ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

15-01-2018

Ingrédients actifs:
interféron alfa-2a
Disponible depuis:
ROCHE
Code ATC:
L03AB04
DCI (Dénomination commune internationale):
interferon alfa-2a
Dosage:
9 Millions UI
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 0,5 ml > interféron alfa-2a : 9 Millions UI
Mode d'administration:
sous-cutanée
Unités en paquet:
1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s)
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Immunostimulants, interférons
Descriptif du produit:
352 567-7 ou 34009 352 567 7 5 - 1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:30/06/2017;352 568-3 ou 34009 352 568 3 6 - 5 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;352 570-8 ou 34009 352 570 8 6 - 6 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;352 571-4 ou 34009 352 571 4 7 - 12 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:09/06/2016;352 572-0 ou 34009 352 572 0 8 - 30 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 7 7 - 12 seringue(s) préremplie(s) en verre avec aiguille(s) de 0,5 ml (2 boîtes de 6) emballage multiple - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 8 4 - 30 seringue(s) préremplie(s) en verre avec aiguille(s) de 0,5 ml (5 boîtes de 6) emballage multiple - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
68067895
Date de l'autorisation:
1999-11-22

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 15/01/2018

Dénomination du médicament

ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie

Interféron alfa-2a

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ROFERON-A et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ROFERON-A ?

3. Comment utiliser ROFERON-A ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ROFERON-A ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

7. Comment injecter ROFERON-A ?

1. QU’EST-CE QUE ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L03AB04

ROFERON-A (interferon alfa-2a) est un immunomodulateur-immunorégulateur.

ROFERON-A (interferon alfa-2a) contient un agent antiviral appelé interféron alfa-2a qui est similaire à la substance

naturelle produite par l’organisme pour se protéger des infections virales, des tumeurs et des substances étrangères qui

peuvent l’envahir. Une fois que ROFERON-A a détecté et attaqué une substance étrangère, il l’altère en ralentissant,

bloquant ou modifiant sa croissance ou sa fonction.

Indications thérapeutiques

ROFERON-A est utilisé pour traiter :

des infections virales comme l’hépatite chronique B ou C.

des cancers du sang (lymphome cutané à cellules T, leucémie à tricholeucocytes et leucémie myéloïde chronique).

certaines autres formes de cancer (cancer du rein, lymphome folliculaire non-hodgkinien et mélanome malin).

Si vous avez un doute concernant la raison pour laquelle ROFERON-A vous a été prescrit, vous devez discuter de votre

maladie et de son traitement avec votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ROFERON-A 9 millions d’unités

internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie?

N’utilisez jamais ROFERON-A :

si vous êtes allergique à l’interféron alfa-2a ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés

dans la rubrique 6.

si vous avez une maladie cardiaque sévère ou des antécédents de maladie cardiaque,

si vous avez une maladie sévère du rein ou du foie,

si vous avez une maladie de la moelle osseuse,

si vous souffrez d’épilepsie et/ou d’autres troubles du système nerveux central,

si vous avez une maladie du foie ou une cirrhose du foie,

si vous êtes traité ou avez récemment été traité pour une maladie chronique du foie par des médicaments qui affaiblissent

votre réponse immunitaire.

ROFERON-A ne doit jamais être utilisé chez l’enfant jusqu’à 3 ans, sauf sur avis contraire de votre médecin. L’alcool

benzylique a été associé au « syndrome de halètement » (une affection grave chez l’enfant jusqu’à 3 ans). L’alcool

benzylique est un composant inactif de ROFERON-A. En conséquence, ROFERON-A ne doit jamais être utilisé chez

l’enfant jusqu’à 3 ans (incluant les prématurés, les nouveau-nés à terme et les nourrissons).

Pour certaines affections, ROFERON-A peut être utilisé en association avec d’autres médicaments. Dans ce cas, votre

médecin vous informera des éventuelles restrictions supplémentaires concernant l’utilisation de ROFERON-A.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ROFERON-A.

Signalez à votre médecin :

si vous souffrez d’un trouble psychiatrique ou avez déjà souffert d’un tel trouble par le passé,

si vous avez un psoriasis (une affection se traduisant par des lésions squameuses de la peau récurrentes),

si vous avez une maladie du rein, du cœur ou du foie,

si vous avez déjà eu une maladie auto-immune comme par exemple des problèmes thyroïdiens, une vascularite

(inflammation des vaisseaux sanguins),

si vous avez reçu une greffe d’organe (par exemple reins ou moelle osseuse) ou si une greffe est planifiée dans le futur

immédiat,

si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse »),

si vous avez dans votre sang un nombre trop faible de cellules,

si vous souffrez de diabète (une affection entraînant un taux élevé de sucre dans le sang),

si vous souffrez d’autres troubles sanguins,

si vous êtes traité pour une hépatite chronique C,

si vous êtes co-infecté par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) et traité par des médicaments anti-VIH,

si vous prenez d’autres médicaments (y compris des médicaments obtenus sans ordonnance).

si vous êtes un adulte qui a ou a eu un usage abusif de substances (par exemple : alcool ou drogues).

Signalez à votre médecin si vous souffrez d’un trouble sanguin ou de diabète. Votre médecin peut être amené à vous

prescrire des examens biologiques réguliers de votre sang. Si nécessaire, il peut être amené à adapter la dose de

ROFERON-A et éventuellement des autres médicaments que vous prenez en même temps.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ROFERON-A

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Les

effets de ces médicaments pourraient être soit augmentés, soit diminués ou altérés lorsqu’ils sont administrés en même

temps que des interférons. En particulier, la concentration plasmatique de la théophylline, un médicament anti-asthmatique

de la famille des xanthines, peut être augmentée lorsqu’elle est administrée en même temps qu’un interféron, ce qui

nécessite une adaptation de posologie.

Patients présentant également une infection à VIH : L’acidose lactique et l’aggravation de la fonction hépatique sont des

effets secondaires associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez déjà un traitement antiviral, l’association

de ROFERON-A et de la ribavirine peut augmenter le risque de survenue d’acidose lactique ou d’insuffisance hépatique.

Votre médecin surveillera l’apparition des signes et des symptômes correspondants. Lisez également la notice de la

ribavirine.

Examens biologiques

Si vous devez subir un examen biologique de votre sang, vous devez signaler au médecin ou à l’infirmière réalisant celui-ci

que vous prenez ROFERON-A. Dans de rares cas, ROFERON-A peut affecter les résultats de cet examen.

ROFERON-A avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et fertilité

ROFERON-A ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pouvez l’être ou si vous prévoyez de le

devenir, sauf sur avis contraire de votre médecin. En effet, ROFERON-A peut être dangereux pour l’enfant à naître. Vous et

votre partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par

ROFERON-A.

Lorsque ROFERON-A est utilisé en association avec la ribavirine, les patients de sexe masculin et féminin doivent

impérativement prendre des précautions particulières afin d’éviter la survenue d’une grossesse car la ribavirine peut être très

dangereuse pour l’enfant à naître :

si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants qui prend ROFERON-A en association avec la ribavirine, vous devez

présenter un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et

pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous et votre partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace

durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre

médecin.

si vous êtes un homme qui prend ROFERON-A en association avec la ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapport

sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d’exposition à la ribavirine chez votre

partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer

un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous et votre

partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement et

pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.

Allaitement

Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Le passage de ce médicament dans le lait maternel humain n’est pas connu. En conséquence, discutez avec votre médecin

de la nécessité de suspendre l’allaitement ou d’arrêter le traitement par ROFERON-A.

