SIGNIFOR Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
PASIRÉOTIDE (Pasireotide diaspartate)
Disponible depuis:
RECORDATI RARE DISEASES CANADA INC
Code ATC:
H01CB05
DCI (Dénomination commune internationale):
Pasireotide
Dosage:
0.9MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
PASIRÉOTIDE (Pasireotide diaspartate) 0.9MG
Mode d'administration:
Sous-cutanée
Unités en paquet:
60
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
Somatostatin Agonists
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0154790003; AHFS: 68:29.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02413310
Date de l'autorisation:
2020-05-21

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MONOGRAPHIE DU PRODUIT

Pr

SIGNIFOR

®

(Injection de pasiréotide)

0,3 mg / ml, 0,6 mg / ml et 0,9 mg / ml

de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide)

PASIRÉOTIDE

ANALOGUE

SYNTHÉTIQUE

SOMATOSTATINE

Recordati Rare Diseases Canada Inc.

Toronto, Ontario, Canada M4N 3N1

N° de contrôle : 234503

Date de préparation :

23 septembre 2013

Date de révision :

8 juillet 2020

SIGNIFOR est une marque déposée

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Table des matières

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................17

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................20

SURDOSAGE....................................................................................................................21

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...............................................22

STOCKAGE ET STABILITÉ ...........................................................................................29

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .........................................29

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................30

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................31

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................35

TOXICOLOGIE ................................................................................................................36

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................40

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................41

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Pr

SIGNIFOR

®

(Injection de pasiréotide)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d'administration

Forme posologique /

Concentration

Ingrédients non médicinaux

cliniquement pertinents

sous-cutanée (sc)

Chaque ampoule de 1 mL contient :

SIGNIFOR 0,3 mg - 0,3 mg de

pasiréotide (sous forme de

diaspartate).

SIGNIFOR 0,6 mg - 0,6 mg de

pasiréotide (sous forme de

diaspartate).

SIGNIFOR 0,9 mg - 0,9 mg de

pasiréotide (sous forme de

diaspartate).

Mannitol, hydroxyde de sodium,

acide tartrique, eau pour

préparations injectables

Pour obtenir une liste complète,

voir la section FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

SIGNIFOR (pasiréotide) est indiqué pour :

Traitement des patients adultes atteints de la maladie de Cushing pour qui la chirurgie

n'est pas une option ou elle a échoué, tant et aussi longtemps que le bénéfice clinique ou

la normalisation du cortisol libre urinaire (CLU) (ou une diminution >50 % du CLU) sont

dérivés.

SIGNIFOR doit être prescrit et supervisé par un médecin qualifié. Pour recevoir le SIGNIFOR,

le patient doit être inscrit au programme d'accès de SIGNIFOR.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Les données sur les patients âgés de plus de 65 ans atteints de la maladie de Cushing sont trop

limitées pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes.

Pédiatrie (< 18 ans) :

Le SIGNIFOR ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques. Aucune donnée clinique

n'est disponible chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

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Le SIGNIFOR (pasiréotide) est contre-indiqué chez :

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe

B ou C).

Les patients atteints de diabète non contrôlé (≥ 8 % HbA1c), malgré un traitement

antidiabétique.

Les patients présentant les affections cardiovasculaires suivantes :

Insuffisance cardiaque de classe III à IV de la NYHA

Choc cardiogène

Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré, bloc sino-

auriculaire ou maladie du sinus (sauf si le patient possède un cardiostimulateur en

état de marche)

Bradycardie sévère

Syndrome du QT long congénital ou intervalle QTc de base ≥ 500 ms

Les patients qui présentent une hypersensibilité au pasiréotide ou à tout ingrédient de la

formulation de ce dernier ou des composants du récipient.

Pour obtenir une liste

complète,

voir

la

section

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

ET

CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

RISQUE D'HÉPATOTOXICITÉ :

Des élévations des aminotransférases hépatiques sont fréquemment observées avec le

pasiréotide

(voir

CONTRE-INDICATIONS;

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire; EFFETS INDÉSIRABLES

4 cas (3 volontaires en bonne santé et 1 patient atteint de la maladie de Cushing) qui

répondaient aux critères biochimiques de la loi de Hy ont été signalés dans les essais

cliniques

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS;

EFFETS

INDÉSIRABLES

RISQUE D'ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES (EI) CARDIOVASCULAIRES (CV) :

Le pasiréotide peut provoquer une bradycardie et un bloc auriculo-ventriculaire (voir

CONTRE-INDICATIONS;

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS;

RÉACTIONS

INDÉSIRABLES;

MODE

D

'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

Il a été démontré que le pasiréotide prolonge l'intervalle QTc sur l'ECG (voir

CONTRE-

INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; MODE D 'ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

RISQUE D'HYPERGLYCÉMIE :

Des modifications fréquentes et significatives de la glycémie ont été observées chez des

volontaires en bonne santé et des patients atteints de la maladie de Cushing traités au

pasiréotide (voir

EFFETS INDÉSIRABLES; ESSAIS CLINIQUES

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Cardiovasculaire

Bradycardie et prolongation de l'intervalle PR :

Le pasiréotide entraîne une diminution de la

fréquence cardiaque et une prolongation de l'intervalle PR (voir

MODE D'ACTION ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

-

Électrophysiologie

cardiaque

surveillance

attentive des patients présentant une fréquence cardiaque basse au départ (< 60 battements par

minute), des antécédents de syncope ou d'arythmie, de cardiopathie ischémique ou d'insuffisance

cardiaque

congestive

recommandée.

médicaments

concomitants

diminuent

fréquence cardiaque, prolongent l'intervalle PR et / ou QTc doivent être évités dans la mesure du

possible

pendant

traitement

SIGNIFOR

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Prolongation du QTc :

Prolongation du QTc : le pasiréotide est associé à une prolongation du

QTc (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES; MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE - Électrophysiologie cardiaque

). Le SIGNIFOR ne doit pas être utilisé chez les

patients atteints du syndrome du QT long congénital (voir

CONTRE-INDICATIONS

). Le

SIGNIFOR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un risque significatif

de développement d'une prolongation de l'intervalle QT, y compris, mais sans s'y limiter, les

éléments suivants :

Prolongation du QTc au départ ou antécédents familiaux de mort cardiaque subite à < 50 ans

avec une maladie cardiaque non contrôlée ou significative, y compris un infarctus du

myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie ventriculaire

gauche,

cardiomyopathie,

angine

poitrine

instable

bradycardie

cliniquement significative, des antécédents d'arythmies importantes ou tout autre facteur de

risque de torsades de pointes

prise d'autres substances connues pour entraîner une prolongation de l'intervalle QT, y

compris

médicaments

anti-arythmiques

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

diabète sucré, en particulier avec une neuropathie autonome

avec hypokaliémie, hypocalcémie et / ou hypomagnésémie (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS - Rénal

Le sexe féminin et l'âge de 65 ans ou plus sont des facteurs de risque de torsade de pointes.

Un contrôle visant à détecter tout effet sur l’intervalle QTc est conseillé. Un ECG de base est

recommandé avant de commencer le traitement au SIGNIFOR et tel qu'indiqué cliniquement.

Les médicaments concomitants qui provoquent une prolongation de l'intervalle QTc doivent être

évités pendant le traitement au SIGNIFOR (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Lorsque des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc sont prescrits, les professionnels de la

santé doivent tenir compte de la nature et des implications des modifications de l'ECG, des

maladies et troubles sous-jacents considérés comme représentant des facteurs de risque, des

interactions médicamenteuses démontrées et prévues, des symptômes évocateurs d'arythmie, de

la stratégies de gestion des risques et des autres renseignements pertinents à l'utilisation du

médicament en consultation avec le patient.

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Endocrine et métabolisme

Hypocortisolisme

traitement

SIGNIFOR

mène

suppression

rapide

sécrétion

d'hormone

adrénocorticotrope (ACTH) chez les patients atteints de la maladie de Cushing, ce qui peut

entraîner une diminution des concentrations de cortisol en circulation et potentiellement un

hypocortisolisme / hypoadrénalisme transitoire. Des cas d'hypocortisolisme ont été rapportés

dans l'étude de phase III chez des patients atteints de la maladie de Cushing (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

), généralement au cours des deux premiers mois de traitement. À l'exception

d'un cas dans lequel le traitement a été interrompu, tous les autres cas étaient gérables en

réduisant la dose de SIGNIFOR et / ou en ajoutant une corticothérapie à court terme à faible

dose.

Il est donc nécessaire de surveiller et d’informer les patients sur les signes et les symptômes

associés à l’hypocortisolisme (par ex., faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements,

hypotension,

hyponatrémie

hypoglycémie).

d’hypocortisolisme

documenté,

traitement de substitution temporaire par stéroïde exogène (hydrocortisone, glucocorticoïde)

et/ou une réduction de la dose ou l’interruption du traitement au Signifor peuvent s’avérer

nécessaires.

Métabolisme du glucose

Dans l'essai pivot, une augmentation moyenne de l'HbA1c d'environ 1,5 % par rapport à la

valeur initiale s'est produite tôt pendant le traitement et s'est poursuivie pendant toute la durée de

l'essai. Parmi les patients ayant une HbA1c normale (≤ 6 %) au départ, 62 % sont devenus soit

pré-diabétiques soit diabétiques au 6

ème

mois. L'effet de SIGNIFOR sur l'hyperglycémie était à

la fois dose-dépendant et plus élevé chez les patients présentant des conditions pré-diabétiques

ou un diabète sucré établi et contrôlé au départ. Au cours de l'essai, l'utilisation d'agents

antihyperglycémiants est passée de 6,2 % à 22,8 % pour l'insuline, de 0,6 % à 9,3 % pour les

glinides, de 1,9 % à 21,6 % pour les sulfonamides et de 15,4 % à 43 % pour la metformine. Les

patients atteints de diabète non contrôlé (≥ 8 % d'HbA1c) ont été exclus de l'essai (voir

CONTRE-INDICATIONS

Une fois le traitement au SIGNIFOR initié, une surveillance de la glycémie doit être effectuée

chaque semaine pendant les deux à trois premiers mois et au moins une fois par mois après

l'établissement d'une dose stable de SIGNIFOR. La surveillance hebdomadaire doit être reprise

pendant deux à trois mois après une augmentation de la dose (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS - Surveillance et tests de laboratoire

). Si l'hyperglycémie non contrôlée

persiste, malgré une prise en charge médicale appropriée, la dose de SIGNIFOR doit être réduite

ou arrêtée.

Il y a eu des cas d'acidocétose post-commercialisation chez des patients prenant le SIGNIFOR, y

compris chez des patients sans antécédents de diabète ou sans autres facteurs de risque sous-

jacents. Dans certains cas, des facteurs prédisposant à l'acidocétose, comme les maladies aiguës,

les infections, les troubles pancréatiques (par ex., les tumeurs malignes du pancréas ou la

chirurgie pancréatique) et l'abus d'alcool étaient présents. Les patients présentant des signes et

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des symptômes compatibles à une acidose métabolique sévère doivent être évalués pour une

acidocétose indépendamment des antécédents de diabète, et le traitement au SIGNIFOR doit être

arrêté avec une surveillance étroite du patient.

Le SIGNIFOR ne doit pas être administré aux patients atteints de la maladie de Cushing dont le

contrôle glycémique est faible (comme défini par des valeurs d'HbA1c ≥ 8 % pendant le

traitement antidiabétique), car ils peuvent présenter un risque plus élevé de développement d'une

hyperglycémie sévère et des complications associées (par ex. Acidocétose) (voir

CONTRE-

INDICATIONS

Hormones hypophysaires

Les patients atteints de la maladie de Cushing présentant une maladie persistante ou récurrente

peuvent

présenter

carence

plusieurs

hormones

hypophysaires.

L’activité

pharmacologique du pasiréotide simulant celle de la somatostatine, un freinage des hormones

hypophysaires autres que l’ACTH ne peut pas être exclu. Par conséquent, une surveillance de la

fonction hypophysaire (par ex., TSH / T

libre, GH / IGF-1) avant l'initiation du traitement au

SIGNIFOR

périodiquement

pendant

traitement

doit

être

effectuée

selon

besoins

cliniques.

Hématologique

L'innocuité de l'association de SIGNIFOR avec des anticoagulants n'a pas été établie. Les

patients

doivent

être

surveillés

régulièrement

pour

détecter

toute

modification

leurs

paramètres de coagulation et la dose d'anticoagulant doit être ajustée en conséquence (voir

Interactions médicamenteuses - Interactions médicament-médicament

Hépatique / biliaire / pancréatique

Hépatique

Dans l'essai pivot, les proportions de patients présentant des changements dans les paramètres de

biochimie hépatobiliaire de normal à élevé étaient : 30,8 % pour le GGT, 24,4 % pour l'ASAT,

32,1 % pour l'ALAT et 3,2 % pour la bilirubine totale. Huit patients atteints de la maladie de

Cushing (5,1 %) avaient des élévations d'ALAT ou d'ASAT> 3x la limite normale supérieure

(LNS). Des élévations simultanées d'ALAT ou d'ASAT> 3x LNS et de bilirubine totale ≥2xLNS,

répondant à la définition de la loi de Hy, ont été signalées dans les 4 à 10 jours suivant le début

du traitement au SIGNIFOR chez 3 volontaires en bonne santé et un patient atteint de la maladie

de Cushing (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

). Les cas ont présenté des effets de façon précoce

et le patient atteint de la maladie de Cushing a développé une jaunisse. Les élévations des tests

hépatiques ont disparu à l'arrêt du traitement au SIGNIFOR.

Une surveillance de la fonction hépatique est recommandée avant le traitement au pasiréotide,

une fois par semaine pendant un mois, toutes les deux semaines pendant 3 mois et tous les 3

mois après le traitement. Une surveillance étroite doit être reprise avec toute augmentation de

dose (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

- Surveillance et tests de laboratoire).

