SANDOZ TOPIRAMATE Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Topiramate
Disponible depuis:
SANDOZ CANADA INCORPORATED
Code ATC:
N03AX11
DCI (Dénomination commune internationale):
TOPIRAMATE
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Topiramate 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0132938006; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02267837
Date de l'autorisation:
2006-01-30

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Sandoz Topiramate

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

SANDOZ TOPIRAMATE

Comprimés de topiramate, norme reconnue

25 mg, 100 mg et 200 mg

Antiépileptique/Prophylaxie de la migraine

Sandoz Canada Inc.

145 Jules-Léger

Boucherville, QC

J4B 7K8

Date de révision :

22 juin, 2015

Numéro de contrôle de la présentation : 185310

Sandoz Topiramate

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 20

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 38

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 47

SURDOSAGE................................................................................................................... 50

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 51

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 54

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 54

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................... 56

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 56

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 57

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 63

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 66

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 72

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 74

Sandoz Topiramate

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Pr

Sandoz Topiramate

comprimés de topiramate, norme reconnue

25 mg, 100 mg et 200 mg

Antiépileptique/Prophylaxie de la migraine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux

orale

Comprimé :

25 mg, 100 mg, 200 mg

monohydrate de lactose, amidon

prégélatinisé, cellulose microcristalline,

glycolate d’amidon sodique, stéarate de

magnésium, dioxyde de titane,

hydroxypropyl méthylcellulose,

polyéthylèneglycol, polysorbate 80, et peut

contenir de l’oxyde de fer jaune (comprimés

de 100 mg) ou de l’oxyde de fer rouge

(comprimés de 200 mg).

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Épilepsie

Sandoz Topiramate (topiramate) est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients

(adultes et enfants âgés de six ans ou plus) atteints d’une épilepsie de diagnostique récent.

Sandoz Topiramate (topiramate) est également indiqué comme traitement adjuvant chez les

patients (adultes et enfants âgés de deux ans ou plus) atteints d’épilepsie dont l’état n’est pas

maîtrisé de façon satisfaisante avec le traitement classique.

Prophylaxie de la migraine

Sandoz Topiramate (topiramate) est indiqué pour la prophylaxie de la migraine chez les adultes.

On peut envisager un traitement prophylactique de la migraine dans les cas suivants : adultes

souffrant d’au moins quatre crises migraineuses par mois ne répondant pas adéquatement au

traitement interruptif aigu; crises à répétition entravant notablement les activités quotidiennes du

patient; tendance aux crises migraineuses croissantes au cours du temps, avec risque de

céphalées rebond sous traitement interruptif aigu; échec ou contre-indication des médicaments de

traitement interruptif aigu ou effets secondaires gênants de ces médicaments. La poursuite du

traitement devrait être examinée tous les six mois. Sandoz Topiramate ne devrait pas être utilisé

dans le traitement aigu des crises migraineuses. L’innocuité et l’efficacité du topiramate dans le

Sandoz Topiramate

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traitement et la prévention des céphalées vasculaires de Horton ou des céphalées migraineuses

hémiplégiques, basilaires, ophtalmoplégiques ou transformées, n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) : On ne dispose que de renseignements limités sur l’utilisation de ce

produit chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Gériatrie (> 65 ans)).

Pédiatrie (< 2 ans) : Sandoz Topiramate n’est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de

deux ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie).

CONTRE-INDICATIONS

Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients non

médicamenteux de la préparation ou des composants du contenant. Pour obtenir une liste

complète, veuillez consulter : Monographie de produit, PARTIE I : FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Dans l’indication de prophylaxie de la migraine, Sandoz Topiramate est contre-indiqué en cas de

grossesse ou chez les femmes en mesure de procréer qui n’emploient pas une méthode efficace

de contraception (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Données des registres de grossesses; Prophylaxie de la migraine et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’arrêt d’un traitement avec des agents antiépileptiques, y compris le topiramate, devrait être

progressif afin de limiter le risque d’apparition de crises convulsives ou d’augmentation de la

fréquence des crises. Lors d’essais cliniques chez des adultes atteints d’épilepsie, les posologies

ont été réduites par paliers de 50 à 100 mg/jour à intervalles d’une semaine. Lors d’essais

cliniques chez des enfants, le traitement par le topiramate a été arrêté progressivement sur une

période allant de deux à huit semaines (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Généralités

et Épilepsie, Interruption du traitement).

Chez les patients n’ayant pas d’antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt du

topiramate devrait se faire de façon progressive afin de limiter le risque d’apparition de crises

convulsives ou d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques chez des

adultes recevant le topiramate pour la prévention de la migraine, les posologies ont été réduites

par paliers de 25 à 50 mg/jour à intervalles d’une semaine (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Généralités et Prophylaxie de la migraine, Interruption du traitement).

Dans un cas où il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate pour des raisons

médicales, une surveillance appropriée du patient est recommandée (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Généralités).

Sandoz Topiramate

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Hyperammoniémie et encéphalopathie

Le traitement par le topiramate a entraîné une hyperammoniémie (liée à la dose dans certains

cas) dans le cadre de programmes de recherche clinique menée auprès d’adolescents (12 à 16

ans) ayant été traités par le topiramate en monothérapie pour la prophylaxie de la migraine

(incidence au-dessus de la limite supérieure de la normale – placebo : 22 %; 50 mg/jour : 26 %;

100 mg/jour : 41 %). En outre, des enfants de moins de deux ans qui ont reçu un traitement

adjuvant par le topiramate contre l’épilepsie à début focal ont également subi une

hyperammoniémie (placebo : 8 %; 5 mg/kg/jour : 10 %; 15 mg/kg/jour : 0 %; 25 mg/kg/jour : 9

%). Sandoz Topiramate n’est pas indiqué pour la prophylaxie de la migraine chez les patients

âgés de moins de 18 ans. Sandoz Topiramate n’est pas indiqué non plus chez les patients de

moins de deux ans (voir INDICATIONS, Pédiatrie).

Chez certains patients, le taux d’ammoniaque a augmenté de façon marquée (> 50 % au-dessus

de la limite supérieure de la normale). Chez les adolescents, l’incidence d’hyperammoniémie

nettement accrue était de 6 % avec le placebo, de 6 % avec la dose quotidienne de 50 mg de

topiramate et de 12 % avec la dose quotidienne de 100 mg de topiramate. Dans le cadre d’essais

contrôlés par placebo et d’un essai de prolongation ouvert, l’hyperammoniémie associée au

traitement par le topiramate est survenue avec ou sans encéphalopathie. On a également observé

des cas d’hyperammoniémie liée à la dose dans le cadre de l’essai de prolongation mené auprès

d’enfants de deux ans ou moins.

On a également observé des cas d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie dans le cadre

de la pharmacovigilance chez des patients adultes ayant reçu le topiramate seul ou en association

avec de l’acide valproïque.

Hyperammoniémie/encéphalopathie avec l’acide valproïque en concomitance : Selon des

rapports de pharmacovigilance, l’administration concomitante du topiramate et de l’acide

valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des

patients ayant toléré l’un ou l’autre de ces médicaments pris isolément. Bien que

l’hyperammoniémie puisse être asymptomatique, les symptômes cliniques de l’encéphalopathie

hyperammoniémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de conscience et/ou

de la fonction cognitive s’accompagnant de léthargie ou de vomissements. Dans la plupart des

cas, les signes et symptômes ont diminué lors de l’arrêt de l’un ou l’autre des médicaments. Cette

réaction indésirable n’est pas due à une interaction pharmacocinétique.

Bien que le topiramate ne soit pas indiqué chez les patients de moins de deux ans, dans le cadre

d’un essai expérimental mené auprès de cette population, l’acide valproïque a clairement produit

une augmentation liée à la dose de l’incidence d’hyperammoniémie en cours de traitement (plus

élevée que la limite supérieure de la normale – placebo : 0 %, 5 mg/kg/jour : 12 %, 15

mg/kg/jour : 7 %, 25 mg/kg/jour : 17 %). Une hyperammoniémie nettement marquée et liée à la

dose a également été notée chez ces patients (placebo : 0 %; 5 mg/kg/jour : 0 %, 15 mg/kg/jour :

7 %, 25 mg/kg/jour : 8 %). De même, on a observé une hyperammoniémie liée à la dose dans le

cadre d’un essai de prolongation à long terme mené chez ces très jeunes enfants.

Surveillance de l’hyperammoniémie : Des patients ayant des erreurs innées du métabolisme

Sandoz Topiramate

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ou une activité mitochondriale hépatique réduite peuvent présenter un risque accru

d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Bien que le traitement par le topiramate ou

que l’interaction entre le topiramate et l’acide valproïque administrés en concomitance n’aient

pas été étudiés, il est possible qu’ils puissent causer une exacerbation de défauts existants ou

mettre en évidence d’autres déficiences chez des personnes à risque.

Les symptômes cliniques de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des

altérations aiguës du niveau de conscience et/ou de la fonction cognitive s’accompagnant de

léthargie ou de vomissements. Par conséquent, une encéphalopathie hyperammoniémique devrait

être envisagée en présence de cas inexpliqués de vomissements, de léthargie, de confusion ou

d’autres changements de l’état mental, et on devrait mesurer le taux d’ammoniaque sérique chez

ces patients (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la

suite de la surveillance après commercialisation et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament).

Hypothermie associée à l’utilisation concomitante d’acide valproïque

Des cas d’hypothermie, définie comme une chute involontaire de la température centrale du

corps au-dessous de 35 °C (95 °F), ont été signalés lors de l’utilisation du topiramate en

concomitance avec l’acide valproïque, tant en présence qu’en l’absence d’hyperammoniémie.

Cet effet indésirable chez les patients utilisant en concomitance le topiramate et le valproate peut

survenir après l’instauration du traitement par le topiramate ou l’augmentation de la dose

quotidienne de topiramate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Acide valproïque).

Il faudrait envisager l’arrêt du traitement par le topiramate ou le valproate chez les patients qui

présentent une hypothermie pouvant se manifester par diverses anomalies cliniques, y compris la

léthargie, la confusion, le coma et des altérations significatives d’autres systèmes ou organes

importants, tels que les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. La prise en charge et

l’évaluation cliniques devraient comprendre l’analyse du taux sanguin d’ammoniaque.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE – Carcinogenèse et Mutagenèse

pour des informations sur les données obtenues chez les animaux.

Endocrinien/métabolisme

Oligohidrose et hyperthermie : L’oligohidrose (diminution de la transpiration), l’anhidrose et

l’hyperthermie (élévation de la température corporelle au-dessus de la normale), entraînant dans

de rares cas l’hospitalisation, y compris la mort, ont été signalées chez des patients traités par le

topiramate. Certains cas ont été signalés après une exposition à des températures ambiantes

élevées. L’oligohidrose et l’hyperthermie peuvent entraîner des séquelles potentiellement graves

dont la prévention est possible grâce à l’identification rapide des symptômes et à un traitement

approprié.

Les cas signalés portent surtout sur des enfants. Les patients traités par Sandoz Topiramate, et

notamment les enfants, doivent être surveillés de près en faisant attention, surtout par temps

chaud, aux signes de diminution de la transpiration et d’augmentation de la température

corporelle. Une hydratation appropriée est recommandée avant et pendant des activités telles que

l’exercice physique ou l’exposition à la chaleur.

Sandoz Topiramate

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Des précautions sont nécessaires lorsque Sandoz Topiramate est prescrit en concomitance avec

d’autres médicaments qui prédisposent les patients aux troubles liés à la chaleur. Parmi ces

médicaments, on peut citer, mais non exclusivement, d’autres inhibiteurs de l’anhydrase

carbonique et des agents à activité anticholinergique (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Acidose métabolique : Une acidose métabolique hyperchlorémique à trou non anionique

(diminution du taux sérique de bicarbonate au-dessous de l’intervalle de référence normal en

l’absence d’alcalose respiratoire) est associée au traitement par le topiramate. Cette diminution

du taux sérique de bicarbonate est causée par l’effet inhibiteur du topiramate sur l’anhydrase

carbonique rénale. De façon générale, la diminution du taux de bicarbonate survient peu après le

début du traitement, bien qu’elle puisse se produire n’importe quand durant le traitement. La

diminution est généralement légère à modérée (diminution moyenne de 4 mmol/litre aux doses

de 100 mg/jour ou plus chez les adultes et d’environ 6 mg/kg/jour chez les enfants). Les patients

ont rarement affiché des taux inférieurs à 10 mmol/litre. Les affections ou traitements qui

prédisposent à l’acidose (maladie rénale, troubles respiratoires graves, status epilepticus,

diarrhée, chirurgie, régime alimentaire cétogène ou certains médicaments) peuvent potentialiser

les effets de réduction du bicarbonate liés au topiramate.

Chez les patients âgés de plus de 16 ans, l’incidence d’une diminution persistante du taux sérique

de bicarbonate en cours de traitement (< 20 mmol/litre lors de deux visites consécutives ou de la

dernière visite) dans des essais cliniques contrôlés pour traitement adjuvant de l’épilepsie s’est

élevée à 32 % avec une dose de 400 mg/jour par rapport à 1 % dans le cas du placebo. On a

observé une acidose métabolique à des doses aussi faibles que 50 mg/jour. Dans ces essais,

l’incidence d’un taux sérique anormal de bicarbonate très faible (valeur absolue < 17 mmol/litre

et diminution > 5 mmol/litre par rapport à la valeur avant traitement) a été de 3 % avec la dose de

400 mg/jour et de 0 % pour le placebo. Dans l’essai sur la monothérapie, l’incidence a été de 1 %

avec la dose de 50 mg/jour et de 7 % avec la dose de 400 mg/jour. Les taux sériques de

bicarbonate n’ont pas été évalués de façon systématique à des doses supérieures à 400 mg/jour.

Dans des essais contrôlés par placebo pour le traitement adjuvant du syndrome de Lennox-

Gastaut ou des crises partielles réfractaires chez les enfants (2 à 16 ans), l’incidence d’une

diminution persistante du taux sérique de bicarbonate en cours de traitement s’est élevée à 67 %

pour le topiramate (à une dose d’environ 6 mg/kg/jour) et à 10 % dans le cas du placebo. Dans

ces essais, l’incidence d’un taux sérique anormal très faible de bicarbonate (valeur absolue < 17

mmol/litre et diminution > 5 mmol/litre par rapport à la valeur avant traitement) a été de 11 %

pour le topiramate et de 0 % pour le placebo.

L’incidence d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate au cours d’essais

contrôlés par placebo chez les adultes pour la prophylaxie de la migraine s’est élevée à 44 %

avec une dose de 200 mg/jour, à 39 % avec une dose de 100 mg/jour, à 23 % avec une dose de

50 mg/jour et à 7 % avec le placebo. Dans ces essais, l’incidence d’un taux sérique anormal très

faible de bicarbonate (valeur absolue < 17 mmol/litre et diminution > 5 mmol/litre par rapport à

la valeur avant traitement) a été de 11 % avec une dose de 200 mg/jour, de 9 % avec une dose de

100 mg/jour, de 2 % avec une dose de 50 mg/jour et < 1 % avec le placebo.

Sandoz Topiramate

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Bien que l’utilisation du topiramate ne soit pas approuvée chez les patients de moins de deux ans

pour quelque indication que ce soit (voir INDICATIONS), un essai contrôlé mené auprès de

cette population a révélé que le topiramate produisait une acidose métabolique dont l’ampleur est

considérablement plus importante que celle observée lors d’essais contrôlés menés auprès

d’enfants plus âgés et d’adultes. La différence moyenne entre les traitements (topiramate à 25

mg/kg/jour et placebo) était de -5,9 mEq/litre pour le bicarbonate. L’incidence d’acidose

métabolique (définie par un taux sérique de bicarbonate < 20 mEq/litre) était de 0 % avec le

placebo, de 30 % avec la dose de 5 mg/kg/jour, de 50 % avec la dose de 15 mg/kg/jour et de 45

% avec la dose de 25 mg/kg/jour. L’incidence de changements anormaux marqués (c.-à-d.

diminution < 17 mEq/litre et > 5 mEq/litre par rapport à la valeur initiale > 20 mEq/litre) était de

0 % avec le placebo, de 4 % avec la dose de 5 mg/kg/jour, de 5 % avec la dose de 15 mg/kg/jour

et de 5 % avec la dose de 25 mg/kg/jour.

On a signalé des cas d’acidose métabolique modérément sévère chez des enfants aussi jeunes que

cinq mois, en particulier à des doses supérieures à 5 mg/kg/jour.

Dans le cadre de l’essai clinique contrôlé portant sur la monothérapie contre l’épilepsie,

l’incidence d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate survenant en cours de

traitement a été de 9 % avec la dose de 50 mg/jour et de 25 % avec la dose de 400 mg/jour chez

les enfants de 6 à 15 ans. Dans cet essai, l’incidence d’un taux sérique de bicarbonate

anormalement très faible (valeur absolue < 17 mEq/litre et diminution > 5 mEq/litre par rapport à

la valeur avant traitement) a été de 1 % avec la dose de 50 mg/jour et de 6 % avec la dose de 400

mg/jour.

Dans le cadre de l’essai clinique contrôlé portant sur la monothérapie contre l’épilepsie,

l’incidence d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate survenant en cours de

traitement a été de 14 % avec la dose de 50 mg/jour et de 25 % avec la dose de 400 mg/jour chez

les patients âgés de 16 ans et plus. Dans cet essai, l’incidence d’un taux sérique de bicarbonate

anormalement très faible (valeur absolue < 17 mEq/litre et diminution > 5 mEq/litre par rapport à

la valeur avant traitement) a été de 1 % avec la dose de 50 mg/jour et de 6 % avec la dose de 400

mg/jour chez les adultes.

Parmi les manifestations possibles de l’acidose métabolique aiguë ou chronique, on peut compter

l’hyperventilation, des symptômes non spécifiques tels que la fatigue et l’anorexie, ou encore des

séquelles plus graves comprenant l’arythmie cardiaque ou la stupeur. Une acidose métabolique

chronique non traitée pourrait augmenter le risque de néphrolithiase ou de néphrocalcinose, en

plus d’entraîner une ostéomalacie (qu’on appelle rachitisme chez les enfants) ou une ostéoporose

comportant un risque accru de fractures. Une acidose métabolique chronique chez les enfants

peut également ralentir la croissance, ce qui peut aboutir à une taille définitive réduite. L’effet du

topiramate sur la croissance et les séquelles osseuses n’a pas été étudié de façon systématique

dans le cadre d’essais contrôlés par placebo à long terme. Un traitement ouvert à long terme

administré à des nourrissons/tout-petits atteints d’épilepsie partielle réfractaire sur des durées

pouvant atteindre un an a montré des réductions des valeurs initiales des SCORES Z au chapitre

de la taille et du poids, ainsi que de la circonférence de la tête, par comparaison avec les données

normatives correspondantes d’après l’âge et le sexe, quoique ces patients atteints d’épilepsie

Sandoz Topiramate

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soient susceptibles de présenter un taux de croissance différent de celui des nourrissons normaux.

Les réductions des SCORES Z quant à la taille et au poids étaient en corrélation avec le degré

d’acidose observée. Un traitement par le topiramate qui cause une acidose métabolique durant la

grossesse peut produire des effets indésirables sur le fœtus et peut également entraîner une

acidose métabolique chez le nouveau-né en raison du transfert possible de topiramate au fœtus.

On recommande de mesurer le taux sérique de bicarbonate au départ et à intervalles réguliers

durant le traitement par le topiramate. Si une acidose métabolique apparaît et persiste, on devrait

envisager de réduire la dose ou d’arrêter de façon graduelle le traitement par le topiramate. Si on

décide de continuer à administrer le topiramate au patient malgré une acidose persistante, on

devrait envisager un traitement alcalin.

Baisse du taux de potassium sérique lors de la coadministration d’hydrochlorothiazide :

Lors d’une étude sur les interactions médicamenteuses, on a observé une baisse plus marquée du

taux de potassium sérique par rapport aux valeurs initiales dans le cas d’un traitement associant

l’hydrochlorothiazide au topiramate que dans le cas d’une monothérapie par l’un ou l’autre de

ces médicaments. À la fin de chaque période de traitement, 27 % (3/11) des sujets sous

topiramate seul et 25 % (3/12) des sujets sous hydrochlorothiazide seul avaient un taux de

potassium sérique < 3,6 mEq/litre, comparativement à 61 % (14/23) des sujets recevant les deux

traitements en association. L’un des sujets hypokaliémiques recevant les traitements en

concomitance avait aussi obtenu des résultats anormaux à l’ECG (variation non spécifique des

ondes ST-T), qui pourraient être attribuables à la baisse des taux de potassium plasmatiques. Il

faut faire preuve de prudence lors de la coadministration de Sandoz Topiramate et de

l’hydrochlorothiazide (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Supplémentation nutritionnelle : Un supplément alimentaire ou une augmentation de l’apport

alimentaire peuvent être considérés si le patient perd du poids pendant le traitement par ce

médicament.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Chez les insuffisants hépatiques, Sandoz Topiramate doit être

administré avec prudence étant donné que dans leur cas la clairance du topiramate se trouve

réduite par rapport aux sujets qui ont une fonction hépatique normale.

Neurologique

Effets sur le système nerveux central : Les événements indésirables associés le plus souvent

avec l’utilisation du topiramate relevaient du système nerveux central (SNC) et ont été observés

tant chez la population atteinte d’épilepsie que chez celle atteinte de migraine. Chez les adultes,

les manifestations les plus significatives de ce type s’inscrivent dans trois catégories principales :

ralentissement psychomoteur, difficulté à se concentrer, troubles de la parole ou du langage,

en particulier difficulté à trouver ses mots,

somnolence ou fatigue et

iii)

troubles de l’humeur, y compris irritabilité et dépression.

Dans le cadre des essais contrôlés sur le traitement adjuvant de l’épilepsie avec le topiramate, ces

Sandoz Topiramate

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événements étaient habituellement légers à modérés et survenaient ordinairement au début du

traitement. Bien que l’incidence du ralentissement psychomoteur ne semble pas être

proportionnelle à la dose, la fréquence des troubles du langage et de la difficulté à se concentrer

ou à maintenir son attention augmentait au fur et à mesure qu’on augmentait la posologie dans

les six études à double insu, ce qui suggère que ces manifestations seraient proportionnelles à la

dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite

de la surveillance après commercialisation).

Lors d’essais portant sur la prévention de la migraine, les événements liés au système nerveux

central et les événements psychiatriques ont également été rapportés plus fréquemment chez des

patients recevant le topiramate. Ces événements comprenaient : anorexie, étourdissements,

difficultés de mémoire, somnolence, troubles du langage et difficulté à se concentrer et à

maintenir son attention. La plupart de ces événements ont été d’intensité légère à modérée, et

certains ont entraîné l’abandon du traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Prophylaxie de la

migraine).

Parmi d’autres effets non spécifiques sur le SNC parfois observés avec le topiramate administré

comme traitement adjuvant de l’épilepsie, on peut citer des étourdissements ou pertes

d’équilibre, une confusion mentale et des troubles de la mémoire. Bien que la durée des essais

portant sur le traitement de l’épilepsie en monothérapie ait été nettement plus longue que la

durée des essais sur le traitement de l’épilepsie en adjuvant, ces événements indésirables ont été

rapportés à une incidence plus faible lors des essais en monothérapie.

Paresthésie : La paresthésie, un effet associé à l’utilisation d’autres inhibiteurs de l’anhydrase

carbonique, semble également être un effet fréquent du topiramate. La paresthésie était plus

fréquemment signalée lors des essais de prophylaxie de la migraine et de traitement de

l’épilepsie en monothérapie que lors des essais de traitement de l’épilepsie en adjuvant.

L’incidence plus élevée lors des essais sur le traitement de l’épilepsie en monothérapie pourrait

être liée aux concentrations plasmatiques plus fortes de topiramate obtenues dans les essais en

monothérapie. Dans la majorité des cas, la paresthésie n’entraînait pas l’arrêt du traitement.

