SIMVASTATINE Arrow 40 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

14-11-2017

Ingrédients actifs:
simvastatine
Disponible depuis:
ARROW GENERIQUES
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
simvastatin
Dosage:
40 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > simvastatine : 40 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 28 comprimé(s)
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
367 851-8 ou 34009 367 851 8 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:28/12/2015;382 762-2 ou 34009 382 762 2 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:18/12/2015;385 076-2 ou 34009 385 076 2 1 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;367 852-4 ou 34009 367 852 4 3 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 427-1 ou 34009 566 427 1 7 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:14/10/2015;566 428-8 ou 34009 566 428 8 5 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;367 853-0 ou 34009 367 853 0 4 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;367 854-7 ou 34009 367 854 7 2 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 429-4 ou 34009 566 429 4 6 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 430-2 ou 34009 566 430 2 8 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;371 545-5 ou 34009 371 545 5 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
62581911
Date de l'autorisation:
2005-01-25

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 14/11/2017

Dénomination du médicament

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de

symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase - code ATC : C10AA01

Ce médicament est un hypolipidémiant.

La substance active contenue dans SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé est la simvastatine.

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé est un médicament utilisé pour diminuer les taux du cholestérol total,

de « mauvais » cholestérol (LDL-cholestérol), et les substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus,

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé augmente le taux de « bon » cholestérol (HDL-cholestérol).

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé fait partie de la classe de médicaments appelés statines.

Le cholestérol est une des nombreuses substances grasses trouvées dans le système sanguin. Votre cholestérol total est

composé principalement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

Le LDL cholestérol est souvent appelé le « mauvais » cholestérol parce qu'il peut s’agglomérer sur les parois de vos artères

en formant une plaque. Finalement, la création de cette plaque peut mener à un rétrécissement des artères. Ce

rétrécissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau. Ce blocage du

flux sanguin peut entrainer une crise cardiaque ou une attaque cérébrale.

Le HDL cholestérol est souvent appelé le « bon » cholestérol parce qu'il aide à empêcher le mauvais cholestérol de

s’agglomérer dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans votre sang qui peuvent augmenter votre risque de maladie cardiaque.

Vous devez continuer votre régime faisant baisser le cholestérol en prenant ce médicament.

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé est utilisé en complément d'un régime hypocholestérolémiant, si vous

avez :

un taux élevé de cholestérol dans votre sang (hypercholestérolémie primaire) ou des niveaux élevés de graisse dans votre

sang (dyslipidémie mixte)

une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente le taux de cholestérol dans le sang.

Vous pouvez également recevoir d'autres traitements

une insuffisance coronarienne ou un risque élevé d'insuffisance coronarienne (parce que vous avez un diabète, avez un

antécédent d'accident vasculaire cérébral ou une maladie vasculaire d'origine athéroscléreuse). SIMVASTATINE ARROW

40 mg, comprimé pelliculé peut prolonger votre vie en réduisant le risque de problèmes cardiaques, indépendamment de la

quantité de votre cholestérol sanguin.

Chez la plupart des gens, il n'y a pas de symptôme immédiat dû à un taux élevé de cholestérol. Votre médecin peut mesurer

votre cholestérol à l'aide d'un simple test sanguin. Consultez votre médecin régulièrement, vérifiez votre cholestérol, et

discutez avec votre médecin des résultats à atteindre.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

si vous êtes allergique (hypersensible) à la simvastatine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament,

mentionnés dans la rubrique 6.

si vous avez actuellement des problèmes hépatiques

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez

si vous prenez un (des) médicament(s) avec un ou plus d'un des principes actifs suivants :

de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole ou du voriconazole (utilisés dans le traitement de certaines

infections fongique)

de l'érythromycine, de la clarithromycine ou de la télithromycine (utilisées dans le traitement des infections)

des inhibiteurs de protéase du VIH tels qu’indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir (inhibiteurs de protéase du VIH

utilisés dans le traitement des infections par le VIH)

du bocéprévir ou du télaprévir (utilisés dans le traitement des infections induites par le virus de l'hépatite C)

de la néfazodone (utilisée dans le traitement de la dépression),

du cobicistat

du gemfibrozil (utilisé pour baisser le cholestérol)

de la ciclosporine (utilisée chez les patients transplantés)

du danazol (une hormone de synthèse, utilisée pour traiter l'endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à

l'extérieur de l'utérus)

si vous prenez ou avez pris dans les 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (un médicament pour les

infections bactériennes) par voie orale ou injectable. L’association d'acide fusidique et de SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé peut entraîner des problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse).

