TEVA-RISPERIDONE Comprimé

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

TEVA-RISPERIDONE

rispéridone

Norme Teva

Comprimés de 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg

Antipsychotique

Teva Canada Limitée

30 Novopharm Court

Toronto (Ontario)

M1B 2K9

www.tevacanada.com

Date de révision :

Le 16 janvier 2019

Numéro de contrôle de la présentation : 223575

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 2 de 71

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE................................................................... 3

EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................... 17

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 29

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 35

SURDOSAGE ........................................................................................................................ 38

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................ 39

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ........................................................................................ 41

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT......... 42

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 43

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 43

ESSAIS CLINIQUES............................................................................................................. 44

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE...................................................................................... 47

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 50

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 59

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 64

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 3 de 71

TEVA-RISPERIDONE

rispéridone

Norme Teva

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

pharmaceutique /

teneur

Ingrédients non médicinaux

d’importance clinique

orale

Comprimés de 0,25 mg,

0,5 mg, 1 mg, 2 mg,

3 mg et 4 mg

Lactose monohydraté

Pour une liste complète, reportez-vous à la

section

Formes pharmaceutiques,

composition et conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ADULTES

Schizophrénie

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est indiqué pour le traitement aigu et le traitement

d’entretien de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés. Des essais cliniques

contrôlés ont montré que la rispéridone améliore à la fois les symptômes positifs et les

symptômes négatifs de la schizophrénie.

Des études ont montré que la rispéridone maintient efficacement l’amélioration clinique des

symptômes au cours d’un traitement à long terme (1 an).

Démence grave de type Alzheimer – Traitement symptomatique des symptômes

d’agressivité et de psychose

Dans les cas de démence grave, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est indiqué pour le

traitement symptomatique à court terme des symptômes d’agressivité ou de psychose chez les

patients atteints de démence grave de type Alzheimer qui ne répondent pas aux approches non

pharmacologiques et qui risquent de s’infliger des blessures ou de blesser autrui. Le traitement

par la rispéridone n’a eu aucun effet ni sur les autres troubles comportementaux observés dans

cette population de patients, ni sur le degré d’avancement de la maladie (voir

PARTIE II :

ESSAIS CLINIQUES

On recommande aux médecins d’évaluer les risques et avantages de l’utilisation de TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) chez les patients âgés atteints de démence de type Alzheimer, en

tenant compte des prédicteurs de risque d’accident vasculaire cérébral ou des affections

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 4 de 71

cardiovasculaires existantes chez le patient en question (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Trouble bipolaire – Manie

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est indiqué en monothérapie pour le traitement aigu des

épisodes de manie associés au trouble bipolaire I.

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement de la manie aiguë bipolaire a été démontrée par

trois essais contrôlés par placebo d’une durée de trois semaines chacun. Par contre, son innocuité

et son efficacité comme traitement de longue durée ou comme traitement prophylactique dans le

trouble bipolaire n’ont pas été évaluées. Par conséquent, les médecins qui décident de prescrire la

rispéridone pour des périodes prolongées doivent réévaluer périodiquement les risques et les

avantages à long terme de ce médicament pour chaque patient (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Gériatrie (> 65 ans)

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Encadré Mises en garde et précautions

importantes

Populations particulières

Pédiatrie (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) n’ayant pas été établies chez

les enfants de moins de 18 ans, cet agent n’est pas recommandé dans cette population.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce

médicament, aux ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour une liste

complète, voir la section

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

de la monographie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence

Le risque de décès est plus élevé chez les patients âgés atteints de démence et traités avec

des antipsychotiques atypiques que chez ceux qui reçoivent un placebo. L'analyse de treize

essais contrôlés par placebo portant sur plusieurs antipsychotiques atypiques (durée

modale de 10 semaines) et regroupant ce type de patients révèle que le risque de décès

moyen est 1,6 fois plus élevé chez les patients traités par le médicament que chez ceux sous

placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des décès semblaient être

d'origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 5 de 71

pneumonie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Emploi chez les personnes âgées atteintes de démence).

Généralités

Régulation de la température corporelle

Les médicaments antipsychotiques pouvant perturber la capacité de l’organisme à diminuer la

température centrale du corps, on recommande de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) à des patients susceptibles d’être exposés à des conditions

pouvant favoriser l’élévation ou la baisse de la température centrale, comme l’exercice intensif,

l’exposition à des températures extrêmement chaudes ou froides, l’administration concomitante

de médicaments possédant des effets anticholinergiques ou l’exposition à des situations pouvant

entraîner une déshydratation (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés

après la commercialisation du médicament

Intervalle QT

Comme avec les autres antipsychotiques, il faut être prudent lorsqu’on prescrit TEVA-

RISPERIDONE à des patients qui ont des antécédents d’arythmies cardiaques, qui présentent un

syndrome du QT long ou qui reçoivent des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT.

Chutes

Des cas de somnolence, d’hypotension orthostatique et d’instabilité sensorimotrice ont été

signalés avec l’emploi des antipsychotiques, dont la rispéridone, effets qui peuvent causer des

chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures liées aux chutes. Le risque de chute

doit donc être évalué au début du traitement antipsychotique de patients — surtout ceux d’âge

avancé — atteints de maladies ou prenant des médicaments qui pourraient exacerber ces effets. Il

doit également être réévalué périodiquement chez les patients qui suivent un traitement

antipsychotique au long cours.

Carcinogenèse et mutagenèse

Carcinogenèse

Des études sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone ont été menées chez des souris Swiss

albinos ainsi que chez des rats Wistar. Ces animaux ont reçu le produit pendant 18 mois dans le

cas des souris et pendant 25 mois dans le cas des rats, le tout par le biais de leur alimentation à

des doses de 0.63, 2.5 et 10 mg/kg, soit l’équivalent de 2.4, 9.4 et 37.5 fois la dose maximale

recommandée chez l’homme (DMRH) (16 mg/jour) exprimée en mg/kg ou 0,2, 0.75 et 3 fois la

DMRH (souris) et 0.4, 1.5 et 6 fois la DMRH (rats) exprimée en mg/m

. La dose maximale

tolérée n’a pas été atteinte chez les souris mâles. Ces études ont montré une augmentation

statistiquement significative d’adénomes de l’hypophyse, d’adénomes du pancréas endocrine

ainsi que d’adénocarcinomes de la glande mammaire. Les multiples de la DMRH exprimée en

mg/m

(mg/kg) auxquels ces tumeurs sont survenues sont présentés dans le tableau 1.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 6 de 71

Tableau 1 — Résumé des études sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone chez la souris

et le rat

Tumeurs

Espèce

Sexe

Multiples de la dose maximale chez

l’être humain exprimée en mg/m

2

(mg/kg)

Niveau le plus

bas entraînant

un effet

Niveau le plus élevé

n’entraînant aucun

effet

Adénomes pituitaires

souris

femelle

0,75 (9,4)

0,2 (2,4)

Adénomes du pancréas

endocrine

mâle

1,5 (9,4)

0,4 (2,4)

Adénocarcinomes de la glande

mammaire

Néoplasmes de la glande

mammaire,

Total

souris

femelle

femelle

mâle

mâle

0,2 (2,4)

0,4 (2,4)

6,0 (37,5)

1,5 (9,4)

aucun

aucun

1,5 (9,4)

0,4 (2,4)

On a montré que les antipsychotiques entraînent une élévation chronique des taux de prolactine

chez les rongeurs. Les taux sériques de prolactine n’ont pas été mesurés au cours des études de

carcinogénicité, mais les dosages réalisés lors d’études sur la toxicité subchronique montrent qu’à

des doses identiques à celles utilisées dans le cadre des études de carcinogénicité, la rispéridone

augmente de cinq à six fois les taux de prolactine sérique chez les souris et les rats. Une

augmentation de l’incidence de tumeurs de l’hypophyse, du pancréas endocrine et de la glande

mammaire a été observée chez les rongeurs après administration chronique d’autres agents

antipsychotiques, augmentation dont la médiation serait assurée par la prolactine. En ce qui

concerne le risque chez l’être humain, on ignore la pertinence des tumeurs endocrines à

médiation prolactinique constatées chez les rongeurs (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Système endocrinien et métabolisme

Mutagénicité

La rispéridone n'a produit aucun effet mutagène lors des tests suivants : test de réparation de

l’ADN (hépatocytes de rat), test de mutations réverses de Ames (

Salmonella typhimurium

Escherichia coli

), test de mutations génétiques dans des cellules de mammifères (culture de

lymphomes de souris), test de récessivité létale liée au sexe (

Drosophila melanogaster

), test

d’aberrations chromosomiques (lymphocytes humains et cellules pulmonaires du hamster

chinois) et test du micronoyau (cellules de moelle osseuse de souris).

Troubles de la fécondité

L’administration de rispéridone (0,16 à 5 mg/kg) a perturbé l’accouplement des animaux dans

trois études sur la reproduction (deux études de segment I et une étude sur plusieurs générations)

menées chez des rats Wistar à des doses (en mg/m

) allant de 0,1 à 3 fois la dose maximale

recommandée chez l’être humain (DMRH), mais elle n’a pas eu d’effet sur la fécondité. L’effet

semblait être lié au sexe femelle, car on n’a pas observé de modification du comportement

d’accouplement au cours de l’étude de segment I, durant laquelle seuls les mâles ont été traités.

Une diminution de la motilité et de la concentration des spermatozoïdes a été observée aux doses

correspondant à 0,6 à 10 fois la DMRH (en mg/m

) au cours d’une étude subchronique menée

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chez des beagles ayant reçu de la rispéridone à raison de 0,31 à 5 mg/kg. En outre, une

diminution du taux de testostérone sérique proportionnelle à la dose a également été observée à

ces doses. Le taux de testostérone sérique et les paramètres intéressant les spermatozoïdes sont

partiellement retournés à la normale après l’arrêt du traitement, mais ils sont tout de même

demeurés moins élevés qu’avant. Aucune dose dépourvue d’effet n’a été observée chez le rat,

non plus que chez le chien.

Système cardiovasculaire

Une hypotension orthostatique et une tachycardie causées par la rispéridone ont été observées

durant les essais cliniques, en particulier pendant la période initiale d’ajustement posologique et

au cours des premières semaines du traitement. De rares cas de syncope, d'arythmies cardiaques

et de bloc AV du premier degré ont été signalés. Après la commercialisation du produit, des cas

d’hypotension cliniquement significative ont été observés par suite de l’administration de

rispéridone en concomitance avec des antihypertenseurs. On peut réduire le risque d'hypotension

excessive ou de syncope en limitant d’abord la dose initiale à 1 à 2 mg par jour en une ou deux

prises chez les patients adultes (et à 0,25 à 0,5 mg

bid

chez des populations spécifiques de

patients), puis en augmentant la dose progressivement par la suite (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

). On peut envisager une réduction de la dose en cas d'hypotension.

Les patients ayant des antécédents de troubles cardiaques cliniquement importants ayant été

exclus des essais cliniques, la rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints

d’une affection cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, antécédents d’infarctus du

myocarde ou de cardiopathie ischémique, maladie vasculaire cérébrale, anomalies de la

conduction) ou d’un état tel que la déshydratation ou l'hypovolémie. On doit en outre prendre

particulièrement soin d’éviter toute hypotension chez les patients ayant des antécédents

d'insuffisance vasculaire cérébrale ou de cardiopathie ischémique, ainsi que chez les patients qui

prennent des hypotenseurs. Une surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée

chez tous ces patients.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperglycémie et diabète sucré

Comme dans le cas d’autres antipsychotiques, des épisodes d’hyperglycémie, de diabète sucré et

une exacerbation d’un diabète préexistant — graves et associés à une acidocétose, à un coma

hyperosmolaire ou au décès dans certains cas — ont été signalés lors de l’utilisation de la

rispéridone (voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables observés après la

commercialisation du médicament

). Des cas d’acidocétose diabétique ont été signalés

chez des

patients traités par des antipsychotiques qui ne présentaient pas d’antécédents connus

d’hyperglycémie. Une surveillance clinique appropriée, conformément aux lignes directrices du

traitement antipsychotique utilisé, est recommandée chez les patients qui reçoivent des

antipsychotiques.

L’évaluation de la relation entre l’utilisation d’un antipsychotique atypique et les anomalies du

glucose est compliquée par la possibilité d’un risque de fond plus élevé de diabète sucré chez les

patients atteints de schizophrénie, ainsi que par l’incidence croissante de diabète sucré dans la

population générale. Ces facteurs de confusion font donc que le rapport entre l’emploi

d’antipsychotiques atypiques et la survenue d’événements indésirables associés à

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 8 de 71

l’hyperglycémie n’est pas entièrement élucidé. Cependant, des études épidémiologiques semblent

indiquer que le risque d’événements indésirables associés à une hyperglycémie apparue en cours

de traitement est plus élevé chez les patients qui reçoivent des antipsychotiques atypiques. On ne

dispose cependant pas d’estimations précises sur le risque d’événements indésirables associés à

l’hyperglycémie chez des patients qui prennent des antipsychotiques atypiques.

Les symptômes d’hyperglycémie et de diabète, dont la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la

faiblesse, doivent être surveillés chez tous les patients qui reçoivent des antipsychotiques

atypiques, y compris TEVA-RISPERIDONE (rispéridone). En outre, les patients qui présentent

des symptômes d’hyperglycémie ou de diabète au cours d’un traitement par des antipsychotiques

atypiques doivent subir une épreuve de glycémie à jeun. L’interruption de la prise

d’antipsychotiques atypiques a été suivie d’un rétablissement de la glycémie dans certains cas.

Cependant, quelques patients ont dû continuer à prendre des agents antidiabétiques malgré l’arrêt

de la prise du médicament. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (p. ex.

obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des

antipsychotiques atypiques devraient subir un test de glycémie à jeun au début du traitement, puis

périodiquement par la suite. On doit surveiller périodiquement tout signe de perturbation de

l’équilibre glycémique chez les patients chez qui un diagnostic de diabète sucré a été établi et qui

commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques.

Dyslipidémie

Des modifications indésirables du métabolisme des lipides ont été observées chez des patients

recevant des antipsychotiques atypiques.

Hyperprolactinémie

Comme d’autres antipsychotiques atypiques ayant une action antagoniste à l’endroit des

récepteurs dopaminergiques D

, la rispéridone augmente la prolactinémie, laquelle demeure

élevée pendant le traitement au long cours.

Schizophrénie : Si les taux sériques de prolactine étaient plus élevés chez les patients traités par

la rispéridone (≤ 10 mg/jour) que chez ceux traités par l’halopéridol dans des essais cliniques

contrôlés, par contre, l’incidence d’événements indésirables signalés sur demande et

possiblement liés à la prolactine était quand même faible (< 6 %) et semblable à celle observée

chez les patients traités par l'halopéridol (voir le tableau 2,

EFFETS INDÉSIRABLES

Trouble bipolaire : Les taux de prolactine observés chez les patients traités par la rispéridone dans

le cadre d’essais cliniques contrôlés étaient plus élevés que ceux observés chez les patients ayant

reçu de l’halopéridol. Atteignant 2,3 %, l’incidence d’événements indésirables ayant un lien

possible avec la prolactine était plus élevée chez les patients ayant reçu 1 à 6 mg/jour de

rispéridone que chez les patients ayant reçu un placebo (0,5 %) ou de l’halopéridol (0 %) (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme les expériences effectuées sur des cultures tissulaires indiquent qu'environ un tiers des

cancers du sein dépendent de la prolactine

in vitro,

les femmes chez qui on a déjà décelé un

cancer du sein ne doivent recevoir TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) que si les avantages

escomptés l'emportent sur les risques possibles. La prudence est également de mise si l’on

envisage de prescrire TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) à des patients atteints d’une tumeur

hypophysaire. Les manifestations possibles d’une élévation de la prolactinémie sont

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 9 de 71

l’aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie, des anomalies de la fonction sexuelle, des

troubles de l’éjaculation, une diminution de la libido, l’impuissance, la lactation non puerpérale et

la ménorragie (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

). L’hyperprolactinémie prolongée, lorsqu’elle

est associée à un hypogonadisme, peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse

chez les femmes comme chez les hommes.

Dans les études de carcinogénécité, l'administration de rispéridone a entraîné une augmentation

de l'incidence de néoplasmes mammaires chez le rat et la souris. De plus, on a observé des

adénomes du pancréas endocrine chez les rats mâles ainsi que des adénomes hypophysaires chez

les souris femelles (voir

PARTIE II : TOXICOLOGIE

). Ces manifestations, attribuées à

l'élévation de la prolactinémie, ont également été observées avec l’administration d'autres

antagonistes des récepteurs dopaminergiques. Compte tenu toutefois des différences

physiologiques entre le rat et l’être humain eu égard à la prolactine, la portée clinique de ces

résultats est difficile à cerner. À ce jour, ni les études cliniques ni les études épidémiologiques

n'ont montré d’association entre l'administration prolongée de ces médicaments et la

tumorigenèse mammaire.

Gain pondéral

Des cas de gain pondéral important ayant été signalés après la commercialisation comme dans les

essais cliniques, on recommande de surveiller la prise de poids chez les patients sous rispéridone

(voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la mise en marché

Schizophrénie : Parmi les patients d’un regroupement d’essais cliniques de six à huit semaines

visant à comparer les effets de la rispéridone à ceux d’un placebo dans le traitement de la

schizophrénie, la proportion de sujets ayant connu un gain pondéral ≥ 7 % du poids corporel

initial s’élève à 18 % chez ceux qui ont reçu la rispéridone et à 9 % chez ceux qui ont reçu le

placebo. Il s’agit là d’une différence statistiquement significative. Un gain pondéral (de 2,3 kg en

moyenne dans les études de longue durée) a été observé dans les cas de traitement prolongé.

Trouble bipolaire : Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés d’une durée de trois semaines,

l’incidence de gain pondéral ≥ 7 % était à peu près la même chez les patients ayant reçu un

placebo que chez ceux ayant reçu de la rispéridone ou de l’halopéridol (soit 2,5 %, 2,6 % et

3,5 %, respectivement). Elle a cependant été plus élevée au cours d’un traitement de longue

durée, s’établissant à 16,7 % chez les patients ayant reçu de la rispéridone pendant neuf semaines

additionnelles au cours de la prolongation ouverte, et à 15 % et 11 % respectivement chez les

patients traités par la rispéridone ou l’halopéridol pendant 12 semaines au total.

Appareil digestif

Effet antiémétique

La rispéridone peut avoir des effets antiémétiques, ce qui cadre avec le fait qu’elle bloque les

récepteurs dopaminergiques. Pareil effet peut masquer les signes de toxicité dus à un surdosage

d’autres médicaments ou les symptômes d’une maladie telle qu’une tumeur cérébrale, une

obstruction intestinale ou le syndrome de Reye.

Appareil génito-urinaire

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 10 de 71

Priapisme

Des cas de priapisme ont été associés à la prise d’agents ayant des effets alphabloquants. De tels

cas ont été signalés durant la période de pharmacovigilance chez des patients traités par la

rispéridone. Comme dans le cas d’autres médicaments psychotropes, cette réaction indésirable ne

semble pas être liée à la dose ou à la durée du traitement.

Hématologie

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose en tant qu’effets de classe

Des cas de leucopénie et de neutropénie présentant une relation temporelle avec la prise d’agents

antipsychotiques, dont TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), ont été signalés lors des essais

cliniques et/ou durant la période de pharmacovigilance. Des cas de granulocytopénie et

d’agranulocytose ont également été signalés.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie et de neutropénie comprennent une faible

numération leucocytaire préexistante ainsi que des antécédents de leucopénie et de neutropénie

d’origine médicamenteuse. Les patients qui ont des antécédents de faible numération leucocytaire

cliniquement importante ou de leucopénie et de neutropénie d’origine médicamenteuse doivent

faire l’objet d’une surveillance au cours des premiers mois de traitement; en outre, on doit

envisager l’interruption du traitement dès le premier signe de baisse cliniquement significative de

la leucocytémie en l’absence d’autres facteurs causatifs.

Fièvre et autres signes ou symptômes d’infection doivent être surveillés de près chez les patients

présentant une neutropénie cliniquement significative et, le cas échéant, l’apparition de tels

signes ou symptômes doit être rapidement suivie d’un traitement. En cas de neutropénie grave

(numération absolue des neutrophiles < 1 x 10

/L), l’administration de TEVA-RISPERIDONE

doit être interrompue, et la numération leucocytaire doit être surveillée régulièrement jusqu’à ce

que ce problème ait disparu (voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés

après la mise en marché

Thrombo-embolie veineuse

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) — y compris d’embolies pulmonaires mortelles —

faisant suite à l’administration d’antipsychotiques ont été signalés dans des comptes rendus de

cas ainsi que dans des études observationnelles. Avant de prescrire TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone), il faut identifier tous les facteurs de risque possibles de TEV et mettre en œuvre des

mesures préventives.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Bien que la pharmacocinétique de la rispéridone observée chez les insuffisants hépatiques ait été

comparable à celle observée chez de jeunes volontaires, la fraction libre a accusé une hausse

d’environ 35 % (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Populations et états pathologiques particuliers et le tableau 9

). Or comme cette hausse peut

entraîner un effet pharmacologique plus prononcé, on recommande de réduire la dose d’attaque

ainsi que la dose maximale chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique de quelque degré

de gravité que ce soit (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 11 de 71

Système immunitaire

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

Post-commercialisation, on a signalé des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse

avec éosinophilie et symptômes systémiques associés à l’utilisation de la rispéridone.

