ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

13-12-2010

Ingrédients actifs:
interféron alfa-2a
Disponible depuis:
ROCHE
Code ATC:
L03AB04
DCI (Dénomination commune internationale):
interferon alfa-2a
Dosage:
18 M UI
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie > interféron alfa-2a : 18 M UI
Mode d'administration:
sous-cutanée
Unités en paquet:
1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) acier
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Agents antineoplasiques et immunomodulants, Interférons.
Descriptif du produit:
360 770-2 ou 34009 360 770 2 7 - 1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) acier - Déclaration d'arrêt de commercialisation:08/06/2009;360 771-9 ou 34009 360 771 9 5 - 5 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) acier - Déclaration de commercialisation non communiquée:;360 772-5 ou 34009 360 772 5 6 - 6 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) acier - Déclaration de commercialisation non communiquée:;360 773-1 ou 34009 360 773 1 7 - 12 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) acier - Déclaration de commercialisation non communiquée:;360 774-8 ou 34009 360 774 8 5 - 30 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml avec aiguille(s) acier - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
63391498
Date de l'autorisation:
2003-05-19

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 13/12/2010

Dénomination du médicament

ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie

Interféron alfa-2a

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ROFERON-A 18 millions d'unités

internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie ?

3. COMMENT UTILISER ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue

préremplie ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ROFERON-A (interféron alfa-2a) est un immunomodulateur-immunorégulateur.

Indications thérapeutiques

ROFERON-A contient un agent antiviral appelé interféron alfa-2a qui est similaire à la substance naturelle produite par

l'organisme pour se protéger des infections virales, des tumeurs et des substances étrangères qui peuvent l'envahir. Une fois

que ROFERON-A a détecté et attaqué une substance étrangère, il l'altère en ralentissant, bloquant ou modifiant sa

croissance ou sa fonction.

ROFERON-A est utilisé pour traiter:

des infections virales comme l'hépatite chronique B ou C.

des cancers du sang (lymphome cutané à cellules T, leucémie à tricholeucocytes et leucémie myéloïde chronique).

certaines autres formes de cancer (cancer du rein, sarcome de Kaposi associé au SIDA, lymphome folliculaire non-

hodgkinien et mélanome malin).

Si vous avez un doute concernant la raison pour laquelle ROFERON-A vous a été prescrit, vous devez discuter de votre

maladie et de son traitement avec votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ROFERON-A 18 millions d'unités

internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais ROFERON-A:

si vous êtes allergique (hypersensible) à l'interféron alfa-2a ou à l'un des autres composants contenus dans ROFERON-A,

si vous avez une maladie cardiaque sévère ou des antécédents de maladie cardiaque,

si vous avez une maladie sévère du rein ou du foie,

si vous avez une maladie du foie ou une cirrhose du foie,

si vous avez une maladie de la moelle osseuse,

si vous souffrez d'épilepsie et/ou d'autres troubles du système nerveux central,

si vous êtes traité ou avez récemment été traité pour une maladie chronique du foie par des médicaments qui affaiblissent

votre réponse immunitaire.

ROFERON-A ne doit jamais être utilisé chez l'enfant jusqu'à 3 ans, sauf sur avis contraire de votre médecin. L'alcool

benzylique a été associé au « syndrome de halètement » (une affection grave chez l'enfant jusqu'à 3 ans). L'alcool

benzylique est un composant inactif de ROFERON-A. En conséquence, ROFERON-A ne doit jamais être utilisé chez

l'enfant jusqu'à 3 ans (incluant les prématurés, les nouveau-nés à terme et les nourrissons).

Pour certaines affections, ROFERON-A peut être utilisé en association avec d'autres médicaments. Dans ce cas, votre

médecin vous informera des éventuelles restrictions supplémentaires concernant l'utilisation de ROFERON-A.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ROFERON-A:

Signalez à votre médecin:

si vous souffrez d'un trouble psychiatrique ou avez déjà souffert d'un tel trouble par le passé,

si vous avez un psoriasis (une affection se traduisant par des lésions squameuses de la peau récurrentes),

si vous avez une maladie du rein, du cœur ou du foie,

si vous avez déjà eu une maladie auto-immune comme par exemple des problèmes thyroïdiens, une vascularite

(inflammation des vaisseaux sanguins),

si vous avez reçu une greffe d'organe (par exemple reins ou moelle osseuse) ou si une greffe est planifiée dans le futur

immédiat,

si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse »),

si vous avez dans votre sang un nombre trop faible de cellules,

si vous souffrez de diabète (une affection entraînant un taux élevé de sucre dans le sang),

si vous souffrez d'autres troubles sanguins,

si vous êtes traité pour une hépatite chronique C,

si vous êtes co-infecté par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et traité par des médicaments anti-VIH,

si vous prenez d'autres médicaments (y compris des médicaments obtenus sans ordonnance).

Signalez à votre médecin si vous souffrez d'un trouble sanguin ou de diabète. Votre médecin peut être amené à vous

prescrire des examens biologiques réguliers de votre sang. Si nécessaire, il peut être amené à adapter la dose de

ROFERON-A et éventuellement des autres médicaments que vous prenez en même temps.

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Les effets de ces médicaments pourraient être soit augmentés, soit diminués ou altérés lorsqu'ils sont administrés en même

temps que des interférons. En particulier, la concentration plasmatique de la théophylline, un médicament anti-asthmatique

de la famille des xanthines, peut être augmentée lorsqu'elle est administrée en même temps qu'un interféron, ce qui

nécessite une adaptation de posologie.

Patients présentant également une infection à VIH: L'acidose lactique et l'aggravation de la fonction hépatique sont des

effets secondaires associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez déjà un traitement antiviral, l'association

de ROFERON-A et de la ribavirine peut augmenter le risque de survenue d'acidose lactique ou d'insuffisance hépatique.

Votre médecin surveillera l'apparition des signes et des symptômes correspondants. Lisez également la notice de la

ribavirine.

Tests et investigations

Si vous devez subir un examen biologique de votre sang, vous devez signaler au médecin ou à l'infirmière réalisant celui-ci

que vous prenez ROFERON-A. Dans de rares cas, ROFERON-A peut affecter les résultat s de cet examen.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

ROFERON-A ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pouvez l'être ou si vous prévoyez de le

devenir, sauf sur avis contraire de votre médecin. En effet, ROFERON-A peut être dangereux pour l'enfant à naître. Vous et

votre partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par

ROFERON-A.

Lorsque ROFERON-A est utilisé en association avec la ribavirine, les patients de sexe masculin et féminin doivent

impérativement prendre des précautions particulières afin d'éviter la survenue d'une grossesse car la ribavirine peut être très

dangereuse pour l'enfant à naître:

si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants qui prend ROFERON-A en association avec la ribavirine, vous devez

présenter un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et

pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous et votre partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace

durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre

médecin.

si vous êtes un homme qui prend ROFERON-A en association avec la ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapport

sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition à la ribavirine chez votre

partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer

un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous et votre

partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement et

pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.

Allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Le passage de ce médicament dans le lait maternel humain n'est pas connu. En conséquence, discutez avec votre médecin

de la nécessité de suspendre l'allaitement ou d'arrêter le traitement par ROFERON-A.

Si ROFERON-A est utilisé en association avec la ribavirine, il est particulièrement important que vous lisiez le paragraphe «

Grossesse et allaitement » de la notice de la ribavirine.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines si vous vous sentez somnolent, confus ou fatigué pendant l'utilisation de

ROFERON-A.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de ROFERON-A

ROFERON-A contient de l'alcool benzylique. Par conséquent, il ne doit pas être administré aux prématurés et aux nouveau-

nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu'à

3 ans.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 0,5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans

sodium».

3. COMMENT UTILISER ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin.

ROFERON-A peut être administré par votre médecin ou votre infirmière. Si vous préférez vous injecter vous-même

ROFERON-A, votre médecin ou votre infirmière vous montrera comment pratiquer l'injection. N'essayez pas de vous injecter

vous-même ROFERON-A avant d'avoir reçu des instructions appropriées. Si vous avez un doute, parlez -en à votre médecin

ou à votre infirmière.

ROFERON-A solution injectable en seringue préremplie est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau).

