MONOGRAPHIE DE PRODUIT
TEVA-RISPERIDONE
rispéridone
Norme Teva
Comprimés de 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg
Antipsychotique
Teva Canada Limitée
30 Novopharm Court
Toronto (Ontario)
M1B 2K9
www.tevacanada.com
Date de révision :
Le 16 janvier 2019
Numéro de contrôle de la présentation : 223575
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 2 de 71
Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .................................................. 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE................................................................... 3
EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................... 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 4
EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................... 17
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 29
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 35
SURDOSAGE ........................................................................................................................ 38
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................ 39
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ........................................................................................ 41
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT......... 42
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 43
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 43
ESSAIS CLINIQUES............................................................................................................. 44
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE...................................................................................... 47
TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 50
RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 59
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 64
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 3 de 71
TEVA-RISPERIDONE
rispéridone
Norme Teva
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme
pharmaceutique /
teneur
Ingrédients non médicinaux
d’importance clinique
orale
Comprimés de 0,25 mg,
0,5 mg, 1 mg, 2 mg,
3 mg et 4 mg
Lactose monohydraté
Pour une liste complète, reportez-vous à la
section
Formes pharmaceutiques,
composition et conditionnement.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
ADULTES
Schizophrénie
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est indiqué pour le traitement aigu et le traitement
d’entretien de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés. Des essais cliniques
contrôlés ont montré que la rispéridone améliore à la fois les symptômes positifs et les
symptômes négatifs de la schizophrénie.
Des études ont montré que la rispéridone maintient efficacement l’amélioration clinique des
symptômes au cours d’un traitement à long terme (1 an).
Démence grave de type Alzheimer – Traitement symptomatique des symptômes
d’agressivité et de psychose
Dans les cas de démence grave, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est indiqué pour le
traitement symptomatique à court terme des symptômes d’agressivité ou de psychose chez les
patients atteints de démence grave de type Alzheimer qui ne répondent pas aux approches non
pharmacologiques et qui risquent de s’infliger des blessures ou de blesser autrui. Le traitement
par la rispéridone n’a eu aucun effet ni sur les autres troubles comportementaux observés dans
cette population de patients, ni sur le degré d’avancement de la maladie (voir
PARTIE II :
ESSAIS CLINIQUES
On recommande aux médecins d’évaluer les risques et avantages de l’utilisation de TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) chez les patients âgés atteints de démence de type Alzheimer, en
tenant compte des prédicteurs de risque d’accident vasculaire cérébral ou des affections
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cardiovasculaires existantes chez le patient en question (voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Trouble bipolaire – Manie
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est indiqué en monothérapie pour le traitement aigu des
épisodes de manie associés au trouble bipolaire I.
L’efficacité de la rispéridone dans le traitement de la manie aiguë bipolaire a été démontrée par
trois essais contrôlés par placebo d’une durée de trois semaines chacun. Par contre, son innocuité
et son efficacité comme traitement de longue durée ou comme traitement prophylactique dans le
trouble bipolaire n’ont pas été évaluées. Par conséquent, les médecins qui décident de prescrire la
rispéridone pour des périodes prolongées doivent réévaluer périodiquement les risques et les
avantages à long terme de ce médicament pour chaque patient (voir
POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION
Gériatrie (> 65 ans)
Voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Encadré Mises en garde et précautions
importantes
Populations particulières
Pédiatrie (< 18 ans)
L'innocuité et l'efficacité de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) n’ayant pas été établies chez
les enfants de moins de 18 ans, cet agent n’est pas recommandé dans cette population.
CONTRE-INDICATIONS
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce
médicament, aux ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour une liste
complète, voir la section
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
de la monographie.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence
Le risque de décès est plus élevé chez les patients âgés atteints de démence et traités avec
des antipsychotiques atypiques que chez ceux qui reçoivent un placebo. L'analyse de treize
essais contrôlés par placebo portant sur plusieurs antipsychotiques atypiques (durée
modale de 10 semaines) et regroupant ce type de patients révèle que le risque de décès
moyen est 1,6 fois plus élevé chez les patients traités par le médicament que chez ceux sous
placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des décès semblaient être
d'origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex.
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pneumonie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,
Emploi chez les personnes âgées atteintes de démence).
Généralités
Régulation de la température corporelle
Les médicaments antipsychotiques pouvant perturber la capacité de l’organisme à diminuer la
température centrale du corps, on recommande de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) à des patients susceptibles d’être exposés à des conditions
pouvant favoriser l’élévation ou la baisse de la température centrale, comme l’exercice intensif,
l’exposition à des températures extrêmement chaudes ou froides, l’administration concomitante
de médicaments possédant des effets anticholinergiques ou l’exposition à des situations pouvant
entraîner une déshydratation (voir
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables observés
après la commercialisation du médicament
Intervalle QT
Comme avec les autres antipsychotiques, il faut être prudent lorsqu’on prescrit TEVA-
RISPERIDONE à des patients qui ont des antécédents d’arythmies cardiaques, qui présentent un
syndrome du QT long ou qui reçoivent des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT.
Chutes
Des cas de somnolence, d’hypotension orthostatique et d’instabilité sensorimotrice ont été
signalés avec l’emploi des antipsychotiques, dont la rispéridone, effets qui peuvent causer des
chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures liées aux chutes. Le risque de chute
doit donc être évalué au début du traitement antipsychotique de patients — surtout ceux d’âge
avancé — atteints de maladies ou prenant des médicaments qui pourraient exacerber ces effets. Il
doit également être réévalué périodiquement chez les patients qui suivent un traitement
antipsychotique au long cours.
Carcinogenèse et mutagenèse
Carcinogenèse
Des études sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone ont été menées chez des souris Swiss
albinos ainsi que chez des rats Wistar. Ces animaux ont reçu le produit pendant 18 mois dans le
cas des souris et pendant 25 mois dans le cas des rats, le tout par le biais de leur alimentation à
des doses de 0.63, 2.5 et 10 mg/kg, soit l’équivalent de 2.4, 9.4 et 37.5 fois la dose maximale
recommandée chez l’homme (DMRH) (16 mg/jour) exprimée en mg/kg ou 0,2, 0.75 et 3 fois la
DMRH (souris) et 0.4, 1.5 et 6 fois la DMRH (rats) exprimée en mg/m
. La dose maximale
tolérée n’a pas été atteinte chez les souris mâles. Ces études ont montré une augmentation
statistiquement significative d’adénomes de l’hypophyse, d’adénomes du pancréas endocrine
ainsi que d’adénocarcinomes de la glande mammaire. Les multiples de la DMRH exprimée en
mg/m
(mg/kg) auxquels ces tumeurs sont survenues sont présentés dans le tableau 1.
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Tableau 1 — Résumé des études sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone chez la souris
et le rat
Tumeurs
Espèce
Sexe
Multiples de la dose maximale chez
l’être humain exprimée en mg/m
2
(mg/kg)
Niveau le plus
bas entraînant
un effet
Niveau le plus élevé
n’entraînant aucun
effet
Adénomes pituitaires
souris
femelle
0,75 (9,4)
0,2 (2,4)
Adénomes du pancréas
endocrine
mâle
1,5 (9,4)
0,4 (2,4)
Adénocarcinomes de la glande
mammaire
Néoplasmes de la glande
mammaire,
Total
souris
femelle
femelle
mâle
mâle
0,2 (2,4)
0,4 (2,4)
6,0 (37,5)
1,5 (9,4)
aucun
aucun
1,5 (9,4)
0,4 (2,4)
On a montré que les antipsychotiques entraînent une élévation chronique des taux de prolactine
chez les rongeurs. Les taux sériques de prolactine n’ont pas été mesurés au cours des études de
carcinogénicité, mais les dosages réalisés lors d’études sur la toxicité subchronique montrent qu’à
des doses identiques à celles utilisées dans le cadre des études de carcinogénicité, la rispéridone
augmente de cinq à six fois les taux de prolactine sérique chez les souris et les rats. Une
augmentation de l’incidence de tumeurs de l’hypophyse, du pancréas endocrine et de la glande
mammaire a été observée chez les rongeurs après administration chronique d’autres agents
antipsychotiques, augmentation dont la médiation serait assurée par la prolactine. En ce qui
concerne le risque chez l’être humain, on ignore la pertinence des tumeurs endocrines à
médiation prolactinique constatées chez les rongeurs (voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS
Système endocrinien et métabolisme
Mutagénicité
La rispéridone n'a produit aucun effet mutagène lors des tests suivants : test de réparation de
l’ADN (hépatocytes de rat), test de mutations réverses de Ames (
Salmonella typhimurium
Escherichia coli
), test de mutations génétiques dans des cellules de mammifères (culture de
lymphomes de souris), test de récessivité létale liée au sexe (
Drosophila melanogaster
), test
d’aberrations chromosomiques (lymphocytes humains et cellules pulmonaires du hamster
chinois) et test du micronoyau (cellules de moelle osseuse de souris).
Troubles de la fécondité
L’administration de rispéridone (0,16 à 5 mg/kg) a perturbé l’accouplement des animaux dans
trois études sur la reproduction (deux études de segment I et une étude sur plusieurs générations)
menées chez des rats Wistar à des doses (en mg/m
) allant de 0,1 à 3 fois la dose maximale
recommandée chez l’être humain (DMRH), mais elle n’a pas eu d’effet sur la fécondité. L’effet
semblait être lié au sexe femelle, car on n’a pas observé de modification du comportement
d’accouplement au cours de l’étude de segment I, durant laquelle seuls les mâles ont été traités.
Une diminution de la motilité et de la concentration des spermatozoïdes a été observée aux doses
correspondant à 0,6 à 10 fois la DMRH (en mg/m
) au cours d’une étude subchronique menée
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chez des beagles ayant reçu de la rispéridone à raison de 0,31 à 5 mg/kg. En outre, une
diminution du taux de testostérone sérique proportionnelle à la dose a également été observée à
ces doses. Le taux de testostérone sérique et les paramètres intéressant les spermatozoïdes sont
partiellement retournés à la normale après l’arrêt du traitement, mais ils sont tout de même
demeurés moins élevés qu’avant. Aucune dose dépourvue d’effet n’a été observée chez le rat,
non plus que chez le chien.
Système cardiovasculaire
Une hypotension orthostatique et une tachycardie causées par la rispéridone ont été observées
durant les essais cliniques, en particulier pendant la période initiale d’ajustement posologique et
au cours des premières semaines du traitement. De rares cas de syncope, d'arythmies cardiaques
et de bloc AV du premier degré ont été signalés. Après la commercialisation du produit, des cas
d’hypotension cliniquement significative ont été observés par suite de l’administration de
rispéridone en concomitance avec des antihypertenseurs. On peut réduire le risque d'hypotension
excessive ou de syncope en limitant d’abord la dose initiale à 1 à 2 mg par jour en une ou deux
prises chez les patients adultes (et à 0,25 à 0,5 mg
bid
chez des populations spécifiques de
patients), puis en augmentant la dose progressivement par la suite (voir
POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION
). On peut envisager une réduction de la dose en cas d'hypotension.
Les patients ayant des antécédents de troubles cardiaques cliniquement importants ayant été
exclus des essais cliniques, la rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints
d’une affection cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, antécédents d’infarctus du
myocarde ou de cardiopathie ischémique, maladie vasculaire cérébrale, anomalies de la
conduction) ou d’un état tel que la déshydratation ou l'hypovolémie. On doit en outre prendre
particulièrement soin d’éviter toute hypotension chez les patients ayant des antécédents
d'insuffisance vasculaire cérébrale ou de cardiopathie ischémique, ainsi que chez les patients qui
prennent des hypotenseurs. Une surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée
chez tous ces patients.
Système endocrinien et métabolisme
Hyperglycémie et diabète sucré
Comme dans le cas d’autres antipsychotiques, des épisodes d’hyperglycémie, de diabète sucré et
une exacerbation d’un diabète préexistant — graves et associés à une acidocétose, à un coma
hyperosmolaire ou au décès dans certains cas — ont été signalés lors de l’utilisation de la
rispéridone (voir
EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables observés après la
commercialisation du médicament
). Des cas d’acidocétose diabétique ont été signalés
chez des
patients traités par des antipsychotiques qui ne présentaient pas d’antécédents connus
d’hyperglycémie. Une surveillance clinique appropriée, conformément aux lignes directrices du
traitement antipsychotique utilisé, est recommandée chez les patients qui reçoivent des
antipsychotiques.
L’évaluation de la relation entre l’utilisation d’un antipsychotique atypique et les anomalies du
glucose est compliquée par la possibilité d’un risque de fond plus élevé de diabète sucré chez les
patients atteints de schizophrénie, ainsi que par l’incidence croissante de diabète sucré dans la
population générale. Ces facteurs de confusion font donc que le rapport entre l’emploi
d’antipsychotiques atypiques et la survenue d’événements indésirables associés à
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l’hyperglycémie n’est pas entièrement élucidé. Cependant, des études épidémiologiques semblent
indiquer que le risque d’événements indésirables associés à une hyperglycémie apparue en cours
de traitement est plus élevé chez les patients qui reçoivent des antipsychotiques atypiques. On ne
dispose cependant pas d’estimations précises sur le risque d’événements indésirables associés à
l’hyperglycémie chez des patients qui prennent des antipsychotiques atypiques.
Les symptômes d’hyperglycémie et de diabète, dont la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la
faiblesse, doivent être surveillés chez tous les patients qui reçoivent des antipsychotiques
atypiques, y compris TEVA-RISPERIDONE (rispéridone). En outre, les patients qui présentent
des symptômes d’hyperglycémie ou de diabète au cours d’un traitement par des antipsychotiques
atypiques doivent subir une épreuve de glycémie à jeun. L’interruption de la prise
d’antipsychotiques atypiques a été suivie d’un rétablissement de la glycémie dans certains cas.
Cependant, quelques patients ont dû continuer à prendre des agents antidiabétiques malgré l’arrêt
de la prise du médicament. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (p. ex.
obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des
antipsychotiques atypiques devraient subir un test de glycémie à jeun au début du traitement, puis
périodiquement par la suite. On doit surveiller périodiquement tout signe de perturbation de
l’équilibre glycémique chez les patients chez qui un diagnostic de diabète sucré a été établi et qui
commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques.
Dyslipidémie
Des modifications indésirables du métabolisme des lipides ont été observées chez des patients
recevant des antipsychotiques atypiques.
Hyperprolactinémie
Comme d’autres antipsychotiques atypiques ayant une action antagoniste à l’endroit des
récepteurs dopaminergiques D
, la rispéridone augmente la prolactinémie, laquelle demeure
élevée pendant le traitement au long cours.
Schizophrénie : Si les taux sériques de prolactine étaient plus élevés chez les patients traités par
la rispéridone (≤ 10 mg/jour) que chez ceux traités par l’halopéridol dans des essais cliniques
contrôlés, par contre, l’incidence d’événements indésirables signalés sur demande et
possiblement liés à la prolactine était quand même faible (< 6 %) et semblable à celle observée
chez les patients traités par l'halopéridol (voir le tableau 2,
EFFETS INDÉSIRABLES
Trouble bipolaire : Les taux de prolactine observés chez les patients traités par la rispéridone dans
le cadre d’essais cliniques contrôlés étaient plus élevés que ceux observés chez les patients ayant
reçu de l’halopéridol. Atteignant 2,3 %, l’incidence d’événements indésirables ayant un lien
possible avec la prolactine était plus élevée chez les patients ayant reçu 1 à 6 mg/jour de
rispéridone que chez les patients ayant reçu un placebo (0,5 %) ou de l’halopéridol (0 %) (voir
EFFETS INDÉSIRABLES
Comme les expériences effectuées sur des cultures tissulaires indiquent qu'environ un tiers des
cancers du sein dépendent de la prolactine
in vitro,
les femmes chez qui on a déjà décelé un
cancer du sein ne doivent recevoir TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) que si les avantages
escomptés l'emportent sur les risques possibles. La prudence est également de mise si l’on
envisage de prescrire TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) à des patients atteints d’une tumeur
hypophysaire. Les manifestations possibles d’une élévation de la prolactinémie sont
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l’aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie, des anomalies de la fonction sexuelle, des
troubles de l’éjaculation, une diminution de la libido, l’impuissance, la lactation non puerpérale et
la ménorragie (voir
EFFETS INDÉSIRABLES
). L’hyperprolactinémie prolongée, lorsqu’elle
est associée à un hypogonadisme, peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse
chez les femmes comme chez les hommes.
Dans les études de carcinogénécité, l'administration de rispéridone a entraîné une augmentation
de l'incidence de néoplasmes mammaires chez le rat et la souris. De plus, on a observé des
adénomes du pancréas endocrine chez les rats mâles ainsi que des adénomes hypophysaires chez
les souris femelles (voir
PARTIE II : TOXICOLOGIE
). Ces manifestations, attribuées à
l'élévation de la prolactinémie, ont également été observées avec l’administration d'autres
antagonistes des récepteurs dopaminergiques. Compte tenu toutefois des différences
physiologiques entre le rat et l’être humain eu égard à la prolactine, la portée clinique de ces
résultats est difficile à cerner. À ce jour, ni les études cliniques ni les études épidémiologiques
n'ont montré d’association entre l'administration prolongée de ces médicaments et la
tumorigenèse mammaire.
Gain pondéral
Des cas de gain pondéral important ayant été signalés après la commercialisation comme dans les
essais cliniques, on recommande de surveiller la prise de poids chez les patients sous rispéridone
(voir
EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la mise en marché
Schizophrénie : Parmi les patients d’un regroupement d’essais cliniques de six à huit semaines
visant à comparer les effets de la rispéridone à ceux d’un placebo dans le traitement de la
schizophrénie, la proportion de sujets ayant connu un gain pondéral ≥ 7 % du poids corporel
initial s’élève à 18 % chez ceux qui ont reçu la rispéridone et à 9 % chez ceux qui ont reçu le
placebo. Il s’agit là d’une différence statistiquement significative. Un gain pondéral (de 2,3 kg en
moyenne dans les études de longue durée) a été observé dans les cas de traitement prolongé.
Trouble bipolaire : Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés d’une durée de trois semaines,
l’incidence de gain pondéral ≥ 7 % était à peu près la même chez les patients ayant reçu un
placebo que chez ceux ayant reçu de la rispéridone ou de l’halopéridol (soit 2,5 %, 2,6 % et
3,5 %, respectivement). Elle a cependant été plus élevée au cours d’un traitement de longue
durée, s’établissant à 16,7 % chez les patients ayant reçu de la rispéridone pendant neuf semaines
additionnelles au cours de la prolongation ouverte, et à 15 % et 11 % respectivement chez les
patients traités par la rispéridone ou l’halopéridol pendant 12 semaines au total.
Appareil digestif
Effet antiémétique
La rispéridone peut avoir des effets antiémétiques, ce qui cadre avec le fait qu’elle bloque les
récepteurs dopaminergiques. Pareil effet peut masquer les signes de toxicité dus à un surdosage
d’autres médicaments ou les symptômes d’une maladie telle qu’une tumeur cérébrale, une
obstruction intestinale ou le syndrome de Reye.
Appareil génito-urinaire
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Priapisme
Des cas de priapisme ont été associés à la prise d’agents ayant des effets alphabloquants. De tels
cas ont été signalés durant la période de pharmacovigilance chez des patients traités par la
rispéridone. Comme dans le cas d’autres médicaments psychotropes, cette réaction indésirable ne
semble pas être liée à la dose ou à la durée du traitement.
Hématologie
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose en tant qu’effets de classe
Des cas de leucopénie et de neutropénie présentant une relation temporelle avec la prise d’agents
antipsychotiques, dont TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), ont été signalés lors des essais
cliniques et/ou durant la période de pharmacovigilance. Des cas de granulocytopénie et
d’agranulocytose ont également été signalés.
Les facteurs de risque possibles de leucopénie et de neutropénie comprennent une faible
numération leucocytaire préexistante ainsi que des antécédents de leucopénie et de neutropénie
d’origine médicamenteuse. Les patients qui ont des antécédents de faible numération leucocytaire
cliniquement importante ou de leucopénie et de neutropénie d’origine médicamenteuse doivent
faire l’objet d’une surveillance au cours des premiers mois de traitement; en outre, on doit
envisager l’interruption du traitement dès le premier signe de baisse cliniquement significative de
la leucocytémie en l’absence d’autres facteurs causatifs.
Fièvre et autres signes ou symptômes d’infection doivent être surveillés de près chez les patients
présentant une neutropénie cliniquement significative et, le cas échéant, l’apparition de tels
signes ou symptômes doit être rapidement suivie d’un traitement. En cas de neutropénie grave
(numération absolue des neutrophiles < 1 x 10
/L), l’administration de TEVA-RISPERIDONE
doit être interrompue, et la numération leucocytaire doit être surveillée régulièrement jusqu’à ce
que ce problème ait disparu (voir
EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés
après la mise en marché
Thrombo-embolie veineuse
Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) — y compris d’embolies pulmonaires mortelles —
faisant suite à l’administration d’antipsychotiques ont été signalés dans des comptes rendus de
cas ainsi que dans des études observationnelles. Avant de prescrire TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone), il faut identifier tous les facteurs de risque possibles de TEV et mettre en œuvre des
mesures préventives.
Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique
Bien que la pharmacocinétique de la rispéridone observée chez les insuffisants hépatiques ait été
comparable à celle observée chez de jeunes volontaires, la fraction libre a accusé une hausse
d’environ 35 % (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Populations et états pathologiques particuliers et le tableau 9
). Or comme cette hausse peut
entraîner un effet pharmacologique plus prononcé, on recommande de réduire la dose d’attaque
ainsi que la dose maximale chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique de quelque degré
de gravité que ce soit (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
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Système immunitaire
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques
Post-commercialisation, on a signalé des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
avec éosinophilie et symptômes systémiques associés à l’utilisation de la rispéridone.
