THYROGEN Poudre pour solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Thyrotropine alfa
Disponible depuis:
SANOFI GENZYME, A DIVISION OF SANOFI-AVENTIS CANADA INC
Code ATC:
V04CJ01
DCI (Dénomination commune internationale):
THYROTROPHIN
Dosage:
0.9MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
Thyrotropine alfa 0.9MG
Mode d'administration:
Intramusculaire
Unités en paquet:
1.2 ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
THYROID FUNCTION
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0147561001; AHFS: 36:60.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02246016
Date de l'autorisation:
2002-05-31

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Monographie de THYROGEN

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(thyrotropine alfa)

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

THYROGEN

Thyrotropine alfa pour injection

Poudre lyophilisée à reconstituer pour injection intramusculaire

(0,9 mg/mL)

Thyréostimuline humaine

Classe ATC : H01AB01

Sanofi Genzyme, une division de sanofi-aventis Canada Inc.

800-2700 Matheson Blvd. East, West Tower

Mississauga, ON

L4W 4V9

www.genzyme.ca

Date d’approbation :

Le 18 novembre 2016

Numéro de contrôle de la présentation : 190607

Monographie de THYROGEN

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(thyrotropine alfa)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6

RÉACTIONS INDÉSIRABLES ....................................................................................... 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 22

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 23

SURDOSAGE................................................................................................................... 25

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................. 25

CONSERVATION ET STABILITÉ ................................................................................ 28

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 28

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 29

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 29

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 47

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 50

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 54

Monographie de THYROGEN

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THYROGEN

Thyrotropine alfa pour injection

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

Par injection

intramusculaire

dans le muscle

fessier

Poudre lyophilisée/

0,9 mg/mL

Le produit ne contient aucun ingrédient non

médicinal cliniquement important.

Ingrédients non médicinaux : Mannitol,

dihydrogénophosphate de sodium

monohydraté, hydrogénophosphate de

disodium heptahydraté, chlorure de sodium,

azote, eau stérile pour injection

THYROGEN

est présenté sous forme de poudre lyophilisée stérile pour reconstitution dans un flacon de verre silicaté

transparent de type 1 de 5,0 mL, surmonté d’un bouchon gris de butylcaoutchouc siliconé de 20 mm, d’une bague

d’inviolabilité à anneau de rupture numéro

6 de 20 mm et d’une capsule de plastique faite d’un agent de diméthicone

siliconant.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection) est indiqué comme :

Traitement d’appoint pour stimulation préthérapeutique en vue d’une ablation à l’iode

radioactif du tissu thyroïdien résiduel chez des patients maintenus sous

hormonothérapie thyroïdienne freinatrice (HTTF) qui ont subi une thyroïdectomie

totale ou quasi totale pour un cancer bien différencié de la thyroïde, sans signe de

cancer thyroïdien métastatique à distance.

Agent diagnostique d’appoint pour le dosage de la thyroglobuline (Tg) sérique, avec ou

sans scintigraphie à l’iode radioactif, pour le suivi des patients atteints d’un cancer bien

différencié de la thyroïde.

Usages cliniques possibles :

Le traitement par THYROGEN

peut être utilisé en association avec l’iode

radioactif (

I) pour l’ablation du tissu thyroïdien résiduel après une

thyroïdectomie totale ou quasi totale chez des patients ne présentant aucun signe

de cancer thyroïdien métastatique à distance.

Monographie de THYROGEN

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(thyrotropine alfa)

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Le dosage de la Tg rehaussé par THYROGEN

peut être utilisé chez les patients

dont le taux de Tg est indécelable alors qu’ils se trouvent sous hormonothérapie

thyroïdienne freinatrice (HTTF), dans le but d’écarter un diagnostic de cancer

résiduel ou récurrent de la thyroïde.

Le dosage de la Tg rehaussé par THYROGEN

peut être utilisé chez les patients

qui ont besoin d’un dosage de la Tg sérique et d’une scintigraphie à l’iode

radioactif, mais qui refusent de suspendre leur HTTF pour subir ces tests.

Le traitement par THYROGEN

et le dosage de la Tg rehaussé par

THYROGEN

peuvent être utilisés chez les patients qui sont incapables

d’obtenir une réponse adéquate de leur thyréostimuline (ou TSH, pour

thyroid

stimulating hormone

) endogène après sevrage de l’HTTF ou chez qui ce sevrage

serait médicalement contre-indiqué.

Ce dont il faut tenir compte lors de l’utilisation de THYROGEN

Les cliniciens utilisent une vaste gamme d’activités d’iode radioactif pour parvenir

à l’ablation du tissu résiduel. Les études publiées sur l’utilisation de THYROGEN

pour parvenir à l’ablation du tissu résiduel ont eu recours à des activités d’iode

radioactif de 1,1 GBq (30 mCi) à 4,1 GBq (100 mCi) et l’étude de Genzyme a

utilisé 3,7 GBq (100 mCi) ± 10 % chez tous les patients. De multiples facteurs

influent sur la décision de l’activité d’iode radioactif à administrer pour un patient

donné, par exemple, la taille du tissu résiduel (dépendant de l’ampleur de la

résection chirurgicale) et le risque perçu de récurrence du cancer thyroïdien chez le

patient (dépendant de l’âge du patient, du type et de la taille de la tumeur primaire

et de l’étendue de la maladie). Les activités d’iode radioactif à hauteur de 3,7 GBq

(100 mCi) ou plus permettent une ablation du tissu résiduel plus fréquemment que

les activités moindres, mais peuvent être associées plus souvent à des

complications du traitement par iode radioactif, comme douleur et œdème des

glandes salivaires, sécheresse de la bouche persistante, sécheresse des yeux ou

dysgueusie. On dispose de plus en plus de données sur l’administration de

THYROGEN

en association avec d’autres activités d’iode radioactif, en

particulier avec des doses aussi faibles que 1,1 GBq (30 mCi), et deux essais

prospectifs d’envergure, avec répartition aléatoire et dont les résultats ont été

publiés, visant à comparer des doses de 1,1 GBq (30 mCi) et de 3,7 GBq (100 mCi)

n’ont montré aucune différence importante quant aux taux d’ablation du tissu

résiduel entre les deux activités d’iode radioactif et THYROGEN

avec des

méthodes de suppression de l’hormone thyroïdienne pour la stimulation de la TSH.

2.

Même si le dosage de la Tg rehaussé par THYROGEN

®

est réalisé en

association avec une scintigraphie à l’iode radioactif, il reste un risque de

passer à côté d’un diagnostic de cancer de la thyroïde ou d’en sous-estimer

l’ampleur. Par conséquent, un dosage de la Tg après sevrage de l’HTTF, allié

à une scintigraphie à l’iode radioactif, continue d’être la modalité diagnostique

standard pour confirmer la présence, la localisation et l’étendue d’un cancer

de la thyroïde.

Monographie de THYROGEN

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(thyrotropine alfa)

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Bien que THYROGEN

se soit révélé non inférieur au sevrage de l’HTTF, selon

une absorption < 0,1 % du marqueur radioactif dans le lit thyroïdien à 24 heures

dans une étude sur l’ablation post-chirurgicale du tissu thyroïdien résiduel, les

données sur l’issue clinique à long terme sont limitées. Compte tenu de

l’expérience clinique relativement restreinte avec THYROGEN

dans l’ablation du

tissu résiduel, il est impossible de conclure que l’issue à long terme du cancer de la

thyroïde serait équivalente après l’utilisation de THYROGEN

ou le recours au

sevrage de l’HTTF pour l’élévation de la TSH avant l’ablation du tissu résiduel.

Les taux de Tg rehaussés par THYROGEN

sont en général inférieurs aux taux

obtenus après sevrage de l’HTTF. Le degré de corrélation entre les taux de Tg

rehaussés par THYROGEN

et les taux de Tg après sevrage de l’HTTF n’a pas fait

l’objet d’études adéquates.

Un taux nouvellement décelable de Tg, une éventuelle élévation du taux de Tg

après l’administration de THYROGEN

, ou un fort indice de suspicion de maladie

métastatique, même si la scintigraphie à l’iode radioactif et THYROGEN

révèle négative ou de faible degré, devraient justifier des examens plus

approfondis, comme un test après sevrage de l’HTTF, afin de confirmer la

localisation et l’étendue du cancer de la thyroïde. D’autre part, aucun des 31

patients étudiés dont les taux de Tg étaient indécelables avec THYROGEN

(< 2,5

ng/mL) ne souffrait de maladie métastatique. Par conséquent, un taux de Tg

indécelable après rehaussement par THYROGEN

suggère l’absence de maladie

cliniquement significative.

Les décisions quant à la réalisation d’une scintigraphie avec l’iode radioactif et

THYROGEN

, en conjonction avec un dosage sérique de la Tg rehaussé par

THYROGEN

, et quant au sevrage de l’HTTF, le cas échéant, sont complexes.

Parmi les facteurs dont il faut tenir compte lors de telles décisions, mentionnons la

sensibilité du dosage de Tg utilisé, le taux de Tg obtenu avec THYROGEN

l’indice de suspicion à l’égard de lésions locales ou métastatiques, récurrentes ou

persistantes. Lors des essais cliniques, les épreuves diagnostiques combinées, avec

dosage de la Tg et scintigraphie, ont amélioré la précision diagnostique de

THYROGEN

dans certains cas.

Les signes et symptômes d’hypothyroïdie qui accompagnent le sevrage de l’HTTF,

sont évités avec THYROGEN

(voir

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS

SCIENTIFIQUES, ESSAIS CLINIQUES

, Signes et symptômes d’hypothyroïdie et

Qualité de vie).

CONTRE-INDICATIONS

Patients qui présentent une hypersensibilité à THYROGEN

(thyrotropine alfa pour

injection) ou à l’un ou l’autre des ingrédients qui entrent dans la composition de la

préparation ou de son contenant. (Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS :

Monographie de THYROGEN

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(thyrotropine alfa)

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Généralités

.) Pour une liste complète de ces ingrédients, consultez le Tableau

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

de la monographie de produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’utilisation intraveineuse a donné lieu à un déclenchement rapide des symptômes suivants :

graves nausées, vomissements, diaphorèse, hypotension et tachycardie. Cela s’est produit

chez

un patient inscrit à un essai clinique qui avait reçu 0,3 mg de THYROGEN

sous

forme de bolus i.v. simple, et qui a manifesté des signes marqués de nausées, vomissements,

diaphorèse, hypotension (baisse de la TA de 115/66 mm Hg à 81/44 mm Hg) et tachycardie

(accélération de la fréquence cardiaque de 75 à 117 bpm) 15 minutes après l’injection.

Les injections de THYROGEN

doivent être supervisées par un professionnel de la santé

qui connaît bien la prise en charge du cancer de la thyroïde. THYROGEN

ne doit être

administré que par voie intramusculaire dans le muscle fessier. Il ne doit pas être administré

par voie intraveineuse.

La prudence s’impose lorsque THYROGEN

est administré à des patients qui ont déjà été

traités au moyen de thyréostimuline d’origine bovine. Plus particulièrement, les patients qui

ont déjà présenté des réactions d’hypersensibilité à la thyréostimuline bovine ou humaine

pourraient être exposés à un risque plus grand à l’égard de telles réactions à THYROGEN

et les précautions appropriées s’imposent.

Le recours à la scintigraphie du corps entier (SCE) et au dosage de la Tg après

l’administration de THYROGEN

améliore la sensibilité du dépistage des cellules

thyroïdiennes cancéreuses résiduelles par rapport à l’utilisation de l’une ou de l’autre

isolément.

En raison de l’augmentation des taux de TSH consécutive à l’administration de

THYROGEN

(0,9 mg x 2), les patients atteints d’un cancer de la thyroïde porteurs d’une

maladie métastatique, particulièrement localisée à des espaces confinés (p. ex., cerveau,

moelle épinière, orbites ou tissus mous du cou) pourraient être sujets à un œdème localisé ou

à une hémorragie en foyers au siège de ces métastases. L’hypertrophie du tissu thyroïdien

résiduel ou des métastases peut également survenir et risque d’entraîner des symptômes

aigus selon la localisation anatomique du tissu. On recommande d’envisager une

corticothérapie préthérapeutique pour les patients chez qui une expansion localisée de la

tumeur risquerait de comprimer des structures anatomiques vitales (p. ex., trachée, système

Mises en garde et précautions importantes

THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection) ne peut être administré que par voie

intramusculaire. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Monographie de THYROGEN

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nerveux central ou métastases pulmonaires macroscopiques étendues) avant l’administration

de THYROGEN

(voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Le traitement d’appoint par THYROGEN

pour l’ablation à l’iode radioactif du tissu

thyroïdien résiduel après une thyroïdectomie totale ou quasi totale ne doit pas être utilisé

chez les patients qui présentent des métastases à distance de leur cancer de la thyroïde.

Il faut analyser soigneusement le rapport bénéfices:risques chez les patients âgés à risque

élevé qui présentent des tumeurs thyroïdiennes actives et à qui on administre

THYROGEN

. Cela peut entraîner des palpitations ou des troubles du rythme cardiaque

(voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

L’élimination de THYROGEN

est significativement plus lente chez les patients souffrant

de maladie rénale terminale et dépendants de la dialyse, ce qui résulte en une augmentation

prolongée des taux de TSH (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

L’expérience acquise depuis la mise en marché fait état de rares rapports d’incidents ayant

entraîné la mort dans les 24 heures suivant l’administration de THYROGEN

à des patients

présentant de nombreux problèmes médicaux graves. Pour les patients chez qui

l’hyperthyroïdie induite par THYROGEN

risquerait d’avoir de graves conséquences, on

peut envisager l’hospitalisation pour l’administration de THYROGEN

et pour une

observation post-thérapeutique. Ces patients pourraient être entre autres ceux qui présentent

une maladie cardiaque connue, ceux dont la maladie métastatique est étendue ou qui

présentent d’autres maladies sous-jacentes graves connues.

Interprétation des résultats

Comme avec d’autres modalités diagnostiques, des résultats faux-négatifs sont possibles

avec THYROGEN

. En présence d’un fort indice de suspicion de maladie métastatique

persistante, une SCE avec dosage de la Tg doit être envisagée pour confirmer le diagnostic

après un sevrage de l’HTTF.

Les anticorps antithyroglobuline (Tg) peuvent fausser les résultats du dosage de la Tg

et rendre les taux de Tg impossibles à interpréter. Par conséquent, même en présence

de résultats négatifs ou de bas grade à la scintigraphie avec l’iode radioactif et

THYROGEN

®

, il faut envisager d’évaluer les patients plus en profondeur au moyen,

par exemple, d’une scintigraphie de contrôle avec sevrage de l’HTTF, afin de

déterminer la localisation et l’étendue du cancer de la thyroïde.

La présence d’anticorps dirigés contre la TSH n’a pas été signalée chez les patients traités à

ce jour. Par contre, l’exposition a été limitée à 27 patients qui ont reçu THYROGEN

à plus

d’une occasion dans le cadre des essais cliniques et qui sont demeurés séronégatifs.

Plusieurs rapports ont mentionné des manifestations d’hypersensibilité, notamment urticaire,

érythème cutané, prurit, bouffées vasomotrices et signes et symptômes respiratoires (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Monographie de THYROGEN

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Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude animale à long terme n’a évalué la toxicité ou le potentiel cancérogène de

THYROGEN

. THYROGEN

ne s’est pas révélé mutagène lors d’un test de mutation

bactérienne inverse.

Appareil cardiovasculaire

Trois patients inscrits aux essais cliniques et/ou au programme d’accès humanitaire ont

souffert de thromboembolie. Parmi 152 patients inscrits à l’étude diagnostique TSH92-0601,

un patient présentant des métastases étendues a subi une embolie pulmonaire fatale huit

jours après avoir reçu THYROGEN

. Parmi 115 patients atteints de cancers avancés traités

dans le cadre du programme d’accès humanitaire, deux ont souffert de thrombose veineuse

profonde (TVP) au chapitre des réactions indésirables.

Dans la base de données établie après la mise en marché, on note plusieurs rapports de TVP

et/ou d’embolie pulmonaire chez des patients ayant reçu THYROGEN

. Une patiente

prenait un contraceptif oral concomitant et les autres patients avaient été hospitalisés

pendant de longues périodes et/ou souffraient de maladie métastatique étendue avant

l’incident thromboembolique.

