SILDENAFIL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Sildénafil (Citrate de sildénafil)
Disponible depuis:
PRO DOC LIMITEE
Code ATC:
G04BE03
DCI (Dénomination commune internationale):
SILDENAFIL
Dosage:
50MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Sildénafil (Citrate de sildénafil) 50MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
4/30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0136261002; AHFS: 24:12.12
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02424312
Date de l'autorisation:
2014-05-08

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

SILDENAFIL

Comprimés de sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil)

25 mg, 50 mg et 100 mg

Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du

GMPc

Traitement de la dysfonction

érec

tile

PRO DOC LTÉE

2925, boul. Industriel

Laval, Québec

H7L 3W9

Date de révision :

07 décembre 2016

Numéro de contrôle de la présentation: 199914

SILDENAFIL Monographie du produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 14

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 18

SURDOSAGE .................................................................................................................. 19

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 20

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 23

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................ 23

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................... 25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 25

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 26

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 30

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 34

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 44

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 49

SILDENAFIL Monographie du produit

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Pr

SILDENAFIL

Comprimés sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non-médicinaux

Orale

Comprimés à 25 mg,

50 mg et 100 mg

amidon de maïs, dioxyde de silice colloïdal,

dioxyde de titanium, FD&C bleu

n°2/indigotine sur substrat d’aluminium,

glycolate d'amidon sodique, hypromellose,

lactose, laurisulfate de sodium,

polyéthylèneglycol, povidone, et stéarate de

magnésium.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

SILDENAFIL (citrate de sildénafil) est indiqué pour :

le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l'incapacité d'obtenir ou de

maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

CONTRE-INDICATIONS

Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés

chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent

des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés

nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous

quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en

traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On ne sait pas combien de temps après la prise du citrate de sildénafil il est possible d’administrer

sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. La concentration plasmatique du

sildénafil 24 heures après la prise du produit est beaucoup plus faible (2 ng/mL) que sa

concentration maximale (440 ng/mL). Toutefois, lors des essais cliniques, chez les hommes âgés

de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une

atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min) et chez ceux qui prenaient en concomitance des

inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., érythromycine), la

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concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la prise du produit, était de 3 à 8 fois

supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien que la concentration plasmatique du

sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit beaucoup plus faible que sa concentration

maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans danger à ce

moment-là (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Études pharmacodynamiques).

En général, on ne doit pas prescrire de traitement destiné à la dysfonction érectile aux hommes

chez qui l’activité sexuelle est déconseillée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’emploi de SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité

connue à un des ingrédients entrant dans la composition du comprimé (voir

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

L’emploi de SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction érectile

qui ont déjà présenté une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, comme SILDENAFIL, et d’activateurs

de guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée, car elle risque d’entraîner des

épisodes d’hypotension symptomatique ou de syncope pouvant menacer le prognostic vital.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On doit faire subir un examen complet au patient afin de diagnostiquer la dysfonction érectile,

d’en déterminer les causes sous-jacentes et de décider du traitement approprié.

Cardiovasculaire

Comme avec tous les traitements de la dysfonction érectile, l’activité sexuelle présente un

certain risque chez les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire, incluant

l’hypertension (TA

>140/90).

C’est

pourquoi ces traitements, y compris le citrate de sildénafil,

ne doivent généralement pas être prescrits aux hommes chez qui l’activité sexuelle est

déconseillée en raison de leur état de santé cardiovasculaire.

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate

de sildénafil chez les groupes de patients qui suivent. On doit donc faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit du citrate de sildénafil à ces patients.

Patients qui ont subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou qui

ont présenté une arythmie pouvant entraîner la mort, au cours des 6 derniers mois

Patients hypotendus (TA < 90/50 mmHg au repos) ou hypertendus (TA > 170/110 mmHg

au repos)

Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de

l’angine de

poitrine

instab

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

SILDENAFIL Monographie du produit

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La prudence est de mise lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un

alphabloquant. L’administration concomitante de ces médicaments pourrait causer une

hypotension symptomatique chez certaines personnes (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Afin de réduire

au minimum les risques d’hypotension orthostatique,

on doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant

avant d’amorcer le traitement par le sildénafil. L’administration du sildénafil à une dose

initiale réduite doit être envisagée. De plus, les médecins doivent informer leurs patients des

mesures à prendre en cas d’hypotension orthostatique.

Hématologique

Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se

traduisait

une baisse transitoire de la tension artérielle (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE). Chez la plupart des patients, ce phénomène n’a guère de conséquences. Certains

patients, cependant, sont plus sensibles à l'effet des vasodilatateurs, notamment ceux

présentent

une obstruction du canal aortique (sténose aortique, myocardiopathie obstructive) ou

une atrophie systémique multiple, maladie rare qui se manifeste par une grave perturbation du

contrôle de la tension artérielle par le système nerveux autonome. Avant de prescrire le

sildénafil à des patients présentant certaines maladies sous- jacentes, les médecins devraient

donc songer sérieusement au risque que pourraient engendrer ses effets vasodilatateurs, surtout

lors de l'activité sexuelle.

Chez l’humain, le citrate de sildénafil, pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a aucun

effet sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent

que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (substance qui

libère du monoxyde d'azote). L’association d’héparine et du citrate de sildénafil a un effet

additif sur le temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait

l’objet d’études chez l’homme (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité du citrate de sildénafil chez les patients qui

présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc

faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit le citrate de sildénafil à ces patients.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du

sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune

hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 84 %) et de la C

(de 47 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte

hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Ophtalmologique

Les patients devraient cesser l’emploi d’inhibiteurs de la PDE5, y compris SILDENAFIL, et

consulter sans tarder leur médecin en cas de baisse ou de perte de vision soudaine touchant un

SILDENAFIL Monographie du produit

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oeil ou les deux yeux. Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté de rares

cas de perte de vision soudaine, en association ponctuelle avec la prise d’inhibiteurs de la

PDE5. Dans une étude d’observation, on a voulu déterminer si l’utilisation récente d’inhibiteurs

de la PDE5, en tant que classe, était associée à l’apparition soudaine d’une neuropathie optique

ischémique antérieure non artéritique (NOIANA). Selon les résultats, après la prise d’un

inhibiteur de la PDE5, le risque de NOIANA serait environ deux fois plus élevé pendant une

période équivalant à 5 demi-vies.

Les patients qui ont déjà souffert d’une NOIANA présentent un risque accru de récurrence de

cette affection. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris SILDENAFIL, ne sont pas recommandés

chez les patients atteints de dysfonction érectile qui ont des antécédents de NOIANA (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate

de sildénafil chez des patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une minorité souffre de

troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes). On doit donc faire preuve de

prudence lorsqu’on prescrit le citrate de sildénafil à ces patients (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Un faible pourcentage des patients présentent des troubles de la vision (p. ex., altération de la

discrimination

couleurs, hypersensibilité à la lumière, vision brouillée, douleur oculaire et

rougeur oculaire) après la

prise

citrate de sildénafil. Les patients qui subissent ces effets ne

devraient pas conduire ni faire fonctionner de la machinerie lourde tant que ceux-ci persistent

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps

avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du

produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette

manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est

directement attribuable à l’administration de

dénafi

de possibles facteurs de risque sous-

jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de

choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve

d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Fonction auditive

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise

d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, dans le cadre des essais cliniques et

du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées

d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la

PDE5, y compris le citrate de sildénafil. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres

facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements

concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de

l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs

(voir EFFETS INDÉSIRABLES – EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT SIGNALÉS

APRÈS LA COMMERCIALISATION DU PRODUIT

et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

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POUR LE CONSOMMATEUR). On doit recommander aux patients de cesser de prendre du

citrate de sildénafil et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou

totale, de l’audition.

Rénal

Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Cl

= 50 à 80 mL/min) ou modérée

= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains

quant à la pharmacocinétique du citrate de sildénafil après l’administration d’une seule dose

(50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave (Cl

< 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires

appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation

de l’ASC (de 100 %) et de la C

(de 88 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte

rénale grave

(voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Fonction sexuelle/reproduction

Aucun cas de priapisme n’a été signalé pendant les essais cliniques. Toutefois, on a rapporté

quelques cas d’érection prolongée (plus de 4 heures) et de priapisme (érection douloureuse

persistant pendant plus de 6 heures) dans le cadre du programme de pharmacovigilance post-

commercialisation du citrate de sildénafil. Si

érection

dure plus de 4 heures, le patient doit

obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut

entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être administrés avec

prudence aux patients qui présentent des déformations anatomiques de la verge (déviations

péniennes, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie, etc.) ou aux patients qui souffrent d’une

affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie, etc.).

On n’a pas étudié l’innocuité ni l’efficacité du citrate de sildénafil en association avec d’autres

inhibiteurs de la PDE5, d’autres médicaments contenant du sildénafil et destinés au traitement de

l’hypertension artérielle pulmonaire ou d’autres traitements de la dysfonction érectile. De telles

associations ne sont donc pas recommandées.

Peau et phanères

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse

ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

Populations particulières

Femmes, y compris les femmes enceintes ou qui allaitent : L’emploi du citrate de

sildénafil n’est pas indiqué chez la femme. Aucune étude adéquate et rigoureuse n’a été menée

sur l’emploi de ce médicament chez la femme enceinte et chez la femme qui allaite.

SILDENAFIL Monographie du produit

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Pédiatrie : L’emploi du citrate de sildénafil n’est pas indiqué chez les enfants.

Gériatrie (> 65 ans) : On a observé une réduction de la clairance du sildénafil chez les

volontaires sains âgés. La concentration plasmatique de la molécule libre était d’environ 40 %

supérieure à celle obtenue chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Comme une

concentration plasmatique élevée du médicament peut s’associer à une augmentation de son

effet pharmacologique, y compris de certains effets indésirables, il est préférable d’amorcer le

traitement à une dose de 25 mg chez ces patients (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Résultats antérieurs à la commercialisation

Le citrate de sildénafil a été administré à plus de 3700 patients (âgés de 19 à 87 ans) dans le

cadre d’essais cliniques réalisés dans le monde entier. Plus de 550 patients ont reçu le

traitement pendant plus de 1 an.

Lors des essais comparatifs avec placebo, le taux d’abandon du traitement en raison des effets

indésirables a été sensiblement le même parmi les patients qui ont pris du citrate de sildénafil

(2,5 %) et ceux des groupes placebo (2,3 %). Les effets indésirables étaient généralement

transitoires et d’intensité légère ou modérée.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux

médicaments et pour l’approximation des taux.

Dans tous les essais, quelle qu’en ait été la méthodologie, les effets indésirables signalés chez

les patients qui ont reçu le citrate de sildénafil ont été à peu près similaires. Dans les essais à

dose fixe, l’incidence de certains effets a augmenté proportionnellement à la dose. Dans les

essais à dose variable, qui reproduisent plus fidèlement le schéma posologique recommandé,

les effets observés étaient de même nature que dans les essais à dose fixe.

Lorsque le citrate de sildénafil a été pris conformément aux recommandations (c’est-à-dire au

besoin) dans le cadre des essais comparatifs à dose variable avec placebo, on a observé les

effets indésirables suivants :

SILDENAFIL Monographie du produit

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Tableau 1. Effets indésirables signalés par au moins 2 % des patients traités par le citrate de sildénafil ou

par un placebo lors d’essais comparatifs à dose variable (prise au besoin) de phases II et III

Effet indésirable

Pourcentage des patients ayant signalé l’effet

citrate de sildénafil

(n = 734)

PLACEBO

(n =

725)

Céphalées

15,8%

3,9%

Bouffées vasomotrices

10,5%

0,7%

Dyspepsie

6,5 %

1,7 %

Congestion nasale

4,2 %

1,5 %

Infections des voies respiratoires

4,2 %

5,4 %

Symptômes grippaux

3,3 %

2,9 %

Infection des voies urinaires

3,1 %

1,5 %

Troubles de la vision*

2,7 %

0,4 %

Diarrhée

2,6 %

1,0 %

Étourdissements

2,2 %

1,2 %

Éruption cutanée

2,2 %

1,4 %

Douleurs lombaires

2,2 %

1,7 %

Arthralgie

2,0 %

1,5 %

Troubles de la vision : légers et transitoires; altération de la discrimination des couleurs (bleu et vert) surtout, mais aussi

hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.

L’administration de doses supérieures à celles de la gamme posologique recommandée a

entraîné l

mêmes

effets indésirables que ci-dessus, mais à une fréquence généralement plus

importante.

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Les effets qui suivent ont été observés chez moins de 2 % des patients, lors des essais cliniques

comparatifs de phases II et III. Leur relation de cause à effet avec le produit n’a cependant pas

été établie.

Troubles du système nerveux autonome :

diaphorèse et sécheresse de la bouche

Troubles du système cardiovasculaire :

anomalies à l’ECG, angine de poitrine, arythmie,

bloc AV, arrêt cardiaque, myocardiopathie,

insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension,

palpitations, hypotension orthostatique, ischémie

myocardique, syncope, tachycardie, anomalies

vasculaires et varices

Troubles du système nerveux central

et périphérique :

tremblements, rêves inhabituels, anxiété,

agitation, ataxie, dépression, insomnie, nervosité,

somnolence, paresthésie, vertige, troubles de

l’élocution, diminution des réflexes, hyperesthésie,

neuropathie, migraine, myasthénie, crise oculogyre,

névralgie et hypertonie

SILDENAFIL Monographie du produit

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Troubles de l’appareil digestif :

vomissements, gastrite, troubles digestifs,

flatulences, augmentation de ’appétit, gastro-

entérite, stomatite, éructations, dysphagie,

lite

glossite, constipation, hémorragie rectale, ulcère

buccal, œsophagite, troubles du rectum, gingivite

et troubles dentaires

Troubles hématopoïétiques :

anémie et leucopénie

Troubles des systèmes hépatique

et biliaire :

anomalies des épreuves de la fonction hépatique et

augmentation des ALAT

Troubles métaboliques et nutritionnels :

œdème, polydipsie, goutte, hyperuricémie, réaction

hypoglycémique, diabète instable, hyperglycémie,

hyperlipidémie et hypernatrémie

Troubles de l’appareil locomoteur :

myalgie, troubles osseux, arthrose, arthrite, rupture

de tendon, ténosynovite, ostéoalgie, troubles

articulaires et synovite

Troubles de l’appareil respiratoire :

asthme, dyspnée, laryngite, pharyngite, sinusite,

bronchite, troubles respiratoires, cancer du

poumon, augmentation de l’expectoration et

augmentation de la toux

Troubles de la peau et

des

phanères :

cancer de la peau, troubles cutanés, hypertrophie

cutanée, ulcère cutané, dermatite de contact,

dermatite exfoliatrice, prurit, urticaire, réaction de

photosensibilisation, troubles unguéaux, acné,

herpes simplex et furonculose

Troubles des organes sensoriels :

perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition,

mydriase, conjonctivite, photophobie, douleurs

oculaires, acouphènes, douleurs auriculaires,

troubles lacrymaux, troubles oculaires,

hémorragie

oculaire, troubles auriculaires, cataracte et

sécheresse des yeux

Troubles de l’appareil urogénital :

érection pénienne, autres dysfonctions sexuelles,

cystite, nycturie, balanite, fréquence accrue des

mictions, gynécomastie, troubles de la prostate,

troubles testiculaires, incontinence urinaire,

troubles des voies urinaires, anomalies urinaires,

SILDENAFIL Monographie du produit

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anomalies de l’éjaculation, œdème génital et

anorgasmie

Troubles vasculaires :

troubles vasculaires cérébraux et thrombose

cérébrale

Troubles d’ordre général :

œdème facial, œdème périphérique, frissons,

réaction allergique, asthénie, douleur, infections,

choc, hernie, chutes accidentelles, douleurs

abdominales, douleurs thoraciques, blessures

accidentelles et surdose intentionnelle

Infarctus du myocarde et mortalité d’origine cardiovasculaire

Selon l'analyse des résultats obtenus lors d'essais comparatifs avec placebo, menés en double

insu et réunissant l'équivalent de plus de 700 années-personnes d'observations sur le placebo et

de plus de 1300 années-personnes d'observations sur le sildénafil, il n'y a pas de différences

entre le sildénafil et le placebo quant à la fréquence des infarctus du myocarde (1,1 par 100

années-personnes dans les deux groupes) et au taux de mortalité d'origine cardiovasculaire (0,3

par 100 années-personnes dans les deux groupes).

