SINGULAIR Granules

SINGULAIR

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(montélukast sodique)

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

SINGULAIR

montélukast (sous forme de montélukast sodique)

comprimés de montélukast

10 mg

comprimés à croquer de montélukast

4 mg et 5 mg

granulés de montélukast pour administration orale

sachets de granulés à 4 mg

Antagoniste des récepteurs des leucotriènes

www.organon.ca

Organon Canada Inc.

16766, route Transcanadienne

Kirkland, Quebec

H9H 4M7

Numéro de la demande: 250712

Date de révision:

le 5 mai 2021

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................13

SURDOSAGE....................................................................................................................14

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................15

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ....................................................................................19

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................21

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................21

ÉTUDES CLINIQUES ......................................................................................................22

TOXICOLOGIE ................................................................................................................28

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................30

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................32

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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SINGULAIR

comprimés de montélukast, comprimés à croquer de montélukast,

granulés de montélukast pour administration orale

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

posologique/

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à

10 mg

Comprimés à 10 mg enrobés par film : cellulose

microcristalline, cire de carnauba, croscarmellose

de sodium, dioxyde de titane,

hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de

lactose (89,3 mg), oxyde de fer jaune, oxyde de fer

rouge et stéarate de magnésium.

Comprimés à

croquer à 4 mg et

5 mg

Comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg : arôme de

cerise, aspartame, cellulose microcristalline,

croscarmellose de sodium, hydroxypropylcellulose,

mannitol, oxyde de fer rouge et stéarate de

magnésium.

Granulés à 4 mg

Granulés à 4 mg : hydroxypropylcellulose,

mannitol et stéarate de magnésium.

Phénylcétonurie : Les comprimés à croquer

SINGULAIR

à 4 mg et à 5 mg contiennent

0,674 mg et 0,842 mg de phénylalanine,

respectivement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Asthme

SINGULAIR

(montélukast sodique) est indiqué chez les adultes et les enfants de 2 ans et

plus pour la prévention et le traitement à long terme de l’asthme, y compris la prévention des

symptômes diurnes et nocturnes, et le traitement des patients asthmatiques souffrant

d’intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS).

SINGULAIR

peut être administré seul ou en association avec d’autres médicaments utilisés

dans le traitement d’entretien de l’asthme chronique. SINGULAIR

peut être administré

conjointement avec des corticostéroïdes en inhalation en vue d’obtenir des effets additifs qui

permettent de maîtriser l’asthme ou de réduire la dose du corticostéroïde en inhalation tout en

maintenant la stabilité clinique du patient.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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Chez les patients qui continuent d’éprouver des symptômes d’asthme, SINGULAIR

peut être

une option thérapeutique additionnelle après un traitement initial avec un bêta

-agoniste à courte

durée d’action au besoin, un corticostéroïde en inhalation ou encore un corticostéroïde en

inhalation et un bêta

-agoniste à action prolongée.

Chez les adultes, SINGULAIR

peut être une option thérapeutique après un traitement avec un

bêta

-agoniste à courte durée d’action au besoin lorsque les patients continuent d’éprouver des

symptômes et qu’ils ne peuvent ou ne veulent pas utiliser un inhalateur ou qu’ils préfèrent ne pas

être traités avec un corticostéroïde en inhalation.

Chez les enfants, SINGULAIR

peut être une option thérapeutique après un traitement avec un

bêta

-agoniste à courte durée d’action au besoin lorsque les patients continuent d’éprouver des

symptômes et qu’ils ne peuvent utiliser leur inhalateur de façon appropriée.

SINGULAIR

n’est pas indiqué pour le soulagement des crises d’asthme aigu (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Bronchoconstriction provoquée par l’exercice

SINGULAIR

est indiqué pour le traitement de la bronchoconstriction provoquée par l’exercice

chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus atteints d’asthme.

Rhinite allergique saisonnière

SINGULAIR

est indiqué pour le soulagement des symptômes de la rhinite allergique

saisonnière chez les patients de 15 ans et plus. SINGULAIR

doit seulement être considéré

lorsque les autres traitements ne sont pas efficaces ou ne sont pas tolérés.

Enfants (< 2 ans) : D’après les données fournies et examinées par Santé Canada, l’innocuité et

l’efficacité de SINGULAIR

chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies; par

conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les personnes

âgées de 65 ans et plus.

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants

du produit. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

MISE EN GARDE : EFFETS NEUROPSYCHIATRIQUES GRAVES

Des effets neuropsychiatriques (NP) graves ont été rapportés chez des patients traités

avec SINGULAIR

. Les types d’événements signalés étaient extrêmement variables

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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et comprenaient notamment : agitation, agressivité, dépression, troubles du sommeil,

pensées et comportement suicidaires (y compris le suicide). Les mécanismes qui sous-

tendent les effets NP associés à l’utilisation de SINGULAIR

ne sont pas bien compris

pour l’instant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En raison du risque d’effets NP, les bienfaits de SINGULAIR

chez certains patients

pourraient ne pas être supérieurs aux risques encourus, surtout lorsque les symptômes

de la maladie sont légers et qu’ils peuvent être bien maîtrisés avec d’autres traitements

(voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il faut réserver l’utilisation de

SINGULAIR

aux patients atteints de rhinite allergique qui ne répondent pas de façon

satisfaisante ou qui sont intolérants aux autres traitements. Chez les patients atteints

d’asthme ou de bronchoconstriction provoquée par l’exercice, il faut prendre en compte

les bienfaits et les risques de SINGULAIR

avant de le prescrire.

Les bienfaits et les risques de SINGULAIR

doivent être discutés avec les patients et les

aidants au moment de le prescrire. Il faut conseiller aux patients et/ou aux aidants de

rester à l’affût de tout changement de comportement ou de tout nouveau symptôme NP

pendant la prise de SINGULAIR

. Si un changement de comportement est observé,

si de nouveaux symptômes NP apparaissent ou si des pensées et/ou des comportements

suicidaires se manifestent, il faut recommander au patient de cesser de prendre

SINGULAIR

et de communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Renseignements à transmettre au patient

On doit conseiller aux patients de prendre SINGULAIR

chaque jour, tel qu’il est prescrit, aussi

bien durant les périodes sans symptômes que durant les épisodes d’aggravation de l’asthme, et de

communiquer avec leur médecin si l’asthme n’est pas bien maîtrisé. On doit informer les patients

que SINGULAIR

n’est pas indiqué pour le traitement des crises d’asthme aigu. Les patients

doivent avoir à portée de la main un médicament de secours approprié.

Comprimés à croquer

Phénylcétonurie : Il faut informer les patients atteints de phénylcétonurie que les comprimés

à croquer à 4 mg et à 5 mg contiennent respectivement 0,674 mg et 0,842 mg de phénylalanine

(un composant de l’aspartame) par comprimé.

Généralités

On n’a pas encore établi l’efficacité de SINGULAIR

administré par voie orale dans le

traitement des crises d’asthme aigu. Par conséquent, SINGULAIR

ne doit pas être utilisé

pour le traitement des crises d’asthme aigu. On doit aviser les patients d’avoir à leur portée

un médicament de secours approprié.

Bien que l’on puisse réduire progressivement la dose du corticostéroïde en inhalation sous

surveillance médicale, on ne doit pas substituer brusquement SINGULAIR

aux corticostéroïdes

oraux ou en inhalation.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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Lorsqu’on prescrit SINGULAIR

pour la prévention de la bronchoconstriction provoquée

par l’exercice, il faut aviser les patients d’avoir toujours, à leur portée, un médicament de

secours approprié.

Les patients qui présentent une intolérance connue à l’AAS doivent éviter de prendre de l’AAS

ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens lorsqu’ils suivent un traitement avec SINGULAIR

Bien que SINGULAIR

soit efficace pour améliorer la fonction des voies aériennes chez les

patients asthmatiques qui présentent une intolérance connue à l’AAS, le médicament ne semble

pas atténuer la bronchoconstriction provoquée par l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires

non stéroïdiens chez ce type de patients.

Effets neuropsychiatriques rapportés après la commercialisation du produit

Des effets neuropsychiatriques graves ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et

des enfants traités au moyen de SINGULAIR

. Parmi les effets indésirables rapportés avec

SINGULAIR

après la commercialisation du produit, on compte agitation, comportement

agressif ou hostilité, anxiété, dépression, désorientation, troubles de l’attention, rêves bizarres,

dysphémie (bégaiement), hallucinations, insomnie, irritabilité, troubles de la mémoire,

symptômes obsessifs-compulsifs, instabilité psychomotrice, somnambulisme, pensées et

comportement suicidaires (y compris suicide), tic et tremblements. Les détails cliniques de

certains rapports concernant SINGULAIR

concordent avec un effet attribuable au médicament.

Ces effets neuropsychiatriques ont été signalés chez des patients qui présentaient ou non des

antécédents de troubles psychiatriques. Les effets neuropsychiatriques ont surtout été signalés

pendant le traitement avec SINGULAIR

, mais certains ont été signalés après son abandon.

Selon les données disponibles, il est difficile de mesurer l’ampleur du risque d’effets

neuropsychiatriques lié à l’utilisation de SINGULAIR

ou de cerner les facteurs de risque

de ces effets.

Les médecins doivent discuter des bienfaits et des risques liés à l’utilisation de SINGULAIR

avec les patients et les aidants au moment de le prescrire. Il faut conseiller aux patients et/ou aux

aidants de rester à l’affût de tout changement de comportement ou de tout nouveau symptôme

neuropsychiatrique pendant la prise de SINGULAIR

. Si un changement de comportement est

observé, si de nouveaux symptômes neuropsychiatriques apparaissent ou si des pensées et/ou des

comportements suicidaires se manifestent, il faut recommander au patient de cesser de prendre

SINGULAIR

et de communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé. Dans de

nombreux cas, les symptômes ont disparu après l’interruption du traitement avec SINGULAIR

toutefois, dans certains cas, les symptômes ont persisté après l’abandon du traitement avec

SINGULAIR

. Il faut donc surveiller les patients et leur fournir les soins dont ils ont besoin

jusqu’à ce que les symptômes aient disparu. Dans un tel cas, les médecins doivent évaluer

attentivement les risques et les bienfaits liés à la poursuite d’un traitement avec SINGULAIR

Affections à éosinophiles

Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent SINGULAIR

peuvent présenter une

éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant

avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), auparavant nommée syndrome

de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action générale.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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On a signalé que ces troubles survenaient indépendamment de la réduction ou de l’arrêt d’une

corticothérapie. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie, d’éruption

cutanée associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes pulmonaires, de

complications cardiaques et de neuropathie (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On n’a pas établi

de relation de cause à effet entre SINGULAIR

et ces affections sous-jacentes.

