroite, surtout au moment de l’instauration du traitement et

lors des augmentations de la dose (voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Risque de crises convulsives

Carbamazépine

La carbamazépine peut réduire de façon significative l’effet analgésique du tramadol. Comme la

carbamazépine accélère le métabolisme du tramadol et que le tramadol est associé à un risque de crises

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convulsives, il faut éviter l’administration concomitante de TRAMADOL/ACET (chlorhydrate de

tramadol/acétaminophène) et de carbamazépine.

Quinidine

Le tramadol est métabolisé en M1 par l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450. Or, la quinidine étant un

inhibiteur sélectif de cette isoenzyme, l’administration concomitante de quinidine et de tramadol entraîne

une augmentation de la concentration de tramadol et une réduction de la concentration de M1. On ignore si

ces observations ont des conséquences cliniques. Les études d’interactions menées

in vitro

sur des

microsomes hépatiques humains indiquent que le tramadol n’influence aucunement le métabolisme de la

quinidine.

Inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4

La coadministration d’inhibiteurs du CYP2D6 et/ou du CYP3A4 (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique)

, comme la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine,

l’amitriptyline (inhibiteurs du CYP2D6), le kétoconazole et l’érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4)

pourrait réduire la clairance métabolique du tramadol, augmentant le risque d’événements indésirables

sérieux, y compris crises convulsives, syndrome sérotoninergique et allongement de l’intervalle QTc,

entraînant potentiellement des arythmies cardiaques.

Médicaments qui allongent l’intervalle QTc

On doit éviter l’emploi concomitant de chlorhydrate de tramadol et acétaminophène et de médicaments qui

allongent l’intervalle QTc. Les médicaments qui ont été associés à un allongement de l’intervalle QTc et/ou

à des torsades de pointes comprennent, mais sans s’y limiter, les exemples de la liste cidessous. Les classes

chimiques/pharmacologiques sont énumérées lorsque certains membres de la classe, bien que pas

nécessairement tous, sont impliqués dans l’allongement de l’intervalle QTc et/ou les torsades de pointes.

antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide)

antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone)

antiarythmiques de classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone)

antipsychotiques (e.g., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone, rispéridone)

antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs

tricycliques/tétracycliques [p. ex. amitriptyline, imipramine, maprotiline])

opioïdes (p. ex. méthadone)

antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex. érythromycine,

clarithromycine, azithromycine, tacrolimus)

antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex. moxifloxacine, lévofloxacine,

ciprofloxacine)

pentamidine

antipaludéens (p. ex. quinine, chloroquine)

antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole, fluconazole, voriconazole)

dompéridone

antagonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT)3 (p. ex. ondansétron)

inhibiteurs de tyrosine kinase (p. ex. sunitinib, nilotinib, céritinib, vandétanib)

trioxyde d’arsenic

inhibiteur des histones désacétylases (p. ex. vorinostat)

agonistes des récepteurs β2-adrénergiques (p. ex. salmétérol, formotérol)

Médicaments qui affectent les électrolytes

L’utilisation de TRAMADOL/ACET avec des médicaments qui peuvent réduire les taux d’électrolytes doit

être évitée dans la mesure du possible. Les médicaments qui peuvent réduire les taux d’électrolytes

comprennent, mais sans s’y limiter, les suivants :

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diurétiques de l’anse, thiazidiques et associés;

laxatifs et lavements;

amphotéricine B;

corticostéroïdes à forte dose;

Inhibiteurs de la pompe à proton

La précédente liste de médicaments pouvant potentiellement exercer une interaction n’est pas exhaustive. Il

faut consulter les sources d’information récentes pour connaître les nouveaux médicaments approuvés qui

allongent l’intervalle QTc ou diminuent les taux d’électrolytes, ainsi que les médicaments plus anciens dont

ces effets ont été récemment établis (

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

cardiovasculaires

EFFETS INDÉSIRABLES, Autres événements indésirables cliniquement

pertinents rapportés avec le tramadol dans le cadre d’essais cliniques ou depuis la commercialisation

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque

Cimétidine

L’administration concomitante de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène et de cimétidine n’a pas été

étudiée. Sur le plan clinique, l’administration concomitante de tramadol et de cimétidine ne modifie pas de

façon significative la pharmacocinétique du tramadol. Il n’est donc pas nécessaire d’adapter le schéma

posologique du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène.

Digoxine

De rares cas d’intoxication digitalique associée au tramadol ont été signalés dans le cadre des études de

surveillance après commercialisation.

Substances apparentées à la warfarine

L’analyse des données d’études de surveillance après commercialisation relatives au tramadol et à

l’acétaminophène en préparations distinctes a révélé de rares altérations de l’effet de la warfarine, y compris

une prolongation du temps de prothrombine.

Ces anomalies ont eu, en général, des conséquences cliniques négligeables avec ces préparations distinctes,

mais on recommande l’évaluation périodique du temps de prothrombine lors de la prise concomitante de

TRAMADOL/ACET et de substances apparentées à la warfarine en raison de rapports d’augmentations du

RIN (rapport international normalisé) chez certains patients.

Interactions médicament-aliments

Lors de l’administration du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène avec des aliments, l’atteinte de la

concentration plasmatique maximale du tramadol a été retardée d’environ 35 minutes et celle de

l’acétaminophène, de presque 60 minutes. Cependant, ni la concentration plasmatique maximale ni le degré

d’absorption de l’une ou l’autre des substances n’ont été modifiés. La signification clinique de cette

différence est inconnue.

Interactions du médicament sur le mode de vie

La consommation concomitante d’alcool doit être évitée (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

encadré Mises en garde et précautions importantes

Page 24 de 60

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

TRAMADOL/ACET

(chlorhydrate de tramadol et acétaminophène) ne doit être utilisé que

chez les patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont inefficaces ou non

tolérées (p. ex., analgésiques non opioïdes).

TRAMADOL/ACET

doit être avalé entier. Le fait de couper, briser, écraser, mâcher ou

dissoudre TRAMADOL/ACET

peut entraîner l’apparition d’événements indésirables

dangereux, y compris la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pour la douleur aiguë, on recommande d’utiliser TRAMADOL/ACET pendant un maximum

de 7 jours à la dose la plus faible permettant un soulagement adéquat de la douleur. Toutes

les doses d’opioïdes comportent un risque inhérent d’événements indésirables fatals ou non

fatals. Ce risque augmente avec les doses plus élevées. Pour la prise en charge de la douleur

chronique non cancéreuse et non palliative, on recommande de ne pas dépasser la dose

maximale quotidienne de 300 mg de TRAMADOL/ACET (équivalant à 50 milligrammes de

morphine). Le risque de chaque patient doit être évalué avant de prescrire

TRAMADOL/ACET car la probabilité de présenter des événements indésirables graves peut

dépendre du type d’opioïdes, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur aussi bien

que du propre degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur doit être

évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus adéquate et le besoin ultérieur

d’administration de TRAMADOL/ACET (voir Posologie recommandée et ajustement

posologique ci-dessous).

Considérations posologiques

Les comprimés TRAMADOL/ACET ne doivent être utilisés pendant la période post-opératoire que chez les

patients qui peuvent prendre des médicaments par voie orale (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires

L’administration par voie rectale de TRAMADOL/ACET n’est pas indiquée.

Ne pas administrer de TRAMADOL/ACET conjointement avec d’autres produits contenant de

l’acétaminophène ou du tramadol.

TRAMADOL/ACET peut être pris avec ou sans aliments.

Ne pas dépasser la dose maximale recommandée de TRAMADOL/ACET.

Le tramadol est converti en son métabolite actif M1 par le CYP2D6, ainsi son innocuité et son efficacité sont

contrôlées par l’activité du CYP2D6, qui varie grandement chez les humains (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers, Race

). Le niveau

d’activité du CYP2D6 a été associé à des observations liées au tramadol qui allaient de l’absence d’effet à

des réponses pouvant potentiellement susciter des conséquences médicales graves (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu

Posologie recommandée et adaptation posologique

Adultes

Pour la prise en charge de la douleur, la dose de TRAMADOL/ACET recommandée est de un ou deux

comprimés, toutes les quatre à six heures au besoin, sans dépasser huit comprimés par jour.

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Patients atteints d’insuffisance hépatique :

TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique grave (voir

CONTRE-INDICATIONS

Patients atteints d’insuffisance rénale :

TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints

d’insuffisance rénale grave (voir

CONTRE-INDICATIONS

Ajustement posologique

L’ajustement posologique est la clé de la réussite d’un traitement par des analgésiques opioïdes.

Pour optimiser adéquatement la dose aboutissant à l’atténuation de la douleur du patient,

on doit viser l’administration de la dose la plus faible qui permettra d’atteindre l’objectif

global du traitement, soit un soulagement de la douleur satisfaisant accompagné d’effets

secondaires acceptables.

L’ajustement de la dose doit être fonction de la réponse clinique du patient.

Gériatrie

Des cas de dépression respiratoire sont survenus chez des personnes âgées, après l’administration de fortes

doses initiales d’opioïdes, alors qu’elles ne toléraient pas les opioïdes ou lorsque les opioïdes étaient co-

administrés avec d’autres agents pouvant causer une dépression respiratoire. Le traitement par

TRAMADOL/ACET doit être instauré à une dose faible, laquelle peut être augmentée progressivement

jusqu’à obtention de l’effet souhaité (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Patients pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène n'ont pas été étudiées chez les

enfants. Par conséquent, l’administration de ce produit n’est pas recommandée chez les patients âgés de

moins de 18 ans.

Administration concomitante de médicaments non opioïdes

Si un analgésique non opioïde est administré, le traitement peut se poursuivre. Si on arrête

l’administration du médicament non opioïde, il faut envisager d’augmenter la dose d’opioïdes pour

compenser les effets de l’analgésique non opioïde TRAMADOL/ACET peut être utilisé en toute sécurité en

même temps que les doses habituelles d’autres analgésiques non opioïdes.

Prise en charge de patients ayant besoin de médicament de secours

Si TRAMADOL/ACET est utilisé en tant que médicament de secours en concomitance avec des comprimés

de tramadol à libération prolongée, la dose quotidienne totale de tramadol ne doit pas dépasser 300 mg (huit

comprimés). Les produits à base de fentanyl ne devraient pas être utilisés comme médicament de secours

chez des patients prenant TRAMADOL/ACET.

Ajustement ou réduction de la dose

La dépendance physique avec ou sans dépendance psychologique se manifeste généralement avec une

administration chronique d’opioïdes, dont TRAMADOL/ACET. Des symptômes de sevrage (abstinence)

peuvent survenir à la suite de l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre :

courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausées, nervosité ou agitation, écoulement nasal,

éternuements, tremblements ou frissons, crampes abdominales, tachycardie, troubles du sommeil,

augmentation inhabituelle de la transpiration, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.

Une fois que le soulagement d’une douleur modérée à sévère est obtenu, on devrait périodiquement essayer

de réduire la dose d’opioïde. La diminution de la dose ou l’arrêt total de l’opioïde peut être rendu possible en

raison de changements physiologiques ou d’une amélioration de l’état mental du patient.Chez les patients

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qui suivent un traitement prolongé, on doit réduire progressivement la prise du médicament, si ce dernier

n’est plus nécessaire pour contrôler la douleur. Chez les patients qui suivent un traitement approprié avec

des analgésiques opioïdes et chez qui on réduit progressivement la dose, ces symptômes sont habituellement

légers (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

). La réduction graduelle du medicament doit se

dérouler sous supervision médicale.

Les patients doivent être informés que la réduction de la dose ou l’arrêt de la prise d’opioïdes

diminue leur tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être repris, il faut commencer par

la plus petite dose possible, puis augmenter celle-ci graduellement pour éviter une surdose.

Élimination

TRAMADOL/ACET doit être conservé en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant

et après son utilisation. TRAMADOL/ACET ne doit pas être pris devant des enfants, car ils pourraient tenter

de faire la même chose.

TRAMADOL/ACET ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères.