Ne dépassez pas la dose de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 40 mg si vous prenez du lomitapide

(utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare, liée au cholestérol).

Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas certain que votre médicament soit listé ci-dessus.

Avertissements et précautions

Informez votre médecin :

de tout problème de santé dont les allergies.

si vous consommez d'importantes quantités d'alcool.

si vous avez ou avez eu une maladie du foie. SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être bon

pour vous.

si vous devez subir une opération. Vous devrez peut-être arrêter de prendre les comprimés de SIMVASTATINE ARROW

40 mg, comprimé pelliculé pendant une courte période.

si vous êtes asiatique, parce qu’un dosage différent peut être adapté à votre cas.

Votre médecin doit vous prescrire un bilan sanguin avant que vous ne commenciez à prendre SIMVASTATINE ARROW 40

mg, comprimé pelliculé et si vous avez des symptômes de problèmes au foie pendant le traitement par SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé. Il s’agit de vérifier que votre foie fonctionne bien.

Votre médecin pourrait également vous faire faire des tests sanguins afin de vérifier le bon fonctionnement de votre foie

après le début du traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue d’un

diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre

(glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension)

élevée.

Informez votre médecin si vous avez une insuffisance respiratoire grave.

Consultez votre médecin immédiatement si vous ressentez des douleurs musculaires, crampes ou faiblesse

musculaire, inexpliquées. Ceci car en de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris des

atteintes musculaires entraînant des lésions des reins ; et de très rares décès sont survenus.

Le risque d'atteinte musculaire est plus grand avec des doses élevées de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé

pelliculé, en particulier avec la dose de 80 mg. Le risque d'atteinte musculaire est aussi plus grand chez certains patients.

Parlez à votre médecin si un de ces éléments vous concerne :

vous consommez de grandes quantités d'alcool,

vous avez des problèmes rénaux,

vous avez des problèmes de thyroïde,

vous avez 65 ans ou plus,

vous êtes une femme,

vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement par médicament anti-cholestérol appelé « statine »

ou « fibrate »,

vous ou un membre proche de votre famille avez un trouble musculaire héréditaire.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens

complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ont été étudiées chez des garçons

et des filles réglées depuis au moins un an, âgés de 10 à 17 ans (voir la rubrique 3. Comment prendre SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ?). SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé n'a pas été étudié chez les

enfants âgés de moins de 10 ans. Pour plus d'informations, parlez-en à votre médecin.

Autres médicaments et SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé, comprimé pelliculé sécable

Informez votre médecin si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un médicament contenant l’une des

substances actives suivantes. En effet, la prise de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé avec l’un des

médicaments suivants peut augmenter le risque de problèmes musculaires (certains d’entre eux ont déjà été listés dans la

rubrique « Ne prenez jamais SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé »).

Si vous devez prendre de l'acide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne vous devrez interrompre

temporairement ce médicament. Votre médecin vous indiquera quand vous pourrez reprendre SIMVASTATINE ARROW 40

mg, comprimé pelliculé en sécurité. La prise de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé avec de l'acide

fusidique peut rarement entraîner une faiblesse, une sensibilité ou une douleur musculaire (rhabdomyolyse). Pour plus

d'informations concernant la rhabdomyolyse, voir la rubrique 4.

ciclosporine (souvent utilisée chez les patients transplantés)

danazol (une hormone de synthèse utilisée pour traiter l’endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à

l’extérieur de l’utérus)

médicaments avec une substance active telle qu'itraconazole, kétoconazole, fluconazole, posaconazole ou voriconazole

(utilisés pour traiter les infections fongiques)

fibrates avec des substances actives telles que gemfibrozil et bézafibrate (utilisés pour diminuer le cholestérol)

érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (utilisées pour traiter les infections bactériennes)

inhibiteurs de protéase du VIH tels qu’indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir (utilisés pour traiter le SIDA)

médicaments antiviraux de l'hépatite C tels que bocéprévir, télaprévir, elbasvir ou grazoprevir (utilisés pour traiter les

infections dues au virus de l'hépatite C)

néfazodone (antidépresseur)

médicament contenant la substance active appelée cobicistat

amiodarone (utilisé pour traiter un rythme cardiaque irrégulier)

vérapamil, diltiazem, ou amlodipine (utilisés pour traiter l’hypertension artérielle, les douleurs thoraciques associées à une

maladie cardiaque ou d’autres troubles cardiaques)

lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare, liée au cholestérol)

colchicine (utilisé dans le traitement de la goutte).