Effets indésirables du médicament signalés dans 74 études cliniques comparatives avec placebo

de phases II, III et IV menées à double insu

Les effets indésirables qui ont été signalés par au moins 2 % des patients traités par

SILDENAFIL suivant les recommandations (n = 9570) et à une fréquence supérieure à celle

observée chez les témoins sous placebo (n = 7237) dans le cadre de 74 études cliniques

comparatives avec placebo de phases II, III et IV menées à double insu avec répartition aléatoire

ont été les céphalées, les bouffées vasomotrices, la dyspepsie, la congestion nasale et les

étourdissements. Selon les données groupées de ces 74 études, la nature et la fréquence des effets

indésirables qui ont été signalés par au moins 2 % des participants étaient comparables à celles

des effets indésirables rapportés dans le cadre des 6 études à doses variables décrites dans le

tableau 1.

Les effets indésirables qui sont énumérés ci-dessous sont survenus chez moins de 2 % des

patients ayant pris part à ces 74 études cliniques comparatives avec placebo menées à double

insu avec répartition aléatoire.

Troubles cardiaques :

palpitations, tachycardie;

Troubles oculaires :

vision brouillée, chromatopsie, cyanopsie,

photophobie, troubles visuels, photopsie, hyperémie

oculaire, douleur oculaire, sensibilité à la lumière,

sensations anormales dans l’oeil, asthénopie,

hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire,

érythropsie, troubles oculaires,

SILDENAFIL Monographie du produit

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irritation oculaire, oedème oculaire, oedème

palpébral, enflure de l’oeil, perception de halos,

xanthopsie;

Troubles de l’appareil digestif :

nausées, sécheresse buccale, douleur abdominale

haute, vomissements, reflux gastro-oesophagien,

hypoesthésie buccale;

Troubles généraux et atteintes au point

d’administration :

sensation de chaleur, irritabilité;

Troubles du système immunitaire :

hypersensibilité;

Infections et infestations :

rhinite;

Anomalies des résultats d’examen :

accélération de la fréquence cardiaque;

Troubles de l’appareil locomoteur et

du tissu conjonctif :

douleur dans les bras ou les jambes, myalgie;

Troubles du système nerveux :

syncope, somnolence;

Troubles de l’appareil reproducteur et

des seins :

prolongation des érections;

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux :

épistaxis, congestion des sinus, oedème nasal,

sécheresse nasale, constriction de la gorge;

Troubles de la peau et

du tissu sous-cutané :

éruptions cutanées;

Troubles vasculaires :

bouffées vasomotrices, hypotension.

Effets indésirables au médicament signalés depuis la commercialisation de produit

Voici une liste des réactions indésirables qui ne sont pas énumérées ci-dessus, mais qui ont été

signalées depuis la mise sur le marché du citrate de sildénafil dans le cadre du programme de

pharmacovigilance, leur survenue coïncidant plus ou moins avec la prise du citrate de sildénafil,

bien que l’on ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les deux :

Troubles du système cardiovasculaire

Épistaxis; certains accidents cardiovasculaires graves ont été rapportés, dont les suivants :

infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie

vasculaire cérébrale et crise ischémique transitoire. La plupart des patients en cause présentaient

déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont produits

SILDENAFIL Monographie du produit

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pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise du citrate de

sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des heures ou

des jours après la prise du citrate de sildénafil suivie de relations sexuelles.

t impossible de

déterminer s’ils sont directement attribuables au citrate de sildénafil, à l’activité sexuelle, aux

maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou encore à d’autres

facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles des systèmes

nerveux central et périphérique :

crises convulsives; récidive de crises convulsives

et amnésie globale transitoire

Troubles de l’appareil digestif :

vomissements

Troubles de l’appareil urogénital :

érection prolongée, priapisme (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS) et hématurie

Troubles de la peau et des phanères :

syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie

bulleuse avec

épidermo

Troubles des organes sensoriels :

diplopie, perte ou baisse temporaire de la vue, vue

brouillée, neuropathie optique ischémique

antérieure non artéritique (NOIANA), occlusion de

la veine rétinienne, anomalies du champ visuel,

douleur oculaire, rougeur oculaire ou yeux injectés

de sang, brûlures oculaires, enflure ou pression

oculaire, augmentation de la pression intraoculaire,

troubles

hémorragiques de la rétine, décollement ou

rétraction du vitré et œdème paramaculaire

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, dont la survenue coïncidait dans le

temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, ont été

rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes

de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les

renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la

perte de l’audition est directement attribuable à la prise du citrate de sildénafil, à des facteurs de

risque de perte d’audition sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

EFFETS

INDÉSIRABLES et PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps

avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du

produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette

manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est

directement attribuable à l’administration de

dénafi

de possibles facteurs de risque sous-

jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de

choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve

SILDENAFIL Monographie du produit

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d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est absolument contre-indiquée

(voir CONTRE-INDICATIONS).

Aperçu

Essais in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique

principale) et

(voie métabolique secondaire) du cytochrome P450 (voir MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs de ces

isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du sildénafil.

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI

>

150 µM) du cytochrome P450. Étant donné que la concentration plasmatique maximale du

sildénafil est d’environ 1 µM après son administration aux doses recommandées, il est peu

probable que le citrate de sildénafil alt

ère

clairance des substrats de ces isoenzymes.

Essais in vivo

La dose de 50 mg de sildénafil n'a pas potentialisé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des

volontaires sains dont l'alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur le citrate de sildénafil

Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique du

sildénafil

n’é

modifiée par les inhibiteurs de la CYP2C9 (tolbutamide, warfarine, etc.),

les inhibiteurs de la CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs

tricycliques, etc.), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’ASC du métabolite

actif, le N-déméthylsildénafil, a augmenté de 62 % lorsque des diurétiques de l’anse et des

diurétiques d’épargne potassique étaient administrés en concomitance, et de 102 % dans le cas

des bêtabloquants non spécifiques. On croit cependant que ces effets n’ont aucune répercussion

sur le plan clinique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin à qui on a administré de l’azithromycine

(500 mg/jour pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la C

, du

, de la constante de vitesse d’élimination et de la demi-vie du sildénafil et de son principal

métabolite circulant.

SILDENAFIL Monographie du produit

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Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

(érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un

inhibiteur non spécifique des isoenzymes du cytochrome P450, est associée à une augmentation

de la concentration plasmatique du sildénafil (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

PHARMACOLOGIE).

L’administration d’une seule dose de 100 mg de citrate de sildénafil en association avec de

l’érythromycine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (soit après la prise de

500 mg, 2 f.p.j. pendant 5

jours)

entraîné une augmentation de 182 % de l’exposition totale au

sildénafil (ASC).

Lorsqu'on a administré le sildénafil à la dose recommandée à des sujets qui prenaient un

inhibiteur puissant de la CYP3A4, la concentration maximale de sildénafil libre n'a pas dépassé

200 nM, et tous les sujets ont bien toléré le médicament.

Selon une étude menée chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration

concomitante de bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (inducteur modéré de

la CYP3A4, inducteur de la CYP2C9 et peut-être aussi de la CYP2C19) à l’état d’équilibre (125

mg, 2 f.p.j.) et de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une baisse de 62,6 %

de l’ASC du sildénafil et une baisse de 55,4 % de sa C

. Le sildénafil a accru l’ASC du

bosentan de 49,8 % et la C

de ce médicament de 42 %. L’administration concomitante

d’inducteurs puissants de la CYP3A4, comme la rifampine, devrait entraîner une baisse plus

marquée de la concentration plasmatique du sildénafil.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique de la

CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % de la concentration plasmatique du sildénafil

lorsqu’elle a été administrée en association avec du citrate de sildénafil (50 mg) à des volontaires

sains.

Les analyses pharmacocinétiques réalisées lors des essais cliniques ont révélé une réduction de

la clairance du sildénafil lorsque celui-ci était administré en association avec des inhibiteurs de

la CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Il faut cependant préciser

que l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du saquinavir –

un inhibiteur de la protéase du VIH qui inhibe aussi la CYP3A4 – à l’état d’équilibre (1200 mg,

3 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 140 % de la C

du sildénafil et de 210 % de son ASC.

On est donc en droit de supposer que des inhibiteurs encore plus puissants de la CYP3A4,

comme le kétoconazole et l’itraconazole, auront des effets encore plus importants. Le sildénafil

n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du ritonavir – un

inhibiteur de la protéase du VIH qui est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 – à

SILDENAFIL Monographie du produit

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l’état d’équilibre (500 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 300 % de la C

sildénafil (multiplication de la C

par un facteur de 4) et de 1000 % de son ASC

(multiplication de l’ASC par un facteur de 11). Après 24 heures, la concentration plasmatique

du sildénafil se situait aux alentours de 200 ng/mL, alors qu’elle se chiffre à 5 ng/mL lorsque le

sildénafil est administré seul. Ces données corroborent les effets marqués du ritonavir sur de

nombreux substrats du cytochrome P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique du ritonavir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Inducteurs de la CYP3A4

On peut s’attendre à observer une diminution de la concentration plasmatique du sildénafil si on

l’administre en association avec des inducteurs de la CYP3A4, comme la rifampine.

Substrats de la CYP2C9

On n’a observé aucune interaction importante lorsque le tolbutamide (dose unique de 250 mg)

ou la warfarine (dose unique de 40 mg), qui sont tous les deux métabolisés par la CYP2C9, ont

été administrés en concomitance avec 50 mg de sildénafil.

Antiacides

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de doses uniques

d’antiacide (hydroxyde de magnésium et d’aluminium) et de sildénafil n’a pas influé sur l’ASC,

la C

, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil. Le

a été réduit de 0,42 heure.

Effets du citrate de sildénafil sur d’autres médicaments

Alphabloquants

Dans le cadre de trois études portant sur des interactions médicamenteuses spécifiques, la

doxazosine (4

mg), un alphabloquant, a été administrée en concomitance avec le sildénafil

(25, 50 ou 100 mg) à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate dont l’état avait

été stabilisé par la doxazosine. On a observé chez ces patients une réduction additionnelle

moyenne de la tension artérielle en décubitus de 7/7, 9/5 et 8/4 mmHg ainsi qu’une réduction

additionnelle moyenne de la tension artérielle en position debout de 6/6, 11/4 et 4/5 mmHg

après l’administration de 25, 50 ou 100 mg de sildénafil, respectivement. Lorsque le sildénafil et

la doxazosine ont été administrés de façon concomitante, on a signalé de rares cas

d’hypotension orthostatique symptomatique. Les symptômes rapportés incluaient des

étourdissements et une sensation d'ébriété, mais pas de syncope. Chez certains patients traités

par un alphabloquant, l’administration de sildénafil pourrait causer une hypotension

symptomatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Certains alphabloquants ou antidépresseurs, comme le précise leur monographie, ont été

associés à des cas de priapisme ou d’érections prolongées et douloureuses.

Temps de saignement

Le citrate de sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé l’allongement du temps de saignement,

mesuré par une méthode standard, causé par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

SILDENAFIL Monographie du produit

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Administration en association avec d’autres médicaments :

Antihypertenseurs

L’administration concomitante du citrate de sildénafil (100 mg) et d’amlodipine, à une dose de

5 mg ou de 10 mg, à des patients hypertendus a entraîné une réduction supplémentaire

moyenne de 8 mmHg de la tension systolique et de 7 mmHg de la tension diastolique, en

décubitus (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Parmi les participants aux essais déterminants sur le citrate de sildénafil figuraient des patients

traités par plusieurs antihypertenseurs. L’analyse de la base de données de pharmacovigilance a

été réalisée après la compilation des données recueillies concernant les classes

d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques,

bêtabloquants,

inhibiteurs

de l’ECA, antagonistes

de l’angiotensine II, produits médicinaux antihypertenseurs

effet vasodilatateur ou à action

centrale), antiadrénergiques, bloqueurs

canaux

calciques et alphabloquants. Les résultats de

l’analyse n’ont montré aucune différence entre les sujets qui prenaient un antihypertenseur et

ceux qui n’en prenaient pas, quant à la fréquence des effets indésirables.

Une étude comparative d’envergure a été menée auprès d’hommes atteints de dysfonction

érectile et d’hypertension artérielle qui prenaient divers antihypertenseurs en association

(diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, bloqueurs des canaux calciques). La

fréquence de tous les effets indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de

l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, on n'a

pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes de patients

prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le

traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients (voir

PHARMACOLOGIE).

Bosentan

L’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) et de bosentan

(125 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une hausse de 49,8 % de l’ASC du bosentan et une hausse de 42 %

de la C

de ce médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement la CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale,

il peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.

Le citrate de sildénafil (citrate de sildénafil) peut être pris avec ou sans aliments. Cependant,

lorsque le citrate de sildénafil

pris

avec un repas à teneur élevée en matières grasses,

l’absorption du médicament est ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60

minutes du T

et une réduction moyenne de 29 % de la C

max.