Système nerveux
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Le syndrome malin des neuroleptiques est un ensemble de symptômes potentiellement fatal qui a
été associé à l'administration d’antipsychotiques, y compris TEVA-RISPERIDONE (rispéridone).
Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération de
l'état mental (pouvant comprendre des signes catatoniques) et divers signes d'instabilité du
système nerveux autonome, comme une irrégularité de la pression artérielle, une tachycardie, une
arythmie cardiaque ou la diaphorèse. Le SMN peut également se traduire par une élévation de la
créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) ou une insuffisance rénale aiguë.
Dans l'établissement du diagnostic, il est important de reconnaître les cas où le tableau clinique
comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale, etc.) et des signes et
symptômes extrapyramidaux non traités ou traités de façon inadéquate. D'autres éléments
importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel sont la toxicité
anticholinergique centrale, les coups de chaleur, la fièvre médicamenteuse et les maladies
primitives du système nerveux central.
La prise en charge du SMN doit comprendre les mesures suivantes : 1) interruption immédiate de
l’administration de tous les antipsychotiques, y compris TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)
ainsi que des autres agents non essentiels à un traitement parallèle; 2) traitement symptomatique
intensif et surveillance médicale; 3) traitement de tout problème médical grave concomitant
pouvant être pris en charge de manière spécifique. Il n’existe pas de consensus sur les stratégies
de traitement pharmacologique spécifiques du SMN non compliqué.
Des cas de récidive ayant été signalés, la reprise du traitement antipsychotique chez un patient
qui s’est remis d’un SMN doit être envisagée avec circonspection, et, le cas échant, ledit patient
doit être surveillé de près.
Dyskinésie tardive (DT)
Les personnes qui reçoivent des antipsychotiques traditionnels peuvent éventuellement présenter
un syndrome de dyskinésie tardive, qui consiste en des mouvements dyskinétiques involontaires
potentiellement irréversibles. Bien que la DT semble survenir plus fréquemment chez les
personnes âgées, et surtout chez les sujets de sexe féminin, il est impossible, au début du
traitement, de prédire quels sont les patients qui risquent d’en être atteints. Certains sont d’avis
que l’apparition d’effets indésirables parkinsoniens constitue un prédicteur de DT. Dans les
études cliniques, l’incidence de parkinsonisme d’origine médicamenteuse dû à la rispéridone était
plus faible que l’incidence de parkinsonisme dû à l’halopéridol. En outre, la différence entre la
rispéridone et l’halopéridol était significative dans l’intervalle posologique clinique optimal. Le
risque de DT peut être plus faible avec la rispéridone. Dans les études cliniques de plus longue
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durée, la rispéridone a été associée à une incidence de dyskinésie d’origine médicamenteuse plus
faible que celle attribuable à l’halopéridol.
Le risque de DT et la probabilité qu’elle devienne irréversible augmenteraient avec la durée du
traitement et la dose cumulative totale d’antipsychotiques administrée au patient. Toutefois, bien
que cela soit plus rare, le syndrome peut apparaître après des périodes relativement brèves de
traitement à faibles doses. On ignore comment traiter les cas établis de DT. L’interruption du
traitement antipsychotique peut donner lieu à des rémissions partielles ou complètes. Toutefois,
le traitement antipsychotique peut lui-même supprimer les signes et symptômes de DT, masquant
ainsi le processus sous-jacent. Les effets de cette suppression des symptômes sur l'évolution à
long terme de la DT sont inconnus.
Compte tenu de ce qui précède, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être prescrit de
manière à réduire au minimum le risque de DT. Et comme dans le cas de tout antipsychotique,
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être réservé aux patients qui semblent en tirer un
bienfait substantiel, patients à qui on s’efforcera d’administrer la plus petite dose possible
pendant le moins longtemps possible, et chez qui on réévaluera périodiquement la nécessité de
poursuivre le traitement.
On doit songer à interrompre le traitement en cas de signes ou de symptômes de DT durant
l’administration de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), mais certains patients peuvent avoir
besoin du médicament malgré la présence du syndrome.
Symptômes extrapyramidaux (SEP) et psychostimulants
La prudence est de mise chez les patients qui reçoivent à la fois des psychostimulants (p. ex.
méthylphénidate) et la rispéridone en concomitance puisque des symptômes extrapyramidaux
peuvent survenir en cas d’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt graduel de l’un
ou des deux traitements doit être envisagé (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,
Interactions médicament-médicament
Effet possible sur les fonctions cognitive et motrice
Étant donné que la rispéridone peut provoquer de la somnolence, on doit conseiller aux patients
de ne pas conduire ou utiliser des machines dangereuses avant d’avoir la quasi certitude que
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne nuit pas à leurs facultés.
Schizophrénie : L’incidence de somnolence observée dans les essais cliniques contrôlés (voir les
tableaux 3 et 4 –
EFFETS INDÉSIRABLES
) était cliniquement comparable chez les patients
ayant reçu de la rispéridone (≤ 10 mg; 3 % à 4 %) et chez les patients sous placebo (1 %).
Trouble bipolaire : L’incidence de somnolence observée dans divers essais cliniques contrôlés sur
le traitement aigu d’épisodes de manie (voir le tableau 7,
EFFETS INDÉSIRABLES
) était plus
élevée chez les patients ayant reçu de la rispéridone que chez ceux ayant reçu un placebo ou de
l’halopéridol (12 % ayant pris 1 à 6 mg/jour de rispéridone par rapport à 4 % sous placebo et 4 %
ayant pris de l’halopéridol).
Crises convulsives
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 13 de 71
Les antipsychotiques abaissent le seuil convulsif. Or comme quelques patients ayant reçu de la
rispéridone dans les essais cliniques ont eu des crises onvulsives, il faut être prudent si l’on
administre TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) à des patients qui ont des antécédents de crises
convulsives ou qui présentent d’autres facteurs de prédisposition.
Parkinsoniens et patients atteints de démence avec corps de Lewy
Étant donné que les parkinsoniens et les patients atteints de démence avec corps de Lewy peuvent
être davantage exposés au SMN et plus sensibles aux antipsychotiques, le médecin doit évaluer
les avantages et les risques avant de prescrire de tels médicaments ou encore TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) à ce type de patients. L’hypersensibilité aux antipsychotiques se
manifeste entre autres par de la confusion, de l’obnubilation, par une instabilité posturale
accompagnée de chutes fréquentes ainsi que par divers symptômes extrapyramidaux.
Ophtalmologie
Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire
Des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire ont été observés pendant une chirurgie
de la cataracte chez des patients recevant des médicaments qui exercent un effet antagoniste sur
les récepteurs α
-adrénergiques, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) compris
(voir
EFFETS
INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la mise en marché
Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui ondule en
réaction aux courants d’irrigation peropératoires, par un myosis peropératoire progressif malgré
une dilatation préopératoire à l’aide d’agents mydriatiques standard et enfin par un prolapsus
potentiel de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification. Or comme le syndrome de l’iris
hypotonique peropératoire peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après
l’intervention chirurgicale, le chirurgien ophtalmique doit être informé
ad operationem
l’utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant un effet antagoniste sur les récepteurs
-adrénergiques. Les bienfaits possibles de l’arrêt du traitement par un α
-bloquant avant une
chirurgie de la cataracte n’ont pas été établis et doivent être mis en balance avec le risque lié à
l’interruption du traitement antipsychotique.
Psychiatrie
Suicide
Étant donné que le suicide ou la tentative de suicide est un risque inhérent à la psychose et à la
manie bipolaire, il est important de surveiller de près les patients à haut risque et d’assurer une
prise en charge clinique appropriée.
Fonction rénale
La pharmacocinétique de la rispéridone est nettement modifiée chez les insuffisant rénaux.
Comparativement à celle observée chez de jeunes sujets en bonne santé, la clairance conjointe de
la rispéridone et de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, a accusé une réduction de 60 %
chez des patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (voir
MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Populations et états pathologiques particuliers et le
tableau 9
). On recommande donc d’utiliser des doses initiales et des doses maximales de
rispéridone plus faibles en présence d’insuffisance rénale, quel qu’en soit le degré de gravité. Il
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 14 de 71
peut également s’avérer utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Populations particulières
Grossesse
Effets tératogènes
L’innocuité de la rispéridone durant la grossesse n’a pas été établie. Le risque de malformations
congénitales chez les petits vivants nés de mères ayant reçu des antipsychotiques au cours du
premier trimestre de leur grossesse a été comparé, dans une étude de cohortes observationnelle
rétrospective s’appuyant sur une base de données américaine d’allégations, avec celui observé
dans le cas de mères n’ayant pas reçu de traitement durant cette période de la grossesse. Après
ajustement en fonction des facteurs de confusion disponibles dans la base de données, il est
apparu que le risque relatif de malformations congénitales avec la rispéridone — par comparaison
avec l’absence d’exposition aux antipsychotiques — était statistiquement significatif (RR = 1,26 ;
95 %
: 1,02 – 1,56). Aucun mécanisme biologique pouvant expliquer ces observations n’a été
identifié et aucun effet tératogène n’a été observé dans les études non cliniques. D’après les
résultats de cette unique étude observationnelle, aucune relation de cause à effet entre
l’exposition
in utero
à la rispéridone et la survenue de malformations congénitales n’a été établie.
La rispéridone n’a pas eu d’effet toxique direct sur la reproduction dans les études animales, mais
en raison du fait qu’elle augmente les taux de prolactine et qu’elle déprime le SNC, elle a eu un
effet négatif sur la performance de reproduction des rats et sur la survie de leurs petits. La
rispéridone n’est pas tératogène chez le rat, non plus que chez le lapin.
Les ratons de mères traitées sont exposés à la rispéridone via transfert placentaire. Aucune étude
adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte, mais un cas d’agénésie du
corps calleux a été signalé chez un nourrisson qui avait été exposé
in utero
à la rispéridone. La
relation de cause à effet avec le traitement n’est pas connue (voir la
Partie II : TOXICOLOGIE
– Reproduction et développement
de cette monographie).
Effets non tératogènes
Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont TEVA-RISPERIDONE
[rispéridone]) au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter des symptômes
extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après la naissance. Des cas d’agitation,
d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de
troubles de l’alimentation ont été signalés chez de tels nouveau-nés. La gravité de ces
complications était variable. En effet, si les symptômes se sont avérés spontanément résolutifs
dans certains cas, dans d’autres, les nouveau-nés ont dû recevoir des soins intensifs et être
hospitalisés pendant une période prolongée.
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne doit pas être utilisé durant la grossesse si les avantages
escomptés chez la mère ne surpassent pas nettement les risques pour le fœtus.
Femmes qui allaitent :
Chez le chien, la rispéridone se retrouve dans le lait maternel en
concentrations semblables à celles que l’on observe dans le plasma, mais la concentration de
9-hydroxyrispéridone est plus élevée dans le lait que dans le plasma. Il a été montré que la
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 15 de 71
rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone sont également présentes dans le lait maternel chez l’être
humain.
Les patientes qui prennent TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne doivent pas allaiter.
Enfants (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité de la rispéridone n’ayant pas été établies chez les
enfants de moins de 18 ans, ce médicament n’est pas recommandé dans cette population.
Des cas de gain pondéral ont été observés chez des enfants et des adolescents ayant reçu des
antipsychotiques atypiques. Indépendamment de tout effet spécifique d’un médicament, le gain
pondéral peut être associé à des altérations d'autres paramètres métaboliques (p. ex., métabolisme
du glucose et des lipides). Un poids et un état métabolique anormaux pendant l'enfance peuvent
avoir des effets indésirables sur la santé cardiovasculaire à l'âge adulte. Le gain pondéral et les
effets indésirables sur les autres paramètres métaboliques associés aux antipsychotiques
atypiques peuvent être plus fréquents ou plus graves chez les enfants et les adolescents que chez
les adultes.
L’innocuité à long terme ainsi que les effets cardiométaboliques et les effets sur la croissance, la
maturation et le développement comportemental n’ont pas fait l’objet d’une évaluation
systématique chez les patients de moins de 18 ans.
Personnes âgées (> 65 ans) :
En règle générale, les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont
plus faibles chez les patients âgés, et ceux-ci ont davantage tendance à faire de l’hypotension
orthostatique. On recommande donc de leur administrer de plus faibles doses initiales, de les
augmenter plus graduellement et d’employer des doses maximales moins élevées.
La rispéridone est en grande partie excrétée par les reins, aussi le risque de toxicité peut-il être
plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Quant aux patients âgés, ces
personnes étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire
preuve de prudence lors du choix de la dose à leur administrer et de l’ajustement posologique. Il
peut également être utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir
POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –
Populations et états pathologiques particuliers et le tableau 9
Les doses supérieures à 3 mg par jour sont déconseillées chez les schizophrènes. Chez les
patients présentant une démence grave de type Alzheimer qui reçoivent un traitement en raison
d’agressivité et de symptômes psychotiques, la dose optimale est de 0,5 mg
bid
(1,0 mg par jour)
et la dose maximale est de 1 mg
bid
(2,0 mg par jour).
Patients âgés atteints de démence
Mortalité globale
Une méta-analyse de 13 études contrôlées a révélé que, chez les patients âgés atteints de
démence, le taux de mortalité est plus élevé chez ceux qui sont traités par des
antipsychotiques atypiques que chez ceux qui reçoivent un placebo. Dans six essais
contrôlés par placebo menés auprès de ce type de patients, l’incidence de décès était de
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 16 de 71
4,0 % chez les patients traités par la rispéridone comparativement à 3,1 % chez les patients
sous placebo.
Traitement concomitant par le furosémide
L’incidence de mortalité observée dans divers essais contrôlés menés auprès de patients âgés
atteints de démence était plus élevée dans le cas des sujets traités par la rispéridone en association
avec le furosémide (7,3 %; âge moyen : 89 ans; étendue : 75 à 97 ans) que dans celui des sujets
traités uniquement par la rispéridone (3,1 %; âge moyen : 84 ans; étendue : 70 à 96 ans),
uniquement par le furosémide (4,1 %; âge moyen : 80 ans; étendue : 67 à 90 ans) ou encore par
un placebo sans furosémide (2,9 %; âge moyen : 88 ans; étendue : 71 à 100 ans). La hausse de
mortalité observée chez les patients traités par la rispéridone en association avec le furosémide a
été observée dans deux des quatre essais cliniques.
Aucun mécanisme physiopathologique permettant d’expliquer ce phénomène n’a été identifié,
non plus qu’aucune relation cohérente entre les facteurs ayant contribué au décès. Quoi qu’il en
soit, on doit évaluer les risques et avantages de cette association médicamenteuse avant de la
prescrire, et, le cas échéant, faire preuve de prudence. On n’a pas observé d’augmentation de
l’incidence de mortalité chez les patients prenant d’autres diurétiques en association avec la
rispéridone, mais quel que soit le traitement utilisé, la déshydratation est un facteur de risque
général de mortalité. On doit donc prendre les mesures nécessaires pour éviter toute
déshydratation chez les patients âgés atteints de démence.
Manifestations indésirables cérébrovasculaires (MICV) chez les patients âgés atteints de
démence
L’analyse des résultats d’essais cliniques menés auprès de patients âgés atteints de démence
donne à penser que l’utilisation de la rispéridone chez ces patients peut être associée à une
augmentation de l’incidence de cas signalés de MICV, comme l’accident vasculaire cérébral
ou l’ischémie cérébrale transitoire ainsi que le décès. Dans les essais contrôlés par placebo,
l’incidence de MICV était significativement plus élevée chez les patients traités par la
rispéridone que chez les patients ayant reçu un placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
On ne dispose pas renseignements suffisants pour déterminer si les MICV observées chez
les patients âgés atteints de démence sont associés spécifiquement à la rispéridone ou si elles
sont également le fait d’autres agents antipsychotiques.
Par conséquent, avant de l’utiliser chez les patients âgés atteints de démence, le médecin
doit évaluer les risques et les avantages de la rispéridone en tenant compte des prédicteurs
de risque d’accident vasculaire cérébral chez chaque patient. On doit avertir le personnel
soignant et les patients de signaler immédiatement au médecin tout signe ou symptôme de
MICV possible, comme l’apparition subite d’une faiblesse ou d’un engourdissement du
visage, des bras ou des jambes, ainsi que l’apparition de problèmes d’élocution ou de
troubles de la vue (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, EFFETS
INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sans délai, y compris l’interruption du
traitement. En outre, il faut faire preuve de prudence lorsque l’on prescrit de la rispéridone à des
patients qui présentent une comorbidité vasculaire telle qu’une hypertension ou une maladie
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 17 de 71
cardiovasculaire quelconque (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Appareil
cardiovasculaire).
Dysphagie
L’utilisation d’antipsychotiques a été associée à des cas de dysmotilité œsophagienne ainsi que
d’aspiration. La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité
chez les patients atteints de démence de type Alzheimer en phase avancée. La rispéridone et les
autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients exposés à la
pneumonie par aspiration.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des
effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique
et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques
portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un
médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des
événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
Schizophrénie et troubles psychotiques apparentés
Manifestations indésirables associées à l’interruption du traitement
On estime que 9 % des quelque 1800 patients ayant reçu de la rispéridone dans le cadre d’essais
cliniques contrôlés ont mis fin à leur traitement en raison de manifestations indésirables. Les
effets suivants sont ceux qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt du traitement :
effets
psychiatriques
(4,1 %) : psychose, agitation, tentative de suicide et somnolence dans la majorité
des cas;
effets neurologiques
(3,2 %) : troubles extrapyramidaux et étourdissements dans la
majorité des cas;
effets cardiovasculaires
(1,2 %) : hypotension principalement. Parmi les autres
événements ayant entraîné l'arrêt du traitement, mentionnons la tachycardie ou des palpitations
(0,6 %), la nervosité (0,4 %), des nausées (0,3 %) et l’insomnie (0,3 %).
Manifestations indésirables observées fréquemment au cours des essais cliniques de courte durée
Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment au cours des essais cliniques sur la
rispéridone ont été les suivantes : insomnie, agitation, troubles extrapyramidaux, anxiété,
céphalées et rhinites (voir les tableaux 3 et 4). Dans certains cas, il a été difficile de différencier
les événements indésirables des symptômes de la psychose sous-jacente.
Effets indésirables graves
Les effets indésirables les plus sérieux à avoir été signalés sont de rares cas de syncope,
d’arythmie cardiaque, de bloc AV du premier degré et de crises convulsives.
Symptômes extrapyramidaux
Les effets secondaires parkinsoniens qui ont été signalés étaient habituellement bénins, mais liés
à la dose; ils ont régressé après la réduction de la posologie et/ou l’administration d’agents
antiparkinsoniens.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 18 de 71
Modifications des signes vitaux
Des cas d’hypotension (y compris d’hypotension orthostatique) et de tachycardie (y compris de
tachycardie réflexe) ont été observés après l’administration de rispéridone (voir
MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire
Modifications de l’ÉCG
On a enregistré les électrocardiogrammes de patients traités par la rispéridone (N = 380), par
l’halopéridol (N = 126) ou par un placebo (N = 120). Parmi les patients ayant reçu la rispéridone,
8 sujets ont présenté une légère augmentation de l’intervalle QTc, qui est passé de < 450 ms au
début du traitement à 450 à 474 ms durant le traitement. Pareille variation n’a pas été observée
chez les patients ayant reçu le placebo, mais trois des sujets traités par l’halopéridol ont connu un
sort comparable.
Hyperprolactinémie
La rispéridone augmente la prolactinémie, aussi certaines manifestations associées à ce
phénomène ont-elles déjà été observées, notamment l’aménorrhée, la galactorrhée et la
ménorragie.
Dans les essais cliniques contrôlés, les patients ayant reçu de la rispéridone présentaient une
prolactinémie plus élevée que les patients traités par l’halopéridol. Malgré cela, l’incidence
d’événements indésirables signalés sur demande par les patients traités par la rispéridone
(≤ 10 mg/jour) et possiblement liés à la prolactine était quand même faible (< 6 %) et semblable à
celle observée chez les patients traités par l'halopéridol.
Tableau 2 –
Manifestations indésirables liées à la prolactine chez des hommes et des
femmes interrogés lors des deux essais à doses fixes sur la schizophrénie
RISPÉRIDONE (mg/jour)
1 – 2
4 – 6
8 – 10
Femmes
Aménorrhée
Galactorrhée
N = 78
5 (6 %)
1 (1 %)
N = 90
4 (4 %)
2 (2 %)
N = 98
6 (6 %)
2 (2 %)
N = 14
1 (7 %)
Hommes
Trouble de l’éjaculation
Dysfonction érectile
Gynécomastie
N = 238
7 (3 %)
6 (2 %)
2 (1 %)
N = 223
6 (3 %)
9 (4 %)
N = 219
9 (4 %)
6 (3 %)
1 (< 1 %)
N = 74
2 (3 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
Remarque : Les manifestations indésirables ont été établies d’après le questionnaire UKU. Voir Kleinberg DL, Davis
JM, De Coster R, Van Baelen B, Brecher M. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone.
J Clin Psychopharmacol 1999; 19(1):57-61.
Gain pondéral
Parmi les patients d’un regroupement d’essais cliniques de six à huit semaines visant à comparer
les effets de la rispéridone à ceux d’un placebo dans le traitement de la schizophrénie, la
proportion de sujets ayant connu un gain pondéral ≥ 7 % du poids corporel initial s’élève à 18 %
chez ceux qui ont reçu la rispéridone et à 9 % chez ceux qui ont reçu le placebo. Il s’agit là d’une
différence statistiquement significative. Un gain pondéral (de 2,3 kg en moyenne dans les études
de longue durée) a été observé dans les cas de traitement prolongé.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 19 de 71
Autres manifestations indésirables
Dysfonction érectile, trouble de l’éjaculation, perturbation de l’orgasme et éruptions cutanées ont
également été observés durant le traitement par la rispéridone. De même que les autres
antipsychotiques, la rispéridone a donné lieu à quelques cas d’intoxication hydrique due soit à
une polydipsie, soit à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).