Système nerveux

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques est un ensemble de symptômes potentiellement fatal qui a

été associé à l'administration d’antipsychotiques, y compris TEVA-RISPERIDONE (rispéridone).

Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération de

l'état mental (pouvant comprendre des signes catatoniques) et divers signes d'instabilité du

système nerveux autonome, comme une irrégularité de la pression artérielle, une tachycardie, une

arythmie cardiaque ou la diaphorèse. Le SMN peut également se traduire par une élévation de la

créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) ou une insuffisance rénale aiguë.

Dans l'établissement du diagnostic, il est important de reconnaître les cas où le tableau clinique

comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale, etc.) et des signes et

symptômes extrapyramidaux non traités ou traités de façon inadéquate. D'autres éléments

importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel sont la toxicité

anticholinergique centrale, les coups de chaleur, la fièvre médicamenteuse et les maladies

primitives du système nerveux central.

La prise en charge du SMN doit comprendre les mesures suivantes : 1) interruption immédiate de

l’administration de tous les antipsychotiques, y compris TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)

ainsi que des autres agents non essentiels à un traitement parallèle; 2) traitement symptomatique

intensif et surveillance médicale; 3) traitement de tout problème médical grave concomitant

pouvant être pris en charge de manière spécifique. Il n’existe pas de consensus sur les stratégies

de traitement pharmacologique spécifiques du SMN non compliqué.

Des cas de récidive ayant été signalés, la reprise du traitement antipsychotique chez un patient

qui s’est remis d’un SMN doit être envisagée avec circonspection, et, le cas échant, ledit patient

doit être surveillé de près.

Dyskinésie tardive (DT)

Les personnes qui reçoivent des antipsychotiques traditionnels peuvent éventuellement présenter

un syndrome de dyskinésie tardive, qui consiste en des mouvements dyskinétiques involontaires

potentiellement irréversibles. Bien que la DT semble survenir plus fréquemment chez les

personnes âgées, et surtout chez les sujets de sexe féminin, il est impossible, au début du

traitement, de prédire quels sont les patients qui risquent d’en être atteints. Certains sont d’avis

que l’apparition d’effets indésirables parkinsoniens constitue un prédicteur de DT. Dans les

études cliniques, l’incidence de parkinsonisme d’origine médicamenteuse dû à la rispéridone était

plus faible que l’incidence de parkinsonisme dû à l’halopéridol. En outre, la différence entre la

rispéridone et l’halopéridol était significative dans l’intervalle posologique clinique optimal. Le

risque de DT peut être plus faible avec la rispéridone. Dans les études cliniques de plus longue

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 12 de 71

durée, la rispéridone a été associée à une incidence de dyskinésie d’origine médicamenteuse plus

faible que celle attribuable à l’halopéridol.

Le risque de DT et la probabilité qu’elle devienne irréversible augmenteraient avec la durée du

traitement et la dose cumulative totale d’antipsychotiques administrée au patient. Toutefois, bien

que cela soit plus rare, le syndrome peut apparaître après des périodes relativement brèves de

traitement à faibles doses. On ignore comment traiter les cas établis de DT. L’interruption du

traitement antipsychotique peut donner lieu à des rémissions partielles ou complètes. Toutefois,

le traitement antipsychotique peut lui-même supprimer les signes et symptômes de DT, masquant

ainsi le processus sous-jacent. Les effets de cette suppression des symptômes sur l'évolution à

long terme de la DT sont inconnus.

Compte tenu de ce qui précède, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être prescrit de

manière à réduire au minimum le risque de DT. Et comme dans le cas de tout antipsychotique,

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être réservé aux patients qui semblent en tirer un

bienfait substantiel, patients à qui on s’efforcera d’administrer la plus petite dose possible

pendant le moins longtemps possible, et chez qui on réévaluera périodiquement la nécessité de

poursuivre le traitement.

On doit songer à interrompre le traitement en cas de signes ou de symptômes de DT durant

l’administration de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), mais certains patients peuvent avoir

besoin du médicament malgré la présence du syndrome.

Symptômes extrapyramidaux (SEP) et psychostimulants

La prudence est de mise chez les patients qui reçoivent à la fois des psychostimulants (p. ex.

méthylphénidate) et la rispéridone en concomitance puisque des symptômes extrapyramidaux

peuvent survenir en cas d’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt graduel de l’un

ou des deux traitements doit être envisagé (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament

Effet possible sur les fonctions cognitive et motrice

Étant donné que la rispéridone peut provoquer de la somnolence, on doit conseiller aux patients

de ne pas conduire ou utiliser des machines dangereuses avant d’avoir la quasi certitude que

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne nuit pas à leurs facultés.

Schizophrénie : L’incidence de somnolence observée dans les essais cliniques contrôlés (voir les

tableaux 3 et 4 –

EFFETS INDÉSIRABLES

) était cliniquement comparable chez les patients

ayant reçu de la rispéridone (≤ 10 mg; 3 % à 4 %) et chez les patients sous placebo (1 %).

Trouble bipolaire : L’incidence de somnolence observée dans divers essais cliniques contrôlés sur

le traitement aigu d’épisodes de manie (voir le tableau 7,

EFFETS INDÉSIRABLES

) était plus

élevée chez les patients ayant reçu de la rispéridone que chez ceux ayant reçu un placebo ou de

l’halopéridol (12 % ayant pris 1 à 6 mg/jour de rispéridone par rapport à 4 % sous placebo et 4 %

ayant pris de l’halopéridol).

Crises convulsives

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 13 de 71

Les antipsychotiques abaissent le seuil convulsif. Or comme quelques patients ayant reçu de la

rispéridone dans les essais cliniques ont eu des crises onvulsives, il faut être prudent si l’on

administre TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) à des patients qui ont des antécédents de crises

convulsives ou qui présentent d’autres facteurs de prédisposition.

Parkinsoniens et patients atteints de démence avec corps de Lewy

Étant donné que les parkinsoniens et les patients atteints de démence avec corps de Lewy peuvent

être davantage exposés au SMN et plus sensibles aux antipsychotiques, le médecin doit évaluer

les avantages et les risques avant de prescrire de tels médicaments ou encore TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) à ce type de patients. L’hypersensibilité aux antipsychotiques se

manifeste entre autres par de la confusion, de l’obnubilation, par une instabilité posturale

accompagnée de chutes fréquentes ainsi que par divers symptômes extrapyramidaux.

Ophtalmologie

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire

Des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire ont été observés pendant une chirurgie

de la cataracte chez des patients recevant des médicaments qui exercent un effet antagoniste sur

les récepteurs α

-adrénergiques, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) compris

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la mise en marché

Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui ondule en

réaction aux courants d’irrigation peropératoires, par un myosis peropératoire progressif malgré

une dilatation préopératoire à l’aide d’agents mydriatiques standard et enfin par un prolapsus

potentiel de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification. Or comme le syndrome de l’iris

hypotonique peropératoire peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après

l’intervention chirurgicale, le chirurgien ophtalmique doit être informé

ad operationem

l’utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant un effet antagoniste sur les récepteurs

-adrénergiques. Les bienfaits possibles de l’arrêt du traitement par un α

-bloquant avant une

chirurgie de la cataracte n’ont pas été établis et doivent être mis en balance avec le risque lié à

l’interruption du traitement antipsychotique.

Psychiatrie

Suicide

Étant donné que le suicide ou la tentative de suicide est un risque inhérent à la psychose et à la

manie bipolaire, il est important de surveiller de près les patients à haut risque et d’assurer une

prise en charge clinique appropriée.

Fonction rénale

La pharmacocinétique de la rispéridone est nettement modifiée chez les insuffisant rénaux.

Comparativement à celle observée chez de jeunes sujets en bonne santé, la clairance conjointe de

la rispéridone et de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, a accusé une réduction de 60 %

chez des patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Populations et états pathologiques particuliers et le

tableau 9

). On recommande donc d’utiliser des doses initiales et des doses maximales de

rispéridone plus faibles en présence d’insuffisance rénale, quel qu’en soit le degré de gravité. Il

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 14 de 71

peut également s’avérer utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Populations particulières

Grossesse

Effets tératogènes

L’innocuité de la rispéridone durant la grossesse n’a pas été établie. Le risque de malformations

congénitales chez les petits vivants nés de mères ayant reçu des antipsychotiques au cours du

premier trimestre de leur grossesse a été comparé, dans une étude de cohortes observationnelle

rétrospective s’appuyant sur une base de données américaine d’allégations, avec celui observé

dans le cas de mères n’ayant pas reçu de traitement durant cette période de la grossesse. Après

ajustement en fonction des facteurs de confusion disponibles dans la base de données, il est

apparu que le risque relatif de malformations congénitales avec la rispéridone — par comparaison

avec l’absence d’exposition aux antipsychotiques — était statistiquement significatif (RR = 1,26 ;

95 %

: 1,02 – 1,56). Aucun mécanisme biologique pouvant expliquer ces observations n’a été

identifié et aucun effet tératogène n’a été observé dans les études non cliniques. D’après les

résultats de cette unique étude observationnelle, aucune relation de cause à effet entre

l’exposition

in utero

à la rispéridone et la survenue de malformations congénitales n’a été établie.

La rispéridone n’a pas eu d’effet toxique direct sur la reproduction dans les études animales, mais

en raison du fait qu’elle augmente les taux de prolactine et qu’elle déprime le SNC, elle a eu un

effet négatif sur la performance de reproduction des rats et sur la survie de leurs petits. La

rispéridone n’est pas tératogène chez le rat, non plus que chez le lapin.

Les ratons de mères traitées sont exposés à la rispéridone via transfert placentaire. Aucune étude

adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte, mais un cas d’agénésie du

corps calleux a été signalé chez un nourrisson qui avait été exposé

in utero

à la rispéridone. La

relation de cause à effet avec le traitement n’est pas connue (voir la

Partie II : TOXICOLOGIE

– Reproduction et développement

de cette monographie).

Effets non tératogènes

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont TEVA-RISPERIDONE

[rispéridone]) au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter des symptômes

extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après la naissance. Des cas d’agitation,

d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de

troubles de l’alimentation ont été signalés chez de tels nouveau-nés. La gravité de ces

complications était variable. En effet, si les symptômes se sont avérés spontanément résolutifs

dans certains cas, dans d’autres, les nouveau-nés ont dû recevoir des soins intensifs et être

hospitalisés pendant une période prolongée.

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne doit pas être utilisé durant la grossesse si les avantages

escomptés chez la mère ne surpassent pas nettement les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

Chez le chien, la rispéridone se retrouve dans le lait maternel en

concentrations semblables à celles que l’on observe dans le plasma, mais la concentration de

9-hydroxyrispéridone est plus élevée dans le lait que dans le plasma. Il a été montré que la

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 15 de 71

rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone sont également présentes dans le lait maternel chez l’être

humain.

Les patientes qui prennent TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne doivent pas allaiter.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de la rispéridone n’ayant pas été établies chez les

enfants de moins de 18 ans, ce médicament n’est pas recommandé dans cette population.

Des cas de gain pondéral ont été observés chez des enfants et des adolescents ayant reçu des

antipsychotiques atypiques. Indépendamment de tout effet spécifique d’un médicament, le gain

pondéral peut être associé à des altérations d'autres paramètres métaboliques (p. ex., métabolisme

du glucose et des lipides). Un poids et un état métabolique anormaux pendant l'enfance peuvent

avoir des effets indésirables sur la santé cardiovasculaire à l'âge adulte. Le gain pondéral et les

effets indésirables sur les autres paramètres métaboliques associés aux antipsychotiques

atypiques peuvent être plus fréquents ou plus graves chez les enfants et les adolescents que chez

les adultes.

L’innocuité à long terme ainsi que les effets cardiométaboliques et les effets sur la croissance, la

maturation et le développement comportemental n’ont pas fait l’objet d’une évaluation

systématique chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) :

En règle générale, les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont

plus faibles chez les patients âgés, et ceux-ci ont davantage tendance à faire de l’hypotension

orthostatique. On recommande donc de leur administrer de plus faibles doses initiales, de les

augmenter plus graduellement et d’employer des doses maximales moins élevées.

La rispéridone est en grande partie excrétée par les reins, aussi le risque de toxicité peut-il être

plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Quant aux patients âgés, ces

personnes étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire

preuve de prudence lors du choix de la dose à leur administrer et de l’ajustement posologique. Il

peut également être utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Populations et états pathologiques particuliers et le tableau 9

Les doses supérieures à 3 mg par jour sont déconseillées chez les schizophrènes. Chez les

patients présentant une démence grave de type Alzheimer qui reçoivent un traitement en raison

d’agressivité et de symptômes psychotiques, la dose optimale est de 0,5 mg

bid

(1,0 mg par jour)

et la dose maximale est de 1 mg

bid

(2,0 mg par jour).

Patients âgés atteints de démence

Mortalité globale

Une méta-analyse de 13 études contrôlées a révélé que, chez les patients âgés atteints de

démence, le taux de mortalité est plus élevé chez ceux qui sont traités par des

antipsychotiques atypiques que chez ceux qui reçoivent un placebo. Dans six essais

contrôlés par placebo menés auprès de ce type de patients, l’incidence de décès était de

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 16 de 71

4,0 % chez les patients traités par la rispéridone comparativement à 3,1 % chez les patients

sous placebo.

Traitement concomitant par le furosémide

L’incidence de mortalité observée dans divers essais contrôlés menés auprès de patients âgés

atteints de démence était plus élevée dans le cas des sujets traités par la rispéridone en association

avec le furosémide (7,3 %; âge moyen : 89 ans; étendue : 75 à 97 ans) que dans celui des sujets

traités uniquement par la rispéridone (3,1 %; âge moyen : 84 ans; étendue : 70 à 96 ans),

uniquement par le furosémide (4,1 %; âge moyen : 80 ans; étendue : 67 à 90 ans) ou encore par

un placebo sans furosémide (2,9 %; âge moyen : 88 ans; étendue : 71 à 100 ans). La hausse de

mortalité observée chez les patients traités par la rispéridone en association avec le furosémide a

été observée dans deux des quatre essais cliniques.

Aucun mécanisme physiopathologique permettant d’expliquer ce phénomène n’a été identifié,

non plus qu’aucune relation cohérente entre les facteurs ayant contribué au décès. Quoi qu’il en

soit, on doit évaluer les risques et avantages de cette association médicamenteuse avant de la

prescrire, et, le cas échéant, faire preuve de prudence. On n’a pas observé d’augmentation de

l’incidence de mortalité chez les patients prenant d’autres diurétiques en association avec la

rispéridone, mais quel que soit le traitement utilisé, la déshydratation est un facteur de risque

général de mortalité. On doit donc prendre les mesures nécessaires pour éviter toute

déshydratation chez les patients âgés atteints de démence.

Manifestations indésirables cérébrovasculaires (MICV) chez les patients âgés atteints de

démence

L’analyse des résultats d’essais cliniques menés auprès de patients âgés atteints de démence

donne à penser que l’utilisation de la rispéridone chez ces patients peut être associée à une

augmentation de l’incidence de cas signalés de MICV, comme l’accident vasculaire cérébral

ou l’ischémie cérébrale transitoire ainsi que le décès. Dans les essais contrôlés par placebo,

l’incidence de MICV était significativement plus élevée chez les patients traités par la

rispéridone que chez les patients ayant reçu un placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

On ne dispose pas renseignements suffisants pour déterminer si les MICV observées chez

les patients âgés atteints de démence sont associés spécifiquement à la rispéridone ou si elles

sont également le fait d’autres agents antipsychotiques.

Par conséquent, avant de l’utiliser chez les patients âgés atteints de démence, le médecin

doit évaluer les risques et les avantages de la rispéridone en tenant compte des prédicteurs

de risque d’accident vasculaire cérébral chez chaque patient. On doit avertir le personnel

soignant et les patients de signaler immédiatement au médecin tout signe ou symptôme de

MICV possible, comme l’apparition subite d’une faiblesse ou d’un engourdissement du

visage, des bras ou des jambes, ainsi que l’apparition de problèmes d’élocution ou de

troubles de la vue (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, EFFETS

INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sans délai, y compris l’interruption du

traitement. En outre, il faut faire preuve de prudence lorsque l’on prescrit de la rispéridone à des

patients qui présentent une comorbidité vasculaire telle qu’une hypertension ou une maladie

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 17 de 71

cardiovasculaire quelconque (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Appareil

cardiovasculaire).

Dysphagie

L’utilisation d’antipsychotiques a été associée à des cas de dysmotilité œsophagienne ainsi que

d’aspiration. La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité

chez les patients atteints de démence de type Alzheimer en phase avancée. La rispéridone et les

autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients exposés à la

pneumonie par aspiration.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un

médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des

événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Schizophrénie et troubles psychotiques apparentés

Manifestations indésirables associées à l’interruption du traitement

On estime que 9 % des quelque 1800 patients ayant reçu de la rispéridone dans le cadre d’essais

cliniques contrôlés ont mis fin à leur traitement en raison de manifestations indésirables. Les

effets suivants sont ceux qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt du traitement :

effets

psychiatriques

(4,1 %) : psychose, agitation, tentative de suicide et somnolence dans la majorité

des cas;

effets neurologiques

(3,2 %) : troubles extrapyramidaux et étourdissements dans la

majorité des cas;

effets cardiovasculaires

(1,2 %) : hypotension principalement. Parmi les autres

événements ayant entraîné l'arrêt du traitement, mentionnons la tachycardie ou des palpitations

(0,6 %), la nervosité (0,4 %), des nausées (0,3 %) et l’insomnie (0,3 %).

Manifestations indésirables observées fréquemment au cours des essais cliniques de courte durée

Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment au cours des essais cliniques sur la

rispéridone ont été les suivantes : insomnie, agitation, troubles extrapyramidaux, anxiété,

céphalées et rhinites (voir les tableaux 3 et 4). Dans certains cas, il a été difficile de différencier

les événements indésirables des symptômes de la psychose sous-jacente.

Effets indésirables graves

Les effets indésirables les plus sérieux à avoir été signalés sont de rares cas de syncope,

d’arythmie cardiaque, de bloc AV du premier degré et de crises convulsives.

Symptômes extrapyramidaux

Les effets secondaires parkinsoniens qui ont été signalés étaient habituellement bénins, mais liés

à la dose; ils ont régressé après la réduction de la posologie et/ou l’administration d’agents

antiparkinsoniens.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 18 de 71

Modifications des signes vitaux

Des cas d’hypotension (y compris d’hypotension orthostatique) et de tachycardie (y compris de

tachycardie réflexe) ont été observés après l’administration de rispéridone (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire

Modifications de l’ÉCG

On a enregistré les électrocardiogrammes de patients traités par la rispéridone (N = 380), par

l’halopéridol (N = 126) ou par un placebo (N = 120). Parmi les patients ayant reçu la rispéridone,

8 sujets ont présenté une légère augmentation de l’intervalle QTc, qui est passé de < 450 ms au

début du traitement à 450 à 474 ms durant le traitement. Pareille variation n’a pas été observée

chez les patients ayant reçu le placebo, mais trois des sujets traités par l’halopéridol ont connu un

sort comparable.

Hyperprolactinémie

La rispéridone augmente la prolactinémie, aussi certaines manifestations associées à ce

phénomène ont-elles déjà été observées, notamment l’aménorrhée, la galactorrhée et la

ménorragie.

Dans les essais cliniques contrôlés, les patients ayant reçu de la rispéridone présentaient une

prolactinémie plus élevée que les patients traités par l’halopéridol. Malgré cela, l’incidence

d’événements indésirables signalés sur demande par les patients traités par la rispéridone

(≤ 10 mg/jour) et possiblement liés à la prolactine était quand même faible (< 6 %) et semblable à

celle observée chez les patients traités par l'halopéridol.

Tableau 2 –

Manifestations indésirables liées à la prolactine chez des hommes et des

femmes interrogés lors des deux essais à doses fixes sur la schizophrénie

RISPÉRIDONE (mg/jour)

1 – 2

4 – 6

8 – 10

Femmes

Aménorrhée

Galactorrhée

N = 78

5 (6 %)

1 (1 %)

N = 90

4 (4 %)

2 (2 %)

N = 98

6 (6 %)

2 (2 %)

N = 14

1 (7 %)

Hommes

Trouble de l’éjaculation

Dysfonction érectile

Gynécomastie

N = 238

7 (3 %)

6 (2 %)

2 (1 %)

N = 223

6 (3 %)

9 (4 %)

N = 219

9 (4 %)

6 (3 %)

1 (< 1 %)

N = 74

2 (3 %)

1 (1 %)

1 (1 %)

Remarque : Les manifestations indésirables ont été établies d’après le questionnaire UKU. Voir Kleinberg DL, Davis

JM, De Coster R, Van Baelen B, Brecher M. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone.

J Clin Psychopharmacol 1999; 19(1):57-61.