On observe alors une diminution

de l’ASC de 11 %. Concrètement, cela signifie que le patient devra

attendre

plus

longtemps

avant que le médicament n’exerce son effet s’il est pris avec un repas à teneur élevée en

matières grasses (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

SILDENAFIL Monographie du produit

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les facteurs suivants sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) du

sildénafil :

âge – 65 ans ou plus (40 %);

atteinte hépatique – p. ex., cirrhose (84 %);

atteinte rénale grave – p. ex., Cl

< 30 mL/min (100 %);

administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome

P450 – p. ex., érythromycine : 182 %; saquinavir : 210 %; ritonavir : 1000 %. On peut

également s’attendre à ce que l’administration d’inhibiteurs encore plus puissants de

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le kétoconazole ou l’itraconazole, se

traduise par une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil.

(Voir Posologie recommandée et réglage posologique, MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés

nitrés

chez

les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients

qui prennent

dérivés

nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action

contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise

de dérivés nitrés sous quelque forme que ce

ex., par voie orale, sublinguale,

transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-

indiquée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

CONTRE-

INDICATIONS).

Posologie recommandée et modification posologique

Chez la plupart des patients, la dose recommandée est de 50 mg, à prendre au besoin. La dose

maximale recommandée est de 100 mg. La dose peut être réduite à 25 mg, s’il y a lieu.

Comme une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil peut s’associer à une

augmentation non seulement de son efficacité, mais également de la fréquence de ses effets

indésirables, il y aurait lieu de prescrire une dose de départ de 25 mg chez les patients âgés de 65

ans ou plus, ceux qui prennent un inhibiteur de la CYP3A4 ou du ritonavir en concomitance, ou

encore qui ont une insuffisance rénale grave ou une insuffisance hépatique (voir Posologie

recommandée et réglage posologique [ci-dessus], MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, PRÉCAUTIONS).

L’emploi concomitant de sildénafil et de ritonavir, un inhibiteur puissant de la CYP3A4,

entraîne une augmentation de 1000 % de l’ASC du sildénafil (c’est-à-dire que celle-ci est

multipliée par un facteur de 11). Étant donné l’importance de cette interaction, on recommande

aux patients qui prennent du ritonavir de ne pas prendre plus de 25 mg de sildénafil par période

de 48 heures (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SILDENAFIL Monographie du produit

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Administration

À prendre au besoin, environ de 30 à 60 minutes avant les relations sexuelles. Cela dit,

SILDENAFIL peut être pris de 0,5 à 4 heures avant les relations sexuelles. La fréquence

d’administration maximale recommandée est de 1 fois par jour.

SURDOSAGE

Au cours d’essais portant sur des volontaires sains qui ont reçu des doses uniques du citrate de

sildénafil pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de

l’administration de doses plus faibles, mais leur fréquence était plus élevée et ils étaient plus

prononcés. En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à

maintenir les fonctions vitales du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de

quelque utilité pour accélérer l’élimination du médicament, étant donné que le sildénafil se fixe

aux protéines plasmatiques dans une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines.

Traitement du priapisme

On doit conseiller aux patients de signaler toute érection qui persiste plus de 4 heures à un

médecin. Il faut traiter le priapisme (érection prolongée) conformément aux pratiques médicales

en vigueur. Les médecins peuvent avoir recours à un des protocoles de détumescence présentés

ci-dessous.

Protocoles de détumescence

Prélever 40 à 60 mL de sang du corps caverneux gauche ou droit à l'aide d’un dispositif

pour prélèvements sanguins. La détumescence se produit fréquemment pendant

l'aspiration. Si l’érection persiste, appliquer de la glace pendant 20 minutes.

Si la première méthode échoue, essayer la deuxième :

Faire étendre le patient sur le dos. Dissoudre 10 mg de phényléphrine dans 20 mL

d'eau distillée pour préparation injectable (pour obtenir une solution à 0,05 % de

phényléphrine). À l'aide d'une seringue à insuline, injecter de 0,1 à 0,2 mL de la

solution (soit de 50 à 100 µg de phényléphrine) dans un des corps caverneux toutes les 2

à 5 minutes, jusqu'à ce qu'il y ait détumescence. Certains patients peuvent éprouver une

bradycardie et une hypertension transitoires lorsqu'ils reçoivent une injection de

phényléphrine. Il faut donc vérifier la tension artérielle et le pouls du patient toutes les

10 minutes. Les diabétiques et les personnes atteintes d'une arythmie cardiaque font

partie des patients à risque. Lire les renseignements thérapeutiques concernant la

phényléphrine avant de l'utiliser. Ne pas administrer de phényléphrine aux patients

qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO. La majorité des patients répondent à

l'injection de phényléphrine lorsqu’elle est administrée dans les 12 heures qui suivent

l'érection.

Si la deuxième méthode échoue, essayer la suivante :

Si les mesures ci-dessus ne produisent pas la détumescence, il faut rapidement consulter

SILDENAFIL Monographie du produit

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un urologue, surtout si l'érection dure depuis de nombreuses heures. Si le priapisme n'est pas

traité sans délai, il

peut

entra

des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le citrate de sildénafil (citrate de sildénafil) est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type

5 (PDE5) spécifique du GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile

chez l’homme.

Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde d'azote

(NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote a

pour effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une augmentation de

la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance qui provoque le

relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le pénis.

Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain.

Il amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation

du GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une

stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la

concentration de GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils

renferment et l’afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées

n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois

plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la

PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur

les PDE7 à 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois

supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe

à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois

plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette

faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs

observées lors de l’administration de doses élevées de sildénafil ou en présence de

concentrations plasmatiques élevées du médicament (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses

des vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5

par le sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde

d'azote sur l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombus

plaquettaires in vivo et la vasodilatation périphérique in vivo (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

SILDENAFIL Monographie du produit

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Pharmacodynamique

Effets du citrate de sildénafil sur la tension artérielle (TA)

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a

produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de

8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après

l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration

plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui

prenaient des dérivés nitrés en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets du citrate de sildénafil sur les paramètres de la fonction cardiaque

L’administration par voie orale de doses uniques du citrate de sildénafil pouvant atteindre

100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains.

Effets du citrate de sildénafil sur la réponse érectile

Le citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais

à dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris d u citrate de sildénafil à 25 mg, à

50 mg et à 100 mg, respecti

vement,

signalé une amélioration de leurs érections,

comparativement à 25 % des patients des groupes placebo (p < 0,0001, voir ESSAIS

CLINIQUES).

Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant

appel à l’appareil RigiScan

(un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du

pénis et la durée de l’érection), la prise du citrate de sildénafil s’est traduite par une amélioration

marquée des érections pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo.

Certains participants à ces essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie

(lésions de la moelle épinière, diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a

évalué l’efficacité du citrate de sildénafil environ 60 minutes après la prise du produit.

Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type

visuel (SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration

d’un placebo, l’administration de doses de sildénafil pouvant atteindre 100 mg entraînait un

allongement statistiquement significatif de la

durée

érections ayant un degré de rigidité de

60 % (rigidité communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec

pénétration). Chez les patients qui ont répondu au médicament, le délai médian entre

l’administration orale d’une dose

mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de

60 %) en réponse à la SSV a été de 25 minutes. La durée moyenne des érections dont la rigidité

atteignait 60 %

la base du pénis, chez les hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg et 50 mg de

sildénafil, en association avec une exposition de 2 heures à une SSV, a été de 3 minutes, de

24 minutes et de 32 minutes, respectivement.

Le citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles (voir

ESSAIS CLINIQUES).

SILDENAFIL Monographie du produit

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Pharmacocinétique

Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est

atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez

les sujets à jeun.

biodisponibilité

absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les

paramètres pharmacocinétiques du citrate de sildénafil, administré par voie orale, sont

proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique

recommandé (soit de 25 mg à 100 mg).

À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez

l'homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ

18 ng/mL, ou 38 nM, après l'administration d'une dose orale de 100 mg.

La prise du citrate de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a

entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est

traduit par un allongement moyen de 60 minutes du T

et une réduction moyenne de 29

% de la C

. Concrètement, cela signifie que si le patient prend son médicament avec un

repas à teneur élevée en matières grasses, l’effet se fera attendre plus longtemps. Par

ailleurs, même si la quantité de médicament absorbé était moindre (diminution de l’ASC

%), et que cette baisse était statistiquement significative,

n’é

it pas d’importance

clinique. La biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt qu’à jeun était de 89 %

(IC à 90 %; 84 à 94 %) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (V

) est de

105 litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal

métabolite N-déméthylé présent dans la circulation se fixent tous les deux aux protéines

plasmatiques

dans

une proportion d’environ 96 %. Ce paramètre est indépendant de la

concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé que

moins de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients 90 minutes

après la prise du médicament.

Biotransformation : Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux

isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9

(voie métabolique secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par

la N-déméthylation de la partie N-méthylpiperazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE

est semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro,

est équivalente à environ 50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique

correspond à environ 40 % de celle du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également

métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures.

Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à

5 heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de

métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une

moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

SILDENAFIL Monographie du produit

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Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution de la

clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de sildénafil et

du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez des volontaires

sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le taux de fixation aux

protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de la

molécule libre était plus élevée d’environ 40 %.

Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh),

la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne

présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et

de la C

(de 47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été évaluée chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans et plus) et

chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’amorcer le

traitement à une dose de 25 mg

peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon

l’efficacité et la tolérabilité du médicament (voir PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Cl

= 50 à

mL/min) ou modérée (Cl

= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à

volontaires sains quant à la pharmacocinétique du citrate de sildénafil après l’administration

d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte

rénale grave (Cl

< 30

mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez

des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par

une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C

(de 88 %).

En outre, les valeurs de l’ASC et de la C

pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement

plus él

evées,

t de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte

rénale grave, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température ambiante contrôlée, entre 15 °C et 30 °C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 24 de 53

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés de SILDENAFIL (citrate de sildénafil)

25 mg : Chaque comprimé de couleur bleue et de forme losange, pelliculés, portant l’inscription

« SD » et « 25 » sur une face et rien sur l’autre, contient l’équivalent de 25 mg de

sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil) et les ingrédients non-médicinaux suivants :

amidon de maïs, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, FD&C bleu

n°2/indigotine sur substrat d’aluminium, glycolate d'amidon sodique, hypromellose,

lactose, laurisulfate de sodium, polyéthylèneglycol, povidone, et stéarate de magnésium.

Disponible en bouteilles PEHD de 30 comprimés, et en plaquettes alvéolées de 4 et 8

comprimés.

50 mg : Chaque comprimé de couleur bleue et de forme losange, pelliculés, portant l’inscription

« SD » et « 50 » sur une face et rien sur l’autre, contient l’équivalent de 50 mg de

sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil) et les ingrédients non-médicinaux suivants :

amidon de maïs, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, FD&C bleu

n°2/indigotine sur substrat d’aluminium, glycolate d'amidon sodique, hypromellose,

lactose, laurisulfate de sodium, polyéthylèneglycol, povidone, et stéarate de magnésium.

Disponible en bouteilles PEHD de 30 comprimés, et en plaquettes alvéolées de 4 et 8

comprimés.

100 mg : Chaque comprimé de couleur bleue et de forme losange, pelliculés, portant l’inscription

« SD » et « 100 » sur une face et rien sur l’autre, contient l’équivalent de 100 mg de

sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil) et les ingrédients non-médicinaux suivants :

amidon de maïs, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, FD&C bleu

n°2/indigotine sur substrat d’aluminium, glycolate d'amidon sodique, hypromellose,

lactose, laurisulfate de sodium, polyéthylèneglycol, povidone, et stéarate de magnésium.

Disponible en bouteilles PEHD de 30 comprimés, et en plaquettes alvéolées de 4 et 8

comprimés.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 25 de 53

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

citrate de sildénafil

Nom chimique :

2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate de 1-{[4-éthoxy-3-

(1-méthyl-7-oxo-3-propyl-6,7 dihydro-1H-pyrazolo[4,3-

d]pyrimidin-5-yl)phényl]sulfonyl}-4-méthylpiperazine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

S·C

; 666,71g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le citrate de sildénafil est une poudre cristalline de

couleur

blanche

à blanc cassé.

protonation des amines tertiaires

6,53

déprotonation du groupement pyrimidirone

9,17

Coefficient de partage :

octanol/eau

Solubilité (23 °C) :

3,5 mg/mL

HCl 1M

5,8 mg/mL

NaOH 1M

42,3 mg/mL

COOH

COOH

COOH

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 26 de 53

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence, croisée à deux bras, à l’insu, randomisée, a été réalisée chez des

hommes volontaires sains (n=26) sous conditions de jeûne, prenant des comprimés de sildénafil

de Pro Doc Ltée, SILDENAFIL à 100 mg, versus des comprimés de produit de référence

VIAGRA

à 100 mg, de Pfizer Canada inc. Les données pharmacocinétiques calculées pour

les comprimés de SILDENAFIL à 100 mg et pour les comprimés de VIAGRA

à 100 mg sont

présentées dans le tableau ci-dessous :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Sildenafil

(1 comprimé x 100 mg, à jeun)

De données mesurées

non corrigé quant à la puissance

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

(ng·h/mL)

1267,67

1369,25 (40,41)

1291,07

1372,50 (36,43)

98,19

91,21 – 105,69

(ng·h/mL)

1301,71

1405,50 (40,35)

1335,94

1417,98 (36,89)

97,44

90,77 – 104,60

(ng/mL)

382,56

421,25 (48,21)

404,30

446,82 (51,88)

94,62

81,02 – 110,51

1,00

(0,500 – 4,00)

0,759

(0,500 – 2,50)

3,13 (34,92)

3,62 (44,50)

SILDENAFIL (citrate de sildénafil) comprimés à 100 mg, Pro Doc Ltée, Laval, Québec

Viagra

(citrate de sildénafil) comprimés à 100 mg, Pfizer Canada inc. a été acheté au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue).

Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV %).

Données démographiques et modalités d’étude

On a évalué le citrate de sildénafil aux doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg au cours de 21

essais cliniques comparatifs avec placebo, menés en double insu et avec répartition aléatoire,

d’une durée pouvant atteindre 6 mois. Plus de 3000 sujets, âgés de 19 à 87 ans et présentant

des dysfonctions érectiles de causes diverses (organiques, psychologiques, mixtes) depuis 5

ans en moyenne, ont participé à ces essais.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 27 de 53

Certains sujets présentaient également un ou plusieurs des troubles suivants : angine de poitrine,

hyperplasie bénigne de la prostate, dépression, diabète de type 1 ou 2, hypertension, antécédents

d’infarctus du myocarde, de prostatectomie radicale, de lésions de la moelle épinière, de

résection transurétrale de la prostate (RTUP), et maladie vasculaire.

