MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
TEVA-SIMVASTATIN
(comprimés de simvastatine)
Comprimés de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg
Régulateur du métabolisme des lipides
Teva Canada Limitée
Date de révision :
30 Novopharm Court
Le 06 janvier 2020
Toronto (Ontario)
Canada M1B 2K9
www.tevacanada.com
Nº de contrôle de la présentation : 234682
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................... 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................ 3
CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 5
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 5
EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 13
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 16
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 21
SURDOSAGE ........................................................................................................................ 23
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................... 23
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ......................................................................................... 24
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............. 24
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 26
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 26
ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 27
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ....................................................................................... 35
TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 40
RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 45
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 49
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Pr
TEVA-SIMVASTATIN
comprimés de simvastatine
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme
pharmaceutique /
teneur
Tous les ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimés de 5 mg,
10 mg, 20 mg, 40 mg et
80 mg
Acide ascorbique, acide citrique monohydraté,
amidon prégélifié, cellulose microcristalline,
hydroxyanisole butylé, lactose monohydraté et
stéarate de magnésium.
Enrobage des comprimés :
TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg :
dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer
jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.
TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg :
dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer
rouge, polyéthylèneglycol, polydextrose et
triacétate de glycérol/triacétine.
TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg :
dioxyde de titane, hypromellose, lactose
monohydraté, oxyde de fer jaune, oxyde de fer
rouge, polysorbate 80 et triacétate de
glycérol/triacétine.
TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg et à 80 mg :
dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer
jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie
coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus de 40 ans qui
ont reçu un diagnostic de diabète, TEVA-SIMVASTATIN
(simvastatine) est indiqué pour :
réduire le risque de mortalité générale, car il diminue la mortalité d’origine coronarienne;
réduire le risque d’infarctus du myocarde;
réduire le risque d’accident vasculaire ischémique cérébral.
Cette indication s’applique aux patients présentant un risque élevé d’événements coronariens, quels
que soient leurs taux lipidiques.
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Chez les patients hypercholestérolémiques qui sont atteints de maladie coronarienne, TEVA-
SIMVASTATIN
ralentit la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduit le nombre de
nouvelles lésions
et de nouvelles occlusions complètes.
Hyperlipidémie
TEVA-SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire équivalant
au moins à la première étape du régime de l’
American Heart Association
, afin de réduire les taux de
cholestérol total (CT) et de cholestérol-LDL (C-LDL), d’apolipoprotéine B (apo B) et de
triglycérides (Tg) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (type IIa)
d’hyperlipidémie mixte (type IIb)
lorsque le régime alimentaire et les autres mesures non
pharmacologiques sont insuffisants. Chez les patients qui souffrent d’hyperlipidémie légère ou
même grave (types IIa et IIb de la classification de Frederickson), la simvastatine (administrée à
raison de 5 à 80 mg/jour) réduit les taux de CT de 19 % à 36 %, ceux de C-LDL de 26 % à 47 %, les
taux d’apo B de 19 % à 38 % et enfin les taux de Tg de 12 % à 33 %. Elle augmente en outre les
taux de C-HDL de 8 % à 16 %, ramenant du coup les rapports C-LDL/C-HDL et CT/C-HDL à des
valeurs moins élevées.
Il existe peu de données sur les effets de la simvastatine dans le traitement de l’hypercholestérolémie
familiale homozygote (HFho). Dans une étude contrôlée menée auprès de 12 patients,
l’administration de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour de simvastatine a réduit le taux de CT de 12 % et
23 % respectivement, le taux de C-LDL de 14 % et 25 % et le taux d’apo-B de 14 % et 17 %.
L’administration de 80 mg/jour a entraîné une réduction de 41 % du taux de C-LDL chez un patient
présentant une absence d’activité des récepteurs du C-LDL (voir ESSAIS CLINIQUES).
Lorsqu’on envisage un traitement par TEVA-SIMVASTATIN, idéalement, la hausse du CT sérique
devrait être imputable à une augmentation du C-LDL, une fois établi que l’augmentation des lipides
plasmatiques n’est pas causée par une affection sous-jacente — telle qu’un diabète mal équilibré,
une hypothyroïdie, un syndrome néphrotique, une hépathopathie ou une dysprotéinémie —, mais
qu’elle est plutôt de nature primitive. Pareille précaution est particulièrement importante chez les
patients dont les taux de Tg totaux sont supérieurs à 4,52 mmol/L (400 mg/dL) ou qui présentent des
concentrations anormalement élevées de C-HDL, circonstance dans laquelle les fractions
lipoprotéiniques autres que les LDL peuvent grandement contribuer à l’augmentation du CT, sans
hausse notable du risque de maladie cardiovasculaire. La valeur du C-LDL peut être estimée à l’aide
des équations suivantes chez la plupart des patients.
C-LDL (mmol/L) = CT - [(0,37 × Tg) + C-HDL]
C-LDL (mg/dL) = CT - [(0,16 × Tg) + C-HDL]
Ces équations sont moins précises si les triglycérides sont supérieurs à 4,52 mmol/L (400 mg/dL),
auquel cas les concentrations de C-LDL doivent être mesurées par ultracentrifugation.
Trouble du métabolisme des lipides caractérisé par une augmentation des taux de cholestérol sériques en association avec des taux
de triglycérides normaux (type IIa) ou élevés (type IIb). Frederickson DS, Levy RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteins – An
integrated approach to mechanisms and disorders.
N Engl J Med
1967; 276:148-156.
DeLong, D.M. et coll., « A comparison of methods »,
JAMA
256
, 1986, p. 2372-2377.
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Enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote
TEVA-SIMVASTATIN
est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour
abaisser les taux de cholestérol total, de C-LDL, de triglycérides et d’apolipoprotéine B chez les
adolescents et les adolescentes (ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an) de 10 à
17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhé).
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité à l’un ou l’autre des composants de ce produit. Pour connaître la liste complète,
reportez-vous à la section
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT.
Hépatopathie active ou augmentation persistante inexpliquée des transaminases hépatiques.
Femmes enceintes et femmes qui allaitent. Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse
du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y compris la
synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). TEVA-SIMVASTATIN
ne devrait être
administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de devenir enceinte est
hautement improbable et où les patientes ont été avisées des dangers potentiels. Si la patiente
devient enceinte pendant le traitement avec TEVA-SIMVASTATIN, il importe de cesser
immédiatement la prise du médicament et d’avertir la patiente des effets nuisibles possibles pour
le fœtus. L’athérosclérose étant un processus chronique, l’interruption temporaire d’un
traitement régulateur du métabolisme lipidique durant la grossesse ne devrait normalement avoir
que peu de répercussions sur les résultats d’un traitement à long terme de l’hypercholestérolémie
primitive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes et Femmes qui
allaitent).
Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole,
kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir,
télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments
contenant du cobicistat) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,
et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Avant de commencer un traitement par TEVA-SIMVASTATIN, on devrait tenter de réduire
l’hypercholestérolémie par d’autres moyens, comme un régime alimentaire approprié, un
programme d’exercices, une perte de poids dans le cas des patients obèses ou ayant un excédent de
poids, et traiter les autres problèmes médicaux sous-jacents (voir INDICATIONS ET USAGE
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CLINIQUE). Il faut ensuite mentionner au patient d’informer les autres médecins de l’usage
antérieur de TEVA-SIMVASTATIN ou d’autres hypolipidémiants.
On n’a pas encore établi dans quelle mesure la morbidité ou la mortalité cardiovasculaires et
la mortalité globale sont influencées par la modification du taux de lipoprotéines et la
réduction du cholestérol sérique induites par la simvastatine administrée en prévention
primaire.
En raison d’un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, notamment durant la
première année du traitement, l’administration quotidienne d’une dose de 80 mg de
simvastatine
est déconseillée (
voir
Effets sur les muscles). Le recours à d’autres stratégies
thérapeutiques doit donc être envisagé (
voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose
recommandée et ajustement posologique).
Système endocrinien et métabolisme
Effets sur les taux d’ubiquinone (CoQ
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)
Une importante diminution des taux plasmatiques de CoQ
a été observée chez les patients traités
par la simvastatine ou par d’autres statines. On ne connaît cependant pas encore la portée clinique
d’un déficit potentiellement prolongé en CoQ
, induit par les statines (voir RÉFÉRENCES).
Effets sur la lipoprotéine (a)
Chez certains patients, les bienfaits d’une diminution des taux de C-total et de C-LDL peuvent être
partiellement amoindris par une augmentation concomitante de la lipoprotéine (a) [Lp(a)]. La
recherche s’efforce actuellement de mieux comprendre la portée de ces variations du taux de Lp(a),
mais d’ici à ce qu’on en sache davantage, on recommande de suivre si possible les taux sériques de
Lp(a) chez les patients sous simvastatine.
Système endocrinien et métabolisme
Les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase perturbent la synthèse du cholestérol et pourraient donc,
en théorie, amoindrir la production de stéroïdes par les glandes surrénales ou les gonades. Les essais
cliniques sur la simvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase laissent penser que
ces agents ne réduisent pas les concentrations plasmatiques de cortisol, qu’ils ne modifient pas la
réserve surrénalienne et ne réduisent pas non plus la concentration plasmatique basale de
testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sur la fertilité des
hommes n’ont pas encore été évalués chez un nombre suffisant de patients. Qui plus est, on ignore
les effets de la simvastatine sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique des femmes
préménopausées, si tant est qu’il en existe.
Les patients sous simvastatine qui présentent des signes cliniques manifestes de dysfonction
endocrinienne doivent faire l’objet d’une évaluation appropriée. Il faut en outre être prudent
lorsqu’on administre un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase ou tout autre hypocholestérolémiant à
des patients qui prennent un autre médicament susceptible de diminuer les taux de stéroïdes
endogènes tel que la spironolactone ou la cimétidine (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les
médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients
présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients
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vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible
augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.
Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique
Une augmentation marquée et persistante des transaminases sériques (dépassant 3 fois la
limite supérieure de la normale) a été observée chez 1 % des adultes traités par la simvastatine
lors des essais cliniques
(voir EFFETS INDÉSIRABLES, Épreuves de laboratoire). En règle
générale cependant, les transaminases sont lentement retournées aux valeurs initiales une fois le
traitement interrompu. Ces augmentations n’étaient pas associées à un ictère ou à d’autres signes ou
symptômes cliniques. Aucun patient n’a présenté d’hypersensibilité. Les résultats des épreuves de la
fonction hépatique de certains de ces patients étaient déjà anormaux avant le traitement par la
simvastatine. D’autres, et parfois les mêmes, consommaient des quantités considérables d’alcool.
Le nombre de patients de l’étude 4S (
Scandinavian Simvastatin Survival Study
) (voir ESSAIS
CLINIQUES) chez qui les transaminases ont plus d’une fois dépassé de 3 fois la limite supérieure
de la normale n’était pas tellement différent dans le groupe de traitement et le groupe témoin
(14 patients [0,7 %] contre 12 [0,6 %]). Par contre, durant la première année de l’étude (mais non
après), un nombre beaucoup plus important de patients ont présenté une augmentation isolée de la
SGPT (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale dans le groupe ayant reçu la simvastatine
(20 patients contre 8,
p
= 0,023). L’augmentation des transaminases a imposé l’interruption du
traitement chez 8 patients recevant la simvastatine (n = 2221) et chez 5 patients du groupe témoin
(n = 2 223). Parmi les 1986 patients présentant des résultats normaux de l’exploration hépatique au
début de l’étude et ayant reçu la simvastatine, seuls 8 (0,4 %) ont connu une augmentation des
transaminases > 3 fois la limite supérieure de la normale ou ont dû quitter l’étude en raison d’une
hausse des enzymes hépatiques au cours des 5,4 années (recul médian) qu’elle a duré. Tous les
patients ont reçu une dose initiale de 20 mg de simvastatine, mais en cours de route, la posologie a
été portée à 40 mg chez 37 % d’entre eux.
Six mois après le début de deux études contrôlées menées auprès de 1105 patients, la fréquence
d’augmentation persistante des transaminases hépatiques attribuable au traitement a été de 0,7 %
avec la dose de 40 mg et de 1,8 % avec la dose de 80 mg.
Dans l’étude HPS (
Heart Protection Study
) (voir ESSAIS CLINIQUES) au cours de laquelle 20 536
patients ont été répartis au hasard pour recevoir TEVA-SIMVASTATIN
à raison de 40 mg par jour
ou un placebo, une élévation du taux des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale
lors de mesures répétées) a été observée à une fréquence de 0,21 % (n = 21) chez les patients traités
avec TEVA-SIMVASTATIN
et de 0,09 % (n = 9) chez les patients ayant reçu le placebo.
On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients au
début du traitement et par la suite lorsque cet examen est indiqué sur le plan clinique. Les
patients dont la dose est augmentée à 80 mg devraient subir un examen supplémentaire de la
fonction hépatique avant l’augmentation de la dose, 3 mois après cette augmentation et
périodiquement par la suite (par exemple deux fois par année) au cours de la première année
de traitement.
Il faut porter une attention particulière aux patients qui présentent une augmentation
des transaminases sériques, chez qui les mesures devront être répétées rapidement et plus souvent.
Le traitement doit être interrompu si les transaminases ont tendance à augmenter, en
particulier si leurs taux dépassent de trois fois la limite supérieure de la normale et s’y
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maintiennent.
Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles; par conséquent, une augmentation
du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).
De rares cas d’insuffisance hépatique, mortels ou non, ont été signalés après la commercialisation de
la simvastatine chez les patients qui prenaient ce médicament, peu importe la dose. Si des lésions
hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère
surviennent au cours du traitement par la simvastatine, ce dernier doit être immédiatement
interrompu. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le
traitement.
Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, TEVA-SIMVASTATIN doit être
employé avec prudence chez les patients qui consomment beaucoup d’alcool et/ou qui ont des
antécédents d’hépatopathie.
TEVA-SIMVASTATIN est contre-indiqué en cas de maladie
hépatique évolutive ou d’élévation persistante non expliquée des transaminases; si l’un de ces
troubles survient durant le traitement, on doit interrompre l’administration du médicament.
Des cas d’augmentation modérée (inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) des
transaminases sériques ont été signalés avec la simvastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES), mais
cet effet n’était pas spécifique de cet agent, car il a également été observé avec d’autres
hypolipidémiants du même type. L’augmentation des transaminases s’observe habituellement au
cours des 3 premiers mois du traitement par la simvastatine; en règle générale, elle est passagère,
n’entraîne pas de symptôme et ne commande pas l’arrêt du traitement.
Effets sur les muscles
Myopathie/rhabdomyolyse :
On a signalé des effets indésirables sur les muscles squelettiques,
comme la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec la
simvastatine.
De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une
myoglobinurie, ont été rapportés avec la simvastatine
et les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase.
On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire
associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la normale,
chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire ou
une élévation marquée des taux de créatine kinase.
Par conséquent, il faut informer tous les
patients qui amorcent un traitement par la simvastatine ou qui ont obtenu une augmentation
de leur dose du risque de myopathie et les aviser de signaler rapidement à leur médecin toute
douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si de tels symptômes
sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre.
On devrait procéder au dosage périodique
de la créatine kinase chez les patients qui amorcent un traitement par la simvastatine ou qui ont
obtenu une augmentation de leur dose. On devrait procéder au dosage du taux de créatine kinase
chez les patients qui présentent des signes ou symptômes évocateurs d’une myopathie.
