TEVA-LAMOTRIGINE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Lamotrigine
Disponible depuis:
TEVA CANADA LIMITED
Code ATC:
N03AX09
DCI (Dénomination commune internationale):
LAMOTRIGINE
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Lamotrigine 100MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0127134001; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248233
Date de l'autorisation:
2010-11-12

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

TEVA-LAMOTRIGINE

(lamotrigine)

Comprimés de 25 mg, 100 mg et 150 mg

Antiépileptique

Teva Canada Limitée

30 Novopharm Court

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Date de révision :

Le 6 novembre 2020

de contrôle de la présentation : 245553

TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS

SOMMAIRES

PRODUIT ...................................................... 3

INDICATIONS

USAGE

CLINIQUE .................................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS ................................................................................ 4

EFFETS

INDÉSIRABLES ...................................................................................................... 15

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 23

POSOLOGIE

ADMINISTRATION ................................................................................. 30

SURDOSAGE ......................................................................................................................... 34

MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE .................................................... 35

STABILITÉ

CONSERVATION ....................................................................................... 39

FORMES

PHARMACEUTIQUES,

COMPOSITION

CONDITIONNEMENT .............. 40

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................ 41

RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 41

ESSAIS

CLINIQUES .............................................................................................................. 42

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE ........................................................................................ 44

TOXICOLOGIE ...................................................................................................................... 45

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................ 49

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 52

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

2

56

Pr

TEVA-LAMOTRIGINE

lamotrigine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administratio

n

Forme pharmaceutique

/ Teneurs

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés (25 mg, 100 mg

et 150 mg)

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose

microcristalline, lactose monohydraté

(impalpable), glycolate d’amidon sodique,

povidone, silice colloïdale, stéarate de magnésium

et les colorants suivants :

25 mg (comprimés de couleur blanche) —

aucun colorant

100 mg (comprimés de couleur pêche) —

AD&C jaune n

6 sur substrat (20 % à 24 %)

150 mg (comprimés de couleur crème) —

oxyde ferrique jaune

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes (≥

18 ans)

TEVA-LAMOTRIGINE (lamotrigine) est indiqué :

comme traitement d’appoint chez les patients atteints d’épilepsie dont l’état n’est pas

maîtrisé de façon satisfaisante par les traitements classiques;

en monothérapie après le retrait des antiépileptiques administrés en concomitance;

comme traitement d’appoint chez les patients présentant des crises épileptiques associées au

syndrome de Lennox-Gastaut.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’est pas nécessaire de modifier le schéma posologique chez les patients de plus de

65 ans.

Enfants (< 18 ans)

TEVA-LAMOTRIGINE

(lamotrigine) est indiqué comme traitement d’appoint chez les patients

présentant des crises épileptiques associées au syndrome de Lennox-Gastaut. TEVA-

LAMOTRIGINE

n’est pas recommandé chez les enfants pesant moins de 9 kg (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

3

56

L’innocuité et l’efficacité chez les patients de moins de 16 ans n’ont pas été établies pour

des indications autres que le syndrome de Lennox-Gastaut.

CONTRE-INDICATIONS

Patients présentant une hypersensibilité connue à la lamotrigine ou à toute autre substance

entrant dans la composition de ce médicament ou de son contenant. Pour obtenir la liste

complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

IMPORTANTES :

ÉRUPTIONS

CUTANÉES

GRAVES

De graves éruptions cutanées exigeant l’hospitalisation se sont produites avec

l’emploi de la lamotrigine. La fréquence de ces éruptions cutanées au cours des essais

cliniques a été de 1 % (1/100) chez les enfants (< 16 ans) et de 0,3 % (3/1000) chez les

adultes. La fréquence des éruptions cutanées graves rapportées comme des cas de

syndrome de Stevens-Johnson au cours des essais cliniques a été de 0,5 % (1/200) chez

les enfants et de 0,1 % (1/1000) chez les adultes. De rares cas d’épidermolyse

nécrosante suraiguë ou de décès associés à des éruptions cutanées ont été signalés

dans le cadre des activités de pharmacovigilance à l’échelle mondiale, mais leur

nombre était trop faible pour permettre d’en préciser la fréquence.

Chez les enfants, les manifestations initiales d’une éruption cutanée peuvent être

confondues avec celles d’une infection. Le médecin doit envisager la possibilité

d’une réaction au médicament chez un enfant qui présente des symptômes

d’éruption cutanée et de fièvre au cours des 8 premières semaines de traitement.

É

RUPTIONS CUTANÉES GRAVES ASSOCIÉES À UNE AUGMENTATION RAPIDE DE LA

POSOLOGIE

Ne pas dépasser la dose initiale de lamotrigine ni l’augmentation posologique

graduelle recommandées. L’augmentation trop rapide de la dose (dose initiale

plus élevée ou vitesse d’augmentation de la dose plus rapide que celles

recommandées) et l’administration concomitante d’acide valproïque sont

associées à une augmentation de la fréquence de manifestations dermatologiques

graves (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cutanées,

Tableau 1 et Tableau 2; voir aussi POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

É

RUPTIONS CUTANÉES ASSOCIÉES À DES ANTÉCÉDENTS D

ÉRUPTIONS CUTANÉES

S

ÉTANT PRODUITES AVEC D

AUTRES ANTIÉPILEPTIQUES

La fréquence des cas d’éruptions cutanées observées dans deux études (n = 767 et

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

4

56

n = 988) par suite de l’administration de lamotrigine était environ 3 à 4 fois plus

élevée chez les patients ayant des antécédents d’allergie ou d’éruptions cutanées

provoquées par d’autres antiépileptiques que chez les patients qui n’en avaient pas.

Presque tous les cas d’éruption cutanée associés à la lamotrigine sont survenus

dans les 2 à 8 premières semaines du traitement. Cependant, des cas isolés ont

été signalés après un traitement prolongé (6 mois, p. ex). Par conséquent, la

durée du traitement ne permet pas de prévoir le risque que représente la

première éruption.

Bien que des éruptions bénignes surviennent également avec la lamotrigine, on

ne peut pas prévoir avec certitude quelles éruptions risquent de mettre la vie du

patient en danger. Par conséquent, tous les patients qui présentent une éruption

doivent être évalués sans délai et doivent cesser de prendre la lamotrigine, à

moins que l’éruption ne soit manifestement pas liée au médicament.

Généralités

Insuffisance multi-organique aiguë

Une insuffisance multi-organique, s’étant avérée irréversible ou fatale dans certains cas, a été

observée chez des patients prenant de la lamotrigine. Des décès associés à l’insuffisance multi-

organique et à une insuffisance hépatique de gravités diverses ont été enregistrés chez 2 des

3796 patients adultes et 4 des 2435 enfants qui ont reçu la lamotrigine dans le cadre des essais

cliniques sur l’épilepsie. Aucun décès de la sorte n’a été signalé dans les essais cliniques

réalisés chez des patients souffrant de troubles bipolaires. Par contre, de rares décès attribuables

à une insuffisance multi-organique ont aussi été rapportés chez des patients ayant utilisé le

médicament dans le cadre du programme de soins de compassion et après la commercialisation

du produit. La majorité de ces décès sont survenus en association avec d’autres événements

médicaux graves, dont l’état de mal épileptique et la septicémie irrépressible, et l’infection à

Hantavirus

, ce qui rend difficile l’identification de la cause initiale.

De plus, trois patients (une femme de 45 ans, un garçon de 3,5 ans et une fillette de 11 ans) ont

manifesté un dysfonctionnement multi-organique et une coagulation intravasculaire disséminée

de 9 à 14 jours après l’ajout de lamotrigine à leur traitement antiépileptique. Une éruption

cutanée et des taux élevés de transaminases étaient aussi présents chez tous les patients, et la

rhabdomyolyse chez deux patients. Les deux enfants recevaient un traitement concomitant par

le valproate, tandis que l’adulte était traitée par la carbamazépine et le clonazépam. Une fois le

traitement par la lamotrigine arrêté, tous les patients se sont rétablis grâce à des soins de

soutien.

Arrêt du traitement

L’arrêt brusque d’un traitement antiépileptique chez un patient qui répond à son traitement peut

avoir un effet rebond et entraîner de nouvelles crises. En règle générale, le retrait d’un

traitement antiépileptique devrait être graduel afin de réduire ce risque au minimum. À moins

que, pour des raisons d’innocuité (c.-à-d. en cas d’éruptions cutanées), il soit nécessaire de

cesser plus rapidement l’administration de lamotrigine, il est recommandé de réduire la

posologie progressivement sur une période d’au moins 2 semaines (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

5

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Contraceptifs hormonaux

On doit informer les patientes prenant de la lamotrigine de ne pas commencer ni arrêter la prise

de contraceptifs oraux sans consulter d’abord leur médecin. Des ajustements importants de la

dose d’entretien de lamotrigine peuvent s’avérer nécessaires chez certaines patientes (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament,

Contraceptifs oraux

; EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés

après la commercialisation du produit, Contraceptifs oraux;

et

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Femmes et contraceptifs oraux).

Interactions avec d’autres antiépileptiques

Lorsque la lamotrigine est associée à d’autres antiépileptiques, ces derniers peuvent en modifier

la clairance. Il peut donc être nécessaire d’ajuster la posologie de lamotrigine (voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Risques professionnels

Les personnes dont l’épilepsie n’est pas maîtrisée ne doivent pas conduire de véhicule ni faire

fonctionner des machines ou des appareils potentiellement dangereux. Au cours des essais

cliniques, on a observé des effets indésirables courants tels qu’étourdissements, ataxie,

somnolence, diplopie et vue brouillée. Par conséquent, on doit conseiller aux patients

épileptiques de s’abstenir d’effectuer des tâches qui requièrent une certaine vigilance ou une

capacité de coordination physique jusqu’à ce qu’ils soient certains que la lamotrigine n’affecte

pas leurs facultés.

Autres produits contenant de la lamotrigine

Il convient de consulter un médecin avant d’administrer les comprimés de lamotrigine à des

patients traités par toute autre préparation contenant cette substance.

Erreurs possibles dans la médication

Des erreurs de médication touchant la lamotrigine se sont produites. Plus précisément, le

lamotrigine

peut être confondu avec le nom d’autres médicaments couramment

utilisés. Des erreurs peuvent également survenir entre les différentes présentations de

lamotrigine. Afin de réduire le risque d’erreur, il convient d’écrire et de prononcer

lamotrigine

clairement. Afin d’éviter l’utilisation du mauvais médicament ou de la

mauvaise présentation, on doit conseiller fortement aux patients d’inspecter visuellement

les comprimés afin de vérifier qu’il s’agit bien de lamotrigine ainsi que de la bonne

présentation, et ce, chaque fois qu’ils font renouveler leur ordonnance.

Troubles cardiovasculaires

ECG compatible avec un syndrome de Brugada

On a fait état d’une anomalie arythmogène du segment ST-T et d’un tracé ECG compatible

avec un syndrome de Brugada typique chez des patients traités par la lamotrigine. On doit

envisager avec soin le recours à la lamotrigine chez des patients aux prises avec le syndrome de

Brugada.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

6

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Troubles hématologiques

Dyscrasies sanguines

On a fait état de dyscrasies sanguines pouvant ou non être associées au syndrome

d’hypersensibilité. Ces cas comprenaient la neutropénie, la leucopénie, l’anémie, la

thrombopénie, la pancytopénie, et, rarement, l’anémie aplasique et l’érythroblastopénie

chronique acquise.

Réactions d’hypersensibilité

Réaction médicamenteuse s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux

(DRESS)

Des réactions d’hypersensibilité multi-organique, aussi appelées réaction médicamenteuse

s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux (DRESS), se sont produites lors du

traitement par la lamotrigine. Certaines ont menacé le pronostic vital ou entraîné la mort du

patient. Ce type de réaction se manifeste habituellement, mais pas toujours, de la façon

suivante : fièvre, éruption cutanée et/ou lymphadénopathie, en association avec d’autres

atteintes organiques, comme l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la méningite

aseptique, la myocardite ou la myosite, ressemblant parfois à une infection virale aiguë (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES). L’éosinophilie est souvent présente. Les symptômes de ce trouble

varient et d’autres organes qui ne sont pas mentionnés ici pourraient aussi être touchés. Le

syndrome présente des degrés de gravité très variables et peut, dans de rares cas, mener à une

coagulation intravasculaire disséminée et à une insuffisance multi-organique.

Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (fièvre ou

lymphadénopathie, p. ex.) peuvent être observées même en l’absence de signes d’éruption. En

présence de ces signes ou de ces symptômes, il faut immédiatement évaluer le patient et cesser

l’administration de lamotrigine si aucune autre cause ne peut être déterminée.

Avant de commencer le traitement par la lamotrigine, le patient doit être avisé qu’une

éruption cutanée ou d’autres signes ou symptômes d’hypersensibilité (fièvre ou

adénopathie, p. ex.) peuvent présager un trouble médical grave et, le cas échéant, il devra

en informer le médecin immédiatement.

Troubles immunitaires

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) sont survenus chez des enfants et des

adultes prenant la lamotrigine pour diverses indications (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). La LHH est un

syndrome d’activation immunitaire pathologique potentiellement mortel, caractérisé par des

signes et des symptômes cliniques d’inflammation générale extrême et associé à un taux élevé

de mortalité s’il n’est pas reconnu rapidement et traité. Les sujets atteints présentent

fréquemment de la fièvre, une hépatosplénomégalie, une éruption cutanée, une

lymphadénopathie, des symptômes neurologiques, une cytopénie, une concentration élevée de

ferritine sérique, des bilans hépatique et rénal anormaux et des troubles de la coagulation. Dans

les cas de LHH survenus au cours du traitement par la lamotrigine, les patients ont présenté des

signes d’inflammation générale (p. ex. fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie et

dysfonctionnement organique) et de dyscrasies sanguines (p. ex. neutropénie, thrombopénie,

anémie, etc.). Les symptômes signalés sont survenus moins d’une à quatre semaines environ

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

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après le début du traitement par la lamotrigine. Les patients qui présentent ces signes et

symptômes doivent être immédiatement évalués, et un diagnostic de LHH doit être envisagé. Si

aucune autre cause ne peut expliquer les signes et les symptômes de LHH, il convient de cesser

le traitement par la lamotrigine et d’envisager d’autres options thérapeutiques (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement). On ne doit pas dépasser la dose initiale de

lamotrigine ni l’augmentation posologique graduelle qui sont recommandées.

Hypersensibilité :

L’enrobage du comprimé à 100 mg contient un colorant azoïque (AD&C

jaune n

6 sur substrat d’aluminium) qui pourrait causer des réactions allergiques.

Troubles neurologiques

Méningite aseptique

Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de survenue d’une méningite aseptique.

Étant donné que des complications graves peuvent se produire lorsqu’une méningite attribuable

à d’autres causes n’est pas traitée, on doit évaluer les patients pour écarter les autres causes

possibles de la méningite et leur administrer le traitement approprié.

Des cas de méningite aseptique ont été signalés après la commercialisation du produit chez des

enfants et des adultes prenant de la lamotrigine pour diverses indications. La maladie s’est

manifestée par des céphalées, de la fièvre, des nausées, des vomissements et une raideur de la

nuque. Une éruption cutanée, une photophobie, une myalgie, des frissons, des troubles de la

conscience et une somnolence ont également été observés dans certains cas. Les symptômes

seraient apparus 1 à 40 jours après l’instauration du traitement. Dans la plupart des cas, les

symptômes se sont résorbés après l’arrêt de la lamotrigine. La réexposition au médicament a

entraîné un retour rapide des symptômes (de 30 minutes à 1 jour après la reprise du traitement),

souvent plus graves. Certains des patients traités par la lamotrigine qui ont développé une

méningite aseptique présentaient des affections sous-jacentes comme un lupus érythémateux

disséminé ou une autre maladie auto-immune. La lamotrigine ne doit pas être réadministrée aux

patients qui ont dû par le passé interrompre un traitement par la lamotrigine en raison d’une

méningite aseptique associée à ce médicament.

Le liquide céphalorachidien (LCR) analysé au moment de la survenue des symptômes cliniques

dans les cas signalés était caractérisé par une pléocytose légère ou modérée, un taux de glucose

normal, et une élévation légère ou modérée du taux de protéines. La formule leucocytaire du

LCR a révélé une prédominance des neutrophiles dans la majorité des cas, bien qu’une

prédominance de lymphocytes ait été signalée dans environ le tiers des cas. Certains patients

ont également présenté des signes et symptômes de novo témoignant d’une atteinte d’autres

organes (en général, une atteinte hépatique et rénale), pouvant indiquer que la méningite

aseptique observée faisait partie d’une réaction d’hypersensibilité.

État de mal épileptique

Des publications font état de convulsions graves, y compris de l’état de mal épileptique,

pouvant mener à la rhabdomyolyse, au dysfonctionnement multi-organique et à la coagulation

intravasculaire disséminée, parfois d’issue fatale. Des cas semblables sont survenus lors de

l’emploi de la lamotrigine.

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8

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Troubles psychiatriques

Idées et comportements suicidaires

Des symptômes de dépression ou de trouble bipolaire peuvent survenir chez des patients

épileptiques, et il est prouvé que les patients atteints d’épilepsie et d’un trouble bipolaire

présentent un risque élevé de suicidalité.