Manifestations indésirables observées dans les études nord-américaines
Le tableau 3 énumère, d’après les résultats groupés de deux études cliniques contrôlées d'une
durée de six à huit semaines, les manifestations indésirables d’incidence ≥ 1 % survenues au
moins aussi souvent chez les patients ayant été traités par la rispéridone (≤ 10 mg/jour) que chez
ceux ayant reçu le placebo. Les patients ont reçu la rispéridone à une dose fixe de 2, 6, 10 ou
16 mg/jour dans l'étude à doses comparées et à une dose maximale de 10 mg/jour dans l'étude à
doses variables. Le tableau 3 indique, pour chacun des deux groupes de doses (≤ 10 mg/jour ou
16 mg/jour), le pourcentage de patients ayant spontanément signalé au moins une occurrence d'un
des événements durant le traitement. La fréquence de ces manifestations était sensiblement la
même chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes de 2, 6 ou 10 mg. Les manifestations
indésirables signalées ont été classées selon les termes préconisés par l'Organisation mondiale de
la santé.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 20 de 71
Tableau 3 –
Incidence des événements indésirables survenus au cours du traitement lors
d'essais cliniques contrôlés sur la schizophrénie d'une durée de six à huit
semaines
1
Système ou appareil
Terme préconisé
Rispéridone
Placebo
(N = 142)
≤ 10 mg/jour
(N = 324)
16 mg/jour
(N = 77)
Facultés mentales
Insomnie
Agitation
Anxiété
Somnolence
Réaction agressive
26 %
22 %
12 %
23 %
26 %
20 %
19 %
20 %
Système nerveux
Symptômes extrapyramidaux
Céphalées
Étourdissements
17 %
14 %
34 %
12 %
16 %
12 %
Appareil digestif
Constipation
Nausées
Dyspepsie
Vomissements
Douleur abdominale
Augmentation de la salivation
Dentalgie
13 %
10 %
Appareil respiratoire
Rhinite
Toux
Sinusite
Pharyngite
Dyspnée
10 %
Organisme entier
Dorsalgie
Thoracalgie
Fièvre
Peau
Éruptions cutanées
Sécheresse cutanée
Séborrhée
Infections
Voies respiratoires supérieures
Vue
Troubles de la vue
Appareil locomoteur
Arthralgie
Appareil cardiovasculaire
Tachycardie
Les manifestations signalées par au moins 1 % des patients traités par la rispéridone à des doses ≤ 10 mg/jour
sont incluses et les pourcentages sont arrondis à l’unité la plus proche. Sont également indiqués les pourcentages
comparatifs notés avec la rispéridone à 16 mg/jour et le placebo. Les manifestations qui ne sont pas survenues
plus fréquemment avec la rispéridone (dans les deux groupes de doses) qu’avec le placebo (nervosité, blessures
et infections fongiques) ne figurent pas dans ce tableau.
Comprend les symptômes suivants : tremblements, dystonie, hypokinésie, hypertonie, hyperkinésie, crise
oculogyre, ataxie, démarche anormale, contractions musculaires involontaires, hyporéflexie, acathisie et troubles
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 21 de 71
extrapyramidaux. Bien que l’incidence des « symptômes extrapyramidaux » ne semble pas différer entre le
groupe ayant reçu la rispéridone (≤ 10 mg/jour) et le groupe sous placebo, les données concernant chacun des
groupes dans les essais à doses fixes semblent indiquer l'existence d'une relation dose-effet.
Manifestations indésirables observées dans l’ensemble des essais internationaux
Le tableau 4 indique l’incidence globale des effets indésirables notés dans l'ensemble des essais
cliniques contrôlés menés à travers le monde, dont les essais nord-américains. En raison de
différences de méthodologie ou de pratiques de notification, certains événements indésirables ont
été signalés plus souvent dans les essais nord-américains que ne le montre le tableau 3.
Tableau 4 –
Effets indésirables signalés à une fréquence ≥ 1 % dans l'ensemble des essais
internationaux sur la schizophrénie
1
Système ou appareil
Terme préconisé
Rispéridone
Placebo
(N = 176)
≤ 10 mg/jour
(N = 1202)
>10 mg/jour
(N = 535)
Facultés mentales
Insomnie
Agitation
Anxiété
Somnolence
Nervosité
Troubles de la concentration
Réaction agressive
Tentative de suicide
Psychose
13 %
10 %
16 %
16 %
Système nerveux
Troubles extrapyramidaux
Céphalées
Étourdissements
Hyperkinésie (acathisie comprise)
Tremblements
Rigidité
Hypokinésie
Dystonie
Crise oculogyre
Dyskinésie
13 %
10 %
Appareil digestif
Constipation
Nausées
Vomissements
Augmentation de la salivation
Dyspepsie
Anorexie
Douleur abdominale
Appareil respiratoire
Rhinite
Toux
Organes sensoriels
Troubles de la vue
Appareil cardiovasculaire
Tachycardie
Autres manifestations
Fatigue
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 22 de 71
Le pourcentage des manifestations signalées par au moins 1 % des patients traités par la rispéridone est arrondi à
l’unité la plus proche.
Effets indésirables observés pendant le traitement de longue durée
Des essais de longue durée sur la rispéridone ont été menés auprès de 1235 patients atteints de
schizophrénie chronique, dont 671 ont pris le médicament pendant au moins un an. Les effets
indésirables observés chez les patients ayant reçu de la rispéridone lors d’études cliniques de
longue durée étaient semblables à ceux observés dans les études de courte durée.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent de rapports spontanés ou ont été
obtenus par interrogation ouverte ou utilisation de l’échelle d’effets secondaires UKU. La liste
suivante comprend, par ordre décroissant, les effets qui se sont manifestés durant le traitement ou
qui se sont aggravés par rapport aux observations initiales chez au moins 10 % des patients.
Psychique :
asthénie, lassitude ou fatigabilité accrue, troubles de la concentration, somnolence
ou sédation, réduction de la durée du sommeil, augmentation de la durée du sommeil, troubles de
la mémoire, augmentation de l'activité onirique, insomnie.
Système nerveux autonome :
étourdissements orthostatiques, constipation, nausées ou vomissements, polyurie ou polydipsie,
palpitations ou tachycardie, réduction de la salivation, troubles de l'accommodation,
augmentation de la tendance à transpirer, diarrhée, troubles mictionnels.
Autres :
gain pondéral,
perte de poids, aménorrhée, troubles de l’éjaculation, dysfonction érectile, diminution de la
libido, céphalées de tension, céphalées, augmentation de la libido, dysfonction orgastique, prurit.
Patients âgés atteints de démence grave
Effets indésirables associés à l’interruption du traitement
Dans l’étude à doses fixes sur la relation entre la dose et l’effet, 95 patients sur 617 ont
abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Les plus signalés ont été l’agitation, la
somnolence ainsi que des symptômes extrapyramidaux (SEP), les deux derniers étant liés à la
dose.
Tableau 5 –
Effets indésirables ayant conduit à l’abandon du traitement chez des patients âgés
atteints de démence
Effet indésirable
Placebo
(N = 161)
RISPÉRIDONE
0,5 mg/jour
(N = 147)
1 mg/jour
(N = 147)
2 mg/jour
(N = 162)
Somnolence
Symptômes
extrapyramidaux (SEP)
Agitation
Incidence des effets indésirables
Le tableau 6 présente les effets indésirables observés plus fréquemment chez les patients ayant
reçu la rispéridone au cours de l’étude à doses fixes sur la relation entre la dose et l’effet que chez
ceux ayant reçu le placebo et/ou qui étaient proportionnels à la dose.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 23 de 71
Tableau 6 –
Effets
indésirables apparus au cours du traitement lors de l’étude à doses fixes chez des
patients âgés atteints de démence
a
Système ou appareil
Terme préconisé
Placebo
(N = 161)
RISPÉRIDONE
0,5 mg/jour
(N = 147)
1 mg/jour
(N = 147)
2 mg/jour
(N = 162)
Organisme entier
Œdème périphérique
Facultés mentales
Somnolence
Système nerveux
Symptômes extrapyramidaux
(SEP)
Appareil respiratoire
Rhinite
Dyspnée
Appareil cardiovasculaire
Hypotension
Tachycardie
Pourcentages arrondis à l’unité la plus proche.
D’autres effets indésirables sont survenus à une fréquence élevée dans cette étude, mais celle-ci
était comparable dans le groupe traité par la rispéridone et le groupe sous placebo. Il s’agit entre
autres de blessures (28 % à 38 %), de chutes (13 % à 25 %), d’infections des voies urinaires
(13 % à 21 %) et de purpura (10 % à 17 %).
De plus, lors de six essais à double insu contrôlées par placebo d’une durée de 4 à 12 semaines
menés chez des patients âgés atteints de démence, les effets indésirables médicamenteux
suivants, de fréquence ≥ 5 %, ont été signalés au moins deux fois souvent chez ces patients que
dans d’autres populations adultes : infection des voies urinaires, œdème périphérique, léthargie et
toux.
Manifestations indésirables cérébrovasculaires (MICV) chez les patients âgés atteints de démence
L’incidence de MICV observée dans un regroupement de six essais contrôlés par placebo sur la
démence a été de 3 % chez les patients âgés ayant pris de la rispéridone pendant 4 à 12 semaines
à des doses situées dans l’intervalle thérapeutique recommandé, comparativement à 1 % chez des
patients du même groupe d’âge ayant reçu un placebo. Cinq patients sont décédés dans le groupe
sous rispéridone (5/1009) comparativement à un patient dans le groupe sous placebo (1/712)
(voir
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Trouble bipolaire – Manie
Effets indésirables associés à l’interruption du traitement
Parmi les patients ayant pris part aux essais cliniques contrôlés par placebo d’une durée de trois
semaines, 4,2 % au total ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables : 4,1 % dans
le groupe sous placebo, 4,8 % dans le groupe ayant reçu de la rispéridone et 2,8 % dans le groupe
ayant reçu de l’halopéridol. L’effet le plus courant ayant entraîné l’abandon du traitement a été
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 24 de 71
une réaction maniaque, qui s’est manifestée chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 1,6 %
des patients traités par la rispéridone.
Incidence des effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 5 % et équivalant à au moins deux fois
celle observée avec le placebo) liés à l’utilisation de la rispéridone lors des essais contrôlés par
placebo d’une durée de trois semaines au cours desquels les patients ont reçu des doses de 1 à
6 mg/jour ont été, entre autres, les troubles extrapyramidaux, l’hyperkinésie, la dystonie et la
somnolence. Le tableau 7 présente les effets indésirables survenus plus souvent chez les patients
traités par la rispéridone que chez ceux sous placebo au cours de ces essais, effets qui se sont
manifestés avec une incidence ≥ 1 %.
Tableau 7 –
Effets indésirables d’incidence ≥ 1 % et survenus plus fréquemment avec la
rispéridone qu’avec le placebo au cours d’essais cliniques à double insu sur le
traitement monothérapeutique du trouble bipolaire
Effet indésirable par système ou appareil
Terme préconisé
PLACEBO
(N = 409)
n (%)
RISPÉRIDONE
(N = 434)
n (%)
Nombre total de sujets ayant subi l’effet
indésirable
232(56,7)
305 (70,3)
Troubles des systèmes nerveux central et
périphérique
Troubles extrapyramidaux
Céphalées
Hyperkinésie
Tremblements
Étourdissements
Dystonie
Hypertonie
Contractions musculaires involontaires
99 (24,2)
25 (6,1)
30 (7,3)
10 (2,4)
15 (3,7)
20 (4,9)
2 (0,5)
4 (1,0)
1 (0,2)
200 (46,1)
85 (19,6)
39 (9,0)
37 (8,5)
28 (6,5)
24 (5,5)
22 (5,1)
16 (3,7)
5 (1,2)
Troubles psychiatriques
Somnolence
Réaction maniaque
78 (19,1)
15 (3,7)
11 (2,7)
103 (23,7)
53 (12,2)
13 (3,0)
Troubles digestifs
Nausées
Dyspepsie
Augmentation de la salivation
Sécheresse buccale
63 (15,4)
4(1,0)
9 (2,2)
2 (0,5)
4(1,0)
82 (18,9)
18 (4,1)
16 (3,7)
13 (3,0)
5 (1,2)
Organisme entier – Troubles généraux
Fatigue
Douleur
Fièvre
Asthénie
Œdème
44 (10,8)
3 (0,7)
6 (1,5)
3 (0,7)
3 (0,7)
1 (0,2)
51 (11,8)
8 (1,8)
8 (1,8)
6 (1,4)
5 (1,2)
5 (1,2)
Troubles respiratoires
Rhinite
Sinusite
30 (7,3)
5 (1,2)
1 (0,2)
33 (7,6)
6 (1,4)
6 (1,4)
Troubles de la peau et de ses annexes
Acné
15 (3,7)
23 (5,3)
5 (1,2)
Troubles de l’appareil locomoteur
Myalgie
14 (3,4)
7 (1,7)
16 (3,7)
8 (1,8)
Troubles cardiovasculaires généraux
Hypertension
12 (2,9)
8 (2,0)
14 (3,2)
9 (2,1)
Troubles visuels
Vue anormale
6 (1,5)
3 (0,7)
11 (2,5)
8 (1,8)
Troubles de la fréquence et du rythme cardiaques
5 (1,2)
10 (2,3)
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 25 de 71
Effet indésirable par système ou appareil
Terme préconisé
PLACEBO
(N = 409)
n (%)
RISPÉRIDONE
(N = 434)
n (%)
Tachycardie
2 (0,5)
6 (1,4)
Troubles de la reproduction, femmes
Lactation non puerpérale
5 (2,8)
8 (4,4)
5 (2,8)
Troubles hépatiques et biliaires
Augmentation de l’AST
2 (0,5)
1 (0,2)
6 (1,4)
5 (1,2)
Remarque : L’incidence est basée sur le nombre de sujets et non sur le nombre d’événements.
Remarque : L’incidence des troubles de l’appareil reproducteur chez la femme est basée sur le nombre de femmes
(placebo, N = 181; rispéridone, N = 180).
Suicide
L’incidence d’événements indésirables liés au suicide survenus au cours de la phase à double
insu des essais cliniques contrôlés d’une durée de trois semaines a été de 0,45 % chez les patients
traités par la rispéridone (2 patients sur 448) comparativement à 0 % chez les patients ayant reçu
un placebo (0 patient sur 424). On a signalé un cas de tentative de suicide et un cas de suicide
accompli.
L’incidence d’événements indésirables ayant un lien avec le suicide a été de 0,67 % (3 patients
sur 446) au cours des neuf semaines de la phase ouverte de traitement par la rispéridone. On a
signalé deux tentatives de suicide et un suicide accompli.
Hyperprolactinémie
Les patients traités par la rispéridone au cours des essais cliniques contrôlés présentaient une
prolactinémie plus élevée que les patients ayant reçu un placebo ou l’halopéridol. D’autres
manifestations apparentées qui ne sont pas mentionnées dans le tableau 7 sont survenues chez
moins de 1 % des patients traités par la rispéridone au cours des essais cliniques sur le trouble
bipolaire, entre autres l’absence d’éjaculation, des anomalies de la fonction sexuelle, une
diminution de la libido et des cas d’impuissance.
Symptômes extrapyramidaux dans les essais cliniques sur le trouble bipolaire
Phénomène qui semble cadrer avec l’observation dans la pratique clinique selon laquelle les
patients bipolaires présentent une plus grande sensibilité aux réactions indésirables liées aux SEP,
ce type d’effets indésirables a été signalé plus souvent dans l’ensemble des études cliniques
portant sur le trouble bipolaire que dans celles portant sur la schizophrénie, indépendamment des
données démographiques de la population à l’étude. Le poids corporel moyen et l’indice de
masse corporelle (IMC) des Indiens étant plus faibles que celui des autres populations, cela
explique peut-être pourquoi, dans une étude menée en Inde (RIS-IND-2), l’incidence d’effets
indésirables liés aux SEP observés chez ces sujets — qui en outre ont reçu une dose moyenne de
rispéridone plus forte — était plus élevée (45 %, dose modale moyenne de 5,6 mg/jour, la dose
modale moyenne étant la moyenne de la dose quotidienne administrée le plus fréquemment à
chaque patient) que celle observée dans les études menées aux États-Unis (36,6 %, dose modale
moyenne de 4,0 mg/jour) ou ailleurs dans le monde (31,2 %, dose modale moyenne de
4,2 mg/jour). Dans toutes les études, les effets indésirables liés aux SEP ont généralement été
légers, liés à la dose et réversibles après réduction de la posologie et/ou administration d’un agent
antiparkinsonien.
Résultats hématologiques et biochimiques anormaux
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 26 de 71
Dans une étude au cours de laquelle ils ont été mesurés, on a observé des taux de testostérone
inférieurs aux valeurs physiologiques chez 6 des 85 patients.
Autres effets indésirables signalés dans les essais cliniques avec la palipéridone et la rispéridone
La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Par conséquent, les profils d’effets
indésirables associés aux préparations orales et injectables de palipéridone sont mutuellement
pertinents et s’appliquent également à la rispéridone. Outre les effets indésirables susmentionnés,
les effets indésirables ci-après, classés d’après les termes du MedDRA, ont été observés avec
l’utilisation de la palipéridone et/ou de la rispéridone et sont susceptibles de se produire aussi
bien avec la préparation orale qu’avec la préparation injectable de rispéridone. Les effets
indésirables médicamenteux suivants ont été signalés avec la rispéridone et/ou la palipéridone par
< 1 % des patients sous rispéridone dans la base de données d’essais cliniques regroupés.
Infections et infestations
Acarodermatite, bronchite, cystite, infection auriculaire, infection oculaire, infection, infection
localisée, onychomycose, infection des voies respiratoires, amygdalite, infection virale
Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique
Augmentation du nombre d’éosinophiles, diminution de l’hématocrite, neutropénie, diminution
de la numération leucocytaire
Troubles endocriniens
Glycosurie, hyperprolactinémie
Troubles métaboliques et nutritionnels
Anorexie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, polydypsie, perte de poids
Troubles psychiatriques
Émoussement de l’affect, dépression, baisse de la libido, cauchemars, troubles du sommeil
Troubles du système nerveux
Trouble cérébrovasculaire, convulsions (y compris les crises de grand mal), coordination
anormale, coma diabétique, hypoesthésie, perte de connaissance, paresthésie, hyperactivité
psychomotrice, dyskinésie tardive, absence de réaction aux stimuli
Troubles oculaires
Sécheresse oculaire, révulsion oculaire, présence de croûtes sur le bord des paupières, glaucome,
larmoiement accru, hyperémie oculaire
Troubles otiques et labyrinthiques
Acouphènes, vertige
Troubles cardiaques
Bloc auriculoventriculaire, bradycardie, troubles de la conduction, anomalies
électrocardiographiques, prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, arythmie
sinusale
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 27 de 71
Troubles vasculaires
Bouffées vasomotrices
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dysphonie, hyperventilation, pneumonie d’aspiration, râles, troubles respiratoires, congestion des
voies respiratoires, respiration sifflante
Troubles gastro-intestinaux
Chéilite, incontinence fécale, flatulence, gastro-entérite, œdème de la langue
Troubles hépatobiliaires
Hausse de la gamma-glutamyl-transférase, hausse des enzymes hépatiques, élévation des
transaminases
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Eczéma, dyschromie cutanée, affection de la peau, lésion cutanée
Troubles musculosquelettiques et troubles du tissu conjonctif
Raideur articulaire, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse
Troubles rénaux et urinaires
Dysurie
Trouble de l’appareil reproducteur et troubles mammaires
Aménorrhée, écoulement mammaire, trouble de l’éjaculation, gynécomastie, trouble menstruel (y
compris les règles irrégulières et l’oligoménorrhée), dysfonction sexuelle, pertes vaginales
Troubles généraux et problèmes au point d’administration
Diminution de la température corporelle, frissons, inconfort, syndrome de sevrage
médicamenteux, œdème du visage, malaise, sensation de froid dans les membres, soif
Blessure, empoisonnement et complications interventionnelles
Douleur liée à l’intervention
Effets indésirables signalés après la mise en marché
Le tableau 8 présente les effets indésirables qui ont été identifiés pour la première fois après la
commercialisation de la rispéridone Les effets indésirables médicamenteux sont présentés par
catégories de fréquence estimée à partir des déclarations spontanées selon le système suivant :
rès fréquents
≥ 1/10
Fréquents
≥ 1/100 and < 1/10
Peu fréquents
≥ 1/1000 and < 1/100
Rares
≥ 1/10000 and < 1/1000
Très rares
< 1/10000, y compris des rapports isolés
Fréquence inconnue
Les données disponibles ne permettent pas
de faire une estimation.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 28 de 71
Tableau 8 —
Effets indésirables de la rispéridone et/ou de la palipéridone identifiés après la
commercialisation et présentés par catégories de fréquence estimée à partir des
déclarations spontanées
Troubles hématopoïétiques et lymphatiques
Très rare
Thrombocytopénie
Troubles du système immunitaire
Rare
Réaction anaphylactique
Troubles endocriniens
Très rare
Syndrome d’antidiurèse inappropriée
Troubles métaboliques et nutritionnels
Rare
Hyperinsulinémie
Très rares
Diabète, acidocétose diabétique, hypoglycémie,
intoxication hydrique
Troubles psychiatriques
Très rare
Catatonie, manie
Troubles du système nerveux
Très rare
Dysgueusie
Troubles oculaires
Très rare
Syndrome de l’iris hypotonique (peropératoire)
Troubles cardiaques
Très rare
Fibrillation auriculaire
Troubles vasculaires
Très rares
Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très rare
Syndrome d’apnée du sommeil
Troubles gastro-intestinaux
Très rares
Pancréatite, iléus
Troubles hépatobiliaires
Très rare
Ictère
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Très rares
Alopécie, œdème de Quincke
Troubles rénaux et urinaires
Très rare
Rétention urinaire
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Très rare
Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal
Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires
Très rare
Priapisme
Troubles généraux
Très rare
Hypothermie
Les effets indésirables signalés depuis la mise sur le marché de la rispéridone et ayant un lien
temporel (mais non nécessairement causal) avec ce médicament, comprennent les manifestations
suivantes : œdème de Quincke, manifestations cutanées d'allergie, y compris des cas de syndrome
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 29 de 71
de Stevens-Johnson, manifestations généralisées d'allergie, y compris un cas de choc
anaphylactique, syndrome malin des neuroleptiques, troubles de la régulation thermique, apnée,
fibrillation auriculaire, adénomes bénins de l'hypophyse, occlusion intestinale, aggravation de la
maladie de Parkinson et effets indésirables cérébrovasculaires tels qu’accident vasculaire cérébral
(AVC) et accident ischémique transitoire, dont certains mortels.
