TEVA-LEFLUNOMIDE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Léflunomide
Disponible depuis:
TEVA CANADA LIMITED
Code ATC:
L04AA13
DCI (Dénomination commune internationale):
LEFLUNOMIDE
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Léflunomide 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0140182001; AHFS: 92:36.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02261251
Date de l'autorisation:
2004-12-10

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

TEVA-LEFLUNOMIDE

(léflunomide)

Comprimés de 10 mg et 20 mg

Norme Teva

Agent antirhumatismal et immunomodulateur

Teva Canada Limitée

Date de révision :

30 Novopharm Court

Le 29 février 2016

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Numéro de contrôle de la présentation : 192431

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ....................................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ...........................................................................................................3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS...................................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................16

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..............................................................................21

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................26

SURDOSAGE ............................................................................................................................27

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................27

CONSERVATION ET STABILITÉ..........................................................................................31

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..........................................................32

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES........................................................................32

ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................33

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..........................................................................................41

TOXICOLOGIE .........................................................................................................................45

RÉFÉRENCES ...........................................................................................................................55

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR..................................65

3 de 3

TEVA-LEFLUNOMIDE

(léflunomide)

Comprimés de 10 mg et 20 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL

DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme pharmaceutique /

Teneurs

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés pelliculés /

10 mg et 20 mg

Amidon prégélifié, citrate de triéthyle,

crospovidone, dioxyde de titane,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose

anhydre, lactose monohydraté

impalpable, oxyde de fer jaune,

polydextrose, polyéthylèneglycol,

polysorbate 80, povidone, silice

colloïdale, stéarate de magnésium et talc

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-LEFLUNOMIDE (léflunomide) doit être utilisé uniquement par des médecins qui

connaissent très bien les profils d’efficacité et d’innocuité de ce médicament et qui

possèdent une expérience clinique dans le traitement des maladies rhumatoïdes.

TEVA-LEFLUNOMIDE est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde évolutive

chez l’adulte.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants (< 18 ans)

L’emploi de ce médicament est contre-indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-LEFLUNOMIDE est contre-indiqué dans les cas suivants :

4 de 4

Patients qui présentent une hypersensibilité connue au léflunomide (en particulier des

antécédents de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse

ou d’érythème polymorphe), au tériflunomide ou à l’un des excipients de TEVA-

LEFLUNOMIDE.

Compte tenu de l’absence de données cliniques concernant les trois populations de patients

suivantes, TEVA-LEFLUNOMIDE ne doit pas être administré à ces patients, en raison du

risque d’immunosuppression :

Patients présentant un déficit immunitaire attribuable à une cause autre que la

polyarthrite rhumatoïde (p.ex. le sida) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système immunitaire)

Patients qui présentent une aplasie médullaire, ou encore une anémie, une

leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie importantes attribuables à

une autre cause que la polyarthrite rhumatoïde.

iii.

Patients atteints d’une infection grave.

Patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave, car le rein joue un rôle dans

l’élimination du léflunomide.

Patients atteints d’insuffisance hépatique, (emploi de TEVA-LEFLUNOMIDE en

monothérapie ou en association avec d’autres médicaments hépatotoxiques, p. ex. un

antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) comme le méthotrexate), compte tenu

du risque d’augmentation de l’hépatotoxicité et du rôle du foie dans l’activation, l’élimination

et la transformation du léflunomide (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Bien que les modes d’action du léflunomide et du méthotrexate diffèrent, leur action

pharmacodynamique sur la division cellulaire est semblable. L’administration

concomitante de méthotrexate et/ou d’un autre médicament ayant des effets toxiques sur

le foie ou la moelle osseuse est associée à une augmentation du risque de réactions

hépatiques ou médullaires graves et commande donc une étroite surveillance médicale

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de

laboratoire).

S’il faut remplacer le léflunomide par un autre ARMM hépatotoxique, il convient de

respecter l’un des procédés d’élimination et les recommandations relatives à la

surveillance énoncés à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Surveillance et épreuves de laboratoire et Généralités, Procédés d’élimination.

Patients qui présentent une hypoprotéinémie grave (p. ex. un syndrome néphrotique), car le

métabolite actif de TEVA-LEFLUNOMIDE, le A77 1726, se lie fortement aux protéines et

est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire.

Femmes enceintes ou femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode de

contraception fiable avant et pendant le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE et pendant les

5 de 5

2 années qui suivent l’interruption du traitement (ou tant que les taux plasmatiques du

métabolite actif demeurent supérieurs à 0,02 mg/L). Avant de commencer le traitement par

TEVA-LEFLUNOMIDE, il faut s’assurer que la patiente n’est pas enceinte (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et cas particuliers, Grossesse).

Femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et cas

particuliers, Allaitement).

Patients de moins de 18 ans.

On doit avertir le patient de sexe masculin du risque de toxicité pour le fœtus advenant une

conception, et s’assurer qu’il utilise une méthode de contraception fiable pendant le

traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Fonction sexuelle/reproduction, Populations et cas particuliers, Grossesse).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le métabolite actif du léflunomide, le A77 1726, possède une longue demi-vie; c’est pourquoi de

graves effets indésirables (p. ex. une hépatotoxicité, une hématotoxicité ou des réactions

allergiques ‒ voir ci-après) peuvent survenir et persister, même si le traitement par TEVA-

LEFLUNOMIDE a été interrompu. La procédure d’élimination recommandée permet de prendre

en charge les manifestations toxiques susmentionnées.

Si des effets indésirables graves attribuables à TEVA-LEFLUNOMIDE surviennent ou s’il faut

éliminer rapidement le métabolite A77 1726 de la circulation sanguine pour toute autre raison, on

devra administrer de la cholestyramine ou du charbon activé et poursuivre ou répéter ce

traitement aussi longtemps que la situation clinique le justifie (voir SURDOSAGE). Si l’on

soupçonne une réaction allergique ou immunologique grave, il peut être nécessaire d’administrer

la cholestyramine ou le charbon activé pendant une plus longue période afin d’abaisser le taux de

léflunomide de façon satisfaisante (voir Procédés d’élimination).

Le patient doit également suivre l’un des procédés d’élimination s’il prend un autre ARMM (p.

ex. le méthotrexate) après avoir reçu TEVA-LEFLUNOMIDE, car le risque d’effets indésirables

additifs subsiste encore longtemps après la fin du traitement (voir Procédés d’élimination ainsi

que les sections CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Étant donné que l’administration récente d’un ARMM hépatotoxique peut entraîner une

exacerbation des effets indésirables, il faut évaluer attentivement les risques et les bienfaits de

TEVA-LEFLUNOMIDE avant de commencer un tel traitement. Il faut en outre faire preuve de

prudence et surveiller de près les fonctions hépatique et médullaire si ces médicaments sont

utilisés en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

6 de 6

Étant donné que le léflunomide est un composé parent du tériflunomide,

l'administration concomitante de tériflunomide et de TEVA-LEFLUNOMIDE n'est pas

recommandée, car elle donnera lieu à une augmentation additive de l'exposition plasmatique au

A77 1726.

Procédés d’élimination

On recommande d’employer l’un des deux procédés suivants, afin de favoriser la baisse rapide

des taux plasmatiques du médicament après l’arrêt du traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE.

1) Administrer 8 g de cholestyramine 3 f.p.j. pendant 11 jours; OU

2) Administrer 50 g de charbon activé 4 f.p.j. pendant 11 jours.

La durée de la procédure d’élimination peut varier en fonction des variables cliniques ou des

résultats des épreuves de laboratoire.

Si l’on n’a pas recours à l’un de ces procédés d’élimination, il faut parfois compter 2 ans pour

que les taux plasmatiques du métabolite A77 1726 atteignent un niveau aussi faible. Toutefois, la

clairance du médicament étant variable d’une personne à l’autre, il peut arriver que les taux

plasmatiques du A77 1726 atteignent ce niveau en moins de temps (p. ex. 6 mois) chez certains

patients.

Pour obtenir plus de renseignements sur le dosage du métabolite A77 1726, veuillez

communiquer avec Teva Canada Limitée.

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

Risque de cancer

Certains immunosuppresseurs peuvent faire augmenter le risque de cancer, surtout de troubles

lymphoprolifératifs. Or le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE est associé à un risque

d’immunosuppression. Cependant, les études cliniques sur le léflunomide n’ont mis en évidence

aucune augmentation apparente de la fréquence de cancer et de troubles lymphoprolifératifs. Cela

dit, d’autres études, plus longues et de plus grande envergure, seront nécessaires pour déterminer

si le traitement par le léflunomide entraîne une augmentation du risque de cancer ou de troubles

lymphoprolifératifs.

Carcinogenèse et mutagenèse

Un essai biologique d’une durée de 2 ans n’a révélé aucun effet cancérigène chez des rats ayant

reçu par voie orale des doses de léflunomide pouvant atteindre la dose maximale tolérée de

6 mg/kg (environ 1/40 de l’exposition générale au A77 1726 chez l’homme, d’après l’ASC).

Cependant, une augmentation de la fréquence de lymphomes a été observée chez les mâles ayant

reçu 15 mg/kg par voie orale, la plus forte dose étudiée (1,7 fois l’exposition au A77 1726 chez

l’homme, d’après l’ASC) lors d’un essai biologique d’une durée de 2 ans menée chez des souris.

Chez les souris femelles de la même étude, on a observé une augmentation dose-dépendante de la

fréquence d’adénomes et de carcinomes bronchio-alvéolaires à partir de la dose de 1,5 mg/kg

7 de 7

(environ 1/10 de l’exposition au A77 1726 chez l’homme, d’après l’ASC). On ignore la portée

clinique des résultats obtenus chez la souris lors de l’emploi de léflunomide.

Le léflunomide ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames, le test de synthèse non

programmée de l’ADN et le test de mutations géniques au locus de la HGPRT. En outre, le

léflunomide ne s’est pas révélé clastogène dans le test du micronoyau in vivo chez la souris et le

test cytogénétique in vivo sur des cellules médullaires du hamster chinois. Toutefois, la

4-trifluorométhylaniline (TFMA), métabolite mineur du léflunomide, s’est révélée mutagène dans

le test d’Ames et le test de mutations géniques au locus de la HGPRT, et clastogène dans le test

in vitro sur les aberrations chromosomiques de cellules du hamster chinois. La TFMA ne s’est

pas montrée clastogène dans le test du micronoyau in vivo chez la souris ni dans le test

cytogénétique in vivo sur des cellules médullaires du hamster chinois.

Système cardiovasculaire

Outre les cas d’hypertension artérielle observés lors des essais cliniques, des cas isolés de

maîtrise difficile de l’hypertension ont été signalés, notamment des cas d’hypertension artérielle

maligne et de crise hypertensive. Bien qu’aucun lien causal avec le léflunomide n’ait été établi et

que des facteurs confondants aient été présents dans la plupart des cas, il a été jugé essentiel que

les recommandations relatives à la surveillance soient respectées intégralement (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

De sérieux cas d’hypertension pulmonaire, dont certains mortels, ont été signalés après la

commercialisation du produit chez des patients traités par le léflunomide. La majorité d’entre eux

sont survenus chez des patients qui étaient atteints d’une affection sous-jacente : maladie

cardiaque, troubles valvulaires, troubles pulmonaires ou thromboembolie pulmonaire. La

prudence est donc de mise chez les patients qui souffrent de tels troubles.

Appareil digestif

Des cas de colite, dont la colite ulcéreuse, la colite microscopique et la maladie de Crohn, ont été

signalés après la commercialisation du produit chez des patients traités par le léflunomide.

Certains d’entre eux étaient sérieux et d’autres ont même entraîné le décès. Un diagnostic de

colite doit donc être recherché chez tout patient sous léflunomide qui souffre de diarrhée

chronique d’origine inexpliquée ou qui perd du poids sans raison apparente.

Hématologie

Les modalités de surveillance des effets hématotoxiques doivent être respectées (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

TEVA-LEFLUNOMIDE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une aplasie

médullaire ou encore une anémie, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie

importantes attribuables à une autre cause que la polyarthrite rhumatoïde (voir CONTRE-

INDICATIONS). En effet, le risque de troubles hématologiques est plus élevé chez les patients

atteints d’anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie préexistantes de gravité moindre, ainsi

8 de 8

que chez les patients qui présentent une aplasie médullaire ou qui y sont exposés. Les mêmes

effets surviennent chez les patients qui reçoivent un agent myélodépressif en concomitance,

comme le méthotrexate. Une surveillance stricte de tous les patients qui reçoivent TEVA-

LEFLUNOMIDE et des médicaments myélodépressifs en concomitance est donc recommandée.

Si de tels troubles surviennent, envisager l’utilisation de l’un des procédés d’élimination indiqués

ci-dessus, afin d’abaisser les concentrations plasmatiques du métabolite A77 1726.

En cas de réactions hématologiques graves — entre autres de pancytopénie — interrompre

l’utilisation de TEVA-LEFLUNOMIDE et de tout autre médicament myélodépressif

concomitant, et amorcer l’un des procédés d’élimination indiqués ci-dessus (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Les modalités de surveillance des effets toxiques d’ordre hépatique doivent être respectées

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

TEVA-LEFLUNOMIDE est contre-indiqué chez les patients qui souffrent d’insuffisance

hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS). Compte tenu du risque d’exacerbation de

l’hépatotoxicité et du rôle du foie dans l’activation, l’élimination et la transformation de TEVA-

LEFLUNOMIDE, l’emploi de ce médicament n’est pas recommandé chez les patients qui sont

porteurs du virus de l’hépatite B ou C ou qui souffrent d’une hépatopathie préexistante.

De rares cas (c.-à-d. survenant à une fréquence de 0,01 % à 0,1 %, conformément à la définition

utilisée par les organismes de réglementation) d’atteinte hépatique grave — dont certains cas

d’insuffisance hépatique parfois mortelle — ont été signalés lors du traitement par le

léflunomide. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Bien

que des facteurs confusionnels aient été présents dans de nombreux cas (p. ex. l’administration

d’autres médicaments hépatotoxiques comme le méthotrexate et/ou les AINS), il n’est pas

possible d’exclure la possibilité d’un lien de cause à effet avec le léflunomide. Il est donc

essentiel de respecter intégralement les recommandations relatives à la surveillance et de recourir

à un procédé d’élimination dans les cas appropriés (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Il est également recommandé d’éviter la consommation d’alcool au cours du traitement par le

léflunomide, en raison des effets hépatotoxiques additifs qui peuvent survenir.

Lors des essais cliniques, le traitement par le léflunomide a été associé à une élévation des

enzymes hépatiques (ALT (SGPT) et AST (SGOT) surtout) chez de nombreux patients, mais ces

effets étaient généralement réversibles. La plupart du temps, la hausse des transaminases était

légère (≤ 2 fois la LSN) et s’est résorbée pendant la poursuite du traitement. Moins fréquentes ont

été les augmentations cliniquement importantes (> 2 et ≤ 3 fois la LSN), qui de toute façon

étaient généralement asymptomatiques et réversibles moyennant une diminution de la dose ou

une interruption du traitement si elles persistaient. Les élévations plus marquées (> 3 fois la LSN)

étaient rares et se sont résorbées à l'interruption du traitement par le léflunomide.Généralement

réversibles moyennant une réduction de la dose, les élévations plus marquées (> 3 fois la LSN)

ont été peu fréquentes. De la cholestyramine a été administrée à certains patients pour faciliter

9 de 9

l’élimination. Dans l’ensemble, les élévations qui n’ont pas diminué après une réduction de la

dose étaient peu fréquentes, et elles étaient généralement associées à l’usage concomitant d’un

AINS. Malgré leur nombre restreint, les biopsies qui ont été pratiquées n’ont pas révélé

d’association entre l’apparition d’une cirrhose ou d’une fibrose hépatiques et l’administration de

léflunomide.

Le tableau I montre la hausse des taux d’enzymes hépatiques observée mensuellement lors des

essais cliniques US301, MN301 et MN302. À noter que l’absence de folates lors de l’étude

MN302 a été associée à une fréquence passablement plus marquée d’élévations des taux

d’enzymes hépatiques sous l’effet du méthotrexate.

10 de 10

Tableau I — Hausse des enzymes hépatiques > 3 fois la limite supérieure de la normale

(LSN)

US301

de patients (% patients)

MN301

de patients (% patients)

MN302

de patients

(% patients)

ALT (SGPT) > 3 × LSN (%)

8 (4,4)

3 (2,5)

5 (2,7)

2 (1,5)

1 (1,1)

2 (1,5)

13 (2,6)

83 (16,7)

Baisse jusqu’à ≤ 2 × LSN

Moment de la hausse

0-3 mois

4-6 mois

7-9 mois

10-12 mois

AST (SGOT) > 3 × LSN

4 (2,2)

2 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,5)

7 (1,4)

29 (5,8)

Baisse jusqu’à ≤ 2 × LSN

5 (3,6)

Moment de la hausse

0-3 mois

4-6 mois

7-9 mois

10-12 mois

LEF = léflunomide; SSZ = sulfasalazine; PL = placebo; MTX = méthotrexate

Les lignes directrices portant sur l’ajustement posologique ou l’interruption du traitement selon

l’ampleur et la persistance de l’élévation des enzymes hépatiques recommandent l’interruption du

traitement en présence d’une élévation persistante du taux d’ALT (SGPT) — de 2 à 3 fois

supérieure à la LSN — ou d’une élévation du taux d’ALT (SGPT) supérieure à 3 fois la LSN.

Administrer de la cholestyramine afin d’abaisser plus rapidement les taux de A77 1726 (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination et Surveillance et

épreuves de laboratoire).

De rares cas d’élévation de la phosphatase alcaline et de la bilirubine ont été observés. Afin de

surveiller les taux, les chercheurs de l’étude US301 ont eu recours aux directives de l’ACR pour

la biopsie du foie lors d’un traitement par le méthotrexate. Une biopsie a été pratiquée au cours

de la 50

semaine chez l’un des 182 patients ayant reçu du méthotrexate, et une autre lors de la

semaine chez l’un des 182 patients ayant reçu du léflunomide. Ces biopsies ont révélé une

atteinte de grade I selon la classification de Roegnik chez le premier patient, et une atteinte de

grade IIIA chez l’autre.

Système immunitaire

TEVA-LEFLUNOMIDE n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une dysplasie

médullaire, une infection grave non maîtrisée ou un déficit immunitaire attribuables à une autre

cause que la polyarthrite rhumatoïde (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les médicaments ayant des propriétés immunosuppressives, comme le léflunomide, peuvent

accroître la sensibilité des patients aux infections, notamment aux infections opportunistes (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). Lorsqu’elles surviennent, les infections peuvent être plus graves.

C’est un fait connu que les patients qui souffrent d’arthrite rhumatoïde courent davantage de

risque de contracter une infection grave pouvant entraîner une septicémie ou le décès. On a

signalé de rares cas d’infection grave (y compris des infections à Pneumocystis jiroveci et à

11 de 11

cytomégalovirus) et de septicémie (certains cas isolés ayant eu une issue fatale) chez des patients

recevant du léflunomide. Bien que de multiples facteurs confusionnels aient été présents dans la

plupart des cas et qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi entre le léflunomide et ces

infections précises, les infections survenant chez les patients traités par TEVA-LEFLUNOMIDE

peuvent nécessiter un traitement précoce et énergique.

Il peut être nécessaire d’interrompre l’administration de TEVA-LEFLUNOMIDE en cas

d’infection grave ou rebelle et de recourir à l’un des procédés d’élimination (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination).

TEVA-LEFLUNOMIDE n’a pas été étudié chez les patients présentant un résultat positif au test

de dépistage de la tuberculose, et l’innocuité de TEVA-LEFLUNOMIDE chez les personnes

ayant une infection tuberculeuse latente est inconnue. Avant de commencer le traitement, tous les

patients doivent être évalués pour détecter la présence de tuberculose active et inactive

(« latente »). Les patients présentant un résultat positif au test de dépistage de la tuberculose

doivent être traités selon les pratiques médicales habituelles avant d’instaurer le traitement par

TEVA-LEFLUNOMIDE. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être

étroitement surveillés en raison de la possibilité de réactivation de l’infection.