Les patients qui développent des niveaux accrus de transaminases doivent être surveillés de près.

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Si les élévations d'ALAT sont supérieures à 5 fois la LSN ou si des élévations d'ALAT ou

d'ASAT supérieures à 3 x LSN surviennent simultanément avec des élévations de bilirubine

supérieures à 2 x LSN, ou si le patient développe une jaunisse ou d'autres signes suggérant une

insuffisance

hépatique

cliniquement

significative,

arrêtez

traitement

SIGNIFOR

rechercher la cause probable des conclusions. Si les élévations d'ALAT dépassent 3 fois la LSN,

mais sont inférieures à 5 fois la LSN, répétez le test dans les 48 heures. Si les valeurs sont

confirmées en dessous de 5 fois la limite supérieure de la normale, continuez la surveillance

toutes les 48 heures. Si les valeurs dépassent cinq fois la LSN, interrompre le traitement au

SIGNIFOR. Après l'arrêt du traitement au pasiréotide, les patients doivent être surveillés jusqu'à

disparition

problèmes.

traitement

doit

être

repris.

médicaments

concomitants à potentiel hépatotoxique doivent être utilisés avec prudence pendant le traitement

au SIGNIFOR.

Pancréatique

Des élévations de la lipase et de l’amylase ont été observées chez des patients recevant du

pasiréotide dans les études cliniques. Vingt et un (13 %) patients ont signalé des événements

indésirables liés à la pancréatite. Les élévations étaient réversibles pendant la poursuite du

traitement

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Surveillance

et

tests

de

laboratoire

). Les élévations de la lipase et de l'amylase étaient plus prononcées chez les patients

atteints d'insuffisance rénale (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -Rénal

Biliaire

La cholélithiase (calculs biliaires) a été fréquemment rapportée dans les études cliniques avec le

pasiréotide

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

cholélithiase

après

commercialisation chez des patients prenant le SIGNIFOR, entraînant de graves complications,

notamment une cholécystite et une cholangite, qui ont parfois nécessité une cholécystectomie.

Il est donc recommandé de pratiquer un examen échographique de la vésicule biliaire avant

l’instauration du traitement au SIGNIFOR et à intervalles de 6 à 12 mois pendant le traitement.

Chez les patients traités au SIGNIFOR, la présence de calculs biliaires est généralement

asymptomatique; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge selon la pratique

clinique. Si des complications de la lithiase biliaire sont suspectées, arrêtez le SIGNIFOR et

traitez de manière appropriée.

Rénal

L'hypokaliémie,

l'hypocalcémie

l'hypomagnésémie

doivent

être

corrigées

avant

l'administration de SIGNIFOR et les électrolytes doivent être surveillés périodiquement pendant

le traitement (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et tests de

laboratoire

). La prudence est requise chez les patients dans des conditions pouvant entraîner des

déséquilibres électrolytiques (par ex., diarrhée, utilisation de diurétiques).

L'utilisation de SIGNIFOR avec des médicaments pouvant perturber les taux d'électrolyte doit

être évitée. De tels médicaments comprennent, sans s'y limiter, les éléments suivants : boucle,

thiazide et diurétiques apparentés; laxatifs et lavements; amphotéricine B; corticostéroïdes à forte

dose.

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Dans une étude clinique de dose unique de pasiréotide sc, 900 μg, des augmentations de grade 3

et de grade 4 de l'amylase, de la lipase et de l'acide urique et des diminutions de l'hémoglobine de

grade 3 ont été observées chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère et une IRT.

Le SIGNIFOR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale

sévère et d'IRT (

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et tests de

laboratoire,

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

MODE

D'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Fonction sexuelle / reproduction

Une réduction ou une normalisation des taux sériques de cortisol chez les patientes atteintes de la

maladie de Cushing traitées au SIGNIFOR pourrait potentiellement restaurer la fertilité. On doit

conseiller aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate pendant le

traitement au SIGNIFOR (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations

particulières

). Des études chez le rat avec le pasiréotide par voie sc ont montré des effets sur les

paramètres de reproduction chez les femmes (voir

TOXICOLOGIE

.

La pertinence clinique de

ces effets chez l’homme n’est pas connue.

Populations particulières

Les femmes en âge de procréer et les mesures contraceptives :

Des études chez l'animal ont

montré que le pasiréotide est nocif pour le fœtus en développement. Les femmes en âge de

procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le

traitement au SIGNIFOR et doivent également être informées que le traitement au SIGNIFOR

pourrait potentiellement restaurer la fertilité.

Femmes enceintes :

Le SIGNIFOR ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune étude

adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont

révélé une toxicité pour la reproduction. Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu (voir

TOXICOLOGIE

Femmes qui allaitent :

Le SIGNIFOR ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. On

ne sait pas si le pasiréotide est excrété dans le lait humain. Les données disponibles chez le rat

sous

pasiréotide

voie

montré

excrétion

pasiréotide

dans

lait

(voir

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique

non

clinique

risque

d’exposition du nourrisson allaité ne peut pas être exclu.

Pédiatrie (< 18 ans) :

Le SIGNIFOR

ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques.

Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients de moins de 18 ans.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Les données sur l'utilisation de SIGNIFOR chez les patients de 65 ans et

plus sont limitées. Les essais cliniques menés avec SIGNIFOR n’ont pas inclus suffisamment de

sujets âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus

jeunes.

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation de la dose n’ est requise chez les patients atteints d’ une

insuffisance rénale. Le SIGNIFOR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints

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d'insuffisance rénale sévère et d'IRT (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Rénal,

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Surveillance

et

tests

de

laboratoire,

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

MODE

D'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

Insuffisance hépatique :

Le SIGNIFOR est contre-indiqué chez les patients présentant une

insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C).

Surveillance et tests de laboratoire

Les patients doivent être évalués pour la réponse au traitement (normalisation ou diminution >

50 % des niveaux de cortisol libre urinaire [CLU] et / ou amélioration des signes ou symptômes

de la maladie) et doivent continuer à recevoir un traitement au SIGNIFOR tant et aussi

longtemps qu'un avantage en résulte. La réduction maximale du cortisol libre urinaire est

généralement observée après deux mois de traitement. Les patients qui ne présentent aucun

bénéfice clinique reliés au traitement au SIGNIFOR doivent envisager d’arrêter le traitement, car

les études ont démontré que les non-répondeurs ne présentent généralement pas d'amélioration

pas après cette période.

Hypocortisolisme :

Il est nécessaire de surveiller et d’informer les patients sur les signes et les

symptômes

associés

l’hypocortisolisme

(par

ex.,

faiblesse,

fatigue,

anorexie,

nausées,

vomissements, hypotension, hyponatrémie, hypoglycémie).

Chimie du foie :

Une surveillance de la chimie du foie est recommandée avant le traitement au

SIGNIFOR (voir

CONTRE-INDICATIONS

). Au début du traitement, la chimie du foie doit

être surveillée une fois par semaine pendant un mois, toutes les deux semaines pendant 3 mois et

tous les 3 mois par la suite. Quatre cas répondant aux critères biochimiques de la loi de Hy ont

été signalés dans les 4 à 10 jours suivant le début du traitement au SIGNIFOR. Une surveillance

de près de la fonction hépatique doit être reprise avec toute augmentation de la dose (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Hépatique / biliaire / pancréatique

Électrocardiogrammes :

Un ECG de base est recommandé avant le début du traitement au

SIGNIFOR (voir

CONTRE-INDICATIONS

), suivi d'une surveillance ECG périodique pendant

le traitement, selon les indications cliniques, pour les effets sur l'intervalle QTc, la fréquence

cardiaque

conduction

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Cardiovasculaire

Électrolytes :

L'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant

l'administration de SIGNIFOR et les électrolytes doivent être surveillés périodiquement pendant

le traitement.

Statut glycémique :

Le statut glycémique (glycémie à jeun / hémoglobine A1c [FPG / HbA1c])

doit être évalué avant de commencer le traitement au pasiréotide. La surveillance de la glycémie

doit être effectuée une fois par semaine pendant les deux à trois premiers mois et au moins une

fois

mois

après

l'établissement

d'une

dose

stable

SIGNIFOR.

surveillance

hebdomadaire de la glycémie doit être reprise pendant deux à trois mois après une augmentation

Page 11 sur 46

de dose (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Endocrinien et métabolisme,

Métabolisme du glucose

Lipase

:

lipase

doit

être

surveillée

avant

début

traitement

SIGNIFOR

périodiquement pendant le traitement, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance

rénale sévère et d'IRT.

Examen échographique de la vésicule biliaire :

Un examen échographique de la vésicule

biliaire avant et à des intervalles de 6 à 12 mois pendant le traitement au SIGNIFOR est

recommandé

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Hépatique

/

biliaire

/

pancréatique, vésicule biliaire et événements connexes

Fonction hypophysaire :

Une surveillance de la fonction hypophysaire (par ex., TSH / T

libre,

GH / IGF-1) avant l'initiation du traitement au SIGNIFOR et périodiquement pendant le

traitement doit être effectuée selon les besoins cliniques.

Cyclosporine

:

taux

cyclosporine

doit

être

surveillé

pour

maintenir

niveaux

thérapeutiques (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Interactions médicament-

médicament

Hématologique :

Une surveillance des paramètres de la coagulation doit être effectuée chez les

patients traités en concomitance par SIGNIFOR et des anticoagulants (

voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS

- INTERACTIONS Hématologiques et MÉDICAMENTEUSES

-

Interactions médicament-médicament

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au total, 201 patients atteints de la maladie de Cushing ont reçu le SIGNIFOR dans les études de

phase II (N = 39) et de phase III (N = 162).

Dans l'étude pivot, des effets indésirables (EIM) ayant conduit à l'arrêt de l'étude ont été

rapportés chez 28 (17,3 %) patients. Les plus courants étaient liés à l'hyperglycémie [10 (6 %)], à

l'augmentation de la gamma-glutamyltransférase [5 (3,1 %)], au diabète sucré [4 (2,5 %)] et à la

diarrhée [3 (1,9 %)]. Les effets indésirables les plus courants nécessitant une intervention

clinique (ajustement / interruption de la dose ou nécessitant un traitement supplémentaire) étaient

les effets indésirables métaboliques / nutritionnels liés à l'hyperglycémie, liés à l'IG (douleurs

abdominales, diarrhée, nausées), l'insuffisance surrénale et la cholélithiase.

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 10 %) étaient la diarrhée, les nausées, les

douleurs

abdominales,

lithiase

biliaire,

l'hyperglycémie,

diabète

sucré,

fatigue

l'augmentation de l'hémoglobine glycosylée. Des effets indésirables graves ont été signalés chez

11,7 % des patients. Les effets indésirables graves (incidence ≥ 1 % chez tous les patients)

incluaient une lithiase biliaire, un diabète sucré et une hyperglycémie qui ont été signalés chez 4

patients (2,5 %), chacun, et une insuffisance surrénale signalée chez 2 (1,2 %) patients.

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Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

d'effets indésirables qui sont observés durant ces essais peuvent ne pas refléter les taux

observés en pratique et ils ne doivent pas être comparés aux taux rapportés dans le cadre

d'essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets

indésirables au médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la

détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation

des taux.

Les effets indésirables signalés, avec une fréquence globale supérieure ou égale à 1 % sont

présentés dans le tableau 1 par groupe de dose randomisée.

Tableau 1 - Effets indésirables du médicament avec une fréquence globale supérieure ou

égale à 1 % dans l'étude de phase III chez les patients atteints de la maladie de

Cushing

Classe d'organes du système primaire

Terme préféré

Pasiréotide 600 ug bid

N=82

n (%)

Pasiréotide 900 ug bid

N=80

n (%)

Global

N=162

n (%)

Troubles cardiaques

Bradycardie sinusale

6 (7,3)

1 (1,3)

7 (4,3)

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Vertige

1 (1,2)

3 (3,8)

4 (2,5)

Troubles endocriniens

Insuffisance surrénale

4 (4,9)

5 (6,3)

9 (5,6)

Affections oculaires

Vision trouble

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

46 (56,1)

43 (53,8)

89 (54,9)

Nausées

33 (40,2)

43 (53,8)

76 (46,9)

Douleurs abdominales

14 (17,1)

19 (23,8)

33 (20,4)

Vomissements

2 (2,4)

8 (10,0)

10 (6,2)

Douleurs abdominales hautes

6 (7,3)

3 (3,8)

9 (5,6)

Flatulence

4 (4,9)

2 (2,5)

6 (3,7)

Distension abdominale

2 (2,4)

3 (3,8)

5 (3,1)

Bouche sèche

4 (4,9)

1 (1,3)

5 (3,1)

Selles fréquentes

3 (3,7)

2 (2,5)

5 (3,1)

Gêne abdominale

2 (2,4)

1 (1,3)

3 (1,9)

Constipation

2 (2,4)

1 (1,3)

3 (1,9)

Dyspepsie

0 (0,0)

3 (3,8)

3 (1,9)

Troubles généraux et au site d'administration

Réaction au site d’injection*

13 (15,9)

13 (16,3)

26 (16,0)

Fatigue

7 (8,5)

12 (15,0)

19 (11,7)

Page 13 sur 46

Classe d'organes du système primaire

Terme préféré

Pasiréotide 600 ug bid

N=82

n (%)

Pasiréotide 900 ug bid

N=80

n (%)

Global

N=162

n (%)

Asthénie

6 (7,3)

1 (1,3)

7 (4,3)

Malaise

2 (2,4)

3 (3,8)

5 (3,1)

Microlithiase

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Troubles hépatobiliaires

Cholélithiase

25 (30,5)

23 (28,8)

48 (29,6)

Cholécystite

3 (3,7)

1 (1,3)

4 (2,5)

Cholestase

2 (2,4)

2 (2,5)

4 (2,5)