Vous trouverez des instructions détaillées à la rubrique 7 « Comment injecter ROFERON-A ? ».

Ne jamais utiliser plusieurs fois une seringue préremplie.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Votre médecin déterminera la posologie adaptée à votre cas. La posologie de ROFERON-A dépend de l'affection pour

laquelle vous êtes traité ainsi que des effets indésirables dont vous souffrez. Elle ne doit normalement pas dépasser 36

Millions d'Unités Internationales (MUI) par jour.

Si vous avez l'impression que l'effet de ROFERON-A est trop faible ou trop fort, parlez-en à votre médecin. Ne modifiez pas

de vous-même la posologie avant d'en avoir parlé à votre médecin.

Posologie initiale habituelle:

Leucémie à tricholeucocytes

3 MUI par jour pendant 16 à 24 semaines.

Leucémie Myéloïde Chronique

La posologie est habituellement augmentée de 3 MUI à 9 MUI par jour sur une période initiale de traitement de 12 semaines.

Lymphome cutané à cellules T

La posologie est habituellement augmentée de 3 MUI à 18 MUI par jour sur une période initiale de traitement de 12

semaines.

Sarcome de Kaposi associé au SIDA

La posologie est habituellement augmentée de 3 MUI à 18 MUI par jour jusqu'à un maximum de 36 MUI sur une période

initiale de traitement de 10 à 12 semaines.

Cancer du rein

Association à la vinblastine

La posologie est habituellement augmentée de 3 MUI à 18 MUI trois fois par semaine sur une période initiale de traitement

de 12 semaines.

Association au bevacizumab (Avastin)

9 MUI par voie sous-cutanée (sous la peau) trois fois par semaine jusqu'à progression de votre maladie ou pendant au

maximum un an.

Hépatite Chronique B

2,5 à 5 MUI/m

de surface corporelle trois fois par semaine pendant 4 à 6 mois.

Hépatite Chronique C

3 à 6 MUI trois fois par semaine pendant 6 mois.

Lymphome folliculaire non-hodgkinien (associé à une chimiothérapie)

6 MUI/m

de surface corporelle de J22 à J26 de chaque cycle de 28 jours.

Mélanome malin

3 MUI trois fois par semaine pendant 18 mois.

Si vous répondez bien au traitement initial par ROFERON-A, votre médecin peut décider la poursuite du traitement durant

une plus longue période (traitement d'entretien) et de modifier la posologie en conséquence.

Traitement associé à la ribavirine dans l'hépatite chronique C

Si vous prenez ROFERON-A en même temps que la ribavirine, veuillez respecter la posologie prescrite par votre médecin.

Autres informations importantes

Votre médecin vous dira quand arrêter le traitement par ROFERON-A. Certaines affections peuvent nécessiter un traitement

sur une période de plusieurs années.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de ROFERON-A que vous n'auriez dû:

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ROFERON-A:

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ROFERON-A est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit

pas sujet.

Effets indésirables importants à identifier:

Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants. Vous

pouvez avoir besoin d'une prise en charge médicale d'urgence:

Si vous développez les signes d'une réaction allergique sévère (tels que difficulté pour respirer, respiration sifflante ou

urticaire) durant le traitement.

Si vous remarquez une diminution de votre vue durant ou après le traitement par ROFERON-A.

Si vous développez les signes de dépression (comme un sentiment de tristesse, de dévalorisation ou des idées suicidaires)

durant le traitement par ROFERON-A.

Autres effets indésirables possibles:

Il est fréquent de ressentir un ensemble de signes ressemblant à la grippe comme une fatigue, des frissons, des douleurs

musculaires ou articulaires, des maux de tête, des sueurs et de la fièvre. Ces effets peuvent habituellement être diminués

avec la prise de paracétamol. Votre médecin vous indiquera quelle posologie vous devez prendre. Ces types de symptômes

s'atténuent généralement au cours du traitement.

Infections:

Pneumonie, herpès de la lèvre (bouton de fièvre) et herpès génital surviennent rarement.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Des changements dans le nombre de cellules dans votre sang ont été rapportés, incluant:

Une diminution du nombre de globules rouges (anémie). Les signes comprennent un sentiment de fatigue, une pâleur de la

peau et un essoufflement.

Une diminution du nombre de plaquettes. Les signes comprennent des petits bleus sur le corps ou un saignement.

Une diminution du nombre de globules blancs, ce qui entraîne une augmentation du nombre des infections.

Les changements dans le nombre de plaquettes et de globules rouges sont plus fréquents si vous êtes traité contre le

cancer, y compris par chimiothérapie, ou si vous avez une diminution de l'activité de votre moelle osseuse. La composition

de votre sang redevient généralement normale après l'arrêt de ROFERON-A.

Affections du système immunitaire et endocriniennes:

Des maladies auto-immunes (quand le corps attaque ses propres cellules) telles que l'arthrite (inflammation des

articulations), ainsi que des réactions d'hypersensibilité incluant œdèmes, gonflement de la face, des lèvres et de la gorge,

respiration sifflante, et des réactions allergiques comme une éruption cutanée (rash) ont été rarement rapportées.

Une sarcoïdose (affection entraînant à une inflammation des tissus du corps) a été très rarement rapportée. La sarcoïdose

peut affecter quasiment n'importe quel organe du corps, mais débute le plus souvent par les poumons ou les ganglions

lymphatiques.

Un fonctionnement anormal de la glande thyroïde a été rarement rapporté.

Troubles de la nutrition, du métabolisme et affections gastro-intestinales:

Une anorexie (trouble de la nutrition entraînant une perte de poids) et des nausées sont des effets indésirables survenant

fréquemment. Un goût amer, une sécheresse de la bouche et une perte de poids peuvent survenir moins fréquemment. Les

autres effets indésirables pouvant affecter l'estomac et l'intestin, comme des maux d'estomac, une diarrhée, des

vomissements, des brûlures d'estomac, une constipation et des flatulences (vents) ont été moins fréquemment observés.

Dans de rares cas, un fonctionnement anormal du pancréas est observé. Dans de très rares cas, une aggravation ou une

récidive d'un ulcère peptique et des saignements intestinaux peuvent survenir.

Une diminution du calcium sanguin, un déséquilibre électrolytique (concentrations sanguines anormales en sodium et autres

éléments), une déshydratation et très rarement, un diabète (maladie entraînant une teneur élevée en sucre dans le sang) et

une hypertriglycéridémie (concentrations élevées en certains lipides/graisses dans le sang) ont été rapportés.

Affections du système nerveux et psychiatriques:

Des maux de tête, des étourdissements, des fourmillements, des tremblements, des engourdissements, des troubles du

sommeil, une nervosité, une anxiété, une perte de mémoire, une somnolence, une confusion, des troubles du comportement,

une dépression et un comportement suicidaire peuvent survenir. Vous devez signaler à votre médecin si vous ressentez un

des symptômes d'une dépression.

Rarement, des vertiges, une impuissance transitoire ou temporaire (trouble sexuel masculin), des convulsions, une attaque

et un coma ont été rapportés.

Affections oculaires:

Une conjonctivite, un écoulement oculaire, des troubles de la vue, comme une vision floue et très rarement, une perte de la

vue ont été rapportés.

Affections cardiaques, vasculaires et respiratoires:

Une augmentation temporaire de la pression artérielle (hypertension), une diminution temporaire de la pression artérielle

(hypotension), des troubles du rythme cardiaque, un ralentissement du rythme cardiaque, des palpitations, des douleurs au

niveau de la poitrine et une crise cardiaque ont été observés chez des patients utilisant ROFERON-A. Une accumulation de

liquide dans les poumons (qui peut entraîner des problèmes respiratoires) et une coloration bleuâtre de la peau ou des

lèvres (provoquée par un manque d'oxygène dans le sang) ont également été rapportés. Des problèmes pulmonaires et

cardiaques graves surviennent rarement.

Un essoufflement, une toux et une vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ont été rarement rapportés.

Affections du foie et du rein:

Parfois, des effets modérés sur votre foie peuvent survenir mais ils ne nécessitent pas normalement de modification de la

posologie. Dans de rares cas, ROFERON-A peut entraîner une diminution du fonctionnement du foie et peut conduire à des

altérations hépatiques sévères, incluant une insuffisance hépatique et une hépatite.