Neurologie

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été signalés chez des patients ayant reçu du léflunomide.

La plupart des patients se sont rétablis suite à l’interruption du traitement, mais certains ont

continué à éprouver des symptômes. Le fait d’avoir plus de 60 ans, la prise concomitante de

médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie

périphérique. En cas de neuropathie périphérique chez un patient traité par TEVA-

LEFLUNOMIDE, envisager l’interruption du traitement et la mise en route du procédé

d’élimination (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés

d’élimination).

Insuffisance rénale

TEVA-LEFLUNOMIDE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale

modérée ou grave. En effet, compte tenu du rôle du rein dans l’élimination du léflunomide et du

manque de données cliniques sur l’utilisation du léflunomide chez les insuffisants rénaux, la

prudence est de mise si l’on envisage d’administrer TEVA-LEFLUNOMIDE à des patients

atteints d’insuffisance rénale légère.

Fonction respiratoire

De rares (< 0,1 %) comptes rendus spontanés de pneumopathie interstitielle (PI) survenue durant

le traitement par le léflunomide ont été reçus un peu partout à travers le monde (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux). Dans plusieurs cas, la

maladie s’est révélée mortelle. Une vaste étude de cohorte visant à évaluer le risque de

pneumopathie interstitielle associé au léflunomide a été commanditée par sanofi-aventis Canada

Inc. et les Instituts de recherche en santé du Canada. L’examen de bases de données interreliées

12 de 12

et de renseignements sur la prescription et l’administration du médicament chez plus de

235 000 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a mené à la conclusion que le risque de

pneumopathie interstitielle est plus élevé en cas d’antécédents de cette affection ou de traitement

par le méthotrexate (RR = 2,6 [IC

95 %

: 1,2-5,6]).

Dans le cadre d’un programme de pharmacovigilance, une étude japonaise menée chez

3658 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a constaté une fréquence d’environ 0,8 % de PI,

indépendamment de la cause. Vingt-neuf (29) cas de PI ont été signalés, dont 11 mortels. Il n’est

pas facile d’établir un lien de causalité entre le léflunomide et ces cas de PI, car les données sont

souvent brouillées par des facteurs confusionnels, comme une maladie pulmonaire préexistante

(p. ex. une pneumopathie interstitielle) et/ou l’emploi antérieur ou concomitant d’autre ARMM

qui induisent des PI (parmi lesquels se trouve le méthotrexate).

On recommande donc d’évaluer l’état de la fonction pulmonaire des patients qui souffrent de

pneumopathie avant de commencer un traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE, ce qui vaut

également pour les patients qui ont des antécédents de maladie pulmonaire ou qui ont récemment

reçu des agents susceptibles d’induire une PI. On suggère en outre de suivre ces patients de près

une fois le traitement commencé.

La pneumopathie interstitielle est une affection potentiellement mortelle aux caractéristiques

cliniques variables, qui peut survenir de manière aiguë à n’importe quel moment durant le

traitement. Toute nouvelle poussée ou aggravation des symptômes pulmonaires, comme une toux

ou une dyspnée accompagnées ou non de fièvre, peut être un motif d’interruption du traitement et

d’examens complémentaires au besoin. La demi-vie du métabolite actif du léflunomide étant

particulièrement longue, il peut être nécessaire, si l’on doit interrompre le traitement, de recourir

à l’un des procédés d’élimination décrits ci-dessus (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination).

Il faut informer le patient des signes précoces de PI et l’inviter à communiquer le plus vite

possible avec son médecin si de tels symptômes se présentent ou s’aggravent durant le traitement.

Fonction sexuelle/reproduction

Procréation :

La grossesse doit être évitée si l’un des deux partenaires prend TEVA-LEFLUNOMIDE.

Femmes

Aucune étude comparative bien contrôlée n’a évalué l’utilisation du léflunomide chez les femmes

enceintes. Cependant, d’après les résultats d’études chez l’animal, il se pourrait que le

léflunomide entraîne la mort du fœtus ou exerce des effets tératogènes lorsqu’il est administré à

une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas recevoir TEVA-

LEFLUNOMIDE jusqu’à ce que la possibilité d’une grossesse ait été exclue et que l’utilisation

d’une méthode de contraception fiable ait été confirmée.

Avant d’entreprendre un traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE, la patiente doit être très bien

informée des risques importants pour le fœtus. Elle devra communiquer immédiatement avec son

13 de 13

médecin et subir un test de grossesse dès la présence d’un retard des règles ou de toute autre

raison pouvant laisser présager une grossesse. Advenant une grossesse, le médecin et la patiente

doivent discuter du risque de poursuivre la grossesse (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR). Il peut être possible de réduire les risques pour le fœtus en appliquant l’un

des procédés d’élimination décrits ci-dessous dès le premier jour de retard des règles, afin

d’abaisser rapidement le taux plasmatique du métabolite actif.

On recommande d’utiliser l’un des procédés d’élimination suivants chez les femmes qui ont reçu

un traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE et qui souhaitent devenir enceintes :

Une fois le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE interrompu, administrer 8 g de

cholestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours OU

Une fois le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE interrompu, administrer 50 g de

charbon activé 4 fois par jour pendant 11 jours.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif (A77 1726) doivent être inférieures à

0,02 mg/L (0,02 µg/mL). En effet, sous ces concentrations plasmatiques (qui doivent être

confirmées par deux épreuves distinctes effectuées à au moins 14 jours d’intervalle), le risque

d’effet tératogène est considéré comme très faible (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination).

À défaut de recourir à l’un de ces procédés d’élimination, il peut falloir jusqu’à 2 ans pour que les

concentrations du métabolite A77 1726 atteignent le seuil de < 0,02 mg/L (0,02 µg/mL).

Toutefois, même après une si longue période d’attente, on devra quand même confirmer l’atteinte

d’un tel taux au moyen de 2 tests distincts effectués à un intervalle d’au moins 14 jours.

Si l’utilisation d’une méthode de contraception fiable pendant une période d’attente de quelque

2 ans n’est pas envisageable, il peut être souhaitable de recourir à l’un des procédés d’élimination

à titre prophylactique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés

d’élimination).

Comme le procédé d’élimination par la cholestyramine ou le charbon activé peut nuire à

l’efficacité des contraceptifs oraux, on recommande aux patientes d’utiliser une autre méthode de

contraception durant cette période.

Hommes

TEVA-LEFLUNOMIDE ne doit pas être utilisé par les hommes qui pourraient concevoir un

enfant et qui n’utilisent pas de méthode de contraception fiable pendant le traitement, ou pendant

les deux années qui suivent l’interruption du traitement si aucun procédé d’élimination n’a été

appliqué.

Il n’existe aucune donnée spécifique sur le risque de toxicité fœtale paternelle causée par le

léflunomide et aucune étude visant à évaluer ce risque n’a été menée chez les animaux. Afin de

réduire au minimum tout risque possible, les hommes qui désirent concevoir un enfant doivent

14 de 14

envisager d’interrompre leur traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE et utiliser l’un des procédés

d’élimination du léflunomide, ou encore attendre 2 ans après l’interruption du traitement.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif (A77 1726) doivent être inférieures à

0,02 mg/L (0,02 µg/mL) chez les hommes qui ont reçu TEVA-LEFLUNOMIDE et qui désirent

concevoir un enfant. Ce seuil inférieur devra être confirmé par deux épreuves distinctes,

effectuées à au moins 14 jours d’intervalle. Une période d’attente supplémentaire de 3 mois

est également requise après confirmation par la seconde épreuve que les concentrations

plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L. Passé cette période, le risque de toxicité fœtale

paternelle lors de la conception est considéré comme très faible (voir CONTRE-INDICATIONS

et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination).

Altération de la fécondité

Le léflunomide n’a eu aucun effet sur la fécondité des rats mâles et des rats femelles recevant par

voie orale des doses allant jusqu’à 0,4 mg/kg (environ 1/30 de l’exposition au métabolite

A77 1726 chez l’homme, d’après l’ASC).

Réactions cutanées

Le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE doit être interrompu en présence de stomatite

ulcéreuse.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de

syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse causant des éruptions cutanées

médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes généraux) ont été signalés chez des patients

ayant reçu du léflunomide. L’emploi du léflunomide et de tout autre médicament administré en

concomitance doit être interrompu et faire place immédiatement au procédé d’élimination dès

qu’une réaction se manifestant sur la peau ou sur les muqueuses laisse supposer l’apparition de

réactions graves. En présence de telles réactions, il est essentiel que le procédé soit appliqué

jusqu’à la fin. La reprise ultérieure du traitement par le léflunomide est contre-indiquée dans de

tels cas (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités,

Procédés d’élimination).

Populations et cas particuliers

Grossesse

TEVA-LEFLUNOMIDE ne doit pas être administré aux femmes enceintes ni aux femmes en

mesure de procréer.

TEVA-LEFLUNOMIDE ne doit pas être administré non plus aux hommes qui souhaitent

concevoir un enfant (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle/reproduction).

Allaitement

15 de 15

Des études menées chez l’animal indiquent que le léflunomide et ses métabolites se retrouvent

dans le lait maternel. Par conséquent, TEVA-LEFLUNOMIDE ne doit pas être administré aux

mères qui allaitent (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du léflunomide n’ayant pas été évaluées entièrement chez l’enfant, cet

agent est contre-indiqué chez les moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Surveillance et épreuves de laboratoire

TEVA-LEFLUNOMIDE ne doit être administré aux patients que sous étroite surveillance

médicale.

Les taux d’AST (SGOT) et d’ALT (SGPT) doivent être vérifiés avant le début du traitement, puis

à intervalles mensuels ou plus rapprochés au cours des 6 premiers mois, ainsi que toutes les

8 semaines par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions

hépatique/biliaire/pancréatique).

Il est plus fréquent d’observer une élévation des taux d’ALT (SGPT) que des taux d’AST

(SGOT).

Si la hausse des taux d’ALT (SGPT) dépasse de 2 à 3 fois la limite supérieure de la normale

(LSN), il convient de réduire la dose de 20 mg/jour au départ à 10 mg/jour et de surveiller ces

taux chaque semaine. Il faut interrompre le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE et recourir à

l’un des procédés d’élimination si les taux d’ALT (SGPT) demeurent constamment supérieurs à

2 fois la LSN ou dépassent de 3 fois ce seuil.

On doit également recourir à l’un des procédés d’élimination en cas d’effets indésirables graves

attribuables à TEVA-LEFLUNOMIDE, ou encore s’il faut éliminer rapidement le métabolite

actif de la circulation sanguine pour toute autre raison (p. ex. grossesse désirée ou imprévue ou

remplacement du léflunomide par une autre ARMM, comme le méthotrexate). On devrait

administrer de la cholestyramine ou du charbon activé afin d’abaisser plus rapidement les taux de

A77 1726 (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Généralités, Procédés d’élimination).

Un hémogramme complet, comprenant une évaluation du nombre de leucocytes et de plaquettes,

doit être effectué avant le début du traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE, puis aux 2 semaines

au cours des 6 premiers mois de traitement, et enfin toutes les 8 semaines par la suite (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

On doit vérifier la pression sanguine avant le début du traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE,

puis périodiquement par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil

cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais

cliniques).

16 de 16

On recommande d’évaluer l’état pulmonaire avant d’amorcer un traitement par TEVA-

LEFLUNOMIDE chez les patients atteints de pneumopathie ou ayant des antécédents d’une telle

affection, ainsi que chez les patients récemment traités par des médicaments que l’on sait

capables de provoquer une pneumopathie interstitielle, et d’exercer à leur endroit une

surveillance étroite pendant le traitement. Avant de commencer le traitement, tous les patients

doivent être évalués pour détecter la présence de tuberculose active et inactive (« latente »). Les

patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitement surveillés en raison de la

possibilité de réactivation de l’infection.

Autres modifications des épreuves de laboratoire

En raison d’un effet uricosurique s’exerçant probablement sur la bordure en brosse du tube

proximal rénal, les taux d’acide urique accusent généralement une diminution. Une phosphaturie

et une hypokaliémie peuvent également survenir.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’hypertension, les troubles gastro-intestinaux, la perte de poids, les céphalées, les

étourdissements, la paresthésie, l’asthénie, les troubles musculosquelettiques et cutanés sont

quelques-uns des effets indésirables observés fréquemment lors du traitement par le léflunomide.

Leucopénie et réactions d’hypersensibilité peuvent survenir et

on a rapporté des cas de syndrome

de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome DRESS.

Des effets hépatotoxiques ont été signalés chez des patients traités par le léflunomide. Bien que

ces effets fussent habituellement bénins et réversibles, on a observé des cas graves et

potentiellement mortels d’hépatopathie, notamment de nécrose hépatique aiguë. Des cas de

pancréatite, de pneumopathie interstitielle et d’infection, notamment une septicémie mortelle, ont

également été signalés (voir Effets indésirables observés au cours des essais cliniques et Effets

indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques / Effets indésirables signalés

durant la période de pharmacovigilance).

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux

d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique.

Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques

fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les

événements indésirables associés aux médicaments, et pour en en évaluer les taux approximatifs.

17 de 17

Au total, 5419 effets indésirables ont été signalés chez 1339 sujets ayant reçu le léflunomide. Ces

effets indésirables ont donné lieu à une réduction de la dose chez 4 % des sujets ayant participé

aux études contrôlées sur le léflunomide et à un abandon du traitement chez 15,5 % des sujets.

Au total, 377 effets indésirables graves sont survenus chez 294 sujets (22 %) ayant reçu du

léflunomide. Le pourcentage de patients ayant reçu du léflunomide et ayant eu un effet

indésirable était comparable à celui des patients ayant reçu du méthotrexate, population qui vient

au deuxième rang en nombre.

Les effets indésirables signalés le plus souvent lors des essais cliniques contrôlés et que l’on a

considéré comme étant liés à l’administration du léflunomide étaient d’origine gastro-intestinale;

il s’agissait principalement de diarrhée (26,7 % pour le léflunomide, 11,9 % pour le placebo,

9,8 % pour la sulfasalazine et 12,5 % pour le méthotrexate), d’anomalies de la fonction hépatique

(10,2 % pour le léflunomide, 2,4 % pour le placebo, 3,8 % pour la sulfasalazine et 15,1 % pour le

méthotrexate), de douleurs abdominales (5,7 % pour le léflunomide, 4,3 % pour le placebo, 6,8 %

pour la sulfasalazine et 7,5 % pour le méthotrexate) et de nausées ou de vomissements (17,8 %

pour le léflunomide, 14,3 % pour le placebo, 22,6 % pour la sulfasalazine et 19,9 % pour le

méthotrexate). Ces troubles pourraient tout aussi bien être liés à l’usage concomitant d’AINS,

fréquent dans tous les groupes de traitement. Les cas d’hypertension et d’hypokaliémie observés

chez les patients ayant reçu du léflunomide pourraient avoir été influencés par l’usage

concomitant d’AINS ou de corticostéroïdes. En plus de la surveillance des fonctions

hématologique et hépatique recommandée chez les patients qui reçoivent du léflunomide, on doit

envisager de surveiller leur pression sanguine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Surveillance et épreuves de laboratoire).

Les effets indésirables associés à l’utilisation du léflunomide pour le traitement de la

polyarthrite rhumatoïde (PR) comprennent la diarrhée, une élévation des enzymes

hépatiques (ALT [SGPT] et AST [SGOT]), l’alopécie, des éruptions cutanées et

l’hypertension. Le tableau II présente les effets indésirables signalés indépendamment de

tout lien de causalité lors des études contrôlées.

18 de 18

Tableau II — Pourcentage de patients (≥ 3 %) ayant présenté des effets indésirables dans

n’importe lequel des groupes traités par le léflunomide

Ensemble des

études sur la

PR

Essais contrôlés par placebo

Essais contrôlés par agent actif

MN301 et US301

MN302†

(n = 1339)

(n = 315)

(n = 210)

(n = 133)

(n = 182)

(n = 501)

(n = 498)

ORGANISME ENTIER

Réactions allergiques

Aggravation de la PR

Asthénie

Syndrome grippal

Infections

Blessures

Douleurs

< 1

Douleur abdominale

Dorsalgie

APPAREIL

CARDIOVASCULAIRE

Hypertension

Douleur thoracique

APPAREIL DIGESTIF

Anorexie

Diarrhée

Dyspepsie

Gastro-entérite

Anomalie des épreuves de

la fonction hépatique

Nausées

Douleurs GI/abdominale

Ulcères buccaux

Vomissements

SYSTÈMES HÉMIQUE

ET LYMPHATIQUE

Leucopénie

MÉTABOLISME ET

NUTRITION

Hypokaliémie

< 1

Perte de poids

APPAREIL

LOCOMOTEUR ET

TROUBLES DES

TISSUS SOUS-

CUTANÉS

Crampes dans les jambes

Troubles articulaires

Synovite

< 1

Ténosynovite

SYSTÈME NERVEUX

Étourdissements

Céphalées

Paresthésie

TROUBLES

RESPIRATOIRES ET

MÉDIASTINAUX

Bronchite

Exacerbation de la toux

Infection respiratoire

Pharyngite

Pneumonie

Rhinite

Sinusite

TROUBLES DE LA

PEAU ET DES TISSUS

SOUS-CUTANÉS

Alopécie

Eczéma

Prurit

Éruptions cutanées

Sécheresse cutanée

TROUBLES RÉNAUX

ET URINAIRES

Infection des voies

urinaires

† Lors de l’étude MN302 (étude comparative avec un autre produit actif), 999 sujets ont reçu, après répartition

aléatoire dans un rapport de 1:1 : (1) léflunomide, 20 mg/jour après une dose d’attaque de 100 mg/jour pendant

3 jours, ou (2) méthotrexate, 10 mg/sem ou dose croissante jusqu’à 15 mg/sem. Le traitement a duré 52 semaines.

LEF = léflunomide; SSZ = sulfasalazine; PL = placebo; MTX = méthotrexate; PR = polyarthrite rhumatoïde

19 de 19

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés chez 1 % à < 3 %, chez < 1 % ou chez < 0,1 %

ou < 0,01 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu du léflunomide dans le

cadre d’essais cliniques contrôlés ou durant la période de pharmacovigilance.

Hématopoïèse et système lymphatique

1 % à < 3 % : anémie (y compris l’anémie ferriprive), ecchymoses, leucopénie (leucocytes >

2 x 10

/L [2 G/L]).

< 1 % : éosinophilie, leucopénie (leucocytes < 2 G/L), lymphadénopathie.

Appareil cardiovasculaire

1 % à < 3 % : angine de poitrine, palpitations, tachycardie, vasodilatation et varices.

Système endocrinien

1 % à < 3 % : diabète, hyperthyroïdie.

Troubles ophtalmiques

1 % à < 3 % : amblyopie, cataracte, conjonctivite, troubles oculaires.

Appareil digestif

1 % à < 3 % : colite, constipation, œsophagite, flatulence, gastrite, gingivite, méléna, candidose

buccale, pharyngite, hypertrophie des glandes salivaires, stomatite (ou stomatite aphteuse),

troubles dentaires, dysgueusie.

Organisme entier

1 % à < 3 % : abcès, kyste, fièvre, hernie, malaises, douleur, cervicalgie, douleur pelvienne,

migraine.

Le risque de cancer, en particulier de troubles lymphoprolifératifs, peut augmenter avec l’emploi

de certains immunosuppresseurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse

et mutagenèse).

Troubles hépatobiliaires

1 % à < 3 % : cholélithiase; dysfonction hépatique grave, augmentation des taux de phosphatases

alcalines, de bilirubine, moins fréquemment de gamma-GT, et de lacticodéshydrogénase (LDH).