Gain pondéral

Parmi les patients d’un regroupement d’essais cliniques de six à huit semaines visant à comparer

les effets de la rispéridone à ceux d’un placebo dans le traitement de la schizophrénie, la

proportion de sujets ayant connu un gain pondéral ≥ 7 % du poids corporel initial s’élève à 18 %

chez ceux qui ont reçu la rispéridone et à 9 % chez ceux qui ont reçu le placebo. Il s’agit là d’une

différence statistiquement significative. Un gain pondéral (de 2,3 kg en moyenne dans les études

de longue durée) a été observé dans les cas de traitement prolongé.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 19 de 71

Autres manifestations indésirables

Dysfonction érectile, trouble de l’éjaculation, perturbation de l’orgasme et éruptions cutanées ont

également été observés durant le traitement par la rispéridone. De même que les autres

antipsychotiques, la rispéridone a donné lieu à quelques cas d’intoxication hydrique due soit à

une polydipsie, soit à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Manifestations indésirables observées dans les études nord-américaines

Le tableau 3 énumère, d’après les résultats groupés de deux études cliniques contrôlées d'une

durée de six à huit semaines, les manifestations indésirables d’incidence ≥ 1 % survenues au

moins aussi souvent chez les patients ayant été traités par la rispéridone (≤ 10 mg/jour) que chez

ceux ayant reçu le placebo. Les patients ont reçu la rispéridone à une dose fixe de 2, 6, 10 ou

16 mg/jour dans l'étude à doses comparées et à une dose maximale de 10 mg/jour dans l'étude à

doses variables. Le tableau 3 indique, pour chacun des deux groupes de doses (≤ 10 mg/jour ou

16 mg/jour), le pourcentage de patients ayant spontanément signalé au moins une occurrence d'un

des événements durant le traitement. La fréquence de ces manifestations était sensiblement la

même chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes de 2, 6 ou 10 mg. Les manifestations

indésirables signalées ont été classées selon les termes préconisés par l'Organisation mondiale de

la santé.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 20 de 71

Tableau 3 –

Incidence des événements indésirables survenus au cours du traitement lors

d'essais cliniques contrôlés sur la schizophrénie d'une durée de six à huit

semaines

1

Système ou appareil

Terme préconisé

Rispéridone

Placebo

(N = 142)

≤ 10 mg/jour

(N = 324)

16 mg/jour

(N = 77)

Facultés mentales

Insomnie

Agitation

Anxiété

Somnolence

Réaction agressive

26 %

22 %

12 %

23 %

26 %

20 %

19 %

20 %

Système nerveux

Symptômes extrapyramidaux

Céphalées

Étourdissements

17 %

14 %

34 %

12 %

16 %

12 %

Appareil digestif

Constipation

Nausées

Dyspepsie

Vomissements

Douleur abdominale

Augmentation de la salivation

Dentalgie

13 %

10 %

Appareil respiratoire

Rhinite

Toux

Sinusite

Pharyngite

Dyspnée

10 %

Organisme entier

Dorsalgie

Thoracalgie

Fièvre

Peau

Éruptions cutanées

Sécheresse cutanée

Séborrhée

Infections

Voies respiratoires supérieures

Vue

Troubles de la vue

Appareil locomoteur

Arthralgie

Appareil cardiovasculaire

Tachycardie

Les manifestations signalées par au moins 1 % des patients traités par la rispéridone à des doses ≤ 10 mg/jour

sont incluses et les pourcentages sont arrondis à l’unité la plus proche. Sont également indiqués les pourcentages

comparatifs notés avec la rispéridone à 16 mg/jour et le placebo. Les manifestations qui ne sont pas survenues

plus fréquemment avec la rispéridone (dans les deux groupes de doses) qu’avec le placebo (nervosité, blessures

et infections fongiques) ne figurent pas dans ce tableau.

Comprend les symptômes suivants : tremblements, dystonie, hypokinésie, hypertonie, hyperkinésie, crise

oculogyre, ataxie, démarche anormale, contractions musculaires involontaires, hyporéflexie, acathisie et troubles

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 21 de 71

extrapyramidaux. Bien que l’incidence des « symptômes extrapyramidaux » ne semble pas différer entre le

groupe ayant reçu la rispéridone (≤ 10 mg/jour) et le groupe sous placebo, les données concernant chacun des

groupes dans les essais à doses fixes semblent indiquer l'existence d'une relation dose-effet.

Manifestations indésirables observées dans l’ensemble des essais internationaux

Le tableau 4 indique l’incidence globale des effets indésirables notés dans l'ensemble des essais

cliniques contrôlés menés à travers le monde, dont les essais nord-américains. En raison de

différences de méthodologie ou de pratiques de notification, certains événements indésirables ont

été signalés plus souvent dans les essais nord-américains que ne le montre le tableau 3.

Tableau 4 –

Effets indésirables signalés à une fréquence ≥ 1 % dans l'ensemble des essais

internationaux sur la schizophrénie

1

Système ou appareil

Terme préconisé

Rispéridone

Placebo

(N = 176)

≤ 10 mg/jour

(N = 1202)

>10 mg/jour

(N = 535)

Facultés mentales

Insomnie

Agitation

Anxiété

Somnolence

Nervosité

Troubles de la concentration

Réaction agressive

Tentative de suicide

Psychose

13 %

10 %

16 %

16 %

Système nerveux

Troubles extrapyramidaux

Céphalées

Étourdissements

Hyperkinésie (acathisie comprise)

Tremblements

Rigidité

Hypokinésie

Dystonie

Crise oculogyre

Dyskinésie

13 %

10 %

Appareil digestif

Constipation

Nausées

Vomissements

Augmentation de la salivation

Dyspepsie

Anorexie

Douleur abdominale

Appareil respiratoire

Rhinite

Toux

Organes sensoriels

Troubles de la vue

Appareil cardiovasculaire

Tachycardie

Autres manifestations

Fatigue

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 22 de 71

Le pourcentage des manifestations signalées par au moins 1 % des patients traités par la rispéridone est arrondi à

l’unité la plus proche.

Effets indésirables observés pendant le traitement de longue durée

Des essais de longue durée sur la rispéridone ont été menés auprès de 1235 patients atteints de

schizophrénie chronique, dont 671 ont pris le médicament pendant au moins un an. Les effets

indésirables observés chez les patients ayant reçu de la rispéridone lors d’études cliniques de

longue durée étaient semblables à ceux observés dans les études de courte durée.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent de rapports spontanés ou ont été

obtenus par interrogation ouverte ou utilisation de l’échelle d’effets secondaires UKU. La liste

suivante comprend, par ordre décroissant, les effets qui se sont manifestés durant le traitement ou

qui se sont aggravés par rapport aux observations initiales chez au moins 10 % des patients.

Psychique :

asthénie, lassitude ou fatigabilité accrue, troubles de la concentration, somnolence

ou sédation, réduction de la durée du sommeil, augmentation de la durée du sommeil, troubles de

la mémoire, augmentation de l'activité onirique, insomnie.

Système nerveux autonome :

étourdissements orthostatiques, constipation, nausées ou vomissements, polyurie ou polydipsie,

palpitations ou tachycardie, réduction de la salivation, troubles de l'accommodation,

augmentation de la tendance à transpirer, diarrhée, troubles mictionnels.

Autres :

gain pondéral,

perte de poids, aménorrhée, troubles de l’éjaculation, dysfonction érectile, diminution de la

libido, céphalées de tension, céphalées, augmentation de la libido, dysfonction orgastique, prurit.

Patients âgés atteints de démence grave

Effets indésirables associés à l’interruption du traitement

Dans l’étude à doses fixes sur la relation entre la dose et l’effet, 95 patients sur 617 ont

abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Les plus signalés ont été l’agitation, la

somnolence ainsi que des symptômes extrapyramidaux (SEP), les deux derniers étant liés à la

dose.

Tableau 5 –

Effets indésirables ayant conduit à l’abandon du traitement chez des patients âgés

atteints de démence

Effet indésirable

Placebo

(N = 161)

RISPÉRIDONE

0,5 mg/jour

(N = 147)

1 mg/jour

(N = 147)

2 mg/jour

(N = 162)

Somnolence

Symptômes

extrapyramidaux (SEP)

Agitation

Incidence des effets indésirables

Le tableau 6 présente les effets indésirables observés plus fréquemment chez les patients ayant

reçu la rispéridone au cours de l’étude à doses fixes sur la relation entre la dose et l’effet que chez

ceux ayant reçu le placebo et/ou qui étaient proportionnels à la dose.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 23 de 71

Tableau 6 –

Effets

indésirables apparus au cours du traitement lors de l’étude à doses fixes chez des

patients âgés atteints de démence

a

Système ou appareil

Terme préconisé

Placebo

(N = 161)

RISPÉRIDONE

0,5 mg/jour

(N = 147)

1 mg/jour

(N = 147)

2 mg/jour

(N = 162)

Organisme entier

Œdème périphérique

Facultés mentales

Somnolence

Système nerveux

Symptômes extrapyramidaux

(SEP)

Appareil respiratoire

Rhinite

Dyspnée

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

Tachycardie

Pourcentages arrondis à l’unité la plus proche.

D’autres effets indésirables sont survenus à une fréquence élevée dans cette étude, mais celle-ci

était comparable dans le groupe traité par la rispéridone et le groupe sous placebo. Il s’agit entre

autres de blessures (28 % à 38 %), de chutes (13 % à 25 %), d’infections des voies urinaires

(13 % à 21 %) et de purpura (10 % à 17 %).

De plus, lors de six essais à double insu contrôlées par placebo d’une durée de 4 à 12 semaines

menés chez des patients âgés atteints de démence, les effets indésirables médicamenteux

suivants, de fréquence ≥ 5 %, ont été signalés au moins deux fois souvent chez ces patients que

dans d’autres populations adultes : infection des voies urinaires, œdème périphérique, léthargie et

toux.

Manifestations indésirables cérébrovasculaires (MICV) chez les patients âgés atteints de démence

L’incidence de MICV observée dans un regroupement de six essais contrôlés par placebo sur la

démence a été de 3 % chez les patients âgés ayant pris de la rispéridone pendant 4 à 12 semaines

à des doses situées dans l’intervalle thérapeutique recommandé, comparativement à 1 % chez des

patients du même groupe d’âge ayant reçu un placebo. Cinq patients sont décédés dans le groupe

sous rispéridone (5/1009) comparativement à un patient dans le groupe sous placebo (1/712)

(voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Trouble bipolaire – Manie

Effets indésirables associés à l’interruption du traitement

Parmi les patients ayant pris part aux essais cliniques contrôlés par placebo d’une durée de trois

semaines, 4,2 % au total ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables : 4,1 % dans

le groupe sous placebo, 4,8 % dans le groupe ayant reçu de la rispéridone et 2,8 % dans le groupe

ayant reçu de l’halopéridol. L’effet le plus courant ayant entraîné l’abandon du traitement a été

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 24 de 71

une réaction maniaque, qui s’est manifestée chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 1,6 %

des patients traités par la rispéridone.

Incidence des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 5 % et équivalant à au moins deux fois

celle observée avec le placebo) liés à l’utilisation de la rispéridone lors des essais contrôlés par

placebo d’une durée de trois semaines au cours desquels les patients ont reçu des doses de 1 à

6 mg/jour ont été, entre autres, les troubles extrapyramidaux, l’hyperkinésie, la dystonie et la

somnolence. Le tableau 7 présente les effets indésirables survenus plus souvent chez les patients

traités par la rispéridone que chez ceux sous placebo au cours de ces essais, effets qui se sont

manifestés avec une incidence ≥ 1 %.

Tableau 7 –

Effets indésirables d’incidence ≥ 1 % et survenus plus fréquemment avec la

rispéridone qu’avec le placebo au cours d’essais cliniques à double insu sur le

traitement monothérapeutique du trouble bipolaire

Effet indésirable par système ou appareil

Terme préconisé

PLACEBO

(N = 409)

n (%)

RISPÉRIDONE

(N = 434)

n (%)

Nombre total de sujets ayant subi l’effet

indésirable

232(56,7)

305 (70,3)

Troubles des systèmes nerveux central et

périphérique

Troubles extrapyramidaux

Céphalées

Hyperkinésie

Tremblements

Étourdissements

Dystonie

Hypertonie

Contractions musculaires involontaires

99 (24,2)

25 (6,1)

30 (7,3)

10 (2,4)

15 (3,7)

20 (4,9)

2 (0,5)

4 (1,0)

1 (0,2)

200 (46,1)

85 (19,6)

39 (9,0)

37 (8,5)

28 (6,5)

24 (5,5)

22 (5,1)

16 (3,7)

5 (1,2)

Troubles psychiatriques

Somnolence

Réaction maniaque

78 (19,1)

15 (3,7)

11 (2,7)

103 (23,7)

53 (12,2)

13 (3,0)

Troubles digestifs

Nausées

Dyspepsie

Augmentation de la salivation

Sécheresse buccale

63 (15,4)

4(1,0)

9 (2,2)

2 (0,5)

4(1,0)

82 (18,9)

18 (4,1)

16 (3,7)

13 (3,0)

5 (1,2)

Organisme entier – Troubles généraux

Fatigue

Douleur

Fièvre

Asthénie

Œdème

44 (10,8)

3 (0,7)

6 (1,5)

3 (0,7)

3 (0,7)

1 (0,2)

51 (11,8)

8 (1,8)

8 (1,8)

6 (1,4)

5 (1,2)

5 (1,2)

Troubles respiratoires

Rhinite

Sinusite

30 (7,3)

5 (1,2)

1 (0,2)

33 (7,6)

6 (1,4)

6 (1,4)

Troubles de la peau et de ses annexes

Acné

15 (3,7)

23 (5,3)

5 (1,2)

Troubles de l’appareil locomoteur

Myalgie

14 (3,4)

7 (1,7)

16 (3,7)

8 (1,8)

Troubles cardiovasculaires généraux

Hypertension

12 (2,9)

8 (2,0)

14 (3,2)

9 (2,1)

Troubles visuels

Vue anormale

6 (1,5)

3 (0,7)

11 (2,5)

8 (1,8)

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaques

5 (1,2)

10 (2,3)

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 25 de 71

Effet indésirable par système ou appareil

Terme préconisé

PLACEBO

(N = 409)

n (%)

RISPÉRIDONE

(N = 434)

n (%)

Tachycardie

2 (0,5)

6 (1,4)

Troubles de la reproduction, femmes

Lactation non puerpérale

5 (2,8)

8 (4,4)

5 (2,8)

Troubles hépatiques et biliaires

Augmentation de l’AST

2 (0,5)

1 (0,2)

6 (1,4)

5 (1,2)

Remarque : L’incidence est basée sur le nombre de sujets et non sur le nombre d’événements.

Remarque : L’incidence des troubles de l’appareil reproducteur chez la femme est basée sur le nombre de femmes

(placebo, N = 181; rispéridone, N = 180).

Suicide

L’incidence d’événements indésirables liés au suicide survenus au cours de la phase à double

insu des essais cliniques contrôlés d’une durée de trois semaines a été de 0,45 % chez les patients

traités par la rispéridone (2 patients sur 448) comparativement à 0 % chez les patients ayant reçu

un placebo (0 patient sur 424). On a signalé un cas de tentative de suicide et un cas de suicide

accompli.

L’incidence d’événements indésirables ayant un lien avec le suicide a été de 0,67 % (3 patients

sur 446) au cours des neuf semaines de la phase ouverte de traitement par la rispéridone. On a

signalé deux tentatives de suicide et un suicide accompli.

Hyperprolactinémie

Les patients traités par la rispéridone au cours des essais cliniques contrôlés présentaient une

prolactinémie plus élevée que les patients ayant reçu un placebo ou l’halopéridol. D’autres

manifestations apparentées qui ne sont pas mentionnées dans le tableau 7 sont survenues chez

moins de 1 % des patients traités par la rispéridone au cours des essais cliniques sur le trouble

bipolaire, entre autres l’absence d’éjaculation, des anomalies de la fonction sexuelle, une

diminution de la libido et des cas d’impuissance.

Symptômes extrapyramidaux dans les essais cliniques sur le trouble bipolaire

Phénomène qui semble cadrer avec l’observation dans la pratique clinique selon laquelle les

patients bipolaires présentent une plus grande sensibilité aux réactions indésirables liées aux SEP,

ce type d’effets indésirables a été signalé plus souvent dans l’ensemble des études cliniques

portant sur le trouble bipolaire que dans celles portant sur la schizophrénie, indépendamment des

données démographiques de la population à l’étude. Le poids corporel moyen et l’indice de

masse corporelle (IMC) des Indiens étant plus faibles que celui des autres populations, cela

explique peut-être pourquoi, dans une étude menée en Inde (RIS-IND-2), l’incidence d’effets

indésirables liés aux SEP observés chez ces sujets — qui en outre ont reçu une dose moyenne de

rispéridone plus forte — était plus élevée (45 %, dose modale moyenne de 5,6 mg/jour, la dose

modale moyenne étant la moyenne de la dose quotidienne administrée le plus fréquemment à

chaque patient) que celle observée dans les études menées aux États-Unis (36,6 %, dose modale

moyenne de 4,0 mg/jour) ou ailleurs dans le monde (31,2 %, dose modale moyenne de

4,2 mg/jour). Dans toutes les études, les effets indésirables liés aux SEP ont généralement été

légers, liés à la dose et réversibles après réduction de la posologie et/ou administration d’un agent

antiparkinsonien.

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 26 de 71

Dans une étude au cours de laquelle ils ont été mesurés, on a observé des taux de testostérone

inférieurs aux valeurs physiologiques chez 6 des 85 patients.

Autres effets indésirables signalés dans les essais cliniques avec la palipéridone et la rispéridone

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Par conséquent, les profils d’effets

indésirables associés aux préparations orales et injectables de palipéridone sont mutuellement

pertinents et s’appliquent également à la rispéridone. Outre les effets indésirables susmentionnés,

les effets indésirables ci-après, classés d’après les termes du MedDRA, ont été observés avec

l’utilisation de la palipéridone et/ou de la rispéridone et sont susceptibles de se produire aussi

bien avec la préparation orale qu’avec la préparation injectable de rispéridone. Les effets

indésirables médicamenteux suivants ont été signalés avec la rispéridone et/ou la palipéridone par

< 1 % des patients sous rispéridone dans la base de données d’essais cliniques regroupés.

Infections et infestations

Acarodermatite, bronchite, cystite, infection auriculaire, infection oculaire, infection, infection

localisée, onychomycose, infection des voies respiratoires, amygdalite, infection virale

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique

Augmentation du nombre d’éosinophiles, diminution de l’hématocrite, neutropénie, diminution

de la numération leucocytaire

Troubles endocriniens

Glycosurie, hyperprolactinémie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, polydypsie, perte de poids

Troubles psychiatriques

Émoussement de l’affect, dépression, baisse de la libido, cauchemars, troubles du sommeil

Troubles du système nerveux

Trouble cérébrovasculaire, convulsions (y compris les crises de grand mal), coordination

anormale, coma diabétique, hypoesthésie, perte de connaissance, paresthésie, hyperactivité

psychomotrice, dyskinésie tardive, absence de réaction aux stimuli

Troubles oculaires

Sécheresse oculaire, révulsion oculaire, présence de croûtes sur le bord des paupières, glaucome,

larmoiement accru, hyperémie oculaire

Troubles otiques et labyrinthiques

Acouphènes, vertige

Troubles cardiaques

Bloc auriculoventriculaire, bradycardie, troubles de la conduction, anomalies

électrocardiographiques, prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, arythmie

sinusale

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 27 de 71

Troubles vasculaires

Bouffées vasomotrices

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dysphonie, hyperventilation, pneumonie d’aspiration, râles, troubles respiratoires, congestion des

voies respiratoires, respiration sifflante

Troubles gastro-intestinaux

Chéilite, incontinence fécale, flatulence, gastro-entérite, œdème de la langue

Troubles hépatobiliaires

Hausse de la gamma-glutamyl-transférase, hausse des enzymes hépatiques, élévation des

transaminases

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Eczéma, dyschromie cutanée, affection de la peau, lésion cutanée

Troubles musculosquelettiques et troubles du tissu conjonctif

Raideur articulaire, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Trouble de l’appareil reproducteur et troubles mammaires

Aménorrhée, écoulement mammaire, trouble de l’éjaculation, gynécomastie, trouble menstruel (y

compris les règles irrégulières et l’oligoménorrhée), dysfonction sexuelle, pertes vaginales

Troubles généraux et problèmes au point d’administration

Diminution de la température corporelle, frissons, inconfort, syndrome de sevrage

médicamenteux, œdème du visage, malaise, sensation de froid dans les membres, soif

Blessure, empoisonnement et complications interventionnelles

Douleur liée à l’intervention

Effets indésirables signalés après la mise en marché

Le tableau 8 présente les effets indésirables qui ont été identifiés pour la première fois après la

commercialisation de la rispéridone Les effets indésirables médicamenteux sont présentés par

catégories de fréquence estimée à partir des déclarations spontanées selon le système suivant :

rès fréquents

≥ 1/10

Fréquents

≥ 1/100 and < 1/10

Peu fréquents

≥ 1/1000 and < 1/100

Rares

≥ 1/10000 and < 1/1000

Très rares

< 1/10000, y compris des rapports isolés

Fréquence inconnue

Les données disponibles ne permettent pas

de faire une estimation.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 28 de 71

Tableau 8 —

Effets indésirables de la rispéridone et/ou de la palipéridone identifiés après la

commercialisation et présentés par catégories de fréquence estimée à partir des

déclarations spontanées

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques

Très rare

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Réaction anaphylactique

Troubles endocriniens

Très rare

Syndrome d’antidiurèse inappropriée

Troubles métaboliques et nutritionnels

Rare

Hyperinsulinémie

Très rares

Diabète, acidocétose diabétique, hypoglycémie,

intoxication hydrique

Troubles psychiatriques

Très rare

Catatonie, manie

Troubles du système nerveux

Très rare

Dysgueusie

Troubles oculaires

Très rare

Syndrome de l’iris hypotonique (peropératoire)

Troubles cardiaques

Très rare

Fibrillation auriculaire

Troubles vasculaires

Très rares

Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare

Syndrome d’apnée du sommeil

Troubles gastro-intestinaux

Très rares

Pancréatite, iléus

Troubles hépatobiliaires

Très rare

Ictère

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rares

Alopécie, œdème de Quincke

Troubles rénaux et urinaires

Très rare

Rétention urinaire

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Très rare

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires

Très rare

Priapisme

Troubles généraux

Très rare

Hypothermie

Les effets indésirables signalés depuis la mise sur le marché de la rispéridone et ayant un lien

temporel (mais non nécessairement causal) avec ce médicament, comprennent les manifestations

suivantes : œdème de Quincke, manifestations cutanées d'allergie, y compris des cas de syndrome

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 29 de 71

de Stevens-Johnson, manifestations généralisées d'allergie, y compris un cas de choc

anaphylactique, syndrome malin des neuroleptiques, troubles de la régulation thermique, apnée,

fibrillation auriculaire, adénomes bénins de l'hypophyse, occlusion intestinale, aggravation de la

maladie de Parkinson et effets indésirables cérébrovasculaires tels qu’accident vasculaire cérébral

(AVC) et accident ischémique transitoire, dont certains mortels.