De 25 % à 50 % des patients atteints d’un trouble bipolaire tentent de se suicider au moins une

fois et peuvent connaître une aggravation de leurs symptômes dépressifs et/ou l’apparition

d’idées ou de comportements suicidaires (suicidalité), qu’ils prennent ou non des médicaments

pour traiter un trouble bipolaire, y compris la lamotrigine.

Des idées et des comportements suicidaires ont été signalés chez les patients traités par des

antiépileptiques pour différentes indications.

Tous les patients traités par des antiépileptiques, sans égard à l’indication, doivent faire l’objet

d’un suivi afin de déceler tout signe d’idées ou de comportements suicidaires, auquel cas un

traitement approprié doit être envisagé. On doit demander aux patients (et aux soignants) de

consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportements suicidaires.

Effectuée par la FDA, une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo et à répartition

aléatoire dans le cadre desquels des antiépileptiques étaient administrés pour différentes

indications a révélé un risque légèrement accru d’idées et de comportements suicidaires chez

les patients traités par ces médicaments. La raison de ce risque n’est pas connue.

La méta-analyse regroupait 43 892 patients traités dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par

placebo. Environ 75 % des patients de ces essais cliniques étaient traités pour des indications

autres que l’épilepsie et, chez la majorité des patients de ce groupe, le traitement (médicament

antiépileptique ou placebo) était administré en monothérapie. Les patients épileptiques

représentaient approximativement 25 % du nombre total de patients traités dans les essais

cliniques contrôlés par placebo et, chez la majorité des patients épileptiques, le traitement

(antiépileptique ou placebo) était administré comme traitement d’appoint à d’autres agents

antiépileptiques (c.-à-d. les patients des deux groupes de traitement recevaient un ou plusieurs

antiépileptiques). Par conséquent, le risque légèrement accru d’idées et de comportements

suicidaires relevé dans le cadre de la méta-analyse (0,43 % chez les patients recevant des

antiépileptiques comparativement à 0,24 % chez les patients recevant un placebo) est basé

principalement sur les patients recevant une monothérapie (antiépileptique ou placebo) pour

des indications autres que l’épilepsie. La méthodologie de l’étude ne permet pas de faire une

estimation du risque d’idées et de comportements suicidaires chez les patients épileptiques qui

prennent des antiépileptiques puisque, d’une part, cette population représente la minorité de la

population de l’étude et que, d’autre part, l’administration d’un antiépileptique comme

traitement d’appoint dans les deux groupes de traitement fausse l’interprétation de la

comparaison du médicament au placebo chez cette population.

Troubles cutanés

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

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Manifestations cutanées

Lors d’essais contrôlés menés sur le traitement d’appoint par la lamotrigine chez des adultes, la

fréquence des éruptions cutanées (habituellement des éruptions maculopapuleuses et/ou

érythémateuses) a été de 10 % chez les sujets traités par la lamotrigine, et de 5 % chez les

sujets ayant reçu un placebo. Ces éruptions sont survenues habituellement durant les 6

premières semaines de traitement par la lamotrigine et ont disparu avec la poursuite du

traitement. On a cessé d’administrer la lamotrigine à cause des éruptions cutanées chez 1,1 %

des sujets adultes admis aux essais contrôlés, et chez 3,8 % des sujets adultes participant à

l’ensemble des essais. Lors des essais cliniques, la fréquence des abandons de traitement

attribuables aux éruptions cutanées a été plus élevée lorsque la posologie initiale de la

lamotrigine était augmentée plus rapidement et lorsque les patients prenaient simultanément de

la lamotrigine et de l’acide valproïque, surtout en l’absence d’antiépileptiques inducteurs de la

glucuroconjugaison de la lamotrigine. Voir les Tableaux 1 et 2 ainsi que la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

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56

Tableau 1 ― Effet de l’administration concomitante d’antiépileptiques sur la

fréquence des éruptions cutanées associées à la lamotrigine dans tous

les essais cliniques contrôlés et non contrôlés menés chez des adultes,

indépendamment du schéma d’ajustement posologique

Groupe d’antiépileptiques

Nombre

total de

patients

Toutes les

formes

d’éruptions

cutanées

Interruption

du traitement

en raison

d’éruptions

Hospitalisation

en raison

d’éruptions

cutanées

Antiépileptiques inducteurs de

la glucuroconjugaison de la

lamotrigine

1788

9,2 %

1,8 %

0,1 %

Antiépileptiques inducteurs de la

glucuroconjugaison de la

lamotrigine

+ acide valproïque

8,8 %

3,5 %

0,9 %

Acide valproïque ± antiépileptiques

qui n’inhibent ni n’induisent la

glucuroconjugaison de

la lamotrigine

20,8 %

11,9 %

2,5 %

Antiépileptiques qui n’inhibent ni

n’induisent la glucuroconjugaison

de la lamotrigine

18,5 %

0,0 %

0,0 %

Les antiépileptiques inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine comprennent la carbamazépine, le

phénobarbital, la phénytoïne et la primidone.

Les antiépileptiques non inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine comprennent le

clonazépam, le clobazam, l’éthosuximide, le methsuximide, la vigabatrine et la gabapentine.

Tableau 2 ― Effet de la dose quotidienne initiale

1

de lamotrigine administrée en

traitement d’appoint avec d’autres antiépileptiques sur la fréquence

des éruptions cutanées commandant l’interruption du traitement dans

des essais cliniques menés chez des adultes

Groupe

d’antiépileptiques

Antiépileptiques qui

induisent la

glucuroconjugaison de

la lamotrigine

2

Antiépileptiques qui

induisent la

glucuroconjugaison de

la lamotrigine

2

+

acide valproïque

Acide valproïque

± antiépileptiques qui

n’inhibent ni n’induisent la

glucuroconjugaison de

la lamotrigine

3

Dose quotidienne

moyenne de

lamotrigine (mg)

Nombre

total de

patients

% de

patients

retirés du

traitement

Nombre

total de

patients

% de patients

retirés du

traitement

Nombre

total de

patients

% de patients

retirés du

traitement

12,5

12,1

40,0

≥ 125

18,2

Dose quotidienne moyenne dans la semaine 1.

Les antiépileptiques inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine comprennent la carbamazépine, le

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

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phénobarbital, la phénytoïne et la primidone.

Les antiépileptiques non inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine comprennent le

clonazépam, le clobazam, l’éthosuximide, le methsuximide, la vigabatrine et la gabapentine.

Les retraits de traitement attribuables aux éruptions cutanées ont été plus fréquents

lorsque les posologies initiales de la lamotrigine étaient plus élevées et les ajustements

posologiques plus rapides qu’il est recommandé dans la section POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.

Patients ayant des antécédents d’allergie ou d’éruptions cutanées provoquées par d’autres

antiépileptiques

Il faut également faire preuve de prudence chez les patients qui ont des antécédents d’allergie

ou d’éruptions cutanées provoquées par d’autres antiépileptiques, car deux études (n = 767 et

n = 988) ont montré que chez ceux qui ont de tels antécédents, la fréquence des éruptions

cutanées provoquées par la lamotrigine est environ 3 à 4 fois plus élevée que chez les patients

qui n’en ont pas.

Reprise du traitement par la lamotrigine

À moins que les avantages potentiels ne surpassent nettement les risques, on recommande de

ne pas reprendre l’administration de lamotrigine chez les patients qui ont dû interrompre le

traitement en raison d’éruptions cutanées causées par cet agent. Toutefois, quelle qu’ait été la

raison de l’interruption, si l’on décide de reprendre le traitement, il faut évaluer la nécessité

d’utiliser la même posologie initiale. En effet, plus il s’est écoulé de temps depuis la dernière

dose, plus il est important d’envisager une reprise à partir de la posologie initiale

recommandée. Si la durée de l’interruption dépasse cinq demi-vies, on recommande de s’en

remettre à la posologie initiale recommandée et de suivre les directives. L’administration

concomitante d’autres médicaments modifie la demi-vie de la lamotrigine (

voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique

et

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Populations particulières

Femmes enceintes : La lamotrigine ne doit être administrée au cours de la grossesse que si

les avantages escomptés du traitement l’emportent sur les risques possibles qui y sont

associés.

Si le traitement par la lamotrigine est jugé nécessaire durant la grossesse, on

recommande d’employer la plus faible dose thérapeutique possible.

Les modifications physiologiques survenant pendant la grossesse peuvent affecter les

concentrations de la lamotrigine ou son effet thérapeutique, voire les deux. On a fait état

de diminutions des concentrations de lamotrigine durant la grossesse. Une prise en charge

clinique appropriée de la femme enceinte doit être assurée pendant le traitement par la

lamotrigine.

La lamotrigine ne s’est pas révélée tératogène à l’issue d’études menées chez des souris

femelles, des rates et des lapines auxquelles on avait administré de la lamotrigine par voie

orale ou intraveineuse. On a toutefois observé des effets toxiques chez la mère et, par voie de

conséquence chez le fœtus, qui se sont traduits par une baisse du poids fœtal ou par un retard

d’ossification chez les souris et les rats.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

12

56

Chez les rats, on a observé une augmentation de la mortalité fœtale et postnatale lorsque la

lamotrigine a été administrée à la fin de la gestation et jusqu’au début de la période suivant

la naissance. Ces effets ont été observés à l’exposition clinique prévue. La lamotrigine a

réduit les concentrations d’acide folique chez le fœtus de rat. On présume qu’une carence

en acide folique est associée à un risque accru de malformations congénitales chez les

animaux ainsi que chez les humains. On pourrait envisager la prise d’acide folique au

moment de la planification de la grossesse et au début de celle-ci.

Les études menées chez des rates et des lapines ont montré que la lamotrigine traverse la

barrière placentaire; les concentrations placentaires et fœtales de lamotrigine ont été

faibles et comparables aux concentrations plasmatiques maternelles. Dans des études où

des prélèvements simultanés du sang maternel et du cordon ombilical ont été réalisés, le

rapport entre la concentration de lamotrigine dans le cordon ombilical et la concentration

plasmatique maternelle de lamotrigine était généralement près de 1 (elle variait de 0,4 à

1,4).

Registres de grossesse

Les résultats de grossesses ont été recensés dans une population de quelque 8700 femmes

exposées à la lamotrigine en monothérapie durant le premier trimestre de grossesse selon des

données de pharmacovigilance regroupant 6 registres de grossesse prospectifs. Dans deux

registres, un risque accru de fissure labiopalatine isolée a été observé chez des nouveau-nés

exposés à la lamotrigine durant le premier trimestre de grossesse comparativement à la

population de référence de l’étude et aux taux historiques signalés dans la littérature.

Le risque de malformation observé chez les bébés exposés à la monothérapie durant le premier

trimestre, en regard des bébés non exposés, allait de 2,0 % (Registre nord-américain) à 4,9 %

(Registre suédois).

Registre nord-américain

Selon le registre nord-américain des médicaments antiépileptiques (

North American Anti-

Epileptic Drug Registry

), le taux de fissure labiopalatine isolée observé chez les nouveau-nés

exposés à la lamotrigine (n = 684) est de 7,3/1000 alors qu’il s’élève à 0,70/1000 dans la

population de référence et que le taux historique relevé dans la littérature se chiffre entre 0,50

et 2,16/1000.

Registre des naissances de la Suède

Le registre des naissances de la Suède (

Swedish Medical Birth Register

) fait état d’un taux de

fissure labiopalatine isolée observé chez les nouveau-nés exposés à la lamotrigine (n = 403) de

9,9/1000 alors que les taux relevés dans la population de référence et la littérature s’élèvent à

2,0/1000 et entre 0,50-2,16/1000, respectivement. Dans les autres registres (regroupant près de

3000 femmes), 4 cas de fissure labiopalatine isolée ont été signalés (1,3/1000 vs

0,50-2,16/1000 pour les taux historiques).

EUROCAT

EUROCAT (

The European Network of Congenital Anomaly and Twin Registries

) est un réseau

de 40 registres provenant de 20 pays d’Europe. Une étude cas-témoin portant sur les données

d’EUROCAT a révélé que le risque de fissure labiopalatine chez les nouveau-nés était

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

13

56

similaire à celui d’autres malformations (p. ex. pied bot, malformation d’un membre,

malformation cardiaque et anomalie de l’appareil respiratoire) par suite de l’exposition à la

lamotrigine durant le premier trimestre. Au sein du réseau EUROCAT, les taux d’exposition à

la lamotrigine durant le premier trimestre de la grossesse ont été similaires parmi les 4571 cas

de fissure labiopalatine isolée non chromosomique et les 80 052 témoins qui ne présentaient

pas de fissure labiopalatine non chromosomique.

Il n’y a pas suffisamment de données sur l’utilisation de la lamotrigine en polythérapie

pour établir si le risque de malformations associé à d’autres agents augmente avec

l’emploi concomitant de lamotrigine.

Pour documenter les effets de l’exposition

in utero

à la lamotrigine, on conseille aux médecins

de recommander aux patientes enceintes traitées par la lamotrigine de s’inscrire au Registre

nord-américain des grossesses chez les femmes prenant des médicaments antiépileptiques

North American Antiepileptic Drug [NAAED] Pregnancy Registry

). Les patientes doivent

s’inscrire elles-mêmes en composant le numéro sans frais 1-888-233-2334. Des

renseignements sur le Registre sont accessibles en ligne à l’adresse

http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Travail et accouchement :

Les effets de la lamotrigine sur le travail et l’accouchement chez la

femme sont inconnus.

Femmes qui allaitent :

On a signalé que la lamotrigine passe dans le lait maternel,

entraînant des concentrations plasmatiques totales de lamotrigine chez le nourrisson, tant

le nouveau-né que l’enfant plus âgé, pouvant atteindre environ 50 % des concentrations

observées chez la mère. Par conséquent, chez certains nourrissons allaités, les

concentrations plasmatiques de lamotrigine peuvent atteindre des niveaux pouvant

produire des effets pharmacologiques.

En raison des effets indésirables possibles chez le nourrisson, il n’est pas recommandé

d’allaiter pendant le traitement par la lamotrigine. Si une femme devait allaiter durant son

traitement par la lamotrigine, le nourrisson doit être surveillé pour la survenue d’effets

indésirables tels que la sédation, une éruption cutanée et un faible gain pondéral. Parmi les

symptômes signalés chez les nourrissons allaités par leur mère durant un traitement par la

lamotrigine, mentionnons l’apnée, la somnolence et les difficultés à la tétée; on ignore si

ces symptômes sont causés par la lamotrigine.

Personnes âgées :

Comme il n’y a pas de différence significative dans les données

pharmacocinétiques entre ce groupe d’âge et la population adulte en général, il n’est pas

nécessaire de modifier le schéma posologique recommandé pour les adultes (

voir également

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, EFFETS INDÉSIRABLES

et

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Patients atteints de maladies et d’affections particulières :

On ne dispose que de

données cliniques limitées sur l’emploi de la lamotrigine chez les personnes atteintes en

même temps d’épilepsie et d’une autre maladie. Il faut donc faire preuve de prudence

lorsqu’on administre de la lamotrigine à des personnes souffrant d’une affection pouvant

modifier le métabolisme ou l’élimination du médicament.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

14

56

Atteinte rénale :

Un essai mené auprès de personnes souffrant d’insuffisance rénale chronique

(qui ne prenaient pas d’autres antiépileptiques) a permis de constater que la demi-vie

d’élimination de la lamotrigine sous sa forme inchangée est plus longue chez ces personnes que

chez celles dont la fonction rénale est normale (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit donc user de prudence lorsqu’on administre de la

lamotrigine à des patients ayant une atteinte rénale grave.

Atteinte hépatique :

Selon les résultats d’une étude pharmacocinétique à dose unique, la

clairance apparente de la lamotrigine a diminué chez les patients présentant une atteinte

hépatique de stade A, B ou C. Par conséquent, on recommande de réduire les doses de la

lamotrigine chez tous les insuffisants hépatiques et d’être particulièrement prudent lorsqu’on

administre de la lamotrigine à des patients présentant une atteinte hépatique grave (

voir

également

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Troubles de la conduction cardiaque :

Dans le cadre d’un essai contrôlé avec placebo au cours

duquel on a comparé les électrocardiogrammes avant et pendant le traitement, on a constaté un

léger allongement de l’intervalle PR associé à l’administration de la lamotrigine. Cet

allongement a été significatif sur le plan statistique, mais non sur le plan clinique. On a

toutefois systématiquement exclu des essais cliniques les personnes présentant des anomalies

électrocardiographiques ou une affection cardiovasculaire importante. Par conséquent, il faut

administrer la lamotrigine avec prudence aux personnes présentant des anomalies de la

conduction cardiaque, et à celles qui prennent en concomitance des médicaments réduisant la

conduction AV.