Troubles métaboliques et nutritionnels

1 % à < 3% : augmentation du taux de créatine-phosphokinase, œdème périphérique,

hyperglycémie, hyperlipidémie

< 1 % : hypokaliémie, hypophosphatémie.

On observe habituellement une baisse du taux d’acide urique attribuable à un effet uricosurique.

Appareil locomoteur et troubles des tissus conjonctifs

1 % à < 3 % : arthrose, bursite, crampes musculaires, myalgie, ostéonécrose, douleurs osseuses,

rupture de tendon.

20 de 20

Troubles du système nerveux

1 % à < 3 % : anxiété, asthénie, dépression, xérostomie, insomnie, névralgie, névrite, trouble du

sommeil, sudation, vertiges.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

1 % à < 3 % : asthme, dyspnée, épistaxis, troubles pulmonaires.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés et réactions allergiques

1 % à < 3 % : acné, dermatite de contact, dermatite fongique, décoloration des cheveux,

hématome, herpès, zona, affection unguéale, nodules cutanés, nodules sous-cutanés, éruptions

maculopapuleuses, affection cutanée, changement de couleur de la peau, ulcère cutané

< 1 % : urticaire, réactions anaphylactoïdes, réactions anaphylactiques graves.

Troubles rénaux et urinaires

1 % à < 3 % : albuminurie, cystite, dysurie, hématurie, troubles de la prostate, pollakiurie.

Troubles reproducteurs et mammaires

1 % à < 3 % : troubles menstruels, candidose vaginale.

Le lien de cause à effet entre le léflunomide et ces manifestations n’a pas été établi.

Les effets secondaires observés dans les essais cliniques au cours d’une deuxième année de

traitement par le léflunomide cadraient avec ceux observés au cours de la première année, et leur

fréquence était semblable ou inférieure.

Effets indésirable signalés durant la période de pharmacovigilance

Hématopoïèse et système lymphatique

Leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie, agranulocytose.

Système cardiovasculaire

Hypertension pulmonaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire).

Appareil digestif

Cas de colite, notamment de colite ulcéreuse, de colite microscopique (colite lymphocytaire,

colite collagène) et de maladie de Crohn (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Appareil digestif).

Troubles hépatobiliaires

Hépatite, ictère/cholestase, lésions hépatiques graves telles qu’insuffisance hépatique et nécrose

hépatique aiguë potentiellement mortelles, pancréatite.

Hypersensibilité

Œdème de Quincke.

21 de 21

Infections et infestations

Infections graves, comprenant des infections opportunistes et la septicémie, potentiellement

mortelles.

Troubles du système nerveux

Neuropathie périphérique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Maladie pulmonaire interstitielle (y compris la pneumopathie interstitielle et la fibrose

pulmonaire), parfois mortelle.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés et réactions allergiques

Lupus érythémateux cutané, érythème multiforme, psoriasis pustuleux ou aggravation du

psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, vascularite

(y compris la vascularite nécrosante cutanée), syndrome DRESS.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

On observe parfois une exacerbation des effets indésirables lorsque le léflunomide est administré

en même temps que des substances hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunodépressives.

Cette interaction doit également être prise en considération si l’on administre de telles substances

après un traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE sans avoir eu préalablement recours à l’un des

procédés d’élimination décrits ci-dessus (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination). On recommande d’exercer une stricte

surveillance des fonctions hépatique et hématologique chez tous les patients qui reçoivent du

léflunomide en concomitance avec d’autres médicaments associés à une augmentation du risque

d’hépatotoxicité ou d’hématotoxicité.

La consommation d’alcool est déconseillée durant le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE, car

pareille combinaison peut avoir des effets hépatotoxiques additifs.

Des études sur l’inhibition in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que les

enzymes 1A2, 2C19 et 3A4 du cytochrome P

(CYP) interviennent dans le métabolisme du

TEVA-LEFLUNOMIDE.

Lorsqu’il est administré par voie orale, TEVA-LEFLUNOMIDE se convertit rapidement en son

métabolite actif, A77 1726. Des études in vitro indiquent que le métabolite A771726 inhibe

l’activité de l’enzyme 2C9 du cytochrome P

(CYP2C9).

Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur les interactions médicamenteuses ont

été menées sur le métabolite A77 1726. Étant donné que des interactions médicament ‒

médicament similaires ne peuvent être exclues dans le cas de TEVA-LEFLUNOMIDE, il faudrait

22 de 22

tenir compte des résultats et des recommandations de l’étude correspondante chez les patients

traités par ce médicament.

Des études in vitro indiquent que le A77 1726 inhibe l’activité de l’enzyme 2C9 du cytochrome

(CYP2C9). Malgré cela, aucun problème d’innocuité n’a été observé dans les essais

cliniques lors de l’administration concomitante de léflunomide et d’AINS métabolisés par cette

isoenzyme. La prudence est donc de mise si l’on administre du léflunomide en concomitance

avec des médicaments — autres que les AINS — métabolisés par le CYP2C9, p. ex. la

phénytoïne, la warfarine et le tolbutamide (voir Interactions médicament-médicament).

Interactions médicament-médicament

AAS, AINS et corticostéroïdes

Aucune interaction apparente entre le léflunomide et l’AAS, les AINS et/ou les corticostéroïdes

(à faibles doses) administrés en concomitance n’a été observée lors d’études cliniques menées

chez plus de 1339 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il a été démontré que l’on peut

réduire graduellement la dose du corticostéroïde chez les patients qui répondent au traitement par

le léflunomide.

Des études in vitro indiquent que le A77 1726 inhibe l’activité du CYP2C9. Malgré cela, aucun

problème d’innocuité n’a été observé dans les essais cliniques lors de l’administration

concomitante de léflunomide et d’AINS métabolisés par cette isoenzyme. D’après des mesures in

vitro en présence de concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène ou le diclofénac n’exercent

aucun effet sur la liaison du A77 1726 aux protéines. Le A77 1726, pour sa part, entraîne une

augmentation de 13 % à 50 % de la fraction libre du diclofénac et de l’ibuprofène, ce qui n’a

probablement aucune portée clinique importante.

On peut continuer d’administrer de l’acide acétylsalicylique (Aspirin), des AINS et/ou des

corticostéroïdes à faibles doses pendant un traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE. L’emploi de

TEVA-LEFLUNOMIDE en concomitance avec un AINS ou un corticostéroïde peut entraîner une

hypertension artérielle.

Autres ARMM

L’emploi concomitant du léflunomide avec des antipaludéens, des sels d’or administrés par voie

intramusculaire ou orale, de la D-pénicillamine ou de l’azathioprine n’a pas été étudié à fond,

aussi les risques associés à l’emploi d’un traitement concomitant, surtout à long terme, sont-ils

encore inconnus. Étant donné qu’un traitement concomitant peut entraîner des manifestations

toxiques additives, voire synergiques (p. ex. hépatotoxicité ou hématotoxicité), l’administration

de léflunomide en association avec un autre ARMM est déconseillée.

Caféine (substrat du CYP1A2)

Des doses répétées du métabolite A77 1726 ont diminué la valeur moyenne de C

et de l’ASC

de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 %, respectivement, ce qui indique que le

métabolite A77 1726 est un faible inducteur du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, la prudence

s’impose si l’on utilise les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, la

théophylline et la tizanidine) lors d’un traitement concomitant car cela pourrait les rendre moins

efficaces. Il n’existe aucune donnée clinique sur TEVA-LEFLUNOMIDE.

23 de 23

Cholestyramine ou charbon activé

L’administration concomitante de TEVA-LEFLUNOMIDE avec de la cholestyramine ou du

charbon activé entraîne une diminution rapide et importante des concentrations plasmatiques du

A77 1726 (le métabolite actif du léflunomide).

Cimétidine

Aucune variation des paramètres pharmacocinétiques des métabolites A77 1726 et TFMA n’est

observée lors de l’administration concomitante de léflunomide et de cimétidine (inhibiteur non

spécifique du cytochrome P

), cependant, une légère augmentation des concentrations de

léflunomide a lieu chez certains sujets.

Contraceptifs oraux

Aucune réduction de l’action anovulatoire n’a été observée lors d’une étude au cours de laquelle

des volontaires de sexe féminin en bonne santé ont reçu du léflunomide en concomitance avec un

contraceptif oral triphasique renfermant 30 µg d’éthinylœstradiol, et les paramètres

pharmacocinétiques du A77 1726 sont demeurés dans les limites prévues.

On a observé une interaction pharmacocinétique des contraceptifs oraux (0,03 mg

d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) avec le métabolite A771726. On a noté une

augmentation de la C

et de l’ASC

0-24

moyennes de l’éthinylestradiol (selon un facteur de 1,58

et 1,54, respectivement) et de la C

et de l’ASC

0-24

du lévonorgestrel (selon un facteur de 1,33

et 1,41, respectivement) après des doses répétées du métabolite A77 1726. Si on ne s’attend pas à

ce que cette interaction exerce un impact négatif sur l’efficacité des contraceptifs oraux, il faut

néanmoins choisir avec circonspection le type de contraceptifs oraux utilisés dans un traitement.

Méthotrexate

L’administration concomitante de léflunomide et de méthotrexate n’a pas été approuvée au

Canada.

Lors d’une étude ouverte, 30 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive malgré un

traitement par le méthotrexate (17 ± 4 mg/sem [moyenne ± ÉT]) depuis au moins 6 mois ont reçu

du léflunomide à raison de 10 à 20 mg/jour. Vingt-trois patients ont reçu le traitement pendant

1 an. Aucune interaction pharmacocinétique entre le méthotrexate et le léflunomide n’a été

observée, mais une élévation du double au triple des enzymes hépatiques a été constatée chez

5 des 30 patients. Les taux sont tous revenus à la normale chez les 2 patients ayant continué à

recevoir les 2 agents et chez les 3 autres qui ont cessé le traitement par le léflunomide. Une

élévation de plus du triple des enzymes hépatiques a également été notée chez 5 autres patients.

Ces taux sont eux aussi revenus à la normale chez les 2 patients ayant continué à recevoir les

2 agents et chez les 3 autres ayant interrompu le traitement. Sur le plan de la réponse clinique,

16 patients ont répondu au critère ACR 20 %. Aucun signe de fibrose importante n’a été observé

chez les 2 patients qui ont subi une biopsie du foie.

La possibilité d’effets additifs peut être plus élevée si l’on remplace TEVA-LEFLUNOMIDE par

le méthotrexate sans recourir à l’un des procédés d’élimination (p. ex. interactions cinétiques,

toxicité sur les organes), et ce risque peut en outre persister longtemps après la substitution (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). De plus, si TEVA-LEFLUNOMIDE et

24 de 24

méthotrexate sont administrés en concomitance, il est impératif de respecter intégralement les

lignes directrices de l’ACR relativement à la surveillance des effets hépatotoxiques du

méthotrexate, ce qui inclut la mesure mensuelle des taux d’ALT (SGPT), d’AST (SGOT) et

d’albumine sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions

hépatique/biliaire/pancréatique).

Répaglinide (substrat du CYP2C8)

On a noté une augmentation de la C

et de l’ASC moyennes du répaglinide (selon des facteurs

de 1,7 et de 2,4, respectivement) après des doses répétées du métabolite A77 1726, ce qui suggère

que le celui-ci est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, on recommande la

surveillance des patients qui utilisent concomitamment des médicaments métabolisés par le

CYP2C8, comme le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone puisqu’ils

pourraient être soumis à une exposition plus élevée. Il pourrait s’avérer nécessaire de réduire la

dose des médicaments métabolisés par le CYP2C8 en fonction du suivi effectué. Il n’existe

aucune donnée clinique sur TEVA-LEFLUNOMIDE.

Rifampine

Une augmentation d’environ 40 % des concentrations du A77 1726 — par rapport aux

concentrations observées chez les patients n’ayant reçu que du léflunomide — a été observée

après administration concomitante d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des

doses multiples de rifampine. Vu le risque d’augmentation continue des taux de TEVA-

LEFLUNOMIDE par suite de l’administration de doses multiples, il faut être prudent si l’on

administre à la fois TEVA-LEFLUNOMIDE et de la rifampine.

Substrats de la BCRP et/ou des polypeptides des transporteurs d’anions organiques (OATP) 1B1

et 1B3

On a noté une augmentation de la C

et de l’ASC moyennes de la rosuvastatine (selon un

facteur de 2,65 et de 2,51, respectivement), après des doses répétées du métabolite A77 1726.

Toutefois, on n’a noté aucun impact apparent de cette augmentation de l’exposition à la

rosuvastatine plasmatique sur l’activité de l’HMG-CoA réductase. S’ils sont utilisés ensemble, la

dose de rosuvastatine doit être réduite de 50 % et ne doit pas excéder 10 mg, une fois par jour.

Pour d’autres substrats de la BCRP (p. ex. méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine,

doxorubicine) et de la famille OATP, surtout les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (p. ex.

simvastatine, atorvastatine, pravastatine), méthotrexate, natéglinide, répaglinide et rifampicine,

l’administration concomitante doit aussi se faire avec prudence. On surveillera étroitement les

signes et symptômes d’exposition excessive à ces médicaments chez les patients et on envisagera

une réduction de leurs doses. Il n’existe aucune donnée clinique sur TEVA-LEFLUNOMIDE.

Substrats des transporteurs anioniques organiques 3 (OAT3)

On a noté une augmentation de la C

et de l’ASC moyennes du céfaclor (selon un facteur de

1,43 et 1,54, respectivement), après des doses répétées du métabolite A77 1726, ce qui suggère

que celui-ci est un inhibiteur de l’OAT3 in vivo. Par conséquent, la prudence s’impose lorsque le

métabolite A77 1726 est coadministré avec des substrats de l’OAT3, comme le céfaclor, la

benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l’indométhacine, le kétoprofène, le furosémide, la

cimétidine, le méthotrexate et la zidovudine. Il n’existe aucune donnée clinique sur TEVA-

LEFLUNOMIDE.

25 de 25

Tolbutamide et phénytoïne

Des études in vitro indiquent que le métabolite A77 1726 inhibe l’activité de l’enzyme 2C9 du

cytochrome P

(CYP2C9). La prudence est donc de mise si l’on administre du léflunomide en

concomitance avec des médicaments — autres que les AINS — métabolisés par le CYP2C9, p.

ex. le tolbutamide et la phénytoïne.

In vitro, le métabolite A77 1726 entraîne une augmentation de 13 % à 50 % de la fraction libre du

tolbutamide, ce qui n’a probablement aucune portée clinique importante. Le tolbutamide a été

associé à une augmentation de la fraction libre du métabolite A77 1726, hausse dépendante de la

concentration du tolbutamide, mais non de la concentration du A77 1726.

Vaccins

Il n’existe aucune donnée clinique sur l’efficacité et l’innocuité des vaccins pendant un traitement

par le léflunomide. L’utilisation de vaccins à virus vivant n’est toutefois pas recommandée. Il

faut attendre au moins 6 mois après l’interruption du traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE

avant d’administrer un vaccin à virus vivant.

Warfarine

D’après des mesures in vitro en présence de concentrations thérapeutiques, la warfarine n’exerce

aucun effet sur la liaison du A77 1726 aux protéines. De même, le A77 1726 n’a aucun effet sur

la liaison de la warfarine aux protéines.

Lors d’une étude de pharmacologie clinique, on a observé une interaction pharmacodynamique

de la warfarine avec le métabolite A77 1726.

Des doses répétées du métabolite A771726 n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la S-

warfarine, ce qui indique que le métabolite A771726 n’est ni un inhibiteur ni un inducteur du

CYP2C9. Les valeurs approximatives pour le rapport entre les traitements du métabolite

A77 1726 + warfarine vs la warfarine seule se lisent comme suit : C

: 1,08 (IC

90 %

: 1,00, 1,16)

et ASC : 1,12 (IC

90 %

: 1,08, 1,15). Toutefois, une baisse de 25 % du radio international normalisé

(RIN) de pointe a été observée lorsque le métabolite A77 1726 a été coadministré avec de la

warfarine comparativement à la warfarine seule. Il n’existe aucune donnée clinique sur TEVA-

LEFLUNOMIDE.

On a signalé des cas d’augmentation du temps de Quick lors de l’administration concomitante de

léflunomide et de warfarine.

Lorsque de la warfarine est coadministrée, il faut faire preuve de prudence et on recommande

d’exercer un suivi étroit du RIN.

Interactions médicament-aliments

Aucune interaction avec des produits alimentaires et des boissons n’a été établie.

Il faut éviter la consommation d’alcool au cours du traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE en

raison des effets hépatotoxiques additifs qui peuvent survenir.

26 de 26

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement posologique

Dose d’attaque

En raison de la longue demi-vie du léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde ainsi que de l’intervalle posologique recommandé (24 heures), l’administration d’une

dose d’attaque est nécessaire pour que les concentrations atteignent plus rapidement l’état

d’équilibre. On recommande donc de commencer le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE avec

l’administration d’une dose d’attaque de 1 comprimé de 100 mg par jour, pendant 3 jours.

Traitement d’entretien

On recommande, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), d’administrer une dose de

20 mg/jour. En effet, les réactions secondaires suivantes ont été plus fréquentes dans une cohorte

de patients (n = 104) ayant reçu le médicament à raison de 25 mg/jour : alopécie, perte de poids

et élévation des enzymes hépatiques. L’emploi d’une dose supérieure à 20 mg/jour est donc

déconseillé. Si la dose de 20 mg/jour est mal tolérée sur le plan clinique, on peut l’abaisser à

10 mg/jour. En raison de la longue demi-vie du métabolite actif du léflunomide, il faut surveiller

le patient étroitement après la réduction posologique, car il peut s’écouler plusieurs semaines

avant que les taux plasmatiques du métabolite n’aient baissé (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

L’effet du traitement peut se faire sentir après 4 semaines et l’état du patient peut continuer à

s’améliorer pendant 4 à 6 mois encore après le début du traitement.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

L’emploi de ce médicament est contre-indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

Compte tenu du rôle du rein dans l’élimination du léflunomide et du manque de données

cliniques sur l’utilisation du léflunomide chez les insuffisants rénaux, la prudence est de mise si

l’on envisage d’administrer TEVA-LEFLUNOMIDE à des patients atteints d’insuffisance rénale

légère (voir CONTRE-INDICATIONS).

27 de 27

Dose oubliée

Si le patient a oublié de prendre un comprimé TEVA-LEFLUNOMIDE, il doit le prendre dès

qu’il s’en rend compte, sauf si l’heure de la prochaine dose approche. On doit l’avertir de ne pas

prendre deux fois plus de médicament la fois suivante pour compenser son oubli.

Administration

Les comprimés TEVA-LEFLUNOMIDE doivent être avalés entiers, avec une quantité suffisante

de liquide. TEVA-LEFLUNOMIDE peut être pris avec les repas ou à n’importe quelle heure

entre les repas, mais il faut prendre les comprimés à la même heure.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage chronique ont été signalés chez des patients ayant reçu des doses

quotidiennes de léflunomide allant jusqu’à 5 fois la dose quotidienne recommandée, et des cas de

surdosage aigu sont survenus chez des adultes et des enfants. Aucun effet indésirable n’est

survenu dans la majorité des cas de surdosage qui ont été signalés. Dans les cas où des effets

indésirables ont été signalés, ils cadraient avec le profil d’innocuité du léflunomide (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée, des douleurs

abdominales, la leucopénie, l’anémie et une augmentation des paramètres de la fonction

hépatique.

En cas de toxicité ou de surdosage importants, on recommande d’administrer de la

cholestyramine ou du charbon activé.

L’administration de 8 g de cholestyramine par voie orale 3 fois par jour pendant 24 heures à

3 volontaires en bonne santé a permis de réduire les taux plasmatiques de A77 1726 d’environ

40 % en 24 heures, et de 49 % à 65 % en 48 heures (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédés d’élimination).

On a montré que l’administration d’une suspension de charbon activé en poudre, par voie orale

ou au moyen d’une sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures), permet de

réduire les taux plasmatiques de A77 1726 de 37 % en 24 heures, et de 48 % en 48 heures.

