SIMVASTATINE Bioorganics 20 mg, comprimé pelliculé sécable

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

16-09-2013

Ingrédients actifs:
simvastatine
Disponible depuis:
BIOORGANICS BV
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
simvastatin
Dosage:
20 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > simvastatine : 20 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 10 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Groupe Inhibiteur de L'HMG-CoA Réductase
Descriptif du produit:
394 145-3 ou 34009 394 145 3 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 156-5 ou 34009 394 156 5 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 157-1 ou 34009 394 157 1 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 158-8 ou 34009 394 158 8 8 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 159-4 ou 34009 394 159 4 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 160-2 ou 34009 394 160 2 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 755-6 ou 34009 394 755 6 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 756-2 ou 34009 394 756 2 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 757-9 ou 34009 394 757 9 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 758-5 ou 34009 394 758 5 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 147-6 ou 34009 394 147 6 8 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 148-2 ou 34009 394 148 2 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 149-9 ou 34009 394 149 9 7 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 150-7 ou 34009 394 150 7 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 151-3 ou 34009 394 151 3 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 153-6 ou 34009 394 153 6 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 154-2 ou 34009 394 154 2 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;394 155-9 ou 34009 394 155 9 8 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
61445417
Date de l'autorisation:
2009-05-04

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 16/09/2013

Dénomination du médicament

SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable

Simvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SIMVASTATINE BIOORGANICS 20

mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. COMMENT PRENDRE SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Ce médicament est un hypolipémiant.

Indications thérapeutiques

SIMVASTATINE BIOORGANICS est un médicament utilisé pour faire baisser les taux du cholestérol total, du mauvais

cholestérol (cholestérol LDL), et des substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus, SIMVASTATINE

BIOORGANICS augmente les niveaux du bon cholestérol (cholestérol HDL). Vous devez poursuivre un régime

hypocholestérolémiant pendant la prise de ce médicament. SIMVASTATINE BIOORGANICS fait partie de la classe de

médicaments appelés statines.

SIMVASTATINE BIOORGANICS est utilisé dans le cadre d'un régime, si vous avez:

un taux élevé de cholestérol dans votre sang (hypercholestérolémie primaire) ou des niveaux élevés de graisse dans votre

sang (dyslipidémie mixte),

une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente le taux de cholestérol dans le sang.

Vous pouvez également recevoir d'autres traitements,

une insuffisance coronarienne ou un risque élevé d'insuffisance coronarienne (parce que vous avez un diabète, avez un

antécédent d'accident vasculaire cérébral ou une maladie vasculaire d'origine athéroscléreuse). SIMVASTATINE

BIOORGANICS peut prolonger votre vie en réduisant le risque de problèmes cardiaques, indépendamment de la quantité de

votre cholestérol sanguin.

Chez la plupart des gens, il n'y a pas de symptôme immédiat dû à un taux élevé de cholestérol. Votre médecin peut mesurer

votre cholestérol à l'aide d'un simple test sanguin. Consultez votre médecin régulièrement, vérifiez votre cholestérol, et

discutez avec votre médecin des résultats à atteindre.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SIMVASTATINE BIOORGANICS 20

mg, comprimé pelliculé sécable ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable dans les cas suivants:

allergie connue à la simvastatine ou à l'un des autres constituants contenus dans ce médicament mentionné dans la

rubrique 6,

atteinte du foie en cours d'évolution, augmentation prolongée des enzymes du foie,

grossesse et allaitement (voir Grossesse et allaitement),

en cas d'association à l'itraconazole, kétoconazole (médicaments traitant certaines infections à champignons),

érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (antibiotiques), aux antiprotéases tels que indinavir, nelfinavir, ritonavir et

saquinavir (traitements d'une infection par le VIH), à la néfazodone (antidépresseur) voir Prise ou utilisation d'autres

médicaments.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Prendre des précautions d'emploi avec SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable:

L'hypercholestérolémie exige de votre part une attention particulière, même si elle n'entraîne pas de troubles apparents.