Surveillance et épreuves de laboratoire

La relation entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique de la lamotrigine n'a pas

été clairement établie. Toutefois, compte tenu des interactions pharmacocinétiques possibles

entre la lamotrigine et les autres médicaments, antiépileptiques compris, il peut être indiqué de

surveiller les concentrations plasmatiques de lamotrigine et des autres agents administrés en

concomitance, en particulier lors d'ajustements posologiques. En règle générale, le médecin

devrait s'en remettre à son jugement clinique pour décider de la surveillance des concentrations

cliniques de la lamotrigine et des autres médicaments, ainsi que de la pertinence d'ajuster la

posologie de ces agents.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables liés au médicament

Dans de rares cas, des éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-

Johnson et l’épidermolyse nécrosante suraiguë (syndrome de Lyell), ont été signalées. Bien

que la majorité des patients se soient rétablis après l’interruption du médicament, certains

patients ont présenté des cicatrices irréversibles et il y a eu de rares cas de décès associés

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables observés chez les personnes prenant la lamotrigine ont été, en général,

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

15

56

de faible intensité; ils sont survenus au cours des 2 premières semaines de traitement et ont

disparu sans interruption du traitement.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux

médicaments et pour l’estimation des taux

Effets indésirables courants

Les effets indésirables les plus courants observés avec le traitement d’appoint par la

lamotrigine (fréquence d’au moins 10 %) ont été les étourdissements, les céphalées, la

diplopie, la somnolence, l’ataxie, les nausées et l’asthénie.

Les étourdissements, la diplopie, l’ataxie et la vue brouillée ont été proportionnels à la dose

administrée; ces effets ont été plus fréquents chez les sujets qui recevaient en association avec

la lamotrigine de la carbamazépine plutôt que d’autres antiépileptiques inducteurs de la

glucuroconjugaison de la lamotrigine. La réduction de la dose quotidienne et/ou la

modification de l’intervalle entre les doses de lamotrigine et/ou des antiépileptiques

administrés en concomitance peuvent permettre d’atténuer ou d’éliminer ces symptômes. Les

données cliniques semblent indiquer une fréquence plus élevée d’éruptions cutanées chez les

patients prenant de la lamotrigine et de l’acide valproïque ou encore de la lamotrigine et des

antiépileptiques non inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine (

voir

MISES EN

GARDE, Manifestations cutanées, Tableau 1).

Effets indésirables associés à l’arrêt du traitement

Pour l’ensemble des études portant sur l’emploi de la lamotrigine en traitement d’appoint chez

des adultes, les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’arrêt du traitement ont été

les éruptions cutanées, les étourdissements, la céphalée, l’ataxie, les nausées, la diplopie, la

somnolence, l’exacerbation des crises, l’asthénie et la vue brouillée. Dans le cadre des essais

cliniques contrôlés, 6,9 % des 711 sujets traités par la lamotrigine ont dû cesser leur traitement

en raison d’effets indésirables, comparativement à 2,9 % des 419 sujets ayant reçu un placebo.

Sur les 3501 sujets épileptiques ou volontaires ayant reçu la lamotrigine lors des études

cliniques menées avant la commercialisation, 358 (10,2 %) ont arrêté leur traitement en raison

d’effets indésirables.

Effets indésirables graves associés à l’arrêt du traitement

En tout, 2,3 % des patients épileptiques et des volontaires adultes ayant reçu de la

lamotrigine lors des études de précommercialisation ont dû abandonner leur traitement en

raison d’effets indésirables définis comme graves. Les éruptions cutanées ont été la cause

de l’arrêt du traitement dans près de la moitié de ces cas. Lors des essais cliniques, la

fréquence plus élevée de retraits de traitement attribuables aux éruptions cutanées a été

associée à un ajustement plus rapide de la posologie initiale de la lamotrigine et à

l’administration de lamotrigine et d’acide valproïque en concomitance (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cutanées, Tableau 2).

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

16

56

Essais cliniques contrôlés – traitement d’appoint chez des adultes

Le Tableau 3 présente les effets indésirables survenus à une fréquence de 2 % ou plus par

suite de l’administration de lamotrigine à des patients atteints d’épilepsie rebelle.

Tableau 3 ― Fréquence (%) des effets indésirables reliés au traitement dans le

cadre des essais cliniques contrôlés par placebo ou comparatifs,

menés chez des adultes

1

ADULTES (TRAITEMENT

D’APPOINT)

2

PATIENTS ÂGÉS

(MONOTHÉRAPIE)

3

Lamotrigine

(et autres

antiépileptiques)

Placebo

(et autres

antiépileptiques)

Lamotrigine

Nombre total de patients

(n = 711)

(n = 419)

(n = 102)

Différentes parties du corps et

effets indésirables

4

ORGANISME ENTIER

Céphalées

29,1

19,1

Lésions accidentelles

Asthénie

Syndrome grippal

Douleur

Douleurs dorsales

Fièvre

Douleurs abdominales

Infection

Douleurs cervicales

Malaise

Exacerbation des crises

SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE

Douleurs à la poitrine

s.o.

s.o.

Syncope

s.o.

s.o.

Accident vasculaire cérébral

s.o.

s.o.

APPAREIL DIGESTIF

Nausées

18,6

Vomissements

Diarrhée

Dyspepsie

Constipation

Problèmes dentaires

APPAREIL LOCOMOTEUR

Myalgie

Arthralgie

SYSTÈME NERVEUX

Étourdissements

38,4

13,4

Ataxie

21,7

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

17

56

ADULTES (TRAITEMENT

D’APPOINT)

2

PATIENTS ÂGÉS

(MONOTHÉRAPIE)

3

Lamotrigine

(et autres

antiépileptiques)

Placebo

(et autres

antiépileptiques)

Lamotrigine

Nombre total de patients

(n = 711)

(n = 419)

(n = 102)

Différentes parties du corps et

effets indésirables

4

Somnolence

14,2

11,8

Incoordination

12,7

Insomnie

Tremblements

Dépression

Anxiété

Convulsions

Irritabilité

Troubles de l’élocution

Altération de la mémoire

s.o.

Altération de la mémoire

(question d’évaluation de la

mémoire)

19,6

APPAREIL RESPIRATOIRE

Rhinite

13,6

Pharyngite

Accroissement de la toux

Troubles respiratoires

Asthme

PEAU ET PHANÈRES

Éruption cutanée

10,0

Prurit

Zona

s.o.

s.o.

Eczéma

s.o.

s.o.

Ulcère de la peau

s.o.

s.o.

Sens

Diplopie

27,6

Vision trouble

15,5

Autres troubles de la vision

APPAREIL GÉNITO-URINAIRE

Femmes

(n = 365)

(n = 207)

(n = 47)

Dysménorrhée

Troubles menstruels

Vaginite

Les patients des études résumées dans les deux premières colonnes prenaient de 1 à 3 antiépileptiques

inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine en concomitance avec la lamotrigine ou le placebo. Les

patients de l’étude résumée dans la dernière colonne ont été comparés à n = 48 patients qui prenaient de la

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

18

56

carbamazépine. Les patients peuvent avoir signalé plus d’un effet indésirable en cours de traitement ou à

l’arrêt de ce dernier, et peuvent donc être comptabilisés dans plus d’une catégorie.

Études 05, 06 et 16 (É.-U.); études 16, 21, 35 et 37 (R.-U).

Étude 105 - 124 - C93.

Effets indésirables signalés par au moins 2 % des sujets ayant reçu la lamotrigine comme traitement

d’appoint ou en monothérapie.

Autres manifestations observées lors des essais cliniques

Au cours des essais cliniques, 3501 épileptiques ou volontaires ont reçu des doses multiples de

lamotrigine. Les conditions et la durée d’exposition à ce médicament ont varié

considérablement. Entre autres, la lamotrigine a été administrée en monothérapie et à des

enfants. Un nombre considérable de sujets ont pris le médicament dans le cadre d’essais

cliniques ouverts non contrôlés. En outre, les chercheurs ont consigné les effets indésirables

accompagnant la prise de la lamotrigine en utilisant leur propre terminologie. Par conséquent,

on ne peut fournir une estimation valable du pourcentage de sujets signalant des effets

indésirables sans regrouper d’abord les types semblables de manifestations indésirables dans

des catégories standardisées plus restreintes.

Comme les effets indésirables signalés se sont produits au cours de traitements comprenant la

lamotrigine et d’autres antiépileptiques, ils n’ont pas été nécessairement causés par la

lamotrigine.

Au moins 1 % des sujets épileptiques ou volontaires ayant pris la lamotrigine ont signalé à au

moins une occasion les effets indésirables suivants : anorexie, gain pondéral, amnésie, troubles

de la concentration, confusion, instabilité émotionnelle, nervosité, nystagmus, paresthésie,

troubles de la pensée et vertige (cette liste n’inclut pas les manifestations déjà énumérées au

Tableau 3).

Essais cliniques – monothérapie chez des adultes

Des abandons dus aux effets indésirables ont été signalés chez 42 (9,5 %) des patients

nouvellement diagnostiqués recevant la lamotrigine en monothérapie. Les effets indésirables

les plus fréquemment associés à l’arrêt de la lamotrigine ont été les éruptions cutanées (6,1 %),

l’asthénie (1,1 %), les céphalées (1,1 %), les nausées (0,7 %) et les vomissements (0,7 %).

Essais cliniques – monothérapie chez des personnes âgées

Lors d’une étude réalisée chez des patients âgés ayant reçu un diagnostic récent d’épilepsie, les

effets indésirables ont été signalés à des fréquences généralement comparables à celles qui

étaient rapportées chez des adultes (

voir

Tableau 3). Le taux des abandons attribuables aux

effets indésirables a été de 21,6 %, les éruptions cutanées (3 %), les nausées (3 %) et les

troubles de la coordination (3 %) constituant les effets le plus souvent associés à l’abandon du

traitement, suivis de la somnolence (2 %), de la dépression (2 %), des blessures accidentelles

(2 %) et des malaises (2 %) (

voir aussi

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Utilisation comme traitement d’appoint chez des patients atteints du syndrome de

Lennox-Gastaut

Parmi 169 adultes et enfants atteints du syndrome de Lennox-Gastaut, 3,8 % des patients sous

lamotrigine et 7,8 % des patients recevant un placebo ont arrêté leur traitement en raison

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

19

56

d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés qui ont été la cause

de l’arrêt du traitement étaient les éruptions cutanées chez les patients traités par la lamotrigine

et une détérioration dans la maîtrise des crises chez les patients traités par le placebo. La

fréquence de la fièvre et des infections était d’au moins 10 % plus élevée chez les patients de

12 ans ou moins que chez les patients de plus de 12 ans ayant reçu la lamotrigine. La fréquence

des éruptions cutanées était d’au moins 10 % plus élevée chez les patients de sexe féminin que

chez les patients de sexe masculin ayant reçu la lamotrigine. Le Tableau 4 présente les effets

indésirables survenus chez au moins 1 % des 79 adultes et enfants ayant reçu la lamotrigine à

des doses allant jusqu’à 15 mg/kg/jour ou de 400 mg/jour au maximum.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

20

56

Tableau 4

Fréquence des effets indésirables reliés au traitement dans le cadre

des essais contrôlés par placebo sur le traitement d’appoint menés

chez des adultes et des enfants atteints du syndrome de Lennox-

Gastaut

1

Différentes parties de l’organisme/

effets indésirables

% des sujets recevant

la

lamotrigine

(n = 79)

% des sujets recevant

le placebo

(n = 90)

Organisme entier :

Infection

Blessure accidentelle

Syndrome grippal

Asthénie

Douleurs abdominales

Douleurs dorsales

Œdème du visage

Système

cardiovasculaire :

Hémorragie

Appareil digestif :

Vomissements

Constipation

Diarrhée

Nausées

Anorexie

Stomatite aphteuse

Problèmes dentaires

Système endocrinien :

Syndrome de Cushing

Hypothyroïdie

Système hématologique

et lymphatique :

Lymphadénopathie

(tuméfaction des ganglions

lymphatiques cervicaux)

Système nerveux :

Ataxie

Convulsions

Tremblements

Agitation

Coordination

Étourdissements

Labilité émotionnelle

Nervosité

Vertige

Appareil respiratoire :

Pharyngite

Bronchite

Pneumonie

Dyspnée

Peau :

Éruption cutanée

Eczéma

Trouble des ongles

Sens :

Blépharite

Conjonctivite

Kératite

Douleur auriculaire

Douleur oculaire

Appareil génito-

urinaire :

Infection urinaire

Balanite

Affection pénienne

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

21

56

Les effets indésirables le plus souvent cités chez les enfants de 12 ans ou moins dans les deux groupes traités sont la

pharyngite, la fièvre et l’infection.

Effets indésirables moins courants durant les essais cliniques (

1 % et < 2 %)

Organisme entier :

douleur thoracique, frissons

Appareil cardiovasculaire :

infarctus cérébral, bouffées vasomotrices, palpitations

Appareil digestif :

xérostomie

Appareil locomoteur :

troubles articulaires, myasthénie

Système nerveux :

rêves anormaux, dysarthrie, crise tonico-clonique généralisée, hostilité,

hypertension, hypoesthésie, tachypsychie, spasmes musculaires, troubles du sommeil

Métabolisme :

hyperkaliémie, œdème périphérique

Organes des sens :

troubles oculaires

Appareil génito-urinaire :

aménorrhée, dysurie

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

En plus des effets indésirables signalés au cours des essais cliniques effectués sur la

lamotrigine, les effets indésirables qui suivent ont été observés chez des patients traités par la

lamotrigine dans les pays où ce produit est commercialisé et chez des patients du monde entier

recevant la lamotrigine

dans le cadre d’études cliniques. Ces effets ne sont pas énumérés ci-

dessus et les données obtenues jusqu’à maintenant sont encore trop limitées pour permettre

d’évaluer leur fréquence ou d’établir un lien de causalité.

Organisme entier :

réaction d’hypersensibilité, insuffisance multi-organique,

immunosuppression progressive, fatigue.

Appareil digestif :

œsophagite.

Système hématologique et lymphatique :

anomalies hématologiques (anémie, agranulocytose,

anémie aplasique, coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique, leucopénie,

neutropénie, pancytopénie, érythroblastopénie et thrombocytopénie), lymphadénopathie*,

lymphohistiocytose hémophagocytaire (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles

immunitaires).

* On a signalé des cas de lymphadénopathie en l’absence de réactions d’hypersensibilité chez

des patients ayant ou non des antécédents et prenant de la lamotrigine seule ou en association

avec d’autres médicaments (y compris d’autres antiépileptiques). L’arrêt du traitement par la

lamotrigine ou, dans certains cas, la réduction de la dose a entraîné la disparition de la réaction.

Système hépatobiliaire et pancréas :

augmentations des valeurs des épreuves de la fonction

hépatique, atteinte hépatique, y compris insuffisance hépatique*, pancréatite.

* L’atteinte hépatique survient généralement en concomitance avec des réactions

d’hypersensibilité, mais on a rapporté des cas isolés ne présentant pas de signes manifestes

d’hypersensibilité.

Système immunitaire :

hypogammaglobulinémie*, réactions s’apparentant aux symptômes du

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

22

56

lupus, vascularite.

* De rares cas de concentrations sériques réduites d’immunoglobulines ont été signalés

chez des patients recevant de la lamotrigine. Dans certains de ces cas, la réaction s’est

résorbée après l’arrêt du traitement par la lamotrigine, avec ou sans l’administration

intraveineuse d’immunoglobulines. Les concentrations sériques d’immunoglobulines

doivent être mesurées chez les patients traités par la lamotrigine qui présentent des

infections récurrentes.

Voies aériennes inférieures :

apnée.

Appareil locomoteur :

rhabdomyolyse (observée chez des patients présentant des

réactions d’hypersensibilité).

Système neurologique :

agressivité, méningite aseptique*, exacerbation des symptômes

parkinsoniens**, effets extrapyramidaux, choréo-athétose, hallucinations, perturbations des

mouvements (tels que des tics et une instabilité), cauchemars.

*On a fait état de très rares cas de méningite aseptique chez des patients prenant de la

lamotrigine seule ou en association avec d’autres antiépileptiques. L’arrêt du traitement par

la lamotrigine a parfois fait cesser la réaction (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité).

** On a signalé des cas d’exacerbation des symptômes parkinsoniens chez des patients

atteints de la maladie de Parkinson, et des cas isolés d’effets extrapyramidaux et de choréo-

athétose chez des patients ne souffrant pas de cette maladie.

Contraceptifs oraux :

Après la commercialisation du médicament, des récidives de

crises ont été signalées chez des femmes prenant de la lamotrigine et des contraceptifs

hormonaux. Dans certains cas, des concentrations sériques réduites de lamotrigine lors de

l’administration concomitante d’un contraceptif hormonal ont été documentées. Dans la

plupart des cas, les patientes ont répondu à une augmentation de la dose de lamotrigine

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Femmes et contraceptifs oraux;

et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Contraceptifs oraux).

Reins et appareil urinaire :

néphrite tubulo-interstitielle* (pouvant être accompagnée

d’une uvéite)

* La néphrite tubulo-interstitielle survient généralement en concomitance avec des

réactions d’hypersensibilité, mais on a rapporté des cas isolés ne présentant pas de signes

manifestes d’hypersensibilité. En l’absence d’hypersensibilité, la réaction s’est résorbée

dans certains cas après l’arrêt du traitement par la lamotrigine et le recours à une

corticothérapie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les uridine 5’-diphosphoglucuronosyltransférases (UGT) sont les enzymes responsables du

métabolisme de la lamotrigine. Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent la

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

23

56

glucuroconjugaison peuvent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. Les inducteurs

puissants ou modérés du CYP3A4, qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent

également potentialiser le métabolisme de la lamotrigine.

