THIOCOLCHICOSIDE Alter 4 mg, comprimé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

31-10-2017

Ingrédients actifs:
thiocolchicoside
Disponible depuis:
LABORATOIRES ALTER
Code ATC:
M03BX05 (M Muscle et Squelette)
DCI (Dénomination commune internationale):
thiocolchicoside
Dosage:
4 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > thiocolchicoside : 4 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 12 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Myorelaxant
Descriptif du produit:
359 716-8 ou 34009 359 716 8 5 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 12 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:01/10/2005;359 717-4 ou 34009 359 717 4 6 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 24 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:31/12/2005;359 718-0 ou 34009 359 718 0 7 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;563 972-9 ou 34009 563 972 9 7 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;381 511-6 ou 34009 381 511 6 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 12 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:06/02/2008;381 512-2 ou 34009 381 512 2 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 24 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:06/02/2008;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
60855840
Date de l'autorisation:
2002-07-09

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 31/10/2017

Dénomination du médicament

THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé

Thiocolchicoside

Encadré

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles

informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en

fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé ?

3. Comment prendre THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Myorelaxant, Code ATC : M03BX05 (M : Muscle et Squelette).

Ce médicament est un relaxant musculaire. Il est utilisé chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans en tant que

traitement d'appoint des contractures musculaires douloureuses. Il doit être utilisé pour des affections aigües liées à la

colonne vertébrale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg,

comprimé ?

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé :

si vous êtes allergique (hypersensible) au thiocolchicoside, à la colchicine ou à l’un des autres composants contenus dans

ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

si vous êtes enceinte, pourriez tomber enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte.

si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants n’utilisant pas de contraception.

si vous allaitez.

En cas de doute, il est indispensable de demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre THIOCOLCHICOSIDE ALTER.

En cas de diarrhée, prévenez votre médecin qui pourra éventuellement réajuster la posologie.

Prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament si vous souffrez ou avez souffert de convulsions ou d’épilepsie.

Pendant le traitement, prévenez votre médecin :

Si vous avez une crise convulsive, le traitement doit être arrêté.

Si vous remarquez des symptômes pouvant indiquer une atteinte du foie pendant le traitement avec ce médicament (par

exemple : perte d’appétit, nausée, vomissement, inconfort abdominal, fatigue, urine foncée, jaunisse, prurit

(démangeaisons)), vous devez arrêter de prendre THIOCOLCHICOSIDE ALTER et demander immédiatement un avis

médical si l’un des symptômes apparaît.

Respectez rigoureusement les doses et la durée du traitement décrites à la rubrique 3. Vous ne devez pas utiliser ce

médicament à une dose plus élevée ou pour une durée dépassant 7 jours. Ceci est dû au fait que les produits formés dans

votre organisme lorsque vous prenez thiocolchicoside à des doses élevées peuvent provoquer des lésions sur certaines

cellules (nombre anormal de chromosomes). Cela a été mis en évidence lors d’études chez l’animal et d’études en

laboratoire. Chez l’homme, ce type de lésions cellulaires est un facteur de risque de cancer, d’altération de la fertilité

masculine et peut-être dangereuse pour un enfant à naître. Parlez-en avec votre médecin si vous avez plus de questions.

Votre médecin vous renseignera sur toutes les mesures relatives à une contraception efficace et sur les risques potentiels

d’une grossesse.

Enfants et adolescents

N’administrez pas ce médicament à des enfants ou des adolescents âgés de moins de 16 ans pour des raisons de sécurité.

Autres médicaments et THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

THIOCOLCHICOSIDE ALTER avec des aliments et boissons Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Ne prenez pas ce médicament :

si vous êtes enceinte, pourriez tomber enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte.

si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants n’utilisant pas de contraception.

Ce médicament peut mettre en danger votre enfant à naître.

Allaitement

Ne prenez pas ce médicament si vous allaitez car ce médicament passe dans le lait maternel.

Fertilité

Ce médicament peut entraîner des problèmes de fertilité masculine par altération potentielle des cellules spermatiques

(nombre anormal de chromosomes) ; ceci a été mis en évidence lors d’études en laboratoire (voir en rubrique 2 «

Avertissements et précautions »).