Stéatose hépatique

1 (1,2)

2 (2,5)

3 (1,9)

Colique biliaire

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Nausées liées aux procédures

1 (1,2)

2 (2,5)

3 (1,9)

Contusion

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Investigations

Augmentation de l’hémoglobine glyquée

10 (12,2)

7 (8,8)

17 (10,5)

Augmentation de la gamma-

glutamyltransférase

8 (9,8)

7 (8,8)

15 (9,3)

Augmentation de l’alanine aminotransférase

9 (11,0)

5 (6,3)

14 (8,6)

Augmentation de la lipase

7 (8,5)

5 (6,3)

12 (7,4)

Augmentation de la glycémie

6 (7,3)

3 (3,8)

9 (5,6)

Aspartate aminotransférase augmentée

5 (6,1)

3 (3,8)

8 (4,9)

Clairance de créatinine diminuée

3 (3,7)

3 (3,8)

6 (3,7)

Prolongation de l'intervalle QT

3 (3,7)

3 (3,8)

6 (3,7)

Perte de poids

1 (1,2)

5 (6,3)

6 (3,7)

Insuline sanguine diminuée

1 (1,2)

4 (5,0)

5 (3,1)

Augmentation de la créatinine sanguine

2 (2,4)

2 (2,5)

4 (2,5)

Augmentation de l’Amylasémie

4 (4,9)

0 (0,0)

4 (2,5)

Augmentation de l'urémie

2 (2,4)

1 (1,3)

3 (1,9)

Vitamine B12 diminuée

2 (2,4)

1 (1,3)

3 (1,9)

Augmentation du Temps de

Thromboplastine Partielle

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Augmentation de la phosphatase alcaline

sérique

2 (2,4)

0 (0,0)

2 (1,2)

Augmentation de la cholestérolémie

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Cortisol libre urinaire diminué

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Augmentation de la lipoprotéine de faible

densité

2 (2,4)

0 (0,0)

2 (1,2)

Augmentation du temps de prothrombine

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie

31 (37,8)

32 (40,0)

63 (38,9)

Diabète sucré

13 (15,9)

16 (20,0)

29 (17,9)

Diabète sucré de type 2

10 (12,2)

5 (6,3)

15 (9,3)

Baisse d'appétit

6 (7,3)

7 (8,8)

13 (8,0)

Hypoglycémie

6 (7,3)

0 (0,0)

6 (3,7)

Trouble de la tolérance au glucose

2 (2,4)

2 (2,5)

4 (2,5)

Hypercholestérolémie

3 (3,7)

0 (0,0)

3 (1,9)

Hyperlipidémie

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Hypertriglycéridémie

2 (2,4)

0 (0,0)

2 (1,2)

Polydipsie

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Page 14 sur 46

Classe d'organes du système primaire

Terme préféré

Pasiréotide 600 ug bid

N=82

n (%)

Pasiréotide 900 ug bid

N=80

n (%)

Global

N=162

n (%)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

6 (7,3)

1 (1,3)

7 (4,3)

Arthralgie

3 (3,7)

1 (1,3)

4 (2,5)

Faiblesse musculaire

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Troubles du système nerveux

Céphalée

5 (6,1)

7 (8,8)

12 (7,4)

Vertiges

3 (3,7)

3 (3,8)

6 (3,7)

Dysgueusie

3 (3,7)

3 (3,8)

6 (3,7)

Somnolence

2 (2,4)

2 (2,5)

4 (2,5)

Migraine

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Syncope

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Tremblements

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Troubles rénaux et urinaires

Polyurie

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Affection de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

4 (4,9)

5 (6,3)

9 (5,6)

Exfoliation cutanée

5 (6,1)

3 (3,8)

8 (4,9)

Prurit

4 (4,9)

4 (5,0)

8 (4,9)

Peau sèche

3 (3,7)

2 (2,5)

5 (3,1)

Hyperhidrose

1 (1,2)

2 (2,5)

3 (1,9)

Éruption

2 (2,4)

0 (0,0)

2 (1,2)

Urticaire

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Ecchymose

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Affections vasculaires

Hypotension

2 (2,4)

4 (5,0)

6 (3,7)

Bouffées vasomotrices

1 (1,2)

2 (2,5)

3 (1,9)

Hématome

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

Hypertension

1 (1,2)

1 (1,3)

2 (1,2)

* « Réaction au site d'injection » comprend les termes préférés suivants : érythème au site d'injection, hématome au

site d'injection, hémorragie au site d'injection, irritation au site d'injection, douleur au site d'injection, prurit au site

d'injection, éruption au site d'injection, réaction au site d'injection, gonflement au site d'injection, urticaire au site

d'injection, réaction post-injection immédiate.

Effets indésirables peu courants du médicament déterminés au cours des essais cliniques (<

1 %)

Les effets indésirables survenus à une fréquence inférieure à 1 %

chaque effet indésirable ci-

dessous représente 1 occurrence chez un patient (0,6 %)) étaient :

Troubles sanguins et lymphatiques :

Lymphocytose, anémie

Troubles cardiaques :

Palpitations, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire. Un

événement grave de bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré a été rapporté chez un sujet (0,6

Troubles endocriniens :

Hypothyroïdie, syndrome de Cushing hypophyso-dépendant

Page 15 sur 46

Troubles

gastro-intestinaux

:

Reflux

gastro-œsophagien,

hémorroïdes,

polype

intestinal,

hémorragie intra-abdominale, vomissements, hypersécrétion salivaire, stomatite, perte de dents

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Frissons, progression de la

maladie, irritabilité, œdème périphérique, soif

Troubles hépatobiliaires :

Cholécystite aiguë, polype de la vésicule biliaire, fonction hépatique

anormale

Infections

et

infestations

:

Pharyngite,

pharyngotonsillite,

rhinite,

teigne

versicolore,

amygdalite

Blessures, intoxications et complications liées aux procédures :

Chutes, étourdissements liés

aux procédures, céphalées liées aux procédures

Investigations

: Cortisol sanguin diminué, immunoglobulines sanguines E augmentées, insuline

sanguine

augmentée,

triglycérides

sanguins

augmentés,

clairance

rénale

créatinine

augmentée, amplitude de l'électrocardiogramme des ondes T diminuée, corticotrophine sanguine

augmentée, enzyme hépatique augmentée, rapport normalisé international augmenté, test de la

fonction hépatique anormal, sans thyroxine diminution, échographie des voies biliaires anormale

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Dyslipidémie, rétention hydrique, intolérance

alimentaire, lipomatose, carence en complexe de vitamine B

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Contracture musculaire, spasmes

musculaires, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur aux extrémités

Troubles du système nerveux :

Étourdissements posturaux, paresthésie, présyncope, troubles

sensoriels

Affections psychiatriques :

Anxiété, troubles de l'humeur

Troubles rénaux et urinaires :

Miction impérieuse, nycturie, pollakiurie, insuffisance rénale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Acanthosis nigricans, acné, lupus érythémateux

cutané, dermatite acnéiforme, eczéma, érythème éruption prurigineuse

Troubles vasculaires :

Bouffées de chaleur

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Enzymes hépatiques

Des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez des sujets en bonne santé et des

patients recevant du pasiréotide dans les études cliniques. Huit patients (5,1 %) présentaient des

élévations d'ALAT ou d'ASAT> 3xLSN. Quatre cas d'élévations concomitantes de l'ALAT à > 3

Page 16 sur 46

x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont été observés. Tous les cas d'élévations concomitantes

ont été identifiés au cours des dix jours suivant l'initiation du traitement au SIGNIFOR. Les

résultats des tests de la fonction hépatique sont revenus aux valeurs de base après l'arrêt du

traitement (voir

CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -

Surveillance et test de laboratoire

Enzymes pancréatiques

Sur la base des déclarations d'événements indésirables chez les patients recevant du pasiréotide

dans les études cliniques, des élévations ont été observées dans la lipase et l'amylase (7,5 % et

2,5 % respectivement). Toutes les élévations de l'amylase étaient de faible grade selon les

Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères communs de terminologie pour les

réactions indésirables) v3.0) (CTC); sur 12 patients ayant présenté une augmentation de lipase, 3

d'entre eux avaient des élévations > 2,0 et < 5,0 x LSN (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS- Surveillance et test de laboratoire

Trouble du métabolisme du glucose

L’élévation de la glycémie à jeun a été l’anomalie biologique de grade 3 selon les CTC la plus

fréquente (23,2 % des patients) dans l’étude de phase III menée chez des patients atteints de la

maladie de Cushing. Une anomalie de la glycémie à jeun nouvellement survenue ou s'aggravant

en laboratoire a été trouvée chez 112 des 155 patients évaluables (72,2 %).

Les augmentations moyennes de l'HbA1c étaient moins prononcées chez les patients présentant

une glycémie normale à l'entrée dans l'étude par rapport aux patients pré-diabétiques ou aux

patients diabétiques (tableau 2).

Tableau 2

Variations de l'HbA1c moyenne (± intervalle) au 6ème mois en fonction de l'état

glycémique à l'entrée dans l'étude

Statut glycémique à l'entrée dans

l'étude

(n = nombre total de patients)

600 ug deux fois par jour

900 ug deux fois par

jour

Base de

Référence

Mois 6

Base de

Référence

Mois 6

Patients normoglycémiques (n = 62)

5,29

(4,6-5,6)

6,50

(5,2-7,8)

5,22

(4,7-5,6)

6,75

(5,4-9,6)

Patients pré-diabétiques (n = 38)

5,77

(5,0-6,3)

7,45

(5,8-11,1)

5,71

(4,7-6,2)

7,13

(5,9-8,0)

Patients diabétiques (n = 54)

6,50

(4,9-8,2)

7,95

(5,4-12,4)

6,42

(5,0-9,1)

8,30

(6,5-10,9)

Les taux moyens de glucose plasmatique à jeun (FPG) ont généralement augmenté au cours du

premier mois de traitement et se sont principalement stabilisés avec l'ajout d'un traitement

antidiabétique au cours des mois suivants. Les patients avec une HbA1c initiale ≥ 7 % ou qui

prenaient des médicaments antidiabétiques avant la randomisation avaient tendance à avoir des

changements moyens plus élevés de la glycémie à jeun et de l'HbA1c par rapport aux autres

patients. Après l'arrêt de SIGNIFOR, les valeurs moyennes de la glycémie à jeun et de l'HbA1c

Page 17 sur 46

ont généralement diminué sur un mois, mais sont restées supérieures aux valeurs de base. Les

données

suivi

long

terme

sont

disponibles.

effets

indésirables

d’hyperglycémie et de diabète sucré ont entraîné la sortie de l’étude de respectivement 5 (3,1 %)

et 4 (2,5 %) patients. Un cas de cétose et un cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'usage de

SIGNIFOR.

Une surveillance de la glycémie chez les patients est nécessaire avant et pendant le traitement au

SIGNIFOR

(voir

CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants sont issus de l'expérience post-commercialisation de SIGNIFOR.

Ces effets secondaires étaient signalés de façon volontaire par une population de taille

indéterminée, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence de façon fiable.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Acidocétose diabétique.

Troubles hépatobiliaires :

Cholangite

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vue d'ensemble

La prudence est requise lors de la co-administration de SIGNIFOR avec des médicaments

connus pour leur potentiel hépatotoxique, ou avec des médicaments anti-arythmiques et d'autres

médicaments

susceptibles

prolonger

l'intervalle

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

). Les médicaments qui peuvent perturber les niveaux d'électrolyte doivent être

évités pendant l'utilisation de SIGNIFOR.

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses :

Le pasiréotide semble être un substrat

du transporteur d'efflux P-gp (P-glycoprotéine), mais n'est pas un inducteur de la P-gp. De plus,

aux doses thérapeutiques, le pasiréotide ne devrait pas être :

Un substrat du transporteur d'efflux BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) ni

transporteurs

d'influx

OCT1

(transporteur

cations

organiques

OATP

(polypeptide transportant des anions organiques) 1B1, 1B3 ou 2B1;

inhibiteur

l'UGT1A1

(uridine

diphosphate

glucuronosyltransferase

1A1),

transporteur d'influx OAT1 ou OAT3, OATP 1B1 ou 1B3 et OCT1 ou OCT2, un

transporteur d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (protéine de résistance multi-médicamenteuse

2) ou BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires).

Interactions médicament-médicament

Généralités

:

listes

ci-dessous

médicaments

susceptibles

d'interagir

sont

exhaustives. Les sources d'information actuelles doivent être consultées pour les médicaments

nouvellement approuvés qui prolongent l'intervalle QTc, diminuent la fréquence cardiaque,

Page 18 sur 46

prolongent

l'intervalle

provoquent

troubles

électrolytiques,

ainsi

pour

médicaments plus anciens pour lesquels ces effets ont été récemment établis.

Effets d'autres médicaments sur SIGNIFOR

Médicaments prolongeant l'intervalle QTc :

L'utilisation concomitante de SIGNIFOR avec un

autre médicament prolongeant l'intervalle QTc doit être évitée (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS - Cardiovasculaires et tests de surveillance et de laboratoire; EFFETS

INDÉSIRABLES; ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Électrophysiologie

cardiaque

). Parmi les médicaments qui ont été associés à une prolongation de l'intervalle QT

et/ou à une torsade de pointes figurent entre autres les produits dans la liste qui suit. Les classes

chimiques/pharmacologiques sont indiquées si certains, mais pas nécessairement la totalité des

membres de la classe ont été mis en cause dans l'prolongation de l'intervalle QT ou la torsade de

pointes :

Antiarythmiques de classe IA, III et IC

Antipsychotiques

Antidépresseurs

Opioïdes

Antibiotiques de la famille des macrolides et analogues

Antibiotiques à la quinolone

Antipaludiques

Antifongiques azolés

Antagonistes des récepteurs de la dopamine

Antagonistes des récepteurs de la sérotonine ( 5-HT

Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Inhibiteurs d'histone désacétylase

Agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques.

Médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque et / ou prolongent l'intervalle PR :

SIGNIFOR entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et une augmentation de l'intervalle

voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Cardiovasculaires

tests

de

surveillance

et

de

laboratoire;

EFFETS

INDÉSIRABLES

-

Électrocardiographie;

ACTIONS

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

-

Électrophysiologie

cardiaque)

L'utilisation concomitante de SIGNIFOR avec d'autres médicaments qui abaissent la fréquence

cardiaque

prolongeant

l'intervalle

compris,

mais

sans

limiter,

antiarythmiques,

bêtabloquants,

inhibiteurs

calciques

dihydropyridiniques,

glycosides digitaliques, les agonistes des récepteurs alpha

-adrénergiques, les inhibiteurs de la

cholinestérase, les modulateurs du récepteur de sphingosine 1 phosphate et les inhibiteurs de la

protéase du VIH doivent être évités.

Interactions avec le substrat de la P-gp :

Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur

d'efflux P-gp (P-glycoprotéine), mais n'est pas un inducteur de la P-gp.

L'influence d'un inhibiteur de la P-gp sur la pharmacocinétique du pasiréotide sous-cutané (600

μg,

dose

unique)

été

testée

dans

étude

d'interaction

médicamenteuse

avec

administration de la formulation à libération prolongée (SR) de vérapamil (240 mg, dose

Page 19 sur 46

multiple) chez des volontaires en bonne santé. Aucun changement dans le taux d'absorption et

d'élimination du pasiréotide ou dans l'étendue de l'exposition après l'administration concomitante

de vérapamil à libération prolongée n'a été observé. Cependant, une neutropénie de grade 3, une

lymphopénie de grade 3, ainsi qu'une augmentation de la lipase et de la créatine phosphokinase

(CPK) de grade 4 ont été observées chez certains sujets sur co-administration. L'administration

concomitante de pasiréotide avec des inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, comme le

vérapamil doit être évitée en raison du risque d'interactions pharmacodynamiques affectant la

conduction

auriculo-ventriculaire

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

-

Interactions médicament-médicament

Le potentiel d'autres inhibiteurs puissants de la P-gp, comme le kétoconazole, la cyclosporine, la

clarithromycine, d'augmenter les concentrations de pasiréotide est inconnu.

Effet de SIGNIFOR sur d'autres médicaments

L'utilisation de SIGNIFOR avec des médicaments pouvant perturber les taux d'électrolyte doit

être évitée. De tels médicaments comprennent, sans s'y limiter, les éléments suivants : boucle,

thiazide et diurétiques apparentés; laxatifs et lavements; amphotéricine B; corticostéroïdes à forte

dose.

Anticoagulants :

L'innocuité de l'association de SIGNIFOR avec des anticoagulants n'a pas été

établie.

paramètres

coagulation

doivent

être

surveillés

régulièrement

dose

d'anticoagulant

doit

être

révisée

conséquence

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Anti-diabétiques / insuline :

Des ajustements posologiques (diminution ou augmentation) de

l'insuline et des produits anti-diabétiques peuvent être nécessaires lorsqu'ils sont administrés en

concomitance avec du pasiréotide (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Bromocriptine

:

L'administration

concomitante

SIGNIFOR

bromocriptine

peut

augmenter les taux sanguins de bromocriptine. Une réduction de la dose de bromocriptine peut

s'avérer nécessaire.

Cyclosporine :

L'administration concomitante de cyclosporine et de SIGNIFOR peut diminuer

la biodisponibilité relative de la cyclosporine. Par conséquent, envisagez de surveiller et d'ajuster

la dose de cyclosporine pour maintenir les niveaux thérapeutiques.

Interactions avec le cytochrome P450/3A4 :

Les analogues de la somatostatine peuvent avoir

un effet indirect sur la diminution de la clairance métabolique des composés métabolisés par les

enzymes du cytochrome P450 (CYP450), via la suppression de la sécrétion d'hormone de

croissance. La possibilité que le pasiréotide puisse exercer un tel effet indirect ne peut être exclue

sur la base des données disponibles. La prudence s'impose lors de l'administration concomitante

de pasiréotide avec des médicaments à faible indice thérapeutique et métabolisés principalement

par le CYP3A4 (par ex., la quinidine).

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n'a été établie.

Page 20 sur 46

Interactions médicament-plante

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n'a été établie.

Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux examens de laboratoire n'a été établie.

Interactions médicament-mode de vie

Le SIGNIFOR n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines. Les patients doivent être informés d'être prudents lorsqu’ils conduisent des

véhicules ou utilisent de machines s'ils ressentent une fatigue ou des maux de tête pendant le

traitement au SIGNIFOR.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement de la posologie

La dose initiale recommandée de SIGNIFOR est de 0,6 mg en injection sous-cutanée deux fois

par jour. Les patients doivent être évalués pour la réponse au traitement (normalisation ou

diminution > 50 % des niveaux de cortisol libre urinaire [CLU] et / ou amélioration des signes ou

symptômes de la maladie) et doivent continuer à recevoir un traitement au SIGNIFOR tant et

aussi longtemps qu'un avantage en résulte. La réduction maximale du CLU est généralement

observée après deux mois de traitement. Une augmentation de la dose à 0,9 mg peut être

envisagée sur la base de la réponse au traitement, à condition que la dose de 0,6 mg soit bien

tolérée par le patient. Pour les patients qui ne tirent aucun bénéfice clinique de SIGNIFOR après

deux mois de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé. Une réduction de dose

individualisée peut être envisagée pour les patients présentant une réponse stable.

gestion

effets

indésirables

suspectés

peut

nécessiter

réduction

dose

SIGNIFOR. La dose peut être diminuée de façon temporaire ou définitive par paliers de 0,3 mg.

L'efficacité doit être surveillée de près, car les données sont limitées avec l'utilisation de la dose

de 0,3 mg.

Avant le début du traitement au SIGNIFOR, les patients doivent subir les évaluations de base

suivantes (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Glycémie à jeun

Hémoglobine A1c

Tests hépatiques

Électrocardiogramme

Échographie de la vésicule biliaire

Le SIGNIFOR est contre-indiqué chez les patients atteints de diabète sucré non contrôlé (voir

CONTRE-INDICATIONS

Populations particulières

Page 21 sur 46

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation de la dose n’ est requise chez les patients atteints d’ une insuffisance rénale.

Dans une étude clinique de dose unique de pasiréotide sc, 900 μg, des augmentations de grade 3

et de grade 4 de l'amylase, de la lipase et de l'acide urique et des diminutions de l'hémoglobine de

grade 3 ont été observées chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère et une IRT.

Le SIGNIFOR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale

sévère et d'IRT (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Rénal, MISES EN GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Surveillance

et

tests

de

laboratoire,

MODE

D'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Insuffisance hépatique :

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance

hépatique légère (Child Pugh A). Le SIGNIFOR est contre-indiqué chez les patients atteints

d'insuffisance

hépatique

modérée

sévère

(Child-Pugh

(voir

CONTRE-

INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Patients pédiatriques (< 18 ans) :

Le SIGNIFOR ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de

Cushing (voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS - Populations particulières

Patients gériatriques (≥ 65 ans) :

Les données sur l'utilisation de SIGNIFOR chez les patients de 65 ans et plus sont limitées.

D'une façon générale, la sélection de la dose pour les patients âgés doit être prudente, reflétant la

plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie

concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Dose oubliée

Si une dose de SIGNIFOR est oubliée, l’injection suivante doit être administrée au moment

habituel. Les doses ne doivent pas être doublées pour compenser la dose oubliée.

Administration

SIGNIFOR doit être administré par voie sous-cutanée, en auto-injection par le patient. Le

médecin ou un professionnel de santé doit apprendre au patient comment injecter le SIGNIFOR

par voie sous-cutanée.

L’utilisation du même site pour deux injections consécutives n'est pas recommandée. L’injection

ne doit pas être administrée sur un site présentant des signes d’inflammation ou d’irritation. Les

sites préférables pour les injections sous-cutanées sont le haut des cuisses et l’abdomen (à

l’exception du nombril ou de la taille).

SURDOSAGE

Des doses allant jusqu'à 2,1 mg deux fois par jour ont été utilisées chez des volontaires sains

présentant des effets indésirables, comme de la diarrhée et une prolongation de l'intervalle QT.

Page 22 sur 46

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être mis en place, en fonction

l’état

clinique

patient,

jusqu’à

résolution

symptômes.

surveillance

électrocardiogramme est recommandée.

Pour le traitement d'un surdosage suspecté de médicament, communiquez avec votre Centre

antipoison régional.

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide

cyclique. Le pasiréotide exerce son activité pharmacologique en se liant aux récepteurs de la

somatostatine (SSTR). Cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine sont connus : SSTR 1,

2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions

physiologiques

normales.

cellules

tumorales

corticotrophes

patients

atteints

maladie de Cushing surexpriment fréquemment SSTR5 alors que les autres sous-types de

récepteurs ne sont souvent pas exprimés ou sont exprimés à des niveaux inférieurs (SSTR1 et

SSTR2). Le pasiréotide se lie avec une affinité élevée à quatre des cinq SSTR : SSTR5 > SSTR2

>

SSTR3

>

SSTR1.

liaison

pasiréotide

corticotroph

SSTR

dans

adénomes

producteurs d'ACTH entraîne une inhibition de la sécrétion d'ACTH.

Pharmacodynamique

Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans les

tumeurs neuroendocrines où les hormones sont excessivement sécrétées, y compris l'hormone

adrénocorticotrope (ACTH) dans la maladie de Cushing.

Les études

In vitro

ont montré une surexpression des récepteurs SSTR5 par les cellules tumorales

corticotropes chez les patients atteints de la maladie de Cushing, tandis que les autres sous-types

de récepteurs ne sont pas exprimés ou sont exprimés à un niveau significativement plus faible.

Le pasiréotide se lie à et active la SSTR des corticotrophes dans les adénomes produisant de

l'ACTH entraînant une inhibition de la sécrétion d'ACTH. La forte affinité du pasiréotide pour

quatre des cinq SSTR, en particulier pour SSTR5, fournit la base pour que le pasiréotide soit un

traitement efficace pour les patients atteints de la maladie de Cushing.

Électrophysiologie cardiaque

Les effets du pasiréotide (administré sous forme de SIGNIFOR sc) sur l'électrophysiologie

cardiaque ont été évalués dans deux études d'évaluation ECG dédiées (voir

MISES EN GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Cardiovasculaire

Surveillance

et

tests

de

laboratoire;

RÉACTIONS INDÉSIRABLES; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Étude d’ECG 1 : Dans la première étude d'ECG croisée randomisée, en double aveugle,

contrôlée contre placebo, des volontaires en bonne santé (N = 77) ont reçu un traitement pendant

4 jours avec une dose suprathérapeutique de SIGNIFOR 1950 µg administrée deux fois par jour,

suivie d'une dose matinale 1950 µg le jour 5. Les évaluations d'ECG ont été effectuées à 10

points temporels le jour 5. Le traitement au SIGNIFOR à 1950 µg a été associé à des diminutions

Page 23 sur 46

statistiquement significatives de la fréquence cardiaque et à une prolongation de l'intervalle QT

corrigé par Fridericia (QTcF=QT/RR

0.33

) à tous les points temporels du jour 5. Les variations

moyennes maximales ajustées au placebo par rapport à la valeur initiale (

QTcF) sont

survenues 2 h après l'administration et étaient de -12,6 bpm (IC 90 % -13,9, -11,3) pour la

fréquence cardiaque et 17,5 ms (IC 90 % 15,5, 19,4) pour l'intervalle QTcF. Le traitement au

SIGNIFOR à 1950 µg a également été associé à des augmentations statistiquement significatives

de l'intervalle PR, avec une variation moyenne ajustée au placebo de 6,9 ms (IC 90 % 5,4, 8,5) à

4 h après l'administration.

Étude d'ECG 2 : Dans une deuxième étude d'ECG croisée randomisée, en double aveugle,

contrôlée contre placebo chez des volontaires sains (N = 105), les sujets ont reçu un traitement

pendant 4 jours avec une dose thérapeutique de SIGNIFOR 600 µg deux fois par jour et une dose

suprathérapeutique de SIGNIFOR 1950 µg deux fois par jour, suivie de doses de 600 µg et de

1950 µg le matin au jour 5. Les évaluations d'ECG ont été effectuées à 11 points temporels le

jour 5.

Dans les groupes de traitement de 600 µg et 1950 µg, le SIGNIFOR a été associé à une

prolongation statistiquement significative du QTcF à tous les moments du jour 5. La variation

moyenne maximale ajustée au placebo par rapport à la valeur initiale s'est produite 2 h après

l'administration dans les deux groupes de traitement et était de 11,8 ms (IC à 90 % 10,0, 13,5)

dans le groupe de traitement à 600 µg et de 14,0 ms (IC à 90 % 12,3, 15,8) dans le groupe 1950

µg.

Le mécanisme de la prolongation observé de l'intervalle QT n'est pas connu.

Page 24 sur 46

Dans les groupes de traitement de 600 µg et 1950 µg, le SIGNIFOR a été associé à une

prolongation statistiquement significative de la fréquence cardiaque à tous les moments du jour

5. La variation moyenne maximale ajustée au placebo par rapport à la valeur initiale était de -

10,4 bpm (IC à 90 % -11,5, -9,2) 1 h après l'administration dans le groupe de traitement de 600

µg et de -14,9 bpm (IC à 90 % -16,1, -13,8) dans le groupe 1950 µg.

