SIMVASTATINE Bouchara-Recordati 20 mg, comprimé pelliculé sécable

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

08-08-2017

Ingrédients actifs:
simvastatine
Disponible depuis:
BOUCHARA-RECORDATI
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
simvastatin
Dosage:
20 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > simvastatine : 20 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s)
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
INHIBITEURS DE L'HMG-Co A REDUCTASE
Descriptif du produit:
367 846-4 ou 34009 367 846 4 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:05/06/2015;367 332-0 ou 34009 367 332 0 6 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;372 263-3 ou 34009 372 263 3 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;377 172-6 ou 34009 377 172 6 7 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:05/06/2015;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
66007700
Date de l'autorisation:
2005-01-03

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 08/08/2017

Dénomination du médicament

SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable

(Simvastatine)

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin à ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi

à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il

utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé

pelliculé sécable ?

3. Comment prendre SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS

CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE L'HMG-Co A REDUCTASE - Code ATC : C10AA01.

Ce médicament est indiqué dans:

Hypercholestérolémies

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse

au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère

insuffisante.

Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements

hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire

avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction

des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs.

La poursuite du régime est toujours indispensable.

Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SIMVASTATINE BOUCHARA-

RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Ne prenez jamais SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable:

si allergie connue à la simvastatine ou à l'un des autres constituants (voir Que contient SIMVASTATINE BOUCHARA-

RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?),

si atteinte du foie en cours d'évolution, augmentation prolongée des enzymes du foie,

si grossesse et allaitement (voir Grossesse et allaitement),

si association à l’itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (médicaments traitant certaines infections à

champignons), érythromycine, clarithromycine, acide fusidique ou télithromycine (antibiotiques), aux antiprotéases tels que

indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir (traitements d’une infection par le VIH), à la néfazodone (antidépresseur),

stiripentol (antiépileptiques) voir Prise ou utilisation d'autres médicaments.

si vous prenez ou avez pris, dans les 7 derniers jours, ou si on vous a administré un médicament appelé acide fusidique

(utilisé pour traiter les infections bactériennes). L’association d’acide fusidique et de SIMVASTATINE BOUCHARA-

RECORDATI peut entrainer des problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse).

Avertissements et précautions

L'hypercholestérolémie exige de votre part une attention particulière, même si elle n'entraîne pas de troubles apparents.

Vous veillerez donc à suivre les recommandations diététiques (alimentation adaptée) prescrites par votre médecin.

Ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant.

Un bilan hépatique sera effectué avant traitement puis ensuite si indiqué cliniquement.

En cas de douleur musculaire, de sensibilité musculaire douloureuse ou de faiblesse

musculaire, prévenir immédiatement votre médecin traitant (voir Quels sont les effets

indésirables éventuels ?).

Informez votre médecin de tout problème médical que vous avez ou avez eu, notamment si vous avez une insuffisance

respiratoire grave et de toute allergie.

Informez votre médecin, si vous consommez d'importantes quantités d'alcool ou si vous avez eu une maladie du foie.

La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque

élevé de complications cardiovasculaires.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue d’un

diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre

(glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension)

élevée.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens

complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Liées aux excipients :

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Autres médicaments et SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

En raison du risque accru de problèmes musculaires lors de la prise de ce médicament avec les médicaments suivants

(voir Quels sont les effets indésirables éventuels ?), il est particulièrement important que votre médecin sache si vous

prenez:

de la ciclosporine, de la colchicine et du lenalidomide (médicaments agissant sur le système immunitaire),

du danazol (androgène de synthèse utilisé pour traiter l'endométriose),

des antifongiques (tels que itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole),

des dérivés de l'acide fibrique ou fibrates (tels que gemfibrozil et bézafibrate),

les antibiotiques érythromycine, clarithromycine, télithromycine, acide fusidique, azithromicine, roxithromicine, rifampicine,

des inhibiteurs de protéase (tels que indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir).

l'antidépresseur néfazodone,

de l'amiodarone

de la dronedarone

(médicament pour le rythme cardiaque irrégulier),

du vérapamil, du diltiazem, de l’amlodipine ou ranolazine

(médicaments pour l'hypertension artérielle, l'angine de poitrine

ou autres troubles cardiaques),

d'importantes doses (1 g/jour) de niacine (acide nicotinique),

du stiripentol, de la carbamazépine (anti-épileptiques),

Il est également important d'informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (médicaments pour éviter la formation

de caillots sanguins) tels que warfarine, phenprocoumone ou acénocoumarol, du fénofibrate, de l’eltrombopag, du

lenalidomide ou du millepertuis.