De même que pour les médicaments listés ci-dessus, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez

pris un autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance. En particulier, informez votre médecin si vous prenez

des médicaments contenant l’une des substances actives suivantes :

des médicaments avec une substance active pour éviter la formation de caillots sanguins, tels que warfarine,

phenprocoumone, acénocoumarol (anticoagulants)

du fénofibrate (également utilisé pour baisser le cholestérol)

de la niacine (également utilisée pour baisser le cholestérol)

de la rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose).

Vous devez également prévenir le médecin qui vous prescrit un nouveau médicament que vous prenez SIMVASTATINE

ARROW 40 40 mg, comprimé pelliculé.

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui peuvent modifier la façon dont votre corps utilise certains

médicaments, dont SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé. La consommation de jus de pamplemousse doit

être évitée.

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas prendre SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte, si vous pensez être

enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé, arrêtez de le prendre immédiatement et consultez votre médecin. Ne

prenez pas SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez, car on ne sait pas si ce médicament passe

dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est attendu avec SIMVASTATINE ARROW

40 mg, comprimé pelliculé. Il est à noter que des cas d’étourdissements ont cependant été observés chez des patients après

la prise de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé.

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Les comprimés de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé contiennent un sucre appelé lactose. Si votre

médecin vous a informé d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ?

Votre médecin déterminera la posologie en fonction de votre état de santé, de votre traitement en cours tout en tenant

compte de vos facteurs de risque.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

Vous devez suivre un régime faisant baisser le cholestérol pendant le traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé.

Posologie :

La dose recommandée est de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de simvastatine, par voie orale, une fois par jour.

Adultes

La dose habituelle de départ est de 10, 20 ou dans quelques cas 40 mg par jour. Votre médecin pourra ajuster la posologie

après au moins 4 semaines de traitement à une dose maximum de 80 mg/jour. Ne prenez pas plus de 80 mg par jour.

Votre médecin peut vous prescrire un plus faible dosage, surtout si vous prenez certains des médicaments listés ci-dessus,

ou si vous avez des problèmes rénaux.

La dose de 80 mg est uniquement recommandée aux patients adultes à très haut taux de cholestérol et à fort risque de

problèmes cardiaques et qui n'ont pas atteint le taux de cholestérol souhaité à de faibles doses.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Pour les enfants (âgés de 10 à 17 ans), la dose usuelle recommandée pour débuter le traitement est de 10 mg par jour à

prendre en prise unique le soir. La dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.

Mode d’administration :

Prenez SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé le soir. Vous pouvez le prendre avec ou sans aliments.

Continuez à prendre SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé, à moins que votre médecin ne vous demande

d'arrêter.

Si votre médecin vous a prescrit SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé avec un autre médicament qui fait

baisser le cholestérol contenant un chélateur de l'acide biliaire, vous devez prendre SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé au moins 2 heures avant ou 4 heures après avoir pris le chélateur de l'acide biliaire.

Si vous avez pris plus de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez simplement votre traitement habituel comme

prévu le jour suivant.

Si vous arrêtez de prendre SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien car votre taux de cholestérol pourrait augmenter de nouveau.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Les termes suivants sont utilisés pour décrire la fréquence à laquelle les effets indésirables ont été rapportés :

Rare (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000).

Très rare (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000).