Des cas d’hyperglycémie et d’exacerbation d’un diabète préexistant ont également été signalés

lors d’un traitement par la rispéridone (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Système endocrinien et métabolisme

Comme avec d’autres neuroleptiques, des cas de mort subite, de torsades de pointes, de

tachycardie ventriculaire, d’arythmie, d’arrêt cardiorespiratoire et de prolongation de

l’intervalle QT ont été signalés lors du traitement par la rispéridone. Plusieurs des patients

concernés avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire, prenaient en concomitance des

médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT ou avaient des facteurs de risque de

prolongation de cet intervalle, avaient pris une dose excessive de rispéridone et/ou souffraient

d’obésité morbide. Dans de très rares cas, une prolongation de l’intervalle QT a été signalée en

l’absence de facteur de confusion.

Des cas de gain pondéral important ont été signalés après la commercialisation comme dans les

essais cliniques (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et

métabolisme

Des cas de leucopénie et de neutropénie présentant une relation temporelle avec la prise d’agents

antipsychotiques, dont TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), ont été signalés lors des essais

cliniques et/ou durant la période de pharmacovigilance. Des cas de granulocytopénie et

d’agranulocytose ont également été signalés (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Hématologie

De très rares cas de syndrome de sevrage néonatal ont été signalés durant la période de

pharmacovigilance.

Les antipsychotiques atypiques, comme la rispéridone, ont été associés à des cas d’apnées du

sommeil, avec ou sans gain pondéral concomitant. TEVA-RISPERIDONE doit par conséquent

être prescrit avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’apnées du sommeil ou qui sont

exposés à un tel risque. L’utilisation d’antipsychotiques atypiques, rispéridone comprise, a été

associée à un risque de somnambulisme et de troubles de l’alimentation liés au sommeil.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Médicaments à action centrale et alcool

Compte tenu de ses effets primaires sur le système nerveux central, il faut être prudent lorsqu’on

administre la rispéridone avec d’autres médicaments à action centrale ou lorsqu’on la prend avec

de l’alcool.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 30 de 71

Lévodopa et agonistes de la dopamine

La rispéridone peut contrer les effets de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques.

Médicaments ayant des effets hypotensifs

Comme elle peut entraîner de l’hypotension, la rispéridone peut intensifier les effets hypotenseurs

d’autres agents thérapeutiques.

Des cas d’hypotension cliniquement significative ont été observés après la commercialisation de

la rispéridone par suite de l’administration de cet agent en concomitance avec des

antihypertenseurs.

Médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT

Il faut faire preuve de prudence si l’on prescrit de la rispéridone en concomitance avec un

médicament connu pour prolonger l’intervalle QT.

Interactions médicament-médicament

La rispéridone est métabolisée principalement par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par

le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, sont toutes deux des

substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Les substances qui modifient l’activité du CYP2D6, ou

celles qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp, peuvent

avoir une incidence sur la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active de la

rispéridone (rispéridone et 9-hydroxyrispéridone réunies).

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

L’administration concomitante de rispéridone et d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut

entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rispéridone, sans toutefois avoir

un effet aussi marqué sur la fraction antipsychotique active. L’administration de fortes doses d’un

inhibiteur puissant du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, voir ci-dessous) peut entraîner une

augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Par

conséquent, le médecin doit reconsidérer la posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) au

moment où commence ou prend fin un traitement concomitant par la paroxétine ou un autre

inhibiteur puissant du CYP2D6, surtout s’ils sont administrés à fortes doses.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

L’administration concomitante de rispéridone et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la

P-gp pourrait entraîner une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques de la

fraction antipsychotique active de la rispéridone. Par conséquent, le médecin doit reconsidérer la

posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) au moment où commence ou prend fin un

traitement concomitant par l’itraconazole ou un autre inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la

P-gp.

Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

L’administration concomitante de rispéridone et d’un inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la

P-gp peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique

active de la rispéridone. Par conséquent, le médecin doit reconsidérer la posologie de TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) au moment où commence ou prend fin un traitement concomitant

par la carbamazépine ou un autre inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 31 de 71

Médicaments se liant fortement aux protéines

Aucun déplacement cliniquement significatif de l’un ou l’autre des médicaments n’est observé

par suite de l’administration concomitante de rispéridone et de médicaments qui se lient

fortement aux protéines plasmatiques.

En cas de traitement concomitant, le médecin devrait consulter la monographie du médicament

additionnel, afin d’en connaître les voies métaboliques et de savoir si un ajustement posologique

s’impose.

Emploi concomitant avec le furosémide

Pour obtenir des renseignements concernant l’augmentation de la mortalité chez les patients âgés

atteints de démence qui reçoivent du furosémide en association avec la rispéridone, consulter la

section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Populations particulières

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la rispéridone

ISRS et antidépresseurs tricycliques

Fluoxétine :

Inhibiteur puissant du CYP2D6, la fluoxétine augmente les taux plasmatiques de

rispéridone, mais son effet sur la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone réunies n’est pas aussi

marqué. L’interaction pharmacocinétique avec la fluoxétine a été évaluée dans une étude où l’on

a mesuré les taux plasmatiques de la rispéridone et de ses métabolites à l’état d’équilibre avant et

après un traitement de trois semaines en concomitance avec la fluoxétine (N = 10). L’ajout de

fluoxétine a augmenté d’environ deux à trois fois la concentration maximale et l’aire sous la

courbe de la rispéridone, et d’environ 50 % la concentration maximale et l’aire sous la courbe de

la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone réunies. Par conséquent, le médecin doit reconsidérer la

posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) au moment où commence ou prend fin un

traitement concomitant par la fluoxétine.

Paroxétine :

Inhibiteur puissant du CYP2D6, la paroxétine augmente les taux plasmatiques de

rispéridone, mais en doses de ≤ 20 mg/jour, son effet sur la rispéridone et la

9-hydroxyrispéridone réunies n’est pas aussi marqué. L’administration de doses plus élevées peut

toutefois entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la fraction

antipsychotique active de la rispéridone. L’interaction pharmacocinétique avec la paroxétine a été

évaluée dans une étude où l’on a mesuré les taux plasmatiques de rispéridone et de ses

métabolites à l’état d’équilibre avant et après un traitement concomitant de quatre semaines avec

la paroxétine (N = 10). Après quatre semaines de traitement par la paroxétine, les concentrations

totales de la rispéridone et de la 9

hydroxyrispéridone avaient subi une augmentation

significative de 45 % par rapport aux valeurs initiales. Le médecin doit donc réévaluer la

posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) lorsqu’il commence un traitement

concomitant par la fluoxétine, ou encore lorsqu’il interrompt un tel traitement.

Antidépresseurs tricycliques :

Les antidépresseurs tricycliques peuvent produire une hausse des

concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais ils n’ont pas d’incidence sur celles de la

fraction antipsychotique active. L’amitriptyline ne modifie pas la pharmacocinétique de la

rispéridone ni celle de la fraction antipsychotique active.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 32 de 71

Sertraline :

Jusqu’à concurrence de 100 mg/jour, la sertraline et la fluvoxamine, qui sont de

faibles inhibiteurs du CYP2D6 dans le cas de la première et du CYP3A4 dans le cas de la

seconde, ne sont pas associées à des variations cliniquement significatives des concentrations

plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Par contre, en doses

supérieures à 100 mg/jour, toutes deux peuvent entraîner une augmentation des concentrations de

ladite fraction.

Antibactériens

Érythromycine :

L’érythromycine, inhibiteur modéré du CYP3A4, n’a pas modifié la

pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9

hydroxyrispéridone réunies. Une dose unique de

1 mg de rispéridone a été administrée en concomitance avec des doses multiples d’érythromycine

(500 mg quatre fois par jour) à des volontaires sains (N = 18).

Rifampicine :

Inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, la rifampicine produit une diminution

des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Agents anticholinestérasiques

Galantamine et donépézil :

La galantamine (N = 15) et le donépézil (N = 24), tous deux substrats

du CYP2D6 et du CYP3A4, n’ont eu aucune incidence sur la pharmacocinétique de la

rispéridone ou de la rispéridone et de la 9

hydroxyrispéridone réunies. Des volontaires sains âgés

ont reçu de la galantamine à raison de 12 mg

od

en concomitance avec 0,5 mg de rispéridone une

fois par jour. Des volontaires sains de sexe masculin ont reçu 5 mg de donépézil une fois par jour

en concomitance avec 0,5 mg de rispéridone deux fois par jour.

Antiépileptiques

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4 :

On a montré que la carbamazépine, inducteur

puissant du CYP3A4 et inducteur de la P-gp, réduit de façon significative les taux plasmatiques

de rispéridone et de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone (N = 11).

Topiramate :

Volontaires sains :

Dans le cadre d’une étude sur l’interaction entre la rispéridone et le

topiramate, 12 volontaires en bonne santé (six hommes, six femmes âgés de 28 à 40 ans) ont reçu

une dose unique de rispéridone (2 mg) et des doses multiples de topiramate (portées

graduellement à 200 mg/jour). En présence du topiramate, l’exposition systémique à la

rispéridone et à la 9-hydroxyrispéridone réunies a diminué de façon telle, que l’ASC

0-∞

moyenne

a accusé une réduction de 11 %, et que la C

moyenne a chuté de manière statistiquement

significative (18 %). Quant à l’exposition systémique à la rispéridone, elle a également été

réduite significativement en présence de topiramate, si bien que l’ASC

0-∞

et la C

moyennes ont

accusé une baisse respective de 23 % et 29 %. L’administration concomitante de topiramate et de

rispéridone n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la 9-hydroxyrispéridone. Les effets

d’une dose unique (2 mg/jour) de rispéridone sur la pharmacocinétique de doses multiples de

topiramate n’ont pas été étudiés.

Patients atteints de trouble bipolaire :

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la rispéridone

et du topiramate administrés en concomitance a été évaluée dans une étude d’interactions

médicament-médicament menée chez 52 patients (24 hommes et 28 femmes âgés de 19 à 56 ans)

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 33 de 71

atteints de divers types de trouble bipolaire. Les sujets admissibles ont été stabilisés par

l’administration d’une dose de rispéridone de 1 à 6 mg/jour pendant 2 à 3 semaines. À partir de

ce moment et jusqu’à 6 semaines durant, les sujets ont reçu, en sus de la rispéridone, des doses

croissantes de topiramate de 100, 250 et 400 mg/jour. Par la suite, on a graduellement (c.-à-d. sur

une période de 4 semaines) mis fin à l’administration de la rispéridone, tout en maintenant celle

du topiramate (à des doses allant jusqu’à 400 mg/jour). On a alors observé une réduction

statistiquement significative de l’exposition systémique à la rispéridone (baisse de 16 % et de

33 % de l’ASC

, et de 13 % et de 34 % de la C

, avec des doses de topiramate de

respectivement 250 et 400 mg/jour). La pharmacocinétique de la rispéridone et de la

9-hydroxyrispéridone réunies et celle de la 9-hydroxyrispéridone ont très peu varié. Quant à

l’exposition systémique au topiramate en présence de rispéridone, cette dernière a accusé une

baisse légère (de 12,5 % pour la C

moyenne et de 11 % pour l’ASC

moyenne) atteignant le

seuil de signification statistique. Aucun changement cliniquement significatif n’a été observé en

ce qui concerne l’exposition systémique à la rispéridone et à la 9-hydroxy-rispéridone réunies ou

au topiramate. Les effets de doses plus élevées de topiramate (supérieures à 400 mg/jour) ne sont

pas connus. Par conséquent, si on choisit d’administrer un traitement combiné, il faut surveiller

de près les patients qui reçoivent l’association rispéridone-topiramate.

Antifongiques

Itraconazole :

L’administration de 200 mg/jour d’itraconazole — inhibiteur puissant du CYP3A4

et inhibiteur de la P-gp — à des patients qui recevaient des doses de rispéridone de 2 à 8 mg/jour

a entraîné une augmentation d’environ 70 % des concentrations plasmatiques de la fraction

antipsychotique active de cette dernière.

Kétoconazole :

L’administration d’une dose de 200 mg/jour de kétoconazole — inhibiteur

puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp — a entraîné une augmentation des

concentrations plasmatiques de la rispéridone et une diminution des concentrations plasmatiques

de la 9-hydroxyrispéridone.

Antipsychotiques

Phénothiazines :

Les phénothiazines peuvent entraîner une augmentation des concentrations

plasmatiques de la rispéridone, mais elles n’ont pas d’incidence sur la fraction antipsychotique

active.

Clozapine :

L’administration chronique de clozapine en concomitance avec la rispéridone peut

entraîner la diminution de la clairance de la rispéridone.

Antiviraux

Inhibiteurs de la protéase :

Bien qu’on ne possède pas de données provenant d’études formelles,

dans la mesure où le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible du

CYP2D6, le ritonavir et les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir risquent

d’entraîner une augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique active de la

rispéridone.

Bêtabloquants

Certains bêtabloquants peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la

rispéridone, mais non celles de la fraction antipsychotique active.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 34 de 71

Inhibiteurs des canaux calciques

Vérapamil :

Inhibiteur modéré du CYP3A4 et inhibiteur de la P-gp, le vérapamil entraîne une

augmentation des concentrations plasmatiques de la rispéridone et de la fraction antipsychotique

active.

Médicaments gastro-intestinaux

Antagonistes des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine) :

De la rispéridone a été administrée en

dose unique de 1 mg avec des doses multiples de cimétidine (400 mg

bid

) ou de ranitidine

(150 mg

bid

) à de jeunes volontaires sains adultes (N = 12). L’interaction entre le médicament et

les deux inhibiteurs faibles du CYP2D6 et du CYP3A4 que sont la cimétidine et la ranitidine n’a

eu qu’un effet minime sur la rispéridone et la 9

hydroxyrispéridone réunies.

Effets de la rispéridone sur le métabolisme d’autres médicaments

Aripiprazole :

Substrat du CYP2D6 et du CYP3A4 ; la rispéridone en comprimés n’a pas eu

d’incidence sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole et de son métabolite, le

déshydroaripiprazole, considérés conjointement.

Lithium :

La rispéridone (3 mg

bid

) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du lithium (400,

450 ou 560 mg

bid

) (N = 13).

Valproate :

La rispéridone (4 mg

od

) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du valproate

(1000 mg/jour) (N = 9), cependant, les sujets de cet essai clinique ayant reçu l’association

rispéridone-valproate ont été plus nombreux à signaler des effets indésirables que les sujets sous

placebo-valproate.

Digoxine :

L’effet de la rispéridone (0,5 mg/jour

bid

) sur les concentrations plasmatiques de

digoxine (0,125 mg/jour) à l’équilibre a été examiné dans un essai croisé bilatéral à double insu

mené chez des volontaires sains (âge médian : 68 ans, intervalle : 61 à 75 ans, N = 19). La

rispéridone n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’équilibre de la digoxine et l’administration

concomitante des deux agents a été bien tolérée.

D’après des études

in vitro

dans lesquelles la rispéridone a été administrée en présence de divers

médicaments se liant fortement aux protéines, l’administration concomitante de rispéridone et de

ces autres agents ne devrait avoir aucune incidence d’importance clinique ni pour la rispéridone

ni pour les autres médicaments testés.

Psychostimulants

: L’utilisation concomitante de psychostimulants (p. ex. méthylphénidate) et de

rispéridone peut entraîner la survenue de symptômes extrapyramidaux en cas d’ajustement de

l’un ou des deux traitements (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

nerveux

Interactions médicament-aliments

Les aliments ne modifient pas l’absorption de TEVA-RISPERIDONE.

Interactions médicament-herbes médicinales

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 35 de 71

Les interactions avec les herbes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

Interactions médicament-mode de vie

Médicaments à action centrale et alcool

Compte tenu que la rispéridone agit principalement sur le système nerveux central, la prudence

s’impose lorsqu’elle est utilisée en concomitance avec d’autres médicaments à action centrale ou

prise en même temps que de l’alcool.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Pour connaître les recommandations posologiques s’appliquant aux cas ci-après, consultez la

section

Populations et cas particuliers.

Personnes âgées

Patients sujets à l’hypotension

Insuffisants hépatiques

Insuffisants rénaux

Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

Schizophrénie et troubles psychotiques apparentés

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être administré une ou deux fois par jour,

généralement à raison de 1 à 2 mg par jour au début. La dose doit être ajustée progressivement

pendant plusieurs jours selon la réponse clinique, jusqu’à atteindre une dose cible de 4 à 6 mg par

jour. Pour certains patients, il peut être bénéfique de commencer par une dose initiale plus faible

et/ou d’augmenter la dose plus lentement.

Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être fait à intervalles minimaux d’une semaine au

moins, car il faut généralement environ une semaine pour que le métabolite actif atteigne l’état

d’équilibre. Le cas échéant, l’ajustement posologique doit être effectué par petits paliers de

±1 mg.

L’intervalle posologique ayant produit un effet thérapeutique optimal dans les essais cliniques

contrôlés se situe entre 4 et 8 mg par jour, mais l’expérience clinique montre que la majorité des

patients obtiennent un effet thérapeutique satisfaisant avec une dose de 6 mg par jour. Rien

n’indique que des doses supérieures à 10 mg par jour soient plus efficaces que des doses plus

faibles; en fait, pareilles doses sont plutôt associées à davantage de symptômes extrapyramidaux

ainsi qu’à d’autres effets indésirables.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 36 de 71

L’innocuité de la rispéridone n’a pas été établie dans le cas de doses quotidiennes supérieures à

16 mg administrées en deux prises. En ce qui a trait à l’administration uniquotidienne, l’innocuité

n’a pas été établie dépassé 8 mg.

Substitution de la rispéridone à d’autres antipsychotiques

On recommande, si l’état médical le permet, d’interrompre graduellement le traitement déjà en

cours au moment où commence l’administration de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone). Dans

tous les cas, la période de chevauchement des deux antipsychotiques devra être aussi courte que

possible. Si TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) remplace un antipsychotique administré sous

forme de dépôt (à effet retard), l’administration devra avoir lieu lors de la prochaine injection

prévue. La nécessité de poursuivre le traitement antiparkinsonien devra être réévaluée

périodiquement.

Traitement d’entretien

On recommande que les patients qui répondent bien à TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)

poursuivent le traitement à la plus faible dose nécessaire au maintien de la rémission. On doit

réévaluer les patients régulièrement, afin de déterminer si un traitement d’entretien est nécessaire.

Bien qu’il n’existe aucune donnée permettant de préciser la durée optimale du traitement par la

rispéridone, l’efficacité d’un traitement d’entretien est bien établie dans le cas de nombreux

autres antipsychotiques.

Démence grave de type Alzheimer

On recommande aux médecins d’évaluer les risques et avantages de l’utilisation de TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) chez les patients âgés atteints de démence de type Alzheimer en

tenant compte des prédicteurs de risque d’accident vasculaire cérébral ou des affections

cardiovasculaires existantes chez le patient en question (voir

INDICATIONS ET

UTILISATION CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

EFFETS

INDÉSIRABLES

On devrait envisager l’interruption du traitement en cas de signes ou de symptômes d’effets

indésirables vasculaires cérébraux.

On recommande d’administrer une dose initiale de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) de

0,25 mg

bid

et d’ajuster la posologie par paliers de 0,25 mg par jour à intervalles de 2 à 4 jours

environ. La dose optimale est de 0,5 mg

bid

(1,0 mg par jour) chez la plupart des patients, mais

des doses allant jusqu’à 1,0 mg

bid

(2,0 mg par jour) peuvent être bénéfiques pour certains.

Compte tenu de l’instabilité des symptômes traités, il faut constamment envisager la nécessité

d’ajuster la posologie (augmentation ou diminution de la dose) ou d’interrompre le traitement.

L’absence d’expérience chez les jeunes patients rend toute recommandation posologique

impossible à faire pour ce groupe d’âge.

Manie bipolaire

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être administré à raison d’une dose par jour, la

posologie étant de 2 mg à 3 mg par jour au début. L’ajustement posologique, doit être effectué

par paliers de ± 1 mg par jour à intervalles d’au moins 24 heures, en fonction de la réponse

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 37 de 71

clinique et de la tolérabilité. Les effets de l’administration de doses de rispéridone supérieures à

6 mg par jour n’ont pas été étudiés chez les patients atteints de trouble bipolaire.

La dose quotidienne la plus utilisée dans deux essais cliniques contrôlés a été de 1 à 4 mg/jour.