Des cas d’hyperglycémie et d’exacerbation d’un diabète préexistant ont également été signalés
lors d’un traitement par la rispéridone (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –
Système endocrinien et métabolisme
Comme avec d’autres neuroleptiques, des cas de mort subite, de torsades de pointes, de
tachycardie ventriculaire, d’arythmie, d’arrêt cardiorespiratoire et de prolongation de
l’intervalle QT ont été signalés lors du traitement par la rispéridone. Plusieurs des patients
concernés avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire, prenaient en concomitance des
médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT ou avaient des facteurs de risque de
prolongation de cet intervalle, avaient pris une dose excessive de rispéridone et/ou souffraient
d’obésité morbide. Dans de très rares cas, une prolongation de l’intervalle QT a été signalée en
l’absence de facteur de confusion.
Des cas de gain pondéral important ont été signalés après la commercialisation comme dans les
essais cliniques (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et
métabolisme
Des cas de leucopénie et de neutropénie présentant une relation temporelle avec la prise d’agents
antipsychotiques, dont TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), ont été signalés lors des essais
cliniques et/ou durant la période de pharmacovigilance. Des cas de granulocytopénie et
d’agranulocytose ont également été signalés (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –
Hématologie
De très rares cas de syndrome de sevrage néonatal ont été signalés durant la période de
pharmacovigilance.
Les antipsychotiques atypiques, comme la rispéridone, ont été associés à des cas d’apnées du
sommeil, avec ou sans gain pondéral concomitant. TEVA-RISPERIDONE doit par conséquent
être prescrit avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’apnées du sommeil ou qui sont
exposés à un tel risque. L’utilisation d’antipsychotiques atypiques, rispéridone comprise, a été
associée à un risque de somnambulisme et de troubles de l’alimentation liés au sommeil.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Médicaments à action centrale et alcool
Compte tenu de ses effets primaires sur le système nerveux central, il faut être prudent lorsqu’on
administre la rispéridone avec d’autres médicaments à action centrale ou lorsqu’on la prend avec
de l’alcool.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 30 de 71
Lévodopa et agonistes de la dopamine
La rispéridone peut contrer les effets de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques.
Médicaments ayant des effets hypotensifs
Comme elle peut entraîner de l’hypotension, la rispéridone peut intensifier les effets hypotenseurs
d’autres agents thérapeutiques.
Des cas d’hypotension cliniquement significative ont été observés après la commercialisation de
la rispéridone par suite de l’administration de cet agent en concomitance avec des
antihypertenseurs.
Médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT
Il faut faire preuve de prudence si l’on prescrit de la rispéridone en concomitance avec un
médicament connu pour prolonger l’intervalle QT.
Interactions médicament-médicament
La rispéridone est métabolisée principalement par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par
le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, sont toutes deux des
substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Les substances qui modifient l’activité du CYP2D6, ou
celles qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp, peuvent
avoir une incidence sur la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active de la
rispéridone (rispéridone et 9-hydroxyrispéridone réunies).
Inhibiteurs puissants du CYP2D6
L’administration concomitante de rispéridone et d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rispéridone, sans toutefois avoir
un effet aussi marqué sur la fraction antipsychotique active. L’administration de fortes doses d’un
inhibiteur puissant du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, voir ci-dessous) peut entraîner une
augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Par
conséquent, le médecin doit reconsidérer la posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) au
moment où commence ou prend fin un traitement concomitant par la paroxétine ou un autre
inhibiteur puissant du CYP2D6, surtout s’ils sont administrés à fortes doses.
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp
L’administration concomitante de rispéridone et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la
P-gp pourrait entraîner une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques de la
fraction antipsychotique active de la rispéridone. Par conséquent, le médecin doit reconsidérer la
posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) au moment où commence ou prend fin un
traitement concomitant par l’itraconazole ou un autre inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la
P-gp.
Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp
L’administration concomitante de rispéridone et d’un inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la
P-gp peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique
active de la rispéridone. Par conséquent, le médecin doit reconsidérer la posologie de TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) au moment où commence ou prend fin un traitement concomitant
par la carbamazépine ou un autre inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 31 de 71
Médicaments se liant fortement aux protéines
Aucun déplacement cliniquement significatif de l’un ou l’autre des médicaments n’est observé
par suite de l’administration concomitante de rispéridone et de médicaments qui se lient
fortement aux protéines plasmatiques.
En cas de traitement concomitant, le médecin devrait consulter la monographie du médicament
additionnel, afin d’en connaître les voies métaboliques et de savoir si un ajustement posologique
s’impose.
Emploi concomitant avec le furosémide
Pour obtenir des renseignements concernant l’augmentation de la mortalité chez les patients âgés
atteints de démence qui reçoivent du furosémide en association avec la rispéridone, consulter la
section
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Populations particulières
Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la rispéridone
ISRS et antidépresseurs tricycliques
Fluoxétine :
Inhibiteur puissant du CYP2D6, la fluoxétine augmente les taux plasmatiques de
rispéridone, mais son effet sur la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone réunies n’est pas aussi
marqué. L’interaction pharmacocinétique avec la fluoxétine a été évaluée dans une étude où l’on
a mesuré les taux plasmatiques de la rispéridone et de ses métabolites à l’état d’équilibre avant et
après un traitement de trois semaines en concomitance avec la fluoxétine (N = 10). L’ajout de
fluoxétine a augmenté d’environ deux à trois fois la concentration maximale et l’aire sous la
courbe de la rispéridone, et d’environ 50 % la concentration maximale et l’aire sous la courbe de
la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone réunies. Par conséquent, le médecin doit reconsidérer la
posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) au moment où commence ou prend fin un
traitement concomitant par la fluoxétine.
Paroxétine :
Inhibiteur puissant du CYP2D6, la paroxétine augmente les taux plasmatiques de
rispéridone, mais en doses de ≤ 20 mg/jour, son effet sur la rispéridone et la
9-hydroxyrispéridone réunies n’est pas aussi marqué. L’administration de doses plus élevées peut
toutefois entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la fraction
antipsychotique active de la rispéridone. L’interaction pharmacocinétique avec la paroxétine a été
évaluée dans une étude où l’on a mesuré les taux plasmatiques de rispéridone et de ses
métabolites à l’état d’équilibre avant et après un traitement concomitant de quatre semaines avec
la paroxétine (N = 10). Après quatre semaines de traitement par la paroxétine, les concentrations
totales de la rispéridone et de la 9
hydroxyrispéridone avaient subi une augmentation
significative de 45 % par rapport aux valeurs initiales. Le médecin doit donc réévaluer la
posologie de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) lorsqu’il commence un traitement
concomitant par la fluoxétine, ou encore lorsqu’il interrompt un tel traitement.
Antidépresseurs tricycliques :
Les antidépresseurs tricycliques peuvent produire une hausse des
concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais ils n’ont pas d’incidence sur celles de la
fraction antipsychotique active. L’amitriptyline ne modifie pas la pharmacocinétique de la
rispéridone ni celle de la fraction antipsychotique active.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 32 de 71
Sertraline :
Jusqu’à concurrence de 100 mg/jour, la sertraline et la fluvoxamine, qui sont de
faibles inhibiteurs du CYP2D6 dans le cas de la première et du CYP3A4 dans le cas de la
seconde, ne sont pas associées à des variations cliniquement significatives des concentrations
plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Par contre, en doses
supérieures à 100 mg/jour, toutes deux peuvent entraîner une augmentation des concentrations de
ladite fraction.
Antibactériens
Érythromycine :
L’érythromycine, inhibiteur modéré du CYP3A4, n’a pas modifié la
pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9
hydroxyrispéridone réunies. Une dose unique de
1 mg de rispéridone a été administrée en concomitance avec des doses multiples d’érythromycine
(500 mg quatre fois par jour) à des volontaires sains (N = 18).
Rifampicine :
Inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, la rifampicine produit une diminution
des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.
Agents anticholinestérasiques
Galantamine et donépézil :
La galantamine (N = 15) et le donépézil (N = 24), tous deux substrats
du CYP2D6 et du CYP3A4, n’ont eu aucune incidence sur la pharmacocinétique de la
rispéridone ou de la rispéridone et de la 9
hydroxyrispéridone réunies. Des volontaires sains âgés
ont reçu de la galantamine à raison de 12 mg
od
en concomitance avec 0,5 mg de rispéridone une
fois par jour. Des volontaires sains de sexe masculin ont reçu 5 mg de donépézil une fois par jour
en concomitance avec 0,5 mg de rispéridone deux fois par jour.
Antiépileptiques
Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4 :
On a montré que la carbamazépine, inducteur
puissant du CYP3A4 et inducteur de la P-gp, réduit de façon significative les taux plasmatiques
de rispéridone et de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone (N = 11).
Topiramate :
Volontaires sains :
Dans le cadre d’une étude sur l’interaction entre la rispéridone et le
topiramate, 12 volontaires en bonne santé (six hommes, six femmes âgés de 28 à 40 ans) ont reçu
une dose unique de rispéridone (2 mg) et des doses multiples de topiramate (portées
graduellement à 200 mg/jour). En présence du topiramate, l’exposition systémique à la
rispéridone et à la 9-hydroxyrispéridone réunies a diminué de façon telle, que l’ASC
0-∞
moyenne
a accusé une réduction de 11 %, et que la C
moyenne a chuté de manière statistiquement
significative (18 %). Quant à l’exposition systémique à la rispéridone, elle a également été
réduite significativement en présence de topiramate, si bien que l’ASC
0-∞
et la C
moyennes ont
accusé une baisse respective de 23 % et 29 %. L’administration concomitante de topiramate et de
rispéridone n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la 9-hydroxyrispéridone. Les effets
d’une dose unique (2 mg/jour) de rispéridone sur la pharmacocinétique de doses multiples de
topiramate n’ont pas été étudiés.
Patients atteints de trouble bipolaire :
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la rispéridone
et du topiramate administrés en concomitance a été évaluée dans une étude d’interactions
médicament-médicament menée chez 52 patients (24 hommes et 28 femmes âgés de 19 à 56 ans)
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 33 de 71
atteints de divers types de trouble bipolaire. Les sujets admissibles ont été stabilisés par
l’administration d’une dose de rispéridone de 1 à 6 mg/jour pendant 2 à 3 semaines. À partir de
ce moment et jusqu’à 6 semaines durant, les sujets ont reçu, en sus de la rispéridone, des doses
croissantes de topiramate de 100, 250 et 400 mg/jour. Par la suite, on a graduellement (c.-à-d. sur
une période de 4 semaines) mis fin à l’administration de la rispéridone, tout en maintenant celle
du topiramate (à des doses allant jusqu’à 400 mg/jour). On a alors observé une réduction
statistiquement significative de l’exposition systémique à la rispéridone (baisse de 16 % et de
33 % de l’ASC
, et de 13 % et de 34 % de la C
, avec des doses de topiramate de
respectivement 250 et 400 mg/jour). La pharmacocinétique de la rispéridone et de la
9-hydroxyrispéridone réunies et celle de la 9-hydroxyrispéridone ont très peu varié. Quant à
l’exposition systémique au topiramate en présence de rispéridone, cette dernière a accusé une
baisse légère (de 12,5 % pour la C
moyenne et de 11 % pour l’ASC
moyenne) atteignant le
seuil de signification statistique. Aucun changement cliniquement significatif n’a été observé en
ce qui concerne l’exposition systémique à la rispéridone et à la 9-hydroxy-rispéridone réunies ou
au topiramate. Les effets de doses plus élevées de topiramate (supérieures à 400 mg/jour) ne sont
pas connus. Par conséquent, si on choisit d’administrer un traitement combiné, il faut surveiller
de près les patients qui reçoivent l’association rispéridone-topiramate.
Antifongiques
Itraconazole :
L’administration de 200 mg/jour d’itraconazole — inhibiteur puissant du CYP3A4
et inhibiteur de la P-gp — à des patients qui recevaient des doses de rispéridone de 2 à 8 mg/jour
a entraîné une augmentation d’environ 70 % des concentrations plasmatiques de la fraction
antipsychotique active de cette dernière.
Kétoconazole :
L’administration d’une dose de 200 mg/jour de kétoconazole — inhibiteur
puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp — a entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques de la rispéridone et une diminution des concentrations plasmatiques
de la 9-hydroxyrispéridone.
Antipsychotiques
Phénothiazines :
Les phénothiazines peuvent entraîner une augmentation des concentrations
plasmatiques de la rispéridone, mais elles n’ont pas d’incidence sur la fraction antipsychotique
active.
Clozapine :
L’administration chronique de clozapine en concomitance avec la rispéridone peut
entraîner la diminution de la clairance de la rispéridone.
Antiviraux
Inhibiteurs de la protéase :
Bien qu’on ne possède pas de données provenant d’études formelles,
dans la mesure où le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible du
CYP2D6, le ritonavir et les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir risquent
d’entraîner une augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique active de la
rispéridone.
Bêtabloquants
Certains bêtabloquants peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la
rispéridone, mais non celles de la fraction antipsychotique active.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 34 de 71
Inhibiteurs des canaux calciques
Vérapamil :
Inhibiteur modéré du CYP3A4 et inhibiteur de la P-gp, le vérapamil entraîne une
augmentation des concentrations plasmatiques de la rispéridone et de la fraction antipsychotique
active.
Médicaments gastro-intestinaux
Antagonistes des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine) :
De la rispéridone a été administrée en
dose unique de 1 mg avec des doses multiples de cimétidine (400 mg
bid
) ou de ranitidine
(150 mg
bid
) à de jeunes volontaires sains adultes (N = 12). L’interaction entre le médicament et
les deux inhibiteurs faibles du CYP2D6 et du CYP3A4 que sont la cimétidine et la ranitidine n’a
eu qu’un effet minime sur la rispéridone et la 9
hydroxyrispéridone réunies.
Effets de la rispéridone sur le métabolisme d’autres médicaments
Aripiprazole :
Substrat du CYP2D6 et du CYP3A4 ; la rispéridone en comprimés n’a pas eu
d’incidence sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole et de son métabolite, le
déshydroaripiprazole, considérés conjointement.
Lithium :
La rispéridone (3 mg
bid
) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du lithium (400,
450 ou 560 mg
bid
) (N = 13).
Valproate :
La rispéridone (4 mg
od
) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du valproate
(1000 mg/jour) (N = 9), cependant, les sujets de cet essai clinique ayant reçu l’association
rispéridone-valproate ont été plus nombreux à signaler des effets indésirables que les sujets sous
placebo-valproate.
Digoxine :
L’effet de la rispéridone (0,5 mg/jour
bid
) sur les concentrations plasmatiques de
digoxine (0,125 mg/jour) à l’équilibre a été examiné dans un essai croisé bilatéral à double insu
mené chez des volontaires sains (âge médian : 68 ans, intervalle : 61 à 75 ans, N = 19). La
rispéridone n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’équilibre de la digoxine et l’administration
concomitante des deux agents a été bien tolérée.
D’après des études
in vitro
dans lesquelles la rispéridone a été administrée en présence de divers
médicaments se liant fortement aux protéines, l’administration concomitante de rispéridone et de
ces autres agents ne devrait avoir aucune incidence d’importance clinique ni pour la rispéridone
ni pour les autres médicaments testés.
Psychostimulants
: L’utilisation concomitante de psychostimulants (p. ex. méthylphénidate) et de
rispéridone peut entraîner la survenue de symptômes extrapyramidaux en cas d’ajustement de
l’un ou des deux traitements (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système
nerveux
Interactions médicament-aliments
Les aliments ne modifient pas l’absorption de TEVA-RISPERIDONE.
Interactions médicament-herbes médicinales
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 35 de 71
Les interactions avec les herbes médicinales n’ont pas été établies.
Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
Interactions médicament-mode de vie
Médicaments à action centrale et alcool
Compte tenu que la rispéridone agit principalement sur le système nerveux central, la prudence
s’impose lorsqu’elle est utilisée en concomitance avec d’autres médicaments à action centrale ou
prise en même temps que de l’alcool.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Pour connaître les recommandations posologiques s’appliquant aux cas ci-après, consultez la
section
Populations et cas particuliers.
Personnes âgées
Patients sujets à l’hypotension
Insuffisants hépatiques
Insuffisants rénaux
Posologie recommandée et ajustement posologique
Adultes
Schizophrénie et troubles psychotiques apparentés
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être administré une ou deux fois par jour,
généralement à raison de 1 à 2 mg par jour au début. La dose doit être ajustée progressivement
pendant plusieurs jours selon la réponse clinique, jusqu’à atteindre une dose cible de 4 à 6 mg par
jour. Pour certains patients, il peut être bénéfique de commencer par une dose initiale plus faible
et/ou d’augmenter la dose plus lentement.
Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être fait à intervalles minimaux d’une semaine au
moins, car il faut généralement environ une semaine pour que le métabolite actif atteigne l’état
d’équilibre. Le cas échéant, l’ajustement posologique doit être effectué par petits paliers de
±1 mg.
L’intervalle posologique ayant produit un effet thérapeutique optimal dans les essais cliniques
contrôlés se situe entre 4 et 8 mg par jour, mais l’expérience clinique montre que la majorité des
patients obtiennent un effet thérapeutique satisfaisant avec une dose de 6 mg par jour. Rien
n’indique que des doses supérieures à 10 mg par jour soient plus efficaces que des doses plus
faibles; en fait, pareilles doses sont plutôt associées à davantage de symptômes extrapyramidaux
ainsi qu’à d’autres effets indésirables.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 36 de 71
L’innocuité de la rispéridone n’a pas été établie dans le cas de doses quotidiennes supérieures à
16 mg administrées en deux prises. En ce qui a trait à l’administration uniquotidienne, l’innocuité
n’a pas été établie dépassé 8 mg.
Substitution de la rispéridone à d’autres antipsychotiques
On recommande, si l’état médical le permet, d’interrompre graduellement le traitement déjà en
cours au moment où commence l’administration de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone). Dans
tous les cas, la période de chevauchement des deux antipsychotiques devra être aussi courte que
possible. Si TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) remplace un antipsychotique administré sous
forme de dépôt (à effet retard), l’administration devra avoir lieu lors de la prochaine injection
prévue. La nécessité de poursuivre le traitement antiparkinsonien devra être réévaluée
périodiquement.
Traitement d’entretien
On recommande que les patients qui répondent bien à TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)
poursuivent le traitement à la plus faible dose nécessaire au maintien de la rémission. On doit
réévaluer les patients régulièrement, afin de déterminer si un traitement d’entretien est nécessaire.
Bien qu’il n’existe aucune donnée permettant de préciser la durée optimale du traitement par la
rispéridone, l’efficacité d’un traitement d’entretien est bien établie dans le cas de nombreux
autres antipsychotiques.
Démence grave de type Alzheimer
On recommande aux médecins d’évaluer les risques et avantages de l’utilisation de TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) chez les patients âgés atteints de démence de type Alzheimer en
tenant compte des prédicteurs de risque d’accident vasculaire cérébral ou des affections
cardiovasculaires existantes chez le patient en question (voir
INDICATIONS ET
UTILISATION CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
EFFETS
INDÉSIRABLES
On devrait envisager l’interruption du traitement en cas de signes ou de symptômes d’effets
indésirables vasculaires cérébraux.
On recommande d’administrer une dose initiale de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) de
0,25 mg
bid
et d’ajuster la posologie par paliers de 0,25 mg par jour à intervalles de 2 à 4 jours
environ. La dose optimale est de 0,5 mg
bid
(1,0 mg par jour) chez la plupart des patients, mais
des doses allant jusqu’à 1,0 mg
bid
(2,0 mg par jour) peuvent être bénéfiques pour certains.
Compte tenu de l’instabilité des symptômes traités, il faut constamment envisager la nécessité
d’ajuster la posologie (augmentation ou diminution de la dose) ou d’interrompre le traitement.
L’absence d’expérience chez les jeunes patients rend toute recommandation posologique
impossible à faire pour ce groupe d’âge.
Manie bipolaire
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être administré à raison d’une dose par jour, la
posologie étant de 2 mg à 3 mg par jour au début. L’ajustement posologique, doit être effectué
par paliers de ± 1 mg par jour à intervalles d’au moins 24 heures, en fonction de la réponse
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 37 de 71
clinique et de la tolérabilité. Les effets de l’administration de doses de rispéridone supérieures à
6 mg par jour n’ont pas été étudiés chez les patients atteints de trouble bipolaire.
La dose quotidienne la plus utilisée dans deux essais cliniques contrôlés a été de 1 à 4 mg/jour.