Les tests urinaires peuvent montrer la présence de protéines et de sédiment dans votre urine. Dans de rares cas, une

insuffisance rénale ou une détérioration de la fonction rénale peuvent survenir, essentiellement chez des patients atteints de

cancer ayant déjà souffert d'une maladie rénale.

Affections de la peau et des muqueuses:

Augmentation de la transpiration, éruption cutanée, sécheresse de la peau, démangeaisons, apparition ou aggravation d'un

psoriasis, nez qui coule et saignements de nez peuvent survenir. Cheveux clairsemés ou chute de cheveux surviennent

parfois mais ceci est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Vous pouvez présenter une légère réaction au niveau du point d'injection. Dans de très rares cas, ceci peut conduire à une

destruction de la peau (nécrose) autour du point d'injection.

Affections musculo-squelettiques:

Des douleurs musculaires et des articulations, rarement un lupus érythémateux aigu disséminé, une arthrite.

Autres effets indésirables:

Un syndrome grippal, une fatigue, une fièvre, une perte d'appétit, une douleur au niveau de la poitrine.

Votre médecin peut décider d'associer votre traitement par ROFERON-A avec d'autres médicaments. Dans ce cas, vous

pouvez ressentir d'autres effets indésirables. Si ceux-ci surviennent, ils vous seront expliqués par votre médecin.

Certains changements peuvent survenir dans votre sang. Aussi, votre médecin peut être amené à vous prescrire des

examens biologiques réguliers de ce dernier.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue

préremplie ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser Roféron-A après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette. La date d'expiration fait référence au

dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

N'utilisez pas ROFERON-A si vous remarquez que la solution est trouble, si elle présente des particules flottantes ou si le

médicament est d'une autre couleur qu'incolore à légèrement jaunâtre.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

N'utilisez pas ROFERON-A si vous remarquez que la solution est trouble, si elle présente des particules flottantes ou si le

médicament est d'une autre couleur qu'incolore à légèrement jaunâtre.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ROFERON-A ?

La substance active est:

L'interféron alfa-2a ...................................................................................................... 18 millions UI (18 MUI)

Pour 0,5 ml.

Les autres composants sont:

L'acétate d'ammonium, le chlorure de sodium, l'alcool benzylique (10 mg/1 ml), le polysorbate 80, l'acide acétique glacial,

l'hydroxyde de sodium et l'eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ROFERON-A et contenu de l'emballage extérieur ?

ROFERON-A se présente sous la forme d'une solution injectable (0,5 ml en seringue préremplie).

Boîte de 1, 5, 6, 12 ou 30. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

La solution est limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

ROCHE

52, BOULEVARD DU PARC

92521 NEUILLY -SUR-SEINE

Exploitant

ROCHE

52, BOULEVARD DU PARC

92521 NEUILLY -SUR-SEINE

Fabricant

ROCHE PHARMA AG

EMIL BARELL STRASSE 1,

79639 GRENZACH - WYHLEN

ALLEMAGNE

ROCHE

AVENUE FAIDHERBE

ZAC DE LA GARENNE

93110 ROSNY -SOUS-BOIS

(siege social: ROCHE 52, BOULEVARD DU PARC 92521 NEUILLY -SUR-SEINE)

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

7.COMMENT INJECTER ROFERON-A ?

Instructions pour l'injection sous-cutanée utilisant la seringue préremplie ROFERON-A

Important: Laissez la solution atteindre la température ambiante avant l'administration.

Figure 1.

Prenez l'aiguille dans la boîte. Enlevez le capuchon

recouvrant l'arrière de l'aiguille. Puis, prenez la seringue

dans la boîte et enlevez le capuchon protecteur. Emboîtez

fermement la base de l'aiguille sur l'extrémité de la

seringue. Retirez le capuchon de l'aiguille (voir figure 1).

Figure 2.

Figure 3.

Tenez la seringue avec

l'aiguille à la verticale

(aiguille vers le haut).

Expulsez l'air de la

seringue en poussant

progressivement le

piston vers le haut.

ROFERON-A peut être

injecté soit dans la

cuisse, soit dans le bas

de l'abdomen. Il est

recommandé de

changer de site à

chaque injection. .

Figure 4.

Avant de procéder à l'injection, désinfectez le site

d'injection avec une compresse imbibée d'alcool.

Figure 5.

En utilisant votre pouce et votre index, pincez l'épaisseur

de la peau et enfoncez d'un coup sec l'aiguille selon un

angle de 45° par rapport à la peau (voir figure 5).

Tirez légèrement en arrière le piston de la seringue.

Si du sang apparait dans la seringue, l'aiguille est entrée

dans un vaisseau sanguin. Si cela se produit, vous ne

pouvez pas injecter ROFERON-A. Jetez la seringue et

l'aiguille inutilisées et recommencez une nouvelle

injection au niveau d'un autre site avec une nouvelle

seringue et une nouvelle aiguille.

Figure 6.

Figure 7.

En exerçant une

pression régulière,

injectez le contenu de

la seringue préremplie

ROFERON-A sous la

peau jusqu'à ce que la

seringue soit

complètement vide.

Pour enlever la

seringue, appuyez

légèrement avec une

compresse imbibée

d'alcool sur le site

d'injection et retirez

l'aiguille selon un

angle faible.

Ne jamais utiliser plusieurs fois une seringue préremplie. Vous devez éliminer tout produit non utilisé ou déchet. Demandez

conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/12/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROFERON-A 18 millions d'unités internationales (MUI), solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Interféron alfa-2a* ..................................................................................................... 18 millions UI** (18 MUI)

Pour 0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie***.

*Oroduit dans d'Escherichia coli par une technique de l'ADN recombinant

**Unités internationales

***Contenant un volume excédentaire

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Excipients à effet notoire:

Alcool benzylique (10 mg/1 ml)

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

La solution est limpide et incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Roféron-A est indiqué dans le traitement:

de la leucémie à tricholeucocytes,

des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm

et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique

évolutif,

de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. Roféron-A

n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur

famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité

curative potentielle de Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication,

du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive,

réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci,

de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-

à-dire ADN du VHB ou antigène HBe,

de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation

de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique.

L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine.

Roféron-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

du lymphome folliculaire non-hodgkinien,

du cancer du rein à un stade avancé,

des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte

ganglionnaire, ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les dosages de Roféron-A disponibles ne peuvent pas être utilisés pour toutes les indications mentionnées dans la

rubrique 4.1 Indications thérapeutiques. Le dosage prescrit doit correspondre à la posologie recommandée pour chaque

indication.

LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

Posologie initiale

3 Millions UI (MUI) administrés quotidiennement en injection sous-cutanée pendant 16 à 24 semaines. En cas d'intolérance,

soit la dose journalière sera réduite à 1,5 MUI, soit la fréquence d'administration sera diminuée à trois injections par semaine,

soit la dose et la fréquence d'administration seront toutes les deux réduites.

Posologie d'entretien

3 MUI administrés 3 fois par semaine en injection sous-cutanée. En cas d'intolérance, la dose journalière sera diminuée à 1,5

MUI 3 fois par semaine.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités pendant environ six mois avant que le médecin ne prenne la décision de la poursuite du

traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients non répondeurs. Des patients ont été

traités jusqu'à 20 mois consécutifs. La durée optimale du traitement de la leucémie à tricholeucocytes par Roféron-A n'a pas

été déterminée.

La dose minimale efficace de Roféron-A dans la leucémie à tricholeucocytes n'a pas été établie.

SARCOME DE KAPOSI ASSOCIE AU SIDA

Roféron-A est indiqué dans le traitement des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm

et présentant un

sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif. Les patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 < 250/mm

ou des

antécédents d'infections opportunistes ou de signes constitutionnels sont peu susceptibles de répondre au traitement par

Roféron-A et ne doivent donc pas être traités par Roféron-A. La posologie optimale n'a pas encore été bien établie.

Roféron-A ne doit pas être utilisé conjointement avec les inhibiteurs de protéases. A l'exception de la zidovudine, il n'y a pas

de donnée de tolérance en ce qui concerne l'association de Roféron-A aux inhibiteurs de la transcriptase inverse.