Page 25 sur 46

Une prolongation statistiquement significatif de l'intervalle PR s'est produit de 0,25 à 8 h après

l'administration dans le groupe SIGNIFOR 600 µg et à tous les moments dans le groupe

SIGNIFOR 1950 µg le jour 5. La variation moyenne maximale ajustée au placebo par rapport à

la valeur initiale s'est produite 2 h après l'administration dans les deux groupes de traitement et

était de 6,1 ms (IC à 90 % 4,6, 7,6) dans le groupe à 600 µg et de 9,9 ms (IC à 90 % 8,4, 11,4)

dans le groupe de 1950 µg.

Page 26 sur 46

Sur la base de la modélisation pharmacocinétique de population, la C

médiane à l'état

d'équilibre du pasiréotide chez les patients atteints de la maladie de Cushing devrait être de 48 ng

/ mL pour la dose de 600 µg et de 58 ng / mL pour la dose de 900 µg, tous deux administrés deux

fois par jour. Dans l'étude ECG 1, la C

médiane du pasiréotide 1950 µg deux fois par jour

chez des volontaires en bonne santé était de 64 ng / mL. Dans l'étude ECG 2, les valeurs

médianes de la C

étaient de 23 ng / mL pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour et de 78

ng / mL pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour.

Pharmacocinétique

Tableau 3

Résumé des paramètres pharmacocinétiques de SIGNIFOR (deux fois par

jour) chez les patients atteints de la maladie de Cushing

Dose (µg)

C

min,ss

(ng/mL)

C

max,ss

(ng/mL)

T

max,ss

(hr)

ASC

0-8,ss

(hr*ng/mL)

4,9 ± 2,6

21,3 ± 6,9

99,7 ± 33,8

Page 27 sur 46

*Données exprimées en valeurs moyennes (ET) à partir du jour 15;

**Données exprimées en valeur médiane à partir du jour 15.

Absorption :

Chez des volontaires en bonne santé, le pasiréotide sc est rapidement absorbé et la

concentration plasmatique maximale est atteinte dans la T

0,25 -0,5 heure. La C

et l’ASC

sont approximativement proportionnelles à la dose après administration de doses uniques et

répétées. Chez les patients atteints de la maladie de Cushing après 600 µg deux fois par jour,

après administration sc pendant 15 jours, l'état d'équilibre a été atteint en 5 jours.

Aucune étude n’a été menée pour évaluer la biodisponibilité de pasiréotide chez l’homme.

Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'effet des aliments sur l'administration de

pasiréotide.

Distribution :

Chez les volontaires en bonne santé, le pasiréotide est largement distribué avec un

volume de distribution apparent important (V

/ F >100 L). La distribution entre le sang et le

plasma est indépendante de la concentration et montre que pasiréotide est présent essentiellement

dans

plasma

liaison

protéines

plasmatiques

modérée

indépendante de la concentration.

Métabolisme

:

pasiréotide

s'est

révélé

hautement

métaboliquement

stable.

Chez

volontaires en bonne santé, le pasiréotide, sous sa forme inchangée, se trouve principalement

dans le plasma, l'urine et les selles.

Excrétion :

La Pasiréotide sc est éliminé essentiellement par clairance hépatique (excrétion

biliaire), avec une faible contribution de la voie rénale. Dans une étude ADME humaine avec du

pasiréotide sc administré en une seule dose de 600 µg, 55,9 ± 6,63 % de la dose de radioactivité

ont été récupérés au cours des 10 premiers jours après l'administration du pasiréotide, dont 48,3

± 8,16 % de la radioactivité dans les fèces et 7,63 ± 2,03 % dans l'urine.

La clairance du pasiréotide est lente (CL/F ~7,6 litres/h chez les volontaires sains et ~3,8 litres/h

chez les patients atteints de la maladie de Cushing). Sur la base des rapports d'accumulation de

l'ASC, la demi-vie effective (t

1/2, eff

) calculée chez les volontaires en bonne santé a été d'environ

12 heures.

Pharmacocinétique à l'état d'équilibre, linéarité et accumulation :

Chez les patients atteints

de la maladie de Cushing après une administration sous-cutanée de 600 µg deux fois par jour

pendant 15 jours, l'état d'équilibre a été atteint en 5 jours. Chez les patients atteints de la maladie

de Cushing, le pasiréotide présente une pharmacocinétique linéaire dans une plage de doses de

0,3 à 1,2 mg deux fois par jour, basée sur la C

min,ss

, alors que la pharmacocinétique du pasiréotide

était linéaire entre 0,0025 et 1,5 mg, chez des volontaires en bonne santé. L'accumulation (ratio

de 1,9) de pasiréotide était modérée chez les patients atteints de la maladie de Cushing.

Populations et conditions particulières

Pédiatrie (< 18 ans) :

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients pédiatriques.

Page 28 sur 46

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Les données chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant une

maladie de Cushing sont limitées, mais elles ne suggèrent aucune différence cliniquement

significative de tolérance ou d'efficacité par rapport aux patients plus jeunes.

Sexe :

Les analyses pharmacocinétiques de la population de SIGNIFOR suggèrent que le sexe

n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques.

Race :

Les analyses de pharmacocinétique de population de SIGNIFOR suggèrent que la race

n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques.

Âge :

L’âge a été une covariable dans l’analyse pharmacocinétique de population chez des

patients présentant une maladie de Cushing. Une diminution de la clairance corporelle totale et

une augmentation de l’exposition pharmacocinétique avec l’âge ont été observées. Il est attendu

que dans l'éventail d'âges étudié, à savoir 18 à 73 ans, l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre

pendant un intervalle de 12 heures entre deux doses (ASC

) soit comprise entre 86 % et 111 %

de celle d'un patient type de 41 ans. Cette variation est modérée et elle est considérée comme peu

pertinente en considérant le large éventail d’âges dans lequel cet effet a été observé.

Insuffisance

hépatique

:

SIGNIFOR

contre-indiqué

chez

patients

atteints

d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir

CONTRE-INDICATIONS

). Dans une étude

clinique avec administration d'une dose unique de pasiréotide administrée en tant que Signifor sc

chez des sujets présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh Classe A, B et C), des sujets

présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh Classe B et C) ont montré

des expositions significativement plus élevées que les sujets ayant une fonction hépatique

normale. Après correction de l'effet de covariable (âge, IMC et albumine), l'ASC

a augmenté

de 60 % et 79 %, la C

a augmenté de 67 % et 69 % et la CL / F a diminué de 37 % et 44 %,

respectivement, chez les patients modérés et sévères des groupes atteints d'insuffisance hépatique

par rapport au groupe témoin.

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation de la dose n’ est requise chez les patients atteints d’ une

insuffisance rénale. Le SIGNIFOR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant

une insuffisance rénale modérée à sévère.

Dans une étude clinique avec administration d'une dose unique de 900 μg de pasiréotide comme

le SIGNIFOR sc chez des sujets présentant une insuffisance rénale, le degré d'insuffisance rénale

n'a pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique du pasiréotide. L'ASC

0-inf

a diminué de

22 %, 14 % et 1 % chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère et a

augmenté de 25 % chez les sujets atteints d'IRT par rapport aux sujets normaux ajustés en

fonction de l'âge, du sexe et du poids comme covariables. La Cmax a diminué de 28 %, 23 %, 19

% et 10 % pour les sujets légers, modérés, sévères atteints d'insuffisance rénale et d'IRT par

rapport aux sujets normaux ajustés en fonction de l'âge, du sexe et du poids en tant que

covariables. Cependant, des augmentations de l'ASCinf, u du pasiréotide non lié de 1,85, 2,41,

2,96 fois et de la Cmax, u de 1,36, 2,00 et 3,01 fois ont été observées chez les patients présentant

une insuffisance rénale modérée et sévère et une IRT. Des augmentations de grades 3 et 4 de

l'amylase, de la lipase et de l'acide urique et des diminutions de grade 3 de l'hémoglobine ont

également été observées chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et une IRT. Par

Page 29 sur 46

conséquent, le SIGNIFOR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance

rénale sévère et d'IRT (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Rénal, MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et tests de laboratoire, POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Poids maigre :

Le poids maigre s'est avéré être une covariable dans l'analyse pharmacocinétique

de la population des patients atteints de la maladie de Cushing. Dans la plage de poids maigre

étudiée de 33 à 83 kg, l'ASC

devrait varier de 67 % à 134 % de celle d'un patient typique de 49

kg (la plage correspondante du poids corporel total était de 43,0 à 175 kg, avec une médiane de

77,4 kg). Cette variation est considérée comme modérée et d'importance clinique mineure.

Polymorphisme

génétique

:

effets

polymorphismes

génétiques

pharmacocinétique de SIGNIFOR n'ont pas été établis.

STOCKAGE ET STABILITÉ

Conserverz ce médicament à température ambiante (15-30°C).

Conserver dans l’emballage extérieur d’origine (à l’abri de la lumière).

Le SIGNIFOR (injection de pasiréotide) doit être conservé hors de la portée et de la vue des

enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

La solution est fournie dans une ampoule de verre hydrolytique incolore à point unique de 1 ml

Classe I (Ph. Eur., USP).

Pour assurer une bonne administration du médicament, le patient doit être informé par un

médecin ou un autre professionnel de la santé comment utiliser l'ampoule de SIGNIFOR

(pasiréotide injectable). Pour les instructions

sur l'utilisation des ampoules de SIGNIFOR

(pasiréotide

injectable),

reportez-vous

section

RENSEIGNEMENTS

POUR

LE

CONSOMMATEUR

Les ampoules doivent être ouvertes juste avant l’administration, et toute partie inutilisée jetée.

Précautions particulières d’élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Incompatibilités

Aucune donnée de compatibilité avec d'autres produits n'a été générée. La solution de pasiréotide

pour injection doit être utilisée sans aucune dilution et ne doit pas être mélangée avec d'autres

médicaments.

Page 30 sur 46

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

La solution de SIGNIFOR (injection de pasiréotide) est disponible en trois dosages. Chaque

ampoule de 1 mL contient :

SIGNIFOR 0,3 mg - 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate).

SIGNIFOR 0,6 mg - 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate).

SIGNIFOR 0,9 mg - 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate).

SIGNIFOR est disponible en boîtes de 6 et 60 ampoules.

Ingrédients

non

médicinaux;

Mannitol,

hydroxyde

sodium,

acide

tartrique,

pour

préparations injectables.

Page 31 sur 46

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre :

Diaspartate de pasiréotide

Nom chimique : Acide (2-aminoéthyl) carbamique (2R, 5S, 8S, 11S, 14R, 17S, 19aS) -

11- (4-aminobutyl) -5-benzyl-8- (4-benzyloxybenzyl) -14- (1H -indol-3-

ylméthyl) -4,7,10,13,16,19-hexaoxo-17-phényloctadecahydro-3a,

6,9,12,15,18-hexaazacyclopentacyclooctadecen-2-yl ester, sel di [(S) -2-

acide aminosuccinique]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

· 2 C

1047,206 + 266,205 = 1313,41

Rapport sel / base: 1,254

Formule de structure :

N

H

O

N

O

O

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

O

O

O

O

NH

2

O

N

H

O

N

H

2

N

H

2

OH

O

OH

O

N

H

2

OH

O

OH

O

Propriétés physicochimiques :

diaspartate

pasiréotide,

nouveau

cyclohexapeptide, est un analogue de la somatostatine. Il s'agit

d'une poudre blanche à légèrement grisâtre (lyophilisat).

Les constantes d'ionisation aqueuse (pKa) du pasiréotide ont été

déterminées par titrage potentiométrique dans l'eau / dioxane dans

Page 32 sur 46

0,15 M KCl à 25 ° C. Les valeurs sont: pKa1 = 10,2, pKa2 = 9,1. À

25 ° C, la solubilité du pasiréotide est > 100 mg / ml dans l'eau.

ESSAIS CLINIQUES

Étudier la démographie et la conception de l'essai

Une étude randomisée multicentrique de phase III a été menée pour évaluer la sécurité d’emploi

et l’efficacité de deux doses de SIGNIFOR pendant une période de traitement de 6 mois chez des

patients présentant une maladie de Cushing persistante ou récidivante ou une maladie

de novo

qui n’étaient pas candidats à la chirurgie ou qui refusaient l’intervention.

L'étude a recruté 162 patients avec un CLU de base> 1,5 x LSN qui ont été randomisés dans un

rapport 1:1 pour recevoir une dose de 0,6 mg sc deux fois par jour ou de 0,9 mg sc deux fois par

jour de SIGNIFOR. Après trois mois de traitement, les patients qui avaient un CLU moyen de 24

heures ≤2xLSN et inférieur ou égal à leurs valeurs de base ont continué le traitement en aveugle

à la dose randomisée jusqu'au 6 mois. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères,

l’insu a été levé et la dose a été augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. Après les 6 premiers

mois de l’étude, les patients sont entrés dans une période de traitement en ouvert de 6 mois

supplémentaires. La posologie peut être réduite de 0,3 mg sc deux fois par jour à tout moment

pendant l'étude pour l'intolérance. L'âge moyen des patients était d'environ 40 ans avec une

prédominance de femmes (77,8 %). La majorité des patients avaient une maladie de Cushing

persistante ou récurrente (83,3 %) malgré une chirurgie hypophysaire et peu de patients (≤ 5 %)

dans

l'un

l'autre

groupes

traitement

avaient

reçu

irradiation

hypophysaire

antérieure. L'exposition médiane au traitement était de 10,4 mois (0,03 à 37,8), 68 % des patients

ayant au moins 6 mois.

Les caractéristiques de base ont été équilibrées entre les deux groupes de dose randomisée, à

l'exception des différences marquées dans la valeur moyenne du CLU de 24 heures de base

(1156 nmoL / 24 h pour le groupe 0,6 mg deux fois par jour et 782 nmoL / 24 h pour le 0,9 mg

deux fois a groupe de jour); plage normale de 30 à 145 nmoL / 24 h).

Le critère d’efficacité principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe ayant obtenu

une normalisation du taux moyen de CLU sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de

traitement et chez lesquels la dose n’avait pas été augmentée (par rapport à la dose attribuée par

randomisation) pendant cette période.

