TOPIRAMATE Arrow Generiques 100 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

18-10-2019

Ingrédients actifs:
topiramate
Disponible depuis:
ARROW GENERIQUES
Code ATC:
N03AX11
DCI (Dénomination commune internationale):
topiramate
Dosage:
100,00 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > topiramate : 100,00 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 28 comprimé(s)
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
antiépileptiques, autres antiépileptiques, préparations antimigraineuses
Descriptif du produit:
389 787-0 ou 34009 389 787 0 4 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 28 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:01/09/2013;389 794-7 ou 34009 389 794 7 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 795-3 ou 34009 389 795 3 4 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 797-6 ou 34009 389 797 6 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;573 896-3 ou 34009 573 896 3 5 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;573 898-6 ou 34009 573 898 6 4 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 200 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 788-7 ou 34009 389 788 7 2 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 789-3 ou 34009 389 789 3 3 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 790-1 ou 34009 389 790 1 5 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 791-8 ou 34009 389 791 8 3 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;573 894-0 ou 34009 573 894 0 6 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;573 895-7 ou 34009 573 895 7 4 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 200 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 792-4 ou 34009 389 792 4 4 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;389 793-0 ou 34009 389 793 0 5 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:30/08/2016;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
62373974
Date de l'autorisation:
2008-10-27

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 18/10/2019

Dénomination du médicament

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé

Topiramate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi

à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé

pelliculé ?

3. Comment prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, préparations antimigraineuses - code ATC :

N03AX11.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES appartient à un groupe de médicaments appelés « médicaments antiépileptiques ».

Il est utilisé :

seul pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants à partir de 6 ans,

avec d’autres médicaments pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus,

pour prévenir les migraines chez l’adulte.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES

100 mg, comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique au topiramate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la

rubrique 6 ;

pour la prévention de la migraine : si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, sauf si

vous utilisez une contraception efficace (voir rubrique « Grossesse et allaitement » pour plus d’informations). Vous devez

discuter avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez TOPIRAMATE

ARROW GENERIQUES.

Si vous n’êtes pas sûr que ce qui précède s’applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de

prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg,

comprimé pelliculé si vous :

avez des problèmes rénaux, en particulier des calculs rénaux, ou si vous êtes sous dialyse rénale,

avez des antécédents d'anomalies du sang et du métabolisme (acidose métabolique),

avez des problèmes hépatiques,

avez des problèmes oculaires, en particulier un glaucome,

avez un problème de croissance,

suivez un régime riche en graisses (régime cétogène),

prenez TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES pour traiter l’épilepsie et que vous êtes enceinte ou que vous êtes une

femme en âge d’avoir des enfants (voir la rubrique « Grossesse et allaitement » pour plus d’informations).

Si vous n'êtes pas sûr que ce qui précède s'applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de

prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Il est important de ne pas arrêter votre traitement sans consulter d'abord votre médecin.

Prévenez votre médecin avant de prendre tout médicament contenant du topiramate qui vous serait donné en

remplacement de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Vous pouvez perdre du poids lors de l'utilisation de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES. Votre poids doit donc être

vérifié régulièrement lorsque vous prenez ce médicament. Si vous perdez trop de poids ou si un enfant utilisant ce

médicament ne prend pas suffisamment de poids, vous devez consulter votre médecin.

Un petit nombre de personnes traitées par des médicaments antiépileptiques tels que TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES ont eu des pensées autodestructrices ou suicidaires. Si à un moment vous avez ces pensées, contactez

immédiatement votre médecin.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut dans de rares cas causer des concentrations élevées d’ammoniaque dans le

sang (observées dans les tests sanguins) ce qui peut induire un changement de la fonction cérébrale, surtout si vous prenez

également un médicament appelé acide valproïque ou valproate de sodium.

Puisque cela peut être grave, informez immédiatement votre médecin si les symptômes suivants apparaissent (voir

également rubrique « Quels sont les effets indésirables éventuels ») :

pensée confuse, difficulté à se souvenir de certaines informations, ou résoudre des problèmes,

être moins alerte ou conscient,

se sentir très somnolent avec peu d’énergie.

Le risque de développer ces symptômes peut augmenter avec des doses élevées de TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES et certains autres médicaments peuvent avoir des effets l'un sur l'autre. Parfois la

dose de certains de vos autres médicaments ou de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES devra être adaptée. En

particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez :

d’autres médicaments qui altèrent ou diminuent votre capacité à réfléchir, votre concentration ou votre coordination

musculaire (par exemple, médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les médicaments myorelaxants et

sédatifs).

une pilule contraceptive. TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut rendre votre pilule contraceptive moins efficace.

Vous devez discuter avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Informez votre médecin si votre saignement au cours des règles est modifié alors que vous êtes sous pilule contraceptive et

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Conservez une liste de tous les médicaments que vous prenez. Montrez cette liste à votre médecin et votre pharmacien

avant de prendre tout nouveau médicament.

Les autres médicaments dont vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien incluent les autres médicaments

antiépileptiques, la rispéridone, le lithium, l'hydrochlorothiazide, la metformine, la pioglitazone, le glibenclamide,

l'amitriptyline, le propranolol, le diltiazem, la venlafaxine, la flunarizine, le millepertuis (Hypericum perforatum) (une

préparation à base de plantes pour traiter la dépression), la warfarine utilisée pour fluidifier le sang.

Si vous n’êtes pas sûr que ce qui précède s’applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de

prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Vous pouvez prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES avec ou sans nourriture. Buvez de grandes quantités de

liquides au cours de la journée afin d’éviter la formation de calculs rénaux pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES. Vous devez éviter de boire de l’alcool pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Prévention de la migraine :

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut être nocif pour l’enfant à naître. Vous ne devez pas utiliser TOPIRAMATE

ARROW GENERIQUES si vous êtes enceinte. Vous ne devez pas utiliser TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES pour la

prévention de la migraine si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, sauf si vous utilisez une contraception

efficace. Discutez avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception et si TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES est adapté pour vous. Avant le début du traitement par TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES, un test de

grossesse doit être réalisé.

Traitement de l'épilepsie :

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez discuter avec votre médecin d'autres traitements possibles

au lieu de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES. Si la décision est prise d'utiliser TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES,

vous devez utiliser une contraception efficace. Discutez avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à

utiliser lorsque vous prenez TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES. Avant le début du traitement par TOPIRAMATE

ARROW GENERIQUES, un test de grossesse doit être réalisé.

Parlez à votre médecin si vous souhaitez devenir enceinte.

Comme pour d’autres médicaments antiépileptiques, il existe un risque pour le fœtus lorsque TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES est pris pendant la grossesse. Assurez-vous d’avoir bien compris les risques et les bénéfices à utiliser

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES pour l’épilepsie pendant la grossesse.

Si vous prenez TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES pendant la grossesse, votre bébé a un risque plus élevé de

malformations congénitales, en particulier de fente labiale (fente dans la lèvre supérieure) et de fente palatine (fente dans le

palais

bouche).

nouveau-nés

peuvent

également

avoir

malformation

pénis

(hypospadias).

malformations peuvent se développer au début de la grossesse, même avant que vous ne sachiez que vous êtes enceinte.

Si vous prenez TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES pendant la grossesse, votre bébé peut être plus petit qu’attendu à

la naissance. Parlez avec votre médecin si vous avez des questions sur ce risque pendant la grossesse.

Il peut y avoir d'autres médicaments pour traiter votre maladie qui présentent un risque plus faible de malformations

congénitales.

Informez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte en prenant TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES. Vous

et votre médecin devrez décider si vous continuez à prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES pendant votre

grossesse.

Allaitement

La substance active de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES (topiramate) passe dans le lait humain. Des effets ont été

observés chez les bébés allaités de mères traitées, incluant diarrhée, sensation de somnolence, sensation d'irritabilité et

faible prise de poids. Par conséquent, votre médecin discutera avec vous de l’interruption de l’allaitement ou de votre

traitement par TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES. Votre médecin prendra en compte l'importance du médicament pour

la mère et le risque pour le bébé.