Fonctions hépatique/biliaire

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée

et présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme du

montélukast qui s’est traduite par une hausse moyenne d’environ 41 % de l’aire sous la courbe

(ASC) des concentrations plasmatiques du médicament, à la suite de l’administration d’une

dose unique de 10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue

comparativement à celle observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de

7,4 heures). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients qui présentent une

insuffisance hépatique légère ou modérée. On ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet

du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade de Child-Pugh > 9).

Surveillance après la commercialisation : Selon les données de surveillance après la

commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients

traités avec SINGULAIR

. De telles élévations se sont généralement révélées asymptomatiques

et transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été rapportés, bien

qu’aucun cas de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au traitement avec

SINGULAIR

(voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Femmes enceintes : SINGULAIR

ne doit être utilisé durant la grossesse que s’il est jugé

indispensable. Les données publiées issues d’études de cohortes prospectives et rétrospectives

visant à évaluer le risque d’anomalies congénitales majeures chez des femmes enceintes traitées

au moyen du montélukast n’ont pas permis d’établir un risque lié au médicament. Les études

disponibles présentent des limites de nature méthodologique, notamment la petite taille des

échantillons, la collecte rétrospective des données (dans certains cas) et la non-uniformité des

groupes de comparaison.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si SINGULAIR

est excrété dans le lait maternel humain.

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, on doit

user de prudence lorsqu’on prescrit SINGULAIR

à une femme qui allaite.

Enfants (< 15 ans) : L’innocuité et l’efficacité de SINGULAIR

ont été confirmées dans des

études adéquates et bien contrôlées chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans. Dans ce groupe

d’âge, les profils d’innocuité et d’efficacité du médicament sont semblables à ceux observés chez

les adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études

cliniques et RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – ÉTUDES CLINIQUES).

L’innocuité des comprimés à croquer SINGULAIR

à 4 mg chez les enfants asthmatiques de

2 à 5 ans a été démontrée dans une étude de 12 semaines, menée à double insu et contrôlée par

placebo, englobant 689 patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

SINGULAIR

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et EFFETS INDÉSIRABLES). L’efficacité de SINGULAIR

dans ce groupe d’âge est fondée sur

une extrapolation de l’efficacité observée chez les adultes de 15 ans et plus et chez les enfants de

6 à 14 ans atteints d’asthme, et sur le fait que l’évolution de la maladie, la physiopathologie et

l’effet du médicament sont largement similaires chez ces populations de patients. Les résultats

de l’évaluation des paramètres d’efficacité exploratoires ainsi que les données pharmacocinétiques

et l’extrapolation des données provenant de patients plus âgés permettent de conclure à l’efficacité

de SINGULAIR

dans le traitement d’entretien de l’asthme chez les patients de 2 à 5 ans

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

L’innocuité de SINGULAIR

a été évaluée dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée

par placebo auprès de 175 enfants asthmatiques de 6 mois à 2 ans recevant quotidiennement

des granulés à 4 mg par voie orale en soirée. Il n’y a eu aucune inquiétude quant à l’innocuité

du médicament comparativement aux enfants plus âgés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants

de 6 mois à 2 ans atteints d’asthme). Comme l’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour

déceler des différences entre les groupes quant aux paramètres d’efficacité, l’efficacité de

SINGULAIR

n’a pu être établie dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études cliniques, on n’a constaté aucune différence reliée

à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité de SINGULAIR

Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine

On ne possède aucune preuve que SINGULAIR

affecte la capacité de conduire un véhicule ou

de faire fonctionner une machine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

SINGULAIR

a été généralement bien toléré. Dans l’ensemble, les effets indésirables,

habituellement légers, n’ont pas motivé l’interruption du traitement. La fréquence globale

des effets indésirables rapportés avec SINGULAIR

a été comparable à celle observée avec

un placebo.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Adultes de 15 ans et plus atteints d’asthme

L’innocuité de SINGULAIR

a été évaluée chez près de 2 600 adultes de 15 ans et plus dans

des études cliniques. Dans deux études d’une durée de 12 semaines, contrôlées par placebo et

menées selon un protocole similaire, les seuls effets indésirables considérés comme reliés au

traitement et rapportés chez ³ 1 % des patients traités avec SINGULAIR

, et à une plus grande

fréquence qu’avec le placebo, ont été des douleurs abdominales et des céphalées. La fréquence

de ces effets n’a pas différé de façon significative entre les deux groupes.

Dans des études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables suivants se sont

manifestés chez ³ 1 % des patients traités avec SINGULAIR

et à une fréquence supérieure ou

égale à celle observée chez les patients ayant reçu un placebo, indépendamment de la relation

avec le médicament :

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients et à une fréquence ≥ à celle observée avec le placebo,

indépendamment de la relation avec le médicament

SINGULAIR

10 mg/jour

(n = 1 955)

Placebo

(n = 1 180)

Organisme entier

Asthénie/fatigue

Fièvre

Douleur abdominale

Traumatisme

Troubles de l’appareil digestif

Diarrhée

Dyspepsie

Gastro-entérite infectieuse

Douleur dentaire

Système nerveux/troubles psychiatriques

Étourdissements

Céphalées

18,4

18,1

Insomnie

Troubles de l’appareil respiratoire

Congestion nasale

Toux

Grippe

Réactions de la peau/structures cutanées

Éruptions cutanées

Résultats anormaux de laboratoire*

Augmentation de l’ALAT

Augmentation de l’ASAT

Pyurie

* Nombre de patients évalués (SINGULAIR

et placebo, respectivement) : ALAT et ASAT : 1 935, 1 170; pyurie : 1 924, 1 159.

Dans les études cliniques, 544 patients ont été traités avec SINGULAIR

pendant au moins

6 mois, 253 patients pendant 1 an et 21 patients pendant 2 ans. Le profil d’innocuité est demeuré

le même avec un traitement prolongé.

Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme

L’innocuité de SINGULAIR

a été évaluée chez environ 475 enfants de 6 à 14 ans.

Cumulativement, dans des études cliniques, 263 enfants de 6 à 14 ans ont été traités avec

SINGULAIR

pendant au moins 3 mois et 164 pendant 6 mois ou plus. Le profil d’innocuité

chez ces enfants a été généralement semblable à celui observé chez les adultes et chez des patients

recevant un placebo. Le profil d’innocuité est demeuré le même avec un traitement prolongé.

Dans une étude à double insu de 56 semaines visant à évaluer le taux de croissance chez des

enfants de 6 à 8 ans qui prenaient SINGULAIR

, les effets indésirables suivants qui n’avaient

pas été observés auparavant avec ce médicament se sont manifestés à une fréquence ³ 2 % et

à une fréquence plus élevée qu’avec le placebo, indépendamment du lien de causalité avec le

médicament : dermatite atopique, myopie, rhinite (infectieuse), infection cutanée, infection

dentaire, céphalées, varicelle, gastro-entérite et bronchite aiguë.

SINGULAIR

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Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme

L’innocuité de SINGULAIR

a été évaluée chez 573 enfants de 2 à 5 ans. Dans une étude

clinique de 12 semaines, contrôlée par placebo, le seul effet indésirable considéré comme relié au

traitement et rapporté chez > 1 % des patients traités avec SINGULAIR

, et à une plus grande

fréquence qu’avec le placebo, a été la soif. La fréquence de cet effet n’a pas différé de façon

significative entre les deux groupes. Au total, 363 enfants de 2 à 5 ans ont été traités avec

SINGULAIR

. Parmi ces patients, 338 ont reçu un traitement continu pendant au moins

6 mois et 256 pendant plus de un an. Chez les enfants de 2 à 5 ans, le profil d’innocuité de

SINGULAIR

a été généralement semblable à celui observé chez des adultes de 15 ans et plus,

chez des enfants de 6 à 14 ans et chez des patients recevant un placebo. Le profil d’innocuité est

demeuré le même avec un traitement prolongé.

Adultes de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière

SINGULAIR

a été évalué dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière dans le cadre

d’études cliniques auprès de 1 751 adultes de 15 ans et plus. SINGULAIR

, administré une fois

par jour au coucher, a été généralement bien toléré et son profil d’innocuité s’est révélé

semblable à celui observé avec un placebo. Dans des études cliniques ayant un protocole

similaire, contrôlées par placebo, d’une durée de 2 semaines, aucun effet indésirable attribuable

au médicament rapporté chez ≥ 1 % des patients traités avec SINGULAIR

et à une fréquence

plus élevée qu’avec le placebo, n’a été observé. La fréquence de la somnolence a été semblable

à celle rapportée avec le placebo.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) après la

commercialisation de SINGULAIR

. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une

population indéterminée de patients, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision

leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Infections et infestations : infection des voies respiratoires supérieures

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : propension accrue aux saignements,

thrombopénie

Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie

et, très rarement, infiltration d’éosinophiles dans le foie

Troubles psychiatriques : agitation, y compris comportement agressif ou hostilité (dont des

crises de colère chez les enfants), très rarement rapportée comme une manifestation grave,

anxiété, dépression, désorientation, troubles de l’attention, dysphémie (bégaiement), irritabilité,

troubles de la mémoire, symptômes obsessifs-compulsifs, instabilité psychomotrice,

somnambulisme, troubles du sommeil, y compris rêves bizarres et insomnie, pensées et

comportement suicidaires, tic, tremblements et hallucinations visuelles

Troubles du système nerveux : étourdissements, somnolence, paresthésie et hypoesthésie et,

très rarement, convulsions

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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Troubles cardiaques : palpitations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, éosinophilie pulmonaire

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème angioneurotique, ecchymoses,

érythème polymorphe, érythème noueux, prurit, éruptions cutanées, urticaire

Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et des os : arthralgie, myalgie,

y compris crampes musculaires

Troubles hépatobiliaires : augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT, et cas isolés d’hépatite

(y compris lésions hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes). Selon les données de

surveillance après la commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée

chez des patients traités avec SINGULAIR

. De telles élévations se sont généralement révélées

asymptomatiques et transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été

rapportés, bien qu’aucun cas de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au

traitement avec SINGULAIR

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles rénaux et urinaires : énurésie chez les enfants

Troubles de l’organisme entier : asthénie/fatigue, œdème, pyrexie

Affections à éosinophiles

Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent SINGULAIR

peuvent présenter une

éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant avec

le syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action

générale. On a signalé que ces troubles survenaient indépendamment de la réduction ou de l’arrêt

d’une corticothérapie. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie,

d’éruption cutanée associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes

pulmonaires, de complications cardiaques et de neuropathie. On n’a pas établi de relation

de cause à effet entre SINGULAIR

et ces affections sous-jacentes (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Affections à éosinophiles).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

SINGULAIR

peut être administré avec d’autres médicaments utilisés habituellement dans le

traitement préventif et le traitement prolongé de l’asthme et dans le traitement de la rhinite

allergique (voir Interactions médicament-médicament).