Posologie initiale

Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée. La posologie de départ doit être augmentée progressivement

jusqu'à 18 MUI/jour minimum et, si possible, 36 MUI/jour. La durée du traitement est de dix à douze semaines pour les

patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé d'augmentation des doses est le suivant:

Jours 1 à 3:

3 MUI/jour

Jours 4 à 6:

9 MUI/jour

Jours 7 à 9:

18 MUI/jour et, si cette dose est bien tolérée,

augmenter à:

Jours 10 à 84:

36 MUI/jour

Posologie d'entretien

Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée 3 fois par semaine à la dose maximale tolérée par le patient, sans

dépasser 36 MUI.

Le taux de réponse obtenu lors d'un traitement à la dose de 3 MUI/jour de Roféron-A chez les patients atteints d'un sarcome

de Kaposi associé au SIDA est inférieur à celui observé chez les patients traités selon la posologie recommandée.

Durée du traitement

L'évolution des lésions doit être documentée pour déterminer la réponse au traitement.

Les patients doivent être traités dix semaines au minimum, et même de préférence, pendant au moins douze semaines, avant

que le médecin ne décide de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les

patients non répondeurs. Les patients répondeurs ont montré en général une réponse objective après environ 3 mois de

traitement.

Des patients ont été traités jusqu'à 20 mois consécutifs. Si une réponse au traitement est obtenue, ce dernier doit être

poursuivi au moins jusqu'à ce qu'il n'existe plus de tumeur évidente.

La durée optimale du traitement par Roféron-A dans le sarcome de Kaposi associé au SIDA n'a pas été déterminée.

A noter

Les lésions du sarcome de Kaposi réapparaissent fréquemment à l'arrêt du traitement par Roféron-A.

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

Roféron-A est indiqué dans le traitement des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique avec

présence du chromosome Philadelphie. Roféron-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC

qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de mœlle osseuse allogénique est planifiée

ou possible dans un avenir proche.

Roféron-A permet d'obtenir une rémission hématologique chez 60 % des patients en phase chronique de Leucémie Myéloïde

Chronique, quel qu'ait été le traitement précédent. Deux tiers de ces patients présentent une réponse hématologique

complète au plus tard 18 mois après la mise en route du traitement.

A la différence des chimiothérapies cytotoxiques, l'interféron alfa-2a peut engendrer des réponses cytogénétiques soutenues

et durables au-delà de 40 mois. L'efficacité curative potentielle du Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette

indication.

Posologie

Il est conseillé d'administrer Roféron-A en injection sous-cutanée pendant 8 à 12 semaines à des patients âgés de 18 ans et

plus. Le schéma thérapeutique recommandé est le suivant:

Jours 1 à 3:

3 MUI/jour

Jours 4 à 6:

6 MUI/jour

Jours 7 à 84:

9 MUI/jour

Durée du traitement

Les patients doivent être traités au minimum huit semaines, et même de préférence, pendant au moins douze semaines,

avant que le médecin ne décide de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez

les patients dont les paramètres hématologiques n'ont pas été modifiés.

Les patients répondeurs doivent être traités jusqu'à rémission hématologique complète ou pendant 18 mois au maximum.

Tous les patients en rémission hématologique complète doivent poursuivre le traitement à la posologie de 9 MUI/jour

(posologie optimale) ou de 9 MUI 3 fois par semaine (posologie minimale) afin d'obtenir une réponse cytogénétique le plus

rapidement possible.

La durée optimale du traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique par Roféron-A n'a pas été déterminée bien que des

réponses cytogénétiques aient été observées deux ans après le début du traitement.

La tolérance, l'efficacité et la posologie optimale de Roféron-A n'ont pas été établies chez l'enfant atteint de Leucémie

Myéloïde Chronique.

LYMPHOME CUTANE A CELLULES T (LCCT)

L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez les patients atteints de lymphome cutané à cellules T en évolution,

réfractaires ou ne relevant pas des traitements conventionnels.

La posologie optimale n'a pas été établie.

Posologie initiale

Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée par paliers jusqu'à la dose de 18 MUI par jour, pendant 12

semaines, chez les patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé pour l'augmentation des doses est le suivant:

Jours 1 à 3:

3 MUI/jour

Jours 4 à 6:

9 MUI/jour

Jours 7 à 84:

18 MUI/jour

Posologie d'entretien

Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée 3 fois par semaine à la dose maximale tolérée par le patient, sans

excéder 18 MUI.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités pendant au moins 8 semaines et de préférence pendant au moins 12 semaines avant que le

médecin ne décide de continuer le traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêter chez les patients non répondeurs.

La durée minimale de traitement chez les répondeurs doit être de 12 mois afin d'optimiser les chances d'obtenir une réponse

complète et un maintien prolongé de la réponse.

Des patients ont été traités jusqu'à 40 mois consécutifs.

La durée optimale de traitement par Roféron-A dans le lymphome cutané à cellules T n'a pas été déterminée.

Précaution

Chez environ 40 % des patients atteints de LCCT, il n'a pas été observé de réponse tumorale objective. Les réponses

partielles apparaissent en général dans les trois mois et les réponses complètes dans les six mois bien qu'il faille souvent

plus d'un an pour obtenir les réponses optimales.

HEPATITE CHRONIQUE B

Roféron-A est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de

marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB, ou l'antigène HBe.

Posologie recommandée

Le schéma de traitement optimal n'a pas encore été établi. La dose se situe généralement entre 2,5 MUI/m

et 5 MUI/m

surface corporelle, administrée en sous-cutané 3 fois par semaine pendant 4 à 6 mois. La posologie peut être adaptée en

fonction de la tolérance du patient au médicament.

Si aucune amélioration n'a été observée après 3 ou 4 mois de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Enfants: Des doses allant jusqu'à 10 MUI/m

ont été administrées sans incident aux enfants ayant une hépatite chronique B.

L'efficacité du traitement n'a cependant pas été démontrée.

HEPATITE CHRONIQUE C

ROFERON-A EN ASSOCIATION AVEC LA RIBAVIRINE

PATIENTS EN RECHUTE

Roféron-A est donné en association avec la ribavirine aux patients adultes atteints d'hépatite chronique C ayant

préalablement répondu à un traitement par interféron alpha en monothérapie, mais ayant rechuté après l'arrêt du traitement.

Posologie

Roféron-A: 4,5 MUI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pendant 6 mois.

Posologie de la ribavirine

Dose de ribavirine: 1000 mg à 1200 mg/jour en deux prises (une le matin avec le petit déjeuner et une le soir avec le repas).

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations complémentaires sur la posologie et le mode d'administration de la

ribavirine.

PATIENTS NAIFS

L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine.

Roféron-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Posologie

Roféron-A: 3 à 4,5 MUI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pendant au moins 6 mois. Le traitement doit être poursuivi

pendant 6 mois supplémentaires chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale élevée avant le

traitement et ayant un ARN-VHC négatif au 6

ème

mois.

Posologie de la ribavirine: voir ci-dessus.

Les autres facteurs prédictifs de mauvaise réponse (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose en pont) doivent être pris en compte

quant à la poursuite du traitement jusqu'à 12 mois.

Les patients n'ayant pas de réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de

détection) n'ont généralement pas de réponse virologique prolongée (ARN-VHC en dessous de la limite de détection six

mois après l'arrêt du traitement).

ROFERON-A EN MONOTHERAPIE

Roféron-A doit être donné en monothérapie principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Posologie initiale

En traitement d'attaque, Roféron-A doit être administré à la posologie de 3 à 6 MUI par voie sous -cutanée, 3 fois par semaine

pendant 6 mois si la tolérance du patient le permet. Chez les patients non-répondeurs après 3 à 4 mois de traitement, l'arrêt

de Roféron-A doit être envisagé.

Posologie d'entretien

Les patients dont les ALAT sériques se sont normalisées et/ou l'ARN-VHC est devenu indétectable, nécessitent un

traitement d'entretien à la dose de 3 MUI de Roféron-A, 3 fois par semaine, pendant 6 mois supplémentaires ou plus afin de

consolider la réponse complète. La durée optimale du traitement n'a pas encore été déterminée mais un traitement d'au

moins 12 mois est recommandé.

