TEVA-DEFERASIROX Comprimé pour suspension

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Déférasirox
Disponible depuis:
TEVA CANADA LIMITED
Code ATC:
V03AC03
DCI (Dénomination commune internationale):
DEFERASIROX
Dosage:
250MG
forme pharmaceutique:
Comprimé pour suspension
Composition:
Déférasirox 250MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HEAVY METAL ANTAGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0151733002; AHFS: 64:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02407965
Date de l'autorisation:
2017-06-26

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Teva-Deferasirox

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

TEVA-DEFERASIROX

Comprimés à dissoudre de déférasirox pour suspension orale

125 mg, 250 mg et 500 mg

Chélateur du fer

Teva Canada Limitée

Date de révision :

30 Novopharm Court

Le 9 janvier 2018

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

de contrôle :

212373

Teva-Deferasirox

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ................ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT.......................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE...................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES .......................................................................................................... 11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 21

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION ..................................................................... 23

SURDOSAGE.............................................................................................................................. 28

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE........................................................ 29

STABILITÉ ET CONSERVATION ........................................................................................... 31

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................. 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES............................................................. 33

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 33

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................................. 34

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................ 43

TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 47

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 51

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................... 55

Teva-Deferasirox

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Pr

TEVA-DEFERASIROX

Comprimés à dissoudre de déférasirox pour suspension orale

125 mg, 250 mg et 500 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Formes

pharmaceutiques /

teneurs

Ingrédients non médicinaux d’importance

clinique

Orale

Comprimés à dissoudre

pour suspension orale /

125 mg, 250 mg et

500 mg

Cellulose

microcristalline,

crospovidone,

lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium,

povidone,

silice

colloïdale

stéarate

magnésium.

Voir la section FORMES

PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour connaître la liste

complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-DEFERASIROX

(déférasirox)

indiqué pour

traitement

surcharge

chronique causée par des transfusions sanguines chez les patients âgés d’au moins 6 ans atteints

d’anémie.

TEVA-DEFERASIROX est également indiqué pour le traitement de la surcharge en fer chronique

causée par des transfusions sanguines chez les patients âgés de 2 à 5 ans atteints d’anémie qui ne

peuvent recevoir de traitement approprié par la déféroxamine.

TEVA-DEFERASIROX est aussi indiqué pour le traitement de la surcharge en fer chronique chez

les patients âgés d’au moins 10 ans atteints de thalassémie sans dépendance transfusionnelle.

Seuls les médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à

des transfusions sanguines doivent amorcer un traitement par TEVA-DEFERASIROX et en

assurer le suivi.

Teva-Deferasirox

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Enfants (2 à 16 ans) : Les données sur l’utilisation du déférasirox chez les enfants de 2 à 5 ans

sont limitées (voir Populations particulières – Enfants). Chez les jeunes enfants (2 à 5 ans),

l’exposition au déférasirox était environ 50 % inférieure à celle des adultes. Les patients de ce

groupe d’âge peuvent avoir besoin d’une dose d’entretien supérieure à celle des adultes (voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des essais cliniques sur le déférasirox ont été menés auprès de

431 patients âgés de 65 ans et plus (voir

Populations particulières – Personnes âgées). Les

propriétés pharmacocinétiques du déférasirox n’ont pas été étudiées chez les personnes âgées.

Dans les essais cliniques, la fréquence des effets indésirables était plus élevée chez les patients

âgés que chez les patients plus jeunes. Par conséquent, il faut surveiller étroitement les effets

indésirables pouvant être corrigés par un réglage de la dose chez les patients âgés.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi

TEVA-DEFERASIROX

contre-indiqué

présence

d’une

clairance

créatinine estimée inférieure à 60 mL/min ou d’un taux sérique de créatinine qui excède de plus de

2 fois la limite supérieure de la normale en fonction de l’âge.

L’emploi de TEVA-DEFERASIROX est contre-indiqué chez les patients atteints d’un syndrome

myélodysplasique (SMD) à risque élevé, chez tout autre patient atteint d’un SMD ayant une

espérance de vie de moins de 1 an et chez les patients présentant d’autres maladies malignes

hématologiques ou non hématologiques qui sont peu susceptibles de bénéficier d’un traitement par

un chélateur en raison de l’évolution rapide de leur maladie.

L’emploi de TEVA-DEFERASIROX (déférasirox) est contre-indiqué chez les patients dont la

numération plaquettaire est inférieure à 50 x 10

L’emploi

TEVA-DEFERASIROX

(déférasirox)

contre-indiqué

chez

patients

présentent une hypersensibilité au principe actif, le déférasirox, ou à l’un des excipients. Pour

obtenir

liste

complète,

veuillez

consulter

section

FORMES

PHARMACEUTIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Seuls les médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à

des transfusions sanguines doivent amorcer un traitement par TEVA-DEFERASIROX et en

assurer le suivi.

TEVA-DEFERASIROX est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance rénale

Teva-Deferasirox

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modérée ou grave (voir CONTRE-INDICATIONS). L’emploi du médicament n’a pas été étudié

en présence d’une atteinte hépatique grave.

Effets indésirables cliniquement importants :

insuffisance rénale aiguë

insuffisance hépatique

hémorragie digestive et perforation de l’intestin

Généralités

La décision d’extraire le fer accumulé doit être individualisée en fonction des risques et des

bienfaits

cliniques

attendus

traitement

chélateur

(voir

POSOLOGIE

ET

MODE

D’ADMINISTRATION).

L’innocuité de TEVA-DEFERASIROX administré en association avec d’autres chélateurs du fer

n’a pas été établie.

Aucun essai n’a examiné les effets

du déférasirox sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à

manipuler une machine. Les patients qui ressentent des étourdissements doivent faire preuve de

prudence lorsqu'ils conduisent un véhicule ou manipulent une machine.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE – Mutagenèse et Carcinogenèse.

Système cardiovasculaire

Les effets

du déférasirox n’ont

pas été étudiés

chez les patients présentant une insuffisance

cardiaque aiguë secondaire à une surcharge en fer. L’utilisation de TEVA-DEFERASIROX n’est

donc pas recommandée chez ces patients.

Oreilles/nez/gorge

Des troubles de l’audition (perte auditive en hautes fréquences, baisse de l’acuité auditive) ont été

signalés

pendant

traitement

déférasirox

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES).

recommandé de procéder à un examen de l’audition avant le début du traitement par TEVA-

DEFERASIROX et périodiquement par la suite.

Appareil digestif

Une irritation des voies digestives peut survenir durant le traitement par TEVA-DEFERASIROX.

Une ulcération et une hémorragie des voies digestives hautes, de même que des perforations des

voies digestives hautes et basses ont été signalées, quoique peu fréquemment, chez des patients

traités par du déférasirox, y compris des enfants et des adolescents. On a signalé de rares cas

Teva-Deferasirox

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d’hémorragie et

de perforation gastro-intestinale ayant entraîné la mort. Les hémorragies fatales

ont été plus fréquentes chez les patients âgés atteints d’un cancer de type hématologique à un stade

avancé et/ou présentant une faible numération plaquettaire. De multiples ulcères, dont certains ont

causé une perforation de l’intestin, ont été observés chez quelques patients (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Les médecins et les patients doivent être à l’affût de signes et de symptômes

d’ulcération,

perforation

d’hémorragie

digestives

durant

traitement

TEVA-

DEFERASIROX et entreprendre rapidement des examens supplémentaires et un traitement si un

effet indésirable grave de nature digestive est soupçonné.

On doit faire preuve de prudence chez les patients qui prennent TEVA-DEFERASIROX en

association avec des médicaments ayant un potentiel ulcérigène connu, tels que les AINS, les

corticostéroïdes ou les bisphosphonates administrés par voie orale, de même que chez les patients

qui reçoivent des anticoagulants (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

TEVA-DEFERASIROX renferme du lactose (0,7 mg de lactose par mg de déférasirox). Ce

médicament n'est pas recommandé chez les patients atteints de maladies héréditaires rares comme

une intolérance au galactose, un déficit grave en lactase ou un syndrome de malabsorption du

glucose et du galactose.

Fonction hématologique

Des cas de cytopénie ont été signalés (spontanément ou durant les essais cliniques) après la

commercialisation du déférasirox. Dans la plupart des cas, les patients étaient déjà atteints d’un

trouble

hématologique

souvent

lié

insuffisance

médullaire

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

du produit). Le lien entre ces cas de cytopénie et l’emploi du déférasirox n’a pas été établi.

Conformément aux normes en matière de traitement clinique de tels troubles hématologiques, il

faut effectuer une numération globulaire régulièrement. En présence de cytopénie inexpliquée, on

doit envisager l’interruption du traitement par TEVA-DEFERASIROX. Le traitement peut être

repris une fois la cause de la cytopénie élucidée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

L’emploi de TEVA-DEFERASIROX n’est pas recommandé chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION – Considérations posologiques et MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques). Des

élévations du taux sérique de transaminases (excédant plus de 5 fois la limite supérieure de la

normale [LSN]) ont été observées chez 40 patients (6,1 %; 40/652) qui recevaient du déférasirox

dans le cadre de 4 études d’homologation. Le taux sérique de transaminases excédait plus de 5 fois

la LSN au départ chez 6 de ces 40 patients. Chez 25 de ces 40 patients, le taux initial de

transaminases était supérieur à la LSN, mais moins de 5 fois plus élevé que celle-ci.

Teva-Deferasirox

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Des taux de transaminases s’élevant à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale et

évocateurs d’une hépatite ont été relevés, quoique peu fréquemment (0,3 %), chez les participants

aux essais cliniques.

Au cours d’une étude d’observation de 5 ans menée chez des enfants, des épisodes isolés de hausse

des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) qu’on

soupçonnait être liés au traitement par le déférasirox ont été signalés chez 21,1 % et 11,9 % des

patients, respectivement. Une réduction de la dose ou une interruption du traitement par le

déférasirox a été nécessaire chez 12 % des patients de l’étude aux fins de prise en charge de la

hausse du taux de transaminases, et le traitement a été abandonné chez 2,7 % des patients.

Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés

chez des patients qui recevaient ce médicament. On recense, au total, 24 rapports d'insuffisance

hépatique à l'échelle mondiale (21 cas après la commercialisation du déférasirox et 3, pendant les

essais cliniques). Deux de ces 24 cas ont été rapportés au Canada. La plupart des cas d’insuffisance

hépatique sont survenus chez des patients atteints de comorbidités importantes, notamment une

cirrhose et une défaillance de plusieurs organes; certains de ces cas se sont révélés mortels. Aucun

cas d'insuffisance hépatique n'a été observé chez des patients dont la fonction hépatique était

normale au départ, ou n’ayant subi aucune autre complication potentiellement mortelle liée à leur

affection sous-jacente.

Il est recommandé de mesurer le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines

sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis une fois

mois.

d’élévation

inexpliquée,

persistante

progressive

taux

sérique

transaminases, on doit interrompre le traitement par TEVA-DEFERASIROX.

De graves cas de pancréatite aiguë ont été observés lors des essais cliniques ainsi qu’après la

commercialisation du produit chez des patients qui présentaient une affection biliaire sous-jacente

documentée et chez d’autres qui n’en présentaient pas.

La possibilité d’une association causale

avec le déférasirox n’a pas pu être exclue.

Système immunitaire

Apparaissant

le plus souvent

au cours du premier mois de traitement, de rares cas de réactions

d’hypersensibilité graves (telles qu’anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été signalés chez des

patients ayant reçu du déférasirox (voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du

médicament signalés après la commercialisation du produit). L’administration de TEVA-

DEFERASIROX doit être interrompue en cas de réaction d’hypersensibilité, et une intervention

médicale

appropriée

doit

être

amorcée.

raison

risque

choc

anaphylactique,

l’administration de TEVA-DEFERASIROX ne doit pas être reprise chez les patients qui ont déjà

eu une réaction d’hypersensibilité sous déférasirox.

Fonction visuelle

Teva-Deferasirox

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Des troubles de la vue (opacité du cristallin, cataractes prématurées, maculopathies) ont été

signalés

pendant

traitement

déférasirox (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES).

recommandé de procéder à un examen de la vue (dont l’examen du fond de l’œil) avant le début du

traitement par TEVA-DEFERASIROX et périodiquement par la suite.

Fonction rénale

Le déférasirox n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Le traitement par

le déférasirox n’a été entrepris que chez des patients dont le taux sérique de créatinine se situait

dans la distribution normale en fonction de l’âge; ce médicament doit donc être administré avec

prudence

chez

patients

présentent

créatininémie

élevée

(voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Des patients

qui étaient traités par

du déférasirox ont subi des hausses de la créatininémie

proportionnelles à la dose. Dans le cadre de l’étude 0107, des élévations du taux de créatinine

supérieures à 33 % lors d’au moins deux visites consécutives faisant suite à la visite de départ se

sont produites plus souvent chez les patients qui recevaient du déférasirox que chez ceux qui

recevaient de la déféroxamine (38 % vs 14 %, respectivement).

Au sein de cette population de

patients atteints de thalassémie β, 94 % des cas d'élévations du taux de créatinine sont demeurés

dans les limites de la normale. Conformément aux directives sur l’adaptation posologique, on a dû

procéder à une réduction de la dose chez le tiers des patients affichant une hausse de la

créatininémie. Chez la majorité des patients dont on a réduit la dose,

la créatininémie n’est pas

revenue aux valeurs de départ; chez 60 % des patients dont on a réduit la dose, la créatininémie est

demeurée supérieure à 33 %, mais stable (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Anomalies dans les

résultats hématologiques et biologiques).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë (dont certains se sont révélés mortels) sont survenus après la

commercialisation du déférasirox. On a signalé de rares cas d’insuffisance rénale aiguë nécessitant

une dialyse. Dans les cas des patients qui sont décédés, il est impossible d’exclure entièrement le

rôle du déférasirox dans l’atteinte rénale, même si le décès de ces patients déjà gravement atteints

pourrait être imputé à d’autres maladies sous-jacentes. Dans les autres cas, l’amélioration de l’état

du patient après l’arrêt du traitement pourrait indiquer que le déférasirox a pu contribuer à ces cas

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES –

Effets

indésirables

du

médicament

signalés

après

la

commercialisation du produit

On recommande de mesurer la créatininémie et/ou la clairance de la créatinine deux fois avant le

début du traitement, puis toutes les semaines durant le premier mois qui suit la mise en route du

traitement

toute

modification

celui-ci,

tous

mois

suite.

risque

complications peut être plus grand en présence d’une maladie rénale préexistante ou durant

l’emploi de produits médicinaux qui réduisent la fonction rénale. Il faut également veiller à ce que

le patient soit toujours bien hydraté (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION –

Considérations posologiques). On doit envisager de réduire la dose de TEVA-DEFERASIROX

d'interrompre

temporairement

définitivement

traitement

d'élévation

Teva-Deferasirox

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créatininémie (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Anomalies dans les résultats hématologiques

et biologiques).

Des cas de tubulopathie rénale ont été signalés chez des patients traités par le déférasirox. La

majorité de ces patients étaient des enfants et des adolescents atteints de thalassémie β qui avaient

un taux sérique de ferritine supérieur à 1500 mcg/L.

Le dépistage de la protéinurie doit être effectué tous les mois. Une surveillance des autres

marqueurs de la fonction tubulaire rénale (p. ex.

la glycosurie chez les non-diabétiques et les

faibles taux sériques de potassium, de phosphate, de magnésium ou d’urate, la phosphaturie,

l’aminoacidurie) peut aussi être effectuée, au besoin. Une réduction de la dose ou une interruption

du traitement peuvent être envisagées si des anomalies sont relevées dans les taux des marqueurs

tubulaires et/ou si cela est indiqué sur le plan clinique.

Il faut interrompre l’administration de TEVA-DEFERASIROX en cas de hausse progressive de la

créatininémie au-delà de la LSN (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Peau et annexes cutanées

Réactions cutanées graves : On a rapporté, pendant le traitement par EXJADE, des réactions

indésirables cutanées graves, dont des cas du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse

épidermique toxique et de vascularite d’hypersensibilité, de syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, ou DRESS), qui peut

menacer le pronostic vital ou être mortel, de même que de rares cas d’érythème polymorphe. Les

patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées graves et doivent

faire l’objet d’une étroite surveillance. Au moindre soupçon d’une réaction cutanée grave, le

traitement par TEVA-DEFERASIROX doit être interrompu sur-le-champ et ne pas être repris.

Éruptions cutanées :

Le traitement par TEVA-DEFERASIROX peut aussi être associé à des

éruptions

cutanées.

dernières

sont

légères

modérées,

l’administration

TEVA-

DEFERASIROX peut être poursuivie sans ajustement posologique, car ces réactions disparaissent

souvent d’elles-mêmes.

Dans le cas des réactions graves pouvant commander une suspension du

traitement, l’administration de TEVA-DEFERASIROX pourra être reprise une fois l’éruption

guérie, mais à une dose plus faible, que l’on augmentera ensuite graduellement.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude comparative rigoureuse sur le déférasirox n’a été menée auprès

de femmes enceintes. On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’exposition à ce médicament

pendant la grossesse. Des études chez les animaux ont montré un certain degré de toxicité pour la

reproduction à des doses toxiques pour les mères (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE –

Reproduction et tératologie). Comme le risque chez l’humain n’est pas connu, il n’est pas

recommandé

d’administrer

TEVA-DEFERASIROX

pendant

grossesse.

femmes

prennent un contraceptif oral pourraient devenir enceintes lors d’un traitement chélateur par

Teva-Deferasirox

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TEVA-DEFERASIROX,

étant

donné

dernier

peut

diminuer

l’efficacité

contraceptifs

hormonaux (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Femmes qui allaitent : On ignore si le déférasirox passe dans le lait maternel. Lors d'une étude

menée chez des animaux, on a constaté la présence de déférasirox et de ses métabolites dans le lait

de rates après l'administration d'une dose orale de 10 mg/kg. La concentration du déférasirox était

environ 20 fois plus élevée dans le lait de la mère que dans son plasma, de 4 à 8 heures après

l'administration (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE – Reproduction et tératologie). On

doit donc recommander aux femmes qui prennent TEVA-DEFERASIROX de ne pas allaiter.