Ophtalmologique

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé : On a signalé chez des patients recevant

le topiramate un syndrome consistant en une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à

angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution rapide de l’acuité visuelle et/ou une

douleur oculaire. Les constatations ophtalmologiques peuvent inclure : myopie, diminution de la

profondeur de la chambre antérieure, hyperémie oculaire (rougeur) et augmentation de la

pression intraoculaire. Une mydriase peut être ou ne pas être présente. Un épanchement

supraciliaire peut accompagner ce syndrome, causant un déplacement du cristallin et de l’iris

vers l’avant, avec un glaucome secondaire à angle fermé. Ces symptômes se présentent

généralement entre quelques jours et un mois après le commencement du traitement par le

topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle fermé (qui est rare chez les patients

âgés de moins de 40 ans), le glaucome secondaire à angle fermé associé au traitement par le

topiramate a été signalé chez des enfants de même que chez des adultes. Le traitement principal

pour corriger ces symptômes consiste à interrompre le traitement par le topiramate aussi

rapidement que possible, selon le jugement du médecin traitant. D’autres mesures, en plus de

Sandoz Topiramate

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l’interruption du traitement par le topiramate, peuvent s’avérer utiles (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance

après commercialisation).

Dans tous les cas aigus de vision trouble et/ou de douleur ou rougeur oculaire, on recommande

de consulter immédiatement un ophtalmologiste ou d’aller à un service d’urgence.

Toute pression intraoculaire élevée, quelle qu’en soit la cause, peut en l’absence de traitement,

avoir des conséquences graves, y compris la perte permanente de la vue.

La maculopathie, comprenant les anomalies du champ visuel, a été très rarement signalée dans

les rapports en postcommercialisation (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du

médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Anomalies du champ visuel

Des anomalies du champ visuel, qui ne dépendent pas d’une pression intraoculaire élevée, ont été

signalées chez des patients traités par le topiramate. Bien que la plupart des cas survenus dans le

cadre des essais cliniques se soient résolus, certains ont été irréversibles après l’arrêt du

traitement par le topiramate. Si des troubles visuels surviennent à tout moment pendant le

traitement par le topiramate, il faut envisager l’arrêt du traitement.

Psychiatrique

Idées et comportements suicidaires : Des idées et des comportements suicidaires ont été

signalés chez des patients traités par des agents épileptiques, dans plusieurs indications.

Tous les patients traités par des médicaments antiépileptiques, quelle que soit l’indication,

doivent faire l’objet d’une surveillance à la recherche d’idées ou de comportements suicidaires,

et un traitement approprié doit être envisagé le cas échéant. Il faut recommander aux patients (et

à leurs aidants) de demander des conseils médicaux en cas d’apparition d’idées ou de

comportements suicidaires.

Une méta-analyse de la FDA portant sur des essais randomisés et contrôlés par placebo, dans

lesquels des médicaments antiépileptiques étaient utilisés pour des indications variées, a mis en

évidence un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires chez les patients traités

avec ces médicaments. Le mécanisme de ce risque est inconnu.

Un total de 43 892 patients ont été traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo inclus

dans la méta-analyse. Environ 75 % de ces patients étaient traités pour des indications autres que

l’épilepsie et, pour la majorité de ces indications autres que l’épilepsie, le traitement

(antiépileptique ou placebo) était administré en monothérapie. Les patients présentant une

épilepsie représentaient approximativement 25 % du nombre total de patients traités dans ces

essais cliniques contrôlés par placebo et, pour la majorité des patients épileptiques, le traitement

(antiépileptique ou placebo) était administré en complément d’autres agents antiépileptiques (c.-

à-d. que dans les deux bras thérapeutiques les patients étaient traités avec un ou plusieurs

antiépileptiques). Ainsi, la petite augmentation de risque d’idées et de comportements suicidaires

rapportée par la méta-analyse (0,43 % pour les patients sous antiépileptiques par rapport à 0,24

Sandoz Topiramate

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% pour les patients sous placebo) repose en grande partie sur des patients qui ont reçu le

traitement en monothérapie (antiépileptique ou placebo) pour des indications autres que

l’épilepsie. Le schéma de l’étude ne permet pas d’estimer le risque d’idées et de comportements

suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent des médicaments antiépileptiques, à la fois

parce que cette population est minoritaire dans l’étude et que l’adjonction de traitements

médicamenteux antiépileptiques supplémentaires dans les deux bras fausse la comparaison

médicament-placebo.

Fœtotoxicité

Le topiramate peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les données

provenant des registres des grossesses indiquent que les nouveau-nés exposés au topiramate in

utero présentent un risque accru de bec de lièvre ou de fente palatine (fissures labiopalatines) et

d’autres malformations congénitales (p. ex., l’hypospadias et des anomalies touchant différents

appareils et systèmes de l’organisme, y compris les membres et le cœur). De tels cas ont été

signalés avec le topiramate utilisé en monothérapie ou dans le cadre d’une polythérapie (voir

Populations particulières, Épilepsie, Femmes enceintes et Données des registres de grossesses).

De plus, les données provenant de ces registres et d’autres études indiquent que l’utilisation de

médicaments antiépileptiques en traitement d’association pourrait entraîner un risque accru

d’effet tératogène par comparaison à une monothérapie.

Les données des registres sur le topiramate en monothérapie ont indiqué une prévalence plus

élevée de faible poids à la naissance (< 2500 g), comparativement à un groupe de référence ne

prenant aucun médicament antiépileptique. Un registre des grossesses a rapporté une

augmentation de la fréquence de nourrissons de petits poids pour leur âge gestationnel (PAG :

défini comme un poids à la naissance en dessous du 10e percentile corrigé pour leur âge

gestationnel, stratifié par sexe)

parmi ceux exposés au topiramate en monothérapie in utero. Ces

données indiquent que la survenue globale d’un PAG chez les nouveau-nés exposés au topiramate in

utero était de 18 % par comparaison à 7 % dans le groupe de référence. Les conséquences à long

terme d’un PAG n’ont pas pu être déterminées.

Aucun lien de causalité n’a été établi

pour un petit

poids à la naissance et un PAG

Les bienfaits et les risques de Sandoz Topiramate sont à prendre en considération lorsqu’on

administre ce médicament à des femmes en mesure de procréer (voir Renseignements à donner

aux patients, Fœtotoxicité et Populations particulières, Épilepsie, Femmes en mesure de

procréer). Sandoz Topiramate ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits

escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé

durant la grossesse ou si une patiente devient enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle

doit être informée du danger possible pour le fœtus (voir Populations particulières, Épilepsie).

Lorsque des femelles gravides de plusieurs espèces d’animaux ont reçu le topiramate à des doses

cliniquement pertinentes, des malformations structurelles, y compris des anomalies

craniofaciales et un poids fœtal réduit, sont survenues chez leur progéniture.

Rénal

Calculs rénaux : Un total de 32 patients (1,9 %) sur 1 715 exposés au topiramate pendant son

développement comme traitement adjuvant de l’épilepsie ont signalé la survenue de calculs

Sandoz Topiramate

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rénaux, ce qui représente une incidence environ 10 fois plus élevée que ce qu’on peut prévoir

dans une population similaire non traitée (rapport h/f : 27 hommes sur 1 092; 5 femmes sur 623).

Dans les études à double insu portant sur le traitement de l’épilepsie en monothérapie, un total de

huit patients adultes sur 886 (0,9 %) ont signalé l’apparition de calculs rénaux. Dans la

population générale, les facteurs de risque pour la formation de calculs rénaux incluent le sexe

(masculin), l’âge (entre 20 et 50 ans), la formation antérieure de calculs, des antécédents

familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie. L’analyse par régression logistique des

données des études cliniques n’a pas permis aux investigateurs d’établir de rapport entre la

formation de calculs rénaux et la posologie moyenne du topiramate, la durée du traitement par le

topiramate ou l’âge. Parmi les facteurs de risque évalués, seul le sexe masculin a présenté un lien

avec la formation de calculs rénaux. Chez les enfants, on n’a observé aucune formation de

calculs rénaux.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, comme l’acétazolamide, favorisent la formation de

calculs rénaux en réduisant l’excrétion du citrate urinaire et en augmentant le pH urinaire.

L’utilisation concomitante de Sandoz Topiramate, un faible inhibiteur de l’anhydrase

carbonique, pourrait créer, en présence d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, un milieu

physiologique qui augmente le risque de formation de calculs rénaux; elle doit donc être évitée

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Les patients, spécialement ceux qui sont prédisposés à la néphrolithiase, peuvent présenter un

risque plus élevé de former des calculs rénaux et de montrer des signes et symptômes associés

tels que colique néphrétique, douleur rénale ou douleur au flanc. Un apport hydrique plus

important permet d’augmenter le débit urinaire et de réduire ainsi la concentration de substances

intervenant dans la formation de calculs. On recommande donc une hydratation suffisante pour

réduire ce risque. Aucun des facteurs de risque de néphrolithiase ne permet de prévoir de façon

certaine la formation de calculs pendant le traitement avec le topiramate.

Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance rénale : La principale voie d’élimination du

topiramate inchangé et de ses métabolites est le rein. L’élimination rénale dépend de la fonction

rénale et est indépendante de l’âge. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de

la créatinine < 70 ml/min/1,73 m

) ou de maladie rénale au stade terminal et sous hémodialyse,

on doit parfois attendre 10 à 15 jours avant d’observer des concentrations plasmatiques à l’état

d’équilibre, par comparaison avec quatre à huit jours chez les patients à fonction rénale normale.

Comme pour tous les patients, le schéma d’ajustement posologique doit être guidé par les

résultats cliniques obtenus (c’est-à-dire la maîtrise des crises et la limitation des effets

secondaires), en tenant compte du fait que le délai avant d’atteindre l’état d’équilibre

plasmatique pour chaque dose peut être plus long chez les insuffisants rénaux (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Renseignements à donner aux patients

Le médecin doit donner les consignes suivantes aux patients recevant Sandoz Topiramate :

Troubles oculaires : On doit aviser les patients traités par Sandoz Topiramate d’obtenir

immédiatement des soins médicaux en cas de vision trouble ou d’autres problèmes visuels

ou s’ils ressentent de la douleur périorbitaire.

Sandoz Topiramate

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Oligohidrose et hyperthermie : Les patients traités par Sandoz Topiramate, et les enfants

en particulier, doivent être surveillés de près pour déceler tout signe de diminution de la

transpiration et d’augmentation de la température corporelle, surtout par temps chaud. Les

patients doivent être avisés de communiquer immédiatement avec leur professionnel de la

santé si de tels symptômes se manifestent.

Acidose métabolique : Il faudrait mettre en garde les patients au sujet du risque

potentiellement important d’acidose métabolique pouvant être asymptomatique et pouvant,

en l’absence de traitement, être associée à des effets indésirables sur les reins (p. ex. calculs

rénaux, néphrocalcinose), sur les os (p. ex. ostéoporose, ostéomalacie ou rachitisme chez les

enfants) et sur la croissance (p. ex. retard de croissance) chez les enfants ou le fœtus.

On devrait informer les patients du fait que, dans bien des cas, l’acidose métabolique est

asymptomatique, mais que certains patients peuvent présenter des symptômes comme une

accélération de la fréquence respiratoire, un manque d’énergie persistant, une perte

d’appétit, des troubles cardiaques, une confusion mentale ou une conscience diminuée. Les

patients doivent être avisés de communiquer immédiatement avec leur professionnel de la

santé si de tels symptômes se manifestent.

Idées et comportements suicidaires : On devrait aviser les patients, leurs aidants et leurs

familles au sujet du fait que les médicaments antiépileptiques, y compris Sandoz

Topiramate, pourraient accroître le risque d’idées et de comportements suicidaires; il

faudrait également les informer de la nécessité d’être vigilants en cas d’apparition ou

d’aggravation de signes et symptômes de dépression, de tout changement inhabituel de

l’humeur ou du comportement ou d’apparition d’idées suicidaires ou encore de pensées ou

de comportements autodestructeurs. Les comportements préoccupants devraient être

signalés immédiatement aux professionnels de la santé.

Perturbation des fonctions cognitives et motrices : On mettra les patients en garde contre

le risque de somnolence, d’étourdissements, de confusion mentale, de difficulté à se

concentrer ou de troubles de la vision. On leur conseillera de ne pas conduire un véhicule ni

d’utiliser des machines tant qu’ils n’auront pas acquis suffisamment d’expérience avec

Sandoz Topiramate pour évaluer si le médicament nuit à leur capacité mentale ou motrice,

ou à leur vision.

Même en prenant Sandoz Topiramate ou d’autres anticonvulsivants, certains patients atteints

d’épilepsie continueront à subir des crises convulsives imprévisibles. Par conséquent, il

faudrait aviser tous les patients prenant Sandoz Topiramate pour traiter l’épilepsie de faire

preuve d’une prudence appropriée lorsqu’ils entreprennent toute activité durant laquelle la

perte de conscience pourrait entraîner un danger grave pour eux-mêmes ou ceux qui les

entourent (y compris nager, conduire une automobile, grimper en hauteur, etc.). Certains

patients atteints d’épilepsie réfractaire devront éviter complètement de telles activités. Les

médecins devraient discuter du degré de précaution nécessaire avec leurs patients atteints

d’épilepsie avant que ceux-ci n’entreprennent de telles activités.

Sandoz Topiramate

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Hyperammoniémie et encéphalopathie : Il faudrait aviser les patients de la survenue

possible d’une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Bien que

l’hyperammoniémie puisse être asymptomatique, les symptômes cliniques de

l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations aiguës du

niveau de conscience et/ou de la fonction cognitive s’accompagnant de léthargie ou de

vomissements. L’hyperammoniémie et l’encéphalopathie peuvent survenir avec un

traitement par Sandoz Topiramate seul ou en association avec de l’acide valproïque.

Il faudrait aviser les patients de communiquer avec leur médecin en cas d’apparition

inexpliquée de léthargie, de vomissements ou de changements de l’état mental.

Calculs rénaux : On doit aviser les patients, en particulier ceux qui présentent des facteurs

prédisposants, de maintenir un apport suffisant de liquides pour limiter le risque de

formation de calculs rénaux.

Fœtotoxicité : Informez les femmes enceintes et en mesure de procréer que l’utilisation de

Sandoz Topiramate durant la grossesse peut causer des dangers pour le fœtus, y compris un

risque accru de bec de lièvre ou de fente palatine (fissures labiopalatines), lesquels se

produisent tôt durant la grossesse, avant même que nombre de femmes ne sachent qu’elles

sont enceintes. Il pourrait également y avoir un risque d’acidose métabolique chronique pour

le fœtus, attribuable à l’utilisation de Sandoz Topiramate durant la grossesse. S’il y a lieu,

les prescripteurs devraient informer les femmes enceintes ou en mesure de procréer au sujet

d’autres options thérapeutiques.

Les prescripteurs devraient conseiller aux femmes en mesure de procréer qui ne prévoient

pas devenir enceintes d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant qu’elles

prennent Sandoz Topiramate, en gardant à l’esprit qu’il existe un risque de réduction de

l’efficacité contraceptive d’un contraceptif contenant un œstrogène, pris conjointement avec

Sandoz Topiramate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions

médicament-médicament, Contraceptifs oraux).

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (NAAED)

Pregnancy Registry si elles deviennent enceintes. Ce registre de grossesses collecte des

renseignements sur l’innocuité des antiépileptiques pendant la grossesse. Pour s’inscrire, les

patientes peuvent composer le numéro de téléphone sans frais 1 888 233-2334. Elles peuvent

également trouver des renseignements sur ce registre sur le site Web suivant :

http://www.massgeneral.org/aed/.

Prophylaxie de la migraine

Traitement prophylactique de la migraine : La prise du topiramate pour prévenir les crises

migraineuses ne l’emporte pas sur le risque de malformations du fœtus. Par conséquent, le

topiramate est contre-indiqué en cas de grossesse et chez les femmes en mesure de procréer

qui n’utilisent pas une méthode efficace de contraception (voir CONTRE-INDICATIONS et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Épilepsie, Femmes

enceintes et Prophylaxie de la migraine ainsi que POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Considérations posologiques).

Sandoz Topiramate

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Populations particulières

Épilepsie

Femmes enceintes : Sandoz Topiramate peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une

femme enceinte. Les données provenant des registres de grossesses indiquent que les

nouveau-nés exposés au topiramate in utero présentent un risque accru de bec de lièvre

et/ou de fente palatine (fissures labiopalatines). Lorsque des femelles de plusieurs espèces

d’animaux ont reçu du topiramate à des doses cliniquement pertinentes, des malformations

structurelles, y compris des anomalies craniofaciales et un poids réduit des fœtus, sont

survenues chez leur progéniture. Sandoz Topiramate ne doit être utilisé pendant la

grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Si ce médicament est utilisé durant la grossesse ou si une patiente devient enceinte pendant

qu’elle prend ce médicament, elle doit être informée du danger possible pour le fœtus (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fœtotoxicité).

Le traitement par Sandoz Topiramate peut entraîner une acidose métabolique. L’effet d’une

acidose métabolique induite par le topiramate n’a pas fait l’objet d’études dans les cas de

grossesse; toutefois, l’acidose métabolique durant une grossesse (attribuable à d’autres causes)

peut provoquer une réduction de la croissance du fœtus, diminuer son oxygénation et entraîner sa

mort, et peut nuire à sa capacité à tolérer le travail lors de l’accouchement. Les patientes

enceintes devraient faire l’objet d’une surveillance pour déceler la présence d’acidose

métabolique et recevoir un traitement comme si elles n’étaient pas enceintes. Les nouveau-nés de

mères traitées par le topiramate devraient faire l’objet d’une surveillance pour déceler la

présence d’acidose métabolique en raison du transfert de topiramate au fœtus ainsi que la

survenue possible d’une acidose métabolique passagère après la naissance (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique).

Femmes en mesure de procréer : Les données provenant des registres de grossesses indiquent

que les nouveau-nés exposés au topiramate in utero présentent un risque accru de bec de lièvre

et/ou de fente palatine (fissures labiopalatines) (voir ci-dessous Données des registres de

grossesses). Les bienfaits et les risques de Sandoz Topiramate sont à prendre en considération

lorsqu’on administre ce médicament à des femmes en mesure de procréer. En raison du risque de

fissures labiopalatines pour le fœtus, lesquelles se produisent au cours du premier trimestre de la

grossesse, avant que nombre de femmes ne sachent qu’elles sont enceintes, toute femme en

mesure de procréer doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus attribuables à

l’exposition à Sandoz Topiramate. Si elles décident d’utiliser Sandoz Topiramate, les femmes

qui ne prévoient pas devenir enceintes devraient utiliser une méthode de contraception efficace

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicament-médicament,

Contraceptifs oraux). Il faudrait informer les femmes qui prévoient devenir enceintes des risques

et des bienfaits relatifs de l’utilisation de Sandoz Topiramate durant la grossesse, et envisager de

prescrire d’autres options thérapeutiques à ces patientes (voir Renseignements à donner aux

patients, Fœtotoxicité).

Afin de recueillir des renseignements sur les effets de l’exposition au topiramate in utero, il est

conseillé aux médecins de recommander à leurs patientes enceintes prenant le topiramate de

s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. Cela peut se

Sandoz Topiramate

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faire en composant le numéro de téléphone sans frais 1 888 233-2334 et doit être fait par les

patientes elles-mêmes. Elles peuvent aussi trouver des renseignements concernant ce registre sur

le site Web suivant : http://www.massgeneral.org/aed/.

Travail et accouchement : Bien que l’effet du topiramate sur le travail et l’accouchement n’ait

pas été établi chez l’être humain, la survenue d’une acidose métabolique induite par le

topiramate chez la mère ou le fœtus pourrait nuire à la capacité du fœtus à tolérer le travail (voir

Populations particulières, Épilepsie).

Données des registres de grossesses : Des données provenant du registre des grossesses du

NAAED indiquent un risque accru de fissures labiopalatines chez les nouveau-nés exposés au

topiramate en monothérapie durant le premier trimestre de la grossesse. La prévalence des

fissures labiopalatines était de 1,2 % par rapport à une prévalence de 0,39 à 0,46 % chez les

nourrissons exposés à d’autres médicaments antiépileptiques; la prévalence était de 0,12 % chez

les nouveau-nés de mères non épileptiques ou n’ayant reçu aucun autre médicament

antiépileptique. À des fins de comparaison, les Centers for Disease Control and Prevention

(CDC) ont passé en revue les données disponibles sur les fissures labiopalatines aux États-Unis

et ont observé un taux de référence comparable de 0,17 %. Selon le registre de grossesses du

NAAED, le risque relatif de fissure labiopalatine dans les cas de grossesses exposées au

topiramate était de 9,6 (intervalle de confiance à 95 % = 3,6 à 25,7) par rapport au risque d’une

population de référence de femmes non traitées. Le Epilepsy and Pregnancy Register du

Royaume-Uni a signalé une prévalence accrue comparable de fissures labiopalatines de 3,2 %

chez les nourrissons exposés au topiramate en monothérapie. Le taux de fissures labiopalatines

observé était 16 fois plus élevé que le taux de référence au Royaume-Uni, qui est d’environ 0,2

%.

Prophylaxie de la migraine

Traitement prophylactique de la migraine : La survenue des crises convulsives au cours de la

grossesse représente un risque significatif pour la mère et l’enfant. La prescription de Sandoz

Topiramate pour prévenir les crises convulsives l’emporte donc sur le risque de malformation du

fœtus. Cependant, le fait de prendre Sandoz Topiramate pour prévenir les crises migraineuses ne

l’emporte pas sur ce risque. Par conséquent, Sandoz Topiramate est contre-indiqué dans le

traitement prophylactique de la migraine en cas de grossesse et chez les femmes en mesure de

procréer qui n’utilisent pas une méthode efficace de contraception (voir CONTRE-

INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Femmes qui allaitent : Le topiramate est excrété dans le lait des rates en lactation. L’excrétion

de topiramate dans le lait maternel humain n’a pas été évaluée dans des études contrôlées.

Toutefois, certaines observations chez les patientes suggèrent que Sandoz Topiramate est excrété

de façon importante dans le lait maternel humain. En conséquence, une décision doit être prise

pour, soit arrêter l’allaitement, soit arrêter Sandoz Topiramate en prenant en compte l’importance

du médicament chez la mère. La prudence est de mise lorsqu’il s’agit d’administrer le topiramate

aux femmes qui allaitent.

Pédiatrie (< 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité chez des patients de moins de deux ans n’ont pas

été établies dans le cadre d’un traitement adjuvant contre les crises convulsives à début focal, les

Sandoz Topiramate

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crises tonico-cloniques généralisées ou les crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Dans le cadre d’un seul essai expérimental randomisé, mené à double insu et contrôlé par

placebo, on a évalué l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité des préparations orales liquides et à

saupoudrer de topiramate en tant que traitement adjuvant administré en concomitance avec un

médicament antiépileptique à des nourrissons âgés de 1 à 24 mois présentant des crises

convulsives à début focal réfractaires. Après 20 jours de traitement à double insu, on n’a pas

montré l’efficacité du topiramate (à des doses fixes de 5, 15 et 25 mg/kg/jour) par rapport au

placebo au chapitre de la maîtrise des crises convulsives.

Les résultats provenant de cet essai contrôlé sur l’épilepsie et d’une étude de prolongation

ouverte à long terme menée auprès de patients de moins de deux ans ont indiqué que certains

effets indésirables ou toxiques survenus chez ces patients n’avaient pas été observés auparavant

chez des enfants plus âgés ou des adultes recevant ce traitement pour diverses indications. Ces

événements comprenaient le retard de croissance, certaines anomalies des résultats cliniques de

laboratoire et d’autres effets indésirables ou toxiques dont la survenue était plus fréquente ou

plus grave.

