TEVA-SIMVASTATIN Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Simvastatine
Disponible depuis:
TEVA CANADA LIMITED
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
SIMVASTATIN
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Simvastatine 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122415004; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02250152
Date de l'autorisation:
2004-03-19

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

TEVA-SIMVASTATIN

(comprimés de simvastatine)

Comprimés de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg

Régulateur du métabolisme des lipides

Teva Canada Limitée

Date de révision :

30 Novopharm Court

Le 06 janvier 2020

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Nº de contrôle de la présentation : 234682

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 21

SURDOSAGE ........................................................................................................................ 23

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................... 23

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ......................................................................................... 24

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............. 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 26

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 26

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 27

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ....................................................................................... 35

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 40

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 45

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 49

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Pr

TEVA-SIMVASTATIN

comprimés de simvastatine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

pharmaceutique /

teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés de 5 mg,

10 mg, 20 mg, 40 mg et

80 mg

Acide ascorbique, acide citrique monohydraté,

amidon prégélifié, cellulose microcristalline,

hydroxyanisole butylé, lactose monohydraté et

stéarate de magnésium.

Enrobage des comprimés :

TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg :

dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer

jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.

TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg :

dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer

rouge, polyéthylèneglycol, polydextrose et

triacétate de glycérol/triacétine.

TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg :

dioxyde de titane, hypromellose, lactose

monohydraté, oxyde de fer jaune, oxyde de fer

rouge, polysorbate 80 et triacétate de

glycérol/triacétine.

TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg et à 80 mg :

dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer

jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie

coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus de 40 ans qui

ont reçu un diagnostic de diabète, TEVA-SIMVASTATIN

(simvastatine) est indiqué pour :

réduire le risque de mortalité générale, car il diminue la mortalité d’origine coronarienne;

réduire le risque d’infarctus du myocarde;

réduire le risque d’accident vasculaire ischémique cérébral.

Cette indication s’applique aux patients présentant un risque élevé d’événements coronariens, quels

que soient leurs taux lipidiques.

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Chez les patients hypercholestérolémiques qui sont atteints de maladie coronarienne, TEVA-

SIMVASTATIN

ralentit la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduit le nombre de

nouvelles lésions

et de nouvelles occlusions complètes.

Hyperlipidémie

TEVA-SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire équivalant

au moins à la première étape du régime de l’

American Heart Association

, afin de réduire les taux de

cholestérol total (CT) et de cholestérol-LDL (C-LDL), d’apolipoprotéine B (apo B) et de

triglycérides (Tg) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (type IIa)

d’hyperlipidémie mixte (type IIb)

lorsque le régime alimentaire et les autres mesures non

pharmacologiques sont insuffisants. Chez les patients qui souffrent d’hyperlipidémie légère ou

même grave (types IIa et IIb de la classification de Frederickson), la simvastatine (administrée à

raison de 5 à 80 mg/jour) réduit les taux de CT de 19 % à 36 %, ceux de C-LDL de 26 % à 47 %, les

taux d’apo B de 19 % à 38 % et enfin les taux de Tg de 12 % à 33 %. Elle augmente en outre les

taux de C-HDL de 8 % à 16 %, ramenant du coup les rapports C-LDL/C-HDL et CT/C-HDL à des

valeurs moins élevées.

Il existe peu de données sur les effets de la simvastatine dans le traitement de l’hypercholestérolémie

familiale homozygote (HFho). Dans une étude contrôlée menée auprès de 12 patients,

l’administration de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour de simvastatine a réduit le taux de CT de 12 % et

23 % respectivement, le taux de C-LDL de 14 % et 25 % et le taux d’apo-B de 14 % et 17 %.

L’administration de 80 mg/jour a entraîné une réduction de 41 % du taux de C-LDL chez un patient

présentant une absence d’activité des récepteurs du C-LDL (voir ESSAIS CLINIQUES).

Lorsqu’on envisage un traitement par TEVA-SIMVASTATIN, idéalement, la hausse du CT sérique

devrait être imputable à une augmentation du C-LDL, une fois établi que l’augmentation des lipides

plasmatiques n’est pas causée par une affection sous-jacente — telle qu’un diabète mal équilibré,

une hypothyroïdie, un syndrome néphrotique, une hépathopathie ou une dysprotéinémie —, mais

qu’elle est plutôt de nature primitive. Pareille précaution est particulièrement importante chez les

patients dont les taux de Tg totaux sont supérieurs à 4,52 mmol/L (400 mg/dL) ou qui présentent des

concentrations anormalement élevées de C-HDL, circonstance dans laquelle les fractions

lipoprotéiniques autres que les LDL peuvent grandement contribuer à l’augmentation du CT, sans

hausse notable du risque de maladie cardiovasculaire. La valeur du C-LDL peut être estimée à l’aide

des équations suivantes chez la plupart des patients.

C-LDL (mmol/L) = CT - [(0,37 × Tg) + C-HDL]

C-LDL (mg/dL) = CT - [(0,16 × Tg) + C-HDL]

Ces équations sont moins précises si les triglycérides sont supérieurs à 4,52 mmol/L (400 mg/dL),

auquel cas les concentrations de C-LDL doivent être mesurées par ultracentrifugation.

Trouble du métabolisme des lipides caractérisé par une augmentation des taux de cholestérol sériques en association avec des taux

de triglycérides normaux (type IIa) ou élevés (type IIb). Frederickson DS, Levy RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteins – An

integrated approach to mechanisms and disorders.

N Engl J Med

1967; 276:148-156.

DeLong, D.M. et coll., « A comparison of methods »,

JAMA

256

, 1986, p. 2372-2377.

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Enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

TEVA-SIMVASTATIN

est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour

abaisser les taux de cholestérol total, de C-LDL, de triglycérides et d’apolipoprotéine B chez les

adolescents et les adolescentes (ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an) de 10 à

17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhé).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un ou l’autre des composants de ce produit. Pour connaître la liste complète,

reportez-vous à la section

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

Hépatopathie active ou augmentation persistante inexpliquée des transaminases hépatiques.

Femmes enceintes et femmes qui allaitent. Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse

du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y compris la

synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). TEVA-SIMVASTATIN

ne devrait être

administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de devenir enceinte est

hautement improbable et où les patientes ont été avisées des dangers potentiels. Si la patiente

devient enceinte pendant le traitement avec TEVA-SIMVASTATIN, il importe de cesser

immédiatement la prise du médicament et d’avertir la patiente des effets nuisibles possibles pour

le fœtus. L’athérosclérose étant un processus chronique, l’interruption temporaire d’un

traitement régulateur du métabolisme lipidique durant la grossesse ne devrait normalement avoir

que peu de répercussions sur les résultats d’un traitement à long terme de l’hypercholestérolémie

primitive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes et Femmes qui

allaitent).

Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole,

kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir,

télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments

contenant du cobicistat) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant de commencer un traitement par TEVA-SIMVASTATIN, on devrait tenter de réduire

l’hypercholestérolémie par d’autres moyens, comme un régime alimentaire approprié, un

programme d’exercices, une perte de poids dans le cas des patients obèses ou ayant un excédent de

poids, et traiter les autres problèmes médicaux sous-jacents (voir INDICATIONS ET USAGE

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CLINIQUE). Il faut ensuite mentionner au patient d’informer les autres médecins de l’usage

antérieur de TEVA-SIMVASTATIN ou d’autres hypolipidémiants.

On n’a pas encore établi dans quelle mesure la morbidité ou la mortalité cardiovasculaires et

la mortalité globale sont influencées par la modification du taux de lipoprotéines et la

réduction du cholestérol sérique induites par la simvastatine administrée en prévention

primaire.

En raison d’un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, notamment durant la

première année du traitement, l’administration quotidienne d’une dose de 80 mg de

simvastatine

est déconseillée (

voir

Effets sur les muscles). Le recours à d’autres stratégies

thérapeutiques doit donc être envisagé (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose

recommandée et ajustement posologique).

Système endocrinien et métabolisme

Effets sur les taux d’ubiquinone (CoQ

10

)

Une importante diminution des taux plasmatiques de CoQ

a été observée chez les patients traités

par la simvastatine ou par d’autres statines. On ne connaît cependant pas encore la portée clinique

d’un déficit potentiellement prolongé en CoQ

, induit par les statines (voir RÉFÉRENCES).

Effets sur la lipoprotéine (a)

Chez certains patients, les bienfaits d’une diminution des taux de C-total et de C-LDL peuvent être

partiellement amoindris par une augmentation concomitante de la lipoprotéine (a) [Lp(a)]. La

recherche s’efforce actuellement de mieux comprendre la portée de ces variations du taux de Lp(a),

mais d’ici à ce qu’on en sache davantage, on recommande de suivre si possible les taux sériques de

Lp(a) chez les patients sous simvastatine.

Système endocrinien et métabolisme

Les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase perturbent la synthèse du cholestérol et pourraient donc,

en théorie, amoindrir la production de stéroïdes par les glandes surrénales ou les gonades. Les essais

cliniques sur la simvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase laissent penser que

ces agents ne réduisent pas les concentrations plasmatiques de cortisol, qu’ils ne modifient pas la

réserve surrénalienne et ne réduisent pas non plus la concentration plasmatique basale de

testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sur la fertilité des

hommes n’ont pas encore été évalués chez un nombre suffisant de patients. Qui plus est, on ignore

les effets de la simvastatine sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique des femmes

préménopausées, si tant est qu’il en existe.

Les patients sous simvastatine qui présentent des signes cliniques manifestes de dysfonction

endocrinienne doivent faire l’objet d’une évaluation appropriée. Il faut en outre être prudent

lorsqu’on administre un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase ou tout autre hypocholestérolémiant à

des patients qui prennent un autre médicament susceptible de diminuer les taux de stéroïdes

endogènes tel que la spironolactone ou la cimétidine (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les

médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients

présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients

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vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible

augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Une augmentation marquée et persistante des transaminases sériques (dépassant 3 fois la

limite supérieure de la normale) a été observée chez 1 % des adultes traités par la simvastatine

lors des essais cliniques

(voir EFFETS INDÉSIRABLES, Épreuves de laboratoire). En règle

générale cependant, les transaminases sont lentement retournées aux valeurs initiales une fois le

traitement interrompu. Ces augmentations n’étaient pas associées à un ictère ou à d’autres signes ou

symptômes cliniques. Aucun patient n’a présenté d’hypersensibilité. Les résultats des épreuves de la

fonction hépatique de certains de ces patients étaient déjà anormaux avant le traitement par la

simvastatine. D’autres, et parfois les mêmes, consommaient des quantités considérables d’alcool.

Le nombre de patients de l’étude 4S (

Scandinavian Simvastatin Survival Study

) (voir ESSAIS

CLINIQUES) chez qui les transaminases ont plus d’une fois dépassé de 3 fois la limite supérieure

de la normale n’était pas tellement différent dans le groupe de traitement et le groupe témoin

(14 patients [0,7 %] contre 12 [0,6 %]). Par contre, durant la première année de l’étude (mais non

après), un nombre beaucoup plus important de patients ont présenté une augmentation isolée de la

SGPT (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale dans le groupe ayant reçu la simvastatine

(20 patients contre 8,

p

= 0,023). L’augmentation des transaminases a imposé l’interruption du

traitement chez 8 patients recevant la simvastatine (n = 2221) et chez 5 patients du groupe témoin

(n = 2 223). Parmi les 1986 patients présentant des résultats normaux de l’exploration hépatique au

début de l’étude et ayant reçu la simvastatine, seuls 8 (0,4 %) ont connu une augmentation des

transaminases > 3 fois la limite supérieure de la normale ou ont dû quitter l’étude en raison d’une

hausse des enzymes hépatiques au cours des 5,4 années (recul médian) qu’elle a duré. Tous les

patients ont reçu une dose initiale de 20 mg de simvastatine, mais en cours de route, la posologie a

été portée à 40 mg chez 37 % d’entre eux.

Six mois après le début de deux études contrôlées menées auprès de 1105 patients, la fréquence

d’augmentation persistante des transaminases hépatiques attribuable au traitement a été de 0,7 %

avec la dose de 40 mg et de 1,8 % avec la dose de 80 mg.

Dans l’étude HPS (

Heart Protection Study

) (voir ESSAIS CLINIQUES) au cours de laquelle 20 536

patients ont été répartis au hasard pour recevoir TEVA-SIMVASTATIN

à raison de 40 mg par jour

ou un placebo, une élévation du taux des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale

lors de mesures répétées) a été observée à une fréquence de 0,21 % (n = 21) chez les patients traités

avec TEVA-SIMVASTATIN

et de 0,09 % (n = 9) chez les patients ayant reçu le placebo.

On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients au

début du traitement et par la suite lorsque cet examen est indiqué sur le plan clinique. Les

patients dont la dose est augmentée à 80 mg devraient subir un examen supplémentaire de la

fonction hépatique avant l’augmentation de la dose, 3 mois après cette augmentation et

périodiquement par la suite (par exemple deux fois par année) au cours de la première année

de traitement.

Il faut porter une attention particulière aux patients qui présentent une augmentation

des transaminases sériques, chez qui les mesures devront être répétées rapidement et plus souvent.

Le traitement doit être interrompu si les transaminases ont tendance à augmenter, en

particulier si leurs taux dépassent de trois fois la limite supérieure de la normale et s’y

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maintiennent.

Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles; par conséquent, une augmentation

du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

De rares cas d’insuffisance hépatique, mortels ou non, ont été signalés après la commercialisation de

la simvastatine chez les patients qui prenaient ce médicament, peu importe la dose. Si des lésions

hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère

surviennent au cours du traitement par la simvastatine, ce dernier doit être immédiatement

interrompu. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le

traitement.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, TEVA-SIMVASTATIN doit être

employé avec prudence chez les patients qui consomment beaucoup d’alcool et/ou qui ont des

antécédents d’hépatopathie.

TEVA-SIMVASTATIN est contre-indiqué en cas de maladie

hépatique évolutive ou d’élévation persistante non expliquée des transaminases; si l’un de ces

troubles survient durant le traitement, on doit interrompre l’administration du médicament.