Enfants (2 à 16 ans) : Les données sur l’innocuité et l’efficacité du déférasirox chez les enfants de

2 à 5 ans sont limitées (voir ESSAIS CLINIQUES). Dans le cadre d’essais cliniques, le traitement

par le déférasirox n’a pas été associé à un retard de croissance chez des enfants ayant été suivis au

cours d’une période pouvant aller jusqu’à 5 ans. Néanmoins, il est recommandé, par mesure de

précaution,

de surveiller régulièrement (tous les 12 mois) la prise de poids et la croissance

longitudinale des enfants traités.

Dans le cadre d’une étude menée par observation d’une durée de 5 ans au cours de laquelle

267 enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (au début de l’étude) atteints d’hémosidérose

transfusionnelle ont reçu du déférasirox, aucun constat inattendu n’a été relevé en matière

d’innocuité relativement aux effets indésirables et aux anomalies des résultats d’épreuves de

laboratoire, à l’exception d’une augmentation de la fréquence des épisodes isolés de hausse du taux

de transaminases soupçonnée être liée au déférasirox : 21,1 % et 11,9 % des enfants ont présenté

une hausse du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT),

respectivement. Dans les limites du profil d’innocuité connu, des hausses de la créatininémie de

plus de 33 % et au-dessus de la limite supérieure de la normale à au moins deux occasions

consécutives ont été observées chez 3,1 % des enfants, et une élévation du taux d’ALAT de plus de

5 fois la limite supérieure de la normale a été signalée chez 4,3 % des enfants.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des essais cliniques sur le déférasirox ont été menés auprès de

431 patients âgés de 65 ans

et plus. La majorité d’entre eux étaient atteints d’un syndrome

myélodysplasique (n = 393; thalassémie ß, n = 2; autres anémies, n = 36). En règle générale, on

doit

prendre

précautions

chez

patients

âgés

raison

fréquence

plus

élevée

d'altérations de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de troubles concomitants ou de

traitements pharmacologiques concomitants. Dans les essais cliniques, la fréquence des effets

indésirables étaient plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes. Par

conséquent, il faut surveiller étroitement les effets indésirables pouvant être corrigés par un réglage

de la dose chez les patients âgés.

Surveillance et épreuves de laboratoire

On doit mesurer le taux sérique de ferritine une fois par mois pour vérifier la réponse au traitement

et l’éventualité d’une chélation excessive du fer, bien que le coefficient de corrélation entre le taux

sérique de ferritine et la concentration hépatique en fer (CHF) soit de 0,63, sans compter que les

Teva-Deferasirox

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variations du taux sérique de ferritine ne reflètent pas toujours nécessairement les variations de la

CHF. Si le taux sérique de ferritine demeure sous le seuil de 500 mcg/L, on doit envisager

d’interrompre temporairement l’administration de TEVA-DEFERASIROX (voir POSOLOGIE

ET MODE D’ADMINISTRATION).

Comme dans le cas de tout traitement par un chélateur du fer, le risque de toxicité attribuable à

TEVA-

DEFERASIROX

peut augmenter lorsque celui-ci est administré de manière indue à des patients dont

la surcharge en fer est peu importante ou dont le taux sérique de ferritine n’est que légèrement élevé

Il est recommandé de mesurer le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines

sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis une fois

par mois.

On recommande également de mesurer la créatininémie deux fois avant le début du

traitement, une fois par semaine durant le premier mois de traitement, et tous les mois par la suite

(voir ci-dessus les sections Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et Fonction rénale).

Le dépistage de la protéinurie doit être effectué tous les mois (voir ci-dessus la section Fonction

rénale). Conformément aux normes cliniques en matière de prise en charge de la cytopénie, la

numération globulaire doit être réalisée à intervalles réguliers (voir ci-dessus la section Fonction

hématologique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au 31 octobre 2011, plus de 7000 patients avaient été traités par le déférasirox lors d’essais

cliniques. Dans le cadre du programme de développement clinique initial mené en vue de

l’homologation, 652 patients ont reçu du déférasirox lors d’essais thérapeutiques d’une durée

médiane de 366 jours (52 patients âgés de 2 à 5 ans, 240 patients âgés de 6 à 16 ans, 330 patients

âgés de 17 à 65 ans et 30 patients âgés de 65 ans ou plus). On comptait 421 cas de thalassémie β,

99 cas d'anémies rares et 132 cas d’anémie falciforme. Au sein de cette population de 652 patients,

302 étaient de sexe masculin et 456, de race blanche. Enfin, 89 % des patients atteints d’anémie

falciforme étaient de race noire.

Les effets indésirables les plus fréquents (toutes causes confondues) signalés lors des essais

thérapeutiques sur le déférasirox ont été la diarrhée, les vomissements, les nausées, les céphalées,

la constipation, la dyspepsie, la douleur abdominale, la fièvre, la toux, la protéinurie, les hausses

des taux sériques de créatinine et de transaminases, le prurit et les éruptions cutanées. Les troubles

touchant l'appareil digestif, les hausses du taux sérique de créatinine et les éruptions cutanées

étaient proportionnels à la dose.

Les effets indésirables

le plus souvent responsables d'une

interruption du traitement, d'un ajustement posologique ou de l’abandon du traitement étaient les

éruptions cutanées, les troubles digestifs, les infections de même que les élévations des taux de

créatinine et de transaminases.

Teva-Deferasirox

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Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament

qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations

indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Au cours des essais cliniques sur la surcharge en fer secondaire à des transfusions sanguines, les

effets indésirables le plus fréquemment signalés pendant un traitement chronique par le déférasirox

chez des adultes et des enfants comprenaient les troubles digestifs chez environ 26 % des patients

(surtout des nausées, des vomissements, de la diarrhée ou une douleur abdominale) et des

éruptions cutanées chez environ 7 % des patients. Des hausses légères, non progressives et

proportionnelles à la dose de la créatininémie sont survenues chez 34 % des patients (voir

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

Au cours des essais cliniques sur la surcharge en fer secondaire à des transfusions sanguines, des

élévations du taux sérique de transaminases hépatiques, perçues comme un effet indésirable du

médicament, ont été signalées chez environ 2 % des patients. Les hausses du taux sérique de

transaminases n'étaient pas proportionnelles à la dose. Le taux sérique de transaminases était élevé

(au-dessus de la LSN) chez 40 % de ces patients avant le début du traitement par le déférasirox.

Les élévations du taux de transaminases excédant 10 fois la LSN, ce qui évoque une hépatite, ont

été peu fréquentes (0,3 %). Des pertes auditives en hautes fréquences et des opacités du cristallin

(cataractes prématurées) ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par le déférasirox

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Oreilles/nez/gorge et Fonction visuelle).

Au cours d’une étude comparative avec placebo de 1 an mené à double insu avec répartition

aléatoire auprès de patients atteints de thalassémie sans dépendance transfusionnelle, les effets

indésirables le plus souvent signalés (chez au moins 10 % des patients) dans le groupe déférasirox

10 mg/kg/jour

été

suivants :

céphalées

(16,4 %),

infection

voies

respiratoires

supérieures

(14,5 %),

douleur

oropharyngée

(10,9 %),

fièvre

(10,9 %)

éruption

cutanée

(10,9 %). Le Tableau 1 présente les effets indésirables qui sont survenus chez plus de 5 % des

patients traités par le déférasirox.

Teva-Deferasirox

Page 13 de 58

Tableau 1

Effets indésirables survenus chez > 5 % des sujets traités par le déférasirox

durant l’étude A2209

Déférasirox

Déférasirox

Placebo

Placebo

Placebo

5 mg/kg/jour

10 mg/kg/jour

5 mg/kg/jour

10 mg/kg/jour

Toutes

doses

confondues

N = 55

N = 55

N = 28

N = 28

N = 56

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Tous les EI

42 (76,4)

43 (78,2)

20 (71,4)

25 (89,3)

45 (80,4)

Céphalée

2 (3,6)

9 (16,4)

4 (14,3)

4 (14,3)

8 (14,3)

Infection des voies

respiratoires

supérieures

7 (12,7)

8 (14,5)

5 (17,9)

6 (21,4)

11 (19,6)

Douleur

oropharyngée

4 (7,3)

6 (10,9)

2 (7,1)

2 (3,6)

Fièvre

6 (10,9)

6 (10,9)

5 (17,9)

3 (10,7)

8 (14,3)

Éruption cutanée

2 (3,6)

6 (10,9)

1 (3,6)

2 (7,1)

3 (5,4)

Diarrhée

3 (5,5)

5 (9,1)

2 (7,1)

4 (14,3)

6 (10,7)

Fatigue

1 (1,8)

5 (9,1)

2 (7,1)

2 (7,1)

4 (7,1)

Nausées

4 (7,3)

5 (9,1)

1 (3,6)

6 (21,4)

7 (12,5)

Douleur

abdominale

2 (3,6)

4 (7,3)

1 (3,6)

3 (10,7)

4 (7,1)

Anémie

3 (5,5)

4 (7,3)

2 (7,1)

2 (3,6)

Rhinopharyngite

5 (9,1)

4 (7,3)

2 (7,1)

3 (10,7)

5 (8,9)

Rhinite

1 (1,8)

4 (7,3)

1 (3,6)

1 (1,8)

Douleur

abdominale haute

3 (5,5)

3 (5,5)

Dyspepsie

3 (5,5)

Gastroentérite

1 (1,8)

3 (5,5)

2 (7,1)

2 (3,6)

Grippe

3 (5,5)

3 (5,5)

1 (3,6)

1 (1,8)

Insomnie

1 (1,8)

3 (5,5)

2 (7,1)

2 (3,6)

Durant l’étude 2209, un patient du groupe placebo à 10 mg/kg/jour a subi une élévation du taux

d’ALAT plus de 5 fois supérieur à la LSN et plus de 2 fois supérieur au taux initial (Tableau 2).

Lors de deux mesures consécutives chez trois patients traités par le déférasirox (qui étaient tous

dans le groupe ayant reçu 10 mg/kg/jour), le taux sérique de créatinine a augmenté de 33 % par

rapport au taux initial et était supérieur

à la

LSN. Cela dit, ce paramètre s’est normalisé

spontanément chez l’un d’entre eux et après l’arrêt du traitement chez les deux autres.

Teva-Deferasirox

Page 14 de 58

Tableau 2

Nombre (%) de sujets ayant subi des élévations de la créatininémie ou du taux

de SGPT/ALAT durant l’étude 2209

Paramètre de laboratoire

Déférasirox

5 mg/kg

(N = 55)

n (%)

Déférasirox

10 mg/kg

(N = 55)

n (%)

Placebo

5 mg/kg

(N = 28)

n (%)

Placebo

10 mg/kg

(N = 28)

n (%)

Placebo

(N = 56)

n (%)

Créatininémie

Hausse de la créatininémie

(> 33 % par rapport au taux

initial et > LSN lors d’au

moins deux visites

consécutives après la visite

initiale)

0 (0,0)

3 ( 5,5)

0 ( 0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Taux de SGPT/d’ALAT

SGPT/ALAT (> 5 fois la LSN

et > 2 fois le taux initial)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 ( 0,0)

1 (3,6)

1 (1,8)

Au total, 652 patients ont reçu du déférasirox lors des études thérapeutiques menées chez des

adultes et des enfants atteints de thalassémie β (n = 421), d’une forme rare d’anémie (n = 99) ou

d’anémie falciforme (n = 132). On comptait au sein de cette population 46 % d’hommes, 70 % de

sujets de race blanche et 292 sujets âgés d’au moins 16 ans, tandis que 89 % des sujets atteints

d’anémie falciforme étaient de race noire.

Au total, 94 % des patients atteints de thalassémie β,

70 % des patients atteints d’une forme rare d'anémie et 86 % des patients atteints d’anémie

falciforme ont reçu le traitement pendant 48 semaines ou plus.

Le Tableau 3 présente les effets indésirables – toutes causes confondues – qui sont survenus chez

plus de 5 % des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement lors de l’étude principale 0107

sur l’efficacité du produit au cours duquel 296 patients atteints de thalassémie β ont reçu du

déférasirox et 290 patients, de la déféroxamine à titre de traitement comparatif actif. Les effets

indésirables

plus

souvent

responsables

d'une

interruption

traitement,

d'un

ajustement

posologique ou de l’abandon du traitement étaient les éruptions cutanées, les troubles digestifs, les

infections, de même que les élévations des taux de créatinine et de transaminases (voir Anomalies

dans les résultats hématologiques et biologiques). Sept patients ont abandonné le traitement en

raison d’effets indésirables ayant un lien soupçonné avec le déférasirox.

Teva-Deferasirox

Page 15 de 58

Tableau 3

Effets indésirables survenus chez > 5 % des sujets atteints de thalassémie β lors

de l’essai comparatif

Termes privilégiés

Déférasirox

N = 296

n (%)

Déféroxamine

N = 290

n (%)

Pyrexie

56 (18.9)

69 (23.8)

Céphalée

47 (15.9)

59 (20.3)

Douleur abdominale

41 (13.9)

28 (9.7)

Toux

41 (13.9)

55 (19.0)

Rhinopharyngite

39 (13.2)

42 (14.5)

Diarrhée

35 (11.8)

21 (7.2)

Hausse de la créatininémie

33 (11.1)

0 (0)

Grippe

32 (10.8)

29 (10.0)

Nausées

31 (10.5)

14 (4.8)

Douleur laryngopharyngienne

31 (10.5)

43 (14.8)

Vomissements

30 (10.1)

28 (9.7)

Infection des voies respiratoires

28 (9.5)

23 (7.9)

Bronchite

27 (9.1)

32 (11.0)

Éruption cutanée

25 (8.4)

9 (3.1)

Douleur abdominale haute

23 (7.8)

15 (5.2)

Pharyngite

23 (7.8)

30 (10.3)

Arthralgie

22 (7.4)

14 (4.8)

Amygdalite aiguë

19 (6.4)

15 (5.2)

Fatigue

18 (6.1)

14 (4.8)

Rhinite

18 (6.1)

22 (7.6)

Dorsalgie

17 (5.7)

32 (11.0)

Infection de l’oreille

16 (5.4)

7 (2.4)

Urticaire

11 (3.7)

17 (5.9)

Hausse > 33 % par rapport aux valeurs initiales moyennes.

Le Tableau 4 présente les effets indésirables – toutes causes confondues – qui sont survenus chez

plus de 1 % de l’ensemble des patients atteints de thalassémie β réunis, en fonction de la dose

administrée. Les effets indésirables les plus souvent signalés ont été la douleur abdominale, la

fièvre et les céphalées. Dans le groupe qui recevait la dose de 30 mg/kg, les effets indésirables

rapportés le plus souvent ont été des

douleurs

abdominales, la diarrhée et l'élévation de la

créatininémie.

éruptions

cutanées

l'élévation

taux

d'ALAT

sont

seuls

effets

indésirables ayant mené à l'abandon du traitement.

Teva-Deferasirox

Page 16 de 58

Tableau 4

Effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 1 % de l’ensemble des

sujets) chez tous les sujets atteints de thalassémie β, en fonction de la dose

administrée

Termes privilégiés

Déférasirox

10 mg/kg

N = 143

Déférasirox

20 mg/kg

N = 106

Déférasirox

30 mg/kg

N = 172

Ensemble des

sujets

N = 421

Total

Total

Total

Total

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Douleur abdominale

38 (26,6)

21 (19,8)

41 (23,8)

100 (23,8)

Pyrexie

47 (32,9)

31 (29,2)

20 (11,6)

98 (23,3)

Céphalée

37 (25,9)

20 (18,9)

26 (15,1)

83 (19,7)

Toux

38 (26,6)

17 (16,0)

25 (14,5)

80 (19,0)

Diarrhée

24 (16,8)

9 (8,5)

37 (21,5)

70 (16,6)

Rhinopharyngite

23 (16,1)

16 (15,1)

20 (11,6)

59 (14,0)

Vomissements

28 (19,6)

12 (11,3)

18 (10,5)

58 (13,8)

Éruption cutanée

12 (8,4)

10 (9,4)

30 (17,4)

52 (12,4)

Nausées

11 (7,7)

11 (10,4)

28 (16,3)

50 (11,9)

Hausse de la

créatininémie

2 (1,4)

13 (12,3)

34 (19,8)

49 (11,6)

Douleur laryngée

20 (14,0)

12 (11,3)

17 (9,9)

49 (11,6)

Pharyngite

28 (19,6)

9 (8,5)

10 (5,8)

47 (11,2)

Grippe

19 (13,3)

12 (11,3)

13 (7,6)

44 (10,5)

Rhinite

28 (19,6)

8 (7,5)

6 (3,5)

42 (10,0)

IVRS

9 (6,3)

8 (7,5)

24 (14,0)

41 (9,7)

Bronchite

7 (4,9)

9 (8,5)

20 (11,6)

36 (8,6)

Arthralgie

13 (9,1)

8 (7,5)

13 (7,6)

34 (8,1)

Dorsalgie

9 (6,3)

16 (15,1)

9 (5,2)

34 (8,1)

Constipation

9 (6,3)

6 (5,7)

12 (7,0)

27 (6,4)

Fatigue

7 (4,9)

6 (5,7)

13 (7,6)

26 (6,2)

Infection de l’oreille

13 (9,1)

7 (6,6)

3 (1,7)

23 (5,5)

Amygdalite

8 (5,6)

7 (6,6)

6 (3,5)

21 (5,0)

Douleur consécutive à

une intervention

2 (1,4)

8 (7,5)

10 (5,8)

20 (4,8)

Amygdalite aiguë

2 (1,4)