Le citrate de sildénafil s’est avéré efficace dans ces 21 essais, quelles qu’aient été la cause ou la

gravité de la dysfonction érectile au départ et l’âge des sujets, et son efficacité s’est maintenue

avec le temps (1 an). Le citrate de sildénafil s’est avéré efficace chez divers types de patients

atteints de dysfonction érectile, y compris ceux qui présentaient une coronaropathie

(antécédents d’infarctus du myocarde, angine de poitrine), une hypertension, d’autres

cardiopathies (arythmies, insuffisance cardiaque), une maladie vasculaire périphérique, un

diabète ou une dépression, ou qui avaient subi un pontage aorto-coronarien, une prostatectomie

radicale ou une RTUP, ainsi que chez les patients qui prenaient des antidépresseurs, des

antihypertenseurs, des antipsychotiques ou

des diurétiques.

Résultats d’étude

Le citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais

à dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris d u citrate de sildénafil à 25 mg, à

50 mg et à 100 mg, respecti

vement,

signalé une amélioration de leurs érections,

comparativement à 25 % des patients des groupes placebo (figure 1).

Figure 1 – Pourcentage des patients ayant signalé une amélioration de leurs érections

Au cours des essais cliniques, les principaux paramètres de l’efficacité étaient la capacité

d’obtenir et de maintenir une érection suffisante pour permettre des relations sexuelles, mesurée

d’après les réponses des sujets à l’IIEF (International Index of Erectile Function), un

questionnaire visant à évaluer la fonction sexuelle. Les résultats des partenaires au questionnaire

ont corroboré les données recueillies auprès des sujets; les analyses ont montré une nette

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 28 de 53

amélioration de la capacité d’obtenir et de maintenir une érection associée au traitement.

Les patients devaient répondre aux questions de l'IIEF par une cote de 0 à 5, où 0 correspondait

à « je n'ai pas essayé d'avoir de rapports sexuels », 1, à « presque jamais ou jamais » et 5, à «

presque tout le temps ou tout le temps ». Pendant la validation du questionnaire, les cotes des

principaux paramètres de l’efficacité parmi les hommes qui ne présentaient pas de dysfonction

érectile étaient de 4,38 et de 4,34, respectivement. Au bout de 12 semaines de traitement, les

patients qui prenaient du citrate de sildénafil ont signalé les changements qui suivent, et qui sont

significatifs sur le plan statistique, par rapport aux valeurs de départ (figure 2).

Figure 2 – Effet du citrate de sildénafil sur la capacité d’obtenir et de maintenir une érection

suffisante pour les relations sexuelles

Chez les hommes dont la dysfonction érectile n’est pas traitée, les scores au questionnaire IIEF

sont plus faibles que ceux des hommes exempts de dysfonction érectile, sous tous les aspects de

la fonction sexuelle (érection, orgasme, désir, satisfaction globale, satisfaction concernant la

relation) (figure 3, colonne 1). Chez ces hommes, le citrate de sildénafil ramène les scores

concernant chacun de ces aspects (figure 3, colonne 2) à des valeurs qui se rapprochent de

celles des hommes appariés pour l’âge, mais ne présentant pas de dysfonction érectile (figure

3, colonne 3).

SILDENAFIL Monographie du produit

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Figure 3 – Effet du citrate de sildénafil sur les aspects du IIEF de la fonction sexuelle masculine

Le citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. Ces

dernières ont été possibles dans 64 %, 67 % et 72 % des cas, chez les patients qui ont pris des

doses de 25, de 50 et de 100 mg, respectivement, et dans 23 % des cas dans le groupe placebo.

Chez les patients qui ont répondu au moins une fois au traitement par citrate de sildénafil, les

relations sexuelles ont réussi dans 81 % des cas.

L’efficacité du citrate de sildénafil s’est maintenue avec le temps. Dans un essai de longue durée

(12 mois), mené sans insu, 88 % des patients (256 sur 292) ont signalé que le citrate de

sildénafil avait amélioré leurs érections. De plus, 87 % des patients ont poursuivi l’essai

pendant un an, soit jusqu’à la fin. Lorsque ces patients ont été suivis pendant une année

supplémentaire (temps d’exposition total : 24 mois), le sildénafil administré par voie orale

s’est révélé un traitement efficace et bien toléré de la dysfonction érectile d’origine organique,

psychologique ou mixte.

Dans un essai clinique comparatif faisant appel à la posologie recommandée, 74 % des patients

prenaient une dose de 100 mg après 12 semaines de traitement, alors que 23 % prenaient une

dose de 50 mg et 3 %, une dose de 25 mg.

Autres types de patients

Dans tous les essais pris dans leur ensemble, le citrate de sildénafil a amélioré les érections

chez 59 % des patients diabétiques et 43 % des patients ayant subi une prostatectomie radicale

(contre 16 % et 15 %, respectivement, des patients de même type dans les groupes placebo). Ceci

a été déterminé en utilisant le questionnaire d’évaluation globale.

Lors d’un essai mené auprès d’hommes ayant subi des lésions de la moelle épinière, la capacité

d’avoir des relations sexuelles a été améliorée chez 80 % des sujets qui ont pris du citrate de

sildénafil, contre 10 % de ceux qui ont pris un placebo.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 30 de 53

À la suite de deux études à dose fixe et de deux études à dose variable, l’analyse des réponses

d’un sous-groupe de patients présentant un trouble d’origine psychogène à une question sur

l’amélioration globale des érections a révélé que 84 % des participants qui prenaient du citrate

de sildénafil avaient signalé une amélioration de leurs érections comparativement à 26 % des

patients qui recevaient un placebo.

Les résultats de ces essais confirment que le sildénafil améliore la réponse érectile à la

stimulation sexuelle chez les hommes qui présentent une dysfonction érectile d’origine

psychogène ou de causes organiques très diverses, y compris chez les patients diabétiques et

ceux qui ont subi des lésions de la moelle épinière.

Administration en association avec d’autres médicaments

Antihypertenseurs

Une vaste étude multicentrique comparative avec placebo, menée à double insu après répartition

aléatoire, avec doses variables (le citrate de sildénafil jusqu’à 100 mg) et groupes parallèles, a

été effectuée chez des hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle (n =

568) et prenant deux antihypertenseurs ou plus (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de

l’ECA ou bloqueurs des canaux calciques pour la plupart). Cinquante-huit pour cent des patients

prenaient deux antihypertenseurs, et 42 % en prenaient trois ou plus, appartenant à des classes

similaires. Les

érections

se sont améliorées chez 71 % des sujets dans le groupe citrate de

sildénafil, comparativement à 18 % dans le groupe placebo; des relations sexuelles ont eu lieu

dans 62 % des cas dans le groupe le citrate de sildénafil, contre 26 % des cas dans le groupe

placebo. La fréquence de tous les effets indésirables, y compris

ceux

pouvant

être associés à

de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus,

on n'a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes

patients

prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le

traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’humain

Études pharmacodynamiques

L’administration de doses orales de sildénafil de 50 mg, de 100 mg et de 200 mg a entraîné une

diminution statistiquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique en

décubitus (diminution maximale moyenne d’environ 8 mmHg et 5 mmHg, respectivement)

comparativement au groupe placebo, sans avoir d’effet sur le pouls. La chute maximale

moyenne des tensions systolique et diastolique a coïncidé avec l’atteinte de la concentration

plasmatique maximale (environ 1 heure après l’administration). On a ensuite observé une

tendance vers le retour des chiffres tensionnels à leurs valeurs de départ 4 heures après

l’administration du médicament.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 31 de 53

Chez des volontaires sains, l’administration orale (100 mg, 150 mg et 200 mg) ou intraveineuse

(20 à 80 mg) de sildénafil n’a pas entraîné de changement d’importance clinique de l’index

cardiaque (calculé à partir des mesures d’impédance du débit cardiaque) jusqu’à 12 heures après

l’administration du médicament, comparativement au groupe placebo. Le sildénafil a un effet

vasodilatateur à la fois sur les artères et les veines périphériques.

Une étude a été menée auprès de 14 patients souffrant de maladie coronarienne grave (au moins

une artère coronaire sténosée à > 70 %) afin de déterminer les effets hémodynamiques d'une

dose unique de 100 mg de sildénafil administrée par voie orale. On a observé une baisse de 7 %

et de 6 %, respectivement, des tensions artérielles moyennes (systolique et diastolique) au repos

par rapport aux tensions enregistrées avant l'administration du sildénafil, et une baisse de 9 % de

la tension pulmonaire systolique moyenne. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur le débit cardiaque

et n'a pas altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées; il a amélioré (d'environ

13 %) la réserve coronaire induite par l'adénosine (tant dans les artères sténosées que dans les

artères de référence).

Au cours d’un essai comparatif mené à double insu avec placebo, 144 patients atteints de

dysfonction

érec

tile et d’angine de poitrine chronique stable, ayant une capacité d'effort limitée,

mais ne prenant pas de dérivés nitrés par voie orale en traitement continu, ont été répartis

aléatoirement afin de recevoir une dose unique de citrate de sildénafil à 100 mg ou un placebo,

une heure avant une épreuve d’effort sur tapis roulant. Le principal paramètre d’évaluation

était la durée de l’effort avant l’apparition de la douleur angineuse. La durée moyenne de

l’effort (ajustée en fonction de la durée initiale) avant l’apparition de la douleur angineuse a

été de 423,6 secondes dans le groupe sildénafil (N = 70) et de 403,7 secondes dans le groupe

placebo. Ces résultats ont démontré que statistiquement le citrate de sildénafil n'était pas

inférieur au placebo quant à son effet sur le paramètre d’évaluation principal. Précisons que les

résultats proviennent d’un essai clinique comparatif pour lequel les sujets ont été choisis en

fonction de critères rigoureux et soumis à une étroite surveillance.

On ne sait pas combien de temps après la prise du citrate de sildénafil il est possible

d’administrer sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. Selon les

données recueillies sur la pharmacocinétique d’une

dose

ale unique de 100 mg administrée à

des volontaires sains, la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du

produit est d’environ 2 ng/mL (alors que la C

est d’environ 440 ng/mL). Toutefois, lors des

essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une

atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Cl

< 30 mL/min) et chez

ceux qui prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du

cytochrome P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures

après la prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains.

Bien que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit

beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés

peuvent être administrés sans danger à ce moment-là (voir CONTRE-INDICATIONS).

La prise de doses uniques de plus de 15 mg de sildénafil par voie orale a, dans la plupart des cas,

potentialisé l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium lors d’épreuves d’agrégation

plaquettaire provoquée ex vivo par l’ADP. Le sildénafil n’a toutefois eu aucun effet sur les

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 32 de 53

autres épreuves ex vivo (agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP dans le sang complet et

dans une suspension plasmatique riche en plaquettes, en l’absence de nitroprussiate). Le

sildénafil n’a donc aucun effet direct sur la fonction plaquettaire ex vivo, mais il potentialise

l’action de produits libérant du monoxyde d'azote (NO), comme le nitroprussiate. Ce

phénomène vient également confirmer que l’intervention du NO est nécessaire pour que le

sildénafil produise ses effets pharmacologiques. Chez des volontaires sains, les modestes effets

observés sur la fonction plaquettaire ex vivo ne se sont pas traduits par des effets d’importance

clinique sur le temps de saignement.

Effets du citrate de sildénafil sur la motilité des spermatozoïdes

La prise de sildénafil n’a eu aucun effet sur la motilité, la morphologie, le nombre, la densité et

la vitalité des spermatozoïdes ni sur le volume ou la viscosité de l’éjaculat. La concentration de

sildénafil dans l’éjaculat, 1,5 heure et 4 heures après l’administration du produit, équivalait à

18 % et à 17 %, respectivement, de sa concentration plasmatique mesurée aux mêmes moments,

tandis que la concentration du métabolite du sildénafil équivalait à 5 % et à 15 %,

respectivement, de sa concentration plasmatique.

L’administration de doses uniques de 100 mg du citrate de sildénafil par voie orale à des

volontaires sains n’a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.

Effets du citrate de sildénafil sur la vision

L’administration de doses uniques de 100 mg et de 200 mg a entraîné des modifications

transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert). Elles ont été mesurées à l’aide du test

de Farnsworth-Munsell sur 100 teintes. Les résultats ont révélé que ces changements étaient

proportionnels à la dose et que l’effet maximal se produisait à peu près au moment de l’atteinte de

la concentration plasmatique maximale. Ces effets peuvent être associés à l’inhibition de la PDE6,

une phosphodiestérase qui participe à la séquence des réactions nécessaires à la transduction du

signal lumineux dans la rétine. L’évaluation de la fonction visuelle de patients ayant reçu jusqu’à

deux fois la dose maximale recommandée a révélé que le citrate de sildénafil n'a pas modifié les

résultats des examens de la fonction visuelle, dont l'acuité visuelle, la sensibilité différentielle,

l’électrorétinogramme (ERG) et la pression intra-oculaire. De même, on n'a observé aucune

variation du diamètre de la pupille, ni de sa vitesse de contraction. Lors d’essais à dose variable

d’une durée de 4 à 26 semaines, 3 % des patients qui ont pris du sildénafil ont signalé des troubles

visuels : altérations légères et transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert surtout),

hypersensibilité à la lumière et vision brouillée (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Chez des volontaires sains âgés de 40 à 65 ans, l’administration par voie orale de doses uniques

de sildénafil pouvant atteindre 200 mg n'a eu aucun effet d'importance clinique sur les

paramètres suivants : l'acuité visuelle, la sensibilité différentielle, le diamètre de la pupille et la

vitesse de contraction de celle-ci, l'étendue du champ visuel, le temps de récupération après un

éblouissement, l'électrorétinogramme et la pression intra-oculaire

On a toutefois observé des

changements modestes et transitoires de la discrimination des couleurs (évaluée par le test de

Farnsworth-Munsell sur 100 teintes) après l’administration de doses de 100 mg ou de 200 mg,

mais non après l’administration de doses de 50 mg. L’effet s’est manifesté une heure après la

prise de 100 mg et jusqu’à 2 heures après la prise de 200 mg.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 33 de 53

Lors d'une étude comparative avec placebo, menée avec permutation auprès de patients

présentant une dégénérescence maculaire reliée à l'âge (n = 9) au stade précoce, le sildénafil

(dose unique de 100 mg) a été

bien

toléré et n'a donné lieu à aucun changement notable sur le

plan clinique, d'après les résultats obtenus aux examens de la vue (acuité visuelle, test d'Amsler,

discrimination des couleurs, simulation de feux de circulation, champ visuel Humphrey et test

de Baillart [récupération après un éblouissement]).

Études pharmacocinétiques

Administré par voie orale à des volontaires de sexe masculin sains et à jeun, le sildénafil a été

rapidement absorbé. La concentration maximale (C

) était atteinte de 0,5 à 2 heures après la

prise chez la plupart des sujets. La C

et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration

plasmatique en fonction du temps jusqu’à l’infini ont augmenté proportionnellement à la dose

sur tout l’éventail posologique de 25 mg à 100 mg.

