SINGULAIR
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(montélukast sodique)
MONOGRAPHIE DE PRODUIT
SINGULAIR
montélukast (sous forme de montélukast sodique)
comprimés de montélukast
10 mg
comprimés à croquer de montélukast
4 mg et 5 mg
granulés de montélukast pour administration orale
sachets de granulés à 4 mg
Antagoniste des récepteurs des leucotriènes
www.organon.ca
Organon Canada Inc.
16766, route Transcanadienne
Kirkland, Quebec
H9H 4M7
Numéro de la demande: 250712
Date de révision:
le 5 mai 2021
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4
EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................11
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................13
SURDOSAGE....................................................................................................................14
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................15
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ....................................................................................19
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................19
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................21
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................21
ÉTUDES CLINIQUES ......................................................................................................22
TOXICOLOGIE ................................................................................................................28
RÉFÉRENCES ..................................................................................................................30
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................32
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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SINGULAIR
comprimés de montélukast, comprimés à croquer de montélukast,
granulés de montélukast pour administration orale
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme
posologique/
teneur
Ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimés à
10 mg
Comprimés à 10 mg enrobés par film : cellulose
microcristalline, cire de carnauba, croscarmellose
de sodium, dioxyde de titane,
hydroxypropylcellulose,
hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de
lactose (89,3 mg), oxyde de fer jaune, oxyde de fer
rouge et stéarate de magnésium.
Comprimés à
croquer à 4 mg et
5 mg
Comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg : arôme de
cerise, aspartame, cellulose microcristalline,
croscarmellose de sodium, hydroxypropylcellulose,
mannitol, oxyde de fer rouge et stéarate de
magnésium.
Granulés à 4 mg
Granulés à 4 mg : hydroxypropylcellulose,
mannitol et stéarate de magnésium.
Phénylcétonurie : Les comprimés à croquer
SINGULAIR
à 4 mg et à 5 mg contiennent
0,674 mg et 0,842 mg de phénylalanine,
respectivement.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Asthme
SINGULAIR
(montélukast sodique) est indiqué chez les adultes et les enfants de 2 ans et
plus pour la prévention et le traitement à long terme de l’asthme, y compris la prévention des
symptômes diurnes et nocturnes, et le traitement des patients asthmatiques souffrant
d’intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS).
SINGULAIR
peut être administré seul ou en association avec d’autres médicaments utilisés
dans le traitement d’entretien de l’asthme chronique. SINGULAIR
peut être administré
conjointement avec des corticostéroïdes en inhalation en vue d’obtenir des effets additifs qui
permettent de maîtriser l’asthme ou de réduire la dose du corticostéroïde en inhalation tout en
maintenant la stabilité clinique du patient.
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Chez les patients qui continuent d’éprouver des symptômes d’asthme, SINGULAIR
peut être
une option thérapeutique additionnelle après un traitement initial avec un bêta
-agoniste à courte
durée d’action au besoin, un corticostéroïde en inhalation ou encore un corticostéroïde en
inhalation et un bêta
-agoniste à action prolongée.
Chez les adultes, SINGULAIR
peut être une option thérapeutique après un traitement avec un
bêta
-agoniste à courte durée d’action au besoin lorsque les patients continuent d’éprouver des
symptômes et qu’ils ne peuvent ou ne veulent pas utiliser un inhalateur ou qu’ils préfèrent ne pas
être traités avec un corticostéroïde en inhalation.
Chez les enfants, SINGULAIR
peut être une option thérapeutique après un traitement avec un
bêta
-agoniste à courte durée d’action au besoin lorsque les patients continuent d’éprouver des
symptômes et qu’ils ne peuvent utiliser leur inhalateur de façon appropriée.
SINGULAIR
n’est pas indiqué pour le soulagement des crises d’asthme aigu (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
Bronchoconstriction provoquée par l’exercice
SINGULAIR
est indiqué pour le traitement de la bronchoconstriction provoquée par l’exercice
chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus atteints d’asthme.
Rhinite allergique saisonnière
SINGULAIR
est indiqué pour le soulagement des symptômes de la rhinite allergique
saisonnière chez les patients de 15 ans et plus. SINGULAIR
doit seulement être considéré
lorsque les autres traitements ne sont pas efficaces ou ne sont pas tolérés.
Enfants (< 2 ans) : D’après les données fournies et examinées par Santé Canada, l’innocuité et
l’efficacité de SINGULAIR
chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies; par
conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les personnes
âgées de 65 ans et plus.
CONTRE-INDICATIONS
Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants
du produit. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
MISE EN GARDE : EFFETS NEUROPSYCHIATRIQUES GRAVES
Des effets neuropsychiatriques (NP) graves ont été rapportés chez des patients traités
avec SINGULAIR
. Les types d’événements signalés étaient extrêmement variables
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et comprenaient notamment : agitation, agressivité, dépression, troubles du sommeil,
pensées et comportement suicidaires (y compris le suicide). Les mécanismes qui sous-
tendent les effets NP associés à l’utilisation de SINGULAIR
ne sont pas bien compris
pour l’instant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
En raison du risque d’effets NP, les bienfaits de SINGULAIR
chez certains patients
pourraient ne pas être supérieurs aux risques encourus, surtout lorsque les symptômes
de la maladie sont légers et qu’ils peuvent être bien maîtrisés avec d’autres traitements
(voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il faut réserver l’utilisation de
SINGULAIR
aux patients atteints de rhinite allergique qui ne répondent pas de façon
satisfaisante ou qui sont intolérants aux autres traitements. Chez les patients atteints
d’asthme ou de bronchoconstriction provoquée par l’exercice, il faut prendre en compte
les bienfaits et les risques de SINGULAIR
avant de le prescrire.
Les bienfaits et les risques de SINGULAIR
doivent être discutés avec les patients et les
aidants au moment de le prescrire. Il faut conseiller aux patients et/ou aux aidants de
rester à l’affût de tout changement de comportement ou de tout nouveau symptôme NP
pendant la prise de SINGULAIR
. Si un changement de comportement est observé,
si de nouveaux symptômes NP apparaissent ou si des pensées et/ou des comportements
suicidaires se manifestent, il faut recommander au patient de cesser de prendre
SINGULAIR
et de communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Renseignements à transmettre au patient
On doit conseiller aux patients de prendre SINGULAIR
chaque jour, tel qu’il est prescrit, aussi
bien durant les périodes sans symptômes que durant les épisodes d’aggravation de l’asthme, et de
communiquer avec leur médecin si l’asthme n’est pas bien maîtrisé. On doit informer les patients
que SINGULAIR
n’est pas indiqué pour le traitement des crises d’asthme aigu. Les patients
doivent avoir à portée de la main un médicament de secours approprié.
Comprimés à croquer
Phénylcétonurie : Il faut informer les patients atteints de phénylcétonurie que les comprimés
à croquer à 4 mg et à 5 mg contiennent respectivement 0,674 mg et 0,842 mg de phénylalanine
(un composant de l’aspartame) par comprimé.
Généralités
On n’a pas encore établi l’efficacité de SINGULAIR
administré par voie orale dans le
traitement des crises d’asthme aigu. Par conséquent, SINGULAIR
ne doit pas être utilisé
pour le traitement des crises d’asthme aigu. On doit aviser les patients d’avoir à leur portée
un médicament de secours approprié.
Bien que l’on puisse réduire progressivement la dose du corticostéroïde en inhalation sous
surveillance médicale, on ne doit pas substituer brusquement SINGULAIR
aux corticostéroïdes
oraux ou en inhalation.
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Lorsqu’on prescrit SINGULAIR
pour la prévention de la bronchoconstriction provoquée
par l’exercice, il faut aviser les patients d’avoir toujours, à leur portée, un médicament de
secours approprié.
Les patients qui présentent une intolérance connue à l’AAS doivent éviter de prendre de l’AAS
ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens lorsqu’ils suivent un traitement avec SINGULAIR
Bien que SINGULAIR
soit efficace pour améliorer la fonction des voies aériennes chez les
patients asthmatiques qui présentent une intolérance connue à l’AAS, le médicament ne semble
pas atténuer la bronchoconstriction provoquée par l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires
non stéroïdiens chez ce type de patients.
Effets neuropsychiatriques rapportés après la commercialisation du produit
Des effets neuropsychiatriques graves ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et
des enfants traités au moyen de SINGULAIR
. Parmi les effets indésirables rapportés avec
SINGULAIR
après la commercialisation du produit, on compte agitation, comportement
agressif ou hostilité, anxiété, dépression, désorientation, troubles de l’attention, rêves bizarres,
dysphémie (bégaiement), hallucinations, insomnie, irritabilité, troubles de la mémoire,
symptômes obsessifs-compulsifs, instabilité psychomotrice, somnambulisme, pensées et
comportement suicidaires (y compris suicide), tic et tremblements. Les détails cliniques de
certains rapports concernant SINGULAIR
concordent avec un effet attribuable au médicament.
Ces effets neuropsychiatriques ont été signalés chez des patients qui présentaient ou non des
antécédents de troubles psychiatriques. Les effets neuropsychiatriques ont surtout été signalés
pendant le traitement avec SINGULAIR
, mais certains ont été signalés après son abandon.
Selon les données disponibles, il est difficile de mesurer l’ampleur du risque d’effets
neuropsychiatriques lié à l’utilisation de SINGULAIR
ou de cerner les facteurs de risque
de ces effets.
Les médecins doivent discuter des bienfaits et des risques liés à l’utilisation de SINGULAIR
avec les patients et les aidants au moment de le prescrire. Il faut conseiller aux patients et/ou aux
aidants de rester à l’affût de tout changement de comportement ou de tout nouveau symptôme
neuropsychiatrique pendant la prise de SINGULAIR
. Si un changement de comportement est
observé, si de nouveaux symptômes neuropsychiatriques apparaissent ou si des pensées et/ou des
comportements suicidaires se manifestent, il faut recommander au patient de cesser de prendre
SINGULAIR
et de communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé. Dans de
nombreux cas, les symptômes ont disparu après l’interruption du traitement avec SINGULAIR
toutefois, dans certains cas, les symptômes ont persisté après l’abandon du traitement avec
SINGULAIR
. Il faut donc surveiller les patients et leur fournir les soins dont ils ont besoin
jusqu’à ce que les symptômes aient disparu. Dans un tel cas, les médecins doivent évaluer
attentivement les risques et les bienfaits liés à la poursuite d’un traitement avec SINGULAIR
Affections à éosinophiles
Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent SINGULAIR
peuvent présenter une
éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant
avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), auparavant nommée syndrome
de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action générale.