Le
traitement par TEVA-SIMVASTATIN
devrait être interrompu immédiatement lors d’une
élévation marquée de la créatine kinase ou lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou
soupçonnée.
Dans la plupart des cas, lorsque les patients interrompent le traitement sans tarder, les
symptômes musculaires disparaissent et le taux de créatine kinase revient à la normale (voir
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EFFETS INDÉSIRABLES). Le dosage périodique de la créatine kinase est recommandé lorsque la
dose est portée à 80 mg. Cependant, rien ne garantit qu’une telle mesure préviendra la survenue
d’une myopathie. La myopathie prend parfois la forme de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance
rénale secondaire à la myoglobinurie, et de rares cas de décès ont été signalés. Un taux plasmatique
élevé d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie (c’est-à-dire des taux
plasmatiques élevés de simvastatine et de la forme acide de la simvastatine), ce qui pourrait être en
partie attribuable aux médicaments pouvant causer une interaction et interférer avec le métabolisme
de la simvastatine ou les voies des transporteurs, ou les deux (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse :
On doit faire preuve de prudence
lorsqu’on prescrit TEVA-SIMVASTATIN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,
chez les patients qui présentent certains facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse parmi
les suivants :
Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase
Utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine (acide nicotinique)
Hypothyroïdie non maîtrisée
Consommation excessive d’alcool
Exercices physiques intenses
Âge ≥ 65 ans
Sexe féminin
Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Diabète accompagné de stéatose hépatique
Interventions chirurgicales et traumatisme
Constitution fragile
Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)
On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement avec TEVA-SIMVASTATIN
chez les
patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le
développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale
majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique et
convulsions réfractaires).
Comme on l’observe avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de
myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose du médicament.
Dans une base de données
d’essais cliniques menés chez 41 413 patients traités avec la simvastatine
dont 24 747 (environ
60 %) ont participé à des études dont la durée médiane du suivi était d’au moins 4 ans, la fréquence
de la myopathie était d’environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 %, respectivement, dans les groupes ayant
reçu les doses de 20, 40 et 80 mg par jour. Dans ces essais cliniques, les patients ont fait l’objet
d’une surveillance attentive et certains médicaments causant une interaction médicamenteuse
devraient être exclus.
Dans une étude clinique (SEARCH) au cours de laquelle 12 064 patients présentant des antécédents
d’infarctus du myocarde ont été traités par de la simvastatine
à 80 mg/jour (durée moyenne du suivi
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de 6,7 ans), la fréquence de la myopathie était d’environ 1,0 %, comparativement à 0,02 % chez les
patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Près de la moitié des cas de myopathie ont été
observés pendant la première année de traitement.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est plus élevé chez les patients prenant 80 mg de
simvastatine par jour que chez ceux qui suivent d’autres traitements à base de statines ayant des
effets similaires sur la réduction du taux de LDL-C. Par conséquent, l’administration de 80 mg/jour
de simvastatine est déconseillée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une dose de 80 mg
de simvastatine ne devrait être administrée qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain
temps et qui n’ont présenté aucun signe de toxicité musculaire ou à ceux qui ont un risque élevé de
complications cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez qui les bienfaits
potentiels l’emportent sur les risques.
Parmi les patients ayant souffert de rhabdomyolyse durant le traitement par la simvastatine,
plusieurs avaient des antécédents médicaux complexes. Certains d’entre eux, par exemple,
présentaient une insuffisance rénale préexistante résultant généralement d’un diabète de longue date.
Ces patients doivent être observés de près. L’administration de simvastatine devrait être
temporairement suspendue quelques jours avant une chirurgie élective majeure ou lorsque survient
une affection grave ou qu’on doit opérer d’urgence.
Dans une étude clinique, menée chez des patients présentant un risque élevé de maladie
cardiovasculaire et traités avec de la simvastatine à 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), la
fréquence de la myopathie était d’environ 0,05 % chez les patients d’origine autre que chinoise
(n = 7367), comparativement à 0,24 % chez les patients d’origine chinoise (n = 5468). Bien que la
seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine chinoise, il
faut user de prudence au moment de prescrire de la simvastatine à des patients asiatiques et n’utiliser
que la plus faible dose requise.
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse
augmente lorsque les inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase sont administrés conjointement avec des médicaments qui modifient leur métabolisme par
l’isoforme 3A4 du cytochrome P
(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est administrée
conjointement avec les médicaments suivants :
Médicaments contre-indiqués
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole,
kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine et
télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la protéase du VHC
(bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé au Canada), et les
médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au moyen d’inhibiteurs
puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser d’administrer la simvastatine durant le
traitement par ces médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol :
La prise concomitante de ces médicaments et de
simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
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Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (
voir
CONTRE-INDICATIONS)
ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques (vérapamil, diltiazem et
amlodipine), l’acide fusidique, la niacine, le lomitapide et le grazoprévir/elbasvir (
voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicamenteuses).
Daptomycine : La daptomycine et les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont associés
de manière indépendante à des effets sur les muscles squelettiques. Des cas de
myopathie ou de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant de la
simvastatine en concomitance avec de la daptomycine. Par conséquent, on doit
interrompre temporairement l’administration de TEVA-SIMVASTATIN chez les patients qui
prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs
prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,
Autres interactions médicamenteuses).
Myopathie nécrosante à médiation immunitaire
On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une forme de
myopathie auto-immune associée à l’utilisation de statines. La MNMI se caractérise par :
une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique qui
persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine;
une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation importante;
une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents immunosuppresseurs.
Fonction oculaire
Les essais cliniques de longue durée menés à ce jour n’indiquent pas que la simvastatine ait un effet
secondaire sur le cristallin.
Fonction rénale
Étant donné que l’excrétion rénale de TEVA-SIMVASTATIN
est très faible, il n’est pas nécessaire
de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Dans les cas
d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), il faut évaluer le patient avec
soin si l’on envisage d’administrer une dose supérieure à 10 mg par jour et, si cette dose est jugée
essentielle, l’administrer avec prudence. Ces recommandations sont fondées sur les études
effectuées avec la lovastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les
muscles).
L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints
d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine.
Il faut
user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave présentent aussi
une insuffisance rénale importante ou reçoivent conjointement un inhibiteur du cytochrome
P
450
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Peau
Page 12
Il semble que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées soient associés au traitement avec
la simvastatine. Par conséquent, lorsqu’une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille
d’interrompre l’administration de TEVA-SIMVASTATIN.
Populations particulières
Femmes enceintes : TEVA-SIMVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse
(
voir
TOXICOLOGIE, Études sur le pouvoir tératogène et la reproduction).
Étant donné qu’aucune étude clinique contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes,
l’innocuité de la simvastatine durant la grossesse n’a pas été établie. Quelques rares cas d’anomalies
congénitales consécutives à l’exposition du fœtus à un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase
in utero
ont été signalés, mais, selon une analyse du suivi prospectif d’environ 200 grossesses au cours
desquelles le fœtus a, durant le premier trimestre, été exposé à la simvastatine ou à un autre
inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de structure apparentée, il ressort que l’incidence d’anomalies
congénitales observée dans ce cas particulier est comparable à celle qu’on observe dans la
population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une
augmentation du risque d’anomalies congénitales ≥ à 2,5 fois l’incidence de base.
Bien que rien ne prouve que l’incidence d’anomalies congénitales soit plus élevée chez les petits de
patientes qui prennent de la simvastatine — ou un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de
structure apparentée — que dans la population générale, l’administration de simvastatine durant la
grossesse peut réduire les taux de mévalonate chez le fœtus, intermédiaire servant de précurseur à la
biosynthèse du cholestérol. De plus, l’athérosclérose étant une maladie chronique, l’interruption du
traitement hypolipidémiant durant la grossesse ne devrait généralement avoir que peu d’effet sur les
résultats à long terme du traitement de l’hypercholestérolémie primitive. Pour ces deux raisons donc,
TEVA-SIMVASTATIN ne devrait pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes, qui essaient
de le devenir ou qui pourraient l’être. L’administration de TEVA-SIMVASTATIN doit être
interrompue durant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la patiente
n’est pas enceinte (voir CONTRE-INDICATIONS et RÉFÉRENCES).
Femmes qui allaitent :
On ignore si la simvastatine ou ses métabolites se retrouvent dans le lait
maternel. Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, en raison du risque de
réactions défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent TEVA-SIMVASTATIN
ne devraient pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).
Enfants :
L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients de 10 à 17 ans atteints
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique
contrôlée menée chez des adolescents et des adolescentes ayant eu leurs premières règles depuis au
moins un an. Les patients traités au moyen de la simvastatine présentaient un profil d’effets
indésirables généralement comparable à celui des patients recevant le placebo.
Les
doses
supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées dans cette population de patients.
Au cours de cette
étude contrôlée limitée, on n’a observé aucun effet décelable sur la croissance ou sur la maturation
sexuelle chez les adolescents et les adolescentes ni sur la durée du cycle menstruel chez les
adolescentes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; EFFETS INDÉSIRABLES; MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit recommander aux adolescentes
d’utiliser un mode de contraception approprié pendant leur traitement au moyen de la simvastatine
(voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations
Page 13
particulières, Femmes enceintes). La simvastatine n’a pas été évaluée chez les patients âgés de
moins de 10 ans ni chez les adolescentes avant leurs premières règles.
Gériatrie (>
65 ans) :
D’après les essais cliniques contrôlés, il semble que l’efficacité de la
simvastatine — que l’on juge à la réduction du CT et du C-LDL — soit comparable chez les
personnes de plus de 65 ans et la population en général, et que la fréquence et la gravité des
anomalies cliniques ou biochimiques ne sont pas plus élevées chez ces patients que chez les plus
jeunes.
Cependant, dans une étude clinique réalisée chez des patients traités au moyen de la
simvastatine à 80 mg/jour, les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque accru de
myopathie, comparativement à ceux de moins de 65 ans.
L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints
d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine.
Il faut
user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave présentent aussi
une insuffisance rénale importante, sont âgés ou suivent un traitement concomitant par des
inhibiteurs du cytochrome P
450
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les
muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles – Facteurs prédisposant à la
myopathie/rhabdomyolyse).
Interactions avec les épreuves de laboratoire
La simvastatine peut faire augmenter la concentration sérique des transaminases et de la créatine-
phosphokinase (provenant des muscles du squelette) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Épreuves de
laboratoire). Il convient donc d’établir la fraction cardiaque et la fraction non cardiaque de ces
enzymes lors du diagnostic différentiel de la douleur thoracique chez un patient qui prend de la
simvastatine.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Menées auprès de plus de 2300 patients dont plus de 1200 ont été traités pendant 1 an et plus de 230
pendant 2 ans ou plus, les études sur la simvastatine montrent que cet agent est généralement bien
toléré et que les effets défavorables sont habituellement légers et transitoires.
Lors des essais cliniques contrôlés effectués avant la commercialisation de cet agent, 1,0 % des
patients ont dû interrompre le traitement en raison d’effets indésirables attribuables à la
simvastatine.
Le tableau suivant présente les effets indésirables possiblement ou assurément attribuables au
traitement, survenus chez ≥ 0,5 % des 2361 patients ayant reçu de la simvastatine dans le cadre
d’essais cliniques contrôlés menées avant la commercialisation du produit.
Page 14
Simvastatine
(n = 2361)
%
Appareil digestif
Douleurs abdominales
Régurgitation d’acide
Constipation
Dyspepsie
Diarrhée
Flatulences
Nausées
Système nerveux
Céphalées
Peau
Éruptions cutanées
Effets divers
Asthénie
Au cours de l’étude 4S (
Scandinavian Simvastatin Survival Study
) (voir PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE et ESSAIS CLINIQUES) d’une durée médiane de 5,4 ans qui englobait 4444 patients
recevant 20 à 40 mg par jour de simvastatine
(n = 2221) ou un placebo (n = 2223), les profils
d’innocuité et de tolérance ont été comparables dans les deux groupes.
Ophtalmologie :
Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction oculaire.
Épreuves de laboratoire :
Des cas d’augmentation marquée et persistante des transaminases
sériques (ALT, AST) ont été notés. Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles; par
conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une
myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).
Environ 5,0 % des patients ont présenté une hausse de la créatine-phosphokinase (CPK) atteignant
3 fois ou plus la valeur normale. Cette élévation, observée une ou plusieurs fois, était attribuable à la
fraction non cardiaque de la CPK. De rares cas de myopathie ont également été signalés (voir
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles; INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Interactions avec les épreuves de
laboratoire).
Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques non contrôlées ou après la
commercialisation du produit
Les réactions indésirables suivantes ont été signalées soit dans des essais cliniques non contrôlées,
soit après la commercialisation du produit. On ignore toutefois s’il existe une relation de cause à
effet entre l’administration de la simvastatine et ces effets.
Troubles endocriniens
Page 15
Des augmentations du taux d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec la
simvastatine. Des cas de diabète ont été signalés avec l’utilisation de statines, y compris la
simvastatine.
Gastro-intestinales
Vomissements
Hématologiques
Anémie
Leucopénie
Purpura
Hépatiques / Pancréatiques
Hépatite
Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une greffe de foie et causé ou non la mort ont été
signalés, peu importe la dose administrée.
Ictère
Pancréatite
Épreuves de laboratoire
Augmentation de la phosphatase alcaline et de la
-glutamyltranspeptidase
Augmentation des taux d’HbA1c et de la glycémie sérique à jeun
Musculo-squelettiques
Rares cas de rhabdomyolyse
Crampes musculaires
Myalgie
On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI) associés à
l’utilisation de statines (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles
Fonction neurologique
Étourdissements
Paresthésie
Neuropathie périphérique
Rares cas de neuropathie périphérique accompagnée de faiblesse musculaire ou de troubles
sensoriels (voir
RÉFÉRENCES
De rares cas d’atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, tendance à oublier, amnésie, troubles de
la mémoire, confusion) associés à la prise de la simvastatine ont été signalés après la
commercialisation du produit, peu importe la dose. Ces troubles cognitifs ont été observés avec
toutes les statines. En général, il s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement,
avec des délais variables entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre
1 jour et plusieurs années), de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes
(médiane de 3 semaines).
Troubles pulmonaires
Maladie pulmonaire interstitielle
Troubles psychiatriques
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Dépression
Insomnie
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins
Dysfonction érectile
Sensibilité
Un syndrome apparent d’hypersensibilité a également été signalé, rarement toutefois, qui
comprenait certaines des caractéristiques suivantes :
Anaphylaxie
Œdème de Quincke
Bouffées vasomotrices
Arthralgie
Syndrome lupique
Arthrite
Malaises
Dermatomyosite
Photosensibilité
Dyspnée
Pseudopolyarthrite rhizomélique
Éosinophilie
Thrombocytopénie
Augmentation de la vitesse de
sédimentation
Urticaire
Fièvre
Vasculite
Peau
Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson
Éruptions cutanées
Prurit
Alopécie
Autres effets
Bien que les réactions suivantes n’aient pas été observées dans les essais cliniques sur la
simvastatine, elles ont été signalées avec d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase : anorexie,
hypospermie, gynécomastie, troubles psychiques (y compris anxiété) et troubles du sommeil, y
compris cauchemars.