Il est recommandé de se

débarrasser du médicament par l’entremise des programmes de récupération offerts dans les pharmacies. Les

comprimés TRAMADOL/ACET inutilisés ou périmés doivent être éliminés de façon appropriée dès qu’ils

ne servent plus afin de prévenir les expositions accidentelles au produit (notamment chez les enfants et les

animaux de compagnie). Si on doit temporairement conserver le médicament avant de l’éliminer, on peut

s’adresser à la pharmacie pour obtenir un contenant scellé à l’épreuve des enfants, par exemple un contenant

à déchets biologiques ou une boîte à médicaments que l’on peut verrouiller.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une ou plusieurs doses, il doit prendre la dose suivante au moment prévu, sans

en modifier la quantité.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre

région,

même en l’absence de symptômes

.

TRAMADOL/ACET est un produit d’association. Le tableau clinique d’un surdosage peut comprendre les

signes et les symptômes de toxicité du tramadol ou de l’acétaminophène ou des deux.

Symptômes

Tramadol

Les conséquences graves possibles du surdosage par le tramadol sont les suivantes : dépression respiratoire,

syndrome sérotoninergique, hyponatrémie, léthargie, coma, crises convulsives, arrêt cardiaque et mort. De

plus, on a signalé des cas d’allongement de l’intervalle QT chez des patients en surdose.

Des décès ont été signalés après la commercialisation, en rapport avec un surdosage intentionnel ou

accidentel. Les symptômes initiaux du surdosage par le tramadol peuvent inclure une dépression respiratoire

et/ou des crises convulsives. Dans le traitement du surdosage, il faut avant tout maintenir une ventilation

suffisante tout en instituant un traitement de soutien général.

Acétaminophène

Les conséquences graves possibles du surdosage par l’acétaminophène sont une nécrose hépatique

centrolobulaire menant à l’insuffisance hépatique et à la mort. Une nécrose tubulaire rénale, une

hypoglycémie et des troubles de la coagulation peuvent également survenir. Les symptômes initiaux,

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observés dans les 24 heures, sont les suivants : irritabilité gastro-intestinale,

anorexie, nausées,

vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse. Les signes cliniques et biologiques d’hépatotoxicité peuvent

mettre de 48 à 72 heures à se manifester. Si on soupçonne un surdosage, consulter un service d’urgence

immédiatement afin qu’un traitement soit instauré dans les plus brefs délais, même si aucun symptôme n’est

apparent.

Traitement

L’ingestion d’une surdose unique ou répétée de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène peut occasionner

un surdosage polymédicamenteux menaçant le pronostic vital; il est recommandé de consulter un centre

antipoison régional. L’estomac doit être vidé sans délai, et dans les cas d’intoxication grave, il est nécessaire

de mettre en place des mesures de soutien vigoureuses.

Lors du traitement d’un surdosage par le chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, il faut avant tout

maintenir une ventilation adéquate tout en instaurant un traitement de soutien général. Une hypotension est

généralement d’origine hypovolémique et devrait répondre à l’administration de liquides.Des mesures de

soutien (incluant oxygène et vasopresseurs) doivent être prises au besoin face au choc circulatoire et à

l’œdème pulmonaire qui peuvent accompagner le surdosage. L’arrêt cardiaque ou les arythmies cardiaques

peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation.

Une intubation doit être envisagée avant

d’effectuer le lavage gastrique d’un patient inconscient et, si nécessaire, pour fournir une respiration

assistée.

Bien que la naloxone neutralise certains, mais pas tous les symptômes, elle accroît aussi le risque de crises

convulsives. Chez les animaux, les convulsions provoquées par l’ingestion de doses toxiques de tramadol

ont été supprimées par des barbituriques ou des benzodiazépines, mais la naloxone les a amplifiées.

L’administration de naloxone n’a pas modifié le caractère létal d’un surdosage chez la souris. À partir de

l’expérience acquise avec le tramadol, l’hémodialyse serait inutile lors d’un surdosage, étant donné que

moins de 7 % de la dose administrée est éliminée durant une séance de dialyse de quatre heures.

Lors du traitement d’un surdosage par l’acétaminophène, il faut décontaminer l’estomac juste avant

d’administrer l’antidote de l’acétaminophène N-acétylcystéine (NAC) pour réduire l’absorption générale si

l’on sait ou l’on soupçonne que l’acétaminophène a été ingéré dans les quelques heures précédant l’arrivée

du patient. Il faut mesurer immédiatement le taux plasmatique d’acétaminophène si le patient se présente 4

heures ou plus après l’ingestion afin d’évaluer le risque potentiel d’hépatotoxicité; les taux

d’acétaminophène mesurés moins de 4 heures suivant l’ingestion pourraient être trompeurs. L’antidote NAC

doit être administré aussitôt que possible par voie intraveineuse ou orale.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Tramadol

Le tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. Son mode d'action n'a pas été

entièrement élucidé, mais les tests sur les animaux indiquent qu'il reposerait sur au moins deux mécanismes

complémentaires : la liaison de la substance mère et du métabolite M1 aux récepteurs opioïdes μ et une

faible inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine.

L'activité opioïde est attribuable à la faible affinité de la substance mère et à la plus forte affinité du

métabolite O-déméthylé M1 pour les récepteurs opioïde μ. Chez les modèles animaux, le métabolite M1 a un

effet analgésique jusqu'à six fois plus puissant que le tramadol et une affinité pour les récepteurs opioïdes μ

200 fois plus élevée que le tramadol. Dans plusieurs tests menés sur les animaux, l’analgésie induite par le

tramadol n’est que partiellement neutralisée par la naloxone, un antagoniste des opioïdes. La contribution

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relative du tramadol et du métabolite M1 à l’analgésie chez l’être humain varie en fonction de la

concentration plasmatique de chaque composé (voir

Pharmacocinétique

In vitro

, le tramadol a inhibé le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, tout comme certains autres

analgésiques opioïdes. Ces mécanismes pourraient contribuer de façon indépendante au profil analgésique

global du tramadol.

Hormis son effet analgésique, le tramadol peut entraîner une pléiade de symptômes similaires à ceux des

opioïdes (étourdissements, somnolence, nausées, constipation, transpiration, prurit). Contrairement à la

morphine, le tramadol ne semble pas causer la libération d’histamine. Aux doses thérapeutiques, le tramadol

n’exerce aucun effet sur la fréquence cardiaque, la fonction ventriculaire gauche ou l’index cardiaque. Des

cas d’hypotension orthostatique ont été observés.

Acétaminophène

L'acétaminophène est un analgésique non opioïde et non salicylé.

Association tramadol/acétaminophène

Lors de l’évaluation à partir d’un modèle animal standard, le tramadol et l’acétaminophène en association

ont exercé un effet synergique, car la quantité de chaque médicament nécessaire pour obtenir un effet

analgésique donné avec l’association était sensiblement moindre que si on avait affaire à des effets

simplement additifs. Le tramadol atteint son pic d’activité en deux ou trois heures et a un effet analgésique

prolongé, alors que l’acétaminophène agit rapidement et brièvement; l’association est donc beaucoup plus

efficace que l’une ou l’autre des deux composantes prises séparément.

Pharmacodynamie

Système nerveux central

Le tramadol produit une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc

cérébral. La dépression respiratoire est attribuable tant à une baisse de la réponse des centres du tronc

cérébral à une augmentation de la pression partielle en CO2 qu’à une baisse de la réponse à la stimulation

électrique.

Le tramadol réduit le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux situé dans la médulla.

Des effets antitussifs peuvent survenir à des doses inférieures à celles généralement nécessaires pour obtenir

une analgésie.

Le tramadol cause un myosis, même dans la noirceur la plus complète. Les micropupilles sont un signe de

surdose aux opioïdes, mais ne sont pas pathognomoniques (p. ex., des lésions pontiques d’origine

hémorragique ou ischémique peuvent produire une manifestation similaire). On peut observer une mydriase

marquée plutôt qu’un myosis en présence d’une hypoxie liée à une surdose à l’oxycodone.

Tractus gastro-intestinal et autres muscles lisses

Le tramadol cause une réduction du transit intestinal associé à une augmentation du tonus des muscles lisses

dans l’antre de l’estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée et le

péristaltisme est réduit. Les ondes péristaltiques du côlon sont moins nombreuses, mais le tonus peut

augmenter jusqu’à se transformer en spasmes, ce qui entraîne la constipation. Parmi les autres effets induits

par les opioïdes, citons la diminution des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, le spasme du

sphincter d’Oddi et une hausse transitoire de l’amylase sérique.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou l’axe gonadotrope. On peut

observer certains changements, comme une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du

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cortisol et de la testostérone plasmatiques. Des signes et des symptômes cliniques pourraient se manifester

en raison de ces changements hormonaux.

Système immunitaire

Les études animales et

in vitro

indiquent que les opioïdes exercent divers effets sur les fonctions

immunitaires, selon le contexte d’utilisation. Toutefois, on ignore la portée clinique de ces observations.

Électrophysiologie cardiaque :

Au cours d’une étude croisée à 4 permutations, à doses

multiples, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et témoin positif, évaluant l’ECG chez des sujets

en bonne santé (N = 62), les traitements suivants par le tramadol ont été testés : A) 100 mg toutes les 6

heures les jours 1 à 3 (400 mg/jour), avec une dose unique de 100 mg lejour 4 et B) 150 mg toutes les 6

heures (600 mg/jour) les jours 1 à 3, avec une dose unique de 150 mg le jour 4. La dose maximale de

TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) est de 8 comprimés par jour ou 300 mg

de tramadol/jour. Dans les deux groupes de traitement, la différence maximale par rapport au placebo

concernant la variation moyenne de l’intervalle QTc relativement à la valeur initiale est survenue au point

d’analyse de 8 heures : 5,5 ms (IC à 90 % : 3,2 à 7,8) dans le groupe de traitement à 400 mg/jour et 6,5 ms

(IC à 90 % : 4,1 à 8,8) dans le groupe de traitement à 600 mg/jour. Dans les deux groupes de traitement,

l’allongement de l’intervalle QT ne dépassait pas le seuil des 10 ms (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires; EFFETS INDÉSIRABLES, Autres événements

indésirables cliniquement pertinents rapportés avec le tramadol dans le cadre d’essais cliniques ou

depuis la commercialisation

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Médicaments allongeant

l’intervalle QTc

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et

ajustement posologique; SURDOSAGE

Différences de la moyenne des moindres carrés de l’intervalle QTcF (ΔΔQTcF) (Intervalle de

confiance à 90 %) entre les traitements par le chlorhydrate de tramadol et le placebo

(étude TRAMPAI1003 : analyse pharmacodynamique)

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Liens concentration – efficacité

La concentration analgésique minimale efficace varie grandement selon les patients, notamment parmi les

patients ayant déjà été traités par des agonistes puissants des opioïdes. La concentration analgésique

minimale efficace du tramadol pour chaque patient peut augmenter au cours du temps en raison d’une

augmentation de la douleur, du développement d’un nouveau syndrome de douleur et/ou du développement

d’une tolérance analgésique.

Liens concentration – effets indésirables

Il existe une relation entre l’augmentation des concentrations plasmatiques de tramadol et l’augmentation de

la fréquence des effets indésirables des opioïdes liés à la dose tels que la nausée, les vomissements, les effets

sur le SNC et la dépression respiratoire. Chez les patients tolérants aux opioïdes, la situation peut être

modifiée par le développement d’une tolérance aux effets indésirables liés aux opioïdes (voir

POSOLOGIE

ET MODE D’ADMINISTRATION

Pharmacocinétique

Tramadol

Le tramadol est administré sous forme racémique et les deux énantiomères tant du tramadol que du M1 sont

décelés dans la circulation. Les paramètres pharmacocinétiques du tramadol et de l’acétaminophène dans le

plasma, après la prise d’un comprimé, sont présentés au tableau 1.2. Le tramadol est absorbé plus lentement

et a une demi-vie plus longue que l’acétaminophène.