Dans chacun des trois essais contrôlés, la rispéridone s’est avérée efficace dans toute la gamme

posologique utilisée, mais l’ampleur de l’effet dans le groupe ayant reçu une dose modale

moyenne de 3 à 4 mg/jour a été supérieur à celui observé dans le groupe ayant reçu une dose

modale moyenne de 5 à 6 mg/jour (la dose modale moyenne correspond à la moyenne de la dose

quotidienne administrée le plus fréquemment dans les trois études).

L’innocuité et l’efficacité de la rispéridone comme mesure préventive ou traitement prolongé du

trouble bipolaire n’ont pas été évaluées. On recommande donc aux médecins qui décident de

prescrire TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) pour des périodes prolongées de réévaluer

périodiquement les risques et les avantages à long terme du médicament chez chaque patient.

Populations et cas particuliers

Personnes âgées

La rispéridone est en grande partie excrétée par les reins, aussi le risque de toxicité peut-il être

plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Quant aux patients âgés, ces

personnes étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire

preuve de prudence lors du choix de la dose à leur administrer et de l’ajustement posologique. Il

peut également être utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états pathologiques particuliers

et le

tableau 9

Initialement de 0,25 mg

bid

, la dose de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être augmentée

lentement chez les schizophrènes âgés, jusqu’à ce qu’elle atteigne 3 mg par jour tout au plus.

Comme l'élimination de la rispéridone est un peu plus lente chez ces patients, on doit tenir

compte du risque d'accumulation (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE – Populations et états pathologiques particuliers

le tableau 9

Patients sujets à l’hypotension

Il faut être prudent lorsqu’on administre de la rispéridone à un patient sujet à l’hypotension. En

pareil cas, il faut envisager d’administrer une dose initiale plus faible, c’est-à-dire de 0,25 à

0,5 mg

bid

Insuffisants hépatiques

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant

d’insuffisance hépatique.

La concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone est plus élevée chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique, ce qui peut se traduire par une augmentation de l’effet

du médicament. En général, la dose initiale et les doses subséquentes doivent être réduites de

moitié chez ces patients, et l’ajustement posologique doit être plus lent (administration selon un

schéma biquotidien).

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 38 de 71

Chez les insuffisants hépatiques atteints de schizophrénie ou de troubles psychotiques apparentés,

la dose initiale recommandée est de 0,25 à 0,5 mg deux fois par jour. On pourra ensuite

augmenter cette dose au cas par cas, si besoin est, par paliers de 0,5 mg

bid

jusqu'à 1 à 2 mg deux

fois par jour. Au-delà de 1,5 mg

bid

, la dose doit généralement être augmentée à intervalles d’au

moins une semaine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions

hépatique/biliaire/pancréatique,

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

– Populations et états pathologiques particuliers

le tableau 9

Insuffisants rénaux

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints

d’insuffisance rénale.

Les insuffisants rénaux éliminent moins bien la fraction antipsychotique active que les adultes en

bonne santé. En général, la dose initiale et les doses subséquentes doivent être réduites de moitié

chez ces patients, et l’ajustement posologique doit être plus lent (administration selon un schéma

biquotidien). La dose initiale recommandée est de 0,5 mg

bid

et l’augmentation de la posologie

doit se faire par paliers de tout au plus 0,5 mg

bid

également. Au-delà de 1,5 mg

bid

, la dose doit

généralement être augmentée à intervalles d’au moins une semaine. Chez certains patients, un

ajustement posologique encore plus lent peut s’avérer médicalement approprié (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale,

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états pathologiques particuliers

le

tableau 9

Dose oubliée

Le patient qui oublie une dose ne doit pas prendre deux doses à la fois. Il doit prendre la dose

omise au moment prévu pour la dose suivante.

Administration

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être pris avec ou sans aliments. Ajuster la posologie

graduellement afin d’éviter l’hypotension orthostatique.

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, prière de

communiquer avec le centre antipoison de sa région.

Des cas de surdosage ont été signalés avec la rispéridone, les doses estimées étant comprises

entre 20 et 360 mg. En règle générale, les signes et symptômes observés étaient dus à une

exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, à savoir les manifestations

suivantes : somnolence, sédation, tachycardie, hypotension et symptômes extrapyramidaux. Des

cas d’allongement de l’intervalle QT, d’élargissement du complexe QRS, de convulsions,

d’hyponatrémie et d’hypokaliémie ont également été signalés à la suite d’un surdosage. Des cas

de torsades de pointes associées à un surdosage oral mixte de rispéridone et de paroxétine ont été

signalés.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 39 de 71

Traitement du surdosage

Étant donné qu’il n’existe pas d’antidote spécifique de la rispéridone, on doit s’en remettre à un

traitement de soutien. Il faut donc dégager les voies respiratoires du patient, afin d’assurer une

ventilation et une oxygénation adéquates en permanence. L’administration de charbon activé et

d’un laxatif doit être envisagée.

La fonction cardiovasculaire doit faire l’objet d’une surveillance immédiate, à l’aide, entre autres,

de l’électrocardiographie continue, afin de déceler la présence éventuelle d’arythmie.

L’hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités au moyen de mesures appropriées,

comme l’administration de liquides intraveineux. L’épinéphrine ne doit pas être utilisée, car la

stimulation bêta-adrénergique peut aggraver l’hypotension induite par le blocage alpha-

adrénergique causé par la rispéridone. Un traitement anticholinergique doit être administré en cas

de réactions extrapyramidales graves. Le patient doit demeurer sous surveillance médicale étroite

et être suivi jusqu’à ce qu’il se rétablisse.

On ne doit pas oublier, lors du traitement d’un surdosage, de considérer la possibilité que le

patient ait ingéré plusieurs médicaments différents.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Dérivé du benzisoxazole, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est un antipsychotique nouveau,

qui se fixe avec une forte affinité sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5-HT

dopaminergiques de type 2 (D

) et

-adrénergiques, mais avec une affinité plus faible sur les

récepteurs

-adrénergiques et histaminergiques H

. La rispéridone ne se fixe pas sur les

récepteurs dopaminergiques D

et, comme elle n’a pas d’affinité non plus (en

concentrations > 10

M) pour les récepteurs cholinergiques muscariniques, elle ne devrait pas

produire d’effets indésirables anticholinergiques.

La liaison de la rispéridone aux récepteurs a été également démontrée

in vivo

chez l’homme. La

tomographie à émission de positrons a permis de démontrer, chez trois volontaires sains, que la

rispéridone bloque les récepteurs 5

et les récepteurs dopaminergiques D

. Bien qu’elle

exerce une puissante action antagoniste sur les récepteurs D

— ce qui, considère-t-on, produit un

effet favorable sur les symptômes positifs de la schizophrénie —, la rispéridone diminue moins

fortement l’activité motrice que les antipsychotiques classiques dans les modèles animaux, et elle

entraîne moins souvent de catalepsie. La rispéridone s’est aussi avérée l’un des antagonistes les

plus puissants des récepteurs 5

(récepteurs humains clonés). On a noté que l’antagonisme

des récepteurs 5

peut faire rétrocéder certains déficits dans plusieurs modèles animaux

in

vivo

ayant une valeur prédictive de l’activité d’antipsychotiques nouveaux (telle que le déficit

social provoqué par la PCP, la libération de dopamine dans le cortex préfrontal déterminée par

microdialyse, l’hyperlocomotion provoquée par les antagonistes du glutamate). Enfin, cet

antagonisme équilibré des récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques au niveau central

pourrait diminuer le potentiel d’effets secondaires extrapyramidaux.

Pharmacocinétique

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 40 de 71

Absorption :

La rispéridone est bien absorbée après administration orale et sa biodisponibilité

est élevée. Les concentrations plasmatiques atteintes dans l'intervalle thérapeutique sont

proportionnelles à la dose, mais elles varient considérablement d’un sujet à l’autre. Les

concentrations plasmatiques maximales moyennes de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone

sont atteintes environ une et trois heures après l’administration du médicament, respectivement.

Comme les aliments n'ont pas de répercussion sur l'absorption, la rispéridone peut être

administrée à l’heure des repas ou entre les repas.

Distribution :

La rispéridone se distribue rapidement dans l’organisme. Le volume de

distribution est de 1 à 2 L/kg. Les concentrations de rispéridone et de 9-hydroxyrispéridone

atteignent l'état d'équilibre en un à deux jours et en cinq à six jours, respectivement. Dans le

plasma, la rispéridone se fixe à l'albumine et à l’alpha

-glycoprotéine acide (AGP). Le taux de

liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 88 % dans le cas la rispéridone et de 77 % dans

le cas du métabolite.

Métabolisme :

La rispéridone est largement métabolisée dans le foie, où le CYP2D6 la

transforme en 9-hydroxyrispéridone, un métabolite actif majeur qui semble se lier à peu près

autant aux récepteurs que la rispéridone elle-même. (La

N

-désalkylation constitue une autre voie

métabolique de moindre importance.) Par conséquent, l’effet clinique du médicament provient

vraisemblablement des concentrations et de rispéridone, et de 9-hydroxyrispéridone.

L'hydroxylation de la rispéridone dépend de la débrisoquine 4-hydroxylase, c.-à-d. que le

métabolisme de la rispéridone est influencé par le polymorphisme génétique du mode

d'hydroxylation de la débrisoquine. Il s’ensuit donc que les concentrations de la molécule mère et

du métabolite actif diffèrent considérablement selon l’efficacité de cette voie métabolique chez le

sujet. Malgré cela cependant, la concentration de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone

réunies est sensiblement la même, peu importe que le sujet soit un métaboliseur lent ou rapide. La

demi-vie d'élimination est quant à elle similaire chez tous les sujets (environ 20 à 24 heures).

Excrétion :

Une semaine après l’administration, 70 % de la dose administrée est éliminée dans

les urines et 14 % dans les selles. Dans l’urine, la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone réunies

représentent 35 % à 45 % de la dose administrée, le reste étant composé de métabolites inactifs.

Populations et états pathologiques particuliers

Le tableau 9 résume les paramètres pharmacocinétiques observés dans diverses sous-populations.

Tableau 9 —

Paramètres pharmacocinétiques médians des entités rispéridone plus

9-hydroxyrispéridone réunies, dans divers sous-groupes de patients après

l’administration orale d'une dose unique de 1 mg de rispéridone

Paramètre

Jeunes

patients

Patients âgés

Hépatopathie

Néphropathie

Modérée

Grave

Nombre de patients

Âge (ans)

intervalle

25–35

65–78

35–73

34–68

29–66

(ng/mL)

10,2

13,3

0-∞

(ngh/mL)

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 41 de 71

(mL/min1,73 m

Rispéridone, (% liaison)

orale

(mL/min)

temps requis pour atteindre la concentration maximale

concentration plasmatique maximale

demi-vie d’élimination

0-∞

aire sous la courbe

clairance rénale

orale

clairance orale

Les résultats obtenus indiquent que l’administration d’une dose de 1 mg produit une variation

modeste de la pharmacocinétique de la rispéridone chez les sujets âgés, notamment une

diminution d’environ 30 % de la clairance de la fraction active de l’antipsychotique. Chez les

insuffisants hépatiques, la fraction non liée de la rispéridone augmente d’environ 35 %, en raison

de la diminution des concentrations d’

-glycoprotéine acide et de l'albumine. La variation des

paramètres pharmacocinétiques est plus marquée chez les insuffisants rénaux, patients chez qui la

et l’ASC de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone réunies ont augmenté d’environ

40 % et 160 % respectivement, et la demi-vie, d’environ 60 %. La clairance a quant à elle

diminué d’environ 60 %.

Concentrations plasmatiques chez les patients atteints de démence grave

Les concentrations plasmatiques de la rispéridone et de son métabolite principal, la

9-hydroxyrispéridone, ont été déterminées à l’état d’équilibre. Pour ce faire, des prélèvements

sanguins ont été effectués avant l’administration de la dose matinale chez 85 % de tous les

participants aux essais ayant reçu de la rispéridone, aussi les valeurs indiquées dans le tableau 10

représentent-elles les concentrations plasmatiques minimales.

Tableau 10 –

Concentrations plasmatiques médianes minimales des entités rispéridone plus

9-hydroxyrispéridone réunies, à l’état d’équilibre, chez des patients atteints de

démence grave

Dose (mg/jour) (administration

biquotidienne)

C

min

médiane (ng/mL)

14,3

24,0

La concentration plasmatique de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone réunies est

proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique de 0,5 à 2 mg par jour (0,25 à 1 mg

bid

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) comme suit :

Comprimés à 0,25 mg entre 15 ºC et 30 ºC, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Comprimés à 0,5 mg, 1 mg, 2 mg 3 mg et 4 mg entre 15 ºC et 25 ºC, à l’abri de la lumière et de

l’humidité.

Garder les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) hors de la portée et de la vue des

enfants.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 42 de 71

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est offert dans les présentations suivantes :

Comprimés pelliculés

Un comprimé jaune, oblong, biconvexe, portant les inscriptions gravées «

N

» sur un côté et

0.25

» sur l’autre côté contient 0,25 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de

60 et 100.

Un comprimé rouge-brun, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «

RIS 0.5

» gravée sur

le côté rainuré et uni sur l’autre contient 0,5 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60,

flacons de 60 et 100.

Un comprimé blanc, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «

RIS 1

» gravée sur le côté

rainuré et uni sur l’autre contient 1 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de 100

et 500.

Un comprimé brun jaunâtre, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «

RIS 2

» gravée sur

le côté rainuré et uni sur l’autre contient 2 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons

de 100 et 500.

Un comprimé jaune, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «

RIS 3

» gravée sur le côté

rainuré et uni sur l’autre contient 3 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de 100

et 500.

Un comprimé vert rond, légèrement bombé, portant l’inscription «

RIS 4

» gravée sur le côté

rainuré et uni sur l’autre contient 4 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de 60 et

100.

Composition

Les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) sont offerts en 6 teneurs, renfermant 0,25,

0,5, 1, 2, 3 ou 4 mg de rispéridone par comprimé.

Tous les comprimés TEVA-RISPERIDONE, quelle qu’en soit la teneur, contiennent les

ingrédients inactifs suivants : amidon prégélifié, cellulose microcristalline, dioxyde de titane,

glycolate d’amidon sodique, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, laurylsulfate

de sodium, polyéthylèneglycol, silice colloïdale et stéarate de magnésium.

Dans les teneurs indiquées, les comprimés contiennent les colorants suivants :

0,25 mg : oxyde de fer jaune et polysorbate 80

0,5 mg : oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge

1 mg : aucun colorant

2 mg : oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge

3 mg : jaune de quinoléine sur substrat d’aluminium

4 mg : AD&C bleu nº 2, jaune de quinoléine sur substrat d’aluminium et oxyde de fer jaune

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 43 de 71

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun :

Rispéridone

Nom systématique :

3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthyl]-

6,7,8,9-tétrahydro-2-méthyl-4

H

-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire :

410,49

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Constante d’ionisation :

= 8,24

= 3,11

Coefficient de partage :

log P = 3,04

Point de fusion :

169 ºC - 173 ºC

La rispéridone est une poudre blanche ou presque blanche pratiquement insoluble dans

l’eau (pH = 8,7), mais entièrement soluble dans le dichlorométhane et soluble dans le

méthanol et l’acide chlorhydrique 0,1 N.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 44 de 71

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude

comparative croisée trilatérale sur l’administration d’une dose unique de trois types de

comprimés de 2 mg de rispéridone — TEVA-RISPERIDONE, Risperdal (R.-U.) et Risperdal

(Canada) — à 30 sujets de sexe masculin à jeun.

Rispéridone

(1 ×2 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Composé testé

*

Produit de

référence

†

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

IC

90 %

(pgh/mL)

41707,61

54306,01 (96,05)

38954,59

51056,60(107,42)

107,07

100,47 – 114,09

0-inf

(ngh/mL)

42564,10

55371,46 (96,48)

39842,82

52218,01(107,49)

106,83

100,37 – 113,70

(pg/mL)

10728,50

11896,04 (42,55)

9780,88

10518,14 (38,88)

109,69

101,29 – 118,78

1,06 (43,40)

1,07 (31,13)

½ él

4,08 (132,40)

3,69 (136,96)

Comprimés TEVA-RISPERIDONE de 2 mg (Teva Canada Limitée, Canada)

Comprimés Risperdal

de 2 mg (Janssen-Ortho Inc., Ontario, Canada); achetés au Canada

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

Schizophrénie

Études cliniques à court terme

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement des manifestations de la schizophrénie a été

établie dans trois études cliniques bien contrôlées, menées à double insu pendant une période de 6

à 8 semaines chez des consultants internes atteints de psychose répondant aux critères de

schizophrénie du DMS-III-R.

Les signes et symptômes psychiatriques ont été évalués à l’aide des échelles suivantes : échelle

PANSS (Échelle des symptômes positifs et négatifs), score total et sous-échelles de symptômes

positifs et négatifs; échelle BPRS (

Brief Psychiatric Rating Scale

), score total et groupe de

symptômes psychotiques (désorganisation conceptuelle, comportement hallucinatoire, méfiance

et pensées inhabituelles), échelle CGI-S (

Clinical Global Impression – Severity of Ilness

échelle SANS (

Scale for Assessing Negative Symptoms

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 45 de 71

Résultats des études :

Une étude à doses variables de 6 semaines menée à double insu (N = 160) a comparé les effets de

la rispéridone (doses maximales de 10 mg) à ceux de l’halopéridol (doses maximales de 20 mg)

ou d’un placebo. En fin d’étude, la dose quotidienne moyenne de rispéridone était de 7,8 mg. Les

effets de la rispéridone, d’après les échelles BPRS (score total et groupe de symptômes

psychotiques), SANS et CGI-S, étaient statistiquement supérieurs à ceux du placebo.

Une étude à doses fixes de 8 semaines (N = 1356) menée à double insu a comparé les effets de la

rispéridone (aux doses de 1, 4, 8, 12 et 16 mg par jour) à ceux de 10 mg d’halopéridol par jour ou

d’un placebo. En règle générale, les doses plus élevées ont donné de meilleurs résultats que la

dose de 1 mg. La courbe dose-réponse établie avec les échelles PANSS (score total et symptômes

négatifs) et BPRS (score total) avait une forme de cloche, la réponse thérapeutique optimale étant

obtenue entre 4 mg et 8 mg. La relation dose-réponse était cependant linéaire (augmentation de

l’efficacité en fonction de la dose) dans le cas des symptômes positifs à la sous-échelle PANSS et

à l’échelle BPRS (groupe de symptômes psychotiques).

Une étude à doses fixes de 8 semaines (N = 513) menée à double insu a comparé les effets de la

rispéridone (aux doses de 2, 6, 10 et 16 mg par jour) à ceux de 20 mg d’halopéridol par jour ou

d’un placebo. Les effets de la rispéridone ont été statistiquement supérieurs à ceux du placebo

peu importe l’échelle utilisée (PANSS, score total et sous-échelles des symptômes positifs et

négatifs; BPRS, score total et groupe de symptômes psychotiques; CGI-S), mais la différence

entre l’effet de la rispéridone à 2 mg/jour et celui du placebo n’a pas atteint un niveau

statistiquement significatif dans tous les cas. C’est avec la dose de 6 mg/jour que la réponse a été

le plus constante d’une échelle à l’autre, et rien n’indique que l’administration de doses plus

élevées soit plus efficace.

L’efficacité et l’innocuité de la rispéridone administrée une fois par jour ont été établies dans une

étude de 4 semaines contrôlée par placebo. Des consultants internes (N = 246) répondant aux

critères de schizophrénie du DSM-IV ont reçu soit des doses fixes de 4 mg ou 8 mg par jour de

rispéridone, soit un placebo. Les deux groupes sous rispéridone ont eu de meilleurs résultats que

le groupe sous placebo à divers égards, y compris la « réponse clinique » (réduction ≥ 20 % du

score total à l’échelle PANSS), le score total PANSS et le score BPRS (groupe de symptômes

psychotiques; dérivé de la PANSS). L’administration de 8 mg par jour de rispéridone a

généralement donné de meilleurs résultats que l’administration de 4 mg par jour.

Les effets indésirables parkinsoniens étaient légers dans toutes les études, mais ils étaient

associés à la dose. La rispéridone a élevé les taux de prolactine. Compte tenu de son activité

blocante sur les récepteurs

-adrénergiques, on a également observé des cas d’hypotension

orthostatique avec tachycardie compensatoire.

Études cliniques à long terme

L’efficacité et l’innocuité à long terme de la rispéridone ont été démontrées dans une étude à

répartition aléatoire à double insu d’une durée de 1 à 2 ans menée auprès de groupes parallèles (N

= 365) et dans laquelle on a comparé pendant combien de temps l’administration d’un traitement

d’entretien de rispéridone (1 à 8 mg/jour, moyenne = 5 mg/jour) ou d’halopéridol (2,5 à

20 mg/jour, moyenne = 8 mg/jour) a prévenu la rechute chez des patients chroniques répondant

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 46 de 71

aux critères de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif du DSM-IV et stabilisés depuis au

moins un mois. Une différence statistiquement significative a été observée entre les deux groupes

quant à la distribution du temps écoulé avant l’apparition d’une rechute (en moyenne, 452 jours

avec la rispéridone contre 391 avec l’halopéridol).

Le profil d’effets indésirables de la rispéridone observé chez les participants aux études à long

terme cadre avec celui observé dans les études à court terme.

