SIMPONI Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Golimumab
Disponible depuis:
JANSSEN INC
Code ATC:
L04AB06
DCI (Dénomination commune internationale):
GOLIMUMAB
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Golimumab 100MG
Mode d'administration:
Sous-cutanée
Unités en paquet:
1
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0152549001; AHFS: 92:36.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02413183
Date de l'autorisation:
2013-09-19

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

SIMPONI

®

injection de golimumab

Solution pour injection sous-cutanée

50 mg/0,5 ml

100 mg/1,0 ml

SIMPONI

®

I.V.

golimumab pour injection

Solution pour perfusion intraveineuse

50 mg/4,0 ml

Inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα)

SIMPONI

®

doit être prescrit par des médecins ayant des connaissances suffisantes de la

polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de

la spondylarthrite axiale non radiographique ou de la colite ulcéreuse et une

compréhension approfondie des profils d’efficacité et d’innocuité de ce médicament.

SIMPONI

®

I.V. doit être prescrit par des médecins ayant des connaissances suffisantes de

la

polyarthrite

rhumatoïde,

de

la

spondylarthrite

ankylosante

ou

du

rhumatisme

psoriasique et une compréhension approfondie des profils d’efficacité et d’innocuité de ce

médicament.

Janssen Inc.

19 Green Belt Drive

Toronto (Ontario)

M3C 1L9

www.janssen.com/canada

Date de l'approbation initiale :

7 avril 2009

Date de révision :

20 juin 2019

Numéro de contrôle de la présentation : 225924

Marques de commerce utilisées sous licence.

© 2019 Janssen Inc.

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT............................................... 3

DESCRIPTION................................................................................................................... 4

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE........................................................................... 5

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 8

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 19

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 34

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION........................................................................... 37

SURDOSAGE................................................................................................................... 41

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE............................................. 41

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE................................................................................... 47

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION.............................................. 47

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 47

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.......................................................... 50

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 50

ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 51

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 94

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 95

RÉFÉRENCES ............................................................................................................... 102

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR – Auto-injecteur .. 103

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR – Seringue

préremplie .......................................................................................................... 112

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR – Solution pour

perfusion............................................................................................................. 121

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SIMPONI

®

injection de golimumab

50 mg/0,5 ml

100 mg/1,0 ml

Solution pour injection sous-cutanée

SIMPONI

®

I.V.

golimumab pour injection

Solution pour perfusion intraveineuse

50 mg/4,0 ml

Inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Formes posologiques et

concentrations

Ingrédients non médicinaux

d’importance clinique

Injection sous-

cutanée (SC)

Auto-injecteur SmartJect

de 50 mg / 0,5 ml

Sorbitol, L-histidine, chlorhydrate de

L-histidine, polysorbate 80, eau pour

préparations injectables

Voir la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION

ET CONDITIONNEMENT pour

connaître la liste complète des ingrédients.

Seringue préremplie de

50 mg / 0,5 ml

Auto-injecteur SmartJect

de 100 mg / 1,0 ml

Seringue préremplie de

100 mg / 1,0 ml

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Perfusion

intraveineuse (IV)

Fiole de 50 mg / 4,0 ml

Sorbitol, L-histidine, monochlorhydrate

monohydraté de L-histidine,

polysorbate 80, eau pour préparations

injectables

Voir la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION

ET CONDITIONNEMENT pour

connaître la liste complète des ingrédients.

Dans la présente monographie, le golimumab administré par perfusion intraveineuse sera désigné

par SIMPONI

I.V., tandis que le golimumab administré par voie sous-cutanée sera désigné par

SIMPONI

DESCRIPTION

Le golimumab est un anticorps monoclonal IgG1κ humain ayant de multiples glycoformes dont

les masses moléculaires prédites se situent entre 149 802 et 151 064 daltons. Le golimumab est

produit à partir d’une lignée cellulaire recombinante cultivée en perfusion continue et purifié en

plusieurs

étapes

comprenant

procédés

d’inactivation

d’élimination

virus.

golimumab se lie avec une grande affinité aux formes bioactives solubles et transmembranaires

du TNF humain et forme des complexes stables avec celles-ci, ce qui empêche le TNF de se fixer

à ses récepteurs. Le golimumab ne se lie pas à la lymphotoxine humaine ni ne la neutralise. Le

golimumab inhibe l’activation induite par le TNF des cellules endothéliales humaines et des

fibroblastes diploïdes humains, et réduit de manière significative les symptômes cliniques et la

dégradation articulaire chez un modèle murin transgénique d’arthrite exprimant le gène du TNF

humain.

Auto-injecteur/seringue préremplie

SIMPONI

(golimumab) est offert sous la forme d’une solution stérile à usage unique, dans une

seringue en verre de type 1 munie d’une aiguille fixe en acier inoxydable. La seringue est munie

d’un dispositif de protection passif ou est contenue dans un auto-injecteur à usage unique.

SIMPONI

ne renferme aucun agent de conservation.

Fiole

SIMPONI

I.V. est offert sous la forme d’une solution stérile dans une fiole à usage unique.

SIMPONI

I.V. ne renferme aucun agent de conservation.

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INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

SIMPONI

®

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

SIMPONI

(golimumab), en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué :

pour la réduction des signes et des symptômes et l’amélioration du fonctionnement physique

chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active;

pour ralentir la progression des dommages structuraux chez les patients adultes atteints de

polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active et qui n’ont pas reçu de traitement

antérieur par le MTX.

Rhumatisme psoriasique (RP)

SIMPONI

est indiqué :

pour la réduction des signes et des symptômes de la maladie, pour le ralentissement de la

progression des dommages structuraux et pour l’amélioration du fonctionnement physique

chez les patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif.

SIMPONI

peut être utilisé en association avec du MTX chez les patients qui ne répondent

pas bien au MTX seul.

Spondylarthrite ankylosante (SA)

SIMPONI

est indiqué :

pour

réduction

signes

symptômes

chez

patients

adultes

atteints

spondylarthrite

ankylosante

active

dont

réponse

traitement

standard

n’est

satisfaisante.

Spondylarthrite axiale non radiographique (nr-Ax SpA)

SIMPONI

est indiqué pour :

Le traitement des adultes atteints de spondylarthrite axiale non radiographique active grave

qui présentent des signes objectifs d’inflammation, tels qu’un taux élevé de protéine C

réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et dont

la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est inadéquate ou qui ne tolèrent

pas ces médicaments.

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Colite ulcéreuse (CU)

SIMPONI

est indiqué chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à

sévèrement active qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante aux traitements standard,

comprenant

corticostéroïdes,

aminosalicylates,

l’azathioprine

(AZA)

mercaptopurine (6-MP), ou qui présentent des contre-indications médicales à ces traitements,

pour :

l’induction et le maintien de la réponse clinique (réduction des signes et des symptômes);

l’induction d’une rémission clinique;

l’obtention d’une rémission clinique soutenue chez les patients ayant répondu au traitement

d’induction;

l’amélioration de l’apparence endoscopique de la muqueuse intestinale pendant le traitement

d’induction (voir ÉTUDES CLINIQUES).

SIMPONI

®

I.V.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

SIMPONI

I.V. (golimumab), en association avec du méthotrexate, est indiqué pour le

traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement

active.

Rhumatisme psoriasique (RP)

SIMPONI

I.V., seul ou en association avec le méthotrexate, est indiqué pour le traitement des

patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif.

Spondylarthrite ankylosante (SA)

SIMPONI

I.V. est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite

ankylosante qui présentent une intolérance ou qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante aux

traitements standard.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Populations

et

états

pathologiques particuliers, Personnes âgées.

Patients pédiatriques (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

/SIMPONI

I.V. n’ont pas été établies chez les patients

pédiatriques âgés de 17 ans et moins.

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CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une infection grave comme le sepsis, la tuberculose et les

infections opportunistes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections).

Les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive modérée ou grave (de

classe III ou IV selon la NYHA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Système cardiovasculaire).

Les patients qui présentent une hypersensibilité au golimumab ou à l’un des autres

composants

produit

contenant.

Pour

obtenir

liste

complète,

veuillez

consulter

section

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

ET

CONDITIONNEMENT de cette monographie.

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Infections

Des infections graves ayant entraîné une hospitalisation ou un décès, y compris le sepsis,

la tuberculose, les infections fongiques invasives et d’autres infections opportunistes, ont

été observées à la suite de l’emploi d’antagonistes du TNF, y compris le golimumab. Si

un

patient

présente

une

infection

grave

ou

un

sepsis,

le

traitement

par

SIMPONI

®

/SIMPONI

®

I.V.

(golimumab)

doit

être

cessé.

Le

traitement

par

SIMPONI

®

/SIMPONI

®

I.V.

ne doit pas être instauré chez des patients présentant des

infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées (voir la section

Infections ci-dessous).

Les

médecins

doivent

user

de

prudence

lorsqu’ils

envisagent

de

prescrire

SIMPONI

®

/SIMPONI

®

I.V. aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes

ou latentes (y compris la tuberculose) ou des troubles sous-jacents qui pourraient les

prédisposer à des infections, ou aux patients ayant résidé dans des régions où la

tuberculose

et

les

infections

fongiques

invasives,

comme

l’histoplasmose,

la

coccidioïdomycose ou la blastomycose, sévissent à l’état endémique.

La tuberculose (principalement sous la forme clinique disséminée ou extrapulmonaire)

a été observée chez des patients ayant reçu des inhibiteurs du TNF, y compris le

golimumab. La tuberculose pourrait être due à la réactivation d’une tuberculose latente

ou à une nouvelle infection.

Avant

d’entreprendre

un

traitement

par

SIMPONI

®

/SIMPONI

®

I.V.,

il

importe

d’évaluer tous les patients afin de s’assurer qu’ils ne sont pas atteints de la forme active

ou latente de la tuberculose.

Chez les patients faisant l’objet d’un diagnostic de tuberculose latente, un traitement

antituberculeux

doit

être

instauré

pour

traiter

cette

tuberculose

latente

avant

de

commencer un traitement par SIMPONI

®

/SIMPONI

®

I.V.

Les médecins doivent surveiller les patients recevant SIMPONI

®

/SIMPONI

®

I.V., y

compris les patients ayant un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose

latente, afin de déceler tout signe ou symptôme de tuberculose active.

Affections malignes

Des lymphomes et autres affections malignes, parfois fatals, ont été signalés chez des

enfants et des adolescents ayant reçu un traitement par des inhibiteurs du TNF, classe

de médicaments dont fait partie le golimumab.

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Infections

Des infections bactériennes (y compris sepsis et pneumonie), mycobactériennes (tuberculose),

fongiques invasives et opportunistes, dont certaines à issue fatale, ont été signalées chez des

patients recevant un inhibiteur du TNF, y compris le golimumab. Les patients ont fréquemment

présenté une maladie disséminée plutôt que localisée. Certaines de ces infections graves sont

survenues chez des personnes recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, ce qui, en

plus de leur maladie sous-jacente, pouvait les prédisposer aux infections.

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

ne doit pas être administré aux patients atteints d’une infection

active

importante

plan

clinique.

faut

user

prudence

avant

prescrire

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

à des patients atteints d’une infection chronique ou ayant des

antécédents d’infections récurrentes. Les patients doivent être informés des facteurs de risque

potentiel d’infection et éviter, si possible, toute exposition à de tels facteurs.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite avant, durant et après un traitement

par le golimumab dans le but de détecter toute infection,

y compris la tuberculose. Étant donné

l’élimination

du golimumab

pourrait

prendre

jusqu’à

5 mois,

surveillance

doit

poursuivre durant toute cette période. Il faut mettre fin au traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V. si le patient contracte une infection grave ou un sepsis.

Tuberculose

Avant d’entreprendre un traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V., il faut évaluer les facteurs

de risque de tuberculose chez le patient (y compris un contact étroit avec une personne atteinte

de tuberculose active). Il faut également

s’assurer que le patient n’est pas atteint de la forme

latente de l’infection. En cas de tuberculose latente, le traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V. ne doit être instauré qu’après avoir commencé le traitement de cette infection.

faut

envisager

traitement

antituberculeux

avant

d’instaurer

traitement

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

chez les patients qui ont déjà été atteints de tuberculose active ou

latente et dont un traitement adéquat ne peut être confirmé.

Les tests de dépistage de la tuberculose latente peuvent entraîner des résultats faussement

négatifs, notamment chez des patients immunodéprimés ou gravement malades. Chez les patients

qui présentent des facteurs de risque importants de tuberculose, il faut

envisager un traitement

contre

forme

latente

tuberculose

avant

d’entreprendre

traitement

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.,

même

résultat

négatif

test

dépistage

tuberculose latente. La décision d’instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients doit

être prise uniquement après avoir consulté un médecin spécialisé dans le traitement de la

tuberculose et après avoir soupesé le risque associé à la tuberculose latente et le risque associé au

traitement antituberculeux.

Chez

patients

recevant

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.,

tuberculose

s’est

fréquemment

présentée sous forme de maladie disséminée ou extrapulmonaire.

Des cas de tuberculose active

ont été observés chez des patients traités par SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

pendant et après le

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traitement de la tuberculose latente. Les patients traités par SIMPONI

/SIMPONI

I.V. doivent

faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler tout signe ou symptôme de tuberculose

active, y compris les patients ayant eu un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose

latente, les patients en cours de traitement contre la tuberculose latente ou les patients qui ont

déjà reçu un traitement contre la tuberculose.

Infections opportunistes

Des infections opportunistes causées par des organismes bactériens, mycobactériens, fongiques

invasifs, viraux ou parasites, notamment aspergillose, blastomycose, candidose, coccidioïdomycose,

histoplasmose, légionellose, listériose, pneumocystose et tuberculose ont été signalées lors de

traitements

inhibiteurs

TNF.

patients

plus

souvent

présenté

forme

disséminée plutôt que localisée de la maladie.

Avant d’instaurer ou de continuer un traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V., il importe de

bien peser les risques et avantages d’un tel traitement chez les patients ayant résidé ou voyagé

dans

régions

infections

fongiques

invasives,

comme

l’histoplasmose,

coccidioïdomycose ou la blastomycose sévissent à l’état endémique.

infection

fongique

invasive

doit

être

suspectée

patient

risque

traité

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

présente une affection systémique grave. Les infections fongiques

invasives peuvent parfois se présenter sous la forme disséminée plutôt que localisée. De plus, les

tests de dépistage de l’antigène et des anticorps donnent quelquefois des résultats négatifs chez

certains patients atteints d’une infection active. Un traitement antifongique empirique approprié

doit être envisagé en attendant le bilan diagnostique. La décision d’administrer un traitement

antifongique empirique doit être prise, si possible,

après avoir consulté un médecin spécialisé

dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques invasives et après avoir soupesé le

risque associé à une infection fongique grave par rapport aux risques associés au traitement

antifongique.

Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)

Comme cela a été rapporté avec d’autres immunosuppresseurs, les inhibiteurs du TNF, y compris

le golimumab,

ont été associés à la réactivation du VHB chez des patients qui étaient des

porteurs chroniques du virus (c.-à-d. séropositifs pour l’antigène de surface). Dans certains cas,

la réactivation du VHB survenue parallèlement au traitement par un inhibiteur du TNF s’est

avérée fatale. La majorité des cas rapportés ont été observés chez des patients qui recevaient un

traitement immunosuppresseur en concomitance. Le dépistage d’une infection par le VHB est

nécessaire

avant

d’instaurer

traitement

immunosuppresseurs,

compris

SIMPONI

/SIMPONI

I.V. Chez les patients séropositifs pour l’antigène de surface du VHB, il

est recommandé de consulter un médecin spécialiste du traitement de l’hépatite B. Avant

l’instauration du traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V., les patients porteurs chroniques du

VHB doivent être évalués de manière appropriée et surveillés tout au long du traitement ainsi

que plusieurs mois après la fin du traitement.

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Affections malignes

On ignore à ce jour si le traitement par un inhibiteur du TNF joue un rôle dans la survenue

d’affections malignes. Il faut user de prudence avant de prescrire un traitement par un inhibiteur

du TNF à des patients ayant des antécédents d’affections malignes ou avant de poursuivre un tel

traitement en cas de survenue d’une affection maligne.

Affections malignes chez les patients pédiatriques

Des affections malignes, parfois fatales, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et de

jeunes adultes qui recevaient un traitement par des inhibiteurs du TNF (patients

18 ans lors de

l’instauration du traitement), classe de médicaments dont fait

partie le golimumab. Environ la

moitié

étaient

lymphomes,

compris

lymphomes

hodgkiniens

hodgkiniens. Les autres cas étaient des affections malignes diverses, dont certaines affections

malignes rares généralement associées à une immunosuppression, et des affections malignes

généralement absentes chez les enfants et les adolescents. Les affections malignes sont survenues

après un délai médian de 30 mois (fourchette de 1 à 84 mois) après la première dose d’un

inhibiteur du TNF. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs, comme le

méthotrexate, l’azathioprine, ou la 6-mercaptopurine, en concomitance. Ces cas ont été signalés

après la commercialisation du produit et proviennent de diverses sources, y compris des registres

et des rapports spontanés après commercialisation.

Lymphome

Dans les volets contrôlés des essais cliniques portant sur tous les inhibiteurs du TNF, y compris

SIMPONI

, un plus grand nombre de cas de lymphomes a été observé chez les patients sous un

traitement anti-TNF par comparaison aux témoins. Durant les essais cliniques de phases II et III

sur SIMPONI

dans la PR, le rhumatisme psoriasique (RP) et la spondylarthrite ankylosante

(SA), l’incidence de lymphomes chez les patients traités par SIMPONI

était plus élevée que le

taux escompté dans la population générale. Les personnes atteintes de PR ou d’autres maladies

inflammatoires chroniques, notamment celles dont la maladie est très active et/ou qui sont

exposées depuis longtemps à des immunosuppresseurs, pourraient être davantage à risque de

développer un lymphome que la population en général (le risque pouvant être multiplié plusieurs

fois), même en l’absence de traitement par un inhibiteur du TNF.

De rares cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (LHSLT) ont été signalés chez des

patients traités par d’autres inhibiteurs du TNF après commercialisation. Il s’agit d’un type rare

de lymphome à lymphocytes T qui évolue très rapidement et qui est généralement fatal. Presque

tous ces cas ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite

ulcéreuse (CU). La majorité de ces patients étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe

masculin. Presque tous ces patients recevaient un traitement par de l’azathioprine (AZA) ou de la

6-mercaptopurine (6–MP) en concomitance avec un inhibiteur du TNF au moment du diagnostic

ou auparavant. Le risque potentiel de l’association d’AZA ou de 6-MP avec SIMPONI

doit être

évalué soigneusement. Un risque d’apparition de LHSLT ne peut être exclu chez les patients

traités avec des inhibiteurs du TNF.

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Leucémie

Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés lors de l’utilisation d’inhibiteurs du

TNF, y compris SIMPONI

/SIMPONI

I.V., dans le traitement de la PR et d’autres indications.

Même en l’absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de PR peuvent

présenter un risque plus élevé de leucémie (environ deux fois plus important) que la population

générale.

Affections malignes autres qu’un lymphome

Dans les volets contrôlés des essais cliniques de phases II et III sur SIMPONI

dans la PR, le

RP, la SA et la CU et des essais cliniques de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la

SA, l’incidence des affections malignes autres que le lymphome (à l’exclusion des cas de cancer

de la peau non mélanique) a été comparable chez les patients recevant SIMPONI

chez les

sujets témoins.

Lors d’un essai

clinique exploratoire évaluant l’emploi

de SIMPONI

chez des patients atteints

d’asthme grave persistant, un plus grand nombre d’affections malignes a été observé chez les patients

traités par SIMPONI

en comparaison aux témoins. La portée de ce résultat demeure inconnue.

Dysplasie/carcinome du côlon

On ignore si le traitement par SIMPONI

influe sur le risque d’apparition d’une dysplasie ou

d’un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque accru

de dysplasie ou de carcinome du côlon (par exemple, les patients atteints depuis longtemps de

colite ulcéreuse ou de cholangite sclérosante primaire), ou qui ont des antécédents de dysplasie

ou de carcinome du côlon doivent se soumettre à des tests réguliers de dépistage d’une dysplasie

avant

l’instauration

traitement

tout

long

leur

maladie.

Cette

évaluation

doit

comprendre une coloscopie et la réalisation de biopsies selon les recommandations locales. Chez

les patients traités par SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

dont le diagnostic de dysplasie est récent, il

importe de soupeser soigneusement les risques et avantages du traitement pour chacun d’entre

eux, afin de déterminer si le traitement doit être poursuivi.

Cancer de la peau

Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients

traités par des inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables rapportés après commercialisation). Un examen périodique de la peau est

recommandé pour tous les patients, notamment ceux qui présentent des facteurs de risque de

cancer de la peau.

Système cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

L’aggravation de cas d’ICC ainsi que la survenue de nouveaux cas ont été signalées lors de

l’emploi d’inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab. Certains cas ont été mortels. Des cas

d’ICC ont été signalés chez des patients traités par SIMPONI

/SIMPONI

I.V. qui présentaient

des facteurs de risque cardiovasculaires connus. Dans plusieurs essais exploratoires portant sur

d’autres inhibiteurs du TNF dans le traitement de l’ICC, la proportion de patients ayant présenté

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des exacerbations d’une ICC nécessitant une hospitalisation ou ayant un taux de mortalité plus

élevé

était

plus

importante

chez

patients

traités

inhibiteur

TNF.

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

n’a

été

évalué

chez

patients

atteints

d’ICC.

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

doit

être

employé

avec

prudence

chez

patients

atteints

d’insuffisance cardiaque. Si la décision d’administrer SIMPONI

/SIMPONI

I.V. à des patients

atteints d’insuffisance cardiaque est prise, ceux-ci devront faire l’objet d’une surveillance étroite

tout au long du traitement et il faudra interrompre l’administration de SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

en cas d’apparition de nouveaux symptômes d’insuffisance cardiaque ou d’aggravation de

symptômes préexistants.

Administration concomitante avec de l’anakinra

Dans le cadre d’études cliniques portant sur l’emploi concomitant de l’anakinra (un antagoniste

de l’interleukine-1) et de l’étanercept (un autre inhibiteur du TNF), des infections graves ont été

signalées,

avec un risque accru de neutropénie et

sans bienfaits cliniques supplémentaires. En

raison de la nature des événements indésirables observés avec ce traitement d’association,

l’emploi

concomitant

l’anakinra

d’autres

inhibiteurs

pourrait

également

occasionner des toxicités similaires. Par conséquent, l’association de SIMPONI

/SIMPONI

I.V. et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES;

Interactions médicament-médicament).

Administration concomitante avec de l’abatacept

Dans

cadre

d’études

cliniques,

l’administration

concomitante

d’inhibiteurs

d’abatacept, comparativement à l’administration d’inhibiteurs du TNF seuls, a été associée à un

plus

grand

risque

d’infection,

compris

infections

graves,

sans

avantage

clinique

supplémentaire. En raison de la nature des événements indésirables observés avec ce traitement

d’association,

n’est

recommandé

d’administrer

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

concomitance avec l’abatacept (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament).

Administration concomitante avec d’autres agents biologiques

Il n’existe pas suffisamment de données sur l’utilisation concomitante de golimumab et d’autres

agents biologiques servant à traiter les mêmes affections que SIMPONI

/SIMPONI

I.V. Il n’est

recommandé

d’utiliser

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

concomitance

avec

agents

biologiques parce qu’il pourrait y avoir un risque accru d’infection.

Changement d’agent biologique

Lorsque les patients changent d’agent biologique, ils doivent

rester

sous surveillance, car le

chevauchement des activités biologiques pourrait augmenter davantage le risque d’infection.

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Réactions hématologiques

Des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie, d’agranulocytose, d’anémie aplasique et

de thrombopénie ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs du TNF, y compris le

golimumab. Lors d’études cliniques, des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie et

de thrombopénie ont été signalés chez des patients sous SIMPONI

I.V. Il faut user de prudence

dans le cas de patients traités par SIMPONI

/SIMPONI

I.V. qui ont des antécédents de

cytopénies significatives ou qui présentent actuellement de tels déficits.

Il faut conseiller à tous

les patients qui présentent des signes ou des symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (p. ex.

fièvre

persistante,

ecchymoses,

saignement,

pâleur)

d’obtenir

soins

médicaux

immédiatement. L’arrêt du traitement par SIMPONI

®

/SIMPONI

I.V. doit être envisagé chez les

patients présentant d’importantes anomalies hématologiques confirmées.

Système immunitaire

Immunosuppression

Il est possible que les inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab, agissent sur les défenses de

l’hôte contre les infections et les affections malignes, puisque le TNF agit comme un médiateur de

l’inflammation et un modulateur des réponses immunitaires cellulaires. Dans le cadre d’études de

phase I sur la PR, l’évaluation de 81 patients n’a montré aucune différence importante des réponses

aux antigènes d’hypersensibilité retardée entre les sujets sous SIMPONI

et ceux sous placebo.

L’incidence du traitement par le golimumab sur la survenue et l’évolution des affections malignes

ainsi que sur les infections actives et/ou chroniques demeure encore mal comprise (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Immunisations

Vaccins vivants/agents infectieux thérapeutiques

Les patients traités par SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

peuvent recevoir des vaccins, à l’exception

des vaccins vivants.

Chez les patients sous traitement par un anti-TNF, nous ne disposons que de données limitées sur

réponse

vaccination

vaccins

vivants

infections

consécutives

l’administration de tels vaccins. Le recours aux vaccins vivants pourrait entraîner des infections

cliniques, y compris des infections disséminées. Il est déconseillé d’administrer des vaccins

vivants en concomitance avec SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

D’autres agents infectieux thérapeutiques, tels

que des bactéries vivantes atténuées (p. ex.

l’instillation intravésicale de BCG pour le traitement d’un cancer)

pourraient entraîner des

infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est donc déconseillé d’administrer

des agents infectieux thérapeutiques en concomitance avec SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

Vaccins non vivants

Dans le cadre d’une étude de phase III portant sur des patients atteints de rhumatisme psoriasique

(RP) traités par SIMPONI

auxquels on a administré un vaccin antipneumococcique de type

polysaccharidique, les patients ont obtenu une réaction immunitaire efficace déclenchée par les

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lymphocytes B. Une proportion semblable de patients atteints de RP traités par SIMPONI

et de

patients sous placebo ont au moins doublé leurs titres d’anticorps. Parmi les patients traités par

SIMPONI

ceux

sous

placebo,

proportion

patients

ayant

répondu

vaccin

antipneumococcique a été plus faible chez ceux qui avaient reçu en plus un traitement par le

méthotrexate (MTX)

par comparaison aux patients qui n’avaient pas reçu ce dernier. Dans

l’ensemble, les données indiquent

que SIMPONI

ne supprime pas la réponse immunitaire

humorale au vaccin antipneumococcique.

Réactions allergiques

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions allergiques (p. ex. éruptions cutanées, urticaire et, rarement, anaphylaxie et

réactions évoquant la maladie sérique) ont été observées chez des patients traités par des

inhibiteurs du TNF. Après la commercialisation du produit, des réactions générales graves

d’hypersensibilité

compris

réactions

anaphylactiques)

été

rapportées

suite

l’administration de SIMPONI

. Certaines de ces réactions sont survenues après l’administration

de la première dose de SIMPONI

. Si une réaction allergique ou anaphylactique grave survient,

traitement

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

doit

être

interrompu

immédiatement

traitement approprié doit être instauré.

Sensibilité au latex

Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie et de la seringue préremplie dans l’auto-

injecteur contiennent du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut causer des réactions

allergiques chez les personnes qui présentent une sensibilité au latex.

Processus auto-immuns

Le traitement par les inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab,

peut entraîner la formation

d’auto-anticorps et, dans de rares cas, l’apparition d’un syndrome pseudolupique. Si un patient

présente

symptômes

évoquant

syndrome

suite

d’un

traitement

SIMPONI

/SIMPONI

I.V., il faut mettre fin au traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Système immunitaire, Auto-anticorps).

Des cas d’hépatite auto-immune ont été rapportés avec d’autres agents de la classe des anti-

TNFα.

Troubles de démyélinisation

L’administration d’inhibiteurs du TNF, classe de médicaments dont le golimumab fait partie, a

été associée à l’apparition ou l’exacerbation de troubles de démyélinisation du système nerveux

central (SNC), dont

la sclérose en plaques et

la névrite optique,

ainsi que des troubles de

démyélinisation du système nerveux périphérique, dont le syndrome de Guillain-Barré. Dans les

essais cliniques, des cas de démyélinisation du système nerveux central, de sclérose en plaques et

de polyneuropathie démyélinisante du système nerveux périphérique ont été rapportés chez des

patients traités par SIMPONI

et SIMPONI

I.V. Les prescripteurs doivent user de prudence

lorsqu’ils envisagent d’utiliser un inhibiteur du TNF, y compris SIMPONI

/SIMPONI

I.V.,

chez

patients

atteints

troubles

démyélinisation

système

nerveux

central

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Page 16 de 126

périphérique. Ils doivent interrompre le traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

si de tels

troubles se manifestent.

Fonction sexuelle/reproduction

On ignore si le golimumab peut avoir un effet néfaste sur la fertilité chez l’humain. Aucune

altération de la fertilité n’a été observée lors d’une étude de toxicité portant sur la fertilité et la

reproduction en général réalisée chez des souris à l’aide de l’anticorps analogue murin anti-

TNFα.

Interventions chirurgicales

Les données sur l’innocuité du traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

chez les patients qui

ont subi des interventions chirurgicales, y compris l’arthroplastie, sont limitées. La longue demi-

vie de ce médicament doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est envisagée. Le

patient qui doit subir une chirurgie alors qu’il reçoit SIMPONI

/SIMPONI

I.V. doit être

surveillé de près pour déceler tout signe d’infection, et des mesures appropriées doivent être

prises le cas échéant.

Populations particulières

Femmes enceintes

Une étude toxicologique sur le développement embryo-fœtal a été réalisée sur des macaques de

Buffon en gestation ayant été traitées par du golimumab durant le premier trimestre de gestation

à des doses pouvant atteindre 50 mg/kg deux fois par semaine (plus de 500 fois le ratio

dose/poids corporel par rapport à la dose clinique suggérée de 50 mg toutes les quatre semaines).

Le pic de concentration sérique maternelle moyen obtenu dans cette étude (1 576 μg/ml) était

plus de 900 fois supérieur à la valeur médiane de la C

à l’état d’équilibre (1,71 μg/ml) obtenue

après l’administration par voie sous-cutanée de 50 mg toutes les quatre semaines chez des

patients atteints de PR, de RP et de SA. Des échantillons de sang du cordon ombilical recueillis à

la fin du deuxième trimestre ont révélé que les fœtus avaient été exposés au golimumab durant la

gestation. Les concentrations sériques fœtales correspondaient à environ 50 % des concentrations

sériques maternelles. Dans cette étude, l’exposition in utero au golimumab n’a causé aucun

trouble de développement du fœtus.

Une étude sur le développement prénatal et postnatal a été menée sur des macaques de Buffon

ayant été traitées par du golimumab durant les deuxième et troisième trimestres de gestation,

ainsi que durant la période d’allaitement. Le golimumab était présent dans le sérum des nouveau-

nés dès la naissance et pendant une période pouvant atteindre six mois après la naissance. Le pic

de concentration sérique maternelle moyen obtenu dans cette étude (1 482 μg/ml) était plus de

860 fois supérieur à la valeur médiane de la C

à l’état d’équilibre (1,71 μg/ml) obtenue après

l’administration par voie sous-cutanée de 50 mg toutes les quatre semaines chez des patients

atteints de PR, de RP et de SA. Le golimumab a été détecté dans le lait maternel à des

concentrations

environ

fois

plus

faibles

concentrations

sériques

maternelles.

L’exposition au golimumab durant la gestation et la période postnatale n’a causé aucun trouble

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de développement chez les petits.

Le golimumab traverse la barrière placentaire. À la suite d’un traitement par un autre anticorps

monoclonal anti-TNF pendant la grossesse, la présence de l’anticorps a été détectée pendant une

période allant jusqu’à six mois dans le sérum du nourrisson dont la mère avait été traitée par cet

anticorps. Par conséquent, ces nourrissons pourraient présenter un risque accru d’infection.

L’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés au golimumab in utero n’est

pas recommandée dans les six mois suivant la dernière injection de golimumab administrée à la

mère pendant sa grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Aucune

étude

n’a

été

menée

chez

femmes

enceintes.

ignore

SIMPONI

SIMPONI

I.V. peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut agir

sur la capacité de reproduction. SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

ne doit être administré à une femme

enceinte qu’en cas d’absolue nécessité.

Femmes qui allaitent

Dans le cadre d’une étude toxicologique sur le développement prénatal et postnatal menée sur

des macaques de Buffon, le golimumab a été détecté dans le lait maternel à des concentrations

environ 350 fois plus faibles que les concentrations maternelles sériques.