Dans chacun des trois essais contrôlés, la rispéridone s’est avérée efficace dans toute la gamme
posologique utilisée, mais l’ampleur de l’effet dans le groupe ayant reçu une dose modale
moyenne de 3 à 4 mg/jour a été supérieur à celui observé dans le groupe ayant reçu une dose
modale moyenne de 5 à 6 mg/jour (la dose modale moyenne correspond à la moyenne de la dose
quotidienne administrée le plus fréquemment dans les trois études).
L’innocuité et l’efficacité de la rispéridone comme mesure préventive ou traitement prolongé du
trouble bipolaire n’ont pas été évaluées. On recommande donc aux médecins qui décident de
prescrire TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) pour des périodes prolongées de réévaluer
périodiquement les risques et les avantages à long terme du médicament chez chaque patient.
Populations et cas particuliers
Personnes âgées
La rispéridone est en grande partie excrétée par les reins, aussi le risque de toxicité peut-il être
plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Quant aux patients âgés, ces
personnes étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire
preuve de prudence lors du choix de la dose à leur administrer et de l’ajustement posologique. Il
peut également être utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir
MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états pathologiques particuliers
et le
tableau 9
Initialement de 0,25 mg
bid
, la dose de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être augmentée
lentement chez les schizophrènes âgés, jusqu’à ce qu’elle atteigne 3 mg par jour tout au plus.
Comme l'élimination de la rispéridone est un peu plus lente chez ces patients, on doit tenir
compte du risque d'accumulation (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE – Populations et états pathologiques particuliers
le tableau 9
Patients sujets à l’hypotension
Il faut être prudent lorsqu’on administre de la rispéridone à un patient sujet à l’hypotension. En
pareil cas, il faut envisager d’administrer une dose initiale plus faible, c’est-à-dire de 0,25 à
0,5 mg
bid
Insuffisants hépatiques
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant
d’insuffisance hépatique.
La concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone est plus élevée chez les
patients atteints d’insuffisance hépatique, ce qui peut se traduire par une augmentation de l’effet
du médicament. En général, la dose initiale et les doses subséquentes doivent être réduites de
moitié chez ces patients, et l’ajustement posologique doit être plus lent (administration selon un
schéma biquotidien).
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 38 de 71
Chez les insuffisants hépatiques atteints de schizophrénie ou de troubles psychotiques apparentés,
la dose initiale recommandée est de 0,25 à 0,5 mg deux fois par jour. On pourra ensuite
augmenter cette dose au cas par cas, si besoin est, par paliers de 0,5 mg
bid
jusqu'à 1 à 2 mg deux
fois par jour. Au-delà de 1,5 mg
bid
, la dose doit généralement être augmentée à intervalles d’au
moins une semaine (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions
hépatique/biliaire/pancréatique,
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
– Populations et états pathologiques particuliers
le tableau 9
Insuffisants rénaux
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance rénale.
Les insuffisants rénaux éliminent moins bien la fraction antipsychotique active que les adultes en
bonne santé. En général, la dose initiale et les doses subséquentes doivent être réduites de moitié
chez ces patients, et l’ajustement posologique doit être plus lent (administration selon un schéma
biquotidien). La dose initiale recommandée est de 0,5 mg
bid
et l’augmentation de la posologie
doit se faire par paliers de tout au plus 0,5 mg
bid
également. Au-delà de 1,5 mg
bid
, la dose doit
généralement être augmentée à intervalles d’au moins une semaine. Chez certains patients, un
ajustement posologique encore plus lent peut s’avérer médicalement approprié (voir
MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale,
MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états pathologiques particuliers
le
tableau 9
Dose oubliée
Le patient qui oublie une dose ne doit pas prendre deux doses à la fois. Il doit prendre la dose
omise au moment prévu pour la dose suivante.
Administration
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être pris avec ou sans aliments. Ajuster la posologie
graduellement afin d’éviter l’hypotension orthostatique.
SURDOSAGE
Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, prière de
communiquer avec le centre antipoison de sa région.
Des cas de surdosage ont été signalés avec la rispéridone, les doses estimées étant comprises
entre 20 et 360 mg. En règle générale, les signes et symptômes observés étaient dus à une
exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, à savoir les manifestations
suivantes : somnolence, sédation, tachycardie, hypotension et symptômes extrapyramidaux. Des
cas d’allongement de l’intervalle QT, d’élargissement du complexe QRS, de convulsions,
d’hyponatrémie et d’hypokaliémie ont également été signalés à la suite d’un surdosage. Des cas
de torsades de pointes associées à un surdosage oral mixte de rispéridone et de paroxétine ont été
signalés.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 39 de 71
Traitement du surdosage
Étant donné qu’il n’existe pas d’antidote spécifique de la rispéridone, on doit s’en remettre à un
traitement de soutien. Il faut donc dégager les voies respiratoires du patient, afin d’assurer une
ventilation et une oxygénation adéquates en permanence. L’administration de charbon activé et
d’un laxatif doit être envisagée.
La fonction cardiovasculaire doit faire l’objet d’une surveillance immédiate, à l’aide, entre autres,
de l’électrocardiographie continue, afin de déceler la présence éventuelle d’arythmie.
L’hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités au moyen de mesures appropriées,
comme l’administration de liquides intraveineux. L’épinéphrine ne doit pas être utilisée, car la
stimulation bêta-adrénergique peut aggraver l’hypotension induite par le blocage alpha-
adrénergique causé par la rispéridone. Un traitement anticholinergique doit être administré en cas
de réactions extrapyramidales graves. Le patient doit demeurer sous surveillance médicale étroite
et être suivi jusqu’à ce qu’il se rétablisse.
On ne doit pas oublier, lors du traitement d’un surdosage, de considérer la possibilité que le
patient ait ingéré plusieurs médicaments différents.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Dérivé du benzisoxazole, TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est un antipsychotique nouveau,
qui se fixe avec une forte affinité sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5-HT
dopaminergiques de type 2 (D
) et
-adrénergiques, mais avec une affinité plus faible sur les
récepteurs
-adrénergiques et histaminergiques H
. La rispéridone ne se fixe pas sur les
récepteurs dopaminergiques D
et, comme elle n’a pas d’affinité non plus (en
concentrations > 10
M) pour les récepteurs cholinergiques muscariniques, elle ne devrait pas
produire d’effets indésirables anticholinergiques.
La liaison de la rispéridone aux récepteurs a été également démontrée
in vivo
chez l’homme. La
tomographie à émission de positrons a permis de démontrer, chez trois volontaires sains, que la
rispéridone bloque les récepteurs 5
et les récepteurs dopaminergiques D
. Bien qu’elle
exerce une puissante action antagoniste sur les récepteurs D
— ce qui, considère-t-on, produit un
effet favorable sur les symptômes positifs de la schizophrénie —, la rispéridone diminue moins
fortement l’activité motrice que les antipsychotiques classiques dans les modèles animaux, et elle
entraîne moins souvent de catalepsie. La rispéridone s’est aussi avérée l’un des antagonistes les
plus puissants des récepteurs 5
(récepteurs humains clonés). On a noté que l’antagonisme
des récepteurs 5
peut faire rétrocéder certains déficits dans plusieurs modèles animaux
in
vivo
ayant une valeur prédictive de l’activité d’antipsychotiques nouveaux (telle que le déficit
social provoqué par la PCP, la libération de dopamine dans le cortex préfrontal déterminée par
microdialyse, l’hyperlocomotion provoquée par les antagonistes du glutamate). Enfin, cet
antagonisme équilibré des récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques au niveau central
pourrait diminuer le potentiel d’effets secondaires extrapyramidaux.
Pharmacocinétique
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 40 de 71
Absorption :
La rispéridone est bien absorbée après administration orale et sa biodisponibilité
est élevée. Les concentrations plasmatiques atteintes dans l'intervalle thérapeutique sont
proportionnelles à la dose, mais elles varient considérablement d’un sujet à l’autre. Les
concentrations plasmatiques maximales moyennes de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone
sont atteintes environ une et trois heures après l’administration du médicament, respectivement.
Comme les aliments n'ont pas de répercussion sur l'absorption, la rispéridone peut être
administrée à l’heure des repas ou entre les repas.
Distribution :
La rispéridone se distribue rapidement dans l’organisme. Le volume de
distribution est de 1 à 2 L/kg. Les concentrations de rispéridone et de 9-hydroxyrispéridone
atteignent l'état d'équilibre en un à deux jours et en cinq à six jours, respectivement. Dans le
plasma, la rispéridone se fixe à l'albumine et à l’alpha
-glycoprotéine acide (AGP). Le taux de
liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 88 % dans le cas la rispéridone et de 77 % dans
le cas du métabolite.
Métabolisme :
La rispéridone est largement métabolisée dans le foie, où le CYP2D6 la
transforme en 9-hydroxyrispéridone, un métabolite actif majeur qui semble se lier à peu près
autant aux récepteurs que la rispéridone elle-même. (La
N
-désalkylation constitue une autre voie
métabolique de moindre importance.) Par conséquent, l’effet clinique du médicament provient
vraisemblablement des concentrations et de rispéridone, et de 9-hydroxyrispéridone.
L'hydroxylation de la rispéridone dépend de la débrisoquine 4-hydroxylase, c.-à-d. que le
métabolisme de la rispéridone est influencé par le polymorphisme génétique du mode
d'hydroxylation de la débrisoquine. Il s’ensuit donc que les concentrations de la molécule mère et
du métabolite actif diffèrent considérablement selon l’efficacité de cette voie métabolique chez le
sujet. Malgré cela cependant, la concentration de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone
réunies est sensiblement la même, peu importe que le sujet soit un métaboliseur lent ou rapide. La
demi-vie d'élimination est quant à elle similaire chez tous les sujets (environ 20 à 24 heures).
Excrétion :
Une semaine après l’administration, 70 % de la dose administrée est éliminée dans
les urines et 14 % dans les selles. Dans l’urine, la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone réunies
représentent 35 % à 45 % de la dose administrée, le reste étant composé de métabolites inactifs.
Populations et états pathologiques particuliers
Le tableau 9 résume les paramètres pharmacocinétiques observés dans diverses sous-populations.
Tableau 9 —
Paramètres pharmacocinétiques médians des entités rispéridone plus
9-hydroxyrispéridone réunies, dans divers sous-groupes de patients après
l’administration orale d'une dose unique de 1 mg de rispéridone
Paramètre
Jeunes
patients
Patients âgés
Hépatopathie
Néphropathie
Modérée
Grave
Nombre de patients
Âge (ans)
intervalle
25–35
65–78
35–73
34–68
29–66
(ng/mL)
10,2
13,3
0-∞
(ngh/mL)
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 41 de 71
(mL/min1,73 m
Rispéridone, (% liaison)
orale
(mL/min)
temps requis pour atteindre la concentration maximale
concentration plasmatique maximale
demi-vie d’élimination
0-∞
aire sous la courbe
clairance rénale
orale
clairance orale
Les résultats obtenus indiquent que l’administration d’une dose de 1 mg produit une variation
modeste de la pharmacocinétique de la rispéridone chez les sujets âgés, notamment une
diminution d’environ 30 % de la clairance de la fraction active de l’antipsychotique. Chez les
insuffisants hépatiques, la fraction non liée de la rispéridone augmente d’environ 35 %, en raison
de la diminution des concentrations d’
-glycoprotéine acide et de l'albumine. La variation des
paramètres pharmacocinétiques est plus marquée chez les insuffisants rénaux, patients chez qui la
et l’ASC de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone réunies ont augmenté d’environ
40 % et 160 % respectivement, et la demi-vie, d’environ 60 %. La clairance a quant à elle
diminué d’environ 60 %.
Concentrations plasmatiques chez les patients atteints de démence grave
Les concentrations plasmatiques de la rispéridone et de son métabolite principal, la
9-hydroxyrispéridone, ont été déterminées à l’état d’équilibre. Pour ce faire, des prélèvements
sanguins ont été effectués avant l’administration de la dose matinale chez 85 % de tous les
participants aux essais ayant reçu de la rispéridone, aussi les valeurs indiquées dans le tableau 10
représentent-elles les concentrations plasmatiques minimales.
Tableau 10 –
Concentrations plasmatiques médianes minimales des entités rispéridone plus
9-hydroxyrispéridone réunies, à l’état d’équilibre, chez des patients atteints de
démence grave
Dose (mg/jour) (administration
biquotidienne)
C
min
médiane (ng/mL)
14,3
24,0
La concentration plasmatique de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone réunies est
proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique de 0,5 à 2 mg par jour (0,25 à 1 mg
bid
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Entreposer les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) comme suit :
Comprimés à 0,25 mg entre 15 ºC et 30 ºC, à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Comprimés à 0,5 mg, 1 mg, 2 mg 3 mg et 4 mg entre 15 ºC et 25 ºC, à l’abri de la lumière et de
l’humidité.
Garder les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) hors de la portée et de la vue des
enfants.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 42 de 71
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) est offert dans les présentations suivantes :
Comprimés pelliculés
Un comprimé jaune, oblong, biconvexe, portant les inscriptions gravées «
N
» sur un côté et
0.25
» sur l’autre côté contient 0,25 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de
60 et 100.
Un comprimé rouge-brun, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «
RIS 0.5
» gravée sur
le côté rainuré et uni sur l’autre contient 0,5 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60,
flacons de 60 et 100.
Un comprimé blanc, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «
RIS 1
» gravée sur le côté
rainuré et uni sur l’autre contient 1 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de 100
et 500.
Un comprimé brun jaunâtre, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «
RIS 2
» gravée sur
le côté rainuré et uni sur l’autre contient 2 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons
de 100 et 500.
Un comprimé jaune, rond, légèrement bombé, portant l’inscription «
RIS 3
» gravée sur le côté
rainuré et uni sur l’autre contient 3 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de 100
et 500.
Un comprimé vert rond, légèrement bombé, portant l’inscription «
RIS 4
» gravée sur le côté
rainuré et uni sur l’autre contient 4 mg de rispéridone. Plaquettes alvéolées de 60, flacons de 60 et
100.
Composition
Les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) sont offerts en 6 teneurs, renfermant 0,25,
0,5, 1, 2, 3 ou 4 mg de rispéridone par comprimé.
Tous les comprimés TEVA-RISPERIDONE, quelle qu’en soit la teneur, contiennent les
ingrédients inactifs suivants : amidon prégélifié, cellulose microcristalline, dioxyde de titane,
glycolate d’amidon sodique, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, laurylsulfate
de sodium, polyéthylèneglycol, silice colloïdale et stéarate de magnésium.
Dans les teneurs indiquées, les comprimés contiennent les colorants suivants :
0,25 mg : oxyde de fer jaune et polysorbate 80
0,5 mg : oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge
1 mg : aucun colorant
2 mg : oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge
3 mg : jaune de quinoléine sur substrat d’aluminium
4 mg : AD&C bleu nº 2, jaune de quinoléine sur substrat d’aluminium et oxyde de fer jaune
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 43 de 71
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom commun :
Rispéridone
Nom systématique :
3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthyl]-
6,7,8,9-tétrahydro-2-méthyl-4
H
-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Formule moléculaire : C
Masse moléculaire :
410,49
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
Constante d’ionisation :
= 8,24
= 3,11
Coefficient de partage :
log P = 3,04
Point de fusion :
169 ºC - 173 ºC
La rispéridone est une poudre blanche ou presque blanche pratiquement insoluble dans
l’eau (pH = 8,7), mais entièrement soluble dans le dichlorométhane et soluble dans le
méthanol et l’acide chlorhydrique 0,1 N.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 44 de 71
ESSAIS CLINIQUES
Étude de biodisponibilité comparative
Le tableau ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude
comparative croisée trilatérale sur l’administration d’une dose unique de trois types de
comprimés de 2 mg de rispéridone — TEVA-RISPERIDONE, Risperdal (R.-U.) et Risperdal
(Canada) — à 30 sujets de sexe masculin à jeun.
Rispéridone
(1 ×2 mg)
D’après les données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Paramètre
Composé testé
*
Produit de
référence
†
Rapport des
moyennes
géométriques (%)
IC
90 %
(pgh/mL)
41707,61
54306,01 (96,05)
38954,59
51056,60(107,42)
107,07
100,47 – 114,09
0-inf
(ngh/mL)
42564,10
55371,46 (96,48)
39842,82
52218,01(107,49)
106,83
100,37 – 113,70
(pg/mL)
10728,50
11896,04 (42,55)
9780,88
10518,14 (38,88)
109,69
101,29 – 118,78
1,06 (43,40)
1,07 (31,13)
½ él
4,08 (132,40)
3,69 (136,96)
Comprimés TEVA-RISPERIDONE de 2 mg (Teva Canada Limitée, Canada)
Comprimés Risperdal
de 2 mg (Janssen-Ortho Inc., Ontario, Canada); achetés au Canada
Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).
Schizophrénie
Études cliniques à court terme
L’efficacité de la rispéridone dans le traitement des manifestations de la schizophrénie a été
établie dans trois études cliniques bien contrôlées, menées à double insu pendant une période de 6
à 8 semaines chez des consultants internes atteints de psychose répondant aux critères de
schizophrénie du DMS-III-R.
Les signes et symptômes psychiatriques ont été évalués à l’aide des échelles suivantes : échelle
PANSS (Échelle des symptômes positifs et négatifs), score total et sous-échelles de symptômes
positifs et négatifs; échelle BPRS (
Brief Psychiatric Rating Scale
), score total et groupe de
symptômes psychotiques (désorganisation conceptuelle, comportement hallucinatoire, méfiance
et pensées inhabituelles), échelle CGI-S (
Clinical Global Impression – Severity of Ilness
échelle SANS (
Scale for Assessing Negative Symptoms
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 45 de 71
Résultats des études :
Une étude à doses variables de 6 semaines menée à double insu (N = 160) a comparé les effets de
la rispéridone (doses maximales de 10 mg) à ceux de l’halopéridol (doses maximales de 20 mg)
ou d’un placebo. En fin d’étude, la dose quotidienne moyenne de rispéridone était de 7,8 mg. Les
effets de la rispéridone, d’après les échelles BPRS (score total et groupe de symptômes
psychotiques), SANS et CGI-S, étaient statistiquement supérieurs à ceux du placebo.
Une étude à doses fixes de 8 semaines (N = 1356) menée à double insu a comparé les effets de la
rispéridone (aux doses de 1, 4, 8, 12 et 16 mg par jour) à ceux de 10 mg d’halopéridol par jour ou
d’un placebo. En règle générale, les doses plus élevées ont donné de meilleurs résultats que la
dose de 1 mg. La courbe dose-réponse établie avec les échelles PANSS (score total et symptômes
négatifs) et BPRS (score total) avait une forme de cloche, la réponse thérapeutique optimale étant
obtenue entre 4 mg et 8 mg. La relation dose-réponse était cependant linéaire (augmentation de
l’efficacité en fonction de la dose) dans le cas des symptômes positifs à la sous-échelle PANSS et
à l’échelle BPRS (groupe de symptômes psychotiques).
Une étude à doses fixes de 8 semaines (N = 513) menée à double insu a comparé les effets de la
rispéridone (aux doses de 2, 6, 10 et 16 mg par jour) à ceux de 20 mg d’halopéridol par jour ou
d’un placebo. Les effets de la rispéridone ont été statistiquement supérieurs à ceux du placebo
peu importe l’échelle utilisée (PANSS, score total et sous-échelles des symptômes positifs et
négatifs; BPRS, score total et groupe de symptômes psychotiques; CGI-S), mais la différence
entre l’effet de la rispéridone à 2 mg/jour et celui du placebo n’a pas atteint un niveau
statistiquement significatif dans tous les cas. C’est avec la dose de 6 mg/jour que la réponse a été
le plus constante d’une échelle à l’autre, et rien n’indique que l’administration de doses plus
élevées soit plus efficace.
L’efficacité et l’innocuité de la rispéridone administrée une fois par jour ont été établies dans une
étude de 4 semaines contrôlée par placebo. Des consultants internes (N = 246) répondant aux
critères de schizophrénie du DSM-IV ont reçu soit des doses fixes de 4 mg ou 8 mg par jour de
rispéridone, soit un placebo. Les deux groupes sous rispéridone ont eu de meilleurs résultats que
le groupe sous placebo à divers égards, y compris la « réponse clinique » (réduction ≥ 20 % du
score total à l’échelle PANSS), le score total PANSS et le score BPRS (groupe de symptômes
psychotiques; dérivé de la PANSS). L’administration de 8 mg par jour de rispéridone a
généralement donné de meilleurs résultats que l’administration de 4 mg par jour.
Les effets indésirables parkinsoniens étaient légers dans toutes les études, mais ils étaient
associés à la dose. La rispéridone a élevé les taux de prolactine. Compte tenu de son activité
blocante sur les récepteurs
-adrénergiques, on a également observé des cas d’hypotension
orthostatique avec tachycardie compensatoire.
Études cliniques à long terme
L’efficacité et l’innocuité à long terme de la rispéridone ont été démontrées dans une étude à
répartition aléatoire à double insu d’une durée de 1 à 2 ans menée auprès de groupes parallèles (N
= 365) et dans laquelle on a comparé pendant combien de temps l’administration d’un traitement
d’entretien de rispéridone (1 à 8 mg/jour, moyenne = 5 mg/jour) ou d’halopéridol (2,5 à
20 mg/jour, moyenne = 8 mg/jour) a prévenu la rechute chez des patients chroniques répondant
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 46 de 71
aux critères de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif du DSM-IV et stabilisés depuis au
moins un mois. Une différence statistiquement significative a été observée entre les deux groupes
quant à la distribution du temps écoulé avant l’apparition d’une rechute (en moyenne, 452 jours
avec la rispéridone contre 391 avec l’halopéridol).
Le profil d’effets indésirables de la rispéridone observé chez les participants aux études à long
terme cadre avec celui observé dans les études à court terme.