Indéterminée (fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Les effets graves suivants ont été rapportés rarement :

Si l'un de ces effets graves survient, arrêtez de prendre le médicament et consultez votre médecin immédiatement

ou rendez-vous au service des urgences de l'hôpital le plus proche.

douleurs musculaires, sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans de rares cas, ces effets

peuvent être graves, y compris une atteinte musculaire provoquant des problèmes rénaux ; et de très rares décès sont

survenus,

réactions d'hypersensibilité (allergie) incluant :

gonflement du visage, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés respiratoires

douleurs musculaires graves, généralement dans les épaules et les hanches

éruption accompagnée d'une faiblesse des membres et des muscles du cou

douleur ou inflammation des articulations (rhumatisme inflammatoire)

inflammation des vaisseaux sanguins (vasculite)

bleus exceptionnels, éruptions cutanées et gonflement (dermatomyosite), urticaire, sensibilité de la peau au soleil, fièvre,

bouffées vasomotrices

essoufflements (dyspnée) et malaises

syndrome lupique (incluant éruption, troubles des articulations, et modification des globules sanguins)

troubles du foie avec les symptômes suivants : jaunissement de la peau et des yeux, démangeaisons, urines foncées ou

selles décolorées, sensation d'être fatigué(e) ou faible, perte de l'appétit, défaillance hépatique (très rare)

inflammation du pancréas souvent avec douleur abdominale sévère.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés rarement :

diminution des globules rouges (anémie)

engourdissement et faiblesse des bras et jambes

maux de tête, sensation de fourmillement, étourdissement

problèmes digestifs (douleur abdominale, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée, nausées, vomissements)

éruption, démangeaisons, perte de cheveux

faiblesse

sommeil agité (très rare)

mauvaise mémoire (très rare), perte de mémoire, confusion.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés mais la fréquence ne peut être estimée sur la base des

données disponibles (fréquence indéterminée).

troubles de l’érection

dépression

inflammation des poumons causant des problèmes de respiration dont toux persistante et/ou souffle court ou fièvre

problèmes de tendon, parfois compliqués par une rupture du tendon.

D'autres effets indésirables possibles ont été rapportés avec certaines statines :

troubles du sommeil, y compris cauchemars

troubles sexuels

diabète. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires constantes qui peuvent ne pas disparaitre après l'arrêt de SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé (fréquence indéterminée).

Tests biologiques :

L'augmentation de certains tests hépatiques et d'une enzyme musculaire (créatine kinase) a été observée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi

à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé?

Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou le flacon après « EXP ». La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

Simvastatine.......................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants excipients sont:

Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, butylhydroxyanisol (E320), stéarate de

magnésium, talc, acide ascorbique, acide citrique monohydraté.

Pelliculage: OPADRY II orange [triacétine, hypromellose (E464), polydextrose (contient notamment du glucose et du

sorbitol), macrogol 8000, laque aluminique de jaune orangé S (E110), dioxyde de titane (E171)].

Qu’est-ce que SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé. Boîte de 28, 30, 50, 84, 90 ou 100.

Pilulier de 28, 30, 50, 90 ou 100.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant

QUALITI LIMITED

TALBOT STREET - BRIERCLIFFE

BURNLEY

LANCASHIRE - BB10 2JY

ROYAUME-UNI

SELAMINE LIMITED

CLONSHAUGH INDUSTRIAL ESTATE

CLONSHAUGH-DUBLIN 17

IRLANDE

ELAIAPHARM

2881 ROUTE DES CRÊTES

ZI LES BOUILLIDES

06560 VALBONNE - SOPHIA ANTIPOLIS CEDEX

ARROW PHARMACEUTICALS LTD

HF 62

HALFAR INDUSTRIAL ESTATE

BIRZEBBUGIA B8G06

MALTE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

<Sans objet.>

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

<Sans objet.>

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/11/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Simvastatine ..................................................................................................................................40 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémies

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse

au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère

insuffisante.

Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes (HFHo) en complément du régime et des autres traitements

hypolipidémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire

avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction

des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie est de 5 à 80 mg/jour de simvastatine administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements

posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum de 80 mg/jour

administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une

hypercholestérolémie sévère, à risque élevé de complications cardiovasculaires, n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique

avec une posologie plus faible et lorsque que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques

4.4 et 5.1).

Hypercholestérolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une

prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement

peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si

nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie initiale recommandée de SIMVASTATINE ARROW 40

mg, comprimé pelliculé est de 40 mg/jour administré le soir. SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé doit être

utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants par exemple aphérèse des LDL ou si de tels traitements ne sont

pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé, la dose

de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ne doit pas dépasser 40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le

traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercice physique. Les ajustements

posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Traitements associés

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides

biliaires. La prise de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures

après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.

Chez les patients prenant SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé en association avec des fibrates autres que

le gemfibrozil (voir rubrique 4.3) ou le fénofibrate, la posologie de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ne

doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des

médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir, en association avec SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé

pelliculé, la posologie de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir

rubriques 4.4 et 4.5).