Remarque

Chez la majorité des patients qui rechutent après avoir reçu un traitement approprié par Roféron-A seul, les rechutes

surviennent le plus souvent dans les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

LYMPHOME FOLLICULAIRE NON-HODGKINIEN

Roféron-A prolonge la survie sans récidive et la survie sans progression lorsqu'il est utilisé en association à une

chimiothérapie de type CHOP, chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade avancé (masse tumorale

élevée). Toutefois, l'efficacité de ce traitement adjuvant par interféron alfa-2a n'a pas encore été établie en terme de survie

globale à long terme.

Posologie recommandée

Roféron-A doit être administré associé à une chimiothérapie conventionnelle (telle que cyclophosphamide, prednisone,

vincristine et doxorubicine), selon le schéma posologique de 6 millions d'UI/m

en sous-cutané de J 22 à J 26 de chaque

cycle de 28 jours.

CANCER DU REIN A UN STADE AVANCE

ASSOCIATION A LA VINBLASTINE

Le traitement par Roféron-A en association à la vinblastine induit un taux de réponse globale d'environ 17 à 26 %, retarde la

progression de la maladie et prolonge la survie globale chez les patients atteints d'un cancer du rein à un stade avancé.

Posologie recommandée

Roféron-A doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI 3 fois par semaine la première semaine, 9

millions d'UI 3 fois par semaine la semaine suivante et 18 millions d'UI 3 fois par semaine par la suite.

La vinblastine doit être administrée de façon concomitante par voie intraveineuse, conformément aux instructions du

fabricant, à la dose de 0,1 mg/kg, une fois toutes les 3 semaines.

Si Roféron-A à la dose de 18 millions d'UI 3 fois par semaine n'est pas toléré, la posologie peut être réduite à 9 millions d'UI

3 fois par semaine.

Le traitement doit être administré pendant au moins 3 mois, jusqu'à un maximum de 12 mois ou jusqu'à l'apparition d'une

maladie évolutive. Les patients présentant une réponse complète peuvent arrêter le traitement 3 mois après confirmation de

la réponse.

ASSOCIATION AU BEVACIZUMAB (AVASTIN)

Posologie recommandée

9 MUI par voie sous-cutanée 3 fois par semaine jusqu'à progression de la maladie ou au maximum pendant 12 mois. La

tolérance et l'efficacité du traitement par Roféron-A après 12 mois n'ont pas été étudiés.

Le traitement par Roféron-A peut être initié à une dose plus faible (3 ou 6 MUI). Cependant, la dose recommandée de 9 MUI

doit être atteinte dans les 2 premières semaines de traitement.

Si Roféron-A à la dose de 9 MUI 3 fois par semaine n'est pas toléré, la posologie peut être réduite à une dose minimum de 3

MUI 3 fois par semaine.

Les injections de Roféron-A doivent être administrées après la fin de la perfusion d'Avastin. Pour plus d'informations sur

l'utilisation en association à Avastin, veuillez vous reporter au RCP d'Avastin.

MELANOME MALIN APRES RESECTION CHIRURGICALE

Un traitement adjuvant à faible dose de Roféron-A prolonge l'intervalle libre sans récidive chez des patients atteints d'un

mélanome malin (épaisseur de la tumeur > 1,5 mm) sans métastase ganglionnaire ou à distance, après exérèse.

Posologie recommandée

Roféron-A doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI 3 fois par semaine, pendant 18 mois, en

commençant au plus tard 6 semaines après l'intervention chirurgicale. En cas d'intolérance, la posologie devra être diminuée

à 1,5 millions d'UI 3 fois par semaine.

4.3. Contre-indications

Roféron-A est contre-indiqué en cas de:

1. Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à l'un des excipients,

2. Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été

démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à

l'administration de Roféron-A, peuvent aggraver une affection cardiaque préexistante,

3. Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire,

4. Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.4.),

5. Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique,

6. Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs,

7. L'alcool benzylique, qui est un excipient de Roféron-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas

de toxicité potentiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfants jusqu'à l'âge de 3 ans. En conséquence,

Roféron-A, solution injectable est contre-indiqué chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les nourrissons et les

enfants jusqu'à 3 ans. La solution de Roféron-A contient 10 mg / ml d'alcool benzylique.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Roféron-A doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié, expérimenté dans la prise en charge de l'indication

considérée. La prise en charge appropriée du traitement et de ses complications n'est possible que dans la mesure où des

moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sont aisément disponibles.

Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus mais aussi de la survenue probable

d'effets indésirables.

Hypersensibilité: Si une réaction d'hypersensibilité survient pendant le traitement par Roféron-A, seul ou associé à la

ribavirine, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Les éruptions

cutanées transitoires ne nécessitent pas obligatoirement l'interruption du traitement.

Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse par exemple), l'efficacité de la thérapeutique

immunosuppressive peut être diminuée en raison de l'activité immunostimulante des interférons.

Fièvre/Infections: Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par

interféron, d'autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent

être recherchées, en particulier chez les patients neutropéniques. Des infections graves (bactériennes, virales ou fongiques)

ont été rapportées au cours de traitements avec des interférons alpha dont Roféron-A. Un traitement anti-infectieux approprié

doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement par Roféron-A doit être envisagé.

Manifestations psychiatriques: Des réactions indésirables psychiatriques sévères peuvent apparaître chez les patients traités

par interféron, y compris Roféron-A. Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives de suicide et suicide peuvent

survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.

Les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients traités par Roféron-A. Avant le

début du traitement, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients

doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Un avis psychiatrique et/ou l'arrêt du traitement

doivent être envisagés dans de tels cas.

Modifications oculaires: Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des

nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, une thrombose de l'artère ou de la veine rétinienne et des névrites optiques

pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés après traitement par Roféron-A. Tout patient se plaignant d'une

baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique.

Dans la mesure où ces effets oculaires peuvent survenir en présence d'autres pathologies, il est recommandé de procéder à

un examen ophtalmologique avant l'initiation du traitement par Roféron-A, en monothérapie ou en association à la ribavirine,

chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension.

Le traitement par Roféron-A en monothérapie ou associé à la ribavirine doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux

cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Système endocrinien: De rares cas d'hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par Roféron-A. Chez tous les

patients présentant des symptômes d'hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l'objet d'un suivi approprié. Chez

les patients diabétiques, une adaptation du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est

nécessaire.

Fonction hépatique: Dans de rares cas, l'interféron alpha a été soupçonné de provoquer l'aggravation d'une maladie auto-

immune sous-jacente chez des patients atteints d'hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lors du traitement des

patients atteints d'hépatite, ayant des antécédents de maladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique

survient chez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatites auto-immunes doit être envisagée. Le

traitement doit être interrompu si nécessaire.

Effet myélosuppresseur: Roféron-A doit être administré avec une extrême prudence aux patients atteints de

myélosuppression sévère, étant donné son effet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux des

globules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, de façon moins courante du taux d'hémoglobine.

Une augmentation du risque d'infection ou d'hémorragie peut en résulter. Il est important d'installer une surveillance étroite de

ces paramètres chez ces patients, notamment en réalisant régulièrement une numération de formule sanguine avant et

pendant le traitement par Roféron-A.

Maladies auto-immunes: Le développement de différents auto-anticorps a été rapporté au cours du traitement par les

interférons alpha. Les manifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement par l'interféron apparaissent

plus fréquemment chez les sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Chez les patients ayant un

antécédent clinique ou infra-clinique de troubles auto-immuns, une surveillance des symptômes évocateurs de ces troubles,

ainsi que le dosage des auto-anticorps et de la TSH sont recommandés.

L'utilisation de Roféron-A n'est pas recommandée chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de Roféron-A chez l'enfant n'ayant

pas été établies.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou

atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 0,5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans

sodium».

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de

développer une acidose lactique. L'adjonction de Roféron-A et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être

réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirét rovirale HAART peuvent

présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. L'adjonction d'un traitement avec des interférons

alpha seuls ou en association avec la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interférons alpha modifiant le métabolisme cellulaire, ils peuvent potentiellement modifier l'activité d'autres médicaments.