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On a signalé que ces troubles survenaient indépendamment de la réduction ou de l’arrêt d’une
corticothérapie. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie, d’éruption
cutanée associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes pulmonaires, de
complications cardiaques et de neuropathie (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On n’a pas établi
de relation de cause à effet entre SINGULAIR
et ces affections sous-jacentes.
Fonctions hépatique/biliaire
Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée
et présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme du
montélukast qui s’est traduite par une hausse moyenne d’environ 41 % de l’aire sous la courbe
(ASC) des concentrations plasmatiques du médicament, à la suite de l’administration d’une
dose unique de 10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue
comparativement à celle observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de
7,4 heures). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients qui présentent une
insuffisance hépatique légère ou modérée. On ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet
du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade de Child-Pugh > 9).
Surveillance après la commercialisation : Selon les données de surveillance après la
commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients
traités avec SINGULAIR
. De telles élévations se sont généralement révélées asymptomatiques
et transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été rapportés, bien
qu’aucun cas de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au traitement avec
SINGULAIR
(voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Populations particulières
Femmes enceintes : SINGULAIR
ne doit être utilisé durant la grossesse que s’il est jugé
indispensable. Les données publiées issues d’études de cohortes prospectives et rétrospectives
visant à évaluer le risque d’anomalies congénitales majeures chez des femmes enceintes traitées
au moyen du montélukast n’ont pas permis d’établir un risque lié au médicament. Les études
disponibles présentent des limites de nature méthodologique, notamment la petite taille des
échantillons, la collecte rétrospective des données (dans certains cas) et la non-uniformité des
groupes de comparaison.
Femmes qui allaitent : On ne sait pas si SINGULAIR
est excrété dans le lait maternel humain.
Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, on doit
user de prudence lorsqu’on prescrit SINGULAIR
à une femme qui allaite.
Enfants (< 15 ans) : L’innocuité et l’efficacité de SINGULAIR
ont été confirmées dans des
études adéquates et bien contrôlées chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans. Dans ce groupe
d’âge, les profils d’innocuité et d’efficacité du médicament sont semblables à ceux observés chez
les adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études
cliniques et RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – ÉTUDES CLINIQUES).
L’innocuité des comprimés à croquer SINGULAIR
à 4 mg chez les enfants asthmatiques de
2 à 5 ans a été démontrée dans une étude de 12 semaines, menée à double insu et contrôlée par
placebo, englobant 689 patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
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et EFFETS INDÉSIRABLES). L’efficacité de SINGULAIR
dans ce groupe d’âge est fondée sur
une extrapolation de l’efficacité observée chez les adultes de 15 ans et plus et chez les enfants de
6 à 14 ans atteints d’asthme, et sur le fait que l’évolution de la maladie, la physiopathologie et
l’effet du médicament sont largement similaires chez ces populations de patients. Les résultats
de l’évaluation des paramètres d’efficacité exploratoires ainsi que les données pharmacocinétiques
et l’extrapolation des données provenant de patients plus âgés permettent de conclure à l’efficacité
de SINGULAIR
dans le traitement d’entretien de l’asthme chez les patients de 2 à 5 ans
(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
L’innocuité de SINGULAIR
a été évaluée dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée
par placebo auprès de 175 enfants asthmatiques de 6 mois à 2 ans recevant quotidiennement
des granulés à 4 mg par voie orale en soirée. Il n’y a eu aucune inquiétude quant à l’innocuité
du médicament comparativement aux enfants plus âgés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants
de 6 mois à 2 ans atteints d’asthme). Comme l’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour
déceler des différences entre les groupes quant aux paramètres d’efficacité, l’efficacité de
SINGULAIR
n’a pu être établie dans ce groupe d’âge.
Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études cliniques, on n’a constaté aucune différence reliée
à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité de SINGULAIR
Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine
On ne possède aucune preuve que SINGULAIR
affecte la capacité de conduire un véhicule ou
de faire fonctionner une machine.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables
SINGULAIR
a été généralement bien toléré. Dans l’ensemble, les effets indésirables,
habituellement légers, n’ont pas motivé l’interruption du traitement. La fréquence globale
des effets indésirables rapportés avec SINGULAIR
a été comparable à celle observée avec
un placebo.
Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Adultes de 15 ans et plus atteints d’asthme
L’innocuité de SINGULAIR
a été évaluée chez près de 2 600 adultes de 15 ans et plus dans
des études cliniques. Dans deux études d’une durée de 12 semaines, contrôlées par placebo et
menées selon un protocole similaire, les seuls effets indésirables considérés comme reliés au
traitement et rapportés chez ³ 1 % des patients traités avec SINGULAIR
, et à une plus grande
fréquence qu’avec le placebo, ont été des douleurs abdominales et des céphalées. La fréquence
de ces effets n’a pas différé de façon significative entre les deux groupes.
Dans des études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables suivants se sont
manifestés chez ³ 1 % des patients traités avec SINGULAIR
et à une fréquence supérieure ou
égale à celle observée chez les patients ayant reçu un placebo, indépendamment de la relation
avec le médicament :
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Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients et à une fréquence ≥ à celle observée avec le placebo,
indépendamment de la relation avec le médicament
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10 mg/jour
(n = 1 955)
Placebo
(n = 1 180)
Organisme entier
Asthénie/fatigue
Fièvre
Douleur abdominale
Traumatisme
Troubles de l’appareil digestif
Diarrhée
Dyspepsie
Gastro-entérite infectieuse
Douleur dentaire
Système nerveux/troubles psychiatriques
Étourdissements
Céphalées
18,4
18,1
Insomnie
Troubles de l’appareil respiratoire
Congestion nasale
Toux
Grippe
Réactions de la peau/structures cutanées
Éruptions cutanées
Résultats anormaux de laboratoire*
Augmentation de l’ALAT
Augmentation de l’ASAT
Pyurie
* Nombre de patients évalués (SINGULAIR
et placebo, respectivement) : ALAT et ASAT : 1 935, 1 170; pyurie : 1 924, 1 159.
Dans les études cliniques, 544 patients ont été traités avec SINGULAIR
pendant au moins
6 mois, 253 patients pendant 1 an et 21 patients pendant 2 ans. Le profil d’innocuité est demeuré
le même avec un traitement prolongé.
Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme
L’innocuité de SINGULAIR
a été évaluée chez environ 475 enfants de 6 à 14 ans.
Cumulativement, dans des études cliniques, 263 enfants de 6 à 14 ans ont été traités avec
SINGULAIR
pendant au moins 3 mois et 164 pendant 6 mois ou plus. Le profil d’innocuité
chez ces enfants a été généralement semblable à celui observé chez les adultes et chez des patients
recevant un placebo. Le profil d’innocuité est demeuré le même avec un traitement prolongé.
Dans une étude à double insu de 56 semaines visant à évaluer le taux de croissance chez des
enfants de 6 à 8 ans qui prenaient SINGULAIR
, les effets indésirables suivants qui n’avaient
pas été observés auparavant avec ce médicament se sont manifestés à une fréquence ³ 2 % et
à une fréquence plus élevée qu’avec le placebo, indépendamment du lien de causalité avec le
médicament : dermatite atopique, myopie, rhinite (infectieuse), infection cutanée, infection
dentaire, céphalées, varicelle, gastro-entérite et bronchite aiguë.
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Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme
L’innocuité de SINGULAIR
a été évaluée chez 573 enfants de 2 à 5 ans. Dans une étude
clinique de 12 semaines, contrôlée par placebo, le seul effet indésirable considéré comme relié au
traitement et rapporté chez > 1 % des patients traités avec SINGULAIR
, et à une plus grande
fréquence qu’avec le placebo, a été la soif. La fréquence de cet effet n’a pas différé de façon
significative entre les deux groupes. Au total, 363 enfants de 2 à 5 ans ont été traités avec
SINGULAIR
. Parmi ces patients, 338 ont reçu un traitement continu pendant au moins
6 mois et 256 pendant plus de un an. Chez les enfants de 2 à 5 ans, le profil d’innocuité de
SINGULAIR
a été généralement semblable à celui observé chez des adultes de 15 ans et plus,
chez des enfants de 6 à 14 ans et chez des patients recevant un placebo. Le profil d’innocuité est
demeuré le même avec un traitement prolongé.
Adultes de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière
SINGULAIR
a été évalué dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière dans le cadre
d’études cliniques auprès de 1 751 adultes de 15 ans et plus. SINGULAIR
, administré une fois
par jour au coucher, a été généralement bien toléré et son profil d’innocuité s’est révélé
semblable à celui observé avec un placebo. Dans des études cliniques ayant un protocole
similaire, contrôlées par placebo, d’une durée de 2 semaines, aucun effet indésirable attribuable
au médicament rapporté chez ≥ 1 % des patients traités avec SINGULAIR
et à une fréquence
plus élevée qu’avec le placebo, n’a été observé. La fréquence de la somnolence a été semblable
à celle rapportée avec le placebo.
Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit
Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) après la
commercialisation de SINGULAIR
. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une
population indéterminée de patients, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision
leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.