Enfants (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude réalisée auprès d’enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale
hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérance observé dans le groupe traité au moyen
de TEVA-SIMVASTATIN était généralement comparable à celui noté dans le groupe recevant le
placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants; MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Plusieurs mécanismes peuvent contribuer aux interactions potentielles avec des inhibiteurs de
l’HMG Co-A réductase. Les médicaments ou les produits à base d’herbes médicinales qui inhibent
certaines enzymes (p. ex. le CYP3A4) ou les voies de certains transporteurs (p. ex. l’OATP1B)
peuvent entraîner une élévation des taux plasmatiques de la simvastatine et de la forme acide de la
simvastatine, ce qui peut accroître le risque de myopathie/rhabdomyolyse.
Page 17
Consultez les renseignements d’ordonnance de tous les médicaments utilisés en concomitance avec
la simvastatine pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de leurs interactions potentielles
avec la simvastatine ou quant à la possibilité qu’ils modifient l’activité de certaines enzymes ou les
voies de certains transporteurs, et pour savoir si des ajustements posologiques peuvent être apportés.
Médicaments contre-indiqués
L’utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée :
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole,
kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine,
clarithromycine et télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la
protéase du VHC (bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé
au Canada), et les médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au
moyen d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser
d’administrer la simvastatine durant le traitement avec ces médicaments (voir CONTRE-
INDICATIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol :
La prise concomitante de ces médicaments et de
simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles; et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,
Pharmacocinétique).
Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-
INDICATIONS) ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques
(vérapamil, diltiazem et amlodipine), l’acide fusidique
1
, la niacine, le lomitapide et le
grazoprévir/elbasvir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions
médicamenteuses).
Autres interactions médicamenteuses
Acide fusidique (par voie orale ou intraveineuse) :
L’acide fusidique ne doit pas être administré
en association avec des statines. On a signalé des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont été
mortels) chez des patients qui recevaient cette association. Les patients recevant de l’acide fusidique
(par voie orale
ou intraveineuse
) en association avec la simvastatine présentent un risque accru de
myopathie/rhabdomyolyse (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique). Dans les
cas où l’utilisation de l’acide fusidique à action générale est jugée essentielle, le traitement par la
simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Dans les
cas exceptionnels où un traitement prolongé par l’acide fusidique est requis, par exemple pour traiter
une infection grave, le médecin doit justifier sa décision d’administrer la simvastatine conjointement
avec l’acide fusidique. Chaque patient doit faire l’objet d’une évaluation individuelle du risque ainsi
que d’une surveillance étroite.
Autres fibrates : Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec des
fibrates autres que le gemfibrozil (
voir
CONTRE-INDICATIONS) ou le fénofibrate, la dose de
simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour;
ces hypolipidémiants peuvent causer une
myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Lors de l’administration concomitante de simvastatine
Page 18
et de fénofibrate, le risque de myopathie ne s’est pas révélé plus important que la somme des risques
individuels observés avec chaque médicament. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du
fénofibrate conjointement avec de la simvastatine, car ces médicaments pris individuellement
peuvent entraîner une myopathie. L’ajout d’un fibrate à la simvastatine n’entraîne généralement
qu’une légère réduction additionnelle du taux de LDL-C, mais peut donner lieu à une réduction du
taux de triglycérides et à une élévation du taux de HDL-C plus marquées. Lors d’ESSAIS
CLINIQUES à court terme menées chez un nombre limité de patients soumis à une surveillance
attentive, l’administration conjointe de fibrates et de simvastatine n’a entraîné aucun cas de
myopathie.
Amiodarone :
Dans une étude clinique, une myopathie a été signalée chez 6 % des patients ayant
reçu de la simvastatine à 80 mg et de l’amiodarone.
Chez les patients qui prennent de la
simvastatine conjointement avec de l’amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas
excéder 20 mg par jour
(voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Bloqueurs des canaux calciques
Vérapamil ou diltiazem :
Dans une étude clinique, les patients qui ont pris du diltiazem
conjointement avec 80 mg de simvastatine présentaient un risque plus élevé de myopathie.
Chez
les patients qui prennent de la simvastatine en association avec du vérapamil ou du
diltiazem, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour.
Amlodipine :
Dans une étude clinique, les patients qui ont pris de l’amlodipine conjointement
avec 80 mg de simvastatine présentaient un risque légèrement plus élevé de myopathie.
Chez les
patients qui prennent de la simvastatine en association avec de l’amlodipine, la dose de
simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jour.
Lomitapide :
L’administration concomitante de lomitapide peut accroître le risque de
myopathie/rhabdomyolyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Autres médicaments).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 :
Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus pour
leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la simvastatine, en particulier
lorsque la dose de simvastatine est élevée, peuvent présenter un risque accru de myopathie. Il peut
être nécessaire de modifier la posologie de la simvastatine lorsque celle-ci est administrée en
association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Inhibiteurs de protéine de transport :
La forme acide de la simvastatine est un substrat de
l’OATP1B1 (
Organic anion-transporting polypeptide 1B1
). Par conséquent, l’administration
concomitante de produits médicinaux qui sont des inhibiteurs de l’OATP1B1 peut entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine ainsi qu’un risque accru de
myopathie.
Il a également été démontré avec d’autres statines que l’administration concomitante de statines et
d’inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein, tels que l’elbasvir et le grazoprévir,
entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de ces statines. Un ajustement de la
dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire. Il est recommandé de ne pas dépasser 20 mg par jour
pour les patients qui en reçoivent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Page 19
Niacine (acide nicotinique) [
1 g/jour] :
Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont
été observés chez des patients qui recevaient de la simvastatine ou d’autres inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase en association avec de la niacine, notamment chez des sujets qui étaient déjà
atteints d’insuffisance rénale. Dans une étude clinique (suivi médian de 3,9 ans) menée chez des
patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et dont les taux de LDL-C étaient
bien maîtrisés au moyen de la simvastatine à 40 mg/jour, avec ou sans ézétimibe à 10 mg, l’ajout de
la niacine à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) n’a procuré aucun bienfait additionnel sur les
résultats cardiovasculaires. Par conséquent, les bienfaits de l’administration concomitante de
simvastatine et de niacine doivent être évalués attentivement en fonction des risques potentiels du
traitement d’association. De plus, dans cette même étude, la fréquence de la myopathie était
d’environ 0,24 % chez les patients d’origine chinoise recevant de la simvastatine à 40 mg ou
l’association ézétimibe/simvastatine1 à 10/40 mg, comparativement à 1,24 % chez ceux recevant de
la simvastatine à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine1 à 10/40 mg administrée
conjointement avec de la niacine à libération prolongée et du laropiprant1 à 2 g/40 mg.
Bien que la
seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine chinoise
et que la fréquence de la myopathie soit plus élevée chez les patients d’origine chinoise que
chez ceux d’autres origines, l’administration concomitante de simvastatine et de doses
hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) de niacine n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.
Daptomycine
:
On doit interrompre temporairement l’administration de TEVA-SIMVASTATIN
chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui présentent des
facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles
Colchicine :
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés à la suite de
l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients atteints
d’insuffisance rénale. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients prenant cette
association de médicaments.
Résines fixatrices des acides biliaires (cholestyramine) :
Les études préliminaires donnent à
penser que les effets hypocholestérolémiants de la simvastatine s’ajoutent à ceux des chélateurs des
acides biliaires et de la cholestyramine.
Comme les résines peuvent perturber l’absorption de la simvastatine, un intervalle d’au moins
2 heures doit être respecté entre l’administration de la simvastatine et de la cholestyramine ou de
toute autre résine.
Anticoagulants coumariniques :
L’administration de 20 à 40 mg/jour de simvastatine a légèrement
potentialisé les effets d’anticoagulants coumariniques dans deux essais cliniques, la première menée
chez des volontaires sains, l’autre auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie. Ainsi, le temps
de Quick, exprimé sous forme de RIN (rapport international normalisé), est passé de 1,7 à 1,8 chez
les volontaires sains et de 2,6 à 3,4 chez les patients. On recommande de mesurer le temps de Quick
avant d’administrer de la simvastatine à un patient qui prend des anticoagulants coumariniques, puis
de répéter les mesures assez souvent au début du traitement, afin d’éviter des variations trop
importantes. Une fois le temps de Quick stabilisé, on pourra poursuivre les mesures à la fréquence
habituellement recommandée lors d’un traitement aux anticoagulants coumariniques, mais si la dose
de simvastatine change, le processus entier doit être repris de zéro. La simvastatine ne provoque pas
d’hémorragie ni de variations du temps de Quick chez les patients qui ne prennent pas
d’anticoagulants.
Page 20
Digoxine :
L’administration conjointe de simvastatine et de digoxine chez des volontaires en bonne
santé a entraîné une légère élévation (< 0,3 ng/mL) des concentrations plasmatiques de digoxine
(mesurées par une technique de radio-immunodosage), par rapport aux concentrations obtenues avec
l’administration conjointe de digoxine et d’un placebo.
Association avec d’autres médicaments :
Dans les essais cliniques, l’administration concomitante
de simvastatine et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), de
bêtabloquants, de diurétiques ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’a entraîné jusqu’à
présent aucune interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.
Interactions médicament-aliment
Le jus de pamplemousse contient au moins un sinon plusieurs composés qui inhibent le CYP3A4 et
qui peuvent, de ce fait, augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par
cette isoenzyme. Or, si la consommation modérée de jus de pamplemousse (ordinairement de
250 mL par jour) n’a que peu d’effets cliniques (augmentation de 13 % de l’inhibition de
l’HMG Co-A réductase d’après la mesure de l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du
temps), la prise de plus grandes quantités peut faire augmenter de manière significative les taux
plasmatiques d’activité inhibitrice de l’HMG Co-A réductase. Ainsi, il faut éviter de consommer du
jus de pamplemousse pendant un traitement par la simvastatine.
Interactions avec les épreuves de laboratoire
La simvastatine peut faire augmenter la concentration sérique des transaminases et de la créatine-
phosphokinase (provenant des muscles du squelette). Signalons que l’ALAT peut provenir des
muscles et que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait
indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et
EFFETS INDÉSIRABLES, Épreuves de laboratoire).
Le tableau suivant présente un sommaire des recommandations posologiques pour les agents qui
interagissent avec la simvastatine (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Tableau 1 - Interactions médicamenteuses associées à une augmentation du risque de myopathie/rhabdomyolyse
Agents qui interagissent avec la simvastatine
Recommandations posologiques
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :
Itraconazole
Kétoconazole
Posaconazole
Voriconazole
Érythromycine
Clarithromycine
Télithromycine
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Bocéprévir
Télaprévir
Néfazodone
Contre-indiqués avec la simvastatine
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Cobicistat
Cyclosporine
Danazol
Gemfibrozil
Autres fibrates (à l’exception du fénofibrate)
Vérapamil
Diltiazem
La dose de simvastatine ne doit pas excéder 10 mg par
jour
Elbasvir
Grazoprévir
Amiodarone
Amlodipine
La dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par
jour
Acide fusidique
L’utilisation concomitante d’acide fusidique et de
simvastatine n’est pas recommandée
Niacine (≥ 1 g/jour)
L’utilisation concomitante de niacine et de simvastatine
n’est pas recommandée chez les patients asiatiques
Lomitapide
Chez les patients atteints d’HFho qui prennent
80 mg/jour de simvastatine depuis un certain temps sans
montrer de signe de toxicité musculaire, la dose de
simvastatine ne doit pas excéder 40 mg par jour. Chez
les autres patients atteints d’HFho, la dose de
simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour
Daptomycine
On doit interrompre temporairement l’administration de
simvastatine chez les patients qui prennent de la
daptomycine, particulièrement chez ceux qui présentent
des facteurs prédisposant à la myopathie/
rhabdomyolyse
Jus de pamplemousse
Éviter de consommer du jus de pamplemousse
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Avant de commencer un traitement par la simvastatine, le patient doit être soumis à une diète
hypocholestérolémiante standard, qui doit se poursuivre durant le traitement. Au besoin, un
programme de perte de poids et d’exercice physique doit être établi.
Avant d’instaurer un traitement par la simvastatine, on doit éliminer les causes des hausses des taux
de lipides et procéder à un bilan lipidique.
Dose recommandée et ajustement posologique
La posologie habituelle est de 5 à 40 mg/jour.
Étant donné le risque accru de myopathie et de
rhabdomyolyse, en particulier durant la première année de traitement, l’administration de la
dose de 80 mg/jour de simvastatine est déconseillée (
voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles). Par conséquent, la dose de 80 mg/jour de
simvastatine ne devrait être administrée qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un
certain temps et qui n’ont présenté aucun signe de toxicité musculaire ou à ceux qui ont un
risque élevé de complications cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez
qui les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.
Chez les autres patients, il faut envisager
de recourir à l’une ou l’autre des stratégies thérapeutiques suivantes :
Page 22
Les patients qui n’ont pas atteint les valeurs cibles de LDL-C au moyen de la dose de 40 mg de
simvastatine devraient passer à un autre agent visant à réduire le taux de LDL-C qui comporte
moins de risque de toxicité musculaire.
Les patients qui tolèrent la dose de 80 mg de simvastatine et qui doivent prendre un médicament
ne pouvant pas être associé à la simvastatine ou qui entraîne une augmentation du taux
plasmatique de simvastatine, devraient recevoir une autre statine présentant un risque moins
élevé d’interactions médicamenteuses.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Chez les patients atteints d’HFho qui prennent du lomitapide en association avec TEVA-
SIMVASTATIN, la dose de TEVA-SIMVASTATIN ne doit pas excéder 20 mg/jour ou, chez ceux
qui reçoivent de la simvastatine à 80 mg depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité
musculaire, 40 mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Hyperlipidémie
La posologie habituelle est de 10 mg/jour en une seule dose au coucher. Les patients qui ont besoin
d’une réduction plus importante du C-LDL (de plus de 45 %) peuvent amorcer le traitement à la
dose de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients atteints
d’hypercholestérolémie légère ou modérée peuvent recevoir une dose initiale de 5 mg de
simvastatine. Si un ajustement posologique est nécessaire, il être effectué en suivant les directives
ci-dessus.
Posologie chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale
hétérozygote
La dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour, à prendre dans la soirée.
La posologie recommandée est de 10 à 40 mg par jour; la dose maximale recommandée est de
40 mg par jour. La dose doit être personnalisée selon l’objectif thérapeutique recommandé (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Prévention des maladies cardiovasculaires
La dose initiale habituelle de simvastatine est de 40 mg une fois par jour, à prendre dans la soirée,
chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens parce qu’ils sont atteints
d’une maladie coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus
de 40 ans qui ont reçu un diagnostic de diabète.
Considérations posologiques chez les populations particulières
Insuffisance rénale
Étant donné que l’excrétion rénale de TEVA-SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas nécessaire
de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.
Cependant, il faut user de prudence lorsque TEVA-SIMVASTATIN est administré à des patients
atteints d’insuffisance rénale grave; ces patients doivent amorcer le traitement à la dose de 5 mg par
jour et faire l’objet d’une étroite surveillance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets
sur les muscles, et Fonction rénale).
Insuffisance hépatique
Page 23
La simvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive
pouvant inclure une élévation persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques (voir
CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Traitement concomitant
Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.
Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit le prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à
moins que cette dose ne se trouve trop rapprochée de la suivante; il ne doit prendre alors que la dose
prescrite au moment indiqué.
Il ne faut pas prendre une double dose de TEVA-SIMVASTATIN
SURDOSAGE
En cas de surdosage soupçonné, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.
Quelques cas de surdosage ont été signalés, mais aucun patient n’a présenté de symptômes
spécifiques et tous ont récupéré sans séquelle. La dose maximale ayant été ingérée était de 3,6 g.