Vous veillerez donc à suivre les recommandations diététiques (alimentation adaptée) prescrites par votre médecin.

Ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant.

Un bilan hépatique sera effectué avant le début du traitement puis ensuite si indiqué cliniquement.

En cas de douleur musculaire, de sensibilité musculaire douloureuse ou de faiblesse

musculaire, prévenir immédiatement votre médecin traitant (voir Quels sont les effets

indésirables éventuels).

Informez votre médecin de tout problème médical que vous avez ou avez eu, et de toute allergie.

Informez votre médecin, si vous consommez d'importantes quantités d'alcool ou si vous avez eu une maladie du foie.

Pendant votre traitement par ce médicament, votre médecin vous surveillera de près si vous avez du diabète ou si vous êtes

une personne à risque de développer un diabète. Vous êtes une personne à risque si vous avez un taux élevé de sucres et

de graisses dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une tension artérielle élevée.

La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque

élevé de complications cardiovasculaires.

Liées aux excipients:

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

En raison du risque accru de problèmes musculaires lors de la prise de SIMVASTATINE BIOOGARNICS avec les

médicaments suivants (certains d'entre eux sont déjà listés dans la rubrique "Ne prenez jamais SIMVASTATINE

BIOOGARNICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable"), il est particulièrement important que vous informiez votre médecin si

vous prenez:

de la ciclosporine (immunosuppresseur),

du danazol (androgène utilisé pour traiter l'endométriose),

des médicaments tels qu'itraconazole ou kétoconazole (antifongiques),

des fibrates tels que gemfibrozil et bézafibrate (médicaments utilisés pour baisser le taux de cholestérol),

de l'érythromycine, de la clarithromycine, de la télithromycine ou de l'acide fusidique (médicaments pour les infections

bactériennes),

des inhibiteurs de protéase tels qu'indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir (médicaments pour le SIDA),

de la néfazodone (antidépresseur),

de l'amiodarone (médicament pour le rythme cardiaque irrégulier),

du vérapamil, du diltiazem, ou de l'amlodipine (médicaments pour l'hypertension artérielle, l'angine de poitrine ou autres

troubles cardiaques).

De même que pour les médicaments listés ci-dessus, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez

pris un autre médicament obtenu sans ordonnance. En particulier, informez votre médecin si vous prenez:

des médicaments pour éviter la formation de caillots sanguins, tels que warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol

(anticoagulants),

du fénofibrate (un autre médicament qui baisse le cholestérol sanguin),

de la niacine (un autre médicament hypolipémiant).

Si vous êtes chinois, informez votre médecin si vous prenez de la niacine (acide nicotinique) ou un médicament contenant

de la niacine.

Interactions avec les aliments et les boissons

SIMVASTATINE BIOOGARNICS avec des aliments et boissons

Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui peuvent modifier le métabolisme de certains

médicaments, dont SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable. La consommation de jus de

pamplemousse doit être évitée.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas SIMVASTATINE BIOORGANICS si vous êtes enceinte, désirez le devenir ou pensez l'être. Si vous

découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez immédiatement de prendre SIMVASTATINE

BIOORGANICS et consultez votre médecin. Ne prenez pas SIMVASTATINE BIOORGANICS si vous allaitez, car on ne sait

pas si ce médicament passe dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

SIMVASTATINE BIOORGANICS n'a pas ou peu d'influence sur votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des

étourdissements ont été rapportés après la prise de SIMVASTATINE BIOORGANICS.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de SIMVASTATINE BIOORGANICS

Excipient à effet notoire: lactose.

3. COMMENT PRENDRE SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Toujours prendre SIMVASTATINE BIOORGANICS comme votre médecin vous l'a indiqué. Vous devez vérifier avec votre

médecin ou votre pharmacien si vous n'êtes pas sûr.

Vous devez suivre un régime hypolipémiant pendant le traitement par SIMVASTATINE BIOORGANICS.