Des cas d’augmentation modérée (inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) des

transaminases sériques ont été signalés avec la simvastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES), mais

cet effet n’était pas spécifique de cet agent, car il a également été observé avec d’autres

hypolipidémiants du même type. L’augmentation des transaminases s’observe habituellement au

cours des 3 premiers mois du traitement par la simvastatine; en règle générale, elle est passagère,

n’entraîne pas de symptôme et ne commande pas l’arrêt du traitement.

Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse :

On a signalé des effets indésirables sur les muscles squelettiques,

comme la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec la

simvastatine.

De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une

myoglobinurie, ont été rapportés avec la simvastatine

et les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase.

On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire

associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la normale,

chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire ou

une élévation marquée des taux de créatine kinase.

Par conséquent, il faut informer tous les

patients qui amorcent un traitement par la simvastatine ou qui ont obtenu une augmentation

de leur dose du risque de myopathie et les aviser de signaler rapidement à leur médecin toute

douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si de tels symptômes

sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre.

On devrait procéder au dosage périodique

de la créatine kinase chez les patients qui amorcent un traitement par la simvastatine ou qui ont

obtenu une augmentation de leur dose. On devrait procéder au dosage du taux de créatine kinase

chez les patients qui présentent des signes ou symptômes évocateurs d’une myopathie.

Le

traitement par TEVA-SIMVASTATIN

devrait être interrompu immédiatement lors d’une

élévation marquée de la créatine kinase ou lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou

soupçonnée.

Dans la plupart des cas, lorsque les patients interrompent le traitement sans tarder, les

symptômes musculaires disparaissent et le taux de créatine kinase revient à la normale (voir

Page 9

EFFETS INDÉSIRABLES). Le dosage périodique de la créatine kinase est recommandé lorsque la

dose est portée à 80 mg. Cependant, rien ne garantit qu’une telle mesure préviendra la survenue

d’une myopathie. La myopathie prend parfois la forme de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance

rénale secondaire à la myoglobinurie, et de rares cas de décès ont été signalés. Un taux plasmatique

élevé d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie (c’est-à-dire des taux

plasmatiques élevés de simvastatine et de la forme acide de la simvastatine), ce qui pourrait être en

partie attribuable aux médicaments pouvant causer une interaction et interférer avec le métabolisme

de la simvastatine ou les voies des transporteurs, ou les deux (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse :

On doit faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit TEVA-SIMVASTATIN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,

chez les patients qui présentent certains facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse parmi

les suivants :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

Utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine (acide nicotinique)

Hypothyroïdie non maîtrisée

Consommation excessive d’alcool

Exercices physiques intenses

Âge ≥ 65 ans

Sexe féminin

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Diabète accompagné de stéatose hépatique

Interventions chirurgicales et traumatisme

Constitution fragile

Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement avec TEVA-SIMVASTATIN

chez les

patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le

développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale

majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique et

convulsions réfractaires).

Comme on l’observe avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de

myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose du médicament.

Dans une base de données

d’essais cliniques menés chez 41 413 patients traités avec la simvastatine

dont 24 747 (environ

60 %) ont participé à des études dont la durée médiane du suivi était d’au moins 4 ans, la fréquence

de la myopathie était d’environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 %, respectivement, dans les groupes ayant

reçu les doses de 20, 40 et 80 mg par jour. Dans ces essais cliniques, les patients ont fait l’objet

d’une surveillance attentive et certains médicaments causant une interaction médicamenteuse

devraient être exclus.

Dans une étude clinique (SEARCH) au cours de laquelle 12 064 patients présentant des antécédents

d’infarctus du myocarde ont été traités par de la simvastatine

à 80 mg/jour (durée moyenne du suivi

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de 6,7 ans), la fréquence de la myopathie était d’environ 1,0 %, comparativement à 0,02 % chez les

patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Près de la moitié des cas de myopathie ont été

observés pendant la première année de traitement.

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est plus élevé chez les patients prenant 80 mg de

simvastatine par jour que chez ceux qui suivent d’autres traitements à base de statines ayant des

effets similaires sur la réduction du taux de LDL-C. Par conséquent, l’administration de 80 mg/jour

de simvastatine est déconseillée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une dose de 80 mg

de simvastatine ne devrait être administrée qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain

temps et qui n’ont présenté aucun signe de toxicité musculaire ou à ceux qui ont un risque élevé de

complications cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez qui les bienfaits

potentiels l’emportent sur les risques.

Parmi les patients ayant souffert de rhabdomyolyse durant le traitement par la simvastatine,

plusieurs avaient des antécédents médicaux complexes. Certains d’entre eux, par exemple,

présentaient une insuffisance rénale préexistante résultant généralement d’un diabète de longue date.

Ces patients doivent être observés de près. L’administration de simvastatine devrait être

temporairement suspendue quelques jours avant une chirurgie élective majeure ou lorsque survient

une affection grave ou qu’on doit opérer d’urgence.

Dans une étude clinique, menée chez des patients présentant un risque élevé de maladie

cardiovasculaire et traités avec de la simvastatine à 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), la

fréquence de la myopathie était d’environ 0,05 % chez les patients d’origine autre que chinoise

(n = 7367), comparativement à 0,24 % chez les patients d’origine chinoise (n = 5468). Bien que la

seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine chinoise, il

faut user de prudence au moment de prescrire de la simvastatine à des patients asiatiques et n’utiliser

que la plus faible dose requise.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse

augmente lorsque les inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase sont administrés conjointement avec des médicaments qui modifient leur métabolisme par

l’isoforme 3A4 du cytochrome P

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est administrée

conjointement avec les médicaments suivants :

Médicaments contre-indiqués

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole,

kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine et

télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la protéase du VHC

(bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé au Canada), et les

médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au moyen d’inhibiteurs

puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser d’administrer la simvastatine durant le

traitement par ces médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol :

La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

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Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (

voir

CONTRE-INDICATIONS)

ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques (vérapamil, diltiazem et

amlodipine), l’acide fusidique, la niacine, le lomitapide et le grazoprévir/elbasvir (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicamenteuses).

Daptomycine : La daptomycine et les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont associés

de manière indépendante à des effets sur les muscles squelettiques. Des cas de

myopathie ou de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant de la

simvastatine en concomitance avec de la daptomycine. Par conséquent, on doit

interrompre temporairement l’administration de TEVA-SIMVASTATIN chez les patients qui

prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs

prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Autres interactions médicamenteuses).

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une forme de

myopathie auto-immune associée à l’utilisation de statines. La MNMI se caractérise par :

une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique qui

persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine;

une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation importante;

une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents immunosuppresseurs.

Fonction oculaire

Les essais cliniques de longue durée menés à ce jour n’indiquent pas que la simvastatine ait un effet

secondaire sur le cristallin.

Fonction rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de TEVA-SIMVASTATIN

est très faible, il n’est pas nécessaire

de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Dans les cas

d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), il faut évaluer le patient avec

soin si l’on envisage d’administrer une dose supérieure à 10 mg par jour et, si cette dose est jugée

essentielle, l’administrer avec prudence. Ces recommandations sont fondées sur les études

effectuées avec la lovastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine.

Il faut

user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave présentent aussi

une insuffisance rénale importante ou reçoivent conjointement un inhibiteur du cytochrome

P

450

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

Page 12

Il semble que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées soient associés au traitement avec

la simvastatine. Par conséquent, lorsqu’une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille

d’interrompre l’administration de TEVA-SIMVASTATIN.

Populations particulières

Femmes enceintes : TEVA-SIMVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse

(

voir

TOXICOLOGIE, Études sur le pouvoir tératogène et la reproduction).

Étant donné qu’aucune étude clinique contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes,

l’innocuité de la simvastatine durant la grossesse n’a pas été établie. Quelques rares cas d’anomalies

congénitales consécutives à l’exposition du fœtus à un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase

in utero

ont été signalés, mais, selon une analyse du suivi prospectif d’environ 200 grossesses au cours

desquelles le fœtus a, durant le premier trimestre, été exposé à la simvastatine ou à un autre

inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de structure apparentée, il ressort que l’incidence d’anomalies

congénitales observée dans ce cas particulier est comparable à celle qu’on observe dans la

population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une

augmentation du risque d’anomalies congénitales ≥ à 2,5 fois l’incidence de base.

Bien que rien ne prouve que l’incidence d’anomalies congénitales soit plus élevée chez les petits de

patientes qui prennent de la simvastatine — ou un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de

structure apparentée — que dans la population générale, l’administration de simvastatine durant la

grossesse peut réduire les taux de mévalonate chez le fœtus, intermédiaire servant de précurseur à la

biosynthèse du cholestérol. De plus, l’athérosclérose étant une maladie chronique, l’interruption du

traitement hypolipidémiant durant la grossesse ne devrait généralement avoir que peu d’effet sur les

résultats à long terme du traitement de l’hypercholestérolémie primitive. Pour ces deux raisons donc,

TEVA-SIMVASTATIN ne devrait pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes, qui essaient

de le devenir ou qui pourraient l’être. L’administration de TEVA-SIMVASTATIN doit être

interrompue durant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la patiente

n’est pas enceinte (voir CONTRE-INDICATIONS et RÉFÉRENCES).

Femmes qui allaitent :

On ignore si la simvastatine ou ses métabolites se retrouvent dans le lait

maternel. Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, en raison du risque de

réactions défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent TEVA-SIMVASTATIN

ne devraient pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants :

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients de 10 à 17 ans atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique

contrôlée menée chez des adolescents et des adolescentes ayant eu leurs premières règles depuis au

moins un an. Les patients traités au moyen de la simvastatine présentaient un profil d’effets

indésirables généralement comparable à celui des patients recevant le placebo.

Les

doses

supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées dans cette population de patients.

Au cours de cette

étude contrôlée limitée, on n’a observé aucun effet décelable sur la croissance ou sur la maturation

sexuelle chez les adolescents et les adolescentes ni sur la durée du cycle menstruel chez les

adolescentes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; EFFETS INDÉSIRABLES; MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit recommander aux adolescentes

d’utiliser un mode de contraception approprié pendant leur traitement au moyen de la simvastatine

(voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

Page 13

particulières, Femmes enceintes). La simvastatine n’a pas été évaluée chez les patients âgés de

moins de 10 ans ni chez les adolescentes avant leurs premières règles.

Gériatrie (>

65 ans) :

D’après les essais cliniques contrôlés, il semble que l’efficacité de la

simvastatine — que l’on juge à la réduction du CT et du C-LDL — soit comparable chez les

personnes de plus de 65 ans et la population en général, et que la fréquence et la gravité des

anomalies cliniques ou biochimiques ne sont pas plus élevées chez ces patients que chez les plus

jeunes.

Cependant, dans une étude clinique réalisée chez des patients traités au moyen de la

simvastatine à 80 mg/jour, les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque accru de

myopathie, comparativement à ceux de moins de 65 ans.

L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine.

Il faut

user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave présentent aussi

une insuffisance rénale importante, sont âgés ou suivent un traitement concomitant par des

inhibiteurs du cytochrome P

450

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles – Facteurs prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse).

Interactions avec les épreuves de laboratoire

La simvastatine peut faire augmenter la concentration sérique des transaminases et de la créatine-

phosphokinase (provenant des muscles du squelette) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Épreuves de

laboratoire). Il convient donc d’établir la fraction cardiaque et la fraction non cardiaque de ces

enzymes lors du diagnostic différentiel de la douleur thoracique chez un patient qui prend de la

simvastatine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Menées auprès de plus de 2300 patients dont plus de 1200 ont été traités pendant 1 an et plus de 230

pendant 2 ans ou plus, les études sur la simvastatine montrent que cet agent est généralement bien

toléré et que les effets défavorables sont habituellement légers et transitoires.

Lors des essais cliniques contrôlés effectués avant la commercialisation de cet agent, 1,0 % des

patients ont dû interrompre le traitement en raison d’effets indésirables attribuables à la

simvastatine.

Le tableau suivant présente les effets indésirables possiblement ou assurément attribuables au

traitement, survenus chez ≥ 0,5 % des 2361 patients ayant reçu de la simvastatine dans le cadre

d’essais cliniques contrôlés menées avant la commercialisation du produit.

Page 14

Simvastatine

(n = 2361)

%

Appareil digestif

Douleurs abdominales

Régurgitation d’acide

Constipation

Dyspepsie

Diarrhée

Flatulences

Nausées

Système nerveux

Céphalées

Peau

Éruptions cutanées

Effets divers

Asthénie

Au cours de l’étude 4S (

Scandinavian Simvastatin Survival Study

) (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE et ESSAIS CLINIQUES) d’une durée médiane de 5,4 ans qui englobait 4444 patients

recevant 20 à 40 mg par jour de simvastatine

(n = 2221) ou un placebo (n = 2223), les profils

d’innocuité et de tolérance ont été comparables dans les deux groupes.

Ophtalmologie :

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction oculaire.

Épreuves de laboratoire :

Des cas d’augmentation marquée et persistante des transaminases

sériques (ALT, AST) ont été notés. Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles; par

conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une

myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Environ 5,0 % des patients ont présenté une hausse de la créatine-phosphokinase (CPK) atteignant

3 fois ou plus la valeur normale. Cette élévation, observée une ou plusieurs fois, était attribuable à la

fraction non cardiaque de la CPK. De rares cas de myopathie ont également été signalés (voir

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles; INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Interactions avec les épreuves de

laboratoire).

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques non contrôlées ou après la

commercialisation du produit

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées soit dans des essais cliniques non contrôlées,

soit après la commercialisation du produit. On ignore toutefois s’il existe une relation de cause à

effet entre l’administration de la simvastatine et ces effets.

Troubles endocriniens

Page 15

Des augmentations du taux d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec la

simvastatine. Des cas de diabète ont été signalés avec l’utilisation de statines, y compris la

simvastatine.

Gastro-intestinales

Vomissements

Hématologiques

Anémie

Leucopénie

Purpura

Hépatiques / Pancréatiques

Hépatite

Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une greffe de foie et causé ou non la mort ont été

signalés, peu importe la dose administrée.