Tableau 1.2 Sommaire des paramètres pharmacocinétiques moyens (É.-T.) des deux énantiomères du tramadol et du

métabolite M1 ainsi que de l’acétaminophène, après l’administration par voie orale, chez des volontaires,

d’une seule dose sous forme de un comprimé renfermant 37,5 mg de tramadol et 325 mg d’acétaminophène

Paramètre

Tramadol (+)

Tramadol (-)

M1(+)

M1(-)

Acétaminophène

(ng/mL)

64,3 (9,3)

55,5 (8,1)

10,9 (5,7)

12,8 (4,2)

4,2 (0,8)

1,8 (0,6)

1,8 (0,7)

2,1 (0,7)

2,2 (0,7)

0,9 (0,7)

CL/F (mL/min)

588 (226)

736 (244)

365 (84)

5,1 (1,4)

4,7 (1,2)

7,8 (3,0)

6,2 (1,6)

2,5 (0,6)

La C

a été mesurée en mcg/mL dans le cas de l'acétaminophène.

Une étude de pharmacocinétique portant sur une seule dose de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène

administrée à des volontaires a montré l’absence d’interactions médicamenteuses entre le tramadol et

l’acétaminophène. Cependant, après l’administration de plusieurs doses par voie orale, la biodisponibilité du

tramadol et du métabolite M1, à l’état d’équilibre, était plus faible après l’administration des comprimés en

association qu’après l’administration du tramadol seul. On a observé une diminution de l’ASC de 14 % pour

le tramadol(+), de 10,4 % pour le tramadol(-), de 11,9 % pour le métabolite M1(+) et de 24,2 % pour le

métabolite M1(-). La cause de cette réduction n’est pas claire. Après l’administration d’une seule dose ou de

plusieurs doses de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, aucune variation significative de la

pharmacocinétique de l’acétaminophène n’a été observée par rapport à celle de l’acétaminophène seul.

Absorption

La biodisponibilité absolue du tramadol à partir des comprimés de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène

n’a pas été déterminée. Le chlorhydrate de tramadol a une biodisponibilité absolue moyenne d’environ 75 %

après l’administration par voie orale d’une seule dose de 100 mg de chlorhydrate de tramadol, sous forme de

comprimés. Après la prise de deux comprimés de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, la

concentration plasmatique maximale moyenne du tramadol racémique est atteinte après environ deux heures

et celle du M1 racémique, après environ trois heures.

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La concentration plasmatique maximale de l’acétaminophène est atteinte après une heure et n’est pas

influencée par l’administration concomitante de tramadol. Après l’administration orale de chlorhydrate de

tramadol/acétaminophène, l’absorption de l’acétaminophène a lieu principalement dans l’intestin grêle.

Effets des aliments

Lors de l’administration du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène avec des aliments, l’atteinte de la

concentration plasmatique maximale du tramadol a été retardée d’environ 35 minutes et celle de

l’acétaminophène, de presque 60 minutes. Cependant, ni la concentration plasmatique maximale ni le degré

d’absorption de l’une ou l’autre des substances n’ont été modifiés. La signification clinique de cette

différence est inconnue.

Distribution

Le volume de distribution du tramadol a été de 2,6 litres/kg chez les sujets de sexe masculin et de

2,9 litres/kg chez les sujets de sexe féminin, après l’administration d’une dose de 100 mg par voie

intraveineuse. Chez l’humain, la liaison du tramadol aux protéines plasmatiques est d’environ 20 % et

semble être indépendante de la concentration jusqu’à concurrence de 10 mcg/mL. La saturation de la liaison

aux protéines plasmatiques ne s’observe qu’à des concentrations se situant en dehors de l’intervalle

posologique utilisé en clinique.

L’acétaminophène semble se distribuer largement dans la plupart des tissus de l’organisme, sauf dans les

tissus adipeux. Son volume apparent de distribution est d’environ 0,9 litre/kg. Une fraction relativement

faible (environ 20 %) se lie aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Après l’administration par voie orale, le tramadol est fortement métabolisé par plusieurs voies, dont celles

du CYP2D6 et du CYP3A4, ainsi que par la conjugaison de la substance mère et des métabolites. Une

fraction d’environ 30 % de la dose est éliminée dans les urines sous forme inchangée, alors qu’une fraction

de 60 % de la dose est éliminée sous forme de métabolites. Les principales voies métaboliques semblent être

la N-déméthylation et la

O

-déméthylation ainsi que la glucuroconjugaison et la sulfoconjugaison dans le

foie. Dans les modèles animaux, le métabolite M1 (mono-

O

-déméthyltramadol) est actif sur le plan

pharmacologique

Les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 transforment le tramadol en son métabolite actif (M1) plus

rapidement et de façon plus complète que d’autres patients.

Par ailleurs, certains sujets sont des « métaboliseurs lents » du CYP2D6, et donc du tramadol ou d’autres

médicaments (p. ex. débrisoquine, dextrométhorphane et antidépresseurs tricycliques) (voir

Populations et

états pathologiques particuliers, Race

Selon une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données issues des études de

phase I chez des sujets en santé, les concentrations de tramadol étaient approximativement 20 % plus

élevées et les concentrations de M1 40 % plus faibles chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez

les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Les études d’interactions médicamenteuses

in vitro

sur des

microsomes hépatiques humains indiquent que les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine et son

métabolite la norfluoxétine, l’amitriptyline et la quinidine, inhibent le métabolisme du tramadol à divers

degrés. On ne sait pas à quel point ces modifications influent sur l’efficacité et l’innocuité. La

coadministration avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et des inhibiteurs de la MAO peut

accroître le risque d’événements indésirables, y compris crises convulsives et syndrome

sérotoninergique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

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Acétaminophène

L’acétaminophène est métabolisé principalement dans le foie selon une cinétique de premier ordre par les

trois principales voies distinctes suivantes :

la glucuroconjugaison;

la sulfoconjugaison;

l’oxydation par le système enzymatique du cytochrome P450 (oxydases à fonction multiple), menant

à la formation d’un métabolite intermédiaire réactif, qui se conjugue au glutathion et est encore

métabolisé par conjugaison avec la cystéine et l’acide mercapturique. La principale isoenzyme du

cytochrome P450 mise à contribution semble être le CYP2E1; le CYP1A2 et le CYP3A4

représentant des voies métaboliques complémentaires.

Chez les adultes, la plus grande fraction de l’acétaminophène se conjugue à l’acide glucuronique et, à un

degré moindre, au sulfate. Ces métabolites dérivés du glucuronide, du sulfate et du glutathion sont

dépourvus d’activité biologique. Chez les prématurés, les nouveau-nés et les nourrissons, le métabolite

sulfoconjugué prédomine.

Excrétion

Le tramadol est éliminé principalement par métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés

essentiellement par les reins. Après l’administration de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, la demi-

vie plasmatique du tramadol racémique est d’environ cinq à six heures et celle du M1 racémique, de sept

heures. La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du tramadol racémique a augmenté à sept à neuf

heures après l’administration de doses répétées de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène.

Chez les adultes, la demi-vie de l’acétaminophène est d’environ deux à trois heures. Elle est un peu plus

courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les sujets cirrhotiques.

L’acétaminophène est éliminé principalement par la formation d’un glucuroconjugué et d’un sulfoconjugué,

proportionnellement à la dose. Une fraction inférieure à 9 % de la dose d’acétaminophène est éliminée sous

forme inchangée dans les urines.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

Les personnes de moins de 18 ans ne doivent pas prendre les comprimés de chlorhydrate de

tramadol/acétaminophène. La pharmacocinétique des comprimés chlorhydrate de tramadol/acétaminophène

n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Gériatrie

Une analyse pharmacocinétique de population de données issues d’une étude clinique sur la douleur

chronique et regroupant 55 sujets âgés de 65 à 75 ans et 19 sujets âgés de plus de 75 ans, tous traités par le

chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, n’a révélé aucune différence significative quant à la

pharmacocinétique du tramadol et de l’acétaminophène chez les personnes âgées ayant une fonction rénale

et une fonction hépatique normales.

Sexe

La clairance du tramadol était 20 % plus élevée chez les sujets de sexe féminin que chez les sujets de sexe

masculin dans quatre études de phase I sur tramadol incluant 50 hommes et 34 femmes bien portants. On

ignore la portée clinique de cette différence.

Race

En raison d’un génotype spécifique, certains patients sont des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 du

tramadol. Ces personnes convertissent le tramadol en M1, son métabolite actif, plus rapidement et de façon

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plus complète que d’autres ce qui entraîne des concentrations sériques de M1 plus élevées que celles

escomptées. La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie grandement et a été estimée à entre 0,5 et 1 %

dans les populations chinoise, japonaise et hispanique, à entre 1 et 10 % dans la population de race blanche,

à 3 % dans la population afro-américaine, et à entre 16 et 28 % dans les populations nord-africaine,

éthiopienne et arabe. Les données concernant les autres groupes ethniques ne sont pas disponibles (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire, Populations particulières, Femmes qui

allaitent

Par ailleurs, certains patients sont porteurs du phénotype de métaboliseurs lents du CYP2D6 et ne

convertissent pas suffisamment le tramadol en M1, son métabolite actif, pour bénéficier de l’effet

analgésique du médicament (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

). La prévalence de

ce phénotype du CYP2D6 est estimée à 5-10 % dans la population de race blanche, et à 1 % chez les

Asiatiques.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et la tolérabilité de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène n’ont pas fait l’objet

d’études chez des sujets présentant une dysfonction hépatique. Comme le tramadol et l’acétaminophène sont

fortement métabolisés dans le foie, l’emploi de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène n’est pas

recommandé en présence d’insuffisance hépatique (voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène chez les insuffisants rénaux n’a pas été

étudiée. D’après les études sur le tramadol seul, l’excrétion du tramadol et du métabolite M1 est réduite chez

les sujets qui ont une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La quantité totale de tramadol et de

M1 éliminée au cours d’une période de dialyse de quatre heures est de moins de 7 % de la dose administrée,

d’après les études sur le tramadol seul. TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints

d’insuffisance rénale grave (voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver dans un contenant hermétique, à une température se situant entre 15 °C et 30 °C. Garder hors de

la vue et de la portée des enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés de TRAMADOL/ACET à 37,5 mg/325 mg : Chaque comprimé en forme de capsule, jaune et

pelliculé, portant l’inscription « 37,5-325 » sur un côté et l’inscription « APO » sur l’autre, renferme

37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d’acétaminophène. Ils sont conditionnés en flacons de 100.

En plus des ingrédients actifs, le chlorhydrate de tramadol et l’acétaminophène, chaque comprimé renferme

les ingrédients non médicinaux suivants :

cellulose en poudre, amidon prégélatinisé, glycolate d’amidon

sodique, amidon, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, oxyde

de fer jaune, polysorbate 80 et cire de carnauba.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

chlorhydrate de tramadol

Nom chimique :

chlorhydrate de (±)

cis

-2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3-

méthoxyphényl) cyclohexanol

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

HCl et 299,84

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de tramadol est une poudre cristalline inodore de

couleur blanche à blanc cassé. Son point de fusion se situe entre 180 ºC

et 184 ºC.

Substance pharmaceutique

Nom propre :

acétaminophène

Nom chimique :

N

-(4-hydroxyphényl)-acétamide

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

et 151,16

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Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

L’acétaminophène est une poudre blanche inodore. Son point de fusion

se situe entre 168 ºC et 172 ºC.

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ÉTUDES CLINIQUES

Études portant sur l’administration d’une seule dose

Lors d’études à double insu contrôlées par placebo et par traitement actif, à groupes parallèles et à plan

factoriel, portant sur l’administration d’une seule dose chez des patients ayant subi une chirurgie

buccodentaire, deux comprimés de chlorhydrate de tramadol/acétaminophène ont apporté un plus grand

soulagement de la douleur que le placebo et l’une ou l’autre des composantes administrées seules, à la même

dose. Le délai d’action analgésique du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène a été plus court que celui

du tramadol seul, soit de moins d’une heure. La durée du soulagement de la douleur a été plus longue sous le

chlorhydrate de tramadol/acétaminophène que sous l’acétaminophène seul. Le degré d’analgésie a été

semblable à celui de l’ibuprofène, le comparateur. Lors d’une autre étude où des sujets ayant subi une

chirurgie buccodentaire ont reçu une seule dose de 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol en association avec

325 mg d’acétaminophène ou de 75 mg de chlorhydrate de tramadol en association avec 650 mg

d’acétaminophène, on a observé une réponse proportionnelle à la dose significative sur le plan statistique par

rapport au placebo.

