TIAZAC XC Comprimé (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate de diltiazem
Disponible depuis:
VALEANT CANADA LP/VALEANT CANADA S.E.C.
Code ATC:
C08DB01
DCI (Dénomination commune internationale):
DILTIAZEM
Dosage:
300MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération prolongée)
Composition:
Chlorhydrate de diltiazem 300MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
90
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS CALCIUM-CHANNEL BLOCKING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0115863008; AHFS: 24:28.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02256762
Date de l'autorisation:
2011-02-10

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MONOGRAPHIE

Pr

TIAZAC

XC

(chlorhydrate de diltiazem)

Comprimés à libération prolongée

120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg et 360 mg

Antihypertenseur/Antiangineux

Nom :

Valeant Canada S.E.C.

Adresse :

2150, boul. Saint-Elzéar Ouest

Laval, QC

H7L 4A8

Date de révision :

Le 27 mars 2017

Nº de contrôle :

202119

Table des matières Page

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

Renseignements sommaires sur le produit …………………………………………….2

Indications et utilisation clinique………………………………………………………2

Contre-indications .......................................................................................................... 3

Mises en garde et précautions......................................................................................... 3

Effets indésirables .......................................................................................................... 6

Interactions médicamenteuses ........................................................................................ 9

Posologie et administration .......................................................................................... 16

Surdosage . ……………………………………………………………………………17

Mode d’action et pharmacologie clinique……………………………………………18

Entreposage et stabilité ................................................................................................. 23

Formes posologiques, composition et conditionnement .............................................. 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

Renseignements pharmaceutiques ................................................................................ 24

Essais cliniques ............................................................................................................ 25

Pharmacologie détaillée ............................................................................................... 26

Toxicologie ................................................................................................................... 28

Références .................................................................................................................... 33

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................... 34

TIAZAC

XC

(chlorhydrate de diltiazem)

Comprimés à libération prolongée

Antihypertenseur/Antiangineux

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Tableau 1 : Renseignements sommaires sur le produit

Voie

d’administration

Forme

posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux

Orale

Comprimés :

120 mg,

180 mg,

240 mg,

300 mg,

360 mg.

cire de carnauba, silice sublimée, croscarmellose

sodique, eudragit, huile végétale hydrogénée,

hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium,

cellulose microcristalline, cire microcristalline,

polydextrose, polyéthylèneglycol, polysorbate,

povidone, amidon prégélatinisé, siméthicone, glycolate

d’amidon sodique, stéarate de sucrose, talc et dioxyde

de titane.

Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les Formes posologiques, la

Composition et le Conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hypertension essentielle :

Pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée. Il doit être administré une

fois par jour au coucher.

TIAZAC

®

XC (chlorhydrate de diltiazem) doit normalement être administré aux patients chez lesquels

un traitement par des diurétiques ou des bêta-bloquants a été inefficace ou associé à des effets

indésirables inacceptables.

L’innocuité de l’administration concomitante de TIAZAC XC et d’autres antihypertenseurs n’a pas été

établie.

Aucune étude de morbidité ou de mortalité n’a été menée pour appuyer l’utilisation de TIAZAC XC

(voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, SECTION pharmacodynamique).

Angine chronique stable :

Pour

traitement

l’angine

chronique

stable

(angine

poitrine

associée

l’effort)

sans

manifestation

vasospasme

chez

patients

restent

symptomatiques

dépit

doses

adéquates de bêta-bloquants et/ou de dérivés nitrés organiques, ou qui ne peuvent tolérer ces agents.

TIAZAC XC peut être essayé en association avec des bêta-bloquants chez les patients présentant une

angine chronique stable et dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on instaure un tel

traitement d’association, il faut surveiller les patients de près (voir Mises en garde et précautions).

Comme l’innocuité et l’efficacité de TIAZAC XC dans le traitement de l’angine instable ou

vasospastique n’ont pas été démontrées, son utilisation dans ces indications n’est pas recommandée.

Gériatrie

L’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans et plus) commande la prudence. La

fréquence des manifestations indésirables est d’environ 13 % plus élevée dans ce groupe d’âge.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du produit chez l’enfant n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem)

est contre-indiqué chez :

les patients atteints de la maladie du sinus, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque

implantable;

les patients présentant un bloc AV du 2

ou 3

degré, sauf en présence d’un stimulateur

cardiaque implantable;

les patients ayant une hypersensibilité connue au diltiazem;

patients

atteints

d’une

hypotension

grave

(tension

artérielle

systolique

inférieure

90 mm Hg);

patients

ayant

subi

infarctus

myocarde

présentent

insuffisance

ventriculaire gauche se manifestant par une congestion pulmonaire;

les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer. Chez l’animal, on a observé des

malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation;

en cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène:

en cas d’utilisation concomitante d’ivabradine.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Conduction cardiaque

TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) prolonge les périodes réfractaires du nœud AV, sans toutefois

augmenter de façon significative le temps de récupération du nœud sinusal, sauf chez les patients

souffrant de la maladie du sinus. Cet effet peut, dans de rares cas, entraîner une fréquence cardiaque

anormalement lente (surtout chez les patients atteints de la maladie du sinus) ou un bloc AV du 2

ou du

degré (13 sur 3007 patients, ou 0,43 %). L’administration concomitante de diltiazem et de bêta-

bloquants ou de dérivés digitaliques peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque.

Insuffisance cardiaque

En raison de son effet inotrope négatif

in vitro

et de son action sur la conduction cardiaque, le diltiazem

doit s’employer avec précaution et sous étroite surveillance médicale dans les cas d’insuffisance

cardiaque (voir également les CONTRE-INDICATIONS).

Les patients présentant une fraction d’éjection réduite après un infarctus sont particulièrement à risque

de souffrir d’insuffisance cardiaque suite à un traitement au diltiazem. On doit donc éviter d’administrer

le diltiazem chez les patients présentant une fraction d’éjection considérablement réduite.

Hypotension

Une baisse tensionnelle associée au traitement par le chlorhydrate de diltiazem peut parfois entraîner

une hypotension symptomatique.

Patients atteints de diabète

Une surveillance attentive est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les

patients ayant déjà le diabète (de type 1 ou de type 2) à cause de l’augmentation de la glycémie.

Patients ayant subi un infarctus du myocarde

L’instauration d’un traitement par diltiazem à libération immédiate à la dose de 240 mg par jour 3 à 15

jours après un infarctus du myocarde a été associée à une augmentation des événements cardiaques chez

les patients atteints d’une congestion pulmonaire, mais sans avoir d’effet global sur la mortalité. Bien

qu’il n’existe pas d’étude sur l’administration du diltiazem à libération prolongée dans l’infarctus aigu

du myocarde, son utilisation peut avoir des effets analogues à ceux du diltiazem à libération immédiate

dans l’infarctus aigu du myocarde.

Lésions hépatiques aiguës

Dans de rares cas, des hausses significatives de la phosphatase alcaline, de la CPK, de la LDH, de l’AST

et de l’ALT, ainsi que des symptômes correspondant à une lésion hépatique aiguë ont été observés. Ces

réactions ont disparu à l’arrêt du traitement. Bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi, on

soupçonne une réaction d’hypersensibilité déclenchée par le diltiazem (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Comme avec tout médicament administré pendant une longue période, il est recommandé de vérifier

régulièrement les paramètres de laboratoire.

Association avec les bêta-bloquants

En règle générale, on ne doit pas administrer de diltiazem aux patients présentant une insuffisance

ventriculaire gauche s’ils reçoivent déjà des bêta-bloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, si le

médecin estime que cette association médicamenteuse est essentielle, elle devrait être instaurée de façon

graduelle, en milieu hospitalier. Une étroite surveillance médicale est recommandée.

L’association du diltiazem à des bêta-bloquants commande la prudence, car on a observé chez certains

patients des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction cardiaque, la tension artérielle ou la

fonction ventriculaire gauche.

Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers d’un arrêt brusque du traitement aux bêta-

bloquants, et la cessation de ce dernier doit être effectuée par réduction progressive de la dose du bêta-

bloquant.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique ou rénale

En raison de l’importance du métabolisme de TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) par le foie, et de

son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques ou rénaux,

de surveiller les paramètres de laboratoire et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec

prudence (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du produit chez l’enfant n’ont pas été établies.

Allaitement

Le diltiazem passe dans le lait humain. Une observation semble indiquer que les concentrations de

diltiazem dans le lait maternel se rapprochent des taux sériques. Si on juge essentiel d’administrer

TIAZAC XC à la mère, il faudra nourrir le bébé autrement.

Gériatrie

L’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans et plus) commande la prudence. La

fréquence des manifestations indésirables est d’environ 13 % plus élevée dans ce groupe d’âge. Les

effets indésirables le plus souvent observés sont les suivants : œdème périphérique, bradycardie,

palpitations, étourdissements, éruptions cutanées et polyurie. Il est donc conseillé de faire preuve de

prudence lors de l’augmentation progressive de la dose.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Dans des essais cliniques sur le diltiazem regroupant plus de 3300 patients, les effets indésirables le

plus couramment observés ont été les suivants : céphalées (4,6 %), œdème (4,6 %), étourdissements

(3,5 %), asthénie (2,7 %), bloc AV du 1

degré (2,4 %), bradycardie (1,7 %), bouffées vasomotrices

(1,5 %), nausées (1,4 %), éruption cutanée (1,2 %) et dyspepsie (1,0 %).