Le volume apparent de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (V

) est de 105 litres et sa

clairance plasmatique moyenne (Cl), de 41 L/h. On a observé une corrélation significative entre

ces deux paramètres (V

et Cl) et le poids des patients. La biodisponibilité absolue du sildénafil

administré par voie orale est de 41 % et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures (plage de 2

à 8 heures). Le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ

96 %.

Biotransformation et élimination

Le principal métabolite circulant du sildénafil est formé par la N-déméthylation de la

N-méthy

piperaz

de la molécule de sildénafil. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est

semblable à celle du sildénafil, mais la puissance de son effet inhibiteur est moitié moindre. La

biotransformation du sildénafil se produit dans les microsomes hépatiques grâce à deux

isoenzymes du cytochrome P450 : la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9

(voie métabolique secondaire).

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

(érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un

inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP, est associée à une augmentation de la

concentration plasmatique du sildénafil

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 34 de 53

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez la souris et le rat

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par

dose

Durée

Observations

Étude sur l'administration d'une dose unique par voie orale à des souris et à des rats (90155 / 90156)

Sprague-

Dawley

Souris CD1

Orale

(gavage)

rat :

1000

souris:

1000

5/sexe

1 journée

Chez les souris ayant reçu une dose de 1000 mg/kg, un mâle est mort au cours des 24

heures qui ont suivi l'administration. Chez le rat, la dose de 1000 mg/kg a provoqué la

mort de 3 femelles et la dose de 500 mg/kg, de 1 femelle. La dose de 1000 mg/kg a

donné

lieu

des signes

cliniques

chez

espèces

considérées,

lesquels

sont

généralement apparus au cours

des 24 heures ayant

suivi l'administration et ont

persisté pendant moins de 24 à 48 heures. On a observé certains des signes suivants

tant chez la souris que chez le rat : fermeture partielle des yeux, posture voûtée,

tremblements, dépression, froideur (avec pâleur des oreilles et des pattes chez le rat)

et prostration. Chez les rats, les femelles ont été plus touchées que les mâles. Une

souris a présenté de la dyspnée et 4 rates, des larmoiements sanguinolents. Parmi les

signes cliniques consécutifs à l'administration d'une dose de 500 mg/kg, on compte la

fermeture partielle des yeux chez une souris et le manque de vivacité chez la rate qui

est morte. On n'a relevé aucun signe clinique chez les rats traités par une dose de

300 mg/kg. Les doses administrées n'ont occasionné de variation du gain pondéral

chez aucune des 2 espèces; en outre, aucune modification macroscopique liée au

traitement n'a été observée lors de l'autopsie réalisée chez les animaux des 2 espèces.

Selon ces résultats, la dose sans effet nocif observable (DSENO) se situe à 500 mg/kg

chez la souris et à 300 mg/kg chez le rat.

Étude sur l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse à des souris et à des rats (91045 / 91046)

Sprague-

Dawley

Souris CD1

i.v.

rat : 10

souris : 20

5/sexe

1 journée

Tous les animaux ont survécu au traitement et ont pris du poids au cours de la période

d'étude, d'une durée de 14 jours. Aucun signe clinique n'a été observé pendant l'étude

et aucune anomalie n'a été décelée à l'autopsie. Dans le cadre de la présente étude, la

dose sans effet observable (DSEO) par suite d'une administration intraveineuse s'est

établie à 20 mg/kg chez la souris et à 10 mg/kg chez le rat.

Toxicité à long terme chez la souris

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude préliminaire de 3 mois sur l'administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94049)

Orale

(gavage)

10/sexe

3 mois

L'exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été comparable chez les

mâles et les femelles, et pratiquement proportionnelle à la dose. Trois animaux sur 20

sont morts des suites du traitement dans chacun des groupes posologiques suivants :

50, 100 et 200 mg/kg. La mort a été causée par une dilatation gastro-intestinale

marquée,

laquelle

été

associée

plusieurs

signes

cliniques,

notamment

dyspnée

et/ou

tuméfaction

abdominale.

Cette

dilatation

entraîné

inflammation

gastro-intestinale,

altérations

adipeuses,

nécrose

hépatique

focale et multifocale, une atrophie des tissus adipeux et une hémoconcentration. Au

sein de ces groupes, quelques survivants présentaient une légère dilatation gastro-

intestinale. Chez les mâles traités par des doses de 50, de 100 ou de 200 mg/kg, on a

observé une diminution du gain pondéral. Cependant, le lien avec le traitement est

discutable vu l'absence de relation dose-effet et l'obtention non soutenue de données

significatives sur le plan statistique. On a noté une légère hausse du cholestérol

plasmatique chez les femelles traitées par des doses de 50, de 100 ou de 200 mg/kg, et

une légère baisse des triglycérides plasmatiques chez les mâles traités par des doses

de 100 ou de 200 mg/kg. Nous estimons toutefois que ces altérations n'ont qu'une

portée toxicologique négligeable.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg, les doses plus élevées

ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-intestinale.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 35 de 53

Étude exploratoire de 3 mois sur l'administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94101)

Orale

(gavage)

10/sexe

3 mois

L'exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été comparable chez les

mâles et les femelles, et s'est accrue de façon plus marquée qu'on aurait pu le prévoir

d'après l'augmentation de la dose. Un animal sur 20 est mort des suites du traitement

dans chacun des groupes posologiques suivants : 40 et 100 mg/kg. La mort a été

causée

dilatation

gastro-intestinale

marquée,

laquelle

été

associée

plusieurs

signes

cliniques,

notamment

dyspnée

et/ou

tuméfaction

abdominale. Au sein de ces groupes, quelques survivants ont présenté une tuméfaction

abdominale légère et transitoire.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 20 mg/kg, les doses plus élevées

ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-intestinale.

Toxicité à long terme chez le rat

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 10 jours sur l'administration du produit par voie orale à des rats (90080)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

5/sexe

10 jours

La mesure de la concentration plasmatique du sildénafil et de son métabolite, UK-

103,320, a révélé que les femelles étaient exposées principalement au médicament, alors

que les mâles étaient exposés davantage au métabolite qu'à la molécule inchangée.

Quant à la concentration de UK-95,340, elle se trouvait généralement sous le seuil

d'évaluation (30 ng/mL). Plus la dose était élevée, plus l'exposition était marquée, mais

cette relation n'était toutefois pas linéaire. Une femelle sur 5 est morte après avoir reçu

la deuxième dose de 500 mg/kg sans que l'on puisse déterminer la cause de la mort.

Chez les animaux soumis à l'évaluation de la concentration plasmatique du médicament,

1 rat sur 10 (150 mg/kg) et 2 rats sur 10 (500 mg/kg) sont morts après avoir reçu la

première ou la deuxième dose. Comme la mort est survenue après les prélèvements

sanguins, on n'a pas pris les animaux en compte dans l'analyse de la mortalité. On a

observé une réduction de la consommation alimentaire, du 1er au 4e jour, chez les mâles

ayant reçu les doses intermédiaire et élevée ainsi que chez toutes les femelles traitées.

Une diminution proportionnelle à la dose des triglycérides plasmatiques s'est produite

chez les mâles, tandis qu'une hausse du cholestérol plasmatique a été observée chez les

femelles ayant reçu la dose élevée. La teneur du sang en urée s'est accrue chez les mâles

traités par les doses intermédiaire et élevée de même que dans les 3 groupes de femelles.

Le poids relatif du cœur a subi une légère hausse chez les mâles ayant reçu la dose

élevée. Quant au poids des reins et du foie, il a progressé chez les femelles soumises aux

doses intermédiaire

élevée

ainsi

chez

mâles

traités

la dose

élevée.

L'accroissement

poids

hépatique

s'est

accompagné

d'une

hypertrophie

centrolobulaire.

Chez

femelles,

relevé

altérations

paramètres

érythrocytaires; celles-ci évoquent une diminution des érythrocytes circulants chez les

animaux des 3 groupes posologiques et certains signes de régénération chez les sujets

soumis à la dose élevée. Par ailleurs, on a observé une augmentation des leucocytes chez

les femelles traitées par la dose intermédiaire et chez les animaux des 2 sexes ayant reçu

la forte dose. Les altérations associées à la dose de 50 mg/kg ont été considérées comme

négligeables.

cours

présente

étude,

DSENO

s'est

établie

150 mg/kg,

dose

500 mg/kg s'étant révélée létale.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 36 de 53

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie orale à des rats (90143)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

10/sexe

1 mois

Si la concentration plasmatique du sildénafil était plus élevée chez les femelles que chez les

mâles, la concentration du métabolite, soit UK-103,320, était, pour sa part, plus forte chez

mâles que chez les femelles. Ainsi, les femelles ont été principalement exposées à la

molécule inchangée et les mâles, à une quantité comparable de la forme inchangée et du

métabolite.

données

indiquent

la N-déméthylation du sildénafil aboutissant à la

formation de UK-103,320 constitue une voie de biotransformation importante du sildénafil

chez

mâle.

général,

concentration

UK-95,340

situait

sous

seuil

d'évaluation (30 ng/mL).

Une des femelles traitées par la dose élevée, chez laquelle on devait mesurer la concentration

plasmatique du médicament, est morte après avoir reçu la première dose, mais avant

prélèvement sanguin. Seuls quelques animaux soumis à la dose élevée ont présenté des

signes cliniques, à savoir des larmoiements sanguinolents et la fermeture des paupières. On a

noté un léger accroissement de la consommation d'eau et d'aliments, en règle générale chez

les groupes traités par la dose intermédiaire ou forte. Chez les femelles ayant reçu la dose

intermédiaire ou élevée et, dans une moindre mesure, chez les mâles soumis à la forte dose,

on a également observé une faible diminution, proportionnelle à la dose, des érythrocytes

circulants, accompagnée de signes de régénération. Par ailleurs, on a noté une polynucléose

neutrophile

modérée

chez

mâles

traités

dose

élevée

lymphocytose

modérée chez les femelles ayant reçu les doses intermédiaire et forte. Parmi les altérations du

chimisme

plasmatique

survenues

chez

animaux

traités

dose

élevée,

citons

l'augmentation

l'urée,

diminution

triglycérides

(mâles)

hausse

cholestérol

(femelles);

toutefois,

les valeurs sont

demeurées

dans

limites

normale.

doses

et de

200 mg/kg

été associées à

augmentation

poids hépatique

à une hypertrophie

centrolobulaire

chez les 2 sexes. On a décelé une

hypertrophie de la zone glomérulée des surrénales chez les mâles traités par la forte dose et

chez

femelles

ayant reçu les doses intermédiaire et élevée. Une hypertrophie de la

vésicule thyroïdienne s'est manifestée chez les sujets des 2

sexes

soumis

à la dose élevée. De

plus,

une artérite

mésentérique

été

mise

jour

chez

2 mâles

ayant

reçu

dose

intermédiaire et chez 1 mâle traité par la dose élevée, mais on a estimé que cette altération

n'était pas liée au traitement. Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 45 mg/kg.

Étude exploratoire de 28 jours sur l'administration du produit par voie orale à des rats (94085)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

10 mâles/

groupe

28 jours

Un laboratoire contractuel a dû mettre fin à une étude

cancérogenèse

de 2 ans qu'il menait

chez le rat (étude 911 / 002) au moyen de doses de 1,5, de 5 et de 60 mg/kg de citrate de

sildénafil, et ce, en raison d’imprévus constatés à la troisième et à la quatrième semaines chez

les mâles traités par la dose élevée, à savoir un taux de mortalité particulièrement important et

des effets toxiques graves. On s'est livré à une étude exploratoire en vue de confirmer que le

sildénafil administré au laboratoire n'était pas à l'origine des intoxications graves.

Les seules manifestations liées au traitement étaient une légère augmentation, proportionnelle à

la dose, du poids du foie et des reins, et, probablement, une faible baisse du gain pondéral. Fait

à noter, aucun animal n'est mort pendant cette étude exploratoire, ce qui vient confirmer les

résultats des études antérieures

relatifs

aux doses

200 mg

/kg ou moins et

infirmer ceux

qu'a

obtenus

laboratoire contractuel.

suite

travaux, on

montré

que les

morts enregistrées

pendant

l'étude

de cancérogenèse

(étude 911 / 002) étaient imputables non

pas au sildénafil, mais bien à un composé cytotoxique produit par une autre entreprise et

administré en concomitance avec notre produit. L'étude de cancérogenèse confiée au laboratoire

contractuel a donc été déclarée invalide.

Étude sur le lien entre l'induction des enzymes hépatiques et la clairance de la thyroxine chez le rat (96010)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

femelles

1 mois

Par suite de la découverte d'une hypertrophie de la vésicule thyroïdienne chez le rat, on a réalisé

une étude sur cet animal afin de déterminer s'il y avait un lien entre l'induction des enzymes

hépatiques et l'hypertrophie

thyroïdienne.

Pendant

29 jours,

administré,

voie orale,

des doses de citrate de sildénafil de 200 mg/kg à 2 groupes de 10 rates et l'excipient seulement à

2 groupes témoins. On a évalué la clairance de la thyroxine exogène chez un groupe soumis au

traitement

actif

groupe

témoin.

Chez l'autre groupe traité et les autres témoins, on a

mesuré le taux plasmatique de l'hormone thyréotrope (TSH) et des hormones thyroïdiennes, on

s'est livré à un examen histopathologique du foie et de la thyroïde, et on a évalué l'activité

hépatique de l'UDP-glucuronyl transférase (UDPGT).

Le traitement a provoqué la mort de 2 animaux sur 20, les 2

et 3

jours. Chez les sujets traités,

on a

noté une augmentation des poids hépatique et thyroïdien, associée à une hypertrophie

centrolobulaire minime du foie

une hypertrophie cellulaire de la vésicule thyroïdienne. Par

ailleurs, l'activité de l'UDPGT hépatique s'est intensifiée, et le taux de TSH s'est accru tandis que

celui des hormones T3 et T4 a diminué. Enfin,

clairance

de la thyroxine exogène a augmenté

chez les animaux traités.

Compte tenu de ces résultats, il y a lieu de croire

l'hypertrophie

thyroïdienne consécutive à

l'administration de sildénafil à des rats a été provoquée par l'induction de l'UDPGT hépatique,

laquelle

occasionné

une intensification de la clairance des hormones thyroïdiennes, ce qui a

conduit à

hausse compensatoire du taux plasmatique de TSH et à une stimulation de la

thyroïde.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 37 de 53

Étude de 6 mois sur l'administration du produit par voie orale à des rats (91098)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20/sexe

6 mois

mesure

concentration

médicament

métabolite dans

plasma

montré

les femelles

étaient exposées surtout au sildénafil, alors que

mâles étaient

exposés presque exclusivement au métabolite. Aucune mort liée au traitement n'a été signalée. Des

larmoiements

sanguinolents

été observés au sein des 3

groupes

traités.