Un effet de Roféron-A sur les systèmes enzymatiques microsomiaux spécifiques a été montré dans une étude restreinte. La

pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les interférons alpha peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut y penser lorsqu'un médicament métabolisé par cette

voie fait l'objet d'une co-prescription. Cependant, aucune donnée spécifique n'est encore disponible à ce sujet.

Il a été décrit un effet réducteur de Roféron-A sur la clairance de la théophylline.

Du fait de l'activité potentielle de Roféron-A sur le système nerveux central, des interactions sont possibles entre Roféron-A

et des médicaments à action centrale administrés concomitamment.

Les effets toxiques neurologiques, hématologiques ou cardiaques d'autres médicaments administrés auparavant ou

concomitamment peuvent être augmentés par les interférons.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les résultats d'une étude clinique contrôlée chez des patients atteints de cancer du rein n'ont démontré aucun effet significatif

du bevacizumab (Avastin) sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a (Roféron-A).

4.6. Grossesse et allaitement

Les hommes et les femmes recevant Roféron-A doivent recourir à une contraception efficace.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Roféron-A chez la femme enceinte. Un effet

abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses très supérieures à la dose recommandée

en clinique du début au milieu de la période fœtale (voir rubrique 5.3). Bien que les tests chez l'animal avec Roféron-A ne

mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le fœtus ne peuvent être exclues.

Durant la grossesse, Roféron-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques

potentiels pour le fœtus.

En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt

du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.

Utilisation en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C

Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la

ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être

prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients de sexe masculin

prenant Roféron-A en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun

utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent la fin du traitement. Les

patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace

pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement. Veuillez vous reporter au RCP de la ribavirine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, Roféron-A peut avoir un effet sur la rapidité des réflexes, ce qui peut gêner par exemple la conduite de véhicules

ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable selon la dose, le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité individuelle

du patient.

4.8. Effets indésirables

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez

les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de divers

types à un stade avancé et souvent réfractaire aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite

chronique C.

Environ deux tiers des patients atteints d'un cancer ont présenté une anorexie, et la moitié d'entre eux des nausées. Des

troubles cardio-vasculaires et pulmonaires ont été observés chez environ un cinquième des patients atteints de cancer. Il

s'agissait d'hypotension transitoire, d'hypertension, d'œdèmes, de cyanose, d'arythmies, de palpitations et de douleurs

thoraciques. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses

actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité

dans ce groupe de patients, comparé aux patients atteints d'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en

général transitoires et disparaissent 1 à 2semaines après l'arrêt du traitement. Des troubles cardio-vasculaires ont été très

rarement observés chez les patients atteints d'une hépatite B. Chez les patients atteints d'une hépatite B, des modifications

des transaminases signalent généralement une amélioration de l'état clinique du patient.

On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit,

myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent

sous paracétamol. Ils tendent à diminuer au cours du traitement ou en modifiant la dose administrée. Cependant, la poursuite

du traitement peut conduire à une léthargie, une asthénie et une fatigue.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de

gravité.

Système/organe

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 à

<1/100)

Rare

(≥1/10 000 à <1/1

000)

Très rare

(<1/10 000)

Infections et

infestations

Pneumonie

Herpes

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Leucopénie

Thrombocytopénie

Anémie

Agranulocytose

Anémie

hémolytique

Purpurathrombocytopénique

idiopathique

Affections du

système

immunitaire

Trouble auto-

immun

Réactions aiguës

d'hypersensibilité

Sarcoïdose

Affections

endocriniennes

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

Trouble

thyroïdien

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Nausées

Hypocalcémie

asymptomatique

Déshydratation

Déséquilibre

électrolytique

Diabète sucré

Hyperglycémie

Hyper-triglycéridémie

Hyperlipidémie

Affections

psychiatriques

Dépression

Anxiété

Troubles de

l'humeur

Confusion

Troubles du

comportement

Nervosité

Troubles de la

mémoire

Troubles du

sommeil

Suicide

Tentative de

suicide

Idées suicidaires

Affections du

système

nerveux

Céphalée

Dysgueusie

Neuropathie

Etourdissements

Hypoesthésie

Paresthésie

Tremblements

Somnolence

Coma

Accident

vasculaire

cérébral

Convulsions

Dysfonction

érectile

transitoire

Encéphalopathie

Affections oculaires

Trouble visuel

Conjonctivite

Rétinopathie

ischémique

Thrombose de

l'artère rétinienne

Neuropathie

optique

Hémorragie

rétinienne

Thrombose de

la veine

rétinienne

Exsudats

rétiniens

Rétinopathie

Œdème

papillaire

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Vertiges

Affections

cardiaques

Arythmies

Palpitations

Cyanose

Arrêt

cardiorespiratoire

Infarctus du

myocarde

Insuffisance

cardiaque

congestive

Œdème

pulmonaire

Affections

vasculaires

Hypertension

Hypotension

Vascularite

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée

Toux

Affections

gastro-

intestinales

Diarrhées

Vomissements

Douleur

abdominale

Pancréatite

Hypermotilité

intes tinale

Réactivation d'un ulcère

peptique

Saignement gastro-

Système/organe

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 à

<1/100)

Rare

(≥1/10 000 à <1/1

000)

Très rare

(<1/10 000)

Infections et

infestations

Pneumonie

Herpes

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Leucopénie

Thrombocytopénie

Anémie

Agranulocytose

Anémie

hémolytique

Purpurathrombocytopénique

idiopathique

Affections du

système

immunitaire

Trouble auto-

immun

Réactions aiguës

d'hypersensibilité

Sarcoïdose

Affections

endocriniennes

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

Trouble

thyroïdien

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Nausées

Hypocalcémie

asymptomatique

Déshydratation

Déséquilibre

électrolytique

Diabète sucré

Hyperglycémie

Hyper-triglycéridémie

Hyperlipidémie

Affections

psychiatriques

Dépression

Anxiété

Troubles de

l'humeur

Confusion

Troubles du

comportement

Nervosité

Troubles de la

mémoire

Troubles du

sommeil

Suicide

Tentative de

suicide

Idées suicidaires

Affections du

système

nerveux

Céphalée

Dysgueusie

Neuropathie

Etourdissements

Hypoesthésie

Paresthésie

Coma

Accident

vasculaire

cérébral

Convulsions

Encéphalopathie

Nausées

Sécheresse de la

bouche

Constipation

Dyspepsie

Flatulence

intestinal (ne mettant pas en

jeu le pronostic vital)

Affections

hépatobiliaires

Insuffisance

hépatique

Hepatite

Dysfonction

hépatique

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Alopécie

Hypersudation

Psoriasis

Prurit

Rash

Sécheresse

cutanée

Epistaxis

Sécheresse des

muqueuses

Rhinorrhée

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Myalgies

Arthralgies

Lupus

érythémateux

disséminé

Arthrite

Affections du

rein et des voies

urinaires

Protéinurie

Présence de

sédiment urinaire

Insuffisance

rénale aigüe

Dysfonction

rénale

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Syndromepseudo-

grippal

Diminution de

l'appétit

Fièvre

Frissons

Fatigue

Douleur

thoracique

Œdème

Nécrose au point

d'injection

Réaction au point

d'injection

Investigations

Perte de poids

Augmentation

des ALAT

Augmentation

transaminases

Augmentation

des phosphatases

alcalines

sanguines

Augmentation de

la créatininémie

Augmentation de

l'urée sanguine

Augmentation de

la bilirubine

sanguine

Augmentation de

l'acide urique

Système/organe

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 à

<1/100)

Rare

(≥1/10 000 à <1/1

000)

Très rare

(<1/10 000)

Infections et

infestations

Pneumonie

Herpes

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Leucopénie

Thrombocytopénie

Anémie

Agranulocytose

Anémie

hémolytique

Purpurathrombocytopénique

idiopathique

Affections du

système

immunitaire

Trouble auto-

immun

Réactions aiguës

d'hypersensibilité

Sarcoïdose

Affections

endocriniennes

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

Trouble

thyroïdien

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Nausées

Hypocalcémie

asymptomatique

Déshydratation

Déséquilibre

électrolytique

Diabète sucré

Hyperglycémie

Hyper-triglycéridémie

Hyperlipidémie

Affections

psychiatriques

Dépression

Anxiété

Troubles de

l'humeur

Confusion

Troubles du

comportement

Nervosité

Troubles de la

mémoire

Troubles du

sommeil

Suicide

Tentative de

suicide

Idées suicidaires

Affections du

système

nerveux

Céphalée

Dysgueusie

Neuropathie

Etourdissements

Hypoesthésie

Paresthésie

Coma

Accident

vasculaire

cérébral

Convulsions

Encéphalopathie

sanguin

Augmentation de

la LDH sanguine

Système/organe

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 à

<1/100)