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas

être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques

s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour

l’approximation des taux.

Hypertension :

Le tableau 2 présente les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés

lors d’essais sur l’hypertension artérielle contrôlés par placebo chez des patients ayant reçu jusqu’à

360 mg de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (posologie uniquotidienne).

Tableau 2 - Effets indésirables > 1 % :

Chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée

Administration une fois par jour en soirée

Essais sur l’hypertension contrôlés par placebo

Chlorhydrate de diltiazem

à libération prolongée

Effets indésirables

Placebo 120 à 360 mg

n = 69

n= 238

n

bre

pts (%) n

bre

pts (%)

Céphalées

10 (15)

29 (12)

Œdème des membres

4 (6) 9 (4)

inférieurs

Infection des voies

respiratoires supérieures 2 (3) 12 (5)

Nasopharyngite 1 (1) 7 (3)

Sinusite 2 (3)

7 (3)

Angine de poitrine :

Dans l’essai clinique sur l’angine de poitrine, le profil d’effets indésirables de

TIAZAC

était

semblable

celui

décrit

précédemment

avec

TIAZAC

autres

formulations de chlorhydrate de diltiazem. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont été

rapportés chez les patients prenant TIAZAC XC sont présentés au tableau 3.

Tableau 3 - Effets indésirables survenant chez au moins 1 % des patients :

Chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée

Administration une fois par jour en soirée

Essai sur l’angine de poitrine contrôlé par placebo

Chlorhydrate de diltiazem à

libération prolongée

Effets indésirables

Placebo 180, 360 et 420 mg

n = 61

n = 250

n

bre

pts (%) n

bre

pts (%)

Œdème des membres

2 (3,3) 17 (6,8)

inférieurs

Étourdissements 0 (0) 16 (6,4)

Fatigue 3 (4,9) 12 (4,8)

Bradycardie 0 (0) 9 (3,6)

Bloc auriculoventriculaire

du 1

degré 0 (0) 8 (3,2)

Toux 0 (0) 5 (2,0)

Effets indésirables peu courants déterminés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Les données suivantes sont divisées en deux parties. La première représente les effets indésirables peu

courants < 1 % observés durant les essais cliniques de TIAZAC XC. La deuxième reflète les effets

indésirables peu courants < 1 % observés avec les autres préparations de diltiazem.

On a rapporté avec une incidence de moins de 1 % les effets indésirables suivants reliés au

traitement durant l’essai clinique de TIAZAC XC

Troubles cardiovasculaires :

bloc auriculoventriculaire du 1

degré, palpitations

Troubles oculaires :

opacités mobiles dans le corps vitré, diplopie

Troubles gastro-intestinaux :

dyspepsie, nausées

Troubles généraux et aspect du site d’administration :

se sentir agité, gonflement articulaire,

léthargie, enflure du cou, œdème n.s.a., enflure périphérique, enflure n.s.a.

Investigations :

augmentation de l’aspartate aminotransférase

Troubles

du

système

nerveux

et

psychiatriques :

étourdissements

(les

vertiges),

céphalées

d’origine sinusale

Troubles rénaux et urinaires :

pollakiurie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

dyspnée n.s.a.

Troubles cutanés et sous-cutanés :

dermatite n.s.a., érythème n.s.a., œdème facial, prurit n.s.a.,

éruption généralisée.

Troubles vasculaires :

bouffées vasomotrices

En outre, on a signalé les manifestations indésirables suivantes à une fréquence inférieure à

1 % avec d’autres préparations de diltiazem

Cardiovasculaire :

angor, arythmie, bloc AV (du 2

ou 3

degré), bloc de branche, insuffisance

cardiaque

congestive

(dysfonction

ventriculaire

gauche),

anomalies

l’ECG,

hypotension,

palpitations, syncope, tachycardie, extrasystoles ventriculaires.

Dermatologiques :

pétéchies, photosensibilité, prurit, urticaire.

Investigations

: élévations légères de l’AST, de l’ALT, de la LDH et de la phosphatase alcaline (voir

MISES EN GARDE, lésions hépatiques), augmentation de la créatine kinase.

Système nerveux et troubles psychiatriques :

rêves anormaux, amnésie, dépression, anomalie de la

démarche,

hallucinations,

insomnie,

nervosité,

paresthésie,

modification

personnalité,

somnolence, acouphènes, tremblements.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle

: impuissance, difficultés sexuelles.

Troubles gastro-intestinaux :

anorexie, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dysgueusie,

soif, vomissements, gain de poids.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

: malaise (signalé comme un effet

indésirable courant), douleur ostéo-articulaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

: hyperglycémie, hyperuricémie.

Troubles oculaires :

amblyopie, irritation des yeux.

Troubles rénaux et urinaires

: nycturie, polyurie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

dyspnée, épistaxis, congestion nasale.

Troubles vasculaires

: hypotension orthostatique.

La pharmacovigilance après la mise sur le marché a mis en évidence des cas peu fréquents des effets

suivants chez les patients prenant le diltiazem : bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque

congestive, pustulose exanthématique généralisée aiguë, alopécie, hyperglycémie, diabète (nouvelle

apparition), aggravation d’un diabète existant (de type 1 ou 2), vascularite, érythème multiforme,

dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, angio-œdème, œdème de Quincke, nécrolyse

épidermique toxique, symptômes extrapyramidaux, érythème occasionnellement desquamatif avec ou

sans fièvre, hyperplasie gingivale, gynécomastie, anémie hémolytique, hépatite, allongement du

temps de saignement, leucopénie, purpura, changements d’humeur (y compris dépression),

rétinopathie, thrombocytopénie, transpiration, photosensibilité (y compris kératose lichénoïde des

parties de la peau exposées au soleil), arrêt sinusal, et arrêt cardiaque (asystole).

En outre, des événements tels que l’infarctus du myocarde ont été observés, tout en étant difficiles à

distinguer du tableau clinique naturel de la maladie chez ces patients. On a signalé un certain nombre

de cas bien documentés d’éruptions cutanées généralisées appelées vascularite leucocytoclasique.

Cependant, on n’a pas encore établi une relation de cause à effet entre ces événements et le traitement

par le diltiazem.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Comme avec tous les médicaments, la prudence est de rigueur quand on traite des patients avec

plusieurs médicaments. Les bloqueurs de canaux calciques subissent une biotransformation par le

système du cytochrome P450. La coadministration du diltiazem avec d’autres agents suivant la même

voie de biotransformation peut en modifier la biodisponibilité. Quand on commence ou arrête un

traitement concomitant par diltiazem, il se peut qu’on doive ajuster la posologie des médicaments

subissant des métabolismes similaires, en particulier ceux qui ont un coefficient thérapeutique faible, et

surtout dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique, afin de maintenir des taux sanguins

thérapeutiques optimaux.

Les médicaments connus pour être des inhibiteurs du système du cytochrome P450 sont les suivants :

antifongiques du type azole, cimétidine, cyclosporine, érythromycine, quinidine, warfarine. Les

médicaments connus pour être des inducteurs du système du cytochrome P450 sont les suivants :

phénobarbital, phénytoïne et rifampicine.

Les médicaments connus pour être transformés par le système du cytochrome P450 sont les suivants :

benzodiazépines, flécaïnide, imipramine, propafénone, terfénadine et théophylline.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles

Agents

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Acide

acétylsalicylique

ou autres anti-

agrégants

plaquettaires (p.

ex., cilostazole,

ticagrélor)

↑ hémorragies

En raison d’un risque accru d’hémorragie dû à des effets

potentiellement additifs sur l’agrégation plaquettaire,

l’administration d’acétylsalicylates ou d’anti-agrégants

plaquettaires en concomitance avec du diltiazem doit

être entreprise avec prudence.

Alpha-bloquants

↑ antihypertenseur

Le traitement concomitant par des alpha-bloquants peut

produire ou aggraver l’hypotension. La combinaison du

diltiazem et d’un alpha-bloquant ne doit être envisagée

qu’en présence d’un contrôle strict de la tension

artérielle.

Amiodarone,

digoxine

↑ bradycardie

Il faut user de prudence lorsque ces médicaments sont

combinés avec le diltiazem, en particulier chez les

sujets âgés et à des doses élevées.

Anesthésiques

↑ dépression de la

contractilité, de la

conductivité et de

l’automaticité

cardiaque

La dépression de la contractilité, de la conductivité et de

l’automaticité du cœur, ainsi que la dilatation vasculaire

associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées

par les bloqueurs de canaux calciques. En cas

d’administration concomitante, l’ajustement

posologique des anesthésiques et des bloqueurs de

canaux calciques doit s’effectuer avec prudence.