La prudence s’impose lorsqu’on administre THYROGEN

à des patients qui ont des

antécédents connus de maladie cardiaque en présence de reliquats thyroïdiens importants.

THYROGEN

stimulerait les reliquats thyroïdiens, ce qui provoque une augmentation

transitoire mais significative des taux d’hormones thyroïdiennes sériques lorsqu’il est

administré à des patients présentant encore

in situ

des reliquats thyroïdiens substantiels.

L’augmentation des taux d’hormones thyroïdiennes peut exacerber une maladie cardiaque

sous-jacente. Le cas échéant, les médecins doivent appliquer les mesures prophylactiques

qui s’imposent pour prévenir ou atténuer l’hyperthyroïdie, surveiller les patients pour tout

signe d’aggravation de leur maladie cardiaque et, le cas échéant, traiter les signes et

symptômes d’hyperthyroïdie et de maladie cardiaque.

Il faut analyser soigneusement le rapport bénéfices:risques associé au traitement par

THYROGEN

chez les patients âgés à risque élevé souffrant de maladie cardiaque (p. ex.,

valvulopathie, cardiomyopathie, coronaropathie ou problème actuel ou passé de

tachyarythmie).

Voir aussi :

Surdosage

Dépendance et tolérance

Aucune étude n’a été réalisée.

Oto-rhino-laryngologie

Sans objet.

Système endocrinien et métabolisme

Monographie de THYROGEN

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Il faut analyser soigneusement le rapport bénéfices:risques lors de l’administration de

THYROGEN

chez des patients âgés à risque élevé qui n’ont pas encore subi de

thyroïdectomie.

Appareil digestif

Sans objet.

Appareil génito-urinaire

Sans objet.

Système hématologique

Trois patients inscrits aux essais cliniques et/ou au programme d’accès humanitaire ont

souffert de thromboembolie. Parmi 152 patients inscrits à l’étude diagnostique TSH92-0601,

un patient présentant des métastases étendues a subi une embolie pulmonaire fatale huit

jours après avoir reçu THYROGEN

. Parmi 115 patients atteints de cancers avancés traités

dans le cadre du programme d’accès humanitaire, deux ont souffert de thrombose veineuse

profonde (TVP) au chapitre des réactions indésirables.

Dans la base de données établie après la mise en marché, on note plusieurs rapports de TVP

et/ou d’embolie pulmonaire chez des patients ayant reçu THYROGEN

. Une patiente

prenait un contraceptif oral concomitant et les autres patients avaient été hospitalisés

pendant de longues périodes et/ou souffraient de maladie métastatique étendue avant

l’incident thromboembolique.

Appareil hépatique/biliaire/pancréatique

Les organes d’élimination de la rhTSH chez l’être humain n’ont pas été identifiés, mais les

études précliniques donnent à penser qu’il y aurait participation du foie et des reins.

Voir aussi :

Pharmacologie détaillée

Système immunitaire

La présence d’anticorps anti-TSH n’a pas été signalée chez les patients traités par

THYROGEN

lors des essais cliniques, bien que seulement 27 patients ayant reçu un

traitement par THYROGEN

plus d’une fois aient subi un test de dépistage des anticorps

anti-TSH. La présence d’anticorps susceptibles d’interférer avec les dosages de la TSH

endogène ne peut être écartée.

Système neurologique

Quatre patients sur 55 (7,3 %) présentant des métastases au SNC ont manifesté une

hémiplégie, une hémiparésie, une douleur ou une perte de vision aiguës dans les 72 heures

suivant l’administration de THYROGEN

Ophtalmologie

Voir :

Système neurologique

ci-dessus

.

Monographie de THYROGEN

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Considérations périopératoires

Sans objet.

Psychiatrie

Sans objet.

Appareil rénal

Les organes d’élimination de la rhTSH chez l’être humain n’ont pas été identifiés, mais les

études précliniques donnent à penser qu’il y aurait participation du foie et des reins.

Voir aussi :

Pharmacologie détaillée

L’élimination de THYROGEN

est significativement plus lente chez les patients souffrant

de maladie rénale terminale et dépendants de la dialyse, ce qui résulte en une augmentation

prolongée des taux de TSH (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Appareil respiratoire

Des cas d’œdème laryngé, de douleur au siège des métastases et de détresse respiratoire

nécessitant une trachéotomie sont survenus. Une augmentation subite, rapide et douloureuse

des récurrences locales de carcinomes papillaires a été signalée 12 à 48 heures après

l’administration de THYROGEN

. Cette augmentation de volume s’est accompagnée de

dyspnée, stridor et dysphonie. La corticothérapie a amené une amélioration clinique rapide.

Sensibilité/résistance

Plusieurs rapports ont fait état de réactions d’hypersensibilité (y compris urticaire, érythème,

prurit, bouffées vasomotrices et symptômes respiratoires) nécessitant un traitement

d’urgence.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude n’a été réalisée.

Voir aussi :

Grossesse

Allaitement

Peau

Voir : Sensibilité et résistance.

Effets sur l’aptitude à conduire et à faire fonctionner de la machinerie lourde

Aucune étude n’a été réalisée.

Populations particulières

Effet sur la croissance tumorale :

Chez les patients atteints de cancer de la thyroïde, plusieurs cas de croissance tumorale

accélérée ont été signalés lors du sevrage de l’HTTF à des fins diagnostiques, par suite de

l’élévation prolongée des taux de TSH.

Monographie de THYROGEN

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Il existe une possibilité théorique que THYROGEN

, comme le sevrage de l’HTTF,

entraîne une stimulation de la croissance tumorale. Lors d’essais cliniques sur la

thyrotropine alfa, qui donne lieu à une augmentation de courte durée des taux de TSH,

aucun cas de croissance tumorale n’a été signalé.

Par contre, en raison de l’augmentation des taux de TSH consécutive à l’administration de

THYROGEN

, les patients atteints d’un cancer de la thyroïde porteurs d’une maladie

métastatique, particulièrement localisée à des espaces confinés (par exemple, cerveau,

moelle épinière, orbites ou tissus mous du cou) pourraient être sujets à un œdème localisé ou

à une hémorragie en foyers au siège de ces métastases. Avant l’administration de

THYROGEN

, on recommande d’envisager une corticothérapie préthérapeutique pour les

patients chez qui une expansion localisée de la tumeur risquerait de comprimer des

structures anatomiques vitales.

Grossesse :

Aucune expérience réalisée. Aucune étude de reproduction animale ou de

fertilité n’a été réalisée avec THYROGEN

. On ignore en outre si THYROGEN

peut nuire

au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte, ou s’il peut affecter la fertilité.

THYROGEN

ne doit être utilisé durant la grossesse que si l’avantage en surclasse le

risque. THYROGEN

en association avec la scintigraphie diagnostique du corps entier à

l’iode radioactif est contre-indiqué durant la grossesse en raison de l’exposition consécutive

du fœtus à une dose élevée de substance radioactive.

Allaitement :

On ignore si le médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que

de nombreux médicaments le sont, la prudence s’impose lorsque THYROGEN

administré à une femme qui allaite. Les patientes doivent s’abstenir d’allaiter.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont

pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) :

Selon les résultats d’essais contrôlés, aucune différence ne s’observe

quant à l’innocuité et l’efficacité de THYROGEN

chez des patients adultes, qu’ils soient

âgés de moins ou de plus de 65 ans.

Il faut analyser soigneusement le rapport bénéfices:risques chez les patients âgés à risque

élevé qui présentent des tumeurs thyroïdiennes actives et/ou chez les patients atteints de

maladie cardiaque (p. ex., valvulopathie, cardiomyopathie, coronaropathie ou problème

actuel ou passé de tachyarhytmie) qui doivent recevoir THYROGEN

Surveillance et analyses de laboratoire

Le dosage de la TSH sérique 72 heures après la deuxième dose de THYROGEN

peut

révéler des taux inférieurs aux 25 mU/L normalement observés chez les patients

hypothyroïdiens. Lors d’études pharmacocinétiques, les pics sériques de TSH de 116 ± 38

mU/L ont été atteints dans les 3 à 24 heures suivant une dose simple de THYROGEN

(voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

THYROGEN

est doté d’une demi-vie d’élimination de 25 ± 10 heures; par conséquent,

Monographie de THYROGEN

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(thyrotropine alfa)

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plusieurs jours après la deuxième dose de THYROGEN

, les taux sériques de TSH peuvent

baisser sous les niveaux normalement observés chez les patients cancéreux hypothyroïdiens.

Lors d’essais cliniques, la norme de référence pour déterminer si un patient présentait un

cancer de la thyroïde ou des reliquats thyroïdiens était un taux de Tg ≥ 2,0 ng/mL et/ou une

scintigraphie (soit diagnostique, soit post-thérapeutique) à l’état hypothyroïdien. Cette

analyse a permis de vérifier si le dosage de la Tg réalisé après l’administration de

THYROGEN

en améliorait la sensibilité diagnostique chez les patients dont le test était

négatif sous HTTF, avec une valeur-seuil de 2,0 ng/mL. Il faut noter que les taux de Tg sous

THYROGEN

sont en général inférieurs aux taux de Tg à l’état hypothyroïdien. Les

médecins peuvent donc devoir utiliser un seuil de Tg limite plus bas que le taux de Tg à

l’état hypothyroïdien lorsque THYROGEN

est administré.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Vue d’ensemble des réactions indésirables au médicament

Les données sur les réactions indésirables ont été tirées de la surveillance suivant la mise en

marché et d’études cliniques. Le Tableau 1 ci-dessous présente les réactions indésirables

observées chez 62 patients atteints de cancer de la thyroïde qui ont participé aux essais

cliniques sur THYROGEN

appuyant l’indication à visée ablative (THYR-008-00 et

THYR01605). Le Tableau 2 ci-dessous représente les réactions indésirables observées chez

381 patients atteints de cancer de la thyroïde qui ont participé aux essais cliniques sur

THYROGEN

pour l’indication à visée diagnostique (TSH92-0601 et TSH95-0101).

Réactions indésirables au médicament déterminées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les

taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux

observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le

cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur

les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent

utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et

pour l’approximation des taux

Indication à visée ablative des reliquats thyroïdiens

Les données sur les réactions indésirables pour l’indication à visée ablative du tissu

thyroïdien résiduel proviennent de 62 patients qui ont reçu THYROGEN

comme traitement

d’appoint pour l’ablation à l’iode radioactif des reliquats thyroïdiens dans l’étude THYR-

008-00 et l’étude de suivi THYR01605.

Dans l’étude THYR-008-00, les patients ont été assignés aléatoirement après une

thyroïdectomie au groupe Hypothyroïdien ou au groupe Euthyroïdien. Les patients assignés

au groupe Euthyroïdien ont reçu 0,9 mg de THYROGEN

i.m. une fois par jour pendant

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 13 de 60

deux jours avant de recevoir une activité ablative de

I (3,7 GBq ± 10 %; 100 mCi) le jour

suivant. Les patients assignés au groupe Hypothyroïdien n’ont pas reçu THYROGEN

avant l’ablation. Une activité ablative de

I (3,7 GBq ± 10 %; 100 mCi) a été administrée.

Huit (± 1) mois plus tard, les patients des deux groupes ont reçu THYROGEN

0,9 mg i.m.,

une fois par jour pendant deux jours à des fins diagnostiques. Les réactions indésirables ont

été recueillies dans le groupe Euthyroïdien pendant la période entière de huit mois, y

compris cinq jours après la dose diagnostique de THYROGEN

. L’étude THYR01605 a été

une étude de suivi réalisée sur une série de patients ayant participé à l’étude THYR-008-00,

avec une période de suivi médian de 3,7 ans (allant de 3,4 à 4,4 ans) après l’ablation à l’iode

radioactif. Par conséquent, l’étude comporte des données d’innocuité à long terme limitées.

Les réactions indésirables les plus couramment rapportées (≥ 10 %) signalées lors de l’essai

clinique THYR-008-00 ont été : insomnie (15,2 %), nausées (12,1 %), fatigue (12,1 %),

nasopharyngite (12,1 %) et anxiété (12,1 %). Toutes les réactions indésirables signalées lors

de l’étude THYR01605 ont été observées chez un seul patient. La fréquence de ces réactions

indésirables a été de 3,7 %. Les réactions signalées chez les patients des essais sont

résumées au Tableau 1 :

Tableau 1 : Sommaire des réactions indésirables associées au traitement (selon les groupes Euthyroïdien

et Hypothyroïdien) survenues chez des patients durant les études THYR-008-00 et THYR01605

THYR-008-00

THYR01605

Groupe

Euthyroïdien

33 patients

Groupe

Hypothyroïdien

29 patients*

Ancien groupe

Euthyroïdien

27 patients

Ancien groupe

Hypothyroïdien

21 patients

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI totales/patients

présentant des RI

130

26

(78,8)

17

11

(37,9)

12

6

(22,2)

4

2

(9,5)

Troubles du système

sanguin et lymphatique

1

1

(3,0)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Lymphadénopathie

(3,0)

Troubles cardiaques

2

2

(6,1)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Palpitations

(6,1)

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe

1

1

(3,0)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Acouphènes

(3,0)

Troubles gastro-intestinaux

18

11

(33,3)

2

2

(6,9)

2

2

(7,4)

2

1

(4,8)

Nausées

Diarrhée

Sécheresse de la bouche

Vomissements

Lèvres gercées

Constipation

Dysphagie

Hémorroïdes

Pancréatite

Ulcère gastroduodénal

Trouble des glandes

salivaires

Hypertrophie des glandes

salivaires

(12,1)

(6,1)

(6,1)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,4)

(3,4)

(3,7)

(3,7)

(4,8)

(4,8)

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 14 de 60

Tableau 1 : Sommaire des réactions indésirables associées au traitement (selon les groupes Euthyroïdien

et Hypothyroïdien) survenues chez des patients durant les études THYR-008-00 et THYR01605 (suite)

THYR-008-00

THYR01605

Groupe

Euthyroïdien

33 patients

Groupe

Hypothyroïdien

29 patients*

Ancien groupe

Euthyroïdien

27 patients

Ancien groupe

Hypothyroïdien

21 patients

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

Troubles généraux et

problèmes au point

d’injection

17

8

(24,2)

3

3

(10,3)

0

0

0

1

1

(4,8)

Fatigue

Malaise

Asthénie

Intolérance à la

température

Œdème

Froideur des extrémités

Sensation de froid

Sensation de chaleur

Chaleur au point

d’injection

Irritabilité

(12,1)

(9,1)

(6,1)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,4)

(3,4)

(3,4)

(4,8)

Troubles hépatobiliaires

1

1

(3,0)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Cholélithiase

(3,0)

Troubles immunitaires

1

1

(3,0)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Allergies multiples

(3,0)

Infections et infestations

12

11

(33,3)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Nasopharyngite

Infection des voies

urinaires

Cellulite

Otite

Infection des voies

respiratoires basses

Pharyngite

Sinusite

(12,1)

(9,1)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

Blessure, empoisonnement

et complications liées à

l’intervention

1

1

(3,0)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Douleur liée à

l’intervention

(3,0)

Analyses

2

2

(6,1)

5

5

(17,2)

0

0

0

0

0

0

Thyroglobuline présente

Augmentation des taux

d’enzymes hépatiques

Augmentation de la

thyroglobuline

(6,1)

(10,3)

(3,4)

(3,4)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

1

1

(3,0)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Troubles de l’appétit

(3,0)

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 15 de 60

Tableau 1 : Sommaire des réactions indésirables associées au traitement (selon les groupes Euthyroïdien

et Hypothyroïdien) survenues chez des patients durant les études THYR-008-00 et THYR01605 (suite)

THYR-008-00

THYR01605

Groupe

Euthyroïdien

33 patients

Groupe

Hypothyroïdien

29 patients*

Ancien groupe

Euthyroïdien

27 patients

Ancien groupe

Hypothyroïdien

21 patients

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

Troubles

musculosquelettiques et des

tissus conjonctifs

20

13

(39,4)

4

3

(10,3)

1

1

(3,7)

0

0

0

Dorsalgie

Douleur à l’épaule

Arthralgie

Douleur au cou

Raideur

musculosquelettique

Douleur aux extrémités

Spasmes musculaires

Douleur osseuse

Raideur musculaire

Sensation de lourdeur

(9,1)

(9,1)

(6,1)

(6,1)

(6,1)