Patients insuffisants rénaux

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), des posologies supérieures

à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et filles réglées depuis au

moins 1 an, âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituellement

recommandée est de 10 mg en une prise par jour, à prendre le soir. Un régime hypocholestérolémiant standard doit être

instauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement par simvastatine ; ce régime doit être poursuivi

pendant toute la durée du traitement.

La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour ; la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent

être adaptées en tenant compte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations de traitement pédiatrique

(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères est limitée.

Mode d’administration

Voie orale. SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé peut être administré le soir, en une prise unique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de

l’ASC) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase du VIH (par ex.

nelfinavir), bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et les médicaments contenant

du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Administration concomitante de gemfibrozil, ciclosporine, ou danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante de lomitapide à des doses de SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé, supérieures à 40 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myopathie/Rhabdomyolyse

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se

traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine

phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois

la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès

sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de l'HMG-

CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la

dose. Dans une base de données d’essais cliniques 41 413 patients ont été traités par SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans.

L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec

80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des

interactions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des myopathies a été

d'environ 1 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20

mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de

traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et

5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par 80 mg de simvastatine, comparé à ceux traités par

d'autres statines dont l'efficacité hypocholestérolémiante sur le cholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dose 80 mg

de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ne doit être utilisée que chez les patients ayant une

hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés

à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous

simvastatine 80 mg, nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose

inférieure de simvastatine ou passer à un traitement par une autre statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-

dessous Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses et les

rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités

avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez

les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la

population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant de la

simvastatine aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine

acide et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à

une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype

SLCO1B1 c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une

exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à

une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai

SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un

risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT).

Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est

connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dans l'évaluation du bénéfice/risque du

patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs

du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause

possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement

élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours,

doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire

inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse.

Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations

suivantes :

patients âgés (> 65 ans)

population féminine

insuffisance rénale

hypothyroïdie non contrôlée

antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire

antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une

surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une

statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est

significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la

CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les

symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt

du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être

arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le

traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement

par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du

traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une

autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine

(voir rubrique 5.1). Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires

infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale

majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de

simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le

voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH [tels que le nelfinavir],

le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine

et le danazol. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitante d’amiodarone,

d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque

d’atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l’utilisation concomitante de l’acide fusidique et

d'une statine (voir rubrique 4.5). Ce risque peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante de lomitapide avec la

simvastatine chez les patients présentant une HFHo.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine et d’itraconazole,

de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH (tels que le nelfinavir), de bocéprévir,

de télaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenant du

cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant

une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue (et

l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement.

L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil,

diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de

simvastatine doit être évitée.

L'utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). A cause du risque accru d'atteinte

musculaire et de rhabdomyolyse, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients prenant de

la simvastatine avec d'autres fibrates, excepté le fénofibrate (voir rubriques 4.2 et 4.5). En cas de prescription de fénofibrate

avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner

des atteintes musculaires.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours

suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est

considéré comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide

fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique

et une statine en association (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis

médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire. Le traitement par statine peut être

réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation

du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la

co-administration de simvastatine et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale

attentive.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l'amiodarone, de l'amlodipine, du

vérapamil ou du diltiazem doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5). Chez les patients présentant une HFHo, l'utilisation

concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jour avec du lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et

4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur CYP3A4, à des doses

thérapeutiques de façon concomitante avec la simvastatine, en particulier les fortes doses de simvastatine, ont un risque

accru d'atteinte musculaire. En cas de co-administration de simvastatine et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents

multipliant par 2 à 5 l’ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs

modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 20 mg de simvastatine est recommandée (voir

rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprevir) peut entrainer une

augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un

ajustement posologique de la simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante

d'elbasvir et de grazoprevir avec la simvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose de simvastatine ne doit pas

dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir

ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de la niacine (acide nicotinique) à doses

hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces

médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) comportant des patients présentant un risque élevé de maladie

cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans 10 mg

d’ézétimibe, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les effets cardiovasculaires en ajoutant de la niacine (acide

nicotinique) à doses hypolipidémiantes (> 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de la

simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la

niacine (acide nicotinique) doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs

musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés, particulièrement pendant les

premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par

40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par

40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique à libération

modifiée/Laropiprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était

chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, la

co-administration de simvastatine avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pas

recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique. Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de

toxicité musculaire peut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez

quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces

patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si cela s’avère

nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent

être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par

exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont

les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus

fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra

être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK

peut être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatals et non fatals ont été rapportés chez des patients

prenant des statines, incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et/ou une

hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant le traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé

pelliculé, arrêter rapidement le traitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé.