Les mères qui allaitent pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES doivent informer le médecin dès

que possible si le bébé présente des signes inhabituels.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des sensations de vertige, de la fatigue et des problèmes de vision, peuvent survenir au cours du traitement par

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES. Vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines avant d'en avoir parlé à votre

médecin.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «

sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé ?

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous demandera généralement de débuter le traitement à une dose faible de TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES et augmentera lentement votre dose jusqu'à la dose la mieux adaptée pour vous.

Les comprimés de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES doivent être avalés entiers. Evitez de mâcher les comprimés

car ils laissent un goût amer.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut être pris avant, pendant, ou après un repas. Buvez de grandes quantités de

liquides au cours de la journée afin d’éviter la formation de calculs rénaux pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES.

Si vous avez pris plus de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement un médecin. Prendre la boîte de médicament avec vous.

Vous pouvez vous sentir endormi, fatigué, ou moins alerte ; manquer de coordination ; avoir des difficultés à parler ou à se

concentrer ; avoir une vision double ou floue; avoir une sensation de vertige due à une pression artérielle basse ; vous sentir

déprimé ou agité ; ou avoir des douleurs abdominales ou des convulsions (crises épileptiques).

Un surdosage peut survenir si vous prenez d’autres médicaments en même temps que TOPIRAMATE ARROW

GENERIQUES.

Si vous oubliez de prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si c’est presque le

moment de votre prochaine prise, ne prenez pas la dose oubliée et continuez votre traitement comme d’habitude. Si vous

oubliez deux doses ou plus, contactez votre médecin.

Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé

Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans que votre médecin ne vous le dise. Vos symptômes pourraient

réapparaître. Si votre médecin décide d'arrêter ce médicament, votre dose sera progressivement diminuée sur plusieurs

jours.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin, ou consultez un service médical immédiatement si vous avez les effets indésirables suivants :

Très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10)

dépression (nouvelle ou aggravée).

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)

convulsions (crises épileptiques) ;

anxiété, irritabilité, changement de l’humeur, confusion, désorientation ;

problèmes de concentration, ralentissement de la pensée, perte de mémoire, des problèmes de mémoire (nouvelle

apparition, changement soudain ou sévérité accrue) ;

calculs rénaux, uriner de façon fréquente ou douloureuse.

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)

niveau d'acide augmenté dans le sang (peut causer des difficultés respiratoires, y compris un essoufflement, perte

d'appétit, nausées, vomissements, fatigue excessive, et battements cardiaques rapides ou irréguliers) ;

diminution ou perte de la transpiration (en particulier chez les jeunes enfants exposés à de fortes températures) ;

avoir des pensées d'automutilation grave, essayer de se provoquer de graves automutilations ;

perte d’une partie du champ visuel.

Rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)

glaucome - blocage du fluide au niveau de l’œil entraînant une augmentation de la pression dans l'œil, une douleur, ou une

vision diminuée ;

pensée confuse, difficulté à se souvenir de certaines informations, ou à résoudre des problèmes, être moins alerte ou

conscient,

sentir

très

somnolent

avec

d’énergie

symptômes

peuvent

être

signe

d’un

taux

élevé

d’ammoniaque dans votre sang (hyperammoniémie), ce qui peut entraîner une modification dans le fonctionnement du

cerveau (encéphalopathie hyperammoniémique).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

inflammation de l’œil (uvéite) caractérisée par des symptômes tels que: rougeurs oculaires, douleur, sensibilité à la

lumière, écoulement oculaire, perception de petites tâches ou vision trouble.

D’autres effets indésirables incluent les suivants, s'ils deviennent graves, parlez-en à votre médecin ou pharmacien :

Très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10)

nez bouché, nez qui coule ou mal de gorge ;

picotements, douleurs et/ou engourdissements de différentes parties du corps ;

somnolence, fatigue ;

sensations vertigineuses ;

nausées, diarrhée ;

perte de poids.

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)

anémie (faible numération des globules rouges) ;

réaction allergique (comme une éruption cutanée, des rougeurs, des démangeaisons, gonflement du visage, urticaire) ;

perte d'appétit, diminution de l'appétit ;

agression, agitation, colère, comportement anormal ;

difficulté à s'endormir ou à rester endormi ;

problèmes ou troubles du langage, troubles de l'élocution ;

maladresse ou manque de coordination, sensation d'instabilité lors de la marche ;

diminution de la capacité à effectuer des tâches de routine ;

diminution, perte, ou pas de goût ;

tremblements ou secousses musculaires involontaires ; mouvements rapides et incontrôlables des yeux ;

perturbation visuelle, comme une vision double, une vision floue, une diminution de la vision, troubles de l’accommodation ;

sensation de tournoiement (vertiges), bourdonnements dans les oreilles, douleur à l'oreille ;

essoufflement ;

toux ;

saignements de nez ;

fièvre, ne pas se sentir bien, faiblesse ;

vomissement, constipation, douleur ou gêne abdominale, indigestion, infection de l'estomac ou de l’intestin ;

sécheresse de la bouche ;

perte de cheveux ;

démangeaisons ;

douleur ou enflure des articulations, spasme ou tremblement musculaire, douleur ou faiblesse musculaire, douleur dans la

poitrine ;

prise de poids.

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)

diminution du nombre de plaquettes (cellules sanguines qui aident à arrêter les saignements), diminution des globules

blancs qui aident à vous protéger contre les infections, diminution du taux de potassium dans le sang ;

augmentation des enzymes du foie, augmentation des éosinophiles (un type de globule blanc) dans le sang ;

gonflement des ganglions du cou, des aisselles ou de l'aine ;

augmentation de l'appétit ;

humeur euphorique ;

entendre, voir ou sentir des choses qui n'existent pas, trouble mental grave (psychose) ;

ne montrer et/ou ne ressentir aucune émotion, méfiance inhabituelle, attaque de panique ;

problème de lecture, troubles de l'élocution, problème d’écriture ;

impatience, hyperactivité ;

ralentissement de la pensée, diminution de l'état d'éveil ou de la vigilance ;

réduction ou ralentissement des mouvements du corps, mouvements musculaires involontaires anormaux ou répétitifs ;

évanouissement ;

sens du toucher anormal ; altération du sens du toucher ;

trouble, déformation ou pas d’odorat ;

sentiment ou sensation inhabituel pouvant précéder une migraine ou un certain type de crise épileptique ;

sécheresse oculaire, sensibilité des yeux à la lumière, tics de la paupière, yeux larmoyants ;

diminution ou perte de l'ouïe, perte de l'ouïe au niveau d’une seule oreille ;

pouls irrégulier ou lent, sensation que votre cœur bat dans votre poitrine ;

pression artérielle basse, pression artérielle basse lors du passage à la position debout (par conséquent, certaines

personnes prenant TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peuvent se sentir faibles, étourdies, ou s’évanouir lorsqu’elles se

lèvent ou se redressent brusquement) ;

bouffées de chaleur, sensation de chaleur ;

pancréatite (inflammation du pancréas) ;

flatulences excessives, brûlures d'estomac, gonflement ou ballonnement abdominal ;

saignements des gencives, augmentation de la salive, baver, mauvaise haleine ;

prise excessive de liquides, soif ;

décoloration de la peau ;

raideur musculaire, douleurs dans le côté ;

sang dans les urines, incontinence (absence de contrôle) urinaire, besoin urgent d'uriner, douleur rénale ou au niveau du

flanc ;

difficulté à obtenir ou maintenir une érection, dysfonction sexuelle ;

symptômes pseudo-grippaux ;

doigts et orteils froids ;

sentiment d’ivresse ;

troubles de l'apprentissage.

Rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)

humeur anormalement euphorique ;

perte de conscience ;

cécité d'un œil, cécité temporaire, cécité nocturne ;

œil paresseux ;

gonflement dans les yeux et autour des yeux ;

engourdissement, picotements et modification de la couleur (blanc, bleu puis rouge) des doigts et des orteils lorsqu'ils sont

exposés au froid ;

inflammation du foie, défaillance des fonctions du foie ;

syndrome de Stevens-Johnson, un état potentiellement mortel qui peut se manifester par des lésions des muqueuses à

plusieurs endroits (comme la bouche, le nez et les yeux), éruption cutanée et cloques ;

odeur anormale de la peau ;

gêne dans vos bras ou jambes ;

affection rénale.

Inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

maculopathie : maladie de la macula, un petit point de la rétine où la vision est la plus fine. Vous devez contacter votre

médecin si vous ressentez un changement ou une diminution de votre vision ;

nécrose épidermique toxique, un état mortel, encore plus sévère que le syndrome de Stevens-Johnson, caractérisé par des

cloques et une desquamation généralisées des couches externes de la peau (voir effets indésirables rares).

Enfants

Les effets indésirables chez l’enfant sont généralement similaires à ceux observés chez l’adulte, mais les effets indésirables

suivants sont plus fréquents chez l’enfant que chez l’adulte :

problèmes de concentration ;

niveau d'acide augmenté dans le sang ;

avoir des pensées d'automutilation grave ;

fatigue ;

diminution ou augmentation de l’appétit ;

agression, comportement anormal ;

difficulté à s’endormir ou rester endormi ;

sensation d'instabilité lors de la marche ;

ne pas se sentir bien ;

diminution du taux de potassium dans le sang ;

ne montrer et/ou ne ressentir aucune émotion ;

yeux larmoyants ;

pouls irrégulier ou lent.

Les autres effets indésirables pouvant survenir chez l’enfant sont :

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)

sensation de tournoiement (vertiges) ;

vomissement ;

fièvre.

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)

augmentation des éosinophiles (un type de globules blancs) dans le sang ;

hyperactivité ;

sensation de chaleur ;

troubles de l’apprentissage.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, l’emballage, le flacon après EXP. La date

de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

Topiramate.................................................................................................................... 100 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont : mannitol, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice

colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY II jaune [dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja (E322), oxyde de fer jaune

(E172), talc, alcool polyvinylique].

Qu’est-ce que TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé.

Boîte de 28, 30, 50, 56, 60, 100 ou 200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant

ACTAVIS HF.

REYKJAVIKURVEGUR 78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

BALKANPHARMA - DUPNITSA AD

3 SAMOKOVSKO SHOSSE STR.

DUPNITSA, 2600

BULGARIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 18/10/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Topiramate........................................................................................................................... 100 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «

sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En monothérapie chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 6 ans dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation

secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées.

En association aux autres antiépileptiques chez l’enfant à partir de 2 ans, l’adolescent et l’adulte dans l’épilepsie partielle

avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des

crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Le topiramate est indiqué chez l’adulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse

des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate n’est pas indiqué dans le traitement de la crise.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puis d’augmenter les doses jusqu’à la posologie efficace. La

posologie et l’augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique.

Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES

n’est pas nécessaire. Dans de rares cas, l’ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la

posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. L’ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la

carbamazépine à un traitement en association avec TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut nécessiter l’adaptation

posologique de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d’épilepsie, les médicaments antiépileptiques (MAE) dont le

topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou d’augmentation

de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers

hebdomadaires de 50-100 mg chez l’adulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez l’adulte recevant du topiramate à

des doses allant jusqu’à 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez

l’enfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines.

Epilepsie - Traitement en monothérapie

Généralités

Lors de l’arrêt des MAE concomitants en vue d’une monothérapie par topiramate, l’effet de cet arrêt sur le contrôle des

crises doit être pris en compte. A l’exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des MAE associés,

une diminution progressive des MAE associés au rythme d’environ un tiers de la dose toutes les deux semaines est

recommandée.

Lors de l’arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution

de la posologie de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES (topiramate) peut s’avérer nécessaire si elle est cliniquement

justifiée.

Adultes

La dose et l’adaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir

pendant 1 semaine. La posologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par paliers d’1 ou 2 semaines,

administrés en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pas l’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des

paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l’adulte est de 100 mg/jour

à 200 mg/jour en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises. Certains patients

présentant des formes réfractaires d’épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Ces

recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en l’absence d’insuffisance rénale sous-

jacente.

Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)

La dose et l’adaptation posologique chez l’enfant doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement des enfants de

plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par

paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d’1 à 2 semaines. Si l’enfant ne tolère pas

l’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l’enfant de plus de 6 ans est de

100 mg/jour en fonction de la réponse clinique (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chez l’enfant de 6 à 16 ans).

Traitement de l’épilepsie en association à d’autres antiépileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises

tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut)

Adultes

Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant 1 semaine. L’utilisation de doses initiales plus faibles a été

rapportée, mais n’a pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers d’une ou deux semaines, la

posologie sera augmentée par paliers de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteinte

chez certains patients en une prise par jour.

Dans les essais cliniques en association avec d’autres antiépileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace.

La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises.

Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en l’absence d’insuffisance rénale

sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La posologie journalière totale recommandée de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES (topiramate) en association avec

d’autres antiépileptiques est d’environ 5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans

l’intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1

à 2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale.

Des posologies journalières allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adultes

La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour

administrés en deux prises. L’adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie sera

ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d’1 semaine. Si le patient ne tolère pas l’augmentation

posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés.

Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont

reçu des doses journalières totales allant jusqu’à 200 mg/jour.

Cette dose peut être utilisée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée du fait d’une augmentation

de l’incidence des effets secondaires.

Population pédiatrique

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES (topiramate) n’est pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la

migraine chez l’enfant en absence de données de sécurité d’emploi et d’efficacité suffisantes.

Recommandations posologiques générales chez les populations particulières de patients recevant TOPIRAMATE

ARROW GENERIQUES

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (Cl

≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec prudence puisque les

clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Les patients présentant une insuffisance rénale connue

peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre l’état d’équilibre après chaque dose. La moitié de la dose normale

d’initiation et d’entretien est recommandée (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le topiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une

dose supplémentaire de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES équivalente à environ la moitié de la dose quotidienne doit

être administrée les jours d’hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en doses fractionnées, au début et à

la fin de la séance d’hémodialyse. La dose supplémentaire peut être différente en fonction des caractéristiques du matériel

d’hémodialyse utilisé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères, le topiramate doit être administré avec prudence puisque la

clairance du topiramate est diminuée.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Mode d’administration

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules, pour

administration orale. Il est recommandé de ne pas couper les comprimés pelliculés. La forme gélule est disponible pour les

patients ayant des difficultés à avaler des comprimés, par exemple les enfants et les sujets âgés.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut être administré sans tenir compte des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de

méthode contraceptive hautement efficace.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalement nécessaire, un suivi approprié est recommandé (voir

rubrique 4.2).

Comme avec les autres MAE, une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises

peuvent survenir chez certains patients avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un surdosage, à une

diminution des concentrations plasmatiques des MAE associés, à la progression de la maladie ou à un effet paradoxal.

Une hydratation adéquate au cours du traitement par topiramate est très importante. L'hydratation peut diminuer le risque de

néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que l'exercice physique ou

l'exposition à des températures élevées peut diminuer le risque d'effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8).

Femme en âge de procréer

Le topiramate peut être nocif pour le fœtus et retarder la croissance intra-utérine (petit poids pour l’âge gestationnel et faible

poids de naissance) quand il est administré chez la femme enceinte. Les données issues du registre de grossesse des

Médicaments Antiépileptiques d’Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalence

de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure (4,3%) à celle du groupe de référence ne prenant

pas de MAE (1,4%). De plus, les données issues d’autres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a

une augmentation du risque d’effets tératogènes lors de l’utilisation des MAE en association.

Avant d’initier le traitement avec topiramate chez une femme en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé et

une méthode de contraception hautement efficace doit être conseillée (voir rubrique 4.5). La patiente doit être pleinement

informée des risques liés à l’utilisation du topiramate au cours de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Oligohidrose

Une oligohidrose (diminution de la transpiration) a été rapportée avec l’utilisation du topiramate. Une diminution de la

transpiration et une hyperthermie (élévation de la température corporelle) peuvent apparaitre particulièrement chez les

jeunes enfants exposés à une température ambiante élevée.