Patients âgés atteints de démence grave
Les effets de la rispéridone dans le traitement des troubles de comportement chez des patients
âgés atteints de démence grave ont été évalués dans deux études cliniques bien contrôlées. La
première était une étude dose-réponse à doses fixes dans laquelle on a comparé les effets de
l’administration de doses quotidiennes de 0,5, 1 ou 2 mg de rispéridone par jour à ceux d’un
placebo (N = 617). La seconde était une étude à doses variables dans laquelle on a comparé les
effets de la rispéridone à ceux de l’halopéridol et à ceux d’un placebo (N = 344). Chacune de ces
études a duré 12 semaines et comprenait des patients qui devaient répondre aux critères de la
maladie d’Alzheimer et/ou de la démence vasculaire selon le DSM-IV. Les échelles utilisées pour
mesurer l’efficacité symptomatique étaient la BEHAVE-AD (
Behavioural Pathology in
Alzheimer’s Disease Rating Scale
), la CMAI (
Cohen-Mansfield Agitation Inventory
) et la CGI-C
Clinical Global Impression-Change
). Les effets indésirables extrapyramidaux potentiels ont été
évalués à l’aide de l’échelle ESRS (
Extrapyramidal Symptom Rating Scale
Dans l’étude à doses fixes, 73 % des patients étaient atteints de la maladie d’Alzheimer, 16 %
d’entre eux souffraient de démence vasculaire et 12 % de démence mixte. Les scores MMSE
Mini-Mental State Examination
) allaient de 6,0 à 7,8 au début de l’étude, et plus de 95 % des
patients se situaient au stade 6 de l’échelle FAST (
Functional Assessment Stating
). L’âge médian
des patients traités par la rispéridone allait de 82 à 84 ans, et l’intervalle global allait de 60 à
105 ans. L’administration de 1,0 ou 2,0 mg/jour de rispéridone
bid
a entraîné une diminution
significative des agressions physiques et verbales ainsi que du comportement psychotique.
Cependant, à la dose de 0,5 mg, la différence observée entre la rispéridone et le placebo n’était
pas statistiquement significative. L’administration de 2,0 mg/jour de rispéridone a entraîné une
incidence de symptômes extrapyramidaux significativement plus élevée que l’administration du
placebo, mais aux doses de 0,5 et 1,0 mg/jour, cette différence n’était pas significative.
Dans l’étude à doses variables, 67 % des patients étaient atteints de la maladie d’Alzheimer, 26 %
d’entre eux souffraient de démence vasculaire et 7 % de démence mixte. Les scores MMSE
Mini-Mental State Examination
) allaient de 7,9 à 8,8 au début de l’étude et 61 % et 31 % des
patients se situaient respectivement aux stades 6 et 7 de l’échelle FAST. L’âge médian des
patients traités par la rispéridone était de 81 ans (intervalle de 68 à 97 ans). À la dose moyenne de
1,1 mg/jour deux fois par jour en fin d’étude, la rispéridone a réduit de manière significative les
comportements agressifs, mais non la psychose. Les scores ESRS, dans l’évaluation des
symptômes extrapyramidaux, étaient semblables chez les patients traités par la rispéridone et
chez les patients ayant reçu le placebo.
La rispéridone n’a pas eu d’effet sur les autres types de comportements évalués par l’échelle
BEHAVE-AD, à savoir la perturbation de l’activité, l’anxiété, les phobies ou les troubles
affectifs. De plus, elle n’a eu aucune incidence non plus sur les scores MMSE et FAST.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 47 de 71
Trouble bipolaire - Manie
L’efficacité de la rispéridone dans le traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble
bipolaire I a été démontrée dans trois études monothérapeutiques à double insu contrôlées par
placebo. Ces études comprenaient initialement des patients hospitalisés qui répondaient aux
critères du DSM-IV relativement au trouble bipolaire I avec épisodes maniaques (avec ou sans
manifestations psychotiques).
Dans les trois études, d’une durée de 3 semaines, les patients ont été répartis aléatoirement, les
uns devant recevoir un placebo (N = 409), les autres, de la rispéridone (N = 434). L’une de ces
études comprenait également un groupe de patients recevant de l’halopéridol (N = 144).
Les doses évaluées dans ces études variaient entre 1 et 6 mg/jour. Les patients ont d’abord reçu
une dose initiale de 2 ou 3 mg le premier jour, après quoi la posologie a augmenté ou diminué de
1 mg/jour, tout dépendant de la réponse et de la tolérance du patient. Le principal instrument de
mesure utilisé pour évaluer les symptômes de manie était l’échelle YMSR (
Young Mania Rating
Scale
), la variation du score total en fin d’étude — soit après 3 semaines (LOCF) — par rapport à
la valeur initiale étant considérée comme le résultat primaire.
Les 3 études ont prouvé que, du point de vue statistique, l’administration de rispéridone à
des doses variables allant de 1 à 6 mg/jour entraîne, comme en témoigne la variation du
score YMRS total en fin d’étude — soit après 3 semaines (LOCF) — par rapport à la
valeur initiale, une réduction des symptômes de manie significativement supérieure
comparativement à l’administration d’un placebo (p < 0,001).
Règle générale, les résultats secondaires sur l’efficacité cadraient avec le résultat primaire.
Dans toutes ces études, le pourcentage de patients ayant connu une diminution ≥ 50 % du
score YMRS (variation du score total au point d’aboutissement — soit après 3 semaines
(LOCF) — par rapport à la valeur initiale) était nettement plus élevé dans le groupe ayant
reçu la rispéridone que dans le groupe ayant reçu le placebo.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) représente une nouvelle génération d’agents neuroleptiques
possédant une puissante activité antagoniste à la fois contre les récepteurs sérotoninergiques de
type 2 (5-HT
) et contre les récepteurs dopaminergiques D
Dans les épreuves de liaison
in vitro,
la rispéridone a présenté une forte affinité pour les
récepteurs suivants : 5-HT
(Ki = 0,16 nM),
-adrénergique (Ki = 0,81 nM), dopaminergique D
(Ki = 1,4 nM), histaminergique H
(Ki = 2,1 nM) et
-adrénergique (Ki = 7,5 nM). La
rispéridone ne présente aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques
(Ki > 10 000 nM). L’affinité pour les récepteurs D
du cerveau de rat varient légèrement d’une
région cérébrale à l’autre et se compare à l’affinité pour les récepteurs D
humains clonés.
Antagonisme sérotoninergique
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 48 de 71
Chez le rat, la rispéridone produit, tout dépendant de la dose, une inhibition des effets
comportementaux induits par la tryptamine, la mescaline, le 5-HTP et la DOM (2,5-diméthoxy-4-
méthylamphétamine) (DE
: 0,014 à 0,049 mg/kg s.c.). L’administration de plus fortes doses de
rispéridone inhibe complètement les effets comportementaux induit par les agonistes
sérotoninergiques.
Dans les études de discrimination, la rispéridone s’est révélée être un antagoniste du LSD et de la
DOM sélectif et puissant (0,024-0,028 mg/kg, s.c.), dépourvu d’activité sérotoninergique (5-HT
agoniste partielle et de potentiel d’induction d’abus de type LSD ou de dépendance.
L’administration de faibles doses de rispéridone (0,01-0,16 mg/kg, i.p.) augmente le sommeil
profond à ondes lentes et diminue le sommeil paradoxal chez le rat.
En périphérie, l’antagonisme des récepteurs 5-HT
se reflète, à très faibles doses, par
l’antagonisme de la cyanose induite par la tryptamine chez le rat (DE
: 0,0011 mg/kg, s.c.) et
par celui du bronchospasme induit par la sérotonine chez le cochon d’Inde (DE
: 0,0027 mg/kg,
i.p.).
Antagonisme des récepteurs dopaminergiques D
2
Dépendamment de la dose, la rispéridone produit une inhibition plus ou moins prononcée des
effets comportementaux induits par l’apomorphine et l’amphétamine, notamment de la
verticalisation provoquée par l’apomorphine chez la souris (DE
: 0,062 mg/kg, i.p.), de
l’hyperactivité induite par l’amphétamine chez le rat (DE
: 0,02-0,04 mg/kg), de la stéréotypie
causée par l’apomorphine chez le rat (DE
: 3,2 mg/kg, i.p.) et du comportement giratoire induit
par l’apomorphine chez des souris porteuses d’une lésion unilatérale à la 6-hydroxydopamine
(intervalle posologique : 0,01-1,0 mg/kg). La rispéridone diminue également la locomotion
spontanée (DE
: 0,22 mg/kg, s.c.) et la réaction d’évitement conditionnée (DE
: 0,48 mg/kg,
i.p.) chez le rat et induit la catalepsie aux doses de 0,59-3,0 mg/kg s.c.
La rispéridone augmente les taux de DOPAC et de HVA (métabolites de la dopamine) de
manière dépendante de la dose dans diverses régions du cerveau.
Comme les autres neuroleptiques, la rispéridone entraîne également des effets associés au
blocage des récepteurs dopaminergiques D
périphériques. Chez le chien, elle exerce une activité
antiémétique puissante contre les vomissements induits par l’apomorphine (0,005-0,007 mg/kg
après administration i.v., s.c. ou i.p.). Le début d’action après administration par voie orale est
rapide et l’effet dure 24 heures.
In vitro,
la rispéridone inhibe la suppression de la libération de
prolactine causée par la dopamine dans des cellules antéhypophysaires de rat en culture primaire.
In vivo,
elle augmente le taux de prolactine sérique de manière dépendante de la dose après
administration unique ou répétée chez les rongeurs.
Antagonisme mixte des récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2
et dopaminergique D
2
L’antagonisme mixte des récepteurs 5-HT
et D
confère à la rispéridone des propriétés
différentes de celles des antagonistes spécifiques des récepteurs dopaminergiques D
. La
rispéridone réduit plus graduellement la locomotion spontanée et la locomotion stimulée par
l’amphétamine. L’occupation des récepteurs D
et l’ampleur de la potentialisation du
renouvellement de la dopamine varient selon les diverses régions du cerveau. L’administration de
faibles doses de rispéridone inhibe complètement les mouvements saccadés de la tête induits par
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 49 de 71
le 5-HTP ainsi que les effets produits par les deux agonistes hallucinogènes de la sérotonine que
sont la DOM et le LSD sur les stimuli discriminatifs. Une désinhibition a été observée sur un
intervalle de doses beaucoup plus large chez des rats traités par l’amphétamine. La rispéridone
augmente le temps de socialisation. La rispéridone a permis de contrôler plus facilement une
épreuve de provocation séquentielle à la tryptamine et à l’apomorphine.
Interaction avec les récepteurs histaminergiques H
1
et les récepteurs
-adrénergiques
La protection que confère la rispéridone contre la létalité induite par le composé 48/80 (DE
0,014 mg/kg, s.c.) chez le rat a mis en évidence le blocage des récepteurs histaminergiques H
périphériques, mais le puissant antagonisme des récepteurs 5-HT
peut également avoir contribué
à cet effet. La rispéridone a inhibé le bronchospasme induit par l’histamine chez le cochon d’Inde
: 0,037 mg/kg, i.p.).
La rispéridone a également bloqué les récepteurs
-adrénergiques, comme en témoigne la
protection contre la létalité provoquée par la norépinéphrine chez le rat (DE
:0,074 mg/kg, s.c.)
et l’induction d’une ptose palpébrale (DE
: 0,19 mg/kg, s.c.).
Le blocage des récepteurs
-adrénergiques centraux, au cours de l’épreuve à la xylazine, a été
observé à la dose de 2,4 mg/kg. La suppression de l’effet antidiarrhéique de la clonidine produit
par l’administration de 0,67 mg/kg témoigne du blocage des récepteurs
-adrénergiques
périphériques.
Le blocage des récepteurs
-adrénergiques de l’appareil vasculaire est considéré comme la
principale cause des effets cardiovasculaires de la rispéridone, tels que l’hypotension et la
tachycardie réflexe observées chez le chien. Témoins de l’installation d’une tachyphylaxie, ces
effets ont soit diminué, soit disparu durant le traitement prolongé.
Chez le chien bâtard anesthésié, la rispéridone a produit une vasodilatation dépendante de la
dose, accompagnée d’une augmentation de la contractilité et du débit cardiaques ainsi que du
débit aortique. La dose minimale efficace (0,005 mg/kg) était semblable à la dose antiémétique.
L’administration d’une dose unique de 0,08 mg/kg (11 fois la dose antiémétique orale) par voie
orale à des chiens Labrador conscients a réduit les pressions systolique et diastolique sans
toutefois modifier la fréquence cardiaque. Après administration d’une dose orale unique de
0,31 mg/kg (44 fois la dose antiémétique orale), l’effet hypotenseur est devenu plus prononcé, la
fréquence cardiaque a augmenté et l’intervalle QTc a allongé, mais l’intervalle PQ et le complexe
QRS sont restés pratiquement les mêmes.
Interactions médicamenteuses
Après administration répétée de doses orales allant jusqu’à 10 mg/kg/jour, la rispéridone n’a
présenté aucune interaction
in vivo
avec les enzymes hépatiques qui interviennent généralement
dans le métabolisme des médicaments (cytochrome P
, glucuronosyl transférase et
cytochrome
c
réductase).
Pharmacologie de la 9-hydroxyrispéridone
La rispéridone est métabolisée principalement en 9-hydroxyrispéridone. Ce métabolite et ses
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 50 de 71
deux énantiomères se sont révélés comparables à la rispéridone en ce qui a trait à la puissance, le
début et la durée d’action, l’activité par voie orale et le profil pharmacologique.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Valeurs de DL
50
14 jours après l’administration de la rispéridone
Voie d’administration
Animal
Nombre d’animaux et sexe
en mg/kg
(limites)
ORALE
Souris
Chien
90 M
90 F
60 M
60 F
32 M&F
82 (73-92)
63 (56-71)
113 (82-157)
57 (39-83)
18 (14-24)
> 10
INTRAVEINEUSE
Souris
Chien
60 M
70 F
70 M
70 F
20 M
20 F
30 (26-33)
27 (23-31)
34 (31-38)
35 (32-39)
14 (11-18)
18 (14-24)
SOUS-CUTANÉE
60 M
60 F
172 (132-225)
98 (59-162)
La toxicité s’est manifestée par les symptômes suivants : ptose palpébrale, prostration, catalepsie,
sédation, hypothermie et hypotonie à toutes les doses; crises convulsives cloniques et abolition du
réflexe de redressement aux doses létales et quasi létales.
Des signes de trouble gastro-intestinal ont parfois été observés. Dans certains cas, l’autopsie a
révélé des lésions gastriques et des hémorragies chez les rongeurs. Tous les survivants se sont
rétablis au cours de la période d’observation de 14 jours.
Chez le rat, la toxicité orale aiguë de la 9-hydroxyrispéridone était comparable à celle du
composé parent.
Toxicité subaiguë
Étude de 3 mois sur la toxicité aiguë chez le rat Wistar
Des rats Wistar, au nombre de 20 mâles et de 20 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone
par voie alimentaire, à des doses approximatives quotidiennes de 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/100 g de
nourriture. Aucun décès ni effet du médicament sur le comportement ou l’aspect physique n’ont
été observés. Une augmentation du gain pondéral a été observée chez les femelles (groupes ayant
reçu la dose faible ou la dose moyenne), de même qu’une diminution passagère du gain pondéral
chez les mâles (groupe ayant reçu la dose moyenne) et une diminution prolongée du gain
pondéral chez les deux groupes ayant reçu la dose élevée.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 51 de 71
Les variations suivantes de la biochimie sanguine ont été observées : diminution de l’aspartate
aminotransférase chez les mâles ayant reçu la dose élevée et chez les femelles ayant reçu les
doses moyenne ou élevée; augmentation de la cholinestérase chez les mâles ayant reçu la dose
élevée.
Le poids des surrénales a accusé une diminution chez les femelles, mais il a augmenté chez les
mâles ayant reçu la dose élevée, tandis que celui de leurs reins a diminué. Les principales
observations histologiques à l’autopsie ont été les suivantes : stimulation des glandes mammaires
(mâles ayant reçu les doses moyenne ou élevée et toutes les femelles traitées), diminution du
développement glandulaire de l’utérus accompagnée d’une diminution de la kératinisation du
vagin et de l’épaisseur de l’épithélium et infiltration de cellules inflammatoires dans la prostate
(doses moyenne et élevée).
Toxicité orale chez le rat Wistar (3 mois + 1 mois de récupération)
Des rats Wistar, au nombre de 10 mâles et de 10 femelles par groupe (auxquels se sont ajoutés
5 mâles et 5 femelles dans le groupe témoin et dans le groupe à dose élevée pendant la période de
récupération de 1 mois) ont reçu de la rispéridone par gavage à raison de 0 (excipient), 0,16, 0,63,
2,5 ou 10 mg/kg de masse corporelle par jour. Aucun décès associé au médicament n’a été
observé. Les manifestations qui se sont produites étaient qualitativement semblables à celles que
l’on a observées dans l’étude de trois mois par voie orale.
Les examens de laboratoire ont révélé les modifications suivantes : augmentation légère (dans les
limites de la normale) de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des érythrocytes; augmentation
légère (tout juste dans les limites de la normale) de l’azote uréique du sang chez les mâles et les
femelles ayant reçu 2,5 ou 10 mg/kg; légère diminution du glucose (femelles ayant reçu
10 mg/kg), des protéines totales (mâles et femelles ayant reçu 10 mg/kg), du calcium, de
l’albumine et des triglycérides (la plupart dans les limites de la normale) chez les mâles ayant
reçu 10 mg/kg. L’analyse d’urine a révélé une légère diminution de la densité et de la
créatininurie chez les mâles et les femelles ayant reçu 2,5 ou 10 mg/kg; augmentation minime du
pH (mâles et femelles ayant reçu 10 mg/kg) et du volume urinaires (mâles et femelles ayant reçu
2,5 ou 10 mg/kg); augmentation de l’apparition de bactéries (mâles et femelles ayant reçu
10 mg/kg).
Les examens macroscopique et histologique ont permis de constater des modifications
dépendantes de la prolactine semblables à celles qui ont été observées dans l’étude de 3 mois, à
savoir stimulation des glandes mammaires, modifications de la prostate et modifications de
l’utérus et du vagin.
Après une période de récupération de 1 mois, la plupart de ces modifications étaient rentrées dans
l’ordre, mais la stimulation des glandes mammaires était encore observable chez les animaux
ayant reçu la dose élevée.
Toxicité orale chez le beagle (3 mois)
Des beagles au nombre de 4 mâles et 4 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone par voie
orale à des doses quotidiennes de 0 (absence de traitement), 0,31, 1,25 et 5 mg/kg de masse
corporelle, administrées sous forme de capsules de gélatine. Aucun animal n’est décédé pendant
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 52 de 71
la période de 3 mois de l’étude. Les effets cliniques indésirables, tous associés à la dose,
comprenaient la sédation, le myosis, des selles molles et une congestion de la conjonctive. Une
diminution transitoire du gain pondéral a été observée au cours de la première moitié de l’étude
chez les chiens ayant reçu la dose élevée.
Les analyses hématologiques et sériques ont révélé les manifestations suivantes : diminution
(associée à la dose et dans les limites de la normale) de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des
érythrocytes chez les chiens ayant reçu les doses moyenne ou élevée; augmentation modérée
(associée à la dose et dans les limites de la normale) de l’haptoglobine à toutes les doses;
augmentation du cholestérol et des phospholipides aux doses moyenne et élevée.
Le poids des testicules et de la prostate a diminué de manière dépendante de la dose. Les
examens macroscopique et histologique ont révélé les manifestations suivantes : augmentation de
la présence d’érythrocytes dans la pulpe rouge de la rate chez les animaux ayant reçu la dose
élevée; diminution du développement glandulaire de l’utérus et réduction de l’épaisseur de
l’épithélium du vagin chez toutes les femelles traitées; prostate d’aspect immature et
spermatogenèse incomplète chez les chiens ayant reçu les doses moyenne ou élevée.
Toxicité orale chez le beagle (3 mois + 2 mois de récupération)
Des groupes de 6 beagles mâles ont reçu de la rispéridone par voie orale, administrée sous forme
de capsules, aux doses quotidiennes de 0 (absence de traitement), 0,31, 1,25 et 5 mg/kg de masse
corporelle. Après 3 mois, 4 des 6 chiens par groupe ont été sacrifiés, les 2 derniers ayant subi le
même sort au bout de 5 mois. Aucun décès associé au médicament n’a été constaté et les
manifestations observées étaient semblables à celles notées dans la première étude de 3 mois.
Une sédation ainsi qu’une diminution initiale du gain pondéral associées à la dose ont été
observées à toutes les doses.
Des chiens mâles ont été étudiés dans le but d’établir les effets de la rispéridone sur leurs organes
génitaux et de vérifier si ceux-ci étaient réversibles.
Une diminution réversible des paramètres associés aux érythrocytes a été observée, laquelle était
liée à la dose. De même, on a constaté une augmentation réversible des taux d’haptoglobine, de
cholestérol et de phospholipides, laquelle était également associée à la dose.
À la fin de la période de traitement, seuls les 2 chiens ayant reçu la dose faible pouvaient
éjaculer; à la fin de la période de récupération, l’éjaculation était normale chez les 2 chiens ayant
reçu la dose faible mais chez seulement un des deux ayant reçu la dose moyenne, tandis que chez
l’un de ceux ayant reçu la dose élevée, le sperme était de piètre qualité (réduction de la motilité et
de la concentration des spermatozoïdes). Une diminution des taux de testostérone dépendante de
la dose a été constatée à la fin de la période de traitement. Une fois passée la période de
récupération, ces taux étaient toujours inférieurs chez les 2 chiens ayant reçu la dose élevée.
