RIVASTIGMINE Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Rivastigmine (Tartrate hydrogénée de rivastigmine)
Disponible depuis:
PRO DOC LIMITEE
Code ATC:
N06DA03
DCI (Dénomination commune internationale):
RIVASTIGMINE
Dosage:
6MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Rivastigmine (Tartrate hydrogénée de rivastigmine) 6MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PARASYMPATHOMEMETIC (CHOLINERGIC) AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0140521004; AHFS: 12:04.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02417022
Date de l'autorisation:
2013-12-04

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Rivastigmine

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RIVASTIGMINE

(tartrate hydrogéné de rivastigmine)

Gélules, 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg

Inhibiteur de la cholinestérase

PRO DOC LTÉE.

2925 boul. Industriel

Laval (Quebec)

H7L 3W9

Date de révision :

9 février 2018

Numéro de contrôle de la présentation : 213237

Rivastigmine

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 28

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 30

SURDOSAGE................................................................................................................... 32

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 33

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 36

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 37

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 37

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 38

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 46

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 48

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 55

Rivastigmine

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Pr

RIVASTIGMINE

Gélules de tartrate hydrogéné de rivastigmine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation/teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Gélules, 1,5 mg, 3 mg,

4,5 mg, 6 mg

hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de

magnésium, cellulose microcristalline,

dioxyde de silicium; composition de la

gélule : gélatine, anhydride titanique et oxyde

de fer rouge et (ou) jaune

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Rivastigmine (tartrate hydrogéné de rivastigmine)

est indiqué dans le traitement symptomatique

des patients atteints de démence de type Alzheimer d'intensité légère à modérée.

Rivastigmine est indiqué dans le traitement symptomatique des patients atteints de démence

légère à modérée apparue au moins 2 ans après un diagnostic initial de maladie de Parkinson

idiopathique, une fois écartées les autres causes de démence.

Rivastigmine n'a pas fait l'objet d'essais cliniques contrôlés de plus de six mois.

Les gélules Rivastigmine ne doivent être prescrites que par un praticien expérimenté dans le

diagnostic et le traitement de la démence, ou après consultation d'un tel spécialiste.

Gériatrie (âgés de plus de 65 ans):

L’augmentation graduelle de la dose chez les patients âgés

de plus de 85 ans doit être effectuée avec prudence.

Enfants (âgés de moins de 18 ans) :

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ce produit

chez les enfants. Par conséquent, Rivastigmine est déconseillé chez les enfants de moins de

18 ans.

Rivastigmine

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CONTRE-INDICATIONS

Les patients présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, à d'autres

carbamates ou à un des ingrédients de la préparation. Pour obtenir une liste complète,

veuillez consulter la section

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave, puisque la rivastigmine n’a pas fait

l’objet d’études chez cette population.

Les patients ayant des antécédents de réactions au point d’application du timbre

transdermique de rivastigmine évoquant une dermatite de contact allergique ou d’autres

réactions cutanées graves (p. ex. dermatite allergique disséminée, syndrome de Stevens-

Johnson) associées à l’emploi de la rivastigmine par voie orale ou transdermique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau et annexes cutanées).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, il peut être nécessaire de

superviser l'administration de ce médicament. Il faut montrer la façon appropriée

d’utiliser la rivastigmine aux patients et aux aidants (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Conseils destinés aux patients et aux aidants).

On n'a effectué aucune étude sur l'administration de la rivastigmine à des patients présentant une

maladie d'Alzheimer modérément grave ou grave, une démence modérément grave ou grave

associée à la maladie de Parkinson, ou une démence d'un autre type. Par conséquent, l'efficacité

et l'innocuité de la rivastigmine au sein de ces populations de patients sont inconnues.

Comme avec toute autre substance cholinergique, la prudence s’impose au moment de prescrire

la rivastigmine à des patients :

atteints d’une maladie du sinus ou d’anomalies de la conduction (bloc sino-auriculaire, bloc

auriculo-ventriculaire) (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire);

atteints d’un ulcère gastrique ou duodénal évolutif ou qui y sont prédisposés, étant donné que

ce médicament peut faire augmenter la sécrétion d’acide gastrique (voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal);

prédisposés à une obstruction des voies urinaires ou aux convulsions, étant donné que les

cholinomimétiques peuvent provoquer ou exacerber ces troubles (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Neurologique);

ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire);

dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, car ils pourraient risquer de présenter plus

d’effets indésirables et être plus susceptibles de mettre fin à leur traitement.

Rivastigmine

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Comme c’est le cas pour tous les cholinomimétiques, des effets indésirables ont été observés peu

de temps après une augmentation de la dose. Ces derniers peuvent rétrocéder par suite d’une

réduction de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par la rivastigmine a été abandonné (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Interruption du traitement).

Anesthésie :

Comme le tartrate hydrogéné de rivastigmine

est un inhibiteur de la

cholinestérase,

il risque d'amplifier la relaxation musculaire qu'entraînent des agents tels que la succinylcholine

au cours d'une anesthésie.

Perte de poids

: Les inhibiteurs de la cholinestérase, la maladie d'Alzheimer et la démence

associée à la maladie de Parkinson peuvent être associés à une importante perte de poids. Les

patients pourraient perdre du poids pendant leur traitement par des inhibiteurs de la

cholinestérase, y compris la rivastigmine. Par conséquent, on doit surveiller le poids des patients

pendant le traitement par la rivastigmine.

Lors des essais cliniques contrôlés menés chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer,

l'utilisation de la rivastigmine a été associée à une perte pondérale. Les femmes traitées aux

doses supérieures de la marge thérapeutique, c’est-à-dire aux doses d’entretien habituelles de 6 à

12 mg/jour de rivastigmine, étaient plus susceptibles de perdre du poids. Environ 24 % des

femmes recevant des doses de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine ont subi une perte de poids égale

ou supérieure à 7 % de leur poids d'origine par rapport à 6 % pour le groupe placebo. Chez les

sujets de sexe masculin, 16 % de ceux recevant de 6 à 12 mg/jour ont subi une perte de poids

comparable par rapport à 4 % pour le groupe placebo.

Dans l’unique essai mené chez 541 patients atteints de démence associée à la maladie de

Parkinson et traités suivant un intervalle posologique similaire à celui qui est prescrit dans la

maladie d’Alzheimer, 16,3 % des sujets ayant reçu le traitement actif ont connu une perte

pondérale égale ou supérieure à 7 % de leur poids initial contre 14 % des témoins du groupe

placebo (21,1 % vs 8,1 %, respectivement, chez les sujets de sexe féminin, et 13,7 % vs 17,1 %,

respectivement, chez les sujets de sexe masculin). Si les taux observés dans le groupe de

traitement actif s’apparentent à ceux qui sont enregistrés dans la maladie d’Alzheimer (voir ci-

dessus), ce n’est pas le cas des valeurs relatives par rapport au placebo.

Faible poids corporel :

Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg pourraient

ressentir plus d’effets indésirables et être plus susceptibles d’abandonner le traitement en raison

de ces derniers. La prudence est particulièrement de mise au moment d’amener ces patients à la

dose d’entretien.

Cardiovasculaire

Compte tenu de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent exercer des effets

vagotoniques sur la fréquence cardiaque (comme la bradycardie). Cette éventualité risque peut-

être davantage de se concrétiser chez les personnes atteintes d'une maladie du sinus ou présentant

d'autres perturbations de la conduction cardiaque supraventriculaire. Lors des essais cliniques, on

a exclu les patients qui présentaient des maladies cardiovasculaires graves. Il faut donc faire

Rivastigmine

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preuve de prudence lors du traitement de patients atteints d'une insuffisance coronarienne en

évolution ou d'une insuffisance cardiaque congestive. Des cas de syncope ont été associés à

l'utilisation de la rivastigmine. On recommande donc de ne pas utiliser la rivastigmine chez les

patients ayant des anomalies de la conduction cardiaque (mis à part le bloc de branche droit), y

compris la maladie du sinus et ceux qui ont présenté des épisodes de syncope inexpliqués.

Gastro-intestinal

La rivastigmine est associée à d’importantes réactions indésirables de nature gastro-intestinale, y

compris des nausées, des vomissements, de l’anorexie/une diminution de l’appétit et une perte de

poids, qui peuvent survenir au début du traitement et/ou après l’augmentation de la dose. Les

patients peuvent répondre à une réduction de la dose ou, dans d’autres cas, abandonner leur

traitement. On peut prendre en charge les patients qui montrent des signes ou des symptômes de

déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhée prolongés au moyen de l’administration

de liquides intraveineux ou d’une réduction de la dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la

déshydratation est constatée et traitée promptement. La déshydratation peut être associée à des

troubles graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

On doit toujours amorcer le traitement par la rivastigmine à la dose de 1,5 mg, 2 f.p.j., ou de

1,5 mg, 1 f.p.j., selon le jugement du clinicien, puis augmenter la posologie jusqu’à l’obtention

de la dose d’entretien.

Si le traitement est interrompu durant trois jours, on doit informer le

patient de le reprendre à la dose quotidienne la plus faible qui soit et augmenter la

posologie de nouveau jusqu’à l’obtention de la dose d’entretien (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION), afin de diminuer le risque de vomissements intenses et de leurs

éventuelles séquelles graves

(p. ex., après la commercialisation du médicament, on a signalé

de très rares cas de vomissements intenses avec rupture de l’œsophage)

Il convient d’informer les aidants que les nausées et les vomissements, de même que

l’anorexie et les pertes de poids, sont très fréquents lorsque la rivastigmine est utilisée à des

doses supérieures à celles qui sont recommandées (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On doit

donc inciter les aidants à surveiller la manifestation de ces effets indésirables et de les

signaler au médecin, le cas échéant. On doit absolument insister auprès des aidants pour

qu’ils communiquent avec le médecin avant de reprendre le traitement s’il a été

interrompu pendant plus de trois jours.

Nausées et vomissements :

Des troubles gastro-intestinaux, y compris des nausées, des

vomissements et de la diarrhée, peuvent survenir au moment de l’instauration du traitement et/ou

de l’augmentation de la dose. Si une réduction de la dose peut suffire à atténuer ces troubles, il a

fallu, dans d’autres cas, cesser l’utilisation de la rivastigmine. On peut prendre en charge les

patients qui montrent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements

ou de diarrhée prolongés au moyen de l’administration de liquides intraveineux ou d’une

réduction de la dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la déshydratation est constatée et

traitée promptement. La déshydratation peut être associée à des troubles graves (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Rivastigmine

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Les sujets de sexe féminin sont plus sensibles aux réactions indésirables cholinergiques associées

à la prise d'inhibiteurs de la cholinestérase et sont en général plus susceptibles de souffrir de

nausées et de vomissements que les sujets de sexe masculin. Dans la plupart des cas, ces effets

étaient d'intensité légère à modérée et transitoires, et ils disparaissaient au cours du traitement par

la rivastigmine ou lors de l'arrêt du traitement.

Diarrhée :

Dans les essais cliniques contrôlés, menés chez des patients atteints de la maladie

d’Alzheimer et de démence associée à la maladie de Parkinson, 14 % des patients traités à l’aide

de la rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j. ont souffert de diarrhée, comparativement à

9% des patients qui prenaient le placebo.

Anorexie et perte d’appétit :

Dans les essais cliniques contrôlés, menés chez des patients

atteints de la maladie d’Alzheimer et de démence associée à la maladie de Parkinson, on a noté

une perte d’appétit ou une anorexie chez 12 % des patients traités à l’aide de la rivastigmine à

des doses pouvant atteindre 6 mg, 2 f.p.j, comparativement à 3% des patients qui prenaient le

placebo.

Ulcères gastro-duodénaux et hémorragies digestives:

Compte tenu de la principale action des

inhibiteurs de la cholinestérase, on peut s'attendre que ces agents fassent augmenter la sécrétion

d'acide gastrique par suite de la stimulation cholinergique. Par conséquent, les patients devraient

faire l'objet d'une surveillance étroite permettant de déceler tout saignement gastro-intestinal

évident ou occulte, particulièrement les sujets présentant une prédisposition aux ulcères, par

exemple, ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou qui reçoivent en concomitance

des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Lors des essais cliniques contrôlés menés sur la

rivastigmine dans la maladie d’Alzheimer, on a exclu les patients qui avaient des antécédents (au

cours des deux dernières années) d'ulcère gastro-duodénal et de maladies chroniques du tube

digestif. Au sein de la population traitée par la rivastigmine lors des essais cliniques, on n'a

observé aucune augmentation significative de l'incidence des ulcères gastro-duodénaux par

rapport au placebo. La fréquence des hémorragies digestives dans les essais cliniques contrôlés

était de < 1 % (n = 6/1923) pour la rivastigmine et de 0 % (n = 0/868) pour le placebo.