Troubles de l'humeur/dépression

Une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur et de la dépression a été observée au cours du traitement par

topiramate.

Suicide/idées suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans

plusieurs indications. Une méta-analyse des essais randomisés contrôlés versus placebo réalisés avec des MAE a montré

une légère augmentation du risque d’idées et des comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu

et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec le topiramate.

Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènements indésirables liés au suicide (idées suicidaires,

tentative de suicide et suicide) a été de 0,5% chez les patients traités par topiramate (46 sur 8 652 patients traités) et

l'incidence a été presque 3 fois plus importante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2% ; 8 sur 4 045

patients traités).

Les patients doivent donc faire l’objet d’un suivi pour rechercher les signes d'idées et de comportement suicidaires et un

traitement adéquat doit être envisagé. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés de la nécessité de

demander une aide médicale en cas d’apparition d'idées ou de comportement suicidaires.

Néphrolithiase

Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de

formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales

ou du flanc.

Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents de formation de calculs rénaux, des antécédents

familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut faire prédire avec certitude la

formation de calculs rénaux pendant le traitement par topiramate. De plus, les patients prenant d’autres traitements associés

à la survenue de néphrolithiase peuvent avoir un risque accru.

Diminution de la fonction rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (Cl

≤ 70 ml/min), le topiramate doit être administré avec prudence car les clairances

plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Pour les recommandations spécifiques de posologies chez les patients

ayant une fonction rénale diminuée, voir la rubrique 4.2.

Diminution de la fonction hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec prudence car la clairance du topiramate

peut être diminuée.

Myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l’angle

Un syndrome incluant une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients

traités par le topiramate. Les symptômes incluent la survenue brutale d'une diminution de l'acuité visuelle et/ou d'une

douleur oculaire. L'examen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie, un rétrécissement de la chambre

antérieure, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire.

Une mydriase peut être ou non présente. Ce syndrome peut être associé à une effusion supraciliaire entraînant un

déplacement antérieur du cristallin et de l'iris, avec glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômes surviennent

généralement au cours du premier mois suivant l'instauration du traitement par le topiramate. Contrairement au glaucome

primitif à angle étroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate a été rapporté chez

des patients pédiatriques ainsi que chez des adultes. Le traitement inclut l’arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais

selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire. Ces mesures

résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire.

Une pression intraoculaire élevée non traitée, quelle qu'en soit l'étiologie, peut entraîner des séquelles graves incluant une

perte permanente de la vision. La décision d'un traitement par topiramate chez les patients présentant des antécédents de

troubles oculaires doit être évaluée.

Altérations du champ visuel

Des altérations du champ visuel ont été rapportées chez des patients traités par topiramate indépendamment d’une

pression intraoculaire élevée.

Dans les essais cliniques, la plupart de ces événements ont été réversibles après l'arrêt du topiramate. Si des altérations du

champ visuel apparaissent pendant le traitement par topiramate et quel que soit le délai d’apparition, un arrêt du

médicament devra être envisagé.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, sans trou anionique (c’est-à-dire diminution des bicarbonates sériques en

dessous des limites de la normale en absence d'alcalose respiratoire) est associée au traitement par topiramate. Cette

diminution des bicarbonates sériques est due à l'effet inhibiteur du topiramate sur l'anhydrase carbonique rénale.

Généralement, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu'elle puisse survenir à tout moment au

cours du traitement.

Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminution moyenne de 4mmol/L aux doses de 100 mg/jour ou

plus chez l'adulte et d'environ 6 mg/kg/jour chez l'enfant). Dans de rares cas, les patients ont présenté des diminutions

jusqu’à des valeurs inférieures à 10 mmol/L. Les comorbidités ou les traitements qui prédisposent à l'acidose (par exemple

maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène, ou certains

médicaments) peuvent accentuer la diminution des bicarbonates due au topiramate.

Une acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calcul rénal et peut potentiellement entraîner une

ostéopénie.

Chez l'enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. L’effet du topiramate sur la croissance et

l'ossification n'a pas été étudié de façon systématique chez l'enfant ou l'adulte.

En tenant compte des antécédents médicaux, une évaluation adéquate des taux de bicarbonates sériques est

recommandée au cours du traitement par le topiramate. Si des signes ou des symptômes sont présents (par exemple,

respiration profonde de Kussmaul, dyspnée, anorexie, nausées, vomissements, fatigue excessive, tachycardie ou arythmie),

indicatifs de l’acidose métabolique, la mesure du taux de bicarbonate sérique est recommandée. Si une acidose

métabolique se développe et persiste, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé (avec

diminution progressive des doses).

Le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie ou utilisant un traitement

constituant un facteur de risque d'apparition d'acidose métabolique.

Trouble de la fonction cognitive

Dans l’épilepsie, les troubles cognitifs sont multifactoriels et peuvent être dus à une étiologie sous-jacente, à la maladie

épileptique elle-même ou au traitement antiépileptique. Il a été rapporté dans la littérature des cas de troubles de la fonction

cognitive chez l’adulte traité par topiramate, nécessitant une réduction du dosage ou l’arrêt du traitement. Cependant, les

études chez les enfants traités par le topiramate sont insuffisantes en regard des troubles cognitifs, et ils nécessitent encore

d’être élucidés.

Hyperammoniémie et encéphalopathie

Une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie a été rapportée au cours du traitement par topiramate (voir rubrique

4.8). Le risque d’hyperammoniémie avec le topiramate semble lié à la dose. Une hyperammoniémie a été plus fréquemment

rapportée en cas d’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque (voir rubrique 4.5).

Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des changements de leur état mental associés à une

monothérapie ou une thérapie adjuvante de topiramate, il est recommandé d’envisager une encéphalopathie

hyperammoniémique et de mesurer les niveaux d’ammoniaque.

Complément alimentaire

Certains patients peuvent perdre du poids lorsqu'ils sont traités par topiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de

poids des patients traités par topiramate.

Un complément alimentaire ou une augmentation de l’apport alimentaire doit être envisagé chez le patient présentant une

perte de poids au cours du traitement par le topiramate.

Liées aux excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «

sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets du topiramate sur d’autres médicaments antiépileptiques

L’adjonction de topiramate à d’autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n’a pas

d’effet sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, sauf chez certains patients, chez qui l’adjonction de

topiramate à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est

probablement dû à l’inhibition d’un isoforme enzymatique polymorphe spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout

patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de

phénytoïne.

Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que l’adjonction de topiramate à la

lamotrigine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la lamotrigine pour des doses de

topiramate comprises entre 100 et 400 mg/jour. De plus, il n'a pas été observé de modification des concentrations

plasmatiques de topiramate pendant ou après l'arrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour).

Le topiramate inhibe l'enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d'autres substances métabolisées par cette enzyme (par

exemple diazépam, imipramine, moclobémide, proguanil, oméprazole).

Effets d’autres médicaments antiépileptiques sur le topiramate

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques de topiramate. L'adjonction ou le retrait de la

phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par topiramate peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier.

La réponse clinique doit guider l’adaptation posologique.

L'adjonction ou le retrait de l'acide valproïque n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations

plasmatiques de topiramate et, par conséquent, ne requiert pas d'adaptation posologique de la dose de topiramate. Les

résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous.

MAE co-administrés

Concentration des MAE

Concentration de

topiramate

Phénytoïne

Carbamazépine (CBZ)

Acide valproïque

Lamotrigine

Phénobarbital

Primidone

= Pas d'effet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15%)

** = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels

= Diminution des concentrations plasmatiques

NE = Non étudié

MAE = Médicament antiépileptique

Autres interactions médicamenteuses

+ Digoxine

Dans une étude clinique à dose unique, l'aire sous courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de

12 % lors de l'administration concomitante de topiramate. La signification clinique de cette observation n'a pas été établie.

Lorsque le topiramate est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être

apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine.