Benzodiazépines

(midazolam,

triazolam)

↑ concentration

plasmatique des

benzodiazépines

Le diltiazem augmente de façon significative les pics

plasmatiques et la demi-vie d’élimination du triazolam

et du midazolam. Il faut user de précautions spéciales

(étroite surveillance médicale et/ou ajustement

posologique) en prescrivant des benzodiazépines à

action brève métabolisées par le CYP3A4 chez des

patients prenant du diltiazem.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles

Agents

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Bêta-bloquants

Effet arythmogènique

↑ exposition au

propanolol

L’administration

concomitante

diltiazem

d’agents

bloquent

récepteurs

bêta-

adrénergiques nécessite de la prudence à cause des

éventuels troubles du rythme qu’elle peut entraîner, et

exige une étroite surveillance médicale et un suivi par

ECG,

surtout

début

traitement.

telle

association

peut

avoir

effet

synergique

fréquence cardiaque et la conduction sino-auriculaire

ou AV ou sur la tension artérielle (entraînant p. ex.

une bradycardie prononcée, un arrêt sinusal et une

insuffisance cardiaque) (voir MISES EN GARDE et

PRÉCAUTIONS). Il peut être nécessaire de procéder à

ajustement

posologique.

étude

effectuée

auprès

cinq

sujets

normaux

montré

diltiazem augmente d’environ 50 % la biodisponibilité

du propranolol.

Carbamazépine

↑ niveau de

carbamazépine

sérique

L’administration

concomitante

diltiazem

carbamazépine

produit

élévations

taux

sériques de la carbamazépine (hausse de 40 à 72 %),

ce qui, dans certains cas, a entraîné une toxicité. Les

patients

recevant

médicaments

façon

concomitante

doivent

donc

être

surveillés

afin

pouvoir

détecter

toute

interaction

médicamenteuse

possible,

et il peut être nécessaire de procéder à des

ajustements posologiques de la carbamazépine et/ou

du diltiazem.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles

Agents

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Anti-H

(cimétidine,

ranitidine)

↑ exposition à la

cimétidine, à la

ranitidine

Dans une étude effectuée auprès de six volontaires

sains, une élévation significative des pics plasmatiques

du diltiazem (C

) (58 %) et une augmentation de son

aire sous la courbe (ASC) (53 %) ont été observées

après un traitement d’une semaine par la cimétidine à

1200 mg par jour, et une dose unique de diltiazem de 60

mg. La ranitidine a produit des élévations moins

marquées et non significatives. Cet effet pourrait être

induit par l’inhibition du cytochrome P450 hépatique,

action connue de la cimétidine, car le système du

cytochrome P450 est responsable du métabolisme de

premier passage du diltiazem. Les patients qui reçoivent

déjà du diltiazem devront être surveillés attentivement,

dans le but de détecter une modification de l’effet

pharmacologique lors de la mise en route ou de

l’interruption du traitement par la cimétidine. Il faudra

peut-être ajuster la dose du diltiazem.

Corticostéroïdes

(méthylpredni-

solone)

↑ concentration

plasmatique de la P-

Inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone

(CYP3A4) et inhibition de la P-glycoprotéine par le

diltiazem. Par conséquent, il faut surveiller les patients

l’on

instaure

traitement

méthylprednisolone et un ajustement posologique peut

être nécessaire.

Cyclosporine

↓ concentration de

cyclosporine dans des

populations

spécifiques

Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem

et la cyclosporine a été observée pendant des études

portant sur des patients ayant reçu une transplantation

rénale ou cardiaque. Une réduction de 15 à 48 % de la

dose de cyclosporine a été nécessaire chez ces patients

pour

maintenir

concentrations

creux

plasmatique de la cyclosporine semblables à celles qui

avaient été observées avant l’ajout du diltiazem. Si ces

produits doivent être administrés simultanément, on

devra surveiller les concentrations de cyclosporine, en

particulier quand on débutera, ajustera ou interrompra

traitement

diltiazem.

L’effet

cyclosporine sur les concentrations plasmatiques de

diltiazem n’a pas été évalué.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles

Agents

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Dantrolène

(perfusion)

Effet de fibrillation

ventriculaire chez les

animaux observés

régulièrement

observé

fibrillation

ventriculaire

létale

chez

animaux

lors

l’administration

intraveineuse

concomitante

verapamil

dantrolène.

combinaison

d’un

bloqueur des canaux calciques et du dantrolène est

donc

potentiellement

dangereuse

(voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Digitaliques

↑ niveau sérique de

digoxine

Le diltiazem et les glucosides digitaliques peuvent

avoir un effet additif en prolongeant la conduction

Dans

essais

cliniques,

l’administration

simultanée de diltiazem et de digoxine a produit une

augmentation des concentrations sériques de digoxine,

avec

prolongation

conduction

Cette

augmentation

résulterait

d’une

diminution

clairance rénale de la digoxine. Il est donc essentiel de

surveiller attentivement les patients recevant un tel

traitement

d’association,

particulier

s’ils

sont

atteints d’une insuffisance rénale. Dans ces cas, il peut

être utile d’ajuster à la baisse la dose de la digoxine.

Érythromycine

↑ exposition à

l’érythromycine

On devrait éviter d’utiliser l’érythromycine chez les

patients traités par des inhibiteurs du CYP3A, incluant

diltiazem.

analyse

mentionnée

dans

littérature

indique

risque

mort

subite

augmente

chez

ceux

prennent

actuellement

l’érythromycine (taux de fréquence = 2,01; IC à 95 %

CI = 1,08 à 3,75) et que ce risque augmente davantage

chez ceux qui utilisent concurremment des inhibiteurs

du CYP3A (5,35; IC à 95 % = 1,72 à 16,64), incluant

le diltiazem. Une analyse de cohorte a révélé un décès

pour 106 personnes-années traitées par diltiazem.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles

Agents

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Ivabradine

L’utilisation en

concomitance avec de

l’ivabradine est contre-

indiquée en raison

d’un effet de

diminution du rythme

cardiaque du diltiazem

additionnel à celui de

l’ivabradine.

Éviter l’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés

du CYP3A4 comme le diltiazem ou le vérapamil

lorsque l’ivabradine est utilisée.

Des effets additifs sont causés par les interactions

pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre le

diltiazem et l’ivabradine. Le diltiazem et l’ivabradine

sont tous deux des substances qui font baisser le rythme

cardiaque. De plus, le diltiazem augmente l’exposition à

l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’ASC) en

inhibant le CYP3A4. Cela pourrait entraîner une

diminution exacerbée du rythme cardiaque du patient

(voir CONTRE-INDICATIONS).

Lithium

↑ neurotoxicité du

lithium

Risque accru de neurotoxicité induite par le lithium.

Autres agents

antiarythmiques

↑ effet anti-

arythmique

Puisque le diltiazem a des propriétés antiarythmiques,

il n’est pas recommandé de le prescrire en même

temps que d’autres agents antiarythmiques (le risque

de voir augmenter les effets indésirables cardiaques

est accru). Une telle combinaison ne doit être utilisée

que sous une étroite surveillance clinique et par ECG.

Phénytoïne

↑ concentration

plasmatique de

phénytoïne

Lorsqu’il

administré

conjointement

avec

phénytoïne,

diltiazem

peut

augmenter

concentration

sérique

phénytoïne.

recommandé de surveiller la concentration sérique de

phénytoïne.

Rifampicine

↓ concentration

plasmatique du

diltiazem

L’administration du diltiazem en même temps que de

rifampicine

réduit

façon

marquée

concentrations plasmatiques du diltiazem ainsi que

effet

thérapeutique.

patients

doivent

être

surveillés

près

lors

l’initiation

l’interruption d’un traitement par la rifampicine.

Dérivés nitrés à

action brève ou

prolongée

↑ effet vasodilatateur

On observe une augmentation des effets hypotenseurs

et de la sensation de faiblesse (effets vasodilatateurs

additifs) lorsque des dérivés nitrés sont administrés en

concomitance

avec

bloqueurs

canaux

calciques.

patients

traités

inhibiteurs

calciques, la prescription des dérivés nitrés ne doit

s’effectuer

manière

graduelle

doses

incrémentielles,

cause

effets

hypotenseurs

accrus.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles

Agents

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Statines

↑ exposition à la

simvastatine

L’administration

concomitante

diltiazem

statines nécessite de la prudence et une surveillance

médicale

étroite

requise.

rhabdomyolyse et d’hépatite ont été rapportés lors de

la coadministration d’atorvastatine ou de simvastatine

et de diltiazem et des décès sont survenus chez des

patients traités à la simvastatine. Si le diltiazem est

prescrit

patient

prenant

déjà

statine,

devrait

considérer

réduction

dose

statine.

Dans une étude portant sur 10 volontaires sains traités

à qui on a administré 20 mg de simvastatine après un

traitement de 2 semaines avec le diltiazem à 240 mg,

on a observé une augmentation significative de la C

moyenne

(3,6

fois)

l’ASC

fois)

simvastatine.

Théophylline

↑ effet

antihypertenseur

Effets antihypertenseurs accrus.

Produits de

contraste

(radiographie)

↑ hypotension

Chez les patients traités avec le diltiazem, on peut

observer

augmentation

effets

cardiovasculaires

l’administration

intraveineuse

(bolus) d’un produit de contraste pour radiographie,

comme

hypotension.

faut

montrer

particulièrement

prudent

chez

patients

reçoivent le diltiazem conjointement avec un produit

de contraste.

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Alcool

L’alcool

peut

avoir

effet

hypotenseur.

L’administration

concomitante

avec

agents

antihypertenseurs, y compris le diltiazem, peut entraîner des effets additifs sur la tension artérielle et

l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs

du diltiazem, en particulier au début du traitement et suite à une augmentation posologique. Il faut

user de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients

doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations ébrieuses, une

syncope, des troubles de la station debout ou de la tachycardie.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du diltiazem administré par

voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du

jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi

intestinale

Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent

être surveillés pour une éventuelle augmentation des effets indésirables du diltiazem comme des

maux de tête, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des

douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si

l’on soupçonne une interaction.