La dose de 80 mg est uniquement recommandée aux patients à très haut taux de cholestérol et à fort risque de problèmes

cardiaques.

C'est votre médecin qui choisira la dose adaptée à votre cas, en fonction de votre état de santé, de votre traitement actuel et

de vos facteurs de risque.

Prenez SIMVASTATINE BIOORGANICS le soir. Vous pouvez le prendre avec ou sans aliments. La dose habituelle de

départ est 10, 20 ou dans quelques cas 40 mg par jour. Votre médecin pourra ajuster la posologie après au moins 4

semaines de traitement à une dose maximum de 80 mg/jour. Ne prenez pas plus de 80 mg par jour. Votre médecin peut vous

prescrire un plus faible dosage, surtout si vous prenez certains des médicaments listés ci-dessus, ou si vous avez des

problèmes rénaux. Continuer à prendre SIMVASTATINE BIOORGANICS, à moins que votre médecin ne vous demande

d'arrêter.

Si votre médecin vous a prescrit SIMVASTATINE BIOORGANICS avec un chélateur de l'acide biliaire (autre médicament

qui fait baisser le cholestérol), vous devez prendre SIMVASTATINE BIOORGANICS au moins 2 heures avant ou 4 heures

après avoir pris le chélateur de l'acide biliaire.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de SIMVASTATINE BIOORGANICS que vous n'auriez dû:

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre SIMVASTATINE BIOORGANICS:

Ne prenez pas un comprimé supplémentaire, prenez simplement votre traitement habituel comme prévu le jour suivant.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre SIMVASTATINE BIOORGANICS:

Votre cholestérol peut augmenter de nouveau.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, SIMVASTATINE BIOOGARNICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable est susceptible d'avoir

des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Le terme suivant est utilisé pour décrire la fréquence à laquelle les effets indésirables ont été rapportés:

Rare (survenant chez au moins 1 patient sur 10 000 et chez moins de 1 patient sur 1 000 traités).

Très rare (survenant chez moins de 1 patient sur 10 000 traités).

Les effets suivants ont été rapportés rarement:

Si l'un de ces effets graves survient, arrêtez de prendre le médicament et consultez votre médecin immédiatement

ou rendez vous au service des urgences de l'hôpital le plus proche.

douleurs musculaires, sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans de rares cas, ces effets

peuvent être graves, y compris une atteinte musculaire provoquant des problèmes rénaux; et de très rares décès sont

survenus,

réactions d'hypersensibilité (allergie) incluant:

gonflement du visage, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés respiratoires,

douleurs musculaires graves, généralement dans les épaules et les hanches,

éruption accompagnée d'une faiblesse des membres et des muscles du cou,

douleur ou inflammation des articulations,

inflammation des vaisseaux sanguins,

bleus exceptionnels, éruptions cutanées et gonflement, urticaire, sensibilité de la peau au soleil, fièvre, bouffées

vasomotrices,

essoufflements et malaises,

syndrome lupique (incluant éruption, troubles des articulations, et modification des globules sanguins,

troubles du foie avec jaunissement de la peau et des yeux, démangeaisons, urines foncées ou selles décolorées,

défaillance hépatique (très rare),

inflammation du pancréas souvent avec douleur abdominale sévère.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés rarement:

diminution des globules rouges (anémie),

engourdissement et faiblesse des bras et jambes,

maux de tête, sensation de fourmillement, étourdissement,

problèmes digestifs (douleur abdominale, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée, nausées, vomissements),

éruption, démangeaisons, perte de cheveux,

faiblesse,

sommeil agité (très rare),

mauvaise mémoire (très rare).

Effets indésirables possibles, rapportés avec certaines statines:

troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars,

troubles sexuels,

perte de la mémoire,

diabète : le risque est plus grand si vous avez un taux élevé de sucres et de graisses dans le sang, si vous êtes en surpoids

et si vous avez une tension artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera pendant votre traitement.