+ Dépresseurs du système nerveux central

L'administration concomitante de topiramate et d'alcool ou d'autres agents dépresseurs du système nerveux central (SNC)

n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer le topiramate concomitamment à

de l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs du SNC.

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d'efficacité peut être observé lors de la co-

administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d'étude clinique évaluant cette interaction potentielle.

+ Contraceptifs oraux

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par

contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthistérone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE), le topiramate administré

en absence d'autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n'a pas été associé à des modifications

statistiquement significatives de l'exposition moyenne (ASC) de l'un ou l'autre composant du contraceptif oral. Dans une

autre étude, l'exposition à l'EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %,

respectivement) lors d'administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitée par l'acide

valproïque. Dans les deux études, le topiramate (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les

patientes présentant une épilepsie) n'a pas modifié l'exposition à la NET. Bien qu'il ait été observé une diminution dose-

dépendante de l'exposition à l'EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une

épilepsie), il n'a pas été observé de diminution cliniquement significative de l'exposition à l'EE pour des doses comprises

entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. La

possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation des saignements intercurrents doit être prise

en compte chez les patientes recevant des contraceptifs oraux combinés et du topiramate. Il doit être demandé aux

patientes prenant des contraceptifs contenant des oestroprogestatifs de rapporter toute modification de leurs saignements

au cours de leurs cycles menstruels. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absence de saignements

intercurrents.

+ Lithium

Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l'ASC) de l'exposition systémique au lithium a été observée au cours

de l'administration concomitante de topiramate 200 mg/jour.

Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n'ont pas été modifiés au

cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de l'exposition systémique (26

% de l'ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour. Un suivi des

concentrations de lithium est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le topiramate.

+ Rispéridone

Des études d'interaction croisée réalisées à dose unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients

présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l'administration concomitante de topiramate à

doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de l'exposition systémique (de 16 % et 33 %

de l'ASC à l'état d'équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses

allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans l'ASC de la fraction active totale entre le traitement avec la

rispéridone seule et en association avec le topiramate n'ont pas été statistiquement significatives. Des modifications

minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de

modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il n'a pas été observé de modifications significatives de

l'exposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par

rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu'avant l'introduction du

topiramate (250 à 400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement). Les évènements indésirables les plus fréquemment

rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été: somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies

(22 % versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement).

+ Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état

d'équilibre de l'HCTZ (25 mg toutes les 24 h) et du topiramate (96 mg toutes les 12 h) administrés seuls et en association.

Les résultats de cette étude indiquent que la C

du topiramate était augmentée de 27 % et l'ASC de 29 % lorsque l'HCTZ

était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue. L'adjonction d'HCTZ à un

traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à l'état

d'équilibre de l'HCTZ n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats

des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou d'HCTZ, qui

était plus marquée lorsque l'HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble.

+ Metformine

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état

d'équilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le

topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la C

moyenne de la

metformine et l'ASC

0-12h

moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20

% lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le t

de la metformine. La

signification clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas explicitée. La clairance

plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. L'importance de la modification

de la clairance n'est pas connue. La signification clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate

n'est pas déterminée.

Lors de l'introduction ou du retrait de topiramate chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit

être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

+ Pioglitazone

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état

d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15% de l'ASC

de la

pioglitazone sans modification de la C

max,ss

a été observée. Cette modification n'était pas statistiquement significative. De

plus, une diminution de 13% et 16% de la C

max,ss

et de l'ASC

respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été

observée ainsi qu'une diminution de 60% de la C

max,ss

et de l'ASC

du kéto-métabolite actif. La signification clinique de

cette observation est inconnue. Lorsque TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES est ajouté à un traitement par la

pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES, une attention

particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

+ Glibenclamide

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres

pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glibenclamide (5 mg/jour) seul et associé au topiramate (150 mg/jour). Une

diminution de 25% de l'ASC

du glibenclamide a été observée lors de l'administration de topiramate. L'exposition

systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy- glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été

diminuée de 13 % et 15 %, respectivement. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du topiramate n'est pas modifiée par

l'administration concomitante de glibenclamide.

Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibenclamide est ajouté à un traitement

par du topiramate, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du

diabète.

Autres formes d'interactions

+ Agents prédisposant à la néphrolithiase

Le topiramate, lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents prédisposant à la néphrolithiase, peut

augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par topiramate, les agents de ce type doivent

être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs

rénaux.

+ Acide valproïque

L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans

encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à l'un ou l'autre traitement administré seul. Dans la plupart

des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de l'un des deux traitements (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8).

Cet effet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique.

Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la température corporelle <35°C, a été rapportée lors de

l’utilisation concomitante de topiramate et d’acide valproïque (VPA), associée ou non à une hyperammoniémie. Cet

événement indésirable chez les patients utilisant le topiramate en association avec l’acide valproïque peut survenir après le

début du traitement par topiramate ou après l’augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

+ Warfarine

Une diminution du rapport Temps de Quick/International Normalized Ratio (TQ/INR) a été rapportée chez des patients

traités par topiramate en association avec la warfarine. Par conséquent, l’INR doit être attentivement surveillé chez les

patients traités de façon concomitante par topiramate et par warfarine.

Etudes complémentaires d'interactions pharmacocinétiques

Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le

topiramate et d'autres molécules. Les modifications de la C

ou de l'ASC dues à des interactions sont résumées ci-

dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co-administré) décrit l'effet sur la concentration du

médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne

(concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie

la concentration du topiramate.

Résumé des Résultats des Etudes Pharmacocinétiques Complémentaires

d'Interactions médicamenteuses

Médicament co-administré

Concentration

a

du

médicament co-

administré

Concentration

a

en

topiramate

Amitriptyline

augmentation de 20 %

de la C

et de l'ASC du

métabolite de la

nortriptyline

Dihydroergotamine

(Orale et Sous-cutanée)

Halopéridol

augmentation de 31 %

de l'ASC du métabolite

réduit

Propranolol

augmentation de 17 %

de la C

du 4-OH

propranolol (TPM 50 mg

toutes les 12h)

augmentation de 9 % et 16

% de la C

augmentation de 9 % et 17

% de l'ASC (40 et 80 mg de

propranolol toutes les 12h

respectivement)

Sumatriptan (Oral et Sous-

cutané)

Pizotifène

Diltiazem

diminution de 25 % de

l'ASC du diltiazem et

diminution de 18 % pour la

DEA, et

pour le DEM*

augmentation de 20 % de

l'ASC

Venlafaxine

Flunarizine

augmentation de 16 % de

l'ASC

(TPM 50 mg toutes les

12h)

A = Les valeurs en % correspondent aux variations de la C

ou de l'ASC moyenne de traitement en monothérapie

= Pas d'effet sur C

et ASC (modification ≤ 15 %) de la molécule inchangée

NE = Non étudié

*DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem

= Flunarizine ASC augmentée de 14 % chez les sujets prenant la flunarizine seule. Augmentation de l'exposition est peut-

être due à l'accumulation lors de l'atteinte de l'état d'équilibre.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques (MAE) en général

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. La nécessité du traitement par MAE doit être réévaluée

lorsqu’une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement par

MAE doit être évité car il peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir de graves conséquences pour la

femme et l’enfant à naître. La monothérapie doit être préférée lorsqu’elle est possible car selon les antiépileptiques

associés, le traitement par plusieurs MAE peut être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la

monothérapie.

Risque lié au topiramate

Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Chez le rat, le topiramate passe le placenta.

Chez l'homme, le topiramate passe le placenta et des concentrations similaires ont été retrouvées dans le cordon ombilical

et le sang maternel.

Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que les nourrissons exposés au topiramate en

monothérapie ont :

Un risque accru de malformations congénitales (en particulier, fente labiale/fente palatine, hypospadias et anomalies

impliquant différents systèmes) après exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Les données issues du

registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d’Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont

montré que la prévalence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure (4,3 %) à celle du groupe

de référence ne prenant pas de MAE (1,4 %). De plus, les données issues d’autres études indiquent que, comparativement

à la monothérapie, il y a une augmentation du risque d’effets tératogènes lors de l’utilisation des MAE en association. Le

risque a été rapporté comme dose dépendant ; des effets ont été observés à toutes les doses. Chez les femmes traitées

avec le topiramate qui ont eu un enfant présentant une malformation congénitale, il semble y avoir un risque accru de

malformations lors de grossesses ultérieures lorsqu'elles sont exposées au topiramate.

Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g) par rapport au groupe de référence.

Une prévalence accrue d’être de petit Poids pour l'Age Gestationnel (PAG : défini par un poids de naissance inférieur au

10ème

percentile

après

correction

fonction

l’âge

gestationnel

stratification

fonction

sexe).

conséquences à long terme de ces observations de PAG n’ont pas pu être déterminées.

Dans l’indication épilepsie

Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de considérer les alternatives thérapeutiques. Si le topiramate est

utilisé chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le

traitement (voir rubrique 4.5) et que la femme soit pleinement informée des risques connus d’une épilepsie incontrôlée

pendant la grossesse et des risques potentiels du médicament pour le fœtus. Si une femme planifie une grossesse, une

visite préconceptionnelle est recommandée dans le but de réévaluer le traitement et considérer les autres options

thérapeutiques. Dans le cas d’une administration au cours du premier trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale

attentive doit être réalisée.

Dans l’indication prophylaxie de la migraine

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de

méthode contraceptive hautement efficace (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du topiramate dans le lait. L’excrétion du topiramate

dans le lait humain n’a pas été évaluée dans des études contrôlées chez l’Homme. Des observations limitées chez les

patients suggèrent une excrétion importante du topiramate dans le lait humain. Les effets observés chez les nouveau-nés /

nourrissons allaités de mères traitées incluent diarrhée, somnolence, irritabilité et prise de poids inadéquate. Par

conséquent, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le

topiramate en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par le topiramate pour

les femmes (voir rubrique 4.4).

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal n'ont pas révélé d’altération de la fertilité par le topiramate (voir rubrique 5.3). Chez

l’Homme, l'effet du topiramate sur la fertilité n'a pas été établi.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le topiramate a une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Le topiramate agit

au niveau du système nerveux central et peut entraîner somnolence, sensation de vertige ou autres symptômes apparentés.

Il peut entraîner des troubles de la vision et/ou une vision trouble. Ces effets indésirables peuvent être potentiellement

dangereux chez les patients conduisant des véhicules ou utilisateurs de machines, en particulier avant que ne soit établie la

sensibilité individuelle du patient au médicament.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d'emploi du topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4 111 patients (3 182

sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2 847 patients qui ont

participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à d'autres antiépileptiques dans les crises

tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut,

en monothérapie dans l'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la

migraine. La majorité des effets indésirables étaient légers à modérés en sévérité. Les effets indésirables identifiés dans les

essais cliniques, et au cours de l'expérience post-commercialisation (indiqué par « * ») sont listés par incidence de survenue

dans les essais cliniques dans le Tableau 1.

Les fréquences attribuées sont les suivantes :

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100 à <1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Fréquence indéterminée

Ne peut être estimée sur la base des

données disponibles

Les effets indésirables les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5 % ou plus de celle observée avec le placebo dans

au moins 1 indication au cours d'essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent : anorexie,

diminution de l'appétit, bradyphrénie, dépression, trouble de l'élocution, insomnie, coordination anormale, trouble de

l'attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgeusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus,

paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids.