Ictère

Pancréatite

Épreuves de laboratoire

Augmentation de la phosphatase alcaline et de la

-glutamyltranspeptidase

Augmentation des taux d’HbA1c et de la glycémie sérique à jeun

Musculo-squelettiques

Rares cas de rhabdomyolyse

Crampes musculaires

Myalgie

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI) associés à

l’utilisation de statines (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles

Fonction neurologique

Étourdissements

Paresthésie

Neuropathie périphérique

Rares cas de neuropathie périphérique accompagnée de faiblesse musculaire ou de troubles

sensoriels (voir

RÉFÉRENCES

De rares cas d’atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, tendance à oublier, amnésie, troubles de

la mémoire, confusion) associés à la prise de la simvastatine ont été signalés après la

commercialisation du produit, peu importe la dose. Ces troubles cognitifs ont été observés avec

toutes les statines. En général, il s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement,

avec des délais variables entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre

1 jour et plusieurs années), de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes

(médiane de 3 semaines).

Troubles pulmonaires

Maladie pulmonaire interstitielle

Troubles psychiatriques

Page 16

Dépression

Insomnie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Dysfonction érectile

Sensibilité

Un syndrome apparent d’hypersensibilité a également été signalé, rarement toutefois, qui

comprenait certaines des caractéristiques suivantes :

Anaphylaxie

Œdème de Quincke

Bouffées vasomotrices

Arthralgie

Syndrome lupique

Arthrite

Malaises

Dermatomyosite

Photosensibilité

Dyspnée

Pseudopolyarthrite rhizomélique

Éosinophilie

Thrombocytopénie

Augmentation de la vitesse de

sédimentation

Urticaire

Fièvre

Vasculite

Peau

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson

Éruptions cutanées

Prurit

Alopécie

Autres effets

Bien que les réactions suivantes n’aient pas été observées dans les essais cliniques sur la

simvastatine, elles ont été signalées avec d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase : anorexie,

hypospermie, gynécomastie, troubles psychiques (y compris anxiété) et troubles du sommeil, y

compris cauchemars.

Enfants (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude réalisée auprès d’enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérance observé dans le groupe traité au moyen

de TEVA-SIMVASTATIN était généralement comparable à celui noté dans le groupe recevant le

placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants; MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer aux interactions potentielles avec des inhibiteurs de

l’HMG Co-A réductase. Les médicaments ou les produits à base d’herbes médicinales qui inhibent

certaines enzymes (p. ex. le CYP3A4) ou les voies de certains transporteurs (p. ex. l’OATP1B)

peuvent entraîner une élévation des taux plasmatiques de la simvastatine et de la forme acide de la

simvastatine, ce qui peut accroître le risque de myopathie/rhabdomyolyse.

Page 17

Consultez les renseignements d’ordonnance de tous les médicaments utilisés en concomitance avec

la simvastatine pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de leurs interactions potentielles

avec la simvastatine ou quant à la possibilité qu’ils modifient l’activité de certaines enzymes ou les

voies de certains transporteurs, et pour savoir si des ajustements posologiques peuvent être apportés.

Médicaments contre-indiqués

L’utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée :

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole,

kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine,

clarithromycine et télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la

protéase du VHC (bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé

au Canada), et les médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au

moyen d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser

d’administrer la simvastatine durant le traitement avec ces médicaments (voir CONTRE-

INDICATIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol :

La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles; et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-

INDICATIONS) ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques

(vérapamil, diltiazem et amlodipine), l’acide fusidique

1

, la niacine, le lomitapide et le

grazoprévir/elbasvir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions

médicamenteuses).

Autres interactions médicamenteuses

Acide fusidique (par voie orale ou intraveineuse) :

L’acide fusidique ne doit pas être administré

en association avec des statines. On a signalé des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont été

mortels) chez des patients qui recevaient cette association. Les patients recevant de l’acide fusidique

(par voie orale

ou intraveineuse

) en association avec la simvastatine présentent un risque accru de

myopathie/rhabdomyolyse (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique). Dans les

cas où l’utilisation de l’acide fusidique à action générale est jugée essentielle, le traitement par la

simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Dans les

cas exceptionnels où un traitement prolongé par l’acide fusidique est requis, par exemple pour traiter

une infection grave, le médecin doit justifier sa décision d’administrer la simvastatine conjointement

avec l’acide fusidique. Chaque patient doit faire l’objet d’une évaluation individuelle du risque ainsi

que d’une surveillance étroite.

Autres fibrates : Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec des

fibrates autres que le gemfibrozil (

voir

CONTRE-INDICATIONS) ou le fénofibrate, la dose de

simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour;

ces hypolipidémiants peuvent causer une

myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Lors de l’administration concomitante de simvastatine

Page 18

et de fénofibrate, le risque de myopathie ne s’est pas révélé plus important que la somme des risques

individuels observés avec chaque médicament. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du

fénofibrate conjointement avec de la simvastatine, car ces médicaments pris individuellement

peuvent entraîner une myopathie. L’ajout d’un fibrate à la simvastatine n’entraîne généralement

qu’une légère réduction additionnelle du taux de LDL-C, mais peut donner lieu à une réduction du

taux de triglycérides et à une élévation du taux de HDL-C plus marquées. Lors d’ESSAIS

CLINIQUES à court terme menées chez un nombre limité de patients soumis à une surveillance

attentive, l’administration conjointe de fibrates et de simvastatine n’a entraîné aucun cas de

myopathie.

Amiodarone :

Dans une étude clinique, une myopathie a été signalée chez 6 % des patients ayant

reçu de la simvastatine à 80 mg et de l’amiodarone.

Chez les patients qui prennent de la

simvastatine conjointement avec de l’amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas

excéder 20 mg par jour

(voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Bloqueurs des canaux calciques

Vérapamil ou diltiazem :

Dans une étude clinique, les patients qui ont pris du diltiazem

conjointement avec 80 mg de simvastatine présentaient un risque plus élevé de myopathie.

Chez

les patients qui prennent de la simvastatine en association avec du vérapamil ou du

diltiazem, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour.

Amlodipine :

Dans une étude clinique, les patients qui ont pris de l’amlodipine conjointement

avec 80 mg de simvastatine présentaient un risque légèrement plus élevé de myopathie.

Chez les

patients qui prennent de la simvastatine en association avec de l’amlodipine, la dose de

simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jour.

Lomitapide :

L’administration concomitante de lomitapide peut accroître le risque de

myopathie/rhabdomyolyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Autres médicaments).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 :

Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus pour

leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la simvastatine, en particulier

lorsque la dose de simvastatine est élevée, peuvent présenter un risque accru de myopathie. Il peut

être nécessaire de modifier la posologie de la simvastatine lorsque celle-ci est administrée en

association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Inhibiteurs de protéine de transport :

La forme acide de la simvastatine est un substrat de

l’OATP1B1 (

Organic anion-transporting polypeptide 1B1

). Par conséquent, l’administration

concomitante de produits médicinaux qui sont des inhibiteurs de l’OATP1B1 peut entraîner une

augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine ainsi qu’un risque accru de

myopathie.

Il a également été démontré avec d’autres statines que l’administration concomitante de statines et

d’inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein, tels que l’elbasvir et le grazoprévir,

entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de ces statines. Un ajustement de la

dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire. Il est recommandé de ne pas dépasser 20 mg par jour

pour les patients qui en reçoivent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Page 19

Niacine (acide nicotinique) [

1 g/jour] :

Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont

été observés chez des patients qui recevaient de la simvastatine ou d’autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase en association avec de la niacine, notamment chez des sujets qui étaient déjà

atteints d’insuffisance rénale. Dans une étude clinique (suivi médian de 3,9 ans) menée chez des

patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et dont les taux de LDL-C étaient

bien maîtrisés au moyen de la simvastatine à 40 mg/jour, avec ou sans ézétimibe à 10 mg, l’ajout de

la niacine à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) n’a procuré aucun bienfait additionnel sur les

résultats cardiovasculaires. Par conséquent, les bienfaits de l’administration concomitante de

simvastatine et de niacine doivent être évalués attentivement en fonction des risques potentiels du

traitement d’association. De plus, dans cette même étude, la fréquence de la myopathie était

d’environ 0,24 % chez les patients d’origine chinoise recevant de la simvastatine à 40 mg ou

l’association ézétimibe/simvastatine1 à 10/40 mg, comparativement à 1,24 % chez ceux recevant de

la simvastatine à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine1 à 10/40 mg administrée

conjointement avec de la niacine à libération prolongée et du laropiprant1 à 2 g/40 mg.

Bien que la

seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine chinoise

et que la fréquence de la myopathie soit plus élevée chez les patients d’origine chinoise que

chez ceux d’autres origines, l’administration concomitante de simvastatine et de doses

hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) de niacine n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

Daptomycine

:

On doit interrompre temporairement l’administration de TEVA-SIMVASTATIN

chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui présentent des

facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles

Colchicine :

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés à la suite de

l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients atteints

d’insuffisance rénale. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients prenant cette

association de médicaments.

Résines fixatrices des acides biliaires (cholestyramine) :

Les études préliminaires donnent à

penser que les effets hypocholestérolémiants de la simvastatine s’ajoutent à ceux des chélateurs des

acides biliaires et de la cholestyramine.

Comme les résines peuvent perturber l’absorption de la simvastatine, un intervalle d’au moins

2 heures doit être respecté entre l’administration de la simvastatine et de la cholestyramine ou de

toute autre résine.

Anticoagulants coumariniques :

L’administration de 20 à 40 mg/jour de simvastatine a légèrement

potentialisé les effets d’anticoagulants coumariniques dans deux essais cliniques, la première menée

chez des volontaires sains, l’autre auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie. Ainsi, le temps

de Quick, exprimé sous forme de RIN (rapport international normalisé), est passé de 1,7 à 1,8 chez

les volontaires sains et de 2,6 à 3,4 chez les patients. On recommande de mesurer le temps de Quick

avant d’administrer de la simvastatine à un patient qui prend des anticoagulants coumariniques, puis

de répéter les mesures assez souvent au début du traitement, afin d’éviter des variations trop

importantes. Une fois le temps de Quick stabilisé, on pourra poursuivre les mesures à la fréquence

habituellement recommandée lors d’un traitement aux anticoagulants coumariniques, mais si la dose

de simvastatine change, le processus entier doit être repris de zéro. La simvastatine ne provoque pas

d’hémorragie ni de variations du temps de Quick chez les patients qui ne prennent pas

d’anticoagulants.

Page 20

Digoxine :

L’administration conjointe de simvastatine et de digoxine chez des volontaires en bonne

santé a entraîné une légère élévation (< 0,3 ng/mL) des concentrations plasmatiques de digoxine

(mesurées par une technique de radio-immunodosage), par rapport aux concentrations obtenues avec

l’administration conjointe de digoxine et d’un placebo.

Association avec d’autres médicaments :

Dans les essais cliniques, l’administration concomitante

de simvastatine et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), de

bêtabloquants, de diurétiques ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’a entraîné jusqu’à

présent aucune interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.

Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse contient au moins un sinon plusieurs composés qui inhibent le CYP3A4 et

qui peuvent, de ce fait, augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par

cette isoenzyme. Or, si la consommation modérée de jus de pamplemousse (ordinairement de

250 mL par jour) n’a que peu d’effets cliniques (augmentation de 13 % de l’inhibition de

l’HMG Co-A réductase d’après la mesure de l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du

temps), la prise de plus grandes quantités peut faire augmenter de manière significative les taux

plasmatiques d’activité inhibitrice de l’HMG Co-A réductase. Ainsi, il faut éviter de consommer du

jus de pamplemousse pendant un traitement par la simvastatine.

Interactions avec les épreuves de laboratoire

La simvastatine peut faire augmenter la concentration sérique des transaminases et de la créatine-

phosphokinase (provenant des muscles du squelette). Signalons que l’ALAT peut provenir des

muscles et que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait

indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et

EFFETS INDÉSIRABLES, Épreuves de laboratoire).

Le tableau suivant présente un sommaire des recommandations posologiques pour les agents qui

interagissent avec la simvastatine (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Tableau 1 - Interactions médicamenteuses associées à une augmentation du risque de myopathie/rhabdomyolyse

Agents qui interagissent avec la simvastatine

Recommandations posologiques

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Érythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Bocéprévir

Télaprévir

Néfazodone

Contre-indiqués avec la simvastatine

Page 21

Cobicistat

Cyclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Autres fibrates (à l’exception du fénofibrate)

Vérapamil

Diltiazem

La dose de simvastatine ne doit pas excéder 10 mg par

jour

Elbasvir

Grazoprévir

Amiodarone

Amlodipine

La dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par

jour

Acide fusidique

L’utilisation concomitante d’acide fusidique et de

simvastatine n’est pas recommandée

Niacine (≥ 1 g/jour)

L’utilisation concomitante de niacine et de simvastatine

n’est pas recommandée chez les patients asiatiques

Lomitapide

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent

80 mg/jour de simvastatine depuis un certain temps sans

montrer de signe de toxicité musculaire, la dose de

simvastatine ne doit pas excéder 40 mg par jour. Chez

les autres patients atteints d’HFho, la dose de

simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour

Daptomycine

On doit interrompre temporairement l’administration de

simvastatine chez les patients qui prennent de la

daptomycine, particulièrement chez ceux qui présentent

des facteurs prédisposant à la myopathie/

rhabdomyolyse

Jus de pamplemousse

Éviter de consommer du jus de pamplemousse

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Avant de commencer un traitement par la simvastatine, le patient doit être soumis à une diète

hypocholestérolémiante standard, qui doit se poursuivre durant le traitement. Au besoin, un

programme de perte de poids et d’exercice physique doit être établi.

Avant d’instaurer un traitement par la simvastatine, on doit éliminer les causes des hausses des taux

de lipides et procéder à un bilan lipidique.

Dose recommandée et ajustement posologique

La posologie habituelle est de 5 à 40 mg/jour.