Rare

(≥1/10 000 à <1/1

000)

Très rare

(<1/10 000)

Infections et

infestations

Pneumonie

Herpes

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Leucopénie

Thrombocytopénie

Anémie

Agranulocytose

Anémie

hémolytique

Purpurathrombocytopénique

idiopathique

Affections du

système

immunitaire

Trouble auto-

immun

Réactions aiguës

d'hypersensibilité

Sarcoïdose

Affections

endocriniennes

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

Trouble

thyroïdien

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Nausées

Hypocalcémie

asymptomatique

Déshydratation

Déséquilibre

électrolytique

Diabète sucré

Hyperglycémie

Hyper-triglycéridémie

Hyperlipidémie

Affections

psychiatriques

Dépression

Anxiété

Troubles de

l'humeur

Confusion

Troubles du

comportement

Nervosité

Troubles de la

mémoire

Troubles du

sommeil

Suicide

Tentative de

suicide

Idées suicidaires

Affections du

système

nerveux

Céphalée

Dysgueusie

Neuropathie

Etourdissements

Hypoesthésie

Paresthésie

Coma

Accident

vasculaire

cérébral

Convulsions

Encéphalopathie

(dont des poussées d'herpès labial)

Chez les patients présentant une myelosuppression, les cas de thrombocytopénie et de diminution de l'hémoglobine ont été

plus fréquents. Le retour de ces paramètres aux valeurs observées avant traitement est survenu généralement dans les sept

à dix jours après l'arrêt du traitement par Roféron-A.

(par exemple urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme et choc anaphylactique)

Dont bloc auriculo-ventriculaire

(réversible à l'arrêt; la chute de cheveux peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement)

Apparition ou exacerbation d'un psoriasis

(essentiellement chez des patients atteints de cancer et de maladie rénale)

Rarement, les interférons alpha dont Roféron-A, utilisés seuls ou en association avec la ribavirine, peuvent être associés à

une pancytopénie, et très rarement, une anémie aplasique a été rapportée.

Des anticorps neutralisants anti-interférons peuvent apparaître chez certains patients. Dans certaines situations cliniques

(cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaires humains peuvent également

apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène. La signification clinique du

développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Lors d'études cliniques avec du Roféron-A lyophilisat qui avait été conservé à une température de 25°C, des anticorps

neutralisants dirigés contre Roféron-A ont été détectés chez environ un cinquième des patients. Chez les patients atteints

d'hépatite C, il a été constaté chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants une tendance à la

disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels

anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre Roféron-A n'a été documentée. La

signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec Roféron-A

lyophilisat ou Roféron-A solution injectable conservés à 4°C. Dans un modèle expérimental chez la souris, l'immunogénicité

relative de Roféron-A lyophilisat augmente avec le temps, lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce phénomène n'existe

pas lorsque Roféron-A lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions de conservation recommandées.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de surdosage. Cependant, l'utilisation répétée de fortes doses d'interféron peut être associée à une

profonde léthargie, une asthénie, une prostration et un coma. Dans ce cas, le patient doit être hospitalisé pour observation et

mise en route d'un traitement approprié.

Les effets indésirables sévères apparus sous Roféron-A régressent habituellement avec les soins appropriés dans les jours

suivant l'arrêt du traitement. L'incidence de coma observée chez les patients atteints de cancer et inclus dans les essais

thérapeutiques est de 0,4 %.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antineoplasiques et immunomodulants, Interférons.

Code ATC: L03AB04.

Roféron-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alfa naturel humain. Roféron-A exerce ses

effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système

immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité

anti-tumorale de Roféron-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modifications dans

les cellules tumorales humaines traitées par Roféron-A: dans les cellules HT 29, on observe une diminution significative de

la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.

Roféron-A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de diverses tumeurs humaines; il inhibe la croissance de

certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude. L'activité de Roféron-A a été testée in vivo sur un nombre limité

de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative

de Roféron-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le

carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative est variable.

Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets de l'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou

complètement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de

la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l'interféron alfa-2a.

Essais cliniques

Leucémie à tricholeucocytes

L'efficacité thérapeutique de Roféron-A dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes a été démontrée dans une large

étude portant sur 218 patients, dont 174 étaient évaluables sur le plan de l'efficacité après 16 à 24 semaines de traitement.

Une réponse a été observée chez 88 % des patients (33 % de réponse complète, 55 % de réponse partielle).

Sarcome de Kaposi associé au sida

L'efficacité de Roféron-A dans le traitement du sarcome de Kaposi a été évaluée chez 364 patients qui ont reçu de 3 à 54

MUI par jour. L'activité en terme de réponse objective a été dose dépendante, comprise entre 14 % et 50 %, avec une dose

quotidienne de 36 MUI produisant le meilleur bénéfice thérapeutique global (13,3 % de réponse complète, 12,2 % de

réponse partielle). Un nombre initial élevé de lymphocytes CD4 était un facteur pronostique favorable de réponse: 46 % des

patients ayant un nombre de CD4 > 400/mm

ont répondu à Roféron-A. La réponse au traitement par Roféron-A était le

meilleur facteur pronostique de survie.

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 226 patients présentant une LMC en phase chronique, par comparaison à 109

patients recevant une chimiothérapie (hydroxyurée ou busulfan). Les deux groupes avaient des caractéristiques favorables

au diagnostic (moins de 10 % de cellules blastiques dans le sang) et le traitement par interféron a été initié dans les 6 mois

suivant le diagnostic. Dans le traitement de la LMC en phase chronique, le pourcentage des patients chez lesquels une

réponse hématologique a été obtenue était le même (85-90 %) qu'avec les protocoles de chimiothérapie standard. En outre,

pour les patients traités par Roféron-A, 8 % de réponses cytogénétiques complètes et 38 % de réponses cytogénétiques

partielles ont été obtenues, contre 9 % de réponses cytogénétiques partielles avec la chimiothérapie. Le délai d'évolution de

la phase chronique de la leucémie vers une phase accélérée ou blastique (acutisation) était plus long dans le groupe

Roféron-A (69 mois) que dans le groupe chimiothérapie conventionnelle (46 mois) (p < 0,001), de même que la survie

globale médiane (72,8 mois contre 54,5 mois, p = 0,002).

Lymphome cutané à cellules T (CTCL)

L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 169 patients présentant un lymphome cutané à cellules T, dont la majorité (78

%) étaient résistants ou avaient rechuté sous traitement standard. Parmi les 85 patients évaluables, la réponse globale au

traitement a été de 58 % (20 % de réponse complète, 38 % de réponse partielle). Quel que soit le stade de la maladie, des

patients ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse complète après le début du traitement était de 22 mois,

94 % des patients en réponse complète restaient en rémission à 9 mois.

Hépatite chronique B

L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique B (VHB) a été évaluée dans des études comportant plus

de 900 patients. Dans l'étude contrôlée pivotale, 238 patients ont été randomisés en quatre groupes pour recevoir 2,5

MUI/m

, 5,0 MUI/m

, 10 MUI/m

de Roféron-A trois fois par semaine ou ne recevoir aucun traitement. La durée du traitement

était comprise entre 12 et 24 semaines selon la réponse, c'est-à-dire la disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB du sérum.

Les patients étaient suivis pendant 12 mois après l'arrêt du traitement. Il existait une différence statistiquement significative en

ce qui concerne la réponse prolongée [disparition de l'antigène et du VHB (Ag HBe) et de l'ADN du virus de l'hépatite B

(ADN du VHB)] entre les patients traités et non traités (37 % contre 13 %). Les différences de réponse entre les 4 groupes

n'atteignaient pas le seuil de signification statistique (33 %, 34 % et 43 % pour les groupes 2,5, 5,0 et 10,0 MUI/m

). Les

réponses sérologiques et virologiques s'accompagnaient d'une amélioration marquée de l'histologie hépatique après 12

mois de suivi sans traitement.