Bien que l’on n’ait pas effectué d’autres études spécifiques sur les interactions médicamenteuses,

SINGULAIR

a été administré simultanément dans des études cliniques avec une vaste gamme

de médicaments couramment prescrits, et aucune interaction défavorable sur le plan clinique

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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n’a été mise en évidence. Ces médicaments étaient, entre autres, des hormones thyroïdiennes,

des sédatifs hypnotiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des benzodiazépines et

des décongestionnants.

Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un inhibiteur puissant du CYP 2C8.

Toutefois, les données d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre

le montélukast et la rosiglitazone (un substrat représentatif des médicaments principalement

métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8), auprès de 12 sujets en bonne santé, n’ont montré

aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone lorsque ces deux médicaments étaient

administrés conjointement, ce qui indique que le montélukast n’exerce pas in vivo d’inhibition

du CYP 2C8. Par conséquent, on ne s’attend pas à ce que le montélukast modifie la

biotransformation des médicaments métabolisés par cette enzyme (p. ex., le paclitaxel, la

rosiglitazone et le répaglinide). D’après les résultats d’autres études in vitro utilisant des

microsomes hépatiques humains, le montélukast, aux concentrations plasmatiques

thérapeutiques, n’a pas inhibé les isoenzymes du CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 et 2D6.

Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un substrat du CYP 2C8, 2C9 et 3A4.

Les données d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre le montélukast

et le gemfibrozil (un inhibiteur des isoenzymes CYP 2C8 et 2C9) indiquent que ce dernier

augmentait de 4,4 fois l’exposition générale au montélukast. D’après l’expérience clinique,

aucun ajustement de la posologie du montélukast n’est nécessaire lors de l’administration

conjointe avec le gemfibrozil (voir SURDOSAGE). Selon les données observées in vitro,

les interactions médicamenteuses d’importance clinique avec d’autres inhibiteurs connus

du CYP 2C8 (p. ex., le triméthoprime) sont peu probables. L’administration concomitante

du montélukast et de l’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a pas entraîné

d’augmentation significative de l’exposition générale au montélukast. De plus, l’administration

concomitante de l’itraconazole, du gemfibrozil et du montélukast n’a pas entraîné

d’augmentation additionnelle de l’exposition générale au montélukast.

Interactions médicament-médicament

Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, le montélukast à l’état d’équilibre

pharmacocinétique :

n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la cinétique d’une dose

intraveineuse de théophylline;

n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la warfarine, ni l’effet d’une dose orale unique

de 30 mg de warfarine sur le temps de prothrombine ou le rapport international normalisé (RIN);

n’a pas modifié le profil pharmacocinétique ni l’excrétion urinaire de la digoxine immunoréactive;

n’a pas modifié la courbe des concentrations plasmatiques de la terfénadine ni celle de son

métabolite carboxylé, et n’a pas prolongé l’intervalle QTc à la suite de l’administration

concomitante d’une dose de 60 mg de terfénadine, deux fois par jour.

Administré à des doses ≥ 100 mg par jour, le montélukast à l’état d’équilibre pharmacocinétique :

n’a pas influé de façon significative sur les concentrations plasmatiques de l’un ou l’autre

des composants d’un contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 mcg

d’éthinylœstradiol;

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 13 de 35

n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la courbe des concentrations

plasmatiques de la prednisone administrée par voie orale et de la prednisolone administrée

par voie intraveineuse.

Le phénobarbital, qui stimule le métabolisme hépatique, a réduit l’aire sous la courbe du

montélukast d’environ 40 % à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg de

montélukast; aucun ajustement de la posologie de SINGULAIR

n’est recommandé.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Des effets neuropsychiatriques graves ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et des

enfants traités au moyen de SINGULAIR

. C’est pourquoi, lorsqu’ils prescrivent SINGULAIR

les médecins doivent discuter avec les patients et les aidants des bienfaits et des risques associés

à son utilisation.

SINGULAIR

doit être pris de la façon prescrite et ne doit pas être utilisé plus souvent que ce

qui est recommandé.

L’innocuité et l’efficacité de SINGULAIR

ont été démontrées dans des études cliniques au

cours desquelles le médicament avait été administré dans la soirée, indépendamment de l’heure

d’ingestion des aliments. Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité

relative entre la dose du matin et la dose du soir. Toutefois, aucune différence n’a été observée

dans la pharmacocinétique du montélukast, que le médicament ait été administré le matin ou

en soirée.

Recommandations d’ordre général

L’effet thérapeutique de SINGULAIR

sur les paramètres de l’asthme se manifeste en moins

de 24 heures. SINGULAIR

sous forme de comprimés, de comprimés à croquer ou de granulés

pour administration orale peut être pris avec ou sans aliments. On doit aviser les patients de

continuer à prendre SINGULAIR

une fois les symptômes de l’asthme maîtrisés, ainsi que

durant les épisodes d’aggravation de l’asthme.

Administration de SINGULAIR

avec d’autres médicaments pour le traitement

contre l’asthme

SINGULAIR

peut être ajouté à un traitement préexistant :

Bronchodilatateurs : SINGULAIR

peut être ajouté au traitement des patients dont l’asthme

n’est pas maîtrisé adéquatement avec un bronchodilatateur en monothérapie. Lorsque la réponse

clinique est manifeste (généralement après la première dose), on peut réduire la dose du

bronchodilatateur selon la tolérance du patient.

Corticostéroïdes en inhalation : Le traitement avec SINGULAIR

procure des effets

bénéfiques cliniques additionnels aux patients traités avec des corticostéroïdes en inhalation.

Il est possible de réduire la dose du stéroïde en fonction de la tolérance du patient. La dose doit

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 14 de 35

être diminuée progressivement sous surveillance médicale. Chez certains patients, on peut cesser

le traitement aux corticostéroïdes en inhalation. Il reste cependant à déterminer si le retrait des

corticostéroïdes en inhalation peut être maintenu pendant une période prolongée ou même

indéfiniment. SINGULAIR

ne doit pas être substitué brusquement aux corticostéroïdes

en inhalation.

Corticostéroïdes oraux : Des données restreintes semblent indiquer que SINGULAIR

peut

procurer des bienfaits cliniques additionnels aux patients qui suivent un traitement avec des

corticostéroïdes oraux.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Adultes de 15 ans et plus atteints d’asthme ou de rhinite allergique saisonnière ou de ces

deux affections

La posologie pour les adultes de 15 ans et plus est de un comprimé à 10 mg par jour, en soirée.

Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme

La posologie pour les enfants de 6 à 14 ans est de un comprimé à croquer à 5 mg par jour,

en soirée. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans ce groupe d’âge.

Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme

La posologie pour les enfants de 2 à 5 ans est de un comprimé à croquer à 4 mg par jour en

soirée, ou de un sachet de granulés à 4 mg par voie orale, une fois par jour, en soirée. Il n’est

pas nécessaire d’ajuster la posologie dans ce groupe d’âge.

Populations particulières

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées, les patients atteints

d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée, ni en fonction du sexe.

Administration des granulés par voie orale

Les granulés SINGULAIR

pour administration orale peuvent être avalés directement ou

mélangés à une cuillerée d’aliments mous (p. ex., purée de pommes), froids ou à la température

ambiante. Le sachet de granulés SINGULAIR

doit être ouvert juste avant l’utilisation du

médicament et son contenu doit être administré au complet, dans les 15 minutes qui suivent.

Si les granulés sont mélangés à des aliments, on ne doit pas entreposer le mélange pour un usage

ultérieur. Les granulés SINGULAIR

ne doivent pas être dissous dans un liquide; toutefois, il est

possible de prendre des liquides après l’administration du médicament.

Dose oubliée

SINGULAIR

doit être pris conformément aux directives. Si le patient oublie une dose, il faut

lui expliquer de prendre la dose suivante au moment prévu. Le patient doit être avisé de ne pas

prendre deux doses en même temps.

SURDOSAGE

Communiquez avec le centre antipoison de votre région

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 15 de 35

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec

SINGULAIR

. Dans des études à long terme sur l’asthme chronique, SINGULAIR

a été

administré à des patients adultes à des doses pouvant atteindre 200 mg par jour sur une période de

22 semaines, et dans des études à court terme, à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant près

d’une semaine, sans que l’on ait observé d’effets indésirables importants sur le plan clinique.

Des réactions aiguës de surdosage ont été rapportées après la commercialisation du produit

et dans des études cliniques sur SINGULAIR

, entre autres chez des adultes et des enfants

ayant reçu des doses allant jusqu’à 1 000 mg. Les réactions observées sur le plan clinique et

biochimique concordaient avec le profil d’innocuité du médicament chez les adultes et les

enfants. Toutefois, dans la majorité des cas de surdosage, aucun effet indésirable n’a été noté.

Les effets indésirables, qui correspondaient au profil d’innocuité de SINGULAIR

, étaient le

plus souvent les suivants : douleur abdominale, somnolence, soif, céphalées, vomissements,

hyperactivité psychomotrice, et moins fréquemment, convulsions.

On n’a pas encore établi si le montélukast peut être éliminé par hémodialyse ou par

dialyse péritonéale.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC

, LTD

et LTE

) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants

synthétisés par de nombreuses cellules, notamment les mastocytes et les granulocytes éosinophiles.