Études portant sur le traitement de la douleur aiguë

L’étude

CAPSS-105

a évalué l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de tramadol/acétaminophène dans le

traitement d’une poussée douloureuse d’arthrose au genou ou à la hanche. Les 308 sujets randomisés ont été

inclus dans la population retenue et dans la population soumise à l’évaluation de l’innocuité. Parmi ces

sujets, 197 ont reçu l’association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène (37,5 mg de chlorhydrate de

tramadol et 325 mg d’acétaminophène [n = 102] ou 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 650 mg

d’acétaminophène [n = 95]) et 111 ont reçu le placebo. Les paramètres démographiques, comme le sexe et

l’âge, étaient similaires dans les deux groupes. Lors de l’étude, l’articulation ciblée par la majorité des sujets

a été le genou (77,9 %). Après la dose initiale, les sujets ont pris un ou deux comprimés de l’association 37,5

mg/325 mg ou un placebo, toutes les quatre à six heures, au besoin. Dans l’ensemble, l’association

chlorhydrate de tramadol et acétaminophène s’est révélée plus efficace que le placebo pour soulager la

douleur d’une poussée d’arthrose. Au cours des jours 1 à 5, le traitement d’association a été

significativement plus efficace que le placebo pour réduire le score quotidien moyen d’intensité de la

douleur (

p

< 0,001) et pour augmenter le score quotidien moyen de soulagement de la douleur (

p

< 0,001).

L’étude

CAPSS-115

visait à comparer l’association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène à

l’association acétaminophène/codéine dans le traitement de la douleur postopératoire (après une chirurgie

orthopédique ou abdominale). Cette étude à répartition aléatoire comprenait 306 sujets, dont 98 ont reçu

l’association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, 99, le placebo et 109, l’association

acétaminophène/phosphate de codéine (30 mg). Les paramètres démographiques et les caractéristiques

initiales des trois groupes ne présentaient pas de différences significatives sur le plan clinique. L’association

chlorhydrate de tramadol/acétaminophène a été statistiquement supérieure au placebo en regard des trois

principaux critères d’efficacité pris en compte : TOTPAR (soulagement total de la douleur [

p

= 0,004]),

SPID (somme des différences entre les scores d’intensité de la douleur [

p

= 0,015]) et SPRID (somme des

différences entre les scores de soulagement total de la douleur et somme des différences entre les scores

d’intensité de la douleur [

p

= 0,005]).

Études portant sur le traitement de la douleur chronique

Les comprimés de tramadol et d’acétaminophène (37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg

d’acétaminophène) ont été évalués lors de trois études contrôlées par placebo, menées auprès de 960 patients

atteints soit d’arthrose de la hanche et du genou, soit de douleurs lombaires.

Chaque étude contrôlée par placebo débutait par une période d’ajustement posologique d’environ 10 jours,

suivie d’une phase d’entretien où les patients recevaient 1 ou 2 comprimés (37,5 mg de chlorhydrate de

tramadol/325 mg d’acétaminophène) toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 8 comprimés par jour. Le

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traitement durait 90 jours dans les trois études La dose quotidienne moyenne de tramadol et

d’acétaminophène durant les études contrôlées se situait entre 4,1 et 4,2 comprimés.

Douleur liée à l’arthrose (CAPSS-114), douleur lombaire

(TRP-CAN-1 et CAPSS-112)

Les trois études avaient comme paramètre primaire le score final d’intensité de la douleur, tel qu’évalué par

une échelle analogique visuelle de 100 mm (

Pain Visual Analog Scale

Étude CAPSS-114

L’étude CAPSS-114 comprenait 306 sujets, atteints d’arthrose symptomatique depuis au moins un an, qui

présentaient encore une douleur au moins modérée due à l’arthrose (≥ 50/100 mm à l’échelle PVAS) malgré

la prise régulière de célécoxib (≥ 200 mg/jour) ou de rofécoxib (25 mg/jour) depuis au moins 2 semaines.

Durant l’étude, aucun traitement autre que le médicament à l’étude et un anti-COX-2 n’était permis. Les

patients sous tramadol et acétaminophène recevaient en moyenne 155 mg de tramadol et 1346 mg

d’acétaminophène durant l’étude.

Études CAPSS-112 et TRP-CAN-1

Les études CAPSS-112 et TRP-CAN-1 regroupaient 654 patients atteints de lombalgie chronique

suffisamment importante pour nécessiter la prise quotidienne de médicaments durant les 3 mois précédents;

la douleur devait être au moins modérée (40/100) à l’échelle PVAS. Les patients sous tramadol et

acétaminophène recevaient en moyenne chaque jour, dans l’étude CAPSS-112, 159 mg de tramadol et

1391 mg d’acétaminophène, et ceux de l’étude TRP-CAN-1, 158 mg de tramadol et 1369 mg

d’acétaminophène.

N

o

de l’étude

Âge moyen

(Fourchette)

Paramètre primaire

Produit testé

Produit de

comparaison

Tramadol et

acétaminophène

Placebo

PRI/TRP-CAN-1

55,7

(22-76)

Intensité de la douleur à la fin

de l’étude

Départ

67,9 ± 14,95

67,6 ± 15,53

47,4 ± 31,39

62,9 ± 27,50

(100 mm PVAS)

Tramadol et acétaminophène c. placebo

p

<

0,001

CAPSS-112

57,5

(25-82)

Intensité de la douleur à la fin

de l’étude

Départ

71,1 ± 14,54

68,8 ± 14,87

44,4 ± 30,59

52,3 ± 29,11

(100 mm PVAS)

Tramadol et acétaminophène c. placebo

p

0,015

CAPSS-114

49,6

(19-75)

Intensité de la douleur à la fin

de l’étude

Départ

69,0 ± 12,52

69,5 ± 13,17

41,5 ± 26,0

48,3 ± 26,63

(100 mm PVAS)

Tramadol et acétaminophène c. placebo

p

0,025

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La figure ci-dessous représente le score moyen final d’intensité de la douleur, après trois mois de traitement.

Études sur la biodisponibilité comparative

On a mené une étude croisée à double insu, à une seule dose et à répartition aléatoire, comparant la

biodisponibilité de Tramacet

et de TRAMADOL/ACET, chez 15 volontaires (hommes et femmes) en

bonne santé et à jeun. On a mesuré et comparé la vitesse et le degré d’absorption du tramadol et de

l’acétaminophène après l’administration, par voie orale, d’une seule dose (1 comprimé de 37,5 mg/325 mg)

de Tramacet

(chlorhydrate de tramadol/acétaminophène) ou de TRAMADOL/ACET (chlorhydrate de

tramadol/acétaminophène). Les résultats sont résumés au tableau suivant.

Résumé des données comparatives portant sur la biodisponibilité (chlorhydrate de tramadol)

Tramadol

(une seule dose de 37,5 mg/325 mg : 1 comprimé de 37,5 mg/325 mg)

Selon les valeurs mesurées chez des sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (coefficient de variation en %)

Paramètre

Tramadol/Acet

(Sanis Health Inc.)

(Canada)

Tramacet

®†

(Janssen-Ortho)

(Canada)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(ngh/mL)

978,23

1 044,755 (36,0)

939,437

1 009,036 (35,6)

98,0 - 111

0-inf

(ngh/mL)

1 006,34

1 084,352 (39,6)

967,009

1 045,445 (38,6)

97,8 - 111

(ng/mL)

122,05

129,707 (36,6)

119,377

126,051 (30,5)

95,6 - 109

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Tramadol

(une seule dose de 37,5 mg/325 mg : 1 comprimé de 37,5 mg/325 mg)

Selon les valeurs mesurées chez des sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (coefficient de variation en %)

1,608 (35,6)

1,733 (35,9)

6,392 (30,2)

6,295 (30,8)

Moyennes arithmétiques seulement (coefficient de variation en %).

Selon une estimation calculée à l'aide de la méthode des moindres carrés.

Tramacet

est fabriqué par Janssen-Ortho (Canada) et a été acheté au Canada.

Résumé des données comparatives portant sur la biodisponibilité (acétaminophène)

Acétaminophène

(une seule dose de 37,5 mg/325 mg : 1 comprimé de 37,5 mg/325 mg)

Selon les valeurs mesurées chez des sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (coefficient de variation en %)

Paramètre

Tramadol/Acet

(Sanis Health Inc.)

(Canada)

Tramacet

®†

(Janssen-Ortho)

(Canada)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(ngh/mL)

16 353,13

17 799,034 (39,0)

16 938,83

18 636,814 (39,4)

96,5

91,2 - 102

0-inf

(ngh/mL)

17 319,70

18 851,171 (38,8)

17 456,24

19 019,312 (40,0)

99,2

95,7 - 103

(ng/mL)

4 581,39

5 166,733 (50,6)

4 866,87

5 496,667 (52,3)

94,1

85,4 - 104

1,033 (60,6)

0,850 (55,4)

3,843 (34,1)

3,690 (35,3)

Moyennes arithmétiques seulement (coefficient de variation en %).

Selon une estimation calculée à l'aide de la méthode des moindres carrés.

Tramacet

est fabriqué par Janssen-Ortho (Canada) et a été acheté au Canada.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Tramadol

Le chlorhydrate de tramadol, ou chlorhydrate de 2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3- méthoxyphényl)

cyclohexanol], est un analgésique de synthèse à action centrale. On croit que son action analgésique

relèverait d'au moins deux mécanismes complémentaires : une activité agoniste au niveau des récepteurs

opioïdes μ et une faible inhibition du recaptage de la monoamine neuronale. Cette double activité est

observée lors des études menées

in vitro

et dans les modèles non cliniques d’antinociception chez des

animaux. Lors des études menées

in vitro

, le taux d'inhibition de la fixation aux récepteurs opioïdes μ natifs

chez le rat était presque similaire à celui de l'inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine.

Page 41 de 60

Les valeurs de l’affinité pour les récepteurs opioïdes μ et l’inhibition du recaptage de la monoamine étaient

de 2,1 et d’environ 1 mcM, respectivement). L'affinité du tramadol pour les récepteurs d'opioïdes

recombinants (K

= 17 mcM) était légèrement plus faible chez l'être humain que celle observée chez le rat.

En plus de son effet analgésique, le tramadol peut occasionner une pléiade de symptômes similaires à ceux

des opioïdes.

Le tramadol est efficace dans divers modèles standard d’analgésie : douleurs aiguës, toniques, chroniques et

neuropathiques. Lors de certaines de ces études, des antagonistes spécifiques ont été utilisés pour vérifier le

mécanisme sous-tendant l’action antinociceptive du tramadol. La naloxone bloque complètement

l’antinociception induite par la morphine, mais dans la plupart des tests, elle ne neutralise que partiellement

celle induite par le tramadol. De plus, bien que l’action antinociceptive de la morphine ne soit pas influencée

par la yohimbine (alpha-2-bloquant) et la ritansérine (antisérotonine), chacun de ces antagonistes réduit

l’effet antinociceptif du tramadol. Ces études pharmacologiques suggèrent la participation des deux voies,

opioïdergique et monoaminergique, à l’effet antinociceptif du tramadol.

Lors des études d’interactions médicamenteuses portant sur le tramadol, une augmentation importante de la

toxicité a été observée après un prétraitement à l’aide de la tranylcypromine, un inhibiteur de la MAO.