Infections et infestations : infection des voies respiratoires supérieures
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : propension accrue aux saignements,
thrombopénie
Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie
et, très rarement, infiltration d’éosinophiles dans le foie
Troubles psychiatriques : agitation, y compris comportement agressif ou hostilité (dont des
crises de colère chez les enfants), très rarement rapportée comme une manifestation grave,
anxiété, dépression, désorientation, troubles de l’attention, dysphémie (bégaiement), irritabilité,
troubles de la mémoire, symptômes obsessifs-compulsifs, instabilité psychomotrice,
somnambulisme, troubles du sommeil, y compris rêves bizarres et insomnie, pensées et
comportement suicidaires, tic, tremblements et hallucinations visuelles
Troubles du système nerveux : étourdissements, somnolence, paresthésie et hypoesthésie et,
très rarement, convulsions
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Troubles cardiaques : palpitations
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, éosinophilie pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème angioneurotique, ecchymoses,
érythème polymorphe, érythème noueux, prurit, éruptions cutanées, urticaire
Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et des os : arthralgie, myalgie,
y compris crampes musculaires
Troubles hépatobiliaires : augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT, et cas isolés d’hépatite
(y compris lésions hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes). Selon les données de
surveillance après la commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée
chez des patients traités avec SINGULAIR
. De telles élévations se sont généralement révélées
asymptomatiques et transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été
rapportés, bien qu’aucun cas de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au
traitement avec SINGULAIR
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Troubles rénaux et urinaires : énurésie chez les enfants
Troubles de l’organisme entier : asthénie/fatigue, œdème, pyrexie
Affections à éosinophiles
Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent SINGULAIR
peuvent présenter une
éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant avec
le syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action
générale. On a signalé que ces troubles survenaient indépendamment de la réduction ou de l’arrêt
d’une corticothérapie. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie,
d’éruption cutanée associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes
pulmonaires, de complications cardiaques et de neuropathie. On n’a pas établi de relation
de cause à effet entre SINGULAIR
et ces affections sous-jacentes (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Affections à éosinophiles).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
SINGULAIR
peut être administré avec d’autres médicaments utilisés habituellement dans le
traitement préventif et le traitement prolongé de l’asthme et dans le traitement de la rhinite
allergique (voir Interactions médicament-médicament).
Bien que l’on n’ait pas effectué d’autres études spécifiques sur les interactions médicamenteuses,
SINGULAIR
a été administré simultanément dans des études cliniques avec une vaste gamme
de médicaments couramment prescrits, et aucune interaction défavorable sur le plan clinique
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n’a été mise en évidence. Ces médicaments étaient, entre autres, des hormones thyroïdiennes,
des sédatifs hypnotiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des benzodiazépines et
des décongestionnants.
Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un inhibiteur puissant du CYP 2C8.
Toutefois, les données d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre
le montélukast et la rosiglitazone (un substrat représentatif des médicaments principalement
métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8), auprès de 12 sujets en bonne santé, n’ont montré
aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone lorsque ces deux médicaments étaient
administrés conjointement, ce qui indique que le montélukast n’exerce pas in vivo d’inhibition
du CYP 2C8. Par conséquent, on ne s’attend pas à ce que le montélukast modifie la
biotransformation des médicaments métabolisés par cette enzyme (p. ex., le paclitaxel, la
rosiglitazone et le répaglinide). D’après les résultats d’autres études in vitro utilisant des
microsomes hépatiques humains, le montélukast, aux concentrations plasmatiques
thérapeutiques, n’a pas inhibé les isoenzymes du CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 et 2D6.
Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un substrat du CYP 2C8, 2C9 et 3A4.
Les données d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre le montélukast
et le gemfibrozil (un inhibiteur des isoenzymes CYP 2C8 et 2C9) indiquent que ce dernier
augmentait de 4,4 fois l’exposition générale au montélukast. D’après l’expérience clinique,
aucun ajustement de la posologie du montélukast n’est nécessaire lors de l’administration
conjointe avec le gemfibrozil (voir SURDOSAGE). Selon les données observées in vitro,
les interactions médicamenteuses d’importance clinique avec d’autres inhibiteurs connus
du CYP 2C8 (p. ex., le triméthoprime) sont peu probables. L’administration concomitante
du montélukast et de l’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a pas entraîné
d’augmentation significative de l’exposition générale au montélukast. De plus, l’administration
concomitante de l’itraconazole, du gemfibrozil et du montélukast n’a pas entraîné
d’augmentation additionnelle de l’exposition générale au montélukast.
Interactions médicament-médicament
Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, le montélukast à l’état d’équilibre
pharmacocinétique :
n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la cinétique d’une dose
intraveineuse de théophylline;
n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la warfarine, ni l’effet d’une dose orale unique
de 30 mg de warfarine sur le temps de prothrombine ou le rapport international normalisé (RIN);
n’a pas modifié le profil pharmacocinétique ni l’excrétion urinaire de la digoxine immunoréactive;
n’a pas modifié la courbe des concentrations plasmatiques de la terfénadine ni celle de son
métabolite carboxylé, et n’a pas prolongé l’intervalle QTc à la suite de l’administration
concomitante d’une dose de 60 mg de terfénadine, deux fois par jour.
Administré à des doses ≥ 100 mg par jour, le montélukast à l’état d’équilibre pharmacocinétique :
n’a pas influé de façon significative sur les concentrations plasmatiques de l’un ou l’autre
des composants d’un contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 mcg
d’éthinylœstradiol;
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la courbe des concentrations
plasmatiques de la prednisone administrée par voie orale et de la prednisolone administrée
par voie intraveineuse.
Le phénobarbital, qui stimule le métabolisme hépatique, a réduit l’aire sous la courbe du
montélukast d’environ 40 % à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg de
montélukast; aucun ajustement de la posologie de SINGULAIR
n’est recommandé.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Des effets neuropsychiatriques graves ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et des
enfants traités au moyen de SINGULAIR
. C’est pourquoi, lorsqu’ils prescrivent SINGULAIR
les médecins doivent discuter avec les patients et les aidants des bienfaits et des risques associés
à son utilisation.
SINGULAIR
doit être pris de la façon prescrite et ne doit pas être utilisé plus souvent que ce
qui est recommandé.
L’innocuité et l’efficacité de SINGULAIR
ont été démontrées dans des études cliniques au
cours desquelles le médicament avait été administré dans la soirée, indépendamment de l’heure
d’ingestion des aliments. Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité
relative entre la dose du matin et la dose du soir. Toutefois, aucune différence n’a été observée
dans la pharmacocinétique du montélukast, que le médicament ait été administré le matin ou
en soirée.
Recommandations d’ordre général
L’effet thérapeutique de SINGULAIR
sur les paramètres de l’asthme se manifeste en moins
de 24 heures. SINGULAIR
sous forme de comprimés, de comprimés à croquer ou de granulés
pour administration orale peut être pris avec ou sans aliments. On doit aviser les patients de
continuer à prendre SINGULAIR
une fois les symptômes de l’asthme maîtrisés, ainsi que
durant les épisodes d’aggravation de l’asthme.
Administration de SINGULAIR
avec d’autres médicaments pour le traitement
contre l’asthme
SINGULAIR
peut être ajouté à un traitement préexistant :
Bronchodilatateurs : SINGULAIR
peut être ajouté au traitement des patients dont l’asthme
n’est pas maîtrisé adéquatement avec un bronchodilatateur en monothérapie. Lorsque la réponse
clinique est manifeste (généralement après la première dose), on peut réduire la dose du
bronchodilatateur selon la tolérance du patient.
Corticostéroïdes en inhalation : Le traitement avec SINGULAIR
procure des effets
bénéfiques cliniques additionnels aux patients traités avec des corticostéroïdes en inhalation.
Il est possible de réduire la dose du stéroïde en fonction de la tolérance du patient. La dose doit
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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être diminuée progressivement sous surveillance médicale. Chez certains patients, on peut cesser
le traitement aux corticostéroïdes en inhalation. Il reste cependant à déterminer si le retrait des
corticostéroïdes en inhalation peut être maintenu pendant une période prolongée ou même
indéfiniment. SINGULAIR
ne doit pas être substitué brusquement aux corticostéroïdes
en inhalation.
Corticostéroïdes oraux : Des données restreintes semblent indiquer que SINGULAIR
peut
procurer des bienfaits cliniques additionnels aux patients qui suivent un traitement avec des
corticostéroïdes oraux.
Dose recommandée et ajustement de la posologie
Adultes de 15 ans et plus atteints d’asthme ou de rhinite allergique saisonnière ou de ces
deux affections
La posologie pour les adultes de 15 ans et plus est de un comprimé à 10 mg par jour, en soirée.
Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme
La posologie pour les enfants de 6 à 14 ans est de un comprimé à croquer à 5 mg par jour,
en soirée. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans ce groupe d’âge.
Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme
La posologie pour les enfants de 2 à 5 ans est de un comprimé à croquer à 4 mg par jour en
soirée, ou de un sachet de granulés à 4 mg par voie orale, une fois par jour, en soirée. Il n’est
pas nécessaire d’ajuster la posologie dans ce groupe d’âge.
Populations particulières
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées, les patients atteints
d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée, ni en fonction du sexe.
Administration des granulés par voie orale
Les granulés SINGULAIR
pour administration orale peuvent être avalés directement ou
mélangés à une cuillerée d’aliments mous (p. ex., purée de pommes), froids ou à la température
ambiante. Le sachet de granulés SINGULAIR
doit être ouvert juste avant l’utilisation du
médicament et son contenu doit être administré au complet, dans les 15 minutes qui suivent.
Si les granulés sont mélangés à des aliments, on ne doit pas entreposer le mélange pour un usage
ultérieur. Les granulés SINGULAIR
ne doivent pas être dissous dans un liquide; toutefois, il est
possible de prendre des liquides après l’administration du médicament.
Dose oubliée
SINGULAIR
doit être pris conformément aux directives. Si le patient oublie une dose, il faut
lui expliquer de prendre la dose suivante au moment prévu. Le patient doit être avisé de ne pas
prendre deux doses en même temps.
SURDOSAGE
Communiquez avec le centre antipoison de votre région
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec
SINGULAIR
. Dans des études à long terme sur l’asthme chronique, SINGULAIR
a été
administré à des patients adultes à des doses pouvant atteindre 200 mg par jour sur une période de
22 semaines, et dans des études à court terme, à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant près
d’une semaine, sans que l’on ait observé d’effets indésirables importants sur le plan clinique.
Des réactions aiguës de surdosage ont été rapportées après la commercialisation du produit
et dans des études cliniques sur SINGULAIR
, entre autres chez des adultes et des enfants
ayant reçu des doses allant jusqu’à 1 000 mg. Les réactions observées sur le plan clinique et
biochimique concordaient avec le profil d’innocuité du médicament chez les adultes et les
enfants. Toutefois, dans la majorité des cas de surdosage, aucun effet indésirable n’a été noté.
Les effets indésirables, qui correspondaient au profil d’innocuité de SINGULAIR
, étaient le
plus souvent les suivants : douleur abdominale, somnolence, soif, céphalées, vomissements,
hyperactivité psychomotrice, et moins fréquemment, convulsions.
On n’a pas encore établi si le montélukast peut être éliminé par hémodialyse ou par
dialyse péritonéale.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Les cystéinyl-leucotriènes (LTC
, LTD
et LTE
) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants
synthétisés par de nombreuses cellules, notamment les mastocytes et les granulocytes éosinophiles.