(6,1)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,4)

(3,4)

(3,4)

(3,4)

(3,7)

Troubles du système

nerveux

15

8

(24,2)

3

1

(3,4)

4

3

(11,1)

1

1

(4,8)

Céphalées

Paresthésie

Agueusie

Hypoesthésie

Étourdissements

Trouble de l’attention

Syncope

Tremblements

Troubles de la mémoire

Migraine

(9,1)

(9,1)

(6,1)

(6,1)

(3,0)

(3,0)

(3,4)

(3,4)

(3,4)

(3,7)

(3,7)

(3,7)

(3,7)

(4,8)

Troubles psychiatriques

12

11

(33,3)

0

0

0

1

1

(3,7)

0

0

0

Insomnie

Anxiété

Acrophobie

Dépression

Agitation

(15,2)

(12,1)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,7)

Troubles rénaux et

urinaires

2

2

(6,1)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Glycosurie

Kyste rénal

(3,0)

(3,0)

Troubles de l’appareil

reproducteur et des seins

2

2

(6,1)

0

0

0

1

1

(3,7)

0

0

0

Œdème des testicules

Douleur pelvienne

Douleur aux testicules

(3,0)

(3,0)

(3,7)

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 16 de 60

Tableau 1 : Sommaire des réactions indésirables associées au traitement (selon les groupes Euthyroïdien

et Hypothyroïdien) survenues chez des patients durant les études THYR-008-00 et THYR01605 (suite)

THYR-008-00

THYR01605

Groupe

Euthyroïdien

33 patients

Groupe

Hypothyroïdien

29 patients*

Ancien groupe

Euthyroïdien

27 patients

Ancien groupe

Hypothyroïdien

21 patients

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

11

9

(27,3)

0

0

0

1

1

(3,7)

0

0

0

Douleur pharyngolaryngée

Toux productive

Congestion des sinus

Toux

Dysphonie

Dyspnée

Rhinorrhée

Serrement de gorge

(9,1)

(6,1)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,7)

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés

10

8

(24,2)

0

0

0

2

2

(7,4)

0

0

0

Hyperhidrose

Sécheresse de la peau

Urticaire

Phlyctène

Tendance accrue aux

ecchymoses

Alopécie

Érythème

Décoloration de la peau

(9,1)

(6,1)

(6,1)

(3,0)

(3,0)

(3,0)

(3,7)

(3,7)

Interventions chirurgicales et

médicales

1

1

(3,0)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Polypectomie nasale

(3,0)

* En tout, 30 patients composaient le groupe Hypothyroïdien. Un patient du groupe Hypothyroïdien s’est retiré de l’étude avant la

première évaluation de l’efficacité à huit mois en raison d’une réaction indésirable et il est exclu de cette analyse.

Indication à visée diagnostique

Les données sur les réactions indésirables proviennent de deux essais cliniques au cours

desquels 381 patients ont reçu THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection).

Les réactions indésirables les plus couramment rapportées (≥ 10 %) lors de l’essai clinique

TSH92-0601 ont été les nausées (17,1 %). Les réactions indésirables signalées chez les

patients des études cliniques à l’appui de l’indication à visée diagnostique sont résumées au

Tableau 2 :

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 17 de 60

Tableau 2 : Sommaire des réactions indésirables associées au traitement survenues chez les patients

durant les études TSH92-0601 et TSH95-0101

TSH92-0601

TSH95-0101

RI

Pts

(%)

RI

Pts

(%)

Nombre total de patients traités par

THYROGEN

®

152

229

RI totales/patients ayant présenté des

RI

65

42

(27,6)

143

79

(34,5)

Troubles du système sanguin et

lymphatique

0

0

0

2

2

(0,9)

Anémie

Lymphadénopathie

(0,4)

(0,4)

Troubles cardiaques

0

0

0

3

3

(1,3)

Palpitations

Tachycardie

(0,9)

(0,4)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

0

0

0

1

1

(0,4)

Malaise à l’oreille

(0,4)

Troubles endocriniens

0

0

0

1

1

(0,4)

Douleur thyroïdienne

(0,4)

Troubles oculaires

0

0

0

2

2

(0,9)

Inflammation de l’œil

Douleur à l’œil

(0,4)

(0,4)

Troubles gastro-intestinaux

33

31

(20,4)

37

26

(11,4)

Nausées

Vomissements

Douleurs abdominales

Diarrhée

Malaise abdominal

Douleur abdominale haute

Constipation

Gastrite

Paresthésie orale

Malaise gastrique

(17,1)

(2,0)

(0,7)

(0,7)

(0,7)

(7,0)

(3,5)

(0,9)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Troubles généraux et problèmes au

point d’injection

10

6

(3,9)

24

20

(8,7)

Fatigue

Pyrexie

Asthénie

Frissons

Sensation de chaleur

Sensation de froid

Douleur

Soif

Douleur thoracique

Inflammation

Malaise au point d’injection

Prurit au point d’injection

Œdème local

Ulcère

(3,3)

(0,7)

(0,7)

(0,7)

(0,7)

(0,7)

(2,2)

(1,7)

(1,3)

(0,9)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Tableau 2 : Sommaire des réactions indésirables associées au traitement survenues chez les patients

durant les études TSH92-0601 et TSH95-0101 (suite)

TSH92-0601

TSH95-0101

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 18 de 60

AEs

Pts

(%)

AEs

Pts

(%)

Nombre total de patients traités par

THYROGEN

®

152

229

RI totales/patients ayant présenté des

RI

65

42

(27,6)

143

79

(34,5)

Infections et infestations

1

1

(0,7)

9

9

(3,9)

Grippe

Candidose

Nasopharyngite

Candidose œsophagienne

Parotidite

Pneumonie

Infection des voies respiratoires

supérieures

(0,7)

(1,7)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Blessure, empoisonnement et

complications liées à l’intervention

0

0

0

2

2

(0,9)

Malaise suivant l’intervention

Accident de la route

(0,4)

(0,4)

Analyses

0

0

0

3

3

(1,3)

Cholestérol sanguin anormal

Créatinine sanguine augmentée

Formule leucocytaire diminuée

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

0

0

0

4

3

(1,3)

Anorexie

Baisse de l’appétit

Déshydratation

Hypercholestérolémie

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Troubles musculosquelettiques et des

tissus conjonctifs

1

1

(0,7)

5

5

(2,2)

Douleur au cou

Arthralgie

Dorsalgie

Douleur musculosquelettique

Myalgie

Douleur à l’épaule

(0,7)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Néoplasies bénignes, malignes et non

spécifiées (y compris kystes et

polypes)

0

0

0

1

1

(0,4)

Augmentation du volume

néoplasique

(0,4)

Troubles du système nerveux

11

10

(6,6)

39

27

(11,8)

Céphalées

Étourdissements

Paresthésie

Dysgueusie

Tremblements

(4,6)

(2,0)

(8,7)

(1,3)

(1,7)

(0,4)

(0,4)

Tableau 2 : Sommaire des réactions indésirables associées au traitement survenues chez les patients

durant les études TSH92-0601 et TSH95-0101 (suite)

TSH92-0601

TSH95-0101

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 19 de 60

AEs

Pts

(%)

AEs

Pts

(%)

Nombre total de patients traités par

THYROGEN

®

152

229

RI totales/patients ayant présenté des

RI

65

42

(27,6)

143

79

(34,5)

Troubles psychiatriques

3

2

(1,3)

4

4

(1,7)

Désorientation

Insomnie

Nervosité

Agitation

Claustrophobie

Labilité de l’humeur

Troubles du sommeil

(0,7)

(0,7)

(0,7)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Troubles de l’appareil reproducteur

et des seins

0

0

0

1

1

(0,4)

Métrorragie

(0,4)

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

2

2

(1,3)

3

3

(1,3)

Dyspnée

Embolie pulmonaire

Épistaxis

Douleur pharyngolaryngée

Congestion des sinus

(0,7)

(0,7)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés

3

3

(2,0)

2

2

(0,9)

Érythème

Urticaire

Érythème maculopapulaire

(1,3)

(0,7)

(0,9)

Troubles vasculaires

1

1

(0,7)

0

0

0

Hypotension

(0,7)

La présence d’anticorps dirigés contre la TSH n’a pas été signalée chez les patients traités

par THYROGEN

lors des études cliniques, bien que seulement 27 patients ayant reçu un

traitement par THYROGEN

plus d’une fois aient subi un test de dépistage des anticorps

anti-TSH. La présence d’anticorps susceptibles d’interférer avec les dosages de la TSH

endogène ne peut être écartée.

Réactions indésirables au médicament moins fréquentes lors des essais cliniques (< 1

%)

Les très rares manifestations d’hypersensibilité à THYROGEN

signalées lors des essais

cliniques, après la mise en marché du produit et dans le cadre de programmes thérapeutiques

spéciaux chez des patients qui présentaient une maladie avancée, sont présentées par

Système-organe-classe

incluent :

Troubles cutanés et sous-cutanés

- urticaire, éruptions

cutanées, prurit, bouffées vasomotrices; et

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

– signes et symptômes respiratoires incluant œdème laryngé, douleur au siège

des métastases et détresse respiratoire nécessitant une trachéotomie. Une augmentation

subite, rapide et douloureuse des récurrences locales des carcinomes papillaires a été

signalée 12 à 48 heures après l’administration de THYROGEN

. Cette augmentation de

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 20 de 60

volume s’est accompagnée de dyspnée, stridor et dysphonie. La corticothérapie a amené une

amélioration clinique rapide.

Réactions indésirables au médicament enregistrées après sa mise en marché

La surveillance épidémiologique après la mise en marché indique que les types de réactions

les plus souvent signalées sont semblables à celles qui ont été notées lors des essais

cliniques (céphalées, fatigue, nausées, vomissements, étourdissements, paresthésie, asthénie,

diarrhée et réactions au point d’injection [p. ex malaise, douleur et prurit au point

d’injection]). La croissance rapide et douloureuse des récurrences localisées de carcinomes

papillaires a été signalée 12 à 48 heures après l’administration de THYROGEN

. Cette

prolifération a été accompagnée de dyspnée, de stridor et de dysphonie. Une amélioration

clinique rapide a été observée après l’administration d’une corticothérapie. On a aussi

dénombré plusieurs rapports de réactions d’hypersensibilité (notamment urticaire, éruptions

cutanées, prurit, bouffées vasomotrices et troubles respiratoires ayant nécessité un

traitement) après la mise en marché du produit.

L’expérience suivant la mise en marché indique que l’administration de THYROGEN

peut

provoquer des symptômes pseudogrippaux transitoires (<-48 heures), qui pourraient inclure

fièvre (> 100º F/38º C), frissons/tremblements, myalgie/arthralgie, fatigue/asthénie/malaise,

céphalées (non en foyers) et frissons.

Un patient non thyroïdectomisé de 77 ans présentant des antécédents de maladie cardiaque

et de métastases à la moelle épinière qui a reçu quatre injections de THYROGEN

l’espace de six jours dans le cadre d’un protocole thérapeutique spécial a présenté un

infarctus du myocarde fatal, 24 heures après avoir reçu la dernière injection de

THYROGEN. Cet incident a été jugé en lien probable avec une hyperthyroïdie induite par

THYROGEN

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interprétation des résultats).

Les renseignements tirés de la surveillance après la mise en marché et de la littérature

donnent à penser que l’élimination de THYROGEN

est significativement plus lente chez

les patients souffrant de maladie rénale terminale et dépendants de la dialyse, ce qui résulte

en une augmentation prolongée des taux de TSH. Les patients atteints de maladie rénale

terminale qui reçoivent THYROGEN

peuvent présenter des taux de TSH nettement élevés

pendant plusieurs jours après le traitement, ce qui peut entraîner un risque accru de

céphalées et de nausées.

Les données suivant la mise en marché incluent des cas d’arythmies auriculaires chez des

patients âgés souffrant de maladie cardiaque pré-existante qui ont reçu THYROGEN

donnent à penser que l’utilisation de THYROGEN

dans ce groupe doit être soigneusement

soupesée.

Dans la base de données établie après la mise en marché, on note plusieurs rapports de TVP

et/ou d’embolie pulmonaire chez des patients ayant reçu THYROGEN

. Une patiente

prenait un contraceptif oral concomitant et les autres patients avaient été hospitalisés

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 21 de 60

pendant de longues périodes et/ou souffraient de maladie métastatique étendue avant

l’incident thromboembolique.

De très rares cas d'AVC ont été signalés chez des patientes pendant la période de

surveillance après la mise en marché à l'échelle mondiale. On ignore le lien avec

l'administration de THYROGEN

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 22 de 60

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Aucune étude formelle n’a porté sur les interactions entre THYROGEN

(thyrotropine alfa

pour injection) et d’autres produits médicinaux. Lors des essais cliniques, aucune interaction

n’a été observée entre THYROGEN et les hormones thyroïdiennes triiodothyronine (T

) et

thyroxine (T

) lors de leur administration concomitante.

L’utilisation de THYROGEN

permet de réaliser la scintigraphie à l’iode radioactif tandis

que les patients sont euthyroïdiens sous T

et/ou T

. Les données sur la cinétique de l’iode

radioactif indiquent que l’élimination de l’iode radioactif est d’environ 50 % supérieure

chez les sujets à l’état euthyroïdien plutôt qu’hypothyroïdien en présence d’insuffisance

rénale, ce qui donne lieu à un captage moindre de l’iode radioactif dans l’organisme au

moment de l’épreuve d’imagerie. Ce facteur doit entrer en ligne de compte lorsqu’on choisit

le degré d’activité d’iode radioactif à utiliser lors de l’épreuve d’imagerie.

Interactions médicament-aliments

Aucune interaction n’a été établie avec des aliments.

Interactions médicament-plantes médicinales

Aucune interaction n’a été établie avec des plantes médicinales.

Interactions médicament-analyses de laboratoire

Lors d’essais cliniques, la norme de référence pour déterminer si un patient présentait un

cancer de la thyroïde ou des reliquats thyroïdiens était un taux de Tg ≥ 2,0 ng/mL et/ou une

scintigraphie (soit diagnostique soit post-thérapeutique) à l’état hypothyroïdien. Cette

analyse a permis de vérifier si le dosage de la Tg réalisé après l’administration de

THYROGEN

en améliorait la sensibilité diagnostique chez les patients dont le test était

négatif sous HTTF, avec une valeur-seuil de 2,0 ng/mL. Il faut noter que les taux de Tg sous

THYROGEN

sont en général inférieurs aux taux de Tg à l’état hypothyroïdien. Les

médecins peuvent donc devoir utiliser un seuil de Tg limite plus bas que le taux de Tg à

l’état hypothyroïdien lorsque THYROGEN

est administré.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 23 de 60

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les injections de THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection) doivent être

administrées sous la surveillance d’un professionnel de la santé qui connaît bien la

prise en charge du cancer de la thyroïde.

THYROGEN

doit être administré uniquement par voie intramusculaire. Il ne doit

pas être administré par voie intraveineuse.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Un schéma à deux injections est recommandé pour l’administration de THYROGEN

Le schéma à deux injections se compose de THYROGEN

0,9 mg par voie intramusculaire

(i.m.), suivi d’une seconde injection de 0,9 mg i.m. 24 heures plus tard.

Après reconstitution avec 1,2 mL d’eau stérile pour injection, USP, 1,0 mL de solution

(renfermant 0,9 mg de thyrotropine alfa), THYROGEN

est administré par

injection

intramusculaire

dans le muscle fessier.

Produits parentéraux :

Taille du flacon

Volume de diluant à

ajouter au flacon

Volume approximatif

disponible

Concentration

nominale par mL

5 cc

1,2 mL

~ 1,2 mL

0,9 mg/mL

Les paramètres suivants ont été utilisés lors de la seconde étude de phase III et ils sont

recommandés pour la scintigraphie à l’iode radioactif :

Pour une scintigraphie ou pour un traitement à l’iode radioactif, administrer l’iode

radioactif 24 heures après la dernière injection de THYROGEN

. La scintigraphie

diagnostique doit être réalisée 48 heures après l’administration de l’iode radioactif,

tandis que l’imagerie post-thérapeutique peut être retardée quelques jours de plus

pour permettre un ralentissement de l’activité de base.

Une activité diagnostique de 148 MBq (4 mCi) d’iode radioactif doit être utilisée.