On ignore si le golimumab est excrété dans le lait maternel humain ou absorbé dans l’organisme

de l’enfant après ingestion. Puisque de nombreux médicaments et des immunoglobulines sont

excrétés

dans

lait

humain,

puisqu’il

potentiel

d’effets

indésirables

liés

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

chez les nourrissons allaités,

les femmes ne doivent pas allaiter

durant un traitement par le golimumab ni pendant au moins 6 mois après. Une décision doit être

prise quant à la cessation de l’allaitement ou à l’arrêt du médicament, selon l’importance du

médicament pour la santé de la mère.

Patients pédiatriques (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

/SIMPONI

I.V. n’ont pas été établies chez les patients

pédiatriques âgés de 17 ans et moins.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Dans le cadre des essais de phase III sur SIMPONI

dans la PR, le RP et la SA, et de l’essai de

phase III sur SIMPONI

I.V.

dans la PR, aucune différence globale n’a été signalée quant aux

événements indésirables (ÉI), aux événements indésirables graves et aux infections graves chez

des patients âgés de 65 ans et plus qui ont reçu SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

comparativement

aux patients plus jeunes. Dans les essais de phase III sur SIMPONI

I.V. dans le RP et la SA, le

nombre de patients âgés de 65 ans et plus était insuffisant pour déterminer si la réponse au

traitement de ces derniers différait de celle des sujets âgés de 18 à 65 ans.

La population des

études cliniques portant sur l’emploi de SIMPONI

contre la CU ne comptait pas assez de sujets

de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au médicament différait de celle des patients

âgés de 18 à 65 ans.

Comme les infections sont plus fréquentes dans la population âgée en

général, la prudence s’impose lors du traitement des patients âgés.

L’essai portant sur la nr-Ax

SpA ne comptait aucun patient âgé de 65 ans et plus.

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Femmes en mesure de procréer

Les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour

ne pas devenir enceintes et doivent continuer la contraception pendant au moins six mois après le

dernier traitement par le golimumab.

Altérations des fonctions rénale et hépatique

Aucune étude spécifique sur SIMPONI

/SIMPONI

I.V. n’a été menée chez ces patients.

SIMPONI

/SIMPONI

I.V. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une

insuffisance hépatique.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il n’existe aucune interférence connue entre le traitement par SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

et les

épreuves de laboratoire.

Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines

Aucune étude concernant les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a été

effectuée. SIMPONI

®

/SIMPONI

I.V. pourrait exercer une légère influence sur la capacité à

conduire et à utiliser des machines. Des étourdissements pourraient survenir à la suite de

l’administration de SIMPONI

®

/SIMPONI

I.V.

Possibilité d’erreurs posologiques

concentrations

50 mg

100 mg

SIMPONI

®

sont

homologuées

pour

l’administration sous-cutanée. Il importe d’utiliser la bonne concentration afin d’administrer la

dose correcte, comme indiquée sous POSOLOGIE ET ADMINISTRATION. Des précautions

doivent être prises afin d’administrer la bonne concentration et ainsi s’assurer que le patient ne

reçoive pas une dose insuffisante ou excessive.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Il existe des données d’innocuité tirées d’essais sur le golimumab, incluant des essais cliniques

de phase III sur SIMPONI

I.V. (golimumab) et de phase II et III sur SIMPONI

, menés auprès

de 6 161 patients traités par SIMPONI

I.V. ou SIMPONI

, dont 3 090 patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde (PR), 634 atteints de rhumatisme psoriasique (RP), 768 atteints de

spondylarthrite ankylosante (SA), 193 atteints de spondylarthrite axiale non radiographique (nr-

Ax SpA) active, 1 240 atteints de colite ulcéreuse (CU) et 231 atteints d’asthme grave persistant.

Les trois essais sur SIMPONI

I.V.

dans la PR, le RP et la SA comptaient 539 patients dans le

groupe témoin et 740 dans le groupe SIMPONI

I.V.

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Lors des essais sur la CU, 16 % des patients sous SIMPONI

ont présenté un ou plusieurs

événements indésirables graves (EIG) au cours des 54 semaines de traitement. Les EIG les plus

fréquents étaient la colite ulcéreuse (7,6 %), l’anémie (0,6 %) et l’appendicite (0,3 %). La

proportion de sujets présentant des EIG était plus élevée dans le groupe sous

traitement

d’entretien par SIMPONI

à 100 mg (16 %) que dans le groupe sous traitement d’entretien par le

golimumab à 50 mg (8 %) et dans le groupe placebo (8 %).

Pendant la période contrôlée des essais sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la SA (jusqu’à la

semaine 16 dans la SA et jusqu’à la semaine 24 dans la PR et le RP), la proportion des patients

ayant présenté au moins un effet indésirable grave a été de 3,8 % chez les sujets recevant

SIMPONI

I.V.

(données combinées)

et de 2,4 % chez ceux recevant

le placebo.

L’effet

indésirable grave le plus fréquent chez les patients traités par SIMPONI

I.V. a été la pneumonie

(0,3 %).

L’infection des voies respiratoires supérieures était l’effet indésirable le plus fréquemment

signalé lors de la période contrôlée des essais de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP

et la SA, celle-ci étant survenue chez 5 % des patients sous SIMPONI

I.V. comparativement à

patients

groupe

témoin.

L’infection

voies

respiratoires

supérieures

rhinopharyngite étaient les effets indésirables le plus fréquemment signalés lors des essais de

phase III sur SIMPONI

dans la PR, le RP et la SA (données combinées)

au cours des 16

premières semaines de traitement, celles-ci étant survenues chez 7 et 6 % des patients traités par

SIMPONI

comparativement à 6 et 5 % des patients du groupe témoin, respectivement. Lors des

essais contrôlés de phase II et III sur la CU, la rhinopharyngite était l’effet indésirable le plus

fréquemment signalé au cours des 6 premières semaines de traitement, celle-ci étant survenue

chez 2,5 % des patients traités par SIMPONI

comparativement à 2,9 % des patients du groupe

témoin.

Dans l’essai

de phase III

portant sur la nr-Ax SpA, aucun nouvel effet indésirable n’a été

identifié et la fréquence/l’incidence des effets indésirables était comparable à celle observée chez

les patients atteints de PR, RP, SA et CU.

En général, le profil d’innocuité global était semblable chez les patients sous SIMPONI

I.V. et

ceux sous SIMPONI

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

essais

cliniques

étant

menés

dans

conditions

très

particulières,

taux

d’effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament provenant d’essais

cliniques s’avèrent

utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et

pour en estimer les taux.

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PR, SA et RP

Tableau 1

résume les effets indésirables du médicament survenus à un taux égal ou supérieur à

1 % dans les groupes sous SIMPONI

, et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo,

au cours de la période contrôlée par placebo des études de phase III sur SIMPONI

dans la PR,

la SA et le RP, respectivement.

Tableau 1 : Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients dans le cadre des

essais de phase III sur la PR, le RP et la SA au cours des 16 premières semaines de

traitement

a

Placebo ± ARMM

SIMPONI

®

± ARMM

Patients traités

1659

Effet indésirable

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Anémie

6 (0,9 %)

20 (1,2 %)

Troubles des systèmes nerveux central et

périphérique

Étourdissements

7 (1,1 %)

32 (1,9 %)

Paresthésie

3 (0,5 %)

27 (1,6 %)

Affections gastro-intestinales

Constipation

2 (0,3 %)

18 (1,1 %)

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Réaction au site d’injection (érythème,

urticaire, induration, douleur, ecchymose,

prurit, irritation, paresthésie au site

d’injection)

14 (2,2 %)

97 (5,8 %)

Réaction allergique sans gravité

7 (1,1 %)

24 (1,4 %)

Pyrexie

4 (0,6 %)

20 (1,2 %)

Infections et infestations

Infection bactérienne (p. ex. cellulite)

6 (0,9 %)

24 (1,4 %)

Bronchite

9 (1,4 %)

31 (1,9 %)

Sinusite

8 (1,3 %)

27 (1,6 %)

Infection fongique superficielle

8 (1,3 %)

31 (1,9 %)

Infection des voies respiratoires supérieures

(rhinopharyngite, pharyngite, laryngite et

rhinite)

84 (13,1 %)

258 (15,6 %)

Infection virale (p. ex. grippe et herpès)

20 (3,1 %)

75 (4,5 %)

Investigations

Augmentation de l’alanine aminotransférase

18 (2,8 %)

58 (3,5 %)

Augmentation de l’aspartate

aminotransférase

10 (1,6 %)

44 (2,7 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

4 (0,6 %)

18 (1,1 %)

Éruption cutanée

16 (2,5 %)

49 (3,0 %)

Affections vasculaires

Hypertension

10 (1,6 %)

51 (3,1 %)

Les patients peuvent avoir pris en concomitance du MTX, de la sulfasalazine, de l’hydroxychloroquine, une faible dose de

corticostéroïde (≤ 10 mg de prednisone/jour ou l’équivalent) et/ou des AINS pendant les études.

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Le Tableau 2 résume les effets indésirables du médicament survenus à un taux égal ou supérieur

à 1 % dans les groupes SIMPONI

I.V. + MTX, et à une fréquence supérieure à celle du groupe

placebo + MTX au cours de la période contrôlée par placebo des essais de phase III sur

SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la SA à une dose de 2 mg/kg.

Tableau 2 :

Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients sous

SIMPONI

®

I.V. et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo

au cours des 24 premières semaines de traitement dans les essais de

phase III sur la PR (GO-FURTHER) et sur le RP (GO-VIBRANT) et au

cours des 16 premières semaines de traitement dans l’essai sur la SA (GO-

ALIVE)

Placebo + MTX

SIMPONI

I.V. + MTX

Patients traités

Effet indésirable

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Diminution du nombre de

neutrophiles

5 (0,9 %)

13 (1,8 %)

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires

supérieures (infection des voies

respiratoires supérieures,

rhinopharyngite, pharyngite,

laryngite et rhinite)

46 (8,5 %)

96 (13,0 %)

Infection virale (p. ex. grippe et

herpès)

20 (3,7 %)

37 (5,0 %)

Bronchite

6 (1,1 %)

13 (1,8 %)

Sinusite

5 (0,9 %)

13 (1,8 %)

Investigations

Augmentation de l’alanine

aminotransférase

12 (2,2 %)

33 (4,5 %)

Augmentation de l’aspartate

aminotransférase

8 (1,5 %)

20 (2,7 %)

Troubles vasculaires

Hypertension

11 (2,0 %)

26 (3,5 %)

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés

Éruption cutanée

2 (0,4 %)

14 (1,9 %)

Troubles généraux et anomalies au

site d’administration

Pyrexie

3 (0,6 %)

10 (1,4 %)

Dans

cadre

d’un

autre

essai

phase III

l’administration du golimumab

voie

intraveineuse dans la PR,

comportant un schéma posologique différent (2 mg/kg et 4 mg/kg

toutes les 12 semaines),

la cause la plus fréquente de décès parmi les patients traités par

SIMPONI

I.V.

a été un événement cardiovasculaire (3 décès sur 8; 2 sujets du groupe à

4 mg/kg

1 sujet

groupe

2 mg/kg).

ailleurs,

profil

d’innocuité

global

été

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comparable à celui observé avec SIMPONI

I.V. administré à la dose de 2 mg/kg aux semaines 0

et 4, et toutes les 8 semaines par la suite.

Colite ulcéreuse (CU)

Le Tableau 3 résume les effets indésirables du médicament survenus à un taux égal ou supérieur

à 1 % dans les groupes sous SIMPONI

, et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo,

au cours de la période contrôlée par placebo des études de phase III sur la CU.

Tableau 3 : Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients dans les

essais cliniques sur SIMPONI

®

dans la colite ulcéreuse

Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients de l’étude

PURSUIT-Induction jusqu’à la semaine 6

Patients traités

Placebo

(n = 330)

Golimumab à 200/100 mg

(n = 331)

Effet indésirable du

médicament

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Anémie

7 (2,1 %)

9 (2,7 %)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Réaction au site d’injection

3 (0,9 %)

10 (3,0 %)

Infections et infestations

Infection des voies

respiratoires supérieures

17 (5,2 %)

19 (5,7 %)

Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients de l’étude

PURSUIT-Maintenance jusqu’à la semaine 54

Patients traités

Placebo

(n = 285)

Golimumab

à 100 mg

(n = 946)

Golimumab

à 50 mg

(n = 154)

Effet indésirable du

médicament

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Anémie

3 (1,1 %)

43 (4,5 %)

4 (2,6 %)

Leucopénie

5 (1,8 %)

25 (2,6 %)

3 (1,9 %)

Auto-anticorps positifs

6 (2,1 %)

31 (3,3 %)

6 (3,9 %)

Affections gastro-intestinales

Constipation

3 (1,1 %)

15 (1,6 %)

2 (1,3 %)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Pyrexie

8 (2,8 %)

35 (3,7 %)

6 (3,9 %)

Infections et infestations

Abcès

4 (1,4 %)

15 (1,6 %)

2 (1,3 %)

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Bronchite

5 (1,8 %)

17 (1,8 %)

6 (3,9 %)

Sinusite

7 (2,5 %)

28 (3,0 %)

6 (3,9 %)

Infection fongique superficielle

4 (1,4 %)

11 (1,2 %)

7 (4,5 %)

Infection des voies

respiratoires supérieures

36 (12,6 %)

208 (22,0 %)

36 (23,4 %)

Infection virale

18 (6,3 %)

57 (6,0 %)

13 (8,4 %)

Investigations

Augmentation de l’alanine

aminotransférase

4 (1,4 %)

15 (1,6 %)

3 (2,0 %)

Augmentation de l’aspartate

aminotransférase

3 (1,1 %)

8 (0,8 %)

5 (3,2 %)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Éruption cutanée

9 (3,2 %)

36 (3,8 %)

10 (6,5 %)

Autres effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables du médicament n’apparaissant pas dans les tableaux ci-dessus et qui se

sont produits chez ≥ 1 % des patients traités par le golimumab après la période contrôlée par

placebo comprenaient les événements suivants mentionnés ci-dessous :

Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie (y compris neutropénie)

Infections et infestations : infection des voies respiratoires inférieures (pneumonie)

Décès

Dans le cadre des études contrôlées par placebo de phase II et III portant sur SIMPONI

dans la

PR, le RP, la SA et l’asthme grave persistant, on a signalé 1 décès

(0,13 %) parmi les

753 patients

groupe

placebo

décès

(0,25 %)

parmi

2 024

patients

groupe

SIMPONI

(données regroupées). La cause de décès la plus fréquente chez les patients traités

par SIMPONI

(2/5, soit 40 %) était le sepsis. Dans le cadre des études contrôlées et non

contrôlées de phase II et III portant sur la PR, le RP et la SA, d’une durée approximative de 3

ans, on a signalé 21 décès parmi les 2 363 patients ayant reçu au moins une dose de SIMPONI

sur une période d’exposition de 5 714 années-patients (0,37 par 100 années-patients) et un décès

parmi les patients ayant

reçu le placebo sur une période d’exposition de 344 années-patients

(0,29 par 100 années-patients).

La cause de décès connue la plus fréquente chez les patients

traités par SIMPONI

pendant approximativement

3 ans (3 patients sur 21, soit 14 %) a été le

cancer du poumon.

Parmi 1 233 patients atteints de CU et traités avec au moins une dose de SIMPONI

sur une

période d’exposition de 1 080 années-patients, 4 décès sont survenus au cours des 54 semaines

de traitement (0,37 par 100 années-patients). Les causes des décès étaient les suivantes : sepsis

(2 sujets), tuberculose (1 sujet) et insuffisance cardiaque congestive (1 sujet). Aucun décès n’est

survenu parmi les sujets du groupe placebo (n = 407).

Parmi 599 patients atteints de CU et traités avec au moins une dose de SIMPONI

lors de l’étude

de prolongation (semaines 54 à 228), 7 décès ont été signalés (0,44 par 100 années-patients). La

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cause de décès la plus fréquente était le cancer (colorectal [2 sujets] ou de la vésicule biliaire).

Parmi 96 patients atteints de CU recevant le placebo, 1 est décédé (0,95 par 100 années-patients).

Au cours de la période contrôlée des études de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et

la SA, 3 décès sont survenus chez des patients du groupe placebo. Aucun décès n’a été signalé

chez les patients du groupe SIMPONI

I.V. Dans les volets contrôlés et non contrôlés de ces

études, 3 décès sont survenus parmi les 539 patients du groupe placebo (suivi médian de 0,40 an)

5 décès

parmi

1 028 patients

groupe

SIMPONI

I.V. (données

regroupées)

(suivi

médian de 1,2 an).

Réactions au site d’injection

Au cours de la période contrôlée des essais pivots, 5,1 % (123/2 392) des patients traités par le

golimumab ont présenté des réactions au site d’injection, comparativement à 2,0 % (19/969) des

patients du groupe témoin. Dans la plupart des cas, les réactions au site d’injection étaient

légères et modérées, et la manifestation la plus fréquente était l’érythème.

Lors des essais contrôlés et non contrôlés de phase III portant sur la PR, le RP et la SA, 12,4 %

des patients traités par SIMPONI

(8,6 % dans le groupe recevant la dose de 50 mg) ont présenté

des réactions au site d’injection au cours d’une période d’environ 3 ans.

Dans les essais pivots

contrôlés sur la PR, le RP, la SA et l’asthme grave persistant, ainsi que dans les essais de phase II

et III sur la CU, aucun patient traité par le golimumab n’a présenté de réaction anaphylactique

jugée liée au golimumab.

Réactions à l’administration

Au cours de la période contrôlée des essais pivots sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la SA,

0,2 % des patients du groupe placebo et 2,8 % des patients traités par le golimumab ont présenté

une réaction liée à la perfusion.

Les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes ont été les

éruptions cutanées et les maux de tête. Aucune réaction grave liée à la perfusion n’a été signalée.

Affections malignes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Affections malignes)

Lymphome

L’incidence de lymphomes chez les patients traités par le golimumab au cours des essais pivots

était plus élevée que le taux escompté dans la population générale. Dans les volets contrôlés et

non contrôlés de ces essais cliniques, dont le suivi médian allait jusqu’à 3 ans, l’incidence de

lymphomes était plus élevée chez les patients recevant

la dose de 100 mg de golimumab que

chez ceux recevant la dose de 50 mg. Ces résultats pourraient être biaisés par le faible nombre

d’événements, la méthodologie des études de phase III et la durée variable du suivi d’un groupe

de traitement à l’autre. La plupart des cas de lymphomes sont survenus au cours de l’étude de

phase II sur la PR à laquelle participaient des patients ayant déjà été traités par des inhibiteurs du

TNF, qui étaient malades depuis plus longtemps et chez qui la maladie était plus réfractaire. Les

patients atteints de PR ou d’autres maladies inflammatoires chroniques, et notamment ceux dont

maladie

très

active

et/ou

sont

exposés

depuis

longtemps

traitements

immunosuppresseurs, pourraient présenter un risque plus élevé de lymphome que la population

générale (risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même en l’absence de traitement par un

inhibiteur du TNF. Aucun cas de lymphome n’a été signalé au cours des volets contrôlés et non

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contrôlés des études de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR,

le RP et la SA,

avec un suivi

médian de 1,2 an.

Affections malignes autres qu’un lymphome

Au cours de la période contrôlée des essais pivots, l’incidence des affections malignes autres

qu’un lymphome (à l’exception des cas de cancer de la peau non mélanique) était similaire entre

le groupe sous golimumab et le groupe sous placebo. Au cours d’environ 4 ans de suivi,

l’incidence des affections malignes autres qu’un lymphome (à l’exclusion des cas de cancer de la

peau non mélanique) était similaire à celle observée dans la population générale. Le carcinome

basocellulaire (19/2 226, soit 0,9 %), le cancer du sein (11/2 226, soit 0,5 %) et le cancer du

poumon (7/2 226, soit 0,3 %) ont été les affections malignes le plus fréquemment observées chez

les patients traités par SIMPONI

dans le cadre des essais de phase III portant sur la PR, le RP et

la SA.

Dans les périodes contrôlées et non contrôlées de l’essai

sur la PR mené pendant

1,8 an,

l’incidence

affections

malignes

autres

qu’un

lymphome

chez

patients

traités

SIMPONI

I.V. a été semblable à l’incidence escomptée dans la population générale.

carcinome basocellulaire a été l’affection maligne le plus fréquemment observée chez les

patients traités par SIMPONI

I.V. Aucun cas d’affection maligne n’a été rapporté chez les

patients traités par SIMPONI

I.V. dans le cadre des essais sur le RP et la SA.

Lors d’un essai clinique exploratoire mené auprès de patients atteints d’asthme grave persistant,

un plus grand nombre de patients traités par SIMPONI

ont présenté des affections malignes en

comparaison aux patients témoins. La portée de ce résultat chez les personnes asthmatiques est

inconnue.

On ignore si le traitement par un inhibiteur du TNF joue un rôle dans la survenue d’affections

malignes.

Troubles de démyélinisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles de

démyélinisation)

Au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots, dont le suivi médian allait

jusqu’à 3 ans, l’incidence des troubles de démyélinisation était plus élevée chez les patients sous

golimumab à 100 mg que chez ceux sous golimumab à 50 mg. Ces résultats pourraient être

biaisés par le faible nombre d’événements, la méthodologie des essais pivots et la durée variable

du suivi d’un groupe de traitement à l’autre.

Durant la période contrôlée des essais de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la

SA, un cas de démyélinisation a été rapporté chez un patient traité par SIMPONI

I.V. (dans

l’essai sur le RP). Aucun autre cas de démyélinisation n’a été signalé dans les périodes

contrôlées et non contrôlées des études de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la

SA, dont le suivi médian était de 1,2 an.

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Fonction hépatique

Au cours de la période contrôlée des essais pivots sur la PR et le RP, des hausses légères du taux

d’ALAT (> 1 et < 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) se sont produites dans des

proportions similaires chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe témoin

(de 22,1 % à 27,4 % des patients). Dans l’étude sur la SA, un plus grand nombre de patients traités

par golimumab (25,6 %) que de patients du groupe témoin (3,9 %) ont présenté des hausses légères

du taux d’ALAT. Sur une période de suivi médian d’environ 5 ans, l’incidence des hausses légères

du taux d’ALAT était comparable entre les patients traités par SIMPONI

et les patients du groupe

témoin. Dans l’essai pivot sur la SA, l’incidence des hausses légères du taux d’ALAT était plus

élevée chez les patients traités par golimumab que chez les patients du groupe témoin. Au cours de

la période contrôlée des essais pivots portant sur le golimumab dans la CU, des hausses légères du

taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) se sont produites au cours du traitement d’induction chez

8,0 % des patients traités par le golimumab et 6,9 % des patients du groupe témoin. Au cours des

périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots sur la CU, avec un suivi moyen d’environ

2 ans, la proportion de patients présentant

des hausses légères du taux d’ALAT était de 24,7 %

chez les patients traités par le golimumab et de 13,0 % chez les patients sous placebo.

Au cours de la période contrôlée des essais pivots portant sur la PR et la SA, les hausses du taux

d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été peu fréquentes et observées chez un plus grand nombre de

patients traités par SIMPONI

(de 0,4 % à 0,9 %) que chez les patients du groupe témoin

(0,0 %). Cette tendance n’a pas été observée dans la population atteinte de RP. Au cours des

périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots portant sur la PR, le RP et la SA, avec un

suivi médian d’environ 5 ans,

des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont

été observées

chez 2 % (34/1 740 patients; 0,81 événements/100 années-patients)

des patients traités par le

golimumab

dans

l’ensemble

études

chez

0,8 %

(3/394 patients;

0,91 événements/100 années-patients)

de ces patients dans l’étude sur le RP et chez 1,4 %

(8/564 patients; 0,61 événements/100 années-patients) de ces patients dans les études sur la SA.

La majorité de ces hausses étaient asymptomatiques.

Au cours de la période contrôlée des essais pivots sur le golimumab dans la CU, des hausses du

taux d’ALAT

5 fois la LSN se sont produites au cours du traitement d’induction chez 0,3 %

des patients traités par le golimumab et 1,0 % des patients sous placebo. Dans les périodes

contrôlées et non contrôlées des études de phase II et III sur la CU,

dont le suivi moyen était

d’environ 1 an, l’incidence des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 fois la LSN était de 2 % chez les

patients traités par SIMPONI

et de 0,7 % chez les patients sous placebo. L’incidence des

hausses du taux d’ALAT

5 fois la LSN était de 0,8 % chez les patients traités par SIMPONI

et de 1,2 % chez les patients sous placebo.

Dans les essais contrôlés de phase III sur la PR, le RP et la SA, la proportion de patients ayant

présenté

cours

premières

semaines

événements

indésirables

nature

hépatobiliaire était de 0,9 % (SIMPONI

à 50 mg), de 0,7 % (SIMPONI

à 100 mg) et de 0,6 %

(placebo). À la semaine 24, ces proportions étaient de 0,9 % (SIMPONI

à 50 mg), de 1,3 %

(SIMPONI

à 100 mg) et de 0,6 % (placebo). Dans les périodes contrôlées et non contrôlées des

études de phase III sur la PR, le RP et la SA, d’une durée d’environ 3 ans, 3,5 % des patients

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traités par SIMPONI

ont présenté des événements indésirables de nature hépatobiliaire.

cours

24 premières

semaines

période

contrôlée

l’essai

phase III

SIMPONI

I.V.

dans la PR, des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) sont

survenues chez 30,9 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et chez 22,8 % des patients sous

placebo. Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur

SIMPONI

I.V.

dans le RP,

des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) sont

survenues chez 34,2 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et chez 25,9 % des patients sous

placebo. Au cours des 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur

SIMPONI

I.V.

dans la SA, des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) sont

survenues chez 27,6 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et chez 9,7 % des patients sous

placebo.

Au cours de la période de suivi de 1,2 an,

l’incidence des hausses légères du taux

d’ALAT dans l’ensemble des 3 essais a été de 107 événements/100 années-patients chez les

patients

traités

SIMPONI

I.V.,

comparativement

incidence

172 événements/100 années-patients chez les patients traités par SIMPONI

I.V au cours de la

période contrôlée.

cours

24 premières

semaines

période

contrôlée

l’essai

phase III

SIMPONI

I.V.

dans la PR, des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 et < 5 fois la LSN ont été

observées chez 2,0 % des patients traités par SIMPONI

I.V.

et chez 2,5 % des patients sous

placebo. Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur

SIMPONI

I.V.

dans le RP, des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 et < 5 fois la LSN ont été

observées chez 2,9 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et chez 0,4 % des patients sous

placebo. Au cours des 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur

SIMPONI

I.V.

dans la SA, des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 et < 5 fois la LSN ont été

observées chez 0,9 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et chez 0 % des patients sous

placebo. Au cours de la période de suivi de 1,2 an, l’incidence des hausses du taux d’ALAT ≥ 3

et < 5 fois la LSN dans l’ensemble des 3 essais était de 5,7 événements/100 années-patients chez

patients

traités

SIMPONI

I.V.,

comparativement

incidence

13 événements/100 années-patients chez les patients traités par SIMPONI

I.V au cours de la

période contrôlée.

cours

24 premières

semaines

période

contrôlée

l’essai

phase III

SIMPONI

I.V. dans la PR, des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été peu fréquentes

et observées chez 0,8 % des patients traités par SIMPONI

I.V.

et chez 0 % des patients sous

placebo. Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur

SIMPONI

I.V. dans le RP, des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été observées chez

1,7 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et chez 0,4 % des patients sous placebo. Au cours

des 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur SIMPONI

I.V.

dans la SA,

des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été peu fréquentes et

observées

chez 0 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et 1,0 % des patients sous placebo. Au cours de

la période de suivi de 1,2 an, l’incidence des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN dans

l’ensemble des 3 essais était de 2,3 événements/100 années-patients chez les patients traités par

SIMPONI

I.V.,

soit

incidence

similaire

celle

observée

chez

patients

sous

SIMPONI

I.V. au cours de la période contrôlée qui était de 2,8/100 années-patients. La majorité

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de ces hausses étaient asymptomatiques.

Au cours des essais contrôlés de phase III sur SIMPONI

I.V.

dans la PR,

le RP et la SA,

proportion de patients ayant présenté des événements indésirables de nature hépatobiliaire était de

0,4 % chez les patients traités par SIMPONI

I.V. et de 0,2 % chez les patients sous placebo.

Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études de phase III sur la PR,

le RP et la SA,

cours d’une période de 1,2 an, 0,4 % des patients traités par SIMPONI

I.V. ont présenté des

événements indésirables de nature hépatobiliaire.

Infections (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections)

Au cours de la période contrôlée des essais pivots, l’infection des voies respiratoires supérieures

a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé chez 12,6 % des patients traités par le

golimumab (incidence par année-patient : 0,61; IC à 95 % : 0,55 à 0,67)

comparativement à

10,7 % des patients du groupe témoin (incidence par année-patient : 0,53; IC à 95 % : 0,44 à

0,63). Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études dont le suivi médian a été d’environ

4 ans,

infections

voies

respiratoires

supérieures

été

observées

chez

46,2 %

(1 693/3 666; 0,35 événement par année-patient) chez les patients sous golimumab.

Au cours de la période contrôlée des essais pivots, des infections ont été signalées chez 22,8 %

des patients traités par le golimumab (incidence par année-patient : 1,30; IC à 95 % : 1,22 à 1,40)

comparativement à 19,9 % des patients du groupe témoin (incidence par année-patient : 1,23; IC

à 95 % : 1,09 à 1,38). Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études avec un suivi médian

d’environ 4 ans, des infections ont été observées chez 65,5 % (2 438/3 666; 0,81 événement par

année-patient) des patients sous golimumab. Dans les essais contrôlés de phase II

et III sur

SIMPONI

dans la CU, des infections ont été observées au cours des 6 semaines du traitement

d’induction chez 11,9 % des patients traités par SIMPONI

comparativement à 11,3 % des

patients du groupe témoin.

Jusqu’à la semaine 54 de ces essais sur la CU,

l’incidence des

infections par année-patient a été de 39 % [0,86 cas (IC à 95 % : 0,78 à 0,94)] chez les patients

sous SIMPONI

en traitement d’induction et 100 mg en traitement d’entretien, de 44 % [1,0 cas

(IC à 95 % : 0,85 à 1,18)] chez les patients sous SIMPONI

en traitement d’induction et 50 mg

en traitement d’entretien, et de 35 % [0,95 cas (IC à 95 % : 0,78 à 1,15)] chez les patients sous

SIMPONI

en traitement d’induction et placebo en traitement d’entretien.

Les infections graves observées chez les patients sous golimumab comprenaient

le sepsis, la

pneumonie, la cellulite, les abcès, les infections opportunistes et la tuberculose. Au cours de la

période contrôlée des essais portant sur la PR, le RP et la SA, des infections graves ont été

signalées chez 1,4 % des patients traités par le golimumab et chez 1,3 % des patients du groupe

témoin. Au cours de cette même période, l’incidence d’infections graves par année-patient de

suivi a été de 0,07 (IC à 95 % : 0,05 à 0,11) dans le groupe sous golimumab à 100 mg, de 0,03

(IC à 95 % : 0,01 à 0,07) dans le groupe sous golimumab à 50 mg et de 0,04 (IC à 95 % : 0,02 à

0,08) dans le groupe placebo. Au cours de la période contrôlée des essais sur le golimumab dans

la CU, des infections graves ont été observées au cours du traitement d’induction chez 0,8 % des

patients traités par le golimumab comparativement à 1,5 % des patients du groupe témoin. Dans

les volets contrôlés et non contrôlés des essais pivots,

dont le suivi médian allait jusqu’à 3 ans,

l’incidence des infections graves, y compris les infections opportunistes et la tuberculose,

était

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plus élevée chez les patients sous golimumab à 100 mg que chez ceux sous golimumab à 50 mg.

L’incidence par année-patient de toutes les infections graves a été de 0,04 (IC à 95 % : 0,04 à

0,05) chez les patients sous golimumab à 100 mg et de 0,03 (IC à 95 % : 0,02 à 0,03) chez les

patients sous golimumab à 50 mg.

Ces résultats pourraient être biaisés par la méthodologie des

études de phase III et la durée variable du suivi d’un groupe de traitement à l’autre.

Dans les essais sur la CU,

l’incidence des

infections graves par année-patient jusqu’à la

semaine 54 a été de 3,3 % (0,04 cas [IC à 95 % : 0,02 à 0,06]) chez les patients sous SIMPONI

en traitement d’induction et 100 mg en traitement d’entretien, de 3,2 % (0,05 cas [IC à 95 % :

0,02 à 0,11]) chez les patients sous SIMPONI

en traitement d’induction et 50 mg en traitement

d’entretien, et de 2,5 % (0,06 cas [IC à 95 % : 0,2 à 0,12]) chez les patients sous SIMPONI

traitement d’induction et placebo en traitement d’entretien. Les agents infectieux sont des agents

d’infection bactérienne, mycobactérienne, fongique invasive et d’autres infections opportunistes

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections).