Ces importants médiateurs de l’asthme se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT).
Les récepteurs CysLT de type 1 (CysLT
) se trouvent dans les voies aériennes chez l’humain
(y compris les cellules des muscles lisses et les macrophages des voies aériennes) ainsi que sur
d’autres cellules inflammatoires (y compris les granulocytes éosinophiles et certaines cellules
souches myéloïdes). Les CysLT jouent un rôle dans la physiopathologie de l’asthme et de la rhinite
allergique. Dans l’asthme, les effets exercés par les leucotriènes comprennent différentes réactions
bronchiques, notamment une bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, une perméabilité
vasculaire et le recrutement des granulocytes éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les CysLT
sont libérés par la muqueuse nasale après une exposition à un allergène aussi bien durant la phase
précoce que durant la phase tardive de la réaction allergique, et sont reliés aux symptômes de
rhinite allergique. Des tests de provocation nasale au moyen de CysLT ont montré que ces
substances augmentent la résistance des voies nasales et les symptômes d’obstruction nasale.
SINGULAIR
n’a pas été évalué dans des études portant sur des tests de provocation nasale.
On ne connaît pas la pertinence clinique des résultats d’études ayant utilisé de tels tests.
Le montélukast est un composé actif par voie orale qui améliore les paramètres de
l’inflammation bronchique associée à l’asthme. Les résultats de la recherche sur l’activité
biochimique et pharmacologique du montélukast ont montré que cette substance possède une
grande affinité et une forte sélectivité pour le récepteur CysLT
(de préférence à d’autres
récepteurs des voies aériennes importants sur le plan pharmacologique comme les récepteurs
SINGULAIR
(montélukast sodique)
Page 16 de 35
prostanoïdes, cholinergiques ou bêta-adrénergiques). Le montélukast inhibe fortement l’activité
physiologique des LTC
, LTD
et LTE
au site du récepteur CysLT
sans activité agoniste.
Pharmacodynamie
Le montélukast exerce une action inhibitrice sur les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes dans
les voies aériennes comme en témoigne sa capacité d’enrayer la bronchoconstriction provoquée
par l’inhalation de LTD
chez des patients asthmatiques. Des doses de 5 mg à peine peuvent
enrayer de façon substantielle la bronchoconstriction causée par les LTD
. Dans une étude
contrôlée par placebo, avec permutation (n = 12), SINGULAIR
a inhibé de 75 % et de 57 %,
respectivement, la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction résultant d’un test
de provocation à l’antigène.
Le montélukast entraîne une bronchodilatation dans les 2 heures qui suivent son administration
par voie orale; ces effets sont additifs à la bronchodilatation provoquée par un bêta
-agoniste.
Des études cliniques effectuées auprès d’adultes de 15 ans et plus ont démontré que des doses
de montélukast supérieures à 10 mg, une fois par jour, ne procurent aucun bienfait clinique
additionnel. Ces observations proviennent notamment de deux études sur l’asthme chronique
où l’on avait utilisé des doses pouvant atteindre 200 mg, une fois par jour, et d’une étude sur
l’asthme d’effort où les doses utilisées pouvaient atteindre 50 mg, et pour lesquelles l’effet a été
évalué à la fin de l’intervalle entre les doses monoquotidiennes.
L’effet de SINGULAIR
sur les granulocytes éosinophiles dans la circulation périphérique
a été évalué dans des études cliniques menées chez des adultes et des enfants (de 6 à 14 ans)
asthmatiques. Comparativement au placebo, SINGULAIR
a entraîné une réduction d’environ
13 % à 15 % du nombre moyen d’éosinophiles de la circulation sanguine périphérique par
rapport aux valeurs initiales durant les périodes de traitement à double insu.
Chez des patients de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière qui avaient reçu
SINGULAIR
, on a observé une réduction médiane de 13 % du nombre des éosinophiles de la
circulation sanguine périphérique, comparativement au placebo, durant les périodes de traitement
à double insu.
Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité relative entre la dose du
matin et la dose du soir. Bien que la pharmacocinétique du montélukast ne semble pas influencée
par le moment de la prise du médicament (matin ou soir), des études cliniques ont mis en
évidence l’efficacité du montélukast chez des adultes et des enfants qui avaient reçu le
médicament en soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des aliments.
Pharmacocinétique
Absorption : Après administration orale, le montélukast est rapidement absorbé. Lorsqu’il est
administré à des adultes à jeun, le comprimé à 10 mg enrobé par film atteint sa concentration
maximale (C
) moyenne en 3 à 4 heures (T
). La biodisponibilité moyenne après administration
orale est de 64 %. Ni la biodisponibilité orale ni la C
du médicament ne sont influencées par la
prise d’un repas standard le matin ou la prise d’une collation riche en matières grasses en soirée.
L’innocuité et l’efficacité du montélukast ont été démontrées dans des études cliniques au cours
SINGULAIR
(montélukast sodique)
Page 17 de 35
desquelles le comprimé à croquer à 4 mg, le comprimé à croquer à 5 mg et le comprimé à 10 mg
enrobé par film avaient été administrés en soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des
aliments. L’innocuité de SINGULAIR
a également été démontrée dans une étude clinique dans
laquelle les granulés à 4 mg ont été administrés par voie orale en soirée indépendamment de l’heure
d’ingestion des aliments.
La concentration maximale du comprimé à croquer à 5 mg est atteinte 2 heures après
l’administration du médicament à des adultes à jeun. La biodisponibilité moyenne après
administration orale est de 73 % lorsque le médicament est pris à jeun et de 63 % lorsque le
médicament est pris avec un repas standard le matin. Toutefois, l’ingestion d’aliments n’a pas
d’effet clinique important lors du traitement prolongé au moyen du comprimé à croquer. On ne
dispose d’aucune donnée comparative quant à la pharmacocinétique du montélukast administré à
raison de deux comprimés à croquer à 5 mg et à raison de un comprimé à 10 mg enrobé par film.
Lorsqu’il est administré à des enfants de 2 à 5 ans à jeun, le comprimé à croquer à 4 mg atteint sa
concentration maximale en 2 heures.
Il a été démontré que les granulés à 4 mg administrés par voie orale à des adultes en bonne santé
à jeun et les comprimés à croquer à 4 mg sont bioéquivalents. Cette bioéquivalence a été
également démontrée lorsque les granulés ont été administrés avec de la purée de pommes.
L’administration conjointe de granulés et d’un repas riche en matières grasses a entraîné une
réduction du taux d’absorption (C
= 112,8 vs 175,4 ng/mL avec et sans repas riche en matières
grasses respectivement), bien que le degré d’absorption n’ait pas été affecté par les aliments
(aire sous la courbe [ASC
] = 1 133,8 contre 1 119,2 ngh/mL avec et sans repas riche en
matières grasses, respectivement).
Distribution : Le montélukast se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de plus de
99 %. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est de l’ordre de 8 à 11 litres.
Des études effectuées chez des rats ayant reçu du montélukast radiomarqué indiquent qu’une
quantité minimale de médicament traverse la barrière hémato-encéphalique. En outre, 24 heures
après l’administration de la dose, les concentrations de radioactivité retrouvées dans tous les
autres tissus étaient minimes.
Métabolisme : Le montélukast est largement métabolisé. Dans des études menées chez des
adultes et des enfants à qui l’on avait administré des doses thérapeutiques, les concentrations
plasmatiques des métabolites du montélukast n’étaient pas décelables à l’état d’équilibre.
Des études in vitro dans lesquelles on a utilisé des microsomes hépatiques humains ont mis en
évidence le rôle des cytochromes P450 3A4, 2C8 et 2C9 dans le métabolisme du montélukast.
Le CYP 2C8 semble jouer un rôle très important dans le métabolisme du montélukast aux
concentrations cliniquement significatives.
Excrétion : Chez les adultes en bonne santé, la clairance plasmatique du montélukast est
en moyenne de 45 mL/min. À la suite de l’administration orale d’une dose de montélukast
radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces de 5 jours et moins
de 0,2 % a été retrouvée dans l’urine. Si l’on associe ces résultats aux valeurs estimées de
SINGULAIR
(montélukast sodique)
Page 18 de 35
la biodisponibilité après administration orale du montélukast, on peut en conclure que le
montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement dans la bile.
Les résultats de plusieurs études indiquent que la demi-vie plasmatique moyenne du montélukast
varie de 2,7 à 5,5 heures chez de jeunes adultes en bonne santé. La pharmacocinétique du
montélukast est presque linéaire pour des doses orales allant jusqu’à 50 mg. On n’a observé
aucune différence dans la pharmacocinétique du médicament entre la dose du matin et celle du
soir. L’administration d’une dose monoquotidienne de 10 mg de montélukast n’entraîne qu’une
faible accumulation de la molécule mère dans le plasma (~ 14 %).
Populations et situations particulières
Enfants : À la suite de l’administration du comprimé à 10 mg enrobé par film, la courbe des
concentrations plasmatiques du montélukast est similaire chez les adolescents ≥ 15 ans et chez
les jeunes adultes. Le comprimé à 10 mg enrobé par film est recommandé chez les patients de
15 ans et plus.
Les résultats d’études pharmacocinétiques montrent que la courbe des concentrations plasmatiques
des granulés à 4 mg pour administration orale chez des enfants de 6 mois à 2 ans, du comprimé à
croquer à 4 mg chez des enfants de 2 à 5 ans et du comprimé à croquer à 5 mg chez des enfants de
6 à 14 ans s’est révélée semblable à celle du comprimé à 10 mg enrobé par film chez les adultes.
Le comprimé à croquer à 5 mg est recommandé chez les enfants de 6 à 14 ans et le comprimé à
croquer à 4 mg, chez les enfants de 2 à 5 ans. En raison de la bioéquivalence entre le comprimé
à croquer à 4 mg et les granulés à 4 mg pour administration orale, ces derniers peuvent aussi être
utilisés comme solution de rechange au comprimé à croquer à 4 mg chez les enfants de 2 à 5 ans.
Personnes âgées : Après l’administration orale d’une dose unique de 10 mg, le profil
pharmacocinétique et la biodisponibilité du montélukast sont semblables chez les personnes
âgées et les adultes plus jeunes. La demi-vie plasmatique du médicament est légèrement plus
longue chez les personnes âgées. Par ailleurs, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire
chez ces patients.
Sexe : La pharmacocinétique du montélukast est similaire chez les hommes et les femmes.