La faible dose et la

dose intermédiaire – quoique dans une moindre mesure – ont amené une augmentation du gain

pondéral et de la consommation alimentaire. On a noté une tendance à la baisse du gain pondéral

chez les animaux ayant reçu la forte dose, mais on n'a pu confirmer hors de tout doute l'existence

d'un lien avec le composé à l'étude. Chez les sujets soumis à la dose élevée, la teneur du plasma en

bilirubine et en triglycérides a diminué, alors que sa teneur en urée, en protéines totales et en

cholestérol

s'est

accrue.

constatations

laissent

supposer

substance

métabolisme hépatique. L'augmentation du poids hépatique associée à une légère hypertrophie

centrolobulaire témoigne d'une réaction d'adaptation. On a décelé une hypertrophie thyroïdienne

chez les animaux des 2 sexes traités par la dose élevée ainsi que chez les mâles ayant reçu la

dose intermédiaire,

mais

manifestation était moins

fréquente

chez

derniers.

estime

que cette

modification

résulte

d'une

clairance

hépatique accrue

hormones

thyroïdiennes.

En effet, bien que ni ces hormones, ni leur clairance hépatique, n'aient été évaluées dans le cadre

de la présente étude, une altération de ces paramètres a été mise en lumière dans une

étude

exploratoire (étude 96010). On a noté une hypertrophie de la zone glomérulée de la surrénale

dans les groupes ayant reçu les doses intermédiaire et élevée; cet effet, dont la fréquence était liée

à la dose, s'est accompagné d'un accroissement du poids de la glande chez les sujets traités par la

dose de 60 mg/kg.

Au cours de la présente étude, la DSENO s'est établie à 60 mg/kg.

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 13 jours sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des rats (90139)

Sprague-

Dawley

i.v.

5/sexe

13 jours

Aucun animal n'est mort pendant le traitement. Le seul signe clinique observé a été une rougeur

passagère des oreilles chez quelques animaux traités, plus précisément chez les mâles qui avaient

reçu la dose élevée. Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des rats (91044)

Sprague-

Dawley

i.v.

10/sexe

1 mois

On n'a noté aucune modification liée à la substance étudiée chez les sujets traités par les doses de

0,5 et de 2 mg/kg. Chez les animaux auxquels on a injecté la dose de 4 mg/kg, la fréquence et la

gravité de la légère inflammation myocardique observée ont été à peine plus marquées que

dans le groupe placebo; quant au lien avec le traitement, on ne peut l'établir avec certitude.

Lors de la présente étude, la DSENO a été de 2 mg/kg.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 38 de 53

Toxicité à long terme chez le chien

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observa

tions

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 10 jours sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (90081)

Beagle

Orale

(gavage)

1 mâle

2 femelles

10 jours

La concentration plasmatique du sildénafil et de UK-103,320 a été comparable chez les

mâles et les femelles, et

proportionnelle

à la dose;

toutefois, chez les animaux

ayant

reçu

la dose

élevée, la concentration du produit était moins élevée que la valeur attendue. La

proportion de UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil n'a

varié

très légèrement (de

18 à 24 %) dans l'éventail posologique étudié; on n'a donc pas décelé de signe de saturation

de cette voie métabolique. La concentration de UK-95,340 a généralement été inférieure

au seuil d'évaluation (30 ng/mL). Des vomissements et du ptyalisme se sont produits par

suite de l'administration de la dose de 100 mg/kg, et des larmoiements, une rougeur de la

conjonctive ainsi qu'une diminution transitoire de l'amplitude du réflexe pupillaire ont été

observés

dans

tous

groupes

posologiques.

Aucune modification

pertinente

tension artérielle n'a été signalée,

dans

mesure où les variations notées étaient spontanées.

Les doses de 30 et

100 mg/kg

ont été

associées

à une

augmentation

de la fréquence

cardiaque,

probablement

attribuable

propriétés

vasodilatatrices

composé.

réduction des espaces PQ et QT de l'ECG observée

lors

l'administration

doses

précitées

s'explique

variations

fréquence cardiaque. On a décelé

progression modérée du cholestérol plasmatique chez 2 animaux traités par la forte dose,

mais la portée toxicologique de cette hausse a été jugée négligeable. Chez une femelle

soumise

dose

élevée,

on a

évidence

artérite

touchant

rameau

coronarien,

mais

extérieure à

la paroi artérielle. Toutefois, on estime qu'il s'agit

là d'une

manifestation fortuite vu ses caractéristiques morphologiques et la fréquence de ce problème

chez

beagles

notre

laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO a été de

100 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (90125)

Beagle

Orale

(gavage)

3/sexe

1 mois

chiens

été

exposés

concentration

sildénafil

de UK-103,320

proportionnelle à la dose, sauf dans le cas de la

forte

dose,

qui a donné lieu à un taux moins

élevé que prévu. La proportion de UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil n'a varié que

très légèrement (de 15 à 19 %) dans l'éventail posologique étudié; on n'a donc pas décelé

signe

saturation

cette

voie

métabolique. La concentration de

UK-95,340

généralement été inférieure au seuil d'évaluation

(30 ng/mL).

Les doses intermédiaire et

élevée ont causé des vomissements et un ptyalisme transitoire, réactions dont l'incidence a

cependant été faible. Par ailleurs, on a relevé une incidence modérée de selles molles et

aqueuses par suite de l'administration de toutes les doses. Aucune altération constante de

tension artérielle n'a été décelée, mais la fréquence cardiaque s'est

accrue

chez les animaux

traités par les doses de 20 et de 80 mg

/kg.

Cette

augmentation de la fréquence cardiaque a eu

des répercussions prévisibles sur

l'ECG, à savoir une amplification de

l'onde P et

diminution des espaces PQ et QT. La dose élevée a amené une augmentation modérée du

cholestérol plasmatique. On a noté, enfin, une légère artérite coronarienne

chez

animal

ayant

reçu

forte dose,

mais

estimé

cette manifestation était liée au

traitement, vu ses caractéristiques morphologiques et la fréquence élevée de ce problème

chez les beagles de notre laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO s'est établie à

80 mg/kg.

Étude de 6 mois sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (91099)

Beagle

Orale

(gavage)

4/sexe

6 mois

teneur

plasma

sildénafil

UK-103,320

était

proportionnelle

dose.

L'augmentation de la dose n'a fait varier que très légèrement (de 15 à 23 %) la proportion de

UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil, ce qui témoigne de l'absence de saturation. La

dose

élevée,

situait

initialement

80 mg/kg,

provoqué

ptyalisme,

vomissements et

résistance

à l'administration du composé, manifestations révélant une

intolérance gastrique à cette dose. Ces signes se sont faits rares après

réduction de la forte

dose

50 mg/kg.

accroissement

modéré de

la fréquence cardiaque,

associé

diminution des espaces PQ et QT, s'est produit après l'administration de

la dose élevée;

on estime que cette réaction découle des propriétés vasodilatatrices du médicament. Chez les

animaux traités par les doses de 15 et de 50 mg/kg, on a décelé une augmentation du

cholestérol plasmatique et du poids hépatique. Chez un mâle ayant reçu la dose élevée, on

a observé plusieurs signes cliniques ainsi qu'une altération des paramètres hématologiques

chimisme

plasmatique

associée

artérite

disséminée.

manifestations

témoignent d’une artérite juvénile idiopathique, syndrome de survenue sporadique chez le

beagle. On a décelé une artérite dans le thymus d'un autre mâle traité par la dose élevée :

c'était

également

signe,

quoique

moins

marqué,

la maladie précitée. Il est

probable que l'administration de la dose élevée ait contribué à faire sortir ce trouble de sa

latence. Dans la présente étude, la DSENO a été de 15 mg/kg, puisque les doses plus

élevées

déclenché l'artérite juvénile idiopathique.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 39 de 53

Étude de 12 mois sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (95039)

Beagle

Orale

(gavage)

4/sexe

12 mois

Les chiens ont été exposés à une concentration relativement proportionnelle à la dose de sildénafil

et de son métabolite produit par N-déméthylation, soit UK-103,320. L'augmentation de la dose n'a

fait varier que très légèrement la proportion de UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil. On a

noté,

chez

tous

mâles

ayant

reçu

dose

élevée,

signes

d'artérite

juvénile

idiopathique.

Chez

3 de

4 mâles,

l'artérite touchait

plusieurs organes. Chez 1 de ces chiens,

elle

donné

lieu

certains

signes

cliniques,

perte

poids

altérations

hématologiques. Chez les 2 autres animaux, l'artérite n'a pas eu de retentissement clinique ni

hématologique.

Quant

quatrième mâle soumis à la forte

dose, il

présentait

signes

cliniques et des altérations pathologiques typiques de l'artérite, mais aucune lésion vasculaire n'a

été mise en évidence

lors

l'examen

histopathologique. Une

artérite

coronarienne

focale

été

observée

chez 2 femelles,

l'une ayant reçu la

faible dose et l'autre,

la dose élevée;

traitement

toutefois

été incriminé. Le traitement a entraîné une augmentation des

pigments lipogènes présents dans l'épithélium

des tubules

rénaux chez 1 animal sur 8 lors de

l'administration de la dose intermédiaire et chez 7 animaux sur 8 lors

l'administration de

dose

élevée,

baisse

proportionnelle

dose

créatine

kinase plasmatique, surtout

chez les mâles, et une diminution de la myosine plasmatique chez les animaux ayant reçu la forte

dose. On a toutefois jugé que ces altérations

n'avaient qu'une portée négligeable sur le plan

toxicologique.

Enfin,

noté

augmentation

fréquence

cardiaque

proportionnelle

aux doses intermédiaire et élevée, mais on a vu là un mécanisme compensatoire déclenché par les

propriétés vasodilatatrices du composé.

Lors

présente

étude,

DSENO

s'est

établie

10 mg

/kg,

puisque

doses

supérieures ont été associées à une artérite juvénile idiopathique.

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 14 jours sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des chiens (90142)

Beagle

i.v.

2 mâles

1 femelle

14 jours

Les doses de 5 et de 10 mg/kg ont été associées à l'émission de selles aqueuses et à une inhibition

du réflexe pupillaire.

observé

accroissement

fréquence

cardiaque

chez

animaux traités par la dose élevée et, dans une moindre mesure, par la dose intermédiaire; cette

réaction est probablement liée à l'effet vasodilatateur

composé.

La rougeur

périphérique

constatée chez 2 animaux ayant reçu la

dose

élevée

témoigne d'ailleurs de cette vasodilatation.

On a observé une hausse du cholestérol plasmatique chez 2 des 3 animaux

soumis

dose

élevée,

mais

attribué

d'importance

plan

toxicologique.

Aucune

modification

liée

traitement

été

relevée

suite

l'administration de

dose de

2,5 mg/kg. Dans la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des chiens (91041)

Beagle

i.v.

3/sexe

1 mois

Le traitement n'a provoqué aucun effet indésirable. La DSENO s'est donc établie à 4 mg/kg.

Bioéquivalence chez le chien

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par

dose

Durée

Observations

Bioéquivalence de la base et du citrate chez le chien (91058)

Beagle

Orale

1 mâle

1 femelle

s.o.

mené

présente

étude

pour

évaluer,

chez

chien,

la bioéquivalence

base,

sous

forme

de suspension, et du citrate, sous forme de capsules; les 2 présentations étaient

destinées à la voie orale. La base était en suspension dans une solution aqueuse à 5 % faite de

méthylcellulose (4000 cps) contenant du Tween 80 (0,1 %) et acidifiée au moyen d'acide

chlorhydrique à 0,1 M (concentration finale). Le citrate a été administré sous forme de capsules.

Le premier jour, on a administré la base à 1 mâle et à 1 femelle, et

citrate

à un autre couple. Le

huitième jour, le premier couple a reçu le citrate et le second, la base. On a examiné les animaux

régulièrement

afin de

déceler le

moindre signe

clinique,

et on

pesés avant

chaque

administration. En outre, on a effectué un prélèvement sanguin 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 11

et 24 heures après chaque administration. Enfin, on a

mesuré la concentration plasmatique

UK-92,480 et de 2 métabolites, soit UK-95,340 et UK-103,320.

Un mâle a vomi

après

avoir reçu

chaque

dose,

bien

que la concentration

du médicament

et du métabolite chez ce sujet n'a pas été considérée comme pertinente. Chez les autres chiens, la

concentration plasmatique maximale et l'ASC de UK-92,480 et de UK-103,320 observées

après

l'administration du citrate en capsules étaient comparables ou supérieures aux valeurs obtenues

après l'administration de la base sous forme de suspension. La concentration plasmatique de UK-

95,340 a été inférieure au seuil de détection dans

tous

cas. Ces données indiquent que la

biodisponibilité du citrate chez le chien est identique ou supérieure à celle de la base.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 40 de 53

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Le sildénafil n’a pas montré de pouvoir cancérigène quand on l’a administré à des rats pendant 24 mois

à des doses ayant entraîné une exposition générale (ASC) au sildénafil de 110 et de 146 fois supérieure,

respectivement, chez le rat mâle (sildénafil libre et ses principaux métabolites) et femelle (sildénafil

libre). L’exposition obtenue chez l’humain à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas révélé de

pouvoir cancérigène chez la souris quand on a administré le sildénafil sur une période de 18 à 21 mois

à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/jour, soit environ 1,1 fois la dose

recommandée chez l’humain en mg/m

On a soumis le sildénafil à une série complète d'épreuves visant à en déceler le pouvoir génotoxique.

Le sildénafil n'a affiché aucun pouvoir mutagène lors d'épreuves in vitro pratiquées sur des cellules

bactériennes et mammaliennes,

pouvoir clastogène lors d'épreuves effectuées in vitro et in vivo.

Comme la dose clinique est administrée 3 fois par jour, l’ASC clinique du sildénafil libre utilisée pour

calculer les expositions multiples était de 19 ng-h/mx

et était comparable à l’ASC 0-24h

chez les

espèces ayant fait l’objet d’études précliniques.

Espèce

Voie

Dose mg/kg/

jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de pharmacocinétique chez le rat (94067)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

5/sexe

14 jours

On s'est livré à la présente étude afin d'évaluer la quantité du composé à laquelle sont exposés les rats

en 24 heures. La concentration plasmatique du sildénafil a été plus élevée chez les femelles que

chez les mâles, alors que celle du métabolite, UK-103,320, a été

plus

élevée

chez les mâles que

chez les femelles.

Étude de toxicité et de cancérogenèse sur l'administration du produit par voie orale à des souris (95007)

Orale

(gavage)

55/sexe

3 et

10 mg:

mâles :

649 j

femelles :

558 j

30 mg :

mâles :

453 j

femelles :

404 j

L'exposition à la molécule-mère et au métabolite produit par déméthylation, soit UK-103,320, s'est

révélée proportionnelle à la dose. Le traitement a conduit à une hausse de la mortalité et, de ce fait,

à un abrégement de la survie et à une diminution du nombre de survivants.