Neurologique

Aggravation des tremblements et des autres symptômes extrapyramidaux :

L’emploi de la rivastigmine, à l’instar d’autres cholinomimétiques, peut engendrer des

symptômes extrapyramidaux ou les exacerber. On a observé une aggravation de ces symptômes

(incluant la bradykinésie, la dyskinésie et la démarche anormale) ainsi qu’une augmentation de la

fréquence ou de la sévérité des tremblements chez des patients atteints de démence associée à la

maladie de Parkinson traités par la rivastigmine. Les tremblements, observables peu de temps

après une augmentation de la dose, peuvent rétrocéder par suite d’une réduction de cette dernière

(voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES, Démence associée à la maladie de Parkinson, Symptômes

extrapyramidaux; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations relatives à la

posologie).

Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

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Convulsions :

Lors des essais cliniques contrôlés par placebo menés sur la rivastigmine, on a

signalé des cas de convulsions. Les cholinomimétiques pourraient entraîner des convulsions

généralisées. Cependant, les crises convulsives peuvent aussi constituer une manifestation de la

maladie d'Alzheimer. Il est donc nécessaire de soupeser soigneusement les risques et les bienfaits

d'un traitement par la rivastigmine chez les patients ayant des antécédents de convulsions.

Effets sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines :

Au fil du temps, la

maladie d’Alzheimer risque de compromettre la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

La rivastigmine peut provoquer des étourdissements et de la somnolence, surtout au moment de

l’instauration du traitement ou de l’augmentation de la dose. Le médecin traitant doit donc

évaluer périodiquement les aptitudes à conduire et à faire fonctionner des machines complexes

chez les patients atteints de démence traités par la rivastigmine.

Peau et annexes cutanées

Réactions cutanées :

Des réactions cutanées d’hypersensibilité, notamment la formation étendue

de cloques, une dermatite allergique disséminée et un syndrome de Stevens-Johnson, ont

également été signalées chez des patients traités par la rivastigmine par voie orale ou

transdermique. Dans ces cas, on doit mettre fin au traitement (voir CONTRE-INDICATIONS;

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux aidants;

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la

surveillance après commercialisation, Peau et annexes cutanées). Des cas de réactions cutanées

d’hypersensibilité au timbre de rivastigmine qui se sont aggravées lors du passage à la

rivastigmine administrée par voie orale ont été observés après la commercialisation du produit

(voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la

surveillance après commercialisation).

Des réactions cutanées (au point d’application lors de l’emploi de la rivastigmine par voie

transdermique et/ou sur tout le corps lors de l’emploi de la rivastigmine par voie orale ou

transdermique) peuvent survenir n’importe quand durant le traitement.

Des cas de dermatite de contact allergique ont été rapportés lors de l’emploi des timbres de

rivastigmine. Le traitement par timbres de rivastigmine doit être interrompu chez les patients qui

présentent des réactions au point d’application évoquant une dermatite de contact allergique (voir

CONTRE-INDICATIONS). Si l’état du patient requiert un traitement par la rivastigmine, celui-

ci pourra passer à la forme orale du médicament uniquement après obtention d’un résultat négatif

au test d’allergies et sous étroite supervision médicale. Cela dit, il est possible que certains

patients sensibilisés à la rivastigmine à la suite d’une exposition au timbre transdermique ne

tolèrent aucune forme de rivastigmine.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Pancréas :

Dans le cadre de l’essai clinique de base auquel ont participé des patients atteints de

la maladie d’Alzheimer traités à l’aide de la rivastigmine, aucun cas de pancréatite aiguë

considérée comme un effet indésirable n’a été signalé chez les patients traités par la rivastigmine

(0 %) alors qu’un cas a été observé chez les patients sous placebo (< 1 %). Depuis que les gélules

de rivastigmine et les timbres de rivastigmine ont été commercialisés, on a signalé des cas de

Rivastigmine

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pancréatite survenus peu de temps après le début du traitement ou après plusieurs mois, voire des

années, d’utilisation.

Les patients qui ressentent une douleur persistante et inexpliquée dans la partie supérieure de

l’abdomen, qu’elle soit accompagnée ou non de vomissements et de confusion, doivent consulter

un médecin dans les plus brefs délais.

Respiratoire

Comme avec tous les agents cholinomimétiques, il faut faire preuve de prudence lors de

l'utilisation de la rivastigmine chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de syndrome

respiratoire obstructif. On ne dispose d'aucune donnée sur le traitement des personnes présentant

ces affections.

Génito-urinaire

Bien qu'aucun cas n'ait été signalé lors des essais cliniques menés sur la rivastigmine, les

cholinomimétiques peuvent provoquer des spasmes de la vessie.

Épreuves de laboratoire

Élévation des taux sériques d’amylase et de lipase chez les patients atteints de démence

associée à la maladie de Parkinson :

Chez les patients qui présentaient des taux normaux au départ, le taux d’amylase avait dépassé

les limites normales lors du second dosage effectué à la fin de l’étude (24

semaine) chez 17 %

des sujets recevant de la rivastigmine et 10 % des témoins recevant le placebo. Le taux de lipase

avait fait de même chez 9 % et 4 % des patients. Les taux d’amylase et de lipase ont plus que

doublé par rapport aux valeurs normales chez, respectivement, deux et sept patients du groupe

rivastigmine, mais chez aucun des témoins du groupe placebo. Douze patients du groupe

rivastigmine, comparativement à 0 dans le groupe placebo, ont connu une hausse à la fois du

taux d’amylase et du taux de lipase. Aucun cas de pancréatite n’a été consigné parmi les effets

indésirables dans cette étude.

Polymorphisme génétique

L'effet du polymorphisme génétique de la butyrylcholinestérase sur le métabolisme de la

rivastigmine est inconnu.

Conseils destinés aux patients et aux aidants

Des renseignements pour le consommateur sont inclus dans l’emballage de Rivastigmine remis

au patient. On doit demander aux soignants de lire le présent document avant d’administrer

Rivastigmine. Il convient également de leur enseigner la méthode d’administration de

Rivastigmine.

Le médecin et/ou le pharmacien, doivent communiquer les renseignements suivants aux patients

qui reçoivent les timbres de rivastigmine et à leurs aidants :

Rivastigmine

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. Emploi concomitant de médicaments ayant un effet cholinergique

Les patients ou les aidants doivent savoir qu’il faut éviter l’utilisation des timbres de

rivastigmine ou d’autres médicaments ayant des effets cholinergiques en prenant des gélules de

rivastigmine.

2. Effets indésirables gastro-intestinaux

Il faut dire aux patients ou aux aidants que des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que des

nausées, des vomissements et une diarrhée, peuvent survenir. Il importe de leur demander de

surveiller l’apparition de ces effets indésirables en tout temps, mais tout particulièrement lors de

l’amorce du traitement et de l’augmentation de la dose. Si ces effets indésirables persistent, les

patients et les aidants doivent le dire au médecin, car une modification ou une réduction de la

dose pourrait être nécessaire.

3. Surveillance du poids des patients

Les patients ou les aidants doivent savoir que l’emploi de Rivastigmine peut modifier l’appétit

ou le poids du patient. Toute perte d’appétit ou diminution du poids doit faire l’objet d’un suivi.

4. Réactions cutanées

On doit informer les patients ou les aidants que des réactions cutanées peuvent survenir

n’importe quand durant le traitement par les timbres de rivastigmine. Ces manifestations peuvent

aller d’une réaction ou irritation sans gravité à une réaction potentiellement plus grave. On doit

aviser les patients ou les aidants de communiquer sans délai avec un médecin en présence de

toute réaction cutanée survenant durant le traitement par Rivastigmine.

5. Doses oubliées

Dans le cas d’un patient qui oublie de prendre une dose, on doit lui indiquer de prendre la

prochaine dose prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée. Si

le traitement a été interrompu pendant plusieurs jours, on doit demander au patient ou à l’aidant

de reprendre le traitement à la dose quotidienne la plus faible (1,5 mg, 2 f.p.j. ou 1,5 mg, 1 f.p.j.

selon l’indication clinique), puis d’augmenter la dose jusqu’à la dose d’entretien, tel qu’il est

décrit ci-dessus (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations et affections particulières

Insuffisants hépatiques :

Les données sur le profil pharmacocinétique de la rivastigmine chez

des patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et affections particulières). Par conséquent, chez

les patients qui présentent une insuffisance hépatique, il est recommandé de procéder à

l’augmentation de la dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous

une surveillance étroite des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces

patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations relatives à la posologie).

La rivastigmine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave,

puisqu’il n’a pas fait l’objet d’études chez cette population (voir CONTRE-INDICATIONS).

Rivastigmine

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Insuffisants rénaux

: Les données sur le profil pharmacocinétique de la rivastigmine chez des

patients présentant une insuffisance rénale sont limitées (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et affections particulières). Par conséquent, chez

les patients qui présentent une insuffisance rénale, il est recommandé de procéder à

l’augmentation de la dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous

une surveillance étroite des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces

patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations relatives à la posologie)...

Femmes enceintes :

La rivastigmine et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire chez

l’animal; on ignore si ce phénomène se produit chez l’humain. L'innocuité de la rivastigmine

chez la femme enceinte n'a pas été établie. On ne dispose d’aucune donnée sur les effets de la

rivastigmine chez les femmes aptes à procréer. La rivastigmine ne devrait pas être prescrit à la

femme en âge de procréer, sauf si selon l'avis du médecin, les bienfaits éventuels du traitement

pour la patiente l'emportent sur les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

Chez l’animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le

lait maternel. Chez les rats qui ont reçu de la rivastigmine par voie orale, les concentrations de

rivastigmine et de ses métabolites ont été environ deux fois plus élevées dans le lait maternel que

dans le plasma. Comme on ne sait pas si la rivastigmine passe dans le lait maternel, on ne doit

pas prescrire ce médicament à la femme qui allaite.

Fertilité :

L’administration de rivastigmine à des rats mâles et femelles n’a pas altéré la fertilité

ni la performance de reproduction des parents ni de la progéniture (voir TOXICOLOGIE,

Tératologie et reproduction). On ne dispose d’aucune donnée au sujet des effets de la

rivastigmine sur la fertilité humaine.

Pédiatrie (âgés de moins de 18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de la rivastigmine dans le

traitement de maladies pédiatriques quelles qu'elles soient n'ont pas été établies.

Gériatrie (âgés de plus de 65 ans) :

L’

e

mploi chez des personnes de plus de 85 ans : Lors des

essais cliniques contrôlés menés dans la maladie d’Alzheimer, 68 patients de plus de 85 ans ont

reçu de la rivastigmine à raison de 6 à 12 mg/jour. Parmi ces patients, 12 ont reçu des doses

élevées de rivastigmine (> 9 ou

12 mg/jour). Par conséquent, l'innocuité de la rivastigmine

dans ce groupe d'âge n'a pas encore été déterminée en bonne et due forme. Par ailleurs, chez les

patients atteints de la maladie d'Alzheimer ayant pris part aux essais cliniques contrôlés, les

manifestations suivantes s'intensifiaient au fur et à mesure qu'on augmentait la dose : nausées,

diarrhée, vomissements, étourdissements, anorexie, fatigue, dyspepsie et faiblesse. Il faut donc

faire preuve de prudence lorsqu'on augmente les doses chez des patients âgés de plus de 85 ans

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations relatives à la posologie).

Maladies concomitantes :

On possède peu de données sur l'innocuité de la rivastigmine chez les

patients âgés en présence, d’une part, d'une maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée ou

d’une démence d’intensité légère à modérée associée à la maladie de Parkinson et, d’autre part,

d'une ou de plusieurs maladies concomitantes graves. L'utilisation de la rivastigmine chez les

patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de démence associée à la maladie de Parkinson et à

Rivastigmine

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d'autres maladies chroniques courantes chez les personnes âgées, ne devrait être envisagée

qu'après en avoir soupesé soigneusement les risques et les bienfaits et comprendre une

surveillance étroite des effets indésirables. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu'on

augmente les doses chez cette catégorie de patients (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Considérations relatives à la posologie).

Patients atteints de démence vasculaire

Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé mené à double insu pendant six mois, des patients

chez lesquels on a diagnostiqué une démence vasculaire probable, selon les critères NINDS-

AIREN, ont reçu au hasard soit de la rivastigmine (à raison de 3 à 12 mg/jour, n = 363), soit un

placebo (n = 344). Les critères NINDS-AIREN ont été établis pour dépister les cas de démence

qui semblent être principalement d’origine vasculaire, et exclure les patients atteints de la

maladie d’Alzheimer. Globalement, le traitement par la rivastigmine ne s’est pas révélé efficace

chez les patients atteints de démence vasculaire ayant participé à cette étude.

L’étude a démontré par ailleurs que la fréquence globale des effets indésirables survenus pendant

le traitement était plus faible chez les patients atteints de démence vasculaire que ce qui avait été

observé précédemment chez ceux qui souffraient de la maladie d’Alzheimer. Cela dit, en général,

la fréquence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients atteints de démence

vasculaire que chez ceux dont la maladie d’Alzheimer était d’intensité légère à modérée, qu’ils

aient reçu la rivastigmine ou le placebo. Une telle différence pourrait s’expliquer par le fait que

l’on recense un plus grand nombre de maladies concomitantes dans la première population de

patients que dans la seconde.