Parmi 1 233 patients atteints de

CU et traités avec au moins une dose de SIMPONI

, 4 cas de tuberculose et 3 cas d’infections

opportunistes ont été signalés jusqu’à la semaine 54. Toutes les infections opportunistes et 3 des

4 cas de tuberculose ont été observés chez des patients ayant reçu SIMPONI

à la dose

d’entretien de 100 mg. Parmi 599 patients atteints de CU et traités avec au moins une dose de

SIMPONI

lors de l’étude de prolongation (semaines 54 à 228), 4 cas de tuberculose et 3 cas

d’infections opportunistes ont été signalés chez les patients recevant

SIMPONI

à la dose

d’entretien de 100 mg.

L’infection des voies respiratoires supérieures a été l’effet indésirable le plus fréquemment

signalé dans les essais de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la SA. Cet effet s’est

manifesté chez 5,3 % des patients traités par SIMPONI

I.V.

Dans les

essais

contrôlés de

phase III sur SIMPONI

I.V.

dans la PR,

le RP et la SA,

des infections ont été signalées chez

23,8 % des patients traités par SIMPONI

I.V. comparativement à 17,3 % des patients du groupe

témoin.

Les infections graves observées chez les patients traités par SIMPONI

I.V. ou SIMPONI

étaient notamment le sepsis, la pneumonie, la cellulite, les abcès, les infections opportunistes, la

tuberculose, les infections fongiques invasives et l’hépatite B.

Les cas de tuberculose se sont

manifestés sous les formes pulmonaire et extrapulmonaire. Une majorité écrasante des cas de

tuberculose sont survenus dans les pays où le taux d’incidence de la tuberculose est élevé. Aucun

tuberculose

n’a

été

signalé

chez

1 153 patients

traités

SIMPONI

I.V.

SIMPONI

aux États-Unis et au Canada au cours des essais de phase II sur la PR et de phase III

sur la PR, le RP et la SA, ainsi qu’au cours des essais sur SIMPONI

I.V. dans la PR comptant

2 544 années-patients de suivi.

Dans les essais contrôlés de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR, le RP et la SA, l’incidence

des infections graves était de 0,8 % chez les patients traités par SIMPONI

I.V. et de 0,4 % chez

les patients du groupe témoin. L’incidence des infections graves par 100 années-patients de suivi

a été de 1,9 (IC à 95 % : 0,7 à 4,1) chez les patients traités par SIMPONI

I.V.

et de 0,9 (IC à

95 % : 0,1 à 3,3) chez les patients sous placebo.

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Page 31 de 126

Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études de phase III sur SIMPONI

I.V. dans la PR,

le RP et la SA,

totalisant

1 265 années-patients de suivi, avec un suivi médian de 1,2 an,

l’incidence par 100 années-patients de toutes les infections graves a été de 3,6 (IC à 95 % : 2,6 à

4,8) chez les patients sous SIMPONI

I.V.

L’incidence de tuberculose active par tranche de

100 années-patients a été de 0,20 (IC à 95 % : 0,0 à 0,6) chez les patients sous SIMPONI

I.V.

L’incidence d’autres infections opportunistes par tranche de 100 années-patients a été de 0,2 (IC

à 95 % : 0,0 à 0,7) chez les patients sous SIMPONI

I.V.

Système immunitaire

Auto-anticorps

Le traitement par des inhibiteurs du TNF a été associé à la formation d’auto-anticorps et, dans de

rares cas, à l’apparition d’un syndrome pseudolupique.

Au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots et de la période de suivi de

1 an, 3,5 % des patients traités par le golimumab et 2,3 % des patients du groupe témoin sont

devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN) (à un titre de 1:160 ou plus) alors qu’ils ne

l’étaient pas au départ. L’incidence d’une séropositivité aux anticorps anti-ADN bicaténaire était

de 1,1 % après un an de suivi chez les patients qui étaient séronégatifs au départ.

Dans les essais de phase II

et III sur SIMPONI

dans la CU,

dont la période de suivi était

d’environ 1 an,

3,5 % des patients qui avaient reçu SIMPONI

en traitement d’induction et

100 mg durant la phase d’entretien, 4,8 % des patients qui avaient reçu SIMPONI

en traitement

d’induction

50 mg

durant

phase

d’entretien,

3,5 %

patients

avaient

reçu

SIMPONI

en traitement d’induction et un placebo durant la phase d’entretien sont devenus

porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN) (à un titre de 1:160 ou plus). L’incidence d’une

séropositivité aux anticorps anti-ADN bicaténaire après 1 an de suivi chez les patients qui étaient

séronégatifs au départ était de 3 (0,5 %) chez les patients ayant reçu SIMPONI

en traitement

d’induction et

100 mg durant la phase d’entretien, de 1 (0,7 %) chez les patients ayant reçu

SIMPONI

en traitement d’induction et 50 mg durant la phase d’entretien et de 0 (0 %) chez les

patients

ayant

reçu

SIMPONI

traitement

d’induction

placebo

durant

phase

d’entretien.

Durant les 20 premières semaines de la période contrôlée de l’essai sur SIMPONI

I.V. dans la

PR, 17 % des patients traités par SIMPONI

I.V.

et 15 % des patients du groupe témoin sont

devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN). Parmi ces patients, aucun des patients traités

SIMPONI

I.V.

groupe

témoin

n’est

devenu

porteur

d’anticorps

anti-ADN

bicaténaires.

Durant

16 premières

semaines

période

contrôlée

l’essai

SIMPONI

I.V. dans le RP, 8 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et 17 % des patients du

groupe témoin sont devenus porteurs d’AAN.

Parmi ces patients, 1 sujet traité par SIMPONI

I.V.

est devenu porteur d’anticorps anti-ADN bicaténaires comparativement à aucun des sujets

du groupe témoin.

Durant les 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai sur

SIMPONI

I.V. dans la SA, 8 % des patients traités par SIMPONI

I.V. et 5 % des patients du

groupe témoin sont devenus porteurs d’AAN.

Parmi ces patients, aucun des sujets traités par

SIMPONI

I.V.

ou du groupe témoin n’est devenu porteur d’anticorps anti-ADN bicaténaires

pendant les 16 premières semaines du suivi.

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Page 32 de 126

Immunogénicité

Après l’administration par voie sous-cutanée chez des patients atteints de PR, de RP ou de SA,

des anticorps contre SIMPONI

, presque tous neutralisants in vitro, ont été détectés par dosage

immuno-enzymatique au cours des 52 premières semaines de traitement chez 5 % des patients

traités

SIMPONI

taux

similaires

été

signalés

pour

toutes

indications

rhumatologiques.

patients

sous

traitement

d’association

avec

été

moins

nombreux à présenter des anticorps contre SIMPONI

que ceux sous SIMPONI

sans MTX

(environ 3 % contre 8 %, respectivement).

Après l’administration par voie sous-cutanée chez des patients atteints de nr-Ax SpA, des

anticorps contre SIMPONI

, tous neutralisants in vitro, ont été détectés par dosage immuno-

enzymatique au cours des 16 premières semaines de traitement chez 4 % des patients traités par

SIMPONI

Après l’administration par voie sous-cutanée chez des patients atteints de CU, des anticorps

contre SIMPONI

ont été détectés par dosage immuno-enzymatique au cours de 54 semaines de

traitement chez 34 (2,7 %) des patients traités par SIMPONI

Vingt et un patients (68 %)

présentant un résultat positif au test d’anticorps étaient porteurs d’anticorps neutralisants in vitro.

La proportion de patients ayant obtenu une réponse clinique était de 22 % (2/9) chez les patients

qui avaient obtenu un résultat positif au test d’anticorps, comparativement à 51 % (148/290) chez

les patients ayant obtenu un résultat négatif. Les concentrations sériques médianes de golimumab

étaient plus faibles chez les sujets ayant obtenu un résultat positif au test d’anticorps que chez les

sujets ayant obtenu un résultat négatif. La valeur moyenne de la clairance (CL) prévue par le

modèle pour le golimumab était supérieure de 24,3 % chez les patients ayant obtenu un résultat

positif au test d’anticorps,

comparativement aux patients ayant obtenu un résultat négatif. Les

patients ayant reçu des immunomodulateurs en concomitance (azathioprine, 6-mercaptopurine ou

MTX) ont été moins nombreux à présenter des anticorps contre SIMPONI

que ceux sous

SIMPONI

sans immunomodulateurs (environ 1,3 % contre 3,4 %, respectivement).

Suite à l’administration d’un traitement par SIMPONI

I.V.

en association avec du MTX chez

des patients atteints de PR, des anticorps contre le golimumab ont été détectés par dosage

immuno-enzymatique sur une période d’environ 1 an chez 4,2 % (39/922) des patients traités par

le golimumab. Tous les patients présentant un résultat positif au test d’anticorps

contre le

golimumab avaient des anticorps neutralisants in vitro.

Le petit nombre de patients porteurs d’anticorps contre le golimumab détectés par dosage

immuno-enzymatique limite la possibilité de tirer des conclusions définitives sur la relation entre

les anticorps contre le golimumab et l’efficacité clinique ou les mesures visant à assurer

l’innocuité.

Ces données reflètent les pourcentages de patients chez qui les résultats du dosage immuno-

enzymatique ont été considérés comme positifs quant à la présence d’anticorps contre le

golimumab.

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Page 33 de 126

Une autre méthode de dosage immuno-enzymatique tolérant le médicament a subséquemment

été mise au point pour détecter la présence d’anticorps contre le golimumab. Cette méthode est

environ 16 fois plus sensible que la méthode originale de dosage immuno-enzymatique avec

moins d’interférences causées par le golimumab présent dans le sérum. En raison de la plus

grande sensibilité et de la meilleure tolérance au médicament

de la nouvelle méthode, on

s’attendait à une incidence accrue de détection d’anticorps dirigés contre le golimumab en

comparaison à la méthode originale.

Après l’administration intraveineuse du médicament à des patients atteints de PR, de RP ou de

SA, des anticorps contre SIMPONI

I.V. ont été détectés, avec la nouvelle méthode de dosage,

chez 20 % des sujets traités par SIMPONI

I.V. (PR : 21 %, RP : 19 %, SA : 19 %). Lors de ces

tests, les résultats ont montré qu’environ le tiers des anticorps contre SIMPONI

I.V.

étaient

neutralisants. Le traitement en association avec le MTX a révélé une proportion légèrement plus

faible de patients présentant des anticorps contre SIMPONI

I.V., comparativement aux sujets

recevant SIMPONI

I.V. sans MTX (environ 19 % vs 25 %, respectivement).

L’incidence accrue d’anticorps dirigés contre le golimumab qui a été observée avec la nouvelle

méthode

dosage

immuno-enzymatique

n’a

répercussions

manifestes

concentrations ni sur l’efficacité et l’innocuité du médicament, les titres d’anticorps étant

principalement faibles. Même si des titres supérieurs d’anticorps,

pour la plupart neutralisants,

pouvaient être associés à des concentrations inférieures du médicament et à une diminution de

l’efficacité, peu de patients ont présenté des titres élevés d’anticorps dans les études sur

SIMPONI

I.V.

dans le RP et la SA.

L’apparition d’anticorps contre SIMPONI

I.V.

n’a pas

empêché l’obtention d’une réponse clinique.

L’incidence

observée

résultats

positifs

dosage

d’anticorps

peut

être

influencée

plusieurs

facteurs,

dont

manipulation

l’échantillon,

moment

prélèvement

l’échantillon,

la prise de médicaments concomitants,

la présence de maladies sous-jacentes,

plus particulièrement la sensibilité de la méthode de dosage. Pour ces raisons, la comparaison de

l’incidence d’anticorps dirigés contre SIMPONI

I.V.

à l’incidence d’anticorps dirigés contre

d’autres produits, ou à d’autres résultats de différentes méthodes de dosage pourrait mener à des

conclusions trompeuses.

Effets indésirables moins fréquents (< 1 %) du médicament observés au cours des essais

cliniques

Les effets indésirables du médicament survenus à des taux inférieurs à 1 % au cours des essais

cliniques sur SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

sont notamment les effets suivants,

présentés par

catégorie de système ou organe :

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie, pancytopénie

Affections cardiaques : insuffisance cardiaque congestive (apparition ou aggravation)

Infections

et

infestations

sepsis,

compris

choc

septique,

tuberculose,

histoplasmose,

coccidioïdomycose, pneumocystose, infections opportunistes (infections fongiques invasives,

bactériennes, mycobactériennes atypiques et à protozoaires), arthrite bactérienne, pyélonéphrite,

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Page 34 de 126

bursite d’origine infectieuse et réactivation de l’hépatite B (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Infections, Infections opportunistes)

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : syndrome pseudolupique

Tumeurs bénignes et malignes : lymphomes, affections malignes chez les enfants, leucémie

Affections

du

système

nerveux

troubles

démyélinisation

(système

nerveux

central

périphérique)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : pneumopathie interstitielle diffuse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

psoriasis : nouveau diagnostic ou aggravation,

palmaire/plantaire et pustuleux, vascularite (cutanée)

Affections vasculaires : vascularite (générale)

Effets indésirables rapportés après commercialisation

Après la commercialisation du produit, des effets indésirables ont été rapportés à l’échelle mondiale

à la suite de l’administration de SIMPONI

/SIMPONI

I.V. Comme ces effets ont été signalés de

façon volontaire par une population dont on ne connaît pas la taille, il n’est pas toujours possible

d’estimer

avec

précision

leur

fréquence

d’établir

lien

causalité

avec

l’emploi

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : réaction liée à la perfusion

Troubles du système immunitaire : réactions systémiques graves d’hypersensibilité (y compris

réaction anaphylactique), sarcoïdose

Néoplasies bénignes et malignes : mélanome, carcinome à cellules de Merkel, lymphome

hépatosplénique à lymphocytes T (LHSLT)*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : réactions cutanées bulleuses, exfoliation cutanée,

réactions lichénoïdes

*observés avec d’autres inhibiteurs du TNF

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

SIMPONI

(golimumab)

peut être administré en association avec du méthotrexate chez les

patients adultes atteints de PR, de SA ou de RP. Aucune étude portant particulièrement sur les

interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec SIMPONI

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Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), SIMPONI

I.V.

doit être administré

en association avec du méthotrexate (MTX). Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique

(RP) ou de spondylarthrite ankylosante (SA), SIMPONI

I.V. peut être administré en association

ou non avec du MTX ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) non

biologiques.

L’administration de corticostéroïdes, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

et/ou

d’analgésiques

peut

être

poursuivie

concomitance

avec

traitement

SIMPONI

I.V. Aucune étude portant particulièrement sur les interactions médicamenteuses n’a

été réalisée avec SIMPONI

I.V.

Interactions médicament-médicament

Utilisation concomitante de SIMPONI

®

/SIMPONI

®

I.V. et d’autres agents biologiques

L’emploi concomitant de SIMPONI

et d’autres agents biologiques servant à traiter les mêmes

affections

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.,

compris

l’anakinra

l’abatacept,

n’est

recommandé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Vaccins vivants/agents infectieux thérapeutiques

Il ne faut

pas administrer de vaccins vivants en association avec SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Immunisations).

Il est déconseillé d’administrer des agents infectieux thérapeutiques en concomitance avec

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

Méthotrexate

Bien

l’emploi

concomitant

méthotrexate

(MTX)

donne

lieu

concentrations

minimales plus élevées de SIMPONI

à l’état d’équilibre et à une réduction de sa clairance

apparente (d’environ 36 %) chez les patients atteints de PR, de RP ou de SA, les données

n’indiquent

besoin

d’ajuster

posologie

SIMPONI

méthotrexate

(voir

Pharmacocinétique).

SIMPONI

I.V. doit être utilisé en association avec du MTX pour le traitement de la PR. Aucun

effet significatif du MTX sur la clairance de SIMPONI

I.V. n’a été observé.

SIMPONI

I.V.

peut être utilisé en association ou non avec du MTX pour le traitement du RP ou de la SA. Les

analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’administration concomitante de

MTX n’a pas influencé significativement la clairance du golimumab.

Substrats du cytochrome P450

La formation des enzymes CYP450 peut être inhibée par des concentrations accrues de cytokines

(p. ex.

TNFα) en présence d’une inflammation chronique. On s’attend donc à ce que la formation

des enzymes du CYP450 se normalise dans le cas d’une molécule, comme le golimumab, qui exerce

effet

antagoniste

l’activité

cytokines.

Après

l’instauration

l’interruption

d’un

traitement par

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

chez les patients traités au moyen de substrats du

CYP450 ayant un indice thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l’effet du médicament

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Page 36 de 126

la warfarine) ou sa concentration (p.

la cyclosporine ou la théophylline) et d’ajuster la

dose au besoin.

Interactions médicaments-plantes médicinales

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

SIMPONI

®

Le traitement par SIMPONI

(golimumab) doit être encadré et supervisé par un médecin. Les

patients

adultes

atteints

polyarthrite

rhumatoïde,

rhumatisme

psoriasique,

spondylarthrite ankylosante ou de colite ulcéreuse peuvent s’auto-injecter SIMPONI

si leur

médecin juge qu’il est approprié de le faire et à condition de pouvoir bénéficier, au besoin, d’un

suivi médical. Ils devront avoir appris la technique d’injection sous-cutanée avant de s’auto-

injecter.

plusieurs

injections sont

nécessaires

moment

l’administration,

elles

doivent

être

administrées dans différentes parties du corps.

instructions

complètes

l’administration

SIMPONI

soit

préparation

l’administration d’une injection,

figurent

dans la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

LE CONSOMMATEUR, UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT. On doit

donner aux patients la consigne de s’injecter toute la solution de SIMPONI

selon les directives

fournies dans la partie RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.

SIMPONI

®

I.V.

La perfusion intraveineuse de SIMPONI

I.V. (golimumab) doit être faite par un professionnel

de la santé qualifié spécialement formé pour déceler tout problème associé à la perfusion.

Voir la section intitulée Administration pour les instructions complètes sur l’administration

d’une perfusion intraveineuse de SIMPONI

I.V.

Posologie recommandée et ajustement posologique

SIMPONI

®

SIMPONI

est administré par injection sous-cutanée.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de

spondylarthrite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique

50 mg de SIMPONI

injecté par voie sous-cutanée, une fois par mois, à la même date chaque

mois.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles provenant

des études cliniques

suggèrent

que la réponse clinique est généralement atteinte dans les 14 à 16 semaines de

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traitement (après 4 doses). Il importe de bien réfléchir à la poursuite du traitement chez les

patients n’ayant pas répondu au traitement au cours de cette période.

Les données tirées des études cliniques sur la PR et le RP semblent indiquer que l’efficacité de

SIMPONI

ne s’accroît pas à des doses supérieures à 50 mg.

Les doses supérieures à 50 mg

n’ont pas été étudiées dans l’indication de nr-Ax SpA.

Colite ulcéreuse chez les adultes

Une dose initiale de 200 mg administrée par injection sous-cutanée à la semaine 0, suivie d’une

dose de 100 mg à la semaine 2, et de 50 mg toutes les 4 semaines par la suite.

Une dose d’entretien de 100 mg toutes les 4 semaines peut être envisagée, à la discrétion du

médecin traitant.

En plus de l’évaluation clinique, le médecin pourra aussi tenir compte de la

mesure des concentrations de golimumab avant d’envisager une optimisation de la dose,

certains patients pourraient ne tirer aucun avantage thérapeutique d’une augmentation de dose.

Pendant le traitement d’entretien, la dose de corticostéroïdes peut être diminuée graduellement

conformément aux lignes directrices de pratique clinique.

Dose oubliée

Les patients qui oublient une dose de SIMPONI

doivent être avisés de s’injecter la dose en

question aussitôt qu’ils s’en rendent compte, puis de prendre la prochaine dose en suivant le

schéma

posologique

établi

(voir

PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS

POUR

LE

CONSOMMATEUR,

UTILISATION APPROPRIÉE

DE

CE

MÉDICAMENT,

auto-

injecteur et seringue préremplie).

SIMPONI

®

I.V.

SIMPONI

I.V. est administré par perfusion intraveineuse.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique et de

spondylarthrite ankylosante

Une dose de 2 mg/kg de SIMPONI

I.V. administrée en une perfusion intraveineuse de

30 minutes aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite.

L’efficacité et l’innocuité associées au passage de la préparation sous-cutanée de SIMPONI

à la

préparation intraveineuse et inversement n’ont pas été établies. Il en va de même pour les deux

voies d’administration.

Populations particulières

Personnes âgées

Dans les essais cliniques sur SIMPONI

/SIMPONI

I.V., l’âge n’a eu aucun effet

sur les

paramètres pharmacocinétiques, y compris sur la clairance apparente. Un ajustement posologique

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n’est pas nécessaire chez les personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Personnes âgées).

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Page 40 de 126

Populations pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

/SIMPONI

I.V n’ont pas été établies chez les patients

pédiatriques âgés de 17 ans et moins.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique sur SIMPONI

/SIMPONI

I.V. n’a été menée chez les patients atteints

d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique sur SIMPONI

/SIMPONI

I.V. n’a été menée chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique.

SIMPONI

/SIMPONI

I.V. doit être utilisé avec précaution chez les

sujets présentant une altération de la fonction hépatique.

Administration

SIMPONI

®

SIMPONI

présente

sous

forme

d’une solution

stérile

usage

unique

seringue

préremplie et en auto-injecteur à usage unique et doit être administré par voie sous-cutanée (voir

Considérations posologiques).

SIMPONI

®

I.V.

SIMPONI

I.V. se présente sous la forme d’une solution stérile pour perfusion intraveineuse

(voir Considérations posologiques).

Utiliser une technique aseptique.

Calculer la dose et le nombre de fioles de SIMPONI

I.V. nécessaires en fonction du

poids

patient.

Chaque

fiole

4 ml

SIMPONI

I.V.

contient

50 mg

golimumab.

Vérifier que la solution est incolore à jaune pâle; le golimumab étant une protéine,

quelques particules translucides fines peuvent se former dans la solution. Ne pas utiliser

solution

particules

opaques,

coloration

anormale

d’autres

corps

étrangers sont visibles.

Diluer le volume total de la solution SIMPONI

I.V.

dans du chlorure de sodium à

0,9 % p/v injectable pour obtenir un volume total de perfusion de 100 ml. Pour ce faire,

retirer du flacon en verre ou du sac de perfusion contenant 100 ml de chlorure de sodium

à 0,9 % p/v un volume équivalant à celui de la solution SIMPONI

I.V.. Jeter la solution

de chlorure de sodium prélevée.

Sinon, SIMPONI

I.V. peut être dilué en utilisant la

même méthode décrite ci-dessus,

mais avec du chlorure de sodium à 0,45 % p/v

injectable.

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Page 41 de 126

Ajouter lentement le volume total de la solution SIMPONI

I.V.

au flacon ou au sac

pour perfusion de 100 ml. Remuer doucement.

Avant la perfusion, examiner visuellement les produits médicinaux à usage parentéral à

la recherche de toute particule ou d’une coloration anormale. Ne pas utiliser la solution

si des particules opaques, une coloration anormale ou des corps étrangers sont visibles.

Utiliser uniquement un nécessaire à perfusion doté d’un filtre en ligne stérile apyrogène

et à faible fixation protéinique (dimension des pores : 0,22 μm ou moins). Si une partie

de la solution pour perfusion n’est pas utilisée, ne pas la conserver pour réutilisation.

Ne pas administrer SIMPONI

I.V. en concomitance avec d’autres agents dans la même

tubulure

d’administration

intraveineuse

puisqu’aucune

étude

compatibilité

biochimique et physique de SIMPONI

I.V. avec d’autres agents n’a été réalisée.

Administrer

solution

diluée

perfusion

période

30 minutes

(+/-

10 minutes). La perfusion de la solution diluée doit être complétée dans les 6 heures

suivant la préparation.

Jeter tout produit inutilisé ou déchet conformément aux exigences locales.

SURDOSAGE

La dose maximale tolérée de golimumab n’a pas été établie chez l’humain. Dans le cadre d’une

étude clinique, des doses uniques pouvant atteindre 10 mg/kg ont été administrées par voie

intraveineuse sans qu’on observe d’effet toxique nécessitant de limiter

la dose. En cas de

surdosage, on recommande de surveiller chez le patient d’éventuels signes ou symptômes

d’effets indésirables et d’instaurer sur-le-champ le traitement symptomatique qui s’impose.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le golimumab est un anticorps monoclonal humain qui se lie avec une grande affinité aux

formes bioactives solubles et transmembranaires du TNF humain, formant avec celles-ci

complexes stables qui empêchent le TNF de se fixer à ses récepteurs. Aucune liaison à d’autres

membres de la superfamille de ligands du TNF n’a été observée; plus particulièrement, le

golimumab ne se lie pas à la lymphotoxine humaine ni ne la neutralise. Le TNFα est une protéine

transmembranaire

principalement

synthétisée

monocytes,

macrophages

lymphocytes

activés.

molécules

TNFα

s’associent

entre

elles

pour

former

l’homotrimère bioactif qui est rapidement libéré de la surface cellulaire par protéolyse. La liaison

du TNF à ses récepteurs p55 ou p75 entraîne un regroupement des domaines cytoplasmiques du

récepteur et déclenche le processus de signalisation

. Il a été établi que le TNF est une cytokine

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Page 42 de 126

jouant un rôle de sentinelle clé, produite en réponse à divers stimuli et favorisant ensuite une

réaction inflammatoire par l’activation de la voie apoptotique caspase-dépendante et des facteurs

de transcription nucléaire (NF)-κB et de l’activateur AP-1

. Par ailleurs, de par son rôle dans

l’organisation des cellules immunitaires dans les centres germinatifs, le TNF module également

la réponse immunitaire

. Un taux élevé d’expression du TNF a été associé à des maladies

inflammatoires chroniques, comme la polyarthrite rhumatoïde, et à des spondylarthropathies,

comme le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante; il s’agit d’un important

médiateur de l’inflammation articulaire et des dommages structuraux qui caractérisent

maladies

4, 5, 6, 7

Pharmacodynamie

Non clinique

Il a été démontré que la liaison du golimumab au TNF humain neutralise l’expression induite par le

TNF des

molécules d’adhésion E-sélectine, VCAM-1 et

ICAM-1 à la surface des cellules

humaines endothéliales. Le golimumab a également

inhibé la sécrétion induite par le TNF de

l’interleukine 6 (IL-6), de l’IL-8 et du facteur de stimulation des granulocytes et des macrophages

(GM-CSF) par les cellules endothéliales humaines. Comme d’autres anticorps humains IgG1, le

golimumab peut se lier aux récepteurs Fc et déclencher l’activation du complément.

Toutefois, après l’ajout de complément ou de cellules effectrices, on n’a observé aucune lyse

cellulaire médiée par le golimumab de monocytes humains stimulés par des lipopolysaccharides

(LPS). Par ailleurs, aucune apoptose induite par le golimumab n’a été détectée dans les cellules

mononucléées de sang périphérique humain (PBMC) stimulées par le LPS. L’effet du golimumab

a été testé in vivo sur un modèle expérimental d’arthrite sur des

souris transgéniques qui

exprimaient

le gène du TNF humain. Le traitement par

du golimumab a entraîné un délai

statistiquement significatif quant à l’apparition des symptômes cliniques, comparativement à des

souris non traitées, ainsi qu’une diminution significative des pathologies articulaires.

Clinique

SIMPONI

(golimumab) s’est avéré efficace quant à la modulation de certains marqueurs de

l’inflammation et du métabolisme osseux, toutes indications confondues. Une amélioration des

taux

protéine C

réactive

(CRP)

été

observée

dans

groupes

sous

SIMPONI

comparativement aux groupes sous placebo, et le traitement par SIMPONI

a entraîné une baisse

significative

rapport

valeurs

départ

taux

sériques

d’IL-6,

d’ICAM-1,

métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire

(VEGF),

comparativement

groupe

témoin.

ailleurs,

taux

avaient

significativement diminué chez les patients atteints de PR et de SA, et les taux d’IL-8 avaient

diminué chez les patients atteints de RP. Ces changements ont été observés lors de la première

évaluation (à la semaine 4), après l’administration initiale de SIMPONI

, et se sont maintenus de

manière générale jusqu’à la semaine 14 et/ou 24. SIMPONI

, en association ou non avec du

méthotrexate (MTX), a entraîné des variations significatives à la semaine 4 des taux sériques de

certains marqueurs du métabolisme osseux (élévation des taux d’ostéocalcine et de propeptide

N-terminal du procollagène de type I et baisse du taux de désoxypyridinoline [DPYR]). Toutes

ces variations des biomarqueurs sont associées à une amélioration des processus pathologiques

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Page 43 de 126

caractérisée par une réduction de l’inflammation, une augmentation de la croissance osseuse et

une diminution de la résorption osseuse.

Le traitement par SIMPONI

I.V. administré chez des patients atteints de PR, a entraîné une

baisse, par rapport aux valeurs de départ, des taux d’inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinase-1

(TIMP-1),

métalloprotéinase matricielle-1

(MMP-1),

métalloprotéinase matricielle-3

(MMP-3), de résistine, d’interleukine-6 (IL-6), de protéine inflammatoire des macrophages de

type 1 (MIP-1b), du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), de protéines

amyloïdes sériques A (SAA),

de la protéine S100A12 et de la protéine C réactive à haute

sensibilité (hsCRP). Inversement, une augmentation d’acide phosphatase de type 5 b résistant au

tartrate (TRAP-5b) a été observée par rapport aux valeurs initiales.

Pharmacocinétique

SIMPONI

®

Lorsque SIMPONI

était administré par voie sous-cutanée à des sujets en bonne santé ou à des

patients atteints de PR, le temps médian nécessaire pour atteindre des concentrations sériques

maximales (T

) variait de 2 à 6 jours. La clairance systémique de SIMPONI

a été estimée à

6,9 ± 2,0 ml/jour/kg et son volume de distribution moyen à 115 ± 19 ml/kg chez les sujets en

bonne santé; chez les patients atteints de PR, la clairance systémique de SIMPONI

a été estimée

à 7,6 ± 2,0 ml/jour/kg et son volume de distribution moyen à 151,1 ± 61 ml/kg. Le volume de

distribution de SIMPONI

indique que SIMPONI

est distribué principalement dans l’appareil

circulatoire et la distribution extravasculaire est peu importante. La demi-vie terminale médiane

était estimée à environ 2 semaines chez les sujets en bonne santé et les patients atteints de PR, de

RP, SA ou de CU. À la suite de l’administration sous-cutanée de SIMPONI

chez des patients en

bonne santé, des paramètres pharmacocinétiques ont été obtenus tels que présentés au Tableau 4.

Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques de SIMPONI

®

après une injection unique

par voie sous-cutanée chez des sujets en bonne santé

Paramètres pharmacocinétiques

SIMPONI

®

50 mg

(n = 26)

SIMPONI

®

100 mg

(n = 266)

Concentration sérique maximale observée (C

, µg/ml)

2,7 ± 0,9

6,3 ± 2,9

Temps pour atteindre la C

, jours)

5 (2, 10)

4 (1, 10)

Aire sous la courbe de 0 à l’infini (ASC

, µg·jour/ml)

49,4 ± 15,3

99,7 ± 40,1

Demi-vie terminale (T

, jours)

11 ± 3

12 ± 3

Clairance systémique apparente (CL/F, ml/jour/kg)

17,1 ± 9,0

14,8 ± 5,9

Volume de distribution apparent (V

/F, ml/kg)

252 ± 71

241 ± 100

Les valeurs moyennes ± ÉT sont présentées pour tous les paramètres pharmacocinétiques, à l’exception de la T

, qui est présentée comme

valeur médiane accompagnée du minimum et du maximum.

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Page 44 de 126

Les paramètres pharmacocinétiques de SIMPONI

étaient proportionnels à la dose chez les

patients atteints de PR recevant une dose unique de 0,1 à 10,0 mg/kg par voie intraveineuse. Ces

paramètres étaient également proportionnels à la dose chez les sujets en bonne santé ayant reçu

une dose unique de 50 à 400 mg par voie sous-cutanée, avec une augmentation proportionnelle

des valeurs de la concentration maximale (C

) et de l’aire sous la courbe des concentrations en

fonction du temps (ASC).

L’absorption de SIMPONI

après une injection unique de 100 mg par voie sous-cutanée était

similaire dans le haut du bras, l’abdomen et la cuisse,

et sa biodisponibilité moyenne absolue

était de 51 %. Comme les paramètres pharmacocinétiques de SIMPONI

sont à peu près

proportionnels à la dose après l’administration par voie sous-cutanée, la biodisponibilité absolue

de la dose de 50 ou de 200 mg de SIMPONI

devrait être similaire à celle de la dose de 100 mg.