L’effet antinociceptif du composé a été réduit par l’administration concomitante de barbituriques et

d’atropine et presque éliminé par la tranylcypromine. La physostigmine a potentialisé l’effet antinociceptif

d’une dose sous-optimale de tramadol. On a considéré comme peu probable la présence d’autres interactions

médicamenteuses par induction enzymatique ou délogement des sites de liaison aux protéines, étant donné

qu’on ne connaît aucune activité inductrice du tramadol sur les enzymes hépatiques et que sa liaison aux

protéines est trop faible pour entraver de façon notable la fixation d’autres composés.

Acétaminophène

L’acétaminophène est également un analgésique à action centrale. On ne connaît pas précisément le site et le

mode de son action, mais il semble qu’il agisse en élevant le seuil de la douleur. Son action analgésique

pourrait découler de l’inhibition de la voie de l’oxyde nitrique médiée par divers récepteurs de

neurotransmetteurs, dont les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et ceux de la substance P.

Association tramadol/acétaminophène

Certaines associations d’analgésiques dotés de modes d’action différents produisent soit un effet analgésique

amplifié, soit des effets secondaires réduits. L’efficacité de combinaisons à rapport fixe de tramadol et

d’acétaminophène (1:1 jusqu’à 1:1 600) a été évaluée au cours d’un test standard d’antinociception chez la

souris. L’association a exercé un effet antinociceptif synergique dans ce modèle, c’est-à-dire que la quantité

de chaque médicament nécessaire pour obtenir un effet analgésique donné avec l’association était

sensiblement moindre qui si on avait affaire à des effets simplement additifs.

Pharmacocinétique

Tramadol

Après l’administration par voie orale, le tramadol a été rapidement absorbé chez la souris, le rat et le chien.

Chez les chiens, la biodisponibilité absolue moyenne d’une seule dose orale de 20 mg/kg de tramadol

(préparation en gélules Avicel) a été de 81,8 %, la concentration plasmatique maximale étant atteinte après

une heure environ. La distribution de la radioactivité dans les tissus a été rapide après l’administration par

voie intraveineuse de tramadol radiomarqué au

C chez des rats; la concentration la plus élevée ayant été

détectée dans le foie. Les taux de radioactivité dans le cerveau étaient similaires aux taux plasmatiques

pendant les deux heures suivant l’injection, ce qui démontre que le médicament traverse la barrière hémato-

encéphalique. Les concentrations dans les reins, les poumons, la rate et le pancréas dépassaient les

concentrations plasmatiques.

Page 42 de 60

La principale voie métabolique a été similaire d’un point de vue qualitatif pour toutes les espèces étudiées :

souris, rat, hamster, cobaye, lapin et humain, et a mis à contribution des réactions de phase I (N-

déméthylation, O-déméthylation et 4-hydroxylation; huit métabolites) ainsi que des réactions de phase II

(glucuroconjugaison et sulfoconjugaison; 13 métabolites). Le principal métabolite (mono-O-

déméthyltramadol ou M1) exerce une activité antinociceptive. Lors des études biochimiques, le mono-O-

déméthyltramadol(±) et ses énantiomères ont présenté chacun une plus grande affinité pour les récepteurs

opioïdes et ont entraîné une plus faible inhibition du recaptage des monoamines que la substance mère

correspondante.

Le tramadol a été éliminé essentiellement par voie rénale chez les espèces animales étudiées. Après

l’administration par voie orale, une fraction d’environ 13 % de la dose a été excrétée dans les fèces chez le

rat et le chien, et une fraction de 80 % du tramadol marqué au

C a été excrétée dans les urines dans les 72 à

216 heures. La fraction de tramadol inchangée éliminée dans l’urine est plus élevée chez l’être humain

(environ 30 % de la dose) que chez les animaux (environ 1 %).

Le tramadol est un faible inducteur de l’activité de l’éthoxycoumarine-dééthylase chez la souris et le chien.

Acétaminophène

L’acétaminophène est rapidement et largement absorbé par le tractus gastro-intestinal après l’administration

d’une dose par voie orale; cette absorption se fait par transport passif. Il semble se distribuer rapidement et

uniformément dans la plupart des liquides organiques, sauf dans les tissus adipeux et le liquide

céphalorachidien. La liaison de l’acétaminophène aux protéines plasmatiques chez l’être humain est minime

dans des conditions normales; elle n’augmente que légèrement après un surdosage. Le taux de liaison de

l’acétaminophène aux protéines plasmatiques serait approximativement de 27 % chez le rat et de 11 % chez

le hamster.

Chez la plupart des espèces, l’acétaminophène est métabolisé par le foie selon trois voies distinctes :

glucuroconjugaison, sulfoconjugaison et le système oxydase à fonction mixte du cytochrome P450

hépatique. La concentration de ces métabolites dans l’urine varie cependant quelque peu parmi les espèces.

Néanmoins, à de faibles doses, la majorité de la dose orale d’acétaminophène est conjuguée à l’acide

glucuronique et au sulfate chez toutes les espèces. Une petite fraction est métabolisée par oxydation dans le

foie par les isoenzymes du cytochrome P450 pour former le métabolite alkylant réactif N-acétyl-para-

benzoquinonimine, qui se conjugue au glutathion hépatique. Ce dérivé forme ensuite des conjugués avec la

cystéine et l’acide mercapturique, qui sont éliminés dans l’urine.

Bien que le cytochrome P450 soit une voie métabolique mineure, son métabolite intermédiaire réactif

jouerait un rôle important dans l’hépatotoxicité de l’acétaminophène, en particulier à fortes doses. Après

l’administration de doses élevées et toxiques d’acétaminophène, les deux grandes voies métaboliques

deviennent saturées, ce qui permet la formation d’une plus grande quantité de métabolite réactif, entraînant

la déplétion des réserves de glutathion hépatique, d’où des effets hépatotoxiques découlant des interactions

du métabolite réactif en excès avec les constituants cellulaires.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène a été évaluée chez le rat et le

chien. Les résultats des trois études sont résumés ci-dessous.

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Tableau 2.1

Études de toxicité aiguë - Sommaire

Espèce

Souche

Âge

Poids

/Sexe/

groupe

Durée

Voie d’admin.

Excipient

Posologie

(mg/kg)

Létalité

Résultats

Crl:COBS

(WI)

7-8 semaines

161 - 220 g

5M ou 8M

Dose unique

orale (gavage)

HPMC

Solution

aqueuse à

Tramadol : 150

APAP : 300

Tramadol/APAP :

150-300

Excipient témoin :

HPMC solution

aqueuse à 1 %

(9 mL/kg)

Aucune

Aucun décès ni anomalie clinique ni effet sur le poids liés au traitement.

Crl:CD

VAF/Plus

9 semaines

M : 236,0 - 274,5 g

F : 158,5 - 180,0 g

Dose unique

orale (gavage)

Methocel à

0,5 %

1) Excipient

témoin : Methocel à

0,5 % (10 mL/kg)

Tramadol/APAP :

100-867

215-1 864

275-2 384

340-2 948

0/5 M, 0/5 F

0/5 M, 0/5 F

1/5 M, 1/5 F

2/5 M, 4/5 F

3/5 M, 4/5 F

100/867 : ↓ de l’activité, ↑ de la salivation et de l’écoulement nasal (M, F);

↓ du nombre de selles, ↓ du gain pondéral (M); fourrure tachée d’urine (F)

215/1864,0 : ↓ de l’activité, ↓ du nombre de selles, ↑ de la salivation,

écoulement nasal,

↓ de la respiration, fourrure tachée d’urine (M, F); ↓ du gain pondéral (M);

réflexe de Straub (F)

275/2 384,3 : ↓ de l’activité, ↓ du nombre de selles, ↑ de la salivation,

écoulement nasal,

↓ de la respiration, fourrure tachée d’urine, réflexe de Straub, ↓ du gain pondéral

(M, F)

340/2 947,8 : ↓ de l’activité, ↓ du nombre de selles, ↑ de la salivation,

écoulement nasal, ↓ de la respiration, fourrure tachée d’urine, réflexe de Straub,

↓ du gain pondéral (M, F);

liquide dans l’estomac, distension vésicale et coloration anormale des poumons

chez certains rats moribonds avant le moment prévu de la nécropsie

Chien

Beagle

9 - 11 mois

8,74 - 13,14 kg

Dose unique

orale

(gavage)

Methocel à

0,5 %

1) Excipient

témoin : Methocel à

0,5 % (2 mL/kg)

Tramadol/APAP :

15-130

20-173

40-347

60-520

Aucune

Excipient témoin : ↑ de la salivation (F)

15/130,1 : ↑ de la salivation (F)

20/173,4 : ↑ du léchage, ↑ de la salivation (M); ↓ de l’activité, tremblements

fins, ↑ de la vocalisation (F)

49/346,8 : ↓ de l’activité, ataxie, cyanose, ↑ de la salivation, écoulement

oculaire mucoïde/croûteux (M, F); tremblements fins, tremblements accusés

(M); ↑ de la vocalisation, œdème, conjonctive rouge, ptosis, ↓ de la

consommation alimentaire (F)

60/520,2 : ↓ de l’activité, ataxie, ↑ du léchage, ↑ de la vocalisation, cyanose, ↑

de la salivation, œdème, conjonctive rouge, écoulement oculaire

mucoïde/croûteux, dyspnée et tremblements accusés (M, F); ptosis, convulsions

cloniques (M); ↑ tonus musculaire, ↓ de la consommation alimentaire (F)

APAP = acétaminophène; HPMC = hydroxypropylméthylcellulose; M = mâles; F = femelles; ↑ = augmentation; ↓ = diminution

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Toxicité chronique

Des études de toxicité portant sur l’administration de plusieurs doses ont été menées chez le rat et le chien.

Le tableau ci-dessous résume les résultats de deux études de base sur la toxicité chronique.

Tableau 2.2

Études de toxicité portant sur l’administration de plusieurs doses – Sommaire du

protocole / résultats

Espèce

Souche

/groupe

Durée

Voie d’admin.

Posologie

(mg/kg/jour)

Paramètres évalués

Résultats

Crl CD

VAF/Plus

3 mois

orale (gavage)

1) Excipient témoin :

Methocel à 0,5 %

(10 mL/kg/jour)

Tramadol/APAP :

7,5-65

22,5-195

45-390

3) Tramadol :

4) APAP :

Mortalité, signes

cliniques, poids

corporel,

consommation

alimentaire,

examen

ophtalmologique,

métabolisme des

médicaments,

hématologie,

coagulation,

biochimie

clinique, analyse

des urines, poids

des organes,

pathologie

macroscopique,

histopathologie

Excipient témoin : mortalité (4M) (attribuée à

des erreurs de dose); alopécie (M, F)

7,5/65 : alopécie (M, F); ↑ du poids du foie (M)

22,5/195 : mortalité (1M) de cause indéterminée;

alopécie (M, F); ↑ du poids du foie (M); légère ↑

de la diurèse (F)

45/390 : alopécie, ↑ de la salivation, légère ↑ de

la diurèse (M, F); légère ↑ de la kaliémie, légère

↓ des hématies, ↑ du VGM, de la CGMH, ↑ du

poids du foie, légère ↓ de l’ALT et de l’AST et ↑

de l’ALP (F)

45 : alopécie, ↑ de la salivation (M, F), légère ↓

de l’ALT et de l’AST et ↑ de l’ALP (F)

390 : ↑ de la salivation, légère ↑ de la diurèse

(M, F); ↑ du poids du foie (M), légère ↓ des

hématies, ↑ du VGM, de la CGMH (M);

alopécie, légère ↑ de la kaliémie, légère ↓ de

l’ALT et de l’AST et ↑ de l’ ALP (F)

Autres anomalies : (1) ↑ du poids des reins chez

les mâles recevant l’APAP ou l’association

tramadol/APAP; (2) ↓ du poids des surrénales

chez les mâles recevant le tramadol et/ou

l’APAP.

Chien

beagle

3 mois

orale (gavage)

dose

quotidienne

fractionnée en

deux prises

espacées

d’environ

5,5 heures

1) Excipient témoin :

Methocel à 0,5 %

(1 mL/kg, 2 f.p.j.)