Patients âgés atteints de démence grave

Les effets de la rispéridone dans le traitement des troubles de comportement chez des patients

âgés atteints de démence grave ont été évalués dans deux études cliniques bien contrôlées. La

première était une étude dose-réponse à doses fixes dans laquelle on a comparé les effets de

l’administration de doses quotidiennes de 0,5, 1 ou 2 mg de rispéridone par jour à ceux d’un

placebo (N = 617). La seconde était une étude à doses variables dans laquelle on a comparé les

effets de la rispéridone à ceux de l’halopéridol et à ceux d’un placebo (N = 344). Chacune de ces

études a duré 12 semaines et comprenait des patients qui devaient répondre aux critères de la

maladie d’Alzheimer et/ou de la démence vasculaire selon le DSM-IV. Les échelles utilisées pour

mesurer l’efficacité symptomatique étaient la BEHAVE-AD (

Behavioural Pathology in

Alzheimer’s Disease Rating Scale

), la CMAI (

Cohen-Mansfield Agitation Inventory

) et la CGI-C

Clinical Global Impression-Change

). Les effets indésirables extrapyramidaux potentiels ont été

évalués à l’aide de l’échelle ESRS (

Extrapyramidal Symptom Rating Scale

Dans l’étude à doses fixes, 73 % des patients étaient atteints de la maladie d’Alzheimer, 16 %

d’entre eux souffraient de démence vasculaire et 12 % de démence mixte. Les scores MMSE

Mini-Mental State Examination

) allaient de 6,0 à 7,8 au début de l’étude, et plus de 95 % des

patients se situaient au stade 6 de l’échelle FAST (

Functional Assessment Stating

). L’âge médian

des patients traités par la rispéridone allait de 82 à 84 ans, et l’intervalle global allait de 60 à

105 ans. L’administration de 1,0 ou 2,0 mg/jour de rispéridone

bid

a entraîné une diminution

significative des agressions physiques et verbales ainsi que du comportement psychotique.

Cependant, à la dose de 0,5 mg, la différence observée entre la rispéridone et le placebo n’était

pas statistiquement significative. L’administration de 2,0 mg/jour de rispéridone a entraîné une

incidence de symptômes extrapyramidaux significativement plus élevée que l’administration du

placebo, mais aux doses de 0,5 et 1,0 mg/jour, cette différence n’était pas significative.

Dans l’étude à doses variables, 67 % des patients étaient atteints de la maladie d’Alzheimer, 26 %

d’entre eux souffraient de démence vasculaire et 7 % de démence mixte. Les scores MMSE

Mini-Mental State Examination

) allaient de 7,9 à 8,8 au début de l’étude et 61 % et 31 % des

patients se situaient respectivement aux stades 6 et 7 de l’échelle FAST. L’âge médian des

patients traités par la rispéridone était de 81 ans (intervalle de 68 à 97 ans). À la dose moyenne de

1,1 mg/jour deux fois par jour en fin d’étude, la rispéridone a réduit de manière significative les

comportements agressifs, mais non la psychose. Les scores ESRS, dans l’évaluation des

symptômes extrapyramidaux, étaient semblables chez les patients traités par la rispéridone et

chez les patients ayant reçu le placebo.

La rispéridone n’a pas eu d’effet sur les autres types de comportements évalués par l’échelle

BEHAVE-AD, à savoir la perturbation de l’activité, l’anxiété, les phobies ou les troubles

affectifs. De plus, elle n’a eu aucune incidence non plus sur les scores MMSE et FAST.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 47 de 71

Trouble bipolaire - Manie

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble

bipolaire I a été démontrée dans trois études monothérapeutiques à double insu contrôlées par

placebo. Ces études comprenaient initialement des patients hospitalisés qui répondaient aux

critères du DSM-IV relativement au trouble bipolaire I avec épisodes maniaques (avec ou sans

manifestations psychotiques).

Dans les trois études, d’une durée de 3 semaines, les patients ont été répartis aléatoirement, les

uns devant recevoir un placebo (N = 409), les autres, de la rispéridone (N = 434). L’une de ces

études comprenait également un groupe de patients recevant de l’halopéridol (N = 144).

Les doses évaluées dans ces études variaient entre 1 et 6 mg/jour. Les patients ont d’abord reçu

une dose initiale de 2 ou 3 mg le premier jour, après quoi la posologie a augmenté ou diminué de

1 mg/jour, tout dépendant de la réponse et de la tolérance du patient. Le principal instrument de

mesure utilisé pour évaluer les symptômes de manie était l’échelle YMSR (

Young Mania Rating

Scale

), la variation du score total en fin d’étude — soit après 3 semaines (LOCF) — par rapport à

la valeur initiale étant considérée comme le résultat primaire.

Les 3 études ont prouvé que, du point de vue statistique, l’administration de rispéridone à

des doses variables allant de 1 à 6 mg/jour entraîne, comme en témoigne la variation du

score YMRS total en fin d’étude — soit après 3 semaines (LOCF) — par rapport à la

valeur initiale, une réduction des symptômes de manie significativement supérieure

comparativement à l’administration d’un placebo (p < 0,001).

Règle générale, les résultats secondaires sur l’efficacité cadraient avec le résultat primaire.

Dans toutes ces études, le pourcentage de patients ayant connu une diminution ≥ 50 % du

score YMRS (variation du score total au point d’aboutissement — soit après 3 semaines

(LOCF) — par rapport à la valeur initiale) était nettement plus élevé dans le groupe ayant

reçu la rispéridone que dans le groupe ayant reçu le placebo.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) représente une nouvelle génération d’agents neuroleptiques

possédant une puissante activité antagoniste à la fois contre les récepteurs sérotoninergiques de

type 2 (5-HT

) et contre les récepteurs dopaminergiques D

Dans les épreuves de liaison

in vitro,

la rispéridone a présenté une forte affinité pour les

récepteurs suivants : 5-HT

(Ki = 0,16 nM),

-adrénergique (Ki = 0,81 nM), dopaminergique D

(Ki = 1,4 nM), histaminergique H

(Ki = 2,1 nM) et

-adrénergique (Ki = 7,5 nM). La

rispéridone ne présente aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques

(Ki > 10 000 nM). L’affinité pour les récepteurs D

du cerveau de rat varient légèrement d’une

région cérébrale à l’autre et se compare à l’affinité pour les récepteurs D

humains clonés.

Antagonisme sérotoninergique

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 48 de 71

Chez le rat, la rispéridone produit, tout dépendant de la dose, une inhibition des effets

comportementaux induits par la tryptamine, la mescaline, le 5-HTP et la DOM (2,5-diméthoxy-4-

méthylamphétamine) (DE

: 0,014 à 0,049 mg/kg s.c.). L’administration de plus fortes doses de

rispéridone inhibe complètement les effets comportementaux induit par les agonistes

sérotoninergiques.

Dans les études de discrimination, la rispéridone s’est révélée être un antagoniste du LSD et de la

DOM sélectif et puissant (0,024-0,028 mg/kg, s.c.), dépourvu d’activité sérotoninergique (5-HT

agoniste partielle et de potentiel d’induction d’abus de type LSD ou de dépendance.

L’administration de faibles doses de rispéridone (0,01-0,16 mg/kg, i.p.) augmente le sommeil

profond à ondes lentes et diminue le sommeil paradoxal chez le rat.

En périphérie, l’antagonisme des récepteurs 5-HT

se reflète, à très faibles doses, par

l’antagonisme de la cyanose induite par la tryptamine chez le rat (DE

: 0,0011 mg/kg, s.c.) et

par celui du bronchospasme induit par la sérotonine chez le cochon d’Inde (DE

: 0,0027 mg/kg,

i.p.).

Antagonisme des récepteurs dopaminergiques D

2

Dépendamment de la dose, la rispéridone produit une inhibition plus ou moins prononcée des

effets comportementaux induits par l’apomorphine et l’amphétamine, notamment de la

verticalisation provoquée par l’apomorphine chez la souris (DE

: 0,062 mg/kg, i.p.), de

l’hyperactivité induite par l’amphétamine chez le rat (DE

: 0,02-0,04 mg/kg), de la stéréotypie

causée par l’apomorphine chez le rat (DE

: 3,2 mg/kg, i.p.) et du comportement giratoire induit

par l’apomorphine chez des souris porteuses d’une lésion unilatérale à la 6-hydroxydopamine

(intervalle posologique : 0,01-1,0 mg/kg). La rispéridone diminue également la locomotion

spontanée (DE

: 0,22 mg/kg, s.c.) et la réaction d’évitement conditionnée (DE

: 0,48 mg/kg,

i.p.) chez le rat et induit la catalepsie aux doses de 0,59-3,0 mg/kg s.c.

La rispéridone augmente les taux de DOPAC et de HVA (métabolites de la dopamine) de

manière dépendante de la dose dans diverses régions du cerveau.

Comme les autres neuroleptiques, la rispéridone entraîne également des effets associés au

blocage des récepteurs dopaminergiques D

périphériques. Chez le chien, elle exerce une activité

antiémétique puissante contre les vomissements induits par l’apomorphine (0,005-0,007 mg/kg

après administration i.v., s.c. ou i.p.). Le début d’action après administration par voie orale est

rapide et l’effet dure 24 heures.

In vitro,

la rispéridone inhibe la suppression de la libération de

prolactine causée par la dopamine dans des cellules antéhypophysaires de rat en culture primaire.

In vivo,

elle augmente le taux de prolactine sérique de manière dépendante de la dose après

administration unique ou répétée chez les rongeurs.

Antagonisme mixte des récepteurs sérotoninergiques 5-HT

2

et dopaminergique D

2

L’antagonisme mixte des récepteurs 5-HT

et D

confère à la rispéridone des propriétés

différentes de celles des antagonistes spécifiques des récepteurs dopaminergiques D

. La

rispéridone réduit plus graduellement la locomotion spontanée et la locomotion stimulée par

l’amphétamine. L’occupation des récepteurs D

et l’ampleur de la potentialisation du

renouvellement de la dopamine varient selon les diverses régions du cerveau. L’administration de

faibles doses de rispéridone inhibe complètement les mouvements saccadés de la tête induits par

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 49 de 71

le 5-HTP ainsi que les effets produits par les deux agonistes hallucinogènes de la sérotonine que

sont la DOM et le LSD sur les stimuli discriminatifs. Une désinhibition a été observée sur un

intervalle de doses beaucoup plus large chez des rats traités par l’amphétamine. La rispéridone

augmente le temps de socialisation. La rispéridone a permis de contrôler plus facilement une

épreuve de provocation séquentielle à la tryptamine et à l’apomorphine.

Interaction avec les récepteurs histaminergiques H

1

et les récepteurs

-adrénergiques

La protection que confère la rispéridone contre la létalité induite par le composé 48/80 (DE

0,014 mg/kg, s.c.) chez le rat a mis en évidence le blocage des récepteurs histaminergiques H

périphériques, mais le puissant antagonisme des récepteurs 5-HT

peut également avoir contribué

à cet effet. La rispéridone a inhibé le bronchospasme induit par l’histamine chez le cochon d’Inde

: 0,037 mg/kg, i.p.).

La rispéridone a également bloqué les récepteurs

-adrénergiques, comme en témoigne la

protection contre la létalité provoquée par la norépinéphrine chez le rat (DE

:0,074 mg/kg, s.c.)

et l’induction d’une ptose palpébrale (DE

: 0,19 mg/kg, s.c.).

Le blocage des récepteurs

-adrénergiques centraux, au cours de l’épreuve à la xylazine, a été

observé à la dose de 2,4 mg/kg. La suppression de l’effet antidiarrhéique de la clonidine produit

par l’administration de 0,67 mg/kg témoigne du blocage des récepteurs

-adrénergiques

périphériques.

Le blocage des récepteurs

-adrénergiques de l’appareil vasculaire est considéré comme la

principale cause des effets cardiovasculaires de la rispéridone, tels que l’hypotension et la

tachycardie réflexe observées chez le chien. Témoins de l’installation d’une tachyphylaxie, ces

effets ont soit diminué, soit disparu durant le traitement prolongé.

Chez le chien bâtard anesthésié, la rispéridone a produit une vasodilatation dépendante de la

dose, accompagnée d’une augmentation de la contractilité et du débit cardiaques ainsi que du

débit aortique. La dose minimale efficace (0,005 mg/kg) était semblable à la dose antiémétique.

L’administration d’une dose unique de 0,08 mg/kg (11 fois la dose antiémétique orale) par voie

orale à des chiens Labrador conscients a réduit les pressions systolique et diastolique sans

toutefois modifier la fréquence cardiaque. Après administration d’une dose orale unique de

0,31 mg/kg (44 fois la dose antiémétique orale), l’effet hypotenseur est devenu plus prononcé, la

fréquence cardiaque a augmenté et l’intervalle QTc a allongé, mais l’intervalle PQ et le complexe

QRS sont restés pratiquement les mêmes.

Interactions médicamenteuses

Après administration répétée de doses orales allant jusqu’à 10 mg/kg/jour, la rispéridone n’a

présenté aucune interaction

in vivo

avec les enzymes hépatiques qui interviennent généralement

dans le métabolisme des médicaments (cytochrome P

, glucuronosyl transférase et

cytochrome

c

réductase).

Pharmacologie de la 9-hydroxyrispéridone

La rispéridone est métabolisée principalement en 9-hydroxyrispéridone. Ce métabolite et ses

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 50 de 71

deux énantiomères se sont révélés comparables à la rispéridone en ce qui a trait à la puissance, le

début et la durée d’action, l’activité par voie orale et le profil pharmacologique.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Valeurs de DL

50

14 jours après l’administration de la rispéridone

Voie d’administration

Animal

Nombre d’animaux et sexe

en mg/kg

(limites)

ORALE

Souris

Chien

90 M

90 F

60 M

60 F

32 M&F

82 (73-92)

63 (56-71)

113 (82-157)

57 (39-83)

18 (14-24)

> 10

INTRAVEINEUSE

Souris

Chien

60 M

70 F

70 M

70 F

20 M

20 F

30 (26-33)

27 (23-31)

34 (31-38)

35 (32-39)

14 (11-18)

18 (14-24)

SOUS-CUTANÉE

60 M

60 F

172 (132-225)

98 (59-162)

La toxicité s’est manifestée par les symptômes suivants : ptose palpébrale, prostration, catalepsie,

sédation, hypothermie et hypotonie à toutes les doses; crises convulsives cloniques et abolition du

réflexe de redressement aux doses létales et quasi létales.

Des signes de trouble gastro-intestinal ont parfois été observés. Dans certains cas, l’autopsie a

révélé des lésions gastriques et des hémorragies chez les rongeurs. Tous les survivants se sont

rétablis au cours de la période d’observation de 14 jours.

Chez le rat, la toxicité orale aiguë de la 9-hydroxyrispéridone était comparable à celle du

composé parent.

Toxicité subaiguë

Étude de 3 mois sur la toxicité aiguë chez le rat Wistar

Des rats Wistar, au nombre de 20 mâles et de 20 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone

par voie alimentaire, à des doses approximatives quotidiennes de 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/100 g de

nourriture. Aucun décès ni effet du médicament sur le comportement ou l’aspect physique n’ont

été observés. Une augmentation du gain pondéral a été observée chez les femelles (groupes ayant

reçu la dose faible ou la dose moyenne), de même qu’une diminution passagère du gain pondéral

chez les mâles (groupe ayant reçu la dose moyenne) et une diminution prolongée du gain

pondéral chez les deux groupes ayant reçu la dose élevée.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 51 de 71

Les variations suivantes de la biochimie sanguine ont été observées : diminution de l’aspartate

aminotransférase chez les mâles ayant reçu la dose élevée et chez les femelles ayant reçu les

doses moyenne ou élevée; augmentation de la cholinestérase chez les mâles ayant reçu la dose

élevée.

Le poids des surrénales a accusé une diminution chez les femelles, mais il a augmenté chez les

mâles ayant reçu la dose élevée, tandis que celui de leurs reins a diminué. Les principales

observations histologiques à l’autopsie ont été les suivantes : stimulation des glandes mammaires

(mâles ayant reçu les doses moyenne ou élevée et toutes les femelles traitées), diminution du

développement glandulaire de l’utérus accompagnée d’une diminution de la kératinisation du

vagin et de l’épaisseur de l’épithélium et infiltration de cellules inflammatoires dans la prostate

(doses moyenne et élevée).

Toxicité orale chez le rat Wistar (3 mois + 1 mois de récupération)

Des rats Wistar, au nombre de 10 mâles et de 10 femelles par groupe (auxquels se sont ajoutés

5 mâles et 5 femelles dans le groupe témoin et dans le groupe à dose élevée pendant la période de

récupération de 1 mois) ont reçu de la rispéridone par gavage à raison de 0 (excipient), 0,16, 0,63,

2,5 ou 10 mg/kg de masse corporelle par jour. Aucun décès associé au médicament n’a été

observé. Les manifestations qui se sont produites étaient qualitativement semblables à celles que

l’on a observées dans l’étude de trois mois par voie orale.

Les examens de laboratoire ont révélé les modifications suivantes : augmentation légère (dans les

limites de la normale) de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des érythrocytes; augmentation

légère (tout juste dans les limites de la normale) de l’azote uréique du sang chez les mâles et les

femelles ayant reçu 2,5 ou 10 mg/kg; légère diminution du glucose (femelles ayant reçu

10 mg/kg), des protéines totales (mâles et femelles ayant reçu 10 mg/kg), du calcium, de

l’albumine et des triglycérides (la plupart dans les limites de la normale) chez les mâles ayant

reçu 10 mg/kg. L’analyse d’urine a révélé une légère diminution de la densité et de la

créatininurie chez les mâles et les femelles ayant reçu 2,5 ou 10 mg/kg; augmentation minime du

pH (mâles et femelles ayant reçu 10 mg/kg) et du volume urinaires (mâles et femelles ayant reçu

2,5 ou 10 mg/kg); augmentation de l’apparition de bactéries (mâles et femelles ayant reçu

10 mg/kg).

Les examens macroscopique et histologique ont permis de constater des modifications

dépendantes de la prolactine semblables à celles qui ont été observées dans l’étude de 3 mois, à

savoir stimulation des glandes mammaires, modifications de la prostate et modifications de

l’utérus et du vagin.

Après une période de récupération de 1 mois, la plupart de ces modifications étaient rentrées dans

l’ordre, mais la stimulation des glandes mammaires était encore observable chez les animaux

ayant reçu la dose élevée.

Toxicité orale chez le beagle (3 mois)

Des beagles au nombre de 4 mâles et 4 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone par voie

orale à des doses quotidiennes de 0 (absence de traitement), 0,31, 1,25 et 5 mg/kg de masse

corporelle, administrées sous forme de capsules de gélatine. Aucun animal n’est décédé pendant

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 52 de 71

la période de 3 mois de l’étude. Les effets cliniques indésirables, tous associés à la dose,

comprenaient la sédation, le myosis, des selles molles et une congestion de la conjonctive. Une

diminution transitoire du gain pondéral a été observée au cours de la première moitié de l’étude

chez les chiens ayant reçu la dose élevée.

Les analyses hématologiques et sériques ont révélé les manifestations suivantes : diminution

(associée à la dose et dans les limites de la normale) de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des

érythrocytes chez les chiens ayant reçu les doses moyenne ou élevée; augmentation modérée

(associée à la dose et dans les limites de la normale) de l’haptoglobine à toutes les doses;

augmentation du cholestérol et des phospholipides aux doses moyenne et élevée.

Le poids des testicules et de la prostate a diminué de manière dépendante de la dose. Les

examens macroscopique et histologique ont révélé les manifestations suivantes : augmentation de

la présence d’érythrocytes dans la pulpe rouge de la rate chez les animaux ayant reçu la dose

élevée; diminution du développement glandulaire de l’utérus et réduction de l’épaisseur de

l’épithélium du vagin chez toutes les femelles traitées; prostate d’aspect immature et

spermatogenèse incomplète chez les chiens ayant reçu les doses moyenne ou élevée.

Toxicité orale chez le beagle (3 mois + 2 mois de récupération)

Des groupes de 6 beagles mâles ont reçu de la rispéridone par voie orale, administrée sous forme

de capsules, aux doses quotidiennes de 0 (absence de traitement), 0,31, 1,25 et 5 mg/kg de masse

corporelle. Après 3 mois, 4 des 6 chiens par groupe ont été sacrifiés, les 2 derniers ayant subi le

même sort au bout de 5 mois. Aucun décès associé au médicament n’a été constaté et les

manifestations observées étaient semblables à celles notées dans la première étude de 3 mois.

Une sédation ainsi qu’une diminution initiale du gain pondéral associées à la dose ont été

observées à toutes les doses.

Des chiens mâles ont été étudiés dans le but d’établir les effets de la rispéridone sur leurs organes

génitaux et de vérifier si ceux-ci étaient réversibles.

Une diminution réversible des paramètres associés aux érythrocytes a été observée, laquelle était

liée à la dose. De même, on a constaté une augmentation réversible des taux d’haptoglobine, de

cholestérol et de phospholipides, laquelle était également associée à la dose.

À la fin de la période de traitement, seuls les 2 chiens ayant reçu la dose faible pouvaient

éjaculer; à la fin de la période de récupération, l’éjaculation était normale chez les 2 chiens ayant

reçu la dose faible mais chez seulement un des deux ayant reçu la dose moyenne, tandis que chez

l’un de ceux ayant reçu la dose élevée, le sperme était de piètre qualité (réduction de la motilité et

de la concentration des spermatozoïdes). Une diminution des taux de testostérone dépendante de

la dose a été constatée à la fin de la période de traitement. Une fois passée la période de

récupération, ces taux étaient toujours inférieurs chez les 2 chiens ayant reçu la dose élevée.