Les effets de la lamotrigine sur l’induction d’isoenzymes appartenant à des familles

spécifiques d’oxydases à fonctions mixtes n’ont pas été évalués de façon systématique. La

lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais comme cet effet est modeste, il est peu

probable qu’il ait des conséquences importantes sur le plan clinique.

Il a été montré que certains médicaments (voir les sections Antiépileptiques et Autres

interactions médicamenteuses ci-après) n’ont que peu d’effet (voire aucun) sur la

concentration de lamotrigine. On s’attend donc généralement à ce que leur administration

avec la lamotrigine n’ait aucune répercussion clinique. La prudence s’impose toutefois chez

les patients dont l’épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations de la concentration

de lamotrigine.

Interactions médicament-médicament

Antiépileptiques

Les effets nets de l’administration concomitante de lamotrigine avec d’autres antiépileptiques

sont résumés au tableau 5. D’autres précisions relatives aux études menées sur ces

interactions médicamenteuses sont fournies ci-dessous.

Tableau 5 ― Résumé des interactions de différents antiépileptiques avec la lamotrigine

Antiépileptique

Concentration plasmatique de

l’antiépileptique avec la

lamotrigine

1

en traitement

d’appoint

Concentration plasmatique de la

lamotrigine avec un antiépileptique

en traitement d’appoint

2

Acide valproïque

Diminution

200 %

Acide valproïque + phénytoïne

et/ou carbamazépine

Non évaluée

Aucun effet significatif

Carbamazépine (CBZ)

Époxyde de carbamazépine

Aucun effet significatif

Données discordantes

↓ 40 %

Felbamate

Non évaluée

Aucun effet significatif

Gabapentine

Non évaluée

Aucun effet significatif

Lévétiracétam

Aucun effet significatif

Aucun effet significatif

Oxcarbazépine

Métabolite monohydroxylé

10- hydroxy oxcarbazépine

Aucun effet significatif

Aucun effet significatif

Aucun effet significatif

Non évaluée

Phénobarbital

Aucun effet significatif

↓ 40 %

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

24

56

Phénytoïne

Aucun effet significatif

↓ 40 %

Prégabaline

Aucun effet significatif

Aucun effet significatif

Primidone

Aucun effet significatif

↓ 40 %

Topiramate

Aucun effet significatif

Aucun effet significatif

Zonisamide

Non évaluée

Aucun effet significatif

D’après les essais cliniques sur le traitement d’appoint et les études auprès de volontaires.

Les effets nets ont été estimés par comparaison des valeurs moyennes de la clairance obtenues

dans les essais sur le traitement d’appoint et les études menées auprès de volontaires.

Non administré, mais il s’agit d’un métabolite actif de la carbamazépine.

Faible augmentation qui ne devrait pas être pertinente sur le plan clinique.

Se reporter au paragraphe sur l’acide valproïque ci-dessous pour plus de renseignements.

Diminution (induit la glucuroconjugaison de la lamotrigine).

Augmentation (inhibe la glucuroconjugaison de la lamotrigine).

La lamotrigine n’influe pas sur les concentrations plasmatiques des antiépileptiques inducteurs

de la glucuroconjugaison de la lamotrigine administrés en concomitance. Par contre, les

antiépileptiques (comme la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui

induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT, ce qui par

conséquent entraîne une augmentation du métabolisme de la lamotrigine en raison de

l’accroissement de sa clairance plasmatique et de la diminution de sa demi-vie d’élimination

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Acide valproïque

L’acide valproïque réduit la clairance plasmatique de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie

d’élimination (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Lorsqu’on a

administré la lamotrigine à 18 sujets en bonne santé qui prenaient déjà de l’acide valproïque,

on a constaté une diminution modérée (de 25 % en moyenne) de la concentration plasmatique

minimale de l’acide valproïque à l’état d’équilibre sur une période de 3 semaines, diminution

qui s’est stabilisée par la suite. L’ajout de la lamotrigine au schéma thérapeutique n’a toutefois

pas influé sur la concentration plasmatique de l’acide valproïque chez les personnes qui

prenaient en plus des antiépileptiques inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine

voir aussi

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cutanées).

Felbamate

(non disponible au Canada)

Dans le cadre d’une étude croisée menée chez 21 hommes volontaires en santé,

l’administration concomitante de felbamate (1200 mg, 2 f.p.j.) et de lamotrigine (100 mg,

2 f.p.j., pendant 10 jours) n’a semblé exercer aucun effet pertinent sur le plan clinique sur les

paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine. De plus, le felbamate n’a eu aucun effet

significatif sur l’excrétion urinaire de lamotrigine totale, de lamotrigine non conjuguée et du

métabolite N-glucuroconjugué.

Gabapentine

Selon une analyse rétrospective des concentrations plasmatiques observées chez 34 patients

épileptiques ayant reçu de la lamotrigine avec ou sans gabapentine, la gabapentine n’a pas

semblé modifier la clairance apparente de la lamotrigine. Il n’existe aucune donnée sur l’effet

de la gabapentine sur la C

ou l’ASC de la lamotrigine.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

25

56

Lacosamide

Lors de trois essais cliniques contrôlés par placebo menés chez des épileptiques ayant des crises

partielles, l’administration concomitante de lacosamide (à raison de 200, 400 ou 600 mg/jour)

n’a pas eu d’incidence sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.

Lévétiracétam

Les interactions médicamenteuses possibles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été

évaluées d’après les concentrations sériques des deux agents lors d’essais cliniques contrôlés

par placebo. Chez 48 patients épileptiques réfractaires au traitement recevant des doses stables

de lamotrigine, l’administration concomitante de lévétiracétam (1000 à 4000 mg/jour) n’a pas

eu d’effet sur les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre de la lamotrigine. De

même, la lamotrigine n’a pas influé sur les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam.

Oxcarbazépine

L’ASC et la C

de l’oxcarbazépine et de son métabolite actif monohydroxylé, la 10-hydroxy

oxcarbazépine, n’ont pas été significativement différentes, que l’oxcarbazépine (600 mg,

2 f.p.j.) ait été ajoutée à la lamotrigine (200 mg, 1 f.p.j.) chez des hommes volontaires en santé

(n = 13) ou prise seule par des hommes volontaires en santé (n = 13). Des données cliniques

limitées laissent supposer une fréquence plus élevée de céphalées, d’étourdissements, de

nausées et de somnolence lorsque la lamotrigine et l’oxcarbazépine sont administrées

concurremment que lorsque ces médicaments sont employés en monothérapie.

Pérampanel

Dans une analyse pharmacocinétique de population des données de trois essais cliniques

contrôlés par placebo sur l’emploi du pérampanel comme traitement d’appoint chez des

épileptiques ayant des crises partielles ou des crises tonico-cloniques généralisées primaires, la

dose la plus élevée de pérampanel évaluée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la

lamotrigine de moins de 10 %. Un effet de cette ampleur n’est pas considéré comme pertinent

sur le plan clinique.

Prégabaline

Chez 12 patients manifestant des crises partielles et recevant une association de lamotrigine

(dose moyenne de 287,5 mg/jour, plage de 100 à 600 mg/jour) et de prégabaline à 600 mg/jour

(200 mg, 3 f.p.j.), les concentrations plasmatiques minimales de lamotrigine à l’état d’équilibre

n’étaient pas modifiées par la prégabaline. Les paramètres pharmacocinétiques de la

prégabaline, lorsqu’elle était administrée en concomitance avec la lamotrigine dans le cadre de

cette étude, semblaient similaires aux valeurs observées par le passé pour la prégabaline chez

des volontaires en santé.

Topiramate

Dans le cadre de trois études menées chez des épileptiques (n = 52), l’administration de

topiramate (l’éventail posologique du topiramate dans les deux études où ces données ont été

notées était de 75 à 800 mg/jour) n’a entraîné aucune variation des concentrations plasmatiques

de lamotrigine. L’administration de lamotrigine a entraîné une augmentation de 15 % des

concentrations plasmatiques du topiramate.

Zonisamide

(non disponible au Canada)

Lors d’une étude menée chez 18 épileptiques, l’administration concomitante de zonisamide

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

26

56

(200-400 mg/jour) et de lamotrigine (150-500 mg/jour) pendant 35 jours n’a eu aucun effet

significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine. Bien que l’effet de la

lamotrigine sur les paramètres pharmacocinétiques du zonisamide n’ait pas fait l’objet d’étude,

deux cas de toxicité liée au zonisamide ont été signalés après la commercialisation de la

lamotrigine lorsque celle-ci était administrée en concomitance (dose de zonisamide :

600-800 mg/jour; dose de lamotrigine : 400 mg/jour). Dans les deux cas, une réponse positive à

l’arrêt et à la reprise du traitement a été observée.

Autres interactions médicamenteuses

Acétaminophène (paracétamol)

Dans le cadre d’une étude menée auprès de volontaires en bonne santé, l’administration de

paracétamol à raison de 1 g, 4 fois par jour, pendant 4 jours a entraîné des réductions de l’ASC

de la concentration plasmatique et de la C

ss,min

de la lamotrigine de 20 % et de 25 % en

moyenne, respectivement. La clairance de formation des glucuronides de la lamotrigine a quant

à elle augmenté de 45 %. De rares cas de convulsions / d’échec du traitement ont été signalés.

Aripiprazole

Dans une étude réalisée auprès de 18 patients adultes souffrant d’un trouble bipolaire de type I

et recevant un traitement établi par la lamotrigine (≥ 100 mg/jour), les doses d’aripiprazole de

10 mg/jour ont été augmentées sur une période de 7 jours jusqu’à la dose cible de 30 mg par

jour, laquelle a été maintenue pendant 7 jours supplémentaires. Une baisse moyenne d’environ

10 % de la C

et de l’ASC de la lamotrigine a été observée. Il est peu probable qu’une

réduction de cet ordre ait des conséquences cliniques.

Atazanavir/ritonavir

Dans le cadre d’une étude menée chez 21 adultes volontaires en santé, l’administration de

l’association atazanavir-ritonavir (300 mg/100 mg) a entraîné une baisse moyenne de l’ASC, de

la C

et de la demi-vie d’élimination plasmatique de la lamotrigine (une seule dose de

100 mg) de 32 %, de 6 % et de 27 %, respectivement. Toutefois, l’atazanavir administré seul

n’a pas induit de glucuroconjugaison de la lamotrigine (c.-à-d. qu’il n’a pas modifié les

paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine) de façon cliniquement significative.

Pour instaurer le traitement par la lamotrigine chez des patients recevant déjà une association

atazanavir-ritonavir, il convient de suivre les lignes directrices recommandées pour

l’augmentation posologique graduelle, que la lamotrigine soit ajoutée au valproate (un

inhibiteur de la glucuroconjugaison de la lamotrigine) ou à un inducteur de la

glucuroconjugaison de la lamotrigine, ou encore qu’elle soit ajoutée en l’absence de valproate

ou d’un inducteur de la glucuroconjugaison de la lamotrigine (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Tableau 6).

Pour instaurer le traitement par l’association atazanavir-ritonavir chez des patients recevant

déjà une dose d’entretien de lamotrigine, il pourrait s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de

lamotrigine si les patients prennent un autre inducteur de la glucuroconjugaison de la

lamotrigine, mais la dose pourrait demeurer inchangée en l’absence d’un tel inducteur. Il

convient de réduire la dose de lamotrigine si le traitement par l’association atazanavir-ritonavir

est arrêté.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

27

56

Contraceptifs oraux

Effet des contraceptifs oraux sur la lamotrigine

L’administration d’une préparation orale contenant 30 mcg d’éthinylœstradiol et 150 mcg de

lévonorgestrel à 16 patientes participant volontairement à une étude a augmenté environ du

double la clairance apparente de la lamotrigine (300 mg/j), l’ASC et la C

ayant diminué en

moyenne de 52 % et 39 %. Dans cette étude, les concentrations sériques minimales de

lamotrigine ont graduellement augmenté et, à la fin de la semaine de prise de la préparation

inactive, elles étaient en moyenne 2 fois plus élevées qu’à la fin du traitement hormonal actif.

L’augmentation passagère et graduelle des concentrations de lamotrigine surviendra durant la

semaine de repos thérapeutique de la préparation hormonale active (semaine sans prise du

contraceptif oral) chez les femmes qui ne prennent pas simultanément un médicament

augmentant la clairance de la lamotrigine (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital,

primidone ou rifampine). L’élévation des concentrations de lamotrigine sera plus marquée si la

dose de lamotrigine est majorée quelques jours avant ou pendant la semaine sans prise du

contraceptif oral.

Des récidives de crises ont été signalées après la commercialisation chez des femmes prenant

de la lamotrigine et des contraceptifs hormonaux. Des ajustements posologiques seront

nécessaires chez la plupart des femmes recevant des contraceptifs oraux (

voir

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, Femmes et contraceptifs oraux;

et

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables signalés après commercialisation).

Effet de la lamotrigine sur les contraceptifs oraux

L’administration concomitante de lamotrigine (300 mg/j) à 16 patientes volontaires recevant un

contraceptif oral renfermant 30 mcg d’éthinylœstradiol et 150 mcg de lévonorgestrel n’a pas

modifié la pharmacocinétique de l’éthinylœstradiol. Cependant, l’ASC et la C

lévonorgestrel ont accusé une diminution moyenne de 19 % et 12 % respectivement. D’après la

mesure des taux de progestérone sérique, il semble qu’aucune des 16 volontaires n’ait ovulé,

mais les taux sériques de FSH, de LH et d’œstradiol indiquent que la suppression de l’axe

hypothalamo-hypophyso-ovarien a quelque peu été perturbée.

On n’a pas étudié les effets de l’administration de doses de lamotrigine inférieures ou

supérieures à 300 mg/jour.

Bien qu’on ignore quelle est la portée clinique de ces variations hormonales sur l’activité

ovulatoire, on ne peut écarter la possibilité que la contraception soit moins efficace chez

certaines patientes. Par conséquent, on doit avertir les patientes de signaler rapidement toute

modification dans le déroulement de leur cycle menstruel (p. ex. hémorragies

intermenstruelles).

Interactions avec d’autres contraceptifs hormonaux ou avec l’hormonothérapie substitutive

Les effets de l’hormonothérapie substitutive ou des autres préparations anticonceptionnelles à

base d’hormones sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n’ont pas été étudiés, mais on peut

présumer qu’ils sont semblables à ceux des contraceptifs oraux. Il peut donc être nécessaire,

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

28

56

comme dans le cas des contraceptifs oraux, d’ajuster la posologie (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Femmes et contraceptifs oraux

et

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables signalés après commercialisation).

Lopinavir/ritonavir

Une étude menée auprès de volontaires en santé a révélé que l’association lopinavir-ritonavir

réduit de moitié environ les concentrations plasmatiques de la lamotrigine. Au moins 14 des

22 volontaires adultes en santé ont fait état de diarrhée et 5 des 22 sujets ont signalé une

éruption cutanée après l’ajout de l’association lopinavir-ritonavir (400 mg/100 mg, 2 f.p.j.) au

traitement par la lamotrigine (doses atteignant 200 mg, 2 f.p.j.), tandis que 1 des 24 volontaires

a signalé de la diarrhée ou une éruption cutanée lorsque la lamotrigine a été employée seule

(doses atteignant 100 mg, 2 f.p.j). La diarrhée est un effet indésirable courant de l’association

lopinavir-ritonavir. Dans le cadre de cette étude, l’augmentation de la dose de lamotrigine a été

rapide, ce qui constitue un facteur de risque connu d’éruption cutanée. Les éruptions cutanées

ont commandé l’arrêt des médicaments. Un sujet a également dû cesser la prise des

médicaments en raison de taux élevés d’AST et d’ALT. Il convient d’être prudent lorsque la

lamotrigine et l’association lopinavir-ritonavir sont employées concurremment. Chez les

patients recevant un traitement concomitant par l’association lopinavir-ritonavir, on doit utiliser

le schéma thérapeutique recommandé pour l’ajout de lamotrigine à des médicaments qui

induisent la glucuroconjugaison de la lamotrigine (sans acide valproïque) (

voir

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, Tableau 6).

Olanzapine

L’ajout d’olanzapine (15 mg, 1 f.p.j.) au traitement par la lamotrigine (200 mg, 1 f.p.j.) chez

des hommes volontaires en santé (n = 16) a réduit en moyenne l’ASC et la C

de la

lamotrigine de 24 % et de 20 % respectivement, comparativement aux valeurs obtenues chez

des hommes volontaires en santé prenant la lamotrigine seule (n = 12). Cette réduction des

concentrations plasmatiques de la lamotrigine ne devrait pas être pertinente sur le plan

clinique.

Transporteur de cations organiques 2 (OCT 2)

La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT 2.

Cela peut faire augmenter la concentration plasmatique de certains médicaments dont

l’élimination s’effectue essentiellement par cette voie. La coadministration de lamotrigine et de

substrats du OCT 2 (c.-à-d. la procaïnamide et la metformine) à marge thérapeutique étroite

n’est pas recommandée.