La dose intermédiaire a produit un effet marqué chez les femelles, et la dose élevée a eu pareil effet

chez les animaux des 2 sexes. À la fin de l'étude, le pourcentage de survivants était légèrement moins

élevé chez les mâles traités par la dose intermédiaire. En raison du taux de survie plus faible enregistré

au sein des groupes soumis aux doses intermédiaire et élevée, on a décidé de procéder à des sacrifices

cours

d'étude. Ainsi, lorsque le taux de survie a atteint environ 20 % dans le groupe traité par la

dose élevée, on a sacrifié les survivants (au 405

jour dans le cas des femelles et au 454

jour pour ce

qui est des mâles). Lorsque le taux de survie a atteint environ 20 % dans

groupe

soumis à la dose

intermédiaire, on a sacrifié les témoins et les animaux traités par les doses faible et intermédiaire (au

jour dans le cas des femelles et au 650

jour pour ce qui est des mâles). La mort subite de certains

animaux, notamment les mâles traités par la dose élevée (40 %), a été précédée d'un œdème abdominal

ou de dyspnée. Les morts subites liées au

traitement ont été causées par une dilatation gastro-intestinale

et par un traumatisme

gavage.

Les morts que les examens macroscopiques ou histopathologiques

n'ont pas permis d'expliquer ont été

plus

nombreuses

chez les animaux ayant reçu les doses

intermédiaire et élevée que chez les témoins. En outre, les mâles et les femelles traités par la dose élevée

avaient tendance à perdre du poids par rapport aux témoins (10 et 18 %, respectivement). Par ailleurs,

on a

constaté

chute du poids corporel chez la plupart des

animaux

morts

prématurément, laquelle

s'est révélée plus prononcée chez les femelles traitées par les doses intermédiaire et forte. Le

traitement n'a pas donné lieu à une incidence accrue de lésions néoplasiques. Enfin, l'incidence des

lésions non néoplasiques était comparable, parmi les témoins et les groupes traités, chez les

animaux morts lors des sacrifices intérimaires et final.

En conclusion,

doses de 10 et de 30 mg/kg ont donné

lieu à des

signes

toxicité, soit

essentiellement à un accroissement de la mortalité proportionnel à la dose. Deux des animaux ayant

reçu

dose

de 3 mg/kg sont morts à cause d'une dilatation gastro-intestinale; toutefois, on n'a pas

noté d'effet sur la mortalité au sein du groupe. Aucun effet cancérigène n'a été observé, quelle

qu'ait été la dose.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 41 de 53

Étude de toxicité et de cancérogenèse d'une durée de 24 mois sur l'administration du produit par voie orale à des rats (94092)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

60/sexe

mois

La concentration plasmatique de sildénafil et de UK-103,320 à laquelle les rats ont été exposés s'est

révélée proportionnelle à

la dose. Les mâles ont été exposés principalement à UK-103,320 et

les femelles, à la molécule inchangée. Dans l'ensemble, l'exposition au médicament et au métabolite a

été plus marquée chez les femelles.

Aucun animal n'est mort à cause du traitement. Au terme de l'étude, le taux de survie oscillait entre 18

et 42 % chez les mâles et entre 15 et 25 % chez les femelles.

Les animaux traités par la forte dose ont subi une perte de poids par rapport aux témoins. Une baisse

transitoire du poids corporel a également été observée chez les femelles soumises à la dose

intermédiaire. Par ailleurs, on a noté une diminution de la bilirubine plasmatique proportionnelle à la

dose, laquelle découle selon nous de l'induction enzymatique que provoque le composé. Chez

les mâles ayant reçu la dose élevée, on a observé une incidence accrue d'altérations prolifératives de

la thyroïde, essentiellement liées

hyperplasie des cellules vésiculaires. À notre avis, ces

changements résultent d'un renouvellement accéléré des hormones thyroïdiennes, lui-même occasionné

par l’induction des enzymes hépatiques, et ne revêtent donc aucune pertinence chez l'être humain.

Ainsi,

dose de 60 mg/kg a

été

associée à une baisse

du poids corporel pertinente sur

plan toxicologique et à un accroissement des altérations prolifératives de la vésicule thyroïdienne chez

les mâles.

Quant à la dose de 5 mg/kg, elle n'a amené qu'une diminution irrégulière du poids corporel

des femelles. Aucun

effet n'a

été

observé

suite de l'administration

de la dose

de 1,5 mg/kg. Le

sildénafil n'a pas affiché de pouvoir cancérigène.

Études de mutagenèse (90817-01 / 02)

Nature de l'étude

Matériel

Dose

Résultat

Mutagenèse bactérienne in vitro

S. typhimurium,

1535,

1537, 98

et 100

0,002 – 1 mg/lame

Négatif

Mutagenèse in

vitro

cellules

mammaliennes

Ovaires de hamster chinois

(HGPRT)

65 – 240 µg/mL

Négatif

Pouvoir clastogène in vitro

Lymphocytes humains

10, 20 et 25 µg/mL - S9

100, 125 et 250 µg/mL + S9

Négatif

Pouvoir clastogène in vivo

Moelle osseuse murine

0, 500, 1000 et 2000 mg/kg

Négatif

Reproduction et tératologie

Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez les rats et les

lapins

ayant

reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période d’organogenèse. Ces doses

sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose recommandée en mg/m

chez un humain de

50 kg. Dans l’étude portant sur le développement périnatal et postnatal du rat, la DSENO était de

30 mg/kg/jour sur une période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ

24 fois supérieure à l’ASC de sildénafil libre relevée chez l’humain.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 42 de 53

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jour

Nombre

d'animaux

par

dose

Durée

Observations

Étude sur la toxicité maternelle du produit administré par voie orale à des rats (92020)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

7 femelles

Du 6

jour

gestation

On n'a relevé des altérations hématologiques, biochimiques (plasmatiques)

pathologiques

que chez les rates ayant reçu 200 mg/kg. Les manifestations hématologiques ont pris la forme

d'une baisse

modérée de

l'hémoglobine, des érythrocytes et de l'hématocrite, accompagnée

d'une

hausse de l'indice moyen de distribution érythrocytaire. La

seule

variation

du chimisme

plasmatique observée a été une diminution du taux moyen des triglycérides. Enfin, on a noté,

lors de l'examen pathologique, une légère augmentation du poids hépatique accompagnée d'une

hypertrophie centrolobulaire du foie. Par ailleurs, la dose de 200 mg/kg a été associée à une

baisse du poids fœtal moyen chez les mâles. Le poids corporel moyen des

fœtus

mâles

dont la

mère a reçu la dose de 10 ou

50 mg/kg

fœtus femelles

tous

groupes

posologiques s'est révélé

comparable

celui des fœtus témoins.

Dans

présente

étude,

DSENO

chez

mère

fœtus

s'est élevée

50 mg/kg,

dose de 200 mg/kg ayant donné lieu à des variations du chimisme plasmatique et du poids des

fœtus mâles.

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur la fertilité et le développement embryonnaire jusqu'à l'implantation chez le rat (94081)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20/sexe

avan

'accou-

plement

tati

Feme

sema

avan

'accou-

plement

tati

Le traitement n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des

animaux,

quel

qu'ait été leur sexe.

En outre, on n'a relevé aucun signe de toxicité maternelle, embryonnaire ni fœtale. La seule

manifestation observée

a été

baisse

modérée

triglycérides

plasmatiques

chez

femelles traitées par la dose de 60 mg/kg. Par conséquent, la DSENO s'est établie à 60 mg/kg.

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la fonction maternelle, chez le rat (95068 / 95095)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20 femelles

jour

au 20e jour

naissance

La seule observation digne de mention est liée à la dose de 60 mg/kg : il s'agit d'une diminution,

pertinente sur le plan toxicologique, du ratio des ratons viables à la naissance, d'où une réduction

de la portée viable. Chez les animaux traités par cette dose, on a noté une diminution pertinente

sur le plan toxicologique de

l'indice de survie après 4 jours et du poids des ratons F

le 1

jour

suivant la naissance ainsi qu’un certain

retard dans l'apparition des incisives supérieures, repère

pour ce qui est de l'évaluation du développement.

On n'a relevé aucune observation relative aux

fonctions de reproduction des générations F

et F

Compte tenu de la toxicité maternelle négligeable et des effets sur le développement constatés au

cours des

2 premières semaines de vie des ratons, la DSENO chez les femelles de la génération F

les petits de la portée F

s'est établie à 30 mg/kg. Chez les animaux F

la DSENO a été de

60 mg/kg.

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat (95058 / 95059)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20 femelles

Du 6

gestati

Le plasma de la mère, le liquide amniotique et les homogénats fœtaux renfermaient une quantité

décelable de

sildénafil

UK-103,320

dans

tous

groupes

posologiques.

dose

200 mg/kg a entraîné du ptyalisme et une réduction du gain pondéral moyen du 6

au 9

jour

suivant le

coït,

manifestations auxquelles

s'est

ajoutée

diminution

consommation

alimentaire

jour.

Le 18

jour suivant

le coït, la consommation alimentaire moyenne s'est

accrue. On a relevé les altérations hématologiques suivantes : légère baisse de l'hémoglobine, du

nombre

d'érythrocytes

l'hématocrite,

augmentation de l'indice

moyen de

distribution

érythrocytaire par suite de l'administration de la dose de 200 mg. Une hausse proportionnelle à la

dose du nombre de réticulocytes a été observée, mais elle n'a atteint la signification statistique

que chez les animaux traités par la dose élevée. La seule variation du chimisme plasmatique

observée a été une diminution proportionnelle à la dose du taux plasmatique moyen des triglycérides,

baisse au plus modérée qui n'a atteint la signification statistique que chez les rats ayant reçu la

dose élevée. La dose de 200 mg/kg a été associée à une diminution du poids corporel des fœtus

mâles. Le traitement n'a donné lieu à aucune anomalie externe, squelettique ni viscérale.

La dose de 200 mg/kg s'est révélée légèrement toxique pour la mère et les fœtus mâles, mais non

pour les embryons. Les doses de 10 et de 50 mg/kg n'ont pas été toxiques pour la mère, le fœtus

ni l'embryon. Le traitement n'a eu aucun effet tératogène, quelle qu'ait été la dose.

Dans la présente étude, la DSENO s'est élevée à 50 mg/kg chez les mères et les fœtus, la dose de

200 mg/kg s'étant révélée légèrement toxique.

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 43 de 53

Lapin

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jour

Nombre

d'animaux

par

dose

Durée

Observations

Étude sur la toxicité maternelle du traitement par voie orale chez le lapin (95003 / 95004)

Lapin

blanc

Nouvelle-

Zélande

Orale

(gavage)

7 femelles

Du 6

jour

gestation

Les femelles gravides et les fœtus ont été exposés au

médicament.

seules constatations

dignes de mention touchent les

mères

traitées

par la forte dose : il s'agit d'une augmentation du

glucose et d'une diminution du cholestérol plasmatique. Ces variations témoignent d'une légère

toxicité

pour

mères.

traitement

aucun

effet

délétère

développement

embryonnaire et fœtal.

Compte tenu de la variation du chimisme plasmatique survenue chez les animaux traités par la

dose de 200 mg/kg, la DSENO s'est

établie

100 mg/kg pour les mères. Dans le cas des

embryons et des fœtus,

DSEO était de 200 mg/kg.

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin (95043 / 95044)

Lapin

blanc

Nouvelle-

Zélande

Orale

(gavage)

20 femelles

Du 6

jour

gestation

On a

trouvé

sildénafil

UK-103,320

dans

plasma

des femelles

gravides.

liquide amniotique renfermait lui aussi du sildénafil. Chez les sujets ayant reçu la dose élevée, on

a observé, vers la fin de la gestation, une diminution du poids corporel et du gain pondéral par

rapport

aux témoins,

laquelle

témoignait

d'une

très légère

toxicité

maternelle.

variation

pondérale pourrait être imputable, du

moins en partie,

diminution de

la consommation

alimentaire

constatée, pendant la période précitée, chez les femelles traitées par la dose élevée.

Les altérations du chimisme plasmatique mises en évidence lors de l'étude préliminaire n'ont

été

observées au cours de la présente étude. Le traitement n'a eu aucun effet délétère sur le

produit de la conception.

Dans la présente étude, la DSENO a été de 50 mg/kg chez les mères, la dose de 100 mg/kg ayant

eu un effet sur le poids corporel. Pour les embryons et les fœtus, la DSEO s'est établie à

100 mg/kg.

Études particulières

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jour

Nombre

d'animaux

par

dose

Durée

Observations

Étude sur l'antigénicité chez le cobaye (95-29-81)

Cobaye

Hartley

Orale

Sous-

cutanée

(avec

adjuvant

complet

Freund)

20 mg/mL

10 mg/mL

5/groupe

s.o.

Lors

l'épreuve d'anaphylaxie

générale

active,

mâles ayant reçu,

par voie

orale,

doses quotidiennes de sildénafil de 4 ou de 20 mg/kg 5 jours par semaine pendant 3 semaines

n'ont affiché aucun signe

d'anaphylaxie générale

la suite

d'une

provocation

par injection

intraveineuse

de sildénafil

jours

plus

tard.

même,

noté

aucun

signe

d'anaphylaxie

générale chez

les mâles ayant

reçu

injection

intraveineuse

sildénafil

16 jours

après une

sensibilisation

au moyen de 2 ou de 10 mg de sildénafil (4 injections

sous-cutanées, administrées à 1 semaine d'intervalle).

Lors de l'épreuve d'anaphylaxie cutanée passive, on a soumis les cobayes à une provocation à

l'aide de

30 mg

sildénafil/cobaye. Aucune réaction positive n'a été observée à l'égard

d'antisérum provenant de cobayes immunisés par voie orale ou sous-cutanée au moyen de

sildénafil.

Étude sur l'irritation intra-artérielle chez le lapin (91073)

Lapin

blanc

Nouvelle-

Zélande

Intra-

artérielle

1 mg/animal

4 femelles

1 journée

On a injecté du sildénafil (1 mg/lapin) dans l'artère centrale de l'oreille de lapins, dans un volume de

0,5 mL, pour vérifier si cette injection unique provoquerait une irritation. Aucune irritation artérielle

ne s'est manifestée au cours de la période d'observation de 21 jours.

SILDENAFIL Monographie du produit

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VIAGRA Monographie de produit (Pfizer Canada inc.) date de révision: 26 mai

2015, numéro de contrôle: 180624.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 49 de 53

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

SILDENAFIL

Comprimés de sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une

«monographie

de

produit»

publiée

à

la

suite

de

l’approbation

de

la

vente

au

Canada

de

SILDENAFIL

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs.

Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous

les renseignements pertinents au sujet de SILDENAFIL Pour

toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

SILDENAFIL (citrate de sildénafil) est un traitement pour la

dysfonction érectile chez les hommes adultes. La dysfonction

érectile est un trouble qui empêche les hommes d’avoir ou de

maintenir une érection suffisante pour leur permettre une activité

sexuelle satisfaisante.

Il est important de noter qu’une stimulation sexuelle est

nécessaire pour que SILDENAFIL agisse. SILDENAFIL à lui

seul n’augmente pas le désir sexuel.

Les effets de ce médicament :

SILDENAFIL fait partie d’un groupe de médicaments appelés «

inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 » (PDE5). Après la

stimulation sexuelle, SILDENAFIL agit en aidant à relaxer les

vaisseaux sanguins du pénis, ce qui permet à une plus grande

quantité de sang d'y entrer. SILDENAFIL améliore donc la

fonction érectile.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament

Si vous prenez des médicaments contenant des dérivés

nitrés sous quelque forme que ce soit (orale, sublinguale

[à laisser fondre sous la langue], timbre transdermique ou

produit pour

inhalation [vaporisateur]).

Même

SILDENAFIL n’est pris qu’occasionnellement, il ne doit

jamais être pris en même temps que des dérivés nitrés.

On trouve les dérivés nitrés dans

nombreux

médicaments d'ordonnance utilisés contre l'angine de

poitrine (douleur à la poitrine provoquée par une maladie

du cœur), tels que la nitroglycérine, le mononitrate

d'isosorbide et le dinitrate d'isosorbide. Si vous vous

demandez si certains de vos médicaments contiennent des

dérivés nitrés, ou si vous ne comprenez pas en quoi

consistent les dérivés nitrés, veuillez consulter votre

médecin ou votre pharmacien.

Si vous prenez SILDENAFIL avec un dérivé nitré ou un

médicament renfermant du nitrate (par ex., le nitrite

d'amyle, appelé aussi « poppers »), votre tension artérielle

risque de chuter dangereusement. Vous pourriez alors être

pris d'étourdissements, vous évanouir ou même subir

une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral

(communément appelé

« accident cérébrovasculaire » ou « ACV »).

Si vous avez déjà subi une perte de vision dans un oeil

ou les deux yeux en raison d’une affection appelée

« neuropathie optique ischémique antérieure non

artéritique » (NOIANA).

Si vous avez déjà eu une réaction allergique au

citrate de sildénafil ou à l'un des ingrédients non

médicinaux de SILDENAFIL.

SILDENAFIL ne doit pas être employé par des

hommes pour qui l'activité sexuelle est déconseillée.

Ne prenez pas SILDENAFIL avec des activateurs de

guanylate cyclase, comme le riociguat.

L’ingrédient médicinal est :

Citrate de sildénafil

Les ingrédients non médicinaux sont :

amidon de maïs, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de

titanium, FD&C bleu n°2/indigotine sur substrat d’aluminium,

glycolate d'amidon sodique, hypromellose, lactose, laurisulfate

de sodium, polyéthylèneglycol, povidone, et stéarate de

magnésium.

Les formes posologiques sont :

Comprimés : 25 mg, 50 mg et 100 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Ce médicament a été prescrit uniquement pour vous;

vous ne devez pas en donner à qui que ce soit. Il pourrait

être dangereux pour d’autres personnes, même si elles ont

les mêmes symptômes que vous.

Dans les circonstances suivantes, consultez votre médecin

ou votre pharmacien AVANT de prendre SILDENAFIL:

troubles du cœur (si vous avez des battements

irréguliers, faites de l’angine de poitrine, éprouvez des

douleurs à la poitrine ou avez déjà fait une crise

cardiaque). Si c’est le cas, demandez à votre médecin

si vous avez le cœur assez solide pour avoir des

rapports sexuels. Si vous ressentez des douleurs

thoraciques ou êtes pris d'étourdissements ou de

nausées pendant les rapports sexuels, arrêtez-vous. Ne

prenez pas de dérivés nitrés et obtenez de l’aide

médicale sans tarder.

âge : 65 ans ou plus

antécédents d’accident vasculaire cérébral

hypotension ou hypertension artérielle non maîtrisée

troubles des reins ou du foie

drépanocytose (anomalie des globules rouges),

myélome multiple (cancer de la moelle osseuse) ou

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 50 de 53

leucémie (cancer des globules blancs)

allergie au sildénafil ou à l'un des ingrédients contenus

dans les comprimés SILDENAFIL

déformation du pénis ou maladie de La Peyronie

maintien d’une érection pendant plus de 4 heures

ulcères d’estomac ou tout autre saignement anormal

maladie oculaire héréditaire rare appelée « rétinopathie

pigmentaire »

baisse temporaire ou perte définitive de la vision dans

un œil ou les deux yeux, incluant une affection appelée «

neuropathie optique ischémique antérieure non

artéritique » (NOIANA). Le type précis de diminution

ou de perte de la vision appelée NOIANA semble se

produire rarement lorsqu’il y a une réduction ou un

blocage de la circulation sanguine vers le nerf optique.

La diminution ou la perte de la vision peut être partielle

ou totale et peut survenir dans un œil ou, rarement, dans

les deux yeux. Dans certains cas, la vision peut

s’améliorer avec le temps, mais, dans d’autres, les effets

sont irréversibles.

des cas rares, mais graves, de réactions cutanées

(syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse

avec épidermolyse) ont été signalés depuis la mise sur le

marché du produit.

L’emploi de SILDENAFIL n’est pas recommandé chez les

enfants de moins de 18 ans, ni chez les femmes.

SILDENAFIL ne protège pas contre les maladies transmissibles

sexuellement (MTS), y compris l'infection au VIH (sida).

La consommation d'alcool peut faire temporairement obstacle à

l'obtention d'une érection.

Les patients devraient savoir comment ils réagissent au

médicament avant d’utiliser des machines ou de conduire un

véhicule.

Si vous prenez SILDENAFIL et que vous subissez une baisse

temporaire ou une perte définitive de la vision dans un œil ou

les deux yeux, arrêtez de prendre SILDENAFIL et communiquez

avec votre médecin.

Si vous ressentez une douleur à la poitrine pendant ou après

l’activité sexuelle, ne prenez pas de dérivés nitrés et obtenez de

l’aide médicale sans tarder.

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été

associés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris

SILDENAFIL, dans le cadre des essais cliniques et du programme

de pharmacovigilance. On ne sait pas si ces cas étaient directement

liés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs. Si

vous subissez de tels symptômes, cessez de prendre SILDENAFIL

et communiquez avec votre médecin.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Si vous prenez d'autres médicaments, dites-le à votre

médecin ou à votre pharmacien. Il peut y avoir interaction entre

SILDENAFIL et certains médicaments. Ne prenez pas

SILDENAFIL avec d'autres médicaments sans l'accord de votre

médecin.

Médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec

SILDENAFIL :

tous les médicaments contenant des dérivés nitrés,

sous quelque forme que ce soit (orale, sublinguale [à

laisser fondre sous la langue], timbre transdermique

ou produit pour inhalation [vaporisateur]); on trouve

les dérivés nitrés dans de nombreux médicaments

d'ordonnance utilisés contre l'angine de poitrine

(douleur à la poitrine provoquée par une maladie du

cœur); vous ne devez pas prendre SILDENAFIL si

vous prenez ce type de médicaments;

alphabloquants (médicaments prescrits pour les

troubles de la prostate ou l’hypertension);

kétoconazole ou itraconazole (médicaments utilisés

pour traiter les infections fongiques [c’est-à-dire

causées par un champignon]);

érythromycine (médicament utilisé pour traiter les

infections bactériennes);

ritonavir, saquinavir ou d’autres médicaments contre

le VIH;

cimétidine (médicament utilisé généralement pour

traiter les troubles gastriques ou duodénaux);

bosentan (médicament utilisé pour traiter

l’hypertension artérielle pulmonaire, c’est-à-dire une

tension élevée dans les vaisseaux sanguins situés entre

le cœur et les poumons);

médicaments contre la dysfonction érectile;

autres médicaments contenant du sildénafil qui sont

utilisés pour traiter l’hypertension pulmonaire.

Le jus de pamplemousse peut augmenter la quantité de

SILDENAFIL dans votre sang.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Votre médecin peut déterminer la dose qui vous convient le

mieux. Prenez toujours SILDENAFIL exactement comme

votre médecin vous l’a indiqué. En cas de doute, vérifiez

auprès de votre médecin ou de votre pharmacien. Il n’est pas

recommandé de prendre plus de 100 mg par jour.

Avalez le comprimé avec de l'eau, sans le croquer.

Vous ne devez pas prendre plus d'une dose de SILDENAFIL

par jour.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 51 de 53

Si vous êtes aux prises avec de graves problèmes touchant le foie

ou les reins ou si vous êtes âgé de 65 ans ou plus, il se peut que

votre médecin vous prescrive d'abord la dose la plus faible de

SILDENAFIL, soit 25 mg.

Comment optimiser votre traitement par SILDENAFIL :

Vous devez prendre SILDENAFIL environ 30 à 60 minutes avant

les relations sexuelles. Vous pouvez avoir des relations sexuelles

dans les 30 minutes suivant la prise du médicament et jusqu’à 4

heures après celle-ci. Le délai d'action du produit varie légèrement

d'un patient à l'autre. N’oubliez pas, SILDENAFIL n'agit qu'en

réponse à une stimulation sexuelle.

Vous devriez éviter de boire de l’alcool en quantité excessive,

puisque l'alcool peut faire temporairement obstacle à l'obtention

d'une érection.

SILDENAFIL peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, si

vous avez pris un repas à forte teneur en matières grasses, il se peut

que SILDENAFIL agisse moins rapidement.

SILDENAFIL n’agit pas toujours la première fois, ni même

chaque fois que vous le prenez. S’il arrive qu’il n’agisse pas,

essayez de nouveau un autre jour. C'est en utilisant SILDENAFIL

que vous déterminerez dans quelle mesure ce produit est efficace

pour vous. Les premières fois que vous l’utilisez, il est possible

que vous soyez émotionnel ou nerveux. Si, après quelques essais,

vous n'obtenez pas les résultats attendus, parlez-en à votre

médecin.

Surdose :

Si vous croyez avoir pris trop de SILDENAFIL, communiquez

immédiatement avec votre professionnel de la santé, le service

des urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison régional,

même si vous ne présentez pas de symptômes.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Comme la plupart des médicaments, SILDENAFIL peut entraîner

des effets indésirables. Toutefois, ceux-ci sont habituellement

d'intensité légère ou modérée et de courte durée.

Effets indésirables possibles :

maux de tête, rougeur du visage;

nausées, vomissements, indigestions, douleur

abdominale;

étourdissements;

sécheresse ou congestion nasales, ou enflure du nez;

serrement de la gorge, sécheresse de la bouche,

diminution de la sensibilité de la bouche;

douleur dans les bras ou les jambes, myalgie (douleur

musculaire);

somnolence;

prolongation des érections.

Si ces effets secondaires ou d’autres effets secondaires non

mentionnés ci-dessus persistent ou vous incommodent, veuillez

consulter votre médecin ou votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

téléphonez

à votre

médecin

ou à votre

pharmacien

Seulement

dans

les cas

graves

Dans

tous

les cas

Peu fréquent

Troubles de

l’audition : perte

soudaine, partielle ou

totale, de l’audition

Troubles de la vision

: altération de la

perception des

couleurs,

hypersensibilité à la

lumière, vue brouillée

Troubles de la vision

ou perte soudaine de

la vue : diminution ou

perte de la vue dans

un oeil ou les deux

yeux

Décollement de la

rétine : diminution ou

perte soudaine de la

vue dans un oeil ou

les deux yeux

Rare

Réactions cutanées

graves : éruption

cutanée, ampoules,

peau qui pèle, douleur

Très rare

Priapisme : érection

durant plus de 4

heures

Fréquence inconnue

Toux

Réaction allergique :

éruption cutanée,

urticaire,

démangeaisons,

enflure du visage, des

lèvres, de la langue ou

de la gorge, difficulté

à avaler ou à respirer

Saignement de nez

Effet observé chez les

patients qui prennent

du citrate de

sildénafil pour le

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SILDENAFIL Monographie du produit

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

téléphonez

à votre

médecin

ou à votre

pharmacien

Seulement

dans

les cas

graves

Dans

tous

les cas

traitement de

l’hypertension

artérielle

pulmonaire : fièvre

Essoufflement

Crises convulsives,

récidive de crises

convulsives

Amnésie globale

transitoire : perte de

mémoire temporaire

Infarctus du

myocarde (crise

cardiaque) : douleur à

la poitrine,

essoufflement

Douleur à la poitrine

(angine de poitrine

instable)

Arythmie/tachycardi

e, palpitations :

battements cardiaques

rapides ou irréguliers,

accélération de la

fréquence cardiaque

Hypotension (basse

pression) :

étourdissements,

évanouissements,

vertiges

Accident vasculaire

cérébral (hémorragie

vasculaire cérébrale) :

saignement dans le

cerveau, altération de

la vue, difficulté à

parler, faiblesse d’un

côté du corps,

étourdissements,

troubles de la

coordination ou de

l’équilibre

Accident ischémique

transitoire : perte

temporaire de la vue,

difficulté à parler,

faiblesse d’un côté du

corps,

engourdissement ou

picotements (touchant

habituellement un

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

téléphonez

à votre

médecin

ou à votre

pharmacien

Seulement

dans

les cas

graves

Dans

tous

les cas

seul côté du corps),

étourdissements,

troubles de la

coordination ou de

l’équilibre

Hémorragie

pulmonaire

(saignements

abondants aux

poumons) :

écoulement de sang

du nez et des voies

respiratoires,

accompagné d’une

difficulté à respirer

s’aggravant

rapidement, d’une

coloration bleue de la

peau et, dans les cas

graves, de choc

* Notamment une altération de la perception des couleurs, une

hypersensibilité à la lumière et une vue brouillée.

Une réaction allergique peut se manifester par une éruption cutanée, des

démangeaisons, une enflure du visage ou des lèvres ou encore de

l'essoufflement. Si vous avez déjà éprouvé une réaction semblable, cessez de

prendre SILDENAFIL et parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de SILDENAFIL,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez le produit dans son emballage, entre 15 °C

et 30 °C. Ne pas congeler.

Ne prenez pas SILDENAFIL passé la date

d’expiration figurant sur l'emballage.

Conserver toujours SILDENAFIL hors de la portée et

de la vue des enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

SILDENAFIL Monographie du produit

Page 53 de 53

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier des

nouveaux effets secondaires et de changer les renseignments

liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par

la poste :

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

- Adresse postale : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire

sont disponibles au MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec Pro Doc Ltée au 1-800-361-8559,

www.prodoc.qc.ca ou info@prodoc.qc.ca.

La présente notice a été préparée par

Pro Doc Ltée, Laval (Québec) H7L 3W9

Dernière révision: 07 décembre 2016

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