Au cours de l'essai pivot, 62 % des patients avec une HbA1c normale (< 6 %) à l'inclusion sont

devenus soit prédiabétiques, soit diabétiques. Les niveaux d'HbA1c se sont stabilisés avec l'ajout

d'un traitement antihyperglycémique, mais ne sont pas revenus aux valeurs de base.

Résultats de l’étude

Critère d'évaluation principal : Normalisation du CLU

Au mois 6, une normalisation des niveaux moyens de CLU a été observée chez 14,6 % (IC à 95

% de 7,0 % à 22,3 %) et 26,3 % (IC à 95 % de 16,6 % à 35,9 %) des patients randomisés au

pasiréotide 0,6 mg deux fois par jour et 0,9 mg deux fois par jour, respectivement. Plus de la

moitié des répondants (55,6 %) au mois 6 étaient également des répondants au mois 12.

Page 33 sur 46

Une analyse d'efficacité de soutien a été menée dans laquelle les patients ont été classés dans la

catégorie de réponse répondeur partiel (CLU> 1,0 x LSN, mais avec une réduction du CLU ≥ 50

% par rapport à la ligne de base). La titration croissante au mois 3 est autorisée pour le groupe de

dose de 0,6 mg, mais pas pour le groupe de dose de 0,9 mg. La proportion totale de répondeurs

complets ou partiels au mois 6, constituait 33 % et 37 % (0,6 mg deux fois par jour et 0,9 mg

deux fois par jour, respectivement) des patients randomisés (tableau 4).

Les patients non

contrôlés aux mois 1 et 2 étaient susceptibles (90 %) de rester incontrôlés aux mois 6 et 12.

Tableau 4

Taux de réponse au 6ème mois par groupe de dose randomisée

Catégorie de Réponse

Pasiréotide 0,6 mg deux fois par jour

(N=82)

n (%)

Pasiréotide 0,9 mg deux fois par jour

(N= 80)

n (%)

Répondant

12 (14,6 %)

21 (26,3 %)

Répondant partiel

15 (18,3 %)

9 (11,2 %)

Non répondant

55 (67,1 %)

50 (62,5 %)

Répondant : entièrement contrôlé (CLU ≤1,0 x ULN) sans augmentation de la valeur au mois 3; Répondeur partiel: CLU> 1,0 x LSN, mais avec une

réduction du CLU ≥ 50 % par rapport à la ligne de base. Une titration croissante de la dose au mois 3 est autorisée pour le groupe de dose de 0,6 mg, mais

pas pour le groupe de dose de 0,9 mg; non-répondant : ni un répondant ni un répondant partiel.

Dans les deux groupes de dose, le SIGNIFOR a induit une diminution du taux moyen de CLU

après 1 mois de traitement, qui s’est maintenue dans le temps (Figure 1). Les doses diminuent et

les augmentations semblent avoir un effet minimal sur la réponse CLU.

Figure 1

Cortisol libre urinaire moyen (± SE) (nmoL / 24h) aux points temporels

jusqu'au mois 12 par groupe de dose randomisée

Page 34 sur 46

Remarque : La ligne de référence est la limite supérieure normale pour le CLU, qui est de 145 nmoL / 24h.+/- Les

erreurs standard sont affichées.

Des diminutions ont également été démontrées par la variation du pourcentage total des taux

médians de CLU aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales (Tableau 5).

Tableau 5

Variation en pourcentage des taux moyens de CLU par groupe de dose

randomisée aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs de base

Pasiréotide 0,6 mg deux fois

par jour

Variation en % (n)

Pasiréotide 0,9 mg deux fois par

jour

Variation en % (n)

Variation moyenne du

(% par rapport à la

référence)

Mois 6

-27,5* (52)

-48,4 (51)

Mois 12

-41,3 (37)

-54,5 (35)

* Comprend un patient avec des résultats aberrants significatifs dont le pourcentage de variation par rapport à

l'inclusion était de + 542,2 %.

Page 35 sur 46

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie non clinique

Pharmacologie in vitro

Les cellules tumorales corticotrophes des patients atteints de la maladie de Cushing expriment

des niveaux élevés de SSTR5. D'autres sous-types de récepteurs (SSTR 1-4) ne sont pas

exprimés ou sont exprimés à des niveaux inférieurs. Le pasiréotide est un analogue de la

somatostatine avec une affinité de liaison élevée et une activité fonctionnelle élevée pour les

sous-types de récepteurs de la somatostatine SSTR 1, 2, 3 et 5. La forte affinité du pasiréotide

pour quatre des cinq SSTR, en particulier pour SSTR5, fournit la base du mécanisme d'action du

pasiréotide. Dans une lignée cellulaire hypophysaire sécrétant de l'ACTH de souris primaire, le

pasiréotide a inhibé la libération d'ACTH avec une puissance élevée (CI

0,2 nmol / L). De

même, le pasiréotide a inhibé la libération de sécrétion d'ACTH à partir des cellules d'adénome

corticotrophique humain.

Pharmacologie in vivo

Des études in vivo ont montré un fort effet inhibiteur du pasiréotide sur l'ACTH et la sécrétion de

corticostérone chez des rats prétraités avec l'hormone libérant de la corticotropine.

Pharmacocinétique non clinique

Le pasiréotide est bien absorbé après administration sc dans toutes les espèces testées avec une

biodisponibilité complète.

La liaison aux protéines plasmatiques est modérée d'une espèce à l'autre avec la plus faible

liaison chez l'homme (88 %); on ne s'attend donc pas à un changement substantiel de la cinétique

du médicament en raison des changements de liaison aux protéines. Le pasiréotide et / ou ses

métabolites dans les tissus ont été éliminés lentement et ont été principalement distribués dans le

cortex surrénalien, le cortex rénal, la moelle osseuse, la paroi des vaisseaux sanguins, les

ganglions lymphatiques, la rate et le foie tout en montrant une pénétration cérébrale minimale et

aucune rétention spécifique dans les tissus riches en mélanine (tractus uvéal et peau). Le

pasiréotide et / ou ses métabolites ont montré une certaine distribution au fœtus chez le rat et le

lapin. Le transfert de la radioactivité liée au pasiréotide dans le lait a été observé chez le rat.

Pharmacologie clinique

Pharmacocinétique clinique (PK)

Chez des volontaires en bonne santé, après une injection sc unique entre 2,5 et 1500 µg, la

pharmacocinétique du pasiréotide a démontré une absorption rapide, une distribution étendue,

une faible clairance et une longue demi-vie. Les expositions pharmacocinétiques (C

et ASC

étaient approximativement proportionnelles à la dose pour les doses uniques (2,5 - 1 500 µg) et

multiples (50 - 600 µg).. Le médicament a été rapidement absorbé avec un T

médian de 0,25 à

après

l'administration.

phase

d'élimination

profils

moyens

concentration

plasmatique en fonction du temps du pasiréotide a semblé tri-exponentielle pour des doses de

600 à 1 500 µg. La demi-vie effective apparente (t

) a été estimée à environ 12 heures. Le

pasiréotide est principalement distribué dans le plasma (9 1%) avec un grand volume de

distribution apparent (V

/ F) >100 L. Le pasiréotide est métaboliquement stable et se trouve sous

Page 36 sur 46

sa forme inchangée dans le plasma, l'urine et les matières fécales. Le pasiréotide est éliminé

essentiellement par clairance hépatique (excrétion biliaire), avec une faible contribution de la

voie rénale. La clairance (CL / F) du pasiréotide chez les volontaires en bonne santé et les

patients atteints de la maladie de Cushing est d'environ 7,6 litres / h et ~ 3,8 litres / h,

respectivement. Après l'administration de 50 à 600 µg qd de pasiréotide sc chez des volontaires

en bonne santé, l'état d'équilibre a été atteint en 3 jours. L'accumulation à l'état d'équilibre s'est

avérée modérée (environ 20 à 40 %) (voir

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

TOXICOLOGIE

Pharmacologie de Sécurité

La sécurité cardiovasculaire du pasiréotide a été évaluée à l'aide de méthodes

in vitro

(test hERG,

test des fibres de Purkinje, effet du pasiréotide sur les courants des canaux potassiques, effet du

pasiréotide sur les courants des canaux sodique et calcique) et dans une étude de télémétrie

in

vivo

chez le singe conscient (doses sc uniques de 0,4, 0,8 et 1,6 mg / kg).

In vitro,

un bloc de

courant hERG dépendant de la concentration statistiquement significatif a été observé à 13 et 39

µg / mL (inhibition de respectivement 8,2 % et 16,8 %). Ces concentrations sont respectivement

448 et 1345 fois la C

humaine à 900 µg deux fois par jour. Il n'y a eu aucune autre

constatation.

In vivo,

une DSENO de 1,6 mg / kg a été obtenue.

L'effet du pasiréotide sur la fonction respiratoire et le comportement neurologique a été évalué

chez le rat (doses sc uniques de 0,8, 1,6 et 4,0 mg / kg) et les souris (doses sc uniques de 0,4, 1,2,

4,0 et 12 mg / kg), respectivement. Aucun effet toxicologique significatif n'a été observé.

Toxicité par administration unique

La toxicité aiguë du pasiréotide a été évaluée chez le rat et la souris à 15 et 30 mg / kg par voie

sc. Aucune létalité n'a été observée.

Toxicité par administrations répétées

Rats

L'étude pivot de toxicité à doses répétées chez les rongeurs a été menée chez des rats mâles et

femelles. Les animaux ont reçu du pasiréotide par injection sc une fois par jour à 0,0008, 0,024,

0,08 et 0,24 mg / kg / jour pendant 26 semaines. Comparés aux valeurs de l'ASC humaine, ces

niveaux de dose fournissent une marge d'exposition de 0,07, 0,24 (0,33 et 0,15 pour les hommes

et les femmes, respectivement), 0,49, 1,92, respectivement. La DSENO a été considérée comme

étant de 0,024 mg / kg / jour d'après les altérations histologiques de l'hypophyse (hommes) et des

voies génitales (femmes).

Tous les effets médiés par le pasiréotide ont été considérés comme résultant de la pharmacologie

du médicament et tous les changements ont démontré une réversibilité après une période sans

médicament. Une diminution du poids corporel a été observée chez les mâles (à partir de 0,008

mg / kg) et les femelles (0,24 mg / kg). Chez les sujets mâles, une diminution du poids de

l'hypophyse et une diminution de la masse cytoplasmique de cellules acidophiles / somatotrophes

ont été observées à des doses> 0,024 mg / kg. Chez les sujets femelles, des altérations des voies

génitales (diminution du nombre de corps jaunes, hyperplasie des muqueuses vaginales ou

Page 37 sur 46

hypertrophie de la mucification, hypertrophie vaginale) compatibles avec une prolongation du

cycle œstral ont été observées à des doses ≥ 0,08 mg / kg.

Des effets inhibiteurs sur les organes lymphoïdes et hématopoïétiques ont été observés et

comprenaient une diminution du poids et de la cellularité du thymus ainsi qu'une diminution de

l'activité hématopoïétique de la rate et de la moelle osseuse. Un manque de nouvelle formation

osseuse sous la plaque épiphysaire du tibia et du fémur a été observé. Des modifications de la

biochimie sérique (augmentation de l'ALAT, diminution de l'albumine) et une diminution du

poids du foie ont suggéré des effets possibles sur le foie à des doses élevées, peut-être comme

résultat

secondaire

diminution

l'IGF-1.

changements

dans

paramètres

coagulation (augmentation des PT et APTT) notés chez les femelles sont probablement liés à

l'effet pharmacologique du pasiréotide, probablement par la modification de la production

hépatique de facteurs de coagulation régulés par la GH.

Singes

L'étude pivot de toxicité à doses répétées chez les non-rongeurs a été menée chez des singes

mâles et femelles. Les animaux ont reçu du pasiréotide à 0,4, 1,6 et 3,2 mg / kg / jour pendant 39

semaines. Par rapport aux valeurs de l'ASC chez l'homme, ces niveaux de dose fournissent une

marge d'exposition de 12,2, 39,0 et 96,1 pour les mâles et de 13,3, 54,7 et 102,6 pour les

femelles. La DSENO a été considérée comme étant de 1,6 mg / kg / jour en fonction des

modifications histologiques de l'hypophyse (augmentation de l'acidophilie dans la pars distallis),

de la thyroïde (petits follicules), du gros intestin (distension avec du matériel fécal ferme) et des

réactions au site d'injection.

Tous les effets médiés par le pasiréotide ont été considérés comme résultant de la pharmacologie

du médicament et tous les changements ont démontré une réversibilité après une période sans

médicament.

Génotoxicité

Le pasiréotide n'a pas montré de potentiel mutagène ou clastogène dans une batterie de tests

comprenant le test d'Ames, le test d'aberration chromosomique des lymphocytes périphériques

humains ou le test du micronoyau de rat

in vivo

Carcinogénicité

Le potentiel cancérogène du pasiréotide a été évalué par la voie sc dans le modèle de souris

transgénique RasH2 de 26 semaines (niveaux de dose : 0, 0,5, 1,0, 2,5 mg / kg / jour) et l'essai

biologique sur rat de 2 ans (niveaux de dose: 0, 0,01, 0,05, 0,3 mg / kg / jour). Le pasiréotide

n'était cancérogène dans aucun des deux modèles.

Toxicité pour la reproduction et pour le développement

La fertilité et le développement embryonnaire précoce ont été évalués chez le rat. Le pasiréotide

a été administré par injection sc à 0,1, 1,0 et 10 mg / kg / jour avant l'accouplement, pendant

l'accouplement et jusqu'au jour 6 de la gestation (GD). Des effets sur la reproduction ont été

observés chez les femelles uniquement et comprenaient des cycles œstraux / acyclicité prolongés

à des doses ≥ 1,0 mg / kg et une diminution du nombre de corps jaunes, de sites d'implantation et

/ ou de fœtus viables à toutes les doses. Une DSENO pour la fertilité féminine n'a pas été établie

(<0,1 mg / kg / jour).