Si ROFERON-A est utilisé en association avec la ribavirine, il est particulièrement important que vous lisiez le paragraphe «

Grossesse et allaitement » de la notice de la ribavirine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines si vous vous sentez somnolent, confus ou fatigué pendant l’utilisation de

ROFERON-A.

ROFERON-A contient de l’alcool benzylique

ROFERON-A contient de l’alcool benzylique. Par conséquent, il ne doit pas être administré aux prématurés et aux nouveau-

nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu’à

3 ans.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 0,5 ml, c'est-à-dire qu’il est essentiellement “sans

sodium”.

3. COMMENT UTILISER ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

ROFERON-A peut être administré par votre médecin ou votre infirmière. Si vous préférez vous injecter vous-même

ROFERON-A, votre médecin ou votre infirmière vous montrera comment pratiquer l’injection. N’essayez pas de vous injecter

vous-même ROFERON-A avant d’avoir reçu des instructions appropriées. Si vous avez un doute, parlez-en à votre médecin

ou à votre infirmière.

ROFERON-A solution injectable en seringue préremplie est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau).

Vous trouverez des instructions détaillées à la rubrique 7.

Ne jamais utiliser plusieurs fois une seringue préremplie.

Posologie

Votre médecin déterminera la posologie adaptée à votre cas. La posologie de ROFERON-A dépend de l’affection pour

laquelle vous êtes traité ainsi que des effets indésirables dont vous souffrez. Elle ne doit normalement pas dépasser 36

millions d’Unités Internationales (MUI) par jour.

Si vous avez l’impression que l’effet de ROFERON-A est trop faible ou trop fort, parlez-en à votre médecin. Ne modifiez pas

de vous-même la posologie avant d’en avoir parlé à votre médecin.

La dose recommandée est :

Leucémie à tricholeucocytes

3 millions UI par jour pendant 16 à 24 semaines.

Leucémie Myéloïde Chronique

La posologie est habituellement augmentée de 3 millions UI à 9 millions UI par jour sur une période initiale de traitement de

12 semaines.

Lymphome cutané à cellules T

La posologie est habituellement augmentée de 3 millions UI à 18 millions UI par jour sur une période initiale de traitement de

12 semaines.

Cancer du rein

Association à la vinblastine

La posologie est habituellement augmentée de 3 millions UI à 18 millions UI trois fois par semaine sur une période initiale

de traitement de 12 semaines.

Association au bevacizumab (Avastin)

9 millions UI par voie sous-cutanée (sous la peau) trois fois par semaine jusqu’à progression de votre maladie ou pendant

au maximum un an.

Hépatite Chronique B

2,5 à 5 millions UI/m2 de surface corporelle trois fois par semaine pendant 4 à 6 mois.

Hépatite Chronique C

3 à 6 millions UI trois fois par semaine pendant 6 à 12 mois.

Lymphome folliculaire non-hodgkinien (associé à une chimiothérapie)

6 millions UI/m2 de surface corporelle de J22 à J26 de chaque cycle de 28 jours.

Mélanome malin

3 millions UI trois fois par semaine pendant 18 mois.

Si vous répondez bien au traitement initial par ROFERON-A, votre médecin peut décider la poursuite du traitement durant

une plus longue période (traitement d’entretien) et de modifier la posologie en conséquence.

Traitement associé à la ribavirine dans l’hépatite chronique C

Si vous prenez ROFERON-A en même temps que la ribavirine, veuillez respecter la posologie prescrite par votre médecin.

Votre médecin vous dira quand arrêter le traitement par ROFERON-A. Certaines affections peuvent nécessiter un traitement

sur une période de plusieurs années.

Si vous avez utilisé plus de ROFERON-A que vous n’auriez dû

Si vous oubliez d’utiliser ROFERON-A

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre ;

Si vous arrêtez d’utiliser ROFERON-A

Consultez dès que possible votre médecin, ou votre pharmacien.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants. Vous pouvez avoir

besoin d’une prise en charge médicale d’urgence :

Si vous développez les signes d’une réaction allergique sévère (tels que difficulté pour respirer, respiration sifflante ou

urticaire) durant le traitement.

Si vous remarquez une diminution de votre vue durant ou après le traitement par ROFERON-A.

Si vous développez les signes de dépression (comme un sentiment de tristesse, de dévalorisation ou des idées suicidaires)

durant le traitement par ROFERON-A.

Autres effets indésirables possibles :

Il est très fréquent de ressentir un ensemble de signes ressemblant à la grippe comme une fatigue, des frissons, des

douleurs musculaires ou articulaires, des maux de tête, des sueurs et de la fièvre. Ces effets peuvent habituellement être

diminués avec la prise de paracétamol. Votre médecin vous indiquera quelle posologie vous devez prendre. Ces types de

symptômes s'atténuent généralement au cours du traitement.

Autres effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :

diminution du nombre de globules blancs, ce qui entraîne une augmentation du nombre des infections,

perte d’appétit,

nausées,

faible taux de calcium dans le sang,

diarrhées,

diminution de l’appétit,

cheveux clairsemés ou chute de cheveux (généralement réversible à l’arrêt du traitement),

syndrome grippal. Les symptômes peuvent inclure de la fatigue, de la fièvre et des frissons,

maux de tête,

augmentation de la transpiration,

douleur musculaire,

douleurs aux articulations.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

diminution du nombre de globules rouges ou anémie (les signes comprennent un sentiment de fatigue, une pâleur de la

peau et un essoufflement),

diminution du nombre de plaquettes (les signes comprennent des petits bleus sur le corps ou un saignement),

les changements dans le nombre de plaquettes et de globules rouges sont plus fréquents si vous êtes traité contre le

cancer, y compris par chimiothérapie, ou si vous avez une diminution de l’activité de votre moelle osseuse. La composition

de votre sang redevient généralement normale après l’arrêt de ROFERON-A,

troubles du rythme cardiaque,

palpitations,

coloration bleuâtre de la peau ou des lèvres (provoquée par un manque d’oxygène dans le sang),

vomissements,

maux d'estomac,

sécheresse de la bouche,

goût amer ou dysgueusie (changement dans la sensation du goût),

douleur dans la poitrine,

gonflement,

perte de poids.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

déshydratation et déséquilibre électrolytique (concentrations sanguines anormales en sodium ou en potassium),

dépression,

anxiété,

confusion

troubles du comportement,

nervosité,

perte de mémoire,

troubles du sommeil,

faiblesses musculaires,

modification de la sensibilité cutanée telle qu’une sensation d’épingle ou d’aiguille dans la peau, engourdissement,

vertiges,

tremblements des mains,

somnolence,

conjonctivite, ou rougeur dans les yeux,

troubles de la vision,

diminution ou augmentation temporaire de la pression artérielle,

démangeaisons,

apparition ou aggravation d’un psoriasis,

les tests urinaires peuvent montrer la présence de protéines et de sédiment dans votre urine,

tests sanguins montrant des modifications de la fonction hépatique.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

pneumonie,

boutons de fièvre,

herpès génital,

diminution importante du nombre de globules blancs (votre médecin peut appeler cela une agranulocytose),

chute anormale du nombre de globules rouges (votre médecin peut appeler cela une anémie hémolytique),

maladies auto-immunes (lorsque votre système immunitaire attaque vos cellules par erreur),

réactions d’hypersensibilité incluant œdèmes, gonflement du visage, des lèvres et de la gorge respiration sifflante et des

réactions allergiques,

augmentation ou diminution de l’activité de la thyroïde,

tests sanguins montrant une teneur élevée en sucre ou un diabète (maladie provoquée par une teneur élevée en sucre