Si la situation clinique le justifie, cette procédure d’élimination peut être répétée.

Des études ont montré que ni l’hémodialyse, ni la DPCA (dialyse péritonéale continue

ambulatoire) ne permettent d’éliminer le principal métabolite du léflunomide, le A77 1726.

En cas de surdosage présumé, il faut communiquer immédiatement avec le centre antipoison de

sa région pour connaître les mesures à prendre.

28 de 28

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le léflunomide est un immunomodulateur dérivé de l’isoxazole qui inhibe la synthèse de novo

des pyrimidines et qui exerce une action antiproliférative. Après administration par voie orale, le

léflunomide est rapidement métabolisé en un composé actif in vitro, le A77 1726, molécule que

l’on suppose être le médicament actif in vivo. Des modèles animaux de maladies auto-immunes

ont permis de montrer que le léflunomide exerce des effets prophylactiques et thérapeutiques. De

plus, le léflunomide possède une activité anti-inflammatoire ainsi qu’une faible action

analgésique et antipyrétique. Le léflunomide n’a pas altéré la résistance des souris à des bactéries

pathogènes dans un modèle de septicémie expérimental.

Une fois stimulé par un agent mitogène, le A77 1726 inhibe in vitro la prolifération des

lymphocytes T, la synthèse de l’ADN ainsi que l’expression de certains antigènes nucléaires et

antigènes de surface qui contribuent directement à l’activation et à la prolifération des

lymphocytes T. Il inhibe aussi, de manière proportionnelle à la dose, la prolifération — stimulée

par antigènes — des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) humaines et celle des

lignées cellulaires humaines et murines transformées. L’ajout d’uridine à la culture cellulaire

inhibe l’action antiproliférative du A77 1726, ce qui indique que ce métabolite agit sur la

biosynthèse de novo des pyrimidines. L’ajout d’uridine à l’alimentation contrecarre également

l’inhibition de la réaction du greffon contre l’hôte produite in vivo par le léflunomide, ce qui

constitue une autre preuve de l’action du A77 1726 sur la synthèse de novo des pyrimidines.

La dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) est une enzyme qui participe à la synthèse de novo

des pyrimidines, laquelle est essentielle à la synthèse de l’ADN. Or, on a montré que le

A77 1726 se lie à la DHODH et qu’il l’inhibe de façon marquée. Dans le modèle de

transplantation cardiaque hétérotope, les lymphocytes s’infiltrant dans l’allogreffe de tissu

cardiaque chez les animaux recevant du léflunomide présentent une réduction de l’activité de la

DHODH. L’incubation in vitro de lymphocytes T du sang périphérique humain stimulés par la

phytohémagglutinine et l’interleukine-2 (PHA/IL-2) en présence du A77 1726 a entraîné l’arrêt

du cycle cellulaire à la phase G

ou, pendant la synthèse de l’ADN, à la phase S. L’ajout d’uridine

exogène a fait rétrocéder cet effet, et le nombre de cellules apoptotiques n’a pas augmenté. Il

semble que cette interruption réversible du cycle cellulaire procède de l’élévation du taux de

l’anti-oncogène p53 et de l’expression subséquente de l’inhibiteur p21 des kinases dépendantes

des cyclines (CDK), phénomènes qui agiraient comme médiateur.

L’incubation in vitro du A77 1726 en présence de DHODH provenant du rat, de la souris ou de

l’homme entraîne une inhibition de l’activité enzymatique à des concentrations plus faibles que

celles qui exercent une action antiproliférative sur des cellules à division rapide (10 à 367 mM).

Les enzymes du rat et de la souris sont plus sensibles à l’effet inhibiteur du A77 1726 (CI

0,14 ± 0,08 et 16 ± 11 µM, respectivement) que l’enzyme humaine (CI

: 46 ± 6 µM).

Toutes ces données montrent qu’aux concentrations atteintes in vivo chez les patients, le

léflunomide inhibe la synthèse de novo des pyrimidines dans les lymphocytes activés ainsi que

29 de 29

dans d’autres lignées cellulaires à division rapide, entraînant du coup une interruption réversible

du cycle cellulaire.

L’inhibition de l’activité des tyrosines kinases a aussi été signalée, tant in vitro que in vivo. Ces

effets s’observent à des concentrations beaucoup plus élevées que les concentrations nécessaires

à l’inhibition de la DHODH, aussi pourraient-ils être secondaires à l’action du A77 1726 sur la

DHODH. En outre, on a montré que le léflunomide administré par voie orale module le processus

d’adhésion cellulaire chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ce que l’on observe

également in vitro avec le A77 1726.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du léflunomide, mesurés d’après les concentrations

plasmatiques de son métabolite actif, le A77 1726, ont été étudiés chez des sujets en bonne santé

ainsi que chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Absorption

Aucune trace de léflunomide n’était détectable (< 25 ng/mL) dans le plasma pendant la période

d’échantillonnage étudiée (0,5 heure à 37 jours) après administration par voie orale d’une dose de

100 mg de

C-léflunomide à des volontaires en bonne santé. Les concentrations plasmatiques de

la substance marquée et du A77 1726 étaient superposables, ce qui témoigne d’une conversion

importante en métabolite actif (A77 1726) pendant le processus d’absorption. De la

4-trifluorométhylaniline (TFMA) — métabolite mineur — a été décelée dans le plasma animal et

humain, mais à des concentrations (ng/mL) de loin inférieures à celles du métabolite

A77 1726 (µg/mL). La récupération, lente mais presque complète, de la substance marquée sous

forme de métabolites indique une absorption presque complète du léflunomide chez l’homme.

Environ 7 à 8 semaines ont été nécessaires pour que les concentrations de léflunomide atteignent

l’état d’équilibre lors d’une étude de 24 semaines menée chez des patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde. Les concentrations plasmatiques moyennes du métabolite A77 1726 obtenues

24 heures après l’administration d’une dose d’attaque de 100 mg (8,5 µg/mL) étaient 2 fois plus

élevées que les concentrations obtenues après l’administration d’une dose d’attaque de 50 mg

(4 µg/mL). Après 24 semaines de traitement, les concentrations plasmatiques mesurées avant

l’administration de la dose présentaient une relation linéaire avec la dose d’entretien (9 µg/mL,

18 µg/mL et 63 µg/mL après 5 mg, 10 mg ou 25 mg/jour, respectivement). Par conséquent, les

paramètres pharmacocinétiques du A77 1726 sont linéaires dans l’intervalle des doses d’attaque

et d’entretien utilisées en clinique.

Après l’administration de doses uniques de léflunomide à des sujets en bonne santé, les

concentrations plasmatiques maximales du métabolite A77 1726 sont atteintes en 6 à 12 heures.

D’après la quantité de A77 1726 mesurée, on calcule que la biodisponibilité du léflunomide en

comprimé, par comparaison à celle d’une solution orale, est de 80 %. L’administration de

léflunomide avec un repas riche en gras/glucides est bioéquivalente à l’administration de

léflunomide à jeun.

Distribution

30 de 30

La fraction libre du A77 1726 n’étant que de 0,62 %, la liaison de ce métabolite aux protéines

plasmatiques — mesurée sur des échantillons de plasma obtenus chez des sujets en bonne santé

— est importante (> 99 %, albumine). En outre, elle est linéaire jusqu’à concurrence de

573 µg/mL. La fraction libre est légèrement supérieure (0,80 %) chez les sujets atteints de

polyarthrite rhumatoïde, comparativement à des sujets en bonne santé, et elle est à peu près deux

fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Cette forte liaison du

A77 1726 aux protéines cadre avec son faible volume de distribution. Le volume de distribution à

l’état d’équilibre mesuré après administration indépendante de A77 1726 par voie i.v. est

d’environ 11 L.

Métabolisme

Le léflunomide est rapidement transformé en son métabolite actif après l’administration orale,

c’est-à-dire en A77 1726. Des études chez l’animal donnent à penser que la conversion a lieu

pendant le passage dans la paroi intestinale et le foie. La biotransformation métabolique du

A77 1726 ne procède pas d’une seule enzyme; du reste, elle se produit dans les fractions

microsomiale et le cytosolique.

Les métabolites urinaires sont constitués principalement de glucuronoconjugués du léflunomide

et d’un dérivé oxanilique du A77 1726, tandis que dans les fèces, le principal métabolite est le

A77 1726.

Excrétion

Après administration par voie orale d’une dose de 100 mg de

C-léflunomide à des volontaires

en bonne santé, le

C-léflunomide récupéré dans les urines et les fèces pendant une période de

28 jours représentait respectivement 43 % et 48 % de la substance totale marquée. Aucune trace

de léflunomide inchangé n’a été retrouvé dans l’urine ou dans les fèces. Le A77 1726 est éliminé

lentement dans les fèces, probablement par excrétion biliaire, ainsi que dans les urines, par

biotransformation lente en dérivé oxanilique.

La clairance moyenne mesurée après administration indépendante de A77 1726 par voie i.v. est

d’environ 31 mL/h et la demi-vie d’élimination, de 10 jours. Une clairance similaire

(29 ± 17 mL/h) a été obtenue dans une analyse pharmacocinétique d’une population de patients

atteints de polyarthrite rhumatoïde admis à des études de base sur l’innocuité et l’efficacité du

léflunomide.

Après l’administration de doses uniques de léflunomide à des sujets en bonne santé, les

concentrations plasmatiques de A77 1726 baissent de manière mono-exponentielle, la demi-vie

étant d’environ 8 jours. Après 24 semaines de traitement, la demi-vie d’élimination moyenne était

se situait entre 14 et 18 jours.

La demi-vie d’élimination du A77 1726 chez les patients est d’environ 2 semaines.

L’administration de charbon activé ou de cholestyramine par voie orale est efficace pour

accélérer l’élimination du métabolite A77 1726. En effet, la demi-vie du A77 1726 chute à

environ 24 heures lors de l’administration par voie orale de charbon activé (50 g 4 f.p.j.) ou de

cholestyramine (8 g 3 f.p.j.). Bien qu’on ignore comment cela se produit, il se pourrait que cette

accélération soit liée à l’interruption du recyclage entérohépatique et/ou à la dialyse dans la

muqueuse gastro-intestinale.

31 de 31

Populations et cas particuliers

Insuffisance rénale : Les concentrations plasmatiques du A77 1726 mesurées avant et après la

dialyse (dialyse péritonéale continue ambulatoire [DPCA] ou hémodialyse) chez des sujets

atteints d’insuffisance rénale terminale ayant reçu une dose unique de 100 mg de léflunomide par

voie orale sont comparables aux concentrations obtenues chez des volontaires en bonne santé

ayant reçu la même dose. L’hémodialyse permet d’éliminer le A77 1726 un peu plus rapidement

et d’en raccourcir la demi-vie. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite observés chez

les patients sous DPCA sont comparables à ceux que l’on observe chez des volontaires en bonne

santé.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ranger dans un lieu sûr,

hors de la portée des enfants.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

TEVA-LEFLUNOMIDE est offert sous forme de comprimés pelliculés pour administration orale

contenant 10 mg ou 20 mg de léflunomide.

TEVA-LEFLUNOMIDE à 10 mg : Comprimés pelliculés ronds de couleur blanc à blanc cassé

portant l’inscription N gravée d’un côté et 10 de l’autre. Flacons de polyéthylène blanc contenant

30 ou 100 comprimés.

TEVA-LEFLUNOMIDE à 20 mg : Comprimés pelliculés triangulaires de couleur crème portant

l’inscription N gravée d’un côté et 20 de l’autre. Flacons de polyéthylène blanc contenant 30 ou

100 comprimés.

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : amidon prégélifié, crospovidone, dioxyde de

titane, hydroxypropylméthylcellulose, lactose anhydre, lactose monohydraté impalpable,

polyéthylèneglycol, povidone, silice colloïdale, stéarate de magnésium et talc.

Les comprimés de 10 mg contiennent également les ingrédients non médicinaux suivants : citrate

de triéthyle et polydextrose.

Les comprimés de 20 mg contiennent également les ingrédients non médicinaux suivants : oxyde

de fer jaune et polysorbate 80.

32 de 32

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

Léflunomide

Dénomination systématique :

N-(4’trifluorométhylphényl)-5-méthylisoxazole-4-carboxamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

270,2 g/mol

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques :

Le léflunomide se présente sous forme de poudre blanche ou

presque blanche. Le léflunomide est pratiquement insoluble dans

l’eau, de même qu’en milieu aqueux tamponné, mais il se

dissout entièrement dans le méthanol, l’éthanol, l’isopropanol,

l’acétate d’éthyle, le carbonate de propylène, l’acétone et

l’acétonitrile. Son pKa est de 10,8 à 23 ºC et son point de fusion

est de 165 ºC-167 ºC.

33 de 33

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude

comparative unilatérale, menée à l’insu en parallèle, sur l’administration d’une dose unique de

deux types de comprimés de 20 mg de léflunomide — TEVA-LEFLUNOMIDE et ARAVA

à des femmes à jeun en bonne santé.

Les paramètres pharmacocinétiques de TEVA-LEFLUNOMIDE et d’ARAVA

calculés d’après

la mesure du métabolite A77 1726 sont présentés ci-dessous.

Métabolite A77 1726 du léflunomide

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV)

Paramètre***

TEVA-

LEFLUNOMIDE

1 × 20 mg

ARAVA

1 × 20 mg**

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

IC

95%

0-72

(ngh/mL)

106 892,1

107 906,5 (14 %)

113 282,5

115 036,5 (18 %)

94,36

86,00 – 103,54

(ng/mL)

2050,2

2076,9 (16 %)

2189,4

2225,6 (18 %)

93,64

84,74 – 103,49

3,39 (72 %)

3,60 (84 %)

Valeur exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV) uniquement.

Les comprimés ARAVA

de 20 mg (sanofi-aventis Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

Compte tenu de la méthodologie de l’étude, il n’a pas été possible d’obtenir des valeurs significatives de

l’ASC

et de la t

34 de 34

Le tableau ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude

comparative unilatérale, menée à l’insu en parallèle, sur l’administration d’une dose unique de

deux types de comprimés de 20 mg de léflunomide — TEVA-LEFLUNOMIDE et ARAVA

à des femmes non à jeun en bonne santé.

Les paramètres pharmacocinétiques de TEVA-LEFLUNOMIDE et d’ARAVA

calculés d’après

la mesure du métabolite A77 1726 sont présentés ci-dessous.

Métabolite A77 1726 du léflunomide

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV)

Paramètre***

TEVA-

LEFLUNOMIDE

1 × 20 mg

ARAVA

1 × 20 mg**

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

IC

95%

0-72

(ngh/mL)

107 572,1

108 761,9 (16 %)

115 174,7

116 709,5 (17 %)

93,4

85,42 – 102,13

(ng/mL)

1923,1

1946,0 (16 %)

2020,0

2042,5 (16 %)

95,21

87,23 – 103,91

6,08 (58 %)

6,25 (58 %)

Valeur exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV) uniquement.

Les comprimés ARAVA

de 20 mg (sanofi-aventis Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

Compte tenu de la méthodologie de l’étude, il n’a pas été possible d’obtenir des valeurs significatives de

l’ASC

et de la t

L’efficacité et l’innocuité du léflunomide dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été

confirmées dans deux études cliniques de base avec témoins placebos. Les résultats de ces études

sont présentés selon les paramètres suivants : « taux de réussite selon l’ACR » (American College

of Rheumatology) par groupe de traitement, « taux de répondeurs selon l’ACR » au fil du temps,

évaluation radiographique de la progression de la maladie et mesures de la qualité de la vie liée à

la santé. L’ACR entend par « réussite selon l’ACR » un patient qui termine l’étude et qui est un

répondeur selon les paramètres de l’étude. Un « répondeur selon l’ACR » correspond à un patient

chez qui on a noté une amélioration de ≥ 20 % quant au nombre d’articulations enflées ou

sensibles à la palpation ainsi qu’une amélioration de 3 des 5 critères suivants : (I) évaluation

globale par le médecin, (II) évaluation globale par le patient, (III) évaluation de la capacité ou de

l’incapacité fonctionnelle selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé (Health

Assessment Questionnaire [HAQ]) ou sa version modifiée (Modified Health Questionnaire

[MHAQ]), (IV) évaluation de l’intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique et (V)

vitesse de sédimentation globulaire (VSG) ou taux de protéine C réactive (CRP). L’amélioration

de la capacité ou de l’incapacité fonctionnelle et de la qualité de la vie liée à la santé a été

mesurée à l’aide du HAQ ou du MHAQ, de la technique d’énonciation des problèmes (Problem

Elicitation Technique [PET]) et du questionnaire abrégé en 36 points (Medical Outcomes Survey

Short Form 36 [SF-36]).

Lors de l’étude US301, on a admis 511 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive depuis

au moins 6 mois. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans l’un des 3 groupes de traitement

suivants, selon un rapport de 3:2:3 : (1) léflunomide à raison de 20 mg/jour après une dose

35 de 35

d’attaque de 100 mg/jour pendant 3 jours; (2) placebo; (3) méthotrexate à raison de 7,5 mg/sem

ou plus, jusqu’à concurrence de 15 mg/sem. Le traitement a duré 52 semaines. Parmi les patients

ayant terminé les 12 premiers mois de l’étude US301, 235 ont continué de recevoir le traitement à

double insu pendant 12 autres mois. La dose quotidienne de léflunomide est restée la même, mais

la dose de méthotrexate a parfois été portée jusqu’à 20 mg par semaine. Au total, 190 patients ont

reçu le traitement à double insu pendant 2 ans.

Lors de l’étude MN301/303/305, on a admis 358 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde

évolutive présentant au moins 6 articulations sensibles à la palpation et 6 articulations enflées.

Les sujets ont été répartis aléatoirement dans l’un des 3 groupes suivants, selon un rapport de

3:2:3 : (1) léflunomide à raison de 20 mg/jour après une dose d’attaque de 100 mg/jour pendant

3 jours; (2) placebo; (3) sulfasalazine à raison de 2,0 g/j. Le traitement a duré 24 semaines.

Prolongation à l’insu de l’étude MN301, l’étude MN303 — d’une durée de 6 mois — a permis

une comparaison sur 12 mois des groupes de traitement ayant reçu du léflunomide et de la

sulfasalazine dans le cadre de l’étude MN301. Parmi les 168 patients ayant terminé les 12 mois

de traitement de l’étude MN303, 146 ont été admis à l’étude MN305, prolongation à double insu

des deux précédentes, d’une durée de 1 an. Les patients ont continué de recevoir du léflunomide

ou de la sulfasalazine selon la même posologie quotidienne qu’à la fin de l’étude MN303. Au

total, 116 patients ont reçu le traitement à double insu pendant 2 ans.

Lors de l’étude MN302/304 — essai clinique complémentaire à l’étude US301 —, 999 sujets

atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive ont été répartis aléatoirement dans deux groupes de

traitement, l’un devant recevoir du léflunomide à raison de 20 mg par jour et l’autre, 7,5 mg/sem

de méthotrexate au départ, puis jusqu’à 15 mg/sem par la suite. Le traitement a duré 52 semaines.

Parmi les 736 patients ayant terminé les 12 mois de traitement de l’étude MN302, 612 ont été

admis à l’étude MN304, prolongation à double insu de la précédente, d’une durée de 1 an. Les

patients ont continué de recevoir du léflunomide ou du méthotrexate selon la même posologie

quotidienne qu’à la fin de l’étude MN302. Au total, 497 patients ont reçu le traitement à double

insu pendant 2 ans.

Taux de répondeurs selon l’ACR

Les taux de réussite selon l’ACR dans les études de base avec témoins placebos (y compris la

prolongation « MN303 » de l’étude MN301) sont présentés à la figure 1. Du point de vue

statistique, l’efficacité du léflunomide était significativement supérieure à celle du placebo en ce

qui a trait à l’atténuation des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en fonction

du critère principal, le taux de réussite selon l’ACR. Le taux de réussite selon l’ACR associé au

traitement par le léflunomide était constant dans les études de 6 et de 12 mois (41 % à 49 %).