Page 38 sur 46

Le développement embryo-fœtal a été évalué chez le rat et le lapin. Chez le rat, le pasiréotide a

été administré par injection sc à 1, 5 et 10 mg / kg / jour à partir de GD 6-17. À 10 mg / kg, et en

présence de toxicité et de mortalité maternelles, des effets sur la génération F

ont été notés et

consistaient en une augmentation des résorptions précoces / totales, une diminution du poids

fœtal et des membres mal tournés. La DSENO chez le foetus était de < 5 mg/kg. Le pasiréotide

n'était pas tératogène chez le rat.

Chez le lapin, le pasiréotide a été administré par injection sc à 0,05, 1,0 et 5,0 mg / kg / jour à

partir de GD 7-20. Une toxicité maternelle a été observée à partir de 1,0 mg / kg et une mortalité

s'est produite à 5,0 mg / kg. Des effets sur la reproduction et le fœtus (augmentation des

résorptions précoces et / ou totales, diminution du poids fœtal) ont été notés en présence d'une

toxicité maternelle à des doses ≥ 1 mg / kg. À 5 mg / kg, des avortements et une diminution du

nombre de fœtus viables ont été observés. Les variations squelettiques accrues notées à 5,0 mg /

kg ont été considérées comme secondaires à la réduction du poids fœtal. La DSENO maternelle

et fœtale était de 0,05 mg / kg. Le pasiréotide n'était pas tératogène chez le lapin.

Le développement prénatal et postnatal a été évalué chez le rat. Le pasiréotide a été administré

par injection sous-cutanée à raison de 2, 5 et 10 mg / kg / jour à des mères de génération F

6ème jour au jour 21, 22 ou 23

post-partum

. Une toxicité maternelle a été observée à toutes les

doses et une mortalité liée au médicament a été notée à 5 mg / kg. La performance maternelle n'a

pas été affectée par l'administration de pasiréotide (pas de changement dans l'indice de gestation,

durée

gestation,

nombre

chiots

vivants,

morts,

nombre

cicatrices

d'implantation, le sex-ratio et l'indice de naissance vivante). Des poids corporels F

inférieurs ont

été observés à toutes les doses. En raison des poids inférieurs des petits, le jour moyen de

déploiement du pavillon de l'oreille a été légèrement augmenté dans tous les groupes de dose.

Après le sevrage, les

gains de poids corporel étaient comparables pour tous les

groupes

démontrant une réversibilité. Il n'y a eu aucun effet sur la fonction visuelle, le développement

physique, les performances comportementales, les résultats macroscopiques, les performances

parentales ou les résultats utérins pour les adultes de la génération F1.

Antigénicité

L'antigénicité n'a pas été évaluée avec la formulation sc. En utilisant le pasiréotide LAR dans une

étude chez le rat, des anticorps anti-pasiréotide ont été détectés chez 26/59 animaux traités. Les

anticorps ont été considérés comme non neutralisants, car les effets pharmacologiques et les

niveaux de médicament ont été maintenus.

Immunotoxicité

Le potentiel immunotoxique du pasiréotide a été évalué dans une étude d'immunotoxicité sc de 4

semaines chez le rat (niveaux de dose : 0,08, 0,24 et 0,8 mg / kg / jour). Le pasiréotide présente

un faible potentiel immunotoxique. Bien qu'une légère diminution du nombre de lymphocytes ait

été observée chez les mâles à 0,24 et 0,8 mg / kg / jour (nombre total de lymphocytes et nombre

absolu

lymphocytes

totaux,

lymphocytes

auxiliaires,

lymphocytes

cytotoxiques,

lymphocytes tueurs naturels et lymphocytes B), il n'y avait aucun effet toxicologique significatif

du pasiréotide sur la fonction immunitaire (réponses IgM anti-KLH, IgG anti-KLH non affectées

par le traitement au pasiréotide).

Page 39 sur 46

Phototoxicité

Dans le spectre d'absorption du pasiréotide, un pic significatif a été trouvé à environ 360 nm. Un

test

phototoxicité

in

vitro

été

réalisé.

pasiréotide

présenté

aucun

potentiel

phototoxique.

Page 40 sur 46

RÉFÉRENCES

Colao, A, Petersenn, S, Newell-Price, J et al. (2012) Une étude de phase 3 de 12 mois sur

le pasiréotide dans la maladie de Cushing. N Engl J Med; 366:914-24.

Rasmussen E, Eriksson B, Öberg K, et al (1998) Effets sélectifs des analogues de la

somatostatine sur les enzymes humaines de métabolisation des médicaments.

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and therapeutics

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Flogstad AK, Halse J, Grass P, et al (1994) Une comparaison de l'octréotide, de la

bromocriptine ou d'une combinaison des deux médicaments dans l'acromégalie.

J Clin

Endo and Metabol

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Schmid HA, Schoeffter P (2004) Activité Fonctionnelle Du Multigigand Analogique

SOM230

Chez

Sous-types

Récepteurs

Somatostatine

Humaine

Recombinante

Soutient

Utilité

Dans

Tumeurs

Neuroendocrines.

Neuroendocrinologie.

80(1):47-50.

Van der Hoek J, Waaijers M, van Koetsveld PM, et al (2005) Propriétés fonctionnelles

distinctes du sous-type 5 du récepteur natif de la somatostatine par rapport au sous-type 2

dans la régulation de la libération d'ACTH par les cellules tumorales corticotrophes.

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Physiol Endo and Metabol

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Van der Hoek J, Lamberts SWJ, Hofland LJ (2004) Le rôle des analogues de la

somatostatine dans la maladie de Cushing.

Pituitaire.

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Hofland LJ, van der Hoek J, Feelders R, et al (2005) L'analogue multi-ligand de la

somatostatine SOM230 inhibe la sécrétion d'ACTH par les adénomes de corticotrophes

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Endocrinology

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Webb SM, Badia X, Barahona MJ et al (2008) Évaluation de la qualité de vie liée à la

santé chez les patients atteints du syndrome de Cushing avec un nouveau questionnaire.

Eur J Endocrinol

; 158(5):623-30.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 41 sur 46

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

SIGNIFOR

®

(Injection de pasiréotide)

La

présente

brochure

constitue

la

troisième

partie

d'une

«Monographie de Produit» en trois parties publiée à la suite de

l'approbation

de

la

vente

au

Canada

de

SIGNIFOR

®

et

s'adresse

tout

particulièrement

aux

patients.

La

présente

brochure n'est toutefois qu'un résumé et il ne contient pas tous

les renseignements sur SIGNIFOR. Consultez votre médecin

ou

votre

pharmacien

si

vous

avez

des

questions

sur

le

médicament.

À PROPOS DE CE MÉDICAMENT

Qu'est-ce que le médicament :

SIGNIFOR 0,3 mg, 0,6 mg et 0,9 mg, solution injectable contient

le principe actif pasiréotide, qui est un composé synthétique dérivé

de la somatostatine.

Raisons d’utiliser ce médicament :

Le SIGNIFOR (pasiréotide) est utilisé chez les adultes. C'est un

médicament

pour

traiter

maladie

appelée

maladie

Cushing. Il est utilisé lorsque la chirurgie n'est pas une option ou

n'a pas produit les résultats attendus. La maladie de Cushing est

une affection causée par une hypertrophie d'une partie de la glande

appelée l'hypophyse à la base du cerveau, un soi-disant adénome

hypophysaire. Cet adénome conduit le corps à fabriquer de grandes

quantités

d'une

hormone

appelée

hormone

adrénocorticotrope

(ACTH).

Le SIGNIFOR doit être prescrit et supervisé par un

médecin

qualifié. Pour recevoir le SIGNIFOR, vous devez être inscrit au

programme d'accès de le SIGNIFOR.

Que fait-il :

SIGNIFOR

médicament

contenant

nouvelle

substance synthétique qui imite l'action de la somatostatine, une

substance normalement présente dans le corps humain, qui peut

bloquer la production de certaines hormones, comme l'ACTH.

Quand il ne faut pas l'utiliser :

Si vous êtes allergique au pasiréotide ou à tout autre

ingrédient du médicament ou de son récipient

Si vous présentez des problèmes hépatiques modérés ou

sévères

Si vous souffrez de diabète non contrôlé

Si vous êtes enceinte

Si vous êtes une femme en âge de procréer et que vous

n'utilisez pas de contraception (contrôle des naissances)

Si vous allaitez

Si vous avez des problèmes cardiaques

Quel est l’ingrédient médicinal :

Diaspartate de pasiréotide.

Quels sont les ingrédients non médicinaux :

Mannitol,

hydroxyde

sodium,

acide

tartrique

pour

préparations injectables.

Formes posologiques sous lesquelles il est offert :

SIGNIFOR

solution

fournie

dans

ampoule

contenant 1 ml d'une solution limpide et incolore.

Chaque

ampoule

contient

pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).

Le SIGNIFOR est disponible en boîtes de 60 ampoules.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Les effets indésirables sérieux incluent :

Problèmes hépatiques

Problèmes cardiaques (c.-à-d. Rythme cardiaque lent

ou irrégulier)

Changements de la glycémie

AVANT d'utiliser le SIGNIFOR, parlez-en à votre médecin

ou votre pharmacien si :

Vous

avez

problèmes

glycémie,

soit

trop

élevée

(hyperglycémie / diabète) ou trop basse (hypoglycémie)

Vous avez des problèmes hépatiques

Vous avez des problèmes rénaux sévères

Vous avez des problèmes cardiaques Cela comprend une

fréquence

cardiaque

rythme

anormal.

Cela

peut

également inclure des problèmes avec le système électrique

de votre cœur appelés prolongation de l'intervalle QT

Vous prenez des médicaments pour contrôler votre rythme

cardiaque (antiarythmiques) ou des médicaments qui peuvent

avoir un effet indésirable sur la fonction du rythme cardiaque

(prolongation de l'intervalle QT)

Vous avez des antécédents d'évanouissements

Vous avez de faibles niveaux d'hormones hypophysaires

La teneur de votre sang en potassium ou en magnésium est

basse

Vous avez des problèmes,, comme des vomissements, de la

diarrhée, une déshydratation

Vous avez des calculs biliaires

Vous

êtes

enceinte,

peut-être

enceinte

vous

songez

tomber enceinte. Votre médecin déterminera si vous pouvez

tomber enceinte ou non.

Vous allaitez. On ne sait pas si le SIGNIFOR passe dans le

lait maternel

Vous prenez des médicaments pour contrôler votre tension

artérielle

(comme

bêta-bloquants

inhibiteurs

calciques)

Vous

prenez

médicaments

pour

contrôler

l'équilibre

électrolytique (potassium, magnésium) de votre corps

Vous prenez des médicaments qui affectent la coagulation de

votre sang

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 42 sur 46

Votre

médecin

voudra peut-être vérifier votre

glycémie. Vous

devrez

peut-être

commencer

prendre

médicaments

pour

contrôler

votre

glycémie

votre

médecin

pourra

ajuster

médicaments que vous prenez actuellement pour contrôler votre

glycémie.

Avant que votre médecin ne vous prescrive le SIGNIFOR, il

doit effectuer des tests, notamment :

Des test sanguins

Des tests hépatiques

Électrocardiogramme, pour mesurer l'activité électrique

du cœur

Échographie de la vésicule biliaire

Ces tests doivent être répétés pendant le traitement.

Votre médecin peut vouloir vérifier régulièrement votre vésicule

biliaire, vos enzymes hépatiques et vos hormones hypophysaires.

Pendant votre traitement par SIGNIFOR

Informez immédiatement votre médecin si :

Vous vous sentez très faible

Vous perdez du poids

Vous avez des nausées ou des vomissements

Vous avez une pression artérielle basse

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

Le SIGNIFOR ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les

adolescents.

Pour éviter une grossesse, les patientes en âge de procréer doivent

utiliser un contraceptif adéquat.

Conduite

de

véhicules

et

utilisation

de

machines

:

Avant

d'effectuer des tâches qui peuvent exiger une attention particulière,

attendez de savoir comment vous réagissez à SIGNIFOR, car de la

fatigue ou des maux de tête peuvent survenir.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Dans la liste qui suit figurent certains, mais non la totalité des

médicaments qui peuvent accroître le risque de troubles du rythme

cardiaque pendant la prise de SIGNIFOR. Vous devriez vérifier

auprès de votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout autre

médicament en même temps que le SIGNIFOR.