Si vous avez besoin d’être traité par de l’acide fusidique par voie orale pour une infection bactérienne, vous devrez

interrompre temporairement SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI. Votre médecin vous indiquera quand vous

pourrez reprendre SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI. La prise de SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI

avec de l’acide fusidique peut entrainer rarement une faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire (rhabdomyolyse). Voir

aussi la rubrique 4 de cette notice, concernant la rhabdomyolyse.

SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments, des boissons et de

l’alcool

Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui peuvent modifier le métabolisme de certains

médicaments, dont SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable. La consommation de

jus de pamplemousse doit être évitée.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse.

Il ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, désirant le devenir ou pensant l'être. Si vous découvrez que vous êtes

enceinte pendant le traitement, arrêtez de prendre ce médicament et consultez immédiatement votre médecin: lui seul pourra

adapter le traitement à votre état.

En cas de désir de grossesse, prévenez votre médecin.

Allaitement

En raison de l'absence de données concernant le passage de ce médicament dans le lait maternel, vous ne devez en aucun

cas utiliser ce médicament si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n'a pas ou peu d'influence sur votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la

conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement

rapportés.

SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 40 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée est de 20 mg à 40 mg par jour. La dose maximale est de 80 mg par jour.

C'est votre médecin qui choisira la dose adaptée à votre cas.

Dans certains cas, votre médecin peut être amené à vous prescrire des doses plus faibles en particulier:

si vous prenez un des médicaments mentionnés dans la liste ci-dessus,

ou si vous présentez des anomalies importantes de la fonction rénale (insuffisance rénale sévère).

Si vous avez l'impression que l'effet de SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable

est trop fort ou trop faible parlez-en dès que possible à votre médecin ou à votre pharmacien.

Mode d'administration

Voie orale.

Quelle que soit la dose prescrite, il est recommandé de prendre ce médicament en une seule fois par jour, le soir, en avalant

les comprimés avec un liquide sans les écraser.

Ce médicament peut être pris indifféremment avant, pendant ou après le repas.

Dans le traitement des hypercholestérolémies, le respect des conseils alimentaires proposés par votre médecin est

indispensable.

N'oubliez pas que pour être efficace, ce médicament doit être utilisé très régulièrement, et aussi longtemps que votre

médecin vous l'a conseillé, même si c'est pour une durée très longue. Pour une bonne utilisation de ce médicament, il est

indispensable de vous soumettre à une surveillance médicale régulière, qui comporte des dosages sanguins réguliers des

enzymes du foie.

Si vous avez pris plus de SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n'auriez

dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable :

Efforcez-vous de prendre ce médicament comme il vous a été prescrit. Toutefois, si vous oubliez de prendre un comprimé,

n'en prenez pas un supplémentaire. Continuez simplement votre traitement comme prévu.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Pour la plupart, les effets signalés ont été légers et de courte durée.

Les effets suivants ont été rapportés rarement :

douleurs musculaires, sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires (avec parfois augmentation des

enzymes musculaires) ;

troubles digestifs (constipation, douleurs abdominales, ballonnements, digestion difficile, diarrhée, nausées, vomissements,

pancréatite) ;

troubles du foie (hépatite, jaunisse) ;

troubles cutanés (démangeaisons, chute des cheveux) ;

réactions d'hypersensibilité : réactions allergiques qui peuvent se manifester par un certain nombre de symptômes:

gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés respiratoires, vascularite

(inflammation des vaisseaux), diminution des plaquettes dans le sang (thrombocytopénie), augmentation des globules

blancs éosinophiles (éosinophilie), douleurs articulaires, urticaire, bleus exceptionnels, bouffées vasomotrices (rougeur

transitoire d'origine vasculaire), réaction cutanée lors d'une exposition au soleil ou aux U.V., dermatomyosites (maladie

inflammatoire de la peau), fièvre, essoufflements et malaise ;

signes neurologiques: maux de tête, fourmillements, vertiges, neuropathie périphérique (atteinte des nerfs des membres),

fatigue.

Contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, une sensibilité

musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire.

Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris les atteintes musculaires entraînant des

lésions des reins.

Le risque d'atteinte musculaire est plus important chez les patients prenant des doses plus élevées de ce médicament. Le

risque d'atteinte musculaire est plus grand chez les patients ayant une fonction rénale anormale.