dans le sang),

suicide, ou idée suicidaire,

coma,

attaque,

convulsions,

impuissance transitoire ou temporaire (trouble sexuel masculin),

troubles de la vision dus à une mauvaise circulation du sang à l’arrière de l’œil (votre médecin peut appeler cela une

rétinopathie ischémique),

crise cardiaque,

insuffisance cardiaque,

problèmes cardiaques et respiratoires graves,

accumulation de liquide dans les poumons (pouvant entrainer des problèmes respiratoires),

inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite),

essoufflement,

toux,

inflammation du pancréas (votre docteur pourrait appeler cela une pancréatite),

hyperactivité de l’intestin (ce qui peut causer une diarrhée),

constipation,

brulures d’estomac,

flatulence,

diminution du fonctionnement du foie pouvant conduire à des altérations hépatiques sévères, incluant une insuffisance

hépatique ou une inflammation du foie (aussi connu comme hépatite),

rash,

sécheresse de la peau, de la bouche ou des lèvres,

saignements du nez,

nez sec ou nez qui coule,

maladie auto-immune lorsque votre système immunitaire attaque vos cellules par erreur. Elle est souvent la cause

d’éruption cutanée et de douleurs articulaires mais d’autres parties du corps peuvent être concernées (votre médecin peut

appeler cela lupus ou lupus érythémateux aigu disséminé),

arthrite ou douleur des articulations,

insuffisance rénale ou détérioration de la fonction rénale (essentiellement chez des patients atteints de cancer ayant déjà

souffert d’une maladie rénale),

tests sanguins : montrant des changements dans la fonction du rein,

tests sanguins montrant des changements dans les substances chimiques appelées acide urique et lactate

déshydrogénase.

manie (épisodes d’exagération de l’humeur)

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000) :

maladie auto-immune lorsque votre système immunitaire attaque les plaquettes (cellules responsables de la coagulation)

dans votre sang par erreur. Elle peut être responsable d’une diminution importante du nombre de plaquettes et provoquer de

petits bleus sur votre peau,

sarcoïdose (affection entraînant une inflammation des tissus du corps). La sarcoïdose peut affecter la majorité des organes

du corps, mais débute le plus souvent par les poumons ou les ganglions lymphatiques,

hypertriglycéridémie et hyperlipidémie (concentrations élevées en certains lipides/graisses dans le sang),

détérioration de la rétine (l’arrière des yeux) ou des vaisseaux sanguins dans la rétine (pouvant entrainer une vision floue

ou dans les cas les plus graves à la perte de la vue),

votre docteur peut remarquer des changements de la rétine après examen de l’œil incluant un gonflement du principal nerf

à l’arrière de l’œil,

problèmes de vue liés au nerf principal à l’arrière de l’œil,

aggravation ou récidive d’un ulcère peptique et saignements intestinaux,

la zone cutanée à proximité du point d’injection de ROFERON-A peut présenter rougeur, gonflement et douleur et peut se

nécroser (mort de la peau autour du site d’injection),

problèmes liés à un état mental tel que des difficultés à penser, à se concentrer, des changements de personnalité ou des

changements de niveau de conscience. Votre docteur pourra appeler cela une encéphalopathie.

Effets indésirables de fréquence indéterminée :

rejets de greffe

colite ischémique (apport insuffisant de sang au niveau des intestins) et colite ulcéreuse. Une douleur abdominale, une

diarrhée avec du sang, et une fièvre sont les signes caractéristiques d’une colite.

Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des vaisseaux sanguins

dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins qui transportent le

sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels

qu'une infection par le VIH ou des troubles hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des

périodes diverses du traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par ROFERON-A.

Votre médecin peut décider d’associer votre traitement par ROFERON-A avec d’autres médicaments. Dans ce cas, vous

pouvez ressentir d’autres effets indésirables. Si ceux-ci surviennent, ils vous seront expliqués par votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue

préremplie ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution est trouble, si elle présente des particules flottantes ou si le

médicament est d’une autre couleur qu’incolore à légèrement jaunâtre..

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie

La substance active est :

L'interféron alfa-2a .................................................................................................. 3 millions UI

Pour 0,5 ml

Les autres composants sont : L'acétate d'ammonium, le chlorure de sodium, l'alcool benzylique (10 mg/1 ml), le polysorbate

80, l'acide acétique glacial, l'hydroxyde de sodium et l'eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie et contenu de

l’emballage extérieur

ROFERON-A se présente sous la forme d’une solution injectable (0,5 ml en seringue préremplie).

Boîte de 1, 5, 6, 12 ou 30, et emballage multiple de 12 (2 boîtes de 6) ou de 30 (5 boîtes de 6).

La solution est limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ROCHE

30 COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ROCHE

30 COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant

ROCHE PHARMA AG

EMIL BARELL STRASSE 1

79639 GRENZACH – WYHLEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

COMMENT INJECTER ROFERON-A ?

Les seringues préremplies sont à usage unique. Vous devez éliminer tout produit non utilisé ou déchet. Demandez conseil à

votre médecin ou à votre pharmacien.

Les points suivants doivent être scrupuleusement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination des seringues et

autres médicaments coupants :

Les aiguilles et les seringues ne doivent jamais être réutilisées.

Placez toutes les aiguilles et les seringues usagées dans un collecteur d’aiguilles et de déchets (récipient jetable résistant

à la perforation).

Tenir ce récipient hors de la portée des enfants.

Ne pas éliminer les collecteurs d’aiguilles et de déchets avec les ordures ménagères.

Lorsque le collecteur d’aiguilles et de déchets est plein, l’éliminer selon les exigences locales ou selon les instructions de

votre pharmacien.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/01/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROFERON-A 9 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Interféron alfa-2a*........................................................................... 9 millions d’unités internationales

Pour 0,5 ml** de solution injectable en seringue préremplie (9 millions UI/0,5 ml).

* produit dans Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant

** Contenant un volume excédentaire

Excipient à effet notoire : Alcool benzylique (10 mg/1 ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

La solution est limpide et incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROFERON-A est indiqué dans le traitement :

de la leucémie à tricholeucocytes.

de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. ROFERON-

A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur

famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité

curative potentielle de ROFERON-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication.

du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (ROFERON-A) peut être efficace chez des patients en phase

évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci.

de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-

à-dire ADN du VHB ou antigène HBe.

de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation

de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique.

L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine.

ROFERON-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

du lymphome folliculaire non-hodgkinien.

du cancer du rein à un stade avancé.

des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans

atteinte ganglionnaire, ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Tous les dosages de ROFERON-A disponibles ne peuvent pas être utilisés pour toutes les indications mentionnées dans la

rubrique 4.1. Le dosage prescrit doit correspondre à la posologie recommandée pour chaque indication.

LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

Posologie initiale

3 millions UI administrés quotidiennement en injection sous-cutanée pendant 16 à 24 semaines. En cas d'intolérance, soit la

dose journalière sera réduite à 1,5 millions UI, soit la fréquence d'administration sera diminuée à trois injections par

semaine, soit la dose et la fréquence d'administration seront toutes les deux réduites.

Posologie d'entretien

3 millions UI administrés 3 fois par semaine en injection sous-cutanée. En cas d'intolérance, la dose journalière sera

diminuée à 1,5 millions UI 3 fois par semaine.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités pendant environ six mois avant que le médecin ne prenne la décision de la poursuite du

traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients non répondeurs. Des patients ont été

traités jusqu'à 20 mois consécutifs. La durée optimale du traitement de la leucémie à tricholeucocytes par ROFERON-A n'a

pas été déterminée.

La dose minimale efficace de ROFERON-A dans la leucémie à tricholeucocytes n'a pas été établie.