Des mesures d’ordre général devraient être adoptées dans ces cas.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
TEVA-SIMVASTATIN (simvastatine) est un hypolipidémiant synthétique fabriqué à partir d’un
produit de fermentation d’
Aspergillus terreus.
Après ingestion par voie orale, TEVA-SIMVASTATIN, qui est une lactone inactive, est hydrolysé
en acide
-hydroxylé correspondant. Ce principal métabolite se trouve être un inhibiteur spécifique
de l’hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG Co-A) réductase, l’enzyme qui catalyse la
conversion de l’HMG Co-A en mévalonate au début de la synthèse du cholestérol, et dont la vitesse
en fait l’étape limitante.
Pharmacodynamie
TEVA-SIMVASTATIN réduit la synthèse hépatique du cholestérol; il en modifie le transport dans
le sang ainsi que le dépôt dans les tissus. On croit que le ou les mécanismes à l’origine de cet effet
procèdent d’une réduction de la synthèse des LDL (lipoprotéines de basse densité) et d’une
augmentation de leur catabolisme, phénomène produit par l’induction de la synthèse des récepteurs
hépatiques des LDL.
Pharmacocinétique
TEVA-SIMVASTATIN possède une pharmacocinétique complexe (voir PHARMACOLOGIE
DETAILLÉE).
Page 24
Métabolisme :
La simvastatine est métabolisée par les enzymes microsomiales hépatiques
(isoforme 3A4 du système de cytochromes P
). Cinq métabolites actifs majeurs sont ainsi produits
qui se retrouvent dans le plasma, dont la forme
-hydroxylée de la simvastatine (voir
PHARMACOLOGIE, Pharmacocinétique).
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver les comprimés TEVA-SIMVASTATIN à la température ambiante, entre 15 ºC et 30 ºC.
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur chamois
portant les inscriptions
N
d’un côté et
5
de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute
densité blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de 30 comprimés en plaquettes
thermoformées.
TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur pêche portant
les inscriptions
N
d’un côté et
10
de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité
blancs contenant 100 ou 500 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées
contenant 30 comprimés en doses unitaires.
TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur brun clair
portant les inscriptions
N
d’un côté et
20
de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute
densité blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées
contenant 30 comprimés en doses unitaires.
TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg : comprimés pelliculés rouge brique en forme de bouclier portant
les inscriptions
N
d’un côté et
40
de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité
blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant
30 comprimés en doses unitaires.
TEVA-SIMVASTATIN à 80 mg : comprimés pelliculés rouge brique en forme de capsule portant
les inscriptions
N
d’un côté et
80
de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité
blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant
30 comprimés en doses unitaires.
Ingrédients non médicinaux :
acide ascorbique, acide citrique monohydraté, amidon prégélifié,
cellulose microcristalline, hydroxyanisole butylé, lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
Enrobage des comprimés :
TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer jaune,
polyéthylèneglycol et polysorbate 80.
TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer rouge,
polydextrose, polyéthylèneglycol et triacétate de glycérol/triacétine.
Page 25
TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : dioxyde de titane, hypromellose, lactose monohydraté, oxyde de
fer jaune, oxyde de fer rouge, polysorbate 80 et triacétate de glycérol/triacétine.
TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg et à 80 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer jaune,
polyéthylèneglycol et polysorbate 80.
Page 26
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune :
simvastatine
Dénomination systématique :
2,2-Diméthylbutanoate de [1S-[1
(2S*,4S*)8a
1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-diméthyl-8-[2-tétrahydro-4-hydroxy-6-
oxo-2
H
-pyran-2-yl)éthyl]-1-naphtalènyle
Formule moléculaire :
Masse moléculaire :
418,58
Formule développée :
Propriétés
Description :
La simvastatine est une poudre cristalline blanche.
physicochimiques :
Solubilité :
Solvant
Solubilité (mg/mL)
Chloroforme
Méthanol
Éthanol
0,03
Le coefficient de partage Kp (où Kp = concentration en phase
organique/concentration en phase aqueuse) calculé pour la
simvastatine dans un système tampon acétate et octanol-1 à pH 4
ou acétate et octanol-1 à pH 7,2 est > 1995.
Page 27
ESSAIS CLINIQUES
Biodisponibilité comparative
Les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude de biodisponibilité comparative,
croisée, bilatérale, portant sur l’administration d’une dose unique de deux types de comprimés de
simvastatine — TEVA-SIMVASTATIN 80 mg et ZOCOR
80 mg de Merck Frosst Canada & Co.
— sont présentés dans le tableau 1 ci-après.
D’après les données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV)
Paramètre
Comprimé TEVA-
SIMVASTATIN
80 mg
Comprimé
ZOCOR
®
80 mg**
Rapport des
moyennes
géométriques
(%)
IC
90 %
0-36
(ngh/mL)
69,75
82,80 (60)
69,66
85,69 (64)
100,13
90,57 - 110,69
(ngh/mL)
76,81
89,05 (60)
75,66
93,08 (63)
101,53
91,04 - 113,21
(ng/mL)
14,57
17,95 (75)
14,68
18,27 (74)
99,23
89,25 - 110,32
* (h)
1,41 (76)
1,72 (87)
* (h)
9,41 (57)
10,41 (52)
* Moyenne arithmétique seulement (% IC).
** Comprimés ZOCOR
80 mg (Merck Frosst Canada & Co. Canada), achetés au Canada.
Essais cliniques chez les adultes
Les essais cliniques ont montré que la simvastatine est très efficace pour réduire les taux de
cholestérol total et de C-LDL chez les sujets atteints d’hyperlipidémie mixte ou encore
d’hypercholestérolémie familiale ou non familiale. En effet, une réponse thérapeutique marquée
peut être observée moins de deux semaines après le début du traitement, réponse qui atteint son
apogée après 4 à 6 semaines et qui continue d’être observée pendant toute la durée d’un traitement
au long cours. Toutefois, à l’arrêt du traitement, les taux de cholestérol total retournent aux valeurs
initiales.
Une étude dose-réponse multicentrique à double insu avec témoin placebo menée auprès de patients
atteints d’hypercholestérolémie primitive (tableau 2) a montré que l’efficacité de la simvastatine est
comparable, que celle-ci soit administrée en dose unique le soir ou à raison de deux doses par jour.
En effet, dans un cas comme dans l’autre, la simvastatine a réduit les concentrations plasmatiques de
CT, de C-LDL et de Tg, et elle a légèrement augmenté celles de C-HDL — d’où une diminution du
rapport CT/C-HDL et C-LDL/C-HDL.
Page 28
Tableau 2 —
Variation des fractions lipidiques en fonction de la dose chez des patients atteints
d’hypercholestérolémie primitive - (Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales
après 4 semaines de traitement)
Traitement
Simvastatine
Nombre
de
patients
CT
(moyenne)
C-LDL
(moyenne)
C-HDL
(moyenne)
C-LDL/C-HDL
(moyenne)
CT/C-HDL
(moyenne)
Tg
(moyenne)
10 mg
hs
40 mg
hs
Le tableau 3 présente les résultats de 3 études séparées ayant évalué la réponse au traitement par la
simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive et une hyperlipidémie
mixte.
Tableau 3 —
Variation des fractions lipidiques en fonction de la dose chez des patients atteints
d’hypercholestérolémie primitive - (Pourcentage de variation moyen par rapport aux valeurs
initiales après 6 à 24 semaines de traitement)
TRAITEMENT
Nombre
de
patients
(n)
C TOTAL
(moyenne)
C-LDL
(moyenne)
C-HDL
(moyenne)
Tg
(moyenne)
Étude comparative à faible dose
Simvastatine
5 mg*
10 mg*
Étude 4S (Scandinavian Simvastatin
Survival Study)
Placebo
Simvastatine
20 mg*
2223
2221
Étude comparative à forte dose
Simvastatine
40 mg*
80 mg*
Étude multicentrique – hyperlipidémie mixte
Placebo
Simvastatine
40 mg*
80 mg*
* Administré en soirée
Le tiers des patients ont obtenu une réduction de 53 % ou plus de leur C-LDL avec la dose de
80 mg, réduction qui était essentiellement indépendante des valeurs initiales, contrairement au cas
des Tg. En effet, parmi les 664 patients ayant reçu la dose de 80 mg après la répartition aléatoire des
sujets, les 475 sujets présentant une triglycéridémie ≤ 2,25 mmol/L (200 mg/dL) ont connu une
réduction médiane de 21 % de leurs taux, tandis que chez les 189 autres, dont les taux initiaux
dépassaient 2,25 mmol/L (200 mg/dL), la réduction médiane a été de 36 %. Les sujets présentant des
taux initiaux de Tg > 4,0 mmol/L (350 mg/dL) ont été exclus de ces études.
Le tableau 3 présente les résultats des analyses de sous-groupes de deux études incluant des patients
atteints d’hyperlipidémie de type IV selon la classification de Fredrickson. Les deux études ont été
menées à double insu et contrôlées par placebo. La première était une étude croisée visant à
comparer un placebo et la simvastative à 40 mg et à 80 mg par jour; la deuxième était une étude
menée en mode parallèle comparant un placebo et la simvastative à 20 mg, 40 mg et 80 mg par jour.
Chaque groupe de traitement était composé d’environ 30 patients. Les valeurs initiales respectives
pour les patients atteints d’hyperlipidémie de type IV dans les deux études étaient les suivantes :
cholestérol total = 7,23 (279) et 6,04 mmol/L (233 mg/dL); C-LDL = 3,11 (120) et 2,59 (100); C-
Page 29
HDL = 0,96 (37) et 0,91 (35); triglycérides = 4,93 (435) et 5,01 (441); C-VLDL = 2,56 (99) et 2,44
(94); cholestérol non lié aux HDL (non C-HDL) = 6,29 (243) et 5,13 (198).
Dans une autre étude clinique contrôlée, 12 patients de 15 à 39 ans atteints d’hypercholestérolémie
familiale homozygote ont reçu soit 40 mg/jour en une seule dose ou en 3 doses fractionnées, soit
80 mg/jour de simvastatine en 3 doses fractionnées. Ceux qui ont reçu la dose de 40 mg/jour ont
présenté une réduction moyenne de 14 % du C-LDL, et les autres, une réduction moyenne de 25 %.
Par ailleurs, l’un d’entre ceux ayant reçu la dose de 80 mg/jour a connu une réduction de 41 %, du
fait de l’absence de récepteurs de C-LDL fonctionnels.
Une étude multicentrique indépendante randomisée d’une durée de 12 semaines a comparé les effets
de la simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 112) et chez
d’autres atteints d’hypercholestérolémie non familiale (n = 54). Les doses administrées étaient de 20
ou de 40 mg. Le tableau 4 présente la réduction du CT et du C-LDL obtenue avec chacune des doses
après 12 semaines de traitement.
Tableau 4 —
Réduction relative (en % par rapport aux valeurs initiales) du CT et du C-LDL après
12 semaines de traitement par la simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie
familiale ou non familiale.
Variation du CT (%)
Variation du C-LDL (%)
Simvastatine
20 mg
Simvastatine
40 mg
Simvastatine
20 mg
Simvastatine
40 mg
CT initial
< 7,76 mmol/L
≥ 7,76 mmol/L
Diagnostic primaire
Hypercholestérolémie
familiale hétérozygote
Hypercholestérolémie
non familiale
Bien que ces résultats indiquent que les effets de la simvastatine obtenus chez les patients atteints
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peuvent se comparer à ceux que l’on observe chez
les sujets atteints d’hypercholestérolémie non familiale, la majorité des patients atteints
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont besoin d’un traitement combiné pour que la
réduction à long terme du CT et du C-LDL soit optimale (voir RÉFÉRENCES).
Des études parallèles à double insu menées auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie
modérée ou grave (et donc considérés comme plus exposés encore aux accidents coronariens que la
moyenne) ont comparé les effets de la simvastatine à ceux de la cholestyramine ou du gemfibrozil.
Les résultats de ces études sont résumés dans les tableaux 5, 6 et 7.
Tableau 5 —
Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux de la cholestyramine – (Pourcentage de
variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)
Traitement
Nombre
patients
(moyenne)
C-LDL
(moyenne)
C-HDL
(moyenne)
C-LDL/C-
(moyenne)
CT/C-HDL
(moyenne)
C-VLDL
(moyenne)
(moyenne)
Simvastatine
20 mg
hs
40 mg
hs
Cholestyramine
4-24 g/jour*
* Dose maximale tolérée.
Page 30
Tableau 6 —
Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux de la cholestyramine – (Pourcentage de
variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)
Traitement
Nombre de
patients
(moyenne)
C-LDL
(moyenne)
C-HDL
(moyenne)
C-LDL/C-HDL
(moyenne)
CT/C-HDL
(moyenne)
(moyenne)
Simvastatine
20 mg ou 40 mg
hs
Cholestyramine
4-12 g
bid
Tableau 7 —
Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux du gemfibrozil – (Pourcentage de
variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)
Traitement
Nombre de
patients
(moyenne)
C-LDL
(moyenne)
C-HDL
(moyenne)
C-LDL/C-H
(moyenne)
C-VLDL
(moyenne)
(moyenne)
Simvastatine
5-10 mg
(Stratum I)*
Simvastatine
10-20 mg
(Stratum II)*
Gemfibrozil
(Stratum I)
Gemfibrozil
(Stratum II)
(Stratum I, C-LDL initial < 195 mg/dL)
** (Stratum II, C-LDL initial ≥ 195 mg/dL)
Quelle que soit la dose administrée, la simvastatine produit une réduction sensiblement plus
prononcée du CT, du C-LDL, du C-VLDL, des Tg plasmatiques et du rapport CT/C-HDL que la
cholestyramine. Elle fait également augmenter davantage le C-HDL que ne le fait la cholestyramine,
mais cette hausse est toutefois moins importante que celle que l’on obtient avec les fibrates, comme
le gemfibrozil. De même, elle réduit bien davantage le CT et le C-LDL plasmatiques que le
gemfibrozil.
L’étude 4S (
Scandinavian Simvastatin Survival Study
) a évalué les effets de la simvastatine sur la
mortalité globale chez 4444 patients atteints de coronaropathie (CP) et présentant des taux de
cholestérol initiaux allant de 212 à 309 mg/dL (5,5 à 8,0 mmol/L). Souffrant d’angine ou ayant déjà
subi un IM, les patients de cette étude multicentrique à double insu ont été répartis aléatoirement
dans deux groupes sous régime alimentaire et soins standards, le premier recevant en plus 20 à
40 mg par jour de simvastatine (n = 2221) et le second, un placebo (n = 2223). La durée médiane de
ce traitement a été de 5,4 ans. Une réduction moyenne du cholestérol total, du cholestérol-LDL et
des triglycérides de 25 %, 35 % et 10 % respectivement a été observée au cours de cette étude, de
même qu’une augmentation moyenne de 8 % du cholestérol-HDL. La simvastatine a réduit le risque
de décès de 30 %, (
p
= 0,0003) (182 décès dans le groupe recevant la simvastatine contre 256 dans
celui ayant reçu le placebo) (figure 1). Le risque de décès dû à la CP a quant à lui été réduit de 42 %
(111 contre 189). La simvastatine a également réduit de 34 % (
p
< 0,00001) le risque d’accident
coronarien majeur (décès par CP et IM silencieux non mortel confirmé à l’hôpital) (431 patients
contre 662 patients ayant subi un accident coronarien ou plus) (figure 2). Le risque d’IM non mortel
vérifié à l’hôpital a diminué de 37 %. Quant au risque de devoir subir une revascularisation du
myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée), la
simvastatine l’a réduit de 37 % (
p
< 0,00001) également (252 patients contre 383). De plus, les
résultats d’analyses effectuées
a posteriori
indiquent que la simvastatine a réduit le risque d’atteinte
Page 31
vasculaire cérébrale fatale ou non (accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire) de
28 % (75 patients contre 102). De semblables analyses ont également indiqué une réduction de 55 %
du risque d’accident coronarien majeur (24 patients contre 44) chez les patients atteints à la fois
d’hypercholestérolémie et de diabète sucré. Aucune différence statistiquement significative n’a été
observée entre les groupes relativement à la mortalité d’origine non cardiovasculaire. Peu importe la
valeur initiale de leur CT et de leur C-LDL, la simvastatine a réduit le risque d’accident coronarien
majeur des patients de cette étude dans des proportions comparables. Le risque de décès a été réduit
de 27 % chez les patients de ≥ 60 ans et de 37 % chez ceux de < 60 ans (p < 0,01 dans les deux
groupes d’âge).