Autres effets indésirables possibles, rapportés avec certaines statines :

troubles du sommeil y compris cauchemars,

troubles sexuels,

perte de mémoire,

diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament,

faiblesse musculaire constante (fréquence indéterminée),

dépression,

problèmes respiratoires.

D'autres effets indésirables peuvent également survenir rarement, et comme pour tout médicament prescrit, certains effets

indésirables peuvent être graves. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien des informations complémentaires. Ils

possèdent une liste détaillée de tous les effets indésirables.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi

à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, les plaquettes après La date de péremption.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable

La substance active est :

Simvastatine.......................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Les autres composants sont :

Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, butylhydroxyanisole (E320), stéarate

de magnésium, acide ascorbique, acide citrique monohydraté.

Pelliculage: hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464), talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage

extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé. Boîte de 28, 30, 84 ou 90.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

BOUCHARA-RECORDATI

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

IMMEUBLE ‘’LE WILSON’’

92800 PUTEAUX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRES BOUCHARA-RECORDATI

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

IMMEUBLE ‘’LE WILSON’’

92800 PUTEAUX

FRANCE

Fabricant

HELM AG

NORDKANALSTRASSE 28

20097 HAMBURG

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

Juin 2017.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Simvastatine.......................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémies

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse

au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère

insuffisante.

Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements

hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire

avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction

des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si

nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum de 80 mg/jour administrés en

une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une

hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.

Hypercholestérolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par

simvastatine. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients

nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45%), le traitement peut être initié à une posologie de 20-

40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués

comme indiqué ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour

administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises: 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. La simvastatine doit être utilisée en

complément d'autres traitements hypolipémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements ne sont pas

disponibles.

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de simvastatine

est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps

que le régime et l'exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-

dessus.

Traitements associés

La simvastatine est efficace seule ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de simvastatine doit

avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.

Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d'autres fibrates (excepté le fénofibrate) ou de la

niacine à doses hypolipémiantes (≥1 g/jour), en association avec la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas

dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil en association avec la simvastatine, la

posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures

à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.

Posologie chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Posologie chez l'enfant et l'adolescent

L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies chez l'enfant. Par conséquent, la simvastatine n'est pas

recommandée pour une utilisation pédiatrique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament

·Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

·Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole,

posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, stiripentol et

néfazodone) et avec l’acide fusidique, dans les indications cutanées de l’antibiotique (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se

traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine

phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois

la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès

sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de l'HMG-

CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la

dose. Dans une base de données d'essais cliniques 41 050 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit

environ 60%) ont été traités pendant au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,02% avec 20

mg/jour, de 0,08% avec 40 mg/jour et de 0,53% avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement

surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec l'acide fusidique et dans les 7 jours suivant l’arrêt de l’acide fusidique.

Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) chez des patients recevant cette association ont été rapportés (voir

rubrique 4.5). Chez les patients chez lesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme

essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Il est

recommandé d’informer le patient de consulter immédiatement en cas de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire. Le

traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances

exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple,

pour le traitement d'infections graves, la co-administration de simvastatine et d'acide fusidique doit être considérée au cas

par cas et sous surveillance médicale attentive.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause

possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement

élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours,

doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire

inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse.

Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations

suivantes:

patients âgés (> 70 ans) ;

insuffisance rénale ;

hypothyroïdie non contrôlée ;

antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;

antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;

abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une

surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une

statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est

significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la

CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les

symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt

du traitement peut être envisagé.

Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le

traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement

par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du

traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une

autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale

majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de

simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le

voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, le stiripentol, la

néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.2).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates,

de niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine

(voir rubriques 4.2 et 4.5). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l'association du diltiazem à 80

mg/jour de simvastatine.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole,

de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH, d'érythromycine, de clarithromycine,

de télithromycine, de stiripentol et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par

l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH, le stiripentol, la

néfazodone, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise de simvastatine doit être

interrompue pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins

puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise

simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.

La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la

ciclosporine, le danazol, le gemfibrozil, ou la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour). L'utilisation concomitante de

simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l'emportent sur les risques majorés de

cette association. Les bénéfices de l'utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d'autres fibrates (excepté le

fénofibrate), la niacine, la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de

ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas de prescription de fénofibrate et de simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces

médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l'amiodarone ou du vérapamil doit être

évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et

4.5).