Ces importants médiateurs de l’asthme se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT).

Les récepteurs CysLT de type 1 (CysLT

) se trouvent dans les voies aériennes chez l’humain

(y compris les cellules des muscles lisses et les macrophages des voies aériennes) ainsi que sur

d’autres cellules inflammatoires (y compris les granulocytes éosinophiles et certaines cellules

souches myéloïdes). Les CysLT jouent un rôle dans la physiopathologie de l’asthme et de la rhinite

allergique. Dans l’asthme, les effets exercés par les leucotriènes comprennent différentes réactions

bronchiques, notamment une bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, une perméabilité

vasculaire et le recrutement des granulocytes éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les CysLT

sont libérés par la muqueuse nasale après une exposition à un allergène aussi bien durant la phase

précoce que durant la phase tardive de la réaction allergique, et sont reliés aux symptômes de

rhinite allergique. Des tests de provocation nasale au moyen de CysLT ont montré que ces

substances augmentent la résistance des voies nasales et les symptômes d’obstruction nasale.

SINGULAIR

n’a pas été évalué dans des études portant sur des tests de provocation nasale.

On ne connaît pas la pertinence clinique des résultats d’études ayant utilisé de tels tests.

Le montélukast est un composé actif par voie orale qui améliore les paramètres de

l’inflammation bronchique associée à l’asthme. Les résultats de la recherche sur l’activité

biochimique et pharmacologique du montélukast ont montré que cette substance possède une

grande affinité et une forte sélectivité pour le récepteur CysLT

(de préférence à d’autres

récepteurs des voies aériennes importants sur le plan pharmacologique comme les récepteurs

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 16 de 35

prostanoïdes, cholinergiques ou bêta-adrénergiques). Le montélukast inhibe fortement l’activité

physiologique des LTC

, LTD

et LTE

au site du récepteur CysLT

sans activité agoniste.

Pharmacodynamie

Le montélukast exerce une action inhibitrice sur les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes dans

les voies aériennes comme en témoigne sa capacité d’enrayer la bronchoconstriction provoquée

par l’inhalation de LTD

chez des patients asthmatiques. Des doses de 5 mg à peine peuvent

enrayer de façon substantielle la bronchoconstriction causée par les LTD

. Dans une étude

contrôlée par placebo, avec permutation (n = 12), SINGULAIR

a inhibé de 75 % et de 57 %,

respectivement, la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction résultant d’un test

de provocation à l’antigène.

Le montélukast entraîne une bronchodilatation dans les 2 heures qui suivent son administration

par voie orale; ces effets sont additifs à la bronchodilatation provoquée par un bêta

-agoniste.

Des études cliniques effectuées auprès d’adultes de 15 ans et plus ont démontré que des doses

de montélukast supérieures à 10 mg, une fois par jour, ne procurent aucun bienfait clinique

additionnel. Ces observations proviennent notamment de deux études sur l’asthme chronique

où l’on avait utilisé des doses pouvant atteindre 200 mg, une fois par jour, et d’une étude sur

l’asthme d’effort où les doses utilisées pouvaient atteindre 50 mg, et pour lesquelles l’effet a été

évalué à la fin de l’intervalle entre les doses monoquotidiennes.

L’effet de SINGULAIR

sur les granulocytes éosinophiles dans la circulation périphérique

a été évalué dans des études cliniques menées chez des adultes et des enfants (de 6 à 14 ans)

asthmatiques. Comparativement au placebo, SINGULAIR

a entraîné une réduction d’environ

13 % à 15 % du nombre moyen d’éosinophiles de la circulation sanguine périphérique par

rapport aux valeurs initiales durant les périodes de traitement à double insu.

Chez des patients de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière qui avaient reçu

SINGULAIR

, on a observé une réduction médiane de 13 % du nombre des éosinophiles de la

circulation sanguine périphérique, comparativement au placebo, durant les périodes de traitement

à double insu.

Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité relative entre la dose du

matin et la dose du soir. Bien que la pharmacocinétique du montélukast ne semble pas influencée

par le moment de la prise du médicament (matin ou soir), des études cliniques ont mis en

évidence l’efficacité du montélukast chez des adultes et des enfants qui avaient reçu le

médicament en soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des aliments.

Pharmacocinétique

Absorption : Après administration orale, le montélukast est rapidement absorbé. Lorsqu’il est

administré à des adultes à jeun, le comprimé à 10 mg enrobé par film atteint sa concentration

maximale (C

) moyenne en 3 à 4 heures (T

). La biodisponibilité moyenne après administration

orale est de 64 %. Ni la biodisponibilité orale ni la C

du médicament ne sont influencées par la

prise d’un repas standard le matin ou la prise d’une collation riche en matières grasses en soirée.

L’innocuité et l’efficacité du montélukast ont été démontrées dans des études cliniques au cours

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 17 de 35

desquelles le comprimé à croquer à 4 mg, le comprimé à croquer à 5 mg et le comprimé à 10 mg

enrobé par film avaient été administrés en soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des

aliments. L’innocuité de SINGULAIR

a également été démontrée dans une étude clinique dans

laquelle les granulés à 4 mg ont été administrés par voie orale en soirée indépendamment de l’heure

d’ingestion des aliments.

La concentration maximale du comprimé à croquer à 5 mg est atteinte 2 heures après

l’administration du médicament à des adultes à jeun. La biodisponibilité moyenne après

administration orale est de 73 % lorsque le médicament est pris à jeun et de 63 % lorsque le

médicament est pris avec un repas standard le matin. Toutefois, l’ingestion d’aliments n’a pas

d’effet clinique important lors du traitement prolongé au moyen du comprimé à croquer. On ne

dispose d’aucune donnée comparative quant à la pharmacocinétique du montélukast administré à

raison de deux comprimés à croquer à 5 mg et à raison de un comprimé à 10 mg enrobé par film.

Lorsqu’il est administré à des enfants de 2 à 5 ans à jeun, le comprimé à croquer à 4 mg atteint sa

concentration maximale en 2 heures.

Il a été démontré que les granulés à 4 mg administrés par voie orale à des adultes en bonne santé

à jeun et les comprimés à croquer à 4 mg sont bioéquivalents. Cette bioéquivalence a été

également démontrée lorsque les granulés ont été administrés avec de la purée de pommes.

L’administration conjointe de granulés et d’un repas riche en matières grasses a entraîné une

réduction du taux d’absorption (C

= 112,8 vs 175,4 ng/mL avec et sans repas riche en matières

grasses respectivement), bien que le degré d’absorption n’ait pas été affecté par les aliments

(aire sous la courbe [ASC

] = 1 133,8 contre 1 119,2 ngh/mL avec et sans repas riche en

matières grasses, respectivement).

Distribution : Le montélukast se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de plus de

99 %. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est de l’ordre de 8 à 11 litres.

Des études effectuées chez des rats ayant reçu du montélukast radiomarqué indiquent qu’une

quantité minimale de médicament traverse la barrière hémato-encéphalique. En outre, 24 heures

après l’administration de la dose, les concentrations de radioactivité retrouvées dans tous les

autres tissus étaient minimes.

Métabolisme : Le montélukast est largement métabolisé. Dans des études menées chez des

adultes et des enfants à qui l’on avait administré des doses thérapeutiques, les concentrations

plasmatiques des métabolites du montélukast n’étaient pas décelables à l’état d’équilibre.

Des études in vitro dans lesquelles on a utilisé des microsomes hépatiques humains ont mis en

évidence le rôle des cytochromes P450 3A4, 2C8 et 2C9 dans le métabolisme du montélukast.

Le CYP 2C8 semble jouer un rôle très important dans le métabolisme du montélukast aux

concentrations cliniquement significatives.

Excrétion : Chez les adultes en bonne santé, la clairance plasmatique du montélukast est

en moyenne de 45 mL/min. À la suite de l’administration orale d’une dose de montélukast

radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces de 5 jours et moins

de 0,2 % a été retrouvée dans l’urine. Si l’on associe ces résultats aux valeurs estimées de

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 18 de 35

la biodisponibilité après administration orale du montélukast, on peut en conclure que le

montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement dans la bile.

Les résultats de plusieurs études indiquent que la demi-vie plasmatique moyenne du montélukast

varie de 2,7 à 5,5 heures chez de jeunes adultes en bonne santé. La pharmacocinétique du

montélukast est presque linéaire pour des doses orales allant jusqu’à 50 mg. On n’a observé

aucune différence dans la pharmacocinétique du médicament entre la dose du matin et celle du

soir. L’administration d’une dose monoquotidienne de 10 mg de montélukast n’entraîne qu’une

faible accumulation de la molécule mère dans le plasma (~ 14 %).

Populations et situations particulières

Enfants : À la suite de l’administration du comprimé à 10 mg enrobé par film, la courbe des

concentrations plasmatiques du montélukast est similaire chez les adolescents ≥ 15 ans et chez

les jeunes adultes. Le comprimé à 10 mg enrobé par film est recommandé chez les patients de

15 ans et plus.

Les résultats d’études pharmacocinétiques montrent que la courbe des concentrations plasmatiques

des granulés à 4 mg pour administration orale chez des enfants de 6 mois à 2 ans, du comprimé à

croquer à 4 mg chez des enfants de 2 à 5 ans et du comprimé à croquer à 5 mg chez des enfants de

6 à 14 ans s’est révélée semblable à celle du comprimé à 10 mg enrobé par film chez les adultes.

Le comprimé à croquer à 5 mg est recommandé chez les enfants de 6 à 14 ans et le comprimé à

croquer à 4 mg, chez les enfants de 2 à 5 ans. En raison de la bioéquivalence entre le comprimé

à croquer à 4 mg et les granulés à 4 mg pour administration orale, ces derniers peuvent aussi être

utilisés comme solution de rechange au comprimé à croquer à 4 mg chez les enfants de 2 à 5 ans.

Personnes âgées : Après l’administration orale d’une dose unique de 10 mg, le profil

pharmacocinétique et la biodisponibilité du montélukast sont semblables chez les personnes

âgées et les adultes plus jeunes. La demi-vie plasmatique du médicament est légèrement plus

longue chez les personnes âgées. Par ailleurs, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire

chez ces patients.

Sexe : La pharmacocinétique du montélukast est similaire chez les hommes et les femmes.

Race : L’influence de la race sur les paramètres pharmacocinétiques n’a pas été étudiée.