Les patients atteints d’
hypercholestérolémie familiale
(HF) ou d’
insuffisance cardiaque
n’ont pas
été admis dans l’étude 4S, aussi ignore-t-on dans quelle mesure les résultats de cette étude peuvent
s’appliquer à cette sous-population de patients atteints d’hypercholestérolémie.
Chez la plupart des patients dont l’hypercholestérolémie familiale est de type hétérozygote, la
réduction optimale du cholestérol total et du cholestérol-LDL nécessite le recours à un traitement
combiné (voir RÉFÉRENCES).
La tendance à la réduction de la mortalité (inférieure de 19 % dans le groupe ayant reçu la
simvastatine par rapport au groupe ayant reçu le placebo), ainsi que les réductions de même
amplitude du nombre de patients ayant subi un accident coronarien grave et du nombre
d’accidents coronariens graves qui ont été observés chez les patients ayant présenté des
symptômes d’insuffisance cardiaque au cours de l’étude 4S, ont été sensiblement les mêmes dans
ce groupe que celles qui ont été obtenues chez l’ensemble des patients de l’étude.
Étant donné que d’une part, seulement 57 décès sont survenus chez les patients atteints uniquement
d’
angine
de poitrine au début de l’étude, et que d’autre part, 53 décès ont été constatés chez les
femmes,
l’effet de la simvastatine sur la mortalité n’a pu être évalué adéquatement dans ce sous-
groupe. Toutefois, la simvastatine a eu à peu près aussi tendance à réduire la mortalité coronarienne
et les accidents coronariens majeurs dans ce sous-groupe que dans l’ensemble des patients de
l’étude.
L’étude HPS (
Heart Protection Study
) est une vaste étude multicentrique d’une durée moyenne de
5 ans, menée à double insu, avec répartition au hasard et contrôlée par placebo auprès de 20 536
patients (10 269 ont reçu la simvastatine à 40 mg et 10 267 le placebo). Les patients âgés de 40 à
80 ans (97 % de race blanche) présentaient un risque élevé d’événements coronariens graves (c.-à-d.
Page 32
patients atteints de diabète ou ayant des antécédents d’accident ou de maladie vasculaire cérébrale,
de maladie vasculaire périphérique ou atteints d’une maladie coronarienne). Les taux de C-LDL ont
été mesurés à l’aide d’une méthode d’analyse directe et les prélèvements ont été effectués sans tenir
compte du moment de la prise d’aliments (réduction approximative de 5 % par rapport aux sujets à
jeun). Au départ, 3421 patients (17 %) présentaient un taux de C-LDL inférieur à 2,6 mmol/L
(100 mg/dL), 7068 patients (34 %), un taux entre 2,6 et 3,4 mmol/L
(100 et 130 mg/dL) et 10 047 patients (49 %), un taux supérieur à 3,4 mmol/L (130 mg/dL).
Les résultats de l’étude HPS ont montré que la simvastatine administrée à raison de 40 mg par jour a
entraîné une réduction significative des événements suivants : mortalité générale et mortalité
d’origine coronarienne, événements coronariens graves (paramètre regroupant les infarctus du
myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne), accidents vasculaires cérébraux et
interventions de revascularisation coronarienne (voir le tableau 8). On a observé une réduction
d’environ 25 % du risque d’événements coronariens graves et d’accidents vasculaires cérébraux.
Cette réduction pourrait être sous-estimée étant donné que 33 % des patients soumis à l’analyse
selon l’intention de traiter n’ont pas respecté le protocole de l’étude (patients du groupe placebo qui
ont pris une statine ou patients du groupe simvastatine qui n’ont pas pris le médicament à l’étude).
Tableau 8 – Résumé des résultats de l’étude HPS
Paramètres
Simvastatine
(n = 10 269)
(%)
Placebo
(n = 10 267)
(%)
Réduction du
risque absolu
*
(%)
(IC
95 %
)
Réduction du
risque relatif
(%)
(IC
95 %
)
p
Principaux
Mortalité générale
12,9
14,6
(0,8-2,7)
(6-19)
p
= 0,0003
Mortalité coronarienne
(0,5-1,8)
(8-26)
p
= 0,0005
Secondaires
Événements coronariens
graves
*****
11,8
(2,2-3,9)
(21-33)
p
< 0,0001
Accidents vasculaires cérébraux
(0,8-2,0)
(15-34)
p
< 0,0001
Tertiaires (d’importance)
Revascularisation coronarienne
(1,5-2,8)
(22-38)
p
< 0,0001
D’après la différence entre les taux bruts d’événements
Voir la figure 3 (résultats en fonction des caractéristiques initiales)
Paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne
La figure 3 présente les effets de la simvastatine sur les événements coronariens graves pour des
sous-groupes de patients sélectionnés.
Page 33
Figure 3 –
Effets bénéfiques du traitement avec la simvastatine sur les événements
coronariens graves dans l’étude HPS (Heart Protection Study)
MC = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Tous les sous-groupes
ont été déterminés au départ. L’incidence dans le groupe placebo correspond au pourcentage de patients du groupe placebo qui ont
subi au moins un événement coronarien grave durant l’étude. Les triangles inversés indiquent le risque relatif dans le groupe TEVA-
SIMVASTATIN, l’intervalle de confiance à 95 % étant représenté par un trait. Lorsque le point décrivant l’estimation ponctuelle se
situe à gauche de la ligne de l’unité, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu un traitement avec
TEVA-SIMVASTATIN. Au contraire, lorsque le point se situe à droite, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les
patients ayant reçu le placebo. La surface des triangles est proportionnelle au nombre de patients regroupés pour ce paramètre. La
ligne pointillée verticale représente le point décrivant l’estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population de l’étude.
RR (%) = pourcentage de réduction du risque : (1 – risque relatif) x 100 %.
Page 34
Se servant de l’angiographie coronarienne quantitative, l’étude MAAS (
Multicenter Anti-Atheroma
Study
) a évalué les effets de la simvastatine sur l’athérosclérose coronarienne chez des hommes et
des femmes atteints d’hypercholestérolémie et de coronaropathie. Au nombre de 404, les patients de
cette étude clinique contrôlée à double insu ont été répartis aléatoirement en deux groupes, l’un
devant recevoir 20 mg/jour de simvastatine et l’autre, un placebo, en plus, pour les deux, d’un
traitement traditionnel. Le taux de CT de ces patients se situait entre 212 et 308 mg/dL (5,5 et
8,0 mmol/L) et la moyenne de leur C-LDL initial était de 170 mg/dL (4,4 mmol/L). Des
angiogrammes ont été enregistrés au début de l’étude ainsi qu’après 2 et 4 ans. Au total, 347 patients
ont passé une angiographie au début de l’étude et ont été revus au moins une fois par la suite pour
un deuxième examen. Chez les patients ayant reçu le placebo, l’aggravation des lésions
athéroscléreuses était presque linéaire. Chez les patients ayant reçu la simvastatine au contraire, la
progression des lésions a considérablement ralenti, comme en témoignent la variation moyenne par
patient du diamètre minimum (
p
= 0,005) et moyen (
p
= 0,026) de la lumière des vaisseaux, mesurée
dans l’angiogramme final (constituant les points d’aboutissements coprimaires indiquant
respectivement une atteinte focale ou une atteinte diffuse) ainsi que le pourcentage de sténose
p
= 0,003). La simvastatine a également fait chuter substantiellement la proportion de patients
présentant de nouvelles lésions (13 % avec la simvastatine contre 24 % avec le placebo,
p
= 0,009)
ou de nouvelles occlusions totales (5 % contre 11 %,
p
= 0,04). Les figures 4 et 5 présentent la
variation moyenne, par patient, des diamètres minimum et moyen de la lumière des vaisseaux,
calculée en comparant les angiogrammes d’un sous-groupe de 274 patients pour lesquels on
disposait d’un angiogramme d’incidence correspondante, pris au début de l’étude ainsi qu’après 2 et
4 ans.
L’étude MAAS n’ayant pas admis les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale
hétérozygote, on ignore dans quelle mesure ses résultats peuvent être extrapolés à cette sous-
population de patients.
Essais cliniques chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo, 175 patients (99 adolescents et
76 adolescentes ayant eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans)
atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été répartis au hasard pour recevoir la
simvastatine ou un placebo pendant 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les
patients devaient présenter un taux initial de C-LDL de 4,14 à 10,36 mmol/L (160 à 400 mg/dL) et
au moins un de leurs parents devait présenter un taux de C-LDL supérieur à 4,90 mmol/L
(189 mg/dL). La dose de simvastatine (à prendre une fois par jour, dans la soirée) était de 10 mg
Page 35
pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pour les 8 semaines suivantes, puis de 40 mg. Dans le
cadre d’une phase de prolongation de 24 semaines, 114 patients ont choisi de poursuivre le
traitement et ont reçu la simvastatine à 40 mg ou le placebo.
La simvastatine
a entraîné une réduction significative du taux plasmatique de cholestérol total, de
C-LDL, de triglycérides et d’apolipoprotéine B (voir tableau 9). Les résultats à 48 semaines de la
phase de prolongation étaient comparables à ceux observés au cours de l’étude initiale.
Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de C-LDL était de 3,24 mmol/L (124,9 mg/dL)
[plage de 1,66 à 7,49 mmol/L (64,0 à 289,0 mg/dL)] dans le groupe traité avec la simvastatine
40 mg, comparativement à 5,38 mmol/L (207,8 mg/dL) [plage de 3,32 à 8,65 mmol/L (128,0 à
334,0 mg/dL)] dans le groupe recevant le placebo.
L’innocuité et l’efficacité de doses quotidiennes supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées chez les
enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la
simvastatine administrée chez les enfants pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a
pas été établie.
Tableau 9 –
Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les adolescents et adolescentes atteints
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote après 24 semaines de traitement
TRAITEMENT
n
C TOTAL
(moyenne)
C-LDL
(moyenne)
C-HDL
(moyenne)
TG
(moyenne)
ApoB
(moyenne)
Placebo
Variation par
rapport aux
valeurs
initiales (%)
+1,6
+1,1
+3,6
-3,2
-0,5
95 %
(-2,2, 5,3)
(-3,4, 5,5)
(-0.7, 8,0)
(-11,8, 5,4)
(-4,7, 3,6)
Taux initial
moyen
(mmol/L)
[mg/dL]
7,24
[278,6]
5,49
[211,9]
1,21
[46,9]
1,02
[90,0]
1,86 g/L
[186,3]
Simvastatine
Variation par
rapport aux
valeurs
initiales (%)
-26,5
-36,8
+8,3
-7,9
-32,4
95 %
(-29,6, -23,3)
(-40,5, -33,0)
(4,6, 11,9)
(-15,8, 0,0)
(-35,9, -29,0)
Taux initial
moyen
(mmol/L)
[mg/dL]
7,03
[270,2]
5,28
[203,8]
1,24
[47,7]
0,88
[78,3]
1,80g/L
[179,9]
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacologie humaine
Les études ont montré que la simvastatine réduit les taux normaux ou élevés de C-LDL. Plusieurs
ESSAIS CLINIQUES et pathologiques ont mis en évidence le rôle du C-LDL dans le processus
d’athérogenèse, de même que de nombreuses expériences menées chez les animaux. Quant aux
études épidémiologiques, elles ont établi que la présence de taux élevés de cholestérol total, de
C-LDL ou d’apo B constitue un facteur de risque de coronaropathie, tandis que des taux élevés de
Page 36
C-HDL ou d’apo A-I font diminuer ce risque .
On n’a cependant pas encore établi quels effets
peuvent avoir sur la morbidité, la mortalité ou la mortalité globale d’origine cardiovasculaire
les modifications du taux de lipoprotéines ainsi que la réduction du cholestérol sérique induites
par la simvastatine administrée en prévention primaire.
Les LDL sont issues des VLDL et sont catabolisées principalement par les récepteurs à haute
affinité des LDL. Le mécanisme par lequel la simvastatine réduit les LDL peut procéder à la fois
d’une réduction de la concentration du C-VLDL, et à la fois d’une induction des récepteurs des
LDL, ce qui entraînerait une réduction de la production de C-LDL et/ou une augmentation de son
catabolisme.
Les taux d’apolipoprotéine B chutent également de beaucoup durant le traitement par la
simvastatine. Or comme chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine B et que
cette dernière ne se trouve qu’en petite quantité dans les autres lipoprotéines, cette observation laisse
fortement penser que la simvastatine ne fait pas que réduire le cholestérol des LDL, mais qu’elle
entraîne également une réduction des particules de LDL elles-mêmes dans le sang. On ne peut
cependant pas exclure la possibilité d’un changement dans la composition des particules de LDL
(rapport de lipides aux protéines) durant le traitement par la simvastatine. De plus, la simvastatine
fait augmenter le C-HDL total et réduit le C-VLDL ainsi que les triglycérides plasmatiques (voir les
tableaux 2 à 6 sous ESSAIS CLINIQUES).
Hydrolysée en acide
-hydroxylé, la simvastatine est un inhibiteur spécifique réversible de
l’HMG Co-A réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG Co-A en mévalonate.
Toutefois, aux doses thérapeutiques, cette enzyme n’est pas complètement bloquée, aussi
l’organisme peut-il quand même disposer du mévalonate qui lui est nécessaire. Et comme cette
conversion s’opère assez tôt dans le processus de biosynthèse du cholestérol, il est peu probable que
l’administration de simvastatine entraîne une accumulation de stérols potentiellement toxiques. En
outre, l’HMG Co-A est rapidement reconverti en acétyl-CoA, espèce qui entre dans la biosynthèse
de nombreuses molécules de l’organisme.
Bien que le cholestérol soit le précurseur de toutes les hormones stéroïdiennes, les études donnent à
penser que la simvastatine n’a pas d’effet clinique sur la synthèse de ces hormones (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction endocrinienne). La simvastatine n’augmente pas la
lithogénicité de la bile et ne devrait donc pas augmenter l’incidence de calculs biliaires.