36 de 36

*p ≤ 0,01 léflunomide p/r au

placebo

+ Équivalence statistique du

produit de comparaison actif

et du léflunomide

LEF = léflunomide

MTX = méthotrexate

PL = placebo

SSZ = sulfasalazine

Figure 1. Taux de réussite en fin d’étude selon l’ACR, lors des études de base avec témoins

placebos

Les figures 2 et 3 présentent les taux de répondeurs au fil du temps selon l’ACR, obtenus lors des

études de base avec témoins placebos. Du point de vue statistique, l’efficacité du léflunomide a

été significativement supérieure à celle du placebo, quel que soit le critère considéré (ce qui

comprend le taux de répondeurs selon l’ACR ainsi que chacun des critères établis pour les

répondeurs selon l’ACR [nombre d’articulations sensibles à la palpation, nombre d’articulations

enflées, évaluations globales par le patient et le médecin, évaluation de l’intensité de la douleur,

évaluation au moyen du HAQ ou du MHAQ et vitesse de sédimentation globulaire {VSG} ou

taux de protéine C réactive {CRP}] ainsi que raideur matinale et taux de facteur rhumatoïde).

Percevable dès après 1 mois, l’effet du traitement par le léflunomide s’est stabilisé après 3 à

6 mois, puis il s’est maintenu tout au long du traitement par la suite. Les taux de répondeurs au

traitement par le léflunomide en fin d’étude selon l’ACR étaient constants dans les études de 6 et

de 12 mois (52 à 55 %).

37 de 37

Figure 2. TEVA-LEFLUNOMIDE –Taux de répondeurs au fil du temps selon l’ACR dans

l’étude US301

Figure 3. TEVA-LEFLUNOMIDE –Taux de répondeurs au fil du temps selon l’ACR lors

des études MN301/303

Après avoir reçu le traitement pendant 12 mois dans le cadre des premières études cliniques de

base, les patients ont fait l’objet d’une évaluation après avoir reçu le traitement à double insu

pendant 12 autres mois (période totale de traitement : 2 ans) dans le cadre des études US301,

MN305 et MN304. L’amélioration du taux de répondeurs selon l’ACR observée après 6 et

12 mois s’est maintenue pendant 2 ans.

Qui plus est, lors d’une étude visant à évaluer la réponse en fonction de la dose et menée avec

témoins placebos auprès 402 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive, l’administration

de 5 mg/jour de léflunomide s’est révélée inefficace. Par contre, à raison de 10 mg/jour et de

25 mg/jour, le léflunomide s’est montré statistiquement supérieur au placebo. Les taux de

répondeurs en fin d’étude selon l’ACR pour les doses de 10 mg et de 25 mg étaient comparables

à ceux des études cliniques de base avec témoins placebos.

Résultats radiographiques

Le tableau III présente les résultats de l’analyse radiographique selon la méthode de Sharp pour

les 2 études de base avec témoins placebos (y compris la prolongation MN303 de l’étude

MN301). Du point de vue statistique, le traitement par le léflunomide était supérieur au placebo

pour ce qui est de retarder la progression de la maladie, comme en témoigne la mesure du

pincement articulaire et de l’érosion osseuse sur les clichés radiographiques. Le ralentissement de

la progression de l’érosion osseuse obtenu par le léflunomide se mesure également au fait que le

pourcentage de patients présentant une érosion évolutive était, sur le plan statistique,

significativement plus faible chez les sujets ayant reçu le placebo que chez ceux ayant reçu le

léflunomide (3 % p/r à12 % dans l’étude US301 et 3 % p/r à16 % dans l’étude MN301). Étant

donné que nulles radiographies appariées n’étaient disponibles chez 30 % des patients, on a dû

38 de 38

procéder à des analyses de sensibilité pour valider les résultats. Aucune corrélation n’a été

observée entre les modifications radiographiques et l’évolution de l’état clinique.

39 de 39

Tableau III — Analyse des scores radiographiques selon la méthode de Sharp

US301-12 mois

MN301-6 mois

MN301/303-12 mois

Variation

moyenne du

score total

Variation

moyenne du

sous-score de

l’érosion

Variation

moyenne du

sous-score du

pincement

articulaire

Variation

moyenne du

score total

Variation

moyenne du

sous-score de

l’érosion

Variation

moyenne du

sous-score du

pincement

articulaire

Variation

moyenne du

score total

Variation

moyenne du

sous-score de

l’érosion

Variation

moyenne du

sous-score du

pincement

articulaire

0,53 ± 4,5*†

0,23 ± 2,20*

0,31 ± 2,78*

-0,06 ± 12,3*

0,17 ± 4,50*

0,22 ± 8,02*

0,90 ± 5,30

0,74 ± 2,18

0,16 ± 3,98

2,16 ± 4,0

0,89 ± 1,87

1,27 ± 2,69

5,60 ± 9,83

1,97 ± 4,02

3,63 ± 7,31

0,88 ± 3,3

0,47 ± 1,83

0,41 ± 1,81

1,44 ± 13,0

0,78 ± 3,56

0,66 ± 9,73

1,46 ± 13,0

0,92 ± 3,76

0,54 ± 9,69

p ≤ 0,05 Léflunomide p/r auplacebo

p ≤ 0,05 Léflunomide p/r auproduit de comparaison actif

LEF = léflunomide; SSZ = sulfasalazine; PBO = placebo; MTX = méthotrexate

Comme l’ont démontré les études pivots avec témoins placebo, le léflunomide réduit non

seulement la douleur, l’enflure articulaire et la sensibilité articulaire à la palpation, mais il permet

également d’améliorer les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. Après 1 an, le

traitement par le léflunomide, comparativement à un placebo, pouvait avoir retardé l’atteinte

articulaire, évaluée d’après le pincement articulaire et l’érosion osseuse, visibles sur les clichés

radiographiques; on n’a cependant constaté aucune différence constante entre le léflunomide et le

méthotrexate ni entre le léflunomide et la sulfasalazine lors des évaluations de l’atteinte

articulaire.

Capacité fonctionnelle

Le questionnaire d’évaluation de l’état de santé (Health Assessment Questionnaire [HAQ])

permet d’évaluer la capacité fonctionnelle et le degré d’incapacité fonctionnelle des patients en

fonction de critères spécifiques à la maladie (s’habiller, se lever, manger, marcher, faire sa

toilette, atteindre les objets, les saisir et vaquer à ses occupations). L’indice d’incapacité HAQ

(HAQ Disability Index [HAQ DI]) se calcule en additionnant les scores les plus bas de chacune

des 8 catégories, modifiées par l’utilisation d’appareils et de dispositifs d’aide.

La figure 4 illustre la variation moyenne de l’indice d’incapacité HAQ par rapport aux valeurs de

départ observées dans le cadre des études de 6 et de 12 mois menées avec témoins placebos et

substance active.

LEF = léflunomide; MTX = méthotrexate; PBO = placebo; SSZ = sulfasalazine

Figure 4. Variation de l’indice d’incapacité HAQ

40 de 40

L’amélioration de la capacité fonctionnelle obtenue avec le léflunomide, par rapport aux valeurs

de départ, est, du point de vue statistique, significativement supérieure à celle que permet le

placebo. L’amélioration obtenue pour toutes les catégories du questionnaire dans le groupe traité

par le léflunomide était significative sur le plan clinique, dépassant le seuil de variation établi à

0,22 unité. Les deux études contrôlées par placebo ont montré que le léflunomide est

systématiquement supérieur au placebo dans les 8 catégories du HAQ.

Comme l’illustre la figure 5, l’amélioration de la capacité fonctionnelle et de l’invalidité observée

après 6 et 12 mois s’est maintenue pendant 2 ans. Chez les patients ayant poursuivi le traitement

pendant une deuxième année dans le cadre des études à double insu US301, MN301-305 et

MN302-304, on a pu continuer d’observer, après 24 mois, une amélioration marquée et

cliniquement significative de l’indice d’invalidité HAQ par rapport aux valeurs de départ. Ces

résultats ont été documentés dans les 3 essais, et aucune différence significative sur le plan

clinique n’a été notée entre les résultats obtenus à 12 et à 24 mois.

Figure 5. Variation de l’indice d’invalidité HAQ – Cohorte suivie pendant 2 ans.

Le questionnaire abrégé en 36 points (Health Outcomes Survey Short Form 36 [SF-36]) est un

outil générique qui permet d’évaluer la capacité fonctionnelle ainsi que le fonctionnement social

et émotionnel. Or après 12 mois de traitement, on a observé, pour 5 des 8 échelles du

questionnaire SF-36 (capacité fonctionnelle, douleur, perception de l’état de santé général,

énergie et fonctionnement social), une amélioration statistiquement significative des scores des

patients traités par le léflunomide dans le cadre de l’étude US301, par comparaison avec celui des

patients ayant reçu le placebo. On a également noté une amélioration de la composante physique

du score global et du score de productivité au travail, établi d’après les réponses au questionnaire

sur les restrictions relatives au travail. Chez les patients traités par le léflunomide, l’amélioration

de la capacité fonctionnelle et du fonctionnement émotionnel, mesurée à l’aide du questionnaire

SF-36, s’est maintenue du 12

au 24

mois, comme l’illustre la figure 6.

41 de 41

Figure 6. Variation du score obtenu au questionnaire SF-36 – Cohorte suivie pendant 2 ans.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Modèles d’auto-immunité

Chez le rat, le léflunomide a prévenu les symptômes d’arthrite induite de manière dépendante de

la dose, la dose efficace médiane (DE

) étant à cet effet de 1 à 4,5 mg/kg/jour. L’administration

de léflunomide à des rats 12 jours avant l’induction de la maladie a fait disparaître les signes

radiologiques détectables de modifications de la structure osseuse et des tissus périarticulaires,

bienfait qui s’est fait sentir jusqu’à 79 jours durant. Chez la souris cependant, il a fallu tripler ou

presque la dose pour obtenir le même effet. Chez le rat atteint d’arthrite mono-articulaire induite

par antigène, l’administration de léflunomide (10 mg/kg/jour, p.o.) au cours de la phase effectrice

a produit une inhibition significative de l’inflammation de type hypersensibilité retardée.

Le léflunomide a réduit la survenue de lésions secondaires chroniques dans la polyarthrite à

adjuvant induite par des mécanismes immunopathologiques, se comparant ainsi aux agents

immunodépresseurs. Chez le rat atteint d’encéphalomyélite allergique à médiation lymphocytaire

(lymphocytes T) — un état dont les caractéristiques sont semblables à celles de la sclérose en

plaques —, le léflunomide et le A77 1726 se sont avérés efficaces à la dose de 10 mg/kg/jour

administrée p.o. pendant 17 jours. Chez le rat atteint de néphrite tubulo-interstitielle — maladie

dont les caractéristiques sont semblables à celles des troubles auto-immuns du rein —, le

léflunomide s’est avéré efficace aux doses de 5 à 10 mg/jour, administrées p.o. pendant 13 jours.

Le léflunomide s’est montré efficace dans plusieurs études pour prévenir, mais aussi pour traiter

les troubles auto-immuns, réduisant la formation d’anticorps et améliorant le taux de survie

42 de 42

même longtemps après que le traitement eut cessé. Chez les rats à qui il a été administré en cours

de développement d’arthrite induite par le collagène, le léflunomide (10 mg/kg/jour, p.o.) a

produit une inhibition significative de l’œdème et des lésions de la patte, de la réponse à la phase

aiguë, des anticorps anti-collagène, du phénomène d’Arthus et de l’inflammation de type

hypersensibilité retardée.

L’administration de léflunomide (10-30 mg/kg/jour, p.o.) 17 jours après la baisse de la

protéinurie consécutive à l’injection de cellules lymphoïdes parentérales a entraîné une

diminution du dépôt de complexes immuns ainsi qu’une réduction de l’indice de réaction du

greffon contre l’hôte évaluée 10 semaines après l’induction. Le léflunomide a en outre normalisé

la réponse des lymphocytes spléniques à la stimulation mitogène, réponse qui est moins marquée

chez les animaux malades.

Modèles d’immunomodulation

Les études sur l’immunomodulation comprenaient des études sur la cytotoxicité à médiation

cellulaire (réponse des lymphocytes T à un antigène), sur la greffe de peau et sur

l’hypersensibilité de type 1. Le léflunomide a inhibé la cytotoxicité à médiation cellulaire. Chez

la souris, le léflunomide (50 mg/kg, p.o. ou i.p.) a prévenu la génération et la prolifération de

lymphocytes T cytotoxiques induits par un antigène, mais le A77 1726 n’a pas entravé

directement la cytotoxicité NK des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP)

humaines contre les cellules cibles K-562. Chez la souris, le léflunomide (12,5 mg/kg/jour, p.o.;

25 à 100 mg/kg/jour, i.p.) et le A77 1726 (10-20 mg/kg/jour, p.o.; 10 mg/kg/jour, i.p.) ont inhibé

la réponse des lymphocytes B dépendante et indépendante des lymphocytes T. Le A77 7126 a

inhibé la prolifération des lymphocytes B et la sécrétion des IgM, probablement en supprimant

l’expansion des cellules sécrétrices d’anticorps ou en inhibant la différenciation ou la sécrétion

des lymphocytes B. Le léflunomide a modifié le système immunitaire en déprimant l’activité des

lymphocytes, en particulier des lymphocytes B. Ces agents dépriment donc non seulement la

réponse immunitaire à médiation humorale, mais également la réponse à médiation cellulaire.

Mécanismes à l’origine des effets anti-auto-immuns et immunomodulatoires

L’activité antiproliférative du léflunomide a été démontrée in vitro sur des lymphocytes de souris,

de rat, de singe et d’être humain, non stimulés, ou stimulés à l’aide de divers agents mitogènes

vis-à-vis des lymphocytes B et T. Cette activité a également été observée dans des lignées

cellulaires murine et humaine transformées, mais non stimulées, ainsi que dans la réaction de

divers lymphocytes murins en présence de cellules spléniques allogènes. Chez le rat, la

concentration inhibitrice médiane (CI

) est < 1,0 mM, mais elle s’élève jusqu’à 10,0 mM chez la

souris et chez l’homme, les cellules provenant de ces deux espèces étant moins sensibles.

Le A77 1726 a, chez plusieurs espèces, inhibé de manière dépendante de la dose la prolifération

de splénocytes, de thymocytes, de lymphocytes et de cellules mononucléées du sang périphérique

stimulées par divers agents mitogènes et interleukines. Le A77 1726 a inhibé l’expression des

récepteurs de l’interleukine-2 (IL-2) et celle des récepteurs de l’antigène nucléaire Ki-67 et de

l’antigène nucléaire des cellules prolifératives des cellules mononucléées du sang périphérique

humain. Ces protéines nucléaires sont toutes deux associées à la progression du cycle cellulaire.

Le A77 1726 a inhibé l’activation des lymphocytes en aval du signal initial déclencheur dans les

cellules spléniques de rongeurs, les cellules mononucléées du sang périphérique humain et dans

43 de 43

plusieurs autres lignées cellulaires. Le A77 1726 possède une cinétique semblable à celle du

brequinar et de la rapamycine (deux agents immunodépresseurs) relativement à l’inhibition de la

prolifération cellulaire. Toutefois, le mécanisme d’inhibition de la progression du cycle cellulaire

ne comprend pas la synthèse protéique générale.

Un fait important relativement aux effets du A77 1726 sur le cycle cellulaire, c’est que ce

composé est un inhibiteur de la biosynthèse de novo des pyrimidines. Le A77 1726 inhibe la

dihydroorotate déshydrogénase (DHOHD), enzyme mitochondriale qui catalyse la conversion du

dihydroorotate (DHO) en orotate, quatrième étape dans la biosynthèse de novo des bases

pyrimidiques que sont l’uridine et la cytidine. Or les bases pyrimidiques sont essentielles au

fonctionnement normal des cellules immunitaires. Les observations ci-après dans les systèmes

murins prouvent que les effets antiprolifératifs du A77 1726 sont dus à l’inhibition de la synthèse

des pyrimidines.

En présence d’uridine, le A77 1726 ne bloque pas la prolifération cellulaire induite par un

agent mitogène, ce qui n’est pas le cas en l’absence d’uridine.

Il existe une relation qualitative entre l’affinité de divers analogues du A77 1726 envers les

récepteurs et l’inhibition de la DHOHD et l’inhibition de l’hypersensibilité retardée.

L’uridine contrecarre l’inhibition de la réaction du greffon contre l’hôte.

La CI

du A77 1726 en ce qui a trait à la DHODH du rat et à la DHODH humaine recombinante

est de 1 nM et de 19 nM respectivement. Quant à l’inhibition produite par le léflunomide, elle est

relativement faible, la CI

envers la DHODH du rat et la DHODH humaine recombinante étant

respectivement de 98 et de 6,3 nM.

L’induction de l’arrêt du cycle cellulaire à la frontière des phases G

et S dans les lymphocytes T

traités in vitro par le A77 7126 procède de l’inhibition de la DHODH et de la déplétion

consécutive des pyrimidines, ce qui active les voies des protéines p53 et p21

WAF-1

Les valeurs de CI

pour l’inhibition de la DHODH du rat, de la souris et de l’homme

(16 ± 2 nM, 81 ± 12 nM et 657 ± 46 nm) correspondent dans le même ordre aux valeurs pour

l’inhibition de la prolifération cellulaire (0,14 ± 0,08 µM, 16 ± 11 µM et 46 ± 6 µM).

Étude sur l’inflammation

Le léflunomide (1-25 mg/kg) a eu une activité anti-inflammatoire semblable à celle des AINS

dans plusieurs modèles animaux d’inflammation, y compris dans celui de l’érythème induit par

les UV chez le cobaye, de l’œdème de la patte induit par la carragénine et de la formation de

granulomes en réponse à l’implantation de boulettes de coton chez le rat. L’efficacité du

léflunomide était dépendante de la dose et du moment de l’application. De plus, cet agent a

également été efficace chez les rats ayant subi une surrénalectomie 3 jours avant le traitement, ce

qui indique qu’il n’agit pas par stimulation de la libération de corticostéroïdes endogènes.

Plusieurs études indiquent que le A77 1726 réduit l’œdème auriculaire induit par l’acide

arachidonique chez la souris. L’application topique de léflunomide n’a toutefois pas été efficace.

44 de 44

Les effets du léflunomide et du A77 1726 sur l’agrégation plaquettaire sont faibles et variables.

Les enzymes du métabolisme de l’acide arachidonique, c’est-à-dire la phosphorylase A2, la

5-lipoxygénase et la LTB4-hydrolase ne sont donc pas des cibles du A77 1726.

L’adhésion des leucocytes à l’endothélium, aux membranes basales et à d’autres surfaces est un

phénomène que l’on observe dans l’inflammation. Or le A77 1726 a inhibé ce type d’adhésion

dans plusieurs études, entre autres l’adhésion in vivo des leucocytes à l’endothélium des veinules

mésentériques du rat, induite par le FMLP (f-Met-Leu-Phe), l’agrégation des mononucléaires du

sang périphérique et des mononucléaires dérivés de la rate chez des souris atteints de diabète

auto-immun expérimental et l’adhésion homotypique, spontanée ou induite par un ester du

phorbol, de mononucléaires du sang périphérique et de mononucléaires issus du liquide synovial

de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Pharmacologie axée sur l’innocuité

L’administration de léflunomide (1-100 mg/kg) par voie intraduodénale à des chiens n’a pas

altéré les paramètres cardiovasculaires. Bien que le léflunomide s’apparente quelque peu aux

anilines et aux anilides — composés qui entraînent une méthémoglobinémie —, cet agent n’a pas

perturbé la production de méthémoglobine par le sang entier humain (in vitro) en concentrations

allant de 37 à 370 nM.