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

ROFERON-A est indiqué dans le traitement des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique

avec présence du chromosome Philadelphie. ROFERON-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints

de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est

planifiée ou possible dans un avenir proche.

ROFERON-A permet d'obtenir une rémission hématologique chez 60 % des patients en phase chronique de Leucémie

Myéloïde Chronique, quel qu'ait été le traitement précédent. Deux tiers de ces patients présentent une réponse

hématologique complète au plus tard 18 mois après la mise en route du traitement.

A la différence des chimiothérapies cytotoxiques, l'interféron alfa-2a peut engendrer des réponses cytogénétiques soutenues

et durables au-delà de 40 mois. L'efficacité curative potentielle du ROFERON-A n'a pas encore été démontrée dans cette

indication.

Posologie

Il est conseillé d'administrer ROFERON-A en injection sous-cutanée pendant 8 à 12 semaines à des patients âgés de 18

ans et plus. Le schéma thérapeutique recommandé est le suivant :

Jours 1 à 3 : 3 millions UI/jour

Jours 4 à 6 : 6 millions UI/jour

Jours 7 à 84 : 9 millions UI/jour

Durée du traitement

Les patients doivent être traités au minimum huit semaines, et même de préférence, pendant au moins douze semaines,

avant que le médecin ne décide de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez

les patients dont les paramètres hématologiques n'ont pas été modifiés.

Les patients répondeurs doivent être traités jusqu'à rémission hématologique complète ou pendant 18 mois au maximum.

Tous les patients en rémission hématologique complète doivent poursuivre le traitement à la posologie de 9 millions UI/jour

(posologie optimale) ou de 9 millions UI 3 fois par semaine (posologie minimale) afin d'obtenir une réponse cytogénétique le

plus rapidement possible.

La durée optimale du traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique par ROFERON-A n'a pas été déterminée bien que des

réponses cytogénétiques aient été observées deux ans après le début du traitement.

La tolérance, l'efficacité et la posologie optimale de ROFERON-A n'ont pas été établies chez l'enfant atteint de Leucémie

Myéloïde Chronique.

LYMPHOME CUTANE A CELLULES T (LCCT)

L'interféron alfa-2a (ROFERON-A) peut être efficace chez les patients atteints de lymphome cutané à cellules T en évolution,

réfractaires ou ne relevant pas des traitements conventionnels.

La posologie optimale n'a pas été établie.

Posologie initiale

ROFERON-A doit être administré en injection sous-cutanée par paliers jusqu'à la dose de 18 millions UI par jour, pendant

12 semaines, chez les patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé pour l'augmentation des doses est le

suivant :

Jours 1 à 3 : 3 millions UI/jour

Jours 4 à 6 : 9 millions UI/jour

Jours 7 à 84 : 18 millions UI/jour

Posologie d'entretien

ROFERON-A doit être administré en injection sous-cutanée 3 fois par semaine à la dose maximale tolérée par le patient,

sans excéder 18 millions UI.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités pendant au moins 8 semaines et de préférence pendant au moins 12 semaines avant que le

médecin ne décide de continuer le traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêter chez les patients non répondeurs.

La durée minimale de traitement chez les répondeurs doit être de 12 mois afin d'optimiser les chances d'obtenir une réponse

complète et un maintien prolongé de la réponse.

Des patients ont été traités jusqu'à 40 mois consécutifs.

La durée optimale de traitement par ROFERON-A dans le lymphome cutané à cellules T n'a pas été déterminée.

Précaution

Chez environ 40 % des patients atteints de LCCT, il n'a pas été observé de réponse tumorale objective. Les réponses

partielles apparaissent en général dans les trois mois et les réponses complètes dans les six mois bien qu'il faille souvent

plus d'un an pour obtenir les réponses optimales.

HEPATITE CHRONIQUE B

ROFERON-A est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence

de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB, ou l'antigène HBe.

Posologie recommandée

Le schéma de traitement optimal n'a pas encore été établi. La dose se situe généralement entre 2,5 millions UI/m2 et 5

millions UI/m2 de surface corporelle, administrée en sous-cutané 3 fois par semaine pendant 4 à 6 mois.

La posologie peut être adaptée en fonction de la tolérance du patient au médicament.

Si aucune amélioration n'a été observée après 3 ou 4 mois de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Enfants : Des doses allant jusqu'à 10 millions UI/m2 ont été administrées sans incident aux enfants ayant une hépatite

chronique B. L'efficacité du traitement n'a cependant pas été démontrée.

HEPATITE CHRONIQUE C

ROFERON-A en association avec la ribavirine

PATIENTS EN RECHUTE

ROFERON-A est donné en association avec la ribavirine aux patients adultes atteints d'hépatite chronique C ayant

préalablement répondu à un traitement par interféron alpha en monothérapie, mais ayant rechuté après l'arrêt du traitement.

Posologie

ROFERON-A : 4,5 millions UI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pendant 6 mois.

Posologie de la ribavirine

Dose de ribavirine : 1000 mg à 1200 mg/jour en deux prises (une le matin avec le petit déjeuner et une le soir avec le repas).

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations complémentaires sur la posologie et le mode d'administration de la

ribavirine.

PATIENTS NAIFS

L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l’hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine.

ROFERON-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Posologie

ROFERON-A : 3 à 4,5 millions UI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pendant au moins 6 mois. Le traitement doit être

poursuivi pendant 6 mois supplémentaires chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale élevée avant

le traitement et ayant un ARN-VHC négatif au 6ème mois.

Posologie de la ribavirine : voir ci-dessus.

Les autres facteurs prédictifs de mauvaise réponse (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose en pont) doivent être pris en

compte quant à la poursuite du traitement jusqu'à 12 mois.

Les patients n'ayant pas de réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de

détection) n'ont généralement pas de réponse virologique prolongée (ARN-VHC en dessous de la limite de détection six

mois après l'arrêt du traitement).

ROFERON-A en monothérapie

ROFERON-A doit être donné en monothérapie principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Posologie initiale

En traitement d'attaque, ROFERON-A doit être administré à la posologie de 3 à 6 millions UI par voie sous-cutanée, 3 fois

par semaine pendant 6 mois si la tolérance du patient le permet. Chez les patients non-répondeurs après 3 à 4 mois de

traitement, l'arrêt de ROFERON-A doit être envisagé.

Posologie d'entretien

Les patients dont les ALAT sériques se sont normalisées et/ou l'ARN-VHC est devenu indétectable, nécessitent un

traitement d'entretien à la dose de 3 millions UI de ROFERON-A, 3 fois par semaine, pendant 6 mois supplémentaires ou

plus afin de consolider la réponse complète. La durée optimale du traitement n'a pas encore été déterminée mais un

traitement d'au moins 12 mois est recommandé.

Remarque

Chez la majorité des patients qui rechutent après avoir reçu un traitement approprié par ROFERON-A seul, les rechutes

surviennent le plus souvent dans les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

LYMPHOME FOLLICULAIRE NON-HODGKINIEN

ROFERON-A prolonge la survie sans récidive et la survie sans progression lorsqu'il est utilisé en association à une

chimiothérapie de type CHOP, chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade avancé (masse tumorale

élevée). Toutefois, l'efficacité de ce traitement adjuvant par interféron alfa-2a n'a pas encore été établie en termes de survie

globale à long terme.

Posologie recommandée

ROFERON-A doit être administré associé à une chimiothérapie conventionnelle (telle que cyclophosphamide, prednisone,

vincristine et doxorubicine), selon le schéma posologique de

6 millions d'UI/m2 en sous-cutané de J 22 à J 26 de chaque cycle de 28 jours.