Infection

Ces très jeunes enfants (< 2 ans) semblaient présenter un risque accru d’infections (toutes doses

de topiramate confondues : 12 % p/r au placebo : 0 %) et de troubles respiratoires (toutes doses

de topiramate confondues : 40 % p/r au placebo : 16 %). Les effets indésirables suivants ont été

observés chez au moins 3 % des patients recevant le topiramate et sont survenus à une fréquence

de 3 à 7 % plus élevée que chez les patients recevant un placebo : infection virale, bronchite,

pharyngite, rhinite, otite moyenne, infection des voies respiratoires supérieures, toux et

bronchospasme. On a observé un profil généralement semblable chez les enfants plus âgés.

Créatinine et AUS

Le topiramate a augmenté l’incidence de patients présentant un taux accru de créatinine (toutes

doses de topiramate confondues : 5 % p/r au placebo : 0 %), d’AUS (toutes doses de topiramate

confondues : 3 % p/r au placebo : 0 %), de protéines (toutes doses de topiramate confondues : 34

% p/r au placebo : 6 %) et une augmentation de l’incidence de taux réduits de potassium (toutes

doses de topiramate confondues : 7 % p/r au placebo : 0 %). Cette fréquence accrue de valeurs

anormales n’était pas liée à la dose. La portée clinique de ces observations est incertaine.

Autres événements

Le traitement par le topiramate a également provoqué une augmentation liée à la dose du

pourcentage de patients subissant une modification du nombre total d’éosinophiles passant de

normal au départ à élevé/accru (supérieur à l’intervalle de référence normale) à la fin du

traitement (placebo : 6 %; 5 mg/kg/jour : 10 %; 15 mg/kg/jour : 9 %; 25 mg/kg/jour : 14 %;

toutes doses de topiramate confondues : 11 %).

Il y a eu une augmentation moyenne de la phosphatase alcaline liée à la dose. La portée clinique

de ces observations est incertaine.

Le topiramate a entraîné une incidence accrue liée à la dose d’hyperammoniémie en cours de

traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperammoniémie et

Sandoz Topiramate

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encéphalopathie).

Le traitement par le topiramate pendant des durées pouvant atteindre un an a été associé à des

réductions des SCORES Z pour ce qui est de la taille et du poids, ainsi que de la circonférence de

la tête (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Acidose

métabolique et EFFETS INDÉSIRABLES).

Essai ouvert sur l’épilepsie

Dans le cadre d’un essai ouvert portant sur le traitement adjuvant de l’épilepsie, on a enregistré

une augmentation des perturbations du comportement adaptatif lors de tests sur le comportement

au fil du temps chez des enfants de moins de deux ans. Cela semblait indiquer que cet effet était

lié à la dose. Cependant, en raison de l’absence d’un groupe témoin approprié, on ne sait pas si

cette détérioration de la fonction était liée au traitement ou si elle reflétait la maladie sous-jacente

des patients. Par exemple, les patients ayant reçu des doses plus élevées pourraient présenter une

pathologie sous-jacente plus grave.

Dans le cadre de cette étude ouverte non contrôlée, la mortalité était de 37 décès/1000

annéespatients. Il est impossible de savoir si le taux de mortalité est lié au traitement par le

topiramate, car on ne connaît pas le taux de mortalité de référence pour une population

pédiatrique de deux ans ou moins qui est atteinte d’une épilepsie partielle similaire et

sérieusement réfractaire.

L’innocuité et l’efficacité du topiramate en monothérapie contre les crises d’épilepsie partielles

ou de tout autre type d’épilepsie chez les patients de moins de deux ans n’ont pas été établies.

Prophylaxie de la migraine

Bien que ce médicament ne soit pas indiqué pour la prophylaxie de la migraine chez les patients

de moins de 18 ans (voir INDICATIONS), dans le cadre d’un essai mené à double insu et

contrôlé par placebo portant sur la prophylaxie de la migraine chez des patients de 12 à 16 ans, le

traitement par le topiramate a produit une modification du taux sérique de créatinine passant de

normal au départ à accru après quatre mois. L’incidence de ces modifications anormales était de

4 % avec le placebo, de 4 % avec la dose de 50 mg et de 18 % avec la dose de 100 mg.

Perte de poids chez les enfants (> 2 ans)

L’administration du topiramate est associée à des pertes de poids qui se manifestent chez certains

enfants, en général vers le début du traitement. Parmi les enfants traités dans le cadre d’essais

cliniques pendant au moins un an et ayant subi des pertes pondérales, 96 % ont commencé à

reprendre du poids au cours de la période d’essai. Chez les sujets âgés de deux à quatre ans,

l’écart moyen de poids à 12 mois par rapport au début de l’essai (n = 25) a été de +0,7 kg

(fourchette allant de -1,1 à 3,2); à 24 mois (n = 14), l’écart moyen a été de +2,2 kg (fourchette de

-1,1 à 6,1). Chez les enfants âgés de cinq à dix ans, l’écart moyen de poids à 12 mois par rapport

au début de l’essai (n = 88) a été de +0,7 kg (fourchette de –6,7 à 11,8); à 24 mois (n = 67),

l’écart moyen a été de +3,3 kg (fourchette de -8,6 à 20,0). Des pertes de poids, le plus souvent

associées à l’anorexie ou à des changements d’appétit, ont été signalées comme événements

indésirables chez 9 % des enfants traités avec le topiramate. Les effets à long terme d’une

diminution du gain pondéral chez les enfants ne sont pas connus.

Sandoz Topiramate

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Gériatrie (> 65 ans) : Il y a peu d’informations concernant l’emploi de Sandoz Topiramate chez

les patients âgés de 65 ans ou plus, mais on doit envisager la possibilité d’anomalies de la

fonction rénale liées à l’âge (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et états pathologiques particuliers).

Surveillance et essais de laboratoire

Dans le cadre d’essais cliniques, il a été observé que le taux sérique de bicarbonate diminuait de

4 mmol/litre en moyenne et que le taux sérique de chlorure augmentait de 4 mmol/litre en

moyenne chez des sujets recevant du topiramate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme).

Hypokaliémie observée lors d’un traitement en association avec l’hydrochlorothiazide :

Lors d’une étude d’interactions médicamenteuses comprenant l’hydrochlorothiazide, un

diurétique, la proportion de patients présentant un taux de potassium sérique inférieur à 3,6

mEq/litre était plus élevée à la fin du traitement d’association qu’à la fin du traitement par l’un

ou l’autre des médicaments en monothérapie : 27 % (3/11) des sujets sous topiramate seul et 25

% (3/12) des sujets sous hydrochlorothiazide seul, comparativement à 61 % (14/22) des sujets

recevant les deux traitements en association (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme, Baisse du taux de potassium sérique lors de la coadministration

d’hydrochlorothiazide et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Hydrochlorothiazide).

EFFETS INDÉSIRABLES

La plupart des événements indésirables les plus fréquents survenus au cours d’essais cliniques

ont été de sévérité légère à modérée et ont été liés à la dose. Les événements indésirables liés à la

dose ont généralement commencé à se manifester pendant la phase d’ajustement et ont continué

jusqu’à la phase d’entretien, mais dans de rares cas, ils ont commencé au cours de la phase

d’entretien. Des ajustements posologiques rapides et des doses initiales plus fortes étaient

associées à une incidence plus élevée d’événements indésirables entraînant l’abandon du

traitement.

Épilepsie

Aperçu des effets indésirables du médicament administré en monothérapie

Adultes : Quand le topiramate a été administré à raison de 100 à 400 mg/jour lors d’essais

contrôlés, les événements indésirables observés le plus fréquemment chez les patients adultes

atteints d’une épilepsie de diagnostic récent ont été : paresthésie, fatigue, maux de tête,

somnolence, étourdissements, infections des voies respiratoires supérieures, anorexie, perte de

poids, dépression et nausées (voir le tableau 1).

Environ 19 % des 886 adultes qui ont pris du topiramate en monothérapie dans le cadre d’essais

cliniques contrôlés portant sur des patients atteints d’une épilepsie de diagnostic récent ont

interrompu le traitement en raison d’événements indésirables. Parmi les événements indésirables

ayant entraîné l’interruption du traitement, on compte : paresthésie (2,6 %), somnolence (2,5 %),

fatigue (2,3 %), nausées (2,0 %) et ralentissement psychomoteur (1,6 %).

Sandoz Topiramate

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Pédiatrie : Quand le topiramate a été administré à raison de 100 à 400 mg/jour lors d’essais

contrôlés, les événements indésirables observés le plus fréquemment chez les enfants atteints

d’une épilepsie de diagnostic récent, ont été : infection des voies respiratoires supérieures, maux

de tête, anorexie, difficulté à se concentrer et trouble de l’attention, perte de poids, somnolence,

paresthésie, fièvre et fatigue (voir le tableau 2).

Environ 10 % des 245 enfants qui ont pris du topiramate en monothérapie dans le cadre d’essais

cliniques contrôlés portant sur des patients atteints d’une épilepsie de diagnostic récent ont

interrompu le traitement en raison d’événements indésirables. Parmi les événements indésirables

ayant entraîné l’interruption du traitement, on compte la difficulté à se concentrer et les troubles

de l’attention (2,0 %). Aucun enfant n’a interrompu le traitement en raison de ralentissement

psychomoteur.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un

médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables

liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Sandoz Topiramate

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Tableau 1 : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la

monothérapie chez les adultes

a

(événements survenus chez ≥ 2 % des patients traités dans tous les groupes

recevant du topiramate)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du

topiramate (mg/jour)

50 à 100

200 à 400

500

(n = 444)

(n = 329)

(n = 113)

Organisme entier – troubles d’ordre général

Fatigue

Blessure

Asthénie

Douleurs lombaires

Douleur

Douleurs thoraciques

Fièvre

Syncope

Douleurs dans les jambes

Œdème périphérique

< 1

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Paresthésie

Céphalées

Étourdissements

Hypoesthésie

Troubles du langage

Ataxie

Trouble de la parole/problèmes d’élocution associés

Vertige

Tremblements

Hypertonie

Contractions musculaires involontaires

Troubles sensoriels

Migraine

Anomalies de la coordination

Aggravation de crises convulsives

Convulsions grand mal

< 1

Démarche anormale

< 1

< 1

Dyskinésie

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Diarrhée

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Vomissements

Constipation

Sécheresse de la bouche

Gastro-entérite

Gastrite

Douleurs dentaires

Trouble gastro-intestinal non précisé

< 1

< 1

Hémorroïdes

< 1

< 1

Stomatite ulcérative

< 1

Troubles auditifs et vestibulaires

Acouphènes

Troubles du rythme et de la fréquence cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus d’un

événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Sandoz Topiramate

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Tableau 1 (suite) : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la

monothérapie chez les adultes

a

(événements survenus chez ≥ 2 % des patients traités dans tous les groupes

recevant du topiramate)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du

topiramate (mg/jour)

50 à 100

200 à 400

500

(n = 444)

(n = 329)

(n = 113)

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Myalgie

Faiblesse musculaire

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation

Épistaxis

Hématome

Troubles psychiatriques

Somnolence

Anorexie

Insomnie

Trouble de la mémoire non précisé

Dépression

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Nervosité

Troubles de l’humeur

Anxiété

Confusion

Ralentissement psychomoteur

Trouble cognitif non précisé

Agitation

Labilité émotionnelle

Réaction d’agressivité

Diminution de la libido

Aggravation de la dépression

< 1

Impuissance

Troubles du système reproducteur féminin

Troubles menstruels

Dysménorrhée

Saignements intermenstruels

Ménorragie

Grossesse non prévue

Mastite

Troubles du système reproducteur masculin

Éjaculation précoce

Troubles du mécanisme de résistance

Infection Virale

Otite moyenne

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Pharyngite

Sinusite

Rhinite

Bronchite

Toux

Dyspnée

Pneumonie

< 1

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus

d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Sandoz Topiramate

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Tableau 1 (suite) : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la monothérapie chez

les adultes

a

(événements survenus chez ≥ 2 % des patients traités dans tous les groupes recevant du topiramate)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du

topiramate (mg/jour))

50 à 100

200 à 400

500

(n = 444)

(n = 329)

(n = 113)

Troubles de la peau et des annexes

Éruption

Alopécie

Acné

Prurit

Augmentation de la transpiration

< 1

Éruption maculopapulaire

Autres troubles sensoriels

Altération du goût

Troubles des voies urinaires

Infection urinaire

Fréquence mictionnelle

Dysurie

< 1

Cystite

< 1

Calculs rénaux

< 1

Troubles de la vision

Anomalies de la vue

Diplopie

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé

plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Tableau 2 : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la monothérapie chez les

enfants âgés de 6 à 16 ans

a

(événements survenus chez ≥ 2 % des patients traités dans tous les groupes recevant du

topiramate)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du

topiramate (mg/jour)

50 à 100

200 à 400

500

b

(n = 125)

(n = 106)

(n = 14)

Organisme entier – troubles d’ordre général

Fatigue

Fièvre

Blessure

Asthénie

Douleurs lombaires

Réaction allergique

Allergie

Symptômes pseudo-grippaux

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Céphalées

Étourdissements

Paresthésie

Troubles du langage

Convulsions grand mal

Hypertonie

Hyperkinésie

Migraine

Contractions musculaires involontaires

Tremblements

Vertige

Crampes dans les jambes

Démarche anormale

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus

d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Étant donné le nombre restreint de patients (n = 14) dans le groupe topiramate à 500 mg, une incidence de 7 % représente un patient.

Sandoz Topiramate

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Tableau 2 (suite) : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la monothérapie chez

les enfants âgés de 6 à 16 ans

a

(événements survenus chez ≥ 2 % des patients traités dans tous les groupes recevant du

topiramate)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du

topiramate (mg/jour)

50 à 100

200 à 400

500

b

(n = 125)

(n = 106)

(n = 14)

Troubles du collagène

Réponse auto-anticorps

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Vomissements

Douleurs abdominales

Nausées

Gastro-entérite

Constipation

Trouble gastro-intestinal non précisé

Dyspepsie

Douleurs dentaires

Troubles auditifs et vestibulaires

Otalgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Acidose

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation

Épistaxis

Troubles psychiatriques

Anorexie

Somnolence

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Insomnie

Nervosité

Trouble de l’humeur

Trouble de la mémoire non précisé

Trouble cognitif non précisé

Ralentissement psychomoteur

Réaction d’agressivité

Dépression

Trouble du sommeil

Trouble de la personnalité (comportement)

Anxiété

Confusion

Labilité émotionnelle

Troubles des globules rouges

Anémie

Troubles du système reproducteur féminin

Vaginite

Dysménorrhée

Saignements intermenstruels

Troubles du système reproducteur masculin

Trouble testiculaire

Troubles du mécanisme de résistance

Infection virale

Infection

Otite moyenn

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus

d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Étant donné le nombre restreint de patients (n = 14) dans le groupe topiramate à 500 mg, une incidence de 7 % représente un patient.

Sandoz Topiramate

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Tableau 2 (suite) : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la monothérapie chez

les enfants âgés de 6 à 16 ans

a

(événements survenus chez ≥ 2 % des patients traités dans tous les groupes recevant du

topiramate)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du

topiramate (mg/jour)

50 à 100

200 à 400

500

b

(n = 125)

(n = 106)

(n = 14)

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Pharyngite

Rhinite

Sinusite

Bronchite

Asthme

Toux

Troubles de la peau et des annexes

Éruption

Dermatite

Alopécie

Acné

Troubles des ongles

Prurit

Éruption érythémateuse

Troubles du système urinaire

Incontinence urinaire

Calculs rénaux

Fréquence mictionnelle

Infection urinaire

Troubles vasculaires

Bouffées congestives

Troubles de la vision

Conjonctivite

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements

indésirables.

Étant donné le nombre restreint de patients (n = 14) dans le groupe topiramate à 500 mg, une incidence de 7 % représente un

patient.

Aperçu des effets indésirables du médicament utilisé comme traitement adjuvant

Adultes : Quand le topiramate a été administré à raison de 200 à 400 mg/jour en association

avec d’autres antiépileptiques dans des études contrôlées, les événements indésirables observés

le plus fréquemment chez les patients adultes prenant le topiramate, et ne semblant pas être

proportionnels à la dose dans cet intervalle posologique, ont été : somnolence, étourdissements,

ataxie, troubles de la parole et problèmes d’élocution associés, ralentissement psychomoteur,

nystagmus et paresthésie (voir le tableau 3).

Les événements indésirables liés à la dose le plus fréquemment observés aux posologies allant de

200 à 1000 mg/jour ont été : nervosité, difficulté à se concentrer et troubles de l’attention,

confusion mentale, dépression, anorexie, troubles du langage et de l’humeur (voir le tableau 4).

Pédiatrie : Lors d’essais cliniques chez des enfants à travers le monde, les événements

indésirables associés à l’utilisation du topiramate à raison de 5 à 9 mg/kg/jour et observés

davantage chez les patients traités avec le topiramate ont été les suivants : fatigue, somnolence,

anorexie, nervosité, difficulté à se concentrer et/ou troubles de l’attention, troubles de la

mémoire, réactions d’agressivité, perte de poids (voir le tableau 5).

Sandoz Topiramate

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Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un

médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables

liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Tableau 3 : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études contrôlées par placebo sur le

traitement adjuvant de l’épilepsie avec le topiramate chez les adultes

a,b

(événements survenus chez ≥ 2 % des patients

traités avec le topiramate et plus fréquemment chez les patients recevant le topiramate que chez ceux recevant un

placebo)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du topiramate (mg/jour)

Placebo

200 à 400

600 à 1000

(n = 216)

(n = 113)

(n = 414)

Organisme entier

Asthénie

Douleurs lombaires

Douleurs thoraciques

Symptômes de type grippal

Douleurs dans les jambes

Bouffées de chaleur

Système nerveux

Étourdissements

15,3

28,3

32,1

Ataxie

21,2

14,5

Troubles de la parole/problèmes d’élocution associés

16,8

11,4

Nystagmus

15,0

11,1

Paresthésie

15,0

19,1

Tremblements

10,6

Troubles du langage

10,4

Anomalies de la coordination

Hypoesthésie

Démarche anormale

Système gastro-intestinal

Nausées

11,5

12,1

Dyspepsie

Douleurs abdominales

Constipation

Sécheresse de la bouche

Système métabolique et nutritif

Perte de poids

12,8

Neuropsychiatrie

Somnolence

30,1

27,8

Ralentissement psychomoteur

16,8

20,8

Nervosité

15,9

19,3

Troubles de la mémoire

12,4

14,5

Confusion

13,8

Les patients de ces études recevaient un ou deux antiépileptiques concomitants avec le topiramate ou un placebo.

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements

indésirables.

Sandoz Topiramate

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Tableau 3 (suite) : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études contrôlées par placebo

sur le traitement adjuvant de l’épilepsie avec le topiramate chez les adultes

a,b

(événements survenus chez ≥ 2 % des

patients traités avec le topiramate et plus fréquemment chez les patients recevant le topiramate que chez ceux recevant un

placebo)

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du topiramate (mg/jour)

Placebo

200 à 400

600 à 1000

(n = 216)

(n = 113)

(n = 414)

Neuropsychiatrie (suite)

Dépression

13,0

Difficultés à se concentrer/troubles de l’attention

14,5

Anorexie

12,3

Agitation

Troubles de l’humeur

Réaction d’agressivité

Apathie

Dépersonnalisation

Labilité émotionnelle

Système reproducteur féminin

(n = 59)

(n = 24)

(n = 128)

Douleurs mammaires

Dysménorrhée

Troubles menstruels

Système reproducteur masculin

(n = 157)

(n = 89)

(n = 286)

Troubles prostatiques

Système respiratoire

Pharyngite

Rhinite

Sinusite

Dyspnée

Peau et annexes

Prurit

Vision

Diplopie

14,2

10,4

Anomalie de la vue

14,2

10,1

Globules blancs et SRE

Leucopénie

Les patients de ces études recevaient un ou deux antiépileptiques concomitants avec le topiramate ou un placebo.

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements

indésirables.

Tableau 4 : Incidence (%) d’événements indésirables liés à la dose, provenant de six études contrôlées par placebo sur le

traitement adjuvant de l’épilepsie chez les adultes

Événement indésirable

Posologie du topiramate (mg/jour)

Placebo

200

400

600 à 1000

(n = 216)

(n = 45)

(n = 68)

(n = 414)

Fatigue

13,4

11,1

11,8

29,7

Nervosité

13,3

17,6

19,3

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

14,5

Confusion

10,3

13,8

Dépression

13,0

Anorexie

12,3

Troubles du langage

10,1

Anxiété

10,4

Troubles de l’humeur

Dans six études cliniques à double insu, 10,6 % des sujets (n = 113) recevant le topiramate à

raison de 200 à 400 mg/jour en plus de leur traitement antiépileptique habituel ont arrêté le

traitement en raison d’événements indésirables par comparaison avec 5,8 % des sujets (n = 69)

recevant le placebo. Le pourcentage de sujets arrêtant le traitement en raison d’événements

Sandoz Topiramate

Page 29 de 78

indésirables semblait augmenter avec les posologies supérieures à 400 mg/jour. De façon

globale, environ 17 % de tous les sujets (n = 527) qui recevaient le topiramate dans les études à

double insu ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables par comparaison avec 4

% des sujets (n = 216) recevant un placebo.

Le tableau 5 énumère les événements indésirables coïncidant avec le traitement qui se sont

produits chez au moins 2 % des enfants traités à raison de 5 à 9 mg/kg/jour du topiramate dans

des essais contrôlés, et qui ont été constatés en plus grand nombre que chez les patients recevant

le placebo.

Tableau 5 : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études cliniques internationales

sur le traitement adjuvant de l’épilepsie chez les enfants âgés de 2 à 16 ans

a,b

(Événements survenus chez ≥ 2 % des

patients traités avec le topiramate et plus fréquemment chez les patients recevant le topiramate que chez ceux recevant un

placebo)

Système organique/

Événement indésirable

Placebo

(n = 101)

Topiramate

(n = 98)

Organisme entier – troubles d’ordre général

Fatigue

16,3

Blessure

12,9

14,3

Réaction allergique

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Démarche anormale

Ataxie

Hyperkinésie

Étourdissements

Troubles de la parole et problèmes d’élocution associés

Aggravation de crises convulsives

Hyporéflexie

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Salivation accrue

Constipation

Gastro-entérite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Soif

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation

Purpura

Épistaxis

Troubles nerveux

Somnolence

15,8

25,5

Anorexie

14,9

24,5

Nervosité

14,3

Trouble de la personnalité (comportement)

11,2

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

10,2

Réaction d’agressivité

Insomnie

Troubles de l’humeur

Troubles de la mémoire SAP

Labilité émotionnelle

Les patients de ces études recevaient un ou deux antiépileptiques concomitants avec le topiramate ou un placebo.

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements

indésirables.

Sans autres précisions.

Sandoz Topiramate

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Tableau 5 (suite) : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études cliniques

internationales sur le traitement adjuvant de l’épilepsie chez les enfants âgés de 2 à 16 ans

a,b

(Événements survenus chez ≥

2 % des patients traités avec le topiramate et plus fréquemment chez les patients recevant le topiramate que chez ceux

recevant un placebo)

Système organique/

Événement indésirable

Placebo

(n = 101)

Topiramate

(n = 98)

Troubles nerveux (suite)

Confusion mentale

Ralentissement psychomoteur

Troubles du système reproducteur féminin

Leucorrhée

Troubles du mécanisme de résistance

Infection virale

Infection

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

36,6

36,7

Pneumonie

Troubles de la peau et des annexes

Troubles de la peau

Alopécie

Dermatite

Hypertrichose

Éruption érythémateuse

Troubles des voies urinaires

Incontinence urinaire

Troubles de la vision

Anomalie oculaire

Anomalie de la vue

Troubles des globules blancs et du SRE

Leucopénie

Les patients de ces études recevaient un ou deux antiépileptiques concomitants avec le topiramate ou un placebo.

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements

indésirables.

Sans autres précisions.