6 (5,7)

11 (6,4)

19 (4,5)

Asthénie

8 (5,6)

7 (6,6)

4 (2,3)

19 (4,5)

Gastroentérite

8 (5,6)

6 (5,7)

5 (2,9)

19 (4,5)

Douleur thoracique

2 (1,4)

8 (7,5)

8 (4,7)

18 (4,3)

Otalgie

3 (2,1)

5 (4,7)

4 (2,3)

12 (2,9)

Palpitations

1 (0,7)

4 (3,8)

7 (4,1)

12 (2,9)

Tachycardie

5 (3,5)

4 (3,8)

3 (1,7)

12 (2,9)

Réaction secondaire à une

transfusion

7 (4,9)

3 (2,8)

2 (1,2)

12 (2,9)

Urticaire

3 (2,1)

4 (3,8)

5 (2,9)

12 (2,9)

Dyspepsie

4 (2,8)

3 (2,8)

4 (2,3)

11 (2,6)

Douleur dans les

5 (3,5)

3 (2,8)

3 (1,7)

11 (2,6)

Teva-Deferasirox

Page 17 de 58

Termes privilégiés

Déférasirox

10 mg/kg

N = 143

Déférasirox

20 mg/kg

N = 106

Déférasirox

30 mg/kg

N = 172

Ensemble des

sujets

N = 421

Total

Total

Total

Total

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

extrémités

Prurit

3 (2,1)

4 (3,8)

4 (2,3)

11 (2,6)

Rhinorrhée

1 (0,7)

6 (5,7)

3 (1,7)

10 (2,4)

Sinusite

6 (5,7)

4 (2,3)

10 (2,4)

Hausse du taux des

transaminases

8 (5,6)

1 (0,9)

1 (0,6)

10 (2,4)

Infection des voies

urinaires

2 (1,4)

1 (0,9)

7 (4,1)

10 (2,4)

Herpès

3 (2,1)

1 (0,9)

5 (2,9)

9 (2,1)

Otite moyenne

2 (1,4)

1 (0,9)

6 (3,5)

9 (2,1)

Mal de dents

2 (1,4)

3 (2,8)

4 (2,3)

9 (2,1)

Anxiété

3 (2,1)

2 (1,9)

3 (1,7)

8 (1,9)

Douleur osseuse

1 (0,7)

1 (0,9)

6 (3,5)

8 (1,9)

Conjonctivite

6 (4,2)

1 (0,9)

1 (0,6)

8 (1,9)

Dyspnée

2 (1,9)

6 (3,5)

8 (1,9)

Crampes

1 (0,7)

7 (4,1)

8 (1,9)

Toux productive

4 (2,8)

3 (2,8)

1 (0,6)

8 (1,9)

Abcès dentaire

2 (1,4)

6 (3,5)

8 (1,9)

Distension abdominale

1 (0,7)

6 (3,5)

7 (1,7)

Cholélithiase

2 (1,4)

1 (0,9)

4 (2,3)

7 (1,7)

Entérite

5 (3,5)

1 (0,9)

1 (0,6)

7 (1,7)

Épistaxis

4 (2,8)

1 (0,9)

2 (1,2)

7 (1,7)

Érythème

3 (2,1)

2 (1,9)

2 (1,2)

7 (1,7)

Hypoacousie

4 (2,8)

2 (1,9)

1 (0,6)

7 (1,7)

Insomnie

3 (2,8)

4 (2,3)

7 (1,7)

Vertige

2 (1,4)

4 (3,8)

1 (0,6)

7 (1,7)

Hausse du taux d’alanine

aminotransférase

4 (2,8)

2 (1,9)

6 (1,4)

Souffle cardiaque

6 (3,5)

6 (1,4)

Dépression

2 (1,9)

4 (2,3)

6 (1,4)

Étourdissements

1 (0,7)

2 (1,9)

3 (1,7)

6 (1,4)

Dysménorrhée

3 (2,8)

3 (1,7)

6 (1,4)

Lymphadénopathie

2 (1,4)

1 (0,9)

3 (1,7)

6 (1,4)

Myalgie

1 (0,7)

1 (0,9)

4 (2,3)

6 (1,4)

Pharyngite

streptococcique

3 (2,1)

3 (2,8)

6 (1,4)

Protéinurie

1 (0,7)

1 (0,9)

4 (2,3)

6 (1,4)

Éruption

maculopapuleuse

3 (2,8)

3 (1,7)

6 (1,4)

Allergie saisonnière

1 (0,9)

5 (2,9)

6 (1,4)

Inconfort abdominal

1 (0,7)

4 (2,3)

5 (1,2)

Contusion

2 (1,4)

3 (1,7)

5 (1,2)

Teva-Deferasirox

Page 18 de 58

Termes privilégiés

Déférasirox

10 mg/kg

N = 143

Déférasirox

20 mg/kg

N = 106

Déférasirox

30 mg/kg

N = 172

Ensemble des

sujets

N = 421

Total

Total

Total

Total

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Cystite

1 (0,7)

1 (0,9)

3 (1,7)

5 (1,2)

Selles fréquentes

1 (0,7)

1 (0,9)

3 (1,7)

5 (1,2)

Œdème périphérique

2 (1,9)

3 (1,7)

5 (1,2)

Infection des voies

respiratoires

1 (0,7)

1 (0,9)

3 (1,7)

5 (1,2)

Syncope

2 (1,4)

2 (1,9)

1 (0,6)

5 (1,2)

Infection virale

1 (0,7)

1 (0,9)

3 (1,7)

5 (1,2)

Hausse > 33 % par rapport aux valeurs initiales moyennes.

Infection des voies respiratoires supérieures.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

(< 1 %)

Voici la liste des effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques et qu’on

considère comme liés au déférasirox :

Appareil digestif :

gastrite, hémorragie digestive, œsophagite, ulcère duodénal,

ulcère gastrique (y compris de multiples ulcères)

Appareils rénal et urinaire :

syndrome de Fanconi (affection touchant les tubes rénaux)

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

:

douleur laryngopharyngée

Facultés mentales :

anxiété, troubles du sommeil

Fonction visuelle :

Cataractes, maculopathie, névrite optique

Fonctions hépatique/biliaire/

pancréatique :

calculs biliaires, hépatite, pancréatite aiguë

Oreilles/nez/gorge :

Surdité

Peau et annexes cutanées :

anomalies de la pigmentation, érythème polymorphe

Système cardiovasculaire :

prolongation de l’intervalle QT

Système nerveux :

étourdissements

Teva-Deferasirox

Page 19 de 58

Troubles généraux :

fatigue, pyrexie, œdème

Des cas de pancréatite aiguë grave ont été observés chez des patients qui présentaient une affection biliaire

sous-jacente documentée et chez d’autres qui n’en présentaient pas.

Trois cas de prolongation de l’intervalle QT ont été signalés dans le cadre des essais cliniques; cependant, le

lien de causalité n’a pas été établi entre la survenue de ces événements et le traitement.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Lors

l’étude

comparative 0107,

113 patients

ayant

reçu

déférasirox

présenté

élévations non progressives de la créatininémie supérieures à 33 % par rapport

aux valeurs de

départ (Tableau 5). On a dû réduire la dose chez 25 de ces patients. Les hausses de la créatininémie

semblaient proportionnelles à la dose. Chez les 17 patients qui ont présenté des élévations du taux

de SGPT/ALAT plus de 5 fois plus élevées que la LSN lors de visites consécutives, un seul a

abandonné le traitement par le déférasirox. Un patient a subi une hausse du taux de transaminases

excédant de plus de 10 fois la LSN; son taux de transaminases est revenu à la normale lors de

l'interruption du traitement, mais a significativement augmenté de nouveau lors de la reprise du

traitement. Les hausses du taux de transaminases n’ont pas semblé proportionnelles à la dose, et la

plupart de ces patients présentaient un taux de transaminases élevé avant le début du traitement par

le déférasirox.

Tableau 5

Nombre (%) de patients ayant subi des élévations du taux de SGPT/ALAT ou

de la créatininémie lors de l’étude 0107

Paramètre de laboratoire

Déférasirox

N = 296

n (%)

Déféroxamine

N = 290

n (%)

Créatininémie

Nombre de patients dont le taux de créatinine a augmenté de

> 33 % et qui était < LSN lors de ≥ 2 visites consécutives

après la visite initiale

106 (35,8)

40 (13,8)

Nombre de patients dont le taux de créatinine a augmenté de

> 33 % et qui était > LSN lors de ≥ 2 visites consécutives

après la visite initiale

7 (2,4)

1 (0,3)

SGPT/ALAT

Nombre de patients dont le taux de SGPT/ALAT

était > 5 × LSN lors de ≥ 2 visites après la visite initiale

8 (2,7)

2 (0,7)

Nombre de patients dont le taux de SGPT/ALAT

était > 5 × LSN lors de ≥ 2 visites consécutives après la visite

initiale

17 (5,7)

5 (1,7)

En tout, 652 patients ont été traités par le déférasirox dans le cadre des études cliniques 107, 108 et

109. On a observé une hausse de la créatininémie > 33 % à l’occasion d’au moins deux visites

consécutives chez 237 de ces patients (36 %), et on a réduit la dose chez 68 (11 %) d’entre eux.

Chez le reste des patients, la créatininémie est revenue à moins de 33 % au-dessus des valeurs de

départ sans que l’on ne soit obligé de réduire la dose. Chez les 68 patients ayant subi une réduction

Teva-Deferasirox

Page 20 de 58

de la dose, 17 (25 %) ont vu leurs valeurs revenir à la normale, 41 (60 %) ont continué d’afficher

un taux élevé (> 33 %), mais stable, tandis que les 10 patients restants (15 %) ont présenté un taux

fluctuant entre les valeurs de départ et la marque de 33 %.

Si l’on se fie aux données limitées sur les patients atteints d’anémie falciforme (N = 132) et

d’autres anémies rares (N = 99), le type et la fréquence des effets indésirables observés étaient

semblables à ceux qui ont été notés chez les patients atteints de thalassémie β. Le profil des effets

indésirables des patients de moins de 16 ans était comparable à celui des adultes, sans égard à

l’affection sous-jacente.

Chez 49 adultes atteints de thalassémie β qui ont reçu le médicament pendant plus de 1 an, jusqu'à

concurrence de 3 ans, le type et la fréquence des effets indésirables observés étaient semblables à

ceux qui ont été observés chez les patients traités pendant un maximum de 1 an.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

d’insuffisance

rénale

aiguë

(dont

certains

été

mortels)

sont

survenus

après

commercialisation du déférasirox. De rares cas de néphrite interstitielle confirmée par biopsie ont

également été signalés.

Des cas d’hypocalcémie ont été signalés pendant le traitement par le déférasirox.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été déclarés spontanément, et il n’est pas toujours

possible

d’établir

leur

fréquence

avec

certitude

lien

causalité

entre

effets

l’exposition au médicament.

Enfants

Des cas de tubulopathie rénale ont été signalés chez des patients traités par le déférasirox. La

majorité de ces patients étaient des enfants et des adolescents atteints de thalassémie β qui

affichaient un taux sérique de ferritine inférieur à 1500 mcg/L.

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale aiguë (surtout hausse de la créatininémie à au moins 2 fois la LSN,

s’abaissant habituellement à l’arrêt du traitement), hématurie, nécrose tubulaire rénale.

Troubles cutanés et sous-cutanés

Syndrome de Stevens-Johnson, vascularite d’hypersensibilité, urticaire, érythème

polymorphe, alopécie, nécrolyse épidermique toxique et syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, ou DRESS).

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité (incluant l’anaphylaxie et l’œdème angioneurotique).

Troubles digestifs

Teva-Deferasirox

Page 21 de 58

Ulcère duodénal, ulcère gastrique, hémorragie digestive, perforation de l’intestin.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Agranulocytose, neutropénie, thrombocytopénie et anémie aggravée.

Troubles hépatiques, biliaires et pancréatiques

Insuffisance hépatique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

L’innocuité de TEVA-DEFERASIROX administré en association avec d’autres chélateurs du fer

n’a pas été établie.

L’administration concomitante du déférasirox et d’antiacides à base d’aluminium n’a pas été

officiellement étudiée. Bien que l’affinité du déférasirox pour l’aluminium soit plus faible que

pour le fer, TEVA-DEFERASIROX ne doit pas être pris avec des antiacides à base d’aluminium

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lors d’une étude portant sur des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox et

de midazolam (un substrat de la CYP3A4) a entraîné une diminution de 17 % de l’exposition au

midazolam. En contexte clinique, cet effet pourrait être plus prononcé. Par conséquent, on doit

faire preuve de prudence lorsqu’on administre du déférasirox en association avec des substances

métabolisées par l’intermédiaire de la CYP3A4 (p. ex.

la cyclosporine, la simvastatine et les

contraceptifs hormonaux), en raison d’une diminution possible de l’efficacité de ces dernières.

Dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de

déférasirox

(dose

unique

30 mg/kg)

rifampicine,

puissant

inducteur

l’UDP-glucuronosyltransférase (UGT) (doses répétées de 600 mg/jour) s’est traduite par une

réduction de l’exposition au déférasirox de 44 % (IC à 90 % : de 37 à 51 %). Par conséquent,

l’emploi concomitant de TEVA-DEFERASIROX et de puissants inducteurs de l’UGT (p. ex.

rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peut entraîner une réduction de

l’efficacité du déférasirox. Si TEVA-DEFERASIROX est employé en concomitance avec un

puissant inducteur de l’UGT, on doit envisager d’augmenter la dose de TEVA-DEFERASIROX,

en fonction de la réponse clinique au traitement.

Dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires sains, l’administration de cholestyramine à

la suite d’une dose unique de déférasirox a entraîné une réduction de 45 % de l’exposition au

déférasirox (ASC).

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox

(doses répétées de 30 mg/kg/jour) et

de repaglinide (dose unique de 0,5 mg), un substrat de la

Teva-Deferasirox

Page 22 de 58

CYP2C8, a augmenté l’ASC du repaglinide de 131 % et son C

de 62 %. Lorque TEVA-

DEFERASIROX et le repaglinide sont employés en concomitance, la glycémie doit être surveillée

étroitement. Une interaction entre TEVA-DEFERASIROX et les autres substrats de la CYP2C8,

tel le paclitaxel, ne peut être exclue.

cours

d’une

étude

menée

chez

volontaires

sains,

l’administration

concomitante

déférasirox (doses répétées de 30 mg/kg/jour) et de théophylline (dose unique de 120 mg), un

substrat de l’isoenzyme CYP1A2, s’est traduite par une augmentation de 84 % de l’ASC de la

théophylline (IC à 90 % : de 73 à 95 %). L’administration d’une dose unique n’a pas modifié la

, mais on s’attend que la C

de la théophylline augmente dans le cadre d’une administration

à long terme. Lorsque TEVA-DEFERASIROX et la théophylline sont employés en concomitance,

on doit envisager de surveiller la concentration de théophylline et de réduire éventuellement la

dose

agent.

interaction

entre

TEVA-DEFERASIROX

d’autres

substrats

l’isoenzyme CYP1A2, telle que la clozapine et la tizanidine, est possible.

Chez

volontaires

sains,

déférasirox

n’a

aucun

effet

comportement

pharmacocinétique de la digoxine. L’effet de la digoxine sur les paramètres pharmacocinétiques du

déférasirox n’a pas été étudié.

L’administration concomitante de TEVA-DEFERASIROX et de vitamine C n’a pas fait l’objet

d’études officielles. Pendant les essais cliniques, les patients ont été autorisés à prendre des doses

de vitamine C pouvant atteindre 200 mg, sans que cela n’ait de conséquences néfastes. Cela dit, on

ne doit pas administrer de doses élevées de vitamine C.

L’administration concomitante de TEVA-DEFERASIROX et de médicaments ayant un potentiel

ulcérigène connu, tels que les AINS, les corticostéroïdes ou les bisphosphonates administrés par

voie orale, de même que l’emploi de TEVA-DEFERASIROX chez des patients qui reçoivent une

anticoagulothérapie peuvent augmenter le risque d’irritation des voies digestives (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les interactions entre le déférasirox et l’hydroxyurée n’ont

été

officiellement étudiées.

Cependant, les résultats d'une étude in vitro donnent à penser que l'hydroxyurée n’inhibe pas la

biotransformation du déférasirox.

Interactions médicament-aliment

TEVA-DEFERASIROX doit être pris à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la

journée, de préférence à la même heure chaque jour.

Les comprimés TEVA-DEFERASIROX pour suspension orale peuvent être dissous dans de l’eau,

d’orange

pomme.

n’est

recommandé

dissoudre

TEVA-

DEFERASIROX dans des boissons gazéifiées, en raison de la formation de mousse, ni dans du

lait, étant donné que ce dernier ralentit la dispersion.

Teva-Deferasirox

Page 23 de 58

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été démontrée.

Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire

Les interactions entre le déférasirox et les produits de contraste contenant du gallium n’ont pas été

étudiées. On sait que la déféroxamine (un autre chélateur du fer) peut altérer les résultats d’un

examen d’imagerie au gallium 67 en raison de la chélation du gallium 67. On recommande donc de

cesser l’administration de TEVA-DEFERASIROX au moins 5 jours avant une scintigraphie au

gallium 67.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

1. Surcharge en fer post-transfusionnelle

Il est recommandé d’entreprendre le traitement par TEVA-DEFERASIROX (déférasirox) dès que

le patient présente des signes de surcharge en fer chronique, comme après la transfusion d’environ

100 mL/kg de concentrés d’érythrocytes (environ 20 unités pour un patient de 40 kg) et un taux

sérique de ferritine systématiquement supérieur à 1000 mcg/L. Les doses – en mg/kg – doivent être

calculées et arrondies au comprimé entier le plus près. TEVA-DEFERASIROX est offert en trois

teneurs (125 mg, 250 mg et 500 mg).