Étant donné le risque accru de myopathie et de

rhabdomyolyse, en particulier durant la première année de traitement, l’administration de la

dose de 80 mg/jour de simvastatine est déconseillée (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles). Par conséquent, la dose de 80 mg/jour de

simvastatine ne devrait être administrée qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un

certain temps et qui n’ont présenté aucun signe de toxicité musculaire ou à ceux qui ont un

risque élevé de complications cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez

qui les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.

Chez les autres patients, il faut envisager

de recourir à l’une ou l’autre des stratégies thérapeutiques suivantes :

Page 22

Les patients qui n’ont pas atteint les valeurs cibles de LDL-C au moyen de la dose de 40 mg de

simvastatine devraient passer à un autre agent visant à réduire le taux de LDL-C qui comporte

moins de risque de toxicité musculaire.

Les patients qui tolèrent la dose de 80 mg de simvastatine et qui doivent prendre un médicament

ne pouvant pas être associé à la simvastatine ou qui entraîne une augmentation du taux

plasmatique de simvastatine, devraient recevoir une autre statine présentant un risque moins

élevé d’interactions médicamenteuses.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent du lomitapide en association avec TEVA-

SIMVASTATIN, la dose de TEVA-SIMVASTATIN ne doit pas excéder 20 mg/jour ou, chez ceux

qui reçoivent de la simvastatine à 80 mg depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité

musculaire, 40 mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hyperlipidémie

La posologie habituelle est de 10 mg/jour en une seule dose au coucher. Les patients qui ont besoin

d’une réduction plus importante du C-LDL (de plus de 45 %) peuvent amorcer le traitement à la

dose de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients atteints

d’hypercholestérolémie légère ou modérée peuvent recevoir une dose initiale de 5 mg de

simvastatine. Si un ajustement posologique est nécessaire, il être effectué en suivant les directives

ci-dessus.

Posologie chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote

La dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour, à prendre dans la soirée.

La posologie recommandée est de 10 à 40 mg par jour; la dose maximale recommandée est de

40 mg par jour. La dose doit être personnalisée selon l’objectif thérapeutique recommandé (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Prévention des maladies cardiovasculaires

La dose initiale habituelle de simvastatine est de 40 mg une fois par jour, à prendre dans la soirée,

chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens parce qu’ils sont atteints

d’une maladie coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus

de 40 ans qui ont reçu un diagnostic de diabète.

Considérations posologiques chez les populations particulières

Insuffisance rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de TEVA-SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas nécessaire

de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Cependant, il faut user de prudence lorsque TEVA-SIMVASTATIN est administré à des patients

atteints d’insuffisance rénale grave; ces patients doivent amorcer le traitement à la dose de 5 mg par

jour et faire l’objet d’une étroite surveillance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

sur les muscles, et Fonction rénale).

Insuffisance hépatique

Page 23

La simvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive

pouvant inclure une élévation persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques (voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement concomitant

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit le prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à

moins que cette dose ne se trouve trop rapprochée de la suivante; il ne doit prendre alors que la dose

prescrite au moment indiqué.

Il ne faut pas prendre une double dose de TEVA-SIMVASTATIN

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

Quelques cas de surdosage ont été signalés, mais aucun patient n’a présenté de symptômes

spécifiques et tous ont récupéré sans séquelle. La dose maximale ayant été ingérée était de 3,6 g.

Des mesures d’ordre général devraient être adoptées dans ces cas.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

TEVA-SIMVASTATIN (simvastatine) est un hypolipidémiant synthétique fabriqué à partir d’un

produit de fermentation d’

Aspergillus terreus.

Après ingestion par voie orale, TEVA-SIMVASTATIN, qui est une lactone inactive, est hydrolysé

en acide

-hydroxylé correspondant. Ce principal métabolite se trouve être un inhibiteur spécifique

de l’hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG Co-A) réductase, l’enzyme qui catalyse la

conversion de l’HMG Co-A en mévalonate au début de la synthèse du cholestérol, et dont la vitesse

en fait l’étape limitante.

Pharmacodynamie

TEVA-SIMVASTATIN réduit la synthèse hépatique du cholestérol; il en modifie le transport dans

le sang ainsi que le dépôt dans les tissus. On croit que le ou les mécanismes à l’origine de cet effet

procèdent d’une réduction de la synthèse des LDL (lipoprotéines de basse densité) et d’une

augmentation de leur catabolisme, phénomène produit par l’induction de la synthèse des récepteurs

hépatiques des LDL.

Pharmacocinétique

TEVA-SIMVASTATIN possède une pharmacocinétique complexe (voir PHARMACOLOGIE

DETAILLÉE).

Page 24

Métabolisme :

La simvastatine est métabolisée par les enzymes microsomiales hépatiques

(isoforme 3A4 du système de cytochromes P

). Cinq métabolites actifs majeurs sont ainsi produits

qui se retrouvent dans le plasma, dont la forme

-hydroxylée de la simvastatine (voir

PHARMACOLOGIE, Pharmacocinétique).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver les comprimés TEVA-SIMVASTATIN à la température ambiante, entre 15 ºC et 30 ºC.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur chamois

portant les inscriptions

N

d’un côté et

5

de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute

densité blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de 30 comprimés en plaquettes

thermoformées.

TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur pêche portant

les inscriptions

N

d’un côté et

10

de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité

blancs contenant 100 ou 500 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées

contenant 30 comprimés en doses unitaires.

TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur brun clair

portant les inscriptions

N

d’un côté et

20

de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute

densité blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées

contenant 30 comprimés en doses unitaires.

TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg : comprimés pelliculés rouge brique en forme de bouclier portant

les inscriptions

N

d’un côté et

40

de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité

blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant

30 comprimés en doses unitaires.

TEVA-SIMVASTATIN à 80 mg : comprimés pelliculés rouge brique en forme de capsule portant

les inscriptions

N

d’un côté et

80

de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité

blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant

30 comprimés en doses unitaires.

Ingrédients non médicinaux :

acide ascorbique, acide citrique monohydraté, amidon prégélifié,

cellulose microcristalline, hydroxyanisole butylé, lactose monohydraté et stéarate de magnésium.

Enrobage des comprimés :

TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer jaune,

polyéthylèneglycol et polysorbate 80.

TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer rouge,

polydextrose, polyéthylèneglycol et triacétate de glycérol/triacétine.

Page 25

TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : dioxyde de titane, hypromellose, lactose monohydraté, oxyde de

fer jaune, oxyde de fer rouge, polysorbate 80 et triacétate de glycérol/triacétine.

TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg et à 80 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer jaune,

polyéthylèneglycol et polysorbate 80.

Page 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

simvastatine

Dénomination systématique :

2,2-Diméthylbutanoate de [1S-[1

(2S*,4S*)8a

1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-diméthyl-8-[2-tétrahydro-4-hydroxy-6-

oxo-2

H

-pyran-2-yl)éthyl]-1-naphtalènyle

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

418,58

Formule développée :

Propriétés

Description :

La simvastatine est une poudre cristalline blanche.

physicochimiques :

Solubilité :

Solvant

Solubilité (mg/mL)

Chloroforme

Méthanol

Éthanol

0,03

Le coefficient de partage Kp (où Kp = concentration en phase

organique/concentration en phase aqueuse) calculé pour la

simvastatine dans un système tampon acétate et octanol-1 à pH 4

ou acétate et octanol-1 à pH 7,2 est > 1995.

Page 27

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude de biodisponibilité comparative,

croisée, bilatérale, portant sur l’administration d’une dose unique de deux types de comprimés de

simvastatine — TEVA-SIMVASTATIN 80 mg et ZOCOR

80 mg de Merck Frosst Canada & Co.

— sont présentés dans le tableau 1 ci-après.

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV)

Paramètre

Comprimé TEVA-

SIMVASTATIN

80 mg

Comprimé

ZOCOR

®

80 mg**

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

IC

90 %

0-36

(ngh/mL)

69,75

82,80 (60)

69,66

85,69 (64)

100,13

90,57 - 110,69

(ngh/mL)

76,81

89,05 (60)

75,66

93,08 (63)

101,53

91,04 - 113,21

(ng/mL)

14,57

17,95 (75)

14,68

18,27 (74)

99,23

89,25 - 110,32

* (h)

1,41 (76)

1,72 (87)

* (h)

9,41 (57)

10,41 (52)

* Moyenne arithmétique seulement (% IC).

** Comprimés ZOCOR

80 mg (Merck Frosst Canada & Co. Canada), achetés au Canada.

Essais cliniques chez les adultes

Les essais cliniques ont montré que la simvastatine est très efficace pour réduire les taux de

cholestérol total et de C-LDL chez les sujets atteints d’hyperlipidémie mixte ou encore

d’hypercholestérolémie familiale ou non familiale. En effet, une réponse thérapeutique marquée

peut être observée moins de deux semaines après le début du traitement, réponse qui atteint son

apogée après 4 à 6 semaines et qui continue d’être observée pendant toute la durée d’un traitement

au long cours. Toutefois, à l’arrêt du traitement, les taux de cholestérol total retournent aux valeurs

initiales.

Une étude dose-réponse multicentrique à double insu avec témoin placebo menée auprès de patients

atteints d’hypercholestérolémie primitive (tableau 2) a montré que l’efficacité de la simvastatine est

comparable, que celle-ci soit administrée en dose unique le soir ou à raison de deux doses par jour.

En effet, dans un cas comme dans l’autre, la simvastatine a réduit les concentrations plasmatiques de

CT, de C-LDL et de Tg, et elle a légèrement augmenté celles de C-HDL — d’où une diminution du

rapport CT/C-HDL et C-LDL/C-HDL.

Page 28

Tableau 2 —

Variation des fractions lipidiques en fonction de la dose chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive - (Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales

après 4 semaines de traitement)

Traitement

Simvastatine

Nombre

de

patients

CT

(moyenne)

C-LDL

(moyenne)

C-HDL

(moyenne)

C-LDL/C-HDL

(moyenne)

CT/C-HDL

(moyenne)

Tg

(moyenne)

10 mg

hs

40 mg

hs

Le tableau 3 présente les résultats de 3 études séparées ayant évalué la réponse au traitement par la

simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive et une hyperlipidémie

mixte.

Tableau 3 —

Variation des fractions lipidiques en fonction de la dose chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive - (Pourcentage de variation moyen par rapport aux valeurs

initiales après 6 à 24 semaines de traitement)

TRAITEMENT

Nombre

de

patients

(n)

C TOTAL

(moyenne)

C-LDL

(moyenne)

C-HDL

(moyenne)

Tg

(moyenne)

Étude comparative à faible dose

Simvastatine

5 mg*

10 mg*

Étude 4S (Scandinavian Simvastatin

Survival Study)

Placebo

Simvastatine

20 mg*

2223

2221

Étude comparative à forte dose

Simvastatine

40 mg*

80 mg*

Étude multicentrique – hyperlipidémie mixte

Placebo

Simvastatine

40 mg*

80 mg*

* Administré en soirée

Le tiers des patients ont obtenu une réduction de 53 % ou plus de leur C-LDL avec la dose de

80 mg, réduction qui était essentiellement indépendante des valeurs initiales, contrairement au cas

des Tg. En effet, parmi les 664 patients ayant reçu la dose de 80 mg après la répartition aléatoire des

sujets, les 475 sujets présentant une triglycéridémie ≤ 2,25 mmol/L (200 mg/dL) ont connu une

réduction médiane de 21 % de leurs taux, tandis que chez les 189 autres, dont les taux initiaux

dépassaient 2,25 mmol/L (200 mg/dL), la réduction médiane a été de 36 %. Les sujets présentant des

taux initiaux de Tg > 4,0 mmol/L (350 mg/dL) ont été exclus de ces études.

Le tableau 3 présente les résultats des analyses de sous-groupes de deux études incluant des patients

atteints d’hyperlipidémie de type IV selon la classification de Fredrickson. Les deux études ont été

menées à double insu et contrôlées par placebo. La première était une étude croisée visant à

comparer un placebo et la simvastative à 40 mg et à 80 mg par jour; la deuxième était une étude

menée en mode parallèle comparant un placebo et la simvastative à 20 mg, 40 mg et 80 mg par jour.

Chaque groupe de traitement était composé d’environ 30 patients. Les valeurs initiales respectives

pour les patients atteints d’hyperlipidémie de type IV dans les deux études étaient les suivantes :

cholestérol total = 7,23 (279) et 6,04 mmol/L (233 mg/dL); C-LDL = 3,11 (120) et 2,59 (100); C-

Page 29

HDL = 0,96 (37) et 0,91 (35); triglycérides = 4,93 (435) et 5,01 (441); C-VLDL = 2,56 (99) et 2,44

(94); cholestérol non lié aux HDL (non C-HDL) = 6,29 (243) et 5,13 (198).

Dans une autre étude clinique contrôlée, 12 patients de 15 à 39 ans atteints d’hypercholestérolémie

familiale homozygote ont reçu soit 40 mg/jour en une seule dose ou en 3 doses fractionnées, soit

80 mg/jour de simvastatine en 3 doses fractionnées. Ceux qui ont reçu la dose de 40 mg/jour ont

présenté une réduction moyenne de 14 % du C-LDL, et les autres, une réduction moyenne de 25 %.

Par ailleurs, l’un d’entre ceux ayant reçu la dose de 80 mg/jour a connu une réduction de 41 %, du

fait de l’absence de récepteurs de C-LDL fonctionnels.

Une étude multicentrique indépendante randomisée d’une durée de 12 semaines a comparé les effets

de la simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 112) et chez

d’autres atteints d’hypercholestérolémie non familiale (n = 54). Les doses administrées étaient de 20

ou de 40 mg. Le tableau 4 présente la réduction du CT et du C-LDL obtenue avec chacune des doses

après 12 semaines de traitement.

Tableau 4 —

Réduction relative (en % par rapport aux valeurs initiales) du CT et du C-LDL après

12 semaines de traitement par la simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie

familiale ou non familiale.