Parmi les enfants recevant un traitement adjuvant avec le topiramate à raison de 5 à 9 mg/kg/jour

dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, il n’y a eu aucun abandon attribué à des événements

indésirables. Pendant la prolongation ouverte des essais cliniques contrôlés, environ 9 % des 303

enfants ayant reçu des doses du topiramate atteignant 30 mg/kg/jour ont abandonné à cause

d’événements indésirables. Les événements indésirables associés à l’abandon du traitement

étaient les suivants : aggravation de crises convulsives (2,3 %), troubles du langage (1,3 %) et

difficultés à se concentrer et/ou troubles de l’attention (1,3 %).

L’analyse des données sur l’innocuité chez les patients recevant le topiramate comme traitement

adjuvant dans des études à double insu et sans insu (1446 adultes et 303 enfants) a indiqué un

profil similaire d’événements indésirables.

Effets indésirables peu courants du médicament (< 2 %) déterminés au cours des essais

cliniques

Parmi les événements indésirables signalés moins fréquemment mais qui ont été considérés

potentiellement importants du point de vue médical, on compte une altération du goût, des

troubles de la cognition (sans autres précisions) et des psychoses ou symptômes psychotiques.

La néphrolithiase a été signalée chez des patients adultes et pédiatriques, mais rarement. Des cas

Sandoz Topiramate

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isolés d’accidents thrombo-emboliques ont également été signalés, bien qu’on n’ait pas établi de

rapport de cause à effet avec le médicament.

Dans le cadre d’essais cliniques avec le topiramate, l’incidence de l’ensemble des cas possibles

d’oligohidrose (diminution de la transpiration) a été de 0,25 %.

Dans le cadre d’essais cliniques portant sur le topiramate utilisé pour l’épilepsie, la prophylaxie

de la migraine et d’autres indications encore sous investigation (obésité, trouble bipolaire et

neuropathie périphérique diabétique), des événements indésirables associés au suicide

sont

survenus à un taux de 0,8 % (84 cas/10 846 patients) dans les groupes recevant du topiramate par

rapport à 0,2 % (5 cas/3150 patients) dans les groupes recevant un placebo. Bien que le temps

moyen d’exposition ait été plus long pour les patients sous le topiramate (environ 10 mois) que

pour ceux sous le placebo (environ cinq mois), ces événements indésirables ont présenté une

distribution aléatoire au cours de la période d’exposition. Des tentatives de suicide ont été

signalées chez 0,3 % (33 cas/10 846 patients) dans les groupes recevant du topiramate par

rapport à 0 % dans les groupes recevant le placebo. Parmi ces 33 tentatives de suicide, un suicide

accompli a été rapporté dans le cadre d’un essai à double insu sur le trouble bipolaire et trois

suicides accomplis ont été signalés lors de la phase ouverte de ces essais sur le trouble bipolaire

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique).

Les événements indésirables associés au suicide comprennent : idées suicidaires, tentative de suicide, suicide ou

tout signe de comportement autodestructeur.

Prophylaxie de la migraine

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le tableau 6 énumère des événements indésirables signalés concernant des patients participant à

quatre études multicentriques, randomisées en groupes parallèles et contrôlées par placebo à

double insu, portant sur la prophylaxie de la migraine avec un taux d’incidence ≥ 2 % dans tout

groupe de traitement par le topiramate et supérieur au taux dans le groupe placebo. La plupart

des événements indésirables étaient d’intensité légère à modérée et se produisaient plus souvent

durant la période d’ajustement de la dose que durant la période d’entretien.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un

médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables

liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Sandoz Topiramate

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Tableau 6 : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études de la migraine contrôlées

par placebo (incidence ≥ 2 % des patients dans tout groupe topiramate et supérieure à celle dans le groupe placebo)

a

Système organique/

Événement indésirable

Posologie du topiramate (mg/jour)

Placebo

50

100

200

(n = 445)

(n = 235)

(n = 386)

(n = 514)

Organisme entier – troubles d’ordre général

Fatigue

Blessure

Asthénie

< 1

Fièvre

Symptômes pseudo-grippaux

< 1

< 1

< 1

Allergie

< 1

< 1

< 1

Troubles des systèmes nerveux central et

périphérique

Paresthésie

Étourdissements

Hypoesthésie

Troubles du langage

Contractions musculaires involontaires

Ataxie

< 1

Troubles de la parole et problèmes d’élocution

associés

< 1

< 1

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Diarrhée

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Sécheresse de la bouche

Vomissements

Gastro-entérite

Troubles auditifs et vestibulaires

Acouphène

< 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Soif

< 1

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Néoplasmes

Néoplasme SAP

< 1

< 1

< 1

Troubles psychiatriques

Anorexie

Somnolence

Troubles de la mémoire SAP

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Insomnie

Anxiété

Troubles de l’humeur

Dépression

Nervosité

Confusion

Ralentissement psychomoteur

Diminution de la libido

Dépression accentuée

Agitation

Troubles cognitifs SAP

< 1

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements

indésirables.

SAP = Sans autre précision.

Sandoz Topiramate

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Tableau 6 (suite) : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études de la migraine

contrôlées par placebo (incidence ≥ 2 % des patients dans tout groupe topiramate et supérieure à celle dans le groupe

placebo)

a

Événement indésirable

Posologie du topiramate (mg/jour)

Placebo

50

100

200

(n = 445)

(n = 235)

(n = 386)

(n = 514)

Troubles du système reproducteur féminin

Troubles menstruels

Troubles du système reproducteur masculin

Éjaculation précoce

Troubles du mécanisme de résistance

Infection virale

Otite moyenne

< 1

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Sinusite

Pharyngite

Toux

Bronchite

Dyspnée

Rhinite

Troubles de la peau et des annexes

Prurit

Autres troubles sensoriels

Altération du goût

Perte du goût

< 1

Troubles des voies urinaires

Infection urinaire

Calculs rénaux

Troubles de la vision

Anomalie de la vue

< 1

Vue trouble

Conjonctivite

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements

indésirables.

« Vue trouble » était le terme désignant le plus souvent une anomalie de la vue. C’était un terme inclus représentant plus de 50

% des événements codés comme anomalies de la vue, terme préconisé.

Sur les 1135 patients exposés au topiramate lors des études contrôlées par placebo, 25 % ont

arrêté le traitement en raison d’événements indésirables, contre 10 % des 445 patients recevant

un placebo. Les événements indésirables les plus communs associés à l’arrêt du traitement par

les patients recevant le topiramate comprenaient : paresthésie (6,7 %), fatigue (4,3 %), nausées

(4,0 %), difficultés à se concentrer/troubles de l’attention (2,9 %), insomnie (2,7 %), anorexie

(2,1 %) et étourdissements (2,0 %).

Au cours des essais contrôlés menés pendant six mois sur la prophylaxie de la migraine, la

proportion de patients ayant noté au moins un événement de type cognitif était de 19 % pour la

dose de 50 mg/jour du topiramate, de 22 % pour la dose de 100 mg/jour, de 28 % pour la dose de

200 mg/jour et de 10 % pour le placebo. Ces événements indésirables liés à la dose

commençaient habituellement durant la phase d’ajustement et persistaient souvent dans la phase

d’entretien; par contre, ils commençaient rarement durant la phase d’entretien.

Le tableau 7 liste les événements indésirables qui étaient liés à la dose.

Sandoz Topiramate

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Tableau 7 : Incidence (%) d’événements indésirables liés à la dose provenant des essais sur la migraine contrôlés par

placebo

a

Événement indésirable

Posologie du topiramate (mg/jour)

Placebo

50

100

200

(n = 445)

(n = 235)

(n = 386)

(n = 514)

Paresthésie

Fatigue

Nausées

Anorexie

Étourdissements

Perte de poids

Trouble de la mémoire SAP

Diarrhée

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Somnolence

Hypoesthésie

Anxiété

Dépression

Trouble de l’humeur

Sécheresse de la bouche

Confusion

Contractions musculaires involontaires

Anomalie de la vue

< 1

Calculs rénaux

L’incidence d’événements indésirables dans le groupe 200 mg/jour était supérieure de 2 % ou plus à celle des groupes placebo

et 50 mg/jour.

SAP = Sans autre précision.

Autres effets indésirables observés durant les essais cliniques sur la migraine

Durant l’ensemble des études cliniques du traitement prophylactique de la migraine (y compris la

phase à double insu et la prolongation ouverte), le topiramate a été administré à 1 367 patients.

Durant ces études, les investigateurs cliniques ont noté tous les événements indésirables en

utilisant leur propre terminologie. Pour obtenir une estimation acceptable de la proportion de

personnes ayant subi des événements indésirables, on a regroupé les événements de types

similaires dans un petit nombre de catégories standard en utilisant la terminologie modifiée du

dictionnaire des effets indésirables des médicaments de l’OMS (WHOART).

Les événements indésirables supplémentaires suivants, non décrits précédemment, ont été

signalés par plus de 1 % des 1367 patients traités par le topiramate lors des essais cliniques

contrôlés :

Organisme entier : douleur, douleur thoracique, réaction allergique

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : céphalées, vertiges, tremblements,

trouble sensoriel, aggravation de la migraine

Troubles gastro-intestinaux : constipation, reflux gastro-œsophagien, trouble dentaire

Troubles du système musculosquelettique : myalgie

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation : épistaxis

Troubles du système reproducteur féminin : saignements intermenstruels

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Troubles du mécanisme de résistance : infection, candidose génitale

Troubles du système respiratoire : pneumonie, asthme

Troubles de la peau et des annexes : éruption cutanée, alopécie

Troubles de la vision : anomalie de l’accommodation, douleur oculaire

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

En plus des événements indésirables rapportés au cours d’essais cliniques sur le topiramate, les

effets indésirables médicamenteux suivants ont été signalés chez des patients recevant le

topiramate sur le marché mondial depuis son homologation initiale. Les effets indésirables

médicamenteux signalés spontanément dans le cadre de l’utilisation en postcommercialisation à

l’échelle mondiale sont présentés au tableau 8. Ces effets sont classés selon leur fréquence, en

utilisant la formule suivante (tous ont été calculés d’après les années-patients d’exposition

estimative).

Très fréquents

≥ 1 sur 10

Fréquents

≥ 1 sur 100 et < 1 sur 10

Peu fréquents

≥ 1 sur 1000 et < 1 sur 100

Rares

≥ 1 sur 10 000 et < 1 sur 1000

Très rares

< 1 sur 10 000

Les fréquences présentées ci-après reflètent des taux de notification d’effets indésirables du

médicament issus de rapports spontanés et ne correspondent pas aux estimations plus précises

qu’on aurait pu obtenir dans le cadre d’essais cliniques ou expérimentaux.

Tableau 8

Rapports d’effets indésirables du médicament en postcommercialisation

Événement indésirable

Taux de notification

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Troubles sanguins et lymphatiques

leucopénie et neutropénie

thrombopénie

Troubles métaboliques et nutritionnels

anorexie

acidose métabolique

hyperammoniémie

hypokaliémie

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

douleur musculosquelettique

myalgie

arthralgie

Troubles psychiatriques

dépression

agitation

somnolence

insomnie

altération de l’humeur

Sandoz Topiramate

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Événement indésirable

Taux de notification

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

état confusionnel

trouble psychotique

agressivité

hallucinations

idées suicidaires

tentative de suicide

suicide

trouble expressif du langage

idées délirantes

trouble de la concentration

Troubles du système nerveux

paresthésie

crises convulsives

céphalées

étourdissements

trouble de la parole

dysgueusie

amnésie

troubles de la mémoire

convulsions dues au sevrage médicamenteux

ataxie

hyperkinésie

Troubles oculaires

perturbations visuelles

vision trouble

myopie

glaucome à angle fermé

douleur oculaire

maculopathie (incluant les anomalies du champ visuel)

Troubles gastro-intestinaux

nausées

diarrhée

douleur abdominale

vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

alopécie

éruption cutanée

Troubles rénaux et urinaires

néphrolithiase

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

fatigue

oligohidrose

pyrexie

sensation anormale

asthénie

déshydratation

bouffées congestives

bouffées de chaleur

Investigations

perte de poids

augmentation du taux des enzymes hépatiques

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme.

Sandoz Topiramate

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voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperammoniémie et encéphalopathie et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament.

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique.

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Psychiatrique.

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique.

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament.

La plupart de ces rapports ont été signalés chez des enfants.

L’oligohidrose (diminution de la transpiration) a été observée dans de rares cas avec l’emploi du

topiramate. La plupart des cas signalés spontanément en postcommercialisation ont porté sur des

enfants. Parmi les événements indésirables pouvant être liés à des cas potentiels d’oligohidrose,

on compte la déshydratation, l’hyperthermie et l’intolérance à la chaleur. Une hydratation

appropriée est recommandée avant des activités telles que l’exercice physique ou l’exposition à

la chaleur (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/ métabolisme).

Jusqu’à présent, de très rares cas d’acidose métabolique ont été signalés spontanément en

postcommercialisation. Dans certains de ces cas, l’acidose s’est résolue après une réduction

posologique ou l’arrêt du topiramate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme).

De rares cas d’encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie ont été rapportés chez des

patients recevant le topiramate en même temps que de l’acide valproïque ou d’autres agents

antiépileptiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperammoniémie et

encéphalopathie et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament).

De rares cas de tentative de suicide et d’événements indésirables associés au suicide, y compris

des décès, ont été signalés spontanément en postcommercialisation chez des patients recevant du

topiramate en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique).

Les événements indésirables suivants ne sont pas cités dans la liste ci-dessus et les données les

concernant ne suffisent pas pour appuyer une estimation de leur incidence ou établir un rapport

causal.

Des taux élevés ont été signalés lors des tests de la fonction hépatique chez des patients prenant

le topiramate seul ou en concomitance avec d’autres médicaments. Des rapports isolés ont été

reçus signalant des cas d’hépatite et d’insuffisance hépatique chez des patients prenant des

médicaments multiples lors du traitement avec le topiramate.

On a aussi relevé des cas isolés de réactions bulleuses au niveau de la peau et des muqueuses (y

compris le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell, l’érythème polymorphe et le

pemphigus). La plupart de ces cas se sont produits chez des patients qui prenaient d’autres

médicaments susceptibles d’entraîner des réactions bulleuses de la peau et des muqueuses.

Sandoz Topiramate

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Dans toutes les études décrites ci-après, sauf indication du contraire, la dose maximale du

topiramate était de 200 mg/jour.

Agents antiépileptiques

Les interactions possibles entre le topiramate et les antiépileptiques courants ont été évaluées lors

d’études cliniques contrôlées sur la pharmacocinétique chez des patients atteints d’épilepsie. Le

tableau 9 présente une synthèse des effets de ces interactions sur les concentrations plasmatiques.

Tableau 9 : Interactions médicamenteuses pendant le traitement avec le topiramate

Antiépileptique concomitant

Concentration de l’antiépileptique

Concentration du topiramate

Phénytoïne

↔**

↓ 59 %

Carbamazépine (CBZ)

↓ 40 %

Époxyde de CBZ*

Acide valproïque

↓ 11 %

↓ 14 %

Phénobarbital

Primidone

Lamotrigine

↓ 13 %

à des doses du topiramate

atteignant 400

mg/jour

Pas un agent administré, mais un métabolite actif de la carbamazépine

Pas d’effet sur la concentration plasmatique (changement ≤ 15 %)

Les concentrations plasmatiques ont augmenté de 25 % chez certains patients, en général ceux qui recevaient la

phénytoïne selon un schéma posologique b.i.d.

Baisse des concentrations plasmatiques chez des patients individuels

NÉ Non étudié

Effets de topiramate sur d’autres agents antiépileptiques

L’association du topiramate à d’autres agents antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide

valproïque, phénobarbital, primidone) n’a pas d’effet sur leur concentration plasmatique à l’état

d’équilibre, sauf chez quelques patients chez qui l’ajout du topiramate à la phénytoïne peut

provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

L’effet du topiramate sur les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne à l’état d’équilibre

peut être lié à la fréquence des doses de phénytoïne. On a observé une légère augmentation des

concentrations plasmatiques de phénytoïne à l’état d’équilibre, essentiellement chez les patients

recevant la dose de phénytoïne fractionnée en deux prises. Cette légère augmentation peut être

due au caractère saturable de la pharmacocinétique de la phénytoïne et à l’inhibition du

métabolisme de la phénytoïne (CYP2C19).

L’association de Sandoz Topiramate à la phénytoïne doit être guidée par les résultats cliniques.

En général, comme les études cliniques l’ont démontré, des ajustements posologiques ne sont pas

requis. On devrait toutefois vérifier les taux de phénytoïne chez tout patient recevant cet agent et

présentant des signes cliniques ou des symptômes de toxicité. Les effets de ces interactions sur

les concentrations plasmatiques sont résumés au tableau 9.

Sandoz Topiramate

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Effets d’autres agents antiépileptiques sur le topiramate

Phénytoïne et carbamazépine :

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Par

conséquent, lorsqu’on ajoute ou retire de la phénytoïne et/ou de la carbamazépine pendant un

traitement en association avec le topiramate, il peut devenir nécessaire d’ajuster la dose du

topiramate. Pour ce faire, on devrait ajuster la dose jusqu’à obtention de l’effet clinique.

Acide valproïque :

L’ajout ou le retrait de l’acide valproïque ne produit pas de changements cliniquement

significatifs des concentrations plasmatiques du topiramate, et par le fait même, ne demande pas

que l’on ajuste la posologie du topiramate. Les effets de ces interactions sur les concentrations

plasmatiques sont résumés au tableau 9.

De rares cas d’encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie ont été signalés dans le cadre des

rapports de pharmacovigilance chez des patients recevant le topiramate en monothérapie ou en

concomitance avec de l’acide valproïque ou d’autres agents antiépileptiques. Dans la majorité de

ces cas, on signalait l’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque. Ainsi, on

doit faire preuve de prudence lorsqu’une polythérapie est nécessaire (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Hyperammoniémie et encéphalopathie et EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation).

L’administration concomitante de topiramate et de l’acide valproïque a été également associée à

une hypothermie (avec ou sans hyperammoniémie) chez des patients ayant toléré l’un ou l’autre

de ces médicaments en monothérapie. Il pourrait être indiqué de faire preuve de prudence en

examinant les taux sanguins d’ammoniaque des patients chez lesquels on a signalé la survenue

d’une hypothermie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypothermie

associée à l’utilisation concomitante d’acide valproïque).

Autres interactions médicament-médicament :

Digoxine :

Dans une étude à dose unique, l’aire sous la courbe de la concentration sérique de digoxine a

diminué de 12 % en raison de l’administration concomitante du topiramate (200 mg/jour). On

n’a pas fait d’études à doses multiples. Quand on ajoute ou qu’on arrête un traitement avec

Sandoz Topiramate chez des patients recevant de la digoxine, on doit s’assurer de surveiller

systématiquement les taux sériques de digoxine.

Dépresseurs du SNC :

La prise concomitante du topiramate et d’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC n’a pas été

évaluée lors d’études cliniques. Il est recommandé de ne pas utiliser Sandoz Topiramate de façon

concomitante avec de l’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC.

Contraceptifs oraux :

Le topiramate (50 à 200 mg/jour) chez des volontaires sains : Dans une étude sur les interactions

pharmacocinétiques menée auprès de volontaires sains, les sujets ont été stratifiés comme suit :

12 sujets obèses et 12 sujets non obèses. Les sujets des deux groupes ont reçu un produit

Sandoz Topiramate

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contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 μg d’éthinylestradiol en concomitance

avec le topiramate (50 à 200 mg/jour), en l’absence de tout autre médicament. Pour ce qui est de

la composante éthinylestradiol, l’ASC et la C

moyennes ont diminué avec la dose de 200

mg/jour, tant chez les sujets obèses que chez les sujets non obèses (-10,7 % et -9,4 % par rapport

à -15,2 % et -11,3 %, respectivement), ces baisses n’étant pas statistiquement significatives. Les

variations chez les sujets individuels allaient d’une baisse d’environ 35 à 90 % chez cinq sujets à

une augmentation d’environ 35 à 60 % chez trois autres sujets. Aux doses du topiramate de 50 à

100 mg/jour, on a observé des variations semblables de la C

et de l’ASC moyennes chez les

volontaires non obèses. La signification clinique de ces variations n’est pas connue. Dans le cas

de la composante noréthindrone, seuls les sujets non obèses ont affiché une baisse (-11,8 %).

Compte tenu des baisses de concentrations liées à la dose qu’on a observées pour la composante

éthinylestradiol chez des patientes épileptiques recevant le topiramate comme traitement

adjuvant (ci-après), et vu que la dose recommandée peut atteindre 400 mg/jour, il se peut qu’on

observe des baisses plus importantes aux doses supérieures à 200 mg/jour en monothérapie.

Le topiramate comme traitement adjuvant en association avec de l’acide valproïque chez des

patientes épileptiques. Dans une étude sur les interactions pharmacocinétiques, des patientes

épileptiques ont reçu le topiramate comme traitement adjuvant en association avec de l’acide

valproïque et un produit contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 mcg

d’éthinylestradiol. Dans le cadre de cette étude, le topiramate n’a pas influencé de façon

significative la clairance de la noréthindrone administrée par voie orale. Pour ce qui est de la

composante œstrogène, les taux sériques ont diminué de 18, 21 et 30 % avec des posologies

quotidiennes de 200, 400 et 800 mg de topiramate, respectivement. Il existe peu de données

cliniques concernant l’interaction de l’acide valproïque et des contraceptifs oraux.

Étant donné les résultats des deux études ci-dessus, l’efficacité des contraceptifs oraux à faible

dosage (p. ex. 20 mcg) peut se trouver réduite, tant dans le cas d’une monothérapie par

topiramate que dans le cas de son emploi comme traitement adjuvant. Avec des doses de

topiramate atteignant 200 mg/jour, y compris la dose de 100 mg/jour recommandée pour

prévenir la migraine, la réduction moyenne de l’exposition à la noréthindrone et à

l’éthinylestradiol attribuable au topiramate n’est pas significative, bien que certaines patientes

puissent présenter une variation marquée. Quand le traitement de l’épilepsie demande des doses

supérieures à 200 mg/jour, il faut s’attendre à des baisses significatives de l’exposition à

l’éthinylestradiol liées à la dose. Si une patiente est traitée avec des doses de topiramate

dépassant 200 mg/jour, son contraceptif oral devrait contenir au moins 30 mcg d’œstrogène.

La possibilité d’une efficacité contraceptive réduite et de saignements intermenstruels accrus doit

être prise en compte chez les patientes prenant un contraceptif œstroprogestatif oral en même

temps que le topiramate. On doit demander aux patientes prenant des contraceptifs contenant un

œstrogène de signaler tout changement au niveau des caractéristiques des saignements.

L’efficacité contraceptive peut se trouver réduite même en l’absence de saignements

intermenstruels.

Hydrochlorothiazide :

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée en groupes parallèles auprès de

volontaires sains (12 hommes, 11 femmes), on a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre

Sandoz Topiramate

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du diurétique hydrochlorothiazide (25 mg toutes les 24 heures) et du topiramate (96 mg toutes

les 12 heures) lorsque administrés seuls et en concomitance. D’après les résultats de cette étude,

la C

moyenne du topiramate a augmenté de 27 % et l’ASC moyenne a augmenté de 29 %

quand on a ajouté l’hydrochlorothiazide au topiramate. La portée clinique de cette variation

statistiquement significative n’est pas connue. Par conséquent, la co-administration de topiramate

et d’hydrochlorothiazide nécessiterait une baisse de la dose de topiramate. La pharmacocinétique

de l’hydrochlorothiazide à l’état d’équilibre n’a pas été influencée de façon significative par

l’administration concomitante du topiramate. De plus, on a observé des baisses plus marquées du

potassium sérique lors du traitement concomitant que lors de l’administration de chaque

médicament seul. Cela s’est manifesté au niveau de la proportion de patients ayant une kaliémie

inférieure à 3,6 mEq/litre à la fin de chaque période de traitement [61 % (14/23) avec les

traitements concomitants, 27 % (3/11) avec le topiramate seul et 25 % (3/12) avec

l’hydrochlorothiazide seul] ainsi que dans la variation moyenne par rapport au départ (environ -

0,60 mEq/litre avec les deux agents en association, -0,25 mEq/litre avec le topiramate seul et -

0,12 mEq/litre pour l’hydrochlorothiazide seul). L’un des sujets hypokaliémiques recevant les

traitements en concomitance avait aussi obtenu des résultats anormaux à l’ECG (variation non

spécifique des ondes ST-T) qui pourraient être liés à la baisse des taux de potassium

plasmatiques. Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme,

Baisse du taux de potassium sérique lors de la coadministration d’hydrochlorothiazide.