Lorsqu’on a administré 50 mg de SIMPONI

par voie sous-cutanée à des patients atteints de PR,

de RP ou de SA toutes les quatre semaines, les concentrations sériques avaient atteint l’état

d’équilibre à la semaine 12. Lors du traitement concomitant du méthotrexate avec SIMPONI

50 mg toutes les quatre semaines, la valeur médiane de la concentration sérique minimale à l’état

d’équilibre était d’environ 0,6 µg/ml

chez les patients atteints de PR évolutive, malgré le

traitement par le méthotrexate, d’environ 0,5 µg/ml

chez les patients atteints de RP évolutif et

d’environ 0,6 µg/ml chez les patients atteints de SA. Les patients atteints de PR, de RP ou de SA

n’ont

reçu

méthotrexate

association

avec

SIMPONI

présenté

concentrations minimales à l’état d’équilibre de SIMPONI

inférieures de 30 % environ à celles

obtenues chez ceux qui ont reçu SIMPONI

avec le méthotrexate. L’emploi concomitant du

méthotrexate a réduit la clairance apparente de SIMPONI

de 36 % après l’administration de

SIMPONI

pendant 6 mois chez des patients atteints de PR. Cependant, selon les analyses

pharmacocinétiques de populations, l’emploi concomitant d’anti-inflammatoires non stéroïdiens,

de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine n’a pas semblé pas

avoir d’incidence sur la

clairance apparente de SIMPONI

À l’état d’équilibre, les concentrations sériques minimales moyennes de golimumab chez les

patients atteints de nr-Ax SpA étaient comparables à celles observées chez les patients atteints de

SA après l’administration par voie sous-cutanée de 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines.

Après des doses d’induction de 200 et de 100 mg de SIMPONI

, respectivement aux semaines 0

et 2, et des doses d’entretien de 100 mg de SIMPONI

administrées toutes les 4 semaines par la

suite à des patients atteints de CU, les concentrations sériques de golimumab ont atteint l’état

d’équilibre environ 14 semaines après le début du traitement. Le traitement par une dose de

100 mg de SIMPONI

toutes les 4 semaines pendant la phase d’entretien a engendré une

concentration sérique minimale moyenne à l’état d’équilibre d’environ 1,8 ± 1,1

g/ml.

Les analyses pharmacocinétiques de populations ont montré que la clairance apparente de

SIMPONI

tendait à être plus élevée lorsque le poids corporel

augmentait. Ainsi, les patients

ayant un poids plus important tendent à présenter des concentrations minimales de SIMPONI

inférieures à l’état d’équilibre. Toutefois, pour tous les sous-groupes répartis selon les quartiles

de poids dans les populations atteintes de PR, de RP et de SA, on a observé un bienfait lié au

traitement par le golimumab à 50 mg, et ce, sans différence significative quant à l’efficacité

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Page 45 de 126

clinique parmi ces sous-groupes. Chez les patients atteints de CU, le traitement avec les schémas

posologiques recommandés de SIMPONI

n’a pas entraîné de différence significative quant à

l’efficacité clinique parmi les différents sous-groupes répartis selon le poids, en particulier parmi

les patients recevant la dose d’entretien de 100 mg. Par conséquent, il n’est pas nécessaire

d’ajuster la dose de SIMPONI

en fonction du poids corporel des patients.

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée avec SIMPONI

après

correction en fonction du poids corporel des patients. L’âge des patients adultes n’a pas eu

d’incidence sur les paramètres pharmacocinétiques de SIMPONI

. Les patients de 65 ans et plus

ont présenté un taux de clairance apparente de SIMPONI

comparable à celui des patients de

moins de 65 ans. Aucune différence pharmacocinétique liée à l’origine ethnique n’a été observée

entre des patients de race blanche et asiatiques.

Les concentrations sériques minimales à l’état d’équilibre de SIMPONI

étaient généralement

faibles chez les patients qui ont développé des anticorps anti-SIMPONI

SIMPONI

®

I.V.

Absorption

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de SIMPONI

I.V. de 2 mg/kg,

une C

moyenne de 44,4 ± 11,3

g/ml a été observée chez les patients atteints de PR.

Distribution

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de SIMPONI

I.V. de 2 mg/kg,

le volume moyen de distribution a été estimé à 115 ± 19 ml/kg chez les sujets en bonne santé et à

151 ± 61 ml/kg chez les patients atteints de PR. Le volume de distribution du golimumab indique

golimumab est

distribué

principalement

dans

l’appareil

circulatoire,

distribution

extravasculaire étant limitée.

Élimination

Les voies d’élimination du golimumab n’ont pas été établies.

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de SIMPONI

I.V. de 2 mg/kg,

la clairance systémique du golimumab a été estimée à 6,9 ± 2,0 ml/jour/kg chez les sujets en

bonne santé et à 7,6 ± 2,0 ml/jour/kg chez les patients atteints de PR. La demi-vie terminale

moyenne a été estimée à 12 ± 3 jours chez les sujets en bonne santé et à 14 ± 4 jours chez les

patients atteints de PR.

Dans la PR, le RP et la SA,

les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que

l’administration concomitante de MTX,

d’AINS, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine

(SSZ) n’a pas influencé significativement la clairance du golimumab après son administration

par voie intraveineuse.

Lors de l’administration par voie intraveineuse d’une dose de 2 mg/kg de SIMPONI

I.V. à des

patients

atteints

PR aux

semaines 0 et

4, puis

toutes

8 semaines

suite,

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Page 46 de 126

concentrations

sériques

atteint

l’état

d’équilibre

semaine 12.

Lors

l’utilisation

concomitante

MTX,

traitement

dose

2 mg/kg

golimumab toutes

8 semaines a engendré une valeur médiane de concentration sérique minimale à l’état d’équilibre

d’environ 0,4 ± 0,4

g/ml chez les patients atteints de PR active.

La concentration sérique

minimale moyenne à l’état d’équilibre chez les patients atteints de RP était de 0,7 ± 0,6

g/ml.

La concentration sérique minimale moyenne à l’état d’équilibre chez les patients atteints de SA

était de 0,8 ± 0,6

g/ml.

Les concentrations sériques minimales de golimumab à l’état d’équilibre étaient généralement

faibles chez les patients qui avaient développé des anticorps anti-golimumab.

Aucune étude formelle n’a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale ou hépatique

sur la pharmacocinétique du golimumab.

Linéarité de la dose

La pharmacocinétique du golimumab était plus ou moins proportionnelle à la dose chez les

patients atteints de PR recevant par voie intraveineuse une dose unique allant de 0,1 à 10,0 mg/kg

Effet du poids corporel sur la pharmacocinétique

Après l’administration par voie intraveineuse, les concentrations sériques du golimumab avaient

tendance à être légèrement plus élevées chez les patients dont le poids corporel était plus élevé

que chez les patients dont le poids corporel était plus faible, lorsque la dose de golimumab était

calculée

mg/kg

poids

corporel.

Toutefois,

selon

analyse

pharmacocinétique

populations, aucune différence cliniquement significative n’a été observée en ce qui concerne

l’exposition au golimumab suite à l’administration de 2 mg/kg de SIMPONI

I.V. à des patients

de poids différents.

Populations et états pathologiques particuliers

Patients pédiatriques : L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

/SIMPONI

I.V. n’ont pas été

établies chez les patients pédiatriques âgés de 17 ans et moins.

Personnes âgées : Chez les patients adultes, l’âge n’a pas eu d’incidence sur les paramètres

pharmacocinétiques de SIMPONI

/SIMPONI

I.V. Les patients de 65 ans et plus ont présenté

une clairance apparente de SIMPONI

/SIMPONI

I.V. comparable à celle des patients de moins

de 65 ans.

Sexe : Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée avec SIMPONI

SIMPONI

I.V. après correction en fonction du poids corporel des patients.

Race : Aucune différence pharmacocinétique liée à l’origine ethnique n’a été observée avec

SIMPONI

/SIMPONI

I.V. entre des patients de race blanche et asiatiques.

Insuffisance

hépatique

:

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

n’a

été

étudié

auprès

cette

population de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

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Page 47 de 126

Insuffisance rénale : SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

n’a pas été étudié auprès de cette population

de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver

SIMPONI

/SIMPONI

I.V.

(golimumab)

réfrigérateur,

température

situant entre 2 ºC et 8 ºC (36 ºF et 46 ºF). Garder le produit dans l’emballage d’origine pour le

protéger de la lumière jusqu’à son utilisation. Ne pas congeler. Ne pas agiter.

SIMPONI

/SIMPONI

I.V. peut être conservé dans sa boîte d’origine à température ambiante,

jusqu’à 25 °C [77 °F] maximum, pour une période unique allant jusqu’à 30 jours, après quoi il ne

doit pas être remis au réfrigérateur. Une fois sorti du réfrigérateur, la date de péremption du

produit non réfrigéré doit être inscrite sur la boîte. SIMPONI

/SIMPONI

I.V. doit être conservé

à l’abri de la lumière.

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

Une fois que la solution de SIMPONI

I.V.

a été diluée, elle doit être conservée à température

ambiante, à l’abri de la lumière, et la perfusion doit être administrée dans les 6 heures suivant la

préparation.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

SIMPONI

®

Voir la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR, UTILISATION

APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT pour des instructions complètes sur l’utilisation, la

manipulation et la mise au rebut de l’auto-injecteur et de la seringue préremplie.

SIMPONI

®

I.V.

Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration, pour des instructions

complètes sur l’utilisation, la manipulation et la mise au rebut de la fiole.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

SIMPONI

®

SIMPONI

(golimumab) est offert en solution stérile à usage unique dans une seringue en verre

de type 1 munie d’une aiguille fixe en acier inoxydable. La seringue est renfermée dans un auto-

injecteur à usage unique ou elle est munie d’un dispositif de protection passif. Pour empêcher

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Page 48 de 126

que la solution ne s’écoule par l’aiguille et pour protéger l’aiguille durant sa manipulation avant

l’administration du médicament, la seringue est munie d’un bouchon enrobé et l’aiguille est

recouverte d’un embout protecteur d’aiguille. L’aiguille fixe est une aiguille 27G à 5 biseaux,

d’un demi-pouce, en acier inoxydable. Les embouts protecteurs d’aiguille sont fabriqués à partir

d’un

caoutchouc

naturel

contenant

latex

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Réactions allergiques, Sensibilité au latex).

Chaque

SIMPONI

contient

100 mg de

golimumab,

0,87 mg de

L-histidine

chlorhydrate de L-histidine, 41,0 mg de sorbitol, 0,15 mg de polysorbate 80 et de l’eau pour

préparations injectables. SIMPONI

est offert en deux concentrations : 50 mg de golimumab

dans 0,5 ml et 100 mg de golimumab dans 1 ml.

Auto-injecteur

Chaque auto-injecteur à usage unique de 50 mg contient 50 mg de golimumab dans un

volume de 0,5 ml.

Chaque auto-injecteur à usage unique de 100 mg contient 100 mg de golimumab dans un

volume de 1 ml.

SIMPONI

est offert en solution stérile dans une seringue en verre de type 1 munie d’une

aiguille fixe en acier inoxydable. Cette seringue est renfermée dans un auto-injecteur à usage

unique. Les embouts protecteurs d’aiguille sont fabriqués à partir d’un caoutchouc naturel sec

qui contient du latex (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions allergiques,

Sensibilité au latex). SIMPONI

est offert en boîtes de 1 auto-injecteur.

Seringue préremplie

Chaque seringue préremplie à usage unique de 50 mg contient 50 mg de golimumab dans un

volume de 0,5 ml.

Chaque seringue préremplie à usage unique de 100 mg contient 100 mg de golimumab dans

un volume de 1 ml.

SIMPONI

est offert en solution stérile dans une seringue en verre de type 1 munie d’une

aiguille fixe en acier inoxydable. Les embouts protecteurs d’aiguille sont fabriqués à partir d’un

caoutchouc naturel sec qui contient du latex (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Réactions allergiques, Sensibilité au latex).

SIMPONI

est offert en boîtes de 1 seringue préremplie.

SIMPONI

se présente dans un emballage en carton à utilisation unique.

SIMPONI

®

I.V.

SIMPONI

I.V. (golimumab) est offert en solution stérile pour perfusion intraveineuse dans une

fiole à usage unique de 4 ml (50 mg - 12,5 mg/ml).

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Page 49 de 126

SIMPONI

I.V. ne renferme aucun agent de conservation. La solution est incolore à jaune pâle et

son pH est d’environ 5,5. Chaque fiole de 4 ml de SIMPONI

I.V. contient 50 mg de

golimumab, 1,14 mg de L-histidine et 6,42 mg de monochlorhydrate monohydraté de

L-histidine, 180 mg de sorbitol, 0,6 mg de polysorbate 80, et de l’eau pour préparations

injectables.

SIMPONI

I.V. se présente dans un emballage en carton à utilisation unique.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

golimumab

Nom chimique :

Ne s’applique pas. Le golimumab n’est pas une substance

chimique.

s’agit

d’un

anticorps

monoclonal IgG1қ

humain

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Le golimumab est un anticorps monoclonal IgG1қ humain

qui possède de multiples glycoformes

et dont la masse

moléculaire

prédite

situe

entre

149 802

et 151 064 daltons.

Formule développée :

Human Fv = Fragment variable humain

Human Fcy1 = Fcy1 humain

Propriétés physicochimiques :

SIMPONI

(golimumab) ne renferme aucun agent de

conservation. La solution est transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle,

et son pH est d’environ 5,5. Chaque ml de SIMPONI

contient 100 mg de golimumab,

0,87 mg de L-histidine et de chlorhydrate de L-histidine, 41,0 mg de sorbitol, 0,15 mg de

polysorbate 80 et de l’eau pour préparations injectables. SIMPONI

est offert en deux

concentrations : 50 mg de golimumab dans 0,5 ml

et 100 mg de golimumab dans 1 ml.

SIMPONI

I.V.

ne renferme aucun agent de conservation. La solution est transparente,

incolore à jaune pâle, et son pH est d’environ 5,5.

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Caractéristiques du produit

SIMPONI

/SIMPONI

I.V. est un anticorps monoclonal IgG1қ humain qui possède de multiples

glycoformes et dont la masse moléculaire prédite se situe entre 149 802 et 151 064 daltons.

SIMPONI

/SIMPONI

I.V. est produit à partir d’une lignée cellulaire recombinante cultivée en

perfusion continue et est purifié en plusieurs étapes comprenant des procédés d’inactivation et

d’élimination des virus.

ÉTUDES CLINIQUES

SIMPONI

®

Polyarthrite rhumatoïde

Données démographiques et méthodologie des études

L’efficacité et l’innocuité de SIMPONI

(golimumab) ont été évaluées dans le cadre de 3 études

cliniques multicentriques randomisées,

à double insu et contrôlées par placebo comportant plus

de 1 500 sujets âgés de 18 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive d’intensité

modérée à grave selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) depuis au

moins

3 mois

avant

phase

sélection

(Tableau 5).

sujets

présentaient

moins

4 articulations enflées et 4 articulations sensibles. SIMPONI

a été administré par voie sous-

cutanée à raison de 50 mg ou de 100 mg, avec ou sans MTX, toutes les 4 semaines.

Tableau 5 : Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant l’innocuité et

l’efficacité chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR)

N

o

de l’étude

Méthodologie

Posologie : voie

d’administration

et durée

a

Sujets (n)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

(% de

femmes)

Étude 1 sur la

PR (GO-

FORWARD

Multicentrique,

randomisée, à double

insu et contrôlée par

placebo

SIMPONI

50 mg ou à 100 mg

par voie s.-c. aux

4 semaines durant

une période

maximale de

24 semaines

SIMPONI

Placebo

50,4 ± 11,36

(18 à 79)

80,6 %

Étude 2 sur la

PR (GO-

AFTER)

Multicentrique,

randomisée, à double

insu et contrôlée par

placebo

SIMPONI

50 mg ou à 100 mg

par voie s.-c. aux

4 semaines durant

une période

maximale de

24 semaines

SIMPONI

Placebo

54,1 ± 12,27

(23 à 83)

79,6 %

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Page 52 de 126

Étude 3 sur la

PR (GO-

BEFORE)

Multicentrique,

randomisée, à double

insu et contrôlée par

placebo

SIMPONI

50 mg ou à 100 mg

par voie s.-c. aux

4 semaines durant

une période

maximale de

52 semaines

SIMPONI

Placebo

49,5 ± 12,28

(18 à 85)

82,9 %

Durée de la phase contrôlée

Étude 1 sur la PR (GO-FORWARD) : Polyarthrite rhumatoïde évolutive malgré la prise de

MTX

L’étude 1 sur la PR (GO-FORWARD) a été menée auprès de 444 sujets atteints de polyarthrite

rhumatoïde évolutive, malgré la prise d’une dose stable d’au moins 15 mg/semaine de MTX, et

n’ayant

jamais été traités au moyen d’un agent anti-TNF. Les sujets ont été randomisés pour

recevoir soit un placebo + MTX (n = 133), soit SIMPONI

à 50 mg + MTX (n = 89), soit

SIMPONI

à 100 mg + MTX (n = 89), soit SIMPONI

à 100 mg en monothérapie + placebo

(n = 133). Les paramètres conjoints d’évaluation principaux étaient le pourcentage de sujets

ayant

obtenu

réponse ACR20 à

semaine 14

amélioration

résultats

Questionnaire d’évaluation de l’état de la santé (HAQ) à la semaine 24 par rapport aux valeurs

initiales. Parmi les principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait la variation du

score vdH-S (van der Heijde-modified Sharp) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la

réponse

(déterminée

taux

protéine

réactive)

semaine 14,

réponse ACR20 à la semaine 24 et une amélioration des résultats au questionnaire HAQ à la

semaine 14 par rapport aux valeurs initiales. Tous les patients qui recevaient le placebo + MTX

ont commencé à recevoir SIMPONI

à 50 mg + MTX après la semaine 24, mais l’étude est

demeurée à l’insu jusqu’à ce que tous les patients aient terminé 52 semaines de traitement. À la

semaine 52, les patients ont commencé la phase de prolongation à long terme et la dose pouvait

alors être augmentée à 100 mg, à la discrétion de l’investigateur, chez les patients qui recevaient

SIMPONI

à 50 mg.

Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la

dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 131 (29,5 %) des sujets traités ont

arrêté l’agent à l’étude. Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et

analysées.

cours

période

allant

jusqu’à la

semaine 252,

moment

dernière

administration programmée de l’agent à l’étude, 29 (32,6 %) des sujets traités,

initialement

randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose autorisée de

golimumab à 50 mg une fois par mois.

Étude 2 sur la PR (GO-AFTER) : Polyarthrite rhumatoïde évolutive déjà traitée au moyen

d’agents anti-TNFα

L’étude 2 sur la PR (GO-AFTER) a été menée auprès de 445 sujets qui avaient déjà reçu un ou

plusieurs agents anti-TNF, soit l’adalimumab, l’étanercept ou l’infliximab, sans présenter de

réaction indésirable grave. Parmi les raisons ayant mené à l’interruption du traitement antérieur par

les agents anti-TNF, on comptait le manque d’efficacité (59 %), l’intolérance (17 %) et/ou des

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Page 53 de 126

raisons autres que l’innocuité et l’efficacité (39 %). Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit

un placebo (n = 150), soit SIMPONI

à 50 mg (n = 147), soit SIMPONI

à 100 mg (n = 148). Les

sujets ont pu poursuivre leur traitement

concomitant

aux ARMM par le MTX, la sulfasalazine

(SSZ) et/ou l’hydroxychloroquine (HCQ) durant l’étude. L’utilisation d’autres ARMM, y compris

les agents cytotoxiques et les autres agents biologiques, était interdite. Le paramètre d’évaluation

principal était le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14. Parmi les

principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait l’obtention d’une réponse ACR50 à

la semaine 14, la réponse DAS28 (déterminée selon le taux de protéine C réactive) à la semaine 14,

la réponse ACR20 à la semaine 24 et une amélioration des résultats au questionnaire HAQ à la

semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252,

moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 276 (60,1 %) des sujets

traités ont

arrêté l’agent à l’étude.

Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la

semaine 256 et analysées. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la

dernière

administration

programmée

l’agent

l’étude,

(14,3 %)

sujets

traités,

initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose

autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois.

Étude 3 sur la PR (GO-BEFORE) : Polyarthrite rhumatoïde évolutive jamais traitée par le

MTX

L’étude 3 sur la PR (GO-BEFORE) a été menée auprès de 637 sujets atteints de polyarthrite

rhumatoïde évolutive qui n’avaient jamais reçu de MTX et qui n’avaient

jamais été traités au

moyen d’agents anti-TNF. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo + MTX

(n = 160),

soit

SIMPONI

50 mg + MTX

(n = 159),

soit

SIMPONI

100 mg + MTX

(n = 159), soit SIMPONI

à 100 mg en monothérapie + placebo (n = 159). Chez les sujets qui

ont reçu du MTX, cette substance a été administrée à raison de 10 mg/sem. à compter de la

semaine 0 puis augmentée à 20 mg/sem. à partir de la semaine 8. Les principaux paramètres

conjoints d’évaluation étaient le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR50 à la

semaine 24 et la variation du score vdH-S à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales. Parmi

les principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait

la variation des résultats au

questionnaire

HAQ à

semaine 52

rapport

valeurs

initiales,

l’obtention

d’une

réponse ACR20 à la semaine 24,

la variation du score vdH-S à la semaine 52 par rapport aux

valeurs initiales,

chez les sujets dont le taux de protéine C réactive était anormal au départ et le

pourcentage de sujets présentant un taux anormal de protéine C réactive au départ qui ont obtenu

une réponse ACR50 à la semaine 24. À la semaine 52, les patients ont commencé la phase de

prolongation à long terme, au cours de laquelle les patients qui recevaient le placebo + MTX et

dont au moins une articulation était sensible ou enflée sont passés à SIMPONI

à 50 mg + MTX.

La dose pouvait être augmentée à 100 mg, à la discrétion de l’investigateur, chez les patients qui

recevaient SIMPONI

à 50 mg. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de

la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 215 (33,9 %) des sujets traités ont

arrêté l’agent à l’étude. Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et

analysées. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, 62 (39 %) des sujets traités,

initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose

autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois.

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Page 54 de 126

Résultats des études

Réduction des signes et des symptômes

En général, aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée pour ce qui est

des mesures d’efficacité entre les schémas posologiques de SIMPONI

à 50 mg ou à 100 mg

durant chacune des études de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. La dose des patients

participant à l’étude de prolongation à long terme pouvait

être modifiée, à la discrétion du

médecin de l’étude.

Étude 1 sur la PR (GO-FORWARD)

Chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive malgré la prise de MTX, le

traitement par SIMPONI

a donné lieu à une amélioration sur le plan des signes et des

symptômes, comme le démontre le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la

semaine 14. Le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 était significativement

plus élevé dans le groupe SIMPONI

à 50 mg + MTX que dans le groupe placebo + MTX

(p ≤ 0,001) aux semaines 14 et 24. Le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR50 et

une réponse ACR70 était également plus important dans le groupe SIMPONI

à 50 mg + MTX

que dans le groupe placebo + MTX aux semaines 14 et 24 (Tableau 6).

Lorsque les réponses ACR20 ont été considérées en fonction du temps, une amélioration a été

constatée dès la première évaluation (semaine 4) suivant la première administration du traitement

composé de SIMPONI

à 50 mg + MTX, et cette amélioration a été maintenue jusqu’à la

semaine 24 (Figure 1).

Figure 1 :

Étude 1 sur la PR – Pourcentage de sujets qui ont obtenu une réponse ACR20

jusqu’à la semaine 24; sujets randomisés pour recevoir soit un placebo + MTX,

soit SIMPONI

®

à 50 mg + MTX

% de répondeurs ACR20

Temps (semaines)

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Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse DAS28 aux semaines 14 et 24 était

respectivement de 72 % et de 73 % chez les patients traités par SIMPONI

à 50 mg + MTX,

comparativement à 50 % et 42 % chez les patients sous placebo + MTX. La rémission (définie

par une cote DAS28 < 2,6) a été observée à la semaine 24 chez 27 % des patients traités par

SIMPONI

à 50 mg + MTX et chez 7 % des patients sous placebo + MTX.

Tableau 6 : Étude 1 sur la PR – Pourcentage de sujets atteints de PR ayant obtenu une

réponse ACR aux semaines 14 et 24

Placebo + MTX

(n = 133)

a

SIMPONI

à 50 mg + MTX*

(n = 89)

a

% de répondeurs ACR20

Semaine 14

33 %

55 %

Semaine 24

28 %

60 %

% de répondeurs ACR50

Semaine 14

10 %

35 %

Semaine 24

14 %

37 %

% de répondeurs ACR70

Semaine 14

14 %

Semaine 24

20 %

*p

0,001 pour toutes les comparaisons, à l’exception de la réponse ACR70 à la semaine 14; p = 0,008

n correspond au nombre de sujets randomisés; le nombre réel de sujets évaluables pour chaque paramètre d’évaluation peut varier selon

le moment.

La réponse ACR20 (Felson et coll., 1995) correspond à :

1. Amélioration

20 % sur le plan du nombre d’articulations enflées (66 articulations) et du nombre d’articulations sensibles

(68 articulations);

2. Amélioration

20 % des résultats de 3 des 5 évaluations ci-dessous.

Évaluation de l’intensité de la douleur par le sujet sur une échelle visuelle analogue de 0 à 10 cm (0 = aucune douleur et

10 = la pire des douleurs)

Évaluation générale de l’activité de la maladie par le sujet sur une échelle visuelle analogue de 0 à 10 cm (activité très faible à

activité très importante)

Évaluation générale de l’activité de la maladie par le médecin sur une échelle visuelle analogue de 0 à 10 cm (absence

d’activité arthritique à activité arthritique extrême)

Évaluation de la fonction physique par le sujet, telle que mesurée à l’aide du questionnaire HAQ, sur une échelle de 0 à 3

(exercice réalisé sans difficulté/exercice impossible à réaliser)

Taux de protéine C réactive

Les réponses ACR50 et ACR70 correspondent à une amélioration

50 % ou

70 % des points 1 et 2 susmentionnés.

Des 89 patients randomisés pour recevoir SIMPONI

à 50 mg + MTX, 70 d’entre eux prenaient

toujours SIMPONI

à 50 mg + MTX à la semaine 52. De ces 70 patients, 64 (91 %) et 43 (61 %)

ont obtenu une réponse DAS28 et une rémission DAS28,

respectivement. À la semaine 104,

patients prenaient toujours SIMPONI

à 50 mg + MTX. De ces 48 patients, 40 (83 %), 33

(69 %) et 24 (50 %) ont obtenu les réponses ACR20, 50 et 70, respectivement.

Durant l’étude de prolongation à long terme, parmi les patients initialement randomisés pour

recevoir SIMPONI

à 50 mg, 29 d’entre eux ont reçu uniquement un traitement composé de

SIMPONI

à 50 mg + MTX jusqu’à la semaine 252. Parmi ceux-ci, 26 (89,7 %) ont montré une

réponse ACR 20 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

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traitement

composé

SIMPONI

50 mg + MTX

également

donné

lieu

amélioration significativement plus importante de chacune des composantes de la cote ACR,

comparativement au traitement composé d’un placebo + du MTX (Tableau 7).

Tableau 7 : Étude 1 sur la PR – Pourcentage d’amélioration des composantes de la cote ACR

aux semaines 14 et 24; sujets randomisés

Placebo + MTX

(n = 133)

a

SIMPONI

®

à 50 mg + MTX*

(n = 89)

a

Nombre d’articulations enflées

Valeurs initiales (médiane)

12,0

13,0

Semaine 14

38 %

62 %

Semaine 24

32 %

72 %

Nombre d’articulations sensibles

Valeurs initiales (médiane)

21,0

26,0

Semaine 14

30 %

60 %

Semaine 24

21 %

62 %

Évaluation de la douleur par le sujet

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

18 %

55 %

Semaine 24

15 %

50 %

Évaluation globale de l’activité de la maladie par le

sujet

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

15 %

45 %

Semaine 24

17 %

48 %

Évaluation globale de l’activité de la maladie par le

médecin

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

35 %

55 %

Semaine 24

39 %

62 %

Résultat au questionnaire HAQ

Valeurs initiales (médiane)

1,25

1,38

Semaine 14

10 %

29 %

Semaine 24

31 %

Taux de protéine C réactive (mg/dl)

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

44 %

Semaine 24

39 %

*p

0,001 pour toutes les comparaisons

n correspond au nombre de sujets randomisés; le nombre réel de sujets évaluables pour chaque paramètre d’évaluation peut varier selon le moment.

Nombre d’articulations enflées : Le nombre d’articulations enflées (0-66) a été compté.

Nombre d’articulations sensibles : Le nombre d’articulations sensibles (0-68) a été compté.

Évaluation de la douleur par le sujet : On a demandé aux sujets de déterminer la valeur moyenne de la douleur ressentie au cours de la semaine

précédente sur une échelle visuelle analogue. L’échelle variait entre 0 cm (aucune douleur) et 10 cm (la pire des douleurs).

Évaluation globale de l’activité de la maladie faite par le sujet : Les sujets ont évalué globalement l’activité de la maladie sur une échelle visuelle

analogue. L’échelle variait entre 0 cm (activité très faible) et 10 cm (activité très importante).

Évaluation globale de l’activité de la maladie faite par le médecin : Les médecins ont évalué globalement l’activité de la maladie sur une échelle

visuelle analogue. L’échelle variait entre 0 cm (aucune activité arthritique) et 10 cm (activité arthritique extrême).

HAQ : L’indice d’incapacité du Questionnaire d’évaluation de l’état de santé HAQ évalue le degré de difficulté dans 8 domaines fonctionnels (s’habiller, se

lever, manger, marcher, se laver, atteindre des objets, tenir des objets et réaliser des activités de la vie quotidienne). Une amélioration des résultats au HAQ

(intervalle de 0-3) a été calculée de sorte que les valeurs positives indiquent une amélioration (c.-à-d. moins d’incapacité) et les valeurs négatives, une

détérioration.

Taux de protéine C réactive : (fourchette normale de 0,0 à 0,60 mg/dl)

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Étude 2 sur la PR (GO-AFTER)

Le traitement par SIMPONI

à 50 mg chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde

évolutive ayant déjà reçu des agents anti-TNF a donné lieu à une amélioration significative sur le

plan des signes et des symptômes, amélioration démontrée par des réponses ACR20, ACR50 et

ACR70 obtenues aux semaines 14 et 24 (Tableau 8).

Lorsque les réponses ACR20 ont été considérées en fonction du temps, une amélioration a été

constatée dès la première évaluation (semaine 4) suivant l’instauration du traitement composé de

SIMPONI

à 50 mg + ARMM (MTX, SSZ et/ou HCQ), et cette amélioration s’est

maintenue

jusqu’à la semaine 24.

Tableau 8 : Étude 2 sur la PR – Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse

ACR aux semaines 14 et 24

Placebo

± ARMM

a

(n = 150)

b

SIMPONI

®

50 mg ± ARMM

a

(n = 147)

b

valeur p

% de répondeurs ACR20

Semaine 14

18 %

35 %

0,001

Semaine 24

16 %

31 %

0,002

% de répondeurs ACR50

Semaine 14

15 %

0,021

Semaine 24

16 %

< 0,001

% de répondeurs ACR70

Semaine 14

10 %

0,005

Semaine 24

0,009

Les ARMM utilisés dans le cadre de l’étude 2 sur la PR étaient le MTX, l’HCQ et/ou la SSZ (environ 68 %, 8 % et 5 % des

patients ont reçu le MTX, l’HCQ et la SSZ, respectivement).

n correspond au nombre de sujets randomisés; le nombre réel de sujets évaluables pour chaque paramètre d’évaluation peut

varier selon le moment.

Durant l’étude de prolongation à long terme, parmi les patients initialement randomisés pour

recevoir SIMPONI

à 50 mg, 21 d’entre eux ont reçu uniquement un traitement par SIMPONI

à 50 mg jusqu’à la semaine 252. Parmi ceux-ci, 12 (57,1 %) ont montré une réponse ACR 20 à la

dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

Le Tableau 9 indique le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20, selon la raison

donnée pour l’interruption du ou des traitements par les agents anti-TNF suivis avant l’étude.

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Tableau 9 : Étude 2 sur la PR – Pourcentage de sujets ayant obtenu une

réponse ACR20 (sujets répartis selon la raison donnée pour avoir cessé

le traitement par un ou plusieurs agents anti-TNF suivi avant l’étude)

Placebo ± ARMM

b

SIMPONI

®

à

50 mg

± ARMM

b

Sujets ayant obtenu une réponse ACR20

Manque d’efficacité (% des répondeurs)

Semaine 14

18 %

35 %*

Semaine 24

16 %

29 %*

Intolérance (% des répondeurs)

Semaine 14

17 %

32 %

Semaine 24

25 %

37 %

Autres (% des répondeurs)

Semaine 14

23 %

38 %

Semaine 24

21 %

35 %

Sujets qui avaient déjà reçu l’adalimumab, l’étanercept ou l’infliximab. Les sujets devaient expliquer pourquoi ils avaient

interrompu chaque traitement anti-TNF reçu avant le début de l’étude.

b Les

ARMM utilisés dans le cadre de l’étude 2 sur la PR étaient le MTX, l’HCQ et/ou la SSZ (environ 68 %, 8 % et 5 % des

patients ont reçu le MTX, l’HCQ et la SSZ, respectivement).