Race : L’influence de la race sur les paramètres pharmacocinétiques n’a pas été étudiée.
Les résultats des études cliniques ne semblent pas indiquer de différences importantes sur le
plan clinique.
Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée
et présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme
du montélukast qui s’est traduite par une hausse d’environ 41 % de l’aire sous la courbe (ASC)
des concentrations plasmatiques moyennes du médicament, à la suite de l’administration d’une
dose unique de 10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue
comparativement à celle observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de
7,4 heures). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients qui présentent une
insuffisance hépatique légère ou modérée. On ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet
SINGULAIR
(montélukast sodique)
Page 19 de 35
du médicament chez les patients atteints d’hépatite ou d’insuffisance hépatique grave (stade de
Child-Pugh > 9).
Insuffisance rénale : Comme le montélukast et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l’urine,
on n’a pas évalué la pharmacocinétique du montélukast chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez ces patients.
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE
Conserver les comprimés à 10 mg enrobés par film, ainsi que les comprimés à croquer à 4 mg
et à 5 mg à la température ambiante (15 °C à 30 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Conserver les granulés à 4 mg pour administration orale à la température ambiante
(15 °C à 30 °C), dans leur emballage original.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Le comprimé à 10 mg enrobé par film renferme 10,4 mg de montélukast sodique, soit
l’équivalent molaire de 10,0 mg d’acide libre, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants :
cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium, hydroxypropylcellulose, monohydrate de
lactose (89,3 mg) et stéarate de magnésium. L’enrobage par film est composé de cire de
carnauba, de dioxyde de titane, d’hydroxypropylcellulose, d’hydroxypropylméthylcellulose,
d’oxyde de fer jaune et d’oxyde de fer rouge.
Les comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg renferment 4,2 mg et 5,2 mg, respectivement,
de montélukast sodique, soit l’équivalent molaire de 4,0 mg et de 5,0 mg d’acide libre,
respectivement. Ces deux comprimés à croquer contiennent les ingrédients non médicinaux
suivants : arôme de cerise, aspartame, cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium,
hydroxypropylcellulose, mannitol, oxyde de fer rouge et stéarate de magnésium.
Le sachet de granulés à 4 mg pour administration orale renferme 4,2 mg de montélukast sodique,
soit l’équivalent molaire de 4,0 mg d’acide libre. Le sachet de granulés à 4 mg contient les
ingrédients non médicinaux suivants : hydroxypropylcellulose, mannitol et stéarate de magnésium.
Le comprimé SINGULAIR
à 10 mg est beige, en forme de carré arrondi et est enrobé par film.
Il porte le code MSD 117 d’un côté et SINGULAIR de l’autre – 30 comprimés en plaquettes.
Le comprimé à croquer SINGULAIR
à 5 mg est rose, de forme arrondie et biconvexe. Il porte
le code MSD 275 d’un côté et SINGULAIR de l’autre – 30 comprimés en plaquettes.
Le comprimé à croquer SINGULAIR
à 4 mg est rose, de forme ovale et biconvexe. Il porte le
code MSD 711 d’un côté et SINGULAIR de l’autre – 30 comprimés en plaquettes.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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Les granulés SINGULAIR
à 4 mg pour administration orale sont présentés dans un sachet en
papier d’aluminium sous forme de particules solides homogènes, granuleuses et grossières, de
couleur blanche et s’écoulant librement. Boîte de 30 sachets.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune :
montélukast sodique
Nom chimique :
Sel monosodique de l’acide acétique [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-
(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3-[2(1-hydroxy-1-
méthyléthyl)phényl] propyl]thio]méthyl]cyclopropane
Formule moléculaire :
ClNNaO
Poids moléculaire :
608,18
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : Le montélukast sodique est une poudre hygroscopique,
optiquement active, fluide, blanche ou blanc cassé. Il est
très soluble dans l’éthanol, le méthanol et l’eau, et presque
insoluble dans l’acétonitrile.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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ÉTUDES CLINIQUES
Résultats d’études – Asthme
Adultes de 15 ans et plus
L’efficacité de SINGULAIR
(montélukast sodique) dans le traitement de l’asthme chronique
chez les adultes de 15 ans et plus a été démontrée dans deux études de conception similaire
(l’une américaine et l’autre internationale), d’une durée de 12 semaines, menées à double insu et
contrôlées par placebo, auprès de 1 325 patients dont 795 avaient été traités avec SINGULAIR
et 530 avaient reçu un placebo. Tous les patients présentaient des symptômes d’asthme et avaient
recours, au besoin, à environ 5 inhalations par jour d’un bêta
-agoniste. Le volume expiratoire
maximal pendant la première seconde (VEMS) équivalait en moyenne à 66 % de la valeur
prédite (de 40 % à 90 % environ). Les variables évaluées dans ces études étaient les suivantes :
symptômes de l’asthme, paramètres reliés à l’asthme, fonction respiratoire et nécessité de
recourir aux bêta
-agonistes. Ces paramètres ont été mesurés dans chaque étude et regroupés
pour une analyse globale suivant un plan d’analyse prédéterminé, ce qui a permis d’observer les
résultats cliniques suivants :
Symptômes de l’asthme et paramètres reliés à l’asthme
Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, au coucher, SINGULAIR
a entraîné une
réduction significative des symptômes diurnes et des réveils nocturnes rapportés par les patients,
comparativement au placebo, d’après les données de chaque étude et les données regroupées.
Chez les patients affectés par des réveils nocturnes au moins deux fois par semaine, SINGULAIR
a réduit les réveils nocturnes de 34 % par rapport aux valeurs initiales, une différence significative
en comparaison de la réduction de 14 % observée avec le placebo (analyse des données regroupées).
Le traitement avec SINGULAIR
a entraîné une amélioration significative des paramètres reliés
à l’asthme, comparativement au placebo. L’analyse des données regroupées a montré que
SINGULAIR
a réduit de 37 % les crises d’asthme, de 39 % la nécessité de recourir aux
corticostéroïdes de secours, de 65 % l’abandon du traitement en raison d’une aggravation de
l’asthme et de 38 % les exacerbations de l’asthme; elle a aussi démontré que le médicament
a permis d’augmenter de 42 % le nombre de jours sans symptômes.
Les résultats de l’évaluation globale de l’asthme par les médecins et par les patients, et de
l’évaluation de la qualité de vie reliée à l’asthme (englobant tous les aspects, y compris les
activités quotidiennes et les symptômes de l’asthme) ont été nettement meilleurs avec
SINGULAIR
qu’avec le placebo, d’après l’analyse des données de chaque étude et l’analyse
des données regroupées.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
Page 23 de 35
Fonction respiratoire
Comparativement au placebo, SINGULAIR
a entraîné une amélioration significative des
paramètres de la fonction respiratoire (VEMS et débit expiratoire de pointe [DEP]) d’après
les données de chaque étude et les données regroupées :
Effets de SINGULAIR
à la dose de 10 mg par jour sur les paramètres de la fonction respiratoire chez des
adultes de 15 ans et plus (données regroupées)
SINGULAIR
n = 795
Placebo
n = 530
VEMS du matin (% de variation par rapport aux valeurs initiales)
10,4*
DEP du matin (variation [L/min] par rapport aux valeurs initiales)
24,5*
DEP du soir (variation [L/min] par rapport aux valeurs initiales)
17,9*
* Amélioration significative par rapport au placebo (p ≤ 0,001)
Figure 1
VEMS du matin (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)
Recours aux bêta
-agonistes
La nécessité de recourir, au besoin, aux bêta
-agonistes a diminué considérablement par rapport
aux valeurs initiales chez les patients traités avec SINGULAIR
comparativement aux patients
du groupe placebo : 26,1 % comparativement à 4,6 % d’après les données regroupées.
Ces diminutions ont été également significatives dans chacune des études (p ≤ 0,001).
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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Figure 2
Utilisation d’un bêta
-agoniste au besoin (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)
Début d’action du médicament et persistance de l’effet thérapeutique
Les résultats de chaque étude et de l’analyse des données regroupées montrent que l’effet
thérapeutique de SINGULAIR
, évalué d’après les paramètres consignés quotidiennement dans
le carnet du patient, dont l’indice des symptômes, la fréquence d’utilisation des bêta
-agonistes
comme traitement de secours et la mesure du DEP, s’est manifesté dès la première dose et s’est
maintenu durant l’intervalle entre les doses (24 heures). L’effet thérapeutique est également
demeuré constant avec l’administration monoquotidienne du médicament lors des études de
prolongation qui ont duré jusqu’à un an. Le retrait de SINGULAIR
après 12 semaines de
traitement continu, comme c’est le cas pour tous les traitements antiasthmatiques, a entraîné un
retour graduel aux valeurs de départ. Par ailleurs, le retrait de SINGULAIR
n’a pas provoqué
d’effet rebond marqué par une aggravation de l’asthme (voir aussi Effets sur la
bronchoconstriction provoquée par l’exercice).
Comparaison avec les effets des corticostéroïdes en inhalation
Dans l’une des deux études à double insu d’une durée de 12 semaines menées chez des adultes
(étude internationale), on a comparé l’effet de SINGULAIR
à celui de la béclométhasone en
inhalation (200 mcg deux fois par jour à l’aide d’un inhalateur muni d’un tube d’espacement).
SINGULAIR
a entraîné une réponse initiale plus rapide, mais la béclométhasone a exercé en
moyenne un effet thérapeutique plus prononcé pendant toute la durée de l’étude. Toutefois,
des réponses cliniques similaires ont été obtenues chez un grand pourcentage de patients traités
avec SINGULAIR
(chez 50 % des patients traités avec la béclométhasone, on a observé une
amélioration d’environ 11 % ou plus du VEMS par rapport aux valeurs initiales alors que 42 %
des patients recevant SINGULAIR
ont obtenu les mêmes résultats).