Les images du corps entier doivent être acquises pendant un minimum de 30 minutes

et/ou doivent comporter au moins 140 000 coups.

Pour des images simples (ponctuelles) des régions du corps, les temps de balayage

doivent être de 10 à 15 minutes ou moins si le nombre minimum de coups est atteint

plus tôt (c.-à-d., 60 000 coups pour une caméra à grand champ de visualisation, 35

000 coups pour une caméra à petit champ de visualisation).

Pour l’ablation à l’iode radioactif du tissu thyroïdien résiduel, l’activité d’iode radioactif est

soigneusement choisie à la discrétion du spécialiste en médecine nucléaire.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 24 de 60

Pour le dosage de la Tg sérique, l’échantillon sérique doit être prélevé 72 heures après

l’injection finale de THYROGEN

Administration

THYROGEN

doit être reconstitué avec de l’eau stérile pour injection. Un seul flacon de

THYROGEN

est requis pour chaque injection.

Mode d’emploi (par technique aseptique)

Reconstitution :

Ajouter 1,2 mL d’eau stérile pour injection, USP, au flacon renfermant la poudre de

THYROGEN

. Remuer délicatement le contenu du flacon jusqu’à dissolution complète. Ne

pas agiter vigoureusement. Lorsque la solution est reconstituée selon le mode d’emploi, sa

concentration est de 0,9 mg de thyrotropine alfa par mL.

La solution reconstituée de THYROGEN

doit être limpide et incolore. Ne pas utiliser des

flacons qui contiendraient des particules ou dont la solution serait trouble ou décolorée. Le

pH de la solution reconstituée est de 6,5 – 7,5.

Prélever 1,0 mL de solution THYROGEN

à partir du flacon du produit. Cela correspond à

environ 0,9 mg de thyrotropine alfa à injecter.

THYROGEN

ne renferme aucun agent de conservation.

La solution de THYROGEN

doit être injectée dans les trois heures qui suivent; par contre,

la solution de THYROGEN restera chimiquement stable pendant une période allant jusqu’à

24 heures si elle est conservée au réfrigérateur (entre 2 et 8

C). Il est important de noter que

la sécurité microbiologique dépend des conditions d’asepsie durant la préparation de la

solution

.

Chaque flacon de THYROGEN

et chaque flacon de diluant est destiné à un usage unique.

Jeter toute portion inutilisée.

La préparation de THYROGEN

pour injection ne doit pas être mélangée à d’autres

substances.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 25 de 60

SURDOSAGE

Les données sur l’exposition à une dose excédant la dose recommandée se limitent à des

études cliniques et à un programme thérapeutique spécial. Trois patients des essais cliniques

et un patient du programme thérapeutique spécial ont manifesté des symptômes après avoir

reçu THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection) à des doses supérieures aux doses

recommandées. Deux patients ont souffert de nausées après une dose i.m. de 2,7 mg et chez

l’un de ces patients, l’incident s’est accompagné de faiblesse, d’étourdissements et de

céphalées. Le troisième patient a manifesté des nausées, des vomissements et des bouffées

vasomotrices après avoir reçu une dose i.m. de 3,6 mg. Dans le cadre du programme

thérapeutique spécial, un patient non thyroïdectomisé âgé de 77 ans a reçu quatre doses de

THYROGEN

de 0,9 mg en six jours. Il a présenté une fibrillation auriculaire, une

décompensation cardiaque et un infarctus du myocarde fatal deux jours plus tard.

Un autre patient inscrit à un essai clinique qui a reçu un bolus i.v. simple de 0,3 mg de

THYROGEN

a présenté des signes marqués de nausées, vomissements, diaphorèse,

hypotension (baisse de la TA de 115/66 mm Hg à 81/44 mm Hg) et tachycardie

(accélération de la fréquence cardiaque de 75 à 117 bpm), 15 minutes après l’injection.

Au besoin, il faut envisager le traitement des symptômes en cas de problèmes cardiaques.

En cas de surdosage, on peut envisager une évaluation du bilan liquidien et l’administration

de liquides et/ou d’un antiémétique.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection) est une glycoprotéine hétérodimère

produite au moyen d’une technologie d’ADN recombinant. Il est doté de propriétés

biochimiques comparables à celles de la thyréostimuline (TSH) hypophysaire humaine. Le

captage de la thyrotropine alfa aux récepteurs de la TSH sur les cellules épithéliales

thyroïdiennes normales ou sur les tissus thyroïdiens cancéreux bien différenciés stimule le

captage et l’organification de l’iode et la synthèse et la sécrétion de la thyroglobuline (Tg),

de la triiodothyronine (T

) et de la thyroxine (T

THYROGEN

est une solution de rechange au sevrage de l’HTTF pour le traitement

radioablatif et le suivi des patients qui ont des antécédents de cancer bien différencié de la

thyroïde, tandis qu’ils restent euthyroïdiens sous HTTF.

Pharmacodynamie

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 26 de 60

THYROGEN

est doté de propriétés biochimiques comparables à celles de la TSH

hypophysaire humaine. Le captage de la thyrotropine alfa aux récepteurs de la TSH sur les

cellules épithéliales thyroïdiennes normales ou sur des tissus thyroïdiens cancéreux bien

différenciés stimule le captage et l’organification de l’iode, et la synthèse et la sécrétion de

la Tg, de la T

et de la T

Chez les patients porteurs d’un cancer bien différencié de la thyroïde, une thyroïdectomie

totale ou quasi totale est habituellement effectuée après un traitement par iode radioactif afin

d’éliminer le tissu thyroïdien résiduel et les reliquats microscopiques de tissus malins. Les

patients sont placés sous supplément d’hormones thyroïdiennes synthétiques pour remplacer

l’hormone endogène et supprimer les taux sériques de TSH afin d’éviter une croissance

tumorale stimulée par la TSH. Par la suite, les patients sont soumis à un suivi pour le

dépistage de tissu thyroïdien résiduel, de cancer résiduel ou de récurrence de cancer par

dosage de la Tg avec ou sans scintigraphie à l’iode radioactif. Ce test de suivi est le plus

efficace lorsqu’il est effectué sous stimulation de la TSH, soit alors que les patients

demeurent sous HTTF et sont euthyroïdiens à l’aide de THYROGEN

, ou par dosage de la

Tg et imagerie à l’iode radioactif après sevrage de l’HTTF.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de THYROGEN

a été étudiée chez 16 patients porteurs d’un cancer

bien différencié de la thyroïde ayant reçu une dose i.m. simple de 0,9 mg. Après l’injection,

des pics moyens de concentration de 116 ± 38 mU/L ont été atteints de 3 à 24 heures après

l’administration (durée médiane dix heures). La demi-vie d’élimination apparente moyenne

a été évaluée à 25 ± 10 heures. L’élimination de la TSH chez l’être humain n’a pas été

entièrement élucidée, mais selon des études sur la TSH hypophysaire, le foie et le rein y

participeraient.

Absorption :

Après une injection intramusculaire simple de 0,9 mg de thyrotropine alfa

(préparation à 0,9 mg/mL), le pic plasmatique moyen ± É.-T. (C

) a été de 116 ± 38 mU/L, et

a été atteint en environ 22 ± 8,5 heures (T

). L’ASC

0→∞

a été de 5 088 ± 1 728 mU·h/L.

Distribution :

Comme la TSH endogène, la rhTSH se lie aux récepteurs de la TSH sur les

cellules épithéliales thyroïdiennes. Le volume de distribution (Vd) est de 68,7 ± 32,05 L.

Métabolisme :

Étant donné que THYROGEN

est une forme recombinante hautement purifiée

de la TSH endogène naturelle, ont peut présumer que la voie métabolique de la rhTSH sera

commune à celle de la TSH endogène (c.-à-d., décomposée par l’organisme en ses différents

acides aminés).

Excrétion :

La principale voie d’élimination de la TSH serait rénale et, dans une moindre

mesure, hépatique. En revanche, des données précliniques sur la TSH humaine endogène

hypophysaire (phTSH) montrent que le rein et le foie semblent être les principaux organes

d’élimination de la phTSH (Szkudlinski et coll., 1995). La composition en glucides de la

rhTSH diffère de celle de la phTSH par la présence de résidus d’acide sialique et l’absence

de GalNAc sulfatée. Ces différences peuvent toutes deux contribuer à l’élimination moindre

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 27 de 60

de la rhTSH par le foie et à son élimination accrue par le rein (Szkudlinski et coll., 1995).

Selon ces données, le rein semble être le principal organe de l’élimination de la rhTSH

plasmatique, une élimination de moindre envergure étant aussi attribuable au foie. Le taux

de clairance sérique chez l’être humain a été calculé à 36,3 ± 11,6 mL/min.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 28 de 60

CONSERVATION ET STABILITÉ

THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection) doit être conservé entre 2 et 8

C. Après

reconstitution avec 1,2 mL d’eau stérile pour injection, USP, chaque flacon doit être

inspecté visuellement pour vérifier la présence de particules ou de décoloration avant usage.

Les flacons qui présenteraient des particules ou une décoloration ne doivent pas être utilisés.

NE PAS UTILISER THYROGEN

après la date de péremption inscrite sur le flacon.

Garder à l’abri de la lumière.

Il faut injecter la solution reconstituée dans les trois heures; toutefois, elle restera

chimiquement stable pendant une période maximale de 24 heures si elle est conservée au

réfrigérateur (entre 2 et 8 ºC). Il est important de savoir que l’innocuité microbiologique

dépend des conditions aseptiques durant la préparation de la solution.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection) est présenté sous la forme d’un produit

stérile apyrogène lyophilisé. Il est offert avec une trousse qui contient deux flacons de 1,1

mg (7-26 IU/mg) de THYROGEN

(voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

Composition :

La composition quantitative de chaque flacon du médicament lyophilisé est :

Thyrotropine alfa

1,1 mg

Mannitol

36 mg

Phosphate de sodium

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

1,4 mg

Hydrogénophosphate de disodium heptahydraté

3,7 mg

Chlorure de sodium

2,4 mg

Azote

quantité suffisante

THYROGEN

ne contient aucun agent de conservation.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 29 de 60

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Thyrotropine alfa pour injection

Nom chimique :

Thyréostimuline humaine recombinante (rhTSH)

Formule et masse moléculaires :

La formule moléculaire globale est : C

1039

1602

Masse moléculaire

:

La masse moléculaire de la TSH a été évaluée à partir de

l’analyse de la séquence des acides aminés à environ 10 205 pour la sous-unité alpha

et à 13 503 pour la sous-unité bêta. En raison des différences quant aux types de

glycosylation observées dans la rhTSH, comparativement à la phTSH, et compte

tenu du fait que la glycosylation est variable et hétérogène, la formule et la masse

moléculaires fournies ici représentent celles du squelette théorique de la protéine

seulement.

Formule développée :

Séquence d’acides aminés de la sous-unité alpha de la thyrotropine alfa

La séquence d’acides aminés renferme 92 résidus comportant deux sites de N-glycosylation au niveau des résidus

d’asparagine (Asn) 52 et 78 illustrés en caractères gras.

Ala Pro

Gln Asp Cys Pro

Glu Cys Thr

Leu Gln Glu Asn Pro

Phe Phe Ser

Ala Pro

Il e

Leu Gln Cys Met

Cys Cys Phe Ser

Ala Tyr

Leu Arg

Lys Thr

Leu Val

Gln Lys Asn Val

Glu Ser

Cys Cys

Ala Lys

Asn Arg

Gly Phe Lys

Glu Asn His

Ala Cys His

Cys Ser

Cys Tyr

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 30 de 60

Séquence d’acides aminés de la sous-unité bêta de la thyrotropine alfa

La sous-unité bêta comporte 118 résidus comportant un seul site de N-glycosylation, illustré en caractères gras au niveau

du résidu d’asparagine (Asn) 23.

Phe Cys

Il e

Glu Tyr

Il e

Glu Arg

Glu Cys

Ala Tyr

Cys Leu

Il e

Asn Thr

Il e

Ala Gly Tyr

Cys Met

Il e

Asn Gly

Phe Leu Pro

Lys Tyr

Ala Leu Ser

Gln Asp

Cys Thr

Asp Phe

Il e

Il e

Cys Pro

Leu His

Ala Pro

Phe Ser

Leu Ser

Cys Lys

Cys Gly

Cys Asn Thr

Asp Tyr

Asp Cys

Il e

Il e

Lys Thr

Asn Tyr

Cys Thr

Lys Pro

Gln Lys

Leu Val

Gly Phe Ser

Propriétés physicochimiques : La thyrotropine alfa (principe actif) est une hormone humaine

fabriquée par technologie d’ADN recombinant. (Voir la section Caractéristiques du produit

ci-dessous.)

Caractéristiques du produit

La thyrotropine alfa (thyréostimuline humaine recombinante, rhTSH), l’ingrédient actif de

THYROGEN

, est synthétisée dans une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois

(OHC) génétiquement modifiée. Il s’agit d’une glycoprotéine hétérodimère composée de

deux sous-unités liées de façon non covalente : une sous-unité alpha de 92 résidus d’acides

aminés comportant deux sites de N-glycosylation et une sous-unité bêta de 118 résidus

comportant un site de N-glycosylation. La séquence d’acides aminés de la thyrotropine alfa

est identique à celle de la thyréostimuline humaine hypophysaire.

La thyrotropine alfa est un mélange de variantes de glycosylation différentes de celles de la

TSH humaine, en raison de l’absence de GalNAc sulfatée et d’un pourcentage supérieur de

structures glucidiques plus ramifiées; de plus, les deux sites de glycosylation de la sous-

unité alpha renferment un mélange d’oligosaccharides bi- et tri-antennaires complexes à

fucosylation centrale. Les oligosaccharides retrouvés dans la rhTSH sont typiques des

protéines thérapeutiques issues des lignées d’OHC.

L’activité spécifique de la thyrotropine alfa est étalonnée en fonction de la thyréostimuline

recombinante humaine (ou rhTSH) utilisée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

comme norme de référence. De cette façon, chaque lot de THYROGEN

se voit assigné une

activité spécifique selon l’étalonnage international NIBSC 03/192. L’activité biologique de

la thyrotropine alfa a été déterminée à non moins de 7-26 IU/mg par biodosage des cellules

précaractérisées.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 31 de 60

ESSAIS CLINIQUES

Trois patients inscrits aux essais cliniques et/ou au programme d’accès humanitaire ont

présenté une thromboembolie. Parmi 152 patients inscrits à l’étude diagnostique TSH92-

0601, un patient présentant des métastases étendues a subi une embolie pulmonaire fatale

huit jours après avoir reçu THYROGEN

. Parmi 115 patients atteints de cancers avancés

traités dans le cadre du programme d’accès humanitaire, deux ont souffert de thrombose

veineuse profonde (TVP) au chapitre des réactions indésirables.

Dans la base de données établie après la mise en marché, on note plusieurs rapports de TVP

et/ou d’embolie pulmonaire chez des patients ayant reçu THYROGEN

. Une patiente

prenait un contraceptif oral concomitant et les autres patients avaient été hospitalisés

pendant de longues périodes et/ou souffraient de maladie métastatique étendue avant

l’incident thromboembolique.

Essais cliniques sur THYROGEN

®

comme traitement d’appoint au traitement à l’iode

radioactif pour obtenir une ablation du tissu thyroïdien résiduel :

Un essai clinique prospectif randomisé comparant les taux d’ablation du tissu thyroïdien

résiduel obtenus après la préparation des patients soit par hypothyroïdie soit par

THYROGEN

a été réalisé. Lors de sa conception en 2000, l’étude reposait sur des

principes clés de suivi en vigueur à l’époque, incluant :

utilisation de l’imagerie à l’iode radioactif pour évaluer la réussite de l’ablation;

mesure exploratoire des taux sériques de Tg avec valeurs seuils de Tg rehaussée de

2 ng/mL indiquant une tumeur possible ou la persistance de reliquats;

réalisation de la scintigraphie six à 12 mois après l’ablation (période de huit mois

sélectionnée); et

le captage de l’isotope en quantité trace dans le lit thyroïdien a été de portée clinique

faible, voire nulle.