Le taux de mortalité toutes causes confondues (2,2 % pour la rivastigmine vs 1,2 % pour le

placebo) et la fréquence de certains effets indésirables cardiovasculaires et vasculaires cérébraux

tels que l’angor, l’infarctus du myocarde, les maladies coronariennes, l’hypertension, la

dysarthrie et l’accident vasculaire cérébral étaient plus élevés chez les patients souffrant de

démence vasculaire traités par rivastigmine que chez les témoins ayant reçu le placebo. En outre,

la majorité des décès enregistrés au cours de l’étude, que ce soit dans le groupe rivastigmine ou

dans le groupe placebo, avaient été provoqués par une maladie cardiovasculaire ou vasculaire

cérébrale, ou encore par une insuffisance respiratoire.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Réactions indésirables observées lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Rivastigmine

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Démence de type Alzheimer

En tout, 1923 patients atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée ont suivi

un traitement par la rivastigmine lors des essais cliniques contrôlés. Parmi ces patients,

1417 (74 %) ont terminé les études. La durée moyenne du traitement dans tous les groupes

recevant de la rivastigmine était de 154 jours (entre 1 et 255 jours).

Effets indésirables ayant conduit à l'abandon de l'essai

En tout, 18 % des patients (340 sur 1923) traités par rivastigmine ont abandonné les essais

cliniques contrôlés de phase III en raison d’effets indésirables par rapport à 9 % (75 sur 868) des

sujets du groupe placebo. Au cours des phases d’adaptation posologique des essais cliniques

contrôlés, les taux d’abandon pour cause d’effets indésirables étaient de 5 % dans le cas du

groupe placebo, de 5 % pour le groupe de 1 à 4 mg/jour de rivastigmine et de 21 % pour le

groupe de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine. Au cours des phases d'entretien, 3 % des patients

ayant reçu un placebo, 3 % des patients ayant reçu de 1 à 4 mg/jour de rivastigmine et 6 % des

patients ayant reçu de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine ont abandonné l'étude en raison d’effets

indésirables.

Les femmes traitées par rivastigmine étaient environ deux fois plus susceptibles d'abandonner

l'étude en raison d'effets indésirables que les hommes [femmes : 21 %; hommes : 12 %]. Par

ailleurs, on a découvert que les femmes ayant participé aux essais cliniques étaient plus

susceptibles de présenter des réactions indésirables au médicament touchant les voies digestives

et une perte de poids.

On trouve au tableau 1 les effets indésirables les plus courants qui ont mené à un abandon à

savoir ceux qui sont survenus chez au moins 2 % des patients avec une fréquence deux fois plus

élevée que dans le groupe placebo.

Rivastigmine

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Tableau 1. Effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 % avec une fréquence 2 fois plus élevée que dans le groupe

placebo) ayant mené à l’abandon des essais cliniques avec répartition aléatoire et contrôlés par placebo B351,

B352 et B303 au cours des phases d’adaptation posologiques et d’entretien

Phase d’adaptation posologique

(1 à 12 semaines)

Phase d’entretien

(13 à 26 semaines)

Placebo

n = 646

1-4 mg/jour

n = 644

6-12 mg/jour

n = 824

Placebo

n = 588

1-4 mg/jour

n = 587

6-12 mg/jour

n = 601

Tous

21 %

Nausées

10 %

< 1 %

Vomissements

< 1 %

5 %

< 1 %

Anorexie

< 1 %

< 1 %

< 1 %

< 1 %

Étourdisse-

ments

< 1 %

< 1 %

< 1 %

Douleurs

abdominales

< 1 %

< 1 %

< 1 %

< 1 %

< 1 %

Asthénie

< 1 %

Fatigue

< 1 %

< 1 %

< 1 %

Tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été inclus dans les résultats

correspondant à la phase d’adaptation posologique. Tous les patients inscrits à la phase d'entretien ont été pris en

considération dans les résultats correspondant à la phase d'entretien.

La posologie utilisée durant les phases d’adaptation posologique et d'entretien doit rester souple

et être adaptée aux besoins du patient.

Effets indésirables sur le plan clinique les plus fréquents associés à l'utilisation de la

rivastigmine

Les effets indésirables les plus courants - à savoir ceux dont la fréquence est d'au moins 5 % et

deux fois plus élevée que chez les témoins du groupe placebo - s'expliquent facilement par les

effets cholinomimétiques de la rivastigmine. Ils comprennent : nausées, vomissements,

étourdissements, diarrhée, anorexie, perte pondérale de plus de 7 % par rapport au poids initial et

douleurs abdominales.

Le tableau 2 présente une comparaison des effets indésirables courants (fréquence > 5 % et

deux fois plus élevée que dans le groupe placebo) par groupe de traitement au cours de la phase

d’adaptation posologique (semaines 1 à 12) et de la phase d'entretien (semaines 13 à 26). En

général, les effets indésirables étaient d'intensité légère, plus fréquents aux doses plus élevées, de

courte durée, et s'atténuaient avec le temps ou à l'arrêt du traitement.

Rivastigmine

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Tableau 2. Effets indésirables fréquents (≥ 5 % avec une fréquence 2 fois plus élevée que dans le groupe

placebo) dans les essais cliniques avec répartition aléatoire et contrôlés par placebo B351, B352 et B303 au

cours des phases d’adaptation posologique et d'entretien

Phase d’adaptation posologique

(1 à 12 semaines)

Phase d’entretien

(13 à 26 semaines)

Effets

indésirables

Placebo

n = 646

1-4 mg/jour

n = 644

6-12 mg/jour

n = 824

Placebo

n = 588

1-4 mg/jour

n = 587

6-12 mg/jour

n = 601

Nausées

15 %

40 %

15 %

Vomissements

23 %

14 %

Étourdisse-

ments

10 %

10 %

19 %

10 %

Diarrhée

16 %

Anorexie

13 %

Douleurs

abdominales

10 %

Fatigue

Asthénie

Somnolence

Tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été inclus dans les résultats

correspondant à la phase d’adaptation posologique. Tous les patients inscrits à la phase d'entretien ont été pris en

considération dans les résultats correspondant à la phase d'entretien.

La posologie utilisée durant les phases d’adaptation posologique et d'entretien doit rester souple

et être adaptée aux besoins du patient.

Lors d'un essai ouvert réunissant 305 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a évalué la

tolérabilité d'une dose de départ de 1,5 mg, deux fois par jour, (soit 3 mg/jour) et d'une

augmentation de la dose de 1,5 mg, deux fois par jour, (soit 3 mg/jour) à un intervalle minimum

de deux semaines. Parmi ces patients, 40 (13 %) ont abandonné l'étude en raison d'effets

indésirables. Le type et la fréquence des effets indésirables courants qui ont été signalés ne

semblaient pas être très différents de ceux qui ont été observés dans les essais contrôlés par

placebo.

Effets indésirables signalés pendant les essais contrôlés

Les effets mentionnés ont été observés lors d'essais cliniques réalisés sous étroite surveillance

dans une population de patients choisie avec soin. En pratique courante ou lors d'autres essais

cliniques, la fréquence signalée peut varier, étant donné que les modalités d'utilisation, le mode

de déclaration et le genre de patients peuvent différer. Dans le tableau 3, on énumère les signes et

symptômes apparus pendant le traitement chez au moins 2 % des participants aux essais de

phase III contrôlés par placebo et qui se sont manifestés plus souvent au sein des groupes

recevant la rivastigmine que dans les groupes placebo. Il n'y avait pas assez de patients de race

non blanche pour évaluer l'effet de la race sur la fréquence des effets indésirables dans les essais

contrôlés de phase III. De même, il n'y avait pas assez de patients âgés de plus de 85 ans pour

Rivastigmine

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évaluer de façon systématique l'effet d'un âge avancé. Les sujets de sexe féminin étaient plus

susceptibles de souffrir de nausées, de vomissements, d’une perte d'appétit et d’une perte de

poids.

Tableau 3. Effets indésirables signalés dans les essais cliniques contrôlés chez au moins 2 % des patients

recevant la rivastigmine avec une fréquence plus élevée que chez les patients du groupe placebo

Effet indésirable selon l'appareil

Placebo

(n = 868)

Rivastigmine

(n = 1923)

Pourcentage de patients ayant présenté des effets

indésirables

Système nerveux autonome

Hyperhydrose

Organisme entier

Fatigue

Asthénie

Malaise

Perte de poids

< 1

Système cardiovasculaire, général

Hypertension

Systèmes nerveux central et périphérique

Étourdissements

Céphalées

Somnolence

Tremblements

Appareil digestif

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Anorexie

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Constipation

Flatulence

Éructation

Troubles mentaux

Insomnie

Rivastigmine

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Effet indésirable selon l'appareil

Placebo

(n = 868)

Rivastigmine

(n = 1923)

Dépression

Anxiété

Hallucinations

Nervosité

Agressivité

Appareil respiratoire

Rhinite

Dyspnée

Peau et annexes cutanées

Prurit

Appareil urinaire

Incontinence

Mictions fréquentes

Yeux

Vision anormale

Autres effets indésirables observés pendant les essais cliniques

La rivastigmine a été administrée à plus de 5297 sujets au cours des essais cliniques effectués

dans le monde entier. De ce nombre, 4326 patients ont été traités pendant au moins trois mois,

3407 patients ont été traités pendant au moins six mois, 2150 patients ont été traités pendant

un an, 1250 pendant deux ans et 168 pendant plus de trois ans. En ce qui concerne la dose la plus

élevée, 1679 patients ont reçu des doses quotidiennes moyennes de 10 à 12 mg, 1659 patients

pendant trois mois, 1504 pendant six mois, 885 pendant un an, 629 pendant deux ans et 86

pendant plus de trois ans.

Certains signes et symptômes apparus pendant le traitement lors de huit essais cliniques

contrôlés et neuf essais ouverts en Amérique du Nord, en Europe de l'Ouest, en Australie, en

Afrique du Sud et au Japon ont été signalés à titre d’effets indésirables par les investigateurs qui

ont eu recours à leur propre terminologie. Pour obtenir une estimation globale de la proportion de

sujets ayant éprouvé des effets de même nature, on a regroupé les manifestations au sein de

catégories normalisées à l'aide d'une version modifiée du dictionnaire de l'OMS; la fréquence des

effets a ensuite été calculée pour l'ensemble des essais. Ces catégories figurent dans la liste

ci-après. La fréquence correspond au nombre de patients qui, sur les 5297 ayant participé aux

essais, ont manifesté l’effet indésirable visé pendant le traitement par la rivastigmine. On a inclus

tous les effets signalés à au moins six reprises; on a toutefois exclu les effets déjà mentionnés au

tableau 3, les termes de l'OMS trop généraux pour être informatifs et les manifestations moins

susceptibles d'être causées par le médicament. Les effets sont regroupés par appareil et énumérés

suivant les définitions que voici : « effet indésirable fréquent » - effet s'étant manifesté chez au

Rivastigmine

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moins une personne sur 100 et « effet indésirable rare » - effet s'étant manifesté chez une

personne sur 100 à une personne sur 1000. Les effets indésirables présentés ne sont pas

forcément imputables à la rivastigmine; dans la plupart des cas, on les a observés suivant une

fréquence comparable chez les témoins des groupes placebo au cours des essais contrôlés.

Système nerveux autonome

: Fréquent : syncope. Rares : Peau moite et froide, sécheresse de la

bouche, bouffées vasomotrices, sécrétion accrue de salive.

Organisme entier :

Fréquents : Traumatisme accidentel, allergie, douleurs thoraciques, œdème,

fièvre, bouffées de chaleur, symptômes pseudo-grippaux, surdose, frissons. Rares : Réaction

allergique, douleurs thoraciques rétrosternales, œdème périorbitaire, œdème facial, sensation de

froid, mauvaise haleine, hypothermie, réaction inflammatoire non précisée, douleurs, pâleur,

tumeur non précisée, affection de la paupière non précisée, gain de poids.

Système cardiovasculaire :

Fréquents : Angor, insuffisance cardiaque, hypotension, infarctus

du myocarde, œdème périphérique, hypotension orthostatique. Rares : douleurs thoraciques,

trouble coronarien, électrocardiogramme anormal, œdème, œdème généralisé, bruits anormaux

du cœur, ischémie myocardique.

Systèmes nerveux central et périphérique :

Fréquents : Démarche anormale, ataxie,

convulsions, trouble extrapyramidal, paresthésies, vertige. Rares : Problèmes de coordination,

aphasie, apraxie, accident vasculaire cérébral, coma, dysphonie, hyperkinésie, hyperréflectivité,

hypertonie, hypoesthésie, hypokinésie, hyporéflectivité, contractions musculaires involontaires,

migraine, névralgie, neuropathie, nystagmus, parésie, neuropathie périphérique, trouble de

l'élocution.