Multivitamines avec minéraux :

Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des bloqueurs de canaux calciques en

saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité

aiguë sévère due au verapamil. Il est recommandé de contrôler l’efficacité du traitement par bloqueur

de canaux calciques lors de l’administration concomitante avec des produits contenant du calcium.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec les produits de phytothérapie n’a été établie.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Les interactions avec les essais de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le système de libération prolongée du TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) est conçu pour avoir

son effet antihypertenseur maximal le matin lorsqu’il est pris au coucher. TIAZAC XC devrait donc

être administré une fois par jour au coucher. TIAZAC XC peut être pris avec ou sans aliments, mais il

devrait toujours être pris de la même manière. Il ne doit pas être croqué ni écrasé.

Posologie recommandée et modification posologique

Hypertension :

En monothérapie, la dose initiale habituelle pour l’hypertension est de 180 à 240 mg une fois par jour.

L’effet antihypertenseur maximal s’observe généralement après 2 à 4 semaines de traitement; des

ajustements posologiques doivent donc être effectués en conséquence.

La dose maximale est de 360 mg par jour et ne devrait pas être dépassée.

Il se peut qu’on doive ajuster la dose de TIAZAC XC ou celle des antihypertenseurs concomitants

quand on ajoute un produit à un autre. Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS concernant

l’association à des bêta-bloquants.

Angine de poitrine :

On devrait déterminer la posologie selon la réponse du patient. Le traitement devrait débuter à une

dose de 180 mg une fois par jour que l’on peut augmenter à intervalles de 7 à 14 jours si on n’obtient

pas une réponse satisfaisante. On n’obtient pas nécessairement un effet anti-angineux plus marqué à

des doses plus élevées. La dose maximale est de 360 mg une fois par jour.

TIAZAC XC peut être associé sans danger aux dérivés nitrés à courte ou longue durée d’action.

Les patients peuvent prendre de la nitroglycérine sublinguale au besoin afin de prévenir des attaques

angineuses aiguës durant le traitement au TIAZAC XC.

SURDOSAGE

Le surdosage au diltiazem entraîne une toxicité cardiovasculaire et systémique et peut être fatal.

L’ingestion de la préparation à libération contrôlée comme TIAZAC XC peut retarder l’apparition des

effets toxiques. Les effets observés après surdosage par le diltiazem comprenaient : hypotension

prononcée pouvant mener au collapsus, bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique,

arrêt sinusal, trouble de conduction auriculo-ventriculaire, et arrêt cardiaque. L’état mental des

patients présentant une hypotension est rarement affecté bien qu’ils puissent être somnolents ou

comateux. Une hypoxie pourrait être causée par une lésion pulmonaire non cardiogénique résultant

d’une vasodilatation précapillaire. Des troubles de la motilité intestinale peuvent causer un iléus. Les

patients sont souvent hyperglycémiques en raison de problèmes dans la libération de l’insuline. Des

décès peuvent survenir suite à un surdosage important et chez les patients souffrant de cardiopathies

concomitantes ou ayant ingéré conjointement d’autres substances cardiotoxiques.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Les patients présentant des symptômes graves d’empoisonnement au diltiazem devraient recevoir de

l’oxygène

être

stabilisés

façon

conventionnelle

tout

s’assurant

maintenir

fonctionnement

voies

aériennes

rétablir

circulation.

devrait

faire

électrocardiogramme et une analyse sanguine de routine incluant les électrolytes, le glucose et la

détection usuelle de substances concomitantes.

Le vomissement provoqué est contre-indiqué. Les patients se présentant dans l’heure qui suit une

surdose importante au diltiazem devraient recevoir un lavage d’estomac, suivi de charbon activé. Le

lavage n’est pas indiqué chez les patients qui arrivent tard. On pourrait considérer une irrigation

intestinale totale chez les patients ayant ingéré une forte dose de diltiazem à libération prolongée.

Dans le cas d’un surdosage ou d’une réponse exagérée, on devra utiliser des mesures de soutien

appropriées, accompagnées d’un lavage gastrique. On peut envisager les mesures suivantes :

Bradycardie :

L’administration d’atropine et de soluté intraveineux pourrait suffire dans les cas de surdosage léger.

Hypotension :

Les sels de calcium par voie intraveineuse (devraient être évités chez les patients qui ont également

pris de la digoxine). On peut utiliser les catécholamines vasopressives pour améliorer la contractilité

cardiaque (adrénaline, dopamine, dobutamine, isoprotérénol) ou le tonus vasculaire (noradrénaline,

adrénaline, dopamine). Des doses élevées d’insuline administrées avec du glucose ou du glucagon

pourraient être efficaces chez les patients qui ne répondent pas aux catécholamines.

Les bloqueurs de canaux calciques à libération prolongée peuvent retarder l’apparition des effets

toxiques et, lorsqu’ils se manifestent, ces effets toxiques peuvent durer plusieurs jours. Les patients

qui présentent des symptômes suite à l’ingestion de TIAZAC XC devraient être traités et suivis

jusqu’à ce que tous les symptômes de toxicité aient disparu. Les patients qui ne présentent aucun

symptôme et dont les signes vitaux sont normaux durant une période d’observation de 24 heures

peuvent quitter l’hôpital.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) est un inhibiteur de l’influx cellulaire de l’ion calcium

(bloqueur de l’entrée du calcium ou antagoniste des ions calcium) qui appartient à la classe de la

benzothiazépine (non-dihydropyridinique).

Mode d’action

Il semble que l’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments soit relié à son activité cellulaire

spécifique, qui consiste à inhiber de façon sélective le flux transmembranaire des ions calcium dans le

muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. La contractilité de ces tissus dépend de l’entrée du

calcium

extracellulaire

dans

cellules

l’intermédiaire

canaux

ioniques

spécifiques.

diltiazem bloque l’entrée des ions calcium à travers les canaux lents de la membrane sans avoir d’effet

significatif sur le flux transmembranaire de l’ion sodium à travers le canal rapide. Il en résulte une

réduction des ions calcium libres à l’intérieur des cellules des tissus cardiovasculaires susmentionnés.

Le diltiazem ne modifie pas la quantité totale de calcium sérique.

Hypertension :

L’effet

antihypertenseur

diltiazem

serait

attribuable,

dans

large

mesure,

action

vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques, qui entraîne une diminution de la résistance

vasculaire périphérique.

Angine de poitrine :

Le mécanisme précis par lequel le diltiazem soulage l’angine de poitrine n’a pas été entièrement

élucidé, mais il s’agit probablement là aussi d’un effet vasodilatateur.

Dans l’angine causée par un spasme coronarien, le diltiazem augmente l’apport myocardique en

oxygène en dilatant les petites et grosses artères coronaires et en inhibant le spasme coronarien à des

doses ayant un faible effet inotrope négatif. L’augmentation du débit coronarien qui en résulte est

accompagnée d’une diminution proportionnelle à la dose de la tension artérielle systémique et une

diminution de la résistance périphérique.

Dans l’angor d’effort, l’action du diltiazem serait reliée à la réduction de la demande du myocarde en

oxygène. Ce phénomène est probablement causé par une baisse de la TA résultant d’une baisse de la

résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.

Pharmacodynamique

Hypertension :

Dans une étude clinique à double insu, une formulation pour essai clinique de chlorhydrate de diltiazem

avec le même enrobage de billes que le TIAZAC XC, administrée chaque soir durant 7 semaines à des

doses de 120 mg, 240 mg, 360 mg et 540 mg a été comparée à l’administration de 360 mg le matin. La

dose de 540 mg n’est pas approuvée au Canada.

La baisse moyenne de la tension artérielle diastolique entre 6 h et 12 h, tel que mesurée par monitorage

ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), dans le groupe ayant pris 120 mg, 240 mg, 360 mg et

540 mg en soirée était respectivement de 4,7, 8,9, 10,2 et 14,8 mm Hg, corrigé par placebo. Ces baisses

de la tension artérielle diastolique à toutes les doses étaient significativement différentes du groupe

placebo et étaient reliées à la dose. Durant la période de 6 h à 12 h, la dose de 360 mg prise en soirée a

résulté en une réduction plus marquée de 3,3 mm Hg de la TAD et qui était statistiquement significative

comparé à la dose de 360 mg prise le matin.

Lorsque les changements dans la tension artérielle diastolique moyenne en position assise ont été évalués

à 8 h, comparé aux valeurs initiales, on a noté les baisses suivantes : placebo 6,6 mm Hg; 120 mg en

soirée 10,5 mm Hg; 240 mg en soirée 13,1 mm Hg; 360 mg en soirée 15,5 mm Hg; 540 mg en soirée

20,3 mm Hg, avec

p

< 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales. Pour la dose

de 360 mg du matin, une baisse moyenne de 10,8 mm Hg a été notée,

p

< 0,0001. Lors de la prise de la

tension artérielle à 18 h, les baisses suivantes ont été notées : placebo 5,5 mm Hg; 120 mg en soirée

5,2 mm Hg; 240 mg en soirée 8,7 mm Hg; 360 mg en soirée 10,3 mm Hg; 540 mg en soirée 14,1 mm Hg,

avec

p

< 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales. Pour la dose de 360 mg du

matin, une baisse moyenne de 13,1 mm Hg a été notée,

p

< 0,0001.