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipidémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont

été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du

traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du

traitement n'a pas été nécessaire.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas constituer un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun

comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m

, augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront

faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, y compris la simvastatine, en

particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux

non-productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de

pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patients âgés de 10 ans à 17 ans, présentant une

hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez des garçons au stade II et

plus de la classification de Tanner et chez des filles réglées depuis au moins un an.

Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont été généralement similaires à ceux recevant un placebo. Des

doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet sur la croissance ou la maturation sexuelle n'a été observé chez les adolescents

garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1). Des méthodes

contraceptives adaptées doivent être conseillées aux adolescentes traitées par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour

une durée de traitement supérieure à 48 semaines, et les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou

de maturation sexuelle sont inconnus.

La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 10 ans, ni chez les enfants pré-pubères, ni chez les

filles avant l'apparition des premières règles.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont

administrés seuls.

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d’administration concomitante avec des

fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des

concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4).

Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n’y a aucune preuve que le risque

d’atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament.

Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates. En

cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour),

de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-

dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte

musculaire et de rhabdomyolyse.

Médicaments

Recommandations de prescription

Inhibiteurs puissants du cytochrome

CYP3A4, tels que :

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de protéases du VIH (tels que

nelfinavir)

Bocéprévir

Télaprévir

Néfazodone

Cobicistat

Ciclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indication avec la simvastatine.

Autres fibrates (excepté le fénofibrate)

Ne pas dépasser une dose journalière de 10

mg de simvastatine.

Acide fusidique

Déconseillé avec la simvastatine.

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour)

Patients asiatiques : déconseillé avec la

simvastatine.

Amiodarone

Amlodipine

Vérapamil

Diltiazem

Elbasvir

Grazoprevir

Ne pas dépasser une dose journalière de 20

mg de simvastatine.

Lomitapide

Chez les patients présentant une HFHo ne

pas dépasser une dose journalière de 40 mg

de simvastatine.

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le

traitement par la simvastatine.

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

Interactions impliquant les inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le

risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA

réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le

posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tels

que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat. L’administration

concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de 10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-

hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à la simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les

inhibiteurs de protéase du VIH (tels que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, la clarithromycine, la

télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée, ainsi que le gemfibrozil, la

ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une

augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée

du traitement (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée). L’association de la simvastatine avec certains autres

inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir

rubriques 4.2 et 4.4).

Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole

(voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine avec la

simvastatine ; par conséquent, l'utilisation avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le

mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de

l'HMG-CoA réductase ; l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du

CYP3A4 et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec la

simvastatine ; par conséquent, l'utilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison d'une inhibition de la

glucuroconjugaison et/ou de la protéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administration concomitante

avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie y compris une rhabdomyolyse peut être augmenté en cas de co-administration d'acide fusidique

systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les

deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant

cette association. La co-administration de cette association peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues des

deux médicaments. Si un traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par la simvastatine doit être interrompu

pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4).

Amiodarone

L’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente le risque d’atteinte musculaire et de

rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires

ont été

rapportées chez 6 % des

patients traités par 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser

20 mg/jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de 40 ou 80

mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l’exposition à la

simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du

vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de

simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem a multiplié

par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les

patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et de la simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire.

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l’exposition à la

simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients traités par l'amlodipine et la simvastatine, la posologie de simvastatine

ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d'administration concomitante de lomitapide

avec la simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHo et traités de façon

concomitante avec du lomitapide, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, de façon

concomitante avec la simvastatine, en particulier les fortes doses de simvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire

(voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d’inhibiteurs de la

protéine de transport OATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à

un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, y compris ceux contenant de l'elbasvir ou du

grazoprevir, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de

myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Niacine (acide nicotinique)

En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1

g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire ont été observés. Dans une étude pharmacocinétique, lorsqu'une dose de 20 mg

de simvastatine est associée à une dose unique de 2 g d'acide nicotinique à libération prolongée, il est observé une légère

augmentation de l'ASC de la simvastatine, de la simvastatine acide et de la Cmax de la simvastatine acide plasmatique.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de

pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240

mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine

acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.