Metformine :

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée sur 18 volontaires sains âgés de

18 à 37 ans, on a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la metformine et du

topiramate dans le plasma quand la metformine était administrée seule (500 mg b.i.d.) et quand

la metformine et le topiramate (50, 75 et 100 mg) étaient administrés simultanément pendant six

jours consécutifs. Les résultats de cette étude ont indiqué que la C

et l’ASC

0-12 h

moyennes de

la metformine augmentaient de 18 % et de 25 % respectivement, tandis que la clairance

plasmatique apparente (CL/F) moyenne diminuait de 20 % quand la metformine était co-

administrée avec le topiramate (administré en doses croissantes jusqu’à 100 mg b.i.d.). le

topiramate n’a pas eu d’effet sur le T

de la metformine. Les effets de doses plus élevées de

topiramate (> 100 mg b.i.d.) sur la metformine sont inconnus. La portée clinique de l’effet du

topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine est incertaine. La clairance plasmatique du

topiramate oral semble être réduite quand il est administré avec la metformine. L’amplitude du

changement de la clairance est inconnue. La portée clinique de l’effet de la metformine sur la

pharmacocinétique du topiramate est incertaine. Quand on ajoute ou retire Sandoz Topiramate

chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la

surveillance systématique pour assurer un contrôle adéquat de leur état diabétique.

Glyburide :

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de 28 patients atteints de

diabète de type 2, âgés de 38 à 68 ans et ayant un IMC entre 25 et 40 kg/m

, on a évalué la

pharmacocinétique à l’état d’équilibre du glyburide (5 mg/jour) pris en monothérapie ou en

association avec le topiramate (150 mg/jour) pendant 48 jours consécutifs. On a observé une

réduction statistiquement significative de l’exposition systémique au glyburide lorsqu’il a été

administré avec le topiramate : la C

moyenne et l’ASC

moyenne du glyburide ont diminué

de 22 et 25 % respectivement alors que la CL/F moyenne a augmenté de 21 %. L’exposition

Sandoz Topiramate

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systémique aux métabolites actifs, le 4-trans-hydroxyglyburide et le 3-cis-hydroxyglyburide, a

également diminué de façon statistiquement significative de 13 et 15 % respectivement. La

pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate est restée inchangée lors de l’administration

concomitante de glyburide. La portée clinique de l’effet du glyburide sur la pharmacocinétique

du topiramate est incertaine. On a observé des baisses légères à modérées du taux de bicarbonate

sérique sans acidose métabolique lors de l’ajout du topiramate (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique). Les effets de doses de

topiramate supérieures à 150 mg/jour sur le glyburide ne sont pas connus. Lorsqu’on ajoute le

topiramate au traitement par le glyburide ou vice versa, on doit porter une attention particulière à

la surveillance systématique des patients pour assurer un contrôle adéquat de leur état diabétique.

Pioglitazone :

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de volontaires sains (26

hommes et 26 femmes), on a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate et de

la pioglitazone, un antidiabétique, administrés seuls et en concomitance. La co-administration

des deux agents n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du topiramate; l’ASC

moyenne de la pioglitazone a baissé de 15 % et la C

moyenne a augmenté de façon non

significative, soit de 10 %. Quelques sujets ont cependant présenté des augmentations marquées

de la C

, trois des quatre valeurs les plus élevées ayant été relevées chez des sujets de sexe

masculin. En outre, la C

et l’ASC des métabolites actifs hydroxylé et cétonique ont accusé des

baisses moyennes d’environ 15 % pour le métabolite hydroxylé et d’environ 60 % pour le

métabolite cétonique. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Lors de

l’ajout de Sandoz Topiramate à un traitement par pioglitazone ou vice versa, on doit porter une

attention particulière à la surveillance systématique des patients pour assurer un contrôle adéquat

de leur état diabétique.

Lithium :

Volontaires sains

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de 12 volontaires sains

âgés de 20 à 40 ans, on a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du lithium dans le

plasma lorsque du lithium (300 mg toutes les 8 heures) a été administré pendant 14 jours et du

topiramate (ajusté jusqu’à 100 mg toutes les 12 heures) a été administré en concomitance au

cours des six derniers jours. D’après l’analyse des données des 12 sujets, on a observé une

réduction statistiquement significative de l’exposition systémique au lithium lorsqu’il a été

administré en association avec le topiramate : la C

et l’ASC

0-8h

ont diminué de 20 et 18 %

respectivement, alors que la CL/F et la CL

moyennes ont augmenté de 36 et 12 %

respectivement. On n’a pas pu mesurer les creux des concentrations du lithium au jour 14 chez

un sujet, ce qui pourrait indiquer l’omission d’une dose. En excluant ce sujet des analyses, on a

observé que l’exposition systémique au lithium était légèrement réduite en présence du

topiramate (C

: 12 % et ASC

0-8h

: 10 %) alors que la CL/F et la CL

moyennes avaient

augmenté de 11 et 16 % respectivement. La portée clinique de l’effet du topiramate sur la

pharmacocinétique du lithium est incertaine. Les effets de doses de topiramate supérieures à 200

mg/jour sur la pharmacocinétique du lithium ne sont pas connus.

Patients atteints d’un trouble bipolaire

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de 31 patients atteints de

Sandoz Topiramate

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différents types de trouble bipolaire âgés de 20 à 60 ans, on a évalué la pharmacocinétique du

lithium et du topiramate à l’état d’équilibre lorsque ces agents étaient administrés

concomitamment. Les sujets ont été randomisés de façon à recevoir soit des doses faibles de

topiramate allant jusqu’à 200 mg/jour, soit des doses fortes de topiramate atteignant 600 mg/jour.

On a mesuré le profil pharmacocinétique du lithium après l’administration continue pendant une

semaine et pendant trois semaines. Les paramètres pharmacocinétiques du lithium n’ont pas été

affectés lors du traitement en association avec le topiramate à des doses atteignant 200 mg/jour

ou au cours du traitement de courte durée (une semaine) à des doses atteignant 600 mg/jour.

Néanmoins, on a observé une augmentation statistiquement significative de l’exposition

systémique au lithium (environ 27 % pour la C

et l’ASC), après l’administration du

topiramate à des doses atteignant 600 mg/jour pendant trois semaines. L’exposition au

topiramate a été comparable dans les deux groupes (dose faible et dose forte) après une semaine

et trois semaines d’administration concomitante avec le lithium. Les effets sur le lithium de

doses de topiramate supérieures à 600 mg/jour n’ont pas été étudiés et sont inconnus. On devrait

surveiller les taux de lithium quand on l’administre en association avec le topiramate et

l’ajustement posologique du lithium devrait être basé sur le taux de lithium ainsi que sur

l’évolution clinique chez le patient.

Rispéridone :

Volontaires sains

Une étude d’interaction médicamenteuse portant sur l’administration d’une dose unique de

rispéridone (2 mg) et de doses multiples de topiramate (ajustées jusqu’à 200 mg/jour) a été

menée auprès de 12 volontaires sains (6 hommes, 6 femmes) âgés de 28 à 40 ans. En présence du

topiramate, on a noté une réduction de l’exposition systémique à la fraction active totale

(rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone) : l’ASC

0-∞

moyenne a été inférieure de 11 % et la C

moyenne a baissé de façon statistiquement significative (18 %). En présence du topiramate,

l’exposition systémique à la rispéridone a diminué de façon statistiquement significative, de sorte

que la C

et l’ASC

0-∞

moyennes ont baissé de 29 et 23 %, respectivement. Les paramètres

pharmacocinétiques de la 9-hydroxy-rispéridone n’ont subi aucune modification. Les effets

d’une dose unique de rispéridone (2 mg/jour) sur la pharmacocinétique de doses multiples de

topiramate n’ont pas été étudiés. On devrait donc surveiller de près les patients recevant de la

rispéridone en concomitance avec du topiramate pour suivre la réponse clinique à la rispéridone.

Patients atteints d’un trouble bipolaire

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de 52 patients (24

hommes et 28 femmes) atteints de différents types de trouble bipolaire âgés de 19 à 56 ans, on a

évalué la pharmacocinétique de la rispéridone et du topiramate lorsque ces agents étaient

administrés concomitamment. On a stabilisé la dose de rispéridone entre 1 et 6 mg/jour chez des

sujets admissibles pendant deux à trois semaines. La dose de topiramate a été administrée alors à

des doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour en association avec la rispéridone pendant un

maximum de six semaines. On a diminué ensuite la dose de rispéridone pour l’arrêter

complètement sur une période de quatre semaines alors qu’on continuait d’administrer le

topiramate (jusqu’à 400 mg/jour). On a observé une réduction statistiquement significative de

l’exposition systémique à la rispéridone (16 et 33 % pour l’ASC

et 13 et 34 % pour la C

aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement). On a signalé des modifications minimes au

niveau de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxy-

Sandoz Topiramate

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rispéridone) et de la 9-hydroxy-rispéridone. En présence de la rispéridone, l’exposition

systémique au topiramate a subi une légère réduction (C

moyenne : 12,5 % et ASC

moyenne : 11 %), ce qui a été statistiquement significatif. Aucune modification cliniquement

significative n’était observée au niveau de l’exposition systémique à la fraction active totale de la

rispéridone ou au topiramate. Les effets de doses de topiramate supérieures à 400 mg/jour sur la

rispéridone sont inconnus. On devrait surveiller de près les patients atteints de trouble bipolaire

et recevant de la rispéridone en concomitance avec du topiramate pour suivre la réponse clinique

à la rispéridone.

Halopéridol :

Chez 13 adultes sains (6 hommes et 7 femmes) auxquels on a administré des doses multiples de

topiramate à raison de 200 mg/jour, les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de 5

mg d’halopéridol, un antipsychotique, n’ont pas changé.

Venlafaxine :

Une étude d’interaction médicamenteuse a été menée auprès de 26 volontaires sains (16 hommes

et 10 femmes) âgés de 18 à 40 ans et ayant un IMC allant de 25 à 30 kg/m

pour évaluer

l’interaction entre la venlafaxine et le topiramate. Les sujets ont reçu une dose orale unique de

venlafaxine à libération prolongée à raison de 150 mg et des doses multiples de topiramate

ajustées jusqu’à 150 mg/jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine en dose

unique n’ont pas changé lorsqu’elle était administrée en concomitance avec le topiramate. Bien

que la C

, l’ASC

et la CL/F du métabolite actif O-desméthyl-venlafaxine soient restées

inchangées, la clairance rénale du métabolite actif a augmenté de 53 % au cours du traitement

avec le topiramate. L’augmentation de l’excrétion urinaire de l’O-desméthyl-venlafaxine

observée pendant le traitement avec le topiramate n’a eu aucun effet sur l’exposition systémique.

L’administration répétée des doses quotidiennes de venlafaxine pendant cinq jours n’a pas eu

d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du topiramate. L’effet de doses

de topiramate supérieures à 150 mg/jour sur la pharmacocinétique de la venlafaxine, ainsi que

l’effet de doses de venlafaxine jusqu’au maximum de 375 mg/jour sur la pharmacocinétique du

topiramate, sont inconnus.

Amitriptyline :

L’ASC et la C

de cet antidépresseur tricyclique ont augmenté de 12 % lors de son

administration à raison de 25 mg/jour à 18 sujets normaux (9 hommes et 9 femmes) recevant 200

mg/jour de topiramate. Certains sujets ont présenté des variations importantes de la concentration

d’amitriptyline, à la hausse ou à la baisse, en présence du topiramate; tout ajustement de la dose

d’amitriptyline doit se faire en fonction de la réponse clinique du patient et non en fonction des

taux plasmatiques.

Pizotifène :

L’administration de doses multiples de topiramate (200 mg/jour) à 19 volontaires sains (12

hommes et 7 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène, un

antihistaminique, administré à des doses quotidiennes de 1,5 mg. La C

et l’ASC du topiramate

ont diminué de 12 et 15 % respectivement en moyenne chez les 12 hommes et 7 femmes prenant

200 mg/jour de topiramate et 1,5 mg/jour de pizotifène. Cette variation n’est pas considérée

significative sur le plan clinique.

Sandoz Topiramate

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Dihydroergotamine :

L’administration de doses multiples de topiramate (200 mg/jour) à 24 volontaires sains (12

hommes et 12 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques d’une dose de

dihydroergotamine de 1 mg administrée par voie sous-cutanée. Similairement, l’administration

d’une dose de dihydroergotamine de 1 mg par voie sous-cutanée a eu peu d’effet sur les

paramètres pharmacocinétiques du topiramate à 200 mg/jour.

Sumatriptan :

L’administration de doses multiples de topiramate (200 mg/jour) à 24 volontaires sains (14

hommes et 10 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de doses uniques

de sumatriptan, un antimigraineux, que ce dernier ait été administré par voie orale (100 mg) ou

par voie sous-cutanée (6 mg).

Propranolol :

L’administration de doses multiples de topiramate (100, puis 200 mg/jour) à 34 volontaires sains

(17 hommes et 17 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du

propranolol administré à des doses quotidiennes de 160 mg. En présence de topiramate à 100

mg/jour, la C

du métabolite 4-OH-propranolol a augmenté de 17 %. L’administration de doses

de propranolol de 80, puis de 160 mg/jour à 39 volontaires (27 hommes et 12 femmes) a exercé

un effet proportionnel à la dose sur l’exposition au topiramate (200 mg/jour). Aux doses

quotidiennes de propranolol de respectivement 80 et 160 mg, l’augmentation de la C

topiramate a atteint environ 9 % et 16 %, et celle de l’ASC environ 9 % et 17 %.

Diltiazem :

Une étude d’interaction médicamenteuse a été menée auprès de 28 volontaires sains (13 hommes

et 15 femmes) âgés de 18 à 45 ans et ayant un IMC allant de 25 à 35 kg/m

pour évaluer

l’interaction entre le topiramate et le diltiazem. Les sujets admissibles ont reçu une dose unique

de diltiazem à libération prolongée de 240 mg et des doses multiples de topiramate ajustées

jusqu’à 150 mg/jour. Lors du traitement par le topiramate, on a observé une réduction

statistiquement significative de l’exposition systémique au diltiazem : la C

et l’ASC

accusé des réductions de 10 et 25 % respectivement suivant l’administration unique. La CL/F du

diltiazem a augmenté d’environ 30 %. L’exposition systémique au métabolite actif désacétyl

diltiazem a été réduite de façon statistiquement significative pendant le traitement avec le

topiramate, où l’on a observé des réductions respectives de 27 et de 18 % de la C

et de

l’ASC

. Le topiramate n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du métabolite

actif, le N-déméthyl-diltiazem, suivant l’administration d’une dose unique. Après

l’administration répétée de doses uniques quotidiennes de diltiazem pendant cinq jours,

l’exposition systémique au topiramate à l’état d’équilibre a été supérieure au cours du traitement

par le diltiazem, où l’on a observé des augmentations respectives de 17 et 20 % de la C

et de

l’ASC

, ainsi qu’une réduction de la CL/F de 16 %. L’effet de doses de topiramate supérieures

à 150 mg/jour sur la pharmacocinétique du diltiazem ou ses métabolites n’a pas été étudié. Dans

l’ensemble, la portée clinique de ces observations est incertaine.

Flunarizine :

Patients atteints de migraine – Effets du topiramate sur la pharmacocinétique de la flunarizine

Sandoz Topiramate

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La dose de flunarizine utilisée lors de cet essai a été la moitié de la dose quotidienne

recommandée. Une étude d’interaction médicamenteuse a été menée auprès de 47 patients ayant

des antécédents de migraine (13 hommes et 34 femmes, âgés entre 20 et 53 ans). L’étude visait à

évaluer la pharmacocinétique de la flunarizine à l’état d’équilibre lorsque le topiramate était

administré concomitamment. Les sujets avaient pris de la flunarizine pendant une période d’au

moins quatre semaines avant le début de l’étude. Un sous-groupe a reçu de la flunarizine seule

(5 mg toutes les 24 h) pendant 81 jours, alors qu’un deuxième sous-groupe a reçu de la

flunarizine (5mg toutes les 24 h) pendant 81 jours en même temps que du topiramate (ajusté en

augmentant la dose à 50 mg/jour et ensuite à 100 mg/jour) à partir du jour 4 jusqu’à la dose du

matin au jour 82.

La C

moyenne de la flunarizine a été réduite de 22 % lorsque le topiramate a été administré

concomitamment à raison de 50 mg/jour. Pendant le traitement concomitant avec le topiramate à

100 mg/jour, les estimations de la C

sont revenues aux valeurs observées pendant le traitement

par la flunarizine seule. L’ASC

0-24

moyenne de la flunarizine a été comparable lorsque le

topiramate a été administré concomitamment à raison de 50 mg/jour, mais elle a été supérieure

de 16 % lorsque le topiramate a été administré à 100 mg/jour par rapport à la valeur observée

lorsque la flunarizine était administrée seule. La CL/F moyenne de la flunarizine n’a pas été

modifiée par le traitement avec le topiramate. L’exposition systémique au topiramate (C

0-12

) a doublé lors de l’augmentation de la dose de topiramate de 50 à 100 mg/jour. La CL/F

moyenne a été comparable pendant l’administration des deux doses et elle a été conforme à celle

observée au préalable chez des volontaires sains. Ces changements n’ont probablement pas

d’importance clinique. Cependant, on ne dispose pas de données sur l’effet des doses plus

élevées de topiramate sur les concentrations de flunarizine. De même, on ne dispose pas

d’information concernant les interactions entre le topiramate et la flunarizine chez des patients

ayant des antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie.

Agents favorisant la néphrolithiase

L’utilisation concomitante de Sandoz Topiramate et d’autres agents favorisant la néphrolithiase,

tels les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, comme l’acétazolamide, peut accroître le risque de

néphrolithiase. Lors du traitement par Sandoz Topiramate, on doit éviter l’administration de tels

médicaments étant donné qu’ils peuvent créer un environnement physiologique qui augmente le

risque de formation de calculs rénaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rénal).

Interactions médicament-aliment

La prise de nourriture n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du

topiramate.

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions du topiramate avec des plantes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

On n’a pas observé d’interaction du topiramate avec les essais de laboratoire pratiqués

couramment.

Sandoz Topiramate

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Généralités

Chez les patients ayant ou n’ayant pas d’antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt

de Sandoz Topiramate devrait se faire de façon progressive afin de limiter le risque d’apparition

de crises convulsives ou d’augmentation de la fréquence des crises (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités).

Lors d’essais cliniques chez des adultes atteints d’épilepsie, les posologies ont été réduites par

paliers de 50 à 100 mg/jour à intervalles d’une semaine. Lors d’essais cliniques chez des enfants,

le traitement par le topiramate a été arrêté progressivement sur une période allant de deux à huit

semaines.

Lors d’essais cliniques chez des adultes recevant le topiramate pour la prévention de la migraine,

les posologies ont été réduites par paliers de 25 à 50 mg/jour à intervalles d’une semaine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Dans le cas où il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate pour des raisons

médicales, une surveillance appropriée du patient est recommandée (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Considérations posologiques

Patients atteints d’insuffisance rénale

Patients sous hémodialyse

Patients atteints de maladie hépatique

Traitement prophylactique de la migraine : La survenue des crises convulsives au cours de la

grossesse représente un risque significatif tant pour la mère que pour l’enfant. Par conséquent,

la prescription de Sandoz Topiramate pour éviter la survenue de crises convulsives l’emporte

sur le risque de malformation du fœtus. Cependant, le fait de prendre Sandoz Topiramate pour

prévenir les crises migraineuses ne l’emporte pas sur ce risque. Par conséquent, Sandoz

Topiramate est contre-indiqué en cas de grossesse et chez les femmes en mesure de procréer

qui n’utilisent pas une méthode efficace de contraception (voir CONTRE-INDICATIONS).

Posologie recommandée et modification posologique

On peut prendre les comprimés Sandoz Topiramate sans tenir compte des repas.

Épilepsie

Monothérapie :

Adultes et enfants âgés de 6 ans et plus :

La dose cible de départ recommandée pour le topiramate en monothérapie chez les adultes et les

enfants âgés de 6 ans et plus est 100 mg/jour et la dose maximale recommandée est 400 mg/jour,

fractionnées en deux prises, selon le besoin et la tolérance du patient.

Sandoz Topiramate

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Schéma d’ajustement posologique recommandé du topiramate en monothérapie jusqu’à 100

mg/jour :

Semaine 1

Semaines 2 et 3

Semaines 3 et 4

Matin

Aucune

25 mg

50 mg

Soir

25 mg

25 mg

50 mg

Si le patient nécessite des doses dépassant 100 mg/jour, on peut augmenter la dose à intervalles

d’une semaine par paliers de 50 mg/jour jusqu’à un maximum de 400 mg/jour. La dose prescrite

et la rapidité d’ajustement de la dose devraient être déterminées par le résultat clinique. Pour

certains patients, il peut s’avérer bénéfique de procéder à un programme d’ajustement moins

rapide. On n’a pas étudié à fond des doses quotidiennes supérieures à 400 mg/jour. Des doses

de 500 mg/jour ont été administrées à seulement 14 enfants dans le cadre d’essais cliniques

contrôlés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Épilepsie, Effets indésirables d’un médicament

déterminés au cours des essais cliniques, Tableau 2).

Traitement adjuvant :

Adultes (à partir de 17 ans) :

Il est recommandé d’utiliser Sandoz Topiramate comme traitement adjuvant en commençant par

une dose de 50 mg/jour, suivie d’ajustements pour atteindre une dose efficace selon le besoin et

la tolérance du patient. À des intervalles d’une semaine, on peut augmenter la posologie de 50

mg/jour fractionnés en deux prises. Pour certains patients, il peut s’avérer bénéfique

d’administrer des doses initiales réduites (p. ex. 25 mg) et/ou de procéder à un programme

d’ajustement moins rapide. Certains pourraient obtenir un bon niveau d’efficacité avec une seule

dose par jour.

La posologie quotidienne recommandée à titre de dose totale d’entretien est de 200 à 400

mg/jour fractionnés en deux prises. Les doses dépassant 400 mg/jour ne semblent pas améliorer

davantage la réponse et ont été associées à une incidence plus forte d’événements indésirables.

La dose maximale recommandée est de 800 mg/jour. Des doses quotidiennes supérieures à 1600

mg n’ont pas été étudiées.

Enfants (de 2 à 16 ans) :

Il est recommandé d’utiliser Sandoz Topiramate comme traitement adjuvant en commençant par

25 mg (ou moins, en se basant sur 1 à 3 mg/kg/jour) tous les soirs pendant la première semaine,

suivis d’ajustements pour atteindre une dose efficace selon le besoin et la tolérance du patient. Il

faudrait ensuite augmenter la dose à des intervalles d’une ou deux semaines en procédant par

paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (fractionnés en deux prises). Pour certains patients, il peut s’avérer

bénéfique d’administrer des doses initiales réduites et/ou de suivre un programme d’ajustement

moins rapide.

La posologie quotidienne recommandée à titre de dose totale d’entretien est d’environ 5 à 9

mg/kg/jour fractionnés en deux prises.

Interruption du traitement : Chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou

d’épilepsie, l’arrêt du traitement avec Sandoz Topiramate devrait être progressif afin de

minimiser le risque de crises ou d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais

Sandoz Topiramate

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cliniques, les posologies quotidiennes ont été réduites par paliers de 50 à 100 mg/jour à

intervalles d’une semaine chez les adultes atteints d’épilepsie.