Angine de poitrine :

Dans une étude à double insu portant sur 311 patients souffrant d’angine chronique stable, on a

comparé des doses de 180, 360 et 420 mg administrées le soir d’une formulation pour essai clinique de

TIAZAC XC au placebo et à une dose de 360 mg administrée le matin. La dose de 420 mg n’est pas

approuvée au Canada. Toutes les doses administrées en soirée ont permis d’augmenter la tolérance à

l’effort lorsque comparé au placebo après 21 heures, durant le creux plasmatique du diltiazem. L’effet

médian, sans tenir compte du placebo, était de 20 à 28 secondes pour les trois doses; on n’a démontré

aucune relation dose-effet, c.-à-d. que les doses plus élevées n’ont pas entraîné une augmentation

constante de la tolérance à l’effort. La dose de 360 mg administrée le matin a permis également

d’améliorer la tolérance à l’effort lorsque mesuré 25 heures plus tard. Tel que prévu, l’effet était moins

prononcé que les effets mesurés 21 heures après l’administration en soirée. L’effet de TIAZAC XC sur

l’augmentation de la tolérance à l’effort était plus marqué au pic plasmatique plutôt qu’au creux.

Effets hémodynamiques et électrophysiologiques

Le diltiazem exerce son effet antihypertenseur en décubitus dorsal et en position debout. En règle

générale, la fréquence cardiaque au repos est légèrement moindre. Pendant l’exercice dynamique,

l’élévation de la tension artérielle diastolique est inhibée, tandis que la tension artérielle systolique

maximale n’est habituellement pas modifiée. La fréquence cardiaque pendant l’intensité d’exercice

maximale est réduite. Les études menées jusqu’à maintenant, principalement chez des patients ayant

une fonction ventriculaire normale, n’ont démontré aucun effet sur le débit cardiaque, la fraction

d’éjection et la pression télédiastolique du ventricule gauche.

Les taux de catécholamines plasmatiques circulantes peuvent rester les mêmes ou diminuer pendant

un traitement prolongé par le diltiazem. Toutefois, aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine-

angiotensine-aldostérone n’a été observée.

Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.

Chez l’homme, l’administration du diltiazem par voie intraveineuse en doses de 20 mg prolonge

d’environ 20 % le temps de conduction AH ainsi que les périodes réfractaires fonctionnelle et

effective du nœud AV. L’administration prolongée du diltiazem par voie orale à des doses pouvant

atteindre 540 mg par jour a provoqué un léger allongement de l’intervalle PR. On a observé des cas

de bloc AV du 2

ou du 3

degré (voir MISES EN GARDE). Chez les patients atteints de la maladie

du sinus, le diltiazem prolonge considérablement le cycle sinusal (jusqu’à 50 % dans certains cas).

Pharmacocinétique

Absorption :

Le diltiazem est bien absorbé au passage dans les voies gastro-intestinales et est soumis à une forte

métabolisation de premier passage, ce qui lui donne une biodisponibilité absolue d’environ 40 %

(comparativement à l’administration par voie intraveineuse).

Distribution :

Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent être de l’ordre de 50 à 200 ng/mL. Des études

in vitro

portant sur les liaisons sériques chez l’homme ont révélé que 70 à 80 % du diltiazem est lié à

des protéines plasmatiques. Le diltiazem présente une pharmacocinétique non linéaire.

Métabolisme :

voies

métaboliques

diltiazem

comprennent

N-déméthylation

O-déméthylation

(réalisées

système

cytochrome

P450),

désacétylation

(effectuée

estérases

plasmatiques et tissulaires), ainsi que la conjugaison (sulfoconjugaison et glycuroconjugaison). Des

études

in vitro

ont démontré que CYP 3A4 est la principale isoenzyme intervenant dans la N-

déméthylation.

métabolite

actif,

désacétyl

diltiazem,

présent

dans

plasma

concentrations équivalentes à 10 à 20 % de celles de la molécule mère et son pouvoir vasodilatateur

coronarien se situe entre 25 et 50 % de celui du diltiazem.

Excrétion :

À la suite d’un métabolisme hépatique important, seulement 2 à 4 % du médicament apparaît sous

forme inchangée dans l’urine, et 6 à 7 % sous forme de métabolites.

Comprimés TIAZAC XC :

Le système de libération prolongée de TIAZAC

XC est conçu pour

l’administration au coucher, résultant en des concentrations plasmatiques maximales de diltiazem le

matin.

Dans une étude, on a décelé des concentrations plasmatiques de diltiazem 3 à 4 heures après

l’administration au coucher de TIAZAC XC sur un estomac vide et des concentrations plasmatiques

maximales entre 11 et 18 heures après l’administration. Après une dose unique, la biodisponibilité du

diltiazem était de 2,5 % à 16 % durant les six premières heures. La demi-vie d’élimination apparente

de TIAZAC XC après l’administration d’une ou de plusieurs doses a été de 6 à 9 heures.

Lorsque l’on a comparé une dose unique de comprimés TIAZAC XC à 360 mg administrée en soirée, et

la même dose administrée le matin, on a constaté que l’exposition systémique et l’exposition maximale

étaient respectivement 18 % et 11 % plus élevées avec l’administration en soirée. À l’état d’équilibre,

l’administration en soirée a résulté en une exposition systémique et l’exposition maximale 22 % et 16 %

plus élevée respectivement comparée à l’administration le matin.

Lorsque l’on a administré des doses uniques de comprimés TIAZAC XC à 360 mg le matin pour

déterminer de possibles interactions avec les aliments, les rapports de moyennes entre nourri et à jeun

étaient les suivants : ASC

112,4 % (IC à 90 %; 101,2 à 124,9) et C

104,0 % (IC à 90 %; 92,9 à

116,5) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Bien que les comprimés de TIAZAC XC et les capsules de TIAZAC

possèdent le même noyau de billes

contenant du diltiazem pour libération immédiate, l’enrobage de polymère à libération contrôlée des

billes est différent et, par conséquent, leur biodisponibilité est différente. En outre, dans la formulation

TIAZAC, les billes de TIAZAC

sont à l’intérieur d’une capsule de gélatine, alors que les billes du

comprimé TIAZAC XC sont mélangées avec des billes de cire inertes et des excipients et ensuite

pressées en comprimés.

L’évolution cinétique du diltiazem, telle qu’observée dans des études où l’on a évalué les comprimés de

TIAZAC XC et les capsules de TIAZAC, est présentée à la figure 1.

Aucune étude ayant comparé directement la biodisponibilité relative des comprimés de TIAZAC

et des capsules de TIAZAC n’est disponible.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie :

Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC XC chez les enfants.

Gériatrie :

Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC XC chez les personnes âgées. On

sait cependant qu’il faut être prudent lors de l’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans

et plus). La fréquence des manifestations indésirables est d’environ 13 % plus élevée dans ce groupe

d’âge.

Sexe :

Dans des études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, on n’a noté aucune différence

statistiquement significative entre les femmes et les hommes relativement à l’ASC (

p

= 0,099) et la

p

= 0,295).

Race

Aucune étude pharmacocinétique n’a évalué les effets de la race.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC XC chez les patients souffrant

d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale :

Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de TIAZAC XC chez les patients souffrant

d’insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température entre 15 et 30

Garder à l’abri de toute humidité excessive et des températures supérieures à 30

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés TIAZAC XC sont disponibles en teneurs de 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg et 360

Les comprimés de TIAZAC XC contiennent du chlorhydrate de diltiazem. TIAZAC XC contient

également : cellulose microcristalline, eudragit, povidone, stéarate de sucrose, stéarate de magnésium,

talc,

dioxyde

titanium,

hydroxypropylméthylcellulose,

polysorbate,

siméthicone,

cire

microcristalline, amidon prégélatinisé, glycolate d’amidon sodique, croscarmellose sodique, silice

sublimée, huile végétale hydrogénée, polydextrose, polyéthylèneglycol, cire de carnauba

Les comprimés de TIAZAC XC (chlorhydrate de diltiazem) à libération prolongée sont disponibles

dans les teneurs suivantes. Chaque comprimé pelliculé blanc est marqué en creux d’un B sur un côté

et de la teneur sur l’autre.

Les comprimés TIAZAC XC dosés à 120 mg sont offerts en flacons de 90.

Les comprimés TIAZAC XC dosés à 180 mg sont offerts en flacons de 90.

Les comprimés TIAZAC XC dosés à 240 mg sont offerts en flacons de 90.

Les comprimés TIAZAC XC dosés à 300 mg sont offerts en flacons de 90.

Les comprimés TIAZAC XC

dosés à 360 mg sont offerts en flacons de 90.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre

Chlorhydrate de diltiazem

Nom chimique :

Le nom chimique du chlorhydrate de diltiazem est (+)-acétate de

(diméthylamino-2 éthyl)-5 cis-(méthoxy-4 phényl)- 2 oxo-4 dihydro-2,3 5H-

benzothiazépine-1,5 yle-3 chlorhydrate.

Formule moléculaire et masse moléculaire :

.

HCl MM : 450,98

Formule développée

Propriétés physicochimiques

Le chlorhydrate de diltiazem est une poudre cristalline blanche dont la formule moléculaire est

.