Tableau 1 : Effets indésirables du topiramate

Classe de système

organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Infections et

infestations

Rhinopharyngite*

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

Anémie

Leucopénie,

thrombopénie,

lymphadénopathie,

éosinophilie

Neutropénie*

Affection du système

immunitaire

Hypersensibilité

Œdème

allergique*

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie,

appétit diminué

Acidose

métabolique,

hypokaliémie,

appétit augmenté,

polydipsie

Acidose

hyperchlorémique,

hyperammoniémie*,

encéphalopathie

hyperammoniémique*

Affections

psychiatriques

Dépression

Bradyphrénie,

insomnie,

trouble du

langage

expressif,

anxiété, état

confusionnel,

Idées suicidaires,

tentative de

suicide,

hallucination,

trouble

psychotique,

hallucination

Manie, trouble

panique, sensation de

désespoir*,

hypomanie

désorientation,

agressivité,

altération de

l’humeur,

agitation,

variations

d’humeur,

humeur

dépressive,

colère, troubles

comportement

auditive,

hallucination

visuelle, apathie,

absence de

discours spontané,

trouble du

sommeil, labilité

émotionnelle,

libido diminuée,

impatience, pleurs,

dysphémie,

humeur

euphorique,

paranoïa,

persévération,

attaque de

panique, crise de

larmes, trouble de

la lecture,

insomnie

d’endormissement,

émoussement

émotionnel,

pensée anormale,

perte de la libido,

indifférence,

insomnie de milieu

de nuit,

distractibilité, éveil

matinal précoce,

réaction de

panique, élévation

de l’humeur

Affections du

système nerveux

Paresthésie,

somnolence,

sensation

vertigineuse

Trouble de

l’attention,

trouble de la

mémoire,

amnésie,

trouble cognitif,

trouble mental,

altération des

capacités

psychomotrices,

convulsion,

troubles de la

coordination,

tremblement,

léthargie,

hypoesthésie,

nystagmus,

dysgueusie,

trouble de

l’équilibre,

dysarthrie,

tremblement

d’intention,

sédation

Diminution du

niveau de

conscience, état

de grand mal

épileptique,

altération du

champ visuel,

crises convulsives

partielles

complexes, trouble

du langage,

hyperactivité

psychomotrice,

syncope, trouble

de la sensibilité,

salivation,

hypersomnie,

aphasie, discours

répétitif,

hypokinésie,

dyskinésie,

sensation

vertigineuse

posturale,

mauvaise qualité

du sommeil,

sensation de

brûlure, perte de la

sensibilité,

parosmie,

syndrome

Apraxie, trouble du

rythme circadien du

sommeil,

hyperesthésie,

hyposmie, anosmie,

tremblement

essentiel, akinésie,

absence de réponse

aux stimuli

cérébelleux,

dysesthésie,

hypogueusie,

stupeur,

maladresse, aura,

agueusie,

dysgraphie,

dysphasie,

neuropathie

périphérique,

présyncope,

dystonie,

fourmillement

Affections oculaires

Vision trouble,

diplopie, trouble

de la vision

Diminution de

l’acuité visuelle,

scotome, myopie*,

sensation

anormale au

niveau de l’œil*,

sécheresse

oculaire,

photophobie,

blépharospasme,

larmoiement

augmenté,

photopsie,

mydriase,

presbytie

Cécité unilatérale,

cécité transitoire,

glaucome, trouble de

l’accommodation,

altération de la vision

binoculaire, scotome

scintillant, œdème

palpébral*, cécité

nocturne, amblyopie

Glaucome à

angle fermé*,

maculopathie*,

trouble des

mouvements

oculaires*,

œdème

conjonctival*,

uvéite*

Affections de l’oreille

et du labyrinthe

Vertige,

acouphènes,

douleur

auriculaire

Surdité, surdité

unilatérale, surdité

neurosensorielle,

gêne auriculaire,

altération de

l’audition

Affections

cardiaques

Bradycardie,

bradycardie

sinusale,

palpitations

Affections

vasculaires

Hypotension

orthostatique,

hypotension, flush,

bouffée vaso-

motrice

Syndrome de

Raynaud

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée,

épistaxis,

congestion

nasale,

rhinorrhée,

toux*

Dyspnée d’effort,

hypersécrétion

sinusienne

paranasale,

dysphonie

Affections gastro-

intestinales

Nausée, diarrhée

Vomissement,

constipation,

douleur

abdominale

haute,

dyspepsie,

douleur

Pancréatite,

flatulence, reflux

gastro-

œsophagien,

douleur

abdominale basse,

hypoesthésie

abdominale,

sécheresse

buccale, gêne

gastrique,

paresthésie

orale, gastrite,

gêne

abdominale

orale, saignement

gingival, distension

abdominale, gêne

épigastrique,

abdomen sensible,

hypersécrétion

salivaire, douleur

buccale, haleine

odorante,

glossodynie

Affections

hépatobiliaires

Hépatite, Insuffisance

hépatique

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Alopécie, rash,

prurit

Anhidrose,

hypoesthésie

faciale, urticaire,

érythème, prurit

généralisé,

éruption maculaire,

dyschromie

cutanée, dermite

allergique,

gonflement du

visage

Syndrome de

Stevens-Johnson*,

érythème

polymorphe*, odeur

cutanée anormale,

œdème périorbitaire*,

urticaire localisé

Nécrolyse

épidermique

toxique*

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Arthralgie,

spasmes

musculaires,

myalgie,

contraction

musculaire,

faiblesse

musculaire,

douleur

musculo-

squelettique du

thorax

Gonflement

articulaire*,

Raideur musculo-

squelettique,

douleur du flanc,

fatigue musculaire

Sensation d’inconfort

au niveau des

membres*

Affections du rein et

des voies urinaires

Néphrolithiase,

pollakiurie,

dysurie

Calcul urinaire,

incontinence

urinaire,

hématurie,

incontinence,

miction

impérieuse,

coliques

néphrétiques,

douleur rénale

Calcul urétéral,

acidose tubulaire

rénale*

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

Trouble de

l’érection,

dysfonctionnement

sexuel

Troubles généraux

et anomalies au site

d’administration

Fatigue

Fièvre,

asthénie,

irritabilité,

trouble de

l’équilibre,

sensation d’état

anormal,

Hyperthermie, soif,

syndrome de type

grippal*, indolence,

froideur

périphérique,

sensation

d’ébriété,

Œdème du visage,

calcinose

malaise

sensation de

nervosité

Investigations

Diminution du

poids

Prise de poids*

Présence de

cristaux dans

l’urine, test talon-

orteil anormal,

diminution du

nombre de

globules blancs,

augmentation des

enzymes

hépatiques

Bicarbonates

sériques diminués

Caractéristiques

socio-

environnementales

Difficulté

d’apprentissage

* identifié comme un effet indésirable dans les cas spontanés rapportés après commercialisation. Sa fréquence était

calculée à partir de l’incidence dans les essais cliniques, ou était calculée si l’évènement n’a pas eu lieu dans les essais

cliniques.

Malformations congénitales et retard de croissance intra-utérin (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.6).

Population pédiatrique

Les effets indésirables plus fréquemment rapportés (≥ 2 fois) chez l’enfant que chez l’adulte dans les études contrôlées en

double aveugle incluent :

diminution de l'appétit,

augmentation de l'appétit,

acidose hyperchlorémique,

hypokaliémie,

comportement anormal,

agression,

apathie,

insomnie d’endormissement,

idées suicidaires,

troubles de l'attention,

léthargie,

trouble du rythme circadien du sommeil,

sommeil de mauvaise qualité,

larmoiement augmenté,

bradycardie sinusale,

sensation anormale,

troubles de la marche.

Les effets indésirables qui ont été rapportés chez l’enfant, mais pas chez l’adulte dans les études contrôlées en double-

aveugle incluent :

éosinophilie,

hyperactivité psychomotrice,

vertige,

vomissement,

hyperthermie,

pyrexie,

difficultés d'apprentissage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent: convulsions, somnolence, troubles

de l'élocution, vision trouble, diplopie, trouble de l'idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension,

douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression.

Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n'ont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours

de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate.

Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir rubrique 4.4).

Traitement

En cas de surdosage aigu, si l'ingestion est récente, l'estomac peut être immédiatement vidé par lavage gastrique ou par

induction des vomissements. Il a été montré que le charbon activé absorbait le topiramate in vitro. Le traitement doit

comporter des mesures symptomatiques appropriées et le patient doit être adéquatement hydraté. L'hémodialyse s'est

montrée efficace pour éliminer le topiramate de l'organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, préparations antimigraineuses, code ATC :

N03AX11.

Mécanisme d’action

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce

son effet anticonvulsivant et son effet prophylactique sur la migraine n’est pas connu. Les études électrophysiologiques et

biochimiques sur cultures de neurones ont identifié trois propriétés susceptibles de contribuer à l’efficacité antiépileptique du

topiramate.

Les potentiels d’action générés de façon répétitive lors de la dépolarisation soutenue des neurones étaient bloqués par le

topiramate de façon temps-dépendante, suggérant un blocage état-dépendant des canaux sodiques. Le topiramate

augmentait la fréquence à laquelle l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABA

, et augmentait la

capacité du GABA à induire l’influx d’ions chlorure dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise l’activité de

ce neurotransmetteur inhibiteur.

Cet effet n’est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, de même le topiramate n’augmente pas la

durée d’ouverture du canal, différentiant le topiramate des barbituriques qui ont un effet modulateur sur les récepteurs

GABA

Le profil antiépileptique du topiramate étant sensiblement différent de celui des benzodiazépines, il pourrait avoir un effet

modulateur sur un sous-type de récepteur GABA

insensible aux benzodiazépines. Le topiramate antagonise la capacité du

kainate à activer le kainate/AMPA (acide

-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) sous-type du récepteur

excitateur de l’amino acide (glutamate), mais n’a pas d’effet apparent sur le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du

sous-type du récepteur NMDA. Ces effets du topiramate étaient concentration-dépendants dans la gamme de 1 µM à 200

µM, avec une activité minimum observée entre 1 µM et 10 µM.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup

plus faible que celui de l’acétazolamide, inhibiteur connu de l’anhydrase carbonique, et ne semble pas être un élément

important de l’activité antiépileptique du topiramate.

Au cours des études précliniques, le topiramate a montré une activité anticonvulsivante dans les tests de convulsion

maximale par électrochoc (MES) chez le rat et la souris et est efficace sur les modèles murins d’épilepsie, qui incluent les

convulsions toniques et les absences chez le rat spontanément épileptique (SER) et les convulsions tonico-cloniques

induites chez le rat par stimulation de l’amygdale ou par ischémie globale. Le topiramate est seulement faiblement efficace

sur le blocage des convulsions cloniques induites par l’antagoniste du récepteur GABA

, le pentylènetétrazole.

Les études chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la carbamazépine ou du phénobarbital ont

montré une activité anticonvulsivante synergique, alors que l’association avec la phénytoïne a montré un effet

anticonvulsivant additif. Dans des essais bien contrôlés en association, aucune corrélation n’a été mise en évidence entre

les concentrations plasmatiques minimales et son efficacité clinique. Aucun problème de tolérance n’a été observé chez

l’homme.

Crises d’absence

Deux petites études à bras unique ont été menées chez l’enfant âgé de 4 à 11 ans (CAPSS-326 et TOPAMAT-ABS-001).

Une étude incluait 5 enfants et l’autre incluait 12 enfants avant qu’elle ne soit arrêtée prématurément en raison de l’absence

de réponse thérapeutique. Les doses utilisées dans ces études allaient jusqu’à environ 12 mg/kg dans l’étude TOPAMAT-

ABS-001 et à un maximum de la plus petite des doses maximales de 9 mg/kg/jour ou 400 mg/jour dans l’étude CAPSS-326.

Ces études ne fournissent pas d’évidence suffisante pour tirer des conclusions relatives à l’efficacité ou la sécurité dans la

population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les formulations comprimés pelliculés et gélules sont bioéquivalentes.

Le profil pharmacocinétique du topiramate comparativement à d’autres MAE montre une demi-vie plasmatique longue, une

cinétique linéaire, une clairance essentiellement rénale, une absence de liaison significative aux protéines plasmatiques, et

une absence de métabolites ayant une activité cliniquement significative.