Tramadol/APAP :

7,5-65

22,5-195

3) Tramadol :

22,5

4) APAP :

Mortalité, signes

cliniques, poids

corporel,

consommation

alimentaire

approximative,

ECG, examen

physique, examen

ophtalmologique,

absorption des

médicaments,

hématologie,

coagulation,

biochimie

clinique, analyse

des urines,

pathologie

macroscopique,

histopathologie,

poids des organes

7,5/65 : dose sans effet indésirable observable

22,5/195 : un chien mâle a été sacrifié à l’état

moribond au jour 32. ↓ de l’activité,

vomissures de couleur anormale, réduction ou

absence de selles, coloration anormale de

l’urine, fourrure tachée d’urine, ictère, sang

occulte dans les urines, ↓ du poids corporel au

début de l’étude en raison d’une diminution de

la consommation alimentaire, ↓ faible à

modérée des hématies, de l’Hb et de

l’hématocrite, ↑ du VGM et du nombre de

réticulocytes et de plaquettes, ↑ faible à

modérée des taux d’ALT, d’ALP, de GGT et

de bilirubinurie, changements au niveau du

foie, des reins, de la moelle osseuse, de la rate

(M) et du thymus (M) chez les deux sexes;

tremblements fins, œdème (M); dos voûté,

émaciation, ataxie, pâleur, ↑ de la bilirubine

totale (F)

22,5 : ↓ du poids corporel au début de l’étude

en raison d’une diminution de la

consommation alimentaire (M, F)

195 : ↓ du poids corporel au début de l’étude

en raison d’une diminution de la

consommation alimentaire, ↓ faible à modérée

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Espèce

Souche

/groupe

Durée

Voie d’admin.

Posologie

(mg/kg/jour)

Paramètres évalués

Résultats

des hématies, de l’Hb et de l’hématocrite, ↑ du

VGM et du nombre de réticulocytes et de

plaquettes,

↑ de la bilirubinurie urinaire, changements au

niveau du foie, des reins, de la moelle osseuse,

de la rate (M) et du thymus (M) chez les deux

sexes; légère ↑ des taux d’ALP, de GGT et de

bilirubine totale (F)

Suite des résultats d’une étude de 4 semaines chez le chien.

ALP = phosphatase alcaline; ALT = alanine-aminotransférase; APAP = acétaminophène; AST = aspartate-

aminotransférase; CGMH = concentration globulaire moyenne en hémoglobine; GGT = gamma-glutamyl

transférase; F = femelle; M = mâle; VGM = volume globulaire moyen; ↑ = augmentation; ↓ = diminution.

Cancérogénicité

Tramadol

Deux études de cancérogénicité ont été menées : une étude de 24 mois chez la souris et une étude de 30 mois

chez le rat. On a évalué l’administration par voie orale de doses équivalant à environ quatre fois la dose

thérapeutique quotidienne chez l’être humain. Rien n’a indiqué que le tramadol est carcinogène. Chez les

souris, l’administration prolongée de doses de 0, de 7,5, de 15 ou de 30 mg/kg/jour de tramadol n’a pas

influencé la durée de vie ni favorisé la formation de tumeurs. On a noté une faible augmentation,

statistiquement significative, de la fréquence des tumeurs courantes chez les souris âgées. Aucun signe de

pouvoir carcinogène n’a été observé chez des rats ayant reçu les mêmes doses pendant 30 mois.

Acétaminophène

Chez une souche de souris, l’acétaminophène a entraîné une fréquence accrue de diverses tumeurs bénignes

et malignes du foie à une dose extrêmement toxique (10 000 mg/kg dans l’alimentation); lorsqu’elle a été

administrée à des souris d’une autre souche, lors de deux autres études, une dose bien tolérée correspondant à

environ la moitié de cette dose très toxique (6 000 mg/kg dans l’alimentation) n’a pas entraîné une

augmentation de la fréquence des tumeurs. Chez certaines souches de rats, l’administration

d’acétaminophène n’a pas semblé accroître la fréquence des tumeurs, alors que des nodules néoplasiques

hépatiques ainsi que des papillomes et des carcinomes de la vessie ont été observés chez une autre souche.

Vu les résultats variables des études animales, l’IARC (Agence internationale de recherche sur le cancer de

l’OMS) a qualifié de non concluantes les données relatives à l’effet cancérogène de l’acétaminophène chez

les animaux de laboratoire.

Mutagénicité

Tramadol

Le chlorhydrate de tramadol n’a montré aucune activité mutagène lors du test d’Ames, du test sur les cellules

CHO/HPRT et du test sur cellules de lymphome murin en l’absence d’activation métabolique. Un faible effet

mutagène a été observé en présence d’activation métabolique dans le test sur lymphome murin, mais cet effet

a été causé par un haut niveau de cytotoxicité provoquée. Les résultats des études menées

in vivo

(test du

micronoyau chez la souris, le rat et le hamster) ont été négatifs. Un test cytogénétique sur des cellules de la

moelle osseuse de hamster s’est révélé négatif de même que l’essai de mutation létale dominante chez la

souris.

Acétaminophène

Le pouvoir mutagène et génotoxique de l’acétaminophène a été évalué sur plusieurs systèmes d’essai

in vivo

in vitro

. De nombreuses études ont montré que l’acétaminophène ne provoque pas de mutations chez

Page 46 de 60

Salmonella typhimurium

Escherichia coli

en présence ou en l’absence d’activation métabolique.

L’acétaminophène n’a pas induit de mutations létales liées au sexe chez des mâles

Drosophila melanogaster

On a décelé des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains

in vivo

in vitro

ainsi que la

formation de micronoyaux dans une lignée de cellules rénales de rat et des échanges de chromatides sœurs et

des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Des effets génotoxiques,

tels que cassures de brins d’ADN et synthèse non programmée d’ADN, ont été signalés dans plusieurs autres

systèmes cellulaires de mammifères et de rongeurs.

Tératogénicité

Tramadol

Le pouvoir toxique du tramadol sur la reproduction a été évalué lors d’une série de six études principales

chez la souris, le rat et le lapin. Les résultats de ces études ont indiqué que le tramadol n’exerce aucun effet

sur la fécondité des rats mâles ou femelles, même à des doses orales toxiques (allant jusqu’à 50 mg/kg chez

les mâles et 75 mg/kg chez les femelles). Le tramadol n’a pas eu d’effets tératogènes chez la souris, le rat et

le lapin à des doses allant jusqu’à 140, 80 et 300 mg/kg, respectivement. Des effets embryotoxiques ou

fœtotoxiques, se traduisant par une légère baisse du poids des fœtus ou des modifications de la

minéralisation osseuse, sont survenus à des doses de tramadol équivalant à 3 à 15 fois la dose maximale chez

l’être humain, mais seulement en présence de toxicité maternelle. Les effets toxiques chez les mères étaient

en général une réduction du gain pondéral résultant d’une diminution de la consommation alimentaire.

Lors des études périnatales et postnatales menées chez le rat, une toxicité maternelle a été observée chez les

rates recevant des doses de 8 mg/kg ou plus administrées par gavage. Les signes de toxicité comprenaient

une réduction du gain pondéral et une baisse de la consommation alimentaire. Ces paramètres ont connu un

rebond au cours de la lactation, ce qui laisse supposer une certaine adaptation aux effets du médicament, bien

que les rates traitées aient continué à accuser un retard de gain pondéral par rapport aux témoins durant tout

le reste de l’étude. Aux doses ≥ 20 mg/kg, la fréquence de signes cliniques, par exemple, exophtalmie et

dilatation des pupilles, était plus élevée; la fréquence d’alopécie a augmenté aux doses ≥ 40 mg/kg. Les

rejetons des rates recevant une dose de 50 mg/kg ou plus avaient un poids plus faible. Aux doses ≥ 80 mg/kg,

on a noté une baisse du taux de survie des ratons au début de la lactation.

Acétaminophène

Les études animales ont indiqué que l’acétaminophène n’était pas tératogène chez la souris recevant des

doses allant jusqu’à 1 430 mg/kg/jour administrés dans les aliments et ne cause pas d’anomalies de

croissance intra-utérine chez le rat Sprague-Dawley à des doses, administrées par voie orale, allant jusqu’à

250 mg/kg/jour, du 8

au 19

jour de la gestation. Des études portant sur l’administration de doses uniques

chez le rat (1 000 mg/kg, par voie orale, au 21

jour de la gestation) et le mouton (20 mg/kg, par injection

intramusculaire, au 125

jour de la gestation) ont montré que l’acétaminophène peut causer la fermeture

prématurée du canal artériel. Une étude a montré que l’administration orale de 500 mg/kg/jour pendant

70 jours à des rats mâles entraînait une baisse significative du poids des testicules. Une atrophie testiculaire a

été notée dans une autre étude où environ 765 mg/kg/jour d’acétaminophène ont été administrés dans les

aliments pendant 100 jours à des rats.

Association tramadol/acétaminophène

Une étude a été menée chez des rates pour évaluer le pouvoir tératogène de l’association et sa toxicité sur le

développement quand elle était administrée par gavage du 6

au 17

jour de la gestation. Le protocole et les

résultats de cette étude sont résumés au tableau suivant.

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Tableau 2.3

Étude de reproduction - Sommaire

Espèce

Souche

Nombre par

groupe

Voie d’admin.

/ Durée

Posologie

(mg/kg/jour)

Paramètres évalués

Résultats

Crl CD

VAF/Plus

28/groupe

orale (gavage)

Du 6

jour de la

gestation

1) Excipient témoin :

Methocel à 0,5 %

(10 mL/kg/jour)

Tramadol/APAP :

10-87

25-217

50-434

3) Tramadol :

Poids maternel,

consommation

alimentaire, signes

cliniques,

autopsie, nombre

de corps jaunes,

d’implantations,

de fœtus, de

résorptions, pertes

avant et après

l’implantation,

poids des fœtus,

anomalies fœtales

10/87 : ↓ du gain pondéral pendant le

traitement; ↑ du gain pondéral après

l’administration; ↓ de la consommation

alimentaire pendant le traitement

25/217 : ↑ de l’alopécie durant et après le

traitement; perte pondérale en début de

traitement; ↓ du gain pondéral pendant le

traitement; ↑ du gain pondéral après

l’administration; ↓ de la consommation

alimentaire pendant le traitement

50/434 : ↑ de l’alopécie durant et après le

traitement; perte pondérale en début de

traitement; ↓ du gain pondéral pendant le

traitement; ↑ du gain pondéral après

l’administration; ↓ de la consommation

alimentaire pendant le traitement; ↓ du poids des

fœtus; ↑ des côtes surnuméraires (attribuée au

stress de la mère, non au traitement)

50 : ↑ de l’alopécie durant et après le traitement;

perte pondérale en début de traitement; ↓ du gain

pondéral pendant le traitement; ↑ du gain

pondéral après l’administration; ↓ de la

consommation alimentaire pendant le traitement;

↓ du poids des fœtus

Dose à laquelle aucun effet embryotoxique ou

fœtotoxique n’a été observé avec l’association

tramadol/APAP : 25-217 mg/kg/jour

APAP = acétaminophène; ↑ = augmentation; ↓ = diminution

Risque de dépendance

La possibilité de dépendance physique associée à l’administration prolongée du tramadol a été évaluée dans

le cadre de plusieurs études animales, y compris des études chez la souris, le rat et le singe. Un faible degré

de tolérance antinociceptive au tramadol s’est instauré chez les souris, mais avec peu sinon aucun signe de

dépendance physique. Aucun signe de dépendance n’a été observé lors des études chez le rat. Toutefois, chez

les chiens morphinodépendants, les symptômes de sevrage ont été soulagés par le tramadol. Lors des études

chez les primates visant à évaluer la physicodépendance au tramadol et les propriétés de renforcement du

tramadol, le risque de physicodépendance a été jugé faible.

Page 48 de 60

RÉFÉRENCES

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monitor Ultram

(tramadol hydrochloride) abuse in the United States.

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Monographie de Tramacet

(chlorhydrate de tramadol/acétaminophène), comprimés de chlorhydrate de

tramadol à 37,5 mg/d’acétaminophène à 325 mg, Jassen-Ortho Inc., date de révision : 05 avril 2018. Numéro

de contrôle de la soumission : 210669.