Troubles du collagène :

Rare : Polyarthrite rhumatoïde.

Système endocrinien :

Rares : Goitre, hypothyroïdie.

Appareil digestif :

Fréquents : Incontinence fécale, gastrite, troubles dentaires. Rares : Colite,

polype colorectal, diverticulite, ulcère duodénal, dysphagie, œsophagite, ulcère gastrique, gastro-

entérite, reflux gastro-œsophagien, hémorragie digestive, gingivite, glossite, hématémèse, hernie,

hoquet, augmentation de l'appétit, occlusion intestinale, méléna, pancréatite, ulcère gastro-

duodénal, trouble rectal, hémorragie rectale, ténesme, caries dentaires, stomatite ulcéreuse.

Appareil auditif

: Fréquent : Acouphène. Rares : Surdité, otalgie, trouble otique non précisé,

trouble vestibulaire.

Appareil cardiaque (fréquence et rythme) :

Fréquents : Bradycardie, fibrillation auriculaire,

palpitation. Rares : Arythmie, bloc AV, bloc de branche, arrêt cardiaque, extrasystole, maladie

du sinus, tachycardie supraventriculaire, tachycardie.

Blessures, intoxications et complications thérapeutiques :

Rares : Chute.

Rivastigmine

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Foie et voies biliaires :

Rares : Dysfonctionnement hépatique, cholécystite, cholélithiase,

augmentation de la gamma-glutamyl-transférase, augmentation des enzymes hépatiques.

Métabolisme et nutrition :

Fréquents : Déshydratation, hypokaliémie. Rares : Cachexie, diabète

sucré, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hypoglycémie,

hyponatrémie, soif.

Appareil musculosquelettique :

Fréquents : Arthralgie, arthrite, lombalgies, fracture osseuse,

crampes dans les jambes, douleurs dans les jambes, myalgie, douleurs. Rares : Arthropathie,

arthrose, trouble osseux, douleur osseuse, bursite, crampes, hernie, malformation articulaire,

faiblesse musculaire, ostéoporose, malformation de la colonne vertébrale, raideur, tendinite,

trouble tendineux, trouble du disque intervertébral.

Néoplasmes :

Fréquent : Épithélioma cutané basocellulaire. Rares : Cancer de la vessie, cancer,

cancer du côlon, cancer du sein (femme), cancer de la peau, adénome non précisé, néoplasme

non précisé.

Plaquettes, saignement et coagulation :

Fréquent : Épistaxis. Rares : Hématome, purpura,

thrombocytopénie, hémorragie non précisée.

Santé mentale :

Fréquents : Agitation, perturbation du comportement, confusion, anxiété,

paranoïa délirante, réaction paranoïde, rêves morbides. Rares : Activité onirique anormale,

amnésie, apathie, baisse de la libido, délire, démence, dépersonnalisation, labilité émotionnelle,

problèmes de concentration, augmentation de la libido, névrose, psychose, troubles du sommeil,

réaction de stress, idées suicidaires.

Érythrocytes :

Fréquent : Anémie. Rares : Anémie avec carence en vitamine B

anémie

hypochrome.

Appareil reproducteur (femmes et hommes) :

Fréquents : Troubles de la prostate.

Rares : Vaginite atrophique, douleurs mammaires (femmes), impuissance, saignements

intermenstruels, trouble de l'utérus non précisé, hémorragie vaginale, vaginite.

Mécanismes de résistance :

Fréquents : Infection, pneumonie, infection des voies respiratoires

supérieures, infection de l'appareil urinaire, infection virale. Rares : Infection bactérienne,

cellulite, cystite, mycose, herpès, zona, candidose, onychomycose, otite moyenne, maladie

parasitaire, septicémie.

Appareil respiratoire :

Fréquents : Bronchite, toux, pharyngite, sinusite. Rares : Bruits

thoraciques anormaux, apnée, bronchospasme, emphysème, hyperventilation, expectoration

accrue, laryngite, épanchement pleural, trouble pulmonaire, œdème pulmonaire, trouble

respiratoire, insuffisance respiratoire.

Peau et annexes cutanées :

Fréquents : Éruption cutanée, affection cutanée, ulcère cutané.

Rares : Abcès, acné, alopécie, éruption bulleuse, dermatite de contact, dermatite, sécheresse de la

Rivastigmine

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peau, eczéma, éruption cutanée érythémateuse, furonculose, prurit génital, hyperkératose,

éruption cutanée maculopapuleuse, troubles des ongles, otite externe, éruption cutanée

psoriaforme, séborrhée, kyste cutané, décoloration de la peau, desquamation de la peau,

hypertrophie cutanée, érythème solaire, urticaire, verrue, irritation cutanée, érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse, érythème, dermatite allergique.

Organes sensoriels :

Rares : Perte du goût, perturbations gustatives.

Appareil urinaire :

Fréquent : Hématurie. Rares : Insuffisance rénale aiguë, albuminurie,

dysurie, trouble de la miction, mictions urgentes, nycturie, polyurie, pyurie, calcul rénal, kyste

rénal, anomalie de la fonction rénale, trouble de la vessie non précisé, trouble urétral, rétention

urinaire.

Réseau vasculaire (extracardiaque) :

Fréquent : Trouble vasculaire cérébral.

Rares : Anévrisme, trouble circulatoire, hémorroïdes, hémorragie cérébrale, ischémie

périphérique, phlébite, embolie pulmonaire, thrombophlébite profonde, thrombose, varices,

troubles vasculaires.

Yeux :

Fréquents : Cataracte, conjonctivite. Rares : Sécrétion anormale de larmes, blépharite,

hémorragie conjonctivale, diplopie, anomalie des yeux, douleurs oculaires, glaucome.

Leucocytes et mécanismes de résistance :

Rares : Leucocytose, adénopathie.

Cauchemars

On compte des rapports graves et non graves de cauchemars tant dans le cadre de la

pharmacovigilance que durant les essais cliniques sur la rivastigmine. Au cours des essais

cliniques contrôlés, 1,2 % des patients traités par la rivastigmine ont rapporté des cauchemars

contre 0,2 % des sujets ayant reçu le placebo. Dans certains cas, on ne peut exclure un lien de

cause à effet. Dans la majorité des cas, une réduction de la dose de rivastigmine ou l’abandon de

ce médicament ont amené un soulagement des symptômes.

L’effet indésirable suivant, non mentionné ci-dessus, a été observé lors d’un essai clinique

contrôlé ayant porté sur l’emploi de timbres de rivastigmine chez des patients atteints de

démence de type Alzheimer d'intensité légère à modérée.

Rare : hyperactivité psychomotrice

Démence associée à la maladie de Parkinson

Au cours de l’étude à double insu contrôlée avec placebo d’une durée de 24 semaines,

541 patients ont été désignés au hasard (suivant une proportion de deux pour un) afin de recevoir

le médicament ou un placebo. De ce nombre, 73 % des sujets du groupe de traitement actif et

82 % des témoins du groupe placebo ont terminé l’étude (c’est-à-dire qu’ils n’ont pas abandonné

le traitement). La durée moyenne du traitement dans le groupe rivastigmine a été de 144 jours

(intervalle de 4 à 197 jours).

Rivastigmine

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Dans cette étude, le tableau des effets indésirables de la rivastigmine concordait dans l’ensemble

avec celui qui avait été établi dans la maladie d’Alzheimer, sauf en ce qui concerne la fréquence

des tremblements et l’aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson en général, qui ont

été plus importantes qu’avec le placebo. Au moment de comparer les taux d’effets indésirables

observés dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, il convient de prendre en

compte, outre la différence des populations à l’étude, un certain nombre de facteurs, y compris

les écarts posologiques inhérents aux protocoles : a) l’intervalle précédant l’augmentation des

doses était plus grand dans la maladie de Parkinson (quatre semaines dans la maladie de

Parkinson comparativement à une à deux semaines dans la maladie d’Alzheimer) et b) les doses

définies pour certains patients atteints de la maladie d’Alzheimer étaient plus faibles (minimum

de 1 mg/jour comparativement à un minimum de 3 mg/jour dans la maladie de Parkinson).

Effets indésirables ayant conduit à l’abandon de l’essai

Au cours de l’unique essai contrôlé par placebo d’une durée de 24 semaines mené avec la

rivastigmine, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables a été de 18,2 % chez les patients

traités à raison de 3 à 12 mg/jour comparativement à 11,2 % parmi les témoins du groupe

placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents ayant mené à un abandon, à savoir ceux qui

sont survenus chez au moins 1 % des patients recevant la rivastigmine et à une fréquence plus

élevée que dans le groupe placebo, ont été les nausées (3,6 % pour la rivastigmine vs

0,6 % pour

le placebo), les vomissements (1,9 % pour la rivastigmine vs 0,6 % pour le placebo) et les

tremblements (1,7 %

pour la rivastigmine vs 0,0 % pour le placebo).

Effets indésirables sur le plan clinique les plus fréquents

Les effets indésirables les plus courants - à savoir ceux dont la fréquence est d'au moins 5 % et

deux fois plus élevée que chez les témoins du groupe placebo - s'expliquent facilement par les

effets cholinergiques de la rivastigmine. Ils comprennent : nausées, vomissements, tremblements,

anorexie et étourdissements.

Le tableau 4 présente une comparaison des effets indésirables courants (fréquence > 5 % et

deux fois plus élevée que dans le groupe placebo) par groupe de traitement au cours de la phase

d’adaptation posologique (semaines 1 à 16) et de la phase d'entretien (semaines 17 à 24).

Tableau 4. Effets indésirables courants (≥ 5 % avec une fréquence 2 fois plus élevée que dans le groupe

placebo) dans l’unique essai contrôlé, au cours des phases d’adaptation posologique et d'entretien

Phase d’adaptation posologique

(1 à 16 semaines)

Phase d’entretien

(17 à 24 semaines)

Effets indésirables

Placebo

n = 179

Rivastigmine

n = 362

Placebo

n = 158

Rivastigmine

n = 281

Nausées

11 %

27 %

Vomissements

14 %

Tremblements

Étourdissements

< 1 %

Anorexie

Rivastigmine

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Tous les patients ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude ont été inclus dans les résultats correspondant

à la phase d’adaptation posologique. Tous les patients inscrits à la phase d'entretien ont été pris en considération

dans les résultats correspondant à la phase d'entretien.

Effets indésirables signalés pendant l’essai contrôlé

Les effets mentionnés ont été observés lors d'un essai clinique réalisé sous étroite surveillance

dans une population de patients choisie avec soin. En pratique courante ou lors d'autres essais

cliniques, la fréquence signalée peut varier, étant donné que les modalités d'utilisation, le mode

de déclaration et le genre de patients traités peuvent différer. Dans le tableau 5, on énumère les

signes et symptômes apparus pendant le traitement chez au moins 2 % des patients traités par la

rivastigmine (à raison de 3 à 12 mg/jour) dans le cadre de l’unique essai contrôlé par placebo et

plus fréquemment dans le groupe rivastigmine que dans le groupe placebo dans le cadre de

l’essai contrôlé par placebo. Il n'y avait pas assez de patients qui n’étaient pas de race blanche

pour évaluer l'effet de la race sur la fréquence des effets indésirables dans cet essai. De même, il

n'y avait pas assez de patients âgés de plus de 85 ans pour évaluer de façon systématique l'effet

d'un âge avancé. Les sujets de sexe féminin étaient plus susceptibles de souffrir de nausées, de

vomissements, d’une perte d'appétit et d’une perte de poids.

En général, les réactions indésirables ont été moins fréquentes vers la fin de la phase d’entretien

du traitement.

Rivastigmine

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Tableau 5. Effets indésirables signalés durant une période de 24 semaines dans le cadre de l’essai clinique

contrôlé par placebo chez au moins 2 % des patients recevant la rivastigmine (de 3 à 12 mg/jour) et avec une

fréquence plus élevée que chez les patients du groupe placebo

Essai contrôlé par placebo

Effet indésirable selon l’appareil

Placebo

(n = 179)

Rivastigmine

(n = 362)

Pourcentage de patients ayant présenté

des effets indésirables

Appareil digestif

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Douleur dans la partie supérieure de

l’abdomen

Ptyalisme

Troubles généraux et anomalies au point d’administration

Chute

Fatigue

Asthénie

Métabolisme et nutrition

Anorexie

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Système nerveux

Tremblements

Étourdissements

Céphalées

Somnolence

Maladie de Parkinson (aggravation)

Bradykinésie

Dyskinésie

Hypokinésie

Parkinsonisme

Troubles mentaux

Anxiété

Rivastigmine

Page 24 de 59

Essai contrôlé par placebo

Effet indésirable selon l’appareil

Placebo

(n = 179)

Rivastigmine

(n = 362)

Insomnie

Agitation

Peau et annexes cutanées

Hyperhidrose

La fréquence d’hypokinésie de 0,3 % observée dans le groupe rivastigmine (essai contrôlé par placebo) n’a pas été

arrondie, comparativement aux autres valeurs présentées dans le tableau 6, ce qui aurait laissé croire qu’aucun effet

indésirable de ce type n’a été signalé au cours de l’essai, ce qui n’est pas le cas.