Le topiramate n’est pas un inducteur enzymatique puissant, il peut être administré indépendamment des repas, et un

contrôle des concentrations plasmatiques n’est pas nécessaire. Dans les essais cliniques, il n’a pas été observé de lien

constant entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité ou les effets indésirables.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de 100 mg de topiramate chez des volontaires

sains, une concentration plasmatique moyenne au pic (C

) de 1,5 µg/mL a été atteinte en 2 à 3 heures (t

Sur la base de la mesure de la radioactivité retrouvée dans l’urine, le taux moyen d’absorption d’une dose orale de 100 ml

C-topiramate était d’au moins 81 %. La nourriture n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du

topiramate.

Distribution

En général, 13 à 17 % du topiramate est lié aux protéines plasmatiques. Un site possédant une faible capacité de liaison

pour le topiramate dans/sur les érythrocytes, saturable pour des concentrations plasmatiques supérieures à 4 µg/ml a été

observé. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distribution moyen était de 0,80 à

0,55 L/kg après une dose unique dans la gamme 100 à 1200 mg. Un effet du sexe sur le volume de distribution a été

détecté, avec des valeurs chez la femme d’environ 50 % de celles chez l’homme. Ceci est attribué à un pourcentage plus

important de graisses chez les patientes et n’a pas de conséquences cliniques.

Biotransformation

Le topiramate n’est pas fortement métabolisé (~20 %) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu’à 50 % chez les

patients recevant un traitement antiépileptique concomitant par des inducteurs enzymatiques. Six métabolites, formés par

hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, des urines et des

fèces chez l’homme. Chaque métabolite représente moins de 3 % de la radioactivité totale excrétée après administration de

C-topiramate. Deux métabolites, qui conservent une grande partie de la structure du topiramate, ont été testés et n’ont

montré que peu ou pas d’activité anticonvulsivante.

Elimination

Chez l’homme, la principale voie d’élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale (au minimum 81 %

de la dose administrée). Environ 66 % de la dose de

C-topiramate était excrétée sous forme inchangée dans les urines en

4 jours. Après administration deux fois par jour de 50 mg à 100 mg de topiramate la clairance rénale moyenne était

d’environ 18 ml/min et 17 ml/min, respectivement. Il a été observé une réabsorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est

documenté par des études chez le rat au cours desquelles le topiramate a été co-administré avec du probénécide, et au

cours desquelles une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Globalement, la

clairance plasmatique est d’environ 20 à 30 ml/min chez l’homme après administration orale.

Linéarité/non-linéarité

Le topiramate présente une faible variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et, en conséquence, possède

une pharmacocinétique prédictible. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont linéaires avec une clairance

plasmatique demeurant constante et l’aire sous la courbe augmentant de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de

doses 100 à 400 mg administrées en dose unique chez les volontaires sains. Les patients présentant une fonction rénale

normale peuvent atteindre les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre en 4 à 8 jours. La C

moyenne après

administrations répétées, deux fois par jour de doses de 100 mg chez les volontaires sains était de 6,76 µg/ml. Après

administration de doses répétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d’élimination moyenne

était d’environ 21 heures.

Utilisation avec d’autres médicaments antiépileptiques

L’administration concomitante de doses répétées de topiramate, 100 à 400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou

de la carbamazépine montre une augmentation dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de topiramate.

Insuffisance rénale

Les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées chez les patients présentant une insuffisance rénale

modérée et sévère (Cl

≤ 70 ml/min). En conséquence, des concentrations plasmatiques plus élevées à l’état d’équilibre

sont attendues pour une même dose chez un patient insuffisant rénal comparé à un patient avec fonction rénale normale.

De plus, les patients présentant une insuffisance rénale nécessiteront un délai plus long, à chaque dose, pour atteindre l’état

d’équilibre. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, la moitié de la dose normale d’initiation

et d’entretien est recommandée.

Le topiramate est éliminé de façon efficace du plasma par hémodialyse. Une période prolongée d’hémodialyse peut

provoquer une diminution des concentrations de topiramate en dessous des niveaux requis pour maintenir l’effet

antiépileptique. Afin d’éviter des diminutions rapides de concentration plasmatique de topiramate pendant l’hémodialyse,

une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. L’ajustement doit prendre en compte 1) la durée de la dialyse,

2) la clairance du système de dialyse utilisé et 3) la clairance rénale effective du topiramate chez le patient dialysé.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique du topiramate a diminué de 26 % en moyenne chez les patients présentant une insuffisance

hépatique modérée à sévère. Le topiramate doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une

insuffisance hépatique.

Sujets âgés

La clairance plasmatique du topiramate n’est pas modifiée chez le sujet âgé en l’absence d’insuffisance rénale.

Population pédiatrique (pharmacocinétique, jusqu’à 12 ans)

La pharmacocinétique du topiramate, chez l’enfant, comme chez l’adulte recevant un traitement en association, est linéaire,

la clairance est indépendante de la dose et les concentrations à l’état d’équilibre augmentent proportionnellement à la dose.

Les enfants, toutefois, ont une clairance plus élevée et une demi-vie d’élimination plus courte. En conséquence, les

concentrations plasmatiques de topiramate pour une même dose en mg/kg peuvent être plus faibles comparé à l’adulte.

Chez les adultes, les MAE inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de fertilité chez l’animal, malgré une toxicité maternelle et paternelle à la dose de 8 mg/kg/jour, aucun effet

n’a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.

Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin).

Chez la souris, le poids fœtal et l’ossification squelettique ont diminué à la dose de 500 mg/kg/jour en lien avec une toxicité

maternelle. Globalement, le nombre de malformations fœtales chez la souris a augmenté pour tous les groupes de

traitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour).

Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale et maternelle liée à la dose (diminution du poids fœtal et/ou de l’ossification

squelettique) ont été observées à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes (défauts des doigts et des

membres) à la dose de 400 mg/kg/jour et au-delà.

Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée à partir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité

embryo-fœtale (mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effets tératogènes (malformations des

vertèbres et des côtes) à la dose de 120 mg/kg/jour.

Les effets tératogènes observés chez le rat et le lapin ont été similaires à ceux observés avec les inhibiteurs de l’anhydrase

carbonique, laquelle n’a pas été associée à des malformations chez l’homme. Les effets sur la croissance se sont aussi

traduits par une diminution du poids à la naissance et au cours de l’allaitement des nouveau-nés de rats femelles traitées

par 20 ou 100 mg/kg/jour pendant la gestation et l’allaitement. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez le jeune rat, l’administration de doses journalières orales de topiramate allant jusqu’à des doses de 300 mg/kg/jour

pendant la période du développement correspondant à la petite enfance, l’enfance et l’adolescence ont entraîné une toxicité

similaire à celle observée chez l’animal adulte (diminution de la consommation de nourriture avec diminution de la prise de

poids, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire). Il n’y a pas eu d’effet significatif sur la croissance des os longs (tibia) ni

sur la densité minérale des os (fémur), le développement pré-sevrage et reproductif, le développement neurologique

(incluant des évaluations de la mémoire et de l’apprentissage), l’accouplement et la fertilité ou les paramètres de

l’hystérotomie.

Le topiramate n’a pas montré de potentiel génotoxique au cours d’une batterie d’essais de mutagénicité

in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de

magnésium.

Pelliculage : OPADRY II jaune [dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja (E322), oxyde de fer jaune

(E172), talc, alcool polyvinylique].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 60, 100 ou 200 comprimés en pilulier (PEHD) fermé par une opercule (PEBD) contenant un dessicant.

28, 30, 50, 56, 60, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 389 787 0 4 : 28 comprimés en pilulier (PEHD).

34009 389 788 7 2 : 30 comprimés en pilulier (PEHD).

34009 389 789 3 3 : 50 comprimés en pilulier (PEHD).

34009 389 790 1 5 : 56 comprimés en pilulier (PEHD).

34009 389 791 8 3 : 60 comprimés en pilulier (PEHD).

34009 573 894 0 6 : 100 comprimés en pilulier (PEHD).

34009 573 895 7 4 : 200 comprimés en pilulier (PEHD).

34009 389 792 4 4 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 389 793 0 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 389 794 7 3 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 389 795 3 4 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 389 797 6 3 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 573 896 3 5 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 573 898 6 4 : 200 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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