* p < 0,05

Les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg ont également connu une amélioration significativement

plus importante de chaque composante de la cote ACR, comparativement aux sujets du groupe

placebo. À la semaine 14, le nombre d’articulations enflées a diminué de 44 % chez les sujets du

groupe SIMPONI

à 50 mg et de 20 % chez les sujets du groupe placebo. À la semaine 24, ces

baisses étaient de 33 % et de 1 %, respectivement. L’amélioration des articulations sensibles à la

semaine 14 était de 34 % chez les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg et de 6 % chez les sujets

du groupe placebo. À la semaine 24, ces améliorations étaient de 29 % et de -7 %, respectivement.

Les évaluations par les sujets et par les médecins ainsi que les résultats au questionnaire HAQ ont

également été marquées par une amélioration significative aux semaines 14 et 24 chez les sujets du

groupe SIMPONI

à 50 mg comparativement au groupe placebo. À la semaine 14, les sujets du

groupe SIMPONI

à 50 mg ont connu une amélioration de 37 % du taux de la protéine C réactive,

comparativement à 0 % chez les sujets du groupe placebo, et à la semaine 24, cette amélioration

était de 15 % et de 0 %, respectivement.

Le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse DAS28 (selon le taux de protéine C réactive) était

significativement plus élevé chez les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg que chez les sujets du

groupe placebo à la semaine 14 (56 % comparativement à 27 %; p < 0,001) et à la semaine 24 (45 %

comparativement à 21 %; p < 0,001).

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Étude 3 sur la PR (GO-BEFORE)

Cette étude a été menée auprès de sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui

n’avaient jamais reçu de MTX ni d’agent anti-TNF. Le paramètre conjoint d’évaluation principal

était le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR50 à la semaine 24. Le pourcentage

de sujets randomisés au groupe SIMPONI

+ MTX qui ont obtenu une réponse ACR50 n’était

pas statistiquement significatif comparativement aux sujets sous MTX plus placebo (38,4 % p/r à

29,4 %, p = 0,053). Le pourcentage de sujets qui ont obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24

(principal paramètre d’évaluation secondaire) était de 62 % chez les sujets sous SIMPONI

50 mg + MTX, comparativement à 49 % chez les sujets sous placebo + MTX.

À la semaine 52, 60 % et 42 % des patients qui prenaient SIMPONI

à 50 mg + MTX ont obtenu

des réponses ACR20 et ACR50, respectivement, comparativement à 52 % et 36 % de ceux qui

prenaient le MTX seul.

À la semaine 52,

15 % des patients du groupe SIMPONI

à 50 mg + MTX ont obtenu une

réponse clinique majeure, définie par le maintien d’une réponse ACR70 de façon continue

pendant 6 mois, comparativement à 7 % des patients du groupe placebo + MTX.

Durant l’étude de prolongation à long terme, parmi les patients initialement randomisés pour

recevoir SIMPONI

à 50 mg, 62 d’entre eux ont reçu uniquement

un traitement composé de

SIMPONI

à 50 mg + MTX jusqu’à la semaine 252. Parmi ceux-ci, 45 (72,6 %) ont montré une

réponse ACR 50 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

Réponse radiographique

Étude 3 sur la PR (GO-BEFORE)

Dans l’étude GO-BEFORE, la variation par rapport au départ

du score vdH-S (score mixte

d’évaluation des dommages structuraux mesuré à la radiographie par le nombre et la taille des

érosions articulaires et le degré de pincement

de l’interligne articulaire [PIA]

au niveau des

mains/poignets et des pieds) a été utilisée pour évaluer l’ampleur des dommages structuraux. Les

principaux résultats radiographiques notés à la semaine 52 dans le groupe SIMPONI

à 50 mg

sont présentés au Tableau 10.

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Tableau 10 : Changements notés à la radiographie à la semaine 52 par rapport aux

valeurs initiales dans l’étude GO-BEFORE

Changements par

rapport valeurs

initiales

Placebo + MTX

n = 160

SIMPONI

®

à 50 mg +

MTX

n = 159

Différence médiane

(IC à 95 %)

a

Valeur p*

Score vdH-S total

Moyenne ± ÉT

1,4 ± 4,6

0,7 ± 5,2

Médiane (fourchette)

0 (-9,0 à 35,0)

0 (-12,4 à 56,9)

0 (0,0 à 0,5)

0,015

Cote d’érosion

Moyenne ± ÉT

0,8 ± 2,8

0,4 ± 3,0

Médiane (fourchette)

0 (-5,5 à 23,0)

0 (-12,4 à 31,9)

Cote PIA

Moyenne ± ÉT

0,6 ± 2,7

0,3 ± 2,5

Médiane (fourchette)

0 (-3,5 à 25,9)

0 (-2,5 à 25,0)

* Valeur p selon le test de van der Waerden.

La différence médiane et son IC à 95 % ont été évalués par la méthode de Hodges-Lehman.

À la semaine 52, 74 % des patients du groupe SIMPONI

à 50 mg + MTX ne présentaient

aucune progression des dommages structuraux, définie par une variation ≤ 0 du score vdH-S

total par rapport aux valeurs initiales comparativement à 58 % des patients du groupe MTX +

placebo.

Améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé

Étude 1 sur la PR (GO-FORWARD)

Les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg ont présenté une amélioration de l’indice d’incapacité

Questionnaire

d’évaluation

l’état

santé

HAQ significativement

plus

importante

(p < 0,001) que les sujets du groupe placebo à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 0,42 ± 0,50 p/r à

0,16 ± 0,49) et à la semaine 24 (moyenne ± ÉT :

0,47 ± 0,55 p/r à 0,13 ± 0,58). Des 89 sujets

randomisés pour recevoir SIMPONI

à 50 mg + MTX, 48 suivaient toujours ce traitement à la

semaine 104. L’amélioration moyenne (± ÉT) des résultats au questionnaire HAQ par rapport

aux valeurs initiales était de 0,67 ± 0,64 chez les patients qui recevaient SIMPONI

à 50 mg +

MTX. À la semaine 24, 47 patients sous SIMPONI

à 50 mg + MTX (53,4 %) présentaient une

amélioration ≥ 0,3 unité au questionnaire HAQ comparativement

à 43 patients sous placebo +

MTX (33,9 %).

semaine 104,

l’amélioration ≥ 0,3 unité

questionnaire

HAQ s’est

maintenue chez 40 des 47 patients traités par SIMPONI

à 50 mg + MTX (85 %).

Comparativement aux valeurs de départ, les sujets sous SIMPONI

à 50 mg ont présenté une

amélioration significativement plus importante (p < 0,001) que les sujets sous placebo en ce qui a

trait à la composante physique de la cote SF-36 à la semaine 14 (variation moyenne ± ÉT :

8,0 ± 7,2 p/r à 2,4 ± 7,8 respectivement) et à la semaine 24 (variation moyenne ± ÉT : 8,3 ± 8,3

p/r à 2,5 ± 8,1). À la semaine 104, l’amélioration moyenne (± ÉT)

par rapport aux valeurs

initiales de la composante physique de la cote SF-36 était de 11,0 ± 9,7 chez les patients traités

par SIMPONI

à 50 mg + MTX (n = 48).

Comparativement aux valeurs de départ, les sujets sous SIMPONI

à 50 mg ont présenté une

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amélioration significativement plus importante (p < 0,001) que les sujets sous placebo en ce qui a

trait à la cote FACIT-F à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 7,58 ± 8,93 p/r à 2,27 ± 9,24) et à la

semaine 24 (moyenne ± ÉT : 7,30 ± 8,65 p/r à 2,16 ± 9,53).

Étude 2 sur la polyarthrite rhumatoïde (GO-AFTER)

La variation moyenne par rapport au départ des résultats au questionnaire HAQ à la semaine 24

était de 0,23 ± 0,50 chez les sujets sous SIMPONI

à 50 mg comparativement à 0,03 ± 0,50 chez

les sujets sous placebo (p < 0,001).

La variation moyenne (± ÉT) par rapport aux valeurs de départ de la cote FACIT-F à la

semaine 14 était de 6,02 ± 10,14 chez les sujets sous SIMPONI

à 50 mg comparativement à

2,16 ± 9,74 chez les sujets sous placebo (p = 0,001).

Rhumatisme psoriasique

Données démographiques et méthodologie de l’étude

L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

ont été évaluées dans le cadre d’une étude sur le

rhumatisme psoriasique (GO-REVEAL), étude multicentrique randomisé, à double insu et

contrôlée par placebo (jusqu’à la semaine 24) portant sur l’administration du traitement par

SIMPONI

50 mg

100 mg

injection

sous-cutanée

toutes

4 semaines

chez

405 sujets adultes atteints de rhumatisme psoriasique évolutif (Tableau 11). Tous les patients qui

avaient été randomisés au groupe placebo ont reçu SIMPONI

à 50 mg après la semaine 24,

mais l’étude est demeurée à double insu jusqu’à ce que tous les patients aient terminé 52

semaines de traitement. À la semaine 52, les patients commençaient la phase de prolongation à

long terme, au cours de laquelle la dose pouvait être portée à 100 mg à la discrétion de

l’investigateur chez les patients qui recevaient SIMPONI

à 50 mg.

Un traitement concomitant

par un ARMM (y compris le MTX), un corticostéroïde ou un AINS pouvait en outre être ajouté à

la discrétion de l’investigateur. Les sujets choisis pour l’étude étaient des hommes et des femmes

ayant reçu un diagnostic de rhumatisme psoriasique depuis au moins 6 mois et présentant une

lésion psoriasique cutanée d’au moins 2 cm de diamètre. Les sujets devaient également présenter

une forme évolutive de la maladie, et au moins 3 articulations enflées et 3 articulations sensibles

malgré la prise d’un ARMM ou d’un AINS. Parmi les sujets sélectionnés, on comptait des

patients atteints de tous les sous-types de rhumatisme psoriasique, soit l’arthrite polyarticulaire

sans nodules rhumatoïdes (43 %), l’arthrite périphérique asymétrique (30 %), l’arthrite des

articulations

interphalangiennes

distales

(15 %),

spondylarthrite

accompagnée

d’arthrite

périphérique (11 %) et l’arthrite mutilante (1 %).

Les sujets de l’étude ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 113), soit SIMPONI

à 50 mg (n = 146), soit SIMPONI

à 100 mg (n = 146). Les principaux paramètres conjoints

d’évaluation étaient le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14 et

la variation de la cote vdH-S totale modifiée pour le RP à la semaine 24 par rapport aux valeurs

initiales.

Parmi les principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait le pourcentage

sujets

ayant

obtenu

réponse ACR20

semaine 24,

l’obtention

d’une

réponse

PASI (Psoriasis Area Severity Index) 75 à la semaine 14 dans un sous-ensemble de sujets

présentant une atteinte psoriasique cutanée sur ≥ 3 % de la surface corporelle au début de l’étude,

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Page 62 de 126

une amélioration au questionnaire HAQ à la semaine 24 et une variation de la composante

physique du score SF-36 à la semaine 14, comparativement aux valeurs initiales. Au cours de la

période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de

l’agent à l’étude, 126 (31,1 %) des sujets randomisés ont arrêté l’agent à l’étude. Les données sur

l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et analysées. Au cours de la période allant

jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude,

43 (29,4 %) des sujets traités, initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont

reçu en continu la dose autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois.

Tableau 11 : Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant l’innocuité et

l’efficacité chez des sujets atteints de RP

Étude

Méthodologie

Posologie : voie

d’administration et

durée

Sujets

(n)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

(% de femmes)

RP

(GO-

REVEAL)

Multicentrique,

randomisée, à double

insu et contrôlée par

placebo

SIMPONI

à 50 mg

par voie s.-c. aux

4 semaines durant

104 semaines

45,7 ± 10,70

(23 à 78)

39,0 %

SIMPONI

à 100 mg

par voie s.-c. aux

4 semaines durant

104 semaines

48,2 ± 10,93

(20 à 77)

41,1 %

Placebo

47,0 ± 10,56

(24 à 70)

38,9 %

Résultats de l’étude

Réduction des signes et des symptômes

Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée pour ce qui est des mesures

d’efficacité entre les schémas posologiques de SIMPONI

à 50 mg et SIMPONI

à 100 mg dans

le cadre de cette étude de phase III sur le RP.

Selon la méthodologie de l’étude, la dose des

patients participant à l’étude de prolongation à long terme pouvait être modifiée, à la discrétion

du médecin de l’étude.

Le traitement par SIMPONI

à 50 mg a donné lieu à une amélioration significative des signes et

symptômes,

amélioration

démontrée

pourcentage

patients

obtenant

réponse ACR20 à la semaine 14 (p < 0,001). Les réponses observées dans les groupes traités par

SIMPONI

étaient semblables, que les sujets aient reçu ou non du MTX en concomitance avec le

golimumab (Tableau 12).

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Page 63 de 126

Tableau 12 : Étude sur le RP – Réponse ACR20 à la semaine 14, données stratifiées

selon la prise ou non de MTX au début de l’étude; sujets randomisés

Placebo

SIMPONI

à 50 mg

Sujets randomisés

ACR20

Sujets répondeurs

10 (8,8 %)

74 (50,7 %)

valeur p

< 0,001

Sujets recevant du MTX au départ

Sujets répondeurs

8 (14,5 %)

38 (53,5 %)

Sujets ne recevant pas du MTX au départ

Sujets répondeurs

2 (3,4 %)

36 (48,0 %)

D’APRÈS RE247 : [E_ACR_27_A], 11 JUIN 2007, 19:18

L’amélioration de la réponse ACR20 a été observée dès la première évaluation (semaine 4)

suivant la première administration de SIMPONI

, et cette amélioration s’est maintenue jusqu’à

la semaine 24 (Figure 2).

Figure 2 :

Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 jusqu’à la

semaine 24; sujets randomisés entre le groupe placebo et le groupe

SIMPONI

®

à 50 mg

% de répondeurs ACR20

Temps (semaines)

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Page 64 de 126

Chez les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg et ceux du groupe placebo, les pourcentages de

sujets

ayant

obtenu

réponse ACR50 étaient

respectivement

30 %

semaine 14 et de 32 % et de 4 % à la semaine 24 (p < 0,001). Les pourcentages de sujets ayant

obtenu une réponse ACR70 étaient respectivement de 12 % et de 1 % à la semaine 14, et de

19 % et de 1 % à la semaine 24 (p < 0,001) pour les groupes sous SIMPONI

à 50 mg et sous

placebo. Des 146 sujets randomisés au groupe SIMPONI

à 50 mg, 70 recevaient toujours cette

dose à la semaine 104. De ces 70 patients, 64 (91,4 %), 46 (65,7 %) et 31 (44,3 %) ont obtenu

respectivement des réponses ACR20, ACR50 et ACR70. Parmi les 146 sujets randomisés dans le

groupe SIMPONI

à 50 mg, 43 patients sont restés à la dose de SIMPONI

à 50 mg jusqu’à la

semaine 252. Parmi ceux-ci, 37 (86 %) ont eu une réponse ACR 20 à la dernière évaluation de

l’efficacité (semaine 256).

Les réponses observées dans le groupe SIMPONI

à 50 mg étaient similaires, que ces sujets

aient ou non reçu du MTX en concomitance avec le golimumab.

Le pourcentage de sujets ayant présenté une réponse selon les critères PsARC (Psoriatic

Arthritis Response Criteria) et une réponse DAS28 (selon le taux de protéine C réactive) était

également significativement plus élevé dans le groupe SIMPONI

à 50 mg que dans le groupe

placebo aux semaines 14 et 24 (p < 0,001).

Le traitement par SIMPONI

a également donné lieu à une amélioration significativement plus

importante,

comparativement

placebo,

chacune

composantes

cote

(p < 0,001, Tableau 13).

Tableau 13 : Étude sur le RP – Pourcentage d’amélioration des

composantes de la cote ACR aux semaines 14 et 24; sujets

randomisés

Placebo

(n = 113)

a

SIMPONI

à 50 mg*

(n = 146)

a

Nombre d’articulations enflées

Valeurs initiales (médiane)

10,0

11,0

Semaine 14

60 %

Semaine 24

67 %

Nombre d’articulations sensibles

Valeurs initiales (médiane)

18,0

19,0

Semaine 14

54 %

Semaine 24

-6 %

66 %

Évaluation de la douleur par le patient

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

-1 %

48 %

Semaine 24

-2 %

50 %

Évaluation

globale

de

l’activité

de

la

maladie par le patient

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

49 %

Semaine 24

-2 %

52 %

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Tableau 13 : Étude sur le RP – Pourcentage d’amélioration des

composantes de la cote ACR aux semaines 14 et 24; sujets

randomisés

Placebo

(n = 113)

a

SIMPONI

à 50 mg*

(n = 146)

a

Évaluation

globale

de

l’activité

de

la

maladie par le médecin

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

59 %

Semaine 24

71 %

Résultat au questionnaire HAQ

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

28 %

Semaine 24

33 %

Protéine C réactive (mg/dl)

Valeurs initiales (médiane)

0,60

0,60

Semaine 14

40 %

Semaine 24

29 %

* Valeurs p < 0,001 pour toutes les comparaisons.

n correspond au nombre de sujets randomisés; le nombre réel de sujets évaluables en fonction de chaque paramètre

d’évaluation peut varier selon le moment.

Protéine C réactive : fourchette normale : 0,0 à 0,60 mg/dl.

À la semaine 14, les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg atteints d’enthésite au départ ont

connu une amélioration significativement plus importante de la cote de l’enthésite par rapport

valeurs

initiales,

telle

déterminée

cote

MASES (PsA-modified

Maastricht

Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score), comparativement à ceux au groupe placebo (médiane

50 %

0 %;

p < 0,001).

amélioration

significative

été

maintenue

jusqu’à

semaine 24.

Aux semaines 14 et 24, les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg atteints de dactylite au départ

ont connu une amélioration numériquement plus importante de la cote attribuée à la dactylite

comparativement à ceux du groupe placebo (médiane 76 % p/r à 0 %, p = 0,10; 100 % p/r à

42 %, p = 0,09, respectivement).

Réponse relative aux atteintes psoriasiques cutanées et unguéales

Un pourcentage significativement plus important de sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg qui

présentaient une atteinte psoriasique cutanée ≥ 3 % de la surface corporelle au départ ont obtenu

réponse

PASI 75

semaine 14,

comparativement

ceux du

groupe

placebo.

pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse PASI 50 ou une PASI 90 à la semaine 14 était

également plus important dans le groupe SIMPONI

à 50 mg que dans le groupe placebo

(Tableau 14). Ces réponses ont été maintenues, voire améliorées, à la semaine 24. Des 109 sujets

randomisés au groupe golimumab à 50 mg et qui présentaient une atteinte psoriasique cutanée

≥ 3 % de la surface corporelle au départ, 48 recevaient toujours ce traitement à la semaine 104.

De ces 48 patients, 33 (68,8 %) ont eu une réponse PASI 75 à la semaine 104.

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Page 66 de 126

Tableau 14 : Étude sur le RP – Réponse PASI à la semaine 14; sujets

randomisés présentant une atteinte

3 % de la surface

corporelle au départ

Placebo

(n = 113)

a

SIMPONI

à 50 mg*

(n = 146)

a

Sujets présentant une atteinte

3 % de la

surface corporelle au départ

79

109

% de répondeurs PASI 50

10 %

59 %

% de répondeurs PASI 75

40 %

% de répondeurs PASI 90

21 %

* Valeurs p < 0,001 pour PASI 50, 75 et 90

n correspond au nombre de sujets randomisés; le nombre réel de sujets évaluables pour chaque paramètre d’évaluation

peut varier selon le moment.

L’indice PASI est une échelle qui sert à évaluer et à classer la gravité des lésions psoriasiques et leur réponse au

traitement. Il s’agit d’une cote numérique qui se situe entre 0 et 72.

Dans le système PASI, le corps est divisé en 4 régions : la tête, le tronc, les membres supérieurs et les membres inférieurs.

Ces régions correspondent respectivement à 10 %, 30 %, 20 % et 40 % de la surface totale du corps. Chacune de ces

régions fait l’objet d’une évaluation distincte à l’égard de l’érythème, de l’induration et des squames, qui sont

chacun

évalués sur une échelle de 0 à 4 (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave et 4 = très grave).

Chaque région fait également l’objet d’une évaluation relative à l’étendue des lésions psoriasiques, auxquelles on attribue

une cote de 0 à 6, 0 signifiant qu’il n’y a aucune atteinte et 6 signifiant que l’atteinte est de l’ordre de 90 %-100 %.

Une évaluation unguéale globale du médecin et une détermination de l’indice NAPSI (Nail

Psoriasis Severity Index) ont été réalisées chez les sujets présentant initialement une atteinte

unguéale. Aux semaines 14 et 24, les sujets sous SIMPONI

à 50 mg ont présenté une variation

du pourcentage par rapport aux valeurs initiales de l’indice NAPSI et une amélioration des

résultats de l’évaluation unguéale globale du médecin significativement plus importante que les

sujets sous placebo (p ≤ 0,015).

Réponse radiographique

Les dommages structuraux tant aux mains qu’aux pieds ont été évalués radiographiquement en

fonction de la variation par rapport aux valeurs initiales de la cote vdH-S (van der Heijde-Sharp),

modifiée

pour

l’ajout

articulations

interphalangiennes

distales

(IPD).

principaux résultats notés à la radiographie à la semaine 24 dans le groupe SIMPONI

à 50 mg

sont présentés au Tableau 15.

Tableau 15 : Étude sur le RP – Changements notés à la radiographie à la semaine 24 par

rapport aux valeurs initiales

Changements par

rapport aux valeurs

initiales

Placebo

n = 113

SIMPONI

®

à 50 mg

n = 146

Différence médiane

(IC à 95 %)

a

Valeur p*

Score vdH-S total

Moyenne ± ÉT

0,27 ± 1,26

-0,16 ± 1,31

Médiane (fourchette)

0 (-4,5 à 6,5)

0 (-7,1 à 5,0)

0 (0,0 à 0,5)

0,011

Cote d’érosion

Moyenne ± ÉT

0,29 ± 0,91

-0,12 ± 0,99

Médiane (fourchette)

0 (-2,5 à 3,5)

0 (-5,7 à 2,0)

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Tableau 15 : Étude sur le RP – Changements notés à la radiographie à la semaine 24 par

rapport aux valeurs initiales

Changements par

rapport aux valeurs

initiales

Placebo

n = 113

SIMPONI

®

à 50 mg

n = 146

Différence médiane

(IC à 95 %)

a

Valeur p*

Cote PIA

Moyenne ± ÉT

-0,03 ± 0,65

-0,04 ± 0,57

Médiane (fourchette)

0 (-3,0 à 4,5)

0 (-2,0 à 3,0)

* Valeur p selon le test de van der Waerden.

La différence médiane et l’IC à 95 % ont été évalués par la méthode de Hodges-Lehman.

Le nombre de patients appartenant à chaque sous-type de PR est trop faible pour permettre de

tirer des conclusions concrètes quant aux effets de SIMPONI

sur chaque sous-type de RP.

À la semaine 24, aucune progression des dommages structuraux (définie par une variation ≤ 0 du

score vdH-S total

par rapport aux valeurs initiales) n’a été notée chez 81 % (118/146) des

patients du groupe SIMPONI

à 50 mg comparativement à 66 % des patients du groupe placebo.

patients

initialement

randomisés

groupe

SIMPONI

50 mg,

données

radiographiques étaient disponibles pour 101 et 66 patients qui suivaient toujours ce traitement

aux semaines 52 et

104, respectivement. De ces nombres, 77 % (78/101) et

76 % (50/66) des

patients ne présentaient aucune progression, respectivement aux semaines 52 et 104, par rapport

aux valeurs initiales.

Amélioration de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé

Dans l’étude sur le RP, les sujets sous SIMPONI

à 50 mg ont présenté une amélioration

significativement plus importante au questionnaire HAQ, (p < 0,001) comparativement à ceux

sous placebo à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 0,31 ± 0,50 p/r à 0,04 ± 0,44) et à la semaine 24

(moyenne ± ÉT : 0,33 ± 0,55 p/r à -0,01 ± 0,49).

À la semaine 24, le pourcentage de sujets qui ont connu une amélioration significative sur le plan

clinique au questionnaire HAQ (≥ 0,30 par rapport aux valeurs de départ) était également

significativement plus important chez les sujets sous SIMPONI

à 50 mg que chez ceux sous

placebo (p < 0,001). À la semaine 104, 69 des 146 (47,3 %) patients randomisés au groupe

SIMPONI

50 mg

recevaient

toujours

cette

dose.

L’amélioration

moyenne

ÉT)

questionnaire HAQ était de 0,54 ± 0,55 par rapport aux valeurs initiales chez ces 69 patients.

Dans le cadre de l’étude sur le RP, les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg ont présenté une

amélioration significativement plus importante par rapport aux valeurs initiales que ceux sous

placebo pour ce qui est de la composante physique de la cote SF-36 (p < 0,001) à la semaine 14

(variation moyenne ± ÉT : 6,5 ± 8,9 p/r à 0,6 ± 7,7) et à la semaine 24 (variation moyenne ± ÉT :

7,4 ± 9,2 p/r à 0,7 ± 8,7).

Les patients traités par SIMPONI

à 50 mg ont présenté une amélioration significativement plus

importante par rapport aux valeurs de départ que ceux sous placebo (p < 0,05) pour ce qui est de

la composante psychologique de la cote SF-36 à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 2,8 ± 10,3 p/r à

0,4 ± 11,4) et à la semaine 24 (moyenne ± ÉT : 3,4 ± 10,5 p/r à -0,6 ± 12,1).

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Spondylarthrite ankylosante

Données démographiques et méthodologie de l’étude

L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

ont été évaluées dans le cadre d’une étude sur la

spondylarthrite ankylosante (GO-RAISE), étude multicentrique randomisée, à double insu et

contrôlée

placebo

(jusqu’à

semaine 24)

portant

l’administration

d’injections

sous-cutanées de 50 mg ou de 100 mg de SIMPONI

toutes les 4 semaines à 356 adultes atteints

de spondylarthrite ankylosante évolutive (Tableau 16). Les sujets de cette étude étaient des

hommes et des femmes dont les symptômes évoquaient la forme évolutive de la maladie (définie

par un indice BASDAI ≥ 4 et une cote ≥ 4 sur une échelle visuelle analogue de 0 à 10 cm pour ce

qui est de la douleur dorsale totale) malgré la prise d’un traitement antirhumatismal modificateur

de la maladie (ARMM) ou d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) au cours de l’étude ou

avant celle-ci. Les sujets présentant une ankylose totale du rachis cervical et lombaire étaient

exclus de l’étude. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière

administration programmée de l’agent à l’étude, 101 (28,5 %) des sujets randomisés ont

arrêté

l’agent à l’étude.

Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et

analysées.

cours

période

allant

jusqu’à la

semaine 252,

moment

dernière

administration programmée de l’agent à l’étude, 68 (49,3 %) des sujets traités, initialement

randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose autorisée de

golimumab à 50 mg une fois par mois.

Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 78), soit SIMPONI

à 50 mg

(n = 138),

soit

SIMPONI

100 mg

(n = 140).

données

contrôlées

placebo

l’efficacité ont été recueillies et analysées jusqu’à la fin de la semaine 24. Le paramètre

d’évaluation principal était la cote ASAS 20 (Assessment in Ankylosing Spondylitis 20) à la

semaine 14.

Parmi

principaux

paramètres

d’évaluation

secondaires

trouvait

cote

ASAS 20 à la semaine 24, l’indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) à la

semaine 14 et l’indice BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) à la semaine 14.

Tableau 16 : Étude sur la SA – Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant

l’innocuité et l’efficacité chez des sujets atteints de SA

Étude

Méthodologie

Posologie : voie

d’administration et

durée

a

Sujets

(n)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

(% de femmes)

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Spondylarthrite

ankylosante

(GO-RAISE)

Multicentrique,

randomisée, à

double insu et

contrôlée par

placebo

SIMPONI

à 50 mg

ou à 100 mg par voie

s.-c. aux 4 semaines

durant une période

allant jusqu’à

24 semaines

SIMPONI

Placebo

39,3 ± 12,06

(18 à 83)

28,4 %

Durée de la phase contrôlée

Résultats de l’étude

Réduction des signes et des symptômes

En général, aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée pour ce qui est

des mesures d’efficacité entre les schémas posologiques de SIMPONI

à 50 mg ou à 100 mg

durant

l’étude

phase III

spondylarthrite

ankylosante.

cours

l’étude

prolongation à long terme, la dose des patients pouvait être modifiée, à la discrétion du médecin

de l’étude.

À la semaine 14, des réponses ASAS 20 et ASAS 40 ont été obtenues respectivement par 59 %

et 45 % des sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg et par 22 % et 15 %, respectivement, des sujets

du groupe placebo (p < 0,001, Tableau 17). Une amélioration des signes et des symptômes, telle

que déterminée par la cote ASAS 20, a été observée lors de la première évaluation (semaine 4)

suivant la première administration de SIMPONI

, et cette amélioration s’est maintenue jusqu’à

la semaine 24 (

Figure 3

Parmi les 68 patients restés dans le groupe SIMPONI

à 50 mg jusqu’à la semaine 252, 59

(86,8 %) ont eu une réponse ASAS 20 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

% de répondeurs ASAS 20

Temps (semaines)

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Page 70 de 126

Figure 3 :

Pourcentage de sujets atteints de SA ayant obtenu une réponse ASAS 20 jusqu’à la

semaine 24; sujets randomisés pour recevoir soit un placebo, soit SIMPONI

®

à

50 mg

Tableau 17 : Étude sur la SA – Pourcentage de patients atteints de SA ayant

obtenu une réponse ASAS; patients randomisés

Placebo

(n = 78)

SIMPONI

®

à 50 mg*

(n = 138)

a

% de répondeurs ASAS 20

Semaine 14

22 %

59 %

Semaine 24

23 %

56 %

% de répondeurs ASAS 40

Semaine 14

15 %

45 %

Semaine 24

15 %

44 %

Valeurs p

0,001 pour toutes les comparaisons.

n correspond au nombre de sujets randomisés; le nombre réel de sujets évaluables pour chaque paramètre d’évaluation peut

varier selon le moment.

Une réponse ASAS 20 (Anderson et al., 2001) correspond à : 1. Une amélioration

20 % par rapport aux valeurs initiales et

une amélioration absolue d’au moins 1 sur une échelle de 0 à 10 cm par rapport aux valeurs initiales pour au moins 3 des

4 paramètres suivants : l’évaluation globale par le patient, l’évaluation de la douleur (douleur dorsale totale), l’indice BASFI,

l’inflammation (moyenne des réponses aux 2 premières questions de l’indice BASDAI sur les raideurs matinales). 2.

L’absence de détérioration par rapport au départ (détérioration définie par une dégradation

20 % et une dégradation absolue

d’au moins 1 sur une échelle de 0 à 10 cm) pour ce qui est du paramètre restant potentiel.

ASAS 40 : Une réponse ASAS 40 correspond à une amélioration

40 % pour 3 des 4 paramètres, et une amélioration absolue

d’au moins 2 sur une échelle de 0 à 10 cm sans détérioration associée au paramètre restant.

Les patients traités par SIMPONI

à 50 mg ont connu une amélioration significativement plus

importante de toutes les composantes de la cote ASAS 20 comparativement

aux patients sous

placebo (Tableau 18).

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Tableau 18 : Étude sur la SA – Amélioration des composantes de la cote

ASAS; sujets randomisés

Placebo

(n = 78)

SIMPONI

®

à

50 mg*

(n = 138)

Évaluation

globale

de

l’activité

de

la

maladie

par

le

patient

b

(variation

médiane

comparativement aux valeurs initiales)

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

-0,8

-2,8

Semaine 24

-0,2

-2,6

Douleur dorsale totale

b

(variation médiane comparativement aux valeurs initiales)

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

-0,8

-3,5

Semaine 24

-0,4

-3,5

Inflammation

c

(variation médiane comparativement aux valeurs initiales

associées aux

raideurs matinales)

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

-0,5

-3,2

Semaine 24

-0,2

-3,6

Douleur dorsale la nuit

b

(variation médiane comparativement aux valeurs initiales)

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

-0,3

-3,0

Semaine 24

-0,4

-3,1

Protéine C réactive

d

(variation médiane comparativement aux valeurs de départ en mg/dl)

Valeurs initiales (médiane)

Semaine 14

-0,7

Semaine 24

-0,7

Valeurs p < 0,001 pour toutes les comparaisons.

n correspond au nombre de sujets randomisés; le nombre réel de sujets évaluables en fonction de chaque paramètre

d’évaluation peut varier selon le moment.

Échelle visuelle analogue (0 = « meilleur » et 10 = « pire »). Une cote négative ou inférieure à la précédente indique

l’amélioration.

Moyenne des réponses aux 2 dernières questions sur les 6 questions de l’indice BASDAI.

Fourchette normale 0-0,6 mg/dl.

Aux semaines 14 et 24, les résultats des mesures d’efficacité additionnelles, comme la rémission

partielle (cote ASAS), la réponse ASAS 5/6 et les indices BASDAI 50, 70 et 90 étaient

statistiquement significatifs chez les sujets sous SIMPONI

à 50 mg, comparativement à ceux

sous placebo (p < 0,001).