Symptômes extrapyramidaux

L’emploi de la rivastigmine, à l’instar d’autres cholinomimétiques, peut engendrer des

symptômes extrapyramidaux ou les exacerber. On a observé une aggravation de ces symptômes

(incluant la bradykinésie, la dyskinésie et la démarche anormale) ainsi qu’une augmentation de la

fréquence ou de la sévérité des tremblements chez des patients atteints de démence associée à la

maladie de Parkinson traités par la rivastigmine. Ces symptômes ont entraîné l’abandon de la

rivastigmine dans certains cas (p. ex. 1,7 % des sujets sous la rivastigmine ont abandonné le

traitement pour cause de tremblements, comparativement à 0 % dans le groupe placebo).

Le tableau 6 indique le nombre et la fréquence des effets indésirables préalablement définis dans

le cadre d’un essai clinique contrôlé spécifique mené durant 24 semaines ayant porté sur la

rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson comme

possiblement représentatifs d’une aggravation des symptômes parkinsoniens. Sont mentionnés

dans ce tableau les effets indésirables survenus à une fréquence plus élevée dans le groupe

rivastigmine que dans le groupe placebo; les autres effets préalablement définis sont énumérés à

la fin.

Tableau 6. Effets indésirables préalablement définis comme possiblement représentatifs d’une aggravation

des symptômes parkinsoniens chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson dans

le cadre d’un essai clinique contrôlé par placebo d’une période de 24 semaines

Essai contrôlé par placebo

Placebo

n (%)

Rivastigmine

n (%)

Total des patients à l’étude

179 (100)

362 (100)

Total des patients ayant ressenti un effet

indésirable prédéfini

28 (15,6)

99 (27,3)

Total des patients ayant ressenti un effet

indésirable prédéfini

64 (17,7)

19 (10,6)

Tremblements

7 (3,9)

37 (10,2)

Aggravation de la maladie de

Parkinson/parkinsonisme

3 (1,7)

20 (5,5)

Rivastigmine

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Bradykinésie

3 (1,7)

9 (2,5)

Chute

11 (6,1)

21 (5,8)

Ptyalisme

5 (1,4)

Dyskinésie

1 (0,6)

5 (1,4)

Démarche anormale / perturbée

5 (1,4)

Dystonie

1 (0,6)

3 (0,8)

Raideur musculosquelettique

3 (0,8)

Trouble extrapyramidal

1 (0,3)

Hypokinésie

1 (0,3)

Trouble moteur

1 (0,3)

Rigidité musculaire

1 (0,3)

Frissons

1 (0,3)

Dysfonction motrice

1 (0,3)

Phénomène de la roue dentée

Les effets indésirables prédéfinis observés dans le groupe rivastigmine, mais pas à une fréquence plus élevée que

dans le groupe placebo, comprennent les chutes, les troubles de l’équilibre, l’écoulement de salive, le phénomène

« on-off », le phénomène d’inertie, l’hypertonie et la dysarthrie.

En ce qui concerne les cas de tremblements rapportés, ils se sont limités, pour environ 90 %

d’entre eux, à un seul épisode, et 47,5 % des cas sont survenus moins d’une semaine après une

augmentation de la dose.

L’analyse des données concernant les symptômes extrapyramidaux, fondée sur des sous-

populations de patients atteints de maladie de Parkinson légère (stade 1,0 à 2,5 selon Hoehn et

Yahr) ou modérée ou grave (stade 3,0 à 5,0 selon Hoehn et Yahr), n’a pas révélé de différence

manifeste entre les deux sous-groupes, sauf en ce qui concerne les points suivants.

Les patients modérément ou gravement atteints traités par la rivastigmine ont été plus

nombreux, en pourcentage, à faire l’expérience de symptômes représentatifs d’une

aggravation des symptômes parkinsoniens tels que mentionnés au tableau 6 (32 % vs

23 %), en raison principalement de la fréquence des chutes (10 % vs 1,6 %,

respectivement) et des cas d’aggravation des symptômes parkinsoniens (4 % vs 0,5 %);

ce scénario n’était pas apparent dans le groupe placebo.

Les patients modérément ou gravement atteints de la maladie de Parkinson aux prises

avec des tremblements entre autres effets indésirables ont été moins nombreux que les

patients légèrement atteints à pouvoir s’en affranchir durant l’étude (47 % vs 62 %).

Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Aggravation des tremblements et des autres symptômes extrapyramidaux;

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations relatives à la posologie).

Rivastigmine

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Autres effets indésirables observés pendant les essais cliniques menés sur la démence

associée à la maladie de Parkinson

Les gélules de rivastigmine ont été administrées à 779 sujets atteints de démence associée à la

maladie de Parkinson au cours des essais cliniques effectués dans le monde entier. De ce

nombre, 663 ont été traités pendant au moins 3 mois, 253 pendant au moins six mois et 313,

pendant un an.

Les paragraphes qui suivent font état des autres effets indésirables survenus en cours de

traitement chez au moins 0,3 % atteint de démence associée à la maladie de Parkinson. Ont été

exclus les effets déjà mentionnés sous la rubrique

Démence de type Alzheimer

ou ailleurs dans la

monographie, les termes de l’OMS trop généraux pour être informatifs, les effets relativement

mineurs et les manifestations moins susceptibles d’avoir été causées par le médicament. Les

effets sont regroupés par appareil et énumérés suivant les définitions que voici : « effet

indésirable fréquent » - effet s'étant manifesté chez au moins une personne sur 100 et « effet

indésirable rare » - effet s'étant manifesté chez une personne sur 100 à 1 personne sur 1000. Les

effets indésirables présentés ne sont pas forcément imputables à la rivastigmine; dans la plupart

des cas, on les a observés suivant une fréquence comparable chez les témoins des groupes

placebo au cours des essais contrôlés.

Système cardiovasculaire :

Fréquent : Douleur thoracique, hypertension. Rare : Mort subite

d’origine cardiaque.

Systèmes nerveux central et périphérique :

Fréquents : Dyskinésie, accident ischémique

transitoire, phénomène de la roue dentée. Rares : Dystonie, hémiparésie, épilepsie, syndrome des

jambes sans repos.

Système endocrinien :

Rare : Augmentation de la prolactine.

Appareil digestif :

Fréquent : Dyspepsie. Rares : Fécalome, dysphagie, diverticulite, péritonite.

Appareil auditif :

Fréquent : Vertige. Rare : Syndrome de Ménière.

Appareil cardiaque (fréquence et rythme) :

Rare : Syndrome d’Adams-Stokes.

Foie et voies biliaires :

Rares : Augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la

gamma-glutamyl-transférase.

Appareil musculosquelettique :

Fréquents : Dorsalgie Rares : Raideur musculaire, myoclonie,

phénomène d’inertie.

Santé mentale :

Fréquents : Agitation, dépression. Rares : Délire, insomnie.

Appareil reproducteur (femmes et hommes) :

Rares : Hypertrophie de l’endomètre, mastite,

adénome prostatique.

Rivastigmine

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Appareil respiratoire :

Fréquent : Dyspnée. Rare : Toux.

Appareil urinaire :

Rares : Incontinence urinaire, vessie neurogène.

Réseau vasculaire (extracardiaque) :

Rares : Syncope vasovagale, vascularite.

Yeux :

Rares : Vision trouble, blépharospasme, conjonctivite, rétinopathie.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Gélules

Sont mentionnés ci-après d’autres effets indésirables, présentant un lien temporel avec

l’administration de la rivastigmine, qui ont été rapportés spontanément depuis la

commercialisation du médicament, mais ne figurent pas ci-dessus. Comme ces effets sont

signalés de façon volontaire par une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible

d'en estimer la fréquence avec précision.

Santé mentale :

agression, symptômes extrapyramidaux chez des patients atteints de démence

de type Alzheimer.

Système cardiovasculaire :

maladie du sinus

Foie et voies biliaires :

hépatite

Peau et annexes cutanées

: syndrome de Stevens-Johnson, cloques, dermatite allergique

disséminée.

Une aggravation des réactions cutanées d’hypersensibilité a été rapportée après le passage de la

forme transdermique à la forme orale de rivastigmine.

Appareil digestif :

vomissements intenses avec rupture de l’œsophage (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal).

Timbres

Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés après la commercialisation des timbres de

rivastigmine et n’ont pas été énumérés précédemment. Comme ces effets sont rapportés

spontanément par une population indéterminée de patients, il n'est généralement pas possible

d'estimer avec précision leur fréquence.

Organisme entier et point d’application :

réaction allergique/hypersensibilité au point

d’application

Foie et voies biliaires :

insuffisance hépatique

Peau et annexes cutanées :

urticaire, cloques (y compris la formation de cloques au point

d’application et sur tout le corps), dermatite allergique, syndrome de Stevens-Johnson

Rivastigmine

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Système nerveux :

aggravation de la maladie de Parkinson chez les patients atteints de la

maladie qui ont reçu un traitement par les timbres de rivastigmine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS), convulsions

On a signalé des cas de surdosage de rivastigmine causé par des erreurs de pharmacothérapie et

une utilisation inappropriée des timbres de rivastigmine (p. ex. oubli de retirer le timbre du jour

précédent et application de plusieurs timbres en même temps). Comme dans les cas d’erreurs de

pharmacothérapie et de mauvaise utilisation en général, des conséquences graves sur le plan

médical, y compris le décès, ont été rapportés lors de l’emploi des timbres de rivastigmine (voir

SURDOSAGE pour obtenir plus de renseignements).

Les symptômes classiques associés à un surdosage ayant été signalés comprennent les nausées,

les vomissements, la diarrhée, l’hypertension et les hallucinations. Une bradycardie ou une

syncope, qui peuvent donner lieu à un malaise ou à des chutes, peuvent également survenir (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et SURDOSAGE).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Emploi avec des anticholinergiques

: À cause de leur mode d'action, les inhibiteurs de la

cholinestérase peuvent entraver l'action des médicaments anticholinergiques (p. ex. oxybutynine,

toltérodine); l’emploi concomitant de ces produits doit donc être évité.

Emploi avec des cholinomimétiques et d'autres inhibiteurs de la cholinestérase

: Compte

tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée

conjointement avec d’autres cholinomimétiques, vu le risque d’effets additifs menant à une

activité cholinergique accrue. On peut s'attendre à un effet synergique lorsqu'on administre des

inhibiteurs de la cholinestérase en concomitance avec de la succinylcholine ou des curarisants

similaires, ou avec des agonistes cholinergiques comme le béthanéchol.

Emploi avec des psychotropes

: Au cours des essais cliniques contrôlés sur la rivastigmine, peu

de patients ont reçu des neuroleptiques, des antidépresseurs ou des anticonvulsivants; on en sait

donc peu sur l'interaction entre la rivastigmine et ces médicaments.

Anesthésie :

Comme la rivastigmine est un inhibiteur de la

cholinestérase, elle risque d'amplifier

la relaxation musculaire qu'entraînent des agents tels que la succinylcholine au cours d'une

anesthésie.

Métoclopramide :

Vu le risque d’effets extrapyramidaux additifs, l’emploi concomitant de

métoclopramide et de rivastigmine est déconseillé.

β-bloquants :

L’administration concomitante de divers β-bloquants (dont l’aténolol) et de

rivastigmine a donné lieu à des effets additifs menant à la bradycardie (laquelle peut se solder par

Rivastigmine

Page 29 de 59

une syncope). De tels effets sont particulièrement susceptibles de survenir avec les β-bloquants

cardiosélectifs, mais ont également été observés chez des patients recevant d’autres types de β-

bloquants.

Effet de la rivastigmine sur le métabolisme d'autres médicaments :

Le métabolisme de la

rivastigmine prend essentiellement la forme d'une hydrolyse par les estérases. L'effet de la

rivastigmine sur la clairance des médicaments métabolisés par le CYP

n'a pas fait l'objet

d'études

in vivo

. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les principaux

isoenzymes du cytochrome P

n'interviennent pour ainsi dire pas dans le métabolisme de la

rivastigmine. Cependant, selon les études

in vitro

, aucune interaction pharmacocinétique ne

devrait se produire avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes suivants : CYP1A2,

CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8 et CYP2C19.

La rivastigmine peut inhiber le métabolisme d'autres médicaments soumis à la médiation de la

butyrylcholinestérase (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Métabolisme).