L'administration

d'un

chélateur

pour

objectif

d'éliminer

administré

lors

transfusions et, le cas échéant, de réduire la surcharge en fer existante. La décision d’éliminer le

accumulé doit reposer sur les caractéristiques individuelles du patient, en tenant compte des bienfaits et

des risques cliniques prévus d'un tel traitement.

TEVA-DEFERASIROX doit être pris à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la

journée, de préférence à la même heure chaque jour.

Dose initiale

dose

quotidienne

initiale

recommandée

TEVA-DEFERASIROX

30 mg/kg/jour, selon la quantité de globules rouges transfusés et l’objectif du traitement.

Patients devant maintenir un taux de fer corporel acceptable

On recommande une dose quotidienne initiale de 10 mg/kg/jour chez les patients qui

reçoivent moins de 7 mL/kg/mois de globules rouges (environ < 2 unités/mois chez un

adulte) et dont le traitement vise le maintien d’un taux de fer corporel acceptable.

Teva-Deferasirox

Page 24 de 58

On recommande une dose quotidienne initiale de 20 mg/kg/jour chez les patients qui

reçoivent plus de 7 mL/kg/mois de

globules rouges

(environ > 2 unités/mois chez un

adulte) et dont le traitement vise le maintien d'un taux de fer corporel acceptable.

Patients devant diminuer leur surcharge en fer

On recommande une dose quotidienne initiale de 20 mg/kg/jour chez les patients qui

reçoivent moins de 14 mL/kg/mois de globules rouges (environ < 4 unités/mois chez un

adulte) et dont le traitement

vise une diminution graduelle de la surcharge en fer

On recommande une dose quotidienne initiale de 30 mg/kg/jour chez les patients qui

reçoivent plus de 14 mL/kg/mois

de globules rouges (environ > 4 unités/mois chez un

adulte) et dont le traitement vise une diminution graduelle de la surcharge en fer.

L'excrétion de fer proportionnelle à la dose (mg/kg/jour) a été calculée d'après la variation de la

CHF sur une période de 1 an, la quantité de sang transfusé et le poids du patient. Prenons pour

exemple deux patients de 20 kg et de 50 kg, respectivement. La quantité de fer excrétée durant une

période de 1 an peut être calculée en mg/année et en équivalents d'unités de transfusion/année (en

tenant pour acquis que 1 unité de concentrés d'érythrocytes renferme 200 mg de fer). Chez un

adulte de 50 kg, des doses de 10, 20 et 30 mg/kg administrées pendant 1 an peuvent retirer la

quantité de fer contenue dans environ 20, 36 et 55 unités de sang, respectivement (soit environ 1,5,

3 et 4,5 unités de sang par mois, respectivement). Chez un enfant de 20 kg, des doses de 10, 20 et

30 mg/kg administrées pendant 1 an peuvent retirer la quantité de fer contenue dans environ 8, 14

et 22 unités de sang, respectivement (soit environ 0,6, 1,2 et 1,8 unité de sang par mois ou 6, 12 et

18 mL/kg/mois, respectivement).

Tableau 6

Étude 0107 : Excrétion de fer durant une période de 1 an (population selon le

protocole 2, biopsie)

Dose

initiale

(mg/kg)

n

Excrétion de

fer

(mg/kg/jour)

Excrétion de fer

(mg/jour)

Excrétion de fer

(équivalents d’unités de

transfusion/année)

Patient de

20 kg

Patient de

50 kg

Patient de

20 kg

Patient de

50 kg

0,13 ± 0,10

939 ± 726

2349 ± 1816

4,7 ± 3,6

11,7 ± 9,1

0,22 ± 0,14

1572 ± 1055

3930 ± 2638

7,9 ± 5,3

19,6 ± 13,2

0,39 ± 0,15

2841 ± 1102

7102 ± 2756

14,2 ± 5,5

35,5 ± 13,8

0,60 ± 0,23

4378 ± 1712

10945 ± 4280

21,9 ± 8,6

54,7 ± 21,4

Ajustement posologique

Teva-Deferasirox

Page 25 de 58

Il est recommandé de mesurer le taux sérique de ferritine 1 fois par mois et, s’il y a lieu, d’ajuster

la dose de TEVA-DEFERASIROX tous les 3 à 6 mois, selon les résultats obtenus. Le réglage

posologique doit se faire par paliers de 5 ou de 10 mg/kg et doit être adapté à la réponse et aux

objectifs thérapeutiques de chaque patient (maintien ou réduction du taux de fer corporel). On peut

envisager d’administrer des doses quotidiennes pouvant atteindre 40 mg/kg aux patients atteints de

thalassémie ß lorsque

doses quotidiennes de 30 mg/kg ne permettent pas de maîtriser

adéquatement le taux de ferritine.

Si le taux sérique de ferritine chute constamment en deçà de 500 mcg/L, on doit envisager

l’interruption temporaire du traitement par TEVA-DEFERASIROX. Comme dans le cas de tout

traitement

chélateur

fer,

risque

toxicité

liée

traitement

TEVA-

DEFERASIROX peut augmenter lorsque celui-ci est administré de manière indue à des patients

dont la surcharge en fer est peu importante ou dont le taux sérique de ferritine n’est que légèrement

élevé. La dose de TEVA-DEFERASIROX ne doit pas dépasser 30 mg/kg/jour, sauf

chez les

patients

atteints

thalassémie ß,

compte

tenu

d’expérience

dont

dispose

l’administration de doses plus élevées (voir ESSAIS CLINIQUES).

La CHF doit être mesurée périodiquement au moyen d’une méthode appropriée, comme une

biopsie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM), afin de vérifier la réponse au traitement.

2. Thalassémie sans dépendance transfusionnelle

On ne doit entreprendre un traitement chélateur que chez les patients qui présentent des signes de

surcharge

(CHF ≥ 5

Fe/g

[poids

taux

sérique

ferritine

systématiquement > 800 mcg/L). De plus, au cours d’un tel traitement, il faut user de prudence

chez ceux qui n’ont pas fait l’objet d’une évaluation de la CHF afin de réduire au minimum le

risque de chélation excessive. Les doses – en mg/kg – doivent être calculées et arrondies au

comprimé entier le plus près. TEVA-DEFERASIROX est offert en trois teneurs (125 mg, 250 mg

et 500 mg).

TEVA-DEFERASIROX doit

être pris à jeun, au moins 30 minutes avant de manger le premier

repas de la journée, de préférence à la même heure chaque jour.

Dose initiale

La dose quotidienne initiale recommandée de TEVA-DEFERASIROX est de 10 mg/kg de poids

corporel.

Ajustement posologique

Il est recommandé de mesurer le taux sérique de ferritine une fois par mois. Tous les 3 à 6 mois, on

pourra

envisager

augmentation

dose

paliers

10 mg/kg

est ≥ 7 mg Fe/g ps ou si le taux sérique de ferritine se maintient au-dessus de 2000 mcg/L sans

qu’une tendance à la baisse ne se profile, et que le patient tolère bien ce médicament. Il est à noter

que la fréquence des effets indésirables augmente avec la dose administrée. On possède une

Teva-Deferasirox

Page 26 de 58

expérience limitée avec la dose de 15 mg/kg. Il est déconseillé d’administrer des doses supérieures

à 20 mg/kg aux patients atteints d’une thalassémie sans dépendance transfusionnelle, étant donné

que l’on n’a pas acquis d’expérience sur l’emploi de doses aussi élevées chez ces patients.

Chez les patients dont la CHF n’a pas été mesurée et dont le taux sérique de ferritine est égal ou

inférieur à 2000 mcg/L, la dose de TEVA-DEFERASIROX ne doit pas dépasser 10 mg/kg.

Dans les cas où la dose a été portée à plus de 10 mg/kg, il est conseillé de l’abaisser à 10 mg/kg ou

moins une fois que la CHF est inférieure à 7 mg Fe/g ps ou que le taux sérique de ferritine est égal

ou inférieur à 2000 mcg/L.

On doit mettre fin au traitement chélateur dès lors que le taux de fer corporel a atteint un seuil

satisfaisant (CHF < 3 mg Fe/g ps ou taux sérique de ferritine < 300 mcg/L). Toutefois, il convient

de le réinstaurer si l’on décèle encore des signes de surcharge en fer au cours du suivi clinique.

3. Surcharge en fer post-tranfusionnelle et thalassémie sans dépendance transfusionnelle

Considérations posologiques

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les caractéristiques pharmacocinétiques du déférasirox n’ont pas été

étudiées chez les personnes âgées. Les recommandations posologiques chez les patients âgés sont

les mêmes que celles qui figurent dans les paragraphes précédents. Dans le cadre des essais

cliniques, la fréquence des effets indésirables a été plus élevée chez les patients âgés que chez les

patients plus jeunes. Par conséquent, on doit surveiller étroitement les effets indésirables chez les

patients âgés en vue de modifier la dose, s’il y a lieu.

Enfants (2 à 16 ans) : Les recommandations posologiques chez les enfants sont les mêmes que

chez les adultes.

Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition au médicament était environ

50 % inférieure à celle des adultes. Comme la posologie est calculée individuellement en fonction

de la réponse au traitement, cette différence d'exposition ne devrait pas avoir de conséquences sur

le plan clinique. On doit également tenir compte, dans le calcul de la dose, des variations du poids

de l'enfant à mesure qu’il grandit.

Insuffisance rénale : Le déférasirox n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance

rénale

(voir

CONTRE-INDICATIONS).

Chez

adultes,

dose

quotidienne

TEVA-

DEFERASIROX doit être réduite de 10 mg/kg en présence d’une hausse non progressive de la

créatininémie de plus de 33 % au-dessus des valeurs moyennes mesurées avant le traitement, lors

d’au moins deux visites consécutives et qui ne peut être attribuée à une autre cause. Après la

réduction de la dose, la créatininémie n’est revenue aux valeurs de départ que chez 25 % des

adultes et a continué d’excéder de plus de 33 % les valeurs de départ dans 60 % des cas. Chez les

enfants, on doit réduire la dose de 10 mg/kg si la créatininémie dépasse la LSN en fonction de l'âge

lors

deux visites

consécutives.

Durant

phase

base

essais

d’homologation,

créatininémie a dépassé la LSN chez six patients de moins de 16 ans. On a réduit la dose de cinq

d’entre eux, ce qui a entraîné un retour de la créatininémie aux valeurs de départ chez quatre

Teva-Deferasirox

Page 27 de 58

patients. Chez le cinquième patient, la créatininémie est revenue sous la LSN, mais elle est

demeurée plus élevée qu’au départ.

Il faut interrompre l'administration de

TEVA-DEFERASIROX

en cas de hausse progressive de la

créatininémie

au-delà de la LSN (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Anomalies dans les résultats

hématologiques et biologiques).

Insuffisance hépatique : Le déférasirox a fait l’objet d’un essai clinique mené chez des patients

atteints

d’insuffisance

hépatique.

Dans

patients

atteints

d’insuffisance

hépatique

modérée (classe B de Child-Pugh), on doit réduire la dose de départ d’environ 50 %. On ne doit

pas employer TEVA-DEFERASIROX chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave

(classe C

Child-Pugh)

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE –

Populations

particulières

et

états

pathologiques). Seuls des patients dont le taux initial de transaminases ne dépassait pas 5 fois la

LSN ont reçu du déférasirox. Les paramètres pharmacocinétiques du déférasirox n'ont pas été

modifiés par la présence de ces taux de transaminases. Le médecin traitant doit calculer la dose

initiale

tenant

compte

directives

posologiques

générales

degré

d'insuffisance

hépatique. Une surveillance étroite des paramètres d'efficacité et d'innocuité est recommandée. Il

est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines

sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis une fois

mois.

d’élévation

inexpliquée,

persistante

progressive

taux

sérique

transaminases, on doit interrompre le traitement par TEVA-DEFERASIROX.

Éruptions cutanées : Il peut se produire des éruptions cutanées pendant le traitement par TEVA-

DEFERASIROX. L’apparition d’éruptions cutanées graves pourrait nécessiter l’interruption du

traitement par TEVA-DEFERASIROX.

Sexe : La clairance apparente du déférasirox est modérément moins élevée chez les femmes (de

17,5 %) que chez les hommes. Comme la posologie est ajustée individuellement en fonction de la

réponse, cette différence ne devrait pas avoir de conséquences cliniques.

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte ce jour-là et prendre la

dose suivante selon l’horaire prévu. Il ne faut pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

Administration

Reconstitution : Les comprimés TEVA-DEFERASIROX doivent être complètement dissous dans

de l’eau, du jus d’orange ou du jus de pomme en remuant jusqu’à l’obtention d’une fine

suspension. Les doses inférieures à 1 g doivent être dissoutes dans 100 mL de liquide, tandis que

les doses supérieures à 1 g doivent être dissoutes dans 200 mL de liquide. Après avoir bu la

suspension, on doit ajouter un peu de liquide à tout résidu et le boire. On ne doit pas croquer,

couper, ni écraser les comprimés. On ne doit pas non plus les avaler entiers.

Teva-Deferasirox

Page 28 de 58

Incompatibilités :

Il n'est pas

recommandé de dissoudre TEVA-DEFERASIROX dans des

boissons gazéifiées,

en raison de la formation de mousse, ni dans du lait, étant donné que ce

dernier ralentit la dispersion.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage de déférasirox ont été rapportés (prise d’une dose de 2 à 3 fois plus élevée

que la dose prescrite durant plusieurs semaines). Dans un cas, le surdosage a entraîné une hépatite

infraclinique qui s’est améliorée à l’interruption du traitement sans entraîner de conséquences à

long terme. Des patients atteints de thalassémie β et présentant une surcharge en fer ont toléré des

doses uniques pouvant atteindre 80 mg/kg, mais ont ressenti des nausées et de la diarrhée. Des

volontaires sains ont été en mesure de tolérer des doses uniques pouvant atteindre 40 mg/kg.

signes

d’un

surdosage

aigu peuvent

comprendre,

notamment :

nausées,

vomissements,

céphalées et diarrhée. Traiter tout surdosage en faisant vomir le patient ou en procédant à un

lavage d'estomac et en lui prodiguant un traitement symptomatique.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le

centre antipoison de sa région.

Teva-Deferasirox

Page 29 de 58

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le déférasirox est un chélateur actif par voie orale doté d’une grande sélectivité pour le fer (sous

forme de Fe3+). Il s'agit d'un ligand tridenté qui se lie avec une grande affinité au fer (dans une

proportion 2:1). Bien que ce soit au fer qu’il se lie le plus fortement, le déférasirox a une affinité

notable pour l'aluminium. Le déférasirox a une très faible affinité pour le zinc et le cuivre, et on

note

baisses

variables

taux

sérique

métaux

traces

après

l'administration

déférasirox. On ne connaît pas exactement la portée clinique de ce phénomène.

Pharmacodynamie

Selon les effets pharmacodynamiques examinés dans le cadre d’une étude métabolique sur le bilan

de fer, le déférasirox (10, 20 et 40 mg/kg/jour) pouvait engendrer une excrétion nette de fer (0,119,

0,329 et 0,445 mg Fe/kg/jour, respectivement) dans les limites de la distribution clinique pertinente

(0,1 à 0,5 mg Fe/kg/jour). Le fer a été principalement excrété par voie fécale.

L’administration quotidienne de déférasirox à des doses de 20 et de 30 mg/kg pendant 1 an chez

des adultes et des enfants atteints de thalassémie β recevant souvent des transfusions a entraîné des

réductions des indicateurs du fer corporel total. La CHF a diminué, respectivement, d’environ 0,4

et de 8,9 mg Fe/g (poids sec [ps] de la biopsie hépatique) en moyenne. Le taux sérique de ferritine

a diminué, respectivement, d’environ 36 et de 926 mcg/L en moyenne. Aux mêmes doses, le

rapport fer excrété/apport en fer était, respectivement, de 1,02 (soit un bilan de fer neutre) et de

1,67 (soit une excrétion nette de fer). Le déférasirox a produit des réponses semblables chez des

patients atteints d’autres formes d’anémies et présentant une surcharge en fer. Des doses

quotidiennes de 10 mg/kg administrées pendant 1 an pouvaient maintenir la CHF et le taux sérique

de ferritine, tout en produisant un bilan de fer neutre chez des patients qui recevaient des

transfusions occasionnelles ou des exsanguino-transfusions.

L'effet de doses de 20 et de 40 mg/kg de déférasirox sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre

d'un essai à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, portant sur une dose

unique et comprenant un placebo et un agent de comparaison actif (moxifloxacine à 400 mg) chez

182 volontaires sains des deux sexes âgés de 18 à 65 ans. Aucun signe de prolongation de

l’intervalle QTc n’a été observé; cependant, on ne connaît pas la pertinence de cette étude en ce

qui a trait à l’emploi du déférasirox à long terme.

Chez les patients atteints d’une thalassémie sans dépendance transfusionnelle et présentant une

surcharge en fer, un traitement de 1 an par le déférasirox à 10 mg/kg/jour a entraîné une

diminution de 3,80 mg Fe/g ps de la concentration hépatique moyenne en fer par rapport à la

concentration initiale, alors que l’on a observé une hausse de 0,38 mg Fe/g ps de ce paramètre chez

les témoins sous placebo. En outre, le traitement de 1 an par le déférasirox à 10 mg/kg/jour a

entraîné une diminution de 222,0 mcg/L du taux sérique moyen de ferritine par rapport au taux

Teva-Deferasirox

Page 30 de 58

initial, alors que la prise du placebo a été associée à une hausse de 114,5 mcg/L de ce taux par

rapport au taux initial.

Le traitement par le déférasirox a éliminé le fer cardiaque chez les patients qui présentaient un

dépôt de fer cardiaque (IRM : T2* < 20 ms), comme l’a démontré l’amélioration graduelle des

valeurs du T2* au cours des 3 années d’observation. Par ailleurs, chez les patients ne présentant

aucun dépôt de fer cardiaque, le déférasirox a permis de prévenir une accumulation de fer

cardiaque d’importance clinique (maintien d’un T2* > 20 ms) pendant jusqu’à 1 an d’observation,

malgré un recours continu aux transfusions.