Les résultats des études cliniques ne semblent pas indiquer de différences importantes sur le

plan clinique.

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée

et présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme

du montélukast qui s’est traduite par une hausse d’environ 41 % de l’aire sous la courbe (ASC)

des concentrations plasmatiques moyennes du médicament, à la suite de l’administration d’une

dose unique de 10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue

comparativement à celle observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de

7,4 heures). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients qui présentent une

insuffisance hépatique légère ou modérée. On ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 19 de 35

du médicament chez les patients atteints d’hépatite ou d’insuffisance hépatique grave (stade de

Child-Pugh > 9).

Insuffisance rénale : Comme le montélukast et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l’urine,

on n’a pas évalué la pharmacocinétique du montélukast chez les patients atteints d’insuffisance

rénale. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez ces patients.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver les comprimés à 10 mg enrobés par film, ainsi que les comprimés à croquer à 4 mg

et à 5 mg à la température ambiante (15 °C à 30 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Conserver les granulés à 4 mg pour administration orale à la température ambiante

(15 °C à 30 °C), dans leur emballage original.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le comprimé à 10 mg enrobé par film renferme 10,4 mg de montélukast sodique, soit

l’équivalent molaire de 10,0 mg d’acide libre, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants :

cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium, hydroxypropylcellulose, monohydrate de

lactose (89,3 mg) et stéarate de magnésium. L’enrobage par film est composé de cire de

carnauba, de dioxyde de titane, d’hydroxypropylcellulose, d’hydroxypropylméthylcellulose,

d’oxyde de fer jaune et d’oxyde de fer rouge.

Les comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg renferment 4,2 mg et 5,2 mg, respectivement,

de montélukast sodique, soit l’équivalent molaire de 4,0 mg et de 5,0 mg d’acide libre,

respectivement. Ces deux comprimés à croquer contiennent les ingrédients non médicinaux

suivants : arôme de cerise, aspartame, cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium,

hydroxypropylcellulose, mannitol, oxyde de fer rouge et stéarate de magnésium.

Le sachet de granulés à 4 mg pour administration orale renferme 4,2 mg de montélukast sodique,

soit l’équivalent molaire de 4,0 mg d’acide libre. Le sachet de granulés à 4 mg contient les

ingrédients non médicinaux suivants : hydroxypropylcellulose, mannitol et stéarate de magnésium.

Le comprimé SINGULAIR

à 10 mg est beige, en forme de carré arrondi et est enrobé par film.

Il porte le code MSD 117 d’un côté et SINGULAIR de l’autre – 30 comprimés en plaquettes.

Le comprimé à croquer SINGULAIR

à 5 mg est rose, de forme arrondie et biconvexe. Il porte

le code MSD 275 d’un côté et SINGULAIR de l’autre – 30 comprimés en plaquettes.

Le comprimé à croquer SINGULAIR

à 4 mg est rose, de forme ovale et biconvexe. Il porte le

code MSD 711 d’un côté et SINGULAIR de l’autre – 30 comprimés en plaquettes.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 20 de 35

Les granulés SINGULAIR

à 4 mg pour administration orale sont présentés dans un sachet en

papier d’aluminium sous forme de particules solides homogènes, granuleuses et grossières, de

couleur blanche et s’écoulant librement. Boîte de 30 sachets.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 21 de 35

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

montélukast sodique

Nom chimique :

Sel monosodique de l’acide acétique [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-

(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3-[2(1-hydroxy-1-

méthyléthyl)phényl] propyl]thio]méthyl]cyclopropane

Formule moléculaire :

ClNNaO

Poids moléculaire :

608,18

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le montélukast sodique est une poudre hygroscopique,

optiquement active, fluide, blanche ou blanc cassé. Il est

très soluble dans l’éthanol, le méthanol et l’eau, et presque

insoluble dans l’acétonitrile.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 22 de 35

ÉTUDES CLINIQUES

Résultats d’études – Asthme

Adultes de 15 ans et plus

L’efficacité de SINGULAIR

(montélukast sodique) dans le traitement de l’asthme chronique

chez les adultes de 15 ans et plus a été démontrée dans deux études de conception similaire

(l’une américaine et l’autre internationale), d’une durée de 12 semaines, menées à double insu et

contrôlées par placebo, auprès de 1 325 patients dont 795 avaient été traités avec SINGULAIR

et 530 avaient reçu un placebo. Tous les patients présentaient des symptômes d’asthme et avaient

recours, au besoin, à environ 5 inhalations par jour d’un bêta

-agoniste. Le volume expiratoire

maximal pendant la première seconde (VEMS) équivalait en moyenne à 66 % de la valeur

prédite (de 40 % à 90 % environ). Les variables évaluées dans ces études étaient les suivantes :

symptômes de l’asthme, paramètres reliés à l’asthme, fonction respiratoire et nécessité de

recourir aux bêta

-agonistes. Ces paramètres ont été mesurés dans chaque étude et regroupés

pour une analyse globale suivant un plan d’analyse prédéterminé, ce qui a permis d’observer les

résultats cliniques suivants :

Symptômes de l’asthme et paramètres reliés à l’asthme

Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, au coucher, SINGULAIR

a entraîné une

réduction significative des symptômes diurnes et des réveils nocturnes rapportés par les patients,

comparativement au placebo, d’après les données de chaque étude et les données regroupées.

Chez les patients affectés par des réveils nocturnes au moins deux fois par semaine, SINGULAIR

a réduit les réveils nocturnes de 34 % par rapport aux valeurs initiales, une différence significative

en comparaison de la réduction de 14 % observée avec le placebo (analyse des données regroupées).

Le traitement avec SINGULAIR

a entraîné une amélioration significative des paramètres reliés

à l’asthme, comparativement au placebo. L’analyse des données regroupées a montré que

SINGULAIR

a réduit de 37 % les crises d’asthme, de 39 % la nécessité de recourir aux

corticostéroïdes de secours, de 65 % l’abandon du traitement en raison d’une aggravation de

l’asthme et de 38 % les exacerbations de l’asthme; elle a aussi démontré que le médicament

a permis d’augmenter de 42 % le nombre de jours sans symptômes.

Les résultats de l’évaluation globale de l’asthme par les médecins et par les patients, et de

l’évaluation de la qualité de vie reliée à l’asthme (englobant tous les aspects, y compris les

activités quotidiennes et les symptômes de l’asthme) ont été nettement meilleurs avec

SINGULAIR

qu’avec le placebo, d’après l’analyse des données de chaque étude et l’analyse

des données regroupées.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 23 de 35

Fonction respiratoire

Comparativement au placebo, SINGULAIR

a entraîné une amélioration significative des

paramètres de la fonction respiratoire (VEMS et débit expiratoire de pointe [DEP]) d’après

les données de chaque étude et les données regroupées :

Effets de SINGULAIR

à la dose de 10 mg par jour sur les paramètres de la fonction respiratoire chez des

adultes de 15 ans et plus (données regroupées)

SINGULAIR

n = 795

Placebo

n = 530

VEMS du matin (% de variation par rapport aux valeurs initiales)

10,4*

DEP du matin (variation [L/min] par rapport aux valeurs initiales)

24,5*

DEP du soir (variation [L/min] par rapport aux valeurs initiales)

17,9*

* Amélioration significative par rapport au placebo (p ≤ 0,001)

Figure 1

VEMS du matin (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)

Recours aux bêta

-agonistes

La nécessité de recourir, au besoin, aux bêta

-agonistes a diminué considérablement par rapport

aux valeurs initiales chez les patients traités avec SINGULAIR

comparativement aux patients

du groupe placebo : 26,1 % comparativement à 4,6 % d’après les données regroupées.

Ces diminutions ont été également significatives dans chacune des études (p ≤ 0,001).

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 24 de 35

Figure 2

Utilisation d’un bêta

-agoniste au besoin (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)

Début d’action du médicament et persistance de l’effet thérapeutique

Les résultats de chaque étude et de l’analyse des données regroupées montrent que l’effet

thérapeutique de SINGULAIR

, évalué d’après les paramètres consignés quotidiennement dans

le carnet du patient, dont l’indice des symptômes, la fréquence d’utilisation des bêta

-agonistes

comme traitement de secours et la mesure du DEP, s’est manifesté dès la première dose et s’est

maintenu durant l’intervalle entre les doses (24 heures). L’effet thérapeutique est également

demeuré constant avec l’administration monoquotidienne du médicament lors des études de

prolongation qui ont duré jusqu’à un an. Le retrait de SINGULAIR

après 12 semaines de

traitement continu, comme c’est le cas pour tous les traitements antiasthmatiques, a entraîné un

retour graduel aux valeurs de départ. Par ailleurs, le retrait de SINGULAIR

n’a pas provoqué

d’effet rebond marqué par une aggravation de l’asthme (voir aussi Effets sur la

bronchoconstriction provoquée par l’exercice).

Comparaison avec les effets des corticostéroïdes en inhalation

Dans l’une des deux études à double insu d’une durée de 12 semaines menées chez des adultes

(étude internationale), on a comparé l’effet de SINGULAIR

à celui de la béclométhasone en

inhalation (200 mcg deux fois par jour à l’aide d’un inhalateur muni d’un tube d’espacement).

SINGULAIR

a entraîné une réponse initiale plus rapide, mais la béclométhasone a exercé en

moyenne un effet thérapeutique plus prononcé pendant toute la durée de l’étude. Toutefois,

des réponses cliniques similaires ont été obtenues chez un grand pourcentage de patients traités

avec SINGULAIR

(chez 50 % des patients traités avec la béclométhasone, on a observé une

amélioration d’environ 11 % ou plus du VEMS par rapport aux valeurs initiales alors que 42 %

des patients recevant SINGULAIR

ont obtenu les mêmes résultats).