Variation du CT (%)

Variation du C-LDL (%)

Simvastatine

20 mg

Simvastatine

40 mg

Simvastatine

20 mg

Simvastatine

40 mg

CT initial

< 7,76 mmol/L

≥ 7,76 mmol/L

Diagnostic primaire

Hypercholestérolémie

familiale hétérozygote

Hypercholestérolémie

non familiale

Bien que ces résultats indiquent que les effets de la simvastatine obtenus chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peuvent se comparer à ceux que l’on observe chez

les sujets atteints d’hypercholestérolémie non familiale, la majorité des patients atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont besoin d’un traitement combiné pour que la

réduction à long terme du CT et du C-LDL soit optimale (voir RÉFÉRENCES).

Des études parallèles à double insu menées auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie

modérée ou grave (et donc considérés comme plus exposés encore aux accidents coronariens que la

moyenne) ont comparé les effets de la simvastatine à ceux de la cholestyramine ou du gemfibrozil.

Les résultats de ces études sont résumés dans les tableaux 5, 6 et 7.

Tableau 5 —

Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux de la cholestyramine – (Pourcentage de

variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)

Traitement

Nombre

patients

(moyenne)

C-LDL

(moyenne)

C-HDL

(moyenne)

C-LDL/C-

(moyenne)

CT/C-HDL

(moyenne)

C-VLDL

(moyenne)

(moyenne)

Simvastatine

20 mg

hs

40 mg

hs

Cholestyramine

4-24 g/jour*

* Dose maximale tolérée.

Page 30

Tableau 6 —

Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux de la cholestyramine – (Pourcentage de

variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)

Traitement

Nombre de

patients

(moyenne)

C-LDL

(moyenne)

C-HDL

(moyenne)

C-LDL/C-HDL

(moyenne)

CT/C-HDL

(moyenne)

(moyenne)

Simvastatine

20 mg ou 40 mg

hs

Cholestyramine

4-12 g

bid

Tableau 7 —

Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux du gemfibrozil – (Pourcentage de

variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)

Traitement

Nombre de

patients

(moyenne)

C-LDL

(moyenne)

C-HDL

(moyenne)

C-LDL/C-H

(moyenne)

C-VLDL

(moyenne)

(moyenne)

Simvastatine

5-10 mg

(Stratum I)*

Simvastatine

10-20 mg

(Stratum II)*

Gemfibrozil

(Stratum I)

Gemfibrozil

(Stratum II)

(Stratum I, C-LDL initial < 195 mg/dL)

** (Stratum II, C-LDL initial ≥ 195 mg/dL)

Quelle que soit la dose administrée, la simvastatine produit une réduction sensiblement plus

prononcée du CT, du C-LDL, du C-VLDL, des Tg plasmatiques et du rapport CT/C-HDL que la

cholestyramine. Elle fait également augmenter davantage le C-HDL que ne le fait la cholestyramine,

mais cette hausse est toutefois moins importante que celle que l’on obtient avec les fibrates, comme

le gemfibrozil. De même, elle réduit bien davantage le CT et le C-LDL plasmatiques que le

gemfibrozil.

L’étude 4S (

Scandinavian Simvastatin Survival Study

) a évalué les effets de la simvastatine sur la

mortalité globale chez 4444 patients atteints de coronaropathie (CP) et présentant des taux de

cholestérol initiaux allant de 212 à 309 mg/dL (5,5 à 8,0 mmol/L). Souffrant d’angine ou ayant déjà

subi un IM, les patients de cette étude multicentrique à double insu ont été répartis aléatoirement

dans deux groupes sous régime alimentaire et soins standards, le premier recevant en plus 20 à

40 mg par jour de simvastatine (n = 2221) et le second, un placebo (n = 2223). La durée médiane de

ce traitement a été de 5,4 ans. Une réduction moyenne du cholestérol total, du cholestérol-LDL et

des triglycérides de 25 %, 35 % et 10 % respectivement a été observée au cours de cette étude, de

même qu’une augmentation moyenne de 8 % du cholestérol-HDL. La simvastatine a réduit le risque

de décès de 30 %, (

p

= 0,0003) (182 décès dans le groupe recevant la simvastatine contre 256 dans

celui ayant reçu le placebo) (figure 1). Le risque de décès dû à la CP a quant à lui été réduit de 42 %

(111 contre 189). La simvastatine a également réduit de 34 % (

p

< 0,00001) le risque d’accident

coronarien majeur (décès par CP et IM silencieux non mortel confirmé à l’hôpital) (431 patients

contre 662 patients ayant subi un accident coronarien ou plus) (figure 2). Le risque d’IM non mortel

vérifié à l’hôpital a diminué de 37 %. Quant au risque de devoir subir une revascularisation du

myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée), la

simvastatine l’a réduit de 37 % (

p

< 0,00001) également (252 patients contre 383). De plus, les

résultats d’analyses effectuées

a posteriori

indiquent que la simvastatine a réduit le risque d’atteinte

Page 31

vasculaire cérébrale fatale ou non (accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire) de

28 % (75 patients contre 102). De semblables analyses ont également indiqué une réduction de 55 %

du risque d’accident coronarien majeur (24 patients contre 44) chez les patients atteints à la fois

d’hypercholestérolémie et de diabète sucré. Aucune différence statistiquement significative n’a été

observée entre les groupes relativement à la mortalité d’origine non cardiovasculaire. Peu importe la

valeur initiale de leur CT et de leur C-LDL, la simvastatine a réduit le risque d’accident coronarien

majeur des patients de cette étude dans des proportions comparables. Le risque de décès a été réduit

de 27 % chez les patients de ≥ 60 ans et de 37 % chez ceux de < 60 ans (p < 0,01 dans les deux

groupes d’âge).

Les patients atteints d’

hypercholestérolémie familiale

(HF) ou d’

insuffisance cardiaque

n’ont pas

été admis dans l’étude 4S, aussi ignore-t-on dans quelle mesure les résultats de cette étude peuvent

s’appliquer à cette sous-population de patients atteints d’hypercholestérolémie.

Chez la plupart des patients dont l’hypercholestérolémie familiale est de type hétérozygote, la

réduction optimale du cholestérol total et du cholestérol-LDL nécessite le recours à un traitement

combiné (voir RÉFÉRENCES).

La tendance à la réduction de la mortalité (inférieure de 19 % dans le groupe ayant reçu la

simvastatine par rapport au groupe ayant reçu le placebo), ainsi que les réductions de même

amplitude du nombre de patients ayant subi un accident coronarien grave et du nombre

d’accidents coronariens graves qui ont été observés chez les patients ayant présenté des

symptômes d’insuffisance cardiaque au cours de l’étude 4S, ont été sensiblement les mêmes dans

ce groupe que celles qui ont été obtenues chez l’ensemble des patients de l’étude.

Étant donné que d’une part, seulement 57 décès sont survenus chez les patients atteints uniquement

d’

angine

de poitrine au début de l’étude, et que d’autre part, 53 décès ont été constatés chez les

femmes,

l’effet de la simvastatine sur la mortalité n’a pu être évalué adéquatement dans ce sous-

groupe. Toutefois, la simvastatine a eu à peu près aussi tendance à réduire la mortalité coronarienne

et les accidents coronariens majeurs dans ce sous-groupe que dans l’ensemble des patients de

l’étude.

L’étude HPS (

Heart Protection Study

) est une vaste étude multicentrique d’une durée moyenne de

5 ans, menée à double insu, avec répartition au hasard et contrôlée par placebo auprès de 20 536

patients (10 269 ont reçu la simvastatine à 40 mg et 10 267 le placebo). Les patients âgés de 40 à

80 ans (97 % de race blanche) présentaient un risque élevé d’événements coronariens graves (c.-à-d.

Page 32

patients atteints de diabète ou ayant des antécédents d’accident ou de maladie vasculaire cérébrale,

de maladie vasculaire périphérique ou atteints d’une maladie coronarienne). Les taux de C-LDL ont

été mesurés à l’aide d’une méthode d’analyse directe et les prélèvements ont été effectués sans tenir

compte du moment de la prise d’aliments (réduction approximative de 5 % par rapport aux sujets à

jeun). Au départ, 3421 patients (17 %) présentaient un taux de C-LDL inférieur à 2,6 mmol/L

(100 mg/dL), 7068 patients (34 %), un taux entre 2,6 et 3,4 mmol/L

(100 et 130 mg/dL) et 10 047 patients (49 %), un taux supérieur à 3,4 mmol/L (130 mg/dL).

Les résultats de l’étude HPS ont montré que la simvastatine administrée à raison de 40 mg par jour a

entraîné une réduction significative des événements suivants : mortalité générale et mortalité

d’origine coronarienne, événements coronariens graves (paramètre regroupant les infarctus du

myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne), accidents vasculaires cérébraux et

interventions de revascularisation coronarienne (voir le tableau 8). On a observé une réduction

d’environ 25 % du risque d’événements coronariens graves et d’accidents vasculaires cérébraux.

Cette réduction pourrait être sous-estimée étant donné que 33 % des patients soumis à l’analyse

selon l’intention de traiter n’ont pas respecté le protocole de l’étude (patients du groupe placebo qui

ont pris une statine ou patients du groupe simvastatine qui n’ont pas pris le médicament à l’étude).

Tableau 8 – Résumé des résultats de l’étude HPS

Paramètres

Simvastatine

(n = 10 269)

(%)

Placebo

(n = 10 267)

(%)

Réduction du

risque absolu

*

(%)

(IC

95 %

)

Réduction du

risque relatif

(%)

(IC

95 %

)

p

Principaux

Mortalité générale

12,9

14,6

(0,8-2,7)

(6-19)

p

= 0,0003

Mortalité coronarienne

(0,5-1,8)

(8-26)

p

= 0,0005

Secondaires

Événements coronariens

graves

*****

11,8

(2,2-3,9)

(21-33)

p

< 0,0001

Accidents vasculaires cérébraux

(0,8-2,0)

(15-34)

p

< 0,0001

Tertiaires (d’importance)

Revascularisation coronarienne

(1,5-2,8)

(22-38)

p

< 0,0001

D’après la différence entre les taux bruts d’événements

Voir la figure 3 (résultats en fonction des caractéristiques initiales)

Paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne

La figure 3 présente les effets de la simvastatine sur les événements coronariens graves pour des

sous-groupes de patients sélectionnés.

Page 33

Figure 3 –

Effets bénéfiques du traitement avec la simvastatine sur les événements

coronariens graves dans l’étude HPS (Heart Protection Study)

MC = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Tous les sous-groupes

ont été déterminés au départ. L’incidence dans le groupe placebo correspond au pourcentage de patients du groupe placebo qui ont

subi au moins un événement coronarien grave durant l’étude. Les triangles inversés indiquent le risque relatif dans le groupe TEVA-

SIMVASTATIN, l’intervalle de confiance à 95 % étant représenté par un trait. Lorsque le point décrivant l’estimation ponctuelle se

situe à gauche de la ligne de l’unité, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu un traitement avec

TEVA-SIMVASTATIN. Au contraire, lorsque le point se situe à droite, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les

patients ayant reçu le placebo. La surface des triangles est proportionnelle au nombre de patients regroupés pour ce paramètre. La

ligne pointillée verticale représente le point décrivant l’estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population de l’étude.

RR (%) = pourcentage de réduction du risque : (1 – risque relatif) x 100 %.

Page 34

Se servant de l’angiographie coronarienne quantitative, l’étude MAAS (

Multicenter Anti-Atheroma

Study

) a évalué les effets de la simvastatine sur l’athérosclérose coronarienne chez des hommes et

des femmes atteints d’hypercholestérolémie et de coronaropathie. Au nombre de 404, les patients de

cette étude clinique contrôlée à double insu ont été répartis aléatoirement en deux groupes, l’un

devant recevoir 20 mg/jour de simvastatine et l’autre, un placebo, en plus, pour les deux, d’un

traitement traditionnel. Le taux de CT de ces patients se situait entre 212 et 308 mg/dL (5,5 et

8,0 mmol/L) et la moyenne de leur C-LDL initial était de 170 mg/dL (4,4 mmol/L). Des

angiogrammes ont été enregistrés au début de l’étude ainsi qu’après 2 et 4 ans. Au total, 347 patients

ont passé une angiographie au début de l’étude et ont été revus au moins une fois par la suite pour

un deuxième examen. Chez les patients ayant reçu le placebo, l’aggravation des lésions

athéroscléreuses était presque linéaire. Chez les patients ayant reçu la simvastatine au contraire, la

progression des lésions a considérablement ralenti, comme en témoignent la variation moyenne par

patient du diamètre minimum (

p

= 0,005) et moyen (

p

= 0,026) de la lumière des vaisseaux, mesurée

dans l’angiogramme final (constituant les points d’aboutissements coprimaires indiquant

respectivement une atteinte focale ou une atteinte diffuse) ainsi que le pourcentage de sténose

p

= 0,003). La simvastatine a également fait chuter substantiellement la proportion de patients

présentant de nouvelles lésions (13 % avec la simvastatine contre 24 % avec le placebo,

p

= 0,009)

ou de nouvelles occlusions totales (5 % contre 11 %,

p

= 0,04). Les figures 4 et 5 présentent la

variation moyenne, par patient, des diamètres minimum et moyen de la lumière des vaisseaux,

calculée en comparant les angiogrammes d’un sous-groupe de 274 patients pour lesquels on

disposait d’un angiogramme d’incidence correspondante, pris au début de l’étude ainsi qu’après 2 et

4 ans.

L’étude MAAS n’ayant pas admis les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote, on ignore dans quelle mesure ses résultats peuvent être extrapolés à cette sous-

population de patients.

Essais cliniques chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo, 175 patients (99 adolescents et

76 adolescentes ayant eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans)

atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été répartis au hasard pour recevoir la

simvastatine ou un placebo pendant 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les

patients devaient présenter un taux initial de C-LDL de 4,14 à 10,36 mmol/L (160 à 400 mg/dL) et

au moins un de leurs parents devait présenter un taux de C-LDL supérieur à 4,90 mmol/L

(189 mg/dL). La dose de simvastatine (à prendre une fois par jour, dans la soirée) était de 10 mg

Page 35

pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pour les 8 semaines suivantes, puis de 40 mg. Dans le

cadre d’une phase de prolongation de 24 semaines, 114 patients ont choisi de poursuivre le

traitement et ont reçu la simvastatine à 40 mg ou le placebo.