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Sportifs Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut provoquer fréquemment de la somnolence. Vous devez en tenir compte avant de conduire un véhicule

ou d’utiliser une machine.

La somnolence augmente si vous consommez de l’alcool ou des médicaments contenant de l’alcool pendant le traitement.

THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé contient du lactose.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose ou au fructose, un

déficit en lactase de Lapp, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase

(maladies héréditaires rares).

3. COMMENT PRENDRE THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée et maximale est de 8 mg toutes les 12 heures (soit 16 mg par jour). La durée du traitement est limitée

à 7 jours consécutifs.

Ne dépassez pas la dose recommandée ni la durée du traitement.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pour un traitement à long terme (voir la rubrique 2 « Avertissements et précautions »).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

N’administrez pas ce médicament à des enfants ou des adolescents âgés de moins de 16 ans pour des raisons de sécurité.

Si vous avez pris plus de THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre

pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants surviennent fréquemment :

Des troubles digestifs tels que diarrhée et douleurs à l’estomac. Si ces effets surviennent, vous devez prévenir votre

médecin.

De la somnolence

Les effets indésirables suivants surviennent peu fréquemment :

Des troubles digestifs tels que nausées et vomissements. Si ces effets surviennent, vous devez prévenir votre médecin.

Des réactions sur la peau telles que des démangeaisons, des rougeurs, des boutons, des vésicules ou des bulles sur la

peau.

Les effets indésirables suivants surviennent rarement :

Ce médicament peut provoquer une réaction allergique telle que de l’urticaire.

Les effets indésirables suivants sont de fréquence indéterminée :

Ce médicament peut provoquer une réaction allergique telle qu’un œdème de Quincke (brusque gonflement du cou et du

visage pouvant entraîner une difficulté à respirer). Il peut provoquer également un choc anaphylactique (réaction allergique

grave mettant le patient en danger avec malaise brutal et baisse importante de la tension artérielle, pouvant être précédée

d’une éruption de boutons, de démangeaisons, de rougeurs sur la peau, d’une difficulté à respirer, d’un gonflement du

visage et/ou du cou).

Des convulsions ou des récidives de crises chez les patients épileptiques (voir rubrique « Avertissements et précautions »).

Une atteinte du foie (hépatites) (voir rubrique « Avertissements et précautions »).

Si l’un de ces effets survient, arrêtez le médicament et contactez immédiatement votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utiliser pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Pas de précautions particulières de conservation.

N'utilisez pas THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé, si vous constatez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé

La substance active est :

Thiocolchicoside................................................................................................................ 4,00 mg

Pour un comprimé.

Les autres composants sont :

Silice colloïdale anhydre, copovidone, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, stéarate de

magnésium.

Qu’est-ce que THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé. Boîtes de 12, 24, 30 ou 100.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRES ALTER

3, AVENUE DE LA BALTIQUE

ZI DE COURTABŒUF

91140 VILLEBON SUR YVETTE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRES ALTER

3, AVENUE DE LA BALTIQUE

Z.A. DE COURTABŒUF

91140 VILLEBON-SUR-YVETTE

Fabricant

BAYER PHARMA

RUE BELLOCIER

89107 SENS

LABORATOIRES DELPHARM

USINE DE PETIT PARIS

91220 BRETIGNY SUR ORGE

LABORATOIRES MACORS

RUE DES CAILLOTTES

ZI PLAINE DES ISLES

89000 AUXERRE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/10/2017

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles

informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8

pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Thiocolchicoside................................................................................................................ 4,00 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d'appoint des contractures musculaires douloureuses en pathologie rachidienne aigüe chez les adultes et les

adolescents à partir de 16 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée et maximale est de 8 mg toutes les 12 heures (soit 16 mg par jour). La durée du traitement est limitée

à 7 jours consécutifs.

Des doses supérieures aux doses recommandées ou l’utilisation à long terme doivent être évitées (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

THIOCOLCHICOSIDE ALTER ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans pour des

raisons de sécurité (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Voie orale.

Avaler les comprimés avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la colchicine.

Grossesse et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.6).

Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Chez les patients épileptiques ou à risque de convulsions, le thiocolchicoside pouvant favoriser la survenue de crises

convulsives, il est recommandé d’évaluer le rapport bénéfice-risque du thiocolchicoside et de renforcer la surveillance

clinique. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.

Des cas d’atteintes hépatiques (par exemple hépatites cytolytiques ou cholestatiques) ont été rapportés avec le

thiocolchicoside depuis sa commercialisation. Des cas graves (des hépatites fulminantes) ont été rapportés chez les patients

prenant concomitamment des AINS ou du paracétamol. Les patients doivent arrêter le traitement et contacter leur médecin si

des signes et symptômes d’atteintes hépatiques se développent (voir rubrique 4.8).

Précautions d’emploi

En cas de diarrhée, réduire la posologie.

Eventuellement, ingérer les comprimés avec un pansement gastrique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose ou au fructose, un déficit en lactase de Lapp un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un

déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares).

Les études précliniques ont montré que l’un des métabolites du thiocolcoside (SL59.0955) induit de l’aneuploïdie (soit un

nombre anormal de chromosomes dans les cellules après division cellulaire) à des concentrations proches de celles

observées chez l’homme exposé à des doses de 8 mg deux fois par jour par voie orale (voir rubrique 5.3). L’aneuploïdie est

considérée comme un facteur de risque de tératogenèse, d’embryo/fœtotoxicité, d’avortement spontané, et d’altération de la

fertilité chez l’homme ainsi qu’un facteur de risque potentiel de cancer. Par mesure de précaution, l’utilisation du produit à

des doses supérieures à la dose recommandée ou l’utilisation à long terme doit être évitée (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être soigneusement informés du risque potentiel d’une éventuelle grossesse et des mesures de

contraception efficaces à suivre.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du thiocolchicoside chez la femme enceinte sont limitées. Par conséquent, les risques

potentiels pour l’embryon et le fœtus ne sont pas connus.

Les études chez l’animal ont montré des effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

THIOCOLCHICOSIDE ALTER est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant

pas de contraception (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Compte tenu du passage du thiocolchicoside dans le lait maternel, son utilisation est contre-indiquée pendant l’allaitement

(voir rubrique 4.3).

Fertilité

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, aucune altération de la fertilité n’a été observée à des doses allant

jusqu’à 12 mg/kg, correspondant à des niveaux de dose n’induisant aucun effet clinique. Le thiocolchicoside et ses

métabolites exercent une activité aneugène à différents niveaux de dose, ce qui est un facteur de risque d’altération de la

fertilité chez l’homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence d’altérations psychomotrices liées au thiocolchicoside.

Cependant, fréquemment une somnolence peut survenir, il doit en être tenu compte chez les conducteurs de véhicules et les

utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent

(≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Réactions d’hypersensibilité

Rare : réactions d’hypersensibilité type urticaire.

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité type œdème de Quincke et exceptionnellement choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

Réactions cutanées

Peu fréquent : réactions cutanées type prurit, érythème, éruptions maculopapuleuses éruptions vésiculobulleuses.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : diarrhées (voir rubrique 4.4), gastralgies

Peu fréquent : nausées, vomissements.

Troubles hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : atteintes hépatiques (par exemple hépatite cytolytique ou cholestatique) (voir rubrique 4.4).

Troubles neuro-psychiques

Fréquent : somnolence.

Fréquence indéterminée : convulsions ou récidive de crise chez les patients épileptiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Des signes digestifs à type de diarrhée ou de vomissement sont possibles.

Traitement

En cas de surdosage, une surveillance médicale et un traitement symptomatique sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Myorelaxant, code ATC : M03BX05 (M : Muscle et Squelette).

Analogue soufré, de synthèse, d'un glucoside naturel du colchique, le thiocolchicoside se comporte pharmacologiquement

comme un myorelaxant, aussi bien chez l'homme que chez l'animal. Il supprime ou atténue considérablement la contracture

d'origine centrale : dans l'hypertonie spastique, il diminue la résistance passive du muscle à l'étirement et réduit ou efface la

contracture résiduelle. Son action myorelaxante se manifeste également sur les muscles viscéraux : elle a été mise en

évidence notamment sur l'utérus.