Tests biologiques

L'augmentation de certains tests hépatiques et d'une enzyme musculaire (créatine kinase) a été observée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En

signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable après la date de péremption

mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable?

La substance active est:

Simvastatine ................................................................................................................................. 20,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Les autres composants sont:

Butylhydroxyanisole, talc, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactose anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l'emballage

extérieur?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable.

Boîte de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

BIOORGANICS BV

Microweg

6545 CM Nijmegen

PAYS-BAS

Exploitant

Non déclaré/ A déclarer ultérieurement

Fabricant

SYNTHON HISPANIA SL

CASTELLO 1

POLIGONO LAS SALINAS

08830 SANT BOI DE LLOBREGAT

ESPAGNE

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/09/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIMVASTATINE BIOORGANICS 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Simvastatine ................................................................................................................................. 20,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient: lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémies

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse

au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère

insuffisante.

Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements

hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire

avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction

des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si

nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum de 80 mg/jour administrés en

une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une

hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique

avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4).

Hypercholestérolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par

simvastatine. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients

nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20-

40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués

comme indiqué ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour

administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises: 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. La simvastatine doit être utilisée en

complément d'autres traitements hypolipémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements ne sont pas

disponibles.

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de simvastatine

est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps

que le régime et l'exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-

dessus.

Traitements associés

La simvastatine est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de simvastatine doit

avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.

Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d'autres fibrates (excepté le fénofibrate) ou de la

niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), en association avec la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas

dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil en association avec la simvastatine, la

posologie de simvastatine de ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures

à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Utilisation chez l'enfant et l’adolescent (âgés de 10 ans à 17 ans)

Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et filles réglées depuis au

moins un an, âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituellement

recommandée est de 10 mg en une prise par jour, à prendre le soir. Un régime hypocholestérolémiant standard doit être

instauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement par simvastatine, ce régime doit être poursuivi

pendant toute la durée du traitement.

La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour, la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent

être adaptées en tenant compte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations pour le traitement

pédiatrique (voir rubriques 4.4).

Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères est limitée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament mentionnés à la rubrique 6.1;

Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques;

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6);

Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole,

inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se

traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine

phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois

la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès

sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de l'HMG-

CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la

dose. Dans une base de données d'essais cliniques 41 050 patients ont été traités par simvastatine. 24 747 patients (soit

environ 60 %) ont été traités pendant au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,02 % avec 20

mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,53 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement

surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par simvastatine 80

mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des myopathies a été d'environ 1 % chez les patients recevant 80mg/jour de

simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes

musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque

année suivante a été environ de 0,1 % (Voir rubriques 4.8).

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de tout autre cause possible

d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par

rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours,

doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire

inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse.

Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations

suivantes:

patients âgés (> 65 ans);

population féminine

insuffisance rénale;

hypothyroïdie non contrôlée;

antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire;

antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;

abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une

surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une

statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est

significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la

CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 xLSN), le traitement doit être arrêté. Si les

symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt

du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être

arrêté.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une

autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Chez les patients traités par 80 mg par jour de simvastatine, un taux plus élevé de myopathie a été observé. Des analyses

régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires intra-cliniques. Cependant, il

n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale

majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses ( voir

rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de

simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la

clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine

et le danazol (voir rubrique 4.2).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates,

de niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine

(voir rubriques 4.2 et 4.5). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l'association du diltiazem à 80

mg/jour de simvastatine.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole,

de kétoconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone

est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la

clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du

traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine,

vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et

de simvastatine doit être évitée.

La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la

ciclosporine, le danazol, le gemfibrozil, ou la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour).

L'utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne

l'emportent sur les risques majorés de cette association. Les bénéfices de l'utilisation concomitante de simvastatine à 10

mg/jour avec d'autres fibrates (excepté le fénofibrate), la niacine, la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement

pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas de prescription de fénofibrate et de simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces

médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l'amiodarone ou du vérapamil doit être

évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et

4.5).