Une diminution du poids des testicules et de la prostate dépendante de la dose et associée à une
immaturité a été observée. Une fois passée la période de récupération, le poids de la prostate des
chiens traités était toujours inférieurs à celui des chiens du groupe témoin. Une augmentation
associée à la dose mais réversible du poids du foie et de la rate a été observée.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 53 de 71
Toxicité chronique
Étude de 12 mois sur la toxicité orale chez le rat Wistar
Des rats Wistar, au nombre de 20 mâles et de 20 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone
par voie alimentaire, à des doses quotidiennes approximatives de 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/100 g de
nourriture. Exprimées sous forme de mg/kg, ces doses étaient plus faibles. Aucun décès associé
au médicament n’a été constaté. Une diminution du gain pondéral a été observée chez les mâles
et les femelles ayant reçu la dose élevée. L’analyse sérique a révélé une légère diminution du
potassium et de l’azote uréique du sang à 2,5 mg/kg, de même qu’une faible augmentation (dans
les limites de la normale) de la cholinestérase chez les mâles; chez les femelles du même groupe,
on a constaté une diminution des taux d’alanine aminotransférase.
Outre les modifications des paramètres sériques observées avec la dose de 2,5 mg/kg,
l’administration de 10 mg/kg a provoqué une réduction marquée du gain pondéral; s’ajoute à cela
une réduction négligeable du nombre de leucocytes et de thrombocytes, une diminution du
glucose, une diminution de la créatininurie et une augmentation (dans les limites de la normale)
du volume urinaire chez les mâles, ainsi qu’une diminution du glucose, des protéines totales et de
l’albumine chez les femelles. La plupart des modifications étaient légères.
L’examen histopathologique a indiqué des modifications de la prostate et des glandes mammaires
des mâles ayant reçu les doses moyenne ou élevée ainsi que des modifications de l’utérus, des
ovaires et des glandes mammaires de toutes les femelles traitées. Une hyperplasie diffuse de
l’hypophyse a été observée chez les mâles ayant reçu les doses moyenne ou élevée et une
augmentation de la zone fasciculée des surrénales a été notée chez les mâles ayant reçu la dose
élevée.
Étude de 12 mois sur la toxicité orale chez le beagle
Des beagles au nombre de 4 mâles et 4 femelles par groupe ont reçu de la rispéridone par voie
orale à des doses quotidiennes de 0 (absence de traitement), 0,31, 1,25 et 5 mg/kg de masse
corporelle, administrées sous forme de capsules de gélatine. Aucun animal n’est décédé pendant
la période de 12 mois de l’étude. Les principaux effets, à faible dose, étaient associés aux effets
connus de la rispéridone, soit la sédation et une interaction avec le système endocrinien
(modifications des organes génitaux chez les mâles et les femelles). Les doses moyenne et élevée
ont produit une toxicité légère à modérée semblable à celle décrite dans les études de 3 mois.
Les examens de laboratoire ont révélé une légère anémie durant les 3 premiers mois (diminution
de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des érythrocytes), une augmentation modérée et
dépendante de la dose de l’haptoglobine, du cholestérol et des phospholipides ainsi qu’une légère
diminution du potassium (à dose élevée).
Les organes ayant subi une variation de poids sont la rate et l’hypophyse (augmentation), ainsi
que les testicules et la prostate (diminution). L’examen histopathologique a révélé des
modifications des organes génitaux chez les mâles comme chez les femelles, notamment des
modifications de la prostate (fibrose et cellules basales claires), une dégénérescence des testicules
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 54 de 71
chez certains chiens, une diminution du développement glandulaire de l’utérus et une absence de
corps jaune. On a en outre remarqué une augmentation du nombre d’érythrocytes dans la rate.
Reproduction et développement
Fécondité et performance générale de reproduction chez le rat Wistar
Cent quatre-vingt-douze rats Wistar ont été répartis en groupes de 24 mâles et de 24 femelles. De
la rispéridone a été administrée par voie alimentaire aux mâles, à des doses quotidiennes
approximatives de 0, 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg de masse corporelle pendant un minimum de 60 jours
avant et pendant l’accouplement. Les femelles ont quant à elles été traitées pendant un minimum
de 14 jours avant l’accouplement (avec des mâles ayant reçu des doses équivalentes), puis
jusqu’au huitième jour de la grossesse. Aucun décès dû au médicament ou associé à la dose n’a
été constaté.
Quelle qu’ait été la dose utilisée, l’administration de rispéridone aux mâles et aux femelles a
provoqué une diminution et un retard des accouplements proportionnels à la dose, ce qui s’est
traduit par un indice de copulation plus faible entraînant un taux de gestation également plus
faible chez les groupes traités. Dans les cas où il y a eu copulation cependant, les taux de
gestation étaient normaux.
Étude sur la fécondité chez le rat Wistar mâle
Cent quatre-vingt-douze rats Wistar ont été répartis en groupes de 24 mâles et de 24 femelles. De
la rispéridone a été administrée par gavage aux mâles, à des doses quotidiennes de 0 (excipient),
0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg de masse corporelle pendant 60 jours avant et durant l’accouplement
avec des femelles non traitées. Aucun décès dû au médicament n’a été constaté.
Les indices de fécondité, de gestation et de copulation étaient comparables entre les groupes, de
même que l’intervalle cohabitation-accouplement. Les portées étaient également comparables et
aucun effet tératogène n’a été observé. Ces résultats montrent que la rispéridone ne produit aucun
effet indésirable sur la fécondité des mâles.
Étude sur la fécondité chez le rat Wistar femelle
Cent quarante-quatre rats Wistar ont été répartis en groupes de 12 mâles et de 24 femelles. De la
rispéridone a été administrée par gavage aux femelles, à des doses quotidiennes de 0 (excipient),
0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg de masse corporelle pendant 14 jours avant l’accouplement (avec des
mâles non traités) et jusqu’au huitième jour de la gestation. Tous les animaux ont survécu à ce
traitement. Une sédation associée à la dose a été observée chez les animaux ayant reçu les doses
moyenne ou élevée.
L’intervalle cohabitation-accouplement a augmenté légèrement dans les groupes ayant reçu les
doses faible ou moyenne, mais il a été nettement plus long dans le dernier groupe. Le nombre de
corps jaunes n’a cependant pas été affecté, ce qui témoigne d’un taux d’ovulation normal une fois
l’ovulation amorcée.
Les indices de fécondité, de copulation et de gestation étaient comparables entre les groupes et
aucune répercussion indésirable sur les portées ni effet tératogène n’ont été observés.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 55 de 71
Études sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la rispéridone chez le rat Sprague-Dawley
Deux études de segment II ont été menées chez le rat Sprague-Dawley. De la rispéridone a été
administrée par gavage du 6
au 16
jour de la gestation à des groupes de 24 femelles, le tout à
des doses quotidiennes de 0 (excipient), 0,63, 2,5 ou 10 mg/kg de masse corporelle. Aucun décès
imputable au médicament n’a été observé.
Dans l’une des études, le poids des rejetons nés de mères ayant reçu la dose élevée a légèrement
diminué. La rispéridone ne s’est pas révélée tératogène aux doses étudiées.
Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la rispéridone chez le rat Wistar
De la rispéridone a été administrée par gavage du 8
au 18
jour de la gestation à des groupes de
36 femelles, le tout à des doses quotidiennes de 0 (excipient), 0,63, 2,5 ou 10 mg/kg de masse
corporelle. Dans chaque groupe, 12 femelles ont accouché naturellement, après quoi une
évaluation de la deuxième génération a été effectuée. Quant aux autres femelles, elles ont été
sacrifiées à la fin de la gestation, après avoir subi une césarienne. Aucun décès imputable au
médicament n’a été constaté, mais une sédation associée au médicament à été observée à toutes
les doses.
Aucun effet défavorable n’a été observé dans les groupes ayant reçu les doses faible ou moyenne,
mais une toxicité maternelle (diminution du gain pondéral) a été notée dans le groupe ayant reçu
la dose élevée, de même qu’une diminution du poids des rejetons et un léger retard d’ossification
(réduction du nombre de métatarsiens visibles). Le poids des rejetons a légèrement augmenté
durant l’allaitement et le taux de survie était normal. La rispéridone ne s’est pas révélée
tératogène aux doses étudiées.
Dans la deuxième génération, le développement physique et comportemental des animaux, non
traités, était comparable d’un groupe à l’autre, et aucun effet défavorable sur la fécondité n’a été
observé, non plus que sur les autres paramètres de la reproduction.
Les ratons de mères traitées sont exposés à la rispéridone via transfert placentaire. Aucune étude
adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte, mais un cas d’agénésie du
corps calleux a été signalé chez un nourrisson qui avait été exposé
in utero
à la rispéridone. La
relation de cause à effet avec le traitement n’est pas connue (voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS – Population particulières
Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la rispéridone chez le lapin New Zealand
White
De la rispéridone a été administrée par gavage du 6
au 18
jour de la gestation à des groupes de
15 femelles, le tout à des doses de 0 (excipient), 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/jour. Une toxicité
maternelle a entraîné la mort de trois lapines dans le groupe ayant reçu la dose élevée, ainsi
qu’une réduction du gain pondéral. Aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été observé aux
doses étudiées.
Étude périnatale et postnatale chez le rat Wistar
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 56 de 71
De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire du 16
jour de la gestation jusqu’à la fin
de la 3
semaine de l’allaitement à des groupes de 24 femelles, le tout à des doses quotidiennes
d’environ 0, 0,31, 1,25 ou 5 mg/100 g de nourriture. Aucun décès attribuable au médicament n’a
été observé. Le poids corporel et la consommation d’aliments ont diminué en fonction de la dose
durant l’allaitement, quelle qu’ait été la dose administrée. La durée de la gestation a cependant
été normale dans tous les groupes.
On a observé une diminution du taux de survie des rejetons du groupe ayant reçu la dose élevée,
qui ne comptait que 32 % de survivants. Au quatrième jour de l’allaitement, le poids des rejetons
du groupe ayant reçu la dose élevée était significativement inférieur à celui des animaux témoins.
Étude périnatale et postnatale chez le rat Wistar (avec évaluation de la deuxième génération)
De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire du 18
jour de la gestation jusqu’à la fin
de la 3
semaine de l’allaitement à des groupes de 24 femelles, le tout à des doses quotidiennes
d’environ 0 (excipient), 0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg de masse corporelle. On a laissé toutes les rates
accoucher naturellement. Aucun décès n’a été causé par le médicament. Des effets défavorables
se sont manifestés chez les mères par une augmentation faible, mais significative, de la durée de
la gestation ainsi que par une diminution de la consommation de nourriture et du gain pondéral
durant l’allaitement chez les animaux ayant reçu la dose élevée.
Une augmentation de la mortinatalité été notée dans le groupe ayant reçu la dose élevée, de même
qu’une réduction de la survie à toutes les doses, causée probablement par une diminution de
l’allaitement.
Dans la deuxième génération (F
), non traitée, on a accouplé 10 femelles par groupe avec des
mâles du même groupe. Les ratons sont nés par césarienne. Aucun effet indésirable sur la
fécondité ou sur les autres paramètres de la reproduction n’a été noté. L’observation des jeunes
rats de la génération F
n’a révélé aucune anomalie.
Étude de reproduction sur deux générations
Cent quatre-vingt-douze rats Wistar ont été répartis en groupes de 24 mâles et de 24 femelles. De
la rispéridone a été administrée par voie alimentaire aux mâles, à des doses quotidiennes
d’environ 0, 0,16, 0,63 ou 2,5 mg/kg par 100 g de nourriture pendant 60 jours avant et durant
l’accouplement, et aux femelles pendant 14 jours avant l’accouplement (avec des mâles recevant
une dose équivalente), durant la gestation, pendant l’allaitement et jusqu’au sevrage de la
première génération. Les animaux de la deuxième génération n’ont pas reçu de médicament.
Aucun décès attribuable au médicament n’a été constaté.
L’intervalle cohabitation-accouplement a augmenté avec la dose, mais la durée de la gestation
était comparable d’un groupe à l’autre. Les indices de gestation et de copulation étaient
sensiblement plus faibles chez les rats ayant reçu la dose élevée, cependant, toutes les femelles
qui se sont accouplées sont devenues gravides. Une diminution du gain pondéral a été observée
lors de la gestation chez les femelles traitées par les doses moyenne ou élevée. L’administration
du médicament à la dose élevée durant l’allaitement a entraîné une réduction du poids corporels
des mères. Aucun effet tératogène n’a été observé, quelle qu’ait été la dose administrée.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 57 de 71
Les paramètres relatifs à la portée, dont le nombre de ratons, leur poids à la naissance, leur gain
pondéral et le taux de survie étaient comparables chez les animaux témoins et chez les animaux
ayant reçu les doses faible ou moyenne. Par contre, le poids à la naissance et le taux de survie des
rejetons nés de parents ayant reçu la dose élevée accusaient une légère diminution. La baisse du
taux de survie était liée à une diminution de l’allaitement des ratons. Une fois sevrés, les ratons se
sont développés normalement, tant sur le plan physique que comportemental.
Aucun effet délétère pertinent sur la fécondité ou sur les autres paramètres de la reproduction n’a
été observé chez les rats non traités de la deuxième génération.
Études sur la toxicité de la rispéridone chez des ratons et des chiots
Une augmentation de la mortalité et un retard du développement physique des petits ont été
observés lors d’une étude de toxicité menée chez des ratons ayant reçu des doses orales de
rispéridone de 0, 0,04, 0,16, 0,63 ou 2,5/1,25 mg/kg/jour. Dans une étude d’une durée de
40 semaines menée chez des chiots, l’administration de doses orales de rispéridone de 0, 0,31,
0,125 ou 5 mg/kg/jour aux animaux a retardé leur maturation sexuelle. Le médicament n’a pas
affecté la croissance des os long à des doses entraînant une exposition équivalente, d’après
l’ASC, à 3,6 fois l’exposition orale maximale chez les adolescents (1,5 mg/kg/jour), mais à
15 fois, des effets ont été observés et sur les os longs, et sur la maturation sexuelle.
Mutagenèse
La rispéridone n’a eu aucun effet mutagène dans les tests suivants : test de réparation de l’ADN
(hépatocytes de rat), test de mutations réverses de Ames (
Salmonella typhimurium
Escherichia
coli
), test de mutations génétiques dans des cellules de mammifère (culture de lymphomes de
souris), test de récessivité létale liée aux sexe (
Drosophila melanogaster
), test d’aberrations
chromosomiques (lymphocytes humains et cellules pulmonaires du hamster chinois) et test du
micronoyau (cellules de moelle osseuse de souris).
Carcinogenèse
Étude de 18 mois sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone chez la souris Swiss albinos
De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire à des groupes de 50 souris mâles et de
50 souris femelles, le tout à des doses quotidiennes approximatives de 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/kg
de masse corporelle. Une légère augmentation de la mortalité a été observée chez les femelles
ayant reçu la dose moyenne ou élevée. Le gain pondéral des femelles traitées a augmenté à toutes
les doses.
Les variations hématologiques (diminution des paramètres relatifs aux érythrocytes et
augmentation des thrombocytes) et les variations sériques des paramètres biochimiques
(diminution du glucose, augmentation de la cholinestérase et, chez les femelles seulement,
augmentation du cholestérol, des phospholipides, de l’haptoglobine, des protéines totales, du
calcium et de l’albumine) étaient semblables à celles observées dans les études sur la toxicité
chronique chez le rat.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 58 de 71
Une variation de la masse de certains organes a été notée, à savoir entre autres une augmentation
du poids du foie, de la rate et du cœur. Une diminution pondérale des gonades a été observée
chez les animaux des deux sexes, mais seules les femelles ont présenté une réduction du poids
des surrénales.
Les examens macroscopique et histopathologique ont révélé une augmentation de la fréquence de
modifications non néoplasiques reliées à la prolactine et touchant les glandes sexuelles annexes
(glande coagulante, vésicule séminale), le pancréas et l’hypophyse chez les mâles ayant reçu la
dose moyenne ou élevée. Chez les femelles, une augmentation (glandes mammaires, hypophyse)
ou une diminution (organes génitaux) des effets liés à la prolactine ont été observées à toutes les
doses.
Modifications néoplasiques : on a observé une tendance à l’apparition d’adénocarcinomes
mammaires et d’adénomes hypophysaires chez les femelles. En ce qui a trait aux néoplasies non
associées à la prolactine, on a observé une tendance à l’apparition de tumeurs du poumon chez les
femelles (dont l’incidence était dans les limites de celle des témoins historiques).
Étude de 25 mois sur le pouvoir carcinogène de la rispéridone chez le rat Wistar
De la rispéridone a été administrée par voie alimentaire à quatre groupes de 50 rats mâles et de
50 rats femelles Wistar, à des doses quotidiennes d’environ 0, 0,63, 2,5 ou 10 mg/100 g de
nourriture. Une augmentation de la mortalité a été observée chez les mâles ayant reçu la dose
moyenne ou élevée et chez les femelles ayant reçu la dose élevée. Les manifestations toxiques
observées chez les mâles ayant reçu n’importe quelle dose et chez les femelles ayant reçu la dose
moyenne ou élevée consistaient en une diminution du gain pondéral, une détérioration de l’état
général (mâles) et en une variation de certains paramètres hématologiques et biochimiques. Une
variation de la masse de certains organes a été notée, entre autres une augmentation du poids des
surrénales et une diminution de celui des gonades.
Des changements macroscopiques ont été observés dans les glandes mammaires, l’hypophyse, les
testicules ainsi que dans l’utérus. Les examens histopathologiques ont révélé des changements
non néoplasiques liés à la prolactine à toutes les doses dans les glandes mammaires, l’hypophyse
et dans les organes génitaux des mâles et des femelles. En outre, une atteinte rénale a été
constatée.
Les transformations néoplasiques observées comprenaient une augmentation, associée à la dose,
des adénocarcinomes mammaires chez les mâles et chez les femelles, et une augmentation des
adénomes du pancréas endocrine chez les mâles. On a observé une diminution de la fréquence de
néoplasmes des organes génitaux femelles (vagin, col, utérus).
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 59 de 71
RÉFÉRENCES
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Monographie de Risperdal de Janssen Inc., Date de révision: 10 septembre 2018.
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 63 de 71
Pharmacocinétique
49. Étude de biodisponibilité comparative trilatérale portant sur l’administration d’une dose
unique de trois types de comprimés de 2 mg de rispéridone - TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone), Risperdal (R.-U.) et Risperdal (Canada) à des sujets à jeun. Données internes
de Teva Canada Limitée.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 64 de 71
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone)
Norme Teva
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de
la vente au Canada de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) et
s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant
n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements
pertinents au sujet de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone). Pour
toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec
votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous prenez soin d’une personne à qui on a prescrit TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone), veuillez lire le présent dépliant
avant d’administrer la première dose.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
La rispéridone appartient à un groupe de médicaments appelés
antipsychotiques.
Emploi dans le traitement de la schizophrénie
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) sert à traiter les symptômes
de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés,
comme les hallucinations (perceptions auditives ou visuelles de
choses qui n’existent pas), le délire, la méfiance excessive et le
repliement affectif. Les patients atteints de schizophrénie peuvent
également se sentir dépressifs, anxieux ou tendus.
Emploi dans le traitement de la démence grave liée à la maladie
d’Alzheimer
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut aussi être utilisé pour
le traitement à court terme de la démence liée à la maladie
d’Alzheimer, notamment pour maîtriser l’agressivité ou les
symptômes psychotiques (comme la croyance en des choses qui
n’existent pas ou la perception visuelle, cénesthésique ou auditive
de choses inexistantes), lorsque le patient risque de s’infliger des
blessures ou de blesser autrui.
Emploi dans le traitement de la manie aiguë associée au trouble
bipolaire
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être utilisé pour le
traitement aigu des épisodes de manie associés au trouble
bipolaire. Les signes et symptômes de la manie bipolaire
comprennent entre autres les manifestations suivantes : sentiment
d’être invincible ou tout-puissant, augmentation de l’estime de
soi, pensées qui défilent, fuite des idées, réaction excessive à des
choses vues ou entendues, mauvaise interprétation des
événements, accélération motrice, élocution très rapide, volume
de la voix trop élevé, plus grande envie de parler que d’habitude,
réduction du besoin de sommeil et mauvais jugement.
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone), appelé également
rispéridone, vous a été prescrit, à vous ou à la personne dont vous
prenez soin, afin d’aider à soulager vos symptômes ou les siens.
Bien que TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) ne puisse pas
guérir la maladie, il permet d’en maîtriser les symptômes et réduit
le risque de rechute durant le traitement.
Les effets de ce médicament :
Les médicaments antipsychotiques agissent sur les substances
chimiques (neurotransmetteurs) qui permettent aux cellules
nerveuses de communiquer entre elles. Ces substances sont la
dopamine et la sérotonine. On ignore comment TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) fonctionne au juste, mais il semble
rétablir l’équilibre de la dopamine et de la sérotonine.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Abstenez-vous de prendre ou d’administrer TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) en cas d’antécédents de réaction
allergique à ce médicament ou aux ingrédients non médicinaux
qu’il renferme.
Une réaction allergique à la rispéridone peut se manifester par des
démangeaisons, des éruptions cutanées, une enflure du visage, des
lèvres ou de la langue, et par de l’essoufflement.
Si vous-même
ou la personne dont vous prenez soin éprouvez l’un ou l’autre
de ces symptômes, communiquez immédiatement avec le
médecin traitant.
L’innocuité et l’efficacité de TEVA-RISPERIDONE n’ont pas été
établies chez les enfants de moins de 18 ans.
L’ingrédient médicinal est :
La rispéridone.
Les ingrédients non médicinaux sont :
Tous les comprimés, quelle qu’en soit la teneur, renferment les
ingrédients inactifs suivants : amidon prégélifié, cellulose
microcristalline, dioxyde de titane, glycolate d’amidon sodique,
hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, laurylsulfate
de sodium, polyéthylèneglycol, silice colloïdale et stéarate de
magnésium.