Enfants de 6 à 14 ans
L’efficacité de SINGULAIR
chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans a été démontrée
dans une étude à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 8 semaines, menée auprès
de 336 patients (dont 201 recevant SINGULAIR
et 135 recevant un placebo) nécessitant au
besoin des bêta
-agonistes. La valeur initiale moyenne du VEMS était à 72 % des valeurs prédites
(de 45 % à 90 % environ) et près de 36 % des patients utilisaient des corticostéroïdes en inhalation.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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L’administration d’un comprimé à croquer SINGULAIR
à 5 mg, une fois par jour au coucher,
a entraîné une réduction significative du pourcentage de jours où est survenue une exacerbation
de l’asthme, comparativement aux résultats observés avec le placebo. Les résultats de l’évaluation
globale de l’asthme par les parents et de l’évaluation de la qualité de vie reliée à l’asthme par les
enfants (englobant tous les aspects, y compris les activités quotidiennes et les symptômes de
l’asthme) ont été nettement meilleurs avec SINGULAIR
qu’avec le placebo.
On a constaté une amélioration significative du VEMS le matin (modification de 8,7 % par
rapport aux valeurs initiales contre 4,2 % dans le groupe placebo, p < 0,001) et une diminution
importante de l’utilisation totale des bêta
-agonistes à la demande (diminution de 11,7 % par
rapport aux valeurs initiales, comparativement à une augmentation de 8,2 % dans le groupe
placebo, p ≤ 0,05).
Tout comme chez les adultes, l’effet thérapeutique s’est manifesté après la première dose et
est demeuré constant avec l’administration monoquotidienne du médicament lors des études
cliniques d’une durée pouvant atteindre 6 mois.
Taux de croissance chez les enfants
Une étude multicentrique de 56 semaines, menée à double insu, en mode parallèle, avec
répartition aléatoire et contrôlée par placebo visait à comparer l’effet de SINGULAIR
administré à raison de 5 mg une fois par jour à celui d’un placebo sur le taux de croissance de
patients de 6 à 8 ans atteints d’asthme léger. Les taux de croissance exprimés selon la moyenne
par moindres carrés (IC à 95 %) en centimètres par an ont été de 5,67 (5,46-5,88) et de 5,64
(5,42-5,86) dans les groupes SINGULAIR
et placebo, respectivement.
Enfants de 2 à 5 ans
L’efficacité de SINGULAIR
dans le traitement de l’asthme chronique chez des enfants
de 2 à 5 ans a été évaluée dans une étude de 12 semaines, contrôlée par placebo, portant sur
l’innocuité et le profil de tolérance, et englobant 689 patients dont 461 ont été traités avec
SINGULAIR
. Bien que l’objectif principal était de déterminer l’innocuité et le profil de
tolérance de SINGULAIR
, l’étude visait également à évaluer l’efficacité du médicament au
moyen des paramètres suivants : indice des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes, utilisation
de bêta
-agonistes, nécessité de recourir à un corticostéroïde de secours par voie orale et
évaluation globale par le médecin. Comparativement au placebo, SINGULAIR
administré
à raison de un comprimé à croquer à 4 mg, une fois par jour, a entraîné une amélioration
significative de l’indice des symptômes d’asthme diurnes (échelle de 0 à 5) [SINGULAIR
-0,37 vs placebo, -0,25, p = 0,003] et de l’indice des symptômes d’asthme nocturnes (échelle de
0 à 4) [SINGULAIR
, -0,41 vs placebo, -0,30, p < 0,05]. Les indices des symptômes d’asthme
diurnes et nocturnes ont été mesurés en tant que variation moyenne par rapport aux valeurs
initiales, une réduction indiquant une amélioration. On a observé une réduction significative du
pourcentage moyen de jours d’utilisation d’un bêta
-agoniste (SINGULAIR
, 50,1 % vs placebo,
56,3 %, p < 0,001) et du pourcentage de patients ayant recours à un corticostéroïde de secours
par voie orale (SINGULAIR
, 19,1 % vs placebo, 28,1 %, p < 0,01). En outre, les évaluations
globales par le médecin ont été plus favorables avec SINGULAIR
qu’avec le placebo
(SINGULAIR
, 1,2 vs placebo, 1,5, p < 0,01). L’effet du traitement sur les symptômes d’asthme
diurnes, évalué à l’aide du carnet du dispensateur de soins, s’est manifesté dès la première dose.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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Les résultats de l’évaluation des paramètres d’efficacité exploratoires ainsi que les données
pharmacocinétiques et l’extrapolation des données provenant de patients plus âgés, permettent
de conclure à l’efficacité de SINGULAIR
dans le traitement d’entretien de l’asthme chez les
patients de 2 à 5 ans.
Effets en présence d’un traitement concomitant aux corticostéroïdes en inhalation
Dans des études séparées menées chez des adultes, il a été démontré que SINGULAIR
potentialise l’effet clinique des corticostéroïdes en inhalation et permet d’en réduire la posologie
lorsqu’il est administré conjointement avec ces médicaments.
Selon les résultats de trois études d’envergure, SINGULAIR
procure des effets bénéfiques
additionnels aux patients qui prennent des corticostéroïdes. Dans une étude contrôlée par
placebo, avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle (n = 226), regroupant des patients
dont l’asthme était stabilisé avec des doses de corticostéroïdes en inhalation de l’ordre de
1 600 mcg par jour, les patients ont pu diminuer leur dose de corticostéroïde d’environ 37 %
au cours d’une période placebo préliminaire. Durant la période de traitement de 12 semaines,
la prise de SINGULAIR
a permis une réduction additionnelle de 47 % de la dose de
corticostéroïde en inhalation, comparativement à une réduction de 30 % dans le groupe placebo
(p ≤ 0,050). Environ 40 % des patients traités avec le montélukast et 29 % des patients recevant
le placebo ont pu diminuer la dose des corticostéroïdes en inhalation et cesser la prise de ces
médicaments jusqu’à la fin de l’étude (p = NS). On ne sait pas si les résultats de cette étude
peuvent être extrapolés aux patients asthmatiques qui ont besoin de doses plus élevées de
corticostéroïdes en inhalation ou de corticostéroïdes à action générale.
Dans une autre étude contrôlée par placebo, menée en mode parallèle, avec répartition aléatoire
(n = 642), englobant une population de patients adultes similaire dont l’asthme n’était pas
adéquatement maîtrisé avec des corticostéroïdes en inhalation (béclométhasone à la dose de
400 mcg par jour), l’ajout de SINGULAIR
à la béclométhasone a entraîné une amélioration
significative sur le plan statistique du VEMS, comparativement aux patients qui ont continué
à recevoir la béclométhasone en monothérapie ou aux patients chez qui l’on avait retiré la
béclométhasone et qui ont été traités avec le montélukast seul ou un placebo pendant les
10 dernières semaines de la période de traitement à l’insu de 16 semaines. Chez les patients
qui avaient été répartis au hasard dans les groupes recevant la béclométhasone, on a noté une
meilleure maîtrise de l’asthme, significative sur le plan statistique, que chez les patients ayant
reçu SINGULAIR
ou un placebo en monothérapie. Ces différences étaient déterminées par la
mesure du VEMS, l’indice des symptômes d’asthme diurnes, le DEP, les réveils nocturnes en
raison de l’asthme et le recours aux bêta
-agonistes au besoin. Bien que l’on puisse diminuer
graduellement la dose des corticostéroïdes en inhalation sous surveillance médicale, on ne doit
pas substituer brusquement SINGULAIR
aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation.
Dans une étude de 4 semaines avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle auprès de
80 adultes asthmatiques souffrant d’intolérance à l’AAS et qui recevaient, pour la plupart, un
traitement concomitant aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation, SINGULAIR
a entraîné
une amélioration significative comparativement au placebo en ce qui concerne les paramètres
évaluant la maîtrise de l’asthme. L’importance de l’effet de SINGULAIR
chez des patients
souffrant d’intolérance à l’AAS a été semblable à celle observée dans la population générale
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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de patients asthmatiques. On n’a pas encore évalué l’effet de SINGULAIR
sur la réponse
bronchoconstrictrice à l’AAS ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les patients
asthmatiques qui ne tolèrent pas l’AAS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Effets sur la bronchoconstriction provoquée par l’exercice
Dans une étude de 12 semaines menée en mode parallèle auprès de 110 adultes et adolescents
âgés de 15 ans et plus atteints d’asthme, SINGULAIR
, administré une fois par jour à la dose de
10 mg, a permis de prévenir la bronchoconstriction provoquée par l’exercice en réduisant de
façon significative les paramètres suivants, comparativement au placebo :
l’intensité et la durée de la chute du VEMS dans les 60 minutes qui suivent l’exercice
(mesuré par l’aire sous la courbe de la chute du VEMS en pourcentage en fonction du temps,
après l’exercice);
le pourcentage maximal de chute du VEMS après l’exercice;
le temps de récupération pour atteindre, à 5 % près, la valeur du VEMS avant l’exercice.
L’effet protecteur s’est maintenu pendant les 12 semaines de traitement, ce qui indique
qu’aucune tolérance au médicament n’est apparue. Dans une autre étude, menée avec
permutation, l’effet protecteur était manifeste après deux doses monoquotidiennes.
Lors d’une étude croisée de deux jours menée auprès de 27 enfants de 6 à 14 ans atteints
d’asthme et recevant un comprimé à croquer SINGULAIR
à 5 mg une fois par jour, on
a observé un effet protecteur similaire qui a persisté pendant l’intervalle entre les doses
(24 heures).
Effets sur l’inflammation bronchique reliée à l’asthme
Plusieurs études ont montré que SINGULAIR
inhibe les paramètres de l’inflammation
bronchique. Dans une étude avec permutation et contrôlée par placebo (n = 12), SINGULAIR
a inhibé de 75 % et de 57 %, respectivement, la phase précoce et la phase tardive de la
bronchoconstriction résultant d’un test de provocation à l’antigène.
Comme l’infiltration des cellules inflammatoires (granulocytes éosinophiles) est une composante
importante de l’asthme, on a examiné l’effet de SINGULAIR
sur les granulocytes éosinophiles
dans la circulation sanguine périphérique et dans les voies aériennes. Dans les études cliniques
des phases IIb et III menées chez les adultes, SINGULAIR
a entraîné une baisse significative
des granulocytes éosinophiles circulants d’environ 15 % par rapport aux valeurs initiales,
comparativement au placebo. Chez les enfants de 6 à 14 ans, SINGULAIR
a également réduit
de façon significative les granulocytes éosinophiles circulants de 13 % comparativement au
placebo, durant une période de traitement de 8 semaines.