Pharmacocinétique

Absorption : Après l’administration orale du déférasirox, le délai médian avant l’atteinte des

concentrations plasmatiques maximales (t

) est d’environ 1,5 à 4 heures. La C

et l’ASC du

déférasirox augmentent de façon à peu près linéaire en fonction de la dose, tant après une

administration unique qu'à l'état d'équilibre. L'exposition au déférasirox a augmenté selon un

facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 après l'administration de doses multiples. La biodisponibilité

absolue (ASC) du déférasirox en comprimés pour suspension orale est de 70 % comparativement à

celle du déférasirox pour administration intraveineuse.

L'exposition totale (ASC) était environ doublée lorsque le médicament était pris avec un déjeuner

riche en matières grasses (contenu en matières grasses > 50 % des calories) et augmentait

d'environ 50 % lorsqu'il était pris avec un déjeuner standard. La biodisponibilité (ASC) du

déférasirox augmentait modérément lorsqu'il était pris 30 minutes avant un repas à teneur normale

en matières grasses (augmentation de 25 %) ou à teneur élevée en matières grasses (augmentation

de 13 %). TEVA-DEFERASIROX doit donc être pris à jeun, au moins 30 minutes avant le premier

repas de la journée, de préférence à la même heure chaque jour (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

L'exposition totale (ASC) au déférasirox lorsque le médicament est pris après la dissolution des

comprimés dans du jus d'orange ou du jus de pomme était équivalente à l'exposition après la

dissolution du médicament dans l'eau (ASC relatives de 103 % et de 90 %, respectivement).

Distribution : Le déférasirox se lie en très forte proportion aux protéines (~ 99 %), presque

exclusivement à l'albumine sérique. Le pourcentage de déférasirox qui demeure dans les globules

sanguins était de 5 % chez l’humain. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) du

déférasirox est de 14,37 ± 2,69 L chez l’adulte.

Biotransformation : La glucuronidation, qui est suivie de l'excrétion biliaire, est la principale voie

métabolique du déférasirox. Une déconjugaison des glucuronides dans le tube digestif et une

réabsorption subséquente (cycle entérohépatique) sont appelées à se produire. La glucuronidation

du déférasirox dépend surtout de l'UGT1A1 et, dans une moindre mesure, de l'UGT1A3. La

biotransformation oxydative du déférasirox catalysée par le cytochrome P

semble peu prononcée

chez l’humain (environ 8 %). On ne note aucun signe d'induction ni d'inhibition des isoenzymes du

Teva-Deferasirox

Page 31 de 58

cytochrome P

(CYP1A1, CYP1A2 et CYP2D6) à toutes les doses thérapeutiques. Une étude in

vitro n'a montré aucune inhibition de la biotransformation du déférasirox par l'hydroxyurée. Le

déférasirox subit un recyclage entérohépatique.

Excrétion : Le déférasirox et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (84 % de

la dose). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose). La

demi-vie d'élimination moyenne (t

) est de 8 à 16 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique : L’ASC moyenne du déférasirox chez 6 sujets atteints d’insuffisance

hépatique légère (classe A de Child-Pugh) a augmenté de 16 % par rapport à celle qui a été

observée chez 6 sujets dont la fonction hépatique était normale, tandis que l’ASC moyenne du

déférasirox chez 6 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) s’est

accrue de 76 % comparativement à celle qui a été observée chez six sujets dont la fonction

hépatique était normale. La C

moyenne du déférasirox chez les sujets atteints d’insuffisance

hépatique légère ou modérée a augmenté de 22 % par rapport aux résultats obtenus chez les sujets

dont la fonction hépatique était normale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Considérations posologiques).

L’efficacité du déférasirox n’a pas été étudiée au cours de l’évaluation pharmacocinétique menée

chez des sujets présentant une atteinte hépatique.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C). Protéger de l'humidité.

Conserver dans le conditionnement d'origine. Garder en lieu sûr, hors de la portée des enfants et

des animaux de compagnie.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés à dissoudre pour suspension orale TEVA-DEFERASIROX (déférasirox) sont

offerts en trois teneurs : 125 mg, 250 mg et 500 mg.

125 mg

Comprimé rond, plat, blanc à blanc cassé, à bords biseautés, portant l’inscription gravée « 77 »

d’un côté et « 438 » de l’autre.

250 mg

Comprimé rond, plat, blanc à blanc cassé, à bords biseautés, portant l’inscription gravée « 77 »

d’un côté et « 439 » de l’autre.

Teva-Deferasirox

Page 32 de 58

500 mg

Comprimé rond, plat, blanc à blanc cassé, à bords biseautés, portant l’inscription gravée « 77 »

d’un côté et « 440 » de l’autre.

Les ingrédients inactifs sont les suivants : cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de

silice colloïdal, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, povidone et stéarate de magnésium.

TEVA-DEFERASIROX (déférasirox) est offert en plaquettes alvéolées contenant 30 comprimés à

dissoudre.

Teva-Deferasirox

Page 33 de 58

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Déférasirox

Dénomination commune :

Acide 4-[3,5-bis(2-hydroxyphényl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]benzoïque

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

373,36 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche ou blanchâtre.

Solubilité à 37 ºC :

0,0009 mg/mL à un pH de 1,2

0,0021 mg/mL à un pH de 3,5

0,0011 mg/mL à un pH de 4,5

0,0688 mg/mL à un pH de 6,8

0,2943 mg/mL à un pH 7,5

Point de fusion :

263,7 °C

Teva-Deferasirox

Page 34 de 58

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée à deux variables indépendantes portant sur une

dose unique de deux préparations de déférasirox – 1 comprimé Teva-Deferasirox à dissoudre de

500 mg (Teva Canada Limitée) et 1 comprimé Exjade

à dissoudre de 500 mg (Novartis Pharma

Canada inc.) – a été menée à l’insu chez 27 volontaires adultes en bonne santé et à jeun des deux

sexes. Le tableau suivant présente un résumé des résultats de l’étude :

Déférasirox

(1 × 500 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Produit à l’essai*

Produit de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance à

90 %

h/mL)

147941,20

154363,37 (30,64)

131604,06

139894,63 (36,95)

111,79

106,15% à 117,73 %

0-inf

h/mL)

154811,04

161898,12 (31,37)

137586,08

147587,45 (39,80)

111,98

105,53% à 118,82 %

(ng/mL)

14550,64

15163,47 (28,83)

11721,24

12177,58 (27,69)

124,13

114,83% à 134,19 %

2,91 (33,74)

3,33 (35,79)

½ él

16,03 (40,14)

15,90 (49,93)

Comprimés Teva-Deferasirox à dissoudre de 500 mg (Teva Canada Limitée)

Les comprimés Exjade

à dissoudre de 500 mg (Novartis Pharma Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%).

Données démographiques et modalités de l’essai

L’étude 0107, une étude ouverte de phase III, multicentrique, avec répartition aléatoire, d’une

durée de 1 an qui comportait un agent de comparaison actif,

a été menée en vue de comparer le

déférasirox à la déféroxamine chez des patients atteints de thalassémie β et d’hémosidérose

transfusionnelle. Des patients âgés d’au moins 2 ans ont été répartis au hasard selon un rapport

de 1/1 afin de recevoir du déférasirox par voie orale à des doses de départ de 5, 10, 20 ou

30 mg/kg, 1 fois par jour, ou DESFERAL*

(déféroxamine) par voie sous-cutanée à des doses de

départ de 20 à 60 mg/kg, pendant au moins 5 jours sur 7, en fonction de la CHF initiale (2 à 3, > 3

à 7, > 7 à 14 et > 14 mg Fe/g poids sec [ps]). Les patients du groupe déféroxamine dont la CHF

1 Pr

DESFERAL* est une marque de commerce déposée.

Teva-Deferasirox

Page 35 de 58

était inférieure à 7 mg Fe/g ps étaient autorisés à continuer à prendre leur dose de déféroxamine

habituelle, même si celle-ci était parfois plus élevée que la dose stipulée dans le protocole. Par

conséquent, le rapport entre les doses de déférasirox et de déféroxamine pour les deux strates de

CHF les plus basses était disproportionnellement faible (1:4), comparativement aux deux strates de

CHF les plus élevées (1:2). Au total, 586 patients ont été répartis au hasard et traités (dont

154 patients

moins

16 ans)

déférasirox

(296 patients)

déféroxamine

(290 patients). On n'a noté aucune différence majeure entre les groupes quant aux caractéristiques

démographiques initiales. Dans les deux groupes, plus de 97 % des patients avaient déjà reçu un

chélateur. Environ les deux tiers des patients de chaque groupe présentaient une surcharge en fer

massive (CHF > 7 mg Fe/g ps au départ).

L’étude 0108 était une étude ouverte de phase II, non comparative, sur l’efficacité et l’innocuité du

déférasirox

administré

pendant

1 an

patients

atteints

d’anémies

chroniques

d’une

hémosidérose transfusionnelle qui ne pouvaient pas recevoir de déféroxamine. Comme dans

l’étude 0107, les patients ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour de déférasirox en fonction de la CHF

initiale. Au total, 184 patients (adultes et enfants) ont été traités dans le cadre de cette étude :

85 patients atteints de thalassémie β et 99 patients atteints d’autres formes d’anémies congénitales

ou acquises (syndromes myélodysplasiques, n = 47; syndrome de Diamond-Blackfan, n = 30;

autres,

n = 22).

Dix-neuf

pour

cent

(n = 35)

patients

étaient

âgés

moins

(11 patients de 2 à < 6 ans; 11 patients de 6 à < 12 ans et 13 patients de 12 à < 16 ans). Enfin, 16 %

(n = 30) des patients avaient au moins 65 ans, et 37 patients n'avaient jamais reçu de chélateur du

fer.

L’essai 0109,

une étude ouverte de phase II, avec répartition aléatoire, d’une durée de 1 an

comportant

un agent de comparaison actif, a été menée en vue de comparer le déférasirox à la

déféroxamine chez des patients atteints de thalassémie β et d’hémosidérose transfusionnelle.

Comme dans le cas de l’étude 0107, les patients ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour de déférasirox

ou de la déféroxamine par voie sous-cutanée à raison de 20 à 60 mg/kg, au moins 5 jours sur 7, en

fonction de la CHF initiale. Cette étude avait pour principal objectif de vérifier l’innocuité et la

tolérabilité du déférasirox au sein de cette population. Les patients de l'étude 0109 comptaient des

adultes et des enfants atteints d’anémie falciforme et présentant une surcharge en fer chronique

secondaire à des transfusions sanguines répétées.

Cette population comprenait des sujets qui recevaient des transfusions de façon régulière ou

intermittente.

total,

195 patients

reçu,

après

répartition

aléatoire,

déférasirox

(132 patients)

déféroxamine

(63 patients).

Voici

distribution

fonction

l’âge :

7 patients

< 6 ans;

45 patients

< 12 ans;

patients

< 16 ans;

96 patients ≥ 16 ans. On n'a noté aucune différence majeure entre les groupes déférasirox et

déféroxamine quant aux caractéristiques démographiques et pathologiques initiales. Dans les deux

groupes, environ 60 % des patients avaient déjà reçu un chélateur. Un pourcentage quelque peu

plus

élevé

patients

groupe

déférasirox

présentaient

surcharge

massive

(CHF > 7 mg

Fe/g

départ,

comparativement

patients

groupe

déféroxamine

(déférasirox : 64 %; déféroxamine : 49 %).

Teva-Deferasirox

Page 36 de 58

Les tableaux 7 et 8 présentent les caractéristiques démographiques pertinentes issues de ces

essais.

Tableau 7 Résumé des caractéristiques démographiques des sujets des essais cliniques sur la

surcharge en fer chronique

N

o

de

l’étude

Modalités

de l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

± ET (min.-

max.)

Sexe H/F

0107

Essai ouvert

de phase III,

avec

répartition

aléatoire et

traitement de

comparaison

actif

Dose de

déférasirox

calculée en fonction de

la CHF

initiale :

5, 10, 20 ou 30 mg/kg

Dose de DFO calculée

en fonction de la CHF

initiale : 20-30, 25-35,

35-50, > 50 mg/kg

Durée : 52 semaines

Déférasirox

= 296

DFO = 290

17,2 ± 9,71

(2-53)

282 (48,1 %)

/ 304

(51,9 %)

0108

Essai de

phase II, non

comparatif,

l’efficacité

l’innocuité

Dose de

déférasirox

calculée en fonction de

la CHF initiale :

5, 10, 20 ou 30 mg/kg

Durée : 52 semaines

Déférasirox

= 184

35,0 ± 22,4

(3-81)

93 (50,5%) /

91 (49,5%)

0109

Essai ouvert

phase II

avec

répartition

aléatoire et

traitement de

comparaison

actif

Dose de

déférasirox

calculée en fonction de

la CHF initiale :

5, 10, 20 ou 30 mg/kg

Dose de DFO calculée

en fonction de la CHF

initiale : 20-30, 25-35,

35-50, > 50 mg/kg

Durée : 52 semaines

(essai en cours)

Déférasirox

= 132

DFO = 63

19,2 ± 10,9

(3-54)

80 (41,0 %) /

115 (59,0 %)

CHF : concentration hépatique en fer

ET : écart-type

DFO: déféroxamine

Tableau 8 Nombre et pourcentage des patients traités par le déférasirox dans chaque étude

(n = 652)

Patients sous

déférasirox

Étude 106

N = 40

Étude 107

N = 296

Étude 108

N = 184

Étude 109

N = 132

Tous les

patients

N = 652

Patients < 16 ans

36 (90%)

154 (52%)

35 (19%)

67 (51%)

292 (45%)

Tranches d'âge

2 à < 6 ans

7 (17,5 %)

30 (10,1 %)

11 (6,0 %)

4 (3,0 %)

52 (8,0 %)

6 à < 12 ans

13 (32,5 %)

67 (22,6 %)

11 (6,0 %)

30 (22,7 %)

121 (18,6 %)

Teva-Deferasirox

Page 37 de 58

12 à < 16 ans

16 (40,0%)

57 (19,3%)

13 (7,1%)

33 (25,0%)

119 (18,3%)

16 à < 50 ans

4 (10,0%)

142 (48,0%)

99 (53,8%)

63 (47,7%)

308 (47,2%)

50 à < 65 ans

20 (10,9%)

2 (1,5%)

22 (3,4%)

≥ 65 ans

30 (16,3%)

30 (4,6%)

Résultats d’étude

La durée du traitement lors de l’étude principale 0107 sur l’efficacité du produit était de 12 mois.

La CHF, indicateur reconnu du taux de fer corporel total, a été mesurée au départ et après 12 mois

traitement

biopsie

hépatique

méthode

invasive,

susceptométrie

biomagnétique. Le taux de réussite, soit le paramètre d’évaluation principal de l'efficacité, se

définissait comme une réduction de la CHF d’au moins 3 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs

initiales de 10 mg Fe/g ps ou plus, une réduction à moins 7 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs

initiales comprises entre 7 et moins de 10, ou le maintien ou la réduction de la CHF dans le cas des

valeurs initiales inférieures à 7 mg Fe/g ps. Le déférasirox pouvait être considéré comme non

inférieur à la déféroxamine si la limite inférieure de l’intervalle de confiance de 95 % (bilatéral) de

la différence quant au taux de réussite se situait au-dessus de -15 %.

Tableau 9

Taux de réussite obtenus lors de l’étude 0107 (réduction ou maintien de la

CHF en fonction des valeurs de départ et non-infériorité par rapport à la

déféroxamine)

Déférasirox

DFO

Biopsie et susceptométrie à

SQUID

Taux de réussite [n (%)]

IC à 95 %

n = 276

146 (52,9)

[47,0, 58,8]

n = 277

184 (66,4)

[60,9, 72,0]

Différence [IC à 95 %]

-13,5 [-21,6, -5,4]

CHF < 7 mg Fe/g ps

Taux de réussite [n

(%)]

IC à 95 %

n = 85

34 (40,0)

[29,6, 50,4]

n = 87

72 (82,8)

[74,8, 90,7]

Différence [IC à 95 %]

-42,8 [-55,9, -29,7]

CHF ≥ 7 mg Fe/g ps

Taux de réussite [n (%)]

IC à 95 %

n = 191

112 (58,6)

[51,7, 65,6]

n = 190

112 (58,9)

[52,0, 65,9]

Différence [IC à 95 %]

-0,3 [-10,2, 9,6]

DFO : déféroxamine

L'efficacité du traitement a été évaluée chez 553 patients (déférasirox,

n = 276; déféroxamine,

n = 277) dont la CHF a été évaluée au départ et après 12 mois, ou qui ont abandonné le traitement

en raison d’un effet indésirable. De ce nombre, 56 patients avaient moins de 6 ans; 130 patients

avaient entre 6 et moins de 12 ans; 106 patients avaient entre 12 et moins de 16 ans; 261 patients

Teva-Deferasirox

Page 38 de 58

avaient entre 16 ans et moins de 65 ans. Le taux de réussite global se chiffrait à 52,9 % pour le

déférasirox et à 66,4 % pour la déféroxamine, soit une différence de -13,5 quant au taux de réussite

et un IC à 95 % de [-21,6; -5,4]. On n'a pas pu conclure à la non-infériorité du déférasirox par

rapport à la déféroxamine, étant donné que la limite inférieure de l'IC se situait sous le seuil de

-15 %. Par contre, on a pu conclure à la non-infériorité chez un groupe de patients dont la CHF

initiale était ≥ 7 mg Fe/g ps qui ont été admis dans le groupe recevant la dose élevée (doses de

déférasirox de 20 à 30 mg/kg et doses de déféroxamine ≥ 35 mg/kg). Les taux de réussite des

traitements

déférasirox

déféroxamine

chiffraient

58,6 %

58,9 %,

respectivement. La limite inférieure de l’IC à 95 % (-10,2 %) se situait au-dessus du seuil de non-

infériorité de -15 % (voir le Tableau 9).