Pharmacocinétique
La simvastatine est une lactone hydrophobe qui,
in vivo,
est rapidement hydrolysée en acide
-hydroxylé, devenant alors un puissant inhibiteur de l’HMG Co-A réductase. La simvastatine subit
un important métabolisme lors de son premier passage dans le foie, organe cible et site d’action
primaire où prend place l’inhibition de l’HMG Co-A réductase. Administrée telle quelle par voie
orale, la simvastatine présente une sélectivité tissulaire de loin supérieure (et donc donnant lieu à
une faible exposition générale) à celle que l’on observe lorsqu’on l’administre sous sa forme
(ouverte) enzymatiquement active, c’est-à-dire sous forme d’acide
-hydroxylé. Les deux espèces
(active et latente) étant présentes dans le plasma après administration de la simvastatine, la mesure
de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase sert à déterminer la pharmacocinétique des métabolites
actifs de la simvastatine (acides
-hydroxylés) et à calculer, après hydrolyse alcaline, celle des
inhibiteurs totaux (actifs et latents).
Page 37
Après administration d’une dose orale de simvastatine marquée au
C, l’être humain excrète 13 %
de la dose dans l’urine et 60 % dans les fèces. Cette proportion de 60 % représente la quantité
d’équivalent de médicament absorbée qui est excrétée dans la bile ainsi que la quantité de
médicament non absorbé.
D’après une étude menée auprès de neuf sujets en bonne santé à qui l’on a administré une dose
unique de simvastatine par voie orale, moins de 5 % de la dose atteindrait la grande circulation sous
forme d’inhibiteurs actifs. Après administration des comprimés, le coefficient de variation de l’ASC
de l’activité inhibitrice totale dans la circulation générale était d’environ 48 % (d’après la variation
entre sujets).
La simvastatine et son métabolite (acide
-hydroxylé) sont tous deux fortement liés (> 94 %) aux
protéines plasmatiques chez l’homme. Aucune étude n’a été menée chez l’animal afin de déterminer
si la simvastatine traverse la barrière placentaire.
La simvastatine est métabolisée par les enzymes microsomiales hépatiques (isoforme 3A4 du
système de cytochromes P
), ce qui donne lieu à cinq métabolites actifs principaux dans le plasma
humain, ce qui comprend la forme ouverte de la simvastatine (acide
-hydroxylé). La concentration
plasmatique maximale des formes actives et latentes est atteinte en 1,3 à 2,4 heures après
l’administration du composé. Bien que la dose thérapeutique recommandée se situe entre 10 et
40 mg/jour, la linéarité de l’ASC de la concentration d’inhibiteurs dans la circulation générale se
maintient même lorsque la dose atteint les 120 mg. Le profil plasmatique des inhibiteurs est le
même, que la simvastatine soit administrée lorsque le sujet est à jeun ou qu’elle soit administrée tout
juste avant un repas d’épreuve.
Dans une étude menée auprès de sujets atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la
créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques d’inhibiteurs totaux mesurées après
l’administration d’une dose unique d’un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase apparenté à la
simvastatine étaient environ deux fois plus élevées chez les malades que chez les volontaires sains.
Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on a observé que la
cyclosporine augmente l’aire sous la courbe (ASC) des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
L’augmentation de l’ASC de la forme acide de la simvastatine serait attribuable en partie à son
action inhibitrice sur le CYP3A4, sur l’OATP1B1, ou sur les deux (voir CONTRE-INDICATIONS).
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe du diltiazem a augmenté de 2,7 fois
l’exposition à la forme acide de la simvastatine, une hausse qui serait attribuable à son action
inhibitrice sur le CYP3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe de l’amlodipine a augmenté de
1,6 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe d’une dose unique de 2 g de niacine à
libération prolongée et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de l’ASC de la
simvastatine et de la forme acide de la simvastatine (de 1,4 et de 1,6 fois, respectivement) et de la
des concentrations plasmatiques de la forme acide de la simvastatine (de 1,8 fois) (voir MISES
Page 38
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
L’administration de simvastatine à la dose maximale de 80 mg à 12 volontaires en bonne santé n’a
eu aucun effet sur le métabolisme du midazolam et de l’érythromycine, deux substrats du CYP3A4
utilisés comme agents tests. Ce résultat indique que la simvastatine n’est pas un inhibiteur du
CYP3A4 et que, par conséquent, elle ne devrait pas modifier les taux plasmatiques des autres agents
métabolisés par cette isoenzyme.
Le risque de myopathie augmente lorsque les taux plasmatiques d’activité inhibitrice de l’HMG Co-
A réductase sont élevés. Or les agents qui entraînent une forte inhibition du CYP3A4 contribuent à
élever ces taux, d’où une augmentation du risque de myopathie (voir CONTRE-INDICATIONS,
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES).
Pharmacologie animale
Cultures cellulaires
Deux systèmes ont été utilisés pour démontrer que la simvastatine inhibe la synthèse du cholestérol :
des cellules de mammifères en culture et
in vivo
chez le rat. La CI
de la simvastatine relativement
à l’inhibition de la synthèse du stérol dans les cellules animales est de 19,3 nM dans le cas des
cellules L-M de souris, de 13,3 nM dans le cas de la lignée H411E du carcinome hépatocellulaire du
rat et de 15,6 nM dans le cas de la lignée Hep G-2 du carcinome hépatocellulaire humain.
L’inhibition de la synthèse du stérol est quant à elle déterminée à partir de la mesure de
l’incorporation d’acétate marqué au
C dans le
C-stérol. Ces résultats montrent que la
simvastatine possède une activité inhibitrice non seulement envers l’enzyme humaine, mais aussi
envers l’enzyme des rongeurs.
Rats
L’inhibition de l’incorporation d’acétate marqué au
C dans la molécule de
C-cholestérol a servi à
démontrer l’efficacité
in vivo
de la simvastatine.
En effet, dans une étude au cours de laquelle des groupes de 10 rats mâles ont reçu des doses
uniques de 0,15 à 2,4 mg/kg de simvastatine par voie orale (sonde gastrique), on a calculé que la
était inférieure à 0,15 à 0,2 mg/kg et on a observé que l’inhibition était complète à 87 % moins
d’une heure après l’administration d’une dose orale de 2,4 mg/kg.
Chiens
Contrairement au rat, chez qui la simvastatine n’a pas d’effet soutenu sur les taux de cholestérol, le
chien répond bien aux inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, aussi a-t-on mené des études chez cet
animal, afin d’évaluer les effets de la simvastatine sur les taux sériques totaux de cholestérol lié aux
lipoprotéines.
Des chiens Beagle mâles ont donc dans un premier temps reçu 12 g de cholestyramine — un
chélateur des acides biliaires — traitement qui a entraîné une diminution du cholestérol plasmatique
total d’environ 35 %.
Par la suite, cinq de ces chiens ont reçu 1 mg/kg/jour de simvastatine pendant 21 jours par le biais de
leur alimentation, et quatre autres ont reçu de la même manière 2 mg/kg/jour pendant 24 jours.
Page 39
L’administration de pareil traitement à ces chiens a entraîné une réduction supplémentaire respective
de 29,1 % et de 37,6 % du cholestérol total par rapport à la valeur de départ faisant suite au
traitement par la cholestyramine. Malgré le fait qu’environ 70 % à 80 % du cholestérol circulent
sous forme de C-HDL chez le chien, la simvastatine agit principalement sur le C-LDL. Chez les
chiens ayant été préalablement traités par la cholestyramine, le C-LDL a diminué de 57 % à 72 %, et
le C-HDL a augmenté de 19 % à 38 %.
Dans une autre étude, cinq chiens ont reçu par voie orale 8 mg/kg/jour de simvastatine pendant
24 jours dans leur ration alimentaire de nourriture sèche, traitement qui a entraîné une réduction
moyenne du CT et du C-LDL de 26,2 % et de 62 % respectivement. Les taux de C-HDL ont quant à
eux chuté légèrement, mais leur diminution n’a pas été considérée comme importante.
Pharmacocinétique
Le profil de pharmacocinétique de la simvastatine a été étudié chez la souris, le rat et le chien.
Ainsi, par rapport à une dose de référence intraveineuse, la quantité de simvastatine absorbée par
voie orale correspond à 85 % de la dose. Chez le chien, les études ont montré que la disponibilité de
la fraction absorbée dans la circulation générale est limitée du fait d’un important métabolisme de
premier passage dans le foie, site d’action primaire du médicament, et d’une excrétion subséquente
dans la bile. La conséquence de cette importante extraction hépatique est que la biodisponibilité de
la simvastatine est faible chez cet animal.
La simvastatine et ses métabolites actifs sont liés à > 90 % aux protéines plasmatiques chez le chien.
Il n’y a que chez la souris et le rat qu’on a la preuve qu’un métabolite est formé par
-oxydation.
L’excrétion biliaire constitue la principale voie d’élimination des métabolites de la simvastatine.
Chez le chien, 74 % de la radioactivité émise par une dose orale de simvastatine marquée au
C se
retrouvent dans les fèces après excrétion, et 11 % sont récupérées dans l’urine.
Page 40
TOXICOLOGIE
Tableau 10 – Toxicité aiguë
Simvastatine
Animal
Sexe
Voie d’administration
DL
50
(mg/kg)
Souris
Orale
4411
Souris
Orale
3000
Souris
Intrapéritonéale
Souris
Intrapéritonéale
1033
Souris
Sous-cutanée
1800
Souris
Sous-cutanée
1009
Orale
> 5000
Orale
4438
Intrapéritonéale
Intrapéritonéale
Sous-cutanée
Sous-cutanée
1088
Chien
Orale
> 5000
Forme ouverte (Dihydroxyacide), L-654,969
Souris
Orale
1820
Souris
Orale
1625
Orale
1280
Orale
2080
Études sur la toxicité subaiguë et chronique
Compte tenu de l’ampleur des posologies utilisées, de la puissance de la simvastatine en tant
qu’inhibiteur de la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel de l’HMG Co-A réductase dans le
maintien de l’homéostasie cellulaire, la gamme d’effets observés chez la souris, le chien, le lapin et
le singe n’a rien de surprenant (tableau 11).
Tableau 11 — Organes cibles examinés dans les études animales.
Animaux affectés
Organe cible
Chien
Rat
Souris
Lapin
Singe
Foie
Thyroïde
Rein
Vésicule biliaire
s.o.
Œil (cristallin)
Estomac (non
glandulaire)
s.o.
s.o.
s.o.
Testicules
NT = Non testé.
s.o. = Ne s’applique pas.
+ = Organe touché d’une certaine manière par le traitement.
- = Aucun effet observé dans cet organe chez cette espèce.
Page 41
Le tableau 12 présente un résumé des modifications importantes observées durant les études
toxicologiques sur l’emploi à long terme de la simvastatine.
Tableau 12 — Modifications importantes causées par la simvastatine.
Dose minimale toxique
(mg/kg/jour)
Dose sans effet
(mg/kg/jour)
CHIEN
Cataractes
Dégénérescence testiculaire
Augmentation des transaminases
sériques
LAPIN
Nécrose hépatocellulaire
Nécrose des tubules rénaux
Nécrose de la vésicule biliaire
RAT
Atypie hépatocellulaire
Hyperplasie de la muqueuse
gastrique non glandulaire
Adénomes folliculaires
thyroïdiens (femelles seulement)
Hépatomégalie (femelles
seulement)
Cataractes postérieures sous-
capsulaires ou complètes
SOURIS
Hyperplasie de la muqueuse
gastrique non glandulaire
Foie
- adénome hépatocellulaire
- carcinome hépatocellulaire
Poumon
- adénome
ND = Non déterminé
Plusieurs études ont été entreprises dans le but spécifique de cerner la relation entre ces
modifications et l’inhibition de l’HMG Co-A réductase, afin de mieux pouvoir évaluer les risques
chez l’homme. Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau 11.
Page 42
Tableau 13 — Simvastatine
Principaux effets indésirables observés au cours des études d’innocuité
Relation avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase
Clairement liés au mode d’action
Modifications histomorphologiques du foie chez le rat
Nécrose du foie, du rein et de la vésicule biliaire chez le lapin
Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs
Probablement liés au mode d’action
Élévation des transaminases sériques chez le chien
Cataractes chez le chien
Lien incertain ou inconnu avec le mode d’action
Dégénérescence testiculaire chez le chien
Aucun lien avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase
Hépatomégalie et hypertrophie de la thyroïde chez le rat
Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes chez le rat
Des cataractes ont été observées chez les chiens ayant reçu de fortes doses de simvastatine dans les
études, mais leur incidence était très faible. Bien qu’il n’existe aucune corrélation claire entre
l’ampleur de la baisse des lipides sériques et la formation de cataractes, il existe une ferme relation
entre la formation de cataractes et la présence de taux sanguins élevés de simvastatine ou d’autres
inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase apparentés. Chez les chiens ayant reçu la plus petite dose
(50 mg/kg/jour) entraînant la formation de cataractes, les concentrations sériques (exprimées en tant
qu’inhibiteurs totaux) sont cinq fois plus élevées que celles observées chez l’homme à la dose
thérapeutique maximale prévue de 1,6 mg/kg (80 mg/kg, en considération d’un sujet de 50 kg). La
dose de simvastatine ne produisant pas de cataractes est de 10 mg/kg/jour. Cette dose a été
administrée à des chiens pendant des périodes allant jusqu’à 2 ans sans qu’aucune opacification du
cristallin n’ait été observée.
De légères augmentations transitoires des transaminases sériques ont été observées chez les chiens
ayant reçu de la simvastatine. Observées chez 10 % à 40 % des chiens traités, il s’agissait soit de
faibles élévations chroniques, soit de pointes transitoires qui ne sont plus survenues malgré la
poursuite du traitement. Aucun des chiens chez qui pareille augmentation des transaminases a eu
lieu n’a présenté de symptôme de maladie et en aucun cas la hausse n’a-t-elle atteint un niveau
associé à une nécrose hépatique franche, cela malgré la poursuite du traitement. Aucune
modification histopathologique n’a été découverte dans le foie d’aucun des chiens ayant reçu la
simvastatine.
Deux études portant sur l’innocuité de la simvastatine ont signalé des cas de dégénérescence
testiculaire chez des chiens ayant reçu des doses de 30 et de 90 mg/kg/jour. Aucune des études
spéciales entreprises pour clarifier la nature de ces modifications n’a été très concluante, car il s’agit
d’effets peu reproductibles qui ne sont associés ni à la dose, ni aux taux de cholestérol sérique, ni à
la durée du traitement. De plus, aucune modification des taux d’androgènes ou de gonadotropine n’a
été associée à la simvastatine chez le chien. Ce médicament a été administré à des chiens à la dose
de 50 mg/kg/jour jusqu’à deux ans durant dans certains cas, et nul animal n’a présenté d’atteinte
testiculaire.
Page 43
Une nécrose des muscles du squelette a été observée chez le rat à la dose de 90 mg/kg
bid
, mais
outre qu’il s’agissait là d’une dose létale, cet effet n’a été signalé que dans une seule étude.
Études sur le pouvoir carcinogène et le pouvoir mutagène
Dans les premières études menées chez le rat et la souris pour évaluer le pouvoir carcinogène de la
simvastatine, les doses administrées allaient de 1 à 25 mg/kg/jour (soit 31 fois la dose maximale
recommandée chez un homme de 50 kg). Aucune incidence de tumeurs associées au traitement n’a
été observée chez la souris, quel qu’ait été le tissu examiné.