HCl et le poids moléculaire est de 450,98. Le point de fusion est de 210 à 215

C. Le

chlorhydrate de diltiazem est facilement soluble dans l’eau, le chloroforme, l’acide formique et le

méthanol. Il est modérément soluble dans l’alcool déshydraté et dans l’éther. Le pH du diltiazem est de

4,3 à 5,3 (solution à 1 %). La valeur du pKa est de 7,7.

Les comprimés de TIAZAC XC consistent en préparations à libération modifiée qui contiennent

120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg ou 360 mg de chlorhydrate de diltiazem.

HCl

ESSAIS CLINIQUES

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Une étude clinique a été menée chez des sujets présentant une hypertension artérielle légère à modérée

et une chez des sujets souffrant d’angine chronique stable.

Tableau 5

Organisation de l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets d’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

Hypertension

Double-insu, contrôlé par

placebo, à répartition aléatoire,

à groupe parallèle, dose-effet.

Comprimé, orale,

13 semaines

478 randomisés,

429 ont complété

l’étude

52,2 ans

(26 à 75 ans)

63,4 % hommes

Angine de poitrine

Double insu, contrôlé par

placebo, à répartition aléatoire,

à groupe parallèle,

multicentrique, dose-effet

Comprimé, orale,

3 semaines

311 randomisés,

296 ont complété

l’étude

63,2-65,4 par

groupe de

traitement

(33-84 ans)

73,8-88,7 %

homes par groupe

de traitement

Hypertension :

Dans une étude clinique à double insu, une formulation pour essai clinique de chlorhydrate de diltiazem

avec le même enrobage de billes que le TIAZAC XC, administrée chaque soir durant 7 semaines à des

doses de 120 mg, 240 mg, 360 mg et 540 mg, a été comparée à l’administration de 360 mg le matin. La

dose de 540 mg n’est pas approuvée au Canada.

La baisse moyenne de la tension artérielle diastolique entre 6 h et 12 h, tel que mesurée par monitorage

ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), dans le groupe ayant pris 120 mg, 240 mg, 360 mg et 540

mg en soirée était respectivement de 4,7, 8,9, 10,2 et 14,8 mm Hg, corrigé par placebo. Ces baisses de la

tension artérielle diastolique à toutes les doses étaient significativement différentes du groupe placebo et

étaient reliées à la dose. Durant la période de 6 h à 12 h, la dose de 360 mg prise en soirée a résulté en

une réduction plus marquée de 3,3 mm Hg de la TAD et qui était statistiquement significative comparé à

la dose de 360 mg prise le matin.

Lorsque les changements dans la tension artérielle diastolique moyenne en position assise ont été

évalués à 8 h, comparé aux valeurs initiales, on a noté les baisses suivantes : placebo 6,6 mm Hg;

120 mg en soirée 10,5 mm Hg; 240 mg en soirée 13,1 mm Hg; 360 mg en soirée 15,5 mm Hg; 540 mg

en soirée 20,3 mm Hg, avec

p

< 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales.

Pour la dose de 360 mg du matin, une baisse moyenne de 10,8 mm Hg a été notée,

p

< 0,0001. Lors de

la prise de la tension artérielle à 18 h, les baisses suivantes ont été notées : placebo 5,5 mm Hg; 120 mg

en soirée 5,2 mm Hg; 240 mg en soirée 8,7 mm Hg; 360 mg en soirée 10,3 mm Hg; 540 mg en soirée

14,1 mm Hg, avec

p

< 0,0001 pour toutes les doses comparativement aux valeurs initiales. Pour la dose

matin,

baisse

moyenne

13,1

été

notée,

p

<

0,0001.

Angine de poitrine :

Dans une étude à double insu portant sur 311 patients souffrant d’angine chronique stable, on a

comparé des doses de 180, 360 et 420 mg administrées le soir d’une formulation pour essai clinique de

TIAZAC XC au placebo et à une dose de 360 mg administrée le matin. La dose de 420 mg n’est pas

approuvée au Canada. Toutes les doses administrées en soirée ont permis d’augmenter la tolérance à

l’effort lorsque comparé au placebo après 21 heures, durant le creux plasmatique du diltiazem. L’effet

médian, sans tenir compte du placebo, était de 20 à 28 secondes pour les trois doses; on n’a démontré

aucune relation dose-effet, c.-à-d. que les doses plus élevées n’ont pas entraîné une augmentation

constante de la tolérance à l’effort. La dose de 360 mg administrée le matin a permis également

d’améliorer la tolérance à l’effort lorsque mesuré 25 heures plus tard. Tel que prévu, l’effet était moins

prononcé que les effets mesurés 21 heures après l’administration en soirée. L’effet de TIAZAC XC sur

l’augmentation de la tolérance à l’effort était plus marqué au pic plasmatique plutôt qu’au creux.

Études comparatives de biodisponibilité

Le système de libération prolongée de TIAZAC

XC est conçu pour l’administration au coucher,

résultant en des concentrations plasmatiques maximales de diltiazem le matin.

Dans une étude, on a décelé des concentrations plasmatiques de diltiazem 3 à 4 heures après

l’administration au coucher de TIAZAC XC sur un estomac vide et des concentrations plasmatiques

maximales entre 11 et 18 heures après l’administration. Après une dose unique, la biodisponibilité du

diltiazem était de 2,5 % à 16 % durant les six premières heures. La demi-vie d’élimination apparente

de TIAZAC XC après l’administration d’une ou plusieurs doses a été de 6 à 9 heures.

Lorsque l’on a comparé une dose unique de comprimés TIAZAC XC à 360 mg, administrée en soirée,

et la même dose administrée le matin, on a constaté que l’exposition systémique et l’exposition

maximale étaient respectivement 18 % et 11 % plus élevées avec l’administration en soirée. À l’état

d’équilibre, l’administration en soirée a résulté en une exposition systémique et l’exposition maximale

22 % et 16 % plus élevée respectivement comparée à l’administration le matin.

Lorsque l’on a administré des doses uniques de comprimés TIAZAC XC à 360 mg le matin pour

déterminer de possibles interactions avec les aliments, les rapports de moyennes entre nourri et à jeun

étaient les suivants : ASC

112,4 % (IC à 90 %; 101,2 à 124,9) et C

104,0 % (IC à 90 %; 92,9 à

116,5) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Observations in vitro

Les premières expériences ont révélé que le diltiazem est un vasodilatateur coronaire et périphérique.

Les recherches subséquentes ont confirmé que l’effet relaxant du diltiazem sur les muscles lisses,

ainsi que l’effet inotrope négatif résultent de la capacité du médicament de bloquer le phénomène

excitation-contraction en inhibant la conduction par les canaux calciques lents. Lors de l’examen de

segments d’artère coronaire humaine isolée prélevés au moment d’une greffe cardiaque, le diltiazem

ajouté au bain a produit une relaxation musculaire presque complète des segments contractés par du

potassium.

Des études portant sur divers modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du

diltiazem. À des doses peu élevées (1,1 x 10

M), le diltiazem a réduit la force contractile du muscle

papillaire chez le cobaye sans produire d’effet manifeste sur le potentiel d’action. Cependant, aux

concentrations plus élevées (1,1 x 10

M), on a observé une baisse de la tension contractile ainsi que

de la valeur dp/dt maximale. Lors d’études menées avec des cœurs isolés perfusés de rat, on a observé

que le diltiazem (10

M) réduit la contractilité sans avoir d’effet sur la durée du potentiel d’action ni

sur le potentiel de membrane au repos. Dans plusieurs modèles expérimentaux, il a été démontré que

concentration

diltiazem

nécessaire

pour

produire

relaxation

muscle

lisse

vasodilatation est significativement inférieure à celle requise pour produire un effet inotrope négatif.

Observations in

vivo

D’après les expériences effectuées avec des modèles chien à thorax ouvert et à thorax fermé, le

diltiazem

accroît

débit

sanguin

coronarien

réduit

résistance

vasculaire

coronarienne.

L’administration du diltiazem par voie intraveineuse (100 µg/kg) a fait augmenter de 90 % le débit

sanguin coronarien, cet effet se manifestant surtout dans les grosses artères coronaires et dans les

artères collatérales. On a aussi obtenu une augmentation du débit coronarien après l’administration du

diltiazem dans les régions épicardique et sous-endocardique, avec des modèles tant ischémiques que

non ischémiques. On a également noté une baisse de la pression aortique moyenne et de la résistance

vasculaire systémique liée à la dose ainsi qu’une augmentation du débit systolique et du débit

cardiaque.

Aucun

changement

significatif

n’a

été

relevé

dans

les déterminants de la fonction

ventriculaire gauche comme la PTDVG (pression télédiastolique ventriculaire gauche) ou la dp/dt

La baisse tensionnelle obtenue avec le diltiazem est due à un effet vasodilatateur direct, sans l’aide

d’un

blocage

récepteurs

alpha-adrénergiques,

d’une

stimulation

récepteurs

bêta-

adrénergiques ou d’un blocage ganglionnaire sympathiques. Il a été démontré que le diltiazem

inhibe les réponses vasopressives déclenchées par la noradrénaline et l’angiotensine II.