Les patients (n = 63) présentant un cancer bien différencié de la thyroïde à risque faible ont

subi une thyroïdectomie quasi totale puis ont été répartis également entre le groupe

Hypothyroïdien (TSH sérique > 25 uU/mL) et le groupe Euthyroïdien (remplacement de la

thyroxine; TSH sérique < 5 uU/mL). Les patients du groupe Euthyroïdien ont alors reçu

THYROGEN

0,9 mg i.m. par jour pendant deux jours consécutifs, puis de l’iode radioactif

24 heures après la seconde dose de THYROGEN

. Tous les patients ont reçu 3,7 GBq

d’iode radioactif ± 10 % (100 mCi) dans l’intention d’éliminer tout tissu thyroïdien résiduel.

Le paramètre principal de l’étude, qui était la réussite de l’ablation, a été évalué huit mois

plus tard au moyen d’une scintigraphie à l’iode radioactif rehaussée par THYROGEN

L’ablation était jugée réussie chez les patients en l’absence de captage perceptible dans le lit

thyroïdien à la scintigraphie ou, s’il était perceptible, le captage était inférieur à 0,1 %. La

réussite de l’ablation a aussi été mesurée à l’aide de deux critères secondaires : un dosage de

la Tg rehaussé par THYROGEN

de moins de 2 ng/mL (chez les patients dont les taux

d’anticorps anti-Tg étaient absents ou faibles seulement et qui ne présentaient aucun captage

perceptible au niveau du lit thyroïdien à la scintigraphie à l’iode radioactif. Des

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 32 de 60

scintigraphies du cou ont été utilisées plutôt que des scintigraphies du corps entier. Une

marge de non-infériorité de 20 % a été sélectionnée comme différence cliniquement critique

de l’effet thérapeutique, ce qui était approprié pour cette étude au moment où la dose

maximum d’iode radioactif en traitement externe pour l’ablation du tissu thyroïdien résiduel

était de 1,1 GBq (29,9 mCi) et le taux de succès pour une première tentative d’ablation en

externe était d’environ 80 % ou moins.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 33 de 60

Le Tableau 3 présente les données démographiques de l’étude THYR-008-00 et le Tableau 4

résume les résultats de cette évaluation :

Tableau 3 : THYR-008-00 : Sommaire des caractéristiques démographiques et de base des patients

(Tous les patients randomisés)

Paramètre

Hypothyroïdien

(n = 30)

Euthyroïdien

(n = 33)

Global

(n = 63)

Âge au moment du consentement

(ans)

Moyen (É.-T.)

43,2 (12,50)

44,5 (12,27)

43,9 (12,29)

Médian

41,0

47,0

45,0

Éventail

20,0-63,0

20,0-68,0

20,0-68,0

Sexe, n (%)

Femmes

24 (80,0)

26 (78,8)

50 (79,4)

Hommes

6 (20,0)

7 (21,2)

13 (20,6)

Race, n (%)

Blanche

29 (96,7)

31 (93,9)

60 (95,2)

Noire

1 (3,0)

1 (1,6)

Hispanique

1 (3,0)

1 (1,6)

Asiatique

Autre

1 (3,3)

1 (1,6)

Poids (kg)

Moyen (É.-T.)

69,5 (14,37)

75,6 (16,90)

72,7 (15,92)

Médian

68,0

73,0

72,0

Éventail

48,6-95,8

48,6-125,0

48,6-125,0

Antécédents de cancer de la

thyroïde, n (%)

Papillaire

24 (80,0)

29 (87,9)

53 (84,1)

Folliculaire

1 (3,3)

1 (3,0)

2 (3,2)

Mixte

5 (16,7)

3 (9,1)

8 (12,7)

Classification du siège de la tumeur

Tumeur primaire, n (%)

1 (3,0)

1 (1,6)

4 (13,3)

8 (24,2)

12 (19,0)

22 (73,3)

22 66,7)

44 (69,8)

4 (13,3)

2 (6,1)

6 (9,5)

Ganglions lymphatiques

régionaux, n (%)

3 (10,0)

2 (6,1)

5 (7,9)

16 (53,3)

20 (60,6)

36 (57,1)

6 20,0)

8 (24,2)

14 (22,2)

2 (6,7)

2 (6,1)

4 (6,3)

3 (10,0)

1 (3,0)

4 (6,3)

Métastases à distance, n (%)

MX**

5 (16,7)

4 (12,1)

9 (14,3)

25 (83,3)

29 (87,9)

54 (85,7)

* Les ganglions lymphatiques régionaux n’ont pas pu être évalués.

** La présence de métastases à distance n’a pas pu être évaluée.

La randomisation a permis de distribuer avec succès les caractéristiques clés des patients

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 34 de 60

entre les deux groupes (Hypothyroïdien et Euthyroïdien). Comme le montre le tableau

précédent, l’âge moyen et les types de cancer étaient similaires entre les deux groupes.

Douze patients présentaient des tumeurs T1 et une répartition plus détaillée a révélé que

deux patients étaient T1N0 dans le groupe Euthyroïdien, mais qu’il n’y avait aucun de ces

patients (T1N0) dans le groupe Hypothyroïdien. On dénombrait deux patients T4 dans le

groupe Euthyroïdien et quatre patients T4 dans le groupe Hypothyroïdien.

Tableau 4 : Résultats de l’étude clinique THYR-008-00 sur l’ablation des tissus

résiduels*

Groupe

Ablation selon divers critères à 8 mois [n/N (%)]

Activité au lit

thyroïdien

< 0,1%

Tg sérique

< 2 ng/mL

Aucune activité perceptible

au lit thyroïdien

Sevrage de

l’HTTF

(n = 30)

28/28 (100)

18/21 (86)

24/28 (86)

rhTSH

(n = 33)

32/32 (100)

23/24 (96)

24/32 (75)

Un patient a reçu une sous-dose de THYROGEN

, un patient a présenté des métastases pulmonaires

non soupçonnées et la scintigraphie de suivi d’un autre patient était mal positionnée. Ces trois patients

ont été exclus de l’analyse.

60 patients sur les 63 randomisés ont mené le protocole à terme et présentaient des scintigraphies

évaluables.

Analyse limitée aux patients ne présentant pas d’anticorps anti-Tg au moment de la sélection.

IC à 95 % pour la différence des taux d’ablation, rhTSH moins sevrage de l’HTTF = - 6,9 % à

27,1 %.

Interprétation par deux des trois examinateurs.

IC à 95 % pour la différence des taux d’ablation, rhTSH moins sevrage de l’HTTF = - 30,5 % à

9,1 %.

Sevrage de l’HTTF : Sevrage de l’hormonothérapie thyroïdienne freinatrice

Un patient du groupe sous rhTSH a reçu 0,2 GBq (5,6 mCi) au lieu de 0,1 GBq (4 mCi) comme prévu

lors de la réalisation de la scintigraphie de suivi; ce patient est resté dans l’analyse.

Les patients du groupe Euthyroïdien (THYROGEN

) ont été soumis à une irradiation

sanguine moindre parce que le temps de persistance de l’iode radioactif était plus court chez

les patients euthyroïdiens. La dose sanguine moyenne été calculée au moyen d’une méthode

standardisée en médecine nucléaire et conforme aux normes du MIRD Committee de la

Society of Nuclear Medicine. Le calcul a été basé sur un rayon présumé des vaisseaux

sanguins de 0,2 mm. Dans les analyses post-hoc, la dose sanguine spécifique absorbée a été

significativement moindre après l’administration de rhTSH (médiane 0,255 mGy/MBq,

éventail 0,179 à 0,458 mGy/MBq, n = 32) qu’après le sevrage de l’HTTF (médiane 0,361

mGy/MBq, éventail 0,190 à 0,820 mGy/MBq, n = 27) (

p

= 0,0001; test de Wilcoxon). On

ignore si une baisse de l’exposition à la radiation s’accompagne de bénéfices cliniques.

Une étude de suivi a été réalisée sur les patients qui avaient auparavant mené l’étude initiale

à terme. Le principal objectif de l’étude de suivi était de confirmer le statut de l’ablation du

tissu thyroïdien résiduel à l’aide d’une scintigraphie statique du cou à l’iode radioactif

rehaussé par THYROGEN

après un suivi médian de 3,7 ans (de 3,4 à 4,4 ans) suivant

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 35 de 60

l’ablation à l’iode radioactif.

Soixante-et-un patients thyroïdectomisés (hommes et femmes) ont participé à l’étude

originale et devaient être inclus dans l’étude de suivi. Cinquante-et-un patients ont été

inscrits dans cette étude; 48 ont reçu THYROGEN

pour une scintigraphie du corps entier

ou du cou pour dépistage du tissu résiduel et/ou un dosage de la Tg.

Tableau 5 : Sommaire des caractéristiques démographiques et de base des patients (tous les patients

ayant signé un consentement éclairé pour participer à l’étude THYR01605)

Paramètre

Ancien groupe

Hypothyroïdien

(n = 23)

Ancien groupe

Euthyroïdien

(n = 28)

Global

(n = 51)

Âge au moment du consentement

(ans)

Moyen (É.-T.)

47,6 (12,70)

49,0 (12,37)

48.3 (12.42)

Médian

45,0

52,0

49.0

Éventail

24,0-67,0

24,0-71,0

24.0-71.0

Sexe, n (%)

Femmes

18 (78)

23 (82)

41 (80)

Hommes

5 (22)

5 (18)

10 (20)

Race, n (%)

Blanche

23 (100)

27 (96)

50 (98)

Noire

1 (4)

1 (2)

Poids (kg)

Moyen (É.-T.)

69,8 (14,00)

77,2 (18,25)

73.8 (16.65)

Médian

71,0

72,6

72.6

Éventail

46,0-95,0

50,2-121,0

46.0-121.0

Antécédents de cancer de la thyroïde,

n (%)

Papillaire

20 (87)

25 (89)

45 (88)

Folliculaire

Mixte

3 (13)

3 (11)

6 (12)

Classification du siège de la tumeur

Tumeur primaire, n (%)

3 (13)

7 (25)

10 (20)

17 (74)

19 (68)

36 (71)

3 (13)

2 (7)

5 (10)

Ganglions lymphatiques régionaux,

n (%)

1 (4)

1 (4)

2 (4)

12 (52)

18 (64)

30 (59)

6 (26)

7 (25)

13 (25)

2 (9)

1 (4)

3 (6)

2 (9)

1 (4)

3 (6)

Métastases à distance, n (%)

MX**

3 (13)

3 (11)

6 (12)

20 (87)

25 (89)

45 (88)

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 36 de 60

Paramètre

Ancien groupe

Hypothyroïdien

(n = 23)

Ancien groupe

Euthyroïdien

(n = 28)

Global

(n = 51)

* Les ganglions lymphatiques régionaux n’ont pas pu être évalués.

** La présence de métastases à distance n’a pas pu être évaluée.

À noter, neuf patients (distribués de façon similaire entre les deux groupes traités : cinq de

l’ancien groupe Hypothyroïdien et quatre de l’ancien groupe Euthyroïdien) ont reçu un

traitement par

I (environ 3,7 GBq [100 mCi] ou plus) durant la période entre la fin de

l’étude THYR-008-00 et le début de cette étude de suivi et n’ont pas été considérés

admissibles pour l’évaluation d’efficacité. À l’exclusion de ces neuf patients qui ont été

traités à l’iode radioactif dans l’intervalle, en tout, 37 patients ont été admissibles au suivi,

ont fourni des renseignements médicaux intérimaires, ont accepté de recevoir

THYROGEN

, ont subi un dosage de la Tg sérique et ont subi une scintigraphie

diagnostique à l’iode radioactif.

Par conséquent, on dispose de données d’efficacité limitées auprès d’un sous-ensemble de

patients.

Voir Tableaux 6 et 7.

Tableau 6 : Sommaire de l’ablation du tissu thyroïdien résiduel à la Visite 4; population en

intention de traiter

Captage au niveau du lit thyroïdien

Hypothyroïdien

(n = 18)

n (%)

Euthyroïdien

(n = 25)

n (%)

IC à 95 % de la

différence des taux

d’ablation

Négatif (aucun captage perceptible)

17 (94)

21 (84)

(-28,3, 7,4)

Positif

1 (6)

4 (16)

Captage < 0,1 % aux scintigraphies avec

captage perceptible

1 (6)

4 (16)

Aucun captage perceptible ou captage < 0,1 %

18 (100)

25 (100)

Noter : Les pourcentages se fondent sur le nombre de patients dans chacun des groupes traités pour lesquels les données ont été

observées/interprétables.

Noter : Les captages perceptibles dans le lit thyroïdien ont été évalués par trois examinateurs centraux indépendants.

Les statistiques montrées pour les captages (négatifs/positifs) se fondent sur le score de la majorité des évaluations des examinateurs.

Noter : Dans les cas où les trois examinateurs ne s’entendaient pas, ces résultats ont été exclus du tableau.

Tableau 7 : Sommaire de l’ablation du tissu thyroïdien résiduel à la Visite 4; population en

intention de traiter, à l’exclusion des patients ayant reçu un traitement à l’iode radioactif

additionnel

Captage au niveau du lit thyroïdien

Hypothyroïdien

(n = 15)

n (%)

Euthyroïdien

(n = 22)

n (%)

IC à 95 % de la

différence des taux

d’ablation

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 37 de 60

Négatif (aucun captage perceptible)

14 (93)

18 (82)

(-32,0, 9,0)

Positif

1 (7)

4 (18)

Captage < 0,1 % aux scintigraphies avec

captage perceptible

1 (7)

4 (18)

Aucun captage perceptible ou captage < 0,1 %

15 (100)

22 (100)

Noter : Les pourcentages se fondent sur le nombre de patients dans chacun des groupes traités pour lesquels les données ont été

observées/interprétables.

Noter : Les captages perceptibles dans le lit thyroïdien ont été évalués par trois examinateurs centraux indépendants.

Les statistiques montrées pour les captages (négatifs/positifs) se fondent sur le score de la majorité des évaluations des examinateurs.

Noter : Dans les cas où les trois examinateurs ne s’entendaient pas, ces résultats ont été exclus du tableau.

La réussite de l’ablation peut aussi être déduite lorsque le taux de Tg sérique rehaussé par

THYROGEN

est < 2 ng/mL, même si un taux de Tg inférieur est utilisé comme critère par

certains experts. La présence d’anticorps antithyroglobuline peut rendre les résultats des

dosages de thyroglobuline ininterprétables. En tout, 17 patients de l’ancien groupe

Hypothyroïdien et 20 patients de l’ancien groupe Euthyroïdien présentaient des taux

d’anticorps antithyroglobuline < 5 unités/mL. En outre, il est important de reconnaître que la

Tg retrouvée dans le sérum de ces patients peut provenir soit du tissu thyroïdien résiduel ou

soit de petites tumeurs résiduelles présentes dans les ganglions lymphatiques du cou ou

d’ailleurs. En fait, dans cette étude, 15 patients sur 51 présentaient une atteinte des ganglions

cervicaux dès le début de l’étude THYR-008-00. Fait important, l’utilisation de

THYROGEN

avec 3,7 GBq (100 mCi) d’iode radioactif était uniquement destinée à

l’obtention d’une ablation du tissu thyroïdien résiduel normal et non à l’élimination de tous

les foyers tumoraux.

En résumé, 19 patients sur 20 (95 %) du groupe Hypothyroïdien et 24 patients sur 25 (96 %)

du groupe Euthyroïdien ont subi l’ablation avec succès, le dosage de la Tg rehaussé < 2

ng/mL servant de critère de réussite (IC à 95 % de la différence des taux d’ablation de - 11,3

% à 13,3 %). Lorsque les neuf patients qui ont été traités à l’iode radioactif pendant la

période intérimaire entre les deux études sont exclus de cette analyse (bien que l’on ait

mesuré les taux de Tg chez seulement six de ces patients), le taux de Tg rehaussé < 2 ng/mL

survient chez 16 patients sur 16 (100 %) du groupe Hypothyroïdien et chez 22 patients sur

22 (100 %) du groupe Euthyroïdien. Donc, tous ces patients ont subi l’ablation.

Dans la cohorte de 51 patients admissibles au suivi prolongé, aucun n’a présenté de

récurrence manifeste du cancer pendant la durée médiane de suivi de 3,7 ans (de 3,4 à 4,4

ans). Dans l’ensemble, 48 patients sur 51 (94 %) ne manifestaient aucun signe de récurrence

de cancer, un patient du groupe Euthyroïdien (THYROGEN

) présentait peut-être une

récurrence de cancer (mais on ignore s’il s’agissait d’une récurrence véritable ou d’une

persistance de la tumeur à partir d’une atteinte régionale notée au début de l’étude THYR-

008-00) et deux patients n’ont pas pu être évalués. Le statut à l’égard de la récurrence du

cancer pour les dix patients qui n’ont pas été inscrits était inconnu.