Une augmentation statistiquement significative (p ≤ 0,05) de l’incidence d’adénomes folliculaires
thyroïdiens a été observée chez des rates ayant reçu de la simvastatine à la dose de 25 mg/kg/jour
(soit 31 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ce type de tumeur bénigne n’a été
observé que chez les femelles; aucune modification semblable n’a été observée chez les mâles ou les
femelles ayant reçu des doses plus faibles ([allant jusqu’à 5 mg/kg/jour], soit 3,1 fois la dose
maximale recommandée chez l’homme). Ces tumeurs sont un effet secondaire qui reflète
l’augmentation de la clairance de la thyroxine chez les rates, augmentation dans laquelle la
simvastatine sert de médiateur. Aucune augmentation statistiquement significative de l’incidence
d’autres types de tumeurs n’a été observée dans quelque tissu que ce soit chez les rats ayant reçu de
la simvastatine.
Dans une étude additionnelle de 73 semaines sur le pouvoir carcinogène chez la souris,
l’administration de simvastatine à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour (500 fois la dose
maximale recommandée chez l’homme, en supposant une personne de 50 kg) a produit une
augmentation de l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires. Une augmentation de
l’incidence d’adénomes pulmonaires a été observée aux doses de 100 et de 400 mg/kg/jour, ainsi
qu’une augmentation de l’incidence d’adénomes de la glande de Harder à la dose de
400 mg/kg/jour. La dose sans effet, établie d’après cette étude ainsi que d’après les résultats de
l’étude initiale de 92 semaines chez la souris est de 25 mg/kg/jour (soit 16 fois la dose maximale
recommandée chez l’homme).
Dans une étude additionnelle de 106 semaines sur le pouvoir carcinogène chez le rat,
l’administration de simvastatine à des doses allant de 50 à 100 mg/kg/jour (31 à 63 fois la dose
maximale recommandée chez l’homme) a produit une augmentation de l’incidence de néoplasmes
hépatocellulaires, augmentation reliée par ailleurs au traitement. Conformément à la valeur établie
dans l’étude initiale, la dose sans effet reste de 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale
recommandée chez l’homme). Une augmentation de l’incidence de lésions hyperplasiques de la
thyroïde a également été observée, mais il s’agit là d’un phénomène spécifique de cette espèce
animale — comme l’ont montré des études antérieures — qui n’a pas de conséquences chez
l’homme.
Aucun signe de mutagénicité n’a été observé dans un essai de mutagenèse avec ou sans activation
métabolique hépatique (homogénéisat de souris ou de rat) effectué sur des souches mutantes de
Salmonella typhimurium
. De plus, nul signe de génotoxicité n’a été observé non plus dans l’élution
alcaline
in vitro
de l’ADN d’hépatocytes de rat, dans un essai de mutation directe sur cellules
mammaliennes V-79, dans un essai
in vitro
d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes
du hamster chinois ou
in vivo
sur les cellules de la moelle osseuse de la souris.
Études sur le pouvoir tératogène et la reproduction
Page 44
Aucun signe de tératogénicité n’a été observé chez le rat ou le lapin aux doses maximales tolérées
(allant jusqu’à 25 mg/kg/jour et 10 mg/kg/jour respectivement, soit 16 et 6,3 fois la dose maximale
recommandée chez l’homme). Toutefois, des malformations osseuses ont été observées chez le rat et
la souris dans certaines études portant sur d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase de
structure apparentée, y compris la forme
-hydroxylée de la simvastatine.
Chez le rat toutefois, l’administration orale d’une dose de 60 mg/kg/jour de la forme hydroxyacide
— métabolite pharmacologiquement actif de la simvastatine — a entraîné, par comparaison avec le
groupe témoin, une diminution du poids corporel de la mère ainsi qu’une augmentation de
l’incidence de résorptions fœtales et de malformations du squelette. Des études ultérieures — dans
lesquelles ce métabolite a été administré jusqu’à concurrence de 60 mg/kg/jour — ont montré que la
résorption fœtale et les malformations du squelette étaient une conséquence de la toxicité maternelle
(lésions de l’estomac antérieur associées à une perte de poids) spécifique des rongeurs et qu’il était
très peu probable qu’elles procédassent d’un effet direct sur le développement du fœtus. Bien
qu’aucune étude n’ait été menée avec la simvastatine, l’administration, à des rates enceintes, de
80 mg/kg/jour et de 400 mg/kg/jour d’un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de structure similaire
(soit 10 et 52 fois la dose thérapeutique maximale recommandée en mg/m
de surface corporelle) a
entraîné une réduction des taux plasmatiques de mévalonate chez le fœtus.
Page 45
RÉFÉRENCES
Alberts AW. HMG-CoA reductase inhibitors - the development. In: Stokes III J, Mancini M,
eds. Atherosclerosis Reviews. Vol. 18. New York, Raven Press, 1988; 123-31.
Barbir M, Rose M, Kushwaha S, Akl S, Mitchell A, Yacoub M. Low-dose simvastatin for the
treatment of hypercholesterolemia in recipients of cardiac transplantation.
Int J Cardiol
1991;
33:241-6.
Castelli W. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study.
Am J Med
1984;
76:4-12.
Chaudron JM, Luwaert R. Effects of simvastatin on plasma lipids in coronary patients with
severe hypercholesterolaemia.
Acta Cardiol
1989; 44:48-9.
Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R. MRC/BHF heart protection study of
cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-
controlled trial.
Lancet
2002; 360:7-22.
Daniels H, Holvoet G, Stroobandt R. Effects of simvastatin in plasma lipids in patients with
hypercholesterolemia.
Acta Cardiol
1989;44:49-50.
Davidson MH, Stein EA, Dujovne CA, Hunninghake DB, Weiss SR, Knopp RH, Illingworth
DR, Mitchel YB, Melino MR, Zupkis RV, Dobrinska MR, Amin RD, Tobert JA. The
efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day.
Am J Cardiol
1997;
79:38-42.
Erkelens DW, Baggen MG, Van Doormaal JJ, Kettner M, Koningsberger JC, Mol MJ.
Clinical experience with simvastatin compared with cholestyramine.
Drugs
1988; 36(Suppl
3):87-92.
Germershausen JI, Hunt VM, Bostedor RG, Bailey PJ, Karkas JD, Alberts AW. Tissue
selectivity of the cholesterol-lowering agents lovastatin, simvastatin and pravastatin in rats
in
vivo
Biochem Biophys Res Commun
1989; 158:667-75.
Gerson RJ, MacDonald JS, Alberts AW, Kornbrust DJ, Majka JA, Stubbs RJ, Bokelman DL.
Animal safety and toxicology of simvastatin and related hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A
reductase inhibitors.
Am J Med
1989;87(Suppl 4A):28S-38S.
Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco AV, Littarru GP.
Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-
blind, placebo-controlled study.
J Clin Pharmacol
1993; 33:226-9.
Grundy S. Dietary and drug regulation of cholesterol metabolism in man. In: Paoletti R,
Glueck C, eds. Lipid Pharmacology. Vol. II. New York,
Academic
, 1976; 127-59.
Page 46
Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia.
N Engl J
Med
1988; 319: 24-33.
Helve E, Ojala JP, Tikkanen MJ. Simvastatin and gemfibrozil in the treatment of primary
hypercholesterolemia.
J Appl Cardiol
1988; 3:381-8.
Illingworth DR. How effective is drug therapy in heterozygous familial
hypercholesterolemia?
Am J Cardiol
1993; 72:54D-58D.
Kjekshus J, Pederson TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyörälä K. The effects of simvastatin on
the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease.
J Card Fail
1997; 3:249-
Knops RE, Kroon AA, Mol MJTM, Stuyt PMJ, Stalenhoef AFH. Long-term experience (6
years) with simvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia.
Netherlands J Med
1995; 46:171-8.
Laaksonen R, Ojala JP, Tikkanen MJ, Himberg JJ. Serum ubiquinone concentrations after
short- and long-term treatment with HMG-CoA reductase inhibitors.
Eur J Clin Pharmacol
1994; 46:313-7.
MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicenter Anti-
Atheroma Study (MAAS).
Lancet
1994; 344:633-8.
Mauro VF. Clinical pharmacokinetics and practical applications of simvastatin.
Clin
Pharmacokinet
1993; 24(3):195-202.
Meier C, Stey C, Brack T, Maggiorini M, Risti B, Krahenbuehl S. Rhabdomyolysis in
patients treated with simvastatin and cyclosporin: role of hepatic cytochrome P 450 system
activity.
Schweiz Med Wochenschr
1995; 25:1342-6.
Miettinen TA, Pyörälä K, Olsson AG, Musliner TA, Cook TJ, Faergeman O, Berg K,
Pedersen T, Kjekshus J. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with
myocardial infarction or angina pectoris: Findings from the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S).
Circulation
1997; 96(12): 4211-8.
Mol MJTM, Erkelens DW, Gevers Leuven JA, Schouten JA, Stalenhoef AFH. Effects of
synvinolin (MK-733) on plasma lipids in familial hypercholesterolaemia.
Lancet
1986;
II(8513):936-9.
Pedersen TR, Berg K, Cook TJ, Faergeman O, Haghfelt T, Kjekshus J, Miettinen T, Musliner
TA, Olsson AG, Pyörälä K, Thorgeirsson G, Tobert JA, Wedel H, Wilhelmsen L. Safety and
tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian
Simvastatin Survival Study.
Arch Intern Med
1996; 156:2085-92.
Pedersen TR, Kjekshus J, Pyörälä K, Olsson AG, Cook TJ, Musliner TA, Tobert JA, Haghfelt
T. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S).
Am J Cardiol
1998; 81:333-5.
Page 47
Phan T, McLeod JG, Pollard JD, Peiris O, Rohan A, Halpern JP. Peripheral neuropathy
associated with simvastatin.
J Neurol Neurosurg Psychiatry
1995; 58:625-8.
Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faerceman O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Cholesterol
lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart
disease.
Diabetes Care
1997; 20(4):614-20.
Quérin S, Lambert R, Cusson JR, Grégoire S, Vickers S, Stubbs RJ, Sweany AE, Larochelle
P. Single-dose pharmacokinetics of 14C-lovastatin in chronic renal failure.
Clin Pharmacol
Ther
1991; 50:437-41.
Rabelink AJ, Hene RJ, Erkelens DW, Joles JA, Koomans HA. Effects of simvastatin and
cholestyramine on lipoprotein profile in hyperlipidaemia of nephrotic syndrome.
Lancet
1988; II(8624):1335-8.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in
4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).
Lancet
1994; 344:1383-9.
SEARCH Study Collaborative Group Oxford UK. Randomised comparison of more intensive
LDL-lowering therapy with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 myocardial
infarction survivors, 2010.
Lancet
2010; 376: 1658–69.
Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, McCarthy S, Thompson GR, Boerwinkle E, Utermann G.
Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to coronary
heart disease in patients with familial hypercholesterolemia.
N Engl J Med
1990; 322:1494-9.
Slater EE, MacDonald JS. Mechanism of action and biological profile of HMG-CoA
reductase inhibitors: a new therapeutic alternative.
Drugs
1988; 36(Suppl 3):72-82.
Stalenhoef AF, Mol MJT, Stuyt PMJ. Efficacy and tolerability of simvastatin (MK-733).
Am
J Med
1989; 87(Suppl 4A):39S-43S.
Stein EA. Treatment of familial hypercholesterolemia with drugs in children.
Arteriosclerosis
1989; 9(Suppl I): I-145-I-151.
Stein E, Kreisberg R, Miller V, Mantell G, Washington L, Shapiro DR, Multicenter Group I.
Effects of simvastatin and cholestyramine in familial and non-familial hypercholesterolemia.
Arch Int Med
1990; 150:341-5.
Stein E, Plotkin D, Bays H, Davidson M, Dujovne C, Korenman S, Stepanavage M, Mercuri
M. Effects of simvastatin (40 and 80 mg/day) in patients with mixed hyperlipidemia.
Am J
Cardiol
2000; 86(4):406-11.
Tikkanen MJ, Bocanegra TS, Walker JF, Cook T. Comparison of low-dose simvastatin and
gemfibrozil in the treatment of elevated plasma cholesterol. A multicenter study.
Am J Med
1989; 87(Suppl 4A):47S-53S.
Page 48
Tobert JA. New developments in lipid-lowering therapy: the role of inhibitors of
hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase.
Circulation
1987; 76:534-8.
Tobert JA, Leslie BR, Schaefer EJ, Van Buuren HR, Baggen MGA, Wilson JHP, Grundy
SM. HMG-CoA reductase inhibitors for hypercholesterolemia.
N Engl J Med
1988;
319:1222-3.
Uauy R, Vega GL, Grundy SM, Bilheimer DW. Lovastatin therapy in receptor-negative
homozygous familial hypercholesterolemia: lack of effect on low-density lipoprotein
concentrations or turnover.
J Pediatr
1988; 113:387-92.
Volpe R, Arca M, Ginnetti MG, Antonini R, Ricci G, Urbinati G. The efficacy and safety of
pravastatin and simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia.
Curr Ther Res
1992; 51(3):422-30.
Walker JF. Simvastatin: the clinical profile.
Am J Med
1989; 87(Suppl 4A):44S-46S.
Monographie de ZOCOR
, Merck Canada Inc., Kirkland, Québec, Canada, Date de révision :
24 mai 2019, n
de la présentation : 224707.
Étude croisée bilatérale destinée à établir la bioéquivalence des comprimés Teva-
Simvastatin à 80 mg et Zocor
à 80 mg administrés en doses uniques chez des sujets à jeun.
Données internes de Teva Canada Limitée.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 49
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
TEVA-SIMVASTATIN
comprimés de simvastatine
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie
d’une « monographie de produit » publiée à la suite de
l’approbation de la vente au Canada de TEVA-
SIMVASTATIN et s’adresse tout particulièrement aux
consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne
donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de
TEVA-SIMVASTATIN. Pour toute question au sujet de ce
médicament, communiquez avec votre médecin, votre
infirmière ou votre pharmacien.
Important –
Ce médicament est prescrit pour un problème de
santé particulier et pour votre usage personnel seulement.
Ne le
donnez pas à d’autres personnes et ne l’utilisez pas pour
traiter d’autres affections.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
TEVA-SIMVASTATIN est un nom commercial pour la substance
appelée simvastatine. TEVA-SIMVASTATIN ne peut s’obtenir
que sur ordonnance
du médecin.
Les raisons d’utiliser ce médicament :
Le médecin vous a prescrit TEVA-SIMVASTATIN
pour abaisser
vos taux sanguins de cholestérol et de corps gras ou lipides
appelés triglycérides, afin de réduire les risques pour la santé
associés à la maladie coronarienne.
Un taux élevé de cholestérol peut causer une maladie
coronarienne en obstruant les vaisseaux sanguins (athérosclérose)
qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au cœur.
Si vous souffrez d’une maladie coronarienne, ou si vous présentez
d’autres signes d’athérosclérose, comme des antécédents
d’accident vasculaire cérébral ou des symptômes de maladie
vasculaire périphérique, ou un diabète (peu importe votre taux de
cholestérol sanguin), TEVA-SIMVASTATIN
devrait contribuer à
réduire le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire
cérébral.
Vous pouvez également retirer des bienfaits du traitement avec
TEVA-SIMVASTATIN
si vous avez des taux élevés de
cholestérol associés ou non à des taux élevés de triglycérides
(hypercholestérolémie primitive ou hyperlipidémie mixte) ou si
vous présentez une hypercholestérolémie familiale homozygote
(taux élevé de cholestérol transmis héréditairement par les deux
parents).
Comme partie intégrante de votre plan de traitement visant à
réduire votre taux de cholestérol et selon votre état de santé et
votre mode de vie, votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien vous conseillera peut-être de suivre un régime
alimentaire et de prendre d’autres mesures comme l’exercice et la
maîtrise du poids.