Amélioration de la fonction physique

L’amélioration médiane de l’indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) à la

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semaine 14 était de 1,4 chez les sujets du groupe SIMPONI

à 50 mg, alors que les sujets du

groupe placebo ont présenté une détérioration de l’ordre de 0,1 (p < 0,001). L’amélioration de la

fonction physique a été maintenue à la semaine 24 par les sujets recevant SIMPONI

Amélioration de l’amplitude des mouvements

Aucune variation significative de l’indice BASMI n’a été observée aux semaines 14 et 24 dans le

groupe SIMPONI

à 50 mg, comparativement au groupe placebo. Cependant, une amélioration

médiane significative par rapport aux valeurs initiales a été observée dans le groupe SIMPONI

à 50 mg, comparativement au groupe placebo pour ce qui est de la flexion lombaire aux

semaines 14 et 24, de la flexion lombaire latérale à la semaine 24 et de l’écart intermalléolaire

aux semaines 14 et 24 (p < 0,05).

Amélioration de la qualité de vie liée à la santé

Dans le cadre de l’étude sur la SA, la cote de la composante physique du test SF-36 a révélé que

le groupe SIMPONI

à 50 mg a présenté une amélioration significativement plus importante par

rapport aux valeurs initiales (p < 0,001) comparativement au groupe placebo à la semaine 14

(variation moyenne ± ÉT : 8,8 ± 9,6 p/r à 3,0 ± 7,2). Cette amélioration s’est maintenue jusqu’à

la semaine 24.

Amélioration du sommeil

patients

traités

SIMPONI

50 mg

présenté

amélioration

médiane

significativement plus importante par rapport aux valeurs initiales des cotes de sommeil établies

moyen

20 questions

questionnaire

d’évaluation

sommeil

Jenkins

comparativement à ceux sous

placebo à la semaine 14 (-3,0 p/r à 0,0; p < 0,001) et à la

semaine 24 (-3,0 p/r à -1,0; p < 0,001).

Spondylarthrite axiale non radiographique

Données démographiques et méthodologie de l’étude

L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

à 50 mg administré en injections sous-cutanées toutes

4 semaines

été

évaluées

dans

cadre

d’une

étude

(GO-AHEAD)

multicentrique,

randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (jusqu’à la semaine 16)

menée chez des

patients adultes atteints de nr-Ax SpA active grave (définie comme les patients répondant aux

critères de la classification ASAS pour la spondylarthrite axiale, mais ne répondant pas aux

critères de New York modifiés pour la SA). Les sujets avaient un diagnostic de SpA axiale active

d’une

durée

≤ 5 ans,

dorsalgie

chronique

d’une

durée

≥ 3 mois.

Tous

sujets

admissibles ont été randomisés selon un rapport 1:1 soit dans le groupe golimumab à 50 mg

(n = 98) soit dans le groupe placebo (n = 100). Les sujets ont été stratifiés selon le taux de CRP

(limité à ≤ 60 % de patients ayant des taux initial de CRP en dessous de la limite supérieure de la

normale) et les signes de sacro-iliite (inflammation active) à l’IRM (limité à ≤ 50 % de patients

n’ayant pas de signes de sacro-iliite à l’IRM au départ). Les patients ayant complété avec succès

la partie 1 (semaines 0 à 16) étaient admissibles pour participer à la partie 2 (semaines 16 à 48)

de l’essai au cours duquel tous les patients ont reçu SIMPONI

à 50 mg administré par injections

sous-cutanées toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 48. Des évaluations de l’efficacité ont été

menées jusqu’à la semaine 52, et un suivi de l’innocuité jusqu’à la semaine 60. Environ 93 % des

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patients (176/189) qui recevaient SIMPONI

au début de l’étude de prolongation en mode ouvert

(semaine 16) ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude (semaine 52).

Les patients inscrits à cette étude étaient atteints d’une forme active de la maladie, définie par un

indice BASDAI ≥ 4 cm et une cote ≥ 4 cm sur une échelle visuelle analogue de douleur dorsale

totale, chacune de ces échelles allant de 0 à 10 cm,

et avaient eu une réponse inadéquate au

traitement par un AINS ou étaient intolérants à ce traitement.

Les patients qui avaient déjà reçu des inhibiteurs du TNF-α ou tout autre agent biologique ont été

exclus de l’étude.

Le paramètre d’évaluation principal

était la réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les principaux

paramètres d’évaluation secondaires étaient, à la semaine 16,

la réponse ASAS 40, la réponse

BASDAI 50, la rémission partielle (cote ASAS) et la variation par rapport au départ de la cote

SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) des articulations sacro-iliaques à

l’IRM.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient généralement

comparables entre les 2 groupes de traitement. Au départ, la majorité des patients (67 %) avaient

un diagnostic de nr-Ax SpA depuis moins de 1 an.

L’indice BASDAI moyen au départ était de

6,5 ± 1,5 cm.

Environ

81 %

population

totale

patients

départ

recevaient

traitement pas AINS concomitant. Environ 41 % des patients avaient des taux élevés de CRP > à

la limite supérieure de la normale, 67 % des sujets présentaient des signes de sacro-iliite à l’IRM

et 80 % avaient des taux élevés de CRP > à la limite supérieure de la normale et/ou des signes de

sacro-iliite à l’IRM. La plupart des patients étaient de sexe masculin (57 %), tous (100 %) étaient

caucasiens et l’âge moyen était de 31,2 (± 7,2) ans.

Les analyses ont été effectuées sur la population totale de patients traités (N = 197). La sous-

population comptant les patients qui, au départ, avaient des taux élevés de CRP qui étaient au-

dessus de la limite supérieure de la normale et/ou qui présentaient

des signes de sacro-iliite à

l’IRM (n = 158/197; 80,2 %) a également été évaluée.

Atténuation des signes et symptômes

Le traitement par SIMPONI

à 50 mg a atténué les signes et symptômes, comme démontré par la

proportion de sujets ayant eu une réponse ASAS 20 à la semaine 16 (Tableau 19). La Figure 4

montre la proportion de sujets ayant obtenu des réponses ASAS 20 par visite.

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Figure 4* : Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ASAS 20

en fonction du temps

Tous traités (TT)

(* le même sujet peut ne pas avoir répondu à chaque visite)

Tableau 19 : Pourcentage de patients atteints de nr-Ax SpA ayant obtenu une

réponse ASAS à la semaine 16; patients randomisés et traités

Population Tous traités (TT)

Placebo

SIMPONI

à 50 mg

Répondeurs, % de patients

ASAS 20

40 %

71 %

Différence en %

par rapport au

placebo (IC à 95 %)

31,2 (17,5 à 43,6)

Valeur de p*

< 0,0001**

ASAS 40

23 %

57 %

Différence en %

par rapport au

placebo (IC à 95 %)

33,8 (20,4 à 46,1)

Valeur de p*

< 0,0001**

Arrêt prématuré de la période contrôlée par placebo (semaine 16) pour quelque raison que ce

soit : groupe golimumab à 50 mg, n = 4 (2 %); groupe placebo, n = 3 (1,5 %). Tous les patients

qui ont arrêté l’étude avant la semaine 16 ont été considérés comme non répondeurs lors de

l’analyse de la réponse.

Utilisation concomitante d’AINS : placebo 80/100, (80 %); golimumab à 50 mg 80/97 (82,5 %).

n reflètent les patients randomisés et traités.

* L’erreur de type I a été contrôlée en utilisant une procédure de test fermée.

** Établie d’après la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen ayant comme facteurs de stratification

les signes au départ de sacro-iliite à l’IRM (oui ou non) et la détermination du taux de CRP (≤ à la limite

supérieure de la normale ou > à la limite supérieure de la normale).

% de répondeurs ASAS 20

Durée (semaines)

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La proportion de sujets ayant obtenu une réponse BASDAI 50 à la semaine 16 dans le groupe

golimumab à 50 mg (57,7 %) était significativement plus importante (p<0,0001) que dans le

groupe placebo (30,0 %).

La proportion de sujets ayant obtenu une rémission partielle ASAS à la semaine 16 dans le

groupe golimumab à 50 mg (33,0 %) était significativement plus importante (p = 0,0136) que

dans le groupe placebo (18,0 %).

Dans la sous-population de patients présentant un taux élévé de CRP (> à la limite supérieure de

la normale) et/ou des signes de sacro-iliite à l’IRM au départ, des résultats comparables à ceux

de la population totale de patient traités ont été observés pour les composantes ASAS 20,

ASAS 40, BASDAI 50 et la rémission partielle ASAS.

Chez les sujets traités par le golimumab à 50 mg qui ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de

l’étude (semaine 52), les améliorations observées pour les composantes ASAS 20, ASAS 40,

BASDAI 50 et la rémission partielle ASAS étaient comparables à celles observées à la

semaine 16.

Le Tableau 20 montre le pourcentage d’amélioration des composantes des critères de réponse

ASAS dans les groupes SIMPONI

à 50 mg et placebo à la semaine 16.

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Tableau 20 : Amélioration des composantes ASAS 20 à la semaine 16; population totale de

patients traités (Moyenne [É-T])

SIMPONI

®

50 mg

(n = 97)

Placebo

(n = 100)

Composantes de la

réponse ASAS 20

Valeur de

départ

Valeur à la

semaine 16

Variation de

la valeur à la

semaine 16

par rapport à

la valeur de

départ

Valeur de

départ

Valeur à

semaine

Variation de

la valeur à la

semaine 16

par rapport à

la valeur de

départ

Évaluation globale

par le patient (0-10)

6,96

(1,94)

2,98

(2,91)

-3,70

(0,32)

6,23

(2,22)

4,97

(3,18)

-1,49

(0,31)

Dorsalgie totale (0-

10)

6,98

(1,78)

2,77

(2,78)

-4,09

(0,30)

6,61

(1,67)

4,74

(3,17)

-1,96

(0,29)

BASFI (0-10)

a

5,26

(2,38)

2,50

(2,53)

-2,63

(0,23)

4,70

(2,53)

3,87

(2,83)

-0,91

(0,22)

Inflammation (0-10)

b

6,80

(1,89)

2,84

(2,48)

-3.82

(0,25)

6,10

(2,05)

4,39

(2,80)

-1,81

(0,24)

BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) est l’indice fonctionnel de la

spondylarthrite ankylosante de Bath

L’inflammation est la moyenne de 2 auto-évaluations de la raideur signalées par les patients selon

l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI pour Bath AS Disease

Activity Index).

La mobilité de la colonne vertébrale a été évaluée par l’indice BASMI. La variation moyenne par

rapport au départ de l’indice BASMI à la semaine 16 était de -0,5 cm dans le groupe golimumab

à 50 mg en comparaison à -0,1 cm dans le groupe placebo.

La variation moyenne par rapport au départ du taux de CRP à la semaine 16 était de -0,99 mg/dl

dans le groupe golimumab à 50 mg en comparaison à -0,35 mg/dl dans le groupe placebo.

La variation moyenne par rapport au départ de la cote SPARCC (Spondyloarthritis Research

Consortium of Canada) des articulations sacro-iliaques à l’IRM était de -5,3 dans le groupe

golimumab à 50 mg et était de -0,9 dans le groupe placebo, à la semaine 16.

La variation par rapport au départ à l’échelle ASQoL à la semaine 16 était de -5,2 dans le groupe

golimumab à 50 mg en comparaison à -1,8 dans le groupe placebo.

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Colite ulcéreuse

Aspects démographiques et méthodologie des essais

L’innocuité et l’efficacité de SIMPONI

ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques

multicentriques de phase III, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo auprès de

patients âgés de 18 ans et plus.

Tableau 21 : Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant l’innocuité et

l’efficacité chez des sujets atteints de CU

Nº de l’étude

Méthodologie

Posologie : Voie

d’administration et

durée

Sujets

a

(n)

Âge médian

(fourchette)

Sexe

Étude 1 sur la

CU

(PURSUIT -

Induction

Multicentrique,

randomisée, à

double insu et

contrôlée par

placebo

Administration par

voie s.c. aux

semaines 0 et 2 :

(29 à 50)

H : 596

F : 469

placebo

SIMPONI

100 mg → 50 mg

SIMPONI

200 mg → 100 mg

400 mg → 200 mg

Étude 2 sur la

CU

(PURSUIT –

Maintenance)

Multicentrique,

randomisée, à

double insu et

contrôlée par

placebo

Administration par

voie s.c. à la

semaine 0, puis

toutes les 4 semaines

jusqu’à la

semaine 52

(18 à 79)

H : 241

F : 223

placebo

SIMPONI

à 50 mg

SIMPONI

100 mg

Les évaluations de l’innocuité pour la phase d’entretien de PURSUIT comprennent 464 sujets randomisés

comme l’indique le tableau ci-dessus et 764 sujets non randomisés.

Étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction)

L’étude 1 sur la CU est une étude d’induction menée chez des patients atteints de colite ulcéreuse

modérément à sévèrement active (score Mayo de 6 à 12; sous-score endoscopique

2) qui

n’avaient pas répondu de manière satisfaisante ou étaient intolérants aux traitements standard, ou

présentaient

corticodépendance.

L’étude

était

combinaison

phase II

(détermination

dose)

phase III

(confirmation

dose).

Dans

volet

détermination de la dose, les patients étaient randomisés dans quatre groupes de traitement :

SIMPONI

400 mg

voie

sous-cutanée

semaine 0

200 mg

semaine 2

(400/200 mg);

SIMPONI

à 200 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 100 mg à la

semaine 2 (200/100 mg); SIMPONI

à 100 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 50 mg à

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la semaine 2 (100/50 mg); ou placebo par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 2. Dans le volet

de confirmation de la dose, l’efficacité a été évaluée chez 761 patients qui avaient été randomisés

pour recevoir soit SIMPONI

à 400 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 200 mg à la

semaine 2, soit SIMPONI

à 200 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 100 mg à la

semaine 2, soit un placebo par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 2. La prise concomitante par

voie

orale

doses

stables

d’aminosalicylates,

corticostéroïdes

(ou)

d’agents

immunomodulateurs était permise.

Étude 2 sur la CU (PURSUIT – Maintenance)

L’étude 2 sur la CU est une étude sur le traitement d’entretien qui a évalué 456 patients ayant

obtenu une réponse clinique avec le traitement d’induction par SIMPONI

. Les patients étaient

randomisés pour recevoir SIMPONI

à 50 mg, SIMPONI

à 100 mg ou un placebo par voie

sous-cutanée toutes les

4 semaines.

La prise concomitante par voie orale de doses stables

d’aminosalicylates

(ou)

d’agents

immunomodulateurs

était

permise.

dose

corticostéroïdes

devait

être

diminuée progressivement

partir

du début

l’étude

traitement d’entretien. L’efficacité de SIMPONI

jusqu’à la semaine 54 a été évaluée dans cette

étude.

Les patients qui faisaient toujours partie de l’étude sur le traitement d’entretien à la

semaine 54 ont poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 216. Des évaluations de l’efficacité ont

été menées tout au long de l’étude de prolongation.

Paramètres cliniques

Le critère d’évaluation principal pour l’étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction) était la

réponse clinique à la semaine 6. Les critères d’évaluation secondaires importants étaient la

rémission clinique, la cicatrisation de la muqueuse intestinale (amélioration de l’aspect de la

muqueuse à l’endoscopie), et l’amélioration du score IBDQ, tous ces critères étant évalués à la

semaine 6.

Le critère d’évaluation principal pour l’étude 2 sur la CU (PURSUIT – Maintenance)

était

maintien

réponse

clinique

jusqu’à

semaine 54.

critères

d’évaluation

secondaires importants choisis incluaient la rémission clinique à la semaine 30 et à la semaine 54

et la cicatrisation de la muqueuse à la semaine 30 et à la semaine 54.

Dans les deux études, la réponse clinique et la rémission clinique étaient définies à partir du

score Mayo, qui est composé de quatre sous-scores : fréquence des selles, rectorragie, résultats

endoscopiques et évaluation globale du médecin. Chaque sous-score est exprimé selon une

échelle de 0 à 3, où « 0 » dénote une activité normale, et « 3 », une activité intense. Le score

Mayo est la somme des 4 sous-scores. La réponse clinique était définie par une diminution du

score Mayo ≥ 30 % et d’une diminution ≥ 3 points par rapport à la semaine 0 de la phase

d’induction,

s’accompagnant d’une diminution du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 ou

d’un sous-score des saignements rectaux de 0 ou de 1. La rémission clinique était définie par un

score Mayo ≤ 2 points et par l’absence de sous-score individuel > 1 point. L’amélioration de

l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie (paramètre de l’étude, cicatrisation de la muqueuse

intestinale) était définie par un sous-score endoscopique Mayo de 0 (muqueuse normale ou

maladie inactive) ou 1 (érythème, vascularisation réduite, légère friabilité).

Dans l’étude 2 sur la CU, l’activité de la colite ulcéreuse a été évaluée toutes les 4 semaines chez

les patients à l’aide du score Mayo partiel (la perte de réponse était confirmée par endoscopie).

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Pour maintenir un statut de répondeur, un patient devait rester dans un état de réponse clinique

continue à chaque évaluation jusqu’à la semaine 54. De même, pour atteindre une rémission

durable, un patient devait être en rémission à la semaine 30 et à la semaine 54 (sans présenter de

perte de réponse à un moment quelconque jusqu’à la semaine 54).

La qualité de vie liée à la santé était évaluée à l’aide des scores IBDQ, SF-36 et EQ-5D. Le

questionnaire IBDQ est spécialement conçu pour les patients atteints de maladie intestinale

inflammatoire. Le questionnaire SF-36 est un instrument qui porte sur l’état de santé général et

qui est largement utilisé pour évaluer le bien-être physique et mental des patients présentant des

maladies

affections

diverses.

questionnaire EQ-5D

instrument

normalisé

spécifique à une maladie permettant de décrire et de mesurer la qualité de vie liée à la santé.

Environ 63 % des patients (358/570) recevant SIMPONI

au début de l’étude de prolongation

(semaine 56) ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude (dernière administration de

SIMPONI

à la semaine 212).

Résultats de l’étude

Les résultats pour les paramètres cliniques pendant le traitement d’induction correspondent aux

patients randomisés durant le volet de confirmation de la dose de l’étude 1 sur la CU (PURSUIT –

Induction, n = 504).

Les résultats pour les paramètres cliniques pendant le traitement d’entretien

correspondent aux patients de l’étude 2 sur la CU (PURSUIT – Maintenance) qui ont obtenu une

réponse clinique avec SIMPONI

après un traitement d’induction antérieur par le golimumab

(n = 456).

Réponse clinique, rémission clinique et amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie

Dans l’étude 1 sur la CU, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique, une

rémission clinique et une amélioration de la muqueuse à l’endoscopie était nettement plus

important dans le groupe SIMPONI

que dans le groupe placebo à la semaine 6.

Les données de l’étude 2 sur la CU ont montré que la proportion de patients chez qui la réponse

clinique s’est maintenue jusqu’à la semaine 54 était significativement plus élevée dans le groupe

SIMPONI

à 100 mg que dans le groupe placebo. En outre, la proportion de patients ayant

montré une réponse clinique qui ont présenté une rémission clinique et une amélioration de

l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie à la semaine 30 et à la semaine 54 était nettement plus

élevée dans le groupe SIMPONI

à 100 mg que dans le groupe placebo.

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Tableau 22 : Proportion de patients atteints de CU ayant obtenu une réponse clinique, une

rémission clinique ou une amélioration de l’aspect de la muqueuse à

l’endoscopie dans les études 1 et 2 sur la CU

Étude 1 sur la CU (étude de 6 semaines sur le traitement d’induction)

Placebo

n = 251

SIMPONI

®

200/100 mg

n = 253

Différence de traitement

(IC à 95 %)

Réponse clinique

à la semaine 6

30 %

51 %

21 %

(12 à 29 %)*

Rémission clinique

à la semaine 6

18 %

11 %

(6 à 17 %)*

Amélioration de l’aspect de la muqueuse à

l’endoscopie à la semaine 6

29 %

42 %

14 %

(5 à 22 %)

Étude 2 sur la CU (étude de 54 semaines sur le traitement d’entretien)

b

Placebo

n = 154

SIMPONI

®

50 mg

n = 151

SIMPONI

®

100 mg

n= 151

Réponse clinique

jusqu’à la semaine 54

Différence de traitement

IC à 95 %

31 %

47 %

16 %

(5 à 27 %)

50 %

19 %

(8 à 29 %)

Rémission clinique

à la semaine 30 et à la

semaine 54

Différence de traitement

IC à 95 %

16 %

23 %

(-1 à 16 %)

28 %

12 %

(3 à 21 %)

p < 0,0001;

p = 0,0014;

p < 0,001;

p = 0,004

p = 0,01.

Les patients qui ont eu un changement interdit de

médicaments concomitants contre la CU, une stomie ou une colectomie, l’arrêt de l’agent à l’étude dû à un manque

d’effet thérapeutique ou un ajustement de la dose dans l’étude 2 sur la CU étaient considérés comme n’ayant pas

obtenu de réponse clinique, de rémission clinique ou d’amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie à partir

du moment de l’événement.

Les résultats de l’étude 2 sur la CU s’appuient sur les patients qui avaient obtenu une réponse clinique à SIMPONI

au début de l’étude.

L’activité de la colite ulcéreuse a été évaluée toutes les 4 semaines chez les patients à l’aide du score Mayo partiel

(la perte de réponse a été confirmée par endoscopie). Ainsi, un patient chez qui la réponse clinique s’est maintenue

obtenait une réponse à chaque évaluation jusqu’à la semaine 54.

Un patient devait être en rémission à la semaine 30 et à la semaine 54 (sans présenter de perte de réponse à un

moment quelconque jusqu’à la semaine 54) pour obtenir une rémission soutenue.

Les patients ayant présenté une amélioration soutenue de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie

à la semaine 30 et à la semaine 54 étaient plus nombreux dans le groupe SIMPONI

à 50 mg

(42 %, valeur p nominale < 0,05) et dans le groupe SIMPONI

à 100 mg (42 %, p < 0,005) que

dans le groupe placebo (27 %).

Score Mayo

Dans l’étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction), une réduction plus importante du score Mayo

partiel

était

évidente

dès

semaine 2

dans

groupe

SIMPONI

200/100 mg,

comparativement au groupe placebo et cette réduction s’est maintenue jusqu’à la semaine 6.

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Page 81 de 126

La réduction du score Mayo partiel médian (à la semaine 0 de l’étude 2 sur la CU) s’est

maintenue jusqu’à la semaine 52 dans le groupe SIMPONI

à 100 mg et jusqu’à la semaine 48

dans le groupe SIMPONI

à 50 mg; dans le groupe placebo, le score Mayo partiel médian a

augmenté après la semaine 8 et a continué d’augmenter avec le temps pour atteindre à la

semaine 54

valeur

rapprochant

score

d’avant

traitement

d’induction

golimumab.

La proportion de sujets de l’étude 2 sur la CU dont l’amélioration de chaque sous-score Mayo

s’est maintenue de la semaine 0 à la semaine 54 de l’étude 2 sur la CU était plus importante dans

le groupe sous 100 mg que dans le groupe placebo.

Parmi les patients participant à l’étude de prolongation, la proportion de sujets présentant une

maladie inactive ou légèrement active (selon le sous-score Évaluation globale du médecin du

score Mayo) s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 216.

Qualité de vie liée à la santé

Dans l’étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction), l’amélioration moyenne du score IBDQ à la

semaine 6 par rapport au départ

était nettement plus importante dans le groupe SIMPONI

200/100 mg, soit 27,0 ± 33,72, que dans le groupe placebo, soit 14,8 ± 31,25; p < 0,0001.

SIMPONI

®

I.V.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Données démographiques et méthodologie de l’étude

L’efficacité et l’innocuité de SIMPONI

I.V.

(golimumab)

ont été évaluées dans un essai

clinique multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo. Cet essai, également

appelé Étude 1 sur SIMPONI

I.V. dans la PR – (GO-FURTHER) a été mené chez 592 sujets de

≥ 18 ans atteints de PR modérément à sévèrement active, malgré un traitement concomitant par

le méthotrexate (MTX) et jamais auparavant traités par un inhibiteur du TNF biologique. Les

patients étaient diagnostiqués selon les critères de l’American College of Rhumatology (ACR) au

moins

3 mois

avant

l’administration

l’agent

l’étude

devaient

présenter

moins

6 articulations enflées et 6 articulations sensibles. Ils ont été randomisés pour recevoir soit une

perfusion intraveineuse de 30 minutes de 2 mg/kg de SIMPONI

I.V. (n = 395), soit un placebo

(n = 197) aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines par la suite, et ce, en plus de leur dose

d’entretien hebdomadaire de MTX. Tous les patients qui recevaient

le placebo et le MTX ont

reçu après la semaine 24 SIMPONI

I.V.

à raison de 2 mg/kg et du MTX, mais l’essai est

demeuré à double insu jusqu’à ce que tous les patients aient terminé les 52 semaines de

traitement. Les patients pouvaient continuer à prendre des doses stables concomitantes de

corticostéroïdes à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de prednisone par jour) et/ou d’AINS. Tous

les patients ont continué à recevoir leur dose stable de MTX (15 à 25 mg/semaine) tout au long

de l’étude. La prise d’autres ARMM, y compris des agents cytotoxiques ou d’autres agents

biologiques, était interdite. Le paramètre d’évaluation principal était le pourcentage de sujets

ayant obtenu la cote ACR20 à la semaine 14. Les principaux paramètres d’évaluation secondaires

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Page 82 de 126

comprenaient la proportion de sujets ayant obtenu une cote DAS28 modérée à bonne (déterminée

selon le taux de protéine C réactive), l’amélioration des résultats au questionnaire HAQ-DI à la

semaine 14 par

rapport aux valeurs initiales, la proportion des patients ayant obtenu une

cote ACR50 et la variation du score vdH-S (van der Heijde-Sharp) à la semaine 24 par rapport

aux valeurs initiales. Les données sur l’efficacité ont été recueillies et analysées jusqu’à la

semaine 52.

Tableau 23 : Résumé de l’essai clinique contrôlé appuyant l’efficacité chez des sujets

atteints de PR

N

o

de l’étude

Méthodologie

Posologie : voie

d’administratio

n et durée

a

Nombre

de sujets

(n)

Âge moyen

(fourchette

)

Sexe

(% de

femmes)

Étude 1 sur

SIMPONI

I.V.

dans la PR

(GO-

FURTHER)

Multicentrique,

randomisée, à

double insu et

contrôlée par

placebo

Perfusion de

2 mg/kg de

SIMPONI

I.V.

aux semaines 0

et 4, et toutes les

8 semaines par

la suite durant

24 semaines

(18 à 83)

81,6 %

Placebo

Durée de la phase contrôlée

Résultats de l’étude

Réponse clinique

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14 était plus élevé

dans le groupe SIMPONI

I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX. De même, le

pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR50 à la semaine 24 était plus élevé dans le

groupe SIMPONI

I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX. Ces pourcentages sont

présentés

Tableau 24

ci-dessous.

pourcentages

patients

ayant

obtenu

réponse ACR20 aux différentes visites de l’étude 1 sur SIMPONI

I.V. dans la PR sont illustrés

à la

Figure 5.

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Page 83 de 126

Tableau 24 : Proportion de patients ayant eu une réponse ACR

Étude 1 sur SIMPONI

®

I.V. dans la PR

PR active malgré le MTX

Placebo + MTX

SIMPONI

®

I.V. + MTX

IC à 95 %

a

ACR 20

Semaine 14

25 %

59 %

25,9 à 41,4

Semaine 24

32 %

63 %

23,3 à 39,4

ACR 50

Semaine 14

30 %

15,3 à 27,2

Semaine 24

13 %

35 %

15,1 à 28,4

ACR 70

Semaine 14

12 %

5,3 à 13,4

Semaine 24

18 %

8,8 à 18,1

Pour la différence des proportions

n représente les patients randomisés.

Figure 5 : Étude 1 sur SIMPONI

®

I.V. dans la PR : Pourcentage de sujets ayant obtenu une

réponse ACR20 en fonction du temps : patients randomisés

L’analyse est basée sur la population en intention de traiter. Pour les données manquantes, on a

utilisé la dernière observation reportée.

Les patients qui ont arrêté le traitement en raison d’un

manque d’efficacité ont été considérés comme non-répondeurs, de même que les patients ayant

commencé

prendre

médicaments

interdits

protocole,

dont

nombre

d’articulations affectées n’avait pas diminué d’au moins 10 % à la semaine 16.

Temps (semaines)

% de répondeurs ACR20

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Comme le montre le Tableau 25, lors de l’étude 1 sur SIMPONI

I.V. dans la PR, l’amélioration

de toutes les composantes de la cote ACR était plus importante dans le groupe

SIMPONI

I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX.

Tableau 25 : Composantes de la cote ACR à la semaine 14

Étude 1 sur SIMPONI

®

I.V. dans la PR

PR active malgré le MTX

Placebo + MTX

Moyenne

(fourchette)

SIMPONI

®

I.V. +

MTX

Moyenne (fourchette)

Nombre d’articulations enflées (0 à 66)

Valeurs initiales

15 (5 à 47)

15 (4 à 56)

Semaine 14

11 (0 à 41)

6 (0 à 37)

Nombre d’articulations sensibles (0 à 68)

Valeurs initiales

26 (6 à 68)

26 (5 à 68)

Semaine 14

20 (0 à 68)

13 (0 à 68)

Évaluation de la douleur par le sujet (0 à 10)

Valeurs initiales

6,5 (0,3 à 10,0)

6,5 (1,3 à 10,0)

Semaine 14

5,6 (0,2 à 10,0)

3,9 (0,1 à 9,6)

Évaluation globale de l’activité de la maladie par le sujet (0 à 10)

Valeurs initiales

6,5 (0,7 à 10,0)

6,5 (1,4 à 10,0)

Semaine 14

5,5 (0,4 à 10,0)

4,0 (0,1 à 9,6)

Évaluation globale de l’activité de la maladie par le médecin (0 à

10)

Valeurs initiales

6,3 (0,2 à 9,5)

6,2 (1,5 à 10,0)

Semaine 14

4,9 (0,1 à 9,3)

3,1 (0,0 à 8,2)

Résultat au questionnaire HAQ (0 à 3)

Valeurs initiales

1,6 (0,0 à 3,0)

1,6 (0,0 à 3,0)

Semaine 14

1,4 (0,0 à 3,0)

1,1 (0,0 à 3,0)

Protéine C réactive (mg/dl) (0 à 1)

Valeurs initiales

2,2 (0,02 à 10,60)

2,8 (0,07 à 21,10)

Semaine 14

1,8 (0,02 à 10,50)

0,9 (0,02 à 12,00)

Remarque : toutes les valeurs sont des moyennes.

n représente les patients randomisés; le nombre réel de patients évaluables

pour chaque paramètre peut varier.

À la semaine 14, une plus grande proportion de patients traités par SIMPONI

I.V.

+ MTX a

obtenu un niveau faible d’activité de la maladie,

tel que mesuré par une cote DAS-28-CRP

inférieure à 2,6 par comparaison au groupe placebo + MTX (15 % comparé à 5 %; IC à 95 %

pour la différence : 6,3 % à 15,5 %).

Réponse évaluée à la radiographie

Dans l’étude 1 sur SIMPONI

I.V. dans la

PR, les dommages structuraux au niveau des

articulations ont été évalués à la radiographie et exprimés comme une variation du score vdH-S

(van der Heijde-Modified Sharp) et de ses composantes, à savoir le score d’érosion et le degré de

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Page 85 de 126

pincement de l’interligne articulaire (PIA)

à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales.

Comme le montre le Tableau 26, la progression des dommages structuraux évaluée par le score

vdH-S total a été inhibée dans le groupe sous SIMPONI

I.V. + MTX comparativement

groupe placebo + MTX.

Tableau 26 : Variation observée à la radiographie à la semaine 24 par rapport aux

valeurs initiales

Placebo + MTX

(n = 197)

SIMPONI

®

I.V. + MTX

(n = 395)

Moyenne

Moyenne

Variation du score vdH-S total

0,03*

Variation du score d’érosion

-0,1

Variation du PIA

n représente le nombre de patients randomisés

La valeur p ne s’applique qu’aux paramètres secondaires principaux.

* p ≤ 0,001

À la semaine 24, une plus grande proportion de patients du groupe SIMPONI

I.V. + MTX

(71 %) ne présentaient pas de progression des dommages structuraux (variation du score vdH-S

total ≤ 0) par comparaison aux patients du groupe placebo + MTX (57 %). À la semaine 52, la

variation moyenne du score vdH-S total par rapport au départ

était de 1,2 chez les patients

randomisés au départ pour recevoir le placebo + MTX et qui ont permuté par la suite pour

recevoir SIMPONI

I.V. + MTX à la semaine 16 ou 24. Cette variation était de 0,1 chez les

patients randomisés au départ pour recevoir SIMPONI

I.V. + MTX et qui ont continué à

recevoir le traitement actif.