La simvastatine

a entraîné une réduction significative du taux plasmatique de cholestérol total, de

C-LDL, de triglycérides et d’apolipoprotéine B (voir tableau 9). Les résultats à 48 semaines de la

phase de prolongation étaient comparables à ceux observés au cours de l’étude initiale.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de C-LDL était de 3,24 mmol/L (124,9 mg/dL)

[plage de 1,66 à 7,49 mmol/L (64,0 à 289,0 mg/dL)] dans le groupe traité avec la simvastatine

40 mg, comparativement à 5,38 mmol/L (207,8 mg/dL) [plage de 3,32 à 8,65 mmol/L (128,0 à

334,0 mg/dL)] dans le groupe recevant le placebo.

L’innocuité et l’efficacité de doses quotidiennes supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées chez les

enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la

simvastatine administrée chez les enfants pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a

pas été établie.

Tableau 9 –

Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les adolescents et adolescentes atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote après 24 semaines de traitement

TRAITEMENT

n

C TOTAL

(moyenne)

C-LDL

(moyenne)

C-HDL

(moyenne)

TG

(moyenne)

ApoB

(moyenne)

Placebo

Variation par

rapport aux

valeurs

initiales (%)

+1,6

+1,1

+3,6

-3,2

-0,5

95 %

(-2,2, 5,3)

(-3,4, 5,5)

(-0.7, 8,0)

(-11,8, 5,4)

(-4,7, 3,6)

Taux initial

moyen

(mmol/L)

[mg/dL]

7,24

[278,6]

5,49

[211,9]

1,21

[46,9]

1,02

[90,0]

1,86 g/L

[186,3]

Simvastatine

Variation par

rapport aux

valeurs

initiales (%)

-26,5

-36,8

+8,3

-7,9

-32,4

95 %

(-29,6, -23,3)

(-40,5, -33,0)

(4,6, 11,9)

(-15,8, 0,0)

(-35,9, -29,0)

Taux initial

moyen

(mmol/L)

[mg/dL]

7,03

[270,2]

5,28

[203,8]

1,24

[47,7]

0,88

[78,3]

1,80g/L

[179,9]

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie humaine

Les études ont montré que la simvastatine réduit les taux normaux ou élevés de C-LDL. Plusieurs

ESSAIS CLINIQUES et pathologiques ont mis en évidence le rôle du C-LDL dans le processus

d’athérogenèse, de même que de nombreuses expériences menées chez les animaux. Quant aux

études épidémiologiques, elles ont établi que la présence de taux élevés de cholestérol total, de

C-LDL ou d’apo B constitue un facteur de risque de coronaropathie, tandis que des taux élevés de

Page 36

C-HDL ou d’apo A-I font diminuer ce risque .

On n’a cependant pas encore établi quels effets

peuvent avoir sur la morbidité, la mortalité ou la mortalité globale d’origine cardiovasculaire

les modifications du taux de lipoprotéines ainsi que la réduction du cholestérol sérique induites

par la simvastatine administrée en prévention primaire.

Les LDL sont issues des VLDL et sont catabolisées principalement par les récepteurs à haute

affinité des LDL. Le mécanisme par lequel la simvastatine réduit les LDL peut procéder à la fois

d’une réduction de la concentration du C-VLDL, et à la fois d’une induction des récepteurs des

LDL, ce qui entraînerait une réduction de la production de C-LDL et/ou une augmentation de son

catabolisme.

Les taux d’apolipoprotéine B chutent également de beaucoup durant le traitement par la

simvastatine. Or comme chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine B et que

cette dernière ne se trouve qu’en petite quantité dans les autres lipoprotéines, cette observation laisse

fortement penser que la simvastatine ne fait pas que réduire le cholestérol des LDL, mais qu’elle

entraîne également une réduction des particules de LDL elles-mêmes dans le sang. On ne peut

cependant pas exclure la possibilité d’un changement dans la composition des particules de LDL

(rapport de lipides aux protéines) durant le traitement par la simvastatine. De plus, la simvastatine

fait augmenter le C-HDL total et réduit le C-VLDL ainsi que les triglycérides plasmatiques (voir les

tableaux 2 à 6 sous ESSAIS CLINIQUES).

Hydrolysée en acide

-hydroxylé, la simvastatine est un inhibiteur spécifique réversible de

l’HMG Co-A réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG Co-A en mévalonate.

Toutefois, aux doses thérapeutiques, cette enzyme n’est pas complètement bloquée, aussi

l’organisme peut-il quand même disposer du mévalonate qui lui est nécessaire. Et comme cette

conversion s’opère assez tôt dans le processus de biosynthèse du cholestérol, il est peu probable que

l’administration de simvastatine entraîne une accumulation de stérols potentiellement toxiques. En

outre, l’HMG Co-A est rapidement reconverti en acétyl-CoA, espèce qui entre dans la biosynthèse

de nombreuses molécules de l’organisme.

Bien que le cholestérol soit le précurseur de toutes les hormones stéroïdiennes, les études donnent à

penser que la simvastatine n’a pas d’effet clinique sur la synthèse de ces hormones (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction endocrinienne). La simvastatine n’augmente pas la

lithogénicité de la bile et ne devrait donc pas augmenter l’incidence de calculs biliaires.

Pharmacocinétique

La simvastatine est une lactone hydrophobe qui,

in vivo,

est rapidement hydrolysée en acide

-hydroxylé, devenant alors un puissant inhibiteur de l’HMG Co-A réductase. La simvastatine subit

un important métabolisme lors de son premier passage dans le foie, organe cible et site d’action

primaire où prend place l’inhibition de l’HMG Co-A réductase. Administrée telle quelle par voie

orale, la simvastatine présente une sélectivité tissulaire de loin supérieure (et donc donnant lieu à

une faible exposition générale) à celle que l’on observe lorsqu’on l’administre sous sa forme

(ouverte) enzymatiquement active, c’est-à-dire sous forme d’acide

-hydroxylé. Les deux espèces

(active et latente) étant présentes dans le plasma après administration de la simvastatine, la mesure

de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase sert à déterminer la pharmacocinétique des métabolites

actifs de la simvastatine (acides

-hydroxylés) et à calculer, après hydrolyse alcaline, celle des

inhibiteurs totaux (actifs et latents).

Page 37

Après administration d’une dose orale de simvastatine marquée au

C, l’être humain excrète 13 %

de la dose dans l’urine et 60 % dans les fèces. Cette proportion de 60 % représente la quantité

d’équivalent de médicament absorbée qui est excrétée dans la bile ainsi que la quantité de

médicament non absorbé.

D’après une étude menée auprès de neuf sujets en bonne santé à qui l’on a administré une dose

unique de simvastatine par voie orale, moins de 5 % de la dose atteindrait la grande circulation sous

forme d’inhibiteurs actifs. Après administration des comprimés, le coefficient de variation de l’ASC

de l’activité inhibitrice totale dans la circulation générale était d’environ 48 % (d’après la variation

entre sujets).

La simvastatine et son métabolite (acide

-hydroxylé) sont tous deux fortement liés (> 94 %) aux

protéines plasmatiques chez l’homme. Aucune étude n’a été menée chez l’animal afin de déterminer

si la simvastatine traverse la barrière placentaire.

La simvastatine est métabolisée par les enzymes microsomiales hépatiques (isoforme 3A4 du

système de cytochromes P

), ce qui donne lieu à cinq métabolites actifs principaux dans le plasma

humain, ce qui comprend la forme ouverte de la simvastatine (acide

-hydroxylé). La concentration

plasmatique maximale des formes actives et latentes est atteinte en 1,3 à 2,4 heures après

l’administration du composé. Bien que la dose thérapeutique recommandée se situe entre 10 et

40 mg/jour, la linéarité de l’ASC de la concentration d’inhibiteurs dans la circulation générale se

maintient même lorsque la dose atteint les 120 mg. Le profil plasmatique des inhibiteurs est le

même, que la simvastatine soit administrée lorsque le sujet est à jeun ou qu’elle soit administrée tout

juste avant un repas d’épreuve.

Dans une étude menée auprès de sujets atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques d’inhibiteurs totaux mesurées après

l’administration d’une dose unique d’un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase apparenté à la

simvastatine étaient environ deux fois plus élevées chez les malades que chez les volontaires sains.

Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on a observé que la

cyclosporine augmente l’aire sous la courbe (ASC) des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

L’augmentation de l’ASC de la forme acide de la simvastatine serait attribuable en partie à son

action inhibitrice sur le CYP3A4, sur l’OATP1B1, ou sur les deux (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe du diltiazem a augmenté de 2,7 fois

l’exposition à la forme acide de la simvastatine, une hausse qui serait attribuable à son action

inhibitrice sur le CYP3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe de l’amlodipine a augmenté de

1,6 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe d’une dose unique de 2 g de niacine à

libération prolongée et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de l’ASC de la

simvastatine et de la forme acide de la simvastatine (de 1,4 et de 1,6 fois, respectivement) et de la

des concentrations plasmatiques de la forme acide de la simvastatine (de 1,8 fois) (voir MISES

Page 38

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

L’administration de simvastatine à la dose maximale de 80 mg à 12 volontaires en bonne santé n’a

eu aucun effet sur le métabolisme du midazolam et de l’érythromycine, deux substrats du CYP3A4

utilisés comme agents tests. Ce résultat indique que la simvastatine n’est pas un inhibiteur du

CYP3A4 et que, par conséquent, elle ne devrait pas modifier les taux plasmatiques des autres agents

métabolisés par cette isoenzyme.

Le risque de myopathie augmente lorsque les taux plasmatiques d’activité inhibitrice de l’HMG Co-

A réductase sont élevés. Or les agents qui entraînent une forte inhibition du CYP3A4 contribuent à

élever ces taux, d’où une augmentation du risque de myopathie (voir CONTRE-INDICATIONS,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et INTERACTIONS

MEDICAMENTEUSES).

Pharmacologie animale

Cultures cellulaires

Deux systèmes ont été utilisés pour démontrer que la simvastatine inhibe la synthèse du cholestérol :

des cellules de mammifères en culture et

in vivo

chez le rat. La CI

de la simvastatine relativement

à l’inhibition de la synthèse du stérol dans les cellules animales est de 19,3 nM dans le cas des

cellules L-M de souris, de 13,3 nM dans le cas de la lignée H411E du carcinome hépatocellulaire du

rat et de 15,6 nM dans le cas de la lignée Hep G-2 du carcinome hépatocellulaire humain.

L’inhibition de la synthèse du stérol est quant à elle déterminée à partir de la mesure de

l’incorporation d’acétate marqué au

C dans le

C-stérol. Ces résultats montrent que la

simvastatine possède une activité inhibitrice non seulement envers l’enzyme humaine, mais aussi

envers l’enzyme des rongeurs.

Rats

L’inhibition de l’incorporation d’acétate marqué au

C dans la molécule de

C-cholestérol a servi à

démontrer l’efficacité

in vivo

de la simvastatine.

En effet, dans une étude au cours de laquelle des groupes de 10 rats mâles ont reçu des doses

uniques de 0,15 à 2,4 mg/kg de simvastatine par voie orale (sonde gastrique), on a calculé que la

était inférieure à 0,15 à 0,2 mg/kg et on a observé que l’inhibition était complète à 87 % moins

d’une heure après l’administration d’une dose orale de 2,4 mg/kg.

Chiens

Contrairement au rat, chez qui la simvastatine n’a pas d’effet soutenu sur les taux de cholestérol, le

chien répond bien aux inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, aussi a-t-on mené des études chez cet

animal, afin d’évaluer les effets de la simvastatine sur les taux sériques totaux de cholestérol lié aux

lipoprotéines.

Des chiens Beagle mâles ont donc dans un premier temps reçu 12 g de cholestyramine — un

chélateur des acides biliaires — traitement qui a entraîné une diminution du cholestérol plasmatique

total d’environ 35 %.

Par la suite, cinq de ces chiens ont reçu 1 mg/kg/jour de simvastatine pendant 21 jours par le biais de

leur alimentation, et quatre autres ont reçu de la même manière 2 mg/kg/jour pendant 24 jours.

Page 39

L’administration de pareil traitement à ces chiens a entraîné une réduction supplémentaire respective

de 29,1 % et de 37,6 % du cholestérol total par rapport à la valeur de départ faisant suite au

traitement par la cholestyramine. Malgré le fait qu’environ 70 % à 80 % du cholestérol circulent

sous forme de C-HDL chez le chien, la simvastatine agit principalement sur le C-LDL. Chez les

chiens ayant été préalablement traités par la cholestyramine, le C-LDL a diminué de 57 % à 72 %, et

le C-HDL a augmenté de 19 % à 38 %.

Dans une autre étude, cinq chiens ont reçu par voie orale 8 mg/kg/jour de simvastatine pendant

24 jours dans leur ration alimentaire de nourriture sèche, traitement qui a entraîné une réduction

moyenne du CT et du C-LDL de 26,2 % et de 62 % respectivement. Les taux de C-HDL ont quant à

eux chuté légèrement, mais leur diminution n’a pas été considérée comme importante.

Pharmacocinétique

Le profil de pharmacocinétique de la simvastatine a été étudié chez la souris, le rat et le chien.

Ainsi, par rapport à une dose de référence intraveineuse, la quantité de simvastatine absorbée par

voie orale correspond à 85 % de la dose. Chez le chien, les études ont montré que la disponibilité de

la fraction absorbée dans la circulation générale est limitée du fait d’un important métabolisme de

premier passage dans le foie, site d’action primaire du médicament, et d’une excrétion subséquente

dans la bile. La conséquence de cette importante extraction hépatique est que la biodisponibilité de

la simvastatine est faible chez cet animal.

La simvastatine et ses métabolites actifs sont liés à > 90 % aux protéines plasmatiques chez le chien.

Il n’y a que chez la souris et le rat qu’on a la preuve qu’un métabolite est formé par

-oxydation.

L’excrétion biliaire constitue la principale voie d’élimination des métabolites de la simvastatine.