Dans les teneurs indiquées, les comprimés contiennent les
colorants suivants :
0,25 mg : oxyde de fer jaune et polysorbate 80
0,5 mg : oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge
1 mg :
aucun colorant
2 mg :
oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge
3 mg :
jaune de quinoléine sur substrat d’aluminium
4 mg :
AD&C bleu nº 2, jaune de quinoléine sur substrat
d’aluminium et oxyde de fer jaune
Les formes pharmaceutiques sont :
Les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) sont offerts
dans les teneurs suivantes : 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et
4 mg de rispéridone par comprimé.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 65 de 71
Mises en garde et précautions importantes
Augmentation du risque de décès chez les personnes âgées
atteintes de démence.
Les médicaments tels que TEVA-RISPERIDONE peuvent
accroître le risque de décès chez les personnes âgées atteintes de
démence.
Consultez le médecin ou le pharmacien AVANT d’utiliser
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) si l’une des situations
suivantes s’applique à vous ou à la personne dont vous prenez
soin :
réactions allergiques graves à d’autres médicaments, y
compris la palipéridone;
antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’ischémie
cérébrale transitoire, d’hypercholestérolémie ou
d’hypertension; Les médicaments tels que TEVA-
RISPERIDONE peuvent accroître le risque de décès chez les
personnes âgées atteintes de démence.
syndrome malin des neuroleptiques (un trouble qui provoque
de fortes fièvres et des raideurs musculaires);
dyskinésie tardive (un trouble qui entraîne des mouvements
incontrôlables et répétés de la langue, du visage et d’autres
parties du corps);
diabète ou glycémie élevée potentiels ou avérés ou
antécédents familiaux de diabète;
grossesse connue ou soupçonnée ou intention de devenir
enceinte;
allaitement en cours ou prévu;
érections prolongées et/ou douloureuses ou antécédents de
telles érections;
antécédents de pertes de connaissance ou de convulsions;
antécédents de troubles rénaux ou hépatiques;
antécédents de :
troubles cardiovasculaires;
troubles du rythme cardiaque;
traitement antihypertenseur en cours;
prise de médicaments ayant un effet sur le rythme cardiaque;
prédisposition à l’hypotension (tension artérielle basse),
maladie cardiaque ou traitement d’une maladie cardiaque,
actuels ou passés, qui vous prédispose à l’hypotension ou à
vous sentir étourdi ou sur le point de perdre connaissance
lorsque vous vous levez alors que vous étiez assis ou couché;
risque de formation de caillots sanguins; Les facteurs de
risque comprennent :
antécédents familiaux de caillots sanguins
âge > 65 ans
tabagisme
surpoids
chirurgie lourde récente (p. ex. arthroplastie totale
de la hanche ou du genou)
immobilité due à un vol aérien ou à une autre
circonstance
prise de contraceptifs oraux (la « pilule »);
antécédents de leucopénie. Si vous faites de la fièvre ou
contractez une infection pendant le traitement par TEVA-
RISPERIDONE, informez-en votre médecin immédiatement.
taux élevés de cholestérol ou de lipides (triglycérides) dans le
sang;
risque, antécédents ou présence des troubles suivants :
apnées du sommeil (un trouble faisant en sorte que
la respiration s’arrête momentanément pendant le
sommeil)
somnambulisme
troubles de l’alimentation liés au sommeil
antécédents de maladie de Parkinson;
prise actuelle ou envisagée de médicaments (produits en
vente libre ou sur ordonnance, ou produits de santé naturels);
consommation d’alcool ou usage de drogues;
cancer du sein ou antécédents de cancer du sein;
tumeurs hypophysaires;
maladie d’Alzheimer;
démence à corps de Lewy;
sensation de soif et de malaise;
entraînement physique ardu; Ce type de médicament peut
perturber la capacité de l’organisme à s’ajuster à la chaleur.
Vous devez donc éviter les coups de chaleur et la
déshydratation (qui surviennent par exemple à la suite d’un
exercice intense ou de l’exposition à des températures
extrêmes) pendant le traitement par TEVA-RISPERIDONE.
chirurgie oculaire prévue; Durant la chirurgie de la cataracte
(qui est une opacité du cristallin de l’œil), il se peut que :
la taille de la pupille (le point noir au centre de l’œil)
n’augmente pas autant qu’il le faudrait;
l’iris (la partie colorée de l’œil) devienne flasque, ce
qui pourrait endommager l’œil.
Mentionnez à votre ophtalmologiste que vous prenez ce
médicament.
Patients âgés atteints de démence
Des études menées chez des patients âgés atteints de démence
montrent que l’administration de TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone), seul ou en association avec du furosémide (un
diurétique), augmente le taux de mortalité de cette population
(voir l’encadré
Mises en garde et précautions importantes
Si vous prenez du furosémide, informez-en votre médecin. Le
furosémide peut être utilisé pour le traitement de :
l’hypertension;
certains problèmes cardiaques;
l’œdème causé par l’accumulation de liquide
dans certaines parties de l’organisme.
Les problèmes suivants ont été observés chez des personnes âgées
atteintes de démence :
changement soudain de l’état mental;
faiblesse ou engourdissement soudains du
visage, des bras ou des jambes, en particulier
d’un seul côté du corps;
trouble de l’élocution;
problèmes de vue.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 66 de 71
Prise d’antihypertenseurs
L’utilisation concomitante de TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone) et de médicaments destinés au traitement de la
tension artérielle élevée peut causer une hypotension. Si vous
avez besoin de prendre TEVA-RISPERIDONE en même temps
que l’un de ces agents, consultez votre médecin.
Effets chez les nouveau-nés
Vous ne devez pas prendre TEVA-RISPERIDONE si vous êtes
enceinte ou planifiez de le devenir, à moins que vous en ayez
discuté avec votre médecin.
Les symptômes suivants pourraient se manifester chez votre bébé
si vous avez pris TEVA-RISPERIDONE pendant un moment ou
l’autre de votre grossesse ou même avant :
tremblements
raideurs musculaires et/ou faiblesse
somnolence
agitation
problèmes respiratoires
troubles de l’alimentation
Si votre bébé présente l’un ou l’autre de ces symptômes,
consultez un médecin immédiatement.
Certains bébés nés de mères ayant reçu de la rispéridone durant la
grossesse ont dû être hospitalisés en raison de symptômes graves.
Autres mises en garde
Conduite automobile et utilisation de machines :
Ne prenez pas
le volant et n’utilisez pas de machines dangereuses avant de
savoir comment vous réagissez à TEVA-RISPERIDONE.
Certaines personnes éprouvent de la somnolence ou ont la vue
brouillée lorsqu’elles prennent ce produit.
Chutes :
Des cas de somnolence, de chute de la tension artérielle
consécutive au passage de la position assise ou couchée à la
position debout, de troubles de la vue et de problèmes d’élocution
ont été signalés avec l’emploi d’antipsychotiques. Ces effets
peuvent entraîner des chutes susceptibles de causer des fractures
ou d’autres blessures liées aux chutes. Certains médicaments, de
même que certaines maladies ou affections peuvent aggraver cette
situation.
Gain de poids :
Un gain pondéral a été observé chez certains
patients prenant des antipsychotiques. Il se pourrait donc que
votre médecin surveille votre poids pendant le traitement par
TEVA-RISPERIDONE.
Tests de sang :
Votre médecin vous fera probablement passer des
tests de sang avant que vous ne commenciez à prendre TEVA-
RISPERIDONE. Ceux-ci serviront à mesurer votre taux de sucre
dans le sang et, dans le cas des personnes ayant certains facteurs
de risque, le taux de globules blancs. Votre médecin continuera à
surveiller vos résultats sanguins tant et aussi longtemps que vous
prendrez TEVA-RISPERIDONE.
Il est important que le médecin dispose de toutes les informations
mentionnées ci-dessus pour prescrire un traitement adéquat et
établir la posologie. On recommande donc d’examiner
attentivement cette liste avec lui.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Informez tout médecin, dentiste et pharmacien que vous consultez
que vous prenez TEVA-RISPERIDONE (rispéridone).
Afin qu’ils puissent vous dire s’ils sont compatibles avec TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone), mentionnez-leur également les
autres médicaments que vous prenez ou pensez prendre
éventuellement, y compris les médicaments vendus tels quels ou
sur ordonnance et les produits de santé naturels.
Étant donné que TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut
augmenter les effets de l’alcool et des médicaments qui diminuent
la vigilance (p. ex., les tranquillisants, les analgésiques
narcotiques, certains antihistaminiques ou antidépresseurs), on
recommande de
ne pas consommer
d’alcool pendant le
traitement par TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) et de ne
prendre ces autres médicaments que s’ils sont prescrits par le
médecin.
La prise de certains agents avec TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone) peut entraîner une augmentation ou une diminution
des concentrations sanguines de TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone). Par conséquent, si vous commencez ou cessez de
prendre l’un des médicaments indiqués ci-dessous, faites-le savoir
à votre médecin, car il pourrait devoir modifier la dose :
Agonistes de la dopamine, p. ex. lévodopa (un médicament
utilisé pour traiter la maladie de Parkinson), car ces
médicaments peuvent diminuer l’effet de TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) et qu’à son tour, TEVA-
RISPERIDONE peut modifier l’effet de ces médicaments
dans le traitement du parkinsonisme.
Phénothiazines et certains médicaments pour le cœur (p. ex.
antihypertenseurs, antiarythmiques ou bêtabloquants), en
raison du risque de chute excessive de la tension artérielle
causée par une interaction avec TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone).
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit être utilisé avec
prudence chez les patients qui prennent des médicaments
susceptibles de modifier l’activité électrique du cœur
(prolongation de l’intervalle QT), comme par exemple (liste
non exhaustive) : des antipaludéens, des agents pour les
troubles du rythme cardiaque, des antiallergiques, d’autres
antipsychotiques, des antidépresseurs, des diurétiques ou
d’autres médicaments ayant un effet sur les sels (sodium,
potassium, magnésium) de l’organisme.
Carbamazépine et topiramate (deux médicaments utilisés
pour traiter les crises d’épilepsie), car ces agents peuvent
modifier l’effet de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone).
PROZAC
(fluoxétine), PAXIL
(paroxétine)
(antidépresseurs) et CLOZARIL
(clozapine), ces agents
pouvant faire augmenter les taux sanguins de TEVA-
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 67 de 71
RISPERIDONE (rispéridone).
LASIX
(furosémide) : Des études menées chez des patients
âgés atteints de démence montrent que l’administration
concomitante de TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) et de
furosémide (un médicament utilisé parfois pour le traitement
de l’hypertension et de certains problèmes cardiaques, ou
encore pour diminuer l’œdème causé par l’accumulation de
liquide dans certaines parties de l’organisme) augmente le
taux de mortalité de cette population (voir
MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS
Itraconazole et kétoconazole, qui sont des médicaments
utilisés pour traiter les infections fongiques.
Certains médicaments utilisés dans le traitement de
l’infection par le VIH/SIDA, tels que NORVIR
(ritonavir).
Vérapamil, un médicament utilisé pour le traitement de
l’hypertension et/ou des troubles du rythme cardiaque.
Sertraline et fluvoxamine, deux médicaments utilisés pour
traiter la dépression et d’autres troubles psychiatriques.
Rifampicine, un médicament utilisé pour traiter certaines
infections.
La prudence est de mise lorsque TEVA-RISPERIDONE est
utilisé avec des médicaments qui augmentent l’activité du
système nerveux central (psychostimulants comme le
méthylphénidate).
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle :
Il est très important que vous preniez ou donniez TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) exactement comme l’a prescrit
le médecin.
La posologie que le médecin a établie tient compte de vos
besoins particuliers ou de ceux de la personne dont vous
prenez soin, mais elle pourrait augmenter ou diminuer selon
votre réaction ou la sienne.
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut être pris à l’heure
des repas ou entre les repas. Une fois la posologie
quotidienne établie, le médicament peut être pris en une seule
dose ou en deux doses fractionnées, une le matin et une le
soir.
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) doit si possible être pris
à la même heure chaque jour.
Les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)
doivent être avalés avec de l’eau ou un autre liquide.
Il est important de continuer à prendre TEVA-
RISPERIDONE (rispéridone) même si les symptômes ont
diminué ou ont disparu. N’interrompez pas la prise ou
l’administration sans d’abord consulter le médecin.
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) n’a été prescrit qu’à vous-
même ou à la personne dont vous prenez soin. Par conséquent,
NE DONNEZ JAMAIS CE MÉDICAMENT à quelqu’un d’autre.
Surdosage :
En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un
professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou
le centre antipoison de votre région, même en l’absence de
symptômes.
En cas de surdosage, l’un ou plus d’un des signes suivants
peuvent apparaître :
sensation de sédation;
somnolence ou envie de dormir;
mouvements inhabituels du visage, du corps, des bras ou des
jambes (tels que tremblement excessif ou raideur musculaire
excessive);
rythme cardiaque rapide;
battements du cœur irréguliers ou autres symptômes de
battements du cœur irréguliers, tels que sensation de tête
légère ou évanouissement;
conduction électrique anormale du cœur (allongement de
l’intervalle QT). Les symptômes peuvent comprendre une
sensation de tête légère ou un évanouissement;
tension artérielle basse qui peut inclure des étourdissements
ou une sensation de tête légère lors du passage à la position
debout;
faibles taux de sodium dans le sang. Les symptômes peuvent
comprendre mal de tête ou confusion;
faibles taux de potassium dans le sang. Les symptômes
peuvent comprendre des crampes musculaires ou une
sensation de faiblesse;
crises convulsives.
Dose oubliée :
Si vous oubliez une dose, essayez que cela ne se reproduise plus,
mais NE DOUBLEZ JAMAIS LA DOSE.
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
La liste suivante ne présente que quelques-uns des effets
secondaires possibles de TEVA-RISPERIDONE. Si vous
ressentez un autre effet qui n’est pas mentionné ci-après,
consultez un professionnel de la santé.
Les effets indésirables très fréquents comprennent les
manifestations suivantes : difficulté à s’endormir ou à rester
endormi, tremblements, diminution de la fonction ou de l’activité
motrices, p. ex., rigidité musculaire légère, salivation accrue ou
excessive, somnolence ou baisse de la vigilance et maux de tête.
Les effets indésirables fréquents comprennent les manifestations
suivantes : pneumonie, infection oculaire, infection de l’oreille,
infection des voies urinaires, symptômes pseudo-grippaux,
troubles du sommeil, dépression, anxiété, irritabilité,
étourdissements, mouvements incontrôlables du visage ou du
corps, rigidité musculaire, lenteur des mouvements et raideurs ou
spasmes musculaires, tremblements, sensation de fourmillement,
de picotement ou d’engourdissement de la peau, vue brouillée,
fréquence cardiaque rapide, hypertension, douleur abdominale,
nausées/vomissements, constipation, diarrhée, indigestion,
sécheresse buccale, spasmes musculaires, incontinence urinaire,
enflure du corps, des bras ou des jambes, faiblesse et fatigue.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 68 de 71
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut augmenter le taux
d’une hormone appelée « prolactine », que l’on peut mesurer par
un test de sang. Les symptômes peuvent comprendre :
Chez les hommes :
gonflement mammaire
difficulté à avoir une érection ou à la conserver, ou autre
problème sexuel
Chez les femmes :
inconfort mammaire
écoulement mammaire même en l’absence de grossesse
aménorrhée ou autre problème de cycle menstruel
Si vos taux de prolactine sont élevés et que vous êtes atteint d’une
affection appelée hypogonadisme, vous pourriez courir un risque
accru de fracture osseuse causé par l’ostéoporose. Ce problème
touche autant les hommes que les femmes.
Les effets indésirables peu fréquents comprennent les
manifestations suivantes : anémie, hypercholestérolémie, perte de
poids, perte d’appétit entraînant malnutrition et perte de poids,
manie, besoin irrépressible de bouger certaines parties du corps,
troubles de la concentration, cauchemars, démangeaisons,
bouffées vasomotrices, sensation de fourmillement, de picotement
ou d’engourdissement de la peau, faiblesse musculaire, soif,
infections des voies respiratoires, infection de la vessie, infection
de la peau, infection fongique des ongles, râles crépitants,
respiration sifflante, troubles des voies respiratoires, frissons,
pertes vaginales, enflure ou raideur des articulations, tintements
d’oreilles, tête qui tourne (vertige), détachement de votre
environnement, trouble vocal, changement de la perception du
goût, miction difficile ou douloureuse, incontinence fécale,
flatulence, infection de l’estomac ou des intestins, tension
artérielle basse, battements cardiaques irréguliers, variations de la
température corporelle, hausse des transaminases hépatiques dans
le sang.
Des cas de hausse de la glycémie, de diabète et d’aggravation du
diabète ont été signalés. Si vous ressentez des symptômes tels
qu’une soif inextinguible ou une besoin excessif d’uriner,
consultez votre médecin.
TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) peut causer une sensation de
tête légère ou des étourdissements soudains (symptômes
d’hypotension orthostatique), c’est pourquoi on recommande de
ne pas se lever trop rapidement après avoir été assis ou couché
longtemps, en particulier si le traitement ne fait que commencer.
Les symptômes suivants peuvent se produire dans de rares cas :
présence de sucre dans l’urine, hausse du taux de triglycérides
(une sorte de lipides) dans le sang, lèvres gercées, révulsion
oculaire, glaucome (pression accrue dans le globe oculaire),
présence de croûtes sur le bord des paupières, enflure de la
langue, sensation de froid dans les bras et les jambes et faible
glucose sanguin.
Très rares cas de constipation due à un transit intestinal inadéquat.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Téléphonez à votre
médecin ou pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament et
obtenez
immédiatement
des soins
médicaux
Dans les
cas graves
seulement
Dans
tous les
Fréquent
Éruption cutanée seule
Dystonie :
contorsions
involontaires pouvant affecter la
posture ou le visage, notamment
les yeux, la bouche, la langue ou
les mâchoires
Peu fréquent
Crise d’épilepsie (c.-à-d. perte de
connaissance avec tremblements
incontrôlables)
Diminution du nombre de
globules blancs dans le sang :
infections, fatigue, fièvre,
courbatures, douleurs et
symptômes pseudo-grippaux
Dyskinésie tardive :
contractions musculaires
involontaires ou mouvements
anormaux du visage, de la
langue ou d’autres parties du
corps
Réactions allergiques graves :
fièvre, démangeaisons, éruption
cutanée, urticaire, enflure de la
bouche, du visage, des lèvres, de
la gorge ou de la langue,
difficulté à avaler ou à respirer,
essoufflement et, parfois, chute
de la tension artérielle (réalisant
une « réaction anaphylactique »)
Accidents vasculaire cérébral
et ischémique transitoire :
Modification soudaine de l’état
mental, faiblesse inopinée,
engourdissement du visage, des
bras ou des jambes (surtout d’un
seul côté du corps), troubles de
l’élocution ou troubles visuels
qui peuvent n’être que
temporaires.
Dysphagie :
difficulté à avaler
pouvant entraîner la pénétration
d’aliments ou de liquide dans les
poumons
Rare
Rhabdomyolyse :
urines très
foncées (couleur thé), sensibilité
ou douleur musculaires
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Monographie de TEVA-RISPERIDONE Page 69 de 71
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Téléphonez à votre
médecin ou pharmacien
Cessez de
prendre le
édi
Caillots sanguins :
œdème,
douleur et rougeur dans un bras
ou une jambe, qui peuvent être
chauds au toucher. Possibilité
d’apparition soudaine de douleur
thoracique, de troubles
respiratoires et de palpitations
cardiaques.
État de confusion, diminution du
niveau de conscience, forte
fièvre ou raideur musculaire
prononcée
Inflammation du pancréas :
douleurs abdominales intenses,
fièvre, nausées, vomissements
Ictère :
jaunissement de la peau
et des yeux, urines foncées
Très rare
Complications d’un diabète mal
contrôlé, telles qu’essoufflement,
confusion et perte de
connaissance, et pouvant mettre
la vie en danger
Variations marquées de la
température corporelle (résultant
en général de la présence
concomitante de plusieurs
facteurs, notamment une
exposition à des températures
extrêmement élevées ou basses)
Priapisme :
Érection prolongée
(> 4 heures) et douloureuse
Réactions allergiques graves,
même si vous avez déjà reçu de
la rispéridone ou de la
palipéridone par voie orale
auparavant et que vous les avez
tolérées. Les symptômes, qui
peuvent être un signe de réaction
allergique grave, comprennent
l’apparition d’une éruption
cutanée, l’enflure de la gorge,
des démangeaisons ou des
problèmes respiratoires.
Catatonie :
être incapable de
bouger ou de réagir tout en étant
éveillé
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout
effet inattendu ressenti lors de la prise de TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone), veuillez communiquer avec votre médecin ou votre
pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) dans son
emballage original.
Entreposez les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone)
comme suit :
Comprimés à 0,25 mg entre 15 ºC et 30 ºC, à l’abri de la lumière
et de l’humidité.
Comprimés à 0,5 mg, 1 mg, 2 mg 3 mg et 4 mg entre 15 ºC et
25 ºC, à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Gardez les comprimés TEVA-RISPERIDONE (rispéridone) hors
de la portée et de la vue des enfants.
N’employez pas les comprimés TEVA-RISPERIDONE
(rispéridone) après la date de péremption figurant sur l’emballage.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être
associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:
Visitant le site Web des déclarations des effets
indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour vous informer sur comment
faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par
télécopieur ; ou
Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets
secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas
de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut se procurer le présent document et la monographie
complète du produit, rédigée pour les professionnels de la santé,
en communiquant avec Teva Canada Limitée de l’une des
manières suivantes :
Téléphone : 1-800-268-4127, poste 3
Courriel : druginfo@tevacanada.com
Télécopieur : 1-416-335-4472
Ce dépliant a été rédigé par :
Teva Canada Limitée
30 Novopharm Court
Toronto (Ontario)
Canada M1B 2K9
www.tevacanada.com
Dernière révision : 16 janvier 2019