Effet d'autres médicaments sur le métabolisme de la rivastigmine :

Les agents intensifiant ou

inhibant le métabolisme par le CYP

ne devraient pas modifier le métabolisme de la

rivastigmine. On ne s'est pas livré à des études pharmacocinétiques en bonne et due forme sur le

risque d'interactions entre la rivastigmine et des agents d'emploi courant chez les personnes

âgées. Cela dit, selon des analyses pharmacocinétiques menées au sein d'un sous-groupe

(n = 359; de 6 à 12 mg/jour) de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ayant pris part aux

essais cliniques contrôlés, l'administration de rivastigmine en concomitance avec des

médicaments de prescription courante ne modifierait pas les paramètres cinétiques de la

rivastigmine et n'amènerait pas un risque accru d'effets indésirables pertinents sur le plan

clinique. Toutefois, le pourcentage de sujets recevant des traitements concomitants à long

terme s'établissait comme suit : anilides (par exemple, l'acétaminophène) (10 %), antiacides

(12 %), antiangineux (6 %), antihistaminiques (2 %), antihypertenseurs (12 %), benzodiazépines

(< 1 %), β-bloquants (7 %), inhibiteurs calciques (12 %), glucosides digitaliques (5 %), anti-

inflammatoires non stéroïdiens (13 %), hypoglycémiants oraux (3 %), acide salicylique et

dérivés (28 %).

Interactions avec d’autres médicaments

Pour évaluer le risque d'interactions entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le

diazépam et la fluoxétine, on n'a mené que des études à court terme consistant en l'administration

de doses uniques à de jeunes volontaires sains. On n'a pas observé d'effets notables sur le profil

pharmacocinétique de ces agents ni sur le métabolisme de la rivastigmine. On n'a pas réalisé de

telles études chez les personnes âgées.

Interactions médicament-mode de vie

Interaction avec la nicotine :

Lors d’une analyse de pharmacocinétique menée auprès d’une

population atteinte de démence de type Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs), la

consommation de nicotine après la prise orale de rivastigmine (à des doses pouvant

atteindre 12 mg/jour) a augmenté la clairance du médicament de 23 %.

Rivastigmine

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations relatives à la posologie

L’augmentation graduelle de la dose chez les patients atteints d’une maladie

concomitante grave doit être effectuée avec prudence. Chez les personnes âgées

(> 85 ans) de faible poids (surtout les femmes) ou chez les personnes atteintes

d'une ou de plusieurs affections concomitantes graves (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS), il est recommandé de commencer le traitement par

l’administration de doses moins fréquentes (1,5 mg, une fois par jour) et

d'augmenter la posologie moins rapidement que chez les autres adultes (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Faible poids corporel : Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg

pourraient ressentir plus d’effets indésirables et être plus susceptibles

d’abandonner le traitement en raison de ces derniers. La prudence est

particulièrement de mise au moment d’amener ces patients à la dose d’entretien.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières), l'administration du

médicament doit s'effectuer au départ à une plus faible fréquence (1,5 mg,

une fois par jour), et l’augmentation de la posologie doit se faire moins

rapidement que chez les autres adultes. Il faut faire preuve de prudence lors de

l’augmentation de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale ou

hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, l'administration du

présent médicament comme de tout autre agent peut nécessiter une certaine forme

de surveillance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés

aux patients et aux aidants).

Des effets indésirables (p. ex., hypertension et hallucinations dans la démence de

type Alzheimer, et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier

des tremblements, dans la démence associée à la maladie de Parkinson) ont été

observés peu après l’augmentation de la dose. Si ces effets peuvent s’estomper par

suite d’une réduction de cette dernière, il a fallu, dans certains cas, abandonner le

traitement par la rivastigmine.

Dose recommandée et adaptation posologique

Les gélules Rivastigmine (tartrate hydrogéné de rivastigmine) ne doivent être prescrites que par

un praticien expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence, ou après consultation

d'un tel spécialiste.

Rivastigmine

Page 31 de 59

Adultes :

La dose d'entretien habituelle de la rivastigmine varie de 6 à 12 mg/jour. Les recommandations

qui suivent à propos de la progression posologique ont été préparées à partir des données des

essais cliniques et ne sont fournies qu’à titre indicatif, puisque la tolérance varie d'un patient à un

autre lors de l'augmentation de la dose. La progression posologique amène une hausse de la

fréquence des effets indésirables de nature cholinergique associés à la rivastigmine. Ces effets

sont plus courants chez la femme (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Démence de type Alzheimer

La dose de départ habituelle de la rivastigmine est de 1,5 mg, 2 fois par jour (soit 3 mg/jour). Si

le patient tolère bien cette dose, on peut la porter à 3 mg, deux fois par jour (soit 6 mg/jour),

après un délai d'au moins deux semaines. Toute augmentation au-delà de 6 mg/jour doit être

effectuée avec prudence. L'augmentation à 4,5 mg, deux fois par jour (soit 9 mg/jour), puis à

6 mg, deux fois par jour (soit 12 mg/jour) ne doit s'effectuer que si la tolérance du patient pour la

dose en vigueur est bonne, et ce, après un minimum de deux semaines de traitement à cette dose.

La dose maximale ne doit pas dépasser 6 mg, deux fois par jour (soit 12 mg/jour).

Démence associée à la maladie de Parkinson

Dans la démence associée à la maladie de Parkinson, la dose de départ de la rivastigmine est de

1,5 mg, deux fois par jour. Si le patient tolère bien cette dose, on peut la porter à 3 mg, deux fois

par jour, puis à 4,5 mg, deux fois par jour et à 6 mg, deux fois par jour après un minimum de

quatre semaines de traitement à chacune des doses.

Dose oubliée

La dose oubliée doit être prise à l’heure de la prochaine dose. Ne jamais doubler les doses.

Après le début du traitement ou lors de la progression posologique, il faut surveiller de près

l'apparition possible d’effets indésirables chez le patient. Si des effets indésirables (par exemple,

nausées, vomissements, douleurs abdominales ou perte d'appétit) surviennent pendant le

traitement, on doit demander au patient d'interrompre celui-ci pendant plusieurs doses, puis de le

reprendre à la même dose ou, si on le juge nécessaire, à une dose inférieure. Chaque fois qu’on

interrompt le traitement durant plusieurs jours, on doit informer le patient de le reprendre à la

dose quotidienne la plus faible qui soit (c’est-à-dire 1,5 mg, 2 f.p.j. ou 1,5 mg, 1 f.p.j. selon le

jugement du clinicien), puis augmenter la posologie jusqu’à l’obtention de la dose d’entretien, tel

qu’il est décrit ci-dessus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal). Si

les effets indésirables se poursuivent, il faut alors cesser l’administration du médicament.

La rivastigmine doit être prise avec de la nourriture en deux doses, soit une le matin et l'autre le

soir.

Rivastigmine

Page 32 de 59

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes :

Les cas de surdosage accidentel n’ont généralement pas entraîné de signes et de

symptômes cliniques, et presque tous les patients touchés ont continué à prendre de la

rivastigmine. Les symptômes d’un surdosage de rivastigmine comprennent nausées,

vomissements, diarrhée, douleur abdominale, étourdissements, tremblements, céphalées,

somnolence, bradycardie, confusion, hyperhidrose, hypertension, hallucinations, et malaise. Une

surdose d'un inhibiteur de la cholinestérase peut déclencher une crise cholinergique qui se

caractérise par des nausées intenses, des vomissements, du ptyalisme, de la sudation, une

bradycardie, de l'hypotension, de l'hypoventilation, un collapsus et des convulsions. Une

faiblesse musculaire progressive peut également survenir et entraîner la mort si les muscles

respiratoires sont atteints. On a fait état de réponses atypiques de la tension artérielle et de la

fréquence cardiaque lors de l'administration d'autres cholinomimétiques en concomitance avec

des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate.

Comme on sait que les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur

le rythme cardiaque, une bradycardie et (ou) une syncope peuvent également survenir.

Dans un cas attesté de surdosage, les symptômes ci-après se sont manifestés chez une femme de

69 ans qui avait pris une dose de rivastigmine de 46 mg : vomissements, incontinence,

hypertension, ralentissement psychomoteur et évanouissement. La patiente s'est complètement

rétablie dans un délai de 24 heures, et seules les mesures thérapeutiques habituelles se sont

révélées nécessaires.

D’après un cas documenté d’erreur de pharmacothérapie ayant entraîné un surdosage de timbres

de rivastigmine, un homme de 87 ans recevant une dose d’entretien de un timbre de rivastigmine

10 (9,5 mg/24 h) par jour s’est vu administrer par erreur six timbres par jour pendant deux jours

consécutifs. Le patient a présenté des vomissements, une chute et une hyperhidrose et a été

hospitalisé au deuxièmee jour. Au moment de son hospitalisation, son taux de créatinine était

élevé (149 mcmol/L; normale : 70-115 mcmol/L) et il présentait des signes d’infection urinaire.

On a procédé au retrait de tous les timbres et entrepris un traitement par la ciprofloxacine. Par la

suite, le patient a présenté une insuffisance rénale aiguë accompagnée d’anurie; il est décédé

environ 14 jours après son entrée à l’hôpital. Le déclarant a présumé que le surdosage a

contribué à la déshydratation et à l’insuffisance rénale dont a souffert le patient. Le déclarant n’a

pas fourni de résultats d’autopsie.

Chez les animaux, on a observé divers signes de toxicité liée à la dose : larmoiement, ptyalisme,

vomissements, diminution de l'activité locomotrice, ataxie, contractions musculaires,

tremblements et convulsions cloniques.

Traitement :

Comme le tartrate hydrogéné de rivastigmine

possède une

courte demi-vie

plasmatique

(de une à deux heures environ) et une durée d'action modérée (inhibition de

l'acétylcholinestérase pendant 8 à 12 heures), on recommande de suspendre l'utilisation de la

Rivastigmine

Page 33 de 59

rivastigmine pendant 24 heures en cas de surdosage asymptomatique et d'effectuer un suivi du

patient.

Comme dans n'importe quel cas de surdosage, on doit mettre en place des mesures générales

visant à maintenir les fonctions vitales. On peut administrer un anticholinergique tertiaire,

comme l'atropine, à titre d'antidote en cas de surdose de rivastigmine. On recommande de

l'administrer par la voie intraveineuse, sous forme de sulfate, en réglant la dose en fonction de

l'effet recherché : injection IV initiale de 1,0 à 2,0 mg, puis injections subséquentes réglées en

fonction de la réponse du patient. En raison de la courte demi-vie de la rivastigmine, la dialyse

(hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) ne serait pas indiquée en cas de surdosage.

Si le surdosage provoque des nausées et des vomissements intenses, on devrait envisager le

recours à un antiémétique. En présence d’autres effets indésirables, un traitement symptomatique

doit être instauré au besoin.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les changements pathologiques survenant dans la démence de type Alzheimer touchent les voies

cholinergiques neuronales qui partent de la base du prosencéphale et gagnent le cortex cérébral et

l’hippocampe. On pense que certaines manifestations cliniques de la démence découlent d’un

ralentissement du fonctionnement de ces voies cholinergiques. On suppose que la rivastigmine,

inhibiteur de la cholinestérase réversible de type carbamate facilite la neurotransmission

cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones

cholinergiques par l’intermédiaire de l’inhibition de l’acétylcholinestérase. Si ce mode d’action

se révèle exact, l’effet de la rivastigmine pourrait s’atténuer au fur et à mesure que la maladie

évolue et que le nombre de neurones cholinergiques fonctionnels diminue.

Rien ne prouve que la rivastigmine modifie l'évolution du processus sous-jacent de la démence.

Pharmacocinétique

Absorption :

La rivastigmine est bien absorbée et atteint sa concentration plasmatique maximale

) en une heure environ. Si on double la dose dans l’éventail posologique recommandé, la

biodisponibilité augmente environ trois fois plus que prévu, ce qui témoigne de caractéristiques

pharmacocinétiques non linéaires. La biodisponibilité absolue estimée d'une dose de 3 mg chez

le sujet jeune et sain est faible (< 35 %). La demi-vie d'élimination (t

) de la rivastigmine est

d'environ une à deux heures, que le sujet soit jeune ou âgé. La clairance plasmatique, qui est

fonction de la dose, s'établit à environ 1 L/h/kg chez le sujet jeune et sain ayant reçu 3 mg. Chez

l'homme âgé et sain, le taux plasmatique de rivastigmine est environ 30 % plus élevé que chez le

sujet jeune (voir Pharmacocinétique, Populations et affections particulières : Âge).

L’administration de rivastigmine avec des aliments à de jeunes patients sains a retardé de

90 minutes l’absorption (T

) du produit, de plus, elle a abaissé la C

et augmenté l’ASC 0-

d'environ 25 %.

Rivastigmine

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Distribution :

La rivastigmine se lie aux protéines plasmatiques à environ 40 % dans un éventail

de concentrations allant de 1 à 400 ng/mL. La rivastigmine se répartit de façon égale entre le

sang et le plasma et présente un rapport de partage sang-plasma de 0,9 à des concentrations

couvrant un éventail thérapeutique de 1 à 400 ng/mL. Son volume de distribution apparent est de

5 ± 3 L/kg. On retrouve la rivastigmine dans le liquide céphalo-rachidien où elle atteint sa

concentration maximale en une à quatre heures. Le rapport moyen de l'ASC (0-12 heures) du

plasma:liquide céphalo-rachidien se situe à 40 ± 0,5 % après l'administration de doses allant de 1

à 6 mg, deux fois par jour.