Chez le chien, 74 % de la radioactivité émise par une dose orale de simvastatine marquée au

C se

retrouvent dans les fèces après excrétion, et 11 % sont récupérées dans l’urine.

Page 40

TOXICOLOGIE

Tableau 10 – Toxicité aiguë

Simvastatine

Animal

Sexe

Voie d’administration

DL

50

(mg/kg)

Souris

Orale

4411

Souris

Orale

3000

Souris

Intrapéritonéale

Souris

Intrapéritonéale

1033

Souris

Sous-cutanée

1800

Souris

Sous-cutanée

1009

Orale

> 5000

Orale

4438

Intrapéritonéale

Intrapéritonéale

Sous-cutanée

Sous-cutanée

1088

Chien

Orale

> 5000

Forme ouverte (Dihydroxyacide), L-654,969

Souris

Orale

1820

Souris

Orale

1625

Orale

1280

Orale

2080

Études sur la toxicité subaiguë et chronique

Compte tenu de l’ampleur des posologies utilisées, de la puissance de la simvastatine en tant

qu’inhibiteur de la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel de l’HMG Co-A réductase dans le

maintien de l’homéostasie cellulaire, la gamme d’effets observés chez la souris, le chien, le lapin et

le singe n’a rien de surprenant (tableau 11).

Tableau 11 — Organes cibles examinés dans les études animales.

Animaux affectés

Organe cible

Chien

Rat

Souris

Lapin

Singe

Foie

Thyroïde

Rein

Vésicule biliaire

s.o.

Œil (cristallin)

Estomac (non

glandulaire)

s.o.

s.o.

s.o.

Testicules

NT = Non testé.

s.o. = Ne s’applique pas.

+ = Organe touché d’une certaine manière par le traitement.

- = Aucun effet observé dans cet organe chez cette espèce.

Page 41

Le tableau 12 présente un résumé des modifications importantes observées durant les études

toxicologiques sur l’emploi à long terme de la simvastatine.

Tableau 12 — Modifications importantes causées par la simvastatine.

Dose minimale toxique

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

CHIEN

Cataractes

Dégénérescence testiculaire

Augmentation des transaminases

sériques

LAPIN

Nécrose hépatocellulaire

Nécrose des tubules rénaux

Nécrose de la vésicule biliaire

RAT

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie de la muqueuse

gastrique non glandulaire

Adénomes folliculaires

thyroïdiens (femelles seulement)

Hépatomégalie (femelles

seulement)

Cataractes postérieures sous-

capsulaires ou complètes

SOURIS

Hyperplasie de la muqueuse

gastrique non glandulaire

Foie

- adénome hépatocellulaire

- carcinome hépatocellulaire

Poumon

- adénome

ND = Non déterminé

Plusieurs études ont été entreprises dans le but spécifique de cerner la relation entre ces

modifications et l’inhibition de l’HMG Co-A réductase, afin de mieux pouvoir évaluer les risques

chez l’homme. Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau 11.

Page 42

Tableau 13 — Simvastatine

Principaux effets indésirables observés au cours des études d’innocuité

Relation avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Clairement liés au mode d’action

Modifications histomorphologiques du foie chez le rat

Nécrose du foie, du rein et de la vésicule biliaire chez le lapin

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs

Probablement liés au mode d’action

Élévation des transaminases sériques chez le chien

Cataractes chez le chien

Lien incertain ou inconnu avec le mode d’action

Dégénérescence testiculaire chez le chien

Aucun lien avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Hépatomégalie et hypertrophie de la thyroïde chez le rat

Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes chez le rat

Des cataractes ont été observées chez les chiens ayant reçu de fortes doses de simvastatine dans les

études, mais leur incidence était très faible. Bien qu’il n’existe aucune corrélation claire entre

l’ampleur de la baisse des lipides sériques et la formation de cataractes, il existe une ferme relation

entre la formation de cataractes et la présence de taux sanguins élevés de simvastatine ou d’autres

inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase apparentés. Chez les chiens ayant reçu la plus petite dose

(50 mg/kg/jour) entraînant la formation de cataractes, les concentrations sériques (exprimées en tant

qu’inhibiteurs totaux) sont cinq fois plus élevées que celles observées chez l’homme à la dose

thérapeutique maximale prévue de 1,6 mg/kg (80 mg/kg, en considération d’un sujet de 50 kg). La

dose de simvastatine ne produisant pas de cataractes est de 10 mg/kg/jour. Cette dose a été

administrée à des chiens pendant des périodes allant jusqu’à 2 ans sans qu’aucune opacification du

cristallin n’ait été observée.

De légères augmentations transitoires des transaminases sériques ont été observées chez les chiens

ayant reçu de la simvastatine. Observées chez 10 % à 40 % des chiens traités, il s’agissait soit de

faibles élévations chroniques, soit de pointes transitoires qui ne sont plus survenues malgré la

poursuite du traitement. Aucun des chiens chez qui pareille augmentation des transaminases a eu

lieu n’a présenté de symptôme de maladie et en aucun cas la hausse n’a-t-elle atteint un niveau

associé à une nécrose hépatique franche, cela malgré la poursuite du traitement. Aucune

modification histopathologique n’a été découverte dans le foie d’aucun des chiens ayant reçu la

simvastatine.

Deux études portant sur l’innocuité de la simvastatine ont signalé des cas de dégénérescence

testiculaire chez des chiens ayant reçu des doses de 30 et de 90 mg/kg/jour. Aucune des études

spéciales entreprises pour clarifier la nature de ces modifications n’a été très concluante, car il s’agit

d’effets peu reproductibles qui ne sont associés ni à la dose, ni aux taux de cholestérol sérique, ni à

la durée du traitement. De plus, aucune modification des taux d’androgènes ou de gonadotropine n’a

été associée à la simvastatine chez le chien. Ce médicament a été administré à des chiens à la dose

de 50 mg/kg/jour jusqu’à deux ans durant dans certains cas, et nul animal n’a présenté d’atteinte

testiculaire.

Page 43

Une nécrose des muscles du squelette a été observée chez le rat à la dose de 90 mg/kg

bid

, mais

outre qu’il s’agissait là d’une dose létale, cet effet n’a été signalé que dans une seule étude.

Études sur le pouvoir carcinogène et le pouvoir mutagène

Dans les premières études menées chez le rat et la souris pour évaluer le pouvoir carcinogène de la

simvastatine, les doses administrées allaient de 1 à 25 mg/kg/jour (soit 31 fois la dose maximale

recommandée chez un homme de 50 kg). Aucune incidence de tumeurs associées au traitement n’a

été observée chez la souris, quel qu’ait été le tissu examiné.

Une augmentation statistiquement significative (p ≤ 0,05) de l’incidence d’adénomes folliculaires

thyroïdiens a été observée chez des rates ayant reçu de la simvastatine à la dose de 25 mg/kg/jour

(soit 31 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ce type de tumeur bénigne n’a été

observé que chez les femelles; aucune modification semblable n’a été observée chez les mâles ou les

femelles ayant reçu des doses plus faibles ([allant jusqu’à 5 mg/kg/jour], soit 3,1 fois la dose

maximale recommandée chez l’homme). Ces tumeurs sont un effet secondaire qui reflète

l’augmentation de la clairance de la thyroxine chez les rates, augmentation dans laquelle la

simvastatine sert de médiateur. Aucune augmentation statistiquement significative de l’incidence

d’autres types de tumeurs n’a été observée dans quelque tissu que ce soit chez les rats ayant reçu de

la simvastatine.

Dans une étude additionnelle de 73 semaines sur le pouvoir carcinogène chez la souris,

l’administration de simvastatine à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour (500 fois la dose

maximale recommandée chez l’homme, en supposant une personne de 50 kg) a produit une

augmentation de l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires. Une augmentation de

l’incidence d’adénomes pulmonaires a été observée aux doses de 100 et de 400 mg/kg/jour, ainsi

qu’une augmentation de l’incidence d’adénomes de la glande de Harder à la dose de

400 mg/kg/jour. La dose sans effet, établie d’après cette étude ainsi que d’après les résultats de

l’étude initiale de 92 semaines chez la souris est de 25 mg/kg/jour (soit 16 fois la dose maximale

recommandée chez l’homme).

Dans une étude additionnelle de 106 semaines sur le pouvoir carcinogène chez le rat,

l’administration de simvastatine à des doses allant de 50 à 100 mg/kg/jour (31 à 63 fois la dose

maximale recommandée chez l’homme) a produit une augmentation de l’incidence de néoplasmes

hépatocellulaires, augmentation reliée par ailleurs au traitement. Conformément à la valeur établie

dans l’étude initiale, la dose sans effet reste de 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale

recommandée chez l’homme). Une augmentation de l’incidence de lésions hyperplasiques de la

thyroïde a également été observée, mais il s’agit là d’un phénomène spécifique de cette espèce

animale — comme l’ont montré des études antérieures — qui n’a pas de conséquences chez

l’homme.

Aucun signe de mutagénicité n’a été observé dans un essai de mutagenèse avec ou sans activation

métabolique hépatique (homogénéisat de souris ou de rat) effectué sur des souches mutantes de

Salmonella typhimurium

. De plus, nul signe de génotoxicité n’a été observé non plus dans l’élution

alcaline

in vitro

de l’ADN d’hépatocytes de rat, dans un essai de mutation directe sur cellules

mammaliennes V-79, dans un essai

in vitro

d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes

du hamster chinois ou

in vivo

sur les cellules de la moelle osseuse de la souris.

Études sur le pouvoir tératogène et la reproduction

Page 44

Aucun signe de tératogénicité n’a été observé chez le rat ou le lapin aux doses maximales tolérées

(allant jusqu’à 25 mg/kg/jour et 10 mg/kg/jour respectivement, soit 16 et 6,3 fois la dose maximale

recommandée chez l’homme). Toutefois, des malformations osseuses ont été observées chez le rat et

la souris dans certaines études portant sur d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase de

structure apparentée, y compris la forme

-hydroxylée de la simvastatine.

Chez le rat toutefois, l’administration orale d’une dose de 60 mg/kg/jour de la forme hydroxyacide

— métabolite pharmacologiquement actif de la simvastatine — a entraîné, par comparaison avec le

groupe témoin, une diminution du poids corporel de la mère ainsi qu’une augmentation de

l’incidence de résorptions fœtales et de malformations du squelette. Des études ultérieures — dans

lesquelles ce métabolite a été administré jusqu’à concurrence de 60 mg/kg/jour — ont montré que la

résorption fœtale et les malformations du squelette étaient une conséquence de la toxicité maternelle

(lésions de l’estomac antérieur associées à une perte de poids) spécifique des rongeurs et qu’il était

très peu probable qu’elles procédassent d’un effet direct sur le développement du fœtus. Bien

qu’aucune étude n’ait été menée avec la simvastatine, l’administration, à des rates enceintes, de

80 mg/kg/jour et de 400 mg/kg/jour d’un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de structure similaire

(soit 10 et 52 fois la dose thérapeutique maximale recommandée en mg/m

de surface corporelle) a

entraîné une réduction des taux plasmatiques de mévalonate chez le fœtus.

Page 45

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Monographie de ZOCOR

, Merck Canada Inc., Kirkland, Québec, Canada, Date de révision :

24 mai 2019, n

de la présentation : 224707.

Étude croisée bilatérale destinée à établir la bioéquivalence des comprimés Teva-

Simvastatin à 80 mg et Zocor

à 80 mg administrés en doses uniques chez des sujets à jeun.

Données internes de Teva Canada Limitée.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 49

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

TEVA-SIMVASTATIN

comprimés de simvastatine

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de TEVA-

SIMVASTATIN et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de

TEVA-SIMVASTATIN. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien.

Important –

Ce médicament est prescrit pour un problème de

santé particulier et pour votre usage personnel seulement.

Ne le

donnez pas à d’autres personnes et ne l’utilisez pas pour

traiter d’autres affections.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

TEVA-SIMVASTATIN est un nom commercial pour la substance

appelée simvastatine. TEVA-SIMVASTATIN ne peut s’obtenir

que sur ordonnance

du médecin.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Le médecin vous a prescrit TEVA-SIMVASTATIN

pour abaisser

vos taux sanguins de cholestérol et de corps gras ou lipides

appelés triglycérides, afin de réduire les risques pour la santé

associés à la maladie coronarienne.

Un taux élevé de cholestérol peut causer une maladie

coronarienne en obstruant les vaisseaux sanguins (athérosclérose)

qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au cœur.

Si vous souffrez d’une maladie coronarienne, ou si vous présentez

d’autres signes d’athérosclérose, comme des antécédents

d’accident vasculaire cérébral ou des symptômes de maladie

vasculaire périphérique, ou un diabète (peu importe votre taux de

cholestérol sanguin), TEVA-SIMVASTATIN

devrait contribuer à

réduire le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire

cérébral.

Vous pouvez également retirer des bienfaits du traitement avec

TEVA-SIMVASTATIN

si vous avez des taux élevés de

cholestérol associés ou non à des taux élevés de triglycérides

(hypercholestérolémie primitive ou hyperlipidémie mixte) ou si

vous présentez une hypercholestérolémie familiale homozygote

(taux élevé de cholestérol transmis héréditairement par les deux

parents).

Comme partie intégrante de votre plan de traitement visant à

réduire votre taux de cholestérol et selon votre état de santé et

votre mode de vie, votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien vous conseillera peut-être de suivre un régime

alimentaire et de prendre d’autres mesures comme l’exercice et la

maîtrise du poids.

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine

ont été évaluées chez

les garçons et les filles (ayant eu leurs premières règles au moins

un an auparavant) âgés de 10 à 17 ans (voir « UTILISATION

APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT »). TEVA-

SIMVASTATIN

n’a pas été évalué chez les enfants de moins de

10 ans. Pour de plus amples renseignements, consultez votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Les effets de ce médicament :

La simvastatine fait partie de la classe de médicaments connus

sous le nom d’

inhibiteurs

de l’HMG Co-A réductase. Ces

composés

inhibent

ou, en d’autres mots, bloquent une enzyme

dont l’organisme a besoin pour produire le cholestérol. De cette

façon, le foie fabrique moins de cholestérol. Des médicaments

comme TEVA-SIMVASTATIN

sont prescrits

en plus

non en

remplacement

du régime alimentaire et d’autres mesures. La

simvastatine

abaisse les taux sanguins de cholestérol (en

particulier le

cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité

[C-LDL]) et de

triglycérides, une substance lipidique (corps gras).