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez

quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces

patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué

cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être

pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple,

2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les

transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment

par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du

traitement.

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont

été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du

traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du

traitement n'a pas été nécessaire.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier

en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non

productive, et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de

pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés

seuls.

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante avec des

fibrates et la niacine (acide nicotinique) (≥1 g/jour).

De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations

plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la

simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte

musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et

de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-

dessous (des informations complémentaires sont données ci-après; voir également rubriques 4.2, 4.3 et 4.4)

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

Médicaments

Recommandations de prescription

Inhibiteurs puissants du CYP3A4:

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs des protéases du VIH

Néfazodone

Stiripentol

Contre-indication avec la simvastatine

Acide fusidique

Contre-indication avec la simvastatine

(dans les

indications cutanées de l’antibiotique)

Association déconseillée (dans les

indications

ostéo-articulaires de l’antibiotique)

Gemfibrozil

Association déconseillée.

Si nécessaire, ne pas dépasser une dose

journalière de 10mg de simvastatine

Dronedarone

Association déconseillée

Ciclosporine

Danazol

Autres fibrates (excepté le fénofibrate)

Niacine (≥ 1g/jour)

Ne pas dépasser une dose journalière de

10mg de simvastatine

Amiodarone

Vérapamil

Ranolazine

Ne pas dépasser une dose journalière de

20mg de simvastatine

Diltiazem

Amlodipine

Ne pas dépasser une dose journalière de

40mg de simvastatine

Azithromycine

Roxithromycine

Utiliser des doses plus faibles

d’hypocholestérolémiant ou une autre

statine non concernée par ce type

d’interaction

Colchicine

Lenalidomide

Surveillance clinique et biologique,

notamment en début d’association

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le

traitement par la simvastatine.

Médicaments

Recommandations de prescription

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

Interactions impliquant le CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le

risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA

réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le

posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, le

stiripentol et la néfazodone. L'administration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la

simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine

acide.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le

voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine le stiripentol et la

néfazodone est contre-indiquée. Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les

inhibiteurs de protéase du VIH, le stiripentol, la néfazodone, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut

être évité, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatine

avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence

(voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec

des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Par conséquent, la posologie de simvastatine ne doit pas

dépasser 10 mg par jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d'action ne soit

pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase;

l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.

+ Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec des doses

élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d'une inhibition de la

glucuroconjugaison (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Amiodarone et vérapamil

L'administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d'amiodarone ou de vérapamil augmente le risque

d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique en cours, des atteintes musculaires ont

été rapportées chez 6% des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone.

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence d'environ 1% d'atteinte musculaire chez les patients

ayant reçu 40 ou 80 mg de simvastatine et de vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration

concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à

l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amiodarone ou du vérapamil, la

posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la

majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

+ Diltiazem

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de 1% d'atteinte musculaire chez les patients

recevant 80 mg de simvastatine et du diltiazem. Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d'atteinte

musculaire n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans une étude

pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide; ceci

est sans doute dû en partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du

diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne

l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

+Rifampicine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, par augmentation de son métabolisme

hépatique par la rifampicine.

L’association est déconseillée.

+Carbamazépine

Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, par augmentation de son métabolisme hépatique.

L’association est déconseillée.

+Eltrombopag

Risque de majoration de la toxicité de la simvastatine, par inhibition de sa recapture hépatique.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la simvastatine est nécessaire.

+Millepertuis

Diminution de l’efficacité de l’hypocholestérolémiant par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

L’association est déconseillée.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de

pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml

de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide.

En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.

Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas

affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la

simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines): le temps de prothrombine,

exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient

hypercholestérolémique.

De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de

prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour

vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles

peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie

de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la

simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne

prenant pas d'anticoagulants.

+ Acide fusidique

Le risque d’atteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d’administration concomitante d'acide

fusidique par voie systémique et d’une statine. La co-administration de cette association peut entrainer des concentrations

plasmatiques accrues des deux médicaments. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou

pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés

chez des patients recevant cette association. Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par la

simvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir la rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été

menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine

à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon

prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase

étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population

générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies

congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant de la

simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la

population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un

précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des

médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à

l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui

envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse

ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubrique 4.3.).