On a constaté, chez les patients dont la CHF était ≥ 7 mg Fe/g ps et qui recevaient de 20 à

30 mg/kg/jour de déférasirox, une réduction statistiquement significative de la CHF par rapport

valeurs

départ

(-5,3

8,0 mg

Fe/g

p < 0,001,

test t).

résultat

n’était

significativement différent sur le plan statistique de celui qui a été obtenu avec la déféroxamine

(-4,3 ± 5,8 mg Fe/g ps; p = 0,367).

Tableau 10

Rapport fer excrété/apport en fer et variation du taux sérique de ferritine par

rapport

aux

valeurs

de

départ

après

1 an

de

traitement

lors

de

l’étude

principale 0107 sur l’efficacité

Dose recommandée

selon le protocole

(mg/kg/jour)

Dose prescrite

moyenne

(mg/kg/jour)

Rapport fer excrété/apport

en fer

Taux sérique de ferritine

(mcg/L)

Variation moyenne par

rapport aux valeurs de départ

± ET

Déféra-

sirox

Déféro-

xamine

Déféra-

sirox

Déféro-

xamine

Déférasirox

Moyenne ±

ET (n)

Déféroxamine

Moyenne ±

ET (n)

Déférasirox

Moyenne ±

ET (n)

Déféroxamine

Moyenne ± ET

(n)

20-30

6,2 ± 1,6

33,9 ±

0,58 ± 0,328

(15)

0,95 ± 0,101

(13)

+1189± 700

(15)

+211 ± 459

(13)

25-35

10,2 ±

36,7 ±

0,67 ± 0,365

(68)

0,98 ± 0,217

(75)

+833 ± 817

(73)

+32 ± 585 (77)

35-50

19,4 ±

42,4 ±

1,02 ± 0,398

(77)

1,13 ± 0,241

(87)

-36 ± 721 (80)

-364 ± 614 (89)

≥50

28,2 ±

51,6 ±

1,67 ± 0,716

(108)

1,44 ± 0,596

(98)

-926 ± 1416

(115)

-1003 ± 1428

(101)

ET : écart-type

Une réduction de la CHF et du taux sérique de ferritine a été observée sous l'effet de doses de 20 à

30 mg/kg.

Les doses de déférasirox inférieures à 20 mg/kg/jour n’ont pas entraîné de baisse

maintenue de la CHF et du taux sérique de ferritine (figure 1). Par conséquent, on recommande

une dose initiale de 20 mg/kg/jour (voir POSOLOGIE ET ADMINISRATION).

Teva-Deferasirox

Page 39 de 58

Figure 1.

Variations

de

la

CHF

et

du

taux

sérique

de

ferritine

à

la

suite

de

l’administration

de

déférasirox

(5

à

30 mg/kg/jour)

dans

le

cadre

de

l’étude 0107

Les données issues de l'étude 0108 corroborent les résultats de la première étude importante sur

l'efficacité, soit l'étude principale 0107. Le paramètre principal était l’obtention d’un taux de

réussite significativement supérieur à 50 % avec le déférasirox. Le taux de réussite de 50,5 % au

sein de l'ensemble de la population n'était pas significativement supérieur à 50 %. Par contre, chez

les patients ayant une CHF ≥ 7 mg Fe/g ps dont

on connaissait la CHF au départ et à la fin de

l’étude et qui ont reçu le déférasirox à raison de 20 à 30 mg/kg/jour, le taux de réussite se chiffrait

à 58,5 % (p = 0,022 [50,3; 66,6]). À la fin de l’étude, on a enregistré une réduction statistiquement

significative

absolue

rapport

valeurs

départ

(-5,5 ± 7,4 mg Fe/g ps;

p < 0,001, test t). On a en outre noté un effet proportionnel à la dose quant au taux sérique de

ferritine et au rapport fer excrété/apport en fer sous l'effet de doses de 5 à 30 mg/kg/jour.

L'étude

0109

avait

pour

objectif

principal

l'examen

l'innocuité

tolérabilité

médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Au total, 132 patients ont été traités par le

déférasirox et 63 patients, par la déféroxamine. Lors de l’analyse intérimaire réalisée après 6 mois,

on a observé des hausses proportionnelles à la dose du rapport fer excrété/apport en fer sous l’effet

de doses de 5 à 30 mg/kg/jour de déférasirox. À la fin de l’étude, la variation moyenne du taux de

fer hépatique dans la population de patients traités conformément au protocole-1 (PP-1), soit les

patients qui avaient subi au moins une évaluation du taux de fer hépatique après le début de

Teva-Deferasirox

Page 40 de 58

l’étude, était de -1,3 mg Fe/g ps

chez les patients traités par le déférasirox (n = 113) et de

0,7 mg Fe/g ps chez ceux qui recevaient la déféroxamine (n = 54).

Dans une analyse réalisée chez 192 patients atteints de thalassémie ß qui ont reçu des doses de

déférasirox pouvant atteindre un maximum de 40 mg/kg/jour pendant jusqu'à 32 semaines, on a

observé une réduction additionnelle du taux sérique de ferritine de 11,9 % (aux doses supérieures à

30 mg/kg/jour). Ce résultat provient d’une analyse des données groupées sur les patients ayant reçu

des doses supérieures à 30 mg/kg/jour dans le cadre d’essais d’homologation et de leurs phases de

prolongation de longue durée en cours ( essais 0107/E, 0108/E et 0109/E), ainsi que dans le cadre

d’un autre vaste essai clinique et de sa phase de prolongation de longue durée en cours (2402/E).

Une sous-étude portant sur la fonction cardiaque a été menée dans le cadre d’une étude de

phase IV. Cette sous-étude prospective, d’une durée de 1 an, comportant un seul groupe de

traitement,

été

menée

mode

ouvert

auprès

deux cohortes

patients

atteints

thalassémie ß, présentant une grave surcharge en fer et dont la fraction d’éjection du ventricule

gauche (FEVG) était ≥ 56 % : 114 patients dont les valeurs du T2* au départ étaient de > 5 à

< 20 ms, indiquant une sidérose myocardique (cohorte de traitement), et 78 patients affichant un

T2* myocardique ≥ 20 ms, évoquant une absence de dépôt de fer cardiaque significatif sur le plan

clinique (cohorte de prévention). Dans le groupe de traitement, la dose initiale de déférasirox a été

de 30 mg/kg/jour, suivie d’une augmentation graduelle de la dose jusqu’à un maximum de

40 mg/kg/jour. Dans la cohorte de prévention, la dose initiale du déférasirox a été de 20 à

30 mg/kg/jour,

suivie

d’une

augmentation

graduelle

dose

jusqu’à

maximum

40 mg/kg/jour. Le paramètre d’évaluation principal de la sous-étude portant sur la fonction

cardiaque était la variation de la valeur du T2* après 1 an de traitement. Dans la cohorte de

traitement, la valeur du T2* (moyenne géométrique ± coefficient de variation) a augmenté de

manière

significative

rapport

valeurs

départ,

soit

11,2 ms ± 40,5 %

12,9 ms ± 49,5 %, ce qui représente une amélioration significative de 16 % (p < 0,0001). Dans la

cohorte de traitement, une amélioration du T2* a été observée chez 69,5 % des patients, et une

stabilisation du T2*, chez 14,3 % des patients. La FEVG est demeurée stable et dans les limites de

la normale : de 67,4 ± 5,7 % à 67,1 ± 6,0 %. Dans la cohorte de prévention, le T2* myocardique

est demeuré dans les limites de la normale et n’a pas varié par rapport à la valeur de départ, qui

était de 32,0 ms ± 25,6 % à 32,5 ms ± 25,1 % (+ 2 %; p = 0,565), ce qui indique que le traitement

quotidien par le déférasirox peut prévenir le dépôt cardiaque de fer chez les patients atteints de

thalassémie

présentent

antécédents

transfusions

nombreuses

reçoivent

régulièrement.

Les patients dans la cohorte de traitement de l'étude de base de 1 an avaient l'option de participer à

deux études de prolongation d'une durée de 1 an. Au cours des 3 années de traitement, on a

constaté une amélioration globale progressive et statistiquement significative (p < 0,0001) de la

moyenne géométrique du T2* cardiaque par rapport aux valeurs initiales, tant dans le sous-groupe

ayant une grave surcharge cardiaque en fer – qui est associée à un risque élevé d'insuffisance

cardiaque (T2* de > 5 à < 10 ms) – que dans le sous-groupe ayant une surcharge cardiaque en fer

légère

modérée

(T2*

<

(Tableau 11).

Selon

rapport

moyennes

géométriques, l’augmentation du T2* par rapport aux valeurs initiales a été de 43 % chez tous les

Teva-Deferasirox

Page 41 de 58

patients, de 37 % dans le sous-groupe ayant un T2* de > 5 à < 10 ms et de 46 % dans le sous-

groupe

ayant

< 20 ms.

traitement

continu

déférasirox

doses > 30 mg/kg/jour pendant jusqu’à 3 ans a réussi à réduire la concentration de fer cardiaque

chez les patients atteints de thalassémie majeure et de sidérose myocardique, comme l’illustre le

nombre de patients dont la valeur du T2* s’est normalisée ou s’est améliorée pour passer à une

catégorie associée à un risque moindre d’insuffisance cardiaque (Tableau 12).

Tableau 11

Moyenne géométrique du T2* (ms) au départ et après 1, 2 et 3 ans

Sous-groupe,

valeur T2* de départ

Départ

(année 0)

Fin de l’étude de

base (année 1)

Fin de la P1

(année 2)

Fin de la P2

(année 3)

Valeur globale

11,20 (n = 105)

12,9(n = 105)

(p < 0,0001)

14,79 (n = 95)

(p < 0,0001)

17,12 (n = 68)

(p < 0,0001)

T2* de > 5 à < 10 ms

7,39 (n = 41)

8,15 (n = 41)

8,71 (n = 35)

10,53 (n = 24)

T2* de 10 à < 20 ms

14,62 (n = 64)

17,39 (n = 64)

20,13 (n = 60)

22,32 (n = 44)

P1 : fin de la 1

année de prolongation

P2 : fin de la 2

année de prolongation

Tableau 12

Transition des valeurs du T2* cardiaque à partir des valeurs de départ de

l’étude de base jusqu’à la fin de la 2

e

année de prolongation (année 3)

Sous-groupe,

valeur T2* de

départ

Départ

n (%)

< 5 ms

n (%)

5 à < 10 ms

n (%)

10 à < 20 ms

n (%)

≥ 20 ms

n (%)

Manquants

n (%)

De > 5 à < 10 ms

(N = 39)

(100,0)

1 (2,6)

18 (46,2)

15 (38,5)

1 (2,6)

4 (10,3)

De 10 à < 20 ms

(N = 62)

(100,0)

4 (6,5)

16 (25,8)

40 (64,5)

2 (3,2)

Tous les patients

(N = 101)

(100,0)

1 (1,0)

22 (21,8)

31 (30,7)

41 (40,6)

6 (5,9)

Un essai visant à comparer le déférasirox à un placebo a été mené à double insu et avec répartition

aléatoire

auprès

patients

atteints

d’une

thalassémie

sans

dépendance

transfusionnelle

présentant une surcharge en fer. Les patients, qui étaient âgés d’au moins 10 ans, ont été répartis au

hasard dans une proportion de 2/1/2/1 entre les groupes recevant du déférasirox à 5 mg/kg/jour, du

déférasirox à 10 mg/kg/jour ou un placebo d’aspect identique.

L’indépendance transfusionnelle des patients était garantie par le fait qu’on leur avait interdit de

recevoir des transfusions sanguines au cours des 6 mois qui précédaient le début de l’essai et que

ceux dont l’état commandait des transfusions sanguines régulières durant l’essai ont été exclus. Le

diagnostic de surcharge en fer était posé lorsqu’au moment de la sélection, le taux sérique de

ferritine était > 300 mcg/L (deux mesures consécutives prises à au moins 14 jours d’intervalle) et

la CHF mesurée par IRM (grâce au R2) était ≥ 5 mg Fe/g ps. Tous les patients atteints d’une

thalassémie sans dépendance transfusionnelle ont été admis à l’essai, exception faite de ceux qui

Teva-Deferasirox

Page 42 de 58

étaient porteurs de l’allèle HbS (variante HbS-thalassémie β) ou qui étaient en état de subir une

phlébotomie.

tout,

sont

166 patients

été

répartis

aléatoirement.

caractéristiques

démographiques des quatre groupes étaient comparables. Les deux affections sous-jacentes les

plus

fréquentes

étaient

thalassémie β intermédiaire,

touchait

95 patients

(57,2 %),

l’HbE-thalassémie β, qui touchait 49 patients (29,5 %). On a noté une différence statistiquement

significative en faveur du déférasirox entre les groupes déférasirox et les groupes placebo quant au

paramètre d’évaluation principal de l’efficacité, soit la variation de la CHF entre le début de l’essai

et la semaine 52 (Tableau 13). De plus, on a observé une différence statistiquement significative

quant à l’effet entre les groupes déférasirox en faveur de la dose de 10 mg/kg/jour.

Tableau 13

Analyse

d’efficacité

principale – analyse

de

la

covariance

de

la

variation

absolue de la CHF (en mg Fe/g ps) entre le début de l’essai et la semaine 52

(ensemble d’analyse intégral)

Déférasirox

5 mg/kg/j

(N = 55)

Déférasirox

10 mg/kg/j

(N = 55

)

Placebo

(N = 56)

Variation par rapport aux valeurs de départ

Nombre de patients évaluables

Moyenne (méthode des moindres carrés)

-1,95

-3,80

0,38

Erreur-type

0,500

0,484

0,486

IC à 95 %

-2,94, -0,96

-4,76, -2,85

-0,59, 1,34

Différence entre le déférasirox et le placebo

Moyenne (méthode des moindres carrés)

-2,33

-4,18

Erreur-type

0,700

0,687

IC à 95 %

-3,89, -0,76

-5,71, -2,64

Valeur p (2)

0,001

< 0,001

Différence entre le déférasirox à 10 mg/kg et le

déférasirox à 5 mg/kg

Moyenne (méthode des moindres carrés)

-1,85

Erreur-type

0,695

IC à 95 %

-3,22, -0,48

Valeur p (3)

0,009

Les estimations sont tirées d’un modèle d’analyse de la covariance de la variation de la CHF entre le début de l’essai

et la semaine 52, dans lequel le traitement était un facteur et la CHF initiale était une covariable.

(1) Intervalles de confiance bilatéraux simultanés calculés au moyen du test de Dunnett.

(2) Valeur de p unilatérale calculée au moyen d’un test de Dunnett visant à vérifier l’hypothèse selon laquelle la

diminution moyenne de la CHF n’est pas plus marquée avec le déférasirox qu’avec le placebo (seuil de signification

alpha: 0,025).

(3) Valeur de p bilatérale calculée au moyen d’un test visant à vérifier l’hypothèse selon laquelle les variations de la

CHF observées dans les deux groupes déférasirox sont identiques (seuil de signification alpha : 0,05).

Dans les cas où l’on ne disposait pas de mesure de la CHF à la semaine 52, c’est la dernière mesure effectuée après le

début de l’essai qui a été reportée en aval.

Seuls les patients dont on connaissait la CHF initiale et au moins une mesure de la CHF effectuée après le début de

l’essai ont été pris en compte dans l’analyse.

Teva-Deferasirox

Page 43 de 58

Les résultats obtenus pour le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité ont été confirmés par

des analyses additionnelles ayant clairement mis en évidence une relation dose-effet. Ainsi, la

proportion de patients ayant obtenu une diminution de la CHF ≥ 3 mg Fe/g ps était plus importante

dans le groupe déférasirox à 10 mg/kg/jour (56,4 %) que dans le groupe déférasirox à 5 mg/kg/jour

(32,7 %).

En outre, on a observé une réduction ≥ 30 % de la CHF entre le début de l’essai et la

semaine 52 chez environ deux fois plus de patients du groupe déférasirox à 10 mg/kg/jour

(49,15 %) que de patients du groupe déférasirox à 5 mg/kg/jour (25,5 %). Enfin, après 1 an de

traitement, 27,3 % des patients du groupe déférasirox à 10 mg/kg/jour avaient une CHF inférieure

à 5 mg Fe/g ps, contre 14,5 % des patients du groupe déférasirox à 5 mg/kg/jour.

Trois grossesses ont été signalées parmi les 45 femmes aptes à procréer qui étaient traitées par le

déférasirox, dont une grossesse qui est survenue malgré la prise concomitante d’un contraceptif

oral.

TEVA-DEFERASIROX peut

diminuer

l’efficacité

contraceptifs

hormonaux

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie

TEVA-DEFERASIROX (déférasirox) est un chélateur du fer actif par voie orale. Le noyau du

déférasirox est un dérivé bis-hydroxyphényl-triazole substitué en N et fait partie d'une nouvelle

classe de chélateurs sélectifs du fer tridentés. Grâce à cette structure, la géométrie optimale des

atomes dotés d'une puissante capacité de liaison au fer favorise la formation de complexes

tridentés.

Pharmacodynamie

In vitro

L’affinité

sélectivité

déférasirox

pour

été

vérifiées

mesures

potentiométriques, des dosages spectrophotométriques et la voltammétrie cyclique. Le déférasirox

est doté d'une grande affinité pour le fer ferrique (Fe

), la constante d'affinité globale du

complexe 1:2 (un atome de fer et deux molécules de déférasirox) dans une solution aqueuse se

chiffrant à 36,9 (logβ

). Réciproquement, son affinité pour le Fe

est faible (14,0 [logβ

Dans une culture cellulaire comportant des myocytes du cœur de rat chargés en fer, le déférasirox

et la déféroxamine ont fait preuve d’une puissance comparable pour ce qui est d’éliminer le fer à

des concentrations pouvant atteindre 80 µmol/L, soit une concentration atteinte dans le plasma

humain après l’administration de doses efficaces.