TEVA-SIMVASTATIN

entraîne une réduction du taux de

cholestérol dans votre sang. Un taux élevé de cholestérol peut

causer une maladie coronarienne en obstruant les vaisseaux

sanguins qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au

cœur.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas TEVA-SIMVASTATIN :

si vous êtes allergique à la simvastatine ou à l’un des

ingrédients non médicinaux de ce médicament;

si vous présentez une affection hépatique évolutive;

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez;

si vous prenez l’un des médicaments suivants :

certains antifongiques (comme l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);

des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir,

le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir);

certains inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C

(tels que le bocéprévir ou le télaprévir);

certains antibiotiques (tels que l’érythromycine, la

clarithromycine ou la télithromycine);

de la néfazodone (un antidépresseur);

des médicaments contenant du cobicistat;

du gemfibrozil (un dérivé de l’acide fibrique utilisé pour

abaisser le cholestérol);

de la cyclosporine;

du danazol.

Si vous n’êtes pas certain si votre médicament fait partie des

agents de la liste ci-dessus, renseignez-vous auprès de votre

médecin, de votre infirmière ou de votre pharmacien.

L’ingrédient médicinal est :

La simvastatine.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 50

Les ingrédients non médicinaux sont :

Acide ascorbique, acide citrique monohydraté, amidon prégélifié,

cellulose microcristalline, hydroxyanisole butylé, lactose

monohydraté et stéarate de magnésium.

Enrobage des comprimés :

TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : dioxyde de titane, hypromellose,

oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.

TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : dioxyde de titane,

hypromellose, oxyde de fer rouge, polydextrose,

polyéthylèneglycol et triacétate de glycérol/triacétine.

TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : dioxyde de titane,

hypromellose, lactose monohydraté, oxyde de fer jaune, oxyde de

fer rouge et triacétate de glycérol/triacétine.

TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg et à 80 mg : dioxyde de titane,

hypromellose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et

polysorbate 80.

Les formes pharmaceutiques sont :

Les comprimés sont offerts en cinq teneurs : 5 mg (chamois),

10 mg (pêche), 20 mg (ocre), 40 mg (rouge brique) et 80 mg

(rouge brique).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre TEVA-SIMVASTATIN, veuillez signaler à

votre médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien les

situations suivantes :

Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, ou si vous

allaitez ou avez l’intention de le faire;

Si vous avez un problème à la thyroïde;

Si vous prenez, régulièrement,

trois verres ou plus

de boissons

alcoolisées par jour;

Si vous prenez un autre médicament qui abaisse le taux de

cholestérol, comme un fibrate (gemfibrozil, fénofibrate), la

niacine ou l’ézétimibe;

Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des

médicaments délivrés sur ordonnance ou obtenus en vente libre

ou des produits naturels, en raison des interactions possibles

entre les médicaments;

Si vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires;

Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires (douleur,

sensibilité) après avoir pris un inhibiteur de l’HMG Co-A

réductase (statine), comme l’atorvastatine (Lipitor*), la

fluvastatine (Lescol*), la lovastatine, la pravastatine

(Pravachol*) et la rosuvastatine (Crestor*), ou si vous avez

développé une allergie ou une intolérance à l’un de ces

médicaments;

Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie;

Si vous souffrez du diabète. TEVA-SIMVASTATIN peut

entraîner une légère hausse du taux de sucre dans le sang.

Discutez avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien du risque que vous deveniez diabétique;

Si vous avez subi une intervention chirurgicale ou une lésion

des tissus;

Si vous pratiquez des exercices physiques intenses;

Si vous êtes en âge de procréer. Les composés à base de

cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Par

ailleurs, les médicaments qui abaissent le cholestérol peuvent

comporter un risque pour le fœtus. Les femmes en âge de

procréer doivent parler avec leur médecin, leur infirmière ou

leur pharmacien. des risques potentiels du médicament pour le

fœtus et de l’importance d’utiliser une méthode contraceptive;

Si vous devenez enceinte. TEVA-SIMVASTATIN ne doit pas

être utilisé chez les femmes enceintes. Si vous devenez

enceinte, vous devez cesser immédiatement la prise du

médicament et consulter votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

Si vous êtes d’origine asiatique.

Si vous ressentez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse

musculaires inexpliquées au début du traitement par TEVA-

SIMVASTATIN, après l’augmentation de la dose ou à tout autre

moment, faites-en part immédiatement à votre médecin, à votre

infirmière ou à votre pharmacien.

Avant de subir une chirurgie lourde non urgente, mentionnez au

médecin, infirmière ou pharmacien que vous prenez TEVA-

SIMVASTATIN. Faites de même si vous avez tout autre nouveau

problème de santé grave.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Vous devez informer votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien de tous les médicaments que vous prenez ou prévoyez

prendre, y compris les médicaments obtenus en vente libre. Vous

devez également informer tout médecin qui vous prescrit un

nouveau médicament que vous prenez TEVA-SIMVASTATIN.

Étant donné que l’administration de TEVA-SIMVASTATIN

conjointement avec certains médicaments ou substances peut

accroître le risque de troubles musculaires (voir « PROCÉDURES

À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES EFFETS

SECONDAIRES »), il est particulièrement important d’informer

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien lorsque vous

prenez l’un des médicaments suivants :

des antifongiques (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le

pozaconazole ou le voriconazole);

des inhibiteurs de la protéase du VIH (tels que l’indinavir, le

nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir);

des antiviraux utilisés pour traiter l’hépatite C (comme le

bocéprévir, le télaprévir, l’elbasvir ou le grazoprévir);

des antibiotiques (érythromycine, clarithromycine,

télithromycine et acide fusidique [par voie intraveineuse ou

orale]);

de la néfazodone (antidépresseur);

des médicaments contenant du cobicistat;

de la cyclosporine (médicament qui atténue les réactions

immunitaires);

du danazol;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 51

un fibrate/dérivé de l’acide fibrique (bezafibrate et

gemfibrozil) (médicaments utilisés pour traiter les troubles liés

à la lipidémie);

de l’amiodarone (médicament utilisé pour traiter les

irrégularités du rythme cardiaque);

du vérapamil, du diltiazem ou de l’amlodipine (médicaments

utilisés pour traiter l’hypertension, l’angine de poitrine ou

d’autres troubles cardiaques);

du lomitapide (médicament utilisé pour traiter un type rare et

grave de cholestérol d’origine génétique);

de la daptomycine (médicament utilisé pour traiter les

infections compliquées de la peau et des structures cutanées

ainsi que les infections bactériennes du sang, y compris

certaines infections des valvules cardiaques);

du jus de pamplemousse (dont la consommation doit être

évitée pendant le traitement par TEVA-SIMVASTATIN).

Il est également important d’informer votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien si vous prenez des

corticostéroïdes, des anticoagulants (médicaments, comme la

warfarine, qui préviennent la formation de caillots sanguins) de la

colchicine (médicament utilisé pour le traitement de la goutte) ou

de la digoxine (médicament utilisé pour traiter certains troubles

cardiaques), de la niacine ou du fénofibrate, un autre dérivé de

l’acide fibrique.

Certaines de ces interactions ont déjà été mentionnées dans la

section précédente intitulée « Les circonstances où il est

déconseillé d’utiliser ce médicament ».

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Prenez votre médicament exactement comme vous l’a

indiqué votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Ne modifiez pas la dose du médicament sauf si votre médecin

vous le prescrit. On recommande habituellement de le

prendre avec le repas du soir. Compte tenu de l’augmentation

du risque de problèmes musculaires, la prise quotidienne de

de 80 mg doit être réservée aux patients qui prennent cette

dose depuis un certain temps sans présenter de problème

musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de

maladies cardiaques et qui ne tolèrent aucune autre statine. Il

importe de toujours prendre les comprimés selon les

directives du médecin.

Ne modifiez pas la posologie et

n’interrompez pas le traitement sans consulter votre

médecin

, votre infirmière ou votre pharmacien.

Chez les enfants (10 à 17 ans), la dose initiale habituelle

recommandée est de 10 mg par jour, à prendre dans la soirée.

La dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.

Conformez-vous rigoureusement aux recommandations de

votre médecin, de votre infirmière ou de votre pharmacien en

matière de régime alimentaire, d’exercice physique et de

maîtrise du poids.

Lorsque vous prenez TEVA-SIMVASTATIN, vous devez

éviter de boire du jus de pamplemousse.

Si vous prenez TEVA-SIMVASTATIN

conjointement avec

la cholestyramine ou une autre résine, assurez-vous de laisser

un intervalle d’au moins deux heures entre la prise des deux

médicaments.

Respectez le calendrier des visites établi par le médecin,

l’infirmière ou le pharmacien afin que les analyses de sang

nécessaires soient effectuées et qu’ils puissent juger de

l’amélioration de votre état aux intervalles appropriés.

Évitez la consommation excessive d’alcool.

Ne prenez pas d’autres médicaments

sans en avoir d’abord

discuté avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien si vous souffrez d’une blessure ou d’une

infection graves.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien dans le cas où vous devriez subir une

intervention chirurgicale, quelle qu’elle soit. Faites aussi

savoir au médecin traitant que vous prenez TEVA-

SIMVASTATIN.

Surdosage :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne

présentez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous

vous apercevez de votre oubli, à moins qu’il soit presque temps de

prendre la dose suivante; ne prenez alors que la dose prescrite au

moment indiqué.

Ne prenez pas une double dose de TEVA-

SIMVASTATIN

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

En plus de l’effet escompté, tout médicament est susceptible de

produire des effets secondaires.

Les effets secondaires suivants peuvent se manifester dans

certains cas, mais ils n’exigent généralement pas que vous

consultiez votre médecin. Ces réactions peuvent apparaître et

disparaître au cours du traitement. Si elles persistent ou

deviennent incommodantes,

vous devez les signaler à votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Ces réactions

comprennent les suivantes :

Constipation, diarrhée, gaz intestinaux, troubles de la

digestion, nausées

Douleur abdominale

Maux de tête

Éruptions cutanées

Troubles de la mémoire

Pertes de mémoire

Confusion

Troubles du sommeil

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 52

Dépression

Dysfonction érectile

Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et

essoufflement ou fièvre

Les effets secondaires possibles rapportés avec d’autres statines

comprennent les suivants :

Troubles du sommeil, y compris cauchemars.

Des effets secondaires, comme la myalgie (douleur musculaire),

la myopathie (trouble musculaire accompagné de douleur ou de

faiblesse [qui, dans de très rares cas, pourrait persister après

l’interruption du traitement par TEVA-SIMVASTATIN]), la

rhabdomyolyse (affection causant une dégradation des muscles) et

une sensibilité associée, et de rares cas de dégradation musculaire

se traduisant par des lésions rénales pouvant causer le décès ont

été rapportés avec les médicaments de la classe des inhibiteurs de

l’HMG Co-A réductase (statines), y compris TEVA-

SIMVASTATIN. Le risque de dégradation musculaire est plus

grand chez les patients qui prennent des doses élevées de TEVA-

SIMVASTATIN, en particulier celle de 80 mg. Ce risque est

également plus élevé chez les patients plus âgés (65 ans ou plus),

les femmes et les patients qui présentent une fonction rénale

anormale ou un problème à la glande thyroïde.

Consultez régulièrement votre médecin, afin qu’il mesure votre

taux de cholestérol et vérifie si vous présentez des effets

secondaires. Afin d’évaluer votre fonction hépatique, votre

médecin devrait vous faire passer des tests de sang avant le début

du traitement. Vous devrez également en passer si vous présentez

des symptômes de troubles hépatiques pendant la prise de TEVA-

SIMVASTATIN.

TEVA-SIMVASTATIN peut causer des anomalies dans les

résultats des tests sanguins. Votre médecin décidera quand

procéder aux tests sanguins et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin, votre

infirmière ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez

immédiatement

à votre médecin

ou à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

Fréquence

inconnue

Hausse du taux de

sucre dans le sang :

besoin fréquent

d’uriner, soif et faim

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin, votre

infirmière ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez

édi

Rare

Réactions

allergiques :

enflure du visage,

des paupières, des

lèvres, de la langue

et/ou de la gorge

pouvant rendre la

déglutition difficile,

essoufflement

soudain, bouffées

vasomotrices,

sensibilité à la

lumière, réactions

cutanées, y compris

l’urticaire

Urines brunâtres ou

foncées

Troubles

hépatiques :

douleur abdominale,

urines foncées,

démangeaisons

cutanées, nausées ou

vomissements, perte

d’appétit, selles

pâles, jaunissement

de la peau ou des

yeux)

Faiblesse

généralisée, en

particulier si vous ne

vous sentez pas bien

ou que vous faites de

la fièvre

Douleurs

musculaires

inexpliquées

Sensibilité ou

faiblesse

musculaires

Vue brouillée

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de TEVA-SIMVASTATIN,

veuillez communiquer avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés à la température ambiante (15 °C à

30 °C), dans leur emballage d’origine, à l’abri de la chaleur et de

la lumière directe. Évitez de les garder dans un endroit humide,

comme la salle de bain et la cuisine.

Gardez tous les médicaments hors de la vue et de la portée des

enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 53

Ne prenez pas de médicament dont la date de péremption est

échue.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés

associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des

deux façons suivantes :

en visitant le site Web consacré à la déclaration des

effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour savoir comment faire une

déclaration en ligne, par courrier ou par télécopieur;

en composant sans frais le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer le présent document et la monographie

complète du produit, rédigée pour les professionnels de la santé,

en communiquant avec Teva Canada Limitée de l’une des

manières suivantes :

Téléphone : 1-800-268-4127, poste 3

Courriel : druginfo@tevacanada.com

Télécopieur : 1-416-335-4472

Le présent dépliant a été rédigé par :

Teva Canada Limitée

30 Novopharm Court

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Dernière révision : Le 06 janvier 2020

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