Selon une publication, l’hypothyroïdie s’est accompagnée d’un meilleur taux de succès que

THYROGEN

, bien que dans cette étude, l’iode radioactif ait été administré 48 heures

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 38 de 60

plutôt que 24 heures après la seconde dose de THYROGEN

Deux études prospectives d’envergure et avec répartition aléatoire, soit les études HiLo

(Mallick) et ESTIMABL (Schlumberger), ont comparé les méthodes d’ablation du tissu

thyroïdien résiduel chez des patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié et ayant

subi une thyroïdectomie. Dans le cadre de ces deux études, les patients ont été répartis de

façon aléatoire dans l’un des quatre groupes de traitement suivants : THYROGEN

+ 1,1 GBq (30 mCi) d’iode radioactif

I; THYROGEN

+ 3,7 GBq (100 mCi) d’iode

radioactif

I; suppression de l’hormone thyroïdienne + 1,1 GBq (30 mCi) d’iode

radioactif

I; ou suppression de l’hormone thyroïdienne + 3,7 GBq (100 mCi) d’iode

radioactif

I. Les patients ont été évalués environ huit mois plus tard.

Dans le cadre de l’étude HiLo, 438 patients (stades tumoraux T1 à T3, Nx, N0 et N1, M0)

de 29 centres ont été répartis au hasard. Le paramètre principal était des taux de Tg

rehaussés par la rhTSH < 2 ng/mL et/ou une scintigraphie du corps entier. Une scintigraphie

à l’iode radioactif et un dosage rehaussé de la Tg (n = 421) ont révélé que le taux de réussite

de l’ablation était d’environ 86 % dans les quatre groupes de traitement. La marge d’erreur

de tous les intervalles de confiance à 95 % pour les différences était de ±10 %, ce qui

montre plus précisément la non-infériorité de la faible activité d’iode radioactif par rapport à

l’activité plus élevée (voir le tableau 8).

L’analyse de sous-groupes de patients atteints d’un cancer à un stade tumoral T3 ou N1 a

montré des taux de succès de l’ablation comparable à ceux de l’ensemble de la cohorte.

Chez les patients atteints de cancer à des stades tumoraux T3 et N1, les résultats rapportés

sont inférieurs à ceux de l’ensemble de la cohorte, quoique cette petite sous-population de

patients (n = 2 - 12) dont les cancers sont de stades tumoraux T3 et N1 permette

difficilement de tirer des conclusions.

Dans le cadre de l’étude ESTIMABL, 752 patients atteints d’un cancer de la thyroïde à

faible risque (stades tumoraux pT1 [< 1 cm] et N1 ou Nx, pT1 [> 1 à 2 cm] et tout stade N,

ou pT2 N0, tous les patients au stade M0) et provenant de 24 centres ont été répartis au

hasard. Le paramètre principal était des taux de Tg rehaussés par la rhTSH inférieurs à

1 ng/mL et une échographie du cou. D’après les données des 684 patients évaluables, le taux

global de réussite de l’ablation, évalué par scintigraphies du cou et des dosages rehaussés de

la Tg, était de 92 %, et aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre

les quatre groupes (voir le tableau 9).

Il est à noter qu’on ne dispose pas encore de données à long terme (de plus de neuf mois,

environ) sur l’utilisation d’une plus faible activité d’iode radioactif. Ces études montrent la

non-infériorité de THYROGEN

, par rapport à la suppression de l’hormone thyroïdienne,

pour la stimulation préthérapeutique en association avec l’iode radioactif. Ces études

montrent également que l’administration d’une faible activité d’iode radioactif en

association avec THYROGEN

est un traitement efficace (et offrant une exposition réduite

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 39 de 60

à la radiation) pour l’ablation post-chirurgicale du tissu thyroïdien résiduel.

Les résultats des deux essais sont résumés ci-dessous.

Tableau 8 : Taux de réussite de l’ablation du

tissu résiduel dans l’étude HiLo

THYROGEN

®

Suppression

de l’hormone

thyroïdienne

Total

Faible dose

d’iode

radioactif

91/108

(84,3 %)

91/106

(85,8 %)

182/214

(85,0 %)

Dose élevée

d’iode

radioactif

92/102

(90,2 %)

92/105

(87,6 %)

184/207

(88,9 %)

Total

183/210

(87,1 %)

183/211

(86,7 %)

366/421

(86,9 %)

IC à 95 % pour la différence du taux d’ablation (faible dose

moins dose élevée) : -10,2 % à 2,6 %

IC à 95 % pour la différence du taux d’ablation

(THYROGEN

®

moins suppression de l’hormone

thyroïdienne) : -6,0 % à 6,8 %

Tableau 9 : Taux de réussite de l’ablation du

tissu résiduel dans l’étude ESTIMABL

THYROGEN

®

Suppression

de l’hormone

thyroïdienne

Total

Faible dose

d’iode

radioactif

160/177

(90,4 %)

156/170

(91,8 %)

316/347

(91,1 %)

Dose élevée

d’iode

radioactif

159/171

(93,0 %)

156/166

(94,0 %)

315/337

(93,5 %)

Total

319/348

(91,6 %)

312/336

(92,9 %)

631/684

(92,3 %)

IC à 95 % pour la différence du taux d’ablation (faible dose

moins dose élevée) : -5,8 % à 0,9 %

IC à 95 % pour la différence du taux d’ablation

(THYROGEN

®

moins suppression de l’hormone

thyroïdienne) : -4,5 % à 2,2 %

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa)

Page 40 de 60

Qualité de vie - Indication du traitement à visée ablative des reliquats thyroïdiens :

La qualité de vie (QV) a été mesurée au moyen de l’échelle SF-36 Health Survey, un instrument

standardisé auto-administré par les patients qui évalue la QV parmi huit domaines mesurant le

fonctionnement physique et mental. À l’évaluation de la Semaine 4, 29 patients sur 30 du groupe

Hypothyroïdien et 33 patients sur 33 (100 %) du groupe Euthyroïdien (traités par

THYROGEN

) ont complété tous les domaines du questionnaire. Une amélioration de la QV

pour le groupe Euthyroïdien traité par THYROGEN

, comparativement au groupe

Hypothyroïdien, a été observée dans cinq domaines du SF-36 Health Survey sur huit

(fonctionnement physique, rôle physique, vitalité, fonctionnement social et santé mentale).

Essais cliniques sur THYROGEN

®

comme outil diagnostique d’appoint :

Deux essais cliniques de phase III ont été réalisés auprès de 358 patients évaluables porteurs

d’un cancer bien différencié de la thyroïde, afin de comparer les scintigraphies du corps entier

(SCE) à l’iode radioactif (

I) obtenues 48 heures après l’administration de THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection), à des SCE consécutives à un sevrage de l’HTTF. L’un de ces

essais a aussi comparé les taux de thyroglobuline (Tg) après l’administration de THYROGEN

chez des sujets sous HTTF (hormonothérapie thyroïdienne freinatrice) et chez des sujets soumis

à un sevrage de l’HTTF. Tous les dosages de la Tg ont été réalisés dans un laboratoire central à

l’aide de techniques de radio-immunodosage, avec une sensibilité fonctionnelle de 2,0 ng/mL.

Seuls les patients chez qui l’ablation a réussi (c.-à-d., patients ayant subi une thyroïdectomie

totale ou quasi totale [ablation des deux lobes et de la majeure partie de l’isthme de la glande

thyroïde], avec ou sans traitement ablatif à l’iode radioactif et chez qui l’iode était capté à < 1 %

dans le lit thyroïdien à la scintigraphie après sevrage de l’HTTF) et qui n’ont pas développé

d’anticorps antithyroglobuline perceptibles ont été inclus dans l’analyse des données sur la Tg.

Le taux de Tg maximum a été obtenu 72 heures après la dernière injection de THYROGEN

cette valeur a été utilisée dans l’analyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie

recommandée et ajustement posologique).

Résultats des études

Résultats des scintigraphies diagnostiques du corps entier à l’iode radioactif

Scintigraphie du corps entier seule

Lors d’un essai (TSH 95-0101), l’efficacité de THYROGEN

à déceler les reliquats thyroïdiens

et les cancers de la thyroïde à l’aide d’une scintigraphie du corps entier (SCE) à l’iode radioactif

a été comparée au sevrage de l’HTTF standard chez 220 patients en intention de traiter (IdT) qui

présentaient des scintigraphies évaluables. Les résultats de la comparaison sont présentés ci-

dessous, aux Tableaux 10 et 11.

Les SCE sous THYROGEN

pour la population globale et les sous-groupes ont été

statistiquement comparables, quoique non identiques aux SCE après sevrage de l’HTTF. Comme

l’illustrent les Tableaux 10 et 11, chez certains patients sous THYROGEN

, la SCE s’est révélée

plus sensible. Dans la majorité des épreuves discordantes, par contre, la SCE après sevrage de

l’HTTF, a été plus sensible. Bien que différent sur le plan quantitatif, l’écart entre les SCE

discordantes ne s’est pas révélé statistiquement significatif.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 41 de 60

Tableau 10 : Sommaire des résultats des scintigraphies du corps entier (SCE)* 0,9 mg de THYROGEN

®

q 24

h x 2 doses

Catégorie de patients

Global

(n = 113)

SCE

POSITIVE

(n = 48)

Patients

métastatiques**

(n = 19)

SCE sous THYROGEN

≥ SCE en

hypothyroïdie [IC à 95 %]

104/113 (92,0 %)

[85-96 %]

39/48 (81,3 %)

[66,9-90,6 %]

15/19 (78,9 %)

[53,9-93,0 %]

SCE en hypothyroïdie ≥ SCE sous

THYROGEN

[IC à 95 % ]

110/113 (97,3 %)

[91,9-99,3 %]

45/48 (93,8 %)

[81,8-98,4 %]

18/19 (94,7 %)

[71,9-99,7 %]

Concordance

101 (89,4 %)

36 (75,0 %)

14 (73,7 %)

Discordance

en faveur de THYROGEN

en faveur de l’état hypothyroïdien

valeur

p

12 (10,7 %)

3 (2,7 %)

9 (8,0 %)

0,146

12 (25,0 %)

3 (6,3 %)

9 (18,8 %)

0,146

5 (26,3 %)

1 (5,3 %)

4 (21,1 %)

0,375

≥ : Équivalent à ou plus sensible que

IC : Intervalle de confiance

* Toutes les scintigraphies ont été réalisées avec 148 MBq (4 mCi) d’iode radioactif.

**Les SCE alliées au dosage de la Tg après administration de THYROGEN

®

, avec une valeur seuil ≥

2 ng/mL, ont

permis de dépister tous les patients porteurs d’un cancer métastatique.

Tableau 11 : Sommaire des résultats des scintigraphies du corps entier (SCE)*0,9 mg de THYROGEN

®

q 72

h x 3 doses

Catégories de patients

Global

(n = 107)

SCE positives

(n = 60)

Patients

métastatiques

(n = 30)

SCE sous THYROGEN

≥ SCE en

hypothyroïdie [IC à 95 %]

99/107 (92,5 %)

[85,4-96,5 %]

99/107 (92,5 %)

[85,4-96,5 %]

26/30 (86,7 %)

[68,4-95,6 %]

SCE en hypothyroïdie ≥ SCE sous

THYROGEN

[IC à 95 % ]

102/107 (95,3 %)

[88,9-98,3 %]

102/107 (95,3 %)

[88,9-98,3 %]

29/30 (96,7 %)

[80,9-99,8 %]

Concordance

94 (87,9 %)

94 (87,9 %)

25 (83,3 %)

Discordance

en faveur de THYROGEN

en faveur de l’état hypothyroïdien

valeur

p

13 (12,2 %)

5 (4,7 %)

8 (7,5 %)

0,581

13 (12,2 %)

5 (4,7 %)

8 (7,5 %)

0,581

5 (16,7 %)

1 (3,3 %)

4 (13,3 %)

0,375

≥ : Équivalent ou plus sensible que

IC : Intervalle de confiance

* Toutes les scintigraphies ont été réalisées avec 148 MBq (4 mCi) d’iode radioactif.

**Les SCE alliées au dosage de la Tg après administration de THYROGEN

®

, avec une valeur seuil ≥

2 ng/mL, ont

permis de dépister tous les patients porteurs d’un cancer métastatique.

SCE diagnostique alliée à un dosage de la Tg

Dans la pratique clinique, la SCE diagnostique est réalisée en concomitance avec le dosage de la

Tg. Lors d’un essai, l’efficacité de THYROGEN

à mettre au jour des reliquats ou un cancer

thyroïdiens lors de l’utilisation concomitante de la SCE et du dosage de la Tg a été évaluée chez

163 patients non porteurs d’anticorps anti-Tg ayant subi avec succès une ablation de la thyroïde

(schéma à deux doses n = 78; schéma à trois doses n = 85). Lors de cette étude, 125 patients sur

163 présentaient des reliquats ou un cancer thyroïdiens, définis par un taux de Tg ≥ 2 ng/mL ou

une scintigraphie diagnostique ou post-thérapeutique positive à l’état hypothyroïdien

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 42 de 60

Avec le schéma à deux doses de THYROGEN

, la prévalence des patients présentant des

reliquats ou un cancer thyroïdiens a été de 57/78 (73 %). En alliant une SCE sous THYROGEN

et un dosage de la Tg rehaussé par THYROGEN

, 50 patients sur 57 (88 %) ont été correctement

identifiés. Utilisées en concomitance, ces mesures ont permis de dépister correctement les

neuf patients porteurs de maladie métastatique confirmée à la SCE post-thérapeutique. Avec le

schéma à trois doses, le nombre de patients présentant des reliquats ou un cancer thyroïdiens a

été de 68/85 (80 %). En alliant la SCE sous THYROGEN

et un dosage de la Tg rehaussé par

THYROGEN

, 63 patients sur 68 (92,6 %) ont été correctement identifiés, tout comme les

23 patients porteurs de maladie métastatique.

En résumé, ces mesures utilisées en concomitance, ont permis d’identifier les 32 patients

porteurs de maladie métastatique confirmée. Ces données et les discordances entre les SCE

rappellent l’importance d’utiliser concomitamment la SCE et le dosage de la Tg.

Tableau 12 : Utilité clinique de la SCE alliée au dosage de la Tg après administration de THYROGEN

®

pour

déceler des reliquats ou un cancer thyroïdiens

Schéma posologique

Cancer ou reliquats

thyroïdiens

Patients traités par iode

radioactif

Patients métastatiques

0,9 mg THYROGEN

q 24 h x 2 doses

50/57 (88 %)

27/28 (96 %)

9/9 (100 %)

0,9 mg THYROGEN

q 72 h x 3 doses

63/68 (93 %)

45/46 (98 %)

23/23 (100 %)

Dosage de la Tg seul

Souvent, dans le suivi des patients atteints d’un cancer de la thyroïde, les taux de Tg sont vérifiés

alors que le patient continue de prendre son HTTF; les effets potentiellement invalidants de

l’hypothyroïdie peuvent ainsi être évités. Lors de la seconde étude de phase III, les taux de Tg

rehaussés par THYROGEN

ont été comparés aux taux de départ (c.-à-d., tandis que le patient se

trouvait sous HTTF).

Dépistage de reliquats ou d’un cancer thyroïdiens

Avec le schéma à deux doses de la seconde étude de phase III, 58 patients présentant des

reliquats ou un cancer thyroïdiens ont été dénombrés. Par contre, un patient de ce groupe a été

exclu, car son taux de Tg n’avait pas été évalué sous rehaussement par THYROGEN

. Les taux

de Tg rehaussés par THYROGEN

ont permis d’identifier correctement 41 patients sur 57

(72 %), dont les neuf patients porteurs d’un cancer métastatique avéré, dix patients dont le lit

thyroïdien avait capté l’iode, 19 patients présentant des taux de Tg élevés (≥ 10 ng/mL) et

trois patients présentant des taux de Tg élevés (< 10 ng/mL). Sans rehaussement par

THYROGEN

, le dosage de la Tg sous HTTF a permis d’identifier correctement 21 patients sur

58 (36 %).