Les

médicaments

qui

peuvent

interagir

avec

SIGNIFOR

comprennent :

anti-arythmiques

utilisés

pour

traiter

battements

cardiaques irréguliers, comme l'amiodarone, le disopyramide,

procaïnamide,

quinidine,

sotalol,

l'ibutilide,

dronédarone, la flécaïnide, la propafénone

Les médicaments pouvant avoir un effet indésirable sur la

fonction cardiaque (prolongation de l'intervalle QT), comme :

antipsychotiques

(par

ex.,

halopéridol,

pimozide,

dropéridol, ziprasidone, chlorpromazine)

antidépresseurs

(par

ex.,

imipramine,

citalopram,

amitriptyline, maprotiline, venlafaxine)

méthadone

antibiotiques

(par

ex.,

clarithromycine,

moxifloxacine,

érythromycine,

azithromycine,

tacrolimus,

lévofloxacine, ciprofloxacine)

les antipaludiques (par ex., chloroquine,

quinine)

antifongiques

(par

ex.,

kétoconazole,

fluconazole,

voriconazole)

les antagonistes des récepteurs de la dopamine (par ex.,

dompéridone)

les antiémétiques (par ex., ondansétron intraveineux)

médicaments

anticancéreux

(par

ex.,

sunitinib,

nilotinib,

vandétanib, lapatinib, vorinostat)

médicaments

contre

l'asthme

(par

ex.,

Formotérol,

salmétérol)

Les diurétiques (pilules d'eau)

Les laxatifs et lavements

Amphotéricine B

Corticothérapie à doses élevées

Les médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque et

prolongent l'intervalle PR :

antihypertenseurs

aténolol,

diltiazem,

vérapamil, clonidine)

les médicaments pour traiter l'insuffisance cardiaque (par

ex., digoxine)

les médicaments pour traiter la sclérose en plaques (par

ex., fingolimod)

les médicaments pour traiter l'infection VIH (par ex.,

atazanavir)

Certains

autres

médicaments,

comme

cyclosporine,

bromocriptine

médicaments

efficaces

contre

caillots

sanguins

(anticoagulants)

Les médicaments antidiabétiques, y compris l'insuline et les

médicaments oraux

Cette liste comprend certains, mais pas tous les médicaments qui

peuvent augmenter le risque d'effets secondaires lors de la prise

de SIGNIFOR. Informez votre médecin ou pharmacien si vous

prenez ces médicaments ou tout autre médicament, même ceux

non prescrits (y compris les médicaments en vente libre, les

vitamines ou les plantes médicinales).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

La dose recommandée de SIGNIFOR est de 0,6 mg injectée sous

votre peau (sous-cutanée) deux fois par jour (environ toutes les 12

heures). Le fait de prendre du SIGNIFOR à la même heure

chaque

jour

vous

aidera

oublier

prendre

votre

médicament.

Votre

médecin

surveillera

votre

réponse

traitement

SIGNIFOR et pourra vous demander de passer à une dose plus

élevée ou plus faible.

Combien de temps prendre le SIGNIFOR

Votre médecin vérifiera régulièrement votre état pour voir si le

traitement fonctionne. Vous devrez prendre le SIGNIFOR aussi

longtemps

votre

médecin

vous

dira.

s’agit

d’un

traitement de longue durée, qui pourrait durer plusieurs années. Si

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 43 sur 46

vous arrêtez votre traitement, vos symptômes peuvent réapparaître.

Surdosage :

En cas de surdosage, communiquez avec immédiatement avec

un professionnel de la santé, le service des urgences d'un

hôpital ou un centre antipoison régional, même en l'absence de

symptômes.

Dose oubliée :

N’utilisez pas de dose double de SIGNIFOR pour compenser la

dose

oubliée.

vous

avez

oublié

d'administrer

dose

SIGNIFOR, prenez simplement votre prochaine injection à l'heure

prévue.

Instructions d'utilisation de SIGNIFOR

Votre professionnel de la santé vous aura expliqué la manière

d’utiliser

ampoules

SIGNIFOR.

Cependant,

veuillez

lire

attentivement

renseignements

ci-dessous

avant

d’utiliser

l’ampoule. Si vous n’êtes pas sûr de la manière d'administrer une

injection ou si vous avez d’autres questions, demandez de l’aide à

votre médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien.

L’injection peut être préparée en utilisant deux aiguilles différentes

pour aspirer et injecter la solution ou une aiguille d’injection

courte et fine pour les deux étapes. Selon les pratiques cliniques

locales, votre médecin ou l’infirmière vous dira quelle méthode

utiliser. Veuillez suivre leurs instructions.

Conserver

ampoules

SIGNIFOR

conformément

conditions de conservation mentionnées sur la boîte.

Renseignements important relatifs à la sécurité

Mise en garde : Gardez l'ampoule hors de portée des enfants

Matériel nécessaire pour vous administrer une injection sous-

cutanée :

1. Une ampoule de SIGNIFOR

2. Des tampons imbibés d'alcool ou équivalent

3. Une seringue stérile

4. Une aiguille émoussée stérile longue et épaisse pour aspirer la

solution

(votre

médecin

l’infirmière

vous

dira

elle

nécessaire)

5. Une aiguille stérile courte et fine

6. Un récipient pour objets pointus ou autre récipient collecteur

rigide fermé

Le site d’injection

site

d’injection

est l’endroit

votre

corps

vous

allez

effectuer les injections. Le SIGNIFOR est destiné à un usage sous-

cutané. Cela signifie qu'il est injecté dans le tissu adipeux situé

juste sous la peau à l'aide d'une aiguille courte. Les cuisses ou

l’abdomen sont des régions appropriées pour les injections sous-

cutanées.

Vous

devez

choisir

site

différent

pour

chaque

injection afin d’éviter un endolorissement ou une irritation cutanée.

Vous devez également éviter les injections sur des sites sensibles

ou présentant une irritation cutanée.

Comment commencer

Lorsque

vous

êtes

prêt

effectuer

l'injection,

suivez

soigneusement les étapes ci-dessous :

Lavez-vous

minutieusement

mains

l'eau

savon.

Utilisez toujours des nouvelles aiguilles et des nouvelles

seringues jetables à chaque fois que vous effectuez une

injection.

N'utilisez qu'une seule fois les seringues et les aiguilles.

Ne partagez

jamais

d'aiguille et de seringue avec une

autre personne.

Sortez l'ampoule de la boîte.

Inspectez

soigneusement

l'ampoule.

L’UTILISEZ

PAS si elle est cassée ou si le liquide semble trouble ou

contient des particules. Dans tous ces cas, rapportez la

boîte complète à la pharmacie.

Les ampoules doivent être ouvertes juste avant l’administration, et

toute partie inutilisée jetée.

Vérifier la date de péremption et la dose :

Vérifiez la date de péremption (EXP) indiquée sur l'étiquette de

l'ampoule et vérifiez qu'il s'agit de la dose prescrite par votre

médecin.

NE PAS UTILISER si le produit a expiré ou si la dose n'est

pas celle qui vous a été prescrite. Dans ces deux cas, rapportez

la boîte complète à la pharmacie.

Comment injecter le SIGNIFOR

Étape 1:

La solution injectable

de SIGNIFOR est contenue dans

une ampoule autocassable. Le

point coloré sur la partie

supérieure marque la zone de

rupture sur le col de

l’ampoule.

Tapotez l'ampoule avec votre

doigt afin de vous assurer qu'il

n'y a pas de liquide dans la partie

supérieure lorsque vous ouvrez

l'ampoule.

La solution doit être exempte de

particules visibles, limpide et

incolore. Ne pas utiliser le

SIGNIFOR si la solution n’est

pas limpide ou contient des

particules.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 44 sur 46

Étape 2 :

Procédure

recommandée : maintenez

l'ampoule en position verticale

avec le point coloré face à vous.

Tenez la base de l’ampoule avec

une main. En appuyant vos

pouces de part et d’autre du col

de l’ampoule, cassez l’ampoule

au niveau de la zone de rupture.

Une fois ouverte, placez

l'ampoule à la verticale sur une

surface plane et propre.

Étape 3 :

Prenez la seringue

stérile et fixez-y l'aiguille. Si

vous avez été invité à utiliser

deux aiguilles, vous devez

utiliser pour cette étape l’aiguille

émoussée longue et épaisse.

Avant de passer à l’étape 4,

nettoyez le site d’injection avec

un tampon imbibé d’alcool.

Étape 4 :

Retirez le couvercle de

l'aiguille. Placez l'aiguille dans

l'ampoule et tirez le piston pour

aspirer le contenu entier de

l'ampoule dans la seringue. Si

vous deviez utiliser deux

aiguilles, vous devez maintenant

remplacer l’aiguille longue par la

courte.

Étape 5 :

Maintenez la seringue

avec les deux doigts d’une main,

le pouce étant positionné sur le

piston. Tapotez la seringue avec

vos doigts pour chasser les bulles

d’air. Vérifiez qu'il n'y a pas de

bulle d'air dans la seringue en

appuyant sur le piston jusqu'à

l'apparition de la première goutte

à l'extrémité de l'aiguille.

Ne laissez pas l'aiguille entrer en

contact avec quoi que ce soit.

Vous êtes désormais prêt pour

l'injection.

Étape 6 :

Pincez doucement la

peau au site d’injection et, tout en

maintenant l'aiguille à un angle

d’approximativement 45 degrés

(comme démontré sur l’image),

insérez-la dans le site d'injection.

Tirez légèrement sur le piston

pour vérifier que vous n’avez pas

perforé un vaisseau sanguin. Si

vous voyez du sang dans la

seringue, commencez par retirer

l'aiguille de la peau, puis

remplacez l’aiguille courte par

une nouvelle et insérez-la dans

un autre site d'injection.

Étape 7 :

En gardant toujours

votre peau pincée, appuyez

lentement sur le piston aussi loin

que possible jusqu'à ce que toute

la solution soit injectée. En

conservant le piston enfoncé,

maintenez la seringue en place

pendant 5 secondes.

Étape 8 :

Relâchez lentement le

pli cutané et retirez délicatement

l'aiguille. Remettez le couvercle

sur l'aiguille.

Étape 9 :

Jetez immédiatement la

seringue usagée dans un récipient

pour objets pointus ou un autre

contenant rigide fermé. Tout

produit non utilisé ou déchet doit

être éliminé conformément aux

exigences locales.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets indésirables peuvent inclure :

Diarrhée,

nausées,

douleurs

abdominales,

vomissements,

perte

d'appétit,

constipation,

indigestion,

ballonnements,

perte de poids, altération du goût, flatulences, bouche sèche

Fatigue,

faiblesse,

inconfort,

douleurs

musculaires

articulaires,

somnolence,

évanouissement,

vertiges,

tremblements

Douleur locale, rougeur, irritation, démangeaisons, éruption

cutanée, urticaire et / ou gonflement au site d'injection

Peau sèche, qui démange, transpire et meurtrie

Céphalée

Chute de cheveux

Vision floue

Bouffées vasomotrices

Si l'un de ces effets vous affecte gravement ou ne disparaît

pas, parlez-en à votre médecin.

Le SIGNIFOR peut provoquer des résultats d'analyses sanguines

anormaux. Votre médecin décidera quand effectuer des analyses

de sang et interprétera les résultats.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 45 sur 46

Symptôme / effet

Discutez avec

votre médecin

ou votre

pharmacien

Arrêtez de

prendre le

médicamen

t et appelez

votre

médecin ou

votre

pharmacie

n

Seule

ment

si

sévère

s

Dans

tous

les

cas

Très fréquents

Taux élevé de sucre dans le

sang

soif excessive, débit urinaire

élevé, augmentation de l'appétit

avec perte de poids, fatigue,

nausées, vomissements, douleurs

abdominales

Calculs biliaires ou

complications

- douleur thoracique droite sous

la cage thoracique

- douleur dans l'omoplate arrière

droite

- nausées, vomissements, gaz,

rots

- fièvre avec frissons, douleurs

abdominales ou jaunissement de

la peau / des yeux

Fréquents

Faibles niveaux de cortisol

faiblesse extrême, perte de poids,

nausées, vomissements,

hypotension

Insuffisance surrénale

Fatigue, faiblesse musculaire,

perte d'appétit, perte de poids,

douleurs abdominales

Troubles du rythme cardiaque

faiblesse, fatigue, essoufflement,

étourdissements,

évanouissements,

étourdissements, palpitations,

convulsions

Intervalle QT prolongé

étourdissements, palpitations,

évanouissements, convulsions

Pression artérielle basse

Étourdissements,

évanouissements,

étourdissements

Pression artérielle élevée

céphalée

Affection hépatique

nausées, vomissements, perte

d'appétit associés à des piqûres,

jaunissement de la peau ou des

yeux, darkurine, douleurs

abdominales

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Discutez avec

votre médecin

ou votre

pharmacien

Arrêtez de

prendre le

médicamen

t et appelez

votre

médecin ou

votre

pharmacie

n

Seule

ment

si

sévère

s

Dans

tous

les

cas

Affection pancréatique

douleur abdominale aiguë ou

chronique (irradiant

fréquemment vers le dos),

indigestion, nausées et

vomissements, diarrhée,

abdomen enflé, ballonnements

Trouble de la coagulation

contusions sévères

ou saignement inhabituel

de la peau ou

autres zones

Peu fréquents

Faible taux de globules rouges

:

fatigue, fatigue, peau pâle

Signalé après la commercialisation avec une fréquence inconnue

Augmentation des cétones dans

l'urine ou le sang

haleine parfumée fruitée,

difficulté à respirer, confusion

Il ne s'agit pas de la liste complète des effets indésirables. Si

vous ressentez quelque effet inattendu durant la prise de

SIGNIFOR, communiquez avec votre médecin ou pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver à une température entre 15 et 30 °C.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des

enfants.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

médicaments

doivent

être

jetés

avec

ordures

ménagères. Consultez votre pharmacien pour connaître le circuit

d'élimination.

mesures

permettent

protéger

l’environnement.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 46 sur 46

PLUS DE RENSEIGNEMENTS

Si vous souhaitez obtenir plus renseignements sur le

SIGNIFOR :

Parlez à votre professionnel de la santé

Ce document et la monographie complète du produit, préparés

pour les professionnels de la santé, peuvent être consultés sur :

www.recordatirarediseases.com/ca

communiquant

avec

commanditaire,

Recordati

Rare

Diseases Canada Inc., au numéro :

1-905-827-1300

SIGNIFOR est une marque déposée

Cette brochure a été préparée par :

Recordati Rare Diseases Canada Inc.

Toronto, ON, M4N 3N1

Dernière révision : 8 juillet 2020

Déclaration concernant les effets indésirables

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné associé à

l'utilisation de produits de santé à Santé Canada en :

Visitant la page Web sur la déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour savoir

comment déclarer en ligne, par courrier ou par fax; ou

Appelez sans frais au 1 866 234-2345.

REMARQUE : Communiquez avec votre professionnel de la santé

si vous avez besoin de renseignements sur la façon de gérer vos

effets secondaires. Le programme Canada Vigilance ne fournit

aucun avis médical.

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