Colchicine

Des cas d'atteintes musculaires et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de

simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients

prenant cette association.

Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine

(par ex. traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l’efficacité de la simvastatine. Dans une étude de

pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains, l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) de la

simvastatine acide a été diminuée de 93 % avec l'administration concomitante de rifampicine.

Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas

affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la

simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines) : le temps de prothrombine,

exprimé en INR, a augmenté d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient

hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des

antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment

au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine

documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous

antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été

menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine

à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon

prospective exposées au cours du premier trimestre à SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ou à un autre

inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle

observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une

augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté

diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.

L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la

grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons,

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme

souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé doit être

interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubriques

4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant

excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu

aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des

véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir

compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a

été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs,

menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patients) (voir

rubrique 5.1). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les

élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérés ci-

dessous ont été enregistrés.

Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s'il existait des événements

similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares

Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé

pelliculé 40 mg/jour (n = 10 269) ou recevant un placebo (n = 10 267), les profils de sécurité ont été comparables entre les

deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dus à des effets

secondaires ont été comparables (4,8 % chez les patients sous SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 40

mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été < 0,1 % chez les

patients traités par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x

LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9) des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (³ 1/100 <

1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 < 1/100), rare (³ 1/10 000 < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut

être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : anémie.

Affections psychiatriques :

Très rare : insomnie.

Indéterminée : dépression.

Affections du système nerveux :

Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.

Très rare : perte de mémoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Indéterminée : pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales :

Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Rare : hépatite/ictère.

Très rare : insuffisance hépatique fatale ou non fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : rash, prurit, alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : myopathie* (dont myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4), myalgies,

crampes musculaires.

* Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparus plus fréquemment chez des patients traités par une dose de

80 mg/jour de SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé, par rapport aux patients traités par une dose de 20

mg/jour (1,0 % vs 0,2 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Indéterminée : tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture ; myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) **

**De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le

traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement

par : une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré

l’arrêt du traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation

significative ; une amélioration sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Indéterminée : dysfonctionnement érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Rare : asthénie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants : angio-œdème,

syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie,

accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices,

dyspnée et malaise.

Investigations :

Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, g-glutamyl

transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines, élévation de

la CPK sérique (voir rubrique 4.4).

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec certaines

statines, dont SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé. De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés

(tels que perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés au traitement par statine, dont la

simvastatine. Les cas rapportés sont généralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement par statine, avec des

délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour à des années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3

semaines).

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Troubles du sommeil, dont cauchemars,

Troubles sexuels,

Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m

augmentation du taux de triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Population pédiatrique

Dans une étude à 48 semaines réalisée chez des enfants et des adolescents (garçons au stade II de la classification de

Tanner et filles réglées depuis au moins 1 an) âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

(n = 175), le profil de sécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé

pelliculé a généralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Les effets à long terme sur le

développement physique, intellectuel ou la maturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement après

un an de traitement sont insuffisantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri

sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; des mesures thérapeutiques générales

(symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

code ATC : C10AA01

Mécanisme d’action

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active,

douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy - 3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette

enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du

cholestérol.

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient

normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées

principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL

(cholestérol-VLDL) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-

cholestérol et une augmentation de son catabolisme.

L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé. En outre, SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé augmente modérément le HDL-

cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-

cholestérol/HDL-cholestérol.

Efficacité et sécurité clinique

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans l’étude HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une

autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A

l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l, 5 063 patients (25 %) avaient

une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l.

Le traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 40 mg/jour comparé à un placebo, a significativement

(p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9 %, 1 328 patients) par rapport

au placebo (14,7 %, 1 507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7

% (587 patients) versus 6,9 % (707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des

décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquement significative. SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé

a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus

du myocarde non fatals ou décès coronariens). SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a réduit de 30 % (p <

0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires

et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions de revascularisation

périphériques et autres non coronariennes. SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a réduit de 25 % (p <

0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p

< 0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a

réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de

revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe.