Lors d’essais cliniques chez des enfants, le traitement par le topiramate a été arrêté

progressivement sur une période allant de deux à huit semaines.

Dans les cas où il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate pour des raisons

médicales, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Prophylaxie de la migraine

Adultes : Pour les adultes, la dose quotidienne totale usuelle de Sandoz Topiramate en

traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour fractionnés en deux prises. La dose

prescrite et la rapidité d’ajustement de la dose devraient être déterminées selon le résultat

clinique. Au besoin, on peut ajuster la dose à des intervalles plus espacés. L’administration de

doses supérieures à 100 mg/jour n’apporte aucun avantage supplémentaire et l’incidence de

certains événements indésirables augmente avec la dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Prophylaxie de la migraine, Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais

cliniques, Tableau 7).

Schéma recommandé d’ajustement de la dose de topiramate jusqu’à 100 mg/jour pour la

prophylaxie de la migraine :

Matin

Soir

Semaine 1

Aucune

25 mg

Semaine 2

25 mg

25 mg

Semaine 3

25 mg

50 mg

Semaine 4

50 mg

50 mg

Interruption du traitement : Chez les patients n’ayant pas d’antécédents de crises convulsives

ou d’épilepsie, l’arrêt du traitement avec Sandoz Topiramate devrait être progressif afin de

minimiser le risque de crises ou d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais

cliniques chez des adultes recevant du topiramate pour la prévention de la migraine à des doses

allant jusqu’à 100 mg/jour, les posologies quotidiennes ont été réduites par paliers de 25 à 50

mg/jour à intervalles d’une semaine.

Dans les cas où il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate pour des raisons

médicales, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité du topiramate dans le traitement ou la prévention de la

migraine chez les enfants n’ont pas été établies.

Patients atteints d’insuffisance rénale : Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine

< 70 ml/min/1,73 m

), il est recommandé d’utiliser la moitié de la posologie recommandée pour

les adultes. Le délai observé avant d’atteindre l’état d’équilibre sera plus long chez ces patients

pour chaque dose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers,

Insuffisance rénale).

Sandoz Topiramate

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Patients sous hémodialyse : Le topiramate est éliminé par hémodialyse à un taux quatre à six

fois plus rapide que chez les patients ne subissant pas d’hémodialyse. Une période prolongée de

dialyse peut donc entraîner une baisse des concentrations de topiramate au-dessous du seuil

requis pour maintenir un effet anticonvulsivant. Pour éviter une chute rapide de la concentration

plasmatique de topiramate pendant l’hémodialyse, une dose supplémentaire de Sandoz

Topiramate peut se révéler nécessaire. La dose supplémentaire devrait tenir compte 1) de la

durée de la séance de dialyse, 2) du taux de clairance du système de dialyse utilisé et 3) de la

clairance rénale réelle du topiramate chez le patient dialysé (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal).

Patients atteints de maladie hépatique : Chez les insuffisants hépatiques, les concentrations

plasmatiques de topiramate augmentent d’environ 30 %. On ne pense pas que cette

augmentation modérée justifie l’ajustement du schéma posologique de Sandoz Topiramate. On

instaurera donc le traitement avec le topiramate à la même posologie et selon le même schéma

que pour les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’individualisation de la

posologie chez ces patients doit être guidée par les résultats cliniques, c’est-à-dire la maîtrise des

crises convulsives et la limitation des effets indésirables. Le délai nécessaire avant d’atteindre

l’état d’équilibre sera plus long chez ces patients pour chaque dose (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance

hépatique).

Gériatrie : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que possible. Si l’heure de la

prochaine prise approche, on ne devrait pas prendre la dose omise. À sa place, la dose suivante

devrait être administrée tel que prévu. Les doses ne devraient pas être doublées.

Administration

Les comprimés ne doivent pas être rompus.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Des surdosages avec du topiramate ont été signalés. Les signes et symptômes comprenaient :

convulsions, somnolence, troubles de la parole, vision trouble, diplopie, état mental altéré,

léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation,

étourdissements et dépression. Les conséquences cliniques n’ont pas été graves dans la plupart

des cas, mais des décès ont été rapportés lors de surdosages polymédicamenteux comprenant le

topiramate.

Un surdosage de topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique).

Sandoz Topiramate

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Le surdosage le plus important qui ait été signalé pour le topiramate se situait d’après les calculs

entre 96 et 110 g de topiramate et a entraîné 20 à 24 heures de coma, suivies d’un rétablissement

complet trois à quatre jours plus tard.

En cas de surdosage aigu de topiramate, si l’ingestion a été récente, on doit vider l’estomac

immédiatement par lavage ou par induction de vomissements. On a observé que le charbon

activé absorbe le topiramate in vitro. Des mesures de soutien appropriées sont indiquées.

L’hémodialyse s’est révélée un moyen efficace d’éliminer le topiramate de l’organisme. Il faut

veiller à bien hydrater le patient.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamie

Le topiramate est un nouvel agent antiépileptique relevant de la classification des

monosaccharides avec substitution de sulfamate. On a identifié trois propriétés

pharmacologiques du topiramate qui pourraient contribuer à son activité anticonvulsivante.

Premièrement, le topiramate réduit la fréquence de génération des potentiels d’action quand les

neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue qui est caractéristique du blocage état-

dépendant des canaux sodiques sensibles au voltage. Deuxièmement, le topiramate augmente de

façon marquée l’activité de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) au niveau de certains types

de récepteurs du GABA. Étant donné que le profil antiépileptique du topiramate diffère de façon

marquée de celui des benzodiazépines, cet agent pourrait moduler un sous-type de récepteurs de

GABA

insensibles aux benzodiazépines. Troisièmement, le topiramate inhibe la capacité du

kaïnate à activer le sous-type kaïnate/AMPA des récepteurs d’acides aminés excitateurs

(glutamates), mais n’a pas d’effet apparent sur l’activité du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au

niveau du sous-type NMDA de ces récepteurs.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet

pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, un inhibiteur de

l’anhydrase carbonique connu, et on ne pense pas que cet effet joue un rôle important dans

l’activité antiépileptique du topiramate.

Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques du topiramate varient peu d’un sujet à l’autre et sa

pharmacocinétique est donc prévisible. La pharmacocinétique du topiramate suit une courbe

linéaire : la clairance plasmatique reste constante et l’aire sous la courbe de concentration

plasmatique augmente de façon proportionnelle à la dose avec des doses orales uniques variant

de 100 à 400 mg administrées à des sujets en bonne santé. On obtient les concentrations

plasmatiques d’équilibre en quatre à huit jours chez les patients présentant une fonction rénale

normale. La C

moyenne observée à la suite de doses orales multiples de 100 mg administrées

deux fois par jour à des sujets en bonne santé a été de 6,76 mcg/ml. Les demi-vies d’élimination

plasmatique moyennes après l’administration de doses multiples de 50 mg et de 100 mg toutes

les 12 heures ont été d’environ 21 heures. La demi-vie d’élimination n’a pas changé de façon

significative quand on est passé de doses uniques à des doses multiples.

Sandoz Topiramate

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Des études bien contrôlées sur le topiramate comme traitement adjuvant n’ont pas indiqué de

rapport entre les concentrations plasmatiques minimales et l’efficacité du produit. Il n’est donc

pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques du topiramate pour optimiser le

traitement par Sandoz Topiramate.

Aucun signe de tolérance nécessitant une augmentation de la dose n’a été mis en évidence chez

les patients durant une période d’utilisation de cinq ans.

L’administration concomitante de doses multiples de 100 à 400 mg du topiramate toutes les 12

heures et de phénytoïne ou de carbamazépine entraîne des augmentations proportionnelles à la

dose des concentrations plasmatiques de topiramate.

Absorption : Le topiramate est rapidement et largement absorbé. Après administration orale de

100 mg de topiramate à des sujets en bonne santé on a obtenu un pic plasmatique moyen (C

de 1,5 mcg/ml en deux à trois heures (T

). L’absorption moyenne d’une dose orale de 100 mg

de topiramate marqué au

C était d’au moins 81 % selon la radioactivité récupérée dans l’urine.

La prise de nourriture n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du

topiramate.

Distribution : Une proportion approximative de 13 à 17% du topiramate se fixe aux protéines

plasmatiques. On a observé sur ou dans les érythrocytes un site de faible capacité de fixation du

topiramate qui est saturable aux concentrations plasmatiques supérieures à 4 mcg/ml. Le volume

de distribution est inversement proportionnel à la dose.

Le volume apparent de distribution moyen a été de 0,80 à 0,55 litre/kg pour des doses uniques

variant de 100 à 1200 mg.

Métabolisme : Chez les volontaires en bonne santé, le topiramate n’est pas métabolisé de façon

importante (environ 20 %). Il est métabolisé dans une proportion s’élevant jusqu’à 50 % chez

les patients recevant également un traitement antiépileptique avec des inducteurs connus des

enzymes métabolisant les médicaments. Chez l’être humain, six métabolites résultant des

processus métaboliques d’hydroxylation, d’hydrolyse et de glycuronidation ont été isolés,

caractérisés et identifiés dans le plasma, les urines et les selles. Chaque métabolite représente

moins de 3 % de la radioactivité totale excrétée à la suite de l’administration de topiramate

marqué au

Des tests sur deux métabolites qui conservaient la plus grande partie de la structure du

topiramate ont révélé une activité pharmacologique faible ou nulle.

Excrétion : Chez l’être humain, la principale voie d’élimination du topiramate inchangé et de

ses métabolites est le rein (au moins 81 % de la dose). Environ 66 % d’une dose de topiramate

marqué au

C a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine dans les quatre jours suivant

l’administration. La clairance rénale moyenne pour des doses de 50 mg et 100 mg de topiramate,

suivant l’administration toutes les 12 heures, a été d’environ 18 ml/min et 17 ml/min

Sandoz Topiramate

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respectivement. Certaines données indiquent une réabsorption du topiramate dans les tubules

rénaux. Cette observation est appuyée par des études réalisées chez le rat avec co-administration

de topiramate et de probénécide, qui ont indiqué une augmentation significative de la clairance

rénale du topiramate. Cette interaction n’a pas été évaluée chez l’être humain. De façon globale,

la clairance plasmatique est d’environ 20 à 30 ml/min chez l’être humain après administration

orale.

Population et états pathologiques particuliers

Pédiatrie : Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate ont été évalués chez de jeunes

patients âgés de 4 à 17 ans recevant également un ou deux autres agents antiépileptiques. Les

investigateurs ont établi les profils pharmacocinétiques après une semaine de traitement avec des

doses de 1, 3 et 9 mg/kg/jour. Comme chez les adultes, le profil pharmacocinétique du

topiramate était linéaire : la clairance était indépendante de la dose, alors que les concentrations

plasmatiques à l’état d’équilibre augmentaient de façon proportionnelle à la dose. La clairance

moyenne du topiramate est environ 50 % plus élevée chez les enfants épileptiques que chez les

patients épileptiques adultes. On s’attend à ce que, pour la même dose par kg de poids corporel,

les concentrations plasmatiques de topiramate à l’état d’équilibre soient environ 33 % plus

faibles chez les enfants que chez les adultes. Comme chez les adultes, les médicaments

antiépileptiques inducteurs des enzymes hépatiques réduisent les concentrations plasmatiques de

topiramate.

Gériatrie : Chez les personnes âgées, la clairance plasmatique du topiramate n’est pas modifiée

dans la mesure où elles ne présentent pas de maladie rénale sous-jacente.

Race, sexe et âge : Bien qu’on n’ait pas réalisé de comparaison directe des paramètres

pharmacocinétiques, l’analyse des données sur les concentrations plasmatiques provenant des

études d’efficacité clinique a indiqué que la race, le sexe et l’âge ne semblent avoir aucun effet

sur la clairance plasmatique du topiramate. De plus, si on se base sur les analyses regroupées, la

race et le sexe ne semblent avoir aucun effet sur l’efficacité du topiramate.

Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques d’une seule dose orale de 100 mg

de topiramate ont fait l’objet d’une évaluation chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique

modérée ou grave (n = 5) et six sujets sains parmi lesquels cinq ont été appariés sur le plan

démographique aux cinq sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les concentrations

plasmatiques de topiramate dans le groupe de patients atteints d’insuffisance hépatique ont

augmenté (C

: 28,9 % et ASC

(0-∞)

: 29,2 %) par rapport à celles des sujets sains, et ce en raison

d’une réduction approximative de 26 % de la clairance plasmatique du topiramate oral. La

réduction de la clairance (CL/F) plasmatique du topiramate oral était principalement attribuable à

une réduction de 49 % de la clairance rénale. La raison de cette réduction de la clairance rénale

chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique est inconnue. Le topiramate doit donc être

administré avec prudence chez les insuffisants hépatiques (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Patients atteints de maladie hépatique).

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques d’une seule dose orale de 100 mg de

topiramate ont fait l’objet d’une évaluation chez des patients atteints d’insuffisance rénale

modérée ou grave (sept patients par groupe) et d’une comparaison à sept sujets appariés sur le

Sandoz Topiramate

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plan démographique qui présentaient une fonction rénale normale. Par rapport à celle des sujets

normaux, la clairance plasmatique (CL/F) globale du topiramate oral a diminué respectivement

de 42 % et de 54 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et grave. Les valeurs

respectives de la clairance rénale ont diminué de 54 % et de 77 %. Ainsi, les valeurs de

l’exposition plasmatique moyenne (ASC) chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale

modérée et grave ont augmenté respectivement par un facteur de 1,9 et de 2,2. Dans l’ensemble,

on peut prévoir des ASC de topiramate plasmatique à l’état d’équilibre plus élevées à une dose

donnée chez des insuffisants rénaux que chez des patients dont la fonction rénale est normale. De

plus, le délai nécessaire avant d’atteindre l’état d’équilibre sera plus long chez les insuffisants

rénaux pour chaque dose. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et grave, on

recommande de prescrire la moitié des doses d’instauration et d’entretien habituelles (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Patients atteints d’insuffisance rénale).

Hémodialyse : On élimine efficacement le topiramate du plasma par hémodialyse (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients sous hémodialyse).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (15 à 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation des formes posologiques

Sandoz Topiramate est présenté sous forme de comprimés gravés aux concentrations suivantes,

tel que décrit ci-bas :

25 mg :

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l’inscription « RXP »

sur un côté et « 25 » sur l’autre.

100 mg :

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe, portant l’inscription « RXP »

sur un côté et « 100 » sur l’autre.

200 mg :

Comprimé pelliculé de couleur saumon, rond, biconvexe, portant

l’inscription « RXP » sur un côté et « 200 » sur l’autre.

Conditionnement :

Comprimés de 25 mg :

flacons de 100 avec agent dessiccatif

Comprimés de 100 mg :

flacons de 100 avec agent dessiccatif

Comprimés de 200 mg :

flacons de 100 avec agent dessiccatif

Composition

Les comprimés Sandoz Topiramate renferment les ingrédients inactifs suivants : monohydrate de

lactose, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, stéarate de

magnésium, dioxyde de titane, hydroxypropyl méthylcellulose, polyéthylèneglycol, polysorbate

Sandoz Topiramate

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200 mg comprimés : ils contiennent également de l’oxyde de fer rouge.

100 mg comprimés : ils contiennent également de l’oxyde de fer jaune.

25 mg comprimés : ils ne contiennent pas de colorant.

Sandoz Topiramate

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

topiramate

Nom chimique :

sulfamate de 2,3:4,5-bis-O-(1-méthyléthylidène)-β-D-

fructopyranose

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

S, 339,37 g/mol

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques : Le topiramate est une poudre cristalline blanche au goût

amer. Le topiramate est le plus soluble dans des solutions

alcalines renfermant de l’hydroxyde de sodium ou du

phosphate de sodium avec pH de 9 à 10. Il est facilement

soluble dans l’acétone, le chloroforme, le

diméthylsulfoxyde et l’éthanol. Sa solubilité dans l’eau

est de 9,8 mg/ml. Sa solution saturée a un pH de 6,3.

Sandoz Topiramate

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude croisée, à dose unique sur la biodisponibilité comparative de Sandoz Topiramate 25

mg et d’un comprimé de 200 mg divisé deux manuellement (dose administrée de 100 mg de

topiramate) en a été menée chez les hommes en santé volontaires sans nourriture.

Tableau 10: Résumé des données de biodisponibilité comparatives (1 x 25 mg).

Topiramate

(1 x 25 mg Comprimés)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Comprimés

Sandoz Topiramate

Référence

Topamax

®†

Rapport de moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

0-72

(ng.h/mL)

7508,9

7635,0 (18,5)

7779,1

7893,2 (18,7)

96,53

94,39-98,72

(ng.h/mL)

13453,2

13713,6 (20,5)

13383,5

13582,0 (18,3)

100,52

94,90-106,48

(ng/mL)

205,9

213,3 (27,4)

211,2

218,9 (28,9)

97,48

88,94-106,83

0,88 (0,25-6,00)

0,88 (0,50-2,00)

61,06 (27,4)

57,29 (18,2)

Topamax

fabriqué par Janssen-Ortho Inc, a été acheté Canada.

Exprimés sous forme de médiane (étendue)

Exprimés sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement.

Tableau 11: Résumé des données de biodisponibilité comparatives (1 x 100 mg).

Topiramate

(1 x 100 mg Dose administrée comme la moitié d’un comprimé de 200 mg divisé manuellement)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Comprimés

Sandoz Topiramate

Référence

Topamax

®†

Rapport de moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

0-72

(ng.h/mL)

51879,9

52569,0 (15,8)

52922,6

53350,1 (15,3)

98,03

94,15-102,07

(ng.h/mL)

66250,2

67406,1 (17,3)

66309,1

66957,1 (16,1)

99,91

94,76-105,35

(ng/mL)

1829,0

1871,9 (22,8)

1869,8

1897,9 (20,0)

97,82

92,06-103,93

1,50 (0,50-3,50)

1,50 (0,50-4,00)

32,77 (26,4)

31,13 (20,5)

Topamax

fabriqué par Janssen-Ortho Inc, a été acheté Canada.

Exprimés sous forme de médiane (étendue)

Exprimés sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement.

Sandoz Topiramate

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Épilepsie

Essais contrôlés sur la monothérapie : L’efficacité du topiramate en monothérapie chez les

adultes et les enfants âgés de six ans ou plus atteints d’une épilepsie de diagnostic récent a été

établie dans le cadre d’un essai multicentrique, randomisé, à double insu et à groupes parallèles

comparant l’innocuité et l’efficacité de deux doses de topiramate en monothérapie pour le

traitement de l’épilepsie récemment diagnostiquée ou l’épilepsie récurrente.

L’essai a été mené auprès de 487 patients âgés de six à 83 ans atteints d’une épilepsie de

diagnostic récent (à début focal ou à crises généralisées) ou d’une épilepsie qui a récidivé alors

qu’ils ne prenaient aucun agent antiépileptique. Les patients qui avaient eu une ou deux crises

bien documentées au cours des trois mois de la phase rétrospective au départ ont été admis à

l’essai et ont reçu 25 mg/jour de topiramate pendant sept jours sans insu. Avant la randomisation,

les patients ont dû interrompre tout traitement antiépileptique employé de façon temporaire ou en

cas d’urgence. Après cette phase, les patients ont été randomisés dans deux groupes : topiramate

à 50 mg/jour ou topiramate à 400 mg/jour. Les patients ont continué dans la phase à double insu

jusqu’à ce qu’ils aient présenté une première crise épileptique à début focal ou crise tonico-

clonique généralisée, ou jusqu’à la fin de la phase à double insu six mois après la randomisation

du dernier sujet, ou encore jusqu’au retrait pour des raisons spécifiées au protocole. L’évaluation

principale d’efficacité visait à comparer dans les groupes recevant le topiramate le temps écoulé

avant la survenue d’une crise épileptique à début focal ou d’une crise tonico-clonique généralisée

au cours de la phase à double insu. Des comparaisons sur la courbe de survie de Kaplan-Meier

entre le temps passé avant l’apparition de la première crise épileptique ont démontré que le

topiramate à 400 mg/jour était plus bénéfique que le topiramate à 50 mg/jour (p = 0,0002, test

Mantel-Haenzel). La séparation entre les deux groupes favorisant le groupe à dose plus élevée

s’est produite au début de la phase d’ajustement posologique et a été statistiquement significative

à partir de deux semaines après la randomisation (p = 0,046) lorsque, en suivant le schéma

d’ajustement hebdomadaire, les sujets dans le groupe à dose plus élevée ont atteint une dose

maximale de topiramate de 100 mg/jour. Le groupe à dose élevée a également été supérieur au

groupe à dose plus faible en ce qui concerne la proportion de sujets qui n’ont présenté aucune

crise épileptique, d’après les estimations Kaplan-Meier, pendant au moins six mois de traitement

(82,9 p/r à 71,4 %; p = 0,005) et pendant au moins un an de traitement (75,7 p/r à 58,8 %; p =

0,001). Le rapport des taux de risque pour le délai d’apparition d’une première crise a été de

0,516 (intervalle de confiance à 95 % : 0,364 à 0,733). Les effets du traitement en ce qui

concerne le délai d’apparition de la première crise concordaient entre les différents sous-groupes

de sujets définis selon l’âge, le sexe, la région géographique, le poids corporel au début de

l’essai, le type de crise au début de l’essai, le temps depuis le diagnostic et l’emploi

d’antiépileptiques au début de l’essai.

Essais contrôlés sur le traitement adjuvant chez des adultes présentant des crises

épileptiques à début focal : Les résultats d’essais cliniques ont établi l’efficacité du topiramate

comme traitement adjuvant chez les patients adultes présentant des crises partielles réfractaires

avec ou sans crises généralisées secondaires. Six études multicentriques, randomisées, à double

insu et contrôlées par placebo ont été réalisées auprès de patients externes. Les patients des six

études étaient autorisés à prendre un maximum de deux agents antiépileptiques en plus du

topiramate (doses cibles de 200, 400, 600, 800 et 1000 mg/jour) ou du placebo.

Sandoz Topiramate

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Dans ces six études, le principal critère d’efficacité a été la baisse de la fréquence des crises par

rapport à la fréquence initiale pendant toute la phase à double insu; le taux des répondeurs

(patients présentant une baisse d’au moins 50 % de la fréquence des crises) a également été

calculé. Le tableau 12 présente les baisses médianes de la fréquence des crises, exprimées en

pourcentages, et les taux de répondeurs par groupe de traitement pour chaque étude.

Tableau 12 : Baisses médianes de la fréquence des crises, exprimées en pourcentages, et taux de répondeurs

dans six études à double insu contrôlées par placebo réalisées avec le topiramate comme traitement adjuvant

chez des adultes présentant des crises épileptiques à début focal

Posologie cible de topiramate (mg/jour)

Protocole

Résultats d’efficacité

Placebo

200

400

600

800

1000

Baisse médiane (%)

13,1

29,6

47,8

44,7

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

40,7

41,0

37,5

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

40,7

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

-12,2

46,4

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

-17,8

35,8

Taux de répondeurs (%)

YF/YG

Baisse médiane (%)

50,8

Taux de répondeurs (%)

Comparaison avec le placebo :

p > 0,05;

p < 0,05;

p ≤ 0,01;

p ≤ 0,001

Dans les six études d’efficacité chez des adultes, 232 des 527 patients recevant le topiramate (44

%) ont répondu au traitement avec une baisse d’au moins 50 % des crises pendant la phase à

double insu; par comparaison, seulement 25 des 216 sujets recevant un placebo (12 %) ont

montré le même niveau de réponse. Quand la réponse au traitement était définie de façon plus

rigoureuse, comme une baisse de la fréquence des crises de 75 % ou plus pendant le traitement à

double insu par rapport à la fréquence initiale, 111 des 527 patients recevant le topiramate (21

%) dans les groupes recevant 200 à 1000 mg/jour, mais seulement 8 des 216 sujets recevant le

placebo (4 %), ont montré ce niveau d’efficacité. De plus, l’absence de toute crise a été obtenue

chez 24 patients traités avec le topiramate (5 %) par rapport à 0 % dans le groupe recevant le

placebo (p ≤ 0,01). Aux posologies cibles de 400 mg/jour et plus, le pourcentage de répondeurs

au traitement était statistiquement plus élevé pour les patients recevant le topiramate que pour

ceux recevant le placebo.