In vivo

Plusieurs études chez les animaux ont fait état de la puissance et de la spécificité du déférasirox

quant à sa capacité à mobiliser le fer tissulaire et à favoriser son excrétion. Chez des rats ne

Teva-Deferasirox

Page 44 de 58

présentant aucune surcharge de fer et

ayant une canule insérée dans le cholédoque, des doses

orales uniques de 25, 50 et 100 mg/kg de déférasirox ont eu un effet rapide au cours des 3

premières heures suivant l'administration de l'agent. On a observé un effet prolongé sur l'excrétion

biliaire du fer, jusqu'à concurrence de plus de 24 heures aux doses les plus élevées (50 et

100 mg/kg). De plus, l'excrétion de fer était proportionnelle à la dose. L'efficacité de l'agent au

chapitre de l'excrétion du fer, qui se définissait comme la quantité de fer excrétée, sous forme de

pourcentage de la capacité théorique de liaison du fer par une dose donnée, était supérieure à celle

d'agents déjà étudiés (déféroxamine par voie sous-cutanée, de 2 à 4 % et L1 par voie orale, 2 %).

Elle s'établissait à 18,3 % pour la dose de 25 mg/kg, laquelle a produit l'effet le plus prononcé.

Chez des marmousets présentant une surcharge en fer qui recevaient 14, 28, 56 ou 112 mg/kg de

déférasirox, on a mesuré significativement plus de fer dans les fèces sous l'effet des doses de 56 et

de 112 mg/kg, même 2 jours après l'administration du déférasirox, ce qui corrobore l'effet prolongé

noté chez le rat. De plus, on a enregistré une hausse proportionnelle à la dose de l'excrétion de fer

et une efficacité supérieure du déférasirox, comparativement à d'autres chélateurs. Dans les deux

modèles

animaux,

majeure

partie

été

excrétée

dans

bile

(rat)

ou les

fèces

(marmouset), moins de 15 % de la quantité totale de fer ayant été récupérée dans l'urine. On peut

donc en conclure que la clairance du complexe s’effectue surtout par le foie.

Le fer radioactif administré par voie intraveineuse, sous forme de complexe déférasirox-fer a été

excrété dans les fèces. On peut donc en déduire que le complexe déférasirox-fer dans le sang

subirait également une clairance hépatique.

L'administration prolongée de déférasirox à des rats et à des marmousets a montré une extraction

efficace du fer dans le foie, principal site de stockage du fer dans l'organisme. Par contre, le

déférasirox n'a pas diminué les taux hépatiques de zinc et de cuivre chez le ouistiti. De même, les

taux rénaux de zinc et de cuivre n'ont pas subi de variation négative, tandis que le taux rénal de fer

a diminué d'environ 40 % chez les mâles et de 30 % chez les femelles sous l'effet de la plus forte

dose mise à l’essai (80 mg/kg).

Pharmacologie – Innocuité

Dans le cadre de l’évaluation de l’innocuité de l’agent, on a démontré que le déférasirox ne

favorise pas le captage du fer alimentaire chez le rat. On a mené une grande variété d'études

pharmacologiques visant à vérifier l'innocuité du déférasirox sur le comportement et les systèmes

cardiovasculaire, rénal et respiratoire.

Chez la souris, les effets du déférasirox sur le SNC comprenaient l'ataxie (≥ 100 mg/kg), des

tremblements

légers

tête

(1000 mg/kg)

effets

performance

lors

test

d'évitement passif (avec entrées de zone). Les dosages in vitro de la liaison aux récepteurs ont

révélé que le déférasirox à raison de 10 µmol/L n’interagit que légèrement avec les récepteurs

kaïnate et le site du canal ionique des récepteurs du NMDA.

Les examens rénaux réalisés chez le rat après l'administration de doses uniques maximales de

1000 mg/kg n'ont mis au jour aucun effet sur l'excrétion du Cl

, du Na+ et du K+ ni sur le volume

Teva-Deferasirox

Page 45 de 58

urinaire. L'administration intraduodénale du déférasirox à des doses maximales de 1000 mg/kg

chez le rat anesthésié n'a eu aucun effet sur la fréquence respiratoire, le volume courant et

ventilation-minute. Diverses études in vitro et in vivo ont été réalisées pour examiner les éventuels

effets cardiovasculaires du déférasirox.

Les données issues des études in vitro sur des pièces anatomiques cardiaques isolées (oreillette,

cœur ou fibres de Purkinje) n'ont fait ressortir aucune variation caractéristique. Lors d’une étude de

télémétrie menée in vivo chez le chien, le déférasirox a accéléré la fréquence cardiaque moyenne

seulement sous l’effet d’une exposition (C

) à une dose de 734 µmol/L. Aucune variation de

l’ECG n’a été observée lors d’études de toxicité chez le ouistiti après 4 semaines (130 mg/kg; C

de 127 à 135 µmol/L) ou après 39 semaines (80 mg/kg; C

de 64 à 81 µmol/L); Ni le dosage de

l'hERG ni l'étude chez le chien n'ont fait ressortir de signes d'une prolongation de l'intervalle QTc.

Pharmacocinétique

caractéristiques

pharmacocinétiques

sort

déférasirox

radiomarqué

radiomarqué, de ses métabolites et du complexe Fe-[déférasirox]

ont été examinés à fond chez la

souris, le rat, le chien et le marmouset de même que chez l’humain. Le sort du déférasirox semble

être comparable d'une espèce à une autre, y compris chez l'humain, les différences entre espèces

étant mineures.

degré

l’absorption

orale

biodisponibilité

déférasirox

été

étudiés

après

l’administration intraveineuse et orale de déférasirox radiomarqué au

chez la souris, le rat et le

marmouset

après

l'administration

déférasirox

radiomarqué

chez

chien

(voir

Tableau 14

Tableau 14

Paramètres pharmacocinétiques du déférasirox total

Humain

Marmouset

Rat

b, f

Dose orale unique (mg/kg)

~ 20

a

25

10

ASC (μmol·h/L)/(mg/kg)

35,5

8,72

2,71

(μmol/L)/(mg/kg)

1,53

1,85

0,76

Biodisponibilité (% de la dose)

73 ± 20

Déférasirox (% de l’ASC du

½α

du déférasirox (h)

11 ± 5

0,7 (t

½α

e, f

Humain

Marmouset

b, f

Dose intraveineuse (mg/kg)

1,65

ASC (μmol·h /L)/(mg/kg)

63,4

9,96

b, k

8,45

Vss (L/kg)

0,18

e, f

0,64

Clairance CL (mL/min/kg)

0,74

Taux d’extraction hépatique EH (%)

½α

du déférasirox (h)

4,1 ± 1,5

0,5 (t

e, f

Une dose orale de 1000 mg de déférasirox radiomarqué au

C a été administrée en suspension à boire dans de

l’eau à des patients atteints de thalassémie β dont le traitement avait atteint l’état d’équilibre (dose quotidienne

Teva-Deferasirox

Page 46 de 58

de 1000 mg de déférasirox non radiomarqué).

Les calculs se fondent sur l’équation suivante : déférasirox total = déférasirox libre + Fe-[déférasirox]

Multiplier les μmol/L ou les μmol·h/L par 373,37 pour obtenir des mcg/L ou des mcg·h/L, respectivement.

Volontaires sains, 130 mg, perfusion intraveineuse de 90 min vs 375 mg par voie orale.

Valeur très élevée, probablement en raison d’une contribution importante de la part du cycle entérohépatique qui

se manifeste lors de la phase d’élimination terminale après 8 heures.

Paramètre calculé par l’auteur.

= CL/débit plasmatique hépatique, où le débit plasmatique hépatique = débit sanguin hépatique

.

hématocrite

(HCT ~ 0,45)

0-72h

i : ASC

0-24 h

0,083-24 h

0,083-72 h

On a quantifié, grâce à des méthodes analytiques spécifiques et sensibles, le déférasirox, ses

métabolites et le complexe Fe-[déférasirox]

dans diverses matrices biologiques. Le déférasirox

administré par voie orale est rapidement et efficacement absorbé chez toutes les espèces étudiées, y

compris l’humain. La biodisponibilité orale est importante, sinon complète; on assiste à une hausse

surproportionnelle à la dose chez les rongeurs et les lapines, probablement en raison de la

saturation des processus d'élimination. Chez le ouistiti et l'humain, l'exposition générale au

déférasirox augmentait proportionnellement à la dose. Aucune accumulation inattendue ni aucune

différence

significative

entre

sexes

été

observée

chapitre

paramètres

pharmacocinétiques. Le déférasirox est le principal groupe fonctionnel actif présent dans la

circulation chez les animaux et l'humain. Il serait responsable de la majeure partie de l'élimination

de fer in vivo. Deux métabolites hydroxy du déférasirox (M1 et M2) capables de former des

complexes de fer in vitro auraient un effet négligeable sur la capacité globale d'excrétion de fer du

déférasirox.

Dans le sang, le déférasirox se retrouvait essentiellement dans le plasma chez l’humain et le chien

(≥ 90 %) et, dans une moindre mesure, chez le lapin, le ouistiti, le rat et la souris. On n'a observé

pour ainsi dire aucun captage du complexe déférasirox-fer par les globules sanguins. Chez toutes

les espèces, y compris l’humain, le déférasirox et son complexe de fer se sont liés dans une forte

proportion (98 à 99 %) aux protéines plasmatiques, et surtout à l'albumine sérique.

La distribution du déférasirox est typique des agents dotés d'un faible volume de distribution : le

déférasirox était distribué dans l'ensemble de l'organisme, mais surtout dans le compartiment

intravasculaire. Des taux substantiels ont été mesurés dans les organes du tube digestif et les

organes excréteurs. Une très faible proportion du déférasirox et/ou de ses métabolites ont traversé

la barrière hémato-encéphalique et

la barrière placentaire. Le déférasirox passait dans le lait

maternel, le rapport

lait:plasma pouvant atteindre un maximum de 20. Les ratons allaités étaient

nettement exposés au déférasirox. La distribution tissulaire chez les rejetons était qualitativement

semblable à celle des mères chez les modèles animaux. Aucune accumulation notable n'a été

observée dans aucun tissu ni organe du rat albinos et du rat pigmenté.

La biotransformation du déférasirox comprend surtout la glucuronidation (animaux et humains) et,

dans

moindre

mesure,

l'hydroxylation

catalysée

cytochrome P

principales

Teva-Deferasirox

Page 47 de 58

isoenzymes chez l’humain étant la CYP1A1, la CYP1A2 et la CYP2D6. La glucuronidation

directe du déférasirox en acyl-glucuronide (M3) dépend surtout de l'UGT1A1 et de l'UGT1A3. Les

interactions entre le déférasirox et d'autres médicaments métabolisés par les isoenzymes UGT sont

théoriquement possibles lorsque le deuxième médicament administré est surtout ou exclusivement

métabolisé

l'UGT1A1

l'UGT1A3.

Toute

inhibition

induction

isoenzymes

cytochrome P

lors de l'administration concomitante d'autres médicaments ne devrait pas influer

significativement sur les paramètres pharmacocinétiques du déférasirox. Le risque d'interactions

entre

déférasirox

d'autres

médicaments

administrés

concomitance,

soit

l'intermédiaire des isoenzymes du cytochrome P

ou du transport hépatique des anions, semble

faible. Selon les données dont on dispose à ce jour sur les paramètres pharmacocinétiques et le sort

du déférasirox chez les espèces animales et l’humain, le déférasirox semble avoir un très faible

potentiel d'induction des enzymes hépatiques chargées de la biotransformation des médicaments.

L'élimination du déférasirox et de ses métabolites est rapide et complète. Il n'a pas été possible de

mesurer l'élimination du complexe déférasirox-fer dans la bile et/ou les fèces en raison de son

instabilité

inhérente

dans

compartiments.

processus

clés

l'élimination

sont

biotransformation hépatique et l'élimination hépatobiliaire. L'élimination biliaire n'a pu être étudiée

que chez le rat, mais on tient pour acquis que les données obtenues s'appliquent aussi aux animaux

d'espèces supérieures et à l’humain. L'élimination hépatobiliaire peut avoir lieu, jusqu'à un certain

point, lors du premier passage. Des signes de recirculation entérohépatique du déférasirox et de ses

métabolites ont été observés. Le cycle entérohépatique peut être responsable de l'élimination

hépatobiliaire et de l'hydrolyse intestinale des glucuronides du déférasirox. Le déférasirox, ses

métabolites et le complexe de fer sont des anions et semblent être éliminés surtout dans la bile par

l'intermédiaire du transport hépatique canaliculaire des anions (comme le révèlent les données

obtenues

chez

déficient

Mrp2

[TR-]).

transporteurs

actifs

exprimés

dans

membranes canaliculaires des hépatocytes (p. ex.

Mrp2, Mxr [aussi appelé BCrp]) peuvent

participer à l'élimination du déférasirox, de ses métabolites et du complexe de fer.

TOXICOLOGIE

Études de toxicité aiguë

Des doses orales uniques de déférasirox de 1000 mg/kg chez la souris et d’au moins 500 mg/kg

chez le rat ont produit une morbimortalité. Des doses intraveineuses uniques de 150 mg/kg de

déférasirox chez la souris ont entraîné des cas de mortalité. La dose intraveineuse la plus élevée

ayant été administrée (75 mg/kg) n'a entraîné aucun cas de mortalité chez le rat.

Études de toxicité subaiguë

Chez le rat, des morts sont survenues à des doses d’au moins 200 mg/kg, lors de l’étude de

2 semaines, et à des doses de 100 mg/kg, lors de l’étude de 4 semaines. On a noté des signes d'une

diminution de la concentration tissulaire en fer de même que des variations des paramètres

hématologiques typiques des effets d'un chélateur du fer puissant. Les examens histopathologiques

Teva-Deferasirox

Page 48 de 58

ont mis au jour une vacuolisation cytoplasmique dans les tubules corticaux du rein et dans le tube

digestif lors des deux études. Une diminution de l'hématopoïèse dans la rate ainsi qu'une déplétion

lymphoïde splénique sont apparues après 2 semaines d'administration. Tous ces effets étaient

réversibles après une période sans administration de l'agent. Lors d'études exploratoires chez le rat

au cours desquelles les animaux ont reçu une surcharge en fer ou une alimentation riche en fer, les

observations se limitaient aux effets pharmacologiques sur les concentrations tissulaires et sériques

en fer.

Lors d'études de 2 et de 4 semaines chez le marmouset, une diminution de la concentration

tissulaire en fer a été observée à toutes les doses de déférasirox. Les effets sur l'hématopoïèse

étaient évidents à la dose de 400 mg/kg après 2 semaines d'administration et à la dose de

130 mg/kg après 4 semaines de traitement; il s'est produit une dégénérescence vacuolaire des

tubules corticaux du rein aux doses de 200 mg/kg et de 130 mg/kg lors des études de 2 et de

4 semaines,

respectivement.

vacuolisation

cellules

canaux

biliaires

inflammation marquée de l'épithélium de la vésicule biliaire s'accompagnant d'une fibrose de la

paroi de la vésicule biliaire et d'une hyperplasie vacuolaire de l'épithélium sont apparues chez un

seul animal recevant la dose de 130 mg/kg après 4 semaines de traitement. Tous les effets étaient

réversibles après une période sans administration de l'agent. Dans le cadre d'une étude exploratoire

de 2 semaines menée chez des marmousets ayant préalablement reçu une charge de fer, aucun effet

lié à la prise du déférasirox n'a été observé. L'administration de suppléments alimentaires de fer

chez le marmouset n'a pas atténué les effets du déférasirox.

Études de toxicité à long terme

Lors d’une étude de 26 semaines sur l’administration orale de doses de 0, 30, 80 ou 180 mg/kg à

des rats qui recevaient des suppléments alimentaires de fer, on a constaté des morts à la dose de

180 mg/kg.

cataractes,

caractérisées

dégénérescence

fragmentation

lenticulaires, la formation de vacuoles et/ou une hyperplasie lenticulaire épithéliale, sont apparues

aux doses de 80 mg/kg ou plus. Des anomalies lenticulaires précoces ont pu être observées à la

dose de 30 mg/kg. Des cas de vacuolisation cytoplasmique de l'épithélium tubulaire du cortex

rénal

hématopoïèse

splénique

sont

produits

dose

180 mg/kg.

ulcération/érosion de l'estomac glandulaire est apparue aux doses de 80 mg/kg et plus. Exception

faite

cataractes

lenticulaires,

tous

effets

étaient

réversibles

après

période

sans

administration de l'agent.

L'administration orale de déférasirox à des ouistitis pendant 39 semaines à raison de 0, 20, 40 ou

80 mg/kg s'est soldée par la mort de certains animaux du groupe recevant la dose de 80 mg/kg. Les

données histopathologiques dans ce groupe ont fait état d'une vacuolisation des cellules des canaux

biliaires, une vacuolisation et/ou une dégénérescence des tubules corticaux du rein et une dilatation

des tubules médullaires.

Fertilité

Teva-Deferasirox

Page 49 de 58

Le déférasirox administré à des doses orales pouvant atteindre 75 mg/kg/jour (soit une exposition

[ASC

plasmatique]

inférieure

l’exposition

maximale

chez

l’humain)

n’a

aucun

effet

indésirable sur la fertilité ni la reproduction des rats mâles et femelles.

Reproduction et tératologie

Le déférasirox n’a pas eu d’effet tératogène chez des rats et des lapins ayant reçu des doses

pouvant

atteindre

dépasser

doses

maximales

tolérées.

hausse

anomalies

squelettiques a été observée chez le rat à des doses maternotoxiques de 100 mg/kg/jour, ce qui

correspondait à une exposition médicamenteuse (ASC plasmatique) semblable à l'exposition

maximale chez l’humain. Aucun effet indésirable sur le développement fœtal ne s'est produit chez

le lapin à des doses maternotoxiques de 50 mg/kg/jour, soit

une exposition médicamenteuse

correspondant à environ 30 % de l'exposition maximale chez l’humain.