Dans une étude d’une durée de 4 semaines, menée en mode parallèle et avec répartition aléatoire
chez des adultes (n = 40), on a observé que SINGULAIR
entraîne une réduction significative de
48 % des granulocytes éosinophiles dans les voies aériennes (mesurés dans les expectorations)
par rapport aux valeurs initiales comparativement à une augmentation de 23 % par rapport aux
valeurs initiales avec le placebo. Dans cette étude, le nombre des granulocytes éosinophiles dans
la circulation périphérique a considérablement diminué et les paramètres cliniques de l’asthme
se sont améliorés avec le traitement au moyen de SINGULAIR
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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Résultats d’études – Rhinite allergique saisonnière
L’efficacité de SINGULAIR
dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été évaluée
dans des études cliniques ayant un protocole similaire, d’une durée de 2 semaines, menées à
double insu, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo. Les patients, âgés de 15 ans et
plus, avaient des antécédents de rhinite allergique saisonnière, avaient présenté une réaction
positive à un test cutané avec au moins un allergène saisonnier pertinent et présentaient des
symptômes de rhinite allergique saisonnière à leur admission à l’étude.
Dans une analyse regroupant les données de trois études marquantes, SINGULAIR
administré
en comprimés à 10 mg, une fois par jour en soirée, à 1 189 patients, a entraîné une amélioration
statistiquement significative du paramètre principal, soit l’indice des symptômes nasaux diurnes
et ses composantes (congestion nasale, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements),
l’indice des symptômes nocturnes et ses composantes (congestion nasale au réveil, difficulté à
s’endormir et réveils nocturnes), l’indice des symptômes oculaires diurnes et ses composantes
(larmoiement, démangeaisons, rougeur et gonflement des yeux), l’évaluation globale de la rhinite
allergique par les patients et les médecins et l’indice des symptômes regroupés (indice des
symptômes nasaux diurnes et nocturnes), comparativement au placebo.
TOXICOLOGIE
Toxicité chez l’animal
À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de montélukast sodique pouvant
atteindre 5 000 mg/kg à des souris (15 000 mg/m
) et à des rats (29 500 mg/m
), aucun décès
n’a été observé à la dose maximale évaluée (DL
orale > 5 000 mg/kg). Cette dose équivaut
à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)*.
Toxicité chronique
La toxicité potentielle du montélukast sodique a été évaluée dans une série d’études portant
sur la toxicité de doses successives pendant une période pouvant aller jusqu’à 53 semaines
chez des singes et des rats, et jusqu’à 14 semaines chez des singes nourrissons et des souris.
Le montélukast sodique a été bien toléré aux doses qui confèrent une vaste marge d’innocuité
selon la dose totale administrée. La dose sans effet a été établie à 150 mg/kg/jour chez les
singes femelles, à 300 mg/kg/jour chez les singes mâles, à 50 mg/kg/jour chez les rats, à
> 150 mg/kg/jour chez les singes nourrissons et à 50 mg/kg/jour chez les souris. Pour tous
les paramètres de toxicité évalués, la dose sans effet équivalait à au moins 125 fois la dose
recommandée chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)*. Par conséquent, aucun de ces résultats
n’empêche l’administration du montélukast sodique aux doses thérapeutiques chez les adultes
et les enfants.
Carcinogenèse
Aucun indice d’effet tumorigène n’a été observé dans une étude de carcinogenèse d’une durée
de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley ayant reçu par voie orale (gavage) des doses pouvant
atteindre 200 mg/kg/jour (environ 160 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée
* Chez un adulte de 50 kg.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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chez l’adulte et 190 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’enfant,
calculée en mg/m
), ni dans une étude de carcinogenèse d’une durée de 92 semaines chez des
souris ayant reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 40 fois la dose
orale maximale quotidienne recommandée chez l’adulte et 50 fois la dose orale maximale
quotidienne recommandée chez l’enfant, calculée en mg/m
Mutagenèse
Aucun signe d’activité mutagène ou clastogène n’a été constaté avec le montélukast dans
les épreuves suivantes : épreuve de mutagenèse microbienne, épreuve de mutagenèse sur la
souche V-79 des cellules de mammifères, épreuve par élution alcaline sur des hépatocytes de
rats, recherche d’aberrations chromosomiques sur des cellules d’ovaires de hamsters chinois et
recherche d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules de la moelle osseuse chez
des souris.
Reproduction et effets tératogènes
Dans des études de fertilité menées chez des rates, le montélukast a entraîné des réductions de
l’indice de fertilité et de fécondité à la dose orale de 200 mg/kg (environ 160 fois la dose orale
maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m
). La fertilité et la
capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rates qui avaient reçu par voie orale des
doses de 100 mg/kg (environ 80 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez
l’humain adulte, calculée en mg/m
). Le montélukast n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats
mâles à des doses orales pouvant atteindre 800 mg/kg (environ 650 fois la dose orale maximale
quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m
Aucun effet tératogène n’a été observé chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses allant
jusqu’à 400 mg/kg/jour (environ 320 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez
l’humain adulte, calculée en mg/m
) et chez des lapins qui avaient reçu par voie orale des doses
pouvant atteindre 300 mg/kg/jour (environ 490 fois la dose orale maximale quotidienne
recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m
Chez les rats et les lapins, le montélukast traverse la barrière placentaire après l’administration
par voie orale. Toutefois, aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez des
femmes enceintes. Étant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne
permettent pas toujours de prévoir les résultats chez l’humain adulte, SINGULAIR
ne doit être
utilisé durant la grossesse que s’il est jugé indispensable.
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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RÉFÉRENCES
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(montélukast sodique)
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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PARTIE III :
RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR
SINGULAIR
comprimés de montélukast
comprimés à croquer de montélukast
granulés de montélukast pour administration orale
(sous forme de montélukast sodique)
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de la
vente au Canada de SINGULAIR
et s’adresse tout particulièrement
aux consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne
donne donc pas tous les renseignements au sujet de SINGULAIR
Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec
votre médecin ou votre pharmacien.
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous ou votre
enfant commenciez à prendre le médicament, et chaque fois que
vous renouvelez l’ordonnance, au cas où des changements auraient
été apportés.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament
Asthme (pour les adultes, les adolescents et les enfants de
2 à 14 ans)
Votre médecin a prescrit SINGULAIR
à vous ou à votre enfant
pour le traitement de l’asthme, et notamment pour la prévention des
symptômes durant la journée et la nuit.
SINGULAIR
peut être administré seul ou en association avec
d’autres médicaments pour aider à traiter et à prévenir vos
symptômes d’asthme ou ceux de votre enfant. Votre médecin
décidera quelle association médicamenteuse conviendra le mieux
à vous ou à votre enfant.
Rhinite allergique saisonnière (pour les adultes et les adolescents
de 15 ans et plus)
Votre médecin vous a prescrit SINGULAIR
pour le traitement des
allergies saisonnières, y compris les symptômes durant la journée et
la nuit tels que congestion nasale, écoulement nasal, démangeaisons
nasales et éternuements; congestion nasale au réveil; larmoiement,
démangeaisons, rougeur et gonflement des yeux.
Bronchoconstriction provoquée par l’exercice (pour les adultes,
les adolescents et les enfants de 2 ans et plus atteints d’asthme)
Lorsqu’il est pris selon les directives, SINGULAIR
prévient également
le rétrécissement des voies aériennes provoqué par l’exercice.
Les effets de ce médicament
SINGULAIR
est un antagoniste des récepteurs des leucotriènes qui
bloque l’activité de substances appelées leucotriènes qui se trouvent
dans les poumons. Les leucotriènes provoquent un rétrécissement
des voies respiratoires et une enflure de la membrane qui tapisse les
voies aériennes. Le blocage des leucotriènes atténue les symptômes
de l’asthme et aide à prévenir les crises d’asthme. Les leucotriènes
peuvent contribuer au développement des symptômes d’allergie.
Le blocage des leucotriènes atténue les symptômes d’allergies
saisonnières (aussi appelées rhume des foins ou rhinite
allergique saisonnière).
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament
Vous ne devez pas prendre SINGULAIR
si vous ou votre enfant
êtes allergique à l’un des ingrédients du médicament. Voir les
ingrédients non médicinaux importants.
L’ingrédient médicinal
Le montélukast sodique
Les ingrédients non médicinaux importants
Comprimé à 10 mg enrobé par film : cellulose microcristalline,
cire de carnauba, croscarmellose de sodium, dioxyde de titane,
hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose,
monohydrate de lactose (89,3 mg), oxyde de fer jaune, oxyde
de fer rouge et stéarate de magnésium.
Comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg : arôme de cerise,
aspartame, cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium,
hydroxypropylcellulose, mannitol, oxyde de fer rouge et stéarate
de magnésium.
Sachet de granulés à 4 mg pour administration orale :
hydroxypropylcellulose, mannitol et stéarate de magnésium.
Phénylcétonurie : Les comprimés à croquer SINGULAIR
à 4 mg
et à 5 mg contiennent 0,674 mg et 0,842 mg de phénylalanine,
respectivement.
Les formes posologiques
Comprimés SINGULAIR
à 10 mg enrobés par film.
Comprimés à croquer SINGULAIR
à 4 mg et à 5 mg.
Granulés SINGULAIR
à 4 mg pour administration orale.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
De graves problèmes de santé mentale sont survenus chez des
personnes lors d’un traitement par SINGULAIR
et même
après l’arrêt du traitement. Ces problèmes peuvent survenir chez
des personnes qui ont déjà eu ou non des problèmes de santé
mentale. Vous devez cesser de prendre SINGULAIR
informer votre professionnel de la santé immédiatement si vous
remarquez des changements inhabituels touchant votre
comportement ou vos pensées ou ceux de votre enfant, y compris
n’importe lequel des symptômes suivants :
agitation, y compris un comportement agressif ou de l’hostilité
troubles de l’attention
cauchemars ou rêves semblant réels
dépression
désorientation (confusion)
sentiment d’anxiété
irritabilité
hallucinations (voir ou entendre des choses qui ne sont
pas réelles)
problèmes de mémoire
symptômes obsessifs-compulsifs
instabilité psychomotrice
somnambulisme
bégaiement
pensées ou comportements suicidaires (y compris le suicide)
tremblements
troubles du sommeil
mouvements musculaires incontrôlés
SINGULAIR
ne peut pas traiter les crises d’asthme aigu.
En cas de crise, vous devez, ainsi que votre enfant, suivre les
directives que le médecin vous a données pour une telle situation.