Hépatite chronique C

L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique C a été évaluée chez 1701 patients, avec 130 témoins

non traités ou recevant un placebo. Aux doses recommandées, Roféron-A induit une réponse biochimique complète chez 85

% des patients, avec une réponse prolongée pendant au moins 6 mois après le traitement chez 11 à 44 % des patients, selon

les caractéristiques de la maladie avant le traitement, la dose d'IFN et la durée du traitement. La réponse biochimique à

Roféron-A s'accompagne d'une amélioration significative de la maladie hépatique, comme le montre l'évaluation des

biopsies réalisées avant et après traitement. Chez les patients ayant une réponse encore présente 3 à 6 mois après la fin du

traitement, la réponse a été rapportée comme prolongée pendant 4 ans. L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul

et en association avec la ribavirine a été comparée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, chez des

patients naïfs (non préalablement traités) et chez des patients rechuteurs, présentant une hépatite chronique C documentée

au plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse prolongée biochimique et

virologique ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Une augmentation de 10 fois, statistiquement significative (de 4 % à 43 %; p < 0,01) de la réponse virologique et biochimique

prolongée a été observée chez les patients rechuteurs. L'efficacité de l'association thérapeutique s'est reflétée dans les taux

de réponse en fonction du génotype ou de la charge virale initiale. Bien que les taux de réponse prolongée chez les patients

ayant un génotype 1 aient été plus faibles que ceux dans la population globale (approximativement 30 % versus 0 % dans le

bras en monothérapie), le bénéfice relatif de l'association ribavirine et interféron alfa-2a a été particulièrement significatif

dans ce groupe de patients. De plus, l'amélioration histologique a été en faveur du traitement en association.

D'autres résultats favorables issus d'une petite étude chez les patients naïfs ont été rapportés avec l'interféron alfa-2a (3 MUI

3 fois par semaine) et la ribavirine.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques.

Lymphome folliculaire non hodgkinien

L'efficacité de Roféron-A en association avec une chimiothérapie cytotoxique (protocole de type CHOP: cyclophosphamide,

vincristine, prednisone et doxorubicine) a été évaluée chez 122 patients présentant un lymphome non hodgkinien

cliniquement agressif de grade faible ou intermédiaire, par comparaison à 127 témoins recevant le même protocole de

chimiothérapie. Les deux traitements ont induit des réponses objectives comparables, mais l'association incluant Roféron-A

a produit un effet supérieur en prolongeant le temps jusqu'à échec thérapeutique (p < 0,001), ainsi que la durée de la

rémission complète (p < 0,003).

Cancer du rein

1) Association à la vinblastine

L'efficacité de Roféron-A, associé à la vinblastine, a été comparée à celle de la vinblastine seule. L'association Roféron-A-

vinblastine est supérieure à la vinblastine seule dans le traitement du cancer du rein localement avancé ou métastatique. La

médiane de survie a été de 67,8 semaines pour les 79 patients recevant l'association Roféron-A-vinblastine et de 37,8

semaines pour les 81 patients traités par la vinblastine seule (p = 0,0049). Les taux de réponse globale ont été de 16,5 %

pour les patients traités par l'association Roféron-A-vinblastine et de 2,5 % pour les patients recevant la vinblastine seule (p =

0,0025).

2) Association au bevacizumab (Avastin)

Une étude de phase III pivotale a comparé le bevacizumab en association à l'interféron alfa-2a (n = 327) à un placebo en

association à l'interféron alfa-2a (n = 322) en traitement de première ligne de patients atteints d'un cancer du rein avancé

et/ou métastatique ayant subi une néphrectomie.

Tableau 1: Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705

Paramètre

(valeur médiane)

Placebo + IFN

n = 322

Bv + IFN

n = 327

Hazard Ratio

Valeur du

Survie globale

21,3 mois

23,3 mois

0,91

(0,76 - 1,10)

p = 0,3360

Survie sans progression

5,5 mois

10,2 mois

0,75

(0,64 - 0,88)

p < 0,0004

Taux de réponse globale

12,5 %

32,4 %

19,9

p < 0,0001

- déterminé avec un intervalle de confiance à 95 %. Pour le taux de réponse globale, c'est la différence absolue de taux

entre les bras de l'étude qui est présentée.

- la valeur du p a été obtenue en utilisant un test Log-Rank.

- les populations de référence correspondent aux patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude [ITT n

= 289 / 306].

- la valeur du p a été obtenue en utilisant un test

Mélanome malin après résection chirurgicale

L'efficacité de Roféron-A chez des patients présentant un mélanome cutané primitif d'épaisseur supérieure à 1,5 mm sans

métastase ganglionnaire cliniquement détectable a été évaluée dans une large étude randomisée dans laquelle 253 patients

ont reçu Roféron-A à la dose de 3 MUI trois fois par semaine pendant 18 mois, par comparaison à 246 témoins non traités.

Après un suivi médian de 4,4 ans, un allongement significatif de la survie sans récidive (p = 0,035) sans différence

statistiquement significative sur la survie globale (p = 0,059) a été constaté chez les patients traités par Roféron-A par

comparaison au groupe témoin. L'effet global du traitement a été une réduction de 25 % du risque de récidive.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains

que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de

pharmacocinétique de Roféron-A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de Roféron-A

chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3et 198 MUI. Après perfusion IV de 36 MUI d'interféron alfa-2a à

des sujets sains, les paramètres sont les suivants: demi-vie d'élimination comprise entre 3,7 et 8,5 heures (moyenne = 5,1

heures), volume de distribution à l'état d'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne = 0,4 l/kg), clairance totale

comprise entre 2,14 et 3,62 ml/min/kg (moyenne = 2,79 ml/min/kg). Après administration par voie intramusculaire de 36

millions U.I., le pic de concentration sérique (C

) varie de 1500 à 2580 pg/ml (moyenne = 2020 pg/ml) pour un temps

moyen au pic (T

) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 millions UI, le C

varie de 1250 à

2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un T

de 7,3 heures.

Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.

La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a après administration par voie intramusculaire de doses uniques à des patients

atteints d'un cancer métastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains.

L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant

jusqu'à 198 MUI.

La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 - 36

MUI), 1 fois par jour (1 - 54 MUI), ou 3 fois par semaine (1 - 136 MUI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement. Roféron-A est

éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion biliaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies

accessoires d'élimination de Roféron-A.

Roféron-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à

plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont deux à quatre fois

plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée de Roféron-A ne

modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison de la spécificité d'espèce de l'interféron alfa humain, seules des études toxicologiques limitées ont été entreprises

avec Roféron-A. La toxicité aiguë parentérale de Roféron-A a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin, et le furet, à des

doses allant jusqu'à 30 millions UI/kg par voie intraveineuse et 500 millions UI/kg par voie intramusculaire. Aucune mortalité

liée au traitement n'a été notée dans les espèces étudiées ayant reçu du Roféron-A, quelle que soit la voie d'administration.

A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique, aucun effet secondaire significatif n'a été observé,

excepté un effet abortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit était administré du début jusqu'au milieu de la période

fœtale et une perturbation transitoire du cycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles non

gestantes. La pertinence de ces observations chez l'homme n'a pas été établie.

Aucun effet mutagène de Roféron-A n'a été observé expérimentalement.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les données de sécurité précliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate d'ammonium.

Chlorure de sodium.

Alcool benzylique (10 mg/1 ml).

Polysorbate 80.

Acide acétique glacial.

Hydroxyde de sodium.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 ml de solution en seringue préremplie (verre de type I), munie d'un bouchon-piston (caoutchouc butyle), d'un capuchon

(caoutchouc butyle), d'un piston (plastique) et d'une aiguille (acier inoxydable).

Boîtes de 1, 5, 6, 12 et 30.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

A usage unique

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

52, BOULEVARD DU PARC

92521 NEUILLY -SUR-SEINE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

360 770-2: 18 M UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 1.

360 771-9: 18 M UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 5.

360 772-5: 18 M UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 6.

360 773-1: 18 M UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 12.

360 774-8: 18 M UI/0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie. Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière: 1 an.

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