La réduction proportionnelle du taux d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y

compris notamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les

hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les

patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-

LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de

2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo,

les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les

traitements usuels et soit par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 20-40 mg/jour (n = 2 221) soit par un

placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a

réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduit de

42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %).

De plus, SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a diminué de 34 % le risque d'événements coronariens

majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l'hospitalisation et les IDM silencieux). De

plus, SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a significativement réduit de 28 % le risque d'événements

vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non

cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets

d’un traitement par SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 80 mg comparé à un traitement par

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires

majeurs (incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation

coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez

12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur

l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ; SIMVASTATINE ARROW 40 mg,

comprimé pelliculé 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 80 mg (n = 1 477 ;

24,5 %) RR 0,94 = % ; IC à 95 = %: 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes

de traitement au cours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploi étaient similaires entre les deux

groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par SIMVASTATINE

ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 20 mg. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparus pendant la

première année de traitement. L'incidence des myopathies observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les

patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47

%. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou

80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-

cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).

Population pédiatrique

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients (99 garçons au stade II de la classification de

Tanner et 76 filles réglées depuis au moins un an), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) ayant une

hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont été randomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines

(étude de référence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basal de LDL-cholestérol compris entre 160

mg/dL et 400 mg/dL ainsi qu'au moins un parent présentant un taux de LDL-cholestérol supérieur à 189 mg/dL. La posologie

de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mg pendant les huit premières semaines, de 20 mg pendant les

huit semaines suivantes, et de 40 mg ensuite. Au cours d'une extension de 24 semaines, 144 patients ont poursuivi le

traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.

SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a significativement réduit les concentrations plasmatiques de LDL-

cholestérol, des TG et de l'ApoB. Les résultats de l'extension à 48 semaines ont été comparables à ceux de l'étude de base.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen du LDL-cholestérol a été de 124,9 mg/dL (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dL)

dans le groupe SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé 40 mg, contre 207,8 mg/dL (intervalles de 128,0 à

334,0 mg/dL) dans le groupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (à posologies croissantes de 10, 20 et 40 mg/jour à intervalles de 8

semaines), SIMVASTATINE ARROW 40 mg, comprimé pelliculé a diminué la concentration moyenne du LDL-cholestérol de

36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), la concentration médiane de l'ApoB de 32,4 %

(placebo : 0,5 %), et celle des TG de 7,9 % (placebo : 3,2 %) et augmenté la concentration moyenne du HDL-cholestérol de

8,3 % (placebo : 3,6 %).

Les bénéfices à long terme de la simvastatine sur les événements cardio-vasculaires chez les enfants atteints d'HFHe ne

sont pas connus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteints

d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long terme du traitement par la simvastatine administré dans

l'enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant

inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatique est très

faible.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez l'adulte. Il n'y a pas de données de pharmacocinétiques

disponibles chez l'enfant et l'adolescent.

Absorption

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage.

La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une

dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est

avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte

environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence

d'accumulation du médicament après administrations répétées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95 %.

Elimination

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine

présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de

simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans

les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile

ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été

environ de 1,9 heure. En moyenne, seuls 0,3 % de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Populations particulières

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC)

au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221

% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle

C est présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe

un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir

rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de

cancérogénèse, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses

maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun

effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, butylhydroxyanisole (E320), stéarate de

magnésium, talc, acide ascorbique, acide citrique monohydraté.

Pelliculage : OPADRY II II rose [triacétine, hypromellose (E464), oxyde de fer rouge (E172), lactose monohydraté, dioxyde

de titane (E171)].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

28, 30, 50, 90 ou 100 comprimés en pilulier (PEHD) muni d'un opercule(PP).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

367 851-8:28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

367 852-4:30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

566 427-1:50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

382 762-2 ou 34009 382 762 2 0: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

371 545-5:90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

566 428-8:100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

367 853-0:28 comprimés en pilulier (PEHD).

367 854-7:30 comprimés en pilulier (PEHD).

566 429-4:50 comprimés en pilulier (PEHD).

385 076-2 ou 34009 385 076 2 1: 90 comprimés en pilulier (PEHD).

566 430-2:100 comprimés en pilulier (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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