Par contre, la thiocolchicoside est dépourvu de tout effet curarisant : c'est en effet par l'intermédiaire du système nerveux

central et non par une paralysie de la plaque motrice qu'il agit. Le mode d’action pharmacologique du thiocolchicoside est

partiellement élucidé : de récents travaux (2003 et 2007) ont montré que l’activité myorelaxante résulterait d’une action

agoniste sur les récepteurs glycinergiques situés principalement au niveau du tronc cérébral et de la moelle épinière. Il

n'altère donc pas la motilité volontaire, ne provoque pas de paralysie et évite, de ce fait, tout risque respiratoire.

Le thiocolchicoside est sans influence sur le système cardiovasculaire.

Enfin, le thiocolchicoside agit également comme un antagoniste des récepteurs de type GABAA (principalement situés au

niveau du cortex cérébral), cette action pharmacologique étant connue pour avoir des propriétés convulsivantes ou

proconvulsivante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration intramusculaire (IM), la concentration plasmatique maximale (Cmax) de thiocolchicoside survient en

30 min et atteint des valeurs de 113 ng/mL après une dose de 4 mg, et de 175 ng/mL après une dose de 8 mg. Les valeurs

correspondantes de l’AUC (surface sous la courbe) sont respectivement de 283 et 417 ng.h/mL.

Le métabolite pharmacologiquement actif SL18.0740 est également observé à des concentrations plus faibles avec une

de 11,7 ng/mL survenant 5 h après administration de thiocolchicoside et une AUC de 83 ng.h/mL. Il n’existe pas de

données concernant le métabolite inactif SL59.0955.

Après administration orale, le thiocolchicoside n’est pas détecté dans le plasma. Seuls deux métabolites sont observés : le

métabolite pharmacologiquement actif SL18.0740 et le métabolite inactif SL59.0955.

Pour ces deux métabolites, les concentrations plasmatiques maximales surviennent 1 heure après administration de

thiocolchicoside. Après une dose orale unique de 8 mg de thiocolchicoside, les Cmax et AUC du SL18.0740 sont

respectivement d’environ 60 ng/mL et 130 ng.h/mL. Pour SL59.0955 ces valeurs sont beaucoup plus faibles : C

d’environ

13 ng/mL et AUC allant de 15,5 ng.h/mL (AUC calculée jusqu’à 3 h) à 39,7 ng.h/mL (AUC jusqu’à 24 h).

Distribution

Le volume de distribution apparent du thiocolchicoside est estimé à environ 42,7 LI après une administration IM de 8 mg. Il

n’existe pas de données sur les deux métabolites.

Biotransformation

Après administration orale, le thiocolchicoside est d’abord métabolisé en aglycone 3-déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955.

Cette étape se produit principalement par métabolisme intestinal expliquant l’absence de thiocolchicoside inchangé

circulant par cette voie d’administration.

SL59.0955 est ensuite glucuro-conjugué en SL18.0740 qui possède une activité pharmacologique équipotente à celle du

thiocolchicoside, et contribue donc à l’activité pharmacologique après administration orale de thiocolchicoside. SL59.0955

est également déméthylé en didéméthyl-thiocolchicine.

Élimination

Après administration orale de thiocolchicoside radiomarqué, la radioactivité totale est principalement excrétée dans les

fèces (79 %) alors que l’excrétion urinaire ne représente que 20 %. Le thiocolchicoside inchangé n’est pas excrété dans

l’urine ni dans les fèces. SL18.0740 et SL59.0955 sont retrouvés dans l’urine et les fèces alors que le didéméthyl-

thiocolchicine n’est retrouvé que dans les fèces.

Après administration orale de thiocolchicoside, le métabolite SL18.0740 est éliminé avec un t1/2 apparent allant de 3,2 à 7

heures, et le métabolite SL59.0955 à un t1/2 d’environ 0,8 h.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du thiocolchicoside a été évalué in vitro et in vivo après administration parentérale et orale.