Métabolisme :

La rivastigmine subit un effet de premier passage et est transformée rapidement

et largement, essentiellement par hydrolyse en un métabolite phénolique décarbamylé grâce à

l'estérase, y compris l'acétylcholinestérase. Les études précliniques réalisées

in vitro

indiquent

que le métabolite phénolique décarbamylé possède environ 10 % de l'activité de la molécule

mère. La demi-vie plasmatique de ce métabolite se situe entre 2,5 et 4 heures. On a observé la

présence d'autres métabolites, y compris un sulfoconjugué, un sulfoconjugué déméthylé et

plusieurs métabolites d'importance négligeable qui n'ont pas encore été identifiés.

Selon les études

in vitro

, aucune interaction pharmacocinétique ne devrait se produire avec les

médicaments métabolisés par les isoenzymes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Les résultats des études menées

in vitro

chez l’animal indiquent que les principaux isoenzymes du cytochrome P

n'interviennent pour

ainsi dire pas dans le métabolisme de la rivastigmine (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Aperçu).

La rivastigmine inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) et de la

butyrylcholinestérase (BuChE). Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a noté

une importante inhibition liée à la dose de l'activité de l’AChE et de la BuChE dans le liquide

céphalo-rachidien, avec une inhibition moyenne maximale comparable (62 %). Dans le plasma,

on remarque en général une inhibition significative de l'activité de la BuChE de une heure et

demie après la prise du médicament jusqu'à un maximum de huit heures après celle-ci,

l’inhibition maximale observée étant de 51 % à la dose de 5 mg, deux fois par jour. Par

conséquent, la rivastigmine pourrait vraisemblablement inhiber le métabolisme d'autres

médicaments soumis à la médiation de la butyrylcholinestérase (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Aperçu).

Excrétion :

On ne trouve pas la rivastigmine inchangée dans l’urine; la principale voie

d’élimination des métabolites est le rein. Après administration d'une dose unique de rivastigmine

de 1 ou de 2,5 mg marquée au C

, plus de 90 % de la substance radioactive est excrétée dans

l'urine dans un délai de 24 heures (excrétion exprimée en pourcentage de la dose administrée).

Environ 7 % du métabolite phénolique décarbamylé se retrouve dans les urines. Les

sulfoconjugués représentent environ 40 % de la dose. Moins de 1 % de la dose administrée est

excrétée dans les fèces. Le potentiel d'accumulation de la rivastigmine et de son métabolite

phénolique décarbamylé chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer n'a pas encore

fait l'objet d'une étude systématique, mais les analyses pharmacocinétiques de la population ne

laissent pas entrevoir pareil risque.

Rivastigmine

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Populations et affections particulières

Âge :

Lors d'un essai, on a évalué l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de la rivastigmine.

Cette étude a réuni 24 hommes âgés en bonne santé (âgés de 61 à 71 ans) et 24 hommes plus

jeunes en bonne santé (âgés de 19 à 40 ans). Ils ont tous reçu à jeun, par voie orale, une dose

unique de rivastigmine de 1,0 mg ou 2,5 mg. Chez les patients ayant reçu la dose de 1 mg,

l’éventail des concentrations plasmatiques de rivastigmine était plus étendu et les taux étaient

généralement plus élevés chez les hommes âgés. Cet écart était encore plus prononcé chez les

sujets ayant reçu la dose plus élevée de 2,5 mg. En effet, dans ce cas, la concentration

plasmatique de la rivastigmine était 30 % plus élevée chez les hommes âgés en bonne santé.

L'âge n'a pas influé de façon notable sur le taux plasmatique du métabolite phénolique

décarbamylé.

Sexe et race :

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée pour étudier l'effet du sexe et de

la race sur le sort de la rivastigmine. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique rétrospective donne

à penser que le sexe et la race (Noirs, Asiatiques et Blancs) ne modifieront pas la clairance de la

rivastigmine.

Insuffisance hépatique :

Après l’administration de doses uniques ou multiples (2 f.p.j.) de 3 ou

de 6 mg de rivastigmine, la C

de rivastigmine a été environ de 60 à 100 % plus élevée que

l’ASC chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, comparativement

aux valeurs observées chez des sujets en bonne santé. La clairance orale de la rivastigmine a été

d’environ 60 à 65 % moins élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (n = 7,

score de Child-Pugh de 5-6) et modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (n = 10, résultat

démontré par biopsie) par rapport aux sujets en bonne santé (n = 10). Les concentrations

plasmatiques du métabolite inactif NAP226-90 (métabolite phénolique décarbamylé) ont été

moins élevées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique que chez les sujets en bonne santé,

le rapport de l’ASC des concentrations plasmatiques du métabolite sur l’ASC des concentrations

plasmatiques de la molécule mère étant significativement plus faible sur le plan statistique

(environ trois fois moins élevé), ce qui indique que l’ampleur de la biotransformation de la

rivastigmine est moindre chez les sujets atteints de maladies hépatiques. Ces modifications sur le

plan pharmacocinétique n’ont eu aucun effet sur la fréquence ni sur la gravité des effets

indésirables. L’innocuité et l’efficacité de la rivastigmine chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique n’ont fait l’objet d’aucune étude (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations et affections particulières).

Insuffisance rénale :

Lors d’un essai portant sur une dose unique administrée par voie orale (1,

2 et 3 mg) réunissant huit sujets atteints d’insuffisance rénale modérée (filtration glomérulaire de

10 à 50 mL/min), la concentration plasmatique maximale moyenne de rivastigmine à la suite de

l’administration orale a augmenté de deux fois et demie, et la concentration plasmatique globale

(ASC) du métabolite phénolique décarbamylé s’est accrue d’environ 50 % par rapport aux

témoins du même âge, de même poids et de même sexe. Toujours dans ce même essai, on n'a

noté aucune différence entre la concentration sanguine de rivastigmine obtenue chez les sujets

souffrant d'une grave déficience rénale (filtration glomérulaire < 10 mL/min., n = 8) et chez les

témoins. On s'explique mal cette divergence. L'innocuité et l'efficacité de la rivastigmine chez les

Rivastigmine

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personnes atteintes d'une insuffisance rénale n'ont pas été étudiées (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations et affections particulières).

Polymorphisme génétique :

La pharmacocinétique de la rivastigmine chez les patients

présentant une déficience de la butyrylcholinestérase est inconnue (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Polymorphisme génétique).

Utilisation de la nicotine

: L'analyse pharmacocinétique de la population a révélé que

l'utilisation de nicotine accroissait de 23 % la clairance de la rivastigmine administrée par voie

orale (fumeurs : n = 75; non-fumeurs : n = 549).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Garder à température ambiante (entre 15 et 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Rivastigmine (tartrate hydrogéné de rivastigmine)

est offert en gélules renfermant 1,5 mg,

3,0 mg, 4,5 mg, ou 6,0 mg de rivastigmine base.

Les gélules à 1,5 mg sont jaunes. « RIV713 1,5 MG » est imprimé en rouge sur le corps de la

gélule. Offert en bouteilles de 100 et en boîtes contenant quatre plaquettes alvéolées de

14 gélules chacune.

Les gélules à 3,0 mg sont orange. « RIV713 3 MG » est imprimé en rouge sur le corps de la

gélule. Offert en bouteilles de 100 et en boîtes contenant qiuatre plaquettes alvéolées de

14 gélules chacune.

Les gélules à 4,5 mg sont rouges. « RIV713 4,5 MG » est imprimé en blanc sur le corps de la

gélule. Offert en bouteilles de 100 et en boîtes contenant quatre plaquettes alvéolées de

14 gélules chacune.

Les gélules à 6,0 mg sont orange et rouge. « RIV713 6 MG » est imprimé en rouge sur le corps

de la gélule. Offert en bouteilles de 100 et en boîtes contenant quatre plaquettes alvéolées de

14 gélules chacune.

Composition de Rivastigmine :

Gélules :

Chaque gélule contient 1,5, 3,0, 4,5, ou 6,0 mg de rivastigmine base.

Excipients : hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline,

dioxyde de silicium; composition de la gélule : gélatine, dioxyde de titane et oxyde de fer rouge

et/ou jaune.

Rivastigmine

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Tartrate hydrogéné de rivastigmine

Dénomination chimique : (2

R

R

)-hydrogénotartrate du

N

-éthyl-

N

-méthylcarbamate de

S

)-3-[1-(diméthylamino)éthyl]phényle également connue sous

le nom de (+)-hydrogénotartrate du

N

-éthyl-

N

méthylcarbamate de (

S

)-3-[1-(diméthylamino)éthyl]phényle.

Le signe du pouvoir rotatoire de la base est (-); le signe du

pouvoir rotatoire du tartrate hydrogéné (+) est (+).

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Tartrate hydrogéné de C

, 400,43

Formule développée :

*Le signe du pouvoir rotatoire de la base est (-); le signe du pouvoir rotatoire du tartrate hydrogéné (+) est (+)

Propriétés physicochimiques :

Description :

Fine poudre cristalline blanche ou

blanchâtre

Point de fusion : 123,0-127,0°C

Solubilité :

Très soluble dans l'eau, soluble dans

l'éthanol et dans l'acétonitrile, légèrement

soluble dans le n-octanol et très légèrement

soluble dans l'acétate d'éthyle.

Valeur de pK

dans une solution tampon (n-octanol/

phosphate) affichant un pH de 7 : 8,85

Rivastigmine

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ESSAIS CLINIQUES

Démence de type Alzheimer

Caractéristiques démographiques et plan des essais

Les données sur l'efficacité de la rivastigmine dans le traitement symptomatique des patients

présentant une démence légère à modérée de type Alzheimer (diagnostic établi d'après les

critères du DSM-IV et du NINCDS, et suivant un score ≥ 10 et ≤ 26 lors du Mini-examen de

l’état mental [

Mini Mental State Examination MMSE]

) proviennent de quatre essais cliniques. Il

s'agissait d'essais avec répartition aléatoire, menés à double insu avec placebo. L'âge moyen des

patients était de 73 ans (sujets âgés de 41 à 95 ans). Environ 59 % des sujets étaient de sexe

féminin et 41 % de sexe masculin. La répartition raciale était la suivante : 87 % des patients

étaient de race blanche, 4 % de race noire et 9 %, d'un autre groupe racial. Dans ces essais

cliniques, on a évalué l'efficacité de la rivastigmine en utilisant les critères suivants : pour le

critère d'efficacité primaire, deux mesures ont été utilisées : 1) l'échelle ADAS-Cog (composante

cognitive de l'

Alzheimer's Disease Assessment Scale -

échelle d'évaluation de la maladie

d'Alzheimer

),

outil solidement validé d'emploi courant comportant de multiples éléments et

permettant d'évaluer des fonctions cognitives touchées par la maladie; 2) l'entrevue CIBIC Plus

Clinician Interview Based

Impression of Change

qui nécessite l'obtention de renseignements de

la part du soignant). L'entrevue CIBIC Plus porte sur quatre grandes sphères

fonctionnelles : fonctionnement général, aptitudes cognitives, comportement et activités de la vie

quotidienne. En ce qui concerne le critère d'efficacité secondaire, on a utilisé l'échelle PDS

Progressive Deterioration Scale

- échelle de détérioration progressive de la maladie).

L'échelle PDS, qui permet d'obtenir un score composé dérivé d’une échelle visuelle analogue

portant sur 29 éléments, est un outil qui sert à évaluer, avec l’aide du soignant, la capacité de

participation du patient aux activités de la vie quotidienne.

Résultats d’étude

Les résultats de deux de ces essais, dans lesquels on a suivi un schéma posologique d'entretien

souple, sont présentés ici. Les données ci-après ont été obtenues dans la population « en intention

de traiter », c'est-à-dire tous les patients répartis de façon aléatoire pour suivre le traitement,

qu'ils aient ou non terminé l'étude. Pour les patients qui n'ont pas terminé l'étude, les résultats de

la dernière observation effectuée alors qu'ils étaient encore en traitement ont été reportés en aval

pour l'évaluation.