Une évaluation

in vitro

de l’effet de la lamotrigine sur l’OCT 2 révèle que la lamotrigine, mais

non son métabolite, le 2-N-glucoro-conjugué, est un inhibiteur de l’OCT 2 à des concentrations

potentiellement significatives sur le plan clinique, avec une concentration inhibitrice à 50 %

) de 53,8 μM.

Rifampine

L’administration de rifampine (600 mg/j pendant 5 jours) à 10 patients de sexe masculin

participant volontairement à une étude a augmenté significativement (soit d’environ 2 fois) la

clairance apparente d’une dose unique de 25 mg de lamotrigine (se soldant par une diminution

d’environ 40 % de l’ASC). Dans le cas des patients qui reçoivent de la rifampine et de la

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

29

56

lamotrigine en concomitance, il faut suivre les recommandations concernant l’augmentation

posologique de la lamotrigine chez les patients qui reçoivent un antiépileptique inducteur de la

glucuroconjugaison de la lamotrigine (sans acide valproïque) (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Tableau 6).

Rispéridone

Douze volontaires adultes en bonne santé sur quatorze ont signalé avoir éprouvé de la

somnolence après avoir reçu de la rispéridone (2 mg) en concomitance avec de la lamotrigine

(jusqu’à 400 mg une fois par jour), alors qu’un seul des vingt patients à n’avoir reçu que de la

rispéridone a signalé cet effet et que ce dernier n’est survenu chez aucun des vingt autres chez

qui seule la lamotrigine a été administrée.

Médicaments réduisant la conduction cardiaque

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Patients atteints de

maladies et d’affections particulières,

Troubles de la conduction cardiaque

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

La lamotrigine interférerait avec la méthode utilisée pour le dépistage rapide de certains

médicaments dans l’urine, ce qui pourrait donner lieu à des résultats faussement positifs,

particulièrement pour la phencyclidine (PCP). Il convient alors de recourir à une autre méthode

chimique plus spécifique afin de confirmer un résultat positif.

Interactions médicament-habitudes de vie

Risque de dépendance

L’administration de la lamotrigine chez l’humain n’a été associée à aucun risque de

toxicomanie, non plus que de psychodépendance ou de physicodépendance.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Risque de réactions dermatologiques graves

Ne pas dépasser la dose initiale de lamotrigine ni l’augmentation posologique graduelle

recommandées. Une augmentation plus rapide de la dose initiale a été associée à une

fréquence accrue de réactions dermatologiques graves (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS), tout comme l’utilisation concomitante d’acide valproïque, en particulier

en l’absence d’antiépileptiques inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les patients qui ont des antécédents d’éruptions

cutanées ou d’allergie causées par d’autres antiépileptiques sont davantage exposés aux

éruptions associées à la lamotrigine que les patients qui n’en ont pas (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Reprise du traitement par la lamotrigine

À moins que les avantages potentiels ne surpassent nettement les risques, on recommande de

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

30

56

ne pas reprendre l’administration de lamotrigine chez les patients qui ont dû interrompre le

traitement en raison d’éruptions cutanées causées par cet agent. Toutefois, quelle qu’ait été la

raison de l’interruption, si l’on décide de reprendre le traitement, il faut évaluer la nécessité

d’utiliser la même posologie initiale. En effet, plus il s’est écoulé de temps depuis la dernière

dose, plus il est important d’envisager une reprise à partir de la posologie initiale

recommandée. Si la durée de l’interruption dépasse cinq demi-vies, on recommande de s’en

remettre à la posologie initiale recommandée et de suivre les directives. L’administration

concomitante d’autres médicaments modifie la demi-vie de la lamotrigine (

voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE).

Retrait des antiépileptiques administrés en concomitance chez les adultes

On peut réduire la dose des antiépileptiques administrés en concomitance d’environ 20 % de la

dose initiale par semaine, sur une période de 5 semaines. Cependant, cette réduction de la dose

peut être plus lente selon les besoins cliniques. Durant cette période, la dose de lamotrigine

dépendra de l’effet du médicament à retirer du traitement sur les paramètres pharmacocinétiques

de la lamotrigine et de la réponse clinique globale du patient. Le retrait des antiépileptiques

inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine (c.-à-d., la phénytoïne, le phénobarbital,

la primidone et la carbamazépine) entraînera une augmentation d’environ 2 fois la demi-vie

d’élimination de la lamotrigine. Dans ces cas, il peut être nécessaire de réduire la dose de

lamotrigine. Par contre, le retrait de médicaments inhibiteurs de la glucuroconjugaison de la

lamotrigine (c.-à-d., l’acide valproïque) provoquera une diminution de la demi-vie de la

lamotrigine et peut nécessiter une dose plus élevée de lamotrigine.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La lamotrigine doit être ajoutée au traitement antiépileptique en cours.

L’acide valproïque augmente de plus du double la demi-vie d’élimination de la lamotrigine et

diminue de moitié sa clairance plasmatique; inversement, les antiépileptiques inducteurs de la

glucuroconjugaison de la lamotrigine tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le

phénobarbital et la primidone réduisent la demi-vie d’élimination de la lamotrigine de moitié et

doublent sa clairance plasmatique (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE). Les Tableaux 6 à 8 résument les posologies de lamotrigine à adopter en raison de

ces interactions importantes sur le plan clinique.

La lamotrigine n’influe pas sur la concentration plasmatique des antiépileptiques inducteurs de

la glucuroconjugaison de la lamotrigine administrés en concomitance; par conséquent, il n’est

habituellement pas nécessaire d’ajuster la posologie de ces agents pour maintenir les

concentrations plasmatiques thérapeutiques. Lorsqu’on administre la lamotrigine en association

avec d’autres antiépileptiques, il faudrait envisager la réévaluation du traitement

antiépileptique si les crises sont moins bien maîtrisées, ou encore si des effets indésirables

surviennent ou deviennent plus marqués chez le patient. Si l’on doit cesser le traitement par la

lamotrigine, une réduction graduelle de la dose sur une période d’au moins 2 semaines

(réduction d’environ 50 %/semaine) est recommandée à moins que, pour des raisons

d’innocuité (c.-à-d. en cas d’éruptions cutanées), un arrêt plus rapide ne s’impose (

voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

31

56

On n’a pas établi de relation entre la concentration plasmatique de la lamotrigine et la réponse

clinique au traitement. Les ajustements posologiques doivent donc être déterminés d’après la

réponse au traitement. Dans le cadre des essais cliniques contrôlés, les doses efficaces de

lamotrigine ont généralement produit une concentration plasmatique minimale de lamotrigine à

l’état d’équilibre variant entre 1 et 4 mcg/mL chez les personnes prenant un ou plusieurs autres

antiépileptiques en concomitance. Ces doses de lamotrigine ont été bien tolérées. Comme pour

tout autre antiépileptique, on doit adapter la posologie de la lamotrigine à chaque patient,

compte tenu des antiépileptiques pris en concomitance.

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Chez les patients prenant des antiépileptiques dont les interactions pharmacocinétiques avec la

lamotrigine sont présentement inconnues, la posologie doit être augmentée comme s’ils

recevaient de l’acide valproïque en concomitance, sans égard à tout autre médicament

administré.

Tableau 6 ― Schéma d’ajustement posologique de la lamotrigine chez des patients de

plus de 12 ans

Patients prenant des médicaments

qui induisent la glucuroconjugaison

de la lamotrigine

1

Patients prenant des

médicaments qui n’induisent

ni n’inhibent la

glucuroconjugaison de la

lamotrigine

2

Avec valproate

3

Sans valproate

3

Semaines 1 et 2

25 mg, 1 f.p.j

50 mg, 1 f.p.j

25 mg, 1 f.p.j

Semaines 3 et 4

25 mg, 2 f.p.j

50 mg, 2 f.p.j

25 mg, 2 f.p.j

De la 5

e

semaine

jusqu’à la dose

d’entretien

Augmentation de

25-50 mg à

intervalles de 1 à

2 semaines

Augmentation de

100 mg à

intervalles de 1 à

2 semaines

Augmentation de 25-50 mg à

intervalles de 1 à

2 semaines

Posologie

d’entretien

habituelle

50-100 mg,

2 f.p.j.

150-250 mg,

2 f.p.j.

50-100 mg,

2 f.p.j.

Les médicaments qui induisent la glucuroconjugaison de la lamotrigine comprennent la

carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifampine, l’association

lopinavir-ritonavir et l’association atazanavir-ritonavir.

Les médicaments qui n’inhibent ni n’induisent la glucuroconjugaison de la lamotrigine

comprennent l’olanzapine, l’oxcarbazépine, le felbamate, la gabapentine, le lévétiracétam, la

prégabaline, le topiramate et la zonisamide.

L’acide valproïque est un inhibiteur de la glucuroconjugaison de la lamotrigine.

Pour les patients prenant de l’acide valproïque, sans égard à tout autre médicament administré

en concomitance, il existe un schéma d’ajustement posologique plus prudent que celui présenté

au tableau 6. Les semaines 1 et 2, une dose de 25 mg tous les 2 jours peut être administrée au

lieu de 25 mg, 1 fois par jour. Les semaines 3 et 4, une dose de 25 mg, 1 fois par jour, peut être

employée au lieu de 25 mg, 2 fois par jour (dose quotidienne totale de 50 mg).

On n’a pas effectué d’essai contrôlé visant à établir l’efficacité ou la posologie optimale de

la lamotrigine comme traitement d’appoint chez des patients recevant uniquement des

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

32

56

antiépileptiques non inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine ou de l’acide

valproïque. Toutefois, les données obtenues à partir d’essais cliniques ouverts indiquent

que l’ajout de la lamotrigine dans ces circonstances est associé à une fréquence plus

élevée de manifestations cutanées graves ou d’abandons de la lamotrigine dus aux

éruptions cutanées, même à la dose quotidienne initiale de 12,5 mg (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cutanées, Tableaux 1 et 2).

Les bienfaits escomptés de l’ajout de lamotrigine

dans ces circonstances doivent être soupesés

face aux risques plus élevés de manifestations cutanées graves. Toutefois, si l’administration de

lamotrigine

dans ces circonstances est indiquée sur le plan clinique, il faut procéder à

l’ajustement de la posologie avec une extrême prudence, particulièrement pendant les 6

premières semaines du traitement.

Instauration du traitement par la lamotrigine chez les femmes qui prennent des contraceptifs

oraux :

Bien que les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Autres

interactions médicamenteuses), l’augmentation posologique graduelle recommandée ne devrait

pas être modifiée uniquement en raison de la prise de tels agents. L’augmentation de la

posologie de la lamotrigine doit être faite conformément aux recommandations, selon que celle-

ci s’ajoute à l’acide valproïque ou qu’elle accompagne un traitement par un inhibiteur de la

glucuroconjugaison de la lamotrigine, avec ou sans valproate.

Ajustement de la dose d’entretien de la lamotrigine :

Prise ou instauration de contraceptifs oraux :

Chez les femmes qui ne prennent pas

d’inducteurs de la glucuroconjugaison de la lamotrigine, il peut être nécessaire d’aller jusqu’à

doubler la dose d’entretien cible recommandée, dépendamment de la réponse clinique (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Autres

interactions médicamenteuses). Dès l’instauration du traitement contraceptif hormonal, on

recommande d’augmenter la dose de lamotrigine de 50 à 100 mg/jour, chaque semaine, selon

la réponse clinique individuelle. Les augmentations de dose ne doivent pas excéder cet

intervalle posologique à moins que la réponse clinique ne permette des augmentations plus

importantes.

Interruption de la prise de contraceptifs oraux :

Chez les femmes ne prenant pas d’inducteurs

de la glucuroconjugaison de la lamotrigine (p. ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital,

primidone ou rifampine), il sera nécessaire de réduire, dans la plupart des cas, la dose

d’entretien de lamotrigine dans une proportion pouvant atteindre 50 % de la dose d’entretien

administrée avec les contraceptifs oraux (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament, Autres interactions médicamenteuses). On recommande

de réduire graduellement la dose quotidienne de lamotrigine de 50 à 100 mg chaque semaine (à

une quantité n’excédant pas 25 % de la dose quotidienne totale chaque semaine) pendant une

période de 3 semaines, à moins que la réponse clinique n’indique de procéder autrement.

Femmes prenant d’autres contraceptifs hormonaux ou qui suivent une hormonothérapie

substitutive :

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

33

56

Hormonothérapie substitutive :

Bien qu’on n’ait pas étudié les effets de l’hormonothérapie

substitutive ou des autres préparations anticonceptionnelles à base d’hormones sur la

pharmacocinétique de la lamotrigine, on peut présumer qu’ils sont semblables à ceux des

contraceptifs oraux (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament, Autres interactions médicamenteuses). Par conséquent, des

ajustements semblables de la posologie de la lamotrigine peuvent s’avérer nécessaires, selon

la réponse clinique.

Enfants

Ce produit n’est pas offert dans une teneur suffisamment faible pour instaurer un traitement

chez les patients de moins de 12 ans.

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire de modifier le schéma posologique recommandé pour les adultes. Il n’y a

pas de différence significative dans les données pharmacocinétiques entre ce groupe d’âge et la

population adulte en général (

voir également

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

et

EFFETS INDÉSIRABLES).

Atteinte rénale

En présence de dysfonctionnement rénal, la demi-vie d’élimination de la lamotrigine est plus

longue (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Il faut donc user de

prudence au moment de déterminer la dose à administrer à une personne dont la fonction

rénale est altérée.

Atteinte hépatique

Ce produit n’est pas offert dans une teneur suffisamment faible pour instaurer un traitement

chez les patients présentant une atteinte hépatique.

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit la prendre aussitôt qu’il s’en rend compte, à moins qu’il ne

reste moins de 4 heures avant la prochaine dose. Dans ce cas, il doit sauter la dose oubliée et

prendre la prochaine dose au moment prévu. Il ne doit pas doubler la prochaine dose pour

compenser son oubli.

Administration

La lamotrigine est destinée à l’administration par voie orale, avec ou sans aliments. Les

comprimés de lamotrigine doivent être ingérés entiers. Ils ne doivent pas être croqués ni

écrasés.

SURDOSAGE

Adultes

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

34

56

Des cas d’ingestion de surdoses allant jusqu’à 15 g, dont certains ont eu une issue fatale, ont été

signalés chez des patients traités par la lamotrigine. En général, le surdosage a causé des

symptômes tels que le nystagmus, l’ataxie, des crises de type grand mal, des troubles de la

conscience, le coma et le ralentissement de la conduction intraventriculaire (élargissement du

complexe QRS).

Enfants

Chez les patients de 16 ans ou moins traités par la lamotrigine, les cas de surdosage

signalés sont notamment celui d’une fille de 14 ans qui avait ingéré une dose de 3 g et

celui d’un garçon de 4 ans qui avait ingéré une dose d’environ 1 g. La fille de 14 ans

prenait la lamotrigine sous sa forme commercialisée; après l’ingestion de la dose, elle a

perdu connaissance et a été hospitalisée. Elle a reçu un traitement de soutien et s’est

rétablie complètement (délai jusqu’au rétablissement non indiqué). Le garçon de 4 ans était

somnolent et agité lorsqu’on s’est rendu compte du surdosage et son état s’est détérioré

jusqu’au coma de stade II après son hospitalisation. On lui a administré un traitement de

soutien et son état s’est rapidement amélioré. Il s’est rétabli complètement en 3 jours.

Il n’existe aucun antidote spécifique contre la lamotrigine. Après la prise présumée d’une

dose excessive, l’hospitalisation est recommandée. Des mesures générales de soutien sont

aussi indiquées, parmi lesquelles la surveillance fréquente des signes vitaux et

l’observation étroite du patient. Lorsque c’est indiqué, il est conseillé de provoquer des

vomissements ou de procéder à un lavage gastrique. On ne peut affirmer si l’hémodialyse

est une méthode efficace pour éliminer la lamotrigine du sang. En 4 heures d’hémodialyse,

environ 20 % de la lamotrigine contenue dans l’organisme de six patients souffrant

d’insuffisance rénale a été éliminée.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer

immédiatement avec le centre antipoison de sa région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La lamotrigine est un médicament qui appartient à la classe des phényltriazines, agents dont la

structure chimique est différente de celle des autres antiépileptiques actuels.

On croit que la lamotrigine agit au niveau des canaux sodiques sensibles au potentiel d’action

en stabilisant la membrane neuronale et en empêchant la libération d’acides aminés

neurotransmetteurs excitateurs (notamment celle du glutamate et de l’aspartate) qui, semble-t-

il, jouent un rôle dans le déclenchement et la propagation des crises épileptiques.

Pharmacocinétique

Adultes

Absorption :

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée après son administration

par voie orale; elle atteint sa concentration plasmatique maximale entre 1,4 et 4,8 heures (t

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

35

56

après la prise. Avec des aliments, son absorption est un peu plus lente, mais la quantité totale

absorbée demeure la même. Après l’administration d’une dose unique de lamotrigine allant de

50 à 400 mg, la concentration plasmatique maximale (C

= 0,6 à 4,6 mcg/mL) et l’aire sous

la courbe concentration plasmatique / temps (ASC = 29,9 à 211 h·mcg/mL) augmentent de

façon linéaire selon la dose. Le délai précédant la concentration maximale, la demi-vie

d’élimination (t

) et le volume de distribution (Vd/F) sont indépendants de la dose administrée.