Lors du schéma à trois doses de la seconde étude de phase III, on a dénombré 68 patients

porteurs de reliquats ou d’un cancer thyroïdiens; par contre, quatre patients ont été exclus du

Tableau 13, car on ne disposait par de leurs valeurs de Tg sous HTTF. Les taux de Tg rehaussés

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 43 de 60

par THYROGEN

ont permis d’identifier correctement 52 patients sur 68 (77 %), dont les

23 patients porteurs d’un cancer métastatique avéré, 16 patients dont le lit thyroïdien avait capté

l’iode, les sept patients présentant des taux de Tg élevés (≥ 10 ng/mL) et six patients présentant

des taux de Tg élevés (< 10 ng/mL). Sans rehaussement par THYROGEN

, le dosage des taux

de Tg sous HTTF a permis d’identifier correctement 31 patients sur 64 (48 %).

Tableau 13 : Dépistage de reliquats ou d’un cancer thyroïdiens au moyen du dosage de la Tg

rehaussé par THYROGEN

®

et sous HTTF

Catégorie

2 doses

3 doses

THYROGEN

**

HTTF

THYROGEN

HTTF

***

Métastatique

23/23

18/21

Lit thyroïdien

seulement

10/20

5/21

16/29

5/27

Tg élevée seulement

(≥ 10 ng/mL)

19/20

11/20*

Tg légèrement élevée

seulement (2 ng/mL -

10 ng/mL)

TOTAL

41/57 (72 %)

21/58 (36 )

52/68 (77 %)

31/64 (48 %)

* Inclut un patient dont la classification à la SCE était indéterminée

** Pour un patient, on ne disposait pas des valeurs de Tg sous THYROGEN

***

Pour quatre patients, on ne disposait pas des valeurs de Tg sous HTTF et ils ont été exclus.

À noter : Chez quatre patients sur neuf (schéma à deux doses) et chez trois patients sur 21

(schéma à trois doses) porteurs de maladie métastatique, aucun tissu thyroïdien résiduel n’a été

décelé alors qu’ils se trouvaient sous HTTF. Les données relatives à ces patients sont présentées

au Tableau 14 ci-dessous.

Tableau 14 : Dépistage du cancer métastatique au moyen du dosage de la Tg rehaussé par THYROGEN

®

non

révélé par le dosage de la Tg sous HTTF

Dose

patients

Stade

Classe de SCE

sous

THYROGEN

Classe de SCE

en hypothyroï-

die*

Tg sous

HTTF

(ng/mL)

Tg sous

THYROGEN

- 72 h(ng/mL)

Tg en

hypothyroïdie

(ng/mL)

Classe de SCE

post-

thérapeutique*

doses

16,5

22,0

11,8

1 426

25,3

doses

22,2

32,8

16,5

1 713

45,4

* American Joint Committee on Cancer, 1992

Ces résultats montrent clairement que les dosages de Tg rehaussés par THYROGEN

amélioré la sensibilité du dosage de la Tg pendant que les patients continuaient de prendre leur

HTTF pour le dépistage des reliquats ou d’un cancer thyroïdiens. THYROGEN

a en moyenne

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 44 de 60

fait augmenter de 26 % la sensibilité du dosage de la Tg pour les trois valeurs seuils. Par

conséquent, THYROGEN

peut être utilisé pour accroître la sensibilité du dosage de la Tg sous

HTTF lors du suivi à long terme des patients.

Qualité de vie – Indication à visée diagnostique :

La qualité de vie (QV) a été mesurée au moyen de l’échelle SF-36 Health Survey, un instrument

standardisé auto-administré par les patients qui évalue la QV parmi huit domaines mesurant le

fonctionnement physique et mental. Après l’administration de THYROGEN

, peu de

changements ont été observés comparativement aux valeurs de départ pour les huit domaines liés

à la qualité de vie du SF-36. Après le sevrage de l’HTTF, une détérioration statistiquement

significative a été notée dans les huit domaines du SF-36 liés à la qualité de vie. La différence

entre les groupes traités s’est révélée statistiquement significative (

p

< 0,0001) en faveur de

THYROGEN

pour les huit domaines de la qualité de vie, par rapport au sevrage de l’HTTF.

(Figure 1)

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 45 de 60

FIGURE 1 – RÉSULTATS DU SF-36 HEALTH SURVEY

DOMAINES LIÉS À LA QUALITÉ DE VIE

INDICATION À VISÉE DIAGNOSTIQUE

Signes et symptômes d’hypothyroïdie – Indication à visée diagnostique :

L’administration de THYROGEN

n’a pas été associée aux signes et symptômes de

l’hypothyroïdie qui accompagnaient le sevrage de l’hormone thyroïdienne mesurée par l’échelle

de Billewicz (Figure 2). Une aggravation statistiquement significative de tous les signes et

symptômes a été observée durant la phase hypothyroïdienne (

p

< 0,01).

Piètre santé

Fonctionnement physique

Rôle physique

Douleur corporelle

Santé générale

Vitalité

Fonctionnement social

Rôle émotionnel

Santé mentale

Phase préthérapeutique

Phase Thyrogen

Phase de sevrage

Score sommaire

Bonne santé

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

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FIGURE 2

ÉVALUATION DES SYMPTÔMES D’HYPOTHYROÏDIE

ÉCHELLE DE BILLEWICZ

0,9 MG de THYROGEN

®

q 24 h x 2 doses

INDICATION À VISÉE DIAGNOSTIQUE

Somme de l’échelle de Billewicz

Baisse de la sudation

Sécheresse de la

peau

Intolérance au froid

Gain pondéral

Constipation

Enrouement

Paresthésie

Surdité

Ralentissement des

mouvements

Rugosité

Froideur de la peau

Œdème périorbital

Ralentissement du

réflexe de la cheville

Ralentissement de la

pulsation

Phase préthérapeutique

Phase Thyrogen

Phase de sevrage

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 47 de 60

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Sommaire des études pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection)/rhTSH ont

été évalués par la mesure de l’iode radioactif capté et par l’évaluation du fonctionnement de la

thyroïde (taux sériques de T

, thyroglobuline et TSH) après l’administration intramusculaire

de doses simples et de doses répétées à des singes macaques, par la mesure des taux

plasmatiques de T

après l’administration intrapéritonéale de l’agent à des souris et par la mesure

de la production de c-AMP dans une préparation microsomique bovine

in vitro

Chez les singes macaques, le captage de l’iode radioactif a augmenté environ du double avec des

doses répétées (2 unités [environ 0,3 unités/kg] trois jours consécutifs) chez les deux animaux,

mais les résultats ont été équivoques après une administration simple (2 unités) car le captage de

l’iode n’a augmenté que chez un seul animal. Dans tous les cas, le captage a été plus élevé

20 heures après l’administration de l’iode radioactif que six heures après. Chez les souris, la

stimulation des taux de T

a été suffisamment constante pour permettre l’utilisation de ce modèle

comme biodosage. THYROGEN

s’est aussi révélé capable de moduler la production de c-AMP

dans une préparation microsomique bovine, encore une fois d’une manière constante entre les

différents lots, de manière à permettre l’utilisation de cette méthode pour mesurer la variation

entre les lots.

Chez les singes macaques, des augmentations du double ou du triple des taux de T

et de T

été observées six heures après une seule injection de rhTSH, mais les taux de Tg sont restés

inchangés. La concentration plasmatique de TSH a diminué de plus de 500

UI/mL à la fin de la

période post-thérapeutique de 26 heures. Dans l’étude correspondante sur des doses multiples,

une même élévation de la T

a été observée. À noter, les taux plasmatiques de TSH au cours de

la période de 24 heures suivant la dose finale ont diminué de 100 à 10

UI/mL. Ces données

laissent supposer que dans un contexte de doses multiples, une concentration plasmatique de

TSH allant de 10 à 100

UI/mL est efficace pour faire augmenter les taux de T

, de T

et de Tg,

comparativement à une réponse moins prononcée après l’administration d’une seule dose

associée à un pic plasmatique plus élevé. Cela suggère clairement qu’une concentration

plasmatique soutenue déclenche plus efficacement la sécrétion des hormones thyroïdiennes

qu’un pic supérieur de plus courte durée. La différence entre les taux plasmatiques de TSH

obtenus avec les administrations simples et répétées d’une même dose n’a pas encore été

élucidée.

Ces études montrent que THYROGEN

/rhTSH peut moduler de manière prévisible et constante

un certain nombre de phénomènes physiologiquement pertinents et importants. L’éventail des

concentrations plasmatiques observées dans les études sur des doses simples et des doses

répétées ont

grosso modo

été similaires aux C

observées lors des études pharmacocinétiques,

ce qui confirme que les réponses pharmacodynamiques observées sont survenues avec un

éventail physiologiquement pertinent de concentrations plasmatiques.

Il faut également noter que les doses administrées étaient proches des doses faibles et

intermédiaires utilisées lors de l’étude de toxicité sur des doses répétées chez les primates et

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 48 de 60

identiques aux doses utilisées lors de l’étude sur les doses simples. Étant donné que les doses qui

ont donné lieu à une réponse pharmacodynamique physiologiquement pertinente n’ont pas

entraîné de réactions indésirables lors des études de toxicité, les doses choisies pour ces études

précliniques concorderaient avec une marge de sécurité acceptable.

Les différences pharmacocinétiques observées entre la rhTSH et la TSH dérivée de l’hypophyse

humaine peuvent être attribuables à des différences affectant la fraction glucidique. La rhTSH est

fortement sialylée comparativement à la TSH humaine hypophysaire qui est surtout sulfatée.

Chez les rats, la rhTSH est éliminée principalement par le rein, tandis que la TSH hypophysaire

humaine est éliminée principalement par le foie (Szkudlinski et coll.).

Aucune étude pharmacodynamique spécifique n’a été réalisée chez l’être humain. Les données

pharmacodynamiques générales ont été recueillies dans le contexte des études d’innocuité et

d’efficacité.

Sommaire des études pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de THYROGEN

a été évaluée dans le cadre d’une série d’études chez

des singes cynomolgus après l’administration de doses simples par voie i.v. et de doses simples

et répétées par voie i.m.

Après une simple dose intraveineuse de rhTSH, la clairance plasmatique s’est effectuée en

deux phases. On a noté une demi-vie d’élimination de phase rapide d’environ 35 minutes et une

phase post-distribution d’environ 10 heures. L’élimination de phase rapide a donné lieu à des

valeurs semblable aux valeurs obtenues lors des études chez des sujets humains euthyroïdiens

effectuées avec la TSH hypophysaire humaine purifiée, soit 54 et 100 minutes. Ces données

indiquent que le schéma clinique proposé, selon lequel les patients subiraient un dépistage deux

fois l’an pendant une période allant jusqu’à dix ans, ne donnerait pas lieu à une accumulation de

THYROGEN

Le lien entre la dose de rhTSH et la C

s’est révélé linéaire après des doses intramusculaires

simples et répétées, mais n’a pas témoigné d’un lien constant avec la T

. Les valeurs de C

ont concordé entre les schémas à doses simples et multiples, allant d’environ 32,5 à 780

UI/mL

à des doses de 0,36 et 0,572 UI/kg, respectivement. Ces résultats concordent avec les conclusions

des études pharmacodynamiques.

La comparaison des données toxicocinétiques et pharmacocinétiques associées à des doses

simples chez le singe et l’être humain à qui des doses comparables avaient été administrées, a

révélé qu’en dépit de pics plasmatiques similaires, le temps d’atteinte du pic plasmatique a été

plus long chez l’être humain que chez le singe. De même, la demi-vie plasmatique a été plus

longue chez l’être humain que chez le singe, ce qui était prévisible, compte tenu de l’effet

allométrique d’échelle sur le taux de clairance plasmatique lié à la masse corporelle. La

similarité des valeurs de C

a porté les auteurs à conclure que l’exposition des organes chez le

primate serait semblable à l’exposition obtenue chez l’être humain, moyennant une dose

équivalente. Chez l’être humain, il est généralement accepté que la réponse dynamique souhaitée

s’obtient lorsque des taux de TSH > 25 mU/L sont atteints.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 49 de 60

Les concentrations plasmatiques de T

et de T

ont augmenté de manière dose-dépendante après

les administrations simples et répétées. Après les deux schémas, les valeurs de T

sont restées

élevées 24 heures après les doses, bien que la rhTSH ait considérablement diminué pendant cette

période et qu’elle soit presque revenue aux valeurs préthérapeutiques environ 48 heures après

une administration simple et 144 heures après des administrations répétées.

Les baisses du cholestérol sérique qui sont associées à des augmentations des taux

d’hormonothérapie thyroïdienne ont été similaires à tous les niveaux et se sont révélées

indépendantes du nombre de doses administrées. L’absence de lien dose-réponse a donné à

penser que l’effet maximum puisse être atteint avec la dose la plus faible. Une baisse des

triglycérides sériques a été observée après des doses répétées, mais non après la dose simple, ce

qui donne à penser qu’une élévation soutenue des taux de T

et/ou de T

est nécessaire pour

provoquer un effet sur les triglycérides.

Une évaluation pharmacocinétique préliminaire a été réalisée lors de l’étude de phase I/II, bien

que le nombre de patients traités au moyen des diverses doses ait été trop petit pour que l’on

puisse tirer des conclusions définitives. Une étude plus complète sur les profils

pharmacocinétiques de THYROGEN

chez l’être humain a été réalisée (TSH94-0301) selon un

protocole randomisé, à deux volets, avec double permutation des groupes ayant pour but de

déterminer les profils pharmacocinétiques de THYROGEN

, y compris l’absorption, la

distribution et l’élimination, et de comparer la biodisponibilité de deux préparations du produit.

L’étude a réuni 20 patients présentant un cancer bien différentié de la thyroïde, dont 16 ont été

inclus dans l’analyse pharmacocinétique.

Les patients du premier groupe ont reçu un schéma qui prévoyait la permutation de

deux préparations de THYROGEN

, en doses intramusculaires simples de 0,9 mg, pour en

comparer la biodisponibilité. Pour les patients du deuxième groupe, la permutation d’une dose de

0,3 mg de THYROGEN

a permis la comparaison entre une préparation intramusculaire (i.m.) et

une préparation intraveineuse (i.v.). Par contre, le deuxième groupe a été aboli après que le

premier patient ayant reçu une injection i.v. de THYROGEN

ait présenté des nausées, des

vomissements et une diaphorèse marqués dans les 15 minutes suivant l’injection.

Les résultats de l’étude ont indiqué que les deux préparations différentes administrées au cours

des essais cliniques de phase III ont donné lieu à une biodisponibilité comparable. Les résultats

de l’étude sur la préparation à 0,9 mg/mL ont fait état d’une concentration sérique maximum

moyenne (C

) de TSH de 116 ± 38 mU/L, avec un temps moyen d’atteinte de la concentration

sérique maximum (T

) de 13 ± 8 heures. L’analyse a indiqué une demi-vie d’élimination

moyenne (T½) de 22 ± 8 heures et un taux de clairance moyen (Cl) de 36 ± 12 mL/min.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 50 de 60

TOXICOLOGIE

Sept études précliniques ont été réalisées afin d’évaluer le potentiel toxicologique de

THYROGEN

(thyrotropine alfa pour injection). Les études

in vivo

ont porté sur des doses

simples et des doses répétées et ont été réalisées sur des primates et des rongeurs. Un test de

mutation bactérienne inverse (test de Ames) a été effectué pour évaluer son potentiel mutagène.

Dans l’ensemble, les études ont révélé ce qui suit :

Aucun effet toxique lié à la dose n’a été observé avec la rhTSH lors des études sur des

doses simples ou répétées chez les rongeurs à des niveaux atteignant 50 fois la dose

humaine prévue.

Aucun effet toxique lié à la dose n’a été observé lors des études sur des doses simples ou

répétées chez des primates à des niveaux atteignant dix fois la dose humaine prévue.

THYROGEN

n’a présenté aucun potentiel mutagène, déterminé par le test de mutation

bactérienne inverse.

Aucune étude de toxicité à long terme chez l’animal n’a permis d’évaluer le potentiel

cancérogène de THYROGEN

. L’absence de mutagénicité de THYROGEN

lors du test de

mutation bactérienne inverse et le profil d’impuretés ne suggèrent pas l’existence d’un risque

appréciable. L’administration de THYROGEN

à des rongeurs selon un schéma posologique

semblable à celui qui est prévu pour l’être humain n’a donné lieu à aucune des anomalies

structurelles bien caractérisées pouvant suggérer un potentiel d’oncogénicité après une

exposition prolongée. Le Tableau 15 résume les études précliniques.