Des changements graves du comportement ou de l’humeur ont été
signalés chez les patients traités au moyen de SINGULAIR
Informez votre médecin si vous ou votre enfant présentez ces
changements lors du traitement avec SINGULAIR
(voir EFFETS
SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES
À PRENDRE).
AVANT de prendre SINGULAIR
, informez votre médecin si vous
ou votre enfant :
présentez une phénylcétonurie;
avez des problèmes au niveau du foie;
prenez d’autres médicaments;
souffrez ou avez déjà souffert de problèmes médicaux
ou d’allergies.
Vous devez aviser immédiatement votre médecin si vous ou votre
enfant commencez à présenter l’un des symptômes suivants :
agitation, y compris comportement agressif ou hostilité (dont des
crises de colère chez les enfants);
pensées ou actions suicidaires;
anxiété, dépression (tristesse);
désorientation (incapacité de lire l’heure, ou de reconnaître un
lieu ou une personne), rêves bizarres, hallucinations (voir ou
entendre des choses qui n’existent pas);
insomnie, irritabilité, instabilité psychomotrice, somnambulisme;
tremblements;
troubles de l’attention ou de la mémoire;
bégaiement.
Utilisation pendant la grossesse
Les femmes enceintes ou qui ont l’intention de le devenir doivent
consulter leur médecin avant de prendre SINGULAIR
Utilisation pendant l’allaitement
On ignore si SINGULAIR
est excrété dans le lait maternel. Si vous
allaitez ou si vous avez l’intention de le faire, consultez votre
médecin avant de prendre SINGULAIR
SINGULAIR
ne devrait pas affecter votre capacité de conduire
un véhicule ou de faire fonctionner une machine. La réponse au
médicament peut cependant varier d’une personne à l’autre. Certains
effets secondaires (comme les étourdissements et la somnolence),
qui ont été signalés très rarement chez les patients traités avec
SINGULAIR
, peuvent affecter la capacité de certains patients de
conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine.
Si vos symptômes d’asthme ou ceux de votre enfant s’aggravent,
vous devez communiquer immédiatement avec votre médecin.
Si l’asthme est aggravé par l’exercice, vous devez continuer à
prendre les médicaments que le médecin vous a recommandés
avant de faire de l’exercice, à moins qu’il n’en décide autrement.
Vous devriez toujours avoir sur vous un médicament de secours
en inhalation pour les cas où vous feriez une crise d’asthme.
Si votre asthme est aggravé par l’acide acétylsalicylique (AAS, par
exemple Aspirin*), il est important de continuer à éviter de prendre
de l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
En général, SINGULAIR
ne cause pas d’interactions avec les
autres médicaments que vous pourriez prendre. Toutefois, certains
médicaments peuvent altérer le mode d’action de SINGULAIR
SINGULAIR
peut nuire au mode d’action des autres médicaments
que vous prenez. Il est important d’informer votre médecin des
médicaments que vous prenez ou que vous avez l’intention de
prendre, y compris les produits en vente libre.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
SINGULAIR
(montélukast sodique)
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UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle
Asthme
Adultes de 15 ans et plus
Prenez un comprimé SINGULAIR
à 10 mg une fois par jour en
soirée, avec ou sans aliments, selon les directives de votre médecin.
Patients de 6 à 14 ans
Prenez un comprimé à croquer SINGULAIR
à 5 mg une fois par jour
en soirée, avec ou sans aliments, selon les directives de votre médecin.
Patients de 2 à 5 ans
Les patients peuvent prendre un comprimé à croquer SINGULAIR
à 4 mg une fois par jour en soirée, avec ou sans aliments, selon les
directives de leur médecin.
Autrement, les patients peuvent prendre des granulés SINGULAIR
à 4 mg par voie orale une fois par jour en soirée, de l’une des deux
façons suivantes :
avalés directement;
mélangés (tout le contenu) à une cuillerée d’aliments mous,
froids ou à la température ambiante (par exemple, purée de
pommes); prendre soin d’incorporer la totalité de la dose.
Ouvrez le sachet juste avant l’administration du médicament.
Assurez-vous que l’enfant prenne la cuillerée complète du mélange
granulés/aliments dans les 15 minutes qui suivent. IMPORTANT :
Il ne faut jamais entreposer le mélange granulés/aliments en vue
d’un usage ultérieur.
Les granulés SINGULAIR
ne doivent pas être dissous dans un
liquide. Toutefois, votre enfant peut prendre des liquides après avoir
avalé les granulés.
Prenez SINGULAIR
chaque jour durant toute la période prescrite
par votre médecin en vue d’assurer la maîtrise de l’asthme.
SINGULAIR
n’est efficace dans le traitement de l’asthme que
si l’on poursuit régulièrement le traitement.
Il est important que vous ou votre enfant continuiez de prendre
SINGULAIR
chaque jour tel qu’il a été prescrit par le
médecin, même en l’absence de symptômes ou lors d’une
crise d’asthme.
Si vous prenez d’autres médicaments conjointement avec
SINGULAIR
, votre médecin vous indiquera quand et comment
prendre chacun d’eux. Au besoin, ce dernier augmentera ou
diminuera la dose de chacun des médicaments que vous prenez.
Rhinite allergique saisonnière (pour les adultes et les adolescents
de 15 ans et plus)
Prenez un comprimé SINGULAIR
à 10 mg une fois par jour en
soirée, avec ou sans aliments, selon les directives de votre médecin.
N’oubliez pas que le médecin vous a prescrit ce médicament pour
votre usage personnel ou celui de votre enfant. Vous ne devez pas le
donner à d’autres personnes.
Les visites de suivi chez votre médecin sont une condition propice
au maintien de votre santé et de votre sécurité.
Dose excessive
En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un
professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital
ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne
présentez aucun symptôme.
Dose oubliée
Essayez de prendre SINGULAIR
conformément aux directives
de votre médecin. Cependant, si vous oubliez une dose, prenez la dose
suivante au moment prévu. Ne prenez pas deux doses en même temps.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Tout médicament peut provoquer des réactions inattendues ou
indésirables, appelées effets secondaires. SINGULAIR
généralement bien toléré. Les réactions les plus fréquemment
rapportées ont été les suivantes :
douleurs abdominales
maux de tête
soif
diarrhée
hyperactivité
asthme
sécheresse et démangeaisons de la peau
éruptions cutanées
Dans la plupart des cas, ces réactions ont été légères.
En outre, on a rapporté les réactions suivantes :
infection des voies respiratoires supérieures (rhume)
sentiment d’anxiété, irritabilité
instabilité psychomotrice
mouvements musculaires incontrôlés
étourdissements, somnolence, picotements/engourdissements
saignements de nez
douleurs articulaires, douleurs musculaires, crampes musculaires
bosses rouges sous la peau sensibles à la pression, le plus
souvent sur les jambes
fatigue/faiblesse
enflure
fièvre
incontinence urinaire nocturne chez les enfants
Avertissez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un
ou plusieurs des symptômes ci-dessus, des symptômes inhabituels,
ou si des symptômes connus persistent ou s’aggravent.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
SINGULAIR
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(montélukast sodique)
EFFETS SECONDAIRES GRAVES :
FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE
Communiquez avec
Symptômes/effets
votre médecin ou
votre pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et demandez
d’urgence
des soins
médicaux
sévères
seulement
Tous
les cas
Rares
symptômes de réactions allergiques,
tels gonflement du visage, des lèvres,
de la langue et/ou de la gorge (pouvant
causer de la difficulté à respirer ou à
avaler), urticaire, éruptions cutanées
et démangeaisons
Très rares
troubles du sommeil, y compris rêves
bizarres et insomnie
somnambulisme
troubles de l’attention, problèmes
de mémoire
symptômes de problèmes au niveau du
foie : nausées, vomissements, fatigue,
ictère (jaunissement de la peau et des
yeux), coloration foncée de l’urine,
symptômes semblables à ceux de la
grippe, perte d’appétit et douleur
à l’abdomen
tendance accrue aux saignements,
ecchymoses (bleus), faible taux de
plaquettes dans le sang
réactions cutanées graves (érythème
polymorphe) pouvant survenir sans
signe avant-coureur
modifications du comportement et de
l’humeur : agitation, y compris
comportement agressif ou hostilité
(dont des crises de colère chez les
enfants), irritabilité, instabilité
psychomotrice, symptômes obsessifs-
compulsifs, anxiété, dépression
(tristesse)
désorientation (incapacité de lire
l’heure ou de reconnaître un lieu ou
une personne)
pensées et action suicidaires
bégaiement
tremblements
hallucinations (voir ou entendre des
choses qui n’existent pas)
convulsions
palpitations (le cœur saute un
battement)
granulomatose éosinophilique avec
polyangéite (GEPA), auparavant
nommée syndrome de Churg-Strauss :
affection pseudo-grippale, éruptions
cutanées, picotements et sensation
d’engourdissement dans les bras ou
les jambes, douleurs articulaires et
sinusite importante
enflure (inflammation) des poumons :
problèmes respiratoires qui continuent
de s’aggraver
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez votre
médecin ou votre pharmacien si vous avez des effets secondaires
inattendus lors du traitement avec SINGULAIR
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conserver les comprimés à 10 mg enrobés par film et les comprimés
à croquer à 4 mg et 5 mg à la température ambiante (15 °C à 30 °C),
à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Conserver les granulés à 4 mg pour administration orale à la
température ambiante (15 °C à 30 °C), dans leur emballage original.
Garder tous les médicaments hors de la portée des enfants.
SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être
associés à l’utilisation d’un produit de santé à Santé Canada
en :
visitant le site Web des déclarations des effets indésirables
(https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-
canada/declaration-effets-indesirables.html) pour savoir
comment faire une déclaration en ligne, par courrier ou par
télécopieur; ou en
téléphonant sans frais au 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets
secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-
Toutes les autres marques de commerce appartiennent à leurs
propriétaires respectifs.
Pour en savoir davantage au sujet de SINGULAIR
Communiquer avec votre professionnel de la santé.
Lire la monographie de produit complète rédigée à l’intention
des professionnels de la santé, qui renferme également les
renseignements pour les patients sur les médicaments.
Vous pouvez vous procurer ce document en visitant le site Web
bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche), ou le site
de Organon Canada au www.organon.ca, ou en téléphonant chez
Organon Canada au 1-844-820-5468
Ce dépliant a été préparé par Organon Canada Inc.
Dernière révision: le 5 mai 2021
N.V. Organon, utilisée sous licence.
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