Amélioration du fonctionnement physique chez les patients atteints de PR

Le fonctionnement physique a été évalué par l’indice d’incapacité du questionnaire HAQ. À la

semaine 14, l’amélioration moyenne de l’indice d’incapacité HAQ était plus importante dans le

groupe SIMPONI

I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX (0,5 par comparaison à 0,2;

IC à 95 % pour la différence : 0,2 à 0,4).

Rhumatisme psoriasique (RP)

Données démographiques et méthodologie de l’étude

L’efficacité

l’innocuité

SIMPONI

I.V.

été

évaluées

dans

cadre

d’un

essai

multicentrique,

randomisé,

double

insu

contrôlé

placebo

portant

(GO-VIBRANT) mené chez 480 adultes souffrant de RP actif malgré un traitement par un AINS

ou un ARMM.

Les patients de cet

essai

avaient reçu un diagnostic de RP au moins six mois

auparavant et présentaient des symptômes d’une maladie active (≥ 5 articulations enflées et

≥ 5 articulations sensibles, et un taux de CRP ≥ 0,6 mg/dl). Les patients ont été répartis au hasard

pour recevoir SIMPONI

I.V.

à raison de 2 mg/kg (n = 241) ou un placebo (n = 239) en

perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0, 4, 12 et 20. Tous les patients sous placebo

ont reçu SIMPONI

I.V. aux semaines 24 et 28, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la

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Page 86 de 126

semaine 52. Les patients du groupe SIMPONI

I.V.

ont continué à recevoir les perfusions de

SIMPONI

I.V. à la semaine 28, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 52. Un

traitement antérieur par un médicament biologique n’était pas autorisé.

patients

pouvaient

continuer

recevoir

doses

stables

MTX,

d’AINS

corticostéroïdes oraux à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de prednisone par jour) durant l’étude.

L’utilisation

d’autres

ARMM,

compris

d’agents

cytotoxiques

d’autres

médicaments

biologiques, n’était pas autorisée.

Des patients présentant chacun des sous-types de RP ont été admis à l’étude,

y compris des

patients

souffrant

d’arthrite

polyarticulaire

sans

nodules

rhumatoïdes

(44 %),

d’arthrite

périphérique asymétrique (19 %), d’une atteinte des articulations interphalangiennes distales

(8,1 %), d’une spondylite avec arthrite périphérique (25 %) ou d’arthrite mutilante (4,8 %).

durée médiane du RP était de 3,5 ans; 86 % des patients avaient déjà reçu du MTX, et 35 % des

patients avaient déjà utilisé au moins un autre ARMM.

Au départ, 76 % et 54 % des patients

souffraient d’enthésite et de dactylite, respectivement.

Durant l’étude, les médicaments utilisés

en concomitance étaient le MTX (70 %), les corticostéroïdes oraux (28 %) et les AINS (71 %).

paramètre

d’évaluation

principal

était

pourcentage

patients

obtenant

réponse ACR20 à la semaine 14.

Les principaux paramètres d’évaluation secondaires étaient

l’amélioration de l’indice d’incapacité au questionnaire HAQ à la semaine 14 par rapport aux

valeurs initiales, la proportion de patients obtenant

une réponse ACR50 à la semaine 14, la

proportion de patients (avec lésions psoriasiques touchant ≥ 3 % de la surface corporelle au

départ) obtenant une réponse PASI 75 à la semaine 14, la variation du score vdH-S modifié total

à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales,

et la variation par rapport au départ

composantes physique et psychologique de la cote SF-36 à la semaine 14.

Tableau 27 :

Résumé de l’essai clinique contrôlé appuyant l’efficacité chez des sujets

atteints de RP

N

o

de l’étude

Méthodologie

Posologie : voie

d’administration

et durée

Nombre de

sujets

(n)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

(% de

femmes)

Étude IV sur le

(GO-

VIBRANT)

Multicentrique,

randomisée, à

double insu et

contrôlée par

placebo

SIMPONI

I.V.

Perfusion de 2 mg/kg

aux semaines 0 et 4,

et toutes les

8 semaines par la

suite durant

24 semaines

(19 à 69)

113 (46,9 %)

Placebo

Placebo I.V aux

semaines 0 et 4, 12

et 20

(18 à 79)

118 (49,4 %)

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Résultats de l’étude

Réduction des signes et des symptômes

Les patients traités par SIMPONI

I.V.

ont présenté une atténuation significative des signes et

des symptômes

de RP, tel que démontré par le pourcentage de patients ayant obtenu une

réponse ACR20 à la semaine 14, comparativement aux sujets ayant reçu le placebo (Tableau 28).

Ce bienfait a été observé de façon constante chez les patients souffrant des cinq sous-types de RP

qui ont été traités par SIMPONI

I.V. Les taux de réponse ACR20 ont été comparables chez tous

patients

traités

SIMPONI

I.V.,

sujets

aient

reçu

concomitance.

Tableau 28 : Étude IV sur le RP – Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse

ACR aux semaines 14 et 24

Placebo

SIMPONI

®

I.V.

Différence entre les

traitements (IC à 95 %)

Valeur p

(n = 239)

(n = 241)

Réponse ACR20

Semaine 14

52 (21,8 %)

181 (75,1 %)

53 %

(46 % à 61 %)

p < 0,001

Réponse ACR50

Semaine 14

15 (6,3 %)

105 (43,6 %)

37 %

(30 % à 44 %)

p < 0,001

Semaine 24

15 (6,3 %)

129 (53,5 %)

47 %

(40 % à 54 %)

p < 0,001

Réponse ACR70

Semaine 14

5 (2,1 %)

59 (24,5 %)

22 %

(17 % à 28 %)

p < 0,001

ACR : American College of Rheumatology

Pour contrôler le taux global d’erreurs de type 1 à un seuil de signification de 0,05, les paramètres ont

été testés en utilisant une stratégie d’analyses hiérarchiques.

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à chacune des visites jusqu’à la

semaine 24 est présenté à la Figure 6.

Le début d’action de SIMPONI

I.V. s’est produit dès la

semaine 2.

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Page 88 de 126

Figure 6 : Étude IV sur le RP : Pourcentage de patients ayant obtenu une

réponse ACR20 jusqu’à la semaine 24

Le Tableau 29 montre l’amélioration des composantes individuelles de la réponse ACR avec

SIMPONI

I.V. et avec le placebo à la semaine 14.

% de répondeurs ARC20

Temps (semaines)

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Page 89 de 126

Tableau 29 : Étude IV sur le RP : Variations moyennes des composantes de la réponse

ACR à la semaine 14

Placebo

n = 239

a

SIMPONI

®

I.V.

n = 241

a

Départ

Modification

entre le départ et

la semaine 14

Départ

Modification

entre le départ et

la semaine 14

Composantes de la réponse ACR

Nombre d’articulations enflées (0-

-2,9

Nombre d’articulations sensibles

(0-68)

-4,2

Évaluation de la douleur par le

patient (0-100 mm)

Évaluation globale de l’activité de

la maladie par le patient (0-

100 mm)

Évaluation globale de l’activité de

la maladie par le médecin (0-

100 mm)

Indice d’incapacité au questionnaire

HAQ (0 à 3)

-0,13

-0,60

Protéine C réactive (mg/l)

-2,9

Remarque : toutes les valeurs sont des moyennes.

n représente les patients randomisés; le nombre réel de patients évaluables pour chaque paramètre

peut varier.

Indice d’invalidité du questionnaire d’évaluation de l’état de santé

Les patients qui présentaient une enthésite au départ ont été évalués afin de déceler une

amélioration sur une échelle de 0 à 6 de l’indice d’enthésite de Leeds (LEI). À la semaine 14, les

patients traités par SIMPONI

I.V. ont présenté une amélioration médiane du score LEI de 2,0,

comparativement à 0,0 chez les sujets ayant reçu le placebo (p < 0,001). Les patients atteints de

dactylite au départ ont été évalués afin de déceler une amélioration sur une échelle de 0 à 60. À

la semaine 14, les patients traités par SIMPONI

I.V. ont présenté une amélioration médiane du

score de dactylite de 4,0, comparativement à une amélioration médiane de 2,0 chez les patients

sous placebo (p < 0,001).

Résultats obtenus pour le psoriasis

Parmi les patients qui présentaient une atteinte psoriasique cutanée

3 % de la surface corporelle

au départ (82 %), le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse PASI 75 (Psoriatic Area

Severity Index) à la semaine 14 était significativement plus élevé dans le groupe SIMPONI

I.V.

que dans le groupe placebo (59 % vs 14 %, p < 0,001).

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Réponse radiographique

Dans l’étude IV sur le RP,

les dommages structuraux dans les articulations ont été évalués à la

radiographie et exprimés comme une variation du score vdH-S modifié total à la semaine 24 par

rapport aux valeurs initiales. SIMPONI

I.V. a inhibé la progression des dommages structuraux

évaluée par le score vdH-S modifié total comparativement au placebo (-0,4 vs 2,0; p < 0,001).

À la semaine 24, la proportion de patients qui ne présentaient pas de progression des dommages

structuraux

(variation

score

vdH-S modifié

total

≤ 0)

était

72 %

dans

groupe

SIMPONI

I.V. et de 43 % dans le groupe placebo.

Fonctionnement physique et réponse

L’évaluation

l’amélioration

fonctionnement

physique

l’indice

d’incapacité

questionnaire HAQ à la semaine 14 a montré une diminution moyenne (c.-à-d. une amélioration)

score

rapport

départ

significativement

plus

marquée

dans

groupe

SIMPONI

I.V. que dans le groupe placebo.

Autres résultats liés à la santé

L’état de santé général a été évalué à l’aide du questionnaire abrégé sur la santé SF-36 (36-item

Short Form Health Survey). À la semaine 14, les patients traités par SIMPONI

I.V. ont présenté

une augmentation moyenne (c.-à-d. une amélioration) significativement plus marquée sur le plan

statistique,

rapport

départ,

composantes

physiques

psychologiques,

comparativement aux sujets sous placebo.

Spondylarthrite ankylosante (SA)

Données démographiques et méthodologie de l’étude

L’efficacité

l’innocuité

SIMPONI

I.V.

été

évaluées

dans

cadre

l’essai

multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo IV sur la SA (GO-ALIVE)

mené chez 208 adultes atteints de SA active qui présentaient une réponse inadéquate ou une

intolérance à un traitement par un AINS.

Les patients avaient reçu la confirmation de leur

diagnostic de SA depuis au moins 3 mois, lequel répondait aux critères de New York modifiés.

Les patients présentaient des symptômes d’une maladie active (indice d’activité de la SA de Bath

[BASDAI pour Bath AS Disease Activity Index] ≥ 4, cote ≥ 4 sur une échelle visuelle analogue

de 0 à 10 cm [0 à 100 mm] pour ce qui est de la douleur dorsale totale, et taux de protéine C

réactive à haute sensibilité ≥ 0,3 mg/dl

[3 mg/l]).

Les patients ont été répartis au hasard pour

recevoir SIMPONI

I.V. à 2 mg/kg (n = 105) ou un placebo (n = 103) en perfusion intraveineuse

de 30 minutes aux semaines 0, 4 et 12. Tous les patients sous placebo ont reçu SIMPONI

I.V.

aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 52. Les patients

du groupe SIMPONI

I.V.

ont continué à recevoir les perfusions de SIMPONI

I.V.

à la

semaine 20, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 52. Les patients pouvaient

continuer

traitement

concomitant

doses

stables

MTX,

SSZ,

d’hydroxychloroquine (HCQ), de corticostéroïdes oraux à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de

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Page 91 de 126

prednisone par jour) et/ou d’un AINS durant l’essai.

L’utilisation d’autres ARMM, y compris

d’agents cytotoxiques ou d’autres médicaments biologiques, n’était pas autorisée.

Le principal paramètre d’évaluation était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse

ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis) 20 à la semaine 16.

Dans l’étude IV sur la SA,

le délai médian depuis l’apparition de la SA était de 2,8 ans,

durée

médiane

douleur

inflammatoire

dos,

8 ans;

90 % des

patients

étaient

séropositifs pour le gène HLA-B27, 8,2 % avaient déjà subi une intervention ou une chirurgie au

niveau d’une articulation, 5,8 % présentaient une ankylose complète de la colonne, 14 % avaient

déjà reçu un traitement par un inhibiteur du TNF biologique (autre que le golimumab) qu’ils

avaient dû interrompre au cours des 16 premières semaines de traitement pour une raison autre

que le manque d’efficacité (échec du traitement de première intention), et 76 % avaient déjà

utilisé

moins

ARMM.

Durant

essai,

AINS

(88 %),

SSZ (38 %),

corticostéroïdes (26 %), le MTX (18 %) et l’HCQ (0,5 %) ont été utilisés en concomitance.

Tableau 30 : Résumé de l’essai clinique contrôlé appuyant l’efficacité chez des sujets

atteints de SA

N

o

de l’étude

Méthodologie

Posologie : voie

d’administration

et durée

Nombre

de sujets

(n)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

(% de

femmes)

Étude IV

sur la SA

(GO-ALIVE)

Multicentrique,

randomisée, à

double insu et

contrôlée par

placebo

SIMPONI

Perfusion de 2 mg/kg

aux semaines 0 et 4, et

toutes les 8 semaines

par la suite

(19 à 64)

19 (18,1 %)

Placebo

Perfusion du placebo

aux semaines 0, 4 et

(20 à 67)

26 (25,2 %)

Réponse clinique

Les patients traités par SIMPONI

I.V. ont présenté une amélioration significative des signes et

des symptômes de SA, comparativement aux sujets ayant reçu le placebo, comme le démontre le

pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 à la semaine 16 (Tableau 31).

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Page 92 de 126

Tableau 31 : Étude IV sur la SA - Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS à la

semaine 16

Placebo

n = 103

SIMPONI

®

I.V.

n = 105

Différence entre les

traitements (IC à 95 %)

Valeur p

Réponse ASAS 20, % (n)

27 (26,2 %)

77 (73,3 %)

47 %

(35 % à 59 %)

p < 0,001

Réponse ASAS 40, % (n)

9 (8,7 %)

50 (48,0 %)

39 %

(28 % à 50 %)

p < 0,001

Pour contrôler le taux global d’erreurs de type 1 à un seuil de signification de 0,05, les paramètres ont été testés en

utilisant une stratégie d’analyses hiérarchiques.

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 à chacune des visites jusqu’à la

semaine 16 dans l’étude sur la SA est illustré à la Figure 7. Le début d’action de SIMPONI

I.V.

s’est produit dès la semaine 2.

Figure 7 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 jusqu’à la

semaine 16

% de répondeurs ASAS 20

Temps (semaines

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Page 93 de 126

Le Tableau 32 montre l’amélioration des composantes de la réponse ASAS et d’autres mesures

d’activité de la maladie chez les patients traités par SIMPONI

I.V. et chez ceux sous placebo.

Tableau 32 : Étude IV sur la SA - Variation moyenne des composantes de la réponse

ASAS 20 et d’autres mesures d’activité de la maladie entre le début de

l’étude et la semaine 16

Placebo

n = 103

SIMPONI

®

I.V.

N=105

Départ

Modification

entre le départ et

la semaine 16

Départ

Modification

entre le départ et

la semaine 16

Critères de réponse ASAS 20

Évaluation globale de

l’activité de la maladie

par le patient

(0-100 mm)

-8,3

Douleur dorsale totale

(0-100 mm)

Indice BASFI (0-10)

-0,5

-2,4*

Inflammation (0-10)

-1,1

-3,6

Indice BASDAI

-1,1

-3,1

Indice BASMI

-0,1

-0,4*

hsCRP (mg/l)

-2,3

* p < 0,001

n représente les patients randomisés; le nombre réel de patients évaluables pour chaque paramètre peut varier.

Mesurée à l’aide d’une échelle visuelle analogue, où 0 = très bien, et 100 = très mauvais.

Mesurée à l’aide d’une échelle visuelle analogue, où 0 = aucune douleur, et 100 = douleur la plus intense.

BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) est l’indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de

Bath

L’inflammation correspond à la moyenne de 2 auto-évaluations de la raideur matinale par le patient selon l’indice

BASDAI (Bath AS Disease Activity Index).

BASMI = Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index

semaine 16,

pourcentage

significativement

supérieur

patients

traités

SIMPONI

I.V. ont présenté une faible activité de la maladie (< 2 [sur une échelle de 0 à 10 cm]

pour les quatre composantes de la réponse ASAS), comparativement aux patients sous placebo

(16,2 % vs 3,9 %).

Autres résultats liés à la santé

L’état de santé général a été évalué à l’aide du questionnaire abrégé sur la santé SF-36 (36-item

Short

Form

Health

Survey).

patients

traités

SIMPONI

I.V.

présenté

amélioration moyenne significativement supérieure, comparativement aux sujets sous placebo,

des scores des composantes physique et psychologique par rapport au départ.

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Page 94 de 126

À la semaine 16, les patients traités par SIMPONI

I.V.

ont présenté une diminution moyenne

significativement plus marquée (c.-à-d. une amélioration), par rapport au départ, du score à

l’échelle sur la qualité de vie liée à la spondylarthrite ankylosante (ASQoL), comparativement

aux sujets sous placebo.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Il a été démontré que la liaison au TNF humain par le golimumab neutralise l’expression induite

par le TNF sur les surfaces des cellules humaines endothéliales des molécules d’adhésion E-

sélectine, de VCAM-1 (molécule d’adhésion cellulaire des vaisseaux-1) et d’ICAM-1 (molécule

d’adhésion intercellulaire-1). La sécrétion induite par le TNF des interleukines IL-6 et IL-8 et du

facteur

stimulation

colonies

granulocytes-macrophages

(GM-CSF)

cellules

endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab. Comme d’autres anticorps

humains IgG1, le golimumab peut se lier aux récepteurs Fc et activer le complément. Toutefois,

après l’ajout de complément ou de cellules effectrices, on n’a observé aucune lyse cellulaire

médiée par le golimumab de monocytes humains stimulés par des lipopolysaccharides (LPS). Par

ailleurs, aucune apoptose induite par le golimumab n’a été détectée au niveau des

cellules

mononucléées du sang périphérique humain stimulées par le LPS.

L’effet du golimumab a été testé in vivo sur un modèle expérimental d’arthrite auprès de souris

transgéniques qui exprimaient le gène du TNF humain. Le traitement par du golimumab a entraîné

délai

statistiquement

significatif

quant

l’apparition

symptômes

cliniques,

comparativement à des souris non traitées, ainsi qu’une diminution significative des pathologies

articulaires.

Absorption

Après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de SIMPONI

(golimumab) à

des sujets en bonne santé ou à des patients atteints de PR, le temps nécessaire pour atteindre les

concentrations sériques maximales (T

) variait de 2 à 6 jours. Une injection sous-cutanée de

50 mg de SIMPONI

à des sujets en bonne santé a produit une concentration sérique maximale

) moyenne

écart-type de 3,2

g/ml. La C

ainsi que l’aire sous la courbe de la

concentration en fonction du temps (ASC) ont augmenté proportionnellement avec des doses

allant de 50 à 400 mg après une injection unique par voie sous-cutanée.

Chez des sujets en bonne santé, l’absorption de SIMPONI

a été similaire après une injection

unique de 100 mg par voie sous-cutanée dans le bras, l’abdomen ou la cuisse, la biodisponibilité

moyenne absolue étant de 51 %. Comme les paramètres pharmacocinétiques de SIMPONI

sont montrés à peu près proportionnels à la dose après une administration par voie sous-cutanée,

la biodisponibilité absolue de la dose de 50 mg et de la dose de 200 mg de SIMPONI

devrait

être similaire à celle de la dose de 100 mg.

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de SIMPONI

I.V. de 2 mg/kg,

une C

moyenne de 44,4

11,3

g/ml a été observée chez les patients atteints de PR.

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Page 95 de 126

Distribution

Après

l’administration

voie

intraveineuse

d’une

dose

unique,

volume

moyen

distribution était estimé à 115 ± 19 ml/kg chez les sujets en bonne santé et à 151 ± 61 ml/kg chez

les patients atteints de PR. Le volume de distribution de SIMPONI

indique que SIMPONI

distribué principalement dans l’appareil circulatoire et très peu de façon extravasculaire.

Métabolisme

La voie métabolique exacte de SIMPONI

est inconnue.

Élimination

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique, la clairance systémique de

SIMPONI

était

estimée

6,9 ± 2,0 ml/jour/kg

chez

sujets

bonne

santé

7,6 ± 2,0 ml/jour/kg chez les patients atteints de PR.

La demi-vie terminale était la même avec l’administration intraveineuse et sous-cutanée de

SIMPONI

. La demi-vie terminale était estimée à 12

3 jours chez les sujets en bonne santé et

une demi-vie similaire a été observée chez les patients atteints de PR, de RP, de SA ou de CU.

Après un traitement de 6 mois avec SIMPONI

par administration sous-cutanée chez des

patients atteints de PR, l’emploi concomitant de méthotrexate a réduit de 36 % la clairance

apparente de SIMPONI

, mais après l’administration intraveineuse, aucun effet appréciable du

méthotrexate sur la clairance de SIMPONI

n’a été observé. Les analyses pharmacocinétiques de

populations ont indiqué que l’emploi concomitant d’AINS, de corticostéroïdes oraux ou de

sulfasalazine

n’a

d’incidence

clairance

apparente

SIMPONI

après

l’administration sous-cutanée.

Les analyses pharmacocinétiques de populations ont montré qu’après l’administration sous-

cutanée

SIMPONI

clairance

apparente

SIMPONI

avait

tendance

être

plus

importante

chez

patients

dont

taux

protéine

réactive

était

plus

élevé.

Après

l’administration

sous-cutanée

SIMPONI

concentrations

sériques

minimales

SIMPONI

avaient tendance à être plus faibles chez les patients dont le taux de protéine C

réactive était plus élevé. Par contre, le taux de protéine C réactive n’a pas eu d’effet sur la

clairance

SIMPONI

après

administrations

voie

intraveineuse

2 mg/kg

SIMPONI

aux semaines 0, 4 et toutes les 8 semaines par la suite.

Les concentrations sériques minimales à l’état d’équilibre de SIMPONI

étaient généralement

faibles chez les patients qui avaient développé des anticorps anti-SIMPONI

après

l’administration sous-cutanée ou intraveineuse.

TOXICOLOGIE

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Page 96 de 126

Les études toxicologiques non cliniques comprennent des études portant sur l’administration

intraveineuse de doses multiples,

des études portant sur l’administration sous-cutanée de doses

uniques et de doses multiples, de durées pouvant aller jusqu’à six mois, ainsi qu’une étude sur le

développement embryo-fœtal évaluant les effets sur la mère et le fœtus d’un traitement par le

golimumab durant la gestation et une étude portant sur le développement prénatal et postnatal

évaluant les effets sur la mère et sur le nouveau-né d’un traitement par le golimumab durant la

gestation et la lactation.

Les effets toxiques d’un anticorps monoclonal anti-TNF

murin

analogue, le cV1q, sur le développement et la reproduction ont également été évalués et les

données ont été incluses en appui de la mise au point du golimumab. Une étude sur la réactivité

croisée in vitro avec des tissus humains a également été réalisée.

Les résultats des études toxicologiques non cliniques sont résumés au Tableau 33.

Études toxicologiques sur l’administration de doses répétées

Trois études toxicologiques portant sur l’administration de doses répétées ont été menées afin

d’appuyer l’administration du golimumab chez les patients. Au cours de l’étude de 6 mois

portant sur l’administration intraveineuse, aucun résultat anormal considéré comme étant associé

au golimumab n’a été constaté à l’autopsie, à l’exception d’une histoplasmose disséminée chez

un animal du groupe de rétablissement ayant reçu la dose de 25 mg/kg. Ce résultat n’est pas

inattendu, car les infections opportunistes constituent un risque connu associé aux inhibiteurs du

TNF et ont déjà été observées chez des sujets humains traités par des agents anti-TNF. Dans

l’étude de 6 mois portant sur l’administration intraveineuse de même que dans l’étude de 6 mois

portant sur l’administration sous-cutanée, une légère augmentation du nombre des lymphocytes

dans le sang a été observée. Dans l’étude de 6 mois portant sur l’administration intraveineuse,

une légère diminution de la réponse immunitaire humorale à l’hémocyanine de patelle a été

constatée.

Cette

diminution

n’a

été

observée

dans

l’étude

mois

portant

l’administration sous-cutanée au cours de laquelle un protocole d’immunisation différent a été

utilisé.

variations

lymphocytaires

légère

réduction

réponse

immunitaire

l’hémocyanine de patelle sont interprétés comme des réponses biologiques à l’inhibition du

facteur TNF

et ne sont pas considérés comme étant significatifs du point de vue toxicologique.

Études de toxicité sur le développement et la reproduction

L’administration du golimumab à des macaques de Buffon pendant la gestation et la lactation n’a

entraîné aucun effet indésirable sur le développement, y compris aucun effet sur le système

immunitaire en cours de développement. Les fœtus ont été exposés au golimumab durant la

gestation. Le golimumab absorbé par les fœtus durant la gestation est demeuré présent dans le

sérum des petits pendant au moins 6 mois après la naissance. Le golimumab a été décelé dans le

lait maternel à des concentrations environ 350 fois plus faibles que les concentrations sériques

maternelles.

Dans les études chez la souris au cours desquelles on utilisait le cV1q, aucun effet toxique

significatif associé au traitement par l’anticorps monoclonal anti-TNF

n’a été décelé, que ce

soit

fertilité,

développement

embryo-fœtal,

prénatal

postnatal,

l’immunotoxicité en cours de développement.

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Page 97 de 126

Génotoxicité

Aucune étude de génotoxicité n’a été menée sur le golimumab. Étant donné leurs dimensions

moléculaires importantes on ne s’attend pas à ce que les anticorps monoclonaux traversent les

membranes cellulaires et nucléaires, ni à ce qu’ils atteignent l’ADN ou interagissent avec celui-ci

ou avec tout autre matériel chromosomique.

Pouvoir carcinogène

Aucune étude portant sur le pouvoir carcinogène du golimumab n’a été effectuée.

Tableau 33 : Études toxicologiques non cliniques sur le golimumab ou l’anticorps

monoclonal anti-TNF

murin (cV1q)

Numéro de

l’étude

Espèce

(type d’étude)

Voie d’administration,

dose/posologie et/ou

concentration

Résultats

T -2000-

Tissus humains

(réactivité croisée

in vitro avec des

tissus)

(selon les BPL*)

*Bonnes pratiques

de laboratoire

Golimumab

(lignée cellulaire 466D)

1, 10 et 200 µg/ml

Tissus provenant de

3 donneurs humains

Le golimumab n’a pas réagi avec la majorité des tissus

humains normaux évalués.

Réactivité

légère

modérée

(coloration)

l’épithélium annexiel de la peau de 2 des 3 donneurs et

légère

coloration

kératinocytes

l’épiderme

(stratum malpighii) de la peau du mamelon recouvrant

le sein (glande mammaire) de 1 des 3 donneurs.

T -2000-

Macaques de

Buffon

(toxicité

subchronique à

1 mois, voie i.v.)

(selon les BPL)

Golimumab

(lignée cellulaire 466D)

0, 10 et 50 mg/kg par voie i.v.

Une fois par semaine pendant

4 semaines

5 mâles et 5 femelles/groupe

Le golimumab n’a entraîné aucun effet attribuable au

traitement

poids

corporel,

consommation

d’aliments, les examens physiques, les observations

cliniques, les examens ophtalmologiques, l’ECG, ainsi

pathologie

clinique

anatomique.

golimumab n’a eu aucun effet sur l’immunotoxicité

évaluée

l’analyse

sous-catégories

lymphocytes, par la réponse immunitaire humorale à

l’immunisation

l’hémocyanine

patelle

(administration

intramusculaire

dans

adjuvant incomplet de Freund les jours 8 et 22) et par

l’immunohistopathologie

organes

lymphoïdes

(cellules CD3 et CD20).

La dose sans effet nocif observé (DSENO) était d’au

moins 50 mg/kg.

La C

à la DSENO était de 2 428

g/ml

chez les

mâles et de 2 468

g/ml chez les femelles.

T -2004-

Macaques de

Buffon

(toxicité

chronique à

6 mois, voie i.v.)

(selon les BPL)

Golimumab (lignée

cellulaire C524A)

0, 25 et 50 mg/kg par voie i.v.

Une fois par semaine pendant

13 ou 25 semaines.

8 mâles et 8 femelles/groupe

Le golimumab n’a entraîné aucun effet attribuable au

traitement

poids

corporel,

consommation

d’aliments,

examens

physiques,

ECG,

observations cliniques, les examens ophtalmologiques

ou sur la pathologie clinique. La seule manifestation

d’une

modification

anatomo-pathologique

possiblement

attribuable

traitement

était

unique d’histoplasmose disséminée chez un animal

recevant

la dose de 25 mg/kg, autopsié 3 mois après

avoir reçu la dernière dose.

L’immunotoxicité a été évaluée par l’analyse des sous-

catégories de lymphocytes (CD3, CD20, CD4, CD8,

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Page 98 de 126

Tableau 33 : Études toxicologiques non cliniques sur le golimumab ou l’anticorps

monoclonal anti-TNF

murin (cV1q)

Numéro de

l’étude

Espèce

(type d’étude)

Voie d’administration,

dose/posologie et/ou

concentration

Résultats

CD14,

CD16,

CD44,

CD45A),

réponse

immunitaire humorale (administration intramusculaire

de 10 mg d’hémocyanine de patelle) et par l’immuno-

histopathologie des organes lymphoïdes (CD3, CD20).

Le traitement par le golimumab a entraîné une légère

augmentation des lymphocytes du sang périphérique et

légère

diminution

réponse

immunitaire

humorale

l’hémocyanine

patelle.

légers

changements

sont

considérés

comme

étant

significatifs du point de vue toxicologique. On n’a

constaté aucun effet attribuable au traitement par le

golimumab

l’immunohistopathologie

tissus

lymphoïdes.

La DSENO était d’au moins 50 mg/kg.

La C

à la DSENO était de 2 819

g/ml

chez les

mâles et de 2 437

g/ml chez les femelles.

T-098-004

Souris

(toxicité

chronique à

6 mois, voie i.v.)

(selon les BPL)

cV1q

0, 10 et 40 mg/kg par voie i.v.

Une fois par semaine pendant

13 ou 25 semaines.

40 mâles et

40 femelles/groupe

Le traitement par cV1q n’a entraîné aucun effet sur les

observations

cliniques,

poids

corporel,

consommation

d’aliments,

examens

ophtalmologiques, ni sur les paramètres biochimiques

et hématologiques. Aucune modification pathologique

observée n’a été considérée comme liée au traitement

par le cV1q.

T -2000-

Macaques de

Buffon

(dose unique,

tolérance locale;

voie s.-c.)

(selon les BPL)

Golimumab

(lignée cellulaire 466D)

10 mg/kg

Immunoglobuline humaine

(IgIV)

3,0 mg/kg

Le golimumab a été bien toléré lorsqu’une dose unique

de 10 mg/kg a été administrée par voie sous-cutanée.

observations

macroscopiques

irritations

locales

(érythème,

œdème

chaleur)

chez

animaux traités par le golimumab étaient comparables

à celles faites à la suite d’une injection sous-cutanée

d’IgIV.

T -2000-

Macaques de

Buffon

(tolérance locale,

1 mois, voie s.-c.)

(selon les BPL)

Golimumab

(lignée cellulaire 466D)

10 mg/kg

Immunoglobuline humaine

(IgIV)

3,0 mg/kg

Deux fois par semaine

pendant 4 semaines

Le golimumab a été bien toléré lorsque des doses

multiples de 10 mg/kg ont été administrées par voie

sous-cutanée.

observations

macroscopiques

irritations

locales

(érythème,

œdème

chaleur)

chez

animaux traités par le golimumab étaient comparables

à celles faites à la suite d’une injection sous-cutanée

d’IgIV.

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Page 99 de 126

Tableau 33 : Études toxicologiques non cliniques sur le golimumab ou l’anticorps

monoclonal anti-TNF

murin (cV1q)

Numéro de

l’étude

Espèce

(type d’étude)

Voie d’administration,

dose/posologie et/ou

concentration

Résultats

T -2002-

Macaques de

Buffon

(toxicité

chronique à

6 mois, voie s.-c.)

(selon les BPL)

Golimumab

(lignée cellulaire C524A)

0, 25, 50 mg/kg

Deux fois par semaine

pendant 13 ou 26 semaines.

8 mâles et 8 femelles/groupe

Le golimumab n’a entraîné aucun effet attribuable au

traitement

poids

corporel,

consommation

d’aliments,

examens

physiques,

ECG,

observations cliniques, les examens ophtalmologiques,

ni sur la pathologie clinique et anatomique.