Les effets du léflunomide sur le tractus gastro-intestinal ont été étudiés chez le rat.

L’administration aiguë de léflunomide à des rats à jeun a ainsi permis d’observer une dose

ulcéreuse médiane (DU

) de 33 mg/kg. Dans les mêmes conditions, la DU

du naproxène est de

19 mg/kg et celle de la phénylbutazone, de 53 mg/kg. Chez des rats nourris ayant reçu du

léflunomide par voie sous-cutanée pendant 4 jours, la DU

observée a été d’environ 70 mg/kg.

L’administration de 20 mg/kg de léflunomide par voie orale à des singes capucins a entraîné une

augmentation marquée de l’excrétion d’acide urique, mais, par rapport à ce qui a été observé chez

les animaux n’ayant reçu que l’excipient, elle n’a pas modifié l’excrétion d’urine et des

électrolytes.

Dans une série d’études menées chez le rat et la souris, l’administration de léflunomide (10-

100 mg/kg) n’a soit eu aucun effet, soit affecté que légèrement le comportement général, le

système nerveux central et le système nerveux autonome.

Les effets du léflunomide sur les paramètres de la fonction respiratoire du chien ont été évalués

chez des animaux anesthésiés au pentobarbital administré par voie intraduodénale aux doses de 1,

10 et 100 mg/kg. Chez le cobaye anesthésié, les effets bronchospasmolytiques du léflunomide

(4-15 mg/kg) étaient spécifiques de la bradykinine, mais non de l’acétylcholine, de l’histamine ou

de la sérotonine.

Administré par voie orale aux doses de 10, 20 et 40 mg/kg, le léflunomide n’a eu aucun effet

antagoniste sur le ptosis induit par la réserpine ou la tétrabénazine.

L’inhibition ex vivo de l’agrégation plaquettaire induite par le collagène a été évaluée chez le

lapin par l’administration de doses orales de 5, 10, 15, 20 et 25 mg/kg. Ces doses ont produit une

inhibition légère ou modérée de l’agrégation plaquettaire.

45 de 45

Interactions médicamenteuses

On n’a pas observé, par rapport aux animaux n’ayant reçu que de l’indométhacine,

d’augmentation significative de la fréquence d’érosions ou d’ulcères gastro-intestinaux chez les

rats ayant reçu, deux fois par jour pendant 4 jours durant, du léflunomide (0,1-3,0 mg/kg/jour,

p.o.) en association avec de l’indométhacine (4,25 mg/kg/jour, p.o.).

Dans une étude menée chez le rat sur le pouvoir salidiurétique et diurétique d’agents

traditionnels, du léflunomide a été administré par voie orale à cet animal aux doses de 5, 10 et

20 mg/kg, seul, puis avec de l’hydrochlorothiazide (HCT), à raison de 50 mg/kg, et enfin avec du

furosémide, à raison de 25 et 50 mg/kg. La phénylbutazone, administrée à raison de 20, 50 et

100 mg/kg, a été employée comme agent de référence.

Le léflunomide a eu un léger effet diurétique chez les rats ayant reçu une surcharge de soluté

physiologique par voie orale, mais il n’a pas eu grand effet sur la diurèse induite par l’HCT ou le

furosémide. La phénylbutazone a, quant à elle, réduit de manière importante la diurèse produite

par l’HCT et le furosémide. Le léflunomide a produit une légère diminution de l’excrétion du

sodium et des chlorures, mais non du potassium; il n’a eu en outre aucun effet additionnel sur

l’activité de l’HCT ou du furosémide. Le léflunomide n’a pas induit d’activité diurétique

significative chez les rats ayant reçu une surcharge de soluté physiologique par voie

intrapéritonéale, et il n’a grandement affecté grandement non plus celle produite par l’HCT ou le

furosémide. Le léflunomide n’a pas eu à lui seul d’effet diurétique chez les rats n’ayant pas reçu

de charge sodée, mais il a eu tendance à diminuer celui de l’HCT et à réduire légèrement celui du

furosémide. Le léflunomide n’a pas perturbé l’excrétion des ions seul ou en association avec

l’HCT, mais il a augmenté l’excrétion des ions induite par le furosémide. La phénylbutazone a

augmenté l’activité diurétique de l’HCT et du furosémide.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau IV — Études sur la toxicité aiguë du léflunomide et de ses métabolites.

Composé à l’étude

Espèce animale

Dose

(mg/kg de poids corporel)

et voie d’administration

DL

50

(mg/kg de poids corporel)

– Observations

Léflunomide

Souris

200, 500 – p.o.

Entre 200 et 500.

Mortalité : Décès en moins de 24 h à 500 mg/kg.

Symptômes : Réduction de l’activité, larmoiement,

tremblements.

Anatomo-pathologie : Légère coloration des reins

d’un animal décédé.

200, 400 – i.p.

Environ 400.

Mortalité : Décès en moins de 26 h à 400 mg/kg.

Symptômes : Diminution de l’activité, tremblements

occasionnels, décubitus ventral, démarche rampante.

Anatomo-pathologie : Absence de modification

anatomo-pathologique macroscopique.

46 de 46

Composé à l’étude

Espèce animale

Dose

(mg/kg de poids corporel)

et voie d’administration

DL

50

(mg/kg de poids corporel)

– Observations

100, 250 – p.o.

Entre 100 et 250.

Mortalité : Décès entre 4 et 10 jours; ¼

(100 mg/kg), ¾ (250 mg/kg).

Symptômes : Halètement, diminution de l’activité

(100 mg/kg), démarche surélevée, diminution de

l’activité (250 mg/kg).

Anatomo-pathologie : Infiltration liquidienne de

l’estomac et du thorax, foie ferme de surface inégale

chez les rats décédés, absence de modification chez

les rats ayant survécu 3 semaines.

200, 400 – i.p.

Entre 200 et 400.

Mortalité : ¼ (200 mg/kg), 4/4 (400 mg/kg). DL

intrapéritonéale entre 200 et 400 mg/kg. Décès entre

le 2

et le 19

jour suivant l’administration.

Symptômes : Réduction de la motilité, hérissement

du pelage, démarche rampante, accroupissement

(400 mg/kg).

Anatomo-pathologie : Coloration du foie,

muqueuse de l’intestin grêle rougeâtre, résidus du

composé test dans l’abdomen des rats décédés.

Absence de modification chez les rats ayant survécu

3 semaines.

Métabolites

A77 1726

Souris

100, 200 – p.o.

Entre 100 et 200.

Mortalité : Décès entre 6 et 8 jours après

l’administration de 200 mg/kg.

Symptômes : 200 mg/kg : Réduction de la motilité,

hérissement du pelage, tremblements transitoires,

démarche rampante, décubitus ventral, coloration

rouge-brune des fèces, diminution du poids.

Anatomo-pathologie : Aucun changement visible à

l’œil nu chez les survivants; coloration rouge-brun

foncé ou rouge du contenu de l’intestin chez les

animaux qui sont morts.

100, 160 – i.p.

Entre 100 et 160.

Mortalité : Un décès à 100 mg/kg. Décès 3 jours

après l’administration de 160 mg/kg.

Symptômes : 100 mg/kg : Diminution de la motilité,

démarche tremblante, larmoiement, hérissement du

pelage, halètement, tremblements passagers,

décubitus ventral, fèces rouge-brun. 160 mg/kg :

démarche rampante, respiration prononcée au niveau

du flanc, diarrhée, tremblements transitoires.

Anatomo-pathologie : Aucun changement visible à

l’œil nu.

100, 200, 500 - p.o.

Entre 100 et 200.

Mortalité : Décès entre 3 et 5 jours après

l’administration de 200 et de 500 mg/kg.

Symptômes : Diminution de la motilité, diarrhée aux

doses de 200 et 500 mg/kg.

Anatomo-pathologie : Muqueuses gastrique et

intestinale rougeâtres. Absence de modification chez

les rats ayant survécu 3 semaines.

63, 100 – i.p.

Environ 100.

Mortalité : Décès entre le 2

et le 9

jours après

l’administration de 100 mg/kg.

Symptômes : Diarrhée, pelage froissé, démarche

tremblante ou ataxique, motilité réduite, halètement

et œdème de l’iris.

Anatomo-pathologie : Animaux ayant survécu à

100 mg/kg : lobes du foie partiellement enflés,

revêtement laiteux de la surface de foie, dépôts pâles

de la dimension d’une tête d’épingle sur le foie.

Absence de modification chez les rats décédés ou qui

ont reçu 63 mg/kg.

Trifluorométhylaniline

(TFMA)

Souris

400, 1000 – p.o.

Entre 400 et 1000.

Mortalité : Décès de 1/4 des souris en moins de 24 h

à 400 mg/kg et de 1/1 souris à 1000 mg/kg.

47 de 47

Composé à l’étude

Espèce animale

Dose

(mg/kg de poids corporel)

et voie d’administration

DL

50

(mg/kg de poids corporel)

– Observations

Symptômes : Réduction de l’activité, démarche

rampante, décubitus ventral, respiration accrue ou

irrégulière, cyanose et nécrose profonde. Poumons

brunâtre ou gris à l’autopsie des deux animaux

décédés.

Anatomo-pathologie : Absence de modification

macroscopique chez les survivants.

48 de 48

Toxicité à long terme

Tableau V — Études sur la toxicité à long terme du léflunomide et de ses métabolites

Composé à

l’étude

Espèce

animale

Voie

Durée

Dose (mg/kg)

Observations clés

Léflunomide

Souris

p.o.

14 jours

0, 15, 30, 60,

Des décès sont survenus chez 1/16 et 11/16 animaux aux doses de 60 et 100 mg/kg. Des cas d’anémie, de thrombocytopénie et

d’atrophie lymphoïde sont survenus aux doses de 30, 60 et 100 mg/kg/jour. Des cas d’ulcération gastro-œsophagienne, de

dégénérescence et/ou d’atrophie des organes reproducteurs et d’hyperplasie ou d’hypocellularité de la moelle osseuse ont été

observés chez les souris ayant reçu 60 ou 100 mg/kg/jour.

p.o.

14 jours

Le comportement et l’état de santé général n’ont pas été affectés. Les taux de TFMA étaient de 200 à 350 ng/mL après 2 heures et

de 70 à 170 ng/mL après 24 heures.

p.o.

3 mois

0, 3, 10, 30

Toutes les souris ont survécu jusqu’à la date prévue de l’autopsie, sauf 1 mâle ayant reçu 3 mg/kg/jour et une femelle ayant reçu

10 mg/kg/jour. On a observé une augmentation de la masse relative et absolue de la rate chez les mâles ayant reçu 10 ou

30 mg/kg/jour et chez les femelles ayant reçu 30 mg/kg/jour. Augmentation de la masse absolue et relative du foie des souris ayant

reçu 30 mg/kg/jour. Diminution de la masse absolue et relative du thymus chez les femelles ayant reçu 30 mg/kg/jour. Les souris

ayant reçu 30 mg/kg/jour ont présenté une augmentation de l’hématopoïèse extramédullaire splénique et de l’hypertrophie des

hépatocytes centrolobulaires, de même qu’une augmentation de la fréquence d’atrophie des formations lymphoïdes du thymus.

p.o.

14 jours

0, 10, 16, 25

Tous les rats ont survécu jusqu’à la date prévue de l’autopsie, sauf deux ayant reçu 25 mg/kg/jour. Les rats ayant reçu

25 mg/kg/jour ont accusé un plus faible gain pondéral que les autres et la masse de leur thymus était plus petite. Des lésions de la

muqueuse gastrique ont été observées chez 1/10 rat ayant reçu 16 mg/kg et chez la plupart des animaux ayant reçu 25 mg/kg/jour.

p.o.

3 mois

0, 5, 10, 20

Des décès sont survenus chez 2/30, 5/30 et 22/30 rats ayant reçu respectivement 3, 10 ou 20 mg/kg/jour. Le gain pondéral était

plus faible chez les mâles et les femelles ayant reçu respectivement 10 et 20 mg/kg que chez les animaux témoins. La

consommation de nourriture a diminué à 20 mg/kg. Les modifications des paramètres hématologiques observés à 20 mg/kg

comprenaient une diminution de la numération érythrocytaire, de l’hémoglobine, de l’hématocrite et de la numération plaquettaire

après 4 semaines de traitement. La numération leucocytaire était plus faible chez les rats ayant reçu 20 mg/kg, et le nombre de

neutrophiles, plus élevé. Une élévation de l’AST a été observée chez les rats ayant reçu 20 mg/kg. Une augmentation de la masse

du foie et des reins a été observée à 20 mg/kg, de même qu’une augmentation de la masse de la rate des femelles ayant reçu 10 ou

20 mg/kg. Les modifications histopathologiques observées chez les rats morts en cours de traitement comprenaient la nécrose du

myocarde et du foie, l’œdème pulmonaire, une extravasation de sang dans l’appareil digestif et une altération de la muqueuse

gastro-intestinale.

p.o.

3 mois

0, 2, 4, 8

Profil de toxicité semblable à celui observé dans les études antérieures.

p.o.

6 mois

0, 0,5, 1, 2, 4

Douze animaux sont décédés dans le groupe ayant reçu 4,0 mg/kg et un seul dans le groupe ayant reçu 0,5 mg/kg. Une élévation

des valeurs de l’AST a été observée à la fin du traitement et de la période de récupération chez les mâles ayant reçu la dose d

4,0 mg/kg. Les manifestations suivantes ont été observée chez les 10 animaux décédés et chez les deux animaux moribonds

sacrifiés ayant reçu les deux doses les plus élevées : a) déplétion marquée des cellules hématopoïétiques dans la moelle osseuse

avec conservation, dans la rate, de l’érythropoïèse et absence presque totale de la thrombopoïèse; b) hémorragies dans au moins un

segment de la moelle épinière, fréquentes dans les ganglions lymphatiques examinés et dans les méninges, le tractus gastro-

intestinal et la paroi de la vessie des animaux individuels; c) atrophie marquée du thymus.

Chien

p.o.

5 jours

8, 16

Une hyperémie de la muqueuse gastro-intestinale des chiens ayant reçu 16 mg/kg a été constatée à l’autopsie.

p.o.

3 mois

0, 4, 8, 16

Décès de 2 des 6 chiens ayant reçu 16 mg/kg/jour. Les symptômes comprenaient une pâleur transitoire des membranes muqueuses

chez tous les chiens ainsi qu’une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel (chiens émaciés) et une

hypoperfusion vasculaire rétinienne chez les animaux ayant reçu 16 mg/kg. Une diminution de la numération érythrocytaire a été

notée chez une femelle ayant reçu la dose de 4 mg/kg. Une anémie avec corps de Heinz a été notée aux doses de 8 et 16 mg/kg.

Une augmentation de l’azote uréique du sang, de l’AST et de la bilirubine a été observée chez les mâles ayant reçu 16 mg/kg.

Augmentation de la masse du foie et hypoplasie érythroïde ont été observées à 8 et 16 mg/kg. Ulcères gastriques et/ou duodénaux,

nécrose hépatique, prostate et testicules pâles ont été observés à 16 mg/kg.

49 de 49

Composé à

l’étude

Espèce

animale

Voie

Durée

Dose (mg/kg)

Observations clés

p.o.

6 mois

0, 0,8, 2,5, 8

Une perte de poids (8 mg/kg/jour) a été observée chez les chiens qui sont décédés. Opacification focale de la cornée dans tous les

groupes, y compris le groupe témoin, plus prononcée à 8 mg/kg/jour; présence d’ulcère cornéen chez certains chiens.

Hématopoïèse extramédullaire extrême et hémosidérose splénique, hépatique et médullaire (2,5-8 mg/kg/jour), lipopigments

endogènes dans l’épithélium des tubules rénaux chez tous les animaux traités ainsi que chez les animaux témoins.

p.o.

12 mois

0, 0,25, 0,8, 2,5

Deux animaux ayant reçu 2,5 mg/kg/jour ont présenté une sécheresse et une coloration rougeâtre de la peau ainsi qu’une alopécie.

Les manifestations pathologiques et histopathologiques suivantes n’ont été observées que chez les animaux soumis à une autopsie

avant la fin de l’étude : cachexie prononcée, exhémie et pâleur des muscles du squelette et des intestins. Hématopoïèse médullaire,

involution marquée du thymus et déplétion lymphocytaire de la rate. Hypertrophie disséminée du diamètre des fibres des muscles

du squelette et du diaphragme et infiltration de cellules mononucléées et de granulocytes éosinophiles dans la musculeuse de

l’estomac, dans la région du pylore. En fait de variation des paramètres de laboratoire, mentionnons une diminution de la

numération érythrocytaire, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, la présence de corps de Heinz et de Howell-Jolly dans les

érythrocytes et une augmentation du nombre de réticulocytes.

Singe

p.o.

14 jours

Une faiblesse musculaire légère à modérée a été observée chez le mâle à partir du 7

jour. Une légère perte de poids a été notée

chez les deux animaux, de même qu’une diminution modérée des érythrocytes et une hausse modérée des réticulocytes.

p.o.

30 jours

0, 2, 6,3, 20

Profil de toxicité semblable à celui observé dans les études antérieures.

Métabolites

A77 1726

i.v.

30 jours

0, 3,2, 8, 20

Décès de 6/30 rats à 3,2 mg/kg, de 12/30 à 8 mg/kg et de 27/30 à 20 mg/kg. La dose n’entraînant pas d’effet toxique était

inférieure à 3,2 mg/kg/jour. Les symptômes observés, dont l’ampleur dépendait de la dose, comprenaient une diminution du gain

pondéral et de la consommation de nourriture, une hypoactivité, la présence de sang dans les fèces, le décubitus ventral, un piètre

état de santé général, un piètre état nutritionnel, un hérissement du pelage, une démarche surélevée et une pâleur cutanée à

20 mg/kg. En fait de variation des paramètres de laboratoire, mentionnons les variations reliées à la dose suivantes : diminution de

la numération érythrocytaire, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, augmentation du volume moyen des globules, normoblastes,

polychromatophilie, corps de Heinz, corps de Howell-Jolly, réticulocytose, diminution de la numération plaquettaire et de la

leucocytémie. Ont également été notées une augmentation de l’AST et de l’ALT, une chute marquée des numérations plaquettaire

et leucocytaire, une hausse du temps de coagulation, une augmentation du nombre de granulocytes (8 mg/kg) et une élévation de

l’urée chez les femelles ayant reçu 8 ou 20 mg/kg. Les décès intercurrents ont généralement été causés par une infection

bactérienne (maladie de Tyzzer).

i.v.

30 jours

0, 0,25, 1

Décès de 2/30 rats ayant reçu 1 mg/kg. La dose n’entraînant aucun effet était de 0,25 mg/kg/jour. Les symptômes observés chez

les 2 animaux décédés comprenaient une hypoactivité, des pattes arrières traînantes, le décubitus ventral et un piètre état de santé

général. Les manifestations pathologiques, observées uniquement chez les 2 animaux décédés, comprenaient une dépression grave

de l’hématopoïèse associée à une hémorragie létale du cervelet chez l’un, et, chez l’autre, la maladie de Tyzzer avec changement

de couleur du foie, de la moelle osseuse et de la vessie, diminution de la taille des vésicules séminales et de la prostate.

Chien

i.v.

30 jours

0, 0,8, 2,5, 8

Aucun décès n’est survenu. Quelques animaux ont présenté les symptômes suivants : diarrhée, muqueuse buccale pâle et légère

diminution du gain pondéral à 8 mg/kg. Une anémie hémolytique toxique a été observée à 8 mg/kg. Ont été observées chez 1 mâle

et 2 femelles (8 mg/kg) une prolifération accrue de tissu érythropoïétique dans la moelle osseuse, une pâleur des muscles

intestinaux et une coloration brunâtre du foie. Réduction du tissu adipeux médullaire chez 1 mâle.

TFMA

Souris

p.o.