Après la prise d’une dose unique, la demi-vie moyenne est de 33 heures et le Vd/F varie de 0,9

à 1,4 L/kg. L’administration de doses répétées durant 14 jours à des sujets sains a entraîné une

baisse moyenne de la demi-vie de 26 % (t

moyenne à l’état d’équilibre de 26,4 heures) et une

augmentation moyenne de la clairance plasmatique de 33 %. Dans un essai au cours duquel on

a administré des doses uniques de lamotrigine par voies orale et intraveineuse à des sujets

sains, la biodisponibilité absolue de la lamotrigine par voie orale était de 98 %.

Distribution :

La lamotrigine se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion

d’environ 55 %, indépendamment de la présence de phénytoïne, de phénobarbital ou d’acide

valproïque en concentrations thérapeutiques. Elle ne déplace pas les autres anticonvulsivants

(la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital) de leurs sites de fixation aux protéines.

Métabolisme :

La lamotrigine est principalement métabolisée dans le foie, par

glucuronoconjugaison. Son métabolite principal est un 2-N-glucuronoconjugué inactif qui peut

être hydrolysé par la β-glucuronidase.

Élimination :

Environ 70 % d’une dose de lamotrigine administrée par voie orale se

retrouve dans l’urine sous forme de ce métabolite.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants :

Chez les enfants, la lamotrigine est rapidement absorbée et la concentration

plasmatique maximale est atteinte en 1 à 6 heures. Le Vd/F moyen de la lamotrigine chez les

enfants âgés de 5 à 11 ans (1,3 à 1,4 L/kg) est semblable à celui observé chez les adultes (0,9 à

1,4 L/kg), mais il est plus élevé chez les enfants plus jeunes (1,8 à 2,3 L/kg). Comme chez les

adultes, l’élimination de la lamotrigine chez les enfants a été modifiée par l’administration

concomitante d’antiépileptiques. Bien que la clairance plasmatique apparente (CL/F) ait été

plus élevée et la demi-vie d’élimination (t

) plus courte chez les enfants plus jeunes que chez

les enfants plus âgés, la CL/F moyenne a été supérieure et la demi-vie moyenne plus courte

chez les enfants de ces deux groupes d’âge que chez les adultes. Les résultats de l’analyse

démographique ont démontré que les clairances plasmatiques apparentes estimées chez les

patients âgés de 13 à 18 ans étaient semblables à celles notées chez les adultes.

Personnes âgées :

Selon les résultats d’une analyse pharmacocinétique, basés sur des essais

individuels effectués auprès de patients adultes jeunes (n = 138) et âgés (n = 13) atteints

d’épilepsie, la clairance de la lamotrigine chez les patients âgés n’a pas changé jusqu’au degré

de signification clinique. Après l’administration de doses uniques, la clairance apparente a été

de 12 % plus faible chez les patients âgés, soit 31 mL/min chez les patients de 70 ans et

35 mL/min chez ceux de 20 ans. Après 48 semaines de traitement, la différence dans la

clairance a été de 10 %, soit 37 mL/min chez les patients âgés de 70 ans et 41 mL/min chez les

patients âgés de 20 ans. On a également étudié la pharmacocinétique de la lamotrigine chez

12 volontaires âgés en bonne santé qui ont reçu chacun une dose unique de 150 mg par voie

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

36

56

orale. La clairance moyenne chez les sujets âgés (0,39 mL/min) se situe dans la fourchette de la

clairance moyenne (0,31 à 0,65 mL/min) obtenue au cours des 9 études menées chez de jeunes

adultes ayant reçu des doses uniques de 30 à 450 mg (

voir aussi

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

et

EFFETS INDÉSIRABLES).

Atteinte rénale :

On a évalué la pharmacocinétique d’une dose unique de lamotrigine

(100 mg) administrée par voie orale à 12 sujets présentant une insuffisance rénale chronique

(clairance moyenne de la créatinine de 13 mL/min) qui ne prenaient pas d’autres

antiépileptiques. Dans cet essai, la demi-vie d’élimination de la lamotrigine sous sa forme

inchangée a été prolongée (de 63 % en moyenne) comparativement à celle relevée chez des

sujets ayant une fonction rénale normale (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Atteinte rénale

et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hémodialyse :

On a comparé les données recueillies chez six sujets hémodialysés à celles

obtenues chez des sujets ayant une fonction rénale normale et on a constaté que la demi-vie

d’élimination de la lamotrigine sous sa forme inchangée double entre les dialyses, et diminue

de moitié durant la dialyse.

Atteinte hépatique :

On a mené une étude pharmacocinétique portant sur l’administration

d’une dose unique de lamotrigine chez 24 sujets présentant différents degrés d’atteinte

hépatique (stade A, atteinte légère, n = 12; stade B, atteinte de gravité modérée, n = 5; stade C,

atteinte grave, n = 7) et 12 sujets en bonne santé qui constituaient le groupe témoin. Chez les

patients présentant une atteinte hépatique modérée ou grave, les valeurs moyennes de l’ASC et

de la demi-vie plasmatique étaient respectivement 2 et 3 fois plus élevées que celles notées

chez le groupe témoin, la clairance diminuant de manière proportionnelle. Dans le groupe de

patients présentant une atteinte hépatique légère, on a noté, même s’il n’y avait pas de

différence statistique entre les valeurs moyennes de ce groupe et celles du groupe témoin,

qu’un sous-groupe de 1 à 4 patients (selon le paramètre pharmacocinétique examiné) affichait

des valeurs individuelles anormales, correspondant à celles du groupe de patients présentant

une atteinte hépatique modérée (

voir également

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Maladie de Gilbert :

La maladie de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée idiopathique)

ne semble pas influer sur le profil pharmacocinétique de la lamotrigine.

Antiépileptiques administrés en concomitance :

Chez les personnes épileptiques,

l’administration de la lamotrigine en concomitance avec un antiépileptique qui induit la

glucuroconjugaison de la lamotrigine (phénytoïne, carbamazépine, primidone ou

phénobarbital) réduit la demi-vie moyenne de la lamotrigine à 13 heures; l’administration de la

lamotrigine avec de l’acide valproïque prolonge la demi-vie et réduit la clairance de la

lamotrigine de façon considérable. Enfin, lorsqu’on administre la lamotrigine à la fois avec de

l’acide valproïque et un antiépileptique qui induit la glucuroconjugaison de la lamotrigine, la

demi-vie de la lamotrigine peut être prolongée jusqu’à 27 heures environ. Les valeurs des

principaux paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine chez les adultes épileptiques et les

volontaires en bonne santé sont présentées au Tableau 11. Chez les enfants épileptiques, ces

valeurs sont présentées au Tableau 12.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

37

56

Tableau 11― Moyennes des paramètres pharmacocinétiques chez des adultes épileptiques

et des volontaires en bonne santé

Doses de

lamotrigine

administrées

Jeunes volontaires en bonne

santé

Adultes épileptiques

Lamotrigine

Lamotrigine

+ acide

valproïque

2

Lamotrigine +

antiépileptiques

qui induisent la

glucuroconjugaison

de la lamotrigine

Lamotrigine

+ acide

valproïque

Lamotrigine +

antiépileptiques

qui induisent la

glucuroconjugais

on de la

lamotrigine +

a

cide valproïque

Dose unique

Doses

multiples

(0,25-12,0)

(0,5-4,0)

(1,0-4,0)

(0,5-3,5)

(0,5-5,0)

(0,75-5,93)

(1,8-8,4)

N.D.

(1,0-10,0)

N.D.

Dose unique

Doses

multiples

32,8

(14,0-103,0)

25,4

(11,6-61,6)

48,3

(31,5-88,6)

70,3

(41,9-113,5)

14,4

(6,4-30,4)

12,6

(7,5-23,1)

58,8

(30,5-88,8)

N.D.

27,2

(11,2-51,6)

N.D.

Clairance

plasmatique

(mL/min/kg)

Dose unique

Doses

multiples

0,44

(0,12-1,10)

0,58

(0,25-1,15)

0,30

(0,14-0,42)

0,18

(0,12-0,33)

1,10

(0,51-2,22)

1,21

(0,66-1,82)

0,28

(0,16-0,40)

N.D.

0,53

(0,27-1,04)

N.D.

N.D. = Non déterminé

Écart des valeurs individuelles dans tous les essais.

Acide valproïque administré de façon prolongée (essai sur les doses multiples de lamotrigine) ou durant 2 jours (essai

sur les doses uniques de lamotrigine).

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

38

56

Tableau 12― Moyennes des paramètres pharmacocinétiques chez des enfants épileptiques

Population d’enfants à l’étude

Nombre de

sujets

CL/F

(mL/min/kg)

Âge : 10 mois à 5,3 ans

Patients prenant des antiépileptiques qui

induisent glucuroconjugaison de la lamotrigine

(1,0-5,9)

(5,7-11,4)

3,62

(2,44-5,28)

Patients prenant des antiépileptiques n’ayant

aucun effet connu sur les enzymes métabolisant

le médicament

(2,9-6,1)

19,0

(12,9-27,1)

(0,75-2,42)

Patients prenant de l’acide valproïque

seulement*

(1,0-6,0)

44,9

(29,5-52,5)

0,47

(0,23-0,77)

Enfants âgés de 5 à 11 ans

Patients prenant des antiépileptiques qui

induisent la glucuroconjugaison de la

lamotrigine

(1,0-3,0)

(3,8-9,8)

2,54

(1,35-5,58)

Patients prenant des antiépileptiques qui

induisent la glucuroconjugaison de la

lamotrigine avec de l’acide valproïque

(1,0-6,4)

19,1

(7,0-31,2)

0,89

(0,39-1,93)

Patients prenant de l’acide valproïque

seulement*

(3,0-6,0)

55,4

(24,3-73,7)

0,31

(0,20-0,54)

Enfants âgés de 13 à 18 ans

Patients prenant des antiépileptiques qui

induisent la glucuroconjugaison de la

lamotrigine

Patients prenant des antiépileptiques qui

induisent la glucuroconjugaison de la

lamotrigine avec de l’acide valproïque

Patients prenant de l’acide valproïque

seulement

* Deux sujets ont été inclus dans le calcul du t

moyen.

† Paramètre non estimé.

L’oxcarbazépine, la gabapentine, le lacosamide, le lévétiracétam, le pérampanel, la

prégabaline, le felbamate, le zonisamide et le topiramate n’ont pas influé sur les

concentrations plasmatiques de lamotrigine (

voir

PRÉCAUTIONS, Interactions

médicamenteuses, Antiépileptiques).

Autres interactions médicamenteuses

L’administration chronique d’acétaminophène diminue légèrement la demi-vie de la

lamotrigine (administrée en dose unique) et en augmente la clairance. Les contraceptifs

oraux et la rifampine augmentent également la clairance apparente de la lamotrigine (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’administration concomitante d’olanzapine

n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la lamotrigine (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C) dans un endroit sec, à l’abri de la

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

39

56

lumière.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés TEVA-LAMOTRIGINE à 25 mg sont de couleur blanche à blanc cassé,

rainurés, en forme de bouclier et portent l’inscription « N ligne verticale N » (N | N) d’un

côté et « 25 » de l’autre. Ils sont offerts dans des flacons en polyéthylène de haute densité

de couleur blanche contenant 100 comprimés.

Les comprimés TEVA-LAMOTRIGINE à 100 mg sont de couleur pêche, rainurés, en

forme de bouclier et portent l’inscription « N ligne verticale N » (N | N) d’un côté et

« 100 » de l’autre. Ils sont offerts dans des flacons en polyéthylène de haute densité de

couleur blanche contenant 100 comprimés.

Les comprimés TEVA-LAMOTRIGINE à 150 mg sont de couleur crème, rainurés, en

forme de bouclier et portent l’inscription « N ligne verticale N » (N | N) d’un côté et

« 150 » de l’autre. Ils sont offerts dans des flacons en polyéthylène de haute densité de

couleur blanche contenant 100 comprimés.

Composition

Les comprimés TEVA-LAMOTRIGINE contiennent de la lamotrigine et les ingrédients

non médicinaux suivants : amidon de maïs prégélifié, cellulose microcristalline, glycolate

d’amidon

sodique,

lactose

monohydraté

(impalpable),

povidone,

silice

colloïdale

stéarate de magnésium. Les comprimés contiennent aussi les agents colorants suivants :

25 mg (comprimés de couleur blanche) — aucun colorant

100 mg (comprimés de couleur pêche) — AD&C jaune n

6 sur substrat (20 % à

24 %)

150 mg (comprimés de couleur crème) — oxyde ferrique jaune

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

40

56

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

lamotrigine

Nom chimique :

3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophényl)-1,2,4-triazine

[USAN]

Formule développée :

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

256,09 g/mol

Description :

La lamotrigine est une poudre de couleur blanche à crème

pâle. Son pKa à 25 °C est de 5,7. Elle est très légèrement

soluble dans l’eau (0,017 % p/v) et légèrement soluble dans

l’éthanol (0,41 % p/v), le chloroforme (0,11 % p/v) et

l’octanol (0,28 % p/v).

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

41

56

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques calculées d’après les résultats

d’une étude de biodisponibilité comparative croisée avec permutation de traitements dans

laquelle des volontaires sains à jeun de sexe masculin (n = 39) ont reçu deux préparations

différentes de lamotrigine — comprimés TEVA-LAMOTRIGINE (Teva Canada Limitée) et

comprimés LAMICTAL

(GlaxoSmithKline Canada) — administrées en doses uniques de

150 mg.

Lamotrigine

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètres

TEVA-LAMOTRIGINE

1 × 150 mg

LAMICTAL

®

1 × 150 mg**

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

0-72

(ngh/mL)

67 593,37

69 529 (26,2 %)

65 025,14

66 899 (25,7%)

104,0

101,5 -106,4

(ngh/mL)

93 341,72

105 499,61 (66,16 %)

88 751,55

99 995,70 (63,05 %)

105,2

102,6 -107,8

(ng/mL)

2 144,17

2 170,27 (15,86 %)

2 040,80

2 064,32 (15,41 %)

105,1

101,4 -108,8

* (h)

1,65 (71,66 %)

1,68 (61,27 %)

* (h)

41,68 (65,19 %)

39,11 (64,06 %)

* Exprimée uniquement sous forme de moyenne arithmétique (% CV).

**Les comprimés Lamictal

à 150 mg (GlaxoSmithKline inc., Canada) ont été achetés au Canada.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

42

56

Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques calculées d’après les résultats

d’une autre étude de biodisponibilité comparative croisée avec permutation de traitements

menée à l’insu dans laquelle des volontaires sains non à jeun de sexe masculin (n = 34) ont

reçu deux préparations différentes de lamotrigine — comprimés TEVA-LAMOTRIGINE

(Teva Canada Limitée) et comprimés LAMICTAL

(GlaxoSmithKline Canada) —

administrées en doses uniques de 150 mg.

Lamotrigine

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètr

es

TEVA-LAMOTRIGINE

1 × 150 mg

LAMICTAL

®

1 × 150 mg**

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

0-72

(ngh/mL)

72 424,68

74 224 (21,7 %)

67 590,51

69 500 (23,8 %)

107,2

104,2 -110,2

(ngh/mL)

99 669,34

107 013,97 (42,7 %)

93 633,15

101 469,06 (44,7 %)

106,4

102,3 -111,0

(ng/mL)

1 948,81

1 978,02 (18,4 %)

1 904,09

1 927,76 (16,2 %)

102,3

99,22 -105,6

* (h)

3,65 (27,3 %)

3,56 (35,6 %)

* (h)

38,30 (46,6 %)

39,90 (38,6 %)

* Exprimée uniquement sous forme de moyenne arithmétique (% CV).

**Les comprimés Lamictal

à 150 mg (GlaxoSmithKline inc., Canada) ont été achetés au Canada.

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo menés chez des adultes, on a pu

démontrer que la lamotrigine réduit efficacement la fréquence des crises épileptiques et le

nombre de jours avec crises lorsqu’on l’intègre au traitement antiépileptique en cours chez des

adultes souffrant de crises partielles, avec ou sans crises tonico-cloniques généralisées, dont

l’état n’est pas maîtrisé de façon satisfaisante.

En outre, on a démontré l’efficacité de la lamotrigine en tant que traitement d’appoint chez des

enfants et des adultes atteints du syndrome de Lennox-Gastaut. On a noté une réduction

notable des crises motrices graves, des effondrements épileptiques et des crises tonico-

cloniques après le traitement par la lamotrigine comparativement aux patients ayant reçu un

placebo. Une amélioration des aptitudes cognitives (langage, communication non verbale,

vigilance, attention, faculté intellectuelle), du comportement et de la motricité fine a été

observée avec le traitement par la lamotrigine chez ces patients.