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jour avec du diltiazem ou de l'amlodipine doit être

évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et

4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à des doses

hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces

médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥

1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et

symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés

particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est

augmentée.

Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de

surveillance de la sécurité d'emploi a identifié une incidence des myopathies plus élevée que celle attendue, chez des

patients chinois traités par l'association de 40 mg de simvastatine et d'acide nicotinique/laropiprant (2 000 mg/40 mg). C'est

pourquoi chez les patients chinois, l'administration concomitante de simvastatine (en particulier à des doses de 40 mg et

plus) avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la

niacine doit être réalisée avec précaution. Le risque de myopathie avec les statines dépendant de la dose, la prescription de

80 mg de simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits

contenant de la niacine est déconseillée chez les patients chinois.

Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru de myopathie chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé

à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine.

Si l'association s'avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir

rubrique 4.5). Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu.

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez

quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces

patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué

cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être

pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple,

2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les

transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment

par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du

traitement.

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont

été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du

traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du

traitement n'a pas été nécessaire.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier

en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non

productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de

pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète de type II

Certaines données suggèrent que la classe thérapeutique des statines augmente le taux de glucose dans le sang et que

chez certains patients, ayant un haut risque de développer un diabète dans le futur, cette classe peut mener à une

hyperglycémie qui nécessite un traitement classique du diabète.

Le risque est toutefois compensé par une réduction du risque vasculaire avec les statines et ne doit donc pas être une raison

d’arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (dont la glycémie à jeun est comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L,

IMC > 30 kg/m

, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et sur le plan

biochimique selon les lignes directrices nationales.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 10 ans à 17 ans)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patients âgés de 10 ans à 17 ans présentant une

hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez des garçons au stade II et

plus de la classification de Tanner et chez des filles réglées depuis au moins un an.

Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont été généralement similaires à ceux recevant un placebo. Des

doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet sur la croissance ou sur la maturation sexuelle n'a été observé chez les adolescents

garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2, 4.8). Des méthodes

contraceptives adaptées doivent être conseillées aux adolescentes traitées par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour

une durée de traitement supérieure à 48 semaines et les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou

de maturation sexuelle sont inconnus.

La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 10 ans, ni chez les enfants prépubères, ni chez les

filles avant l'apparition des premières règles.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés

seuls

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante avec des

fibrates et la niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour).

De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations

plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la

simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte

musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et

de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates. En cas d'administration concomitante de

simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte

musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-

dessous (des informations complémentaires sont données ci-après; voir également rubriques 4.2, 4.3 et 4.4)

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

Médicaments

Recommandations de prescription

Inhibiteurs puissants du CYP3A4:

Contre-indication avec la simvastatine

Itraconazole

Ketoconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Telithromycine

Inhibiteurs des protéases du VIH

Nefazodone

Gemfibrozil

Association déconseillée.

Si nécessaire, ne pas dépasser une dose

journalière de 10 mg de simvastatine

Ciclosporine

Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg

de simvastatine

Danazol

Autres fibrates (excepté le fénofibrate)

Niacine (≥ 1g/jour)

Amiodarone

Verapamil

Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg

de simvastatine

Diltiazem

Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg

de simvastatine

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le

traitement par la simvastatine.

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

+ Interactions impliquant le CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le

risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA

réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole,

l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, et la néfazodone. L'administration

concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-

hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase

du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si le traitement par

l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, la prise de

simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement.

L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil,

diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec

des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Par conséquent, la posologie de simvastatine ne doit pas

dépasser 10 mg par jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d'action ne soit

pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase;

l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.

+ Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec des doses

élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d'une inhibition de la

glucuroconjugaison (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Amiodarone

L'administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d'amiodarone augmente le risque d'atteinte musculaire et

de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique en cours, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6%

des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas

dépasser 20 mg/jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone et simvastatine, à moins que le

bénéfice clinique attendu ne soit supérieur au risque majoré d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence d'environ 1 % d'atteinte musculaire chez les patients

ayant reçu 40 ou 80 mg de simvastatine et de vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration

concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à

l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amiodarone ou du vérapamil, la

posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la

majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

Inhibiteurs calciques

+ Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de vérapamil et de 40 ou 80

mg de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de vérapamil a

multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par

conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser

20 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de

rhabdomyolyse.

+ Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de

simvastatine (voir rubrique 4.4). Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d'atteinte musculaire n'a pas

été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique,

l'administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est sans doute dû en

partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de

simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du

risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

+ Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et 80 mg de simvastatine ont un risque accru d'atteinte

musculaire. Le risque d'atteinte musculaire n'était pas augmenté chez les patients prenant une dose de 40 mg de

simvastatine en association à de l'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante

d'amlodipine a multiplié par 1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients traités par

l'amlodipine et la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice

clinique attendu ne soit supérieur au risque accru d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

+ Niacine (acide nicotinique)

En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour),

de rares cas d'atteinte musculaire ont été observés. Dans une étude pharmacocinétique, lorsqu'une dose de 20 mg de

simvastatine est associée à une dose unique de 2 g d'acide nicotinique à libération prolongée, il est observé une légère

augmentation de l'ASC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi que de la C

de la simvastatine acide

plasmatique.

+ Acide fusidique

Le risque d'atteinte musculaire peut être accru par l'administration concomitante d'acide fusidique et d'une statine dont la

simvastatine. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la simvastatine. Un arrêt temporaire du traitement

peut être envisagé. Si cela s'avère nécessaire, les patients traités par acide fusidique et simvastatine seront étroitement

surveillés (voir rubrique 4.4).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de

pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide.

La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la

simvastatine acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être

évitée.

Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas

affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la

simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines): le temps de prothrombine,

exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient

hypercholestérolémique.

De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de

prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour

vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles

peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie

de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la

simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne

prenant pas d'anticoagulants.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

SIMVASTATINE BIOORGANICS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été

menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine

à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon

prospective exposées au cours du premier trimestre à de la SIMVASTATINE ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA

réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la

population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des

anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant de la

SIMVASTATINE ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la

population générale, le traitement de la mère par la SIMVASTATINE peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un

précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des

médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à

l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, SIMVASTATINE BIOORGANICS ne doit pas être utilisé chez la femme

enceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être.

Le traitement par SIMVASTATINE BIOORGANICS doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que

l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubriques 4.3 et 5.3.).

Allaitement

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant

excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant SIMVASTATINE

BIOORGANICS ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La SIMVASTATINE n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la

conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement

rapportés depuis la mise sur le marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a

été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs,

menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20536 patients) et 4S (4444 patients). Dans

l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des

transaminases sériques et la CPK.

Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés.

Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s'il existait des événements

similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares

Dans l'étude HPS incluant 20536 patients traités par simvastatine 40 mg/jour (n = 10269) ou recevant un placebo (n =

10267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de

l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8% chez les patients sous

simvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été < 0,1%

chez les patients traités par SIMVASTATINE 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirmée par une

seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n =

9) des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10),

peu fréquent (≥ 1/1.000 < 1/100), rare (≥ 1/10.000 < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles).

Investigations:

Rare: élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase,

-glutamyl

transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines, élévation de

la CPK sérique (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Rare: anémie.

Affections du système nerveux:

Rare: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.

Très rare: perte de mémoire.

Affections gastro-intestinales:

Rare: constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Rare: rash, prurit, alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Rare: myopathie*, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires.

*Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparues plus fréquemment chez des patients traités par une dose de

80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Rare: asthénie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants: angio-œdème,

syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie,

accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices,

dyspnée et malaise.

Affections hépatobiliaires:

Rare: hépatite/ictère.

Très rare: insuffisance hépatique.