Une diminution du poids des testicules et de la prostate dépendante de la dose et associée à une

immaturité a été observée. Une fois passée la période de récupération, le poids de la prostate des

chiens traités était toujours inférieurs à celui des chiens du groupe témoin. Une augmentation

associée à la dose mais réversible du poids du foie et de la rate a été observée.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 53 de 71

Toxicité chronique

Étude de 12 mois sur la toxicité orale chez le rat Wistar

Des rats Wistar, au nombre de 20 mâles et de 20 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone

par voie alimentaire, à des doses quotidiennes approximatives de 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/100 g de

nourriture. Exprimées sous forme de mg/kg, ces doses étaient plus faibles. Aucun décès associé

au médicament n’a été constaté. Une diminution du gain pondéral a été observée chez les mâles

et les femelles ayant reçu la dose élevée. L’analyse sérique a révélé une légère diminution du

potassium et de l’azote uréique du sang à 2,5 mg/kg, de même qu’une faible augmentation (dans

les limites de la normale) de la cholinestérase chez les mâles; chez les femelles du même groupe,

on a constaté une diminution des taux d’alanine aminotransférase.

Outre les modifications des paramètres sériques observées avec la dose de 2,5 mg/kg,

l’administration de 10 mg/kg a provoqué une réduction marquée du gain pondéral; s’ajoute à cela

une réduction négligeable du nombre de leucocytes et de thrombocytes, une diminution du

glucose, une diminution de la créatininurie et une augmentation (dans les limites de la normale)

du volume urinaire chez les mâles, ainsi qu’une diminution du glucose, des protéines totales et de

l’albumine chez les femelles. La plupart des modifications étaient légères.

L’examen histopathologique a indiqué des modifications de la prostate et des glandes mammaires

des mâles ayant reçu les doses moyenne ou élevée ainsi que des modifications de l’utérus, des

ovaires et des glandes mammaires de toutes les femelles traitées. Une hyperplasie diffuse de

l’hypophyse a été observée chez les mâles ayant reçu les doses moyenne ou élevée et une

augmentation de la zone fasciculée des surrénales a été notée chez les mâles ayant reçu la dose

élevée.

Étude de 12 mois sur la toxicité orale chez le beagle

Des beagles au nombre de 4 mâles et 4 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone par voie

orale à des doses quotidiennes de 0 (absence de traitement), 0,31, 1,25 et 5 mg/kg de masse

corporelle, administrées sous forme de capsules de gélatine. Aucun animal n’est décédé pendant

la période de 12 mois de l’étude. Les principaux effets, à faible dose, étaient associés aux effets

connus de la rispéridone, soit la sédation et une interaction avec le système endocrinien

(modifications des organes génitaux chez les mâles et les femelles). Les doses moyenne et élevée

ont produit une toxicité légère à modérée semblable à celle décrite dans les études de 3 mois.

Les examens de laboratoire ont révélé une légère anémie durant les 3 premiers mois (diminution

de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des érythrocytes), une augmentation modérée et

dépendante de la dose de l’haptoglobine, du cholestérol et des phospholipides ainsi qu’une légère

diminution du potassium (à dose élevée).

Les organes ayant subi une variation de poids sont la rate et l’hypophyse (augmentation), ainsi

que les testicules et la prostate (diminution). L’examen histopathologique a révélé des

modifications des organes génitaux chez les mâles comme chez les femelles, notamment des

modifications de la prostate (fibrose et cellules basales claires), une dégénérescence des testicules

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 54 de 71

chez certains chiens, une diminution du développement glandulaire de l’utérus et une absence de

corps jaune. On a en outre remarqué une augmentation du nombre d’érythrocytes dans la rate.

Reproduction et développement

Fécondité et performance générale de reproduction chez le rat Wistar

Cent quatre-vingt-douze rats Wistar ont été répartis en groupes de 24 mâles et de 24 femelles. De

la rispéridone a été administrée par voie alimentaire aux mâles, à des doses quotidiennes

approximatives de 0, 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg de masse corporelle pendant un minimum de 60 jours

avant et pendant l’accouplement. Les femelles ont quant à elles été traitées pendant un minimum

de 14 jours avant l’accouplement (avec des mâles ayant reçu des doses équivalentes), puis

jusqu’au huitième jour de la grossesse. Aucun décès dû au médicament ou associé à la dose n’a

été constaté.

Quelle qu’ait été la dose utilisée, l’administration de rispéridone aux mâles et aux femelles a

provoqué une diminution et un retard des accouplements proportionnels à la dose, ce qui s’est

traduit par un indice de copulation plus faible entraînant un taux de gestation également plus

faible chez les groupes traités. Dans les cas où il y a eu copulation cependant, les taux de

gestation étaient normaux.

Étude sur la fécondité chez le rat Wistar mâle

Cent quatre-vingt-douze rats Wistar ont été répartis en groupes de 24 mâles et de 24 femelles. De

la rispéridone a été administrée par gavage aux mâles, à des doses quotidiennes de 0 (excipient),

0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg de masse corporelle pendant 60 jours avant et durant l’accouplement

avec des femelles non traitées. Aucun décès dû au médicament n’a été constaté.

Les indices de fécondité, de gestation et de copulation étaient comparables entre les groupes, de

même que l’intervalle cohabitation-accouplement. Les portées étaient également comparables et

aucun effet tératogène n’a été observé. Ces résultats montrent que la rispéridone ne produit aucun

effet indésirable sur la fécondité des mâles.

Étude sur la fécondité chez le rat Wistar femelle

Cent quarante-quatre rats Wistar ont été répartis en groupes de 12 mâles et de 24 femelles. De la

rispéridone a été administrée par gavage aux femelles, à des doses quotidiennes de 0 (excipient),

0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg de masse corporelle pendant 14 jours avant l’accouplement (avec des

mâles non traités) et jusqu’au huitième jour de la gestation. Tous les animaux ont survécu à ce

traitement. Une sédation associée à la dose a été observée chez les animaux ayant reçu les doses

moyenne ou élevée.

L’intervalle cohabitation-accouplement a augmenté légèrement dans les groupes ayant reçu les

doses faible ou moyenne, mais il a été nettement plus long dans le dernier groupe. Le nombre de

corps jaunes n’a cependant pas été affecté, ce qui témoigne d’un taux d’ovulation normal une fois

l’ovulation amorcée.

Les indices de fécondité, de copulation et de gestation étaient comparables entre les groupes et

aucune répercussion indésirable sur les portées ni effet tératogène n’ont été observés.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 55 de 71

Études sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la rispéridone chez le rat Sprague-Dawley

Deux études de segment II ont été menées chez le rat Sprague-Dawley. De la rispéridone a été

administrée par gavage du 6

au 16

jour de la gestation à des groupes de 24 femelles, le tout à

des doses quotidiennes de 0 (excipient), 0,63, 2,5 ou 10 mg/kg de masse corporelle. Aucun décès

imputable au médicament n’a été observé.

Dans l’une des études, le poids des rejetons nés de mères ayant reçu la dose élevée a légèrement

diminué. La rispéridone ne s’est pas révélée tératogène aux doses étudiées.

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la rispéridone chez le rat Wistar

De la rispéridone a été administrée par gavage du 8

au 18

jour de la gestation à des groupes de

36 femelles, le tout à des doses quotidiennes de 0 (excipient), 0,63, 2,5 ou 10 mg/kg de masse

corporelle. Dans chaque groupe, 12 femelles ont accouché naturellement, après quoi une

évaluation de la deuxième génération a été effectuée. Quant aux autres femelles, elles ont été

sacrifiées à la fin de la gestation, après avoir subi une césarienne. Aucun décès imputable au

médicament n’a été constaté, mais une sédation associée au médicament à été observée à toutes

les doses.

Aucun effet défavorable n’a été observé dans les groupes ayant reçu les doses faible ou moyenne,

mais une toxicité maternelle (diminution du gain pondéral) a été notée dans le groupe ayant reçu

la dose élevée, de même qu’une diminution du poids des rejetons et un léger retard d’ossification

(réduction du nombre de métatarsiens visibles). Le poids des rejetons a légèrement augmenté

durant l’allaitement et le taux de survie était normal. La rispéridone ne s’est pas révélée

tératogène aux doses étudiées.

Dans la deuxième génération, le développement physique et comportemental des animaux, non

traités, était comparable d’un groupe à l’autre, et aucun effet défavorable sur la fécondité n’a été

observé, non plus que sur les autres paramètres de la reproduction.

Les ratons de mères traitées sont exposés à la rispéridone via transfert placentaire. Aucune étude

adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte, mais un cas d’agénésie du

corps calleux a été signalé chez un nourrisson qui avait été exposé

in utero

à la rispéridone. La

relation de cause à effet avec le traitement n’est pas connue (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Population particulières

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la rispéridone chez le lapin New Zealand

White

De la rispéridone a été administrée par gavage du 6

au 18

jour de la gestation à des groupes de

15 femelles, le tout à des doses de 0 (excipient), 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/jour. Une toxicité

maternelle a entraîné la mort de trois lapines dans le groupe ayant reçu la dose élevée, ainsi

qu’une réduction du gain pondéral. Aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été observé aux

doses étudiées.

Étude périnatale et postnatale chez le rat Wistar

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 56 de 71

De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire du 16

jour de la gestation jusqu’à la fin

de la 3

semaine de l’allaitement à des groupes de 24 femelles, le tout à des doses quotidiennes

d’environ 0, 0,31, 1,25 ou 5 mg/100 g de nourriture. Aucun décès attribuable au médicament n’a

été observé. Le poids corporel et la consommation d’aliments ont diminué en fonction de la dose

durant l’allaitement, quelle qu’ait été la dose administrée. La durée de la gestation a cependant

été normale dans tous les groupes.

On a observé une diminution du taux de survie des rejetons du groupe ayant reçu la dose élevée,

qui ne comptait que 32 % de survivants. Au quatrième jour de l’allaitement, le poids des rejetons

du groupe ayant reçu la dose élevée était significativement inférieur à celui des animaux témoins.

Étude périnatale et postnatale chez le rat Wistar (avec évaluation de la deuxième génération)

De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire du 18

jour de la gestation jusqu’à la fin

de la 3

semaine de l’allaitement à des groupes de 24 femelles, le tout à des doses quotidiennes

d’environ 0 (excipient), 0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg de masse corporelle. On a laissé toutes les rates

accoucher naturellement. Aucun décès n’a été causé par le médicament. Des effets défavorables

se sont manifestés chez les mères par une augmentation faible, mais significative, de la durée de

la gestation ainsi que par une diminution de la consommation de nourriture et du gain pondéral

durant l’allaitement chez les animaux ayant reçu la dose élevée.

Une augmentation de la mortinatalité été notée dans le groupe ayant reçu la dose élevée, de même

qu’une réduction de la survie à toutes les doses, causée probablement par une diminution de

l’allaitement.

Dans la deuxième génération (F

), non traitée, on a accouplé 10 femelles par groupe avec des

mâles du même groupe. Les ratons sont nés par césarienne. Aucun effet indésirable sur la

fécondité ou sur les autres paramètres de la reproduction n’a été noté. L’observation des jeunes

rats de la génération F

n’a révélé aucune anomalie.

Étude de reproduction sur deux générations

Cent quatre-vingt-douze rats Wistar ont été répartis en groupes de 24 mâles et de 24 femelles. De

la rispéridone a été administrée par voie alimentaire aux mâles, à des doses quotidiennes

d’environ 0, 0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg par 100 g de nourriture pendant 60 jours avant et durant

l’accouplement, et aux femelles pendant 14 jours avant l’accouplement (avec des mâles recevant

une dose équivalente), durant la gestation, pendant l’allaitement et jusqu’au sevrage de la

première génération. Les animaux de la deuxième génération n’ont pas reçu de médicament.

Aucun décès attribuable au médicament n’a été constaté.

L’intervalle cohabitation-accouplement a augmenté avec la dose, mais la durée de la gestation

était comparable d’un groupe à l’autre. Les indices de gestation et de copulation étaient

sensiblement plus faibles chez les rats ayant reçu la dose élevée, cependant, toutes les femelles

qui se sont accouplées sont devenues gravides. Une diminution du gain pondéral a été observée

lors de la gestation chez les femelles traitées par les doses moyenne ou élevée. L’administration

du médicament à la dose élevée durant l’allaitement a entraîné une réduction du poids corporels

des mères. Aucun effet tératogène n’a été observé, quelle qu’ait été la dose administrée.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 57 de 71

Les paramètres relatifs à la portée, dont le nombre de ratons, leur poids à la naissance, leur gain

pondéral et le taux de survie étaient comparables chez les animaux témoins et chez les animaux

ayant reçu les doses faible ou moyenne. Par contre, le poids à la naissance et le taux de survie des

rejetons nés de parents ayant reçu la dose élevée accusaient une légère diminution. La baisse du

taux de survie était liée à une diminution de l’allaitement des ratons. Une fois sevrés, les ratons se

sont développés normalement, tant sur le plan physique que comportemental.

Aucun effet délétère pertinent sur la fécondité ou sur les autres paramètres de la reproduction n’a

été observé chez les rats non traités de la deuxième génération.

Études sur la toxicité de la rispéridone chez des ratons et des chiots

Une augmentation de la mortalité et un retard du développement physique des petits ont été

observés lors d’une étude de toxicité menée chez des ratons ayant reçu des doses orales de

rispéridone de 0, 0,04, 0,16, 0,63 ou 2,5/1,25 mg/kg/jour. Dans une étude d’une durée de

40 semaines menée chez des chiots, l’administration de doses orales de rispéridone de 0, 0,31,

0,125 ou 5 mg/kg/jour aux animaux a retardé leur maturation sexuelle. Le médicament n’a pas

affecté la croissance des os long à des doses entraînant une exposition équivalente, d’après

l’ASC, à 3,6 fois l’exposition orale maximale chez les adolescents (1,5 mg/kg/jour), mais à

15 fois, des effets ont été observés et sur les os longs, et sur la maturation sexuelle.

Mutagenèse

La rispéridone n’a eu aucun effet mutagène dans les tests suivants : test de réparation de l’ADN

(hépatocytes de rat), test de mutations réverses de Ames (

Salmonella typhimurium

Escherichia

coli

), test de mutations génétiques dans des cellules de mammifère (culture de lymphomes de

souris), test de récessivité létale liée aux sexe (

Drosophila melanogaster

), test d’aberrations

chromosomiques (lymphocytes humains et cellules pulmonaires du hamster chinois) et test du

micronoyau (cellules de moelle osseuse de souris).

Carcinogenèse

Étude de 18 mois sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone chez la souris Swiss albinos

De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire à des groupes de 50 souris mâles et de

50 souris femelles, le tout à des doses quotidiennes approximatives de 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/kg

de masse corporelle. Une légère augmentation de la mortalité a été observée chez les femelles

ayant reçu la dose moyenne ou élevée. Le gain pondéral des femelles traitées a augmenté à toutes

les doses.

Les variations hématologiques (diminution des paramètres relatifs aux érythrocytes et

augmentation des thrombocytes) et les variations sériques des paramètres biochimiques

(diminution du glucose, augmentation de la cholinestérase et, chez les femelles seulement,

augmentation du cholestérol, des phospholipides, de l’haptoglobine, des protéines totales, du

calcium et de l’albumine) étaient semblables à celles observées dans les études sur la toxicité

chronique chez le rat.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 58 de 71

Une variation de la masse de certains organes a été notée, à savoir entre autres une augmentation

du poids du foie, de la rate et du cœur. Une diminution pondérale des gonades a été observée

chez les animaux des deux sexes, mais seules les femelles ont présenté une réduction du poids

des surrénales.

Les examens macroscopique et histopathologique ont révélé une augmentation de la fréquence de

modifications non néoplasiques reliées à la prolactine et touchant les glandes sexuelles annexes

(glande coagulante, vésicule séminale), le pancréas et l’hypophyse chez les mâles ayant reçu la

dose moyenne ou élevée. Chez les femelles, une augmentation (glandes mammaires, hypophyse)

ou une diminution (organes génitaux) des effets liés à la prolactine ont été observées à toutes les

doses.

Modifications néoplasiques : on a observé une tendance à l’apparition d’adénocarcinomes

mammaires et d’adénomes hypophysaires chez les femelles. En ce qui a trait aux néoplasies non

associées à la prolactine, on a observé une tendance à l’apparition de tumeurs du poumon chez les

femelles (dont l’incidence était dans les limites de celle des témoins historiques).

Étude de 25 mois sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone chez le rat Wistar

De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire à quatre groupes de 50 rats mâles et de

50 rats femelles Wistar, à des doses quotidiennes d’environ 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/100 g de

nourriture. Une augmentation de la mortalité a été observée chez les mâles ayant reçu la dose

moyenne ou élevée et chez les femelles ayant reçu la dose élevée. Les manifestations toxiques

observées chez les mâles ayant reçu n’importe quelle dose et chez les femelles ayant reçu la dose

moyenne ou élevée consistaient en une diminution du gain pondéral, une détérioration de l’état

général (mâles) et en une variation de certains paramètres hématologiques et biochimiques. Une

variation de la masse de certains organes a été notée, entre autres une augmentation du poids des

surrénales et une diminution de celui des gonades.

Des changements macroscopiques ont été observés dans les glandes mammaires, l’hypophyse, les

testicules ainsi que dans l’utérus. Les examens histopathologiques ont révélé des changements

non néoplasiques liés à la prolactine à toutes les doses dans les glandes mammaires, l’hypophyse

et dans les organes génitaux des mâles et des femelles. En outre, une atteinte rénale a été

constatée.

Les transformations néoplasiques observées comprenaient une augmentation, associée à la dose,

des adénocarcinomes mammaires chez les mâles et chez les femelles, et une augmentation des

adénomes du pancréas endocrine chez les mâles. On a observé une diminution de la fréquence de

néoplasmes des organes génitaux femelles (vagin, col, utérus).

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 59 de 71

RÉFÉRENCES

Précliniques

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Monographie de Risperdal de Janssen Inc., Date de révision: 10 septembre 2018.

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 63 de 71

Pharmacocinétique

49. Étude de biodisponibilité comparative trilatérale portant sur l’administration d’une dose

unique de trois types de comprimés de 2 mg de rispéridone - TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone), Risperdal (R.-U.) et Risperdal (Canada) à des sujets à jeun. Données internes

de Teva Canada Limitée.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 64 de 71

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone)

Norme Teva

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone). Pour

toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous prenez soin d’une personne à qui on a prescrit TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone), veuillez lire le présent dépliant

avant d’administrer la première dose.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

La rispéridone appartient à un groupe de médicaments appelés

antipsychotiques.

Emploi dans le traitement de la schizophrénie

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) sert à traiter les symptômes

de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés,

comme les hallucinations (perceptions auditives ou visuelles de

choses qui n’existent pas), le délire, la méfiance excessive et le

repliement affectif. Les patients atteints de schizophrénie peuvent

également se sentir dépressifs, anxieux ou tendus.

Emploi dans le traitement de la démence grave liée à la maladie

d’Alzheimer

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut aussi être utilisé pour

le traitement à court terme de la démence liée à la maladie

d’Alzheimer, notamment pour maîtriser l’agressivité ou les

symptômes psychotiques (comme la croyance en des choses qui

n’existent pas ou la perception visuelle, cénesthésique ou auditive

de choses inexistantes), lorsque le patient risque de s’infliger des

blessures ou de blesser autrui.

Emploi dans le traitement de la manie aiguë associée au trouble

bipolaire

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être utilisé pour le

traitement aigu des épisodes de manie associés au trouble

bipolaire. Les signes et symptômes de la manie bipolaire

comprennent entre autres les manifestations suivantes : sentiment

d’être invincible ou tout-puissant, augmentation de l’estime de

soi, pensées qui défilent, fuite des idées, réaction excessive à des

choses vues ou entendues, mauvaise interprétation des

événements, accélération motrice, élocution très rapide, volume

de la voix trop élevé, plus grande envie de parler que d’habitude,

réduction du besoin de sommeil et mauvais jugement.

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), appelé également

rispéridone, vous a été prescrit, à vous ou à la personne dont vous

prenez soin, afin d’aider à soulager vos symptômes ou les siens.

Bien que TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne puisse pas

guérir la maladie, il permet d’en maîtriser les symptômes et réduit

le risque de rechute durant le traitement.

Les effets de ce médicament :

Les médicaments antipsychotiques agissent sur les substances

chimiques (neurotransmetteurs) qui permettent aux cellules

nerveuses de communiquer entre elles. Ces substances sont la

dopamine et la sérotonine. On ignore comment TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) fonctionne au juste, mais il semble

rétablir l’équilibre de la dopamine et de la sérotonine.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Abstenez-vous de prendre ou d’administrer TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) en cas d’antécédents de réaction

allergique à ce médicament ou aux ingrédients non médicinaux

qu’il renferme.

Une réaction allergique à la rispéridone peut se manifester par des

démangeaisons, des éruptions cutanées, une enflure du visage, des

lèvres ou de la langue, et par de l’essoufflement.

Si vous-même

ou la personne dont vous prenez soin éprouvez l’un ou l’autre

de ces symptômes, communiquez immédiatement avec le

médecin traitant.

L’innocuité et l’efficacité de TEVA-RISPERIDONE n’ont pas été

établies chez les enfants de moins de 18 ans.