3 mois

0, 10, 32, 100

Décès de 7 animaux sur 40 à 100 mg/kg/jour. Dose maximale tolérée < 10 mg/kg/jour. Symptômes : cyanose, halètement, piètre

état de santé général, flancs renfoncés, urine rougeâtre, décubitus ventral, pelage ébouriffé, diminution de l’activité, fermeture des

paupières, démarche ataxique, accroupissement (100 mg/kg/jour). Diminution de la numération érythrocytaire, de l’hémoglobine

et de l’hématocrite, présence de corps de Heinz, variation de la teneur des érythrocytes en hémoglobine, augmentation de la

bilirubine totale, réticulocytose, thrombopénie, augmentation de la numération leucocytaire dépendantes de la dose. Augmentation

du volume globulaire moyen et de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine à 32 ou 200 mg/kg/jour. Variations anatomo-

pathologiques : changement de couleur et de la taille de la rate, du foie, des poumons et des ganglions lymphatiques.

Augmentation de la taille de la rate en fonction de la dose. Variations histopathologiques : sidérose liée à la dose, hématopoïèse

extramédullaire (dans la rate). Cellules de Kupffer dans le foie et l’épithélium des tubules rénaux.

50 de 50

Reproduction et tératologie

Le léflunomide s’est révélé tératogène et a causé la mort d’embryons et de fœtus, sans pour

autant entraîner de toxicité générale chez les procréateurs ou nuire à leur fécondité. Ces

conclusions sont tirées d’études menées chez le rat et le lapin et portant sur la toxicité du

léflunomide sur la reproduction et le développement.

Conclusions de l’étude sur la fécondité

Aucun effet sur la fécondité n’a été observé chez le rat à ≤ 4 mg/kg/jour.

Aucun effet prénatal ou postnatal n’a été observé à 0,4 mg/kg/jour.

Des effets tératogènes ont été observés à ≥ 1,25 mg/kg/jour.

Conclusions des études sur l’embryotoxicité, la fœtotoxicité et la tératogénicité

Aucun effet sur la mère ou sur le développement des petits n’a été observé chez le rat à

1 mg/kg/jour.

Aucun effet sur la mère (à ≤ 10 mg/kg/jour) ou sur le développement des petits n’a été

observé chez le lapin à 1 mg/kg/jour.

Des effets tératogènes ont été observés chez le rat à 15 mg/kg/jour et chez le lapin à

10 mg/kg/jour.

Conclusions des études périnatales et postnatales

Aucun effet sur la mère n’a été observé chez le rat à ≤ 1,25 mg/kg/jour.

Aucun effet sur le développement des petits n’a été observé à 0,4 mg/kg/jour.

Des effets tératogènes ont été observés à 4 mg/kg/jour.

Conclusions de l’étude in vitro

Le léflunomide et son métabolite majeur se sont révélés tératogènes.

Le métabolite A77 1726 était deux fois plus actif que le HWA 486 (molécule mère).

Conclusion des études de toxicocinétique

À la dose administrée, aucun lien évident entre le t

et le nombre de doses administrées n’a

été observé chez le lapin.

Ce n’est qu’à la dose de 10 mg/kg (par opposition à la dose de 1 mg/kg) que l’administration

de doses multiples a entraîné un effet.

Tableau VI — Études sur la reproduction et la tératologie

Segment

Espèce/souche

Groupe initial

Voie

d’administration

Doses (mg/kg/jour)

Rat Wistar

32 M, 32 F

(chaque groupe)

p.o.

- LEF

0; 0,4; 1,25 ou 4 mg/kg pendant les 70 jours (M) et

les 14 jours (F) avant l’accouplement.

Administration continue chez les femelles pendant

la gestation et la lactation.

Rat Wistar

3-10 F gravides

(chaque groupe)

p.o.

- LEF

5; 10; 15; 20 ou 30 mg/kg, du 7

jour au 16

jour de

la gestation.

Rat Wistar

22 F gravides

p.o.

- LEF

1 ou 15 mg/kg, du 7

au 19

jour de la gestation.

Lapin himalayen

2-11 F gravides

p.o.

- LEF

5; 10; 15; 16; 20; 25 et 30 mg/kg, du 6

au 18

jour

de la gestation.

51 de 51

Segment

Espèce/souche

Groupe initial

Voie

d’administration

Doses (mg/kg/jour)

Lapin himalayen

20 F gravides

p.o.

- LEF

0; 1 ou 10 mg/kg, du 6

au 18

jour de la gestation.

Lapin himalayen*

15 F gravides

(3 groupes de 5)

p.o.

- A77 1726

0,1 et 10 mg/kg/jour, du 6

au 17

jour de la

gestation.

In vitro

Rat Sprague

Dawley (souche

non précisée)

Cellules

d’embryons de

rats de 13 jours

10 F accouplées

i.v.

- LEF

0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 16; 31; 62; 125 et 250 µg/mL.

- A77 1726

0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 16; 31; 62; 125 et 250 µg/mL.

Rat Wistar

20 F

p.o.

- LEF

0; 0,4; 1,25 ou 4 mg/kg, du 7

jour après

l’accouplement au 21

jour après l’accouchement.

* Étude de toxicocinétique chez le lapin himalayen identique à l’étude du segment II menée chez le lapin pour générer des données de

toxicocinétique chez des lapines gravides.

Carcinogénicité

Tableau VII — Études sur la carcinogénicité chez la souris et le rat

Espèce/souche

N

bre

, sexe par groupe

Dose (mg/kg)

Voie d’administration

Durée du traitement

Observations

Souris/CD-1

Groupe 1 : 50 M, 50 F

Groupe 2 : 50 + 16 M, 50 + 16 F*

Groupe 3 : 50 + 16 M, 50 + 16 F*

Groupe 4 : 50 + 16 M, 50 + 16 F*

Groupe 5 : 70 + 16 M, 70 + 16 F

Groupe 1 : 0 mg/kg (témoin)

Groupe 2 : 0 mg/kg (témoin)

Groupe 3 : 1,5 mg/kg/jour

Groupe 4 : 5,0 mg/kg/jour

Groupe 5 : 15,0 mg/kg/jour

voie p.o., sonde gastrique, étude de 2 ans

Augmentation du nombre absolu et du

pourcentage de décès chez les mâles

ayant reçu 15 mg/kg/jour pendant la

deuxième période de 12 mois de

l’étude.

Augmentation de la fréquence de

lymphomes malins chez les mâles ayant

reçu 15 mg/kg/jour.

Augmentation du nombre de nématodes

dans la lumière du côlon chez les mâles

ayant reçu 15 mg/kg/jour.

Présence d’adénomes et de carcinomes

bronchio-alvéolaires chez les femelles

et les mâles traités.

Augmentation statistiquement

significative du poids de la rate et du

cerveau chez tous les mâles traités et

chez les femelles ayant reçu 5 et

15 mg/kg/jour.

Augmentation marquée de la fréquence

d’alopécie disséminée chez les femelles

ayant reçu 15 mg/kg/jour.

Différences équivoques quant au

cristallin entre les animaux traités et les

animaux témoins.

Augmentation légère, mais

statistiquement significative, du nombre

d’érythrocytes, de l’hémoglobine et de

l’hématocrite chez toutes les femelles

traitées.

Diminution statistiquement significative

du volume globulaire moyen chez les

femelles ayant reçu 15 mg/kg/jour.

Augmentation marquée de la formation

de corps de Heinz chez les femelles et

les mâles ayant reçu 15 mg/kg/jour.

Diminution statistiquement significative

du nombre de thrombocytes chez les

mâles ayant reçu 15 mg/kg/jour.

Diminution statistiquement significative

et généralement dose-dépendante de

52 de 52

Espèce/souche

N

bre

, sexe par groupe

Dose (mg/kg)

Voie d’administration

Durée du traitement

Observations

l’évolution du poids corporel moyen

chez les animaux ayant reçu 5 et

15 mg/kg/jour et, en fin d’étude, chez

les femelles ayant reçu 1,5 mg/kg/jour.

Rat/Wistar

Groupe 1 : 50 M, 50 F

Groupe 2 : 50 M, 50 F

Groupe 3 : 60 M, 60 F

Groupe 4 : 60 M, 60 F

Groupe 5 : 80 M, 80 F

Groupe 6 : 80 M, 80 F

Groupe 1 : 0 mg/kg (témoin)

Groupe 2 : 0 mg/kg (témoin)

Groupe 3 : 0,50 mg/kg/jour

Groupe 4 : 1,25 mg/kg/jour

Groupe 5 : 3,00 mg/kg/jour

Groupe 6 : 6,00 mg/kg/jour

voie p.o., sonde gastrique, étude de 2 ans

Augmentation significative de la

mortalité après 1 an de traitement chez

les animaux ayant reçu 6 mg/kg/jour,

surtout chez les mâles.

Paramètres hématologiques évoquant

une toxicité médullaire chez la plupart

des animaux sacrifiés après

84 semaines.

À l’autopsie, augmentation de la

fréquence de la coloration rougeâtre des

testicules, des épididymes et des

ganglions lymphatiques, coloration

blanchâtre du pancréas, coloration

rouge du contenu de la vessie et

ramollissement de la moelle osseuse

chez les mâles ayant reçu 6 mg/kg/jour.

Manifestations moins prononcées et se

limitant aux ganglions lymphatiques et

à la moelle osseuse chez les femelles

ayant reçu 6 mg/kg/jour.

Panmyélopathie dans la moelle osseuse,

thrombocytopénie et hémorragies

multifocales entraînant le décès chez les

animaux ayant reçu de 3 à

6 mg/kg/jour, surtout chez les mâles.

Chez les mâles ayant survécu jusqu’à la

fin de l’étude, diminution du nombre de

plaquettes dans les groupes ayant reçu

de 0,5 à 3 mg/kg/jour et baisse du

nombre leucocytes dans les groupes

ayant reçu 1,25 et 3 mg/kg/jour.

Absence de modification de l’histologie

médullaire; absence de modification

hématologique importante chez les

femelles ayant survécu.

Paramètres hématologiques

pathologiques (anémie, leucopénie ou

leucocytose) chez les rats sacrifiés

pendant l’étude (témoins et rats traités);

présence de corps de Heinz et de

Howell-Jolly et augmentation des

normoblastes chez seulement quelques-

uns des animaux ayant reçu du

HWA 486.

À 6 mg/kg/jour, thrombocytopénie

marquée ayant entraîné une

augmentation du temps de coagulation

et une exacerbation des hémorragies.

* 16 mâles et 16 femelles des groupes 2 à 5 ont servi d’animaux satellites pour les études de toxicocinétique.

Mutagénicité

Des résultats négatifs ont été obtenus dans tous les test utilisés pour évaluer le potentiel mutagène

du léflunomide, qu’ils aient été menés avec ou sans activation métabolique. Il s’agit entre autres

de tests de mutation ponctuelle avec Salmonella typhimurium et E. coli (test de Ames), du test in

vitro de mutations géniques au locus de la HGPRT sur des cellules V79 du hamster chinois, du

test de synthèse non programmée de l’ADN sur culture d’hépatocytes primaires de rat, du test du

53 de 53

micronoyau in vivo chez la souris NMRI et du test d’aberrations chromosomiques in vivo dans les

cellules de la moelle osseuse du hamster chinois.

En revanche, la documentation médicale indique que la TFMA (métabolite mineur du

léflunomide) se révèle être mutagène lors du test de Ames, mais qu’elle ne présente aucune

activité dans le test de synthèse non programmée de l’ADN (hépatocytes de rat). D’autres études

ont fait ressortir le potentiel mutagène in vitro de la TFMA lors du test de Ames, du test de

mutations géniques au locus de la HGPRT et du test in vitro d’aberrations chromosomiques sur

des cellules V79 du hamster chinois. Aucun effet mutagène/génotoxique n’a été observé dans les

deux études in vivo (test du micronoyau après administration par voie i.p. et test d’aberrations

chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse du hamster chinois).

Toxicocinétique

Le léflunomide est bien absorbé chez la souris, le rat, le chien et l’homme, et il est rapidement

transformé en A77 1726, métabolite actif. En effet, la conversion en A77 1726 était à peu près

complète après premier passage du léflunomide (paroi de l’intestin et foie), et ce n’est qu’à

l’occasion qu’on a observé des concentrations plasmatiques de léflunomide (la molécule mère)

supérieures à la limite de détection. Étant donné qu’il n’a pas été possible de calculer l’ASC,

l’exposition au léflunomide n’a pu être comparée d’une espèce à l’autre.

Comme il se lie abondamment aux protéines plasmatiques (> 98 % chez l’animal et > 99 % chez

l’homme), le métabolite A77 1726 possède un faible volume de distribution (10,9 litres chez

l’homme et 3,5 litres chez le chien). La demi-vie d’élimination plasmatique du A77 1726 (ou de

la radioactivité totale, qui reflète presque exclusivement ce métabolite) est de 10,6 heures chez la

souris, de 9 heures chez le rat, d’environ 15 à 20 heures chez le chien et de 185 heures chez

l’homme. Aucun signe d’accumulation n’a été observé chez le rat ou le chien; chez l’homme, les

concentrations plasmatiques à l’équilibre avoisinaient les concentrations prévues d’après les

résultats obtenus avec l’administration de doses uniques. Le tableau ci-après montre une

comparaison de l’ASC et de la C

du A77 1726 chez l’animal et chez l’homme après

administration de plusieurs doses par jour. Chez le rat et le chien, ces données ont été obtenues

dans le cadre d’études sur la toxicité, tandis que chez l’homme, elles proviennent d’études

cliniques de phase II menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu

des doses de 5, 10 ou 25 mg. Aucune différence significative n’a été notée entre les volontaires

en bonne santé et les patients relativement à ces paramètres.

54 de 54

Tableau VIII — Comparaison de l’ASC et de la C

max

du A77 1726

Espèce

Dose (mg/jour)

ASC (µgh/mL)

C

max

(µg/mL), C

24h (éq)

chez

l’homme

Homme

8,78

17,98

1512

Souris

39,2

2380

4,55

1,58

1,25

12,8

22,1

13,1

Chien

0,25

12,8

1,04

54,2

4,22

16,1

Le tableau suivant présente la CI

du A77 1726 sur l’activité de la DHODH et sur la

prolifération cellulaire chez le rat, la souris et l’homme.

Tableau IX — CI

50

du A77 1726 sur l’activité de la DHODH et sur la prolifération

cellulaire chez diverses espèces

du A77 1726 sur la DHODH (nM)

Rat

Souris

Homme

16 ± 2

81 ± 12

657 ± 46

du A77 1726 sur la prolifération cellulaire (µM)

0,140 ± 0,008

16 ± 11

46 ± 6

55 de 55

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Monographie d’ARAVA

, sanofi-aventis Canada Inc., Laval, Québec, Canada, Date de

révision : 23 décembre 2015. Numéro de contrôle : 187857.

Études comparatives de biodisponibilité

Étude unilatérale, menée à l’insu en parallèle, sur l’administration d’une dose unique de

deux types de comprimés de 20 mg de léflunomide — Teva-Leflunomide et ARAVA

à des sujets à jeun. Données internes de Teva Canada Limitée.

Étude unilatérale, menée à l’insu en parallèle, sur l’administration d’une dose unique de

deux types de comprimés de 20 mg de léflunomide — Teva-Leflunomide et ARAVA

à des sujets à jeun. Données internes de Teva Canada Limitée.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 65 de 65

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

POUR LE CONSOMMATEUR

Pr

TEVA-LEFLUNOMIDE

(léflunomide)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de TEVA-LEFLUNOMIDE et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un

résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents

au sujet de TEVA-LEFLUNOMIDE. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

INFORMATION ET MISE EN GARDE IMPORTANTES :

TEVA-LEFLUNOMIDE peut causer de graves

malformations congénitales chez le bébé à naître.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

TEVA-LEFLUNOMIDE

utilisé

pour

traitement

polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte.

Les effets de ce médicament :

La polyarthrite rhumatoïde est une affection dans laquelle le

système immunitaire du patient (c’est-à-dire le système de

défense de l’organisme contre les infections et les corps étrangers)

se retourne contre ses propres articulations. Ce phénomène cause

de l’inflammation, aussi le patient peut-il ressentir de la douleur,

de la raideur et de l’enflure articulaires. Au bout de plusieurs

mois, les articulations peuvent finir par se déformer.

TEVA-LEFLUNOMIDE agit sur la polyarthrite rhumatoïde en

diminuant ou en bloquant, jusqu’à un certain point, l’activité et la

multiplication anormales des cellules responsables de

l’inflammation.

D’après les résultats des études menées chez des patients atteints

de polyarthrite rhumatoïde, vous pouvez vous attendre à ce que

TEVA-LEFLUNOMIDE réduise les signes et les symptômes de

votre arthrite, mais il peut s’écouler environ 4 semaines avant que

vos symptômes commencent à s’améliorer.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Si vous êtes dans l’une des situations décrites ci-dessous,

informez-en votre médecin et ne commencez pas à prendre

TEVA-LEFLUNOMIDE.

Vous pensez être enceinte. Dans ce cas, vous devez en

informer votre médecin et vous ne devez pas commencer à

prendre TEVA-LEFLUNOMIDE, car ce médicament peut

augmenter le risque de malformations congénitales chez

l’enfant à naître.

Vous êtes une femme en âge de procréer. Dans ce cas, vous

devrez passer un test de grossesse immédiatement avant de

commencer à prendre TEVA-LEFLUNOMIDE, afin d’avoir

la certitude que vous n’êtes pas enceinte. Les hommes qui

prennent TEVA-LEFLUNOMIDE courent aussi un risque de

concevoir un enfant ayant des malformations congénitales.

Par conséquent, tous les patients qui suivent ce traitement,

homme ou femme, doivent lire la section « QUELS SONT

LES RISQUES DE MALFORMATIONS

CONGÉNITALES ASSOCIÉS À TEVA-

LEFLUNOMIDE? »

Vous souffrez d’une maladie du foie. Le traitement est alors

déconseillé, car votre maladie pourrait s’aggraver.

Vous avez déjà eu une réaction allergique au léflunomide (en

particulier une réaction cutanée grave, comme des éruptions

rouges, une desquamation [peau qui pèle] ou des cloques), au

tériflunomide ou à n’importe quel autre ingrédient de ce

médicament (voir « Les ingrédients non médicinaux

sont : »).

Vous souffrez d’une maladie (comme le sida) qui affaiblit

vos réactions de défense contre les infections. Le cas échéant,

vos défenses immunitaires pourraient s’affaiblir davantage.

Votre moelle osseuse ne fonctionne pas adéquatement ou

votre taux de globules rouges, de globules blancs et de

plaquettes sanguines est très bas. TEVA-LEFLUNOMIDE

pourrait dans ce cas aussi aggraver ce problème.

Vous souffrez d’une infection grave, auquel cas celle-ci

pourrait être plus difficile à traiter.

Vous souffrez d’une maladie du rein, organe qui joue un rôle

important dans l’élimination de TEVA-LEFLUNOMIDE.

Vous allaitez. Comme TEVA-LEFLUNOMIDE se retrouve

dans le lait maternel et qu’on ignore ses effets sur le

nourrisson, vous ne devez pas en prendre dans ces

circonstances.

Vous avez moins de 18 ans. Comme on possède peu de

données sur l’emploi de ce médicament chez les enfants et les

adolescents, TEVA-LEFLUNOMIDE n’est pas recommandé

dans ce cas.

L’ingrédient médicinal est :

Le léflunomide, l’ingrédient actif que renferme le comprimé.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Amidon prégélifié, crospovidone, dioxyde de titane,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose anhydre, lactose

monohydraté impalpable, polyéthylèneglycol, povidone, silice

colloïdale, stéarate de magnésium et talc. Les comprimés de

10 mg contiennent également les ingrédients non médicinaux

suivants : citrate de triéthyle et polydextrose. Les comprimés de

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 66 de 66

20 mg contiennent également les ingrédients non médicinaux

suivants : oxyde de fer jaune et polysorbate 80.

Les formes pharmaceutiques sont :

Comprimés pelliculés de 10 mg et de 20 mg.