Le thiocolchicoside est bien toléré après administration orale répétée jusqu’à 6 mois chez le rat et le primate nonhumain et

ce, à des doses inférieures ou égales à 2 mg/kg/jour chez le rat et 2,5 mg/kg/jour chez le primate non humain, ainsi qu’après

administration intramusculaire répétée pendant 4 semaines chez le primate à des doses allant jusqu’à 0,5 mg/kg/jour.

À fortes doses, après administration unique par voie orale, le thiocolchicoside provoque des vomissements chez le chien,

des diarrhées chez le rat et des convulsions chez les rongeurs et les non rongeurs.

Après administration répétée, le thiocolchicoside a provoqué des troubles gastro-intestinaux (entérite, vomissements) par

voie orale et des vomissements par voie IM.

Le thiocolchicoside lui-même n’induit pas de mutation génique sur bactéries (test d’Ames), d’aberration chromosomique in

vitro (test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains) ni d’aberration chromosomique in vivo (test du micronoyau

in vivo sur moelle osseuse de souris après administration par voie intrapéritonéale).

Le principal métabolite glucuro-conjugué SL18.0740 n’induit pas de mutation génique sur bactéries (test d’Ames) ; il

provoque cependant des aberrations chromosomiques in vitro (test du micronoyau in vitro sur lymphocyte humain) et des

aberrations chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris après administration orale).

Les micronoyaux résultaient principalement d’une perte de chromosome (présence de centromère dans les micronoyaux

révélée par une coloration FISH spécifique du centromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène de

SL18.0740 a été observé à des concentrations (dans le test in vitro) et à des expositions plasmatiques (dans le test in vivo)

plus élevées (plus de 10 fois sur la base de l’AUC) que celles observées dans le plasma humain à doses thérapeutiques.

Le métabolite aglycone (3-déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955), formé principalement après administration orale, induit

des aberrations chromosomiques in vitro (test du micronoyau in vitro sur lymphocyte humain) et des aberrations

chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de rat après administration orale). Les micronoyaux

résultaient principalement d’une perte de chromosome (présence de centromère dans les micronoyaux révélée par une

coloration FISH ou CREST spécifique du centromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène de SL59.0955

a été observé à des concentrations (dans le test in vitro) et à des expositions (dans le test in vivo) proches de celles

observées dans le plasma humain à des doses thérapeutiques de 8 mg deux fois par jour par voie orale. L’effet aneugène

dans les cellules en division peut aboutir à des cellules aneuploïdes. L’aneuploïdie est une modification du nombre de

chromosomes et une perte d’hétérozygotie, qui est reconnue comme un facteur de risque de tératogenèse,

d’embryotoxicité/d’avortement spontané et d’altération de la fertilité masculine, en cas d’effet sur les cellules germinales et

comme facteur de risque potentiel de cancer en cas d’effet sur les cellules somatiques. La présence du métabolite aglycone

(3 déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955) après administration intramusculaire n’ayant jamais été évaluée, sa formation en

utilisant cette voie d’administration ne peut donc être exclue.

Chez le rat, une dose orale de 12 mg/kg/j de thiocolchicoside a entraîné des malformations majeures ainsi qu’une

fœtotoxicité (retard de croissance, mort embryonnaire, altération du taux de distribution par sexe). La dose sans effet toxique

était de 3 mg/kg/jour.

Chez le lapin, le thiocolchicoside a montré une toxicité maternelle à partir de 24 mg/kg/jour. En outre, des anomalies

mineures ont été observées (côtes surnuméraires, retard d’ossification).

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, aucune altération de la fertilité n’a été observée à des doses allant

jusqu’à 12 mg/kg/jour, soit à des doses n’induisant aucun effet clinique. Le thiocolchicoside et ses métabolites exercent une

activité aneugène à différents niveaux de dose, ce qui est reconnu comme un facteur de risque d’altération de la fertilité

humaine.

Le potentiel cancérogène n’a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, copovidone, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, stéarate de

magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12, 24, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES ALTER

3, AVENUE DE LA BALTIQUE

ZI DE COURTABŒUF

91140 VILLEBON SUR YVETTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 381 511 6 9 : 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

34009 381 512 2 0 : 24 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

34009 359 718 0 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

34009 563 972 9 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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