Également, la lamotrigine, utilisée en monothérapie, a été évaluée chez des patients adultes

(n = 443) ayant reçu un diagnostic récent d’épilepsie (crises partielles avec ou sans crises

tonico-cloniques secondairement généralisées, ou crises tonico-cloniques généralisées

d’emblée). Les résultats de ces études ont révélé une efficacité comparable à celle des

traitements présentement approuvés (temps écoulé jusqu’à la première crise, fréquence des

crises, pourcentage de patients exempts de crises) ainsi qu’une fréquence plus faible d’effets

indésirables.

Des essais cliniques ont aussi révélé que, parmi les patients adultes (tous types de crises) qui

passent d’une polythérapie à la monothérapie par la lamotrigine, la maîtrise des crises se

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

43

56

maintient ou s’améliore chez une proportion significative d’entre eux. L’efficacité s’est

maintenue durant un traitement de longue durée (jusqu’à 152 semaines).

Un essai de 24 semaines a été réalisé auprès de patients âgés ayant reçu un diagnostic récent

d’épilepsie. On a administré de la lamotrigine à 102 patients et de la carbamazépine à

48 autres, les deux médicaments étant utilisés en monothérapie. Les résultats ont montré une

efficacité comparable et ont permis de constater que la lamotrigine était bien tolérée chez les

personnes âgées. Cependant, en raison du petit nombre de patients et de leur répartition inégale

entre les deux groupes, on ne peut formuler de conclusions définitives sur l’innocuité relative

des deux médicaments.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Études in vivo

Dans les études

in vivo

menées sur des modèles animaux, la lamotrigine possède un profil

antiépileptique, d’où son utilité dans le traitement des crises partielles et des crises tonico-

cloniques généralisées. La lamotrigine s’est révélée efficace lors du test d’électrochoc maximal

(MES), du test de la dose maximale de pentylènetétrazol, du test de décharge épileptique après

une stimulation électrique (EEAD) ou visuelle (VEAD). Chez la souris et le rat, la durée

d’action de la lamotrigine est supérieure à celle de la phénytoïne, de la carbamazépine, du

diazépam et du valproate. La puissance de la lamotrigine est similaire à celle de la phénytoïne

(souris), du phénobarbital (rat), de la carbamazépine (rat) et du diazépam (souris) (

voir

Tableau 13).

Tableau 13 ― Puissance et durée d’action de la lamotrigine à la suite de crises induites

par un électrochoc maximal

Médicament

pour l’abolition du réflexe d’extension

des pattes postérieures (mg/kg

p.o.

Durée du maintien de l’activité

maximale (heures)

Souris

Souris

Lamotrigine

2,6-3,8

1,9-3,3

Phénytoïne

19,7

Phénobarbital

Carbamazépine

0,25

Valproate

332,4

0,25

Diazépam

16,9

Lors d’études à dose unique chez la souris et le rat, les DE50 de la lamotrigine administrée par

voie orale étaient comprises entre 1,9 et 3,8 mg/kg. Les signes de toxicité sur le SNC ne se sont

produits que lorsque plusieurs DE50 de lamotrigine ont été atteintes; ceux-ci consistaient en une

ataxie et des tremblements (à 140 mg/kg) et en des convulsions (à 300 mg/kg chez la souris et à

675 mg/kg chez le rat). Lors d’études à doses multiples menées chez la souris et le rat, les DE50

de cet anticonvulsivant étaient les mêmes. Chez la souris, la lamotrigine a été bien tolérée

lorsqu’elle était administrée à raison de doses chroniques pouvant atteindre 30 mg/kg/jour. Chez

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

44

56

le rat, les convulsions possiblement liées à l’administration du médicament ont rarement été

observées (maximum de 1 animal par groupe de doses comprenant 46 à 49 animaux) et ne sont

survenues qu’à la semaine 24 de l’administration chronique de 15 mg/kg/jour par voie orale.

Pharmacocinétique préclinique

Des études ont montré que la lamotrigine s’accumulait dans le rein des rats mâles, se liait aux

tissus oculaires contenant de la mélanine chez le rat pigmenté et le macaque de Buffon, et

retardait la vidange gastrique chez le rat. Chez le chien, la lamotrigine était considérablement

métabolisée en un métabolite 2-N-méthyle ayant produit des allongements de l’intervalle PR et

de la durée du complexe QRS sur les tracés ÉCG de cette espèce, lesquels étaient dépendants de

la dose. Seules des quantités minimes de ce métabolite (< 0,6 % de la dose de lamotrigine) ont

été retrouvées dans l’urine chez l’humain. Des études cliniques chez l’humain ont démontré

l’absence de manifestations résultant de ces observations précliniques quant à l’accumulation du

médicament dans le rein, à sa liaison avec la mélanine, à la vidange gastrique et aux effets

cardiaques.

Études in vitro

Des études pharmacologiques

in vitro

laissent entrevoir que la lamotrigine agit au niveau des

canaux sodiques sensibles au potentiel d’action en stabilisant la membrane neuronale et en

empêchant la libération d’acides aminés neurotransmetteurs excitateurs (notamment celle du

glutamate et de l’aspartate) qui, semble-t-il, jouent un rôle dans le déclenchement et la

propagation des crises épileptiques.

On a démontré que la lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase

in vitro

Par conséquent, il existe un risque d’interférence avec le métabolisme des folates durant le

traitement au long cours (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Femmes enceintes). Les études cliniques ont permis de constater qu’elle n’influe

pas sur la concentration sanguine de folates ni sur les paramètres hématologiques connexes.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les valeurs des doses uniques mortelles ont été calculées chez des souris et des rats mâles et

femelles ayant reçu la lamotrigine par voies orale et intraveineuse. Le Tableau 14 illustre les

valeurs calculées de la DL

Tableau 14

Études de toxicité aiguë

DL

50

(mg/kg)

Souris

Rat

Voie

Mâles

Femelles

Mâles

Femelles

Orale

Intraveineuse

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

45

56

Les doses les plus faibles ayant provoqué des décès étaient de 300 mg/kg (voie orale) et de

125 mg/kg (voie i.v.) chez la souris, et de 140 mg/kg (voie orale) et de 100 mg/kg (voie i.v.)

chez le rat. Les décès se sont produits seulement une minute après l’administration intraveineuse

et 30 minutes après l’administration orale. Le signe le plus grave noté consistait en des

convulsions cloniques (rat seulement). Les autres signes aussi observés comprenaient les

tremblements, l’ataxie, l’hypoactivité, une baisse de la respiration et l’hypothermie. Règle

générale, les survivants se sont rétablis en 24 heures, mais l’hypoactivité a persisté pendant

plusieurs jours chez certains animaux.

Toxicité à long terme

Des études de toxicité subaiguë et subchronique (14 à 30 jours) ont été menées chez le rat (voies

orale et intraveineuse), le ouistiti (voie orale) et le macaque de Buffon (voie i.v).

Les effets observés chez le rat, lesquels étaient constamment associés à l’administration orale de

lamotrigine, comprenaient une néphropathie non spécifique (mâles, 1 mg/kg/jour), une

augmentation du poids du contenu de l’estomac (6,25 mg/kg/jour), une consommation accrue

d’eau et une augmentation du débit urinaire (10 mg/kg/jour), une diminution du gain pondéral et

de la consommation de nourriture (22,5 mg/kg/jour), et des convulsions (50 mg/kg/jour).

Les ouistitis ont reçu une dose quotidienne unique de lamotrigine de 10 à 100 mg/kg ou 3 doses

quotidiennes comprises entre 10 et 50 mg/kg. Les effets suivants ont été observés après

l’administration des doses minimales suivantes : baisses légères de la numération des globules

blancs, des globules rouges et des valeurs connexes (100 mg/kg/jour ou 22,5 mg/kg/dose 3 f.p.j.);

manque de coordination après l’administration d’une dose, légère perte pondérale, diminution de

la consommation de nourriture (50 mg/kg/jour ou 22,5 mg/kg/dose 3 f.p.j.); salivation et

vomissements après la prise d’une dose (10 mg/kg/jour ou 22,5 mg/kg/dose 3 f.p.j.). Les taux de

folates dans le sang, le cerveau et le foie n’ont pas été affectés.

Lors d’une étude de 14 jours menée auprès de macaques de Buffon, les doses quotidiennes de

lamotrigine administrées par voie intraveineuse étaient comprises entre 5 et 20 mg/kg. Les effets

suivants ont été observés (peu après l’administration du médicament) aux doses minimales

suivantes : ataxie, vomissements et baisse de la consommation de nourriture (10 mg/kg);

nystagmus (15 mg/kg); agitation, légère perte pondérale (20 mg/kg).

Lors d’études de toxicité chronique orale, des souris ont reçu des doses quotidiennes de

lamotrigine pouvant atteindre 60 mg/kg pendant 90 jours. Des rats ont reçu des doses de

lamotrigine pouvant atteindre 30 mg/kg/jour pendant 90 jours, 25 mg/kg/jour pendant 6 mois, et

jusqu’à 15 mg/kg/jour pendant une année. Le seul effet observé chez la souris était une

augmentation du poids du contenu de l’estomac, laquelle était probablement due à un retard de la

vidange gastrique (30 et 60 mg/kg/jour).Chez le rat, les effets les plus importants liés au

médicament étaient les modifications histopathologiques rénales, lesquelles ont été observées à

toutes les doses; les autres effets constatés étaient similaires à ceux qui ont été documentés lors

des études de toxicité subaiguë et subchronique menées chez le rat. Les principales

manifestations liées au médicament chez le rat ont été des modifications rénales

histopathologiques, observées à toutes les doses administrées; les autres effets constatés ont été

semblables à ceux qui ont été documentés lors des études de toxicité subaiguë et subchronique

menées chez le rat. On a aussi effectué des évaluations chez d’autres espèces, notamment à

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

46

56

l’examen au microscope optique de coupes rénales provenant d’animaux à qui on avait

administré de la lamotrigine; on a également effectué des études

in vitro

sur la fixation de la

lamotrigine radiomarquée par le cortex rénal. Ces études n’ont permis de démontrer des effets

rénaux que chez les rats mâles, effets qui consistaient en une exacerbation de la modification

spontanée des gouttelettes hyalines liée à l’épuration de la globuline α

dans les tubes

proximaux. La globuline α

est une protéine spécifique synthétisée par le foie du rat mâle

seulement. Les gouttelettes hyalines sont des lysosomes secondaires qui contiennent de la

globuline α

. La lamotrigine s’accumule elle aussi dans l’épithélium des tubes proximaux, sous

forme d’inclusions rectilignes et cristallines contenant vraisemblablement aussi de la

globuline α

. L’accumulation cellulaire, proportionnelle à la durée de l’administration et à la

dose administrée, entraîne une dégénérescence de la cellule, suivie d’une éventuelle

régénération. Ces changements sont compatibles avec ceux qui sont associés à la « néphropathie

des hydrocarbures légers », une affection spécifique du rat mâle réversible à l’arrêt du traitement

et dont on ne trouve pas d’équivalent chez l’humain.

Des macaques de Buffon ont reçu des doses quotidiennes orales de lamotrigine pouvant atteindre

20 mg/kg lors d’études de 13 semaines, 26 semaines et 52 semaines. Les effets notés étaient

limités aux animaux ayant reçu 20 mg/kg/jour de lamotrigine et comprenaient l’ataxie post-dose,

la léthargie, les tremblements, le manque de coordination locomotrice et les convulsions chez

certains animaux de l’étude de 26 semaines. Un gain pondéral plus lent et une perte pondérale

transitoire ont été observés avec des doses de seulement 5 mg/kg/jour, mais seulement dans

l’étude de 52 semaines.

Cancérogénicité

Aucune indication de cancérogénicité n’a été constatée chez les souris ayant reçu de la

lamotrigine par voie orale (10 à 30 mg/kg/jour) pendant une durée maximale de 106 semaines.

La lamotrigine ne s’est pas révélée cancérogène dans deux études menées chez des rats ayant

reçu des doses de 1 à 10 mg/kg/jour pendant un maximum de 104 semaines (femelles) ou de

112 semaines (mâles). Dans les deux études, le traitement n’a pas affecté la survie.

Mutagénicité

Lors des tests

in vitro

de mutagénicité microbienne (Ames) ou mammalienne (lymphome de

souris), avec ou sans activation métabolique, la lamotrigine n’était pas mutagène. La lamotrigine

n’a eu aucun effet sur l’incidence des anomalies chromosomiques de lymphocytes humains en

culture exposés à des concentrations pouvant atteindre 1000 mcg/mL de lamotrigine, en présence

ou en l’absence d’activation métabolique S9. Les concentrations de 500 et 1000 mcg/mL, sans

activation, étaient cytotoxiques.

In vivo

, l’incidence des anomalies chromosomiques des cellules de moelle osseuse de rats n’a pas

augmenté après l’administration de doses de lamotrigine pouvant atteindre 200 mg/kg.

Reproduction et tératologie

La lamotrigine ne s’est pas révélée tératogène chez les souris femelles ni chez les rates et les

lapines ayant reçu par voie orale des doses de lamotrigine atteignant 14, 4, et 4 fois

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

47

56

respectivement la posologie d’entretien maximale actuellement recommandée chez l’humain

(dose quotidienne de 500 mg ou de 7 mg/kg) et ce, lorsqu’on l’a administrée au cours du stade le

plus actif de l’organogenèse, ou encore lorsqu’on a amorcé le traitement avant la phase

d’organogenèse et qu’on l’a poursuivi tout au long de cette période. Ces mêmes études ont révélé

des effets toxiques chez la mère et, par voie de conséquence, chez le fœtus; ces effets se sont

traduits par une baisse du poids fœtal et(ou) par un retard d’ossification. On a mené d’autres

études de tératologie portant, cette fois, sur l’administration d’iséthionate de lamotrigine par

bolus intraveineux à raison de plusieurs fois la dose orale prévue chez l’humain. La lamotrigine

administrée par voie intraveineuse a provoqué des convulsions ou des troubles de la coordination

chez les rates et les lapines aux doses de 30 mg/kg et de 15 mg/kg, respectivement. La dose de

30 mg/kg a en outre entraîné, chez les rates seulement, une hausse de la mortalité intra-utérine,

sans toutefois donner lieu à des manifestations tératogènes.

Dans le cadre d’une autre étude, on a administré des doses quotidiennes de 5, de 10 et de

20 mg/kg de lamotrigine par voie orale à des rates avant et durant la période d’accouplement,

ainsi que durant les périodes de gestation et d’allaitement. On a constaté un léger allongement de

la période de gestation chez les femelles du groupe traité à raison de 20 mg/kg ayant pu mener

cette gestation à terme (22,0 ± 0,0 j c. 21,5 ± 0,5 j chez les sujets témoins non traités). Les doses

employées correspondent environ à 1, 1,5 et 3 fois la dose d’entretien maximale actuellement

recommandée chez l’humain (dose quotidienne de 500 mg ou de 7 mg/kg). La même étude a

permis d’observer un gain pondéral et une consommation alimentaire moindre chez les femelles

de la génération parentale traitées à raison de 20 mg/kg/j que chez les femelles témoins; ces

manifestations sont révélatrices des effets toxiques du médicament chez la mère. Par ailleurs, on

n’a remarqué aucun effet tératogène chez les petits nés par césarienne. Les effets toxiques chez la

mère se sont traduits par une diminution de la taille et du poids fœtaux moyens lorsque la mère

avait reçu 20 mg/kg; la fréquence de deux variantes squelettiques a augmenté, tandis que la

fréquence d’une variante squelettique a diminué. L’administration des mêmes doses quotidiennes

de 5, de 10 et de 20 mg/kg à des rates gravides de la même souche, de la 15e à la 20e journée de

gestation seulement, a entraîné, aux doses de 10 et de 20 mg/kg, une toxicité plus marquée chez

la mère que celle que l’on avait notée au cours de la première étude; les manifestations toxiques

ont été les suivantes : déshydratation, hypothermie, ainsi que ralentissement du gain pondéral et

diminution de la consommation alimentaire. Les sujets traités à la dose de 5 mg/kg ont présenté

une plus faible diminution du gain pondéral. Chez les rates traitées à la dose de 20 mg/kg, la

période de gestation a été prolongée (22,6 j c. 22,0 j chez les sujets témoins non traités); de plus,

les effets toxiques du médicament ont entraîné un accroissement du nombre de ratons mort-nés

(partie ou totalité de la portée) chez les mères traitées à raison de 10 ou de 20 mg/kg, ainsi qu’une

hausse de la mortalité néonatale.

La lamotrigine ne s’est pas révélée tératogène, même à des doses toxiques pour la mère et létales

pour le fœtus. Par conséquent, comme les études effectuées sur la reproduction animale ne

permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain, la lamotrigine ne doit être

administrée à une femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité. Les données provenant des

études cliniques montrent que la lamotrigine n’a pas d’incidence sur les concentrations sanguines

de folates chez l’adulte; chez le fœtus cependant, ses effets sur la concentration sanguine de

folates ne sont pas connus.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

48

56

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Études croisées avec permutation de traitements sur la bioéquivalence d’une dose

unique (sujets à jeun

: août 2002) et (sujets non à jeun : juillet 2002) de deux types de

comprimés de lamotrigine : TEVA-LAMOTRIGINE à 150 mg et Lamictal

à 150 mg.

Données internes de Teva Canada Limitée.