CANCER DU REIN À UN STADE AVANCE

ASSOCIATION A LA VINBLASTINE

Le traitement par ROFERON-A en association à la vinblastine induit un taux de réponse globale d'environ 17 à 26 %, retarde

la progression de la maladie et prolonge la survie globale chez les patients atteints d'un cancer du rein à un stade avancé.

Posologie recommandée

ROFERON-A doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI 3 fois par semaine la première semaine,

9 millions d'UI 3 fois par semaine la semaine suivante et 18 millions d'UI

3 fois par semaine par la suite.

La vinblastine doit être administrée de façon concomitante par voie intraveineuse, conformément aux instructions du

fabricant, à la dose de 0,1 mg/kg, une fois toutes les 3 semaines.

Si ROFERON-A à la dose de 18 millions d'UI 3 fois par semaine n'est pas toléré, la posologie peut être réduite à 9 millions

d'UI 3 fois par semaine.

Le traitement doit être administré pendant au moins 3 mois, jusqu'à un maximum de 12 mois ou jusqu'à l'apparition d'une

maladie évolutive. Les patients présentant une réponse complète peuvent arrêter le traitement 3 mois après confirmation de

la réponse.

ASSOCIATION AU BEVACIZUMAB (AVASTIN)

Posologie recommandée

9 millions UI par voie sous-cutanée 3 fois par semaine jusqu’à progression de la maladie ou au maximum pendant 12 mois.

La tolérance et l’efficacité du traitement par ROFERON-A après 12 mois n’ont pas été étudiées.

Le traitement par ROFERON-A peut être initié à une dose plus faible (3 ou 6 millions UI). Cependant, la dose recommandée

de 9 millions UI doit être atteinte dans les 2 premières semaines de traitement.

Si ROFERON-A à la dose de 9 millions UI 3 fois par semaine n’est pas toléré, la posologie peut être réduite à une dose

minimum de 3 millions UI 3 fois par semaine.

Les injections de ROFERON-A doivent être administrées après la fin de la perfusion d’Avastin. Pour plus d’informations sur

l’utilisation en association à Avastin, veuillez-vous reporter au RCP d’Avastin.

MELANOME MALIN APRES RESECTION CHIRURGICALE

Un traitement adjuvant à faible dose de ROFERON-A prolonge l'intervalle libre sans récidive chez des patients atteints d'un

mélanome malin (épaisseur de la tumeur > 1,5 mm) sans métastase ganglionnaire ou à distance, après exérèse.

Posologie recommandée

ROFERON-A doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI 3 fois par semaine, pendant 18 mois, en

commençant au plus tard 6 semaines après l'intervention chirurgicale. En cas d'intolérance, la posologie devra être

diminuée à 1,5 millions d'UI 3 fois par semaine.

4.3. Contre-indications

ROFERON-A est contre-indiqué en cas de :

- Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

- Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été

démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à

l'administration de ROFERON-A, peuvent aggraver une affection cardiaque préexistante,

- Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire,

- Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.4.),

- Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique,

- Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs,

- L'alcool benzylique, qui est un excipient de ROFERON-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des

cas de toxicité potentiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfants jusqu'à l’âge de 3 ans. En

conséquence, ROFERON-A, solution injectable est contre-indiqué chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les

nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. La solution de ROFERON-A contient 10 mg / ml d’alcool benzylique.

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments d’origine biologique, le nom du médicament administré doit être clairement

inscrit dans le dossier du patient.

ROFERON-A doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié, expérimenté dans la prise en charge de l'indication

considérée. La prise en charge appropriée du traitement et de ses complications n'est possible que dans la mesure où des

moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sont aisément disponibles.

Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus mais aussi de la survenue

probable d'effets indésirables.

Hypersensibilité : Si une réaction d’hypersensibilité survient pendant le traitement par ROFERON-A, seul ou associé à la

ribavirine, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Les éruptions

cutanées transitoires ne nécessitent pas obligatoirement l'interruption du traitement.

Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse par exemple), l'efficacité de la thérapeutique

immunosuppressive peut être diminuée en raison de l'activité immunostimulante des interférons. Comme avec d’autres

interférons alpha, des rejets de greffe ont été rapportés chez des patients prenant ROFERON-A.

Fièvre/Infections : Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par

interféron, d’autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques)

doivent être recherchées, en particulier chez les patients neutropéniques. Des infections graves (bactériennes, virales ou

fongiques) ont été rapportées au cours de traitements avec des interférons alpha dont ROFERON-A. Un traitement anti-

infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement par ROFERON-A doit être envisagé.

Manifestations psychiatriques : Des réactions indésirables psychiatriques sévères peuvent apparaître chez les patients

traités par interféron, y compris ROFERON-A. Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives de suicide et suicide

peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.

Les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients traités par ROFERON-A. Avant

le début du traitement, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients

doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Un avis psychiatrique et/ou l'arrêt du traitement

doivent être envisagés dans de tels cas.

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances : Les patients infectés par le VHC ayant une

dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc.) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques

ou d'aggraver des troubles psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par

interféron alpha s’avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel

d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si

nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles

psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients

doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est

recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

Modifications oculaires : Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des

nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, une thrombose de l’artère ou de la veine rétinienne et des névrites optiques

pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés après traitement par ROFERON-A. Tout patient se plaignant d’une

baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique.

Dans la mesure où ces effets oculaires peuvent survenir en présence d’autres pathologies, il est recommandé de procéder à

un examen ophtalmologique avant l’initiation du traitement par ROFERON-A, en monothérapie ou en association à la

ribavirine, chez les patients atteints de diabète sucré ou d’hypertension.

Le traitement par ROFERON-A en monothérapie ou associé à la ribavirine doit être interrompu en cas de survenue de

nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Système endocrinien : De rares cas d'hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par ROFERON-A. Chez tous

les patients présentant des symptômes d'hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l'objet d'un suivi approprié.

Chez les patients diabétiques, une adaptation du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est

nécessaire.

Fonction hépatique : Dans de rares cas, l'interféron alpha a été soupçonné de provoquer l'aggravation d'une maladie auto-

immune sous-jacente chez des patients atteints d'hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lors du traitement des

patients atteints d'hépatite, ayant des antécédents de maladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique

survient chez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatites auto-immunes doit être envisagée. Le

traitement doit être interrompu si nécessaire.

Effet myélosuppresseur : ROFERON-A doit être administré avec une extrême prudence aux patients atteints de

myélosuppression sévère, étant donné son effet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux des

globules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, de façon moins courante du taux d’hémoglobine.

Une augmentation du risque d'infection ou d'hémorragie peut en résulter. Il est important d'installer une surveillance étroite

de ces paramètres chez ces patients, notamment en réalisant régulièrement une numération de formule sanguine avant et

pendant le traitement par ROFERON-A.

Maladies auto-immunes : Le développement de différents auto-anticorps a été rapporté au cours du traitement par les

interférons alpha. Les manifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement par l'interféron apparaissent

plus fréquemment chez les sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Chez les patients ayant un

antécédent clinique ou infra-clinique de troubles auto-immuns, une surveillance des symptômes évocateurs de ces troubles,

ainsi que le dosage des auto-anticorps et de la TSH sont recommandés.

L'utilisation de ROFERON-A n'est pas recommandée chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de ROFERON-A chez l'enfant

n'ayant pas été établies.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou

atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 0,5 ml, c'est-à-dire qu’il est essentiellement “sans

sodium”.