Dans le cadre d'une étude chez le rat visant à évaluer les effets sur le développement prénatal et

postnatal, les animaux ont reçu des doses pouvant atteindre 90 mg/kg/jour, soit

une dose létale

pour les rates, du début de la gestation à la fin de l'allaitement. Ce traitement s'est soldé par

l'augmentation du nombre de ratons mort-nés et une diminution du poids des ratons à la naissance.

Mutagenèse

On a obtenu des résultats négatifs lors de l’épreuve d’Ames et du test d’aberration chromosomique

in vitro sur des lymphocytes humains issus du sang périphérique. On a toutefois obtenu des

résultats positifs lors d'un test du micronoyau in vitro (lignée cellulaire V79) et lors d'un test du

micronoyau in vivo chez le rat (moelle osseuse), ce qui peut être attribuable à une modification de

l'hématopoïèse secondaire à la chélation du fer. Aucune réponse n'a été observée lors d'un autre

test du micronoyau in vivo chez le rat (foie) à des doses maximales de 250 mg/kg.

Carcinogenèse

Le déférasirox n’a pas eu d’effet carcinogène lors d’une étude de 104 semaines chez le rat Wistar

ni lors d’une étude de 26 semaines chez la souris transgénique hétérozygote p53+/- qui recevait

une alimentation enrichie en fer.

Lors de l'étude sur la carcinogenèse chez le rat, on a administré le déférasirox pendant 2 ans à des

doses pouvant atteindre 60 mg/kg/jour, ce qui a entraîné une exposition plasmatique correspondant

à 28 à 39 % de l'exposition chez l’humain à la dose de 20 mg/kg selon l’ASC

0-24 h

plasmatique.

Lors de l'étude de carcinogenèse sur

l'administration du produit par voie orale chez la souris

transgénique hétérozygote p53+/-, les animaux ont reçu des doses maximales de 200 mg/kg/jour

(mâles)

300 mg/kg/jour

(femelles)

pendant

26 semaines,

entraînant

exposition

plasmatique correspondant, respectivement, à 122 % et à 210 % de l'exposition chez l’humain à la

dose de 20 mg/kg, selon l’ASC

0-24 h

plasmatique.

Teva-Deferasirox

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Étude de carcinogenèse de 104 semaines

Aucune lésion néoplasique ou non néoplasique liée au déférasirox n’a été mise au jour.

Étude de carcinogenèse de 26 semaines chez la souris transgénique

Aucune lésion néoplasique liée au déférasirox n’a été observée. Les lésions non néoplasiques

survenues chez la souris étaient généralement semblables à celles qui avaient été observées lors de

l'étude

toxicité

26 semaines

chez

comprenaient

l'hyperplasie

biliaire

l'inflammation périportale.

Teva-Deferasirox

Page 51 de 58

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43. Étude de biodisponibilité comparative portant sur une dose unique de deux préparations de

déférasirox en comprimés à dissoudre de 500 mg menée chez des sujets à jeun. Données

internes de Teva Canada Limitée.

44. Monographie d’EXJADE*, Novartis Pharma Canada inc., numéro de contrôle : 207864,

date de révision : 23 octobre 2017.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

TEVA-DEFERASIROX

Comprimés à dissoudre de déférasirox pour suspension orale

125 mg, 250 mg et 500 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de TEVA-DEFERASIROX et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un

résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents

au sujet de TEVA-DEFERASIROX. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

Conservez

feuillet

vous

souhaiteriez

lire

nouveau. Ce médicament a été prescrit pour votre usage personnel

ou celui de votre enfant. N’en donnez à personne d’autre et ne le

prenez pas pour traiter d’autres maladies.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

TEVA-DEFERASIROX est employé pour traiter une surcharge

chronique en fer chez :

les adultes et les enfants âgés de 6 ans ou plus qui reçoivent

des transfusions sanguines pour le traitement de l’anémie;

les enfants âgés de 2 à 5 ans qui reçoivent des transfusions

pour le traitement de l’anémie et qui ne peuvent être traités de

façon adéquate par la déféroxamine;

les adultes et les enfants âgés de 10 ans ou plus atteints de

thalassémie qui n’ont pas besoin de transfusions sanguines

régulières pour le traitement de leur anémie.

Les effets de ce médicament :

TEVA-DEFERASIROX est un chélateur du fer servant à éliminer

l’excès de fer dans les tissus de l’organisme (qu’on appelle aussi

une surcharge en fer) et réduisant ainsi le risque de lésion des

organes causée par une surcharge en fer.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Si vous êtes allergique (hypersensible) au déférasirox ou à

l’un ou l’autre des ingrédients (surtout le lactose) entrant

dans la composition des comprimés TEVA-DEFERASIROX

(voir la section « Les ingrédients non médicinaux sont : »

ci-après).

Si vous êtes atteint d’une grave maladie du rein.

Si vous souffrez d’un syndrome myélodysplasique (SMD) à

risque élevé ou d’un cancer à un stade avancé.

Si votre numération plaquettaire est basse (< 50 × 10

/L).

L’ingrédient médicinal est :

Le déférasirox, le principe actif.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Cellulose microcristalline, crospovidone, lactose monohydraté,

laurylsulfate de sodium, povidone, silice colloïdale et stéarate de

magnésium.

Les formes pharmaceutiques sont :

TEVA-DEFERASIROX est offert sous forme de comprimés à

dissoudre pour suspension orale. Chaque comprimé contient

125 mg, 250 mg ou 500 mg de déférasirox.

Chaque emballage contient 30 comprimés à dissoudre

conditionnés dans des plaquettes alvéolées.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

TEVA-DEFERASIROX doit être prescrit par un médecin

expérimenté dans le traitement de la surcharge en fer chronique

causée par des transfusions sanguines.

L’emploi de TEVA-DEFERASIROX n’a pas été étudié chez des

patients atteints de graves problèmes de rein ou de foie

(insuffisance rénale ou hépatique).

Parmi les effets indésirables graves associés à l’emploi

de TEVA-DEFERASIROX, mentionnons :

l’insuffisance rénale aiguë;

l’insuffisance hépatique (du foie); et

ulcère

saignements

dans

l’estomac

intestins.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser TEVA-DEFERASIROX si :

vous

avez

graves

problèmes

cardiaques

(insuffisance

cardiaque aiguë);

vous avez un ulcère ou des saignements dans l’estomac ou

les intestins;

vous avez des problèmes de foie ou de rein;

vous êtes atteint(e) d’une grave intolérance au lactose (sucre

du lait). TEVA-DEFERASIROX contient du lactose;

vous avez des troubles de la vue (yeux);

vous avez des troubles de l’audition (ouïe);

vous avez des troubles sanguins (faible taux de plaquettes ou

de globules blancs);

vous avez un problème de peau.

Au cours du traitement avec TEVA-DEFERASIROX, avisez

immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si les

symptômes suivants se manifestent :

Éruptions cutanées, rougeurs, douleur, enflure ou formation

de cloques sur les lèvres, sur les yeux ou dans la bouche,

desquamation (peau qui pèle), fièvre élevée et symptômes

semblables à ceux de la grippe et enflure des ganglions.

pareil cas, votre médecin pourrait

décider de cesser votre

traitement.

Patients âgés (de 65 ans ou plus) :

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les patients âgés peuvent présenter une fréquence d’effets

indésirables plus élevée que les patients plus jeunes. Ils doivent

donc faire l’objet d’une surveillance étroite par leur médecin et il

est possible que la dose soit ajustée si des effets indésirables se

manifestent.

Enfants et adolescents (de 2 à 16 ans) :

La croissance et le développement des enfants et des adolescents

doivent être surveillés durant le traitement.

Grossesse et allaitement :

TEVA-DEFERASIROX ne doit pas être pris durant la grossesse à

moins d’une nécessité absolue. Si vous êtes enceinte ou pensez

l’être, parlez-en à votre médecin. TEVA-DEFERASIROX peut

diminuer l’effet des contraceptifs hormonaux, et vous risquez de

devenir enceinte si vous prenez un contraceptif hormonal.

Il n’est pas recommandé d’allaiter durant l’emploi de TEVA-

DEFERASIROX.

Conduite d’un véhicule et manipulation d’outils ou de

machines :

Si vous vous sentez étourdi après avoir pris TEVA-

DEFERASIROX, ne conduisez pas de véhicule et ne manipulez

pas d’outil ni de machine jusqu’à ce que vous vous sentiez de

nouveau normal.

Vous devrez subir régulièrement des tests sanguins et urinaires

avant et pendant votre traitement par TEVA-DEFERASIROX.

Vous aurez peut-être aussi à passer des examens d’imagerie par

résonance magnétique (IRM). Ces tests permettront de mesurer la

quantité de fer dans votre organisme (taux de ferritine) afin

d’évaluer l’efficacité du traitement par TEVA-DEFERASIROX.

Ils permettront aussi de surveiller le fonctionnement de vos reins

(taux sanguin de créatinine, dépistage de protéines dans les

urines) et de votre foie (taux sanguin de transaminases, de

bilirubine et de phosphatases alcalines). Votre médecin tiendra

compte des résultats de ces tests pour déterminer la dose de

TEVA-DEFERASIROX qui vous convient le mieux et déterminer

quand vous devrez cesser de prendre ce médicament.

Par mesure de précaution, vous subirez des examens de la vue et

de l’audition avant le début du traitement, et périodiquement par la

suite.

La sûreté de TEVA-DEFERASIROX administré en association

avec d’autres chélateurs du fer n’a pas été établie.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Si vous prenez ou avez pris récemment des médicaments vendus

avec ou sans ordonnance, des vitamines ou des produits naturels,

veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Certains

médicaments peuvent interagir avec TEVA-DEFERASIROX.

Il ne faut pas prendre d’antiacides (médicaments employés

contre les brûlures d’estomac) contenant de l’aluminium au

même moment de la journée que TEVA-DEFERASIROX.

Il est particulièrement important de dire à votre médecin si

vous prenez l’un ou l’autre des médicaments suivants :

la cyclosporine (utilisée en cas de greffe pour prévenir le

rejet ou pour toute autre raison);

la simvastatine (pour abaisser le taux de cholestérol);

les contraceptifs hormonaux (pour prévenir la grossesse);

certains médicaments contre la douleur ou anti-

inflammatoires (p. ex. l’acide acétylsalicylique [aspirine],

l’ibuprofène et les corticostéroïdes);

les bisphosphonates oraux (pour traiter l’ostéoporose);

les anticoagulants (pour prévenir ou traiter les caillots de

sang);

le répaglinide (utilisé dans le traitement du diabète);

la rifampicine (utilisée dans le traitement de la tuberculose);

le paclitaxel (utilisé dans le traitement du cancer);

la phénytoïne, le phénobarbital (utilisés dans le traitement de

l’épilepsie);

le ritonavir (utilisé dans le traitement de l’infection par le

VIH);

la cholestyramine (utilisée principalement pour la réduction

du taux de cholestérol); et

la théophylline (utilisée dans le traitement des maladies

respiratoires comme l’asthme).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez toujours TEVA-DEFERASIROX exactement comme vous

l’a prescrit le médecin. Si vous n’êtes pas sûr, consultez votre

médecin ou votre pharmacien.

Dose habituelle :

Chez les patients qui reçoivent régulièrement des transfusions

sanguines :

Dose quotidienne initiale : 10 mg, 20 mg ou 30 mg par

kilogramme de poids corporel.

Dose quotidienne maximale recommandée : 30 mg par

kilogramme de poids corporel.

Chez les patients qui souffrent de thalassémie et qui n’ont pas

besoin de transfusions sanguines régulières :

Dose quotidienne initiale : 10 mg par kilogramme de poids

corporel.

Dose quotidienne maximale recommandée : 20 mg par

kilogramme de poids corporel.

Selon votre réponse au traitement, votre médecin pourra

augmenter ou réduire la dose par la suite.

Quand prendre TEVA-DEFERASIROX

Prenez TEVA-DEFERASIROX 1 fois par jour, tous les

jours, environ à la même heure chaque jour.

TEVA-DEFERASIROX doit être pris à jeun.

Attendez au moins 30 minutes avant de prendre votre

premier repas de la journée.

Comment prendre TEVA-DEFERASIROX

Déposez le ou les comprimés dans un verre d’eau, de jus

d’orange ou de jus de pomme (100 mL pour les doses de

moins de 1 g et 200 mL pour les doses de plus de 1 g).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Remuez jusqu’à ce que le ou les comprimés soient

complètement dissous. Le liquide prendra alors une

apparence trouble.

Buvez tout le contenu du verre. Ajoutez ensuite un peu d’eau

ou de jus dans le verre pour récupérer ce qui reste au fond du

verre, puis buvez.

Ne pas dissoudre les comprimés dans des boissons gazéifiées ni

dans du lait.

Ne pas croquer, ni couper, ni écraser les comprimés. Ne pas

avaler les comprimés entiers.

Surdosage :

Si vous prenez une trop forte dose de TEVA-DEFERASIROX

ou si quelqu’un d’autre prend votre médicament par erreur, vous

ou cette personne devez consulter immédiatement un médecin,

vous rendre à l’hôpital ou communiquer avec un centre

antipoison. Apportez l’emballage de TEVA-DEFERASIROX

avec vous pour le montrer au personnel médical. Il se pourrait

que vous ayez besoin de soins médicaux.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous

constatez votre oubli ce jour-là. Prenez la dose suivante selon

l’horaire prévu. Ne prenez pas de double dose le lendemain de

votre oubli pour vous rattraper. Ne prenez jamais plus de 1 dose

par jour.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Comme c’est le cas pour tous les médicaments, TEVA-

DEFERASIROX peut causer des effets secondaires.

Certains effets secondaires sont fréquents.

Ces effets secondaires peuvent toucher entre 1 et 10 patients sur

100.

Troubles digestifs, comme les nausées, les vomissements, la

diarrhée, les maux de ventre, les ballonnements, la

constipation, l’indigestion;

Éruption cutanée;

Maux de tête.

D’autres effets secondaires sont peu fréquents.

Ces effets secondaires peuvent toucher moins de 1 patient sur

100.

Étourdissements;

Fièvre;

Mal de gorge;

Enflure des bras ou des jambes;

Modification de la couleur de la peau;

Anxiété;

Trouble du sommeil;

Fatigue;

Trouble de l’audition;

Trouble de la vue (cataractes prématurées);

Ulcère et/ou saignement gastrique ou intestinal;

Trouble du foie;

Présence de sang et/ou de protéines dans les urines;

Perte de cheveux.

On vous fera passer des tests sanguins pendant le traitement par

TEVA-DEFERASIROX. Votre médecin vérifiera le bon

fonctionnement de vos reins et de votre foie ainsi que votre

formule sanguine.

Le médecin voudra également vérifier votre vue et votre audition

durant le traitement par TEVA-DEFERASIROX.

Vous pourriez ressentir d’autres effets secondaires que ceux qui

sont mentionnés dans ce dépliant. Si un effet secondaire vous

inquiète ou vous cause un malaise, veuillez en parler avec votre

médecin ou votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre médecin

ou votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et appelez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Dans les cas

graves

seulement

Dans tous

les cas

Peu fréquents

Vision trouble ou floue

Trouble de l’audition

Douleur intense dans la

partie supérieure de

l’estomac (signe de

pancréatite)

Vomissement de sang et/ou

selles noires

Douleurs abdominales ou

brûlures d’estomac

fréquentes (signes d’ulcères),

en particulier après avoir

mangé ou pris le médicament

Rares

Insuffisance rénale aiguë

(trouble rénal grave), baisse

de la production d’urine

(signe d’un trouble rénal)

Difficulté à respirer, éruption

cutanée, étourdissements ou

enflure du visage et de la

gorge (signes d’une réaction

allergique)

Brûlures d’estomac

fréquentes

Perte partielle de la vue

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre médecin

ou votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

Éruptions cutanées,

rougeurs, douleur, cloques

se formant sur les lèvres, les

yeux ou dans la bouche,

peau qui pèle, fièvre élevée,

symptômes de grippe et

enflure des ganglions

(signes d’une grave réaction

cutanée)

Très rares

Somnolence, douleur dans la

partie supérieure droite de

l’abdomen, jaunissement ou

intensification de la

coloration jaunâtre de la peau

ou du blanc des yeux, et

coloration foncée des urines

(signes d’un trouble du foie)

Fréquence inconnue

Rupture de la paroi de

l’estomac ou de l’intestin,

susceptible de causer de la

douleur et des nausées

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de TEVA-

DEFERASIROX, veuillez communiquer avec votre médecin ou

votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Garder ce médicament hors de la portée et de la vue des

enfants et des animaux de compagnie.

Ne pas utiliser TEVA-DEFERASIROX après la date de

péremption imprimée sur l’emballage ou sur la boîte, après

les lettres EXP. La date de péremption correspond au dernier

jour du mois.

Conserver à la température ambiante, entre 15 °C et 30 °C.

Conserver le médicament dans son emballage d’origine pour

le protéger de l’humidité.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés

associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des

deux façons suivantes :

en visitant le site Web consacré à la déclaration des

effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour savoir comment faire une

déclaration en ligne, par courrier ou par télécopieur;

en composant sans frais le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer le présent document et la monographie

complète du produit, rédigée pour les professionnels de la santé,

en communiquant avec Teva Canada Limitée de l’une des

manières suivantes :

Téléphone : 1-800-268-4127, poste 3

Courriel : druginfo@tevacanada.com

Télécopieur : 1-416-335-4472

Le présent dépliant a été rédigé par :

Teva Canada Limitée

30 Novopharm Court

Toronto (Ontario)

Canada M1B 2K9

www.tevacanada.com

Dernière révision : 9 janvier 2018

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