L’ingrédient médicinal est :

La rispéridone.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Tous les comprimés, quelle qu’en soit la teneur, renferment les

ingrédients inactifs suivants : amidon prégélifié, cellulose

microcristalline, dioxyde de titane, glycolate d’amidon sodique,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, laurylsulfate

de sodium, polyéthylèneglycol, silice colloïdale et stéarate de

magnésium.

Dans les teneurs indiquées, les comprimés contiennent les

colorants suivants :

0,25 mg : oxyde de fer jaune et polysorbate 80

0,5 mg : oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge

1 mg :

aucun colorant

2 mg :

oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge

3 mg :

jaune de quinoléine sur substrat d’aluminium

4 mg :

AD&C bleu nº 2, jaune de quinoléine sur substrat

d’aluminium et oxyde de fer jaune

Les formes pharmaceutiques sont :

Les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) sont offerts

dans les teneurs suivantes : 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et

4 mg de rispéridone par comprimé.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 65 de 71

Mises en garde et précautions importantes

Augmentation du risque de décès chez les personnes âgées

atteintes de démence.

Les médicaments tels que TEVA-RISPERIDONE peuvent

accroître le risque de décès chez les personnes âgées atteintes de

démence.

Consultez le médecin ou le pharmacien AVANT d’utiliser

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) si l’une des situations

suivantes s’applique à vous ou à la personne dont vous prenez

soin :

réactions allergiques graves à d’autres médicaments, y

compris la palipéridone;

antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’ischémie

cérébrale transitoire, d’hypercholestérolémie ou

d’hypertension; Les médicaments tels que TEVA-

RISPERIDONE peuvent accroître le risque de décès chez les

personnes âgées atteintes de démence.

syndrome malin des neuroleptiques (un trouble qui provoque

de fortes fièvres et des raideurs musculaires);

dyskinésie tardive (un trouble qui entraîne des mouvements

incontrôlables et répétés de la langue, du visage et d’autres

parties du corps);

diabète ou glycémie élevée potentiels ou avérés ou

antécédents familiaux de diabète;

grossesse connue ou soupçonnée ou intention de devenir

enceinte;

allaitement en cours ou prévu;

érections prolongées et/ou douloureuses ou antécédents de

telles érections;

antécédents de pertes de connaissance ou de convulsions;

antécédents de troubles rénaux ou hépatiques;

antécédents de :

troubles cardiovasculaires;

troubles du rythme cardiaque;

traitement antihypertenseur en cours;

prise de médicaments ayant un effet sur le rythme cardiaque;

prédisposition à l’hypotension (tension artérielle basse),

maladie cardiaque ou traitement d’une maladie cardiaque,

actuels ou passés, qui vous prédispose à l’hypotension ou à

vous sentir étourdi ou sur le point de perdre connaissance

lorsque vous vous levez alors que vous étiez assis ou couché;

risque de formation de caillots sanguins; Les facteurs de

risque comprennent :

antécédents familiaux de caillots sanguins

âge > 65 ans

tabagisme

surpoids

chirurgie lourde récente (p. ex. arthroplastie totale

de la hanche ou du genou)

immobilité due à un vol aérien ou à une autre

circonstance

prise de contraceptifs oraux (la « pilule »);

antécédents de leucopénie. Si vous faites de la fièvre ou

contractez une infection pendant le traitement par TEVA-

RISPERIDONE, informez-en votre médecin immédiatement.

taux élevés de cholestérol ou de lipides (triglycérides) dans le

sang;

risque, antécédents ou présence des troubles suivants :

apnées du sommeil (un trouble faisant en sorte que

la respiration s’arrête momentanément pendant le

sommeil)

somnambulisme

troubles de l’alimentation liés au sommeil

antécédents de maladie de Parkinson;

prise actuelle ou envisagée de médicaments (produits en

vente libre ou sur ordonnance, ou produits de santé naturels);

consommation d’alcool ou usage de drogues;

cancer du sein ou antécédents de cancer du sein;

tumeurs hypophysaires;

maladie d’Alzheimer;

démence à corps de Lewy;

sensation de soif et de malaise;

entraînement physique ardu; Ce type de médicament peut

perturber la capacité de l’organisme à s’ajuster à la chaleur.

Vous devez donc éviter les coups de chaleur et la

déshydratation (qui surviennent par exemple à la suite d’un

exercice intense ou de l’exposition à des températures

extrêmes) pendant le traitement par TEVA-RISPERIDONE.

chirurgie oculaire prévue; Durant la chirurgie de la cataracte

(qui est une opacité du cristallin de l’œil), il se peut que :

la taille de la pupille (le point noir au centre de l’œil)

n’augmente pas autant qu’il le faudrait;

l’iris (la partie colorée de l’œil) devienne flasque, ce

qui pourrait endommager l’œil.

Mentionnez à votre ophtalmologiste que vous prenez ce

médicament.

Patients âgés atteints de démence

Des études menées chez des patients âgés atteints de démence

montrent que l’administration de TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone), seul ou en association avec du furosémide (un

diurétique), augmente le taux de mortalité de cette population

(voir l’encadré

Mises en garde et précautions importantes

Si vous prenez du furosémide, informez-en votre médecin. Le

furosémide peut être utilisé pour le traitement de :

l’hypertension;

certains problèmes cardiaques;

l’œdème causé par l’accumulation de liquide

dans certaines parties de l’organisme.

Les problèmes suivants ont été observés chez des personnes âgées

atteintes de démence :

changement soudain de l’état mental;

faiblesse ou engourdissement soudains du

visage, des bras ou des jambes, en particulier

d’un seul côté du corps;

trouble de l’élocution;

problèmes de vue.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 66 de 71

Prise d’antihypertenseurs

L’utilisation concomitante de TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone) et de médicaments destinés au traitement de la

tension artérielle élevée peut causer une hypotension. Si vous

avez besoin de prendre TEVA-RISPERIDONE en même temps

que l’un de ces agents, consultez votre médecin.

Effets chez les nouveau-nés

Vous ne devez pas prendre TEVA-RISPERIDONE si vous êtes

enceinte ou planifiez de le devenir, à moins que vous en ayez

discuté avec votre médecin.

Les symptômes suivants pourraient se manifester chez votre bébé

si vous avez pris TEVA-RISPERIDONE pendant un moment ou

l’autre de votre grossesse ou même avant :

tremblements

raideurs musculaires et/ou faiblesse

somnolence

agitation

problèmes respiratoires

troubles de l’alimentation

Si votre bébé présente l’un ou l’autre de ces symptômes,

consultez un médecin immédiatement.

Certains bébés nés de mères ayant reçu de la rispéridone durant la

grossesse ont dû être hospitalisés en raison de symptômes graves.

Autres mises en garde

Conduite automobile et utilisation de machines :

Ne prenez pas

le volant et n’utilisez pas de machines dangereuses avant de

savoir comment vous réagissez à TEVA-RISPERIDONE.

Certaines personnes éprouvent de la somnolence ou ont la vue

brouillée lorsqu’elles prennent ce produit.

Chutes :

Des cas de somnolence, de chute de la tension artérielle

consécutive au passage de la position assise ou couchée à la

position debout, de troubles de la vue et de problèmes d’élocution

ont été signalés avec l’emploi d’antipsychotiques. Ces effets

peuvent entraîner des chutes susceptibles de causer des fractures

ou d’autres blessures liées aux chutes. Certains médicaments, de

même que certaines maladies ou affections peuvent aggraver cette

situation.

Gain de poids :

Un gain pondéral a été observé chez certains

patients prenant des antipsychotiques. Il se pourrait donc que

votre médecin surveille votre poids pendant le traitement par

TEVA-RISPERIDONE.

Tests de sang :

Votre médecin vous fera probablement passer des

tests de sang avant que vous ne commenciez à prendre TEVA-

RISPERIDONE. Ceux-ci serviront à mesurer votre taux de sucre

dans le sang et, dans le cas des personnes ayant certains facteurs

de risque, le taux de globules blancs. Votre médecin continuera à

surveiller vos résultats sanguins tant et aussi longtemps que vous

prendrez TEVA-RISPERIDONE.

Il est important que le médecin dispose de toutes les informations

mentionnées ci-dessus pour prescrire un traitement adéquat et

établir la posologie. On recommande donc d’examiner

attentivement cette liste avec lui.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Informez tout médecin, dentiste et pharmacien que vous consultez

que vous prenez TEVA-RISPERIDONE (rispéridone).

Afin qu’ils puissent vous dire s’ils sont compatibles avec TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone), mentionnez-leur également les

autres médicaments que vous prenez ou pensez prendre

éventuellement, y compris les médicaments vendus tels quels ou

sur ordonnance et les produits de santé naturels.

Étant donné que TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut

augmenter les effets de l’alcool et des médicaments qui diminuent

la vigilance (p. ex., les tranquillisants, les analgésiques

narcotiques, certains antihistaminiques ou antidépresseurs), on

recommande de

ne pas consommer

d’alcool pendant le

traitement par TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) et de ne

prendre ces autres médicaments que s’ils sont prescrits par le

médecin.

La prise de certains agents avec TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone) peut entraîner une augmentation ou une diminution

des concentrations sanguines de TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone). Par conséquent, si vous commencez ou cessez de

prendre l’un des médicaments indiqués ci-dessous, faites-le savoir

à votre médecin, car il pourrait devoir modifier la dose :

Agonistes de la dopamine, p. ex. lévodopa (un médicament

utilisé pour traiter la maladie de Parkinson), car ces

médicaments peuvent diminuer l’effet de TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) et qu’à son tour, TEVA-

RISPERIDONE peut modifier l’effet de ces médicaments

dans le traitement du parkinsonisme.

Phénothiazines et certains médicaments pour le cœur (p. ex.

antihypertenseurs, antiarythmiques ou bêtabloquants), en

raison du risque de chute excessive de la tension artérielle

causée par une interaction avec TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone).

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être utilisé avec

prudence chez les patients qui prennent des médicaments

susceptibles de modifier l’activité électrique du cœur

(prolongation de l’intervalle QT), comme par exemple (liste

non exhaustive) : des antipaludéens, des agents pour les

troubles du rythme cardiaque, des antiallergiques, d’autres

antipsychotiques, des antidépresseurs, des diurétiques ou

d’autres médicaments ayant un effet sur les sels (sodium,

potassium, magnésium) de l’organisme.

Carbamazépine et topiramate (deux médicaments utilisés

pour traiter les crises d’épilepsie), car ces agents peuvent

modifier l’effet de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone).

PROZAC

(fluoxétine), PAXIL

(paroxétine)

(antidépresseurs) et CLOZARIL

(clozapine), ces agents

pouvant faire augmenter les taux sanguins de TEVA-

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 67 de 71

RISPERIDONE (rispéridone).

LASIX

(furosémide) : Des études menées chez des patients

âgés atteints de démence montrent que l’administration

concomitante de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) et de

furosémide (un médicament utilisé parfois pour le traitement

de l’hypertension et de certains problèmes cardiaques, ou

encore pour diminuer l’œdème causé par l’accumulation de

liquide dans certaines parties de l’organisme) augmente le

taux de mortalité de cette population (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Itraconazole et kétoconazole, qui sont des médicaments

utilisés pour traiter les infections fongiques.

Certains médicaments utilisés dans le traitement de

l’infection par le VIH/SIDA, tels que NORVIR

(ritonavir).

Vérapamil, un médicament utilisé pour le traitement de

l’hypertension et/ou des troubles du rythme cardiaque.

Sertraline et fluvoxamine, deux médicaments utilisés pour

traiter la dépression et d’autres troubles psychiatriques.

Rifampicine, un médicament utilisé pour traiter certaines

infections.

La prudence est de mise lorsque TEVA-RISPERIDONE est

utilisé avec des médicaments qui augmentent l’activité du

système nerveux central (psychostimulants comme le

méthylphénidate).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Il est très important que vous preniez ou donniez TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) exactement comme l’a prescrit

le médecin.

La posologie que le médecin a établie tient compte de vos

besoins particuliers ou de ceux de la personne dont vous

prenez soin, mais elle pourrait augmenter ou diminuer selon

votre réaction ou la sienne.

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être pris à l’heure

des repas ou entre les repas. Une fois la posologie

quotidienne établie, le médicament peut être pris en une seule

dose ou en deux doses fractionnées, une le matin et une le

soir.

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit si possible être pris

à la même heure chaque jour.

Les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)

doivent être avalés avec de l’eau ou un autre liquide.

Il est important de continuer à prendre TEVA-

RISPERIDONE (rispéridone) même si les symptômes ont

diminué ou ont disparu. N’interrompez pas la prise ou

l’administration sans d’abord consulter le médecin.

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) n’a été prescrit qu’à vous-

même ou à la personne dont vous prenez soin. Par conséquent,

NE DONNEZ JAMAIS CE MÉDICAMENT à quelqu’un d’autre.

Surdosage :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou

le centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

En cas de surdosage, l’un ou plus d’un des signes suivants

peuvent apparaître :

sensation de sédation;

somnolence ou envie de dormir;

mouvements inhabituels du visage, du corps, des bras ou des

jambes (tels que tremblement excessif ou raideur musculaire

excessive);

rythme cardiaque rapide;

battements du cœur irréguliers ou autres symptômes de

battements du cœur irréguliers, tels que sensation de tête

légère ou évanouissement;

conduction électrique anormale du cœur (allongement de

l’intervalle QT). Les symptômes peuvent comprendre une

sensation de tête légère ou un évanouissement;

tension artérielle basse qui peut inclure des étourdissements

ou une sensation de tête légère lors du passage à la position

debout;

faibles taux de sodium dans le sang. Les symptômes peuvent

comprendre mal de tête ou confusion;

faibles taux de potassium dans le sang. Les symptômes

peuvent comprendre des crampes musculaires ou une

sensation de faiblesse;

crises convulsives.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, essayez que cela ne se reproduise plus,

mais NE DOUBLEZ JAMAIS LA DOSE.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

La liste suivante ne présente que quelques-uns des effets

secondaires possibles de TEVA-RISPERIDONE. Si vous

ressentez un autre effet qui n’est pas mentionné ci-après,

consultez un professionnel de la santé.

Les effets indésirables très fréquents comprennent les

manifestations suivantes : difficulté à s’endormir ou à rester

endormi, tremblements, diminution de la fonction ou de l’activité

motrices, p. ex., rigidité musculaire légère, salivation accrue ou

excessive, somnolence ou baisse de la vigilance et maux de tête.

Les effets indésirables fréquents comprennent les manifestations

suivantes : pneumonie, infection oculaire, infection de l’oreille,

infection des voies urinaires, symptômes pseudo-grippaux,

troubles du sommeil, dépression, anxiété, irritabilité,

étourdissements, mouvements incontrôlables du visage ou du

corps, rigidité musculaire, lenteur des mouvements et raideurs ou

spasmes musculaires, tremblements, sensation de fourmillement,

de picotement ou d’engourdissement de la peau, vue brouillée,

fréquence cardiaque rapide, hypertension, douleur abdominale,

nausées/vomissements, constipation, diarrhée, indigestion,

sécheresse buccale, spasmes musculaires, incontinence urinaire,

enflure du corps, des bras ou des jambes, faiblesse et fatigue.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 68 de 71

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut augmenter le taux

d’une hormone appelée « prolactine », que l’on peut mesurer par

un test de sang. Les symptômes peuvent comprendre :

Chez les hommes :

gonflement mammaire

difficulté à avoir une érection ou à la conserver, ou autre

problème sexuel

Chez les femmes :

inconfort mammaire

écoulement mammaire même en l’absence de grossesse

aménorrhée ou autre problème de cycle menstruel

Si vos taux de prolactine sont élevés et que vous êtes atteint d’une

affection appelée hypogonadisme, vous pourriez courir un risque

accru de fracture osseuse causé par l’ostéoporose. Ce problème

touche autant les hommes que les femmes.

Les effets indésirables peu fréquents comprennent les

manifestations suivantes : anémie, hypercholestérolémie, perte de

poids, perte d’appétit entraînant malnutrition et perte de poids,

manie, besoin irrépressible de bouger certaines parties du corps,

troubles de la concentration, cauchemars, démangeaisons,

bouffées vasomotrices, sensation de fourmillement, de picotement

ou d’engourdissement de la peau, faiblesse musculaire, soif,

infections des voies respiratoires, infection de la vessie, infection

de la peau, infection fongique des ongles, râles crépitants,

respiration sifflante, troubles des voies respiratoires, frissons,

pertes vaginales, enflure ou raideur des articulations, tintements

d’oreilles, tête qui tourne (vertige), détachement de votre

environnement, trouble vocal, changement de la perception du

goût, miction difficile ou douloureuse, incontinence fécale,

flatulence, infection de l’estomac ou des intestins, tension

artérielle basse, battements cardiaques irréguliers, variations de la

température corporelle, hausse des transaminases hépatiques dans

le sang.

Des cas de hausse de la glycémie, de diabète et d’aggravation du

diabète ont été signalés. Si vous ressentez des symptômes tels

qu’une soif inextinguible ou une besoin excessif d’uriner,

consultez votre médecin.

TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut causer une sensation de

tête légère ou des étourdissements soudains (symptômes

d’hypotension orthostatique), c’est pourquoi on recommande de

ne pas se lever trop rapidement après avoir été assis ou couché

longtemps, en particulier si le traitement ne fait que commencer.

Les symptômes suivants peuvent se produire dans de rares cas :

présence de sucre dans l’urine, hausse du taux de triglycérides

(une sorte de lipides) dans le sang, lèvres gercées, révulsion

oculaire, glaucome (pression accrue dans le globe oculaire),

présence de croûtes sur le bord des paupières, enflure de la

langue, sensation de froid dans les bras et les jambes et faible

glucose sanguin.

Très rares cas de constipation due à un transit intestinal inadéquat.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Téléphonez à votre

médecin ou pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez

immédiatement

des soins

médicaux

Dans les

cas graves

seulement

Dans

tous les

Fréquent

Éruption cutanée seule

Dystonie :

contorsions

involontaires pouvant affecter la

posture ou le visage, notamment

les yeux, la bouche, la langue ou

les mâchoires

Peu fréquent

Crise d’épilepsie (c.-à-d. perte de

connaissance avec tremblements

incontrôlables)

Diminution du nombre de

globules blancs dans le sang :

infections, fatigue, fièvre,

courbatures, douleurs et

symptômes pseudo-grippaux

Dyskinésie tardive :

contractions musculaires

involontaires ou mouvements

anormaux du visage, de la

langue ou d’autres parties du

corps

Réactions allergiques graves :

fièvre, démangeaisons, éruption

cutanée, urticaire, enflure de la

bouche, du visage, des lèvres, de

la gorge ou de la langue,

difficulté à avaler ou à respirer,

essoufflement et, parfois, chute

de la tension artérielle (réalisant

une « réaction anaphylactique »)

Accidents vasculaire cérébral

et ischémique transitoire :

Modification soudaine de l’état

mental, faiblesse inopinée,

engourdissement du visage, des

bras ou des jambes (surtout d’un

seul côté du corps), troubles de

l’élocution ou troubles visuels

qui peuvent n’être que

temporaires.

Dysphagie :

difficulté à avaler

pouvant entraîner la pénétration

d’aliments ou de liquide dans les

poumons

Rare

Rhabdomyolyse :

urines très

foncées (couleur thé), sensibilité

ou douleur musculaires

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 69 de 71

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Téléphonez à votre

médecin ou pharmacien

Cessez de

prendre le

édi

Caillots sanguins :

œdème,

douleur et rougeur dans un bras

ou une jambe, qui peuvent être

chauds au toucher. Possibilité

d’apparition soudaine de douleur

thoracique, de troubles

respiratoires et de palpitations

cardiaques.

État de confusion, diminution du

niveau de conscience, forte

fièvre ou raideur musculaire

prononcée

Inflammation du pancréas :

douleurs abdominales intenses,

fièvre, nausées, vomissements

Ictère :

jaunissement de la peau

et des yeux, urines foncées

Très rare

Complications d’un diabète mal

contrôlé, telles qu’essoufflement,

confusion et perte de

connaissance, et pouvant mettre

la vie en danger

Variations marquées de la

température corporelle (résultant

en général de la présence

concomitante de plusieurs

facteurs, notamment une

exposition à des températures

extrêmement élevées ou basses)

Priapisme :

Érection prolongée

(> 4 heures) et douloureuse

Réactions allergiques graves,

même si vous avez déjà reçu de

la rispéridone ou de la

palipéridone par voie orale

auparavant et que vous les avez

tolérées. Les symptômes, qui

peuvent être un signe de réaction

allergique grave, comprennent

l’apparition d’une éruption

cutanée, l’enflure de la gorge,

des démangeaisons ou des

problèmes respiratoires.

Catatonie :

être incapable de

bouger ou de réagir tout en étant

éveillé

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone), veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) dans son

emballage original.

Entreposez les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)

comme suit :

Comprimés à 0,25 mg entre 15 ºC et 30 ºC, à l’abri de la lumière

et de l’humidité.

Comprimés à 0,5 mg, 1 mg, 2 mg 3 mg et 4 mg entre 15 ºC et

25 ºC, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Gardez les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) hors

de la portée et de la vue des enfants.

N’employez pas les comprimés TEVA-RISPERIDONE

(rispéridone) après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer le présent document et la monographie

complète du produit, rédigée pour les professionnels de la santé,

en communiquant avec Teva Canada Limitée de l’une des

manières suivantes :

Téléphone : 1-800-268-4127, poste 3

Courriel : druginfo@tevacanada.com

Télécopieur : 1-416-335-4472

Ce dépliant a été rédigé par :

Teva Canada Limitée

30 Novopharm Court

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Dernière révision : 16 janvier 2019