Allaitement

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant

excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant ce médicament ne

doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

SIMVASTATINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg, comprimé pelliculé sécable, n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à

conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir

compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a

été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs,

menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patients) (voir

rubrique 5.1). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les

élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérés ci-

dessous a été enregistré. Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et

s'il existait des événements similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables

étaient classés comme « rares ».

Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités par 40 mg de simvastatine/jour (n = 10 269) ou recevant

un placebo (n = 10 267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne

de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8% chez les patients

traités par 40 mg de simvastatine/jour versus 5,1% des patients recevant un placebo). L'incidence des atteintes musculaires

a été < 0,1% chez les patients traités par 40 mg de simvastatine/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirmée

par une seconde analyse) est survenue chez 0,21% (n = 21) des patients traités par 40 mg de simvastatine/jour comparé à

0,09% (n = 9) des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100; <

1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000; < 1/100), rare (≥ 1/10 000; < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000) y compris les cas isolés.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Rare: anémie.

Troubles du système nerveux

Rare: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.

Troubles gastrointestinaux

Rare: constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Rare: hépatite/ictère.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Rare: rash, prurit, alopécie.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Rare: myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Rare: asthénie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants: angio-œdème,

syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie,

accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices,

dyspnée et malaise.

Investigations

Rare: élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase,

-glutamyl

transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines, élévation de

la CPK (voir rubrique 4.4).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· troubles du sommeil incluant cauchemars et insomnies,

· pertes de mémoire,

· troubles sexuels,

· dépression,

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.4),

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m²,

triglycérides élevés, antécédents d’hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri

sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage; des mesures thérapeutiques générales

(symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE L'HMG-Co A REDUCTASE, code ATC : C10AA01.

Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active,

douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy - 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase).

Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du

cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à

partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le

mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations

de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la

production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine B diminue également de façon

considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et

réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-

cholestérol/HDL-cholestérol.

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés

de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un

diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par 40 mg de simvastatine/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur

une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6.793 patients (33%) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l,

5.063 patients (25%) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8.680 patients (42%) avaient une valeur

supérieure à 1,35 g/l.

Le traitement par 40 mg de simvastatine/jour, comparé à un placebo, a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de

mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9%, 1 328 patients) par rapport au placebo (14,7%, 1 507

patients); en relation avec une réduction de 18% des décès coronariens, respectivement de 5,7% (587 patients) versus 6,9%

(707 patients); p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2%. La réduction des décès d'origine non vasculaire n'a

pas été statistiquement significative. La simvastatine a également réduit de 27% (p < 0,0001) le risque d'événements

coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine a

réduit de 30% (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris

pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16% (p = 0,006) les interventions

de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. La simvastatine a réduit de 25% (p < 0,0001) le risque

d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30% du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De

plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21% (p = 0,0293) le risque de développer des

complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les

amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d'événements a été

cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant

une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans

l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas,

et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par la simvastatine sur la mortalité totale a

été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans

cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de

poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par 20-40

mg de simvastatine/jour (n = 2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La

simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30% (réduction du risque absolu de 3,3%). Le risque des décès coronariens a

été réduit de 42% (réduction du risque absolu de 3,5%). De plus, La simvastatine a diminué de 34% le risque d'événements

coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l'hospitalisation et les IDM

silencieux). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28% le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals et

non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence

statistiquement significative n'a été observée entre les groupes.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les

patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47%.

Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80

mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33% (placebo: 2%), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol

ont été respectivement de 13 et de 16% (placebo: 3%).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant

inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse plasmatique est très

faible.

Absorption

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage.

La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une

dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est

avérée être inférieure à 5% de la dose ingérée.

La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine.

La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence

d'accumulation du médicament après administrations répétées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95%.

Elimination

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine

présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de

simvastatine radioactive chez l'homme, 13% de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60% dans les selles dans les

96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile

ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été

environ de 1,9 heures. En moyenne, seul 0,3% de la dose IV ont été éliminé dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de

cancérogenèse, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses

maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun

effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, butylhydroxyanisole (E320), stéarate

de magnésium, acide ascorbique, acide citrique monohydraté.

Pelliculage: hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464), talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA-RECORDATI

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

IMMEUBLE ‘’LE WILSON’’

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIP 367 846-4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

CIP 367 332-0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

CIP 377 172-6: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

CIP 372 263-3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Janvier 2005

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Juin 2017

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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