Les analyses regroupées des taux de crises épileptiques généralisées secondaires pour tous les

patients qui présentaient ce type de crises pendant les études révèlent des baisses statistiquement

Sandoz Topiramate

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significatives dans les groupes recevant le topiramate par comparaison avec ceux recevant un

placebo. La baisse médiane de la fréquence des crises épileptiques généralisées a été de 57 %

pour les patients recevant le topiramate par comparaison avec -4 % pour les sujets recevant un

placebo. Parmi les 198 sujets traités avec le topiramate, 109 (55 %) ont présenté une baisse d’au

moins 50 % de la fréquence des crises généralisées par comparaison avec 24 (27 %) des 88

recevant le placebo.

Dans les études cliniques originales, le processus d’individualisation de la posologie commençait

avec 100 mg/jour pendant la première semaine, 100 mg b.i.d. la deuxième semaine et 200 mg

b.i.d. la troisième semaine. Dans une étude à double insu de 12 semaines, cette approche a été

comparée avec schéma moins rapide d’individualisation de la posologie commençant avec 50

mg/jour. Il y avait nettement moins de manifestations indésirables entraînant l’arrêt du traitement

ou l’ajustement de la posologie dans ce dernier cas. Les baisses de la fréquence des crises étaient

comparables entre ces groupes à tous les intervalles où elles ont été mesurées.

Essais contrôlés sur le traitement adjuvant chez des enfants atteints de crises épileptiques à

début focal : L’efficacité du topiramate en tant que traitement adjuvant chez des enfants

présentant des crises à début focal a été établie par un essai multicentrique randomisé, à double

insu, contrôlé par placebo, comparant le topiramate à un placebo chez des patients ayant des

antécédents de crises partielles avec ou sans crises généralisées secondaires.

Dans cette étude, les patients pouvaient prendre un maximum de deux médicaments

antiépileptiques en plus du topiramate ou du placebo. Pendant une phase initiale de huit

semaines, les patients ont été stabilisés à une posologie optimale de leurs antiépileptiques

concomitants. On a inclus des patients ayant souffert d’au moins six crises partielles, avec ou

sans crises généralisées secondaires, pendant la phase initiale.

Après la randomisation, les patients ont commencé la phase de traitement à double insu. Dans un

premier temps, on leur a donné le médicament actif à raison de 25 ou 50 mg par jour. Ensuite, on

a augmenté la dose par paliers de 25 à 150 mg par jour toutes les deux semaines jusqu’à

concurrence de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, posologie déterminée selon le poids du patient

pour obtenir l’équivalent de 6 mg/kg par jour. Après cet ajustement, les patients ont commencé

une période de stabilisation de huit semaines.

Pendant toute la phase à double insu, on a mesuré l’incidence des crises par rapport à la période

initiale. On a également relevé le taux médian de diminution des crises et le taux de répondeurs

(fraction des patients ayant connu une diminution d’au moins 50 %) et les résultats principaux

sont présentés au tableau 13.

Sandoz Topiramate

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Tableau 13 : Baisses médianes de la fréquence des crises, exprimées en pourcentages, et taux de répondeurs

dans une étude à double insu contrôlée par placebo réalisée avec le topiramate comme traitement adjuvant

chez des enfants présentant des crises épileptiques à début focal

Posologie cible du topiramate

Protocole

Résultats d’efficacité

Placebo

6 mg/kg/jour

ψ

Valeur p

Baisse médiane (%)

10,5

33,1

0,034

Taux de répondeurs (%)

0,08

Au protocole YP, les doses cibles (< 9,3 mg/kg/jour) ont été déterminées d’après le poids du sujet afin d’obtenir

une dose approximative de 6 mg/kg/jour; ces doses correspondaient à des doses quotidiennes de 125, 175, 225 et

400 mg.

Quarante patients ayant reçu le topiramate pendant l’étude à double insu ont continué le

traitement avec le topiramate au cours de l’étude ouverte. Cette dernière étude permettait

d’augmenter les doses en cas de besoin. Le taux de répondeurs a augmenté à 53 % pour une dose

moyenne médiane de 7,5 mg/kg/jour.

Données cliniques additionnelles sur le traitement adjuvant : Des données d’essais

randomisés contrôlés par placebo et à double insu permettent de démontrer l’efficacité

thérapeutique du topiramate en tant que traitement adjuvant chez des adultes et chez un nombre

restreint d’enfants dans le cas des crises tonico-cloniques généralisées primaires et des crises

associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Dans les essais cliniques sur l’épilepsie qui ont inclus environ 1300 patients, les posologies

quotidiennes ont été réduites, selon le besoin, par paliers de 50 à 100 mg/jour chez les adultes à

intervalles d’une semaine et sur une période allant de 2 à 8 semaines chez les enfants; le passage

à un nouvel antiépileptique a été permis lorsque l’état clinique l’exigeait.

Prophylaxie de la migraine

Essais contrôlés du traitement prophylactique de la migraine : Les résultats de deux essais

cliniques multicentriques randomisés en groupes parallèles et contrôlés par placebo à double

insu, établissent l’efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine. Ces

deux essais de conception identique recrutaient des patients ayant des antécédents de migraine,

avec ou sans aura, depuis six mois au moins, selon les critères diagnostiques de l’International

Headache Society. Étaient exclus les patients ayant des antécédents de céphalées vasculaires de

Horton ou de céphalées migraineuses basilaires, ophtalmoplégiques, hémiplégiques ou

transformées. Les patients devaient avoir passé une période sans médicament préventif de la

migraine, quel qu’il soit, avant de commencer la phase initiale.

Les patients ayant eu 3 à 12 périodes de migraine (une période de migraine étant définie comme

une céphalée migraineuse commençant et s’arrêtant, ou récidivant, dans un intervalle de 24

heures) au cours des quatre semaines de la phase initiale ont été randomisés de façon égale en

quatre groupes (50 mg/jour, 100 mg/jour ou 200 mg/jour du topiramate et placebo) et traités

pendant 26 semaines au total (période d’ajustement de huit semaines et période d’entretien de 18

semaines). Le traitement a commencé à la dose de 25 mg/jour pendant une semaine, suivie

chaque semaine d’une augmentation quotidienne par paliers de 25 mg jusqu’à la dose cible ou la

dose maximum tolérée (administrée en deux prises par jour). Jusqu’à deux diminutions de dose

étaient autorisées après la deuxième semaine de traitement durant la phase à double insu en cas

Sandoz Topiramate

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de problème de tolérance inacceptable. Des médicaments d’appoint étaient autorisés au besoin

pour le traitement aigu de céphalées ou de symptômes associés à la migraine.

L’efficacité du traitement a été évaluée selon la réduction de la fréquence des céphalées

migraineuses, telle que mesurée par le changement du nombre de périodes de migraine sur quatre

semaines entre la phase initiale et le traitement à double insu dans chaque groupe le topiramate

par rapport au groupe placebo.

Dans la première étude, 469 patients au total (416 femmes et 53 hommes) âgés de 13 à 70 ans

ont été randomisés et ont fourni des données d’efficacité. Deux cent soixante-cinq patients ont

terminé la phase à double insu de 26 semaines. Les doses quotidiennes moyennes médianes

étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour respectivement pour les groupes à doses

cibles de 50, 100 et 200 mg/jour du topiramate.

La fréquence moyenne initiale de céphalées migraineuses était de 5,5 migraines/28 jours

approximativement, et était comparable d’un groupe de traitement à l’autre. Les changements de

fréquence moyenne de céphalées migraineuses sur quatre semaines, du début à la phase à double

insu étaient -1,3, -2,1 et -2,2 respectivement dans les groupes 50, 100 et 200 mg/jour du

topiramate, contre -0,8 dans le groupe placebo (voir la figure 1). Les différences entre les

groupes 100 et 200 mg/jour du topiramate et le groupe placebo étaient statistiquement

significatives (p < 0,001 pour les deux comparaisons; intervalles de confiance c. placebo : 100

mg/jour du topiramate [-1,93, -0,55], 200 mg/jour du topiramate [-2,04, -0,62]). Les

changements de fréquence des migraines représentent des diminutions médianes de 31 %, 53 %

et 55 % respectivement dans les groupes 50, 100 et 200 mg/jour du topiramate, contre 21 % dans

le groupe placebo.

Dans la deuxième étude, 468 patients au total (406 femmes, 62 hommes) âgés de 12 à 65 ans, ont

été randomisés et ont fourni des données d’efficacité. Deux cent cinquante-cinq patients ont

terminé la phase à double insu de 26 semaines. Les doses quotidiennes moyennes médianes

étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour respectivement pour les groupes à doses

cibles de 50, 100 et 200 mg/jour du topiramate.

La fréquence moyenne initiale de céphalées migraineuses était de 5,5 migraines/28 jours

approximativement, et était comparable d’un groupe de traitement à l’autre. Les changements de

fréquence moyenne de périodes de céphalées migraineuses sur quatre semaines, du début à la

phase à double insu étaient -1,4, -2,1 et -2,4 respectivement dans les groupes 50, 100 et 200

mg/jour du topiramate, contre -1,1 dans le groupe placebo (voir la figure 2.1). Les différences

entre les groupes 100 et 200 mg/jour de topiramate et le groupe placebo étaient statistiquement

significatives (p = 0,008 et p < 0,001, respectivement; intervalles de confiance contre placebo :

100 mg /jour de topiramate [-1,76, -0,27], 200 mg/jour de topiramate [-2,06, -0,57]). Les

changements de fréquence des migraines représentent des diminutions médianes de 35 %, 49 %

et 48 % respectivement dans les groupes 50, 100 et 200 mg/jour de topiramate, contre 19 % dans

le groupe placebo.

Dans les deux études, on n’a noté aucune différence notable dans l’effet du traitement entre les

sous-groupes d’âge, de sexe ou de race.

Sandoz Topiramate

Page 63 de 78

Dans les essais cliniques portant sur la prévention de la migraine, qui ont inclus environ 900

patients, les posologies quotidiennes ont été réduites, selon le besoin, par paliers de 25 à 50

mg/jour à intervalles d’une semaine chez les adultes recevant le topiramate à des doses allant

jusqu’à 100 mg/jour.

Figure 1 : Diminution de la fréquence des céphalées migraineuses sur 4 semaines (études TOPMAT-

MIGR-001 et TOPMAT-MIGR-002)

Topiramate

Parmi les autres mesures d’efficacité des deux études, citons le taux de répondeurs, le taux de

réponse cumulé, le changement du taux moyen mensuel de crises migraineuses, le changement

du taux moyen mensuel d’utilisation de médicaments d’appoint, le changement du nombre

moyen des jours de migraine par mois et le délai d’action défini comme le premier mois de

différence statistiquement significative entre chaque groupe de traitement par le topiramate et le

groupe placebo concernant le paramètre d’efficacité primaire qui a été maintenue pendant le

reste de la phase à double insu.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études précliniques

Études in vitro : Les études électrophysiologiques et biochimiques sur des neurones mis en

culture ont révélé trois propriétés qui peuvent contribuer à l’efficacité antiépileptique du

topiramate. Les potentiels d’action produits à plusieurs reprises par une dépolarisation soutenue

des neurones ont été bloqués par le topiramate d’une façon dépendante du temps, suggérant un

blocage état-dépendant des canaux sodiques. Le topiramate a augmenté la fréquence à laquelle

l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABA

et a développé la

capacité du GABA à déclencher le passage d’ions chlorure dans les neurones, ce qui permet de

penser que le topiramate potentialise l’activité de ce neurotransmetteur inhibiteur.

Sandoz Topiramate

Page 64 de 78

Étant donné que le profil antiépileptique du topiramate diffère de façon marquée de celui des

benzodiazépines, il pourrait moduler un sous-type de récepteurs GABA

insensibles aux

benzodiazépines. Le topiramate a inhibé la capacité du kaïnate à activer le sous-type

kaïnate/AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxasole propionate) des récepteurs d’acides

aminés excitateurs (glutamates), mais n’a pas eu d’effet apparent sur l’activité du N-méthyl-D-

aspartate (NMDA) au niveau du sous-type NMDA de ces récepteurs. Ces effets du topiramate

étaient proportionnels à la concentration pour une gamme allant de 1 mcM à 200 mcM, l’activité

minimale étant observée aux concentrations entre 1 mcM et 10 mcM.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet

pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, un inhibiteur de

l’anhydrase carbonique connu, et on ne pense pas que cet effet joue un rôle important dans

l’activité antiépileptique du topiramate.

Études in vivo :

Pharmacodynamie :

Initialement, on a observé que le topiramate avait un effet anticonvulsivant dans le test de

l’électrochoc maximal chez les souris. Des études ultérieures ont révélé que le topiramate était

également hautement efficace dans ce même test réalisé chez les rats. Dans les deux espèces,

l’activité anticonvulsivante était évidente dans les 30 minutes suivant l’administration orale,

atteignait son pic entre une et six heures après l’administration de l’agent et tombait

progressivement par la suite.

L’activité anticonvulsivante du topiramate chez les rongeurs a également été évaluée à l’aide de

convulsivants chimiques (pentylènetétrazol, bicuculline, picrotoxine, strychnine) utilisés pour

entraîner des convulsions cloniques ou toniques. L’activité du topiramate dans l’inhibition des

convulsions entraînées par des produits chimiques s’est révélée faible ou inexistante.

Le topiramate s’est révélé efficace pour inhiber les convulsions dans des modèles d’épilepsie

héréditaire chez la souris et le rat, dans certains modèles animaux d’épilepsie d’embrasement et

dans un modèle d’épilepsie déclenchée par un accident vasculaire cérébral chez le rat. Dans le

modèle d’épilepsie héréditaire chez le rat épileptique spontané, le topiramate a inhibé les

convulsions motrices cloniques et les crises du type absences, mises en évidence par les tracés de

l’EEG.

La puissance du topiramate dans l’inhibition des convulsions entraînées au test de l’électrochoc

maximal est similaire à celle de la phénytoïne et à celle de la carbamazépine, et nettement

supérieure à celle du valproate. La DE

orale du topiramate au moment de son activité de pointe

était de 20 à 50 mg/kg chez les souris et de 5 à 15 mg/kg chez les rats.

Des études réalisées chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la

carbamazépine ou du phénobarbital ont révélé une activité anticonvulsivante synergique alors

que l’association avec la phénytoïne a entraîné une activité anticonvulsivante additive.

Une étude sur le développement possible d’une tolérance à l’effet anticonvulsivant n’a pas

Sandoz Topiramate

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indiqué de tolérance chez des rats recevant du topiramate par voie orale pendant 14 jours à des

doses correspondant à deux fois la DE

. Quand les souris ont reçu par voie orale, pendant cinq

jours, des doses représentant quatre fois la DE

, on a noté un certain degré de tolérance, léger

mais significatif.

On a étudié les effets du topiramate sur la fonction du système nerveux central (SNC), en

particulier l’activité réflexe et la coordination motrice. On a obtenu une mesure quantitative de

l’atteinte du SNC en calculant la dose requise pour entraîner la disparition du réflexe de

redressement chez soit 3 % (DT

), soit 50 % (DT

) des souris testées, ou la dose qui rendait 50

% (DT

) des souris ou des rats incapables de rester ambulatoires sur un cylindre ou une bobine

en rotation. On a obtenu un indice de protection en calculant le rapport entre la DT

et la DE

dans le test de l’électrochoc maximal (ou entre la DT

et la DE

). Les indices de protection

obtenus pour le topiramate se comparaient favorablement aux indices obtenus pour les

anticonvulsivants de référence, la phénytoïne, la carbamazépine, le valproate (divalproex) et le

phénobarbital, en particulier chez les rats. Une évaluation des effets aigus chez les chiens a

indiqué que l’atteinte de la fonction du SNC ne survenait qu’avec des doses plusieurs fois

supérieures à la DE

obtenue dans le test de l’électrochoc maximal chez les rats et les souris.

On a évalué les effets du topiramate sur le comportement général chez des souris, des rats et des

chiens, à des doses allant de 10 à 1000 mg/kg. Les effets liés à la dose chez les souris et les rats

ont inclus une baisse de l’activité motrice spontanée, ainsi qu’une baisse de la tonicité corporelle

et de l’activité respiratoire. Chez les chiens, des vomissements se sont produits chez l’un des

trois chiens avec la dose de 100 mg/kg (PO); avec la dose de 500 mg/kg (PO), l’un des trois

chiens a présenté une activité préconvulsive et un autre a présenté des convulsions. Le

rétablissement était complet six heures après l’administration de l’agent. Administré par voie IV

à des rats à des doses allant de 1 mg/kg à 10 mg/kg, le topiramate n’a eu aucun effet sur l’activité

à l’EEG, ni sur le pH cérébral, les réflexes spinaux ou la conduction neuromusculaire. Chez les

souris, le topiramate administré à des doses de 30 mg/kg (PO) ou plus a prolongé la durée du

sommeil causé par le pentobarbital de trois à huit fois selon la dose. Chez les rats prétraités avec

le topiramate à raison de 60 mg/kg ou de 200 mg/kg (PO) une heure avant l’induction du

sommeil avec l’éthanol, la durée du sommeil a été prolongée de 38 % et 54 %, respectivement.

Le prétraitement de rats avec ces mêmes doses de topiramate administrées quatre heures avant

l’induction du sommeil avec l’éthanol n’a pas entraîné de prolongation de la durée du sommeil.

Dans les études cardiovasculaires, le topiramate, administré par voie IV à des chiens anesthésiés

à des doses s’élevant jusqu’à 10 mg/kg, a entraîné une légère augmentation de la tension

artérielle, proportionnelle à la dose, qui était associée à une baisse légère de la fréquence

cardiaque. On n’a pas noté d’effet sur les mesures électrocardiographiques avec ces doses. Le

topiramate, administré à des rats spontanément hypertendus à des doses de 30 mg/kg IP et de 100

mg/kg PO, a causé une réponse biphasique dans la tension artérielle moyenne, avec une

augmentation passagère initiale suivie d’une baisse légère de la tension artérielle qui a persisté

pendant une douzaine d’heures. Le topiramate, à des concentrations s’élevant jusqu’à 10 mcM,

n’a pas entraîné d’effets significatifs au point de vue biologique sur le flux coronarien, la force

de contraction ni le débit dans le cœur de cobaye isolé.

Dans les études gastro-intestinales, le topiramate à des concentrations s’élevant jusqu’à 100

Sandoz Topiramate

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mcM n’a pas eu d’effet sur la sécrétion d’acide gastrique basale ou stimulée par la pentagastrine

dans l’analyse de l’estomac de souris isolé. Le topiramate a faiblement inhibé la sécrétion

d’acide gastrique chez les rats et les chiens.

On a évalué les effets du topiramate et de l’acétazolamide sur la fonction rénale en utilisant des

rats anesthésiés au pentobarbital. Les deux agents ont été perfusés par voie IV à raison de 9 ou de

90 mcM/kg/h. À chaque dose, les deux composés ont entraîné des changements dans la fonction

rénale, y compris une augmentation du débit urinaire, de la clairance des solutés et du pH

urinaire. On a également observé une baisse de l’osmolalité urinaire, ainsi que des baisses du pH

du sang artériel et de la concentration de bicarbonate dans le plasma. Les effets des deux niveaux

posologiques de topiramate étaient similaires, bien que moins prononcés, à ceux de

l’acétazolamide. La résistance vasculaire rénale, la fréquence cardiaque et le taux de filtration

glomérulaire n’étaient pas différents des valeurs préthérapeutiques.

Pharmacocinétique :

Des études réalisées chez des rats et des chiens avec le topiramate marqué au

C montrent que le

topiramate est rapidement et largement absorbé après l’administration orale et que le topiramate

sous forme inchangée représente le principal composant présent dans le plasma pendant plusieurs

heures suivant l’administration. La biodisponibilité absolue du topiramate est d’environ 100 %

chez les rats et les rates.

Le topiramate se fixe peu aux protéines du plasma (9 à 17 %) chez la souris, le rat, le lapin, le

chien et le singe, mais il semble qu’il y ait un site de faible capacité de fixation de ce

médicament au niveau des érythrocytes dans toutes les espèces étudiées. Les études réalisées

chez les rats indiquent qu’après l’administration orale de topiramate marqué au

C la

radioactivité totale ne s’accumule dans aucun tissu. Le topiramate traverse la barrière hémato-

encéphalique et les concentrations de radioactivité totale dans les tissus cérébraux correspondent

à environ 40 % des concentrations plasmatiques six heures après une dose orale unique.

On a étudié le métabolisme du topiramate chez les souris, les rats, les lapins et les chiens. Les

voies métaboliques, essentiellement l’hydroxylation ou l’hydrolyse des groupes isopropylidène

et la conjugaison ultérieure, étaient qualitativement similaires dans toutes les espèces étudiées.

Dans toutes les espèces étudiées, la principale voie d’élimination du topiramate sous forme

inchangée et de ses métabolites est le rein. Toutes les espèces ont excrété une proportion

significative de la dose dans l’urine sous forme de topiramate inchangé; mais la proportion de

métabolites excrétés avait tendance à être plus élevée chez les espèces présentant des demi-vies

plasmatiques plus brèves.

TOXICOLOGIE

Lors des études de toxicité aiguë et à long terme réalisées avec des souris, des rats, des chiens et

des lapins, l’exposition au topiramate a été bien tolérée.

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Toxicité aiguë

Tableau 14 : Études de toxicité aiguë réalisées avec le topiramate

Espèce/souche

Voie

d’administration

Nbre d’animaux/

groupe M/F [Âge]

Gamme

posologique

(mg/kg)

DL

50

estimée

(mg/kg)

Souris

Crl : COBS

CD®-1

(ICR)BR

Gavage

2/2 ou 5/5

[6-8 semaines]

1000 à 3375

M 2338

F 2915

Souris

Crl : COBS

CD®-1

(ICR)BR

5/5 ou 2/2

[6-8 semaines]

500 à 1700

M 605

F 710

Crl : COBS®

(WI)BR

Gavage

5/5 ou 2/2

[7-8 semaines]

1500 à 4220

M 3745

F 2436

Crl : COBS®

(WI)BR

5/5 ou 2/2

[7-8 semaines]

750 à 2550

M 1633

F 1227

Chien beagle

1/1 ou 2/2

[environ 1 an]

270 à 400

Pas de

mortalité

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Toxicité chronique

Tableau 15 : Études de toxicité avec doses multiples

Espèce/

souche

Sexe

Voie

d’administration

Nbre

d’animaux/

groupe M/F

Posologie

(mg/kg/jour)

Durée

Résultats

Crl :

CD®

(SD)

Mâle et

femelle

Gavage

15/15

10, 90, 750

3 mois

Poids corporel moindre et gain

de poids plus faible; signes

relevant du SNC; diurèse avec

hémoconcentration; poids des

reins et du foie plus élevés

avec hypertrophie des

hépatocytes; hyperplasie

urothéliale avec microcalculs

(peu de femelles).

Changements observés

essentiellement avec les doses

de 90 et 750 mg/kg/jour.

Crl :

CD®

(SD)

Mâle et

femelle

Gavage

16/16 et 6/6

pendant le

rétablissement

10, 90, 750

3 mois plus

période de

rétablissement

de 4 semaines

Quelques effets légers (baisse

du gain pondéral et taux plus

faible de sodium urinaire) avec

10 mg/kg, la dose la plus faible

testée, mais ils ne sont pas

considérés comme ayant des

conséquences au point de vue

toxique. Les effets aux doses ≥

90 mg/kg étaient similaires à

ceux observés dans les autres

études durant 3 et/ou 12 mois

chez les rats. Rétablissement

total sauf pour une plus grande

consommation d’eau et

l’hyperplasie de l’épithélium

de transition de la vessie.