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VEUILLEZ LIRE CE DOCUMENT POUR UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

Pr

TRAMADOL/ACET

Comprimés de chlorhydrate de tramadol/d’acétaminophène USP

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre TRAMADOL/ACET et chaque fois que votre

ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de la santé de votre maladie et de votre

traitement et demandez-lui si de nouveaux renseignements sur TRAMADOL/ACET sont disponibles.

Mises en garde et précautions importantes

Même si vous prenez TRAMADOL/ACET de la manière prescrite, vous courez un risque de

toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation des opioïdes, qui peuvent entraîner une surdose et

la mort.

TRAMADOL/ACET doit être avalé entier. Ne pas couper, briser, écraser, mâcher ou dissoudre

les comprimés. Cela peut être dangereux et aboutir à la mort ou vous nuire gravement.

Vous pourriez avoir des problèmes respiratoires potentiellement mortels lorsque vous prenez

TRAMADOL/ACET. Il est moins probable que cela se produise si vous prenez le médicament

comme l’a prescrit votre médecin.

Les bébés risquent de présenter des problèmes respiratoires

mettant leur vie en danger si leur mère prend des opioids lorsqu’elle est enceinte ou qu’elle

allaite.

Il ne faut jamais donner TRAMADOL/ACET à une autre personne. Elle pourrait en mourir si

elle en prenait. Si TRAMADOL/ACET ne vous a pas été prescrit, le fait d’en prendre, même une

seule dose, peut causer une surdose fatale. Cela est particulièrement vrai pour les enfants.

Si vous avez pris TRAMADOL/ACET pendant votre grossesse, à court ou à long terme, à des

doses faibles ou élevées, votre bébé peut souffrir de symptômes de sevrage potentiellement mortels

après la naissance. Ces symptômes peuvent se manifester dans les jours suivant la naissance et

jusqu’à 4 semaines après l’accouchement. Si votre bébé présente l’un des symptômes suivants :

Sa respiration change (p. ex. respiration faible, difficile ou rapide).

Il est anormalement difficile de le réconforter.

Il tremble.

Ses selles sont plus importantes, il éternue, bâille ou vomit davantage, ou il fait de la fièvre.

Consultez un médecin immédiatement.

Atteinte du foie : Une atteinte du foie est possible si une dose quotidienne d’acétaminophène

supérieure à la dose maximale recommandée est prise. Suivez les instructions de votre médecin

pour savoir combien d’acétaminophène vous pouvez prendre par jour. L’acétaminophène peut se

présenter sous forme de solutions ou gouttes orales, de sirop, de comprimés, de capsules, de

suppositoires, de solution intraveineuse, etc. Pour calculer combien d’acétaminophène vous avez

pris en une journée, lisez les étiquettes de tous les produits pour voir s’ils contiennent de

l’acétaminophène. Prenez note de la quantité d’acétaminophène qu’il y a dans chaque dose et de

la quantité que vous avez prise au cours d’une période de 24 heures. Si vous soupçonnez une

surdose d’acétaminophène, recherchez immédiatement de l’aide médicale. N’attendez pas

l’apparition de symptômes (

voir

Surdose).

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Prendre TRAMADOL/ACET avec d’autres médicaments opioïdes, des benzodiazépines, de

l’alcool ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (y compris les drogues illicites) peut

entraîner une somnolence grave, une diminution de l’état de conscience, des problèmes

respiratoires, le coma et la mort.

Pourquoi utilise-t-on TRAMADOL/ACET?

TRAMADOL/ACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène) est utilisé pour soulager votre douleur.

Comment TRAMADOL/ACET agit-il?

TRAMADOL/ACET est un antidouleur appartenant à la classe de médicaments appelés opioïdes. Il atténue

la douleur en agissant sur certains neurones de la moelle épinière et du cerveau.

Les comprimés TRAMADOL/ACET contiennent deux analgésiques : le tramadol (analgésique opioïde) et

l’acétaminophène. Vous connaissez probablement l’acétaminophène (dont une marque est offerte sous le

nom de TYLENOL®), qui agit rapidement contre la douleur. Le tramadol maintient le soulagement de la

douleur pendant plusieurs heures. L’association des deux produits procure un soulagement à la fois rapide et

durable de la douleur.

Quels sont les ingrédients contenus dans TRAMADOL/ACET?

Ingrédients médicinaux : tramadol et acétaminophène.

Ingrédients non médicinaux : cellulose en poudre, amidon prégélatinisé, glycolate d’amidon sodique,

amidon, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune,

polysorbate 80 et cire de carnauba..

Sous quelles formes se présente TRAMADOL/ACET?

Chaque comprimé TRAMADOL/ACET contient 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg

d’acétaminophène.

TRAMADOL/ACET ne doit pas être utilisé si :

vous êtes allergique au tramadol, à l’acétaminophène, aux opioïdes ou à tout autre ingredient de

TRAMADOL/ACET (voir

Quels sont les ingrédients contenus dans TRAMADOL/ACET?

vous pouvez soulager votre douleur en prenant occasionnellement d’autres medicaments contre la

douleur, notamment ceux qui sont en vente libre

vous souffrez d’asthme grave, avez une grande difficulté à respirer ou avez d’autres problems

respiratoires graves

vous avez une occlusion intestinale ou un rétrécissement de l’estomac ou de l’intestin ou si on vous a

dit que vous étiez à risque de tels troubles

vous ressentez des douleurs abdominales intenses

vous avez un traumatisme crânien

vous souffrez d’une réduction grave des fonctions contrôlées par le cerveau telles que la respiration,

la fréquence cardiaque, la conscience, ou si vous ressentez une pression accrue dans la tête ou la

moelle épinière

vous risquez de faire des convulsions

vous êtes atteints d’une maladie rénale grave

vous êtes atteints d’une maladie hépatique grave

vous souffrez d’alcoolisme, de syndrome de sevrage alcoolique grave ou avez des troubles

convulsifs

vous prenez, ou avez pris au cours des 2 dernières semaines, un inhibiteur de la monoamine oxydase

(MAO) (p. ex. sulfate de phénelzine, sulfate de tranylcypromine, moclobémide ou sélégiline)

Page 52 de 60

vous êtes enceinte ou prévoyez de le devenir, ou vous êtes en travail (période qui precede

l’accouchement) ou vous allaitez

vous êtes âgés de moins de 18 ans et vous allez vous faire enlever (ou vous vous êtes récemment fait

enlever) les amygdales ou les végétations adénoïdes car il vous arrive fréquemment d’arrêter de

respirer pendant votre sommeil

vous avez moins de 12 ans

vous avez une respiration lente ou superficielle, des taux élevés de dioxyde de carbone dans le sang

ou une condition appelée « coeur pulmonaire » dans laquelle une partie du coeur est anormalement

grosse ou ne fonctionne pas correctement en raison d’une tension artérielle élevée dans les poumons.

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du médicament, discutez

avec votre professionnel de la santé avant de prendre TRAMADOL/ACET. Informez-le de tous vos problèmes

de santé ou maladies, notamment si :

vous avez des antécédents d’abus d’alcool, de médicaments d’ordonnance ou de substances illicites

votre tension artérielle est basse

vous avez ou avez eu une depression

vous souffrez de constipation chronique ou grave

on vous a indiqué que vous métabolisez rapidement le tramadol ou d’autres medicaments contre la

douleur

vous avez des problèmes de glandes thyroïdes, surrénales ou de prostate

vous avez ou avez eu des hallucinations ou d’autres problèmes mentaux graves

vous avez des problèmes de foie ou de reins

vous êtes atteint de diabète

vous avez plus de 65 ans

vous avez des problèmes abdominaux

vous souffrez de migraines

vous présentez des risques d’avoir un faible taux de sodium dans le sang

Autres mises en garde

TRAMADOL/ACET peut entraîner une baisse du taux de sucre dans le sang. Les patients atteints de diabète

pourraient devoir mesurer leur glycémie plus souvent. Si vous observez un changement, parlez-en à votre

médecin.

Si vous prévoyez une chirurgie ou si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale, informez

votre médecin du fait que vous prenez TRAMADOL/ACET.

Dépendance aux opioïdes et toxicomanie :

Il y a d’importantes différences entre la dépendance physique et

la toxicomanie. Il est important que vous discutiez avec votre médecin si vous avez des questions ou des

préoccupations à propos de l’abus, de la toxicomanie ou de la dépendance physique.

Grossesse, allaitement, travail et accouchement :

N’utilisez pas TRAMADOL/ACET pendant la grossesse

ou l’allaitement, ou encore pendant le travail et l’accouchement. Les opioïdes peuvent être transmis à votre

bébé par le lait maternel, ou même avant la naissance, alors qu’il se trouve toujours dans l’utérus.

TRAMADOL/ACET peut alors causer des problèmes respiratoires pouvant mettre en danger la vie de votre

enfant à naître ou de votre bébé qui allaite.

Adolescents (de 12 à 18 ans) :

TRAMADOL/ACET ne doit pas être utilisé si votre enfant :

a un surplus de poids (obésité);

souffre d’apnée obstructive du sommeil (une maladie où la respiration s’arrête et repart pendant le

sommeil);

souffre d’une maladie pulmonaire sévère

Page 53 de 60

Si votre enfant souffre de l’une de ces affections et prend TRAMADOL/ACET, son risque de presenter des

problèmes respiratoires graves sera plus élevé.

Conduire ou faire fonctionner des machines :

N’accomplissez pas de tâches qui pourraient nécessiter une

attention particulière tant que vous ne savez pas comment vous réagissez à TRAMADOL/ACET.

TRAMADOL/ACET peut causer les symptômes suivants :

somnolence

étourdissements ou

sensation de tête légère

Ces symptômes se produisent habituellement après la prise de la première dose et lorsque la dose est

augmentée.

Trouble des glandes surrénales :

Vous pourriez présenter un trouble des glandes surrénales que l’on

appelle « insuffisance surrénalienne ». Dans un tel cas, les glandes surrénales produisent des quantités

insuffisantes de certaines hormones. Vous pourriez alors présenter des symptômes tells que :

nausées, vomissements;

fatigue, faiblesse ou étourdissements;

diminution de l’appétit.

Une atteinte des glandes surrénales est plus probable si vous prenez des opioïdes depuis plus d’un mois.

Votre médecin peut vous faire subir des examens, vous prescrire un autre médicament et cesser

graduellement l’administration de TRAMADOL/ACET.

Syndrome sérotoninergique

: TRAMADOL/ACET peut causer un syndrome sérotoninergique, une

réaction rare mais potentiellement mortelle. Ce syndrome peut modifier de façon importante le

fonctionnement de votre cerveau, de vos muscles et de votre appareil digestif. Un syndrome sérotoninergique

pourrait se manifester si vous prenez TRAMADOL/ACET en association avec certains antidépresseurs ou

antimigraineux.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique sont les suivants :

fièvre, transpiration, frissons, diarrhées, nausées, vomissements;

secousses, tremblements ou raideurs musculaires, réflexes exagérés, perte de la coordination;

rythme cardiaque rapide, changement dans la tension arterielle;

confusion, agitation, nervosité, hallucinations, changement d’humeur, inconscience et coma.

Fonction sexuelle/reproduction :

L’utilisation prolongée d’opioïdes peut être associée à une diminution des

taux d’hormones sexuelles. Elle peut également être associée à une baisse de la libido (désir sexuel), à une

dysfonction érectile ou à une infertilité.

Vous devrez prendre les précautions suivantes lorsque vous prenez les comprimés

TRAMADOL/ACET :

Chez certaines personnes, le tramadol agit plus rapidement que chez d’autres. Cela peut causer une surdose

même à la dose recommandée. Obtenez une attention médicale immédiate si votre respiration ralentit ou si

vous présentez des symptômes de surdose tels qu’une somnolence extrême, de la confusion ou une

respiration superficielle.

Réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome

d’hypersensibilité)

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L’acétaminophène peut causer des réactions cutanées graves pouvant s’étendre à la bouche, aux lèvres, au

visage, aux mains, au tronc, aux bras et aux jambes. Ces réactions peuvent mettre la vie en danger.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y compris :

médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels, produits de medicine douce, etc.

Les produits ci-dessous pourraient interagir avec TRAMADOL/ACET :

Alcool. Y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre qui contiennent de l’alcool. Ne

pas boire d’alcool lorsque vous prenez TRAMADOL/ACET. Cela peut entraîner les effets suivants :

somnolence

respiration anormalement lente ou faible

effets indésirables graves ou

surdose mortelle

Autres analgésiques opioïdes (médicaments utilisés pour traiter la douleur)

Anesthésiques généraux (médicaments utilisés au cours d’une intervention chirurgicale)

Benzodiazépines (médicaments utilisés pour favoriser le sommeil et réduire l’anxiété)

Antidépresseurs (pour le traitement de la dépression et d’autres troubles de l’humeur), tels que les

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la

sérotonine-norépinéphrine (IRSN) (p. ex., venlafaxine et duloxétine), certains antidépresseurs

tricycliques (p. ex., imipramine et amitriptyline) ou d’autres composés tricycliques (p. ex.,

cyclobenzaprine, prométhazine) ou le lithium et le

millepertuis commun.

Ne pas

prendre

TRAMADOL/ACET en même temps que des inhibiteursb de la monoamine oxydase (IMAO) ou si

vous en avez pris au cours des 14 derniers jours.

Médicaments utilisés pour traiter un trouble mental ou émotionnel grave (la schizophrénie, par

exemple)

Antihistaminiques (médicaments utilisés pour traiter les allergies)

Antiémétiques (médicaments utilisés pour prévenir les vomissements)

Médicaments utilisés pour traiter les spasmes musculaires et les maux de dos

Warfarine (par exemple COUMADIN) et d’autres anticoagulants (utilisés pour prévenir ou traiter les

caillots sanguins)

Antirétroviraux (utilisés pour traiter les infections virales)

Antifongiques (utilisés pour traiter les infections fongiques)

Antibiotiques (utilisés pour traiter les infections bactériennes)

Certains médicaments pour le coeur (par exemple les bêta-bloquants)

Médicaments utilisés contre les migraines (p. ex., triptans)

Médicaments contenant du tryptophane

Carbamazépine, utilisée pour traiter l’épilepsie et certains types de douleur

Quinidine, utilisée pour traiter certains troubles cardiaques (antiarythmiques)

Jus de pamplemousse

Médicaments qui pourraient augmenter le risque d’hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang) tels

que les antidépresseurs, les benzodiazépines, les diurétiques.

Comment prendre TRAMADOL/ACET?

À avaler entier. Ne pas couper, briser, écraser, mâcher ou dissoudre les comprimés. Cela peut être

dangereux et aboutir à la mort ou vous nuire gravement.

Ne prenez pas d’autres médicaments

qui contiennent de l’acétaminophène (y compris les préparations en

vente libre contenant de l’acétaminophène) ou qui contiennent du tramadol pendant que vous prenez les

comprimés TRAMADOL/ACET.

Page 55 de 60

Vous pouvez prendre les comprimés TRAMADOL/ACET avec ou sans aliments.

Dose initiale habituelle chez l’adulte

Prenez les comprimés en suivant les directives de votre médecin. Il est très important de ne pas dépasser le

nombre de comprimés prescrit. Le schéma posologique habituel pour le soulagement de la douleur est de 1

ou 2 comprimés toutes les 4 à 6 heures, selon les besoins. Votre médecin vous demandera peut-être de

commencer le traitement à faible dose et d’augmenter graduellement le nombre de comprimés.

Toutefois,

vous ne devez pas prendre plus de 8 comprimés par jour.

Une dépression respiratoire (respiration ralentie

et superficielle), des crises convulsives, une atteinte au foie, un coma, un arrêt cardiaque, voire la mort, sont

possibles si vous dépassez ces recommandations. Une surdose importante peut entraîner une toxicité

hépatique.

Votre dose est adaptée à vos besoins. Assurez-vous de suivre à la lettre la posologie prescrite par votre

médecin. N’augmentez pas ou ne diminuez pas votre dose sans l’avoir consulté.

Évaluez votre douleur régulièrement avec votre médecin pour déterminer si vous avez encore besoin de

TRAMADOL/ACET. N’utilisez TRAMADOL/ACET que pour l’affection pour laquelle il a été prescrit.

Si votre douleur s’intensifie ou si vous manifestez un effet secondaire après avoir pris TRAMADOL/ACET,

consultez votre médecin immédiatement.

Arrêt de votre médicament

Si vous prenez TRAMADOL/ACET depuis plus de quelques jours, vous ne devez pas cesser brusquement de

le prendre. Vous devez consulter votre médecin pour obtenir des directives sur la façon d’arrêter

progressivement le médicament. Vous éviterez ainsi des symptoms incommodants, tels que :

courbatures

diarrhée

chair de poule

perte d’appétit

nausées

nervosité ou agitation

écoulement nasal

éternuements

tremblements ou frissons

crampes abdominales

battements cardiaques rapides (tachycardie)

troubles du sommeil

transpiration anormalement abondante

fièvre inexpliquée

faiblesse

bâillements

En réduisant ou en cessant la prise d’opioïdes, vous serez moins tolérant à ces médicaments. Si vous

recommencez un traitement, il faudra le faire à la dose la plus faible. Si vous recommencez à prendre

TRAMADOL/ACET à la dernière dose que vous preniez avant d’arrêter graduellement le traitement, vous

pourriez subir une surdose.

Renouvellement de l’ordonnance de TRAMADOL/ACET

Page 56 de 60

Il vous faut obtenir une nouvelle ordonnance écrite de votre médecin chaque fois que vous avez besoin d’une

quantité additionnelle de TRAMADOL/ACET. Par conséquent, il est important que vous preniez contact

avec votre médecin avant d’être à court de médicaments.

N’obtenez une ordonnance de ce médicament que du médecin responsable de votre traitement. Ne cherchez

pas à obtenir des ordonnances de tout autre médecin, sauf si la responsabilité de la prise en charge de votre

douleur est transférée à un autre médecin.

Surdose

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de

TRAMADOL/ACET

, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre

région, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Les signes de surdose sont entre autres les suivants :

respiration anormalement lente ou faible

étourdissements

confusion

somnolence extrême

crises épileptiques

irritation ou gêne gastrique ou intestinale

perte d’appétit

nausées

vomissement

ne pas se sentir bien

pâleur et transpiration inhabituelles

Les signes et symptômes d’atteinte hépatique peuvent apparaître 1 à 2 jours après la prise d’une surdose

d’acétaminophène et comprennent : augmentation de la transpiration, nausées, vomissements, douleurs à

l’estomac ou perte d’appétit, jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée.

On a signalé des cas d’anomalie de la conduction électrique dans le coeur (allongement de l’intervalle QT).

Dose oubliée

Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que possible. Toutefois, s’il est presque temps de prendre la

prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses à la fois. Si vous avez oublié

plusieurs doses de suite, consultez votre médecin avant de recommencer à prendre votre médicament.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à TRAMADOL/ACET?

Lorsque vous prenez TRAMADOL/ACET, vous pourriez ressentir des effets secondaires qui ne sont pas

mentionnés dans ce document. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires sont notamment les suivants :

Somnolence

Insomnie

Étourdissements

Évanouissement

Nausées, vomissements ou faible appétit

Bouche sèche

Page 57 de 60

Maux de tête

Problèmes de vision

Faiblesse, mouvements musculaires non coordonnés

Démangeaisons

Transpiration

Constipation

Diminution de la libido, impuissance (dysfonction érectile), infertilité

Discutez avec votre médecin ou votre pharmacien pour savoir comment prévenir la constipation, lorsque

vous commencez à utiliser TRAMADOL/ACET.

La prise de TRAMADOL/ACET peut occasionner des résultats anormaux aux analyses de sang, y compris

une baisse du taux de sucre dans le sang. Votre médecin décidera du moment propice pour effectuer une

analyse de sang et interprétera les résultats.

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de

la santé

Cessez de prendre le

médicament et obtenez des

soins médicaux

immédiatement

Cas graves seulement

Dans tous les cas

RARE

Surdose :

hallucinations,

confusion, incapacité à

marcher normalement,

respiration lente ou faible,

somnolence extrême,

sédation ou

étourdissements, muscles

flasques, faible tonus

musculaire, peau froide et

moite

Dépression respiratoire :

respiration lente,

superficielle ou faible

Réaction allergique :

eruption cutanée, urticaire,

enflure du visage, des

yeux, des lèvres, de la

langue ou de la gorge,

difficulté à avaler ou à

respirer

Occlusion intestinale

(fécalome) :

douleur

abdominale, constipation

grave, nausées

Sevrage :

nausées,

vomissements, diarrhée,

anxiété, frissons, peau

froide et moite,

courbatures, perte

d’appétit, transpiration

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Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de

la santé

Cessez de prendre le

médicament et obtenez des

soins médicaux

immédiatement

Cas graves seulement

Dans tous les cas

Battements cardiaques

rapides, lents ou

irréguliers :

palpitations

cardiaques

Tension artérielle basse :

étourdissements,

évanouissement, sensation

de tête légère

Syndrome

sérotoninergique :

agitation ou impatience

psychomotrice, perte du

contrôle musculaire ou

contractions musculaires

involontaires,

tremblements, diarrhée

TRÈS RARE

Hyponatrémie (faible

taux de sodium dans le

sang) :

léthargie,

confusion, contractions

musculaires involontaires,

convulsions et coma

Baisse du taux de sucre

dans le sang

(hypoglycémie) :

étourdissements, manqué

d’énergie, somnolence,

maux de tête,

tremblements, transpiration

Réactions cutanées graves

(syndrome de Stevens-

Johnson, nécrolyse

épidermique toxique,

syndrome

d’hypersensibilité) :

toute

association d’éruptions

cutanées avec

démangeaison, rougeur,

formation de cloques et

desquamation (peau qui

pèle) affectant : la peau

et/ou les lèvres, les yeux, la

bouche, les voies nasales

ou les parties génitales, le

tout accompagné de fièvre,

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Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de

la santé

Cessez de prendre le

médicament et obtenez des

soins médicaux

immédiatement

Cas graves seulement

Dans tous les cas

de frissons, de maux de

tête, de toux, de

courbatures ou de douleurs

articulaires, de

jaunissement de la peau ou

des yeux, d’urine foncée

Atteinte du foie :

jaunissement de la peau ou

des yeux, urine foncée,

douleur abdominale,

nausée, vomissements,

perte d’appétit

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici ou que

celui-ci s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes, consultez votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un produit

de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le

traitement des effe.ts secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

Conservation

Conserver dans un contenant hermétique, à une température se situant entre 15 °C et 30 °C.

Ne prenez pas les comprimés TRAMADOL/ACET après la date de péremption. Retournez à la pharmacie

tous les médicaments périmés.

Les comprimés TRAMADOL/ACET inutilisés ou périmés doivent être conservés en lieu sûr afin de

prévenir le vol, la mauvaise utilisation ou une exposition accidentelle.

Gardez TRAMADOL/ACET hors de la vue et de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

Élimination

TRAMADOL/ACET ne doit jamais être jeté à la poubelle, car les enfants et les animaux de compagnie

pourraient le trouver.

Les comprimés doivent être retournés à une pharmacie pour qu’ils soient éliminés

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convenablement.

Pour en savoir plus sur TRAMADOL/ACET :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé. Celle-

ci renferme également les Renseignements destinés aux patients. Vous pouvez les obtenir sur le site

Web de Santé Canada (https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-pharmaceutiques.html), ou en contactant Sanis Health

Inc. au:

1-866-236-4076

ou quality@sanis.com

Ce feuillet de renseignements a été rédigé par :

Sanis Health Inc.

1 President's Choice Circle

Brampton, Ontario

L6Y 5S5.

Dernière révision:

27 novembre 2018

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