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de

développer une acidose lactique. L’adjonction de ROFERON-A et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit

être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent

présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. L’adjonction d’un traitement avec des interférons

alpha seuls ou en association avec la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interférons alpha modifiant le métabolisme cellulaire, ils peuvent potentiellement modifier l'activité d'autres

médicaments. Un effet de ROFERON-A sur les systèmes enzymatiques microsomiaux spécifiques a été montré dans une

étude restreinte. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les interférons alpha peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut y penser lorsqu'un médicament métabolisé par cette

voie fait l'objet d'une co-prescription. Cependant, aucune donnée spécifique n'est encore disponible à ce sujet.

Il a été décrit un effet réducteur de ROFERON-A sur la clairance de la théophylline.

Du fait de l'activité potentielle de ROFERON-A sur le système nerveux central, des interactions sont possibles entre

ROFERON-A et des médicaments à action centrale administrés concomitamment.

Les effets toxiques neurologiques, hématologiques ou cardiaques d'autres médicaments administrés auparavant ou

concomitamment peuvent être augmentés par les interférons.

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les résultats d’une étude clinique contrôlée chez des patients atteints de cancer du rein n’ont démontré aucun effet

significatif du bevacizumab (Avastin) sur la pharmacocinétique de l’interféron alfa-2a (ROFERON-A).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les hommes et les femmes recevant ROFERON-A doivent recourir à une contraception efficace.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de ROFERON-A chez la femme enceinte. Un

effet abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses très supérieures à la dose

recommandée en clinique du début au milieu de la période fœtale (voir rubrique 5.3). Bien que les tests chez l'animal avec

ROFERON-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le fœtus ne peuvent

être exclues. Durant la grossesse, ROFERON-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient

les risques potentiels pour le fœtus.

Utilisation en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite chronique C

Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la

ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être

prises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients de sexe masculin

prenant ROFERON-A en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun

utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent la fin du traitement.

Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace

pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement. Veuillez vous reporter au RCP de la ribavirine.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt

du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, ROFERON-A

peut avoir un effet sur la rapidité des réflexes, ce qui peut gêner par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de

machines. Cet effet est variable selon la dose, le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité individuelle du patient.

4.8. Effets indésirables

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de divers

types à un stade avancé et souvent réfractaire aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite

chronique C.

Environ deux tiers des patients atteints d’un cancer ont présenté une anorexie, et la moitié d’entre eux des nausées. Des

troubles cardio-vasculaires et pulmonaires ont été observés chez environ un cinquième des patients atteints de cancer. Il

s’agissait d’hypotension transitoire, d’hypertension, d’œdèmes, de cyanose, d’arythmies, de palpitations et de douleurs

thoraciques. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses

actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité

dans ce groupe de patients, comparé aux patients atteints d'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en

général transitoires et disparaissent 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement. Des troubles cardio-vasculaires ont été très

rarement observés chez les patients atteints d’une hépatite B. Chez les patients atteints d’une hépatite B, des modifications

des transaminases signalent généralement une amélioration de l’état clinique du patient.

On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit,

myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent

sous paracétamol. Ils tendent à diminuer au cours du traitement ou en modifiant la dose administrée. Cependant, la

poursuite du traitement peut conduire à une léthargie, une asthénie et une fatigue.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de

gravité.

Système/organe

Très fréquent

(³1/10)

Fréquent

(³1/100

à <1/10)

Peu fréquent

(³1/1 000

à <1/100)

Rare

(³1/10 000

à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur

la base des

données

disponibles)

Infections et

infestations

- Pneumonie

- Herpes

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

- Leucopénie

Thrombocytopénie

- Anémie

- Agranulocytose

- Anémie

hémolytique

- Purpura

thrombocytopénique

idiopathique

Neutropénie

Affections du

système

immunitaire

- Trouble auto-

immun

- Réactions

aiguës

d’hypersensibilité

- Sarcoïdose

Rejets de

greffe †

Affections

endocriniennes

- Hypothyroïdie

- Hyperthyroïdie

- Trouble

thyroïdien

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

- Anorexie

- Nausées

- Hypocalcémie

asymptomatique

- Déshydratation

- Déséquilibre

électrolytique

- Diabète sucré

- Hyperglycémie

- Hyper-

triglycéridémie

- Hyperlipidémie

Affections

- Dépression

- Suicide

psychiatriques

- Anxiété

- Troubles de

l’humeur

- Confusion

- Troubles du

comportement

- Nervosité

- Troubles de la

mémoire

-Troubles du

sommeil

- Tentative de

suicide

- Idées suicidaires

- Manie

Affections du

système nerveux

- Céphalée

- Dysgueusie

- Neuropathie

Etourdissements

- Hypoesthésie

- Paresthésie

- Tremblements

- Somnolence

- Coma

- Accident

vasculaire

cérébral

- Convulsions

- Dysfonction

érectile transitoire

-Encéphalopathie

Affections

oculaires

- Trouble visuel

- Conjonctivite

- Rétinopathie

ischémique

- Thrombose de

l’artère rétinienne

- Neuropathie

optique

- Hémorragie

rétinienne

- Thrombose de la

veine rétinienne

- Exsudats rétiniens

- Rétinopathie

- Œdème papillaire

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

- Vertiges

Affections

cardiaques

- Arythmies

- Palpitations

- Cyanose

- Arrêt

cardiorespiratoire

- Infarctus du

myocarde

- Insuffisance

cardiaque

congestive

- Œdème

pulmonaire

Affections

vasculaires

- Hypertension

- Vascularite

Système/organe

Très fréquent

(³1/10)

Fréquent

(³1/100

à <1/10)

Peu fréquent

(³1/1 000

à <1/100)

Rare

(³1/10 000

à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur

la base des

données

disponibles)

- Hypotension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

- Dyspnée

- Toux

Hypertension

artérielle

pulmonaire*

Affections

gastro-

intestinales

- Diarrhées

- Vomissements

- Douleur

abdominale

- Nausées

- Sécheresse de

la bouche

- Pancréatite

- Hypermotilité

intestinale

- Constipation

- Dyspepsie

- Flatulence

- Réactivation d’un

ulcère peptique

- Saignement

gastro-intestinal (ne

mettant pas en jeu

le pronostic vital)

- Colite

ischémique

- Colite

ulcérative

Affections

hépatobiliaires

- Insuffisance

hépatique

- Hepatite

- Dysfonction

hépatique

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

- Alopécie

- Hypersudation

- Psoriasis

- Prurit

- Rash

- Sécheresse

cutanée

- Epistaxis

- Sécheresse des

muqueuses

- Rhinorrhée

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

- Myalgies

- Arthralgies

- Lupus

érythémateux

disséminé

- Arthrite

Affections du

rein et des voies

urinaires

- Protéinurie

- Présence de

sédiment

urinaire

- Insuffisance

rénale aigüe

- Dysfonction

rénale

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administration

-Syndrome

pseudo-grippal

-Diminution de

l’appétit

-Fièvre

-Frissons

-Fatigue

- Douleur

thoracique

- Oedème

-Nécrose au point

d’injection

-Réaction au point

d’injection

Investigations

-Perte de poids

-Augmentation

des ALAT

-Augmentation

- Augmentation de

la créatininémie

- Augmentation de

Système/organe

Très fréquent

(³1/10)

Fréquent

(³1/100

à <1/10)

Peu fréquent

(³1/1 000

à <1/100)

Rare

(³1/10 000

à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur

la base des

données

disponibles)

transaminases

-Augmentation

phosphatases

alcalines

sanguines

l’urée sanguine

- Augmentation de

la bilirubine

sanguine

- Augmentation de

l’acide urique

sanguin

- Augmentation de

la LDH sanguine

Système/organe

Très fréquent

(³1/10)

Fréquent

(³1/100

à <1/10)

Peu fréquent

(³1/1 000

à <1/100)

Rare

(³1/10 000

à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur

la base des

données

disponibles)

(dont des poussées d’herpès labial)

Chez les patients présentant une myelosuppression, les cas de thrombocytopénie et de diminution de l'hémoglobine ont été

plus fréquents. Le retour de ces paramètres aux valeurs observées avant traitement est survenu généralement dans les sept

à dix jours après l'arrêt du traitement par ROFERON-A.