L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine
ont été évaluées chez
les garçons et les filles (ayant eu leurs premières règles au moins
un an auparavant) âgés de 10 à 17 ans (voir « UTILISATION
APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT »). TEVA-
SIMVASTATIN
n’a pas été évalué chez les enfants de moins de
10 ans. Pour de plus amples renseignements, consultez votre
médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Les effets de ce médicament :
La simvastatine fait partie de la classe de médicaments connus
sous le nom d’
inhibiteurs
de l’HMG Co-A réductase. Ces
composés
inhibent
ou, en d’autres mots, bloquent une enzyme
dont l’organisme a besoin pour produire le cholestérol. De cette
façon, le foie fabrique moins de cholestérol. Des médicaments
comme TEVA-SIMVASTATIN
sont prescrits
en plus
non en
remplacement
du régime alimentaire et d’autres mesures. La
simvastatine
abaisse les taux sanguins de cholestérol (en
particulier le
cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité
[C-LDL]) et de
triglycérides, une substance lipidique (corps gras).
TEVA-SIMVASTATIN
entraîne une réduction du taux de
cholestérol dans votre sang. Un taux élevé de cholestérol peut
causer une maladie coronarienne en obstruant les vaisseaux
sanguins qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au
cœur.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas TEVA-SIMVASTATIN :
si vous êtes allergique à la simvastatine ou à l’un des
ingrédients non médicinaux de ce médicament;
si vous présentez une affection hépatique évolutive;
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez;
si vous prenez l’un des médicaments suivants :
certains antifongiques (comme l’itraconazole, le
kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);
des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir,
le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir);
certains inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C
(tels que le bocéprévir ou le télaprévir);
certains antibiotiques (tels que l’érythromycine, la
clarithromycine ou la télithromycine);
de la néfazodone (un antidépresseur);
des médicaments contenant du cobicistat;
du gemfibrozil (un dérivé de l’acide fibrique utilisé pour
abaisser le cholestérol);
de la cyclosporine;
du danazol.
Si vous n’êtes pas certain si votre médicament fait partie des
agents de la liste ci-dessus, renseignez-vous auprès de votre
médecin, de votre infirmière ou de votre pharmacien.
L’ingrédient médicinal est :
La simvastatine.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 50
Les ingrédients non médicinaux sont :
Acide ascorbique, acide citrique monohydraté, amidon prégélifié,
cellulose microcristalline, hydroxyanisole butylé, lactose
monohydraté et stéarate de magnésium.
Enrobage des comprimés :
TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : dioxyde de titane, hypromellose,
oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.
TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : dioxyde de titane,
hypromellose, oxyde de fer rouge, polydextrose,
polyéthylèneglycol et triacétate de glycérol/triacétine.
TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : dioxyde de titane,
hypromellose, lactose monohydraté, oxyde de fer jaune, oxyde de
fer rouge et triacétate de glycérol/triacétine.
TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg et à 80 mg : dioxyde de titane,
hypromellose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et
polysorbate 80.
Les formes pharmaceutiques sont :
Les comprimés sont offerts en cinq teneurs : 5 mg (chamois),
10 mg (pêche), 20 mg (ocre), 40 mg (rouge brique) et 80 mg
(rouge brique).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Avant de prendre TEVA-SIMVASTATIN, veuillez signaler à
votre médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien les
situations suivantes :
Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, ou si vous
allaitez ou avez l’intention de le faire;
Si vous avez un problème à la thyroïde;
Si vous prenez, régulièrement,
trois verres ou plus
de boissons
alcoolisées par jour;
Si vous prenez un autre médicament qui abaisse le taux de
cholestérol, comme un fibrate (gemfibrozil, fénofibrate), la
niacine ou l’ézétimibe;
Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des
médicaments délivrés sur ordonnance ou obtenus en vente libre
ou des produits naturels, en raison des interactions possibles
entre les médicaments;
Si vous avez des antécédents familiaux de troubles
musculaires;
Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires (douleur,
sensibilité) après avoir pris un inhibiteur de l’HMG Co-A
réductase (statine), comme l’atorvastatine (Lipitor*), la
fluvastatine (Lescol*), la lovastatine, la pravastatine
(Pravachol*) et la rosuvastatine (Crestor*), ou si vous avez
développé une allergie ou une intolérance à l’un de ces
médicaments;
Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie;
Si vous souffrez du diabète. TEVA-SIMVASTATIN peut
entraîner une légère hausse du taux de sucre dans le sang.
Discutez avec votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien du risque que vous deveniez diabétique;
Si vous avez subi une intervention chirurgicale ou une lésion
des tissus;
Si vous pratiquez des exercices physiques intenses;
Si vous êtes en âge de procréer. Les composés à base de
cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Par
ailleurs, les médicaments qui abaissent le cholestérol peuvent
comporter un risque pour le fœtus. Les femmes en âge de
procréer doivent parler avec leur médecin, leur infirmière ou
leur pharmacien. des risques potentiels du médicament pour le
fœtus et de l’importance d’utiliser une méthode contraceptive;
Si vous devenez enceinte. TEVA-SIMVASTATIN ne doit pas
être utilisé chez les femmes enceintes. Si vous devenez
enceinte, vous devez cesser immédiatement la prise du
médicament et consulter votre médecin, votre infirmière ou
votre pharmacien.
Si vous êtes d’origine asiatique.
Si vous ressentez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse
musculaires inexpliquées au début du traitement par TEVA-
SIMVASTATIN, après l’augmentation de la dose ou à tout autre
moment, faites-en part immédiatement à votre médecin, à votre
infirmière ou à votre pharmacien.
Avant de subir une chirurgie lourde non urgente, mentionnez au
médecin, infirmière ou pharmacien que vous prenez TEVA-
SIMVASTATIN. Faites de même si vous avez tout autre nouveau
problème de santé grave.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Vous devez informer votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien de tous les médicaments que vous prenez ou prévoyez
prendre, y compris les médicaments obtenus en vente libre. Vous
devez également informer tout médecin qui vous prescrit un
nouveau médicament que vous prenez TEVA-SIMVASTATIN.
Étant donné que l’administration de TEVA-SIMVASTATIN
conjointement avec certains médicaments ou substances peut
accroître le risque de troubles musculaires (voir « PROCÉDURES
À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES EFFETS
SECONDAIRES »), il est particulièrement important d’informer
votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien lorsque vous
prenez l’un des médicaments suivants :
des antifongiques (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le
pozaconazole ou le voriconazole);
des inhibiteurs de la protéase du VIH (tels que l’indinavir, le
nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir);
des antiviraux utilisés pour traiter l’hépatite C (comme le
bocéprévir, le télaprévir, l’elbasvir ou le grazoprévir);
des antibiotiques (érythromycine, clarithromycine,
télithromycine et acide fusidique [par voie intraveineuse ou
orale]);
de la néfazodone (antidépresseur);
des médicaments contenant du cobicistat;
de la cyclosporine (médicament qui atténue les réactions
immunitaires);
du danazol;
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 51
un fibrate/dérivé de l’acide fibrique (bezafibrate et
gemfibrozil) (médicaments utilisés pour traiter les troubles liés
à la lipidémie);
de l’amiodarone (médicament utilisé pour traiter les
irrégularités du rythme cardiaque);
du vérapamil, du diltiazem ou de l’amlodipine (médicaments
utilisés pour traiter l’hypertension, l’angine de poitrine ou
d’autres troubles cardiaques);
du lomitapide (médicament utilisé pour traiter un type rare et
grave de cholestérol d’origine génétique);
de la daptomycine (médicament utilisé pour traiter les
infections compliquées de la peau et des structures cutanées
ainsi que les infections bactériennes du sang, y compris
certaines infections des valvules cardiaques);
du jus de pamplemousse (dont la consommation doit être
évitée pendant le traitement par TEVA-SIMVASTATIN).
Il est également important d’informer votre médecin, votre
infirmière ou votre pharmacien si vous prenez des
corticostéroïdes, des anticoagulants (médicaments, comme la
warfarine, qui préviennent la formation de caillots sanguins) de la
colchicine (médicament utilisé pour le traitement de la goutte) ou
de la digoxine (médicament utilisé pour traiter certains troubles
cardiaques), de la niacine ou du fénofibrate, un autre dérivé de
l’acide fibrique.
Certaines de ces interactions ont déjà été mentionnées dans la
section précédente intitulée « Les circonstances où il est
déconseillé d’utiliser ce médicament ».
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle :
Prenez votre médicament exactement comme vous l’a
indiqué votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Ne modifiez pas la dose du médicament sauf si votre médecin
vous le prescrit. On recommande habituellement de le
prendre avec le repas du soir. Compte tenu de l’augmentation
du risque de problèmes musculaires, la prise quotidienne de
de 80 mg doit être réservée aux patients qui prennent cette
dose depuis un certain temps sans présenter de problème
musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de
maladies cardiaques et qui ne tolèrent aucune autre statine. Il
importe de toujours prendre les comprimés selon les
directives du médecin.
Ne modifiez pas la posologie et
n’interrompez pas le traitement sans consulter votre
médecin
, votre infirmière ou votre pharmacien.
Chez les enfants (10 à 17 ans), la dose initiale habituelle
recommandée est de 10 mg par jour, à prendre dans la soirée.
La dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.
Conformez-vous rigoureusement aux recommandations de
votre médecin, de votre infirmière ou de votre pharmacien en
matière de régime alimentaire, d’exercice physique et de
maîtrise du poids.
Lorsque vous prenez TEVA-SIMVASTATIN, vous devez
éviter de boire du jus de pamplemousse.
Si vous prenez TEVA-SIMVASTATIN
conjointement avec
la cholestyramine ou une autre résine, assurez-vous de laisser
un intervalle d’au moins deux heures entre la prise des deux
médicaments.
Respectez le calendrier des visites établi par le médecin,
l’infirmière ou le pharmacien afin que les analyses de sang
nécessaires soient effectuées et qu’ils puissent juger de
l’amélioration de votre état aux intervalles appropriés.
Évitez la consommation excessive d’alcool.
Ne prenez pas d’autres médicaments
sans en avoir d’abord
discuté avec votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien.
Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien si vous souffrez d’une blessure ou d’une
infection graves.
Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien dans le cas où vous devriez subir une
intervention chirurgicale, quelle qu’elle soit. Faites aussi
savoir au médecin traitant que vous prenez TEVA-
SIMVASTATIN.
Surdosage :
En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un
professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital
ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne
présentez aucun symptôme.
Dose oubliée :
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous
vous apercevez de votre oubli, à moins qu’il soit presque temps de
prendre la dose suivante; ne prenez alors que la dose prescrite au
moment indiqué.
Ne prenez pas une double dose de TEVA-
SIMVASTATIN
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
En plus de l’effet escompté, tout médicament est susceptible de
produire des effets secondaires.
Les effets secondaires suivants peuvent se manifester dans
certains cas, mais ils n’exigent généralement pas que vous
consultiez votre médecin. Ces réactions peuvent apparaître et
disparaître au cours du traitement. Si elles persistent ou
deviennent incommodantes,
vous devez les signaler à votre
médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Ces réactions
comprennent les suivantes :
Constipation, diarrhée, gaz intestinaux, troubles de la
digestion, nausées
Douleur abdominale
Maux de tête
Éruptions cutanées
Troubles de la mémoire
Pertes de mémoire
Confusion
Troubles du sommeil
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 52
Dépression
Dysfonction érectile
Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et
essoufflement ou fièvre
Les effets secondaires possibles rapportés avec d’autres statines
comprennent les suivants :
Troubles du sommeil, y compris cauchemars.
Des effets secondaires, comme la myalgie (douleur musculaire),
la myopathie (trouble musculaire accompagné de douleur ou de
faiblesse [qui, dans de très rares cas, pourrait persister après
l’interruption du traitement par TEVA-SIMVASTATIN]), la
rhabdomyolyse (affection causant une dégradation des muscles) et
une sensibilité associée, et de rares cas de dégradation musculaire
se traduisant par des lésions rénales pouvant causer le décès ont
été rapportés avec les médicaments de la classe des inhibiteurs de
l’HMG Co-A réductase (statines), y compris TEVA-
SIMVASTATIN. Le risque de dégradation musculaire est plus
grand chez les patients qui prennent des doses élevées de TEVA-
SIMVASTATIN, en particulier celle de 80 mg. Ce risque est
également plus élevé chez les patients plus âgés (65 ans ou plus),
les femmes et les patients qui présentent une fonction rénale
anormale ou un problème à la glande thyroïde.
Consultez régulièrement votre médecin, afin qu’il mesure votre
taux de cholestérol et vérifie si vous présentez des effets
secondaires. Afin d’évaluer votre fonction hépatique, votre
médecin devrait vous faire passer des tests de sang avant le début
du traitement. Vous devrez également en passer si vous présentez
des symptômes de troubles hépatiques pendant la prise de TEVA-
SIMVASTATIN.
TEVA-SIMVASTATIN peut causer des anomalies dans les
résultats des tests sanguins. Votre médecin décidera quand
procéder aux tests sanguins et en interprétera les résultats.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin, votre
infirmière ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament et
téléphonez
immédiatement
à votre médecin
ou à votre
pharmacien
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Dans
tous
Fréquence
inconnue
Hausse du taux de
sucre dans le sang :
besoin fréquent
d’uriner, soif et faim
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin, votre
infirmière ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament et
téléphonez
édi
Rare
Réactions
allergiques :
enflure du visage,
des paupières, des
lèvres, de la langue
et/ou de la gorge
pouvant rendre la
déglutition difficile,
essoufflement
soudain, bouffées
vasomotrices,
sensibilité à la
lumière, réactions
cutanées, y compris
l’urticaire
Urines brunâtres ou
foncées
Troubles
hépatiques :
douleur abdominale,
urines foncées,
démangeaisons
cutanées, nausées ou
vomissements, perte
d’appétit, selles
pâles, jaunissement
de la peau ou des
yeux)
Faiblesse
généralisée, en
particulier si vous ne
vous sentez pas bien
ou que vous faites de
la fièvre
Douleurs
musculaires
inexpliquées
Sensibilité ou
faiblesse
musculaires
Vue brouillée
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout
effet inattendu ressenti lors de la prise de TEVA-SIMVASTATIN,
veuillez communiquer avec votre médecin, votre infirmière ou
votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez les comprimés à la température ambiante (15 °C à
30 °C), dans leur emballage d’origine, à l’abri de la chaleur et de
la lumière directe. Évitez de les garder dans un endroit humide,
comme la salle de bain et la cuisine.
Gardez tous les médicaments hors de la vue et de la portée des
enfants.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 53
Ne prenez pas de médicament dont la date de péremption est
échue.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés
associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des
deux façons suivantes :
en visitant le site Web consacré à la déclaration des
effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour savoir comment faire une
déclaration en ligne, par courrier ou par télécopieur;
en composant sans frais le 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets
secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut se procurer le présent document et la monographie
complète du produit, rédigée pour les professionnels de la santé,
en communiquant avec Teva Canada Limitée de l’une des
manières suivantes :
Téléphone : 1-800-268-4127, poste 3
Courriel : druginfo@tevacanada.com
Télécopieur : 1-416-335-4472
Le présent dépliant a été rédigé par :
Teva Canada Limitée
30 Novopharm Court
Toronto (Ontario)
Canada M1B 2K9
www.tevacanada.com
Dernière révision : Le 06 janvier 2020