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 51 de 60

Tableau 15 : Résumé des études précliniques

Numéro de l’étude

HWI 6354-100

HWI 6354-101

HWI 6354-104

HWI 6354-105

HWI 6354-108

Numéro inexistant

MA G96CD61.502

Titre de l’étude

Étude sur la toxicité

aiguë de la rhTSH après

administration par voie

I.M. et I.V. chez le rat

Étude sur la toxicité

aiguë de la rhTSH après

administration de doses

répétées par voie I.M.

chez le rat

Étude sur la

pharmacocinétique de

la rhTSH après

administration d’une

dose unique par voie

I.M. chez le singe

Étude sur la

pharmacocinétique de la

rhTSH après

administration de doses

multiples par voie I.M.

chez le singe

Étude sur la

pharmacocinétique de

la rhTSH après

administration d’une

dose unique par voie

I.V. chez le singe

Étude sur le captage de

l’iode chez le singe

Évaluation de

THYROGEN

par test

de mutation bactérienne

inverse (test d’Ames)

Type d’étude

Toxicité

Toxicité

Pharmacologie/

toxicité

Pharmacologie/toxicité

Pharmacocinétique

Pharmacodynamique

Mutagenèse

Durée

14 jours

20 jours

18 jours

22 jours

18 jours

10 jours

Espèces animales

Rats

Crl:CDBR

Rats

Crl:CDBR

Singes cynomolgus

Singes

ynomolgus

Singe cynomolgus

Singe macaque

Salmonella typhimurium

TA98, TA100TA1535,

TA1537

Escherichia coli

WB2 uvrA

Nombre d’animaux

45 femelles, 45 mâles

45 femelles, 45 mâles

3 femelles, 3 mâles

3 femelles, 3 mâles

2 femelles, 2 mâles

4 femelles

n.d.

Posologie

0, 0,14, 1,4 et 7,1 UI/kg

x 1 jour

0, 0,14, 0,71 et

1,4 UI/kg x 5 jours

0,04, 0,4 et 0,57 UI/kg

x 1 jour

0,04, 0,14 et 0,57 UI/kg

x 3 jours

0,57 UI/kg x 1 jour

2 UI x 1 jour et 2 UI x

3 jours

Jusqu’à 5 000 μg/boîte

de Petri pour toutes les

souches

Administration

Injection

I.M. et I.V.

Injection I.M.

Injection I.M.

Injection I.M.

Injection I.V.

Injection I.M.

in vitro

Résultats

Aucun effet indésirable

proportionnel à la dose

Aucun effet indésirable

proportionnel à la dose

Bien toléré, légère

diminution des taux

de cholestérol

Sécrétion de T

et T

observée

Bien toléré, légère

diminution des taux de

cholestérol

Sécrétion de T

et T

observée

Demi-vie d’élimination

rapide (35 minutes),

demi-vie post-

distribution de

9,8 heures.

Augmentation du captage

de l’iode 131 Activité

in

vivo

manifeste Sécrétion

de T

et T

observée

Non mutagène

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 52 de 60

RÉFÉRENCES

American Joint Committee on Cancer. Thyroid gland. In:

Manual for Staging of Cancer

édition, Philadelphia: J.B. Lippincott Co; 1992:53-56.

Billewicz WZ, Chapman RS, Crooks J, Day ME, Gossage J, Wayne E, Young JA. Statistical

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Human TSH Administration.

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Ladenson P W, et al. Comparison of Administration of Recombinant Human Thyrotropin With

Withdrawal of Thyroid Hormone for Radioactive Iodine Scanning in Patients with Thyroid

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Pacini F, Ladenson P, Schlumberger M, Driedger A, Luster M, Kloos RT, Sherman S, Hauger B,

Corone C, Molinaro E, Elisei R, Ceccarelli C, Pinchera A, Wahl RL, Leboulleux S, Ricard M,

Yoo J, Busaidy E, Delpassand E, Hanschied H, Felbinger R, Lassmann M, Reiner C.

Radioiodine Ablation of Thyroid Remnants after Preparation with Recombinant Human

Thyrotropin in Differentiated Thyroid Carcinoma: Results of an International, Randomized,

Controlled Study.

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Thyroid carcinoma Patients Undergoing Diagnostic Evaluation with rhTSH Compared to

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RJ. Recombinant human TSH-assisted radioactive iodine remnant ablation achieves short-term

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 53 de 60

clinical recurrence rates similar to those of traditional thyroid hormone withdrawal.

J Nucl Med

2008; 49:764-770.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

Page 54 de 60

LISEZ CECI POUR UNE UTLISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE

MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

Pr

THYROGEN

®

thyrotropine alfa pour injection

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre THYROGEN

et lors de chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce

qui a trait à ce médicament. Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre

professionnel de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de

THYROGEN

Pourquoi THYROGEN

®

est-il utilisé?

Si vous avez déjà subi une chirurgie pour ablation de la thyroïde en raison d’un cancer de la

thyroïde, il est important de vous faire suivre régulièrement pour vous assurer que le cancer n’est

par réapparu. Votre médecin voudra peut-être vous traiter ou vous faire subir des tests pour

vérifier si le cancer est revenu ou s’il s’est propagé à d’autres parties de votre corps ou vous

administrer d’autres traitements. En général, deux types de tests sont utilisés : l’un est une analyse

sanguine appelée dosage de la thyroglobuline, ou Tg, l’autre est une épreuve d’imagerie appelée

scintigraphie du corps entier (SCE).

THYROGEN

vous permet de subir le test sans avoir à cesser de prendre vos médicaments pour

la thyroïde.

THYROGEN

peut être utilisé lors de ces tests chez les patients :

qui ne peuvent tolérer l’arrêt de leur médicament pour la thyroïde en raison de symptômes de

sevrage tels que l’hypothyroïdie (contre-indication médicale);

qui ne veulent pas cesser leur médicament pour la thyroïde pour subir le test;

dont l’organisme ne fabrique pas suffisamment de TSH (thyréostimuline) après l’arrêt de leur

médicament pour la thyroïde.

Votre traitement doit être supervisé par un professionnel de la santé qui connaît bien la prise en

charge du cancer de la thyroïde.

Comment THYROGEN

®

agit-il?

THYROGEN

est une thyréostimuline humaine recombinante (rhTSH) fabriquée en laboratoire.

Étant donné qu’il est comme la TSH que le corps fabrique normalement, il force les cellules de la

thyroïde à faire trois choses pendant une brève période :

Fabriquer de la thyroglobuline et la sécréter dans votre circulation sanguine

Absorber l’iode radioactif

Mises en garde et précautions importantes

THYROGEN

doit être injecté uniquement dans un muscle; il ne doit pas être administré en

perfusion dans une veine.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

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Éliminer le tissu thyroïdien qui reste après la chirurgie pour enlever la glande thyroïde

(ablation du tissu résiduel) chez les patients à risque faible (THYROGEN

[thyrotropine alfa],

plus un traitement à l’iode radioactif peut être utilisé alors que vous continuez de prendre

votre hormone thyroïdienne).

Seules les cellules thyroïdiennes ou les cellules d’un cancer bien différencié de la thyroïde qui se

sont propagées à d’autres parties de votre organisme peuvent effectuer ces trois choses.

Quels sont les ingrédients de THYROGEN

®

?

Ingrédients médicinaux : thyrotropine alfa (thyréostimuline humaine recombinante)

Ingrédients non médicinaux : Mannitol, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté,

hydrogénophosphate de disodium heptahydraté, chlorure de sodium, azote, eau stérile pour

injection

THYROGEN

®

est offert sous les formes posologiques qui suivent :

THYROGEN

est présenté sous forme de poudre stérile qui, une fois mélangée à de l’eau stérile,

constitue une solution à injecter par voie intramusculaire dans le muscle fessier.

Ne prenez pas THYROGEN

®

si :

Vous avez déjà manifesté une réaction allergique (par exemple, urticaire, érythème,

démangeaisons, troubles respiratoires) à la thyréostimuline (TSH) bovine (provenant de la vache)

ou humaine ou à l’un ou l’autre des ingrédients de ce médicament ou si vous avez déjà souffert de

maladie cardiaque ou de maladie rénale.

Vous ne devez pas utiliser THYROGEN

si vous êtes enceinte. Vous ne devez pas allaiter après

un traitement par THYROGEN

à moins que votre médecin ne vous dise qu’il n’y a plus de

danger.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre THYROGEN

®

, afin de réduire

la possibilité d’effets secondaires et pour assurer la bonne utilisation du médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment :

Vous présentez des métastases à distance (cancer de la thyroïde ailleurs qu’au cou).

Vous souffrez de maladie rénale, surtout si vous êtes sous dialyse.

Votre médecin décide que vous pourriez avoir besoin d’une corticothérapie préthérapeutique.

Vous êtes enceinte, pourriez le devenir ou allaitez.

Vous avez une allergie à ce médicament, à ses ingrédients ou aux composantes de son

contenant.

Vous avez des antécédents de maladie cardiaque.

Vous prenez quelque autre médicament ou traitement que ce soit, y compris des produits que

vous pouvez vous procurer sans ordonnance, des plantes médicinales ou des médicaments

artisanaux.

Une scintigraphie du corps entier devrait être effectuée 48 à 72 heures après l’administration

d’iode radioactif (72 à 96 heures après la dernière injection de THYROGEN

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

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Les injections de THYROGEN

doivent être supervisées par un professionnel de la santé qui

connaît bien la prise en charge du cancer de la thyroïde.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez y

compris les médicaments; les vitamines; les minéraux; les suppléments naturels; ou les

produits de médecine alternative.

Il n’existe aucune interaction médicamenteuse connue avec les hormones thyroïdiennes que vous

prenez peut-être.

Comment prendre THYROGEN

®

:

Les injections de THYROGEN

doivent être supervisées par un professionnel de la santé qui

connaît bien la prise en charge du cancer de la thyroïde.

THYROGEN

doit être administré uniquement dans le muscle fessier. La solution de

THYROGEN

ne doit jamais être administrée dans une veine.

THYROGEN

doit être reconstitué avec 1,2 mL d’eau stérile pour injection, USP. Un seul flacon

de THYROGEN

est nécessaire pour chaque injection.

La solution reconstituée de THYROGEN

doit être limpide et incolore. Ne pas utiliser de flacon

contenant des particules étrangères ou dont le contenu est trouble ou d’une couleur douteuse.

1,0 mL de solution de THYROGEN

tirée du flacon correspond à 0,9 mg de thyrotropine alfa à

injecter.

Dose habituelle :

Un schéma à deux injections est recommandé pour l’administration de THYROGEN

THYROGEN

0,9 mg par voie intramusculaire (i.m.) suivie d’une seconde injection de 0,9 mg

i.m. 24 heures plus tard.

Lorsque vous subissez une scintigraphie à l’iode radioactif, votre médecin vous administrera

l’iode radioactif 24 heures après votre dernière injection de THYROGEN

. La scintigraphie

diagnostique doit être effectuée de 48 à 72 heures après l’administration de l’iode radioactif (de

72 à 96 heures après la dernière injection de THYROGEN

Jour 1

Jour 2

Jour 3

Jour

4

Jour 5

THYROGEN

THYROGEN

Iode

radioactif

SCE ±

dosage

de Tg

Lundi

Mardi

Mercredi

Jeudi

Vendredi

Pour le dosage de la thyroglobuline (Tg) sérique, votre médecin ou votre infirmière prélèveront

un échantillon sanguin 72 heures après la dernière injection de THYROGEN

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

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Jour 1

Jour 2

Jour 3

Jour

4

Jour 5

THYROGE

THYROGE

Dosag

e de

sérique

Lundi

Mardi

Mercre

di

Jeudi

Vendr

edi

Surdosage :

Si vous recevez plus de THYROGEN

que vous le devez, communiquez avec votre médecin.

Vous pourriez présenter des nausées, de la faiblesse, des étourdissements, des maux de tête, des

vomissements et des bouffées de chaleur.

Vous pourriez aussi présenter ces symptômes, ou une sensation de faiblesse, des étourdissements,

de la transpiration ou une accélération de la pulsation si vous recevez accidentellement

THYROGEN

dans une veine plutôt que dans le muscle.

Si vous croyez avoir pris trop de THYROGEN

, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison

régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié une injection de THYROGEN

, veuillez communiquer avec votre médecin.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à THYROGEN

®

?

En prenant THYROGEN

, vous pourriez ressentir des effets secondaires autres que ceux qui

figurent dans cette liste. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Consultez également la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Effets secondaires très courants :

Survenus chez plus de 10 patients sur 100 (plus de 10 % des patients)

Insomnie, anxiété

Fatigue

Écoulement nasal, maux de gorge

Effets secondaires courants :

Survenus chez 1 à 10 patients sur 100 (entre 1 % et 10 % des patients).

Diarrhée, vomissements, sécheresse des lèvres ou de la bouche, constipation, hémorroïdes,

douleur lors de la prise d’aliments, enflure des glandes salivaires (glandes salivaires des joues et

de la bouche ou sous la mâchoire)

Transpiration, sécheresse de la peau, phlyctène, ecchymose (bleu) au moindre choc, toux, perte

des cheveux, changements de couleur de la peau

Symptômes de la grippe, inflammation ou congestion des sinus

Raideur, spasmes ou contractions musculaires

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

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Maux de tête, sensation de picotements, tremblements/frissons, migraines, troubles d’attention ou

de mémoire, sens du toucher ou du goût anormal

Sensation de malaise, faiblesse, enflure, chaleur au point d’injection, sensation de froid, sensation

de chaleur, irritabilité, fièvre, frissons

Dépression, agitation

Ganglions lymphatiques douloureux ou enflés

Tintements d’oreilles

Effets secondaires moins fréquents :

Ces effets secondaires peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100 (moins de 1 %)

Les autres effets secondaires incluent :

Baisse de l’appétit, déshydratation

Infection à levure

Nervosité, agitation, changements de l’humeur, troubles du sommeil

Inconfort au point d’injection, démangeaisons au point d’injection,

Inflammation (œil, doigt), soif

Saignotements menstruels

Saignements de nez

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre médecin

ou votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

appelez votre

médecin dans

tous les cas

Uniquement si graves

Le plus fréquent (≥ 10 % des patients)

Nausées

Fréquents (1-10 %)

Troubles respiratoires et

hypersensibilité (réactions

allergiques) qui peuvent inclure :

gêne respiratoire, serrement de

gorge ou enrouement;

Urticaire, érythème,

démangeaisons, rougeurs,

enflure du visage;

Douleur au corps ou près de la

tumeur, Étourdissements ou

sensation de faiblesse;

Palpitations/pulsations

irrégulières

Moins fréquents (moins de 1 %)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

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EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre médecin

ou votre pharmacien

Cessez de

prendre le

Accélération de la pulsation;

Déclenchement subit de rougeur,

douleur et/ou enflure à la jambe

En cas de symptôme ou de malaise pénible non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour les

Canadiens en signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut

nous permettre d’identifier de nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements liés à

l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur par télécopieur ou

par la poste :

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

- Adresse postale : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 1908C

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont disponibles au MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le

traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

Conservation :

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Seul un professionnel de la santé peut préparer le médicament et vous l’administrer.

Conserver entre 2 et 8

C (au réfrigérateur). La solution reconstituée doit être injectée dans les

trois heures. Toutefois, la solution restera stable pendant une période allant jusqu’à 24 heures

lorsqu’elle est mélangée et conservée adéquatement entre 2 et 8

C pour éviter la contamination.

Garder le flacon dans son carton d’emballage pour le protéger de la lumière.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de THYROGEN

®

(thyrotropine alfa pour injection)

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Ne pas utiliser après la date d’expiration inscrite sur l’étiquette.

Pour en savoir davantage au sujet de THYROGEN

®

, vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé,

qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments. Ce document

est publié sur

le site Web de Santé Canada (http://hc-sc.gc.ca/index-fra.php)

; ou en

communiquant avec le promoteur, Sanofi Genzyme au : 1-877-220-8918

Ce dépliant a été rédigé par Sanofi Genzyme, une division de sanofi-aventis Canada Inc.

Dernière révision : 18 novembre 2016

THYROGEN

est une marque déposée de Genzyme Corporation.

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