L’immunotoxicité a été évaluée par l’analyse des sous-

catégories de lymphocytes (CD3, CD20, CD4, CD8,

CD14,

CD16,

CD44,

CD45A),

réponse

immunitaire humorale (administration intramusculaire

de 100 µg d’hémocyanine de patelle dans un adjuvant

incomplet

Freund

jours 12

l’immunohistopathologie

organes

lymphoïdes

(CD3,

CD20).

traitement

golimumab

entraîné une légère augmentation des lymphocytes du

sang périphérique qui n’a pas été considérée comme

significative du point de vue toxicologique. Il n’y a

d’effets

attribuables

traitement

golimumab sur le titre de l’anticorps anti-hémocyanine

de patelle ou sur l’immunohistopathologie des tissus

lymphoïdes.

La DSENO était d’au moins 50 mg/kg.

La C

à la DSENO était de 2 492

g/ml

chez les

mâles et de 2 427

g/ml chez les femelles.

Études sur le développement et la reproduction

T -2003-

Macaques de

Buffon

(développement

embryo-fœtal)

(selon les BPL)

Golimumab

(lignée cellulaire C524A)

0, 25, 50 mg/kg par voie s.-c.

Deux fois par semaine à

compter du 20

jour jusqu’au

jour de gestation

(période de l’organogenèse)

12 à 14 femelles

gestantes/groupe

Les fœtus ont été recueillis par césarienne au 100

jour

de gestation et examinés pour déceler toute anomalie

développement.

effets

possibles

développement du système immunitaire fœtal ont été

évalués grâce à une analyse de sous-catégories de

lymphocytes

sang

ombilical

l’immuno-

histopathologie des organes lymphoïdes fœtaux.

Le golimumab n’a entraîné aucun effet attribuable au

traitement ni sur les mères, ni sur les fœtus.

La DSENO était d’au moins 50 mg/kg.

DSENO chez

mères

était

1 576

g/ml.

Les concentrations sériques à la DSENO au 100

jour

de gestation étaient de 62

g/ml

chez les mères et de

g/ml chez les fœtus.

T -2004-

Macaques de

Buffon

(développement

prénatal et

postnatal)

(selon les BPL)

Golimumab

(lignée cellulaire C524A)

0, 25, 50 mg/kg par voie s.-c.

Deux fois par semaine à

compter du 50

jour de

gestation jusqu’au 33

jour de

lactation.

petits

(génération F1)

été

examinés

naissance (environ au 165

jour de gestation) jusqu’à

l’âge

6 mois

rapport

développement

morphologique et fonctionnel, au poids corporel, à la

consommation

d’aliments,

l’ECG,

l’état

ophtalmologique

pathologies

cliniques.

examen

anatomopathologique

macro-scopique

complet

ainsi

qu’un

examen

pathologique

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Page 100 de 126

Tableau 33 : Études toxicologiques non cliniques sur le golimumab ou l’anticorps

monoclonal anti-TNF

murin (cV1q)

Numéro de

l’étude

Espèce

(type d’étude)

Voie d’administration,

dose/posologie et/ou

concentration

Résultats

12 femelles gestantes/groupe

microscopique limité ont été menés chez les petits

âgés de 6 à 8 mois.

fonction

immunitaire

nouveau-nés

été

déterminée

l’âge

6 mois

réponse

immunitaire humorale aux immunisations au toxoïde

tétanique

(6 Lf

voie

intramusculaire)

l’hémocyanine de patelle (2 mg/kg par voie s.-c.) et

par des réponses cutanées d’hypersensibilité différée à

l’injection intradermique de toxoïde tétanique.

Le golimumab n’a entraîné aucun effet attribuable

au traitement ni sur les mères, ni sur les petits.

La DSENO était d’au moins 50 mg/kg.

DSENO chez

mères

était

1 482

g/ml.

Les concentrations dans le lait maternel au 28

e

jour

de lactation étaient de 3,6

g/ml.

On pouvait déceler le golimumab dans le sérum des

petits jusqu’à l’âge de 6 mois.

T-098-003

Souris

(fertilité, mâle et

femelle)

(selon les BPL)

cV1q

0, 10 et 40 mg/kg par voie i.v.

Mâles : une fois par semaine à

compter de 56 jours

(8 semaines) avant la

cohabitation, puis durant la

cohabitation (2 semaines) et la

semaine précédant

l’euthanasie.

Femelles : à compter de

2 semaines avant la

cohabitation et aux jours 0 et 7

de la gestation.

Le cV1q n’a entraîné aucun effet attribuable au

traitement sur la fertilité ou la reproduction en général.

T-096-011

Souris

(développement

embryo-fœtal)

(selon les BPL)

cV1q

0, 10 et 40 mg/kg par voie i.v.

et 12

jours de gestation

Le cV1q n’a entraîné aucun effet toxique sur la mère

ou sur le développement embryo-fœtal.

T -2001-

Souris

(développement

prénatal et

postnatal)

(selon les BPL)

cV1q

0, 10 et 40 mg/kg par voie i.v.

Les 6

, 12

et 18

jours de

gestation et les 3

jours de lactation.

Le cV1q n’a entraîné aucun effet toxique sur la mère

développement

souris

génération F1, ni

aucun effet pouvant être décelé aux

évaluations

postsevrage

comportement,

capacités

fonctionnelles,

reproduction

développement.

paramètres

d’immunotoxicité

évalués

chez

souris de la génération F1 âgées de 11 semaines n’ont

révélé

aucun

effet

attribuable

traitement,

SIM 06202019CPMF_NC 225924

Page 101 de 126

Tableau 33 : Études toxicologiques non cliniques sur le golimumab ou l’anticorps

monoclonal anti-TNF

murin (cV1q)

Numéro de

l’étude

Espèce

(type d’étude)

Voie d’administration,

dose/posologie et/ou

concentration

Résultats

l’exception d’une légère diminution, non significative

point

toxicologique,

réponse

immunitaire

humorale

l’immunisation

(globules

rouges

mouton)

dans

groupe

femelles recevant des doses de 40 mg/kg.

T -2003-

Souris

(effets

immunotoxiques

sur le

développement)

(selon les BPL)

cV1q

0, 40 mg/kg par voie i.v.

, 12

et 18

jours de

gestation ou

, 12

et 18

jours de

gestation et 3

et 15

jours

de lactation.

Le cV1q n’a entraîné aucun effet toxique sur la mère

ou sur le développement des souris de la génération F1

aucun

effet

attribuable

traitement

paramètres immunotoxiques, y compris sur la réponse

immunitaire humorale à l’immunisation aux GRM.

SIM 06202019CPMF_NC 225924

Page 102 de 126

RÉFÉRENCES

Aggarwal

Shishodia

Takada

Jackson-Bernitsas

Sethi

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Numerof R, Dinarello CA,

Asadullah K, éditeurs. Cytokines as potential therapeutic targets for inflammatory skin

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Hehlgans T, Pfeffer K. The intriguing biology of tumour necrosis factor/tumour necrosis

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LIGHT,

TNF.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SIM 06202019CPMF_NC 225924

Page 103 de 126

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

SIMPONI

®

injection de golimumab

Auto-injecteur à usage unique

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

vente

Canada

SIMPONI

s’adresse

tout

particulièrement

consommateurs.

dépliant

n’est

qu’un

résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents

sujet

SIMPONI

Pour

toute

question

sujet

médicament,

communiquez

avec

votre

médecin

votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

SIMPONI

est un médicament délivré sur ordonnance qui a été

approuvé

pour

traitement

patients

adultes

atteints

polyarthrite

rhumatoïde,

rhumatisme

psoriasique,

spondylarthrite

ankylosante,

spondylarthrite

axiale

radiographique et de colite ulcéreuse. Ces maladies entraînent la

production excessive par l’organisme d’une substance appelée

facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha). Lorsqu’une trop

grande quantité de cette substance est présente dans l’organisme,

le système immunitaire s’attaque à des tissus sains, ce qui cause

une inflammation. Le blocage du TNF-alpha par SIMPONI

peut

réduire

l’inflammation

associée

maladies,

mais

peut

également

diminuer

capacité

système

immunitaire

combattre les infections.

Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des

articulations.

vous

êtes

atteint

polyarthrite

rhumatoïde

active, un traitement par

SIMPONI

vous sera administré en

association avec du méthotrexate. Chez les patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde, SIMPONI

peut contribuer à réduire les

signes et les symptômes de l’arthrite inflammatoire (comme la

douleur), à améliorer la capacité à effectuer les activités simples

de la vie quotidienne (telles que s’habiller, marcher et monter des

escaliers) et à prévenir les dommages osseux et articulaires.

Rhumatisme psoriasique

Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des

articulations qui s’accompagne généralement de psoriasis. Si vous

êtes atteint de rhumatisme psoriasique actif, SIMPONI

vous sera

administré seul ou en association avec du méthotrexate.

Chez les

patients

atteints

rhumatisme

psoriasique,

SIMPONI

peut

contribuer à réduire les signes et les symptômes de l’arthrite

inflammatoire

(comme

douleur),

améliorer

capacité

effectuer les activités simples de la vie quotidienne (telles que

s’habiller,

marcher et

monter des escaliers)

et à prévenir les

dommages osseux et articulaires.

Spondylarthrite ankylosante

La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire de

colonne

vertébrale.

vous

êtes

atteint

spondylarthrite

ankylosante active, SIMPONI

vous sera administré pour réduire

les signes et les symptômes de votre maladie.

Spondylarthrite axiale non radiographique

La spondylarthrite axiale non radiographique est une maladie

inflammatoire de la colonne vertébrale. Si vous êtes atteint de

spondylarthrite

axiale

radiographique

active

grave,

vous

recevrez SIMPONI

pour atténuer les signes et symptômes de

votre maladie.

Colite ulcéreuse

La colite ulcéreuse (CU) est un trouble intestinal inflammatoire

chronique.

Chez

patients

atteints

colite

ulcéreuse,

SIMPONI

peut :

réduire les signes et les symptômes de la maladie;

entraîner une rémission de la maladie;

entraîner une cicatrisation intestinale;

améliorer la qualité de vie en aidant à se sentir mieux;

maintenir le contrôle sur les signes et les symptômes de la

maladie;

entraîner une rémission à long terme de la maladie.

Les effets de ce médicament

SIMPONI

médicament

agit

votre

système

immunitaire.

peut

diminuer

capacité

votre

système

immunitaire

combattre

infections.

Certains

patients

présenté

infections

graves

pendant

traitement

SIMPONI

, y compris la tuberculose et des infections fongiques

et bactériennes généralisées. Ces infections graves ont causé le

décès de certains patients.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament

SIMPONI

solution

transparente

légèrement

opalescente, incolore à jaune pâle. Cet aspect n’est pas inhabituel

pour des solutions contenant des protéines.

SIMPONI

ne doit pas être utilisé :

au-delà de la date de péremption indiquée sur l’étiquette;

si le produit est endommagé;

si le liquide a changé de couleur, s’il est trouble ou si vous y

décelez toute trace de particules en suspension;

si vous savez ou pensez que le produit a été exposé à des

températures

extrêmes

(par

exemple,

s’il

été

accidentellement congelé ou chauffé).

SIMPONI

ne doit pas être utilisé si vous avez une infection

sévère, comme un sepsis (une infection dans le sang), un abcès, la

tuberculose ou une autre infection grave.

SIMPONI

ne doit pas être utilisé si vous êtes atteint d’une

insuffisance cardiaque modérée ou sévère.

SIMPONI

ne doit pas être administré à des patients qui sont

allergiques au golimumab, au latex ou à tout autre ingrédient de la

préparation

(polysorbate 80

sorbitol)

composant

contenant.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SIM 06202019CPMF_NC 225924

Page 104 de 126

L’ingrédient médicinal

Golimumab

Les ingrédients non médicinaux importants

L-histidine

Chlorhydrate de L-histidine

Polysorbate 80

Sorbitol

Eau pour préparations injectables

Le médicament ne renferme aucun agent de conservation.

Les formes posologiques

SIMPONI

est offert sous forme d’auto-injecteur à usage unique

et de seringue préremplie à usage unique.

Chaque

auto-injecteur

usage

unique

contient

50 mg

golimumab dans 0,5 ml ou 100 mg de golimumab dans 1 ml.

Chaque seringue préremplie à usage unique contient 50 mg de

golimumab dans 0,5 ml ou 100 mg de golimumab dans 1 ml.

puis-je

recevoir

formation

technique

d’auto-

injection de SIMPONI

Le réseau BioAdvance

a été créé pour offrir de la formation sur

la technique d’auto-injection de SIMPONI

. Les patients peuvent

recevoir une formation par des professionnels de la santé qualifiés

BioAdvance

leur

domicile

dans

cliniques

BioAdvance

situées partout au Canada. Pour toute question,

communiquez avec votre médecin.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

infections

graves,

notamment

sepsis,

tuberculose,

légionellose

(une

forme

grave

pneumonie

bactérienne),

listériose (une infection qui survient généralement après l’ingestion

d’aliments contaminés par une bactérie appelée Listeria)

et les

infections opportunistes (par exemple, des infections fongiques et

des infections bactériennes généralisées), ont été signalées chez des

patients recevant SIMPONI

ou d’autres médicaments semblables.

Ces infections ont causé le décès de certains de ces patients. Si vous

êtes atteint d’une infection chronique, si vous avez des antécédents

d’infections récurrentes ou si vous avez habité ou voyagé dans une

région où les infections appelées histoplasmose, coccidioïdomycose

ou blastomycose sont fréquentes, vous devez en informer votre

médecin avant de commencer le traitement par SIMPONI

. Ces

infections sont causées par un champignon qui peut avoir un effet

néfaste sur les poumons ou d’autres parties de votre corps. Si vous

ne savez pas si ces infections sont fréquentes dans la région où vous

avez

habité

voyagé,

parlez-en

votre

médecin.

vous

contractez une infection pendant que vous suivez le traitement par

SIMPONI

, vous devez en avertir votre médecin immédiatement.

Avant le traitement par SIMPONI

, vous devez indiquer à votre

médecin si vous avez eu la tuberculose, si vous avez été en contact

récemment avec une personne possiblement atteinte de tuberculose

ou si vous avez d’autres raisons de penser que vous pourriez être

vulnérable à cette maladie. Votre médecin réalisera des tests pour

dépister la présence de tuberculose et il est possible qu’il vous

demande de commencer un traitement contre cette maladie avant

d’entreprendre le traitement par SIMPONI

Le traitement par SIMPONI

doit être interrompu à l’apparition

d’une infection grave ou d’un sepsis. Vous devez signaler à votre

médecin tout symptôme d’infection (par exemple, fièvre, fatigue,

toux, symptômes rappelant ceux de la grippe ou douleur), et ce,

pendant toute la durée du traitement par SIMPONI

ainsi qu’au

cours des 6 mois qui suivent la dernière administration. Si

vous

devez subir une intervention chirurgicale, vous devez mentionner

au médecin que vous avez été traité par SIMPONI

Des lymphomes et d’autres cancers,

pouvant parfois se révéler

mortels,

été

signalés

chez

enfants

adolescents

recevant des inhibiteurs du TNF, classe de médicaments dont fait

partie SIMPONI

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

SIMPONI

si :

vous avez une infection, aussi mineure soit-elle;

vous

avez

infection

guérit

antécédents d’infections qui réapparaissent;

vous avez déjà eu la tuberculose ou avez récemment été en

contact

avec

personne

pourrait

avoir

tuberculose. Votre médecin évaluera la possibilité d’une

tuberculose chez vous et réalisera un test cutané ou une

prise de sang. Si votre médecin pense que vous présentez

un risque de tuberculose, il pourrait vous demander de

commencer

traitement

contre

cette

maladie

avant

d’entreprendre le traitement par SIMPONI

vous avez ou avez eu une hépatite B;

vous êtes atteint d’une insuffisance cardiaque; vous avez

ou avez déjà eu toute autre maladie du cœur. Si vous avez

de nouveaux symptômes d’insuffisance cardiaque ou si

vos symptômes s’aggravent

(par exemple, essoufflement

enflure

pieds),

vous

devez

informer

votre

médecin;

vous êtes atteint ou avez déjà été atteint d’une maladie du

système nerveux, comme la sclérose en plaques ou le

syndrome de Guillain-Barré. Vous devez informer votre

médecin si vous ressentez une faiblesse dans les bras ou

les jambes, un engourdissement, des fourmillements ou

des troubles de la vision;

vous êtes atteint ou avez déjà été atteint d’un cancer;

vous avez récemment reçu un vaccin ou devez en recevoir

vous avez récemment reçu ou allez recevoir un traitement

qui contient un agent infectieux thérapeutique (tel que

l’instillation de BCG pour le traitement du cancer);

vous êtes allergique au latex;

vous êtes enceinte, prévoyez une grossesse ou allaitez.

SIMPONI

ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en

cas de nécessité évidente. Si vous recevez un traitement

SIMPONI

faut

éviter

devenir

enceinte

prenant

soin

d’utiliser

méthode

contraception

adéquate pendant votre traitement et au cours des 6 mois

qui suivent votre dernière injection de SIMPONI

. Les

femmes qui allaitent doivent consulter leur médecin pour

savoir si un traitement par SIMPONI

est approprié dans

leur cas;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SIM 06202019CPMF_NC 225924

Page 105 de 126

vous

avez

été

traitée

SIMPONI

pendant

votre

grossesse. Il est important d’en informer le médecin de

votre enfant ainsi que les autres professionnels de la santé,

votre

enfant

pourrait

présenter

risque

accru

d’infection.

également

important

vous

informiez de votre traitement par SIMPONI

avant que

votre enfant soit vacciné, car certains vaccins pourraient

augmenter le risque d’infection.

Quels sont les effets secondaires possibles de SIMPONI

Des effets secondaires graves pouvant nécessiter un traitement

peuvent se manifester durant le traitement par SIMPONI

. Parmi

les effets secondaires graves possibles de SIMPONI

, on compte :

Infections graves

(Voir Les effets de ce médicament) Si vous présentez l’un des

symptômes

suivants

pendant

après

votre

traitement

SIMPONI

, vous devez en aviser votre médecin immédiatement

parce que ces symptômes peuvent être des signes d’infection :

fièvre, frissons, mal de tête, symptômes rappelant ceux de la

grippe, sensation de fatigue, toux, sang dans vos expectorations,

essoufflement,

sueurs

nocturnes,

perte

poids,

nausées,

vomissements, diarrhée, besoin fréquent d’uriner ou sensation de

brûlure pendant que vous urinez, rougeur ou enflure de la peau ou

des articulations, feux sauvages, douleurs aux dents,

nouvelle

douleur ou aggravation d’une douleur, quelle que soit la région du

corps concernée.

Un traitement par un inhibiteur du TNF comme SIMPONI

peut

entraîner

réactivation

virus

l’hépatite

chez

patients qui sont porteurs de ce virus. Si vous êtes porteur du virus

de l’hépatite B ou que vous pensez l’être, avisez votre médecin,

car cela pourrait avoir un effet sur la décision d’entreprendre ou

de poursuivre le traitement par SIMPONI

. Votre médecin devrait

réaliser une analyse sanguine afin de dépister la présence du virus

de l’hépatite B avant d’amorcer un traitement par SIMPONI

Réactions allergiques

Certains patients peuvent présenter des réactions allergiques à

SIMPONI

. Parmi ces réactions, certaines peuvent être graves et,

dans de rares cas, mettre la vie en danger. Parfois, ces réactions

sont survenues après l’administration de la première dose de

SIMPONI

. Les symptômes d’une réaction allergique peuvent

comprendre l’urticaire, les éruptions cutanées, une difficulté à

respirer, une douleur à la poitrine et une tension artérielle basse

ou élevée. Communiquez avec votre médecin si vous présentez

l’un de ces symptômes.

Capuchon de l’aiguille contenant du caoutchouc naturel sec

(un dérivé du latex)

Le capuchon de l’aiguille sur la seringue préremplie et l’auto-

injecteur contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex),

qui peut causer des réactions allergiques chez les personnes qui

présentent une sensibilité au latex. Vous devez informer votre

médecin si vous avez déjà eu une réaction allergique au latex ou

si vous avez présenté une réaction allergique à l’injection de

SIMPONI

Réactions au site d’injection

Certains

patients

présentent

réactions

cutanées

site

d’injection après l’administration de SIMPONI

. Ces réactions

peuvent comprendre une éruption cutanée légère, une enflure, une

ecchymose

bleu),

l’urticaire,

douleur,

engourdissement

irritation.

vous

présentez

symptômes sévères au site d’injection, vous devez en informer

votre médecin.

Cancer

Au cours des études cliniques, la survenue d’un cancer du sang

appelé lymphome était plus fréquente chez les patients recevant

SIMPONI

que celle attendue dans la population générale. Les

personnes

traitées

depuis

longtemps

pour

polyarthrite

rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou une spondylarthrite

ankylosante – tout particulièrement celles dont la maladie est très

active – pourraient être plus sujettes aux lymphomes. Des cancers

autres

qu’un

lymphome

également

été

signalés

chez

patients traités par SIMPONI

ou d’autres inhibiteurs du TNF.

Dans une étude sur SIMPONI

menée auprès de patients atteints

d’asthme sévère persistant, des cancers sont apparus chez les

patients

traités

SIMPONI

mais

chez

patients

témoins. Si vous êtes atteint d’asthme sévère persistant, vous

devez en parler à votre médecin afin de savoir si un traitement par

SIMPONI

vous

convient.

Certains

patients

traités

SIMPONI

ont présenté certains types de cancer de la peau

comme le mélanome. Si l’aspect de votre peau change ou si vous

remarquez l’apparition d’excroissances sur votre peau pendant ou

après le traitement, informez-en votre médecin.

Des cas de cancer, y compris de types inhabituels,

sont survenus

chez des enfants et des adolescents qui prenaient des inhibiteurs

du TNF, entraînant parfois le décès du patient. Chez les enfants et

les adultes qui reçoivent des médicaments qui inhibent le TNF, le

risque de lymphome ou d’autres cancers pourrait augmenter.

Rarement,

type de lymphome

sévère et spécifique

appelé

lymphome hépatosplénique à lymphocytes T a été observé chez

patients

prenant

d’autres

inhibiteurs

TNF,

classe

médicaments

dont

fait

partie

SIMPONI

plupart

patients étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe

masculin.

Ce type de cancer a généralement entraîné la mort.

Presque tous ces patients étaient traités pour la maladie de Crohn

ou la colite

ulcéreuse avec un inhibiteur du TNF et

avaient

également

reçu

médicaments

appelés

azathioprine

mercaptopurine.

Informez

votre

médecin

vous

prenez

IMURAN (azathioprine) ou PURINETHOL (6-mercaptopurine)

en même temps que votre traitement par SIMPONI

Si vous avez déjà eu ou si vous présentez un lymphome ou tout

autre type de cancer pendant le traitement par SIMPONI

, vous

devez également en informer votre médecin. Que vous décidiez

ou non d’accepter

traitement par

SIMPONI

, vous devez

discuter avec votre médecin des mesures de dépistage du cancer et

des répercussions des choix du mode de vie sur le risque d’avoir

un cancer.

Insuffisance cardiaque congestive

d’aggravation

d’une

insuffisance

cardiaque

congestive (ICC) ainsi que la survenue de nouveaux cas ont été

signalés chez des patients ayant reçu des inhibiteurs du TNF, y

compris

SIMPONI

Certains

patients

sont

morts.

SIMPONI

n’a pas été étudié chez des patients atteints d’ICC. Si

vous êtes atteint d’une insuffisance cardiaque, informez-en votre

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SIM 06202019CPMF_NC 225924

Page 106 de 126

médecin. Si vous êtes atteint d’une insuffisance cardiaque légère et

que votre médecin décide de vous administrer SIMPONI

, vous

devrez

faire l’objet d’une surveillance étroite

tout au long du

traitement. Si vous avez de nouveaux symptômes d’insuffisance

cardiaque

symptômes

s’aggravent

(par

exemple,

essoufflement ou enflure des pieds), communiquez immédiatement

avec votre médecin.

Événements d’ordre neurologique

Rarement, des maladies comme la sclérose en plaques ou le

syndrome de Guillain-Barré peuvent apparaître chez des patients

traités par des inhibiteurs du TNF. Avisez votre médecin de tout

antécédent

maladie

neurologique.

Communiquez

immédiatement

avec

votre

médecin

vous

présentez

symptômes d’une maladie neurologique tels que : modification de

vision,

faiblesse

dans

bras

jambes,

engourdissement ou fourmillements dans n’importe quelle partie

du corps.

Troubles du sang

Dans certains cas, les patients traités par des inhibiteurs du TNF

peuvent présenter un nombre faible de cellules sanguines. Si vous

présentez

symptômes

tels

qu’une

fièvre

persistante,

saignement

ecchymoses

(bleus),

communiquez

immédiatement avec votre médecin.

Vaccination

Vous devez éviter de recevoir certains vaccins pendant votre

traitement

SIMPONI

vous

avez

récemment

reçu

vaccin ou si vous devez en recevoir un, veuillez en informer votre

médecin.

Certains vaccins pourraient causer des infections. Si vous avez

reçu

SIMPONI

pendant

grossesse,

votre

enfant

pourrait

présenter

risque

accru

d’infection

pendant

environ

6 mois

après

dernière

dose

vous

été

administrée

durant

grossesse. Il est important d’informer le médecin de votre enfant

ainsi que les autres professionnels de la santé de votre traitement

par SIMPONI

afin qu’ils puissent décider du moment opportun

pour vacciner votre enfant.

Problèmes de foie

Certains patients sous SIMPONI

ont présenté des problèmes de

foie. Les signes pouvant indiquer ce genre de problèmes incluent :

jaunissement de la peau et du blanc des yeux, coloration brun

foncé de l’urine, douleur au côté droit de l’abdomen, fièvre,

nausées,

vomissements

grande

fatigue.

Communiquez

immédiatement

avec

votre

médecin

vous

présentez

symptômes.

Conduite et utilisation de machines

SIMPONI

®

pourrait exercer une légère influence sur la capacité à

conduire

utiliser

machines.

L’administration

SIMPONI

pourrait

entraîner

étourdissements.

d’étourdissements, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou

de machines.

Vérifier la concentration prescrite

SIMPONI

est offert

en concentrations de 50 mg et de 100 mg.

Lorsque vous recevez SIMPONI

vérifiez que la concentration

est la même que celle que votre médecin a prescrite pour la

maladie dont vous êtes atteint. Consultez votre médecin si vous

n’êtes pas certain d’avoir reçu la bonne concentration.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vous devez indiquer à votre médecin tous les médicaments

que vous prenez, y compris tout autre médicament utilisé pour

traiter la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique,

spondylarthrite

ankylosante,

spondylarthrite

axiale

radiographique ou la colite ulcéreuse.

médicaments

pourraient

interagir

avec

SIMPONI

incluent les médicaments délivrés sur ordonnance et

en vente libre, les vitamines et les suppléments à base de plantes

médicinales.

Informez votre médecin si vous prenez KINERET (anakinra),

ORENCIA

(abatacept)

d’autres

médicaments

immunosuppresseurs. SIMPONI

ne doit pas être pris en même

temps qu’un traitement par l’anakinra ou l’abatacept. Informez

également votre médecin si vous prenez d’autres médicaments qui

ont un effet sur le système immunitaire.

Gardez avec vous une liste de tous les médicaments que vous

prenez et

montrez-la à votre

médecin et à votre pharmacien

chaque fois que vous recevez un nouveau médicament.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Pour

traitement

polyarthrite

rhumatoïde,

rhumatisme psoriasique,

de la spondylarthrite ankylosante

spondylarthrite

axiale

radiographique,

SIMPONI

à 50 mg est administré une fois par mois, à la

même date chaque mois, par injection sous la peau (par

voie sous-cutanée) à l’aide d’un auto-injecteur ou d’une

seringue préremplie.

Si vous recevez SIMPONI

pour la colite ulcéreuse, toutes

les injections seront administrées par voie sous-cutanée.

Vous recevrez une première dose de 200 mg suivie d’une

dose additionnelle de 100 mg 2 semaines après la première

dose. Par la suite, vous recevrez une dose de 50 mg ou de

100 mg toutes les 4 semaines selon les directives de votre

médecin.

Le traitement par SIMPONI

doit être encadré et supervisé

par votre médecin. Votre médecin vous informera de la

fréquence à laquelle vous devez prendre SIMPONI

. Ne

prenez pas SIMPONI

®

plus souvent que prescrit. Vous

pourriez vous administrer SIMPONI

vous-même si votre

médecin vous donne son accord et à condition de suivre

une formation appropriée sur la technique d’injection (voir

INSTRUCTIONS

POUR

INJECTER SIMPONI

®

AU

MOYEN

D’UN

AUTO-INJECTEUR

SmartJect

®

À

USAGE UNIQUE).

Si vous prenez une dose plus forte de SIMPONI

que celle

qui vous a été prescrite, appelez votre médecin.

Il est important de ne pas oublier une dose de SIMPONI

(voir Dose oubliée).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Posologie habituelle

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite

ankylosante et spondylarthrite axiale non radiographique

50 mg de SIMPONI

injecté par voie sous-cutanée, une fois par

mois, à la même date chaque mois.

Colite ulcéreuse

Une dose de SIMPONI

de 200 mg administrée par injection

sous-cutanée à la semaine 0, suivie d’une dose de 100 mg à la

semaine 2, et de 50 mg ou de 100 mg toutes les 4 semaines par la

suite. Votre médecin pourra décider de prescrire une analyse de

sang (surveillance thérapeutique du médicament) pour déterminer

la quantité de golimumab présente dans votre circulation sanguine

afin d’optimiser la dose de SIMPONI

Surdosage

Dans le cadre d’une étude clinique, des doses uniques pouvant

atteindre 10 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse

sans qu’on observe d’effet toxique direct. En cas de surdosage, il

est recommandé de surveiller chez le patient d’éventuels signes

ou symptômes d’effets indésirables et d’instaurer sur-le-champ le

traitement symptomatique qui s’impose.

Dose oubliée

Les patients qui oublient une dose de SIMPONI

doivent être

avisés de s’injecter la dose en question aussitôt qu’ils s’en rendent

compte, puis de prendre la prochaine dose en suivant le schéma

habituel.

vous

n’êtes

certain

vous

devez

faire,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

INSTRUCTIONS POUR INJECTER SIMPONI

®

AU MOYEN

D’UN AUTO-INJECTEUR SmartJect

®

À USAGE UNIQUE

Si vous désirez vous auto-injecter SIMPONI

®

, vous devez

recevoir une formation d’un professionnel de la santé qui vous

montrera comment préparer et administrer une injection. Si

vous n’avez pas reçu de formation, communiquez avec votre

professionnel

de

la

santé

pour

planifier

une

séance

de

formation.

1

re

ÉTAPE :

PRÉPARATION

EN

VUE

D’UTILISER

L’AUTO-INJECTEUR SmartJect

®

Voici à quoi ressemble l’auto-injecteur :

NE secouez JAMAIS l’auto-injecteur.

NE retirez PAS le capuchon de l’auto-injecteur avant qu’on vous

ait dit de le faire.

Vérifier la date de péremption

Vérifiez la date de péremption (indiquée par « EXP ») sur

l’auto-injecteur.

Vous pouvez aussi vérifier la date de péremption imprimée

sur la boîte.

Si la date de péremption est dépassée, ou si l’auto-injecteur a

été

gardé

température

ambiante

25 °C

(77 °F)

pendant plus de 30 jours ou si l’auto-injecteur a été conservé

à une température de plus de 25 °C (77 °F), N’utilisez PAS

l’auto-injecteur.

Veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien ou composer le 1-800-567-3331 (au

Canada seulement) pour obtenir de l’aide.

Vérifier le sceau de sécurité

Vérifiez le sceau de sécurité autour du capuchon de l’auto-

injecteur. Si le sceau de sécurité est brisé, n’utilisez pas

l’auto-injecteur.

Veuillez communiquer

avec votre médecin

ou votre pharmacien ou composer le 1-800-567-3331 (au

Canada seulement) pour obtenir de l’aide.

Attendre 30 minutes

Pour assurer une injection adéquate, sortez l’auto-injecteur de

boîte

laissez-le

température

ambiante

pendant

30 minutes, hors de la portée des enfants.

NE réchauffez PAS l’auto-injecteur d’aucune autre façon (par

exemple, NE le réchauffez PAS dans un four à micro-ondes ou

dans de l’eau chaude).

NE retirez PAS le capuchon de l’auto-injecteur pendant que vous

attendez qu’il atteigne la température ambiante.

Rassembler les fournitures additionnelles

Préparez les fournitures additionnelles dont vous aurez besoin

pour l’injection, notamment un tampon imbibé d’alcool, un

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.

Capuchon

Sceau de

sécurité

Date de

péremption

Fenêtre

d’observation

Gaine

transparente

Partie surélevée

du bouton

Manchon de

sécurité vert

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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tampon d’ouate ou une compresse, ainsi qu’un récipient pour

déchets pointus.

Vérifier le liquide à l’intérieur de l’auto-injecteur SmartJect

®

Examinez le liquide par la fenêtre d’observation de l’auto-

injecteur pour vous assurer que la solution est transparente à

légèrement opalescente, incolore à jaune pâle.

Vous pouvez aussi voir une bulle d’air – c’est normal.

N’util