Dans les études expérimentales chez l’animal, l’effet inotrope négatif du diltiazem semble être

contrebalancé

capacité

réduire

postcharge

provoquer

légère

réponse

adrénergique réflexe.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Voie d’administration

Animal

Sexe

DL

50

(mg/kg)

DL

50

Intervalle

de confiance à 95 %

(mg/kg)

Orale

Souris

M et F

M et F

415-700

560-810

(343-736)

(505-1004)

s.c.

Souris

M et F

260-550

(220-672)

i.p.

Souris

M et F

M et F

187211

(165-211)

(155-287)

i.v.

Souris

M et F

M et F

58-61

38-39

(52-69)

(34-44)

Les effets toxiques sont survenus rapidement et la toxicité s’est manifestée notamment par la

réduction de l’activité spontanée, le ptosis, l’horripilation, l’ataxie, l’abaissement du tonus musculaire

et la perte du réflexe de redressement. La nécropsie macroscopique des animaux décédés et l’examen

des survivants n’ont révélé aucune anomalie.

On a évalué la tolérabilité chez le lapin et le chien. Les chiens ont reçu par voie orale des doses de

12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. On a observé ataxie, désorientation, activité réduite, diurèse et mydriase à

la dose de 25 mg/kg. À la dose de 50 mg/kg, on a aussi relevé une sédation marquée et des

vomissements. À 100 mg/kg, il y a eu convulsions et l’un des deux animaux est mort. Les lapins ont

reçu 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes ont été une baisse d’activité, une

respiration accélérée, le ptyalisme et l’opisthotonos. L’un des deux lapins est mort à la dose de 300

mg/kg et les deux lapins du groupe 400 mg/kg sont morts.

Toxicité subaiguë

On a administré oralement à des rats des doses de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de

diltiazem pendant 28 ou 30 jours. Le poids relatif du foie a augmenté chez les animaux recevant 250

mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour. L’examen microscopique a révélé une dégénérescence des cellules

hépatiques et rénales liée au médicament dans le groupe recevant la dose la plus élevée.

Quand on a administré le médicament par voie intrapéritonéale à des rats à raison de 25 mg/kg/jour

pendant 30 jours, on a observé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales. La moitié des rats

dans cette étude ont aussi manifesté une dégénérescence maculaire hyaloïdienne du cœur.

Des études de trente jours sur la toxicité subaiguë chez des chiens ont révélé une dégénérescence des

cellules hépatiques et rénales quand le diltiazem a été administré à raison de 25 mg/kg/jour par voie

orale et à raison de 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur les 5 ayant reçu 50

mg/kg/jour par voie orale sont morts.

Toxicité chronique/Cancérogénicité

Le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour à des souris femelles pendant une

période de 21 mois. En raison d’un taux de survie moins élevé, les mâles avaient été retirés de l’étude

au bout de 20 mois. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune augmentation

de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques liée au traitement.

Des rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un autre groupe a reçu

200 mg/kg pendant 12 mois. On a mis fin au traitement au bout de 23 mois chez les femelles recevant

100 mg/kg en raison du faible taux de survie. La prise de poids chez les femelles était plus marquée

aux doses de 100 et 200 mg/kg, puis la consommation d’aliments était plus élevée chez les deux

sexes à ces doses. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du

poids hépatique chez les rats des deux sexes ayant reçu 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a

révélé des signes de vacuolisation reliée à la dose dans le cytoplasme hépatique des rats traités aux

doses de 100 et 200 mg/kg/jour et sacrifiés au bout de 12 mois. On a observé des résultats semblables

chez les animaux témoins et traités au bout de 24 mois. Les rats traités par le diltiazem n’ont présenté

aucune augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques.

Le diltiazem a été administré par voie orale à des chiens pendant 12 mois, aux doses de 5, 10 et 20

mg/kg/jour. Une suppression du gain pondéral liée à la dose était perceptible au bout de 6 mois.

Mutagénicité

Aucun changement mutagène n’a été observé lors du test de recombinaison ni lors de deux tests

d’Ames de mutagénicité inverse.

ÉTUDES DE REPRODUCTION

Résultats chez la souris

Voie

d’administration

Doses (mg/kg)

Moment de

l’administration

pendant la

gestation

Résultats observés dans la progéniture

Orale

10, 25, 50, 100,

200, 400

Jours 7 à 12

Incidence

élevée

malformations

colonne vertébrale aux doses supérieures à

50 mg/kg.

Orale

Doses

uniques

de 12,5, 25, 50,

100, 200

Un des jours parmi

les jours 7 à 14

Incidence

significativement

plus

élevée

fente

palatine

malformation

membres ou du tronc quand on a administré

50 ou 100 mg/kg le jour 12.

Prévalence

plus

élevée

malformations

vertébrales quand on a administré 50 ou 100

mg/kg le jour 9.

Intrapéritonéale

0,2,

3,1,

6,3,

12,5, 25

Jours 7 à 12

Augmentation marquée de la mortalité fœtale

aux doses de 12,5 mg/kg et plus. Aucun effet

tératogène n’a été observé.

Intrapéritonéale

Doses

uniques

de 3,1, 6,3, 12,5,

25, 50

Un des jours parmi

les jours 5 à 16

Brachydactylie

hématome

dans

membres quand on a administré 50 mg/kg le

jour 13.

Des malformations de la colonne vertébrale,

à partir du thorax jusqu’au coccyx, et des

malformations

dans

côtes

été

observées quand on a administré une dose de

25 mg/kg ou plus le jour 9.

Résultats chez le rat

Voie

d’administration

Doses

(mg/kg)

Moment de

l’administration

pendant la

gestation

Résultats observés chez la progéniture

Orale

10, 50, 100,

200, 400

Jours 9 à 14

Aucun effet tératogène. Taux de mortinatalité

élevé aux doses de 200 et 400 mg/kg.

Orale

10, 30, 100

Jours 6 à 15

Aucun effet tératogène.

Orale

Doses

uniques de

300, 400,

Un des jours

parmi les jours 9 à

Incidence considérable de malformations

squelettiques, notamment des vertèbres et des

sternèbres, quand on a administré 400 mg/kg le

jour 11. Œdème généralisé, queue courte ou

absente quand on a administré 600 mg/kg le jour

Intrapéritonéale

0,2, 2,0, 20,

40, 80

Jours 9 à 14

Brachydactylie et hématome dans la patte avant et

la queue, et mortinatalité élevée quand on a

administré 80 mg/kg.

Intrapéritonéale

Jours 9 à 11

Anomalies vertébrales.

Intrapéritonéale

Jours 12 à 14

Brachydactylie, hématome dans la patte avant,

difformités de la queue et mortalité fœtale élevée.

Intrapéritonéale

Doses

uniques de

Doses

uniques de

Un des jours

parmi les jours 9 à

Un des jours

parmi les jours 11

à 14

La mortalité fœtale a augmenté le jour 11, a atteint

100 % le jour 12, puis a diminué par la suite.

L’administration de 80 mg/kg les jours 13 et 14 a

provoqué des difformités aux membres et à la

queue. L’administration de 80 mg/kg le jour 11 a

provoqué des difformités de la colonne vertébrale.

Aucun effet tératogène.

Résultats chez le lapin

Voie

d’administration

Doses

(mg/kg)

Moment de

l’administration

pendant la gestation

Résultats observés dans la progéniture

Orale

17,5, 35,

Jours 6 à 18

Augmentation considérable des malformations

squelettiques quand on a administré 35 mg/kg.

Avortement spontané chez toutes les femelles

gravides entre les jours 21 et 25 de la gestation

quand on a administré 70 mg/kg.

Intrapéritonéale

6,3, 12,5,

Jours 7 à 16

La mortalité fœtale a beaucoup augmenté à la

dose de 12,5 mg/kg et a atteint 100 % à celle de

25 mg/kg. La dose de 12,5 mg/kg a provoqué

des anomalies squelettiques et des

malformations externes. L’incidence n’était pas

statistiquement significative en raison du

nombre peu élevé de fœtus ayant survécu.

Dans la progéniture de souris recevant une dose orale unique de 50 ou de 100 mg/kg le 12

jour de la

gestation, l’incidence des fentes palatines et des malformations des extrémités a été significativement

plus élevée. Les malformations vertébrales étaient le plus prévalentes quand les mères avaient reçu le

médicament

jour

Chez

rates,

plus

forte

mortalité

fœtale

été

observée

avec

l’administration de 200 et de 400 mg/kg par voie orale du 9

au 14

jour de la gestation. Des études

avec des doses orales uniques administrées à des rates ont donné une fréquence significative de

malformations squelettiques dans la progéniture du groupe recevant 400 mg/kg le 11

jour. Chez les

lapines, tous les sujets gravides recevant 70 mg/kg par voie orale du 6 au 18jour de leur gestation ont

avorté;

dose

mg/kg,

noté

augmentation

significative

malformations

squelettiques dans leur progéniture.

Dans des études de fécondité, on a administré par voie orale à des rats femelles des doses de 12,5, 25,

50 et 100 mg/kg. Dans le groupe sous 100 mg/kg, le nombre d’accouplements fructueux était moins

élevé. Néanmoins, le pourcentage global de femelles gravides et le temps précoïtal moyen étaient

comparables

Dans des études périnatales et postnatales, des rates ont reçu du diltiazem à raison de 10, 30 ou 100

mg/kg/jour à partir du 14

jour de la gestation jusqu’au 21

jour dans le post-partum. Le diltiazem a

été associé à une baisse du poids initial et du taux de survie des ratons. Il y a eu dystocie à la dose de

100 mg/kg/jour. Des malformations de la rétine et de la langue ont été plus fréquentes dans la

progéniture des groupes recevant 30 et 100 mg/kg/jour.