Enfants de 6 à 14 ans

L’efficacité de SINGULAIR

chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans a été démontrée

dans une étude à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 8 semaines, menée auprès

de 336 patients (dont 201 recevant SINGULAIR

et 135 recevant un placebo) nécessitant au

besoin des bêta

-agonistes. La valeur initiale moyenne du VEMS était à 72 % des valeurs prédites

(de 45 % à 90 % environ) et près de 36 % des patients utilisaient des corticostéroïdes en inhalation.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 25 de 35

L’administration d’un comprimé à croquer SINGULAIR

à 5 mg, une fois par jour au coucher,

a entraîné une réduction significative du pourcentage de jours où est survenue une exacerbation

de l’asthme, comparativement aux résultats observés avec le placebo. Les résultats de l’évaluation

globale de l’asthme par les parents et de l’évaluation de la qualité de vie reliée à l’asthme par les

enfants (englobant tous les aspects, y compris les activités quotidiennes et les symptômes de

l’asthme) ont été nettement meilleurs avec SINGULAIR

qu’avec le placebo.

On a constaté une amélioration significative du VEMS le matin (modification de 8,7 % par

rapport aux valeurs initiales contre 4,2 % dans le groupe placebo, p < 0,001) et une diminution

importante de l’utilisation totale des bêta

-agonistes à la demande (diminution de 11,7 % par

rapport aux valeurs initiales, comparativement à une augmentation de 8,2 % dans le groupe

placebo, p ≤ 0,05).

Tout comme chez les adultes, l’effet thérapeutique s’est manifesté après la première dose et

est demeuré constant avec l’administration monoquotidienne du médicament lors des études

cliniques d’une durée pouvant atteindre 6 mois.

Taux de croissance chez les enfants

Une étude multicentrique de 56 semaines, menée à double insu, en mode parallèle, avec

répartition aléatoire et contrôlée par placebo visait à comparer l’effet de SINGULAIR

administré à raison de 5 mg une fois par jour à celui d’un placebo sur le taux de croissance de

patients de 6 à 8 ans atteints d’asthme léger. Les taux de croissance exprimés selon la moyenne

par moindres carrés (IC à 95 %) en centimètres par an ont été de 5,67 (5,46-5,88) et de 5,64

(5,42-5,86) dans les groupes SINGULAIR

et placebo, respectivement.

Enfants de 2 à 5 ans

L’efficacité de SINGULAIR

dans le traitement de l’asthme chronique chez des enfants

de 2 à 5 ans a été évaluée dans une étude de 12 semaines, contrôlée par placebo, portant sur

l’innocuité et le profil de tolérance, et englobant 689 patients dont 461 ont été traités avec

SINGULAIR

. Bien que l’objectif principal était de déterminer l’innocuité et le profil de

tolérance de SINGULAIR

, l’étude visait également à évaluer l’efficacité du médicament au

moyen des paramètres suivants : indice des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes, utilisation

de bêta

-agonistes, nécessité de recourir à un corticostéroïde de secours par voie orale et

évaluation globale par le médecin. Comparativement au placebo, SINGULAIR

administré

à raison de un comprimé à croquer à 4 mg, une fois par jour, a entraîné une amélioration

significative de l’indice des symptômes d’asthme diurnes (échelle de 0 à 5) [SINGULAIR

-0,37 vs placebo, -0,25, p = 0,003] et de l’indice des symptômes d’asthme nocturnes (échelle de

0 à 4) [SINGULAIR

, -0,41 vs placebo, -0,30, p < 0,05]. Les indices des symptômes d’asthme

diurnes et nocturnes ont été mesurés en tant que variation moyenne par rapport aux valeurs

initiales, une réduction indiquant une amélioration. On a observé une réduction significative du

pourcentage moyen de jours d’utilisation d’un bêta

-agoniste (SINGULAIR

, 50,1 % vs placebo,

56,3 %, p < 0,001) et du pourcentage de patients ayant recours à un corticostéroïde de secours

par voie orale (SINGULAIR

, 19,1 % vs placebo, 28,1 %, p < 0,01). En outre, les évaluations

globales par le médecin ont été plus favorables avec SINGULAIR

qu’avec le placebo

(SINGULAIR

, 1,2 vs placebo, 1,5, p < 0,01). L’effet du traitement sur les symptômes d’asthme

diurnes, évalué à l’aide du carnet du dispensateur de soins, s’est manifesté dès la première dose.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 26 de 35

Les résultats de l’évaluation des paramètres d’efficacité exploratoires ainsi que les données

pharmacocinétiques et l’extrapolation des données provenant de patients plus âgés, permettent

de conclure à l’efficacité de SINGULAIR

dans le traitement d’entretien de l’asthme chez les

patients de 2 à 5 ans.

Effets en présence d’un traitement concomitant aux corticostéroïdes en inhalation

Dans des études séparées menées chez des adultes, il a été démontré que SINGULAIR

potentialise l’effet clinique des corticostéroïdes en inhalation et permet d’en réduire la posologie

lorsqu’il est administré conjointement avec ces médicaments.

Selon les résultats de trois études d’envergure, SINGULAIR

procure des effets bénéfiques

additionnels aux patients qui prennent des corticostéroïdes. Dans une étude contrôlée par

placebo, avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle (n = 226), regroupant des patients

dont l’asthme était stabilisé avec des doses de corticostéroïdes en inhalation de l’ordre de

1 600 mcg par jour, les patients ont pu diminuer leur dose de corticostéroïde d’environ 37 %

au cours d’une période placebo préliminaire. Durant la période de traitement de 12 semaines,

la prise de SINGULAIR

a permis une réduction additionnelle de 47 % de la dose de

corticostéroïde en inhalation, comparativement à une réduction de 30 % dans le groupe placebo

(p ≤ 0,050). Environ 40 % des patients traités avec le montélukast et 29 % des patients recevant

le placebo ont pu diminuer la dose des corticostéroïdes en inhalation et cesser la prise de ces

médicaments jusqu’à la fin de l’étude (p = NS). On ne sait pas si les résultats de cette étude

peuvent être extrapolés aux patients asthmatiques qui ont besoin de doses plus élevées de

corticostéroïdes en inhalation ou de corticostéroïdes à action générale.

Dans une autre étude contrôlée par placebo, menée en mode parallèle, avec répartition aléatoire

(n = 642), englobant une population de patients adultes similaire dont l’asthme n’était pas

adéquatement maîtrisé avec des corticostéroïdes en inhalation (béclométhasone à la dose de

400 mcg par jour), l’ajout de SINGULAIR

à la béclométhasone a entraîné une amélioration

significative sur le plan statistique du VEMS, comparativement aux patients qui ont continué

à recevoir la béclométhasone en monothérapie ou aux patients chez qui l’on avait retiré la

béclométhasone et qui ont été traités avec le montélukast seul ou un placebo pendant les

10 dernières semaines de la période de traitement à l’insu de 16 semaines. Chez les patients

qui avaient été répartis au hasard dans les groupes recevant la béclométhasone, on a noté une

meilleure maîtrise de l’asthme, significative sur le plan statistique, que chez les patients ayant

reçu SINGULAIR

ou un placebo en monothérapie. Ces différences étaient déterminées par la

mesure du VEMS, l’indice des symptômes d’asthme diurnes, le DEP, les réveils nocturnes en

raison de l’asthme et le recours aux bêta

-agonistes au besoin. Bien que l’on puisse diminuer

graduellement la dose des corticostéroïdes en inhalation sous surveillance médicale, on ne doit

pas substituer brusquement SINGULAIR

aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation.

Dans une étude de 4 semaines avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle auprès de

80 adultes asthmatiques souffrant d’intolérance à l’AAS et qui recevaient, pour la plupart, un

traitement concomitant aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation, SINGULAIR

a entraîné

une amélioration significative comparativement au placebo en ce qui concerne les paramètres

évaluant la maîtrise de l’asthme. L’importance de l’effet de SINGULAIR

chez des patients

souffrant d’intolérance à l’AAS a été semblable à celle observée dans la population générale

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 27 de 35

de patients asthmatiques. On n’a pas encore évalué l’effet de SINGULAIR

sur la réponse

bronchoconstrictrice à l’AAS ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les patients

asthmatiques qui ne tolèrent pas l’AAS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets sur la bronchoconstriction provoquée par l’exercice

Dans une étude de 12 semaines menée en mode parallèle auprès de 110 adultes et adolescents

âgés de 15 ans et plus atteints d’asthme, SINGULAIR

, administré une fois par jour à la dose de

10 mg, a permis de prévenir la bronchoconstriction provoquée par l’exercice en réduisant de

façon significative les paramètres suivants, comparativement au placebo :

l’intensité et la durée de la chute du VEMS dans les 60 minutes qui suivent l’exercice

(mesuré par l’aire sous la courbe de la chute du VEMS en pourcentage en fonction du temps,

après l’exercice);

le pourcentage maximal de chute du VEMS après l’exercice;

le temps de récupération pour atteindre, à 5 % près, la valeur du VEMS avant l’exercice.

L’effet protecteur s’est maintenu pendant les 12 semaines de traitement, ce qui indique

qu’aucune tolérance au médicament n’est apparue. Dans une autre étude, menée avec

permutation, l’effet protecteur était manifeste après deux doses monoquotidiennes.

Lors d’une étude croisée de deux jours menée auprès de 27 enfants de 6 à 14 ans atteints

d’asthme et recevant un comprimé à croquer SINGULAIR

à 5 mg une fois par jour, on

a observé un effet protecteur similaire qui a persisté pendant l’intervalle entre les doses

(24 heures).

Effets sur l’inflammation bronchique reliée à l’asthme

Plusieurs études ont montré que SINGULAIR

inhibe les paramètres de l’inflammation

bronchique. Dans une étude avec permutation et contrôlée par placebo (n = 12), SINGULAIR

a inhibé de 75 % et de 57 %, respectivement, la phase précoce et la phase tardive de la

bronchoconstriction résultant d’un test de provocation à l’antigène.

Comme l’infiltration des cellules inflammatoires (granulocytes éosinophiles) est une composante

importante de l’asthme, on a examiné l’effet de SINGULAIR

sur les granulocytes éosinophiles

dans la circulation sanguine périphérique et dans les voies aériennes. Dans les études cliniques

des phases IIb et III menées chez les adultes, SINGULAIR

a entraîné une baisse significative

des granulocytes éosinophiles circulants d’environ 15 % par rapport aux valeurs initiales,

comparativement au placebo. Chez les enfants de 6 à 14 ans, SINGULAIR

a également réduit

de façon significative les granulocytes éosinophiles circulants de 13 % comparativement au

placebo, durant une période de traitement de 8 semaines.