Affections psychiatriques:

Très rare: insomnie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

troubles du sommeil, y compris cauchemars,

troubles sexuels,

perte de la mémoire,

diabète de type II : la fréquence dépend de la présence ou l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun comprise entre

5,6 et 6,9 mmol/L, IMC>30 kg / m², triglycérides élevées, hypertension).

Enfant et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude de 48 semaines réalisée chez des enfants et des adolescents (garçons au stade II de la classification de

Tanner et filles réglées depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

(n=175), le profil de sécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par simvastatine a généralement été comparable à

celui du groupe recevant le placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sur la maturation

sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement après un an de traitement sont insuffisantes (voir rubriques

4.2, 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri

sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage; des mesures thérapeutiques générales

(symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Inhibiteur de L'HMG-CoA Réductase

Code ATC: C10AA01

Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active,

douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy -3 méthylglutaryl coenzyme A réductase).

Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du

cholestérol.

SIMVASTATINE BIOORGANICS abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normales ou élevées. Les

LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL

de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la SIMVASTATINE fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une

réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque

une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme.

L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par la SIMVASTATINE. En outre, la

SIMVASTATINE augmente modérement le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des

rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par SIMVASTATINE BIOORGANICS ont été évalués chez 20

536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie

artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par de la SIMVASTATINE à 40 mg/jour et

10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient une valeur de

cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l, 5 063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680

patients (42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l.

Le traitement par SIMVASTATINE à 40 mg/jour, comparé à un placebo, a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de

mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9%, 1 328 patients) par rapport au placebo (14,7%, 1 507

patients); en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9

% (707 patients); p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des décès d'origine non vasculaire

n'a pas été statistiquement significative. La SIMVASTATINE a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d'événements

coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La

SIMVASTATINE a réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne

(y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les

interventions de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. La SIMVASTATINE a réduit de 25 % (p <

0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p

< 0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la SIMVASTATINE a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque

de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie

ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux

d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non

coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients

âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle

ou ceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à

l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par la SIMVASTATINE sur la mortalité totale

a été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans

cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de

poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuelles et soit par la

SIMVASTATINE à 20-40 mg/jour (n = 2.221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La

SIMVASTATINE a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès

coronariens a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, la SIMVASTATINE a diminué de 34 % le

risque d'événements coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de

l'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la SIMVASTATINE a significativement réduit de 28 % le risque

d'événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non

cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les

patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47

%. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou

80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo: 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-

cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo: 3 %).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant

inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse plasmatique est très

faible.

Absorption

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage.

La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une

dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est

avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.

La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine.

La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence

d'accumulation du médicament après administrations répétées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95 %.

Elimination

La simvastatine est un substrat du CYP3A4, (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine

présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de

simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans

les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile

ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été

environ de 1,9 heures. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV a été éliminé dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de

cancérogénèse, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses

maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun

effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxyanisole, talc, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactose anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium ou

PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOORGANICS BV

Microweg

6545 CM Nijmegen

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

394 145-3 ou 34009 394 145 3 9: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 147-6 ou 34009 394 147 6 8: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 148-2 ou 34009 394 148 2 9: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 149-9 ou 34009 394 149 9 7: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 150-7 ou 34009 394 150 7 9: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 151-3 ou 34009 394 151 3 0: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 153-6 ou 34009 394 153 6 9: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 154-2 ou 34009 394 154 2 0: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 155-9 ou 34009 394 155 9 8: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 156-5 ou 34009 394 156 5 9: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 157-1 ou 34009 394 157 1 0: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 158-8 ou 34009 394 158 8 8: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 159-4 ou 34009 394 159 4 9: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 160-2 ou 34009 394 160 2 1: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 755-6 ou 34009 394 755 6 1: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 756-2 ou 34009 394 756 2 2: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

394 757-9 ou 34009 394 757 9 0: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

394 758-5 ou 34009 394 758 5 1: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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