Monographie des comprimés LAMICTAL

, Date de révision : 27 mai 2020. N

contrôle : 237004 −GlaxoSmithKline inc., Mississauga, Ontario, Canada.

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

51

56

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

TEVA-LAMOTRIGINE

(comprimés de lamotrigine, USP)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation

de la vente au Canada de TEVA-LAMOTRIGINE et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de TEVA-LAMOTRIGINE. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

L’information ci-après est destinée aux patients, ou aux parents

de ces patients, qui vont recevoir TEVA-LAMOTRIGINE.

Avant de commencer à prendre TEVA-LAMOTRIGINE,

veuillez lire attentivement ce qui suit, même si vous avez déjà

pris ce médicament auparavant. Conservez le présent document

au cas où vous auriez besoin de le relire.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Le médecin vous a prescrit TEVA-LAMOTRIGINE, ou l’a

prescrit à votre enfant, pour maîtriser l’épilepsie. Veuillez suivre

ses recommandations à la lettre.

Les effets de ce médicament :

TEVA-LAMOTRIGINE agit sur les substances chimiques du

cerveau qui transmettent des messages aux nerfs. TEVA-

LAMOTRIGINE aide à maîtriser les crises épileptiques.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous NE devez PAS prendre ou utiliser TEVA-LAMOTRIGINE

si vous êtes hypersensible (allergique) à la lamotrigine ou à tout

autre ingrédient des comprimés TEVA-LAMOTRIGINE (voir

Les ingrédients non médicinaux sont

L’ingrédient médicinal est :

La lamotrigine.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, lactose

monohydraté (impalpable), glycolate d’amidon sodique,

povidone, silice colloïdale, stéarate de magnésium et les colorants

suivants :

25 mg (comprimés de couleur blanche) — aucun colorant

100 mg (comprimés de couleur pêche) — AD&C jaune n

sur substrat (20 % à 24 %)

150 mg (comprimés de couleur crème) — oxyde ferrique

jaune

Les formes pharmaceutiques sont:

Comprimés de 25 mg, 100 mg et 150 mg.

WARNINGS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes – Éruptions

cutanées graves

De graves éruptions cutanées exigeant l’hospitalisation se

sont produites avec l’emploi de la lamotrigine. Les

symptômes comprennent ampoules, peau qui pèle (lèvres,

yeux, bouche ou organes génitaux), enflure du visage

et/ou de la langue, urticaire, enflure des ganglions

lymphatiques et fièvre. Si vous ou votre enfant présentez

ces symptômes, obtenez immédiatement des soins

médicaux.

Chez les enfants, une éruption cutanée grave peut être

confondue avec une infection. Si votre enfant présente

une éruption cutanée et de la fièvre pendant la prise de

TEVA-LAMOTRIGINE, communiquez immédiatement

avec votre médecin.

Ne prenez PAS plus de comprimés que la quantité prescrite

par votre médecin. Si vous dépassez le nombre de

comprimés recommandé, le risque de réaction cutanée

grave sera plus élevé.

Le risque d’éruption cutanée grave est plus grand chez

les patients ayant des antécédents d’allergie ou d’éruption

cutanée à la suite de la prise d’autres antiépileptiques. Si

vous ou votre enfant avez déjà eu une telle réaction à un

autre antiépileptique, vous devez en aviser votre médecin.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de

prendre TEVA-LAMOTRIGINE si l’une des situations

suivantes s’applique à vous ou à votre enfant :

Vous ou votre enfant avez déjà manifesté une réaction

inhabituelle ou allergique à TEVA-LAMOTRIGINE.

Vous ou votre enfant êtes allergique à l’un des ingrédients

contenus dans les comprimés TEVA-LAMOTRIGINE.

Vous ou votre enfant avez déjà eu une éruption cutanée lors

d’un traitement antérieur par la lamotrigine ou tout autre

médicament antiépileptique.

Vous ou votre enfant avez déjà eu une méningite après

avoir pris de la lamotrigine.

Vous ou votre enfant êtes enceinte ou prévoyez le devenir.

Il existe un risque de malformations (p. ex. fente labiale

[bec-de-lièvre] ou fente palatine [du palais]) associé à

l’emploi de TEVA-LAMOTRIGINE pendant les premiers

mois de la grossesse. La prise d’acide folique en prévision

d’une grossesse et au début de celle-ci peut être envisagée.

Si vous prenez TEVA-LAMOTRIGINE pendant que vous

êtes enceinte, vous pouvez vous inscrire au Registre nord-

américain des grossesses chez les femmes prenant des

médicaments antiépileptiques (

North American

Antiepileptic Drug Pregnancy Registry

) en composant le

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

52

56

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

numéro de téléphone qui figure à la fin du présent dépliant.

Vous ou votre enfant allaitez. TEVA-LAMOTRIGINE passe

dans le lait maternel et peut produire des effets indésirables

chez le nourrisson allaité. Si, après avoir consulté votre

médecin, vous décidez d’allaiter pendant que vous prenez

TEVA-LAMOTRIGINE, il faudra surveiller attentivement

votre bébé pour être en mesure de déceler chez lui des

symptômes tels que des troubles respiratoires, des épisodes

d’arrêt momentané de la respiration, de la somnolence, une

éruption cutanée, un faible gain pondéral ou des difficultés à

la tétée. En présence de tels symptômes, communiquez sans

tarder avec le professionnel de la santé qui suit votre enfant.

Vous ou votre enfant prenez d’autres médicaments, prescrits

ou vendus sans ordonnance, y compris la pilule

contraceptive ou d’autres produits hormonaux destinés aux

femmes.

Vous ou votre enfant souffrez d’une maladie du foie ou des

reins, de troubles cardiaques ou d’une autre maladie.

Vous avez des antécédents familiaux de mort subite

d’origine cardiaque ou souffrez d’un trouble appelé

syndrome de Brugada (une maladie génétique qui touche le

cœur).

Vous ou votre enfant consommez de l’alcool régulièrement.

Vous présentez des infections à répétition.

Vous êtes allergique à un colorant jaune appelé AD&C jaune

6 sur substrat d’aluminium.

Certaines personnes, peu nombreuses, ont une réaction

allergique ou une réaction cutanée potentiellement grave

lorsqu’elles prennent TEVA-LAMOTRIGINE. À défaut de

traitement, ces réactions peuvent évoluer vers des problèmes de

santé plus sérieux tels que la défaillance d’un organe. Vous

devez connaître les symptômes à surveiller pendant la prise de

TEVA-LAMOTRIGINE. Veuillez lire la section

Effets

secondaires graves : fréquence et procédures à suivre

présent dépliant pour obtenir de plus amples renseignements à

ce sujet.

Un très petit nombre de patients prenant TEVA-

LAMOTRIGINE peuvent présenter une affection grave

(lymphohistiocytose hémophagocytaire ou LHH), où la partie

de l’organisme qui lutte contre les maladies est hyperactive. Si

vous présentez l’un des effets secondaires, communiquez

immédiatement avec votre médecin, car cette affection peut être

menaçante pour la vie si elle n’est pas reconnue rapidement.

Vous trouverez un complément d’information et la liste des

effets secondaires dans le tableau du présent feuillet intitulé

Effets secondaires graves : Fréquence et procédures à suivre.

On a signalé quelques cas de comportements suicidaires (y

compris des idées suicidaires et des tentatives de suicide) chez

des patients traités par des antiépileptiques tels que TEVA-

LAMOTRIGINE. Si à un moment ou à un autre vous avez des

idées de cette nature, communiquez sans tarder avec votre

médecin.

Ne cessez pas de prendre TEVA-LAMOTRIGINE

sans d’abord consulter votre médecin.

Les crises que provoquent certains types d’épilepsie peuvent

parfois s’aggraver ou devenir plus fréquentes pendant le

traitement par TEVA-LAMOTRIGINE. Certains patients

peuvent présenter des crises sévères, susceptibles de

provoquer de graves problèmes de santé. Si vos crises

augmentent en fréquence ou en gravité pendant que vous

prenez TEVA-LAMOTRIGINE, consultez un médecin dès

que possible.

L’administration de TEVA-LAMOTRIGINE ne doit être

cessée que sur les conseils du médecin. Assurez-vous de

toujours avoir avec vous une quantité suffisante de TEVA-

LAMOTRIGINE. N’oubliez pas que ce médicament est

destiné à vous seul; ne le donnez pas à qui que ce soit d’autre.

La prise du mauvais médicament peut entraîner des

problèmes de santé graves. Lorsque votre professionnel de la

santé vous remet une ordonnance de TEVA-LAMOTRIGINE,

veillez à pouvoir la lire clairement et parlez avec votre

pharmacien pour vérifier qu’on vous remet le bon.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines :

personnes dont l’épilepsie n’est pas maîtrisée ne doivent pas

conduire de véhicule ni faire fonctionner des machines ou des

appareils potentiellement dangereux. Il faut éviter de pratiquer

des activités nécessitant une attention particulière tant que vous

ne saurez pas comment vous/votre enfant réagissez à TEVA-

LAMOTRIGINE. On a signalé des étourdissements, des

troubles de la coordination, de la somnolence, une vision

double et une vue brouillée chez des patients traités par TEVA-

LAMOTRIGINE.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Consultez votre médecin avant d’administrer à votre enfant

ou de prendre d’autres médicaments (même ceux vendus

sans ordonnance), des plantes médicinales et des produits de

médecine douce. Certains médicaments peuvent entraîner

divers effets secondaires lorsqu’ils sont administrés en

même temps que TEVA-LAMOTRIGINE.

Ne commencez pas et n’arrêtez pas la prise de la pilule

contraceptive ou d’autres produits hormonaux destinés aux

femmes sans consulter d’abord votre médecin.

Si vous constatez des changements liés à vos menstruations

(p. ex. saignements intermenstruels) pendant que vous

prenez TEVA-LAMOTRIGINE et la pilule contraceptive

ou d’autres produits hormonaux destinés aux femmes,

informez-en votre médecin le plus rapidement possible.

TEVA-LAMOTRIGINE peut fausser certains des tests de

laboratoires visant à déceler la présence d’autres

médicaments. Si vous devez vous soumettre à des épreuves

de laboratoire, indiquez au médecin ou au personnel de

l’hôpital que vous prenez TEVA-LAMOTRIGINE.

Interactions médicament-médicament

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

53

56

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Les médicaments susceptibles d’interagir avec TEVA-

LAMOTRIGINE sont notamment les suivants :

acide valproïque (valproate);

carbamazépine;

phénytoïne;

phénobarbital;

primidone;

rispéridone;

rifampine;

procaïnamide;

metformine;

association de lopinavir et de ritonavir, ou d’atazanavir et de

ritonavir;

contraceptifs oraux et autres produits à base d’hormones

féminines;

acétaminophène (de rares cas de convulsions ont été

signalés.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Il est très important que vous ou votre enfant preniez TEVA-

LAMOTRIGINE exactement comme votre médecin vous l’a

prescrit.

Votre médecin pourrait ajuster la dose du médicament en

fonction de vos besoins particuliers. Suivez donc

attentivement ses directives. Ne modifiez jamais la dose

vous-même.

Si vous prévoyez commencer à prendre ou cesser de prendre

des contraceptifs hormonaux ou d’autres produits à base

d’hormones féminines, votre médecin vous donnera des

instructions précises sur la dose de TEVA-LAMOTRIGINE.

N’interrompez pas la prise du médicament d’un seul coup,

car cela pourrait entraîner une augmentation des crises

épileptiques. Parlez-en d’abord à votre médecin avant

d’interrompre le traitement par TEVA-LAMOTRIGINE.

Il est important que vous ou votre enfant soyez toujours fidèle

à vos visites de suivi chez le médecin.

Vous pouvez prendre TEVA-LAMOTRIGINE avec ou sans

aliments.

Les comprimés TEVA-LAMOTRIGINE doivent être avalés

entiers. Ils ne doivent pas être croqués ni écrasés.

Surdosage :

En cas de surdosage, communiquez avec un professionnel de la

santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous/votre enfant oubliez de prendre une dose de

médicament, prenez-la aussitôt que possible, à moins qu’il ne

reste moins de 4 heures avant la prochaine dose. Dans ce cas,

omettez la dose oubliée et ne tentez pas de vous rattraper en

doublant la dose suivante. Prenez ou administrez tout

simplement la prochaine dose au moment prévu, et essayez de

ne plus faire d’oubli. Demandez conseil auprès de votre

médecin pour savoir comment recommencer à prendre le

médicament même si vous n’avez arrêté que pour quelques

jours.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires de TEVA-LAMOTRIGINE

comprennent :

vision double, vue brouillée;

céphalées;

tremblements, troubles de la coordination;

étourdissements;

nausées, vomissements, malaises d’estomac;

douleur au cou, à l’abdomen ou aux articulations;

faiblesse ou fatigue;

somnolence;

troubles du sommeil (insomnie);

congestion nasale;

éruption cutanée;

agressivité, agitation ou irritabilité.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Appelez

immédiatement

votre médecin ou

votre pharmacien

Obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Dans les

cas

graves

seulement

Dans

tous

les

cas

Très

fréquent

Éruptions cutanées ou

rougeurs

Rare

Réactions cutanées

graves :

éruptions

cutanées ou rougeurs se

transformant en une

éruption cutanée

étendue accompagnée

d’ampoules et de peau

qui pèle (surtout près de

la bouche, du nez, des

yeux et des organes

génitaux), d’un

endolorissement de la

bouche ou des yeux,

d’une température

élevée (fièvre), de

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

54

56

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

symptômes ressemblant

à ceux de la grippe ou

de la somnolence.

Choréoathétose :

Mouvements anormaux

et incontrôlables des

muscles pouvant se

produire au niveau du

visage, des yeux

(nystagmus), du cou, du

tronc, des bras ou des

jambes.

Conjonctivite :

picotements des yeux,

accompagnés

d’écoulements et

formation de croûtes sur

le pourtour des

paupières.

Méningite aseptique :

fièvre, nausées,

vomissements, maux de

tête, raideur de la

nuque, sensibilité

extrême à la lumière

vive.

Très

rare

Hallucinations :

le fait

de voir ou d’entendre

des choses qui ne sont

pas réellement

présentes.

Cauchemars

Problèmes de foie et

de sang :

jaunissement

de la peau,

démangeaisons,

sensibilité ou douleur à

l’abdomen, grande

fatigue, saignements

inattendus, apparition

de bleus ou

bleuissement des doigts,

mal de gorge ou

infections (p. ex. un

rhume) plus fréquentes

que d’habitude.

Lymphadénopathie :

enflure du visage ou

gonflement des

ganglions au cou, aux

aisselles ou à l’aine.

Graves troubles de la

coagulation sanguine :

saignements inattendus

ou prolongés,

notamment au niveau

des gencives ou du nez;

présence de sang dans

l’urine; apparition

inattendue de bleus,

notamment sous forme

de petits points à la

surface de la peau.

Affection grave du

système immunitaire :

(lymphohistiocytose

hémophagocytaire) :

température élevée

(fièvre), éruptions

cutanées, difficulté à

marcher ou à voir,

convulsions

apparaissant pour la

première fois ou

survenant plus souvent,

grossissement du foie

et/ou de la rate

s’accompagnant de

douleur et/ou de

sensibilité dans la partie

supérieure de l’estomac,

jaunissement de la peau

et/ou du blanc des yeux,

enflure des ganglions

du cou, des aisselles

et/ou de l’aine,

saignement et/ou

ecchymoses (bleus)

survenant plus

facilement; teint pâle,

fatigue anormale

Problèmes rénaux :

inflammation des reins

ressentie comme une

douleur au bas du dos

et/ou une douleur au

moment d’uriner

(néphrite tubulo-

interstitielle); elle peut

être accompagnée d’une

inflammation de l’œil

(uvéite) causant de la

douleur et/ou des

problèmes visuels

Fréquen

inconnu

Pensées suicidaires ou

d’automutilation.

Crises plus fréquentes

chez des personnes déjà

épileptiques.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de TEVA-

LAMOTRIGINE, veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés TEVA-LAMOTRIGINE à la

température ambiante (15 °C à 30 °C), dans un endroit sec et à

l’abri de la lumière. Refermez bien le flacon immédiatement

après l’emploi.

Gardez hors de la vue et de la portée des

enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

55

56

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des

deux façons suivantes :

en visitant le site Web consacré à la déclaration des

effets indésirables (

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour savoir comment faire une

déclaration en ligne, par courrier ou par télécopieur;

en composant sans frais le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne

pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer le présent document et la monographie

complète du produit, rédigée pour les professionnels de la santé,

en communiquant avec Teva Canada Limitée de l’une des

manières suivantes :

Téléphone : 1-800-268-4127, poste 3

Courriel : druginfo@tevacanada.com

Télécopieur : 1-416-335-4472

Le présent dépliant a été rédigé par :

Teva Canada Limitée

30 Novopharm Court

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Numéro de téléphone du Registre nord-américain des grossesses chez

les femmes prenant des médicaments antiépileptiques (

North American

Antiepileptic Drug [NAAED] Pregnancy Registry

) : 1 888 233-2334.

Dernière révision : 6 novembre 2020

Monographie de TEVA-LAMOTRIGINE Page

56

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