Dans une étude d’une durée de 4 semaines, menée en mode parallèle et avec répartition aléatoire

chez des adultes (n = 40), on a observé que SINGULAIR

entraîne une réduction significative de

48 % des granulocytes éosinophiles dans les voies aériennes (mesurés dans les expectorations)

par rapport aux valeurs initiales comparativement à une augmentation de 23 % par rapport aux

valeurs initiales avec le placebo. Dans cette étude, le nombre des granulocytes éosinophiles dans

la circulation périphérique a considérablement diminué et les paramètres cliniques de l’asthme

se sont améliorés avec le traitement au moyen de SINGULAIR

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 28 de 35

Résultats d’études – Rhinite allergique saisonnière

L’efficacité de SINGULAIR

dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été évaluée

dans des études cliniques ayant un protocole similaire, d’une durée de 2 semaines, menées à

double insu, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo. Les patients, âgés de 15 ans et

plus, avaient des antécédents de rhinite allergique saisonnière, avaient présenté une réaction

positive à un test cutané avec au moins un allergène saisonnier pertinent et présentaient des

symptômes de rhinite allergique saisonnière à leur admission à l’étude.

Dans une analyse regroupant les données de trois études marquantes, SINGULAIR

administré

en comprimés à 10 mg, une fois par jour en soirée, à 1 189 patients, a entraîné une amélioration

statistiquement significative du paramètre principal, soit l’indice des symptômes nasaux diurnes

et ses composantes (congestion nasale, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements),

l’indice des symptômes nocturnes et ses composantes (congestion nasale au réveil, difficulté à

s’endormir et réveils nocturnes), l’indice des symptômes oculaires diurnes et ses composantes

(larmoiement, démangeaisons, rougeur et gonflement des yeux), l’évaluation globale de la rhinite

allergique par les patients et les médecins et l’indice des symptômes regroupés (indice des

symptômes nasaux diurnes et nocturnes), comparativement au placebo.

TOXICOLOGIE

Toxicité chez l’animal

À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de montélukast sodique pouvant

atteindre 5 000 mg/kg à des souris (15 000 mg/m

) et à des rats (29 500 mg/m

), aucun décès

n’a été observé à la dose maximale évaluée (DL

orale > 5 000 mg/kg). Cette dose équivaut

à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)*.

Toxicité chronique

La toxicité potentielle du montélukast sodique a été évaluée dans une série d’études portant

sur la toxicité de doses successives pendant une période pouvant aller jusqu’à 53 semaines

chez des singes et des rats, et jusqu’à 14 semaines chez des singes nourrissons et des souris.

Le montélukast sodique a été bien toléré aux doses qui confèrent une vaste marge d’innocuité

selon la dose totale administrée. La dose sans effet a été établie à 150 mg/kg/jour chez les

singes femelles, à 300 mg/kg/jour chez les singes mâles, à 50 mg/kg/jour chez les rats, à

> 150 mg/kg/jour chez les singes nourrissons et à 50 mg/kg/jour chez les souris. Pour tous

les paramètres de toxicité évalués, la dose sans effet équivalait à au moins 125 fois la dose

recommandée chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)*. Par conséquent, aucun de ces résultats

n’empêche l’administration du montélukast sodique aux doses thérapeutiques chez les adultes

et les enfants.

Carcinogenèse

Aucun indice d’effet tumorigène n’a été observé dans une étude de carcinogenèse d’une durée

de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley ayant reçu par voie orale (gavage) des doses pouvant

atteindre 200 mg/kg/jour (environ 160 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée

* Chez un adulte de 50 kg.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 29 de 35

chez l’adulte et 190 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’enfant,

calculée en mg/m

), ni dans une étude de carcinogenèse d’une durée de 92 semaines chez des

souris ayant reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 40 fois la dose

orale maximale quotidienne recommandée chez l’adulte et 50 fois la dose orale maximale

quotidienne recommandée chez l’enfant, calculée en mg/m

Mutagenèse

Aucun signe d’activité mutagène ou clastogène n’a été constaté avec le montélukast dans

les épreuves suivantes : épreuve de mutagenèse microbienne, épreuve de mutagenèse sur la

souche V-79 des cellules de mammifères, épreuve par élution alcaline sur des hépatocytes de

rats, recherche d’aberrations chromosomiques sur des cellules d’ovaires de hamsters chinois et

recherche d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules de la moelle osseuse chez

des souris.

Reproduction et effets tératogènes

Dans des études de fertilité menées chez des rates, le montélukast a entraîné des réductions de

l’indice de fertilité et de fécondité à la dose orale de 200 mg/kg (environ 160 fois la dose orale

maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m

). La fertilité et la

capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rates qui avaient reçu par voie orale des

doses de 100 mg/kg (environ 80 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez

l’humain adulte, calculée en mg/m

). Le montélukast n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats

mâles à des doses orales pouvant atteindre 800 mg/kg (environ 650 fois la dose orale maximale

quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m

Aucun effet tératogène n’a été observé chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses allant

jusqu’à 400 mg/kg/jour (environ 320 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez

l’humain adulte, calculée en mg/m

) et chez des lapins qui avaient reçu par voie orale des doses

pouvant atteindre 300 mg/kg/jour (environ 490 fois la dose orale maximale quotidienne

recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m

Chez les rats et les lapins, le montélukast traverse la barrière placentaire après l’administration

par voie orale. Toutefois, aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez des

femmes enceintes. Étant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne

permettent pas toujours de prévoir les résultats chez l’humain adulte, SINGULAIR

ne doit être

utilisé durant la grossesse que s’il est jugé indispensable.

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 30 de 35

RÉFÉRENCES

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SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 31 de 35

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SINGULAIR

(montélukast sodique)

Page 32 de 35

PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

SINGULAIR

comprimés de montélukast

comprimés à croquer de montélukast

granulés de montélukast pour administration orale

(sous forme de montélukast sodique)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de la

vente au Canada de SINGULAIR

et s’adresse tout particulièrement

aux consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements au sujet de SINGULAIR

Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous ou votre

enfant commenciez à prendre le médicament, et chaque fois que

vous renouvelez l’ordonnance, au cas où des changements auraient

été apportés.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

Asthme (pour les adultes, les adolescents et les enfants de

2 à 14 ans)

Votre médecin a prescrit SINGULAIR

à vous ou à votre enfant

pour le traitement de l’asthme, et notamment pour la prévention des

symptômes durant la journée et la nuit.

SINGULAIR

peut être administré seul ou en association avec

d’autres médicaments pour aider à traiter et à prévenir vos

symptômes d’asthme ou ceux de votre enfant. Votre médecin

décidera quelle association médicamenteuse conviendra le mieux

à vous ou à votre enfant.

Rhinite allergique saisonnière (pour les adultes et les adolescents

de 15 ans et plus)

Votre médecin vous a prescrit SINGULAIR

pour le traitement des

allergies saisonnières, y compris les symptômes durant la journée et

la nuit tels que congestion nasale, écoulement nasal, démangeaisons

nasales et éternuements; congestion nasale au réveil; larmoiement,

démangeaisons, rougeur et gonflement des yeux.

Bronchoconstriction provoquée par l’exercice (pour les adultes,

les adolescents et les enfants de 2 ans et plus atteints d’asthme)

Lorsqu’il est pris selon les directives, SINGULAIR

prévient également

le rétrécissement des voies aériennes provoqué par l’exercice.

Les effets de ce médicament

SINGULAIR

est un antagoniste des récepteurs des leucotriènes qui

bloque l’activité de substances appelées leucotriènes qui se trouvent

dans les poumons. Les leucotriènes provoquent un rétrécissement

des voies respiratoires et une enflure de la membrane qui tapisse les

voies aériennes. Le blocage des leucotriènes atténue les symptômes

de l’asthme et aide à prévenir les crises d’asthme. Les leucotriènes

peuvent contribuer au développement des symptômes d’allergie.

Le blocage des leucotriènes atténue les symptômes d’allergies

saisonnières (aussi appelées rhume des foins ou rhinite

allergique saisonnière).

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament

Vous ne devez pas prendre SINGULAIR

si vous ou votre enfant

êtes allergique à l’un des ingrédients du médicament. Voir les

ingrédients non médicinaux importants.

L’ingrédient médicinal

Le montélukast sodique

Les ingrédients non médicinaux importants

Comprimé à 10 mg enrobé par film : cellulose microcristalline,

cire de carnauba, croscarmellose de sodium, dioxyde de titane,

hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose,

monohydrate de lactose (89,3 mg), oxyde de fer jaune, oxyde

de fer rouge et stéarate de magnésium.

Comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg : arôme de cerise,

aspartame, cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium,

hydroxypropylcellulose, mannitol, oxyde de fer rouge et stéarate

de magnésium.

Sachet de granulés à 4 mg pour administration orale :

hydroxypropylcellulose, mannitol et stéarate de magnésium.

Phénylcétonurie : Les comprimés à croquer SINGULAIR

à 4 mg

et à 5 mg contiennent 0,674 mg et 0,842 mg de phénylalanine,

respectivement.

Les formes posologiques

Comprimés SINGULAIR

à 10 mg enrobés par film.

Comprimés à croquer SINGULAIR

à 4 mg et à 5 mg.

Granulés SINGULAIR

à 4 mg pour administration orale.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

De graves problèmes de santé mentale sont survenus chez des

personnes lors d’un traitement par SINGULAIR

et même

après l’arrêt du traitement. Ces problèmes peuvent survenir chez

des personnes qui ont déjà eu ou non des problèmes de santé

mentale. Vous devez cesser de prendre SINGULAIR

informer votre professionnel de la santé immédiatement si vous

remarquez des changements inhabituels touchant votre

comportement ou vos pensées ou ceux de votre enfant, y compris

n’importe lequel des symptômes suivants :

agitation, y compris un comportement agressif ou de l’hostilité

troubles de l’attention

cauchemars ou rêves semblant réels

dépression

désorientation (confusion)

sentiment d’anxiété

irritabilité

hallucinations (voir ou entendre des choses qui ne sont

pas réelles)

problèmes de mémoire

symptômes obsessifs-compulsifs

instabilité psychomotrice

somnambulisme

bégaiement

pensées ou comportements suicidaires (y compris le suicide)

tremblements

troubles du sommeil

mouvements musculaires incontrôlés

SINGULAIR

ne peut pas traiter les crises d’asthme aigu.