10 mg : comprimés pelliculés ronds de couleur blanc à blanc

cassé portant l’inscription « N » gravée d’un côté et « 10 » de

l’autre.

20 mg : comprimés pelliculés triangulaires de couleur crème

portant l’inscription « N » gravée d’un côté et « 20 » de l’autre.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Ce médicament peut demeurer dans votre organisme pendant une

longue période. Cette caractéristique fait que certaines mesures de

précautions doivent être prises et que vous pourriez ressentir des

effets secondaires.

QUELS SONT LES RISQUES DE MALFORMATIONS

CONGÉNITALES ASSOCIÉS À TEVA-LEFLUNOMIDE?

Mise en garde à l’intention des femmes

À défaut de respecter les instructions suivantes, vous courez le

risque d’avoir un enfant ayant des malformations

congénitales.

Si vous êtes enceinte ou pensez l’être, vous devez absolument le

dire à votre médecin et vous ne devez pas prendre TEVA-

LEFLUNOMIDE.

Si vous êtes en âge d’avoir des enfants (de devenir enceinte), vous

devrez passer un test de grossesse juste avant de commencer à

prendre TEVA-LEFLUNOMIDE, afin d’avoir la certitude que

vous n’êtes pas enceinte.

Pendant le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE, vous devrez

utiliser une méthode de contraception sûre. Si vous êtes en âge de

procréer, discutez des diverses méthodes de contraception avec

votre médecin, afin d’éviter de devenir enceinte.

La meilleure façon d’estimer le risque que vous donniez naissance

à un enfant difforme est de mesurer la quantité de TEVA-

LEFLUNOMIDE qui se trouve toujours dans votre organisme au

moment où vous devenez enceinte. Si vous avez l’intention

d’avoir un enfant une fois que vous aurez cessé de prendre

TEVA-LEFLUNOMIDE, il est important d’en informer votre

médecin à l’avance, car vous devrez attendre 2 ans avant de

devenir enceinte. Toutefois, cette période d’attente pourra être

ramenée à quelques semaines seulement, grâce à un médicament

qui permettra d’éliminer TEVA-LEFLUNOMIDE plus vite de

votre sang. Si vous choisissez cette option et si vous utilisez un

contraceptif oral (la « pilule »), vous devez en informer votre

médecin, car le médicament utilisé pour accélérer l’élimination de

TEVA-LEFLUNOMIDE peut réduire l’efficacité des

contraceptifs oraux. Par conséquent, vous devrez peut-être utiliser

une autre méthode de contraception pendant cette période. Dans

un cas comme dans l’autre cependant, vous devrez passer deux

prises de sang à 2 semaines d’intervalle, de sorte qu’on puisse

savoir si la concentration de TEVA-LEFLUNOMIDE dans votre

sang est assez faible pour que vous puissiez devenir enceinte.

Votre médecin pourra vous donner plus d’information sur les

moyens qui existent pour abaisser les taux sanguins de TEVA-

LEFLUNOMIDE. Pour en savoir plus sur la mesure de ces taux

sanguins, consultez votre médecin.

Si vous prenez déjà TEVA-LEFLUNOMIDE, ou si vous en avez

pris au cours des 2 dernières années, et si vous pensez être

enceinte, il est TRÈS IMPORTANT que vous en informiez votre

médecin sans tarder. Vous devrez alors passer un test de grossesse

dès le premier jour de retard de vos règles, et si le résultat est

positif, il vous faudra discuter avec votre médecin des risques que

le traitement peut avoir sur votre bébé. Votre médecin pourrait

vous proposer de commencer tout de suite à prendre un

médicament qui accélérera l’élimination de TEVA-

LEFLUNOMIDE de votre sang, afin de diminuer les risques de

malformations chez votre bébé.

Mise en garde à l’intention des hommes

À défaut de respecter les instructions suivantes, vous courez le

risque d’avoir un enfant ayant des malformations

congénitales.

Une fois que vous aurez commencé le traitement par TEVA-

LEFLUNOMIDE, vous devrez prendre toutes les précautions

pour éviter que votre partenaire ne devienne enceinte. Pour ce

faire, vous devrez utiliser une méthode de contraception sûre

recommandée par votre médecin pendant toute la durée de votre

traitement. Si vous avez des questions sur les méthodes de

contraception, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez l’intention d’avoir un enfant après que vous aurez

cessé de prendre TEVA-LEFLUNOMIDE, il est important d’en

informer votre médecin à l’avance, car vous devrez attendre 2 ans

avant de concevoir. Toutefois, cette période d’attente pourra être

ramenée à quelques semaines seulement, grâce à un agent qui

permettra d’éliminer TEVA-LEFLUNOMIDE plus vite de votre

sang. Dans un cas comme dans l’autre cependant, vous devrez

passer deux prises de sang, de sorte qu’on puisse savoir si la

concentration de TEVA-LEFLUNOMIDE dans votre sang est

assez faible, après quoi vous devrez attendre encore 3 mois avant

d’essayer de concevoir un enfant avec votre partenaire. Votre

médecin pourra vous donner plus de renseignements sur les

options qui existent pour diminuer le taux de TEVA-

LEFLUNOMIDE dans votre sang. Pour en savoir plus sur la

mesure de ces taux sanguins, consultez votre médecin.

Si vous prenez déjà TEVA-LEFLUNOMIDE, ou si vous en avez

pris au cours des 2 dernières années, et si votre partenaire croit

être enceinte, vous devez tous les deux en faire part au médecin

immédiatement. Votre partenaire devra quant à elle passer un test

de grossesse dès le premier jour de retard de ses règles et, si le

résultat est positif, vous devrez discuter avec le médecin des

risques que le traitement pourrait avoir sur le bébé.

QUELLES SONT LES AUTRES PRÉCAUTIONS À

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 67 de 67

PRENDRE AVEC TEVA-LEFLUNOMIDE?

Mises en garde à l’intention de tous les patients

Afin de surveiller vos cellules sanguines et l’état de votre foie,

votre médecin vous fera passer des tests de sang avant même que

vous ne commenciez à prendre TEVA-LEFLUNOMIDE, puis

périodiquement par la suite. Il vérifiera aussi votre tension

artérielle régulièrement, raisons pour lesquelles il est important

que vous respectiez vos rendez-vous.

Si vous avez déjà souffert de tuberculose, mentionnez-le au

médecin, afin qu’il puisse vous traiter rapidement si la maladie

redevient active.

Si vous souffrez ou avez déjà souffert de maladie cardiaque ou de

troubles pulmonaires, informez-en votre médecin.

Informez-le également de toute diarrhée ou perte de poids

inexpliquées, si tel est le cas.

Il peut arriver, dans certaines circonstances, que le médecin

décide de vous prescrire un médicament destiné à accélérer

l’élimination de TEVA-LEFLUNOMIDE de votre organisme, par

exemple en cas d’effets indésirables graves, de changement de

traitement antiarthritique ou de grossesse désirée.

Si vous avez des symptômes pouvant provoquer une sensation

d’engourdissement, de picotements ou de brûlure dans les mains

et les pieds, une faiblesse musculaire ou toute autre sensation

anormale pendant le traitement par TEVA-LEFLUNOMIDE,

mentionnez-le à votre médecin. Celui-ci vous donnera un

médicament capable d’accélérer l’élimination de TEVA-

LEFLUNOMIDE de votre organisme.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

TEVA-LEFLUNOMIDE et consommation d’alcool :

On déconseille de consommer de l’alcool pendant le traitement

par TEVA-LEFLUNOMIDE, car les effets nuisibles sur le foie

peuvent être plus importants qu’en temps normal.

Prise d’autres médicaments pendant le traitement par TEVA-

LEFLUNOMIDE :

Les médicaments utilisés pour le soulagement de la douleur ou de

l’inflammation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) ou la cortisone, peuvent être pris en concomitance avec

TEVA-LEFLUNOMIDE, mais votre médecin vous donnera des

instructions particulières concernant ces agents.

Vous ne devez recevoir aucun type de vaccin à virus vivant

pendant que vous prenez TEVA-LEFLUNOMIDE ou dans les

6 mois qui suivent la fin du traitement. Vérifiez donc à l’avance

auprès de la clinique si vous devez être vacciné.

Avant de commencer à prendre TEVA-LEFLUNOMIDE,

informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez

en ce moment ou que vous avez pris récemment, qu’il s’agisse de

produits en vente libre ou non, ou même de produits naturels. Ce

renseignement est important, car les effets de TEVA-

LEFLUNOMIDE et des autres médicaments peuvent changer s’ils

sont pris ensemble, ou encore il peut en résulter des effets

secondaires. Ne prenez donc aucun nouveau médicament sans

d’abord en parler avec votre médecin, peu importe s’il agit d’un

médicament d’ordonnance, d’un médicament en vente libre ou

d’un produit naturel.

La liste ci-après donne quelques exemples de médicaments qui

peuvent interagir avec TEVA-LEFLUNOMIDE :

charbon activé

azathioprine

cholestyramine

cimétidine (traitement de l’acidité gastrique)

D-pénicillamine

duloxétine (antidépresseur)

sels d’or

méthotrexate

phénytoïne

tériflunomide

théophylline (traitement de l’asthme)

tizanidine (relaxant musculaire)

warfarine

médicaments utilisés pour traiter le diabète, tels que :

répaglinide, pioglitazone, rosiglitazone, natéglinide ou

tolbutamide

contraceptifs oraux

certains médicaments utilisés pour traiter les infections, tels

que : antipaludéens (médicaments contre la malaria),

céfaclor, ciprofloxacine, pénicilline G, rifampine,

rifampicine, zidovudine

médicaments utilisés pour abaisser le cholestérol sanguin, tels

que : rosuvastatine, atorvastatine, simvastatine, pravastatine

anti-inflammatoires, tels que : indométhacine, kétoprofène,

sulfasalazine

diurétiques (qui font uriner), tels que : furosémide

certains médicaments contre le cancer, tels que : paclitaxel,

méthotrexate, topotécan, daunorubicine, doxorubicine

TEVA-LEFLUNOMIDE peut demeurer dans votre organisme

pendant une longue période après la fin du traitement. Par

conséquent, si vous le remplacez par un autre médicament

(comme le méthotrexate) pour traiter votre polyarthrite

rhumatoïde, il est possible que vous éprouviez davantage d’effets

secondaires. Le cas échéant, votre médecin pourra vous donner un

médicament destiné à accélérer l’élimination de TEVA-

LEFLUNOMIDE avant le début de ce nouveau traitement.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

TEVA-LEFLUNOMIDE a été prescrit pour votre usage

personnel. N’en donnez donc jamais à une autre personne, car,

même si elle a des symptômes semblables aux vôtres, cela

pourrait lui faire plus de tort que de bien.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 68 de 68

TEVA-LEFLUNOMIDE est offert sous forme de comprimés

pelliculés de 10 mg ou de 20 mg. Comme, en général, on désire

que le médicament atteigne rapidement une concentration efficace

dans le sang, le médecin prescrit d’habitude 100 mg une fois par

jour pendant les 3 premiers jours, après quoi il réduit

généralement la dose à un comprimé de 20 mg à prendre une fois

par jour. Dans certains cas, il prescrira plutôt 10 mg une fois par

jour.

Suivez toujours les instructions du médecin. Ne prenez ni plus ni

moins de comprimés que ce qu’il vous a prescrit. Normalement,

TEVA-LEFLUNOMIDE est un médicament qui se prend pendant

une longue période, mais si le traitement doit être interrompu, le

médecin vous en avisera en temps utile.

Vous pouvez prendre TEVA-LEFLUNOMIDE au moment des

repas ou à n’importe quelle heure entre les repas. Toutefois, il est

préférable de le prendre à la même heure chaque jour. Vous devez

avaler le comprimé entier, avec un verre d’eau ou d’un autre

liquide.

Surdosage :

Si vous avez accidentellement pris plus de 1 comprimé, il y a peu

de chances qu’il arrive quoi que ce soit. Si vous devez consulter,

emportez si possible vos comprimés ou votre flacon avec vous,

afin de les montrer au médecin.

En général, la prise d’une trop grande quantité de médicament

peut entraîner une augmentation des symptômes décrits sous la

rubrique « PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES ». En cas de surdosage, il se

pourrait que le médecin vous administre un médicament destiné à

accélérer l’élimination de TEVA-LEFLUNOMIDE de votre

organisme.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre un comprimé TEVA-

LEFLUNOMIDE, prenez-le dès que vous vous en rendez compte,

sauf si l’heure de la prochaine dose approche. Ne prenez pas deux

fois plus de médicament la fois suivante pour compenser votre

oubli.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Comme tous les autres médicaments, TEVA-LEFLUNOMIDE

peut causer certains effets secondaires, mais tout le monde n’est

pas affecté de la même manière. Autrement dit, ce n’est pas parce

que d’autres personnes ont eu des effets secondaires que vous en

aurez nécessairement vous aussi. Les effets secondaires courants

ayant été observés dans les études menées chez des patients

atteints de polyarthrite rhumatoïde sont les suivants : diarrhée,

perte de l’appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale,

perte de poids (habituellement légère), maux de tête,

étourdissement, faiblesse, sensations cutanées anormales, comme

des picotements, inflammation de la gaine d’un tendon,

augmentation de la perte des cheveux, eczéma et sécheresse de la

peau. Si l’un de ces effets se manifeste et devient gênant,

consultez votre médecin, car il pourrait décider de réduire la dose

de TEVA-LEFLUNOMIDE, ou encore de mettre fin au

traitement.

TEVA-LEFLUNOMIDE peut également faire augmenter la

pression sanguine (en général de peu), c’est pourquoi votre

pression devra être vérifiée régulièrement.

Même si les éruptions cutanées et l’ulcération ou l’inflammation

de la bouche sont courantes avec le léflunomide, avisez

rapidement votre médecin si vous constatez une éruption cutanée

ou une lésion des muqueuses (p. ex. une lésion dans la bouche),

car, dans certains cas, ce type de réaction peut s’aggraver et

donner lieu à une réaction cutanée potentiellement mortelle,

comme des boursouflures douloureuses, des éruptions rouges

diffuses et une desquamation (peau qui pèle). Si une réaction

de ce genre survient, il se pourrait que votre médecin doive

interrompre l’administration du léflunomide et vous traiter

immédiatement.

Également fréquentes sont les réactions allergiques et les

démangeaisons, mais l’urticaire n’est pas une réaction courante.

Les réactions allergiques graves et potentiellement mortelles

sont très rares. Les symptômes d’une réaction allergique

grave à quelque médicament que ce soit comprennent la

faiblesse, une baisse de la pression sanguine et de la difficulté

à respirer. Si vous éprouvez de tels symptômes, ne prenez pas un

autre comprimé de TEVA-LEFLUNOMIDE et consultez votre

médecin immédiatement.

Souvent, les prises de sang montrent une diminution du nombre

de globules blancs, mais il peut arriver, dans de rares cas, que

cette diminution soit marquée, tout comme celle des autres

cellules du sang. Par conséquent, si vous êtes très pâle ou fatigué,

si vous avez des « bleus » sur la peau ou que vous saigniez

facilement, ou si vous avez des symptômes d’infection comme de

la fièvre, des frissons ou des maux de gorge, mentionnez-le sans

tarder à votre médecin, car ces symptômes peuvent être dus à un

trouble des cellules sanguines. Dans ce cas, il peut être nécessaire

d’interrompre la prise de TEVA-LEFLUNOMIDE et des autres

médicaments, et le médecin pourra décider de vous traiter pour ce

problème.

Les tests de sang peuvent également révéler une augmentation

de certains résultats de l’exploration de la fonction hépatique.

Dans de très rares cas, cette augmentation peut être le signe

d’une situation anormale qui peut s’aggraver et devenir une

hépatite ou une insuffisance hépatique, deux maladies parfois

mortelles. Par conséquent, si vous avez des symptômes comme

une fatigue inhabituelle, des nausées, des vomissements, des

douleurs abdominales ou une jaunisse (jaunissement de la peau ou

du blanc de l’œil), faites-le savoir immédiatement à votre

médecin.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 69 de 69

Comme d’autres médicaments antirhumatismaux qui, dans une

certaine mesure, réduisent les réactions de défense, TEVA-

LEFLUNOMIDE pourrait augmenter votre sensibilité aux

infections. Consultez votre médecin sans délai si vous avez des

symptômes d’infection (comme de la fièvre, des maux de gorge

ou de la toux), car certaines infections peuvent s’aggraver et

devoir être traitées rapidement.

De rares cas d’inflammation pulmonaire causant des difficultés

respiratoires sont survenus chez des patients traités par TEVA-

LEFLUNOMIDE. Communiquez sans tarder avec votre médecin

en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes comme

l’essoufflement ou la toux, accompagnés ou non de fièvre, à

n’importe quel moment de votre traitement par TEVA-

LEFLUNOMIDE.

Votre médecin évaluera votre état et décidera des mesures à

prendre. Il pourrait être nécessaire, par exemple, que vous passiez

d’autres tests, comme des analyses de sang. Dans certains cas, le

médecin pourrait recommander que vous cessiez de prendre

TEVA-LEFLUNOMIDE, mais il est possible que la simple

interruption du traitement ne soit pas suffisante pour empêcher

l’effet secondaire de s’aggraver. Vous devrez donc peut-être

prendre d’autres médicaments qui accéléreront l’élimination de

TEVA-LEFLUNOMIDE de votre sang. Des visites de suivi

additionnelles chez le médecin et d’autres tests diagnostiques

pourraient également être nécessaires pour surveiller votre état.

N’hésitez pas à consulter votre médecin ou votre pharmacien si

vous avez l’un des effets secondaires mentionnés dans ce feuillet,

ou n’importe quel autre effet indésirable ou imprévu. Si une

réaction soudaine ou grave se manifeste, cessez de prendre

TEVA-LEFLUNOMIDE et consultez votre médecin sur-le-

champ.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Dans les

cas graves

seulement

Dans

tous

Fréquent

Hypertension (haute pression)

Douleur et inflammation du

tendon

Perte d’appétit

Éruption cutanée

Ulcères dans la bouche

Peu fréquent

Contusions (bleus) ou

saignements faciles

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

Troubles cardiaques (p. ex.

douleur à la poitrine,

palpitations, fréquence

cardiaque élevée)

Troubles oculaires (p. ex.

baisse de la vue, infection

oculaire, cataracte)

Infection ou symptômes

d’infection, tels que la fièvre

(voir le texte)

Problème au foie, en cas de

symptômes de jaunisse ou

d’autres symptômes connexes

(voir le texte)

Inflammation des poumons,

en cas d’apparition ou

d’aggravation de symptômes

d’essoufflement ou de

symptômes connexes (voir le

texte)

Réactions allergiques graves

Fréquence inconnue

Colite : douleur abdominale,

selles sanglantes, diarrhée,

fièvre, douleur rectale,

ballonnement, perte de poids

Essoufflement, fatigue,

étourdissements, douleur

thoracique

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de TEVA-

LEFLUNOMIDE, veuillez communiquer avec votre médecin ou

votre pharmacien.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier des

nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements

liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet (http://hc-

sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php);

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par la

poste :

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

- Adresse postale :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire

sont disponibles au MedEffet (http://hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/index-fra.php).

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez ce médicament entre 15 ºC et 30 ºC, à l’abri de la

lumière et de l’humidité. Comme tout médicament, rangez

TEVA-LEFLUNOMIDE hors de la portée des enfants. N’utilisez

pas les comprimés après la date de péremption indiquée sur

l’emballage.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez vous procurer ce document ainsi que la

monographie complète du produit, rédigés pour les professionnels

de la santé, en communiquant avec Teva Canada Limitée au :

1 (800) 268-4127, poste 1255005 (anglais)

1 (877) 777-9117 (français)

ou en écrivant à druginfo@tevacanada.com

Ce feuillet de renseignements a été rédigé par :

Teva Canada Limitée

30 Novopharm Court

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Dernière révision : Le 29 février 2016

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