(par exemple urticaire, oedème de Quincke, bronchospasme et choc anaphylactique)

dont bloc auriculo-ventriculaire

(réversible à l’arrêt ; la chute de cheveux peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement)

apparition ou exacerbation d’un psoriasis

(essentiellement chez des patients atteints de cancer et de maladie rénale)

† Identifiés après la commercialisation

*Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire

Rarement, les interférons alpha dont ROFERON-A, utilisés seuls ou en association avec la ribavirine, peuvent être associés

à une pancytopénie, et très rarement, une anémie aplasique a été rapportée.

Des anticorps neutralisants anti-interférons peuvent apparaître chez certains patients. Dans certaines situations cliniques

(cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaires humains peuvent également

apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène. La signification clinique du

développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Lors d’études cliniques avec du ROFERON-A lyophilisat qui avait été conservé à une température de 25°C, des anticorps

neutralisants dirigés contre ROFERON-A ont été détectés chez environ un cinquième des patients. Chez les patients atteints

d'hépatite C, il a été constaté chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants une tendance à la

disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels

anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre ROFERON-A n'a été documentée.

La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec ROFERON-A

lyophilisat ou ROFERON-A solution injectable conservés à 4°C. Dans un modèle expérimental chez la souris,

l'immunogénicité relative de ROFERON-A lyophilisat augmente avec le temps, lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce

phénomène n'existe pas lorsque ROFERON-A lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions de conservation

recommandées.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interféron alfa, notamment

chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une hypertension portale, une infection par le VIH, une

cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement

par l'interféron alfa.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de surdosage. Cependant, l'utilisation répétée de fortes doses d'interféron peut être associée à une

profonde léthargie, une asthénie, une prostration et un coma. Dans ce cas, le patient doit être hospitalisé pour observation et

mise en route d'un traitement approprié.

Les effets indésirables sévères apparus sous ROFERON-A régressent habituellement avec les soins appropriés dans les

jours suivant l'arrêt du traitement. L'incidence de coma observée chez les patients atteints de cancer et inclus dans les

essais thérapeutiques est de 0,4 %.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, interférons, code ATC : L03AB04

ROFERON-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alfa naturel humain. ROFERON-A exerce

ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système

immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de

l'activité anti-tumorale de ROFERON-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de

modifications dans les cellules tumorales humaines traitées par ROFERON-A : dans les cellules HT 29, on observe une

diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.

ROFERON-A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de diverses tumeurs humaines ; il inhibe la croissance de

certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude. L'activité de ROFERON-A a été testée in vivo sur un nombre

limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité

antiproliférative de ROFERON-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein,

l'adénocarcinome du caecum, le carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative

est variable.

Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets de l'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou

complètement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de

la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l'interféron alfa-2a.

Efficacité et sécurité clinique

Leucémie à tricholeucocytes

L'efficacité thérapeutique de ROFERON-A dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes a été démontrée dans une

large étude portant sur 218 patients, dont 174 étaient évaluables sur le plan de l'efficacité après 16 à 24 semaines de

traitement. Une réponse a été observée chez 88% des patients (33% de réponse complète, 55% de réponse partielle).

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

L'efficacité de ROFERON-A a été évaluée chez 226 patients présentant une LMC en phase chronique, par comparaison à

109 patients recevant une chimiothérapie (hydroxyurée ou busulfan). Les deux groupes avaient des caractéristiques

favorables au diagnostic (moins de 10 % de cellules blastiques dans le sang) et le traitement par interféron a été initié dans

les 6 mois suivant le diagnostic. Dans le traitement de la LMC en phase chronique, le pourcentage des patients chez

lesquels une réponse hématologique a été obtenue était le même (85-90%) qu'avec les protocoles de chimiothérapie

standard. En outre, pour les patients traités par ROFERON-A, 8% de réponses cytogénétiques complètes et 38% de

réponses cytogénétiques partielles ont été obtenues, contre 9% de réponses cytogénétiques partielles avec la

chimiothérapie. Le délai d'évolution de la phase chronique de la leucémie vers une phase accélérée ou blastique

(acutisation) était plus long dans le groupe ROFERON-A (69 mois) que dans le groupe chimiothérapie conventionnelle (46

mois) (p < 0,001), de même que la survie globale médiane (72,8 mois contre 54,5 mois, p = 0,002).

Lymphome cutané à cellules T (CTCL)

L'efficacité de ROFERON-A a été évaluée chez 169 patients présentant un lymphome cutané à cellules T, dont la majorité

(78%) étaient résistants ou avaient rechuté sous traitement standard. Parmi les 85 patients évaluables, la réponse globale au

traitement a été de 58% (20% de réponse complète, 38% de réponse partielle). Quel que soit le stade de la maladie, des

patients ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse complète après le début du traitement était de 22 mois,

94% des patients en réponse complète restaient en rémission à 9 mois.

Hépatite chronique B

L'efficacité de ROFERON-A dans le traitement de l'hépatite chronique B (VHB) a été évaluée dans des études comportant

plus de 900 patients. Dans l'étude contrôlée pivotale, 238 patients ont été randomisés en quatre groupes pour recevoir 2,5

millions UI/m

, 5,0 millions UI/m

, 10 millions UI/m

de ROFERON-A trois fois par semaine ou ne recevoir aucun traitement.

La durée du traitement était comprise entre 12 et 24 semaines selon la réponse, c'est-à-dire la disparition de l'Ag HBe et de

l'ADN du VHB du sérum. Les patients étaient suivis pendant 12 mois après l'arrêt du traitement. Il existait une différence

statistiquement significative en ce qui concerne la réponse prolongée [disparition de l'antigène e du VHB (Ag HBe) et de

l'ADN du virus de l'hépatite B (ADN du VHB)] entre les patients traités et non traités (37% contre 13%). Les différences de

réponse entre les 4 groupes n'atteignaient pas le seuil de signification statistique (33%, 34% et 43% pour les groupes 2,5,

5,0 et 10,0 millions UI/m

). Les réponses sérologiques et virologiques s'accompagnaient d'une amélioration marquée de

l'histologie hépatique après 12 mois de suivi sans traitement.

Hépatite chronique C

L'efficacité de ROFERON-A dans le traitement de l'hépatite chronique C a été évaluée chez 1701 patients, avec 130 témoins

non traités ou recevant un placebo. Aux doses recommandées, ROFERON-A induit une réponse biochimique complète chez

85% des patients, avec une réponse prolongée pendant au moins 6 mois après le traitement chez 11 à 44% des patients,

selon les caractéristiques de la maladie avant le traitement, la dose d'IFN et la durée du traitement. La réponse biochimique

à ROFERON-A s'accompagne d'une amélioration significative de la maladie hépatique, comme le montre l'évaluation des

biopsies réalisées avant et après traitement. Chez les patients ayant une réponse encore présente 3 à 6 mois après la fin du

traitement, la réponse a été rapportée comme prolongée pendant 4 ans. L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul

et en association avec la ribavirine a été comparée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, chez des

patients naïfs (non préalablement traités) et chez des patients rechuteurs, présentant une hépatite chronique C documentée

au plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse prolongée biochimique et

virologique ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Une augmentation de 10 fois, statistiquement significative (de 4 % à 43 % ; p < 0,01) de la réponse virologique et

biochimique prolongée a été observée chez les patients rechuteurs. L'efficacité de l'association thérapeutique s'est reflétée

dans les taux de réponse en fonction du génotype ou de la charge virale initiale. Bien que les taux de réponse prolongée

chez les patients ayant un génotype 1 aient été plus faibles que ceux dans la population globale (approximativement 30 %

versus 0 % dans le bras en monothérapie), le bénéfice relatif de l'association ribavirine et interféron alfa-2a a été

particulièrement significatif dans ce groupe de patients. De plus, l'amélioration histologique a été en faveur du traitement en

association.