En cas de crise, vous devez, ainsi que votre enfant, suivre les

directives que le médecin vous a données pour une telle situation.

Des changements graves du comportement ou de l’humeur ont été

signalés chez les patients traités au moyen de SINGULAIR

Informez votre médecin si vous ou votre enfant présentez ces

changements lors du traitement avec SINGULAIR

(voir EFFETS

SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES

À PRENDRE).

AVANT de prendre SINGULAIR

, informez votre médecin si vous

ou votre enfant :

présentez une phénylcétonurie;

avez des problèmes au niveau du foie;

prenez d’autres médicaments;

souffrez ou avez déjà souffert de problèmes médicaux

ou d’allergies.

Vous devez aviser immédiatement votre médecin si vous ou votre

enfant commencez à présenter l’un des symptômes suivants :

agitation, y compris comportement agressif ou hostilité (dont des

crises de colère chez les enfants);

pensées ou actions suicidaires;

anxiété, dépression (tristesse);

désorientation (incapacité de lire l’heure, ou de reconnaître un

lieu ou une personne), rêves bizarres, hallucinations (voir ou

entendre des choses qui n’existent pas);

insomnie, irritabilité, instabilité psychomotrice, somnambulisme;

tremblements;

troubles de l’attention ou de la mémoire;

bégaiement.

Utilisation pendant la grossesse

Les femmes enceintes ou qui ont l’intention de le devenir doivent

consulter leur médecin avant de prendre SINGULAIR

Utilisation pendant l’allaitement

On ignore si SINGULAIR

est excrété dans le lait maternel. Si vous

allaitez ou si vous avez l’intention de le faire, consultez votre

médecin avant de prendre SINGULAIR

SINGULAIR

ne devrait pas affecter votre capacité de conduire

un véhicule ou de faire fonctionner une machine. La réponse au

médicament peut cependant varier d’une personne à l’autre. Certains

effets secondaires (comme les étourdissements et la somnolence),

qui ont été signalés très rarement chez les patients traités avec

SINGULAIR

, peuvent affecter la capacité de certains patients de

conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine.

Si vos symptômes d’asthme ou ceux de votre enfant s’aggravent,

vous devez communiquer immédiatement avec votre médecin.

Si l’asthme est aggravé par l’exercice, vous devez continuer à

prendre les médicaments que le médecin vous a recommandés

avant de faire de l’exercice, à moins qu’il n’en décide autrement.

Vous devriez toujours avoir sur vous un médicament de secours

en inhalation pour les cas où vous feriez une crise d’asthme.

Si votre asthme est aggravé par l’acide acétylsalicylique (AAS, par

exemple Aspirin*), il est important de continuer à éviter de prendre

de l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

En général, SINGULAIR

ne cause pas d’interactions avec les

autres médicaments que vous pourriez prendre. Toutefois, certains

médicaments peuvent altérer le mode d’action de SINGULAIR

SINGULAIR

peut nuire au mode d’action des autres médicaments

que vous prenez. Il est important d’informer votre médecin des

médicaments que vous prenez ou que vous avez l’intention de

prendre, y compris les produits en vente libre.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SINGULAIR

(montélukast sodique)

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UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle

Asthme

Adultes de 15 ans et plus

Prenez un comprimé SINGULAIR

à 10 mg une fois par jour en

soirée, avec ou sans aliments, selon les directives de votre médecin.

Patients de 6 à 14 ans

Prenez un comprimé à croquer SINGULAIR

à 5 mg une fois par jour

en soirée, avec ou sans aliments, selon les directives de votre médecin.

Patients de 2 à 5 ans

Les patients peuvent prendre un comprimé à croquer SINGULAIR

à 4 mg une fois par jour en soirée, avec ou sans aliments, selon les

directives de leur médecin.

Autrement, les patients peuvent prendre des granulés SINGULAIR

à 4 mg par voie orale une fois par jour en soirée, de l’une des deux

façons suivantes :

avalés directement;

mélangés (tout le contenu) à une cuillerée d’aliments mous,

froids ou à la température ambiante (par exemple, purée de

pommes); prendre soin d’incorporer la totalité de la dose.

Ouvrez le sachet juste avant l’administration du médicament.

Assurez-vous que l’enfant prenne la cuillerée complète du mélange

granulés/aliments dans les 15 minutes qui suivent. IMPORTANT :

Il ne faut jamais entreposer le mélange granulés/aliments en vue

d’un usage ultérieur.

Les granulés SINGULAIR

ne doivent pas être dissous dans un

liquide. Toutefois, votre enfant peut prendre des liquides après avoir

avalé les granulés.

Prenez SINGULAIR

chaque jour durant toute la période prescrite

par votre médecin en vue d’assurer la maîtrise de l’asthme.

SINGULAIR

n’est efficace dans le traitement de l’asthme que

si l’on poursuit régulièrement le traitement.

Il est important que vous ou votre enfant continuiez de prendre

SINGULAIR

chaque jour tel qu’il a été prescrit par le

médecin, même en l’absence de symptômes ou lors d’une

crise d’asthme.

Si vous prenez d’autres médicaments conjointement avec

SINGULAIR

, votre médecin vous indiquera quand et comment

prendre chacun d’eux. Au besoin, ce dernier augmentera ou

diminuera la dose de chacun des médicaments que vous prenez.

Rhinite allergique saisonnière (pour les adultes et les adolescents

de 15 ans et plus)

Prenez un comprimé SINGULAIR

à 10 mg une fois par jour en

soirée, avec ou sans aliments, selon les directives de votre médecin.

N’oubliez pas que le médecin vous a prescrit ce médicament pour

votre usage personnel ou celui de votre enfant. Vous ne devez pas le

donner à d’autres personnes.

Les visites de suivi chez votre médecin sont une condition propice

au maintien de votre santé et de votre sécurité.

Dose excessive

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne

présentez aucun symptôme.

Dose oubliée

Essayez de prendre SINGULAIR

conformément aux directives

de votre médecin. Cependant, si vous oubliez une dose, prenez la dose

suivante au moment prévu. Ne prenez pas deux doses en même temps.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Tout médicament peut provoquer des réactions inattendues ou

indésirables, appelées effets secondaires. SINGULAIR

généralement bien toléré. Les réactions les plus fréquemment

rapportées ont été les suivantes :

douleurs abdominales

maux de tête

soif

diarrhée

hyperactivité

asthme

sécheresse et démangeaisons de la peau

éruptions cutanées

Dans la plupart des cas, ces réactions ont été légères.

En outre, on a rapporté les réactions suivantes :

infection des voies respiratoires supérieures (rhume)

sentiment d’anxiété, irritabilité

instabilité psychomotrice

mouvements musculaires incontrôlés

étourdissements, somnolence, picotements/engourdissements

saignements de nez

douleurs articulaires, douleurs musculaires, crampes musculaires

bosses rouges sous la peau sensibles à la pression, le plus

souvent sur les jambes

fatigue/faiblesse

enflure

fièvre

incontinence urinaire nocturne chez les enfants

Avertissez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un

ou plusieurs des symptômes ci-dessus, des symptômes inhabituels,

ou si des symptômes connus persistent ou s’aggravent.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SINGULAIR

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(montélukast sodique)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES :

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Communiquez avec

Symptômes/effets

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d’urgence

des soins

médicaux

sévères

seulement

Tous

les cas

Rares

symptômes de réactions allergiques,

tels gonflement du visage, des lèvres,

de la langue et/ou de la gorge (pouvant

causer de la difficulté à respirer ou à

avaler), urticaire, éruptions cutanées

et démangeaisons

Très rares

troubles du sommeil, y compris rêves

bizarres et insomnie

somnambulisme

troubles de l’attention, problèmes

de mémoire

symptômes de problèmes au niveau du

foie : nausées, vomissements, fatigue,

ictère (jaunissement de la peau et des

yeux), coloration foncée de l’urine,

symptômes semblables à ceux de la

grippe, perte d’appétit et douleur

à l’abdomen

tendance accrue aux saignements,

ecchymoses (bleus), faible taux de

plaquettes dans le sang

réactions cutanées graves (érythème

polymorphe) pouvant survenir sans

signe avant-coureur

modifications du comportement et de

l’humeur : agitation, y compris

comportement agressif ou hostilité

(dont des crises de colère chez les

enfants), irritabilité, instabilité

psychomotrice, symptômes obsessifs-

compulsifs, anxiété, dépression

(tristesse)

désorientation (incapacité de lire

l’heure ou de reconnaître un lieu ou

une personne)

pensées et action suicidaires

bégaiement

tremblements

hallucinations (voir ou entendre des

choses qui n’existent pas)

convulsions

palpitations (le cœur saute un

battement)

granulomatose éosinophilique avec

polyangéite (GEPA), auparavant

nommée syndrome de Churg-Strauss :

affection pseudo-grippale, éruptions

cutanées, picotements et sensation

d’engourdissement dans les bras ou

les jambes, douleurs articulaires et

sinusite importante

enflure (inflammation) des poumons :

problèmes respiratoires qui continuent

de s’aggraver

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez votre

médecin ou votre pharmacien si vous avez des effets secondaires

inattendus lors du traitement avec SINGULAIR

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver les comprimés à 10 mg enrobés par film et les comprimés

à croquer à 4 mg et 5 mg à la température ambiante (15 °C à 30 °C),

à l’abri de l’humidité et de la lumière.

Conserver les granulés à 4 mg pour administration orale à la

température ambiante (15 °C à 30 °C), dans leur emballage original.

Garder tous les médicaments hors de la portée des enfants.

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être

associés à l’utilisation d’un produit de santé à Santé Canada

en :

visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour savoir

comment faire une déclaration en ligne, par courrier ou par

télécopieur; ou en

téléphonant sans frais au 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

Toutes les autres marques de commerce appartiennent à leurs

propriétaires respectifs.

Pour en savoir davantage au sujet de SINGULAIR

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit complète rédigée à l’intention

des professionnels de la santé, qui renferme également les

renseignements pour les patients sur les médicaments.

Vous pouvez vous procurer ce document en visitant le site Web

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche), ou le site

de Organon Canada au www.organon.ca, ou en téléphonant chez

Organon Canada au 1-844-820-5468

Ce dépliant a été préparé par Organon Canada Inc.

Dernière révision: le 5 mai 2021

N.V. Organon, utilisée sous licence.

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