Crl :

CD®

(WI)

Mâle et

femelle

Orale (dans la

nourriture)

25/25

10, 55, 300

12 mois

Poids corporel et gain de poids

plus faibles, et moindre

rendement de l’alimentation

(avec dose de 300 mg/kg/jour

uniquement); paramètres des

érythrocytes et triglycérides

plus faibles; taux sériques plus

élevés de chlorures et de

cholestérol; poids des reins et

du foie plus élevés avec

hypertrophie des hépatocytes;

hyperplasie urothéliale avec

calculs rénaux; hyperplasie de

l’épithélium gastrique. Seuls

des changements du poids, des

chlorures et de l’épithélium

gastrique ont été observés avec

10 mg/kg/jour.

Sandoz Topiramate

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Espèce/

souche

Sexe

Voie

d’administration

Nbre

d’animaux/

groupe M/F

Posologie

(mg/kg/jour)

Durée

Résultats

Crl :

CD®

(WI)

Mâle et

femelle

Orale (dans la

nourriture)

26/23 traités

20/21 non

traités

Mâle : > 300

Femelle :

≥ 450

11 mois plus

périodes de

rétablissement

de 4, 9 et 20

semaines

Gain de poids plus faible; taux

de gastrine plus élevé et

hyperplasie de l’épithélium

gastrique. Pas d’effet sur les

cellules gastriques du type

entérochromaffines (souvent

associées à la formation de

tumeurs en présence de taux

élevés de gastrine). Pendant la

période de rétablissement, tous

les changements étaient

réversibles.

Chien/

beagle

Mâle et

femelle

10, 40, 150

3 mois

Gain de poids, consommation

et rendement alimentaires plus

faibles; hémodilution; taux plus

faibles de transaminases et de

gravité spécifique urinaire; pH

urinaire, taux sériques de

phosphatases alcalines et de

chlorures plus élevés; poids

plus élevé du foie. Pas de

changement morphologique

significatif. Changements

observés essentiellement avec

les doses de 40 et de 150

mg/kg/jour uniquement.

Chien/

beagle

Mâle et

femelle

10, 30, 100

12 mois

Vomissements sporadiques à

tous les niveaux posologiques.

Gains de poids plus faible;

hémodilution; pH urinaire et

taux sériques de phosphatases

alcalines et de chlorures plus

élevés; poids plus élevé du

foie. Pas de changement

morphologique significatif.

Seuls des vomissements et des

taux plus élevés de

phosphatases alcalines et de

chlorures ont été observés avec

des doses < 100 mg/kg/jour

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Effets toxiques sur la reproduction

On a montré que le topiramate avait des effets toxiques sélectifs sur le développement, y compris

un effet tératogène, chez de nombreuses espèces d’animaux à des doses cliniquement pertinentes.

Lorsqu’on a administré des doses orales de 20, 100 ou 500 mg/kg à des souris gravides durant la

période d’organogenèse, l’incidence de malformations fœtales (principalement craniofaciales)

s’est accrue à toutes les doses. La faible dose représente environ 0,2 fois la dose recommandée

chez l’être humain exprimée en mg/m

, soit 400 mg/jour. Le poids corporel des fœtus et leur

ossification squelettique étaient réduits à la dose de 500 mg/kg et accompagnaient une réduction

de l’augmentation du poids corporel maternel.

Des études menées sur le rat (doses orales de 20, 100 et 500 mg/kg ou de 0,2, 2,5, 30 et 400

mg/kg), la fréquence de malformations des membres (ectrodactylie, micromélie et amélie) avait

augmenté dans la progéniture des mères traités par une dose de 400 mg/kg (10 fois la dose

recommandée chez l’humain exprimée en mg/m

) ou plus durant la période d’organogenèse de la

gestation. Une embryotoxicité (réduction du poids corporel du fœtus, augmentation de

l’incidence de variations structurelles) a été observée à partir des doses de 20 mg/kg (0,5 fois la

dose recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

). Des signes cliniques d’effets

toxiques sur la mère ont été observés à partir d’une dose de 400 mg/kg, et l’augmentation du

poids corporel maternel était réduite durant le traitement par une dose de 100 mg/kg ou plus.

Dans le cadre d’études menées sur des lapins (doses orales de 20, 60 et 180 mg/kg ou 10, 35 et

120 mg/kg administrées durant l’organogenèse), la mortalité embryonnaire/fœtale était accrue à

partir d’une dose de 35 mg/kg (2 fois la dose recommandée chez l’être humain exprimée en

mg/m

) et des effets tératogènes (principalement des malformations costales et vertébrales) ont

été observés à 120 mg/kg (six fois la dose recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

On a observé des signes de toxicité chez la mère (diminution de l’augmentation du poids

corporel, signes cliniques ou mortalité) à partir de 35 mg/kg.

Lorsque des rates ont été traitées durant la dernière partie de la gestation et tout au long de la

lactation (0,2, 4, 20 et 100 mg/kg ou 2, 20 et 200 mg/kg), leur progéniture présentait une viabilité

réduite et un retard de développement physique à une dose de 200 mg/kg (cinq fois la dose

recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

) ainsi que des réductions des gains de

poids corporel avant et après le sevrage à partir de 2 mg/kg (0,05 fois la dose recommandée chez

l’être humain exprimée en mg/m

). Les effets toxiques sur la mère (réduction de l’augmentation

du poids corporel, signes cliniques) étaient manifestes aux doses de 100 mg/kg et plus.

Dans le cadre d’une étude sur le développement embryonnaire/fœtal du rat comprenant un volet

après la naissance (0,2, 2,5, 30 ou 400 mg/kg durant l’organogenèse; voir ci-dessus), les ratons

ont présenté un retard de développement physique à une dose de 400 mg/kg (10 fois la dose

recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

) et des réductions persistantes de

l’augmentation du poids corporel à partir de 30 mg/kg (la dose recommandée chez l’être humain

exprimée en mg/m

Carcinogenèse

Des tumeurs d’origine musculaire lisse ont été observées dans la vessie, mais uniquement chez la

souris (ayant reçu des doses orales s’élevant jusqu’à 300 mg/kg pendant 21 mois) et semblent

Sandoz Topiramate

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être réservées à cette espèce. Comme il n’existe pas d’équivalent chez l’être humain, ces tumeurs

n’ont pas été considérées comme étant pertinentes au point de vue clinique. Aucun résultat

similaire n’a été observé dans l’étude de carcinogénicité chez le rat (ayant reçu des doses orales

s’élevant jusqu’à 120 mg/kg/jour pendant 24 mois).

Mutagenèse

Dans une série de tests de mutagénicité in vitro et in vivo, le topiramate n’a pas présenté de

potentiel génotoxique.

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RÉFÉRENCES

Faught E, Wilder BJ, Ramsay RE, et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial

in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Neurology

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Janssen-Ortho Inc ., TOPAMAX

Monographie de produit, numéro de contrôle de la

présentation : 180553. Date de révision : 4 mars, 2015.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Topiramate

Page 74 de 78

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Sandoz Topiramate

Comprimés de topiramate, norme reconnue

25 mg, 100 mg et 200 mg

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation

de la vente au Canada de Sandoz Topiramate et s’adresse

particulièrement aux consommateurs. Le présent feuillet n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de Sandoz Topiramate. Pour toute question

au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin

ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Sandoz Topiramate a été prescrit pour vous ou votre enfant

pour maîtriser l’épilepsie.

Sandoz Topiramate peut aussi vous être prescrit pour la

prévention des céphalées migraineuses si vous êtes adulte (plus

de 18 ans), vous avez au moins quatre crises de migraine par

mois et vous ne répondez pas au traitement aigu.

Les effets de ce médicament :

Sandoz Topiramate agit sur des substances chimiques dans le

cerveau responsables d’envoyer des signaux aux nerfs.

Sandoz Topiramate appartient à un groupe de médicaments

utilisés pour traiter l’épilepsie.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous (ou votre enfant) ne devriez pas utiliser Sandoz

Topiramate si vous êtes allergique à l’un de ses ingrédients.

Communiquez immédiatement avec votre médecin si vous

présentez une réaction allergique (p. ex. éruption cutanée,

urticaire) ou un effet secondaire sévère ou inhabituel

quelconque.

Vous ne devez pas prendre Sandoz Topiramate pour prévenir la

migraine si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme en

mesure de procréer et que vous n’utilisez pas de méthode

efficace de contraception.

Pour la prévention d’autres types de céphalées, qui diffèrent des

crises de migraine.

Pour le traitement aigu des céphalées migraineuses.

L’ingrédient médicinal est :

Le topiramate

Les ingrédients non médicinaux sont :

Monohydrate de lactose, amidon prégélatinisé, cellulose

microcristalline, glycolate d’amidon sodique, stéarate de

magnésium, dioxyde de titane,

hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol,

polysorbate 80.

- Les comprimés de 25 mg ne contiennent pas de colorant

- Les comprimés de 100 mg contiennent de l’oxyde de fer

jaune

- Les comprimés de 200 mg contiennent de l’oxyde de fer

rouge

Les formes posologiques sont :

Comprimés : 25 mg, 100 mg et 200 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT d’utiliser Sandoz Topiramate, indiquez à votre

médecin ou à votre pharmacien :

si vous conduisez un véhicule, si vous utilisez des

machines, si vous réalisez des tâches dangereuses au

cours de votre travail ou si vous faites quoi que ce soit

dont la sécurité dépend de la vigilance.

si vous (ou votre enfant) souffrez ou avez déjà souffert

de calculs rénaux ou d’une maladie rénale. Votre

médecin pourrait demander que vous (ou votre enfant)

augmentiez la quantité de liquides ingérés pendant

l’utilisation de ce médicament.

si vous (ou votre enfant) souffrez ou avez déjà souffert

d’une maladie du foie.

si vous (ou votre enfant) souffrez ou avez déjà souffert

de dépression, de troubles de l’humeur ou eu des idées

ou des comportements suicidaires.

si vous (ou votre enfant) avez des antécédents

d’acidose métabolique (quantité excessive d’acide dans

le sang).

si vous (ou votre enfant) avez des os faibles, fragiles ou

mous (ostéomalacie, ostéoporose, ostéopénie ou

densité osseuse réduite).

si vous (ou votre enfant) avez des troubles oculaires, en

particulier le glaucome.

si vous (ou votre enfant) avez la diarrhée.

si vous (ou votre enfant) devez subir une chirurgie.

si vous (ou votre enfant) avez ou avez déjà eu des

problèmes médicaux ou des allergies.

si vous allaitez. Sandoz Topiramate passe dans le

lait maternel et peut nuire à votre bébé. Vous et

votre docteur devez décider, soit de prendre Sandoz

Topiramate, soit d’allaiter, mais pas les deux à la

fois.

si vous (ou votre enfant) prenez des médicaments qui

ralentissent le système nerveux (dépresseurs du

système nerveux central).

si vous (ou votre enfant) prenez des pilules

anticonceptionnelles en même temps que les

comprimés de Sandoz Topiramate; informez votre

médecin de tout changement par rapport au cycle

menstruel habituel (saignements intermenstruels,

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Topiramate

Page 75 de 78

tachetures).

si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir.

si vous suivez un régime alimentaire cétogène (régime

alimentaire riche en graisses et faible en protéines et en

sucre).

si vous consommez régulièrement de l’alcool.

si vous (ou votre enfant) avez un problème de croissance.

ÉPILEPSIE SEULEMENT

Si vous prenez Sandoz Topiramate durant la grossesse,

votre bébé présente un risque accru de malformations

congénitales appelées bec de lièvre et fente palatine.

Ces malformations peuvent commencer tôt durant la

grossesse, soit avant même que vous ne sachiez que

vous êtes enceinte.

Le bec de lièvre et la fente palatine peuvent survenir

même chez les enfants nés d’une femme qui ne prend

aucun médicament et qui ne présente aucun autre

facteur de risque.

Il pourrait exister d’autres médicaments pour traiter

votre maladie qui comportent un moindre risque de

malformations congénitales.

Toutes les femmes en mesure de procréer qui reçoivent

un traitement contre l’épilepsie devraient parler avec

leurs professionnels de la santé de la possibilité

d’utiliser un traitement autre que Sandoz Topiramate.

Si vous décidez d’utiliser Sandoz Topiramate, vous

devriez utiliser une méthode de contraception efficace,

à moins que vous ne prévoyiez de devenir enceinte.

Vous devriez parler à votre médecin au sujet de la

meilleure méthode de contraception à utiliser pendant

que vous prenez Sandoz Topiramate.

L’acidose métabolique pourrait entraîner des effets

nocifs pour votre futur bébé. Parlez à votre

professionnel de la santé si Sandoz Topiramate

provoque une acidose métabolique durant la grossesse.

Avisez immédiatement votre médecin si vous devenez

enceinte pendant que vous prenez Sandoz Topiramate.

Vous et votre médecin devrez décider si vous voulez

continuer à prendre Sandoz Topiramate pendant que

vous êtes enceinte.

Registre des grossesses : Si vous devenez enceinte alors

que vous prenez Sandoz Topiramate, parlez à votre

médecin au sujet de l’inscription au North American

Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Vous pouvez

vous inscrire à ce registre de grossesses en composant

le 1-888-233-2334. Le but de ce registre est de recueillir

des renseignements sur l’innocuité des médicaments

antiépileptiques durant la grossesse. Des

renseignements sur ce registre sont également

disponibles sur le site Web suivant :

http://www.massgeneral.org/aed/.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Sandoz Topiramate ne doit pas être pris pour prévenir la

migraine pendant la grossesse ni chez les femmes en mesure

de procréer qui n’utilisent pas une méthode de

contraception efficace.

Précautions additionnelles :

Sandoz Topiramate peut atténuer le niveau de vigilance chez

certains sujets. Assurez-vous de bien savoir comment vous

(ou votre enfant) réagissez à ce médicament avant de

conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou de faire

quoi que ce soit dont la sécurité dépend de la vigilance.

Sandoz Topiramate peut réduire l’efficacité des

contraceptifs oraux même en l’absence de saignements

intermenstruels. Par conséquent, des contraceptifs oraux

renfermant au moins 30 mcg d’œstrogène devraient être

utilisés.

Des pensées suicidaires peuvent se manifester chez un

nombre très limité de personnes.

Sandoz Topiramate peut augmenter le taux d’acide dans le

sang (acidose métabolique). En l’absence de traitement,

l’acidose métabolique peut fragiliser les os et les rendre

cassants ou mous (ostéoporose, ostéomalacie, ostéopénie),

provoquer des calculs rénaux, ralentir la croissance chez les

enfants et produire des effets indésirables sur le fœtus durant

la grossesse. L’acidose métabolique peut se manifester avec

ou sans symptômes.

Votre médecin devrait effectuer des analyses sanguines pour

mesurer le taux d’acide dans votre sang avant le traitement

et de façon périodique pendant la durée de votre traitement

par Sandoz Topiramate.

Dans de rares cas, des analyses de sang ont montré une

légère augmentation de l’acidité. Dans bien des cas, il n’y a

aucun symptôme associé à cette augmentation d’acidité,

mais certains patients peuvent présenter des symptômes,

comme l’accélération de la fréquence respiratoire, un

manque d’énergie persistant et une perte d’appétit. Certaines

personnes peuvent présenter des symptômes plus graves

comme des troubles cardiaques, une confusion mentale ou

une conscience diminuée.

Ne cessez pas de prendre Sandoz Topiramate sans

d’abord en avoir discuté avec un fournisseur de soins de

santé. L’arrêt soudain de Sandoz Topiramate peut causer

des problèmes graves, y compris des crises convulsives.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Indiquez à votre médecin tous les médicaments que vous (ou

votre enfant) prenez, y compris les médicaments obtenus

sans ordonnance et tout autre supplément nutritionnel. Il est

particulièrement important que votre médecin sache si vous

(ou votre enfant) prenez de la digoxine, des contraceptifs

oraux, du glyburide, du lithium, de la rispéridone, du

diltiazem, ou un autre agent antiépileptique comme la

phénytoïne, l’acide valproïque ou la carbamazépine.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Topiramate

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UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

On prend habituellement Sandoz Topiramate en deux prises par

jour, mais votre médecin peut le prescrire en une seule prise par

jour ou à une dose plus forte ou plus faible.

On ne doit jamais cesser de prendre Sandoz Topiramate, ni

augmenter ou diminuer la dose que l’on prend sans autorisation

du médecin.

Vous (ou votre enfant) pouvez avaler les comprimés avec une

bonne quantité d’eau. On peut prendre les comprimés avec ou

sans nourriture. Il ne faut ni rompre ni écraser les comprimés.

Vérifiez toujours que vous avez suffisamment de comprimés en

réserve pour ne pas vous trouver à court de médicament. Il ne

faut pas cesser brusquement de prendre ce médicament sans en

parler d’abord avec votre médecin.

Épilepsie

Il est important que vous preniez Sandoz Topiramate en suivant

les instructions exactes de votre médecin. Votre médecin

commencera par vous prescrire une dose faible qu’il

augmentera progressivement jusqu’à obtention de la dose la

plus faible qui maîtrise votre épilepsie (ou celle de votre

enfant).

Dose habituelle :

Sandoz Topiramate pris seul :

La posologie habituelle d’entretien pour les adultes et les

enfants (âgés de 6 ans ou plus) est de 100 à 400 mg/jour.

Sandoz Topiramate est pris généralement deux fois par jour.

Sandoz Topiramate pris en association avec d’autres agents

antiépileptiques : La posologie d’entretien habituelle chez

l’adulte est de 200 à 400 mg/jour.

Chez les enfants, la posologie est basée sur le poids corporel et

se situe en général entre 5 et 9 mg/kg/jour.

Sandoz Topiramate n’est pas indiqué chez les patients âgés

de moins de deux ans.

Prophylaxie de la migraine

Il est important de vous conformer aux instructions du médecin

pour réduire le risque de migraine. Le médecin commencera le

traitement par une dose de 25 mg à prendre le soir. Il

augmentera ensuite la dose jusqu’au minimum nécessaire à la

prévention des migraines.

Dose habituelle :

Chez les adultes, la posologie habituelle est de 100 mg par jour.

Sandoz Topiramate se prend deux fois par jour (50 mg le matin

et 50 mg le soir). Il se peut que le médecin vous prescrive une

dose plus faible ou plus forte.

Sandoz Topiramate n’est pas indiqué pour la prévention de la

migraine chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Rappel : Ce médicament a été prescrit pour vous (ou

votre enfant). Ne le donnez pas à une autre personne.

Surdose :

En cas de surdose de médicament, rendez-vous

immédiatement au service d’urgence le plus proche,

même si vous ne vous sentez pas mal. Assurez-vous de

prendre avec vous votre bouteille de médicament pour

la montrer au médecin.

Dose oubliée :

En cas d’oubli d’une dose, on doit la prendre dès qu’on y

pense. Toutefois, si l’heure de la dose suivante approche, il

faut omettre la dose oubliée et prendre (ou donner) la dose

suivante au moment prévu. N’essayez pas de compenser la

dose omise en doublant la quantité de médicament lors de la

prise suivante.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Tous les médicaments peuvent avoir des effets

indésirables. Indiquez à votre médecin ou à votre

pharmacien tout signe ou symptôme inhabituel, qu’il

figure sur la liste ou non.

Contactez immédiatement votre médecin ou allez à

l’urgence si vous (ou votre enfant) éprouvez une

détérioration soudaine de la vue, une vision trouble ou

une douleur ou rougeur oculaire.

Sandoz Topiramate peut causer une diminution de la

transpiration et une augmentation de la température

corporelle (fièvre). Les patients, notamment les enfants,

doivent être surveillés de près en faisant attention,

surtout par temps chaud, aux signes de diminution de la

transpiration et de fièvre, lesquels peuvent donner lieu à

une hospitalisation. Assurez-vous d’augmenter et de

maintenir l’apport de liquides que vous (ou votre

enfant) prenez avant et pendant des activités telles que

l’exercice physique et l’exposition à la chaleur.

Contactez votre médecin immédiatement si vous (ou

votre enfant) présentez une fièvre ou une diminution de

la transpiration.

Des niveaux élevés d’ammoniaque dans le sang peuvent

altérer votre fonction cognitive et occasionner une

vigilance réduite, de la fatigue ou des vomissements.

Une baisse de la température corporelle à moins de

35ºC (95ºF), une sensation de fatigue, de la confusion

ou un coma pourraient se produire lorsque vous (ou

votre enfant) prenez Sandoz Topiramate en association

avec de l’acide valproïque.

Buvez beaucoup de liquides lorsque vous prenez

Sandoz Topiramate pour réduire le risque de développer

des calculs rénaux.

Les effets secondaires le plus souvent signalés chez les

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Topiramate

Page 77 de 78

adultes sont : troubles de la coordination, difficulté à se

concentrer, ralentissement de la pensée, confusion et

troubles de la mémoire, étourdissements, fatigue,

picotements, maux de tête, infections des voies

respiratoires supérieures (p. ex. rhume, bronchite) et

somnolence. Les effets suivants ont été signalés moins

fréquemment : agitation, diminution de l’appétit, troubles

de la parole (p. ex. hésitation ou difficulté à trouver les

mots), dépression, labilité émotionnelle, troubles de la vue

(p. ex. vision double), sautes d’humeur, nausées, altérations

du goût, perte de poids ou calculs rénaux (qui peuvent se

traduire par la présence de sang dans les urines ou par une

douleur dans la région lombaire ou la région génitale).

Chez les enfants, les effets secondaires suivants ont été

associés à l’emploi de Sandoz Topiramate : difficulté à se

concentrer, troubles de la mémoire, fatigue, somnolence,

nervosité, diminution de l’appétit, perte de poids, infections

des voies respiratoires supérieures (p. ex. rhume,

bronchite), maux de tête, fièvre, picotements et

comportement agressif.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptômes / effets

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

immédiatement

Obtenez

de l’aide

médicale

d’urgence

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Rares

Calculs rénaux

(sang dans

l’urine ou

douleurs au bas

du dos ou dans

la région

génitale)

Détérioration

soudaine de la

vue, vision

trouble avec

douleur ou

rougeur

oculaire, perte

d’une partie du

champ visuel

Diminution de

la transpiration

et augmentation

de la

température

corporelle

(fièvre)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptômes / effets

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

immédiatement

Obtenez

de l’aide

médicale

d’urgence

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Très rares

Acidose

métabolique

(fatigue

inexpliquée,

perte d’appétit,

rythme

cardiaque

irrégulier et

conscience

altérée)

Confusion,

troubles de la

concentration,

de l’attention, de

la mémoire

et/ou de la

parole.

Pensées de

suicide ou

d’automutilation

Niveaux élevés

d’ammoniaque

dans le sang

(lors de

l’utilisation

concomitante

d’acide

valproïque)

(vigilance

réduite, fatigue,

vomissements)

Réaction

allergique (peau

rouge, urticaire,

démangeaisons,

gonflement des

lèvres, du

visage, de la

langue, de la

gorge, difficulté

à respirer,

sifflement

respiratoire,

essoufflement,

éruptions

cutanées,

cloques, douleur

buccale ou

oculaire)

Effets secondaires peu fréquents : de 1 à 10 cas signalés

pour 1000 patients exposés.

Effets secondaires rares : de 1 à moins de 10 cas signalés

pour 10 000 patients exposés.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Topiramate

Page 78 de 78

Effets secondaires très rares : moins de 1 cas signalé pour

10 000 patients exposés.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de ce médicament,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

N’utilisez pas ce produit après la date de péremption

indiquée sur l’emballage.

Conserver à température ambiante (15 à 30

Gardez ce médicament, comme tous les médicaments, dans

un endroit sûr, hors de la portée des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de

l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-

234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste à:

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant

la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le

site Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel

de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir le présent document ainsi que la monographie

complète du produit, préparée à l’intention des professionnels

de la santé, en communiquant avec Sandoz Canada Inc., au :

1-800-361-3062

ou par écrit au :

145 Jules-Léger

Boucherville, (QC), Canada

J4B 7K8

ou par courriel à :

medinfo@sandoz.com

Dernière révision : 22 juin, 2015

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