D'autres résultats favorables issus d'une petite étude chez les patients naïfs ont été rapportés avec l'interféron alfa-2a (3

millions UI 3 fois par semaine) et la ribavirine.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques.

Lymphome folliculaire non hodgkinien

L'efficacité de ROFERON-A en association avec une chimiothérapie cytotoxique (protocole de type CHOP :

cyclophosphamide, vincristine, prednisone et doxorubicine) a été évaluée chez 122 patients présentant un lymphome non

hodgkinien cliniquement agressif de grade faible ou intermédiaire, par comparaison à 127 témoins recevant le même

protocole de chimiothérapie. Les deux traitements ont induit des réponses objectives comparables, mais l'association

incluant ROFERON-A a produit un effet supérieur en prolongeant le temps jusqu'à échec thérapeutique

(p < 0,001), ainsi que la durée de la rémission complète (p < 0,003).

Cancer du rein

Association à la vinblastine

L'efficacité de ROFERON-A, associé à la vinblastine, a été comparée à celle de la vinblastine seule. L'association

ROFERON-A-vinblastine est supérieure à la vinblastine seule dans le traitement du cancer du rein localement avancé ou

métastatique. La médiane de survie a été de 67,8 semaines pour les 79 patients recevant l'association ROFERON-

A-vinblastine et de 37,8 semaines pour les 81 patients traités par la vinblastine seule (p = 0,0049). Les taux de réponse

globale ont été de 16,5 % pour les patients traités par l'association ROFERON-A-vinblastine et de 2,5% pour les patients

recevant la vinblastine seule (p = 0,0025).

Association au bevacizumab (Avastin)

Une étude de phase III pivotale a comparé le bevacizumab en association à l’interféron alfa-2a

(n = 327) à un placebo en association à l’interféron alfa-2a (n = 322) en traitement de première ligne de patients atteints d’un

cancer du rein avancé et/ou métastatique ayant subi une néphrectomie.

Tableau 1 : Résultats d’efficacité pour l’étude BO17705

Paramètre

(valeur médiane)

Placebo + IFN

n = 322

Bv + IFN

n = 327

Hazard Ratio

α

Valeur du p

Survie globale

21,3 mois

23,3 mois

0,91

(0,76 – 1,10)

p = 0,3360

Survie sans progression

5,4 mois

10,2 mois

0,63 (0,52 – 0

,75)

p < 0,0001

Taux de réponse globale

12,8 %

31,4 %

p < 0,0001

- déterminé avec un intervalle de confiance à 95 %.

- la valeur du p a été obtenue en utilisant un test Log-Rank

g - les populations de référence correspondent aux patients dont la maladie était mesurable lors de l’entrée dans l’étude [ITT

n = 289 / 306]

d - la valeur du p a été obtenue en utilisant un test c2

Mélanome malin après résection chirurgicale

L'efficacité de ROFERON-A chez des patients présentant un mélanome cutané primitif d'épaisseur supérieure à 1,5 mm

sans métastase ganglionnaire cliniquement détectable a été évaluée dans une large étude randomisée dans laquelle 253

patients ont reçu ROFERON-A à la dose de 3 millions UI trois fois par semaine pendant 18 mois, par comparaison à 246

témoins non traités. Après un suivi médian de 4,4 ans, un allongement significatif de la survie sans récidive (p = 0,035) sans

différence statistiquement significative sur la survie globale (p = 0,059) a été constaté chez les patients traités par

ROFERON-A par comparaison au groupe témoin. L'effet global du traitement a été une réduction de 25% du risque de

récidive.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains

que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de

pharmacocinétique de ROFERON-A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de

ROFERON-A chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3 et 198 millions UI. Après perfusion IV de 36

millions UI d'interféron alfa-2a à des sujets sains, les paramètres sont les suivants : demi-vie d'élimination comprise entre 3,7

et 8,5 heures (moyenne = 5,1 heures), volume de distribution à l'état d'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne =

0,4 l/kg), clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/min/kg (moyenne = 2,79 ml/min/kg). Après administration par voie

intramusculaire de 36 millions U.I., le pic de concentration sérique (Cmax) varie de 1500 à 2580 pg/ml (moyenne = 2020

pg/ml) pour un temps moyen au pic (Tmax) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 millions UI, le

Cmax varie de 1250 à 2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un Tmax de 7,3 heures.

Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.

La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a après administration par voie intramusculaire de doses uniques à des patients

atteints d'un cancer métastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains.

L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant

jusqu'à 198 millions UI.

La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 - 36

millions UI), 1 fois par jour (1 - 54 millions UI), ou 3 fois par semaine (1 - 136 millions UI), et ceci jusqu'à 28 jours de

traitement. ROFERON-A est éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion biliaire et le métabolisme hépatique sont

considérés comme des voies accessoires d'élimination de ROFERON-A.

ROFERON-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours,

à plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont deux à quatre fois

plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée de ROFERON-A

ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison de la spécificité d'espèce de l'interféron alfa humain, seules des études toxicologiques limitées ont été entreprises

avec ROFERON-A. La toxicité aiguë parentérale de ROFERON-A a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin, et le furet, à

des doses allant jusqu'à 30 millions UI/kg par voie intraveineuse et 500 millions UI/kg par voie intramusculaire. Aucune

mortalité liée au traitement n'a été notée dans les espèces étudiées ayant reçu du ROFERON-A, quelle que soit la voie

d'administration.

A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique, aucun effet secondaire significatif n'a été observé,

excepté un effet abortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit était administré du début jusqu'au milieu de la période

fœtale et une perturbation transitoire du cycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles non

gestantes. La pertinence de ces observations chez l'homme n'a pas été établie.

Aucun effet mutagène de ROFERON-A n'a été observé expérimentalement.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les données de sécurité précliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate d'ammonium,

Chlorure de sodium,

Alcool benzylique (10 mg/1 ml),

Polysorbate 80,

Acide acétique glacial,

Hydroxyde de sodium,

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 ml de solution en seringue préremplie (verre de type I), munie d’un bouchon-piston (caoutchouc butyle), d’un capuchon

(caoutchouc butyle), d’un piston (plastique) et d’une aiguille (acier inoxydable).

Boîtes de 1, 5, 6, 12 et 30, et emballages multiples de 12 (2 boîtes de 6) et de 30 (5 boîtes de 6).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

A usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet, incluant les aiguilles et les seringues, doit être éliminé conformément à la

réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

30 COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 352 567 7 5 : 9 millions UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 1.

34009 352 568 3 6 : 9 millions UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 5.

34009 352 570 8 6 : 9 millions UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 6.

34009 352 571 4 7 : 9 millions UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 12.

34009 352 572 0 8 : 9 millions UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie, Boîte de 30.

34009 300 382 7 7 : 9 millions UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie, emballage multiple de 12 (2 boîtes

de 6).

34009 300 382 8 4 : 9 millions UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie, emballage multiple de 30 (5 boîtes

de 6).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 1 an.

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