RÉFÉRENCES

Anderson JL et coll. Comparative effects of diltiazem, propranolol and placebo on exercise

performance using radionuclide ventriculography in patients with symptomatic coronary

artery disease : Results of a double-blind, randomized, crossover study. Am. Heart J.,

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Szlachcic J et coll. Diltiazem versus propranolol in essential hypertension : Responses of

rest

exercise

blood

pressure

effects

exercise

capacity.

Am.

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consequences

antihypertensive

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Zelis RR et coll. The pharmacokinetics of diltiazem in healthy American men.

Am. J.

Cardiol

., 1982;49:529-532.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

TIAZAC

XC

(comprimés de chlorhydrate de diltiazem à

libération prolongée)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée suite à

l’approbation de la vente au Canada de TIAZAC

XC et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet de TIAZAC

XC. Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

TIAZAC XC est utilisé pour le traitement de l’angine de

poitrine (douleur thoracique) et d’une tension artérielle

légèrement ou modérément élevée. TIAZAC XC doit

normalement être administré aux patients chez lesquels

un traitement par des diurétiques ou des bêta-bloquants

été

inefficace

ou associé à des effets indésirables

inacceptables.

Les effets de ce médicament :

TIAZAC XC agit en décontractant les artères, ce qui a

pour effet de baisser la pression sanguine.

TIAZAC XC augmente l’apport en oxygène au muscle

cardiaque et permet ainsi de maîtriser la douleur à la

poitrine.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser

ce médicament :

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Ne prenez pas TIAZAC XC si :

- vous êtes enceinte ou projetez de le devenir;

- vous êtes allergique au diltiazem

- votre pression sanguine est très basse

(TA systolique inférieure à 90 mm Hg)

vous souffrez de troubles du rythme cardiaque sans

stimulateur cardiaque

vous

souffrez

d’insuffisance

cardiaque

grave

avec

présence de liquides dans les poumons

vous prenez un médicament appelé dantrolène, utilisé

pour les spasmes musculaires sévères ou pour une

fièvre sévère

vous prenez un médicament appelé ivabradine.

L’ingrédient médicinal est :

Chlorhydrate de diltiazem

Les

ingrédients

non

médicinaux

importants

sont :

cellulose microcristalline, agent dispersant polyacrylate,

povidone, stéarate de sucrose, stéarate de magnésium,

talc, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose,

polysorbate, siméthicone, cire microcristalline, amidon

prégélatinisé,

glycolate

d’amidon

sodique,

croscarmellose sodique, silice sublimée, huile végétale

hydrogénée, polydextrose, polyéthylèneglycol, cire de

carnauba.

Les formes posologiques sont :

Comprimés à 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg et

360 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS :

AVANT d’utiliser TIAZAC XC, informez votre médecin

ou votre pharmacien si :

- vous êtes enceinte ou projetez de le devenir;

vous

êtes

allergique

diltiazem

tout

autre

ingrédient non médicinal que contiennent les comprimés

libération

prolongée

TIAZAC

(

voir

Les

ingrédients non médicinaux sont)

- vous allaitez;

- votre pression sanguine est très basse;

vous

avez

déjà

mauvaise

réaction

réaction

inhabituelle

médicament

contenant

diltiazem;

- vous avez présentement des problèmes de santé ou si

vous en avez eu dans le passé;

vous

prenez

médicaments

incluant

médicaments en vente libre;

- vous voyez plusieurs médecins. Faites en sorte que

chacun d’eux soit au courant des médicaments que vous

prenez;

- vous souffrez de maladies du foie ou des reins;

- vous avez une glycémie élevée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre médecin de tous les médicaments que

vous prenez, qu’ils soient sur ordonnances ou non. Un

suivi supplémentaire de votre posologie ou de votre

condition

pourrait

être

nécessaire

vous

prenez

plusieurs médicaments pour votre pression sanguine ou

pour d’autres conditions.

Comme avec tous les médicaments, la prudence est de

rigueur

quand

traite

patients

avec

plusieurs

médicaments. Lorsque pris ensemble, TIAZAC XC peut

augmenter ou réduire

les effets de certains médicaments,

dont les suivants :

- médicaments qui inhibent le système enzymatique du

cytochrome P450, y compris : composés antifongiques

de type azole, cimétidine, cyclosporine, érythromycine,

quinidine et warfarine;

- médicaments qui induisent le système enzymatique du

cytochrome P450, y compris : phénobarbital, phénytoïne

et rifampicine;

- médicaments qui sont des substrats du système

enzymatique du cytochrome P450, y compris :

benzodiazépines, flécaïnide, imipramine, propafénone,

terfénadine et théophylline;

pilules pour dormir;

autres médicaments pour la pression sanguine : alpha-

bloquants, bêta-bloquants;

amiodarone, digoxine, digitale, ivabradine;

anesthésiques;

carbamazépine;

lithium utilisé pour certains types de maladies

mentales;

médicaments qui dilatent les vaisseaux sanguins :

dérivés nitrés à action brève ou prolongée;

médicaments pour contrôler les convulsions;

médicaments pour abaisser le cholestérol : statines;

théophylline, utilisée pour des problèmes respiratoires;

alcool;

médicaments utilisés pour contrôler les ulcères

d’estomac (ceux-ci augmenteront les effets de

TIAZAC

XC);

on devrait éviter de prendre certains antibiotiques avec

TIAZAC XC (vérifiez auprès de votre pharmacien);

jus de pamplemousse;

multivitamines avec minéraux (produits contenant du

calcium);

les médicaments contre l’inflammation :

corticostéroïdes et méthylprednisolone;

le dantrolène, utilisé dans le traitement des spasmes

musculaires graves et des fortes fièvres;

l’acide acétylsalicylique (Aspirin) ou des anti-

agrégants plaquettaires;

les produits de contraste pour la radiographie.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Dose habituelle :

TIAZAC XC doit être administré une fois par jour au

coucher.

TIAZAC XC peut être pris avec ou sans aliments, mais

il devrait toujours être pris de la même manière.

Il est important de toujours prendre TIAZAC XC au

coucher, à peu près à la même heure.

Si vous manquez une dose, demandez à votre médecin

ou à votre pharmacien ce que vous devez faire.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ni écrasés.

Surdose :

Si vous avez pris plus de médicaments que ne l’avait

indiqué

votre

médecin, communiquez immédiatement

avec lui, le service des urgences d’un hôpital ou le

Centre antipoison le plus proche.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié une dose de ce médicament, vous

devriez la prendre dès que possible. Cependant s’il est

presque temps de prendre la prochaine dose, sautez la

dose oubliée et retournez à votre posologie habituelle.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI

CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES :

Comme tous les autres médicaments, TIAZAC XC peut

causer quelques effets indésirables. Il est important

d’informer votre médecin de tout effet indésirable

surtout si vous ressentez un des effets suivants depuis

plus d’une semaine. Les effets indésirables les plus

fréquents sont :

céphalées, étourdissement, malaise

nausées (se sentir près de vomir)

bouffées vasomotrices (rougeur faciale) ou

avoir étrangement chaud

fatigue et faiblesse inhabituelles

estomac dérangé

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulemen

t pour les

effets

secondair

es graves

Dans

tous

les cas

Fréquent

œdème périphérique (enflure

des chevilles)

inflammation du nez et de la

gorge

infection des voies

respiratoires

fréquence cardiaque rapide

ou lente

éruption cutanée

Avec le diltiazem, on a observé de rares cas de résultats

d’examens de laboratoire compatibles avec des lésions du foie

qui sont disparues après l’arrêt du médicament.

Parlez à votre médecin ou à votre pharmacien de comment vous

vous sentez sur TIAZAC XC. NE DÉCIDEZ PAS DE VOUS-

MÊME D’ARRÊTER OU DE RECOMMENCER À PRENDRE

TIAZAC XC

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de TIAZAC XC,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT LE CONSERVER :

Conserver les comprimés à température ambiante. Garder à

l’abri de toute humidité excessive et des températures

supérieures à 30

Garder hors de la portée et de la vue

des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés

à

l’utilisation

des

produits

de

santé

au

Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons

suivantes :

-----------------------------------------------------------------------

---

En ligne www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans

frais 1 866 234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration

de Canada Vigilance et en le faisant parvenir

-

par

télécopieur,

au

numéro

sans

frais

1 866 678-6789

- par la poste au: Programme Canada

Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701D

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les

étiquettes

affranchies,

le

formulaire

de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les

lignes

directrices

concernant

la

déclaration

d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web

de

MedEffet

MC

Canada

à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs

à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer

avec

votre

professionnel

de

la

santé.

Le

Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

PLUS DE RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète

du produit, rédigés pour les professionnels de la santé en

communiquant avec le promoteur :

Valeant Canada S.E.C.

2150 boulevard St-Elzéar Ouest

Laval (Québec) H7L 4A8

1 800 361-4261

Ce dépliant a été rédigé par Valeant Canada S.E.C.

Dernière révision : 27 mars 2017

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