ESSAI I

(B352, États-Unis, 26 semaines)

Cet essai de 26 semaines a été réalisé aux États-Unis. Il comportait deux phases, soit une

adaptation posologique stricte d'une durée maximale de 12 semaines et un traitement d'entretien

de 14 semaines mené au moyen d'une posologie souple. En tout, 699 patients ont été répartis de

manière aléatoire et ont reçu une dose quotidienne de rivastigmine de 1 à 4 mg (n = 233), de 6 à

12 mg (n = 231) ou un placebo (n = 235). Les patients devaient prendre le médicament deux fois

par jour avec de la nourriture. Une fois parvenus à la septième semaine de l'adaptation

posologique, les patients recevant de la rivastigmine devaient tolérer la posologie minimale de

leur groupe (à savoir, 0,5 mg, deux fois par jour, ou 3 mg, deux fois par jour), faute de quoi on

mettait fin à leur participation. La progression posologique dans le groupe recevant de 1 à

Rivastigmine

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4 mg/jour s’est effectuée comme suit : dose de départ de 0,5 mg, deux fois par jour, avec une

augmentation de 0,5 mg, deux fois par jour, toutes les semaines ou toutes les deux semaines,

selon la tolérabilité. La progression posologique dans le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour a été

la suivante : dose de départ de 1 mg, deux fois par jour, suivie d’une augmentation à 1,5 mg,

deux fois par jour au bout de trois jours. Les augmentations subséquentes ont été de 0,5 mg,

deux fois par jour, ou de 0,75 mg, deux fois par jour, toutes les semaines ou toutes les deux

semaines, selon la tolérance du patient. Au départ, le score moyen MMSE des patients était de

19,7 et le score moyen sur l'échelle GDS (

Global Deterioration Scale

- échelle de détérioration

globale de la maladie) était de 4,0.

Effets d'après l'échelle ADAS-Cog :

Les scores ADAS-Cog moyens de départ

(moyenne ± erreur-type) étaient les suivants : 20,88 ± 0,72 unités pour le groupe placebo; pour le

groupe recevant de 1 à 4 mg/jour : 22,65 ± 0,79 unités et pour le groupe recevant de 6 à

12 mg/jour : 22,70 ± 0,84 unités. Lors de la première évaluation de l'efficacité, à la 12

semaine,

la variation moyenne du score ADAS-Cog par rapport au placebo (moyenne ± erreur-type) était

la suivante : 0,82 ± 0,52 unité pour le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour et 3,24 ± 0,54 unités pour

le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour. À ce moment, la différence par rapport au placebo n'était

statistiquement significative que dans le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour. À la 18

semaine,

toutefois, la variation moyenne par rapport au placebo était significative au sein des

deux groupes recevant de la rivastigmine (de 1 à 4 mg/jour : 1,67 ± 0,54 unité; de 6 à

12 mg/jour : 3,83 ± 0,57 unités). Les deux groupes recevant de la rivastigmine présentaient

également des différences significatives par rapport au placebo pour ce qui est de la variation

moyenne du score ADAS-Cog à la 26

semaine : (de 1 à 4 mg/jour : 1,66 ± 0,57 unité; de 6 à

12 mg/jour : 4,32 ± 0,60 unités). L'effet net du traitement était plus marqué chez les sujets traités

par des doses de 6 à 12 mg/jour. À la fin de la 26

semaine de traitement, soit aucun signe de

détérioration, soit une amélioration ont été observés chez 27 % des sujets du groupe placebo,

35 % des sujets du groupe recevant de 1 à 4 mg/jour de rivastigmine et 51 % des sujets du

groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine. La différence observée entre le groupe

recevant de 6 à 12 mg/jour et le groupe placebo était statistiquement significative. À la fin de la

semaine, le score ADAS-Cog s'était amélioré de 4 points par rapport aux valeurs initiales

chez 6 % des témoins du groupe placebo, 12 % des patients recevant de 1 à 4 mg/jour de

rivastigmine et 23 % des sujets recevant de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine. Lors de cette

évaluation, on a observé pour cette mesure nominale une différence statistiquement significative

par rapport au placebo pour les groupes recevant de 1 à 4 mg/jour et de 6 à 12 mg/jour.

La figure 1 illustre l’évolution, par rapport au départ, des scores ADAS-Cog tout au long des

26 semaines de l’étude dans les 3 groupes de traitement. Après 26 semaines, la différence

moyenne par rapport au placebo pour ce qui est de la variation du score ADAS-Cog était de 1,7

et de 4,3 unités pour les patients ayant reçu la rivastigmine à raison de 1 à 4 mg et de 6 à 12 mg,

respectivement. Les 2 groupes de traitement accusaient une supériorité statistiquement

significative par rapport au groupe placebo, alors que l’intervalle posologique allant de 6 à

12 mg/jour s’est révélé significativement supérieur à l’intervalle de 1 à 4 mg/jour.

Rivastigmine

Page 40 de 59

Figure 1 : Évolution du score ADAS-Cog par rapport au départ (IDT-RADO)

Semaines de traitement

Variation moyenne (+/- erreur-type) du

score ADAS-Cog par rapport au départ

6-12 mg

1-4 mg

Placebo

Amélioration clinique

Déclin Clinique

Semaines de traitement

Variation moyenne (+/- erreur-type) du

score ADAS-Cog par rapport au départ

6-12 mg

1-4 mg

Placebo

Amélioration clinique

Déclin Clinique

Effets d'après l'entrevue CIBIC Plus

: À la 26

semaine, l'écart moyen entre les groupes traités

et le groupe placebo s'établissait à 0,22 ± 0,11 unité pour le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour et

0,36 ± 0,12 unité pour le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour. La différence par rapport au placebo

était statistiquement significative, toutefois, il n'y avait aucune différence statistiquement

significative entre les deux groupes qui recevaient de la rivastigmine. L'histogramme de la

figure 2 montre la distribution de fréquences des scores CIBIC Plus obtenus à la 26

semaine

dans les trois groupes de patients.

Figure 2 : Distribution de fréquences des scores CIBIC Plus à la 26

e

semaine (IDT-RADO)

Amélioration

marquée

Amélioration

modérée

Amélioration

minime

Aucun

Détérioration

minime

Détérioration

modérée

Détérioration

marquée

Scores CIBIC-Plus

Pourcentage de patients

Placebo

1-4 mg

6-12 mg

changement

Amélioration

marquée

Amélioration

modérée

Amélioration

minime

Aucun

Détérioration

minime

Détérioration

modérée

Détérioration

marquée

Scores CIBIC-Plus

Pourcentage de patients

Placebo

1-4 mg

6-12 mg

changement

Rivastigmine

Page 41 de 59

Effets d'après l'échelle PDS :

L'échelle de la détérioration progressive de la maladie a été

utilisée comme critère d'efficacité secondaire. Les scores PDS moyens de départ

(moyenne ± erreur-type) étaient les suivants : 53,7 ± 1,2 unités pour le groupe placebo;

54,7 ± 1,2 unités pour le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour de rivastigmine; 52,0 ± 1,2 unités pour

le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour. À la 26

semaine, le groupe placebo a présenté en moyenne

une détérioration de 5,2 ± 0,7 unités, le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour, une détérioration de

5,3 ± 0,7 unités, alors que le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour a affiché une détérioration

minimale de 1,0 ± 0,8 unité. La différence entre le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour et le

groupe placebo était statistiquement significative.

ESSAI II

(B303, multinational, 26 semaines)

Cet essai de 26 semaines a été réalisé dans de nombreux pays (Autriche, Canada, France,

Allemagne, Suisse et États-Unis). Les 725 sujets ont été répartis de manière aléatoire en

3 groupes : placebo : n = 239; rivastigmine : de 1 à 4 mg/jour, n = 243; rivastigmine : de 6 à

12 mg/jour, n = 243. À l’instar de l’essai I, il comportait deux phases, soit une adaptation

posologique stricte d'une durée maximale de 12 semaines et un traitement d'entretien mené au

moyen d'une posologie souple. Une fois parvenus à la septième semaine de l'adaptation

posologique, les patients recevant de la rivastigmine devaient tolérer la posologie minimale de

leur groupe (à savoir 0,5 mg, 2 fois par jour, ou 3 mg, deux fois par jour) faute de quoi on mettait

fin à leur participation. Au départ, le score moyen MMSE des patients était de 20, et le score

moyen sur l'échelle GDS s’établissait à 4,0.

Effets d'après l'échelle ADAS-Cog

: Les scores ADAS-Cog moyens de départ

(moyenne ± erreur-type) étaient les suivants : 23,22 ± 0,75 unités pour le groupe placebo;

24,05 ± 0,77 unités pour le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour de rivastigmine et

23,5773 ± 0,7784 unités pour le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine. Lors de la

première évaluation de l'efficacité, à la 12

semaine, la variation moyenne du score ADAS-Cog

chez les sujets traités par rivastigmine par rapport aux témoins du groupe placebo

(moyenne ± erreur-type) était la suivante dans la population en intention de traiter (IDT) avec

report en aval de la dernière observation (RADO) : 0,19 ± 0,55 unité pour le groupe recevant de

1 à 4 mg/jour de rivastigmine et 1,71 ± 0,57 unité pour le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de

rivastigmine. À ce moment, la différence par rapport au placebo n'était significative que dans le

groupe recevant de 6 à 12 mg/jour. À la 18

et à la 26

semaine, la variation moyenne du

score ADAS-Cog par rapport au placebo était pour le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour de

rivastigmine de 0,57 ± 0,59 unité (18

semaine) et de 0,22 ± 0,67 unité (26

semaine), et pour le

groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine de 1,77 ± 0,60 unité (18

semaine) et de

2,29 ± 0,69 unités (26

semaine). Comme à la 12

semaine, seule la différence entre le groupe

recevant de 6 à 12 mg/jour et le groupe placebo était statistiquement significative. À la fin du

traitement de 26 semaines, soit aucun signe de détérioration, soit une amélioration ont été

observés chez 40 % des sujets du groupe placebo, 45 % des sujets du groupe recevant de 1 à

4 mg/jour de rivastigmine et 52 % des sujets du groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de

rivastigmine. À la 26

semaine, le score ADAS-Cog s'était amélioré de quatre points par rapport

à la valeur de départ chez 18 % des sujets du groupe placebo, chez 16 % des sujets du groupe

recevant de 1 à 4 mg/jour de rivastigmine et chez 27 % des sujets du groupe recevant de 6 à

Rivastigmine

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12 mg/jour de rivastigmine. Lors de cette évaluation, on a observé pour ces deux mesures

nominales une différence significative entre le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine

et le groupe placebo.

La figure 3 illustre l’évolution, par rapport au départ, des scores ADAS-Cog tout au long des

26 semaines de l’étude dans les trois groupes de traitement. Après 26 semaines, la différence

moyenne par rapport au placebo pour ce qui est de la variation du score ADAS-Cog était de 0,2

et de 2,3 unités pour les patients ayant reçu de la rivastigmine à raison de 1 à 4 mg et de 6 à

12 mg, respectivement. L’intervalle posologique allant de 6 à 12 mg/jour accusait une supériorité

statistiquement significative par rapport au placebo et à l’intervalle de 1 à 4 mg/jour. La

différence entre ce dernier et le placebo n’était cependant pas statistiquement significative.

Figure 3 : Évolution du score ADAS-Cog par rapport au départ (IDT-RADO)

Amélioration clinique

Semaines de traitement

Variation moyenne (+/- erreur-type) du

score ADAS-Cog par rapport au départ

6-12 mg

1-4 mg

Placebo

Déclin clinique

Amélioration clinique

Semaines de traitement

Variation moyenne (+/- erreur-type) du

score ADAS-Cog par rapport au départ

6-12 mg

1-4 mg

Placebo

Déclin clinique

Effets d'après l'entrevue CIBIC Plus

: À la 26

semaine, l'écart moyen entre les groupes traités

et le groupe placebo s'établissait à 0,15 ± 0,14 unité pour le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour et à

0,44 ± 0,15 unité pour le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour. La différence par rapport au placebo

était statistiquement significative seulement pour le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour.

L'histogramme de la figure 4 montre la distribution de fréquences des scores CIBIC Plus obtenus

à la 26

semaine dans les trois groupes de patients.

Rivastigmine

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Figure 4 : Distribution de fréquences des scores CIBIC Plus à la 26

e

semaine (IDT-RADO)

Amélioration

marquée

Amélioration

modérée

Amélioration

minime

Aucun

Détérioration

minime

Détérioration

modérée

Détérioration

marquée

Scores CIBIC-Plus

Pourcentage de patients

Placebo

1-4 mg

6-12 mg

changement

Amélioration

marquée

Amélioration

modérée

Amélioration

minime

Aucun

Détérioration

minime

Détérioration

modérée

Détérioration

marquée

Scores CIBIC-Plus

Pourcentage de patients

Placebo

1-4 mg

6-12 mg

changement

Effets d'après l'échelle PDS :

L'échelle de la détérioration progressive de la maladie a été

utilisée comme critère d'efficacité secondaire. Les scores PDS moyens de départ

(moyenne ± erreur-type) étaient les suivants : 54,8 ± 1,3 unités pour le groupe placebo;

53,8 ± 1,3 unités pour le groupe recevant de 1 à 4 mg/jour de rivastigmine; 55,2 ± 1,2 unités pour

le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de rivastigmine. À la 26

semaine, alors que le groupe

placebo présentait en moyenne une détérioration de 2,2 ± 0,9 unités et le groupe recevant de 1 à

4 mg/jour, une détérioration de 3,3 ± 0,9 unités, le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour de

rivastigmine affichait une amélioration de 0,5 ± 1,0 unité, ce qui représentait une différence

statistiquement significative. Le groupe recevant de 6 à 12 mg/jour était supérieur, et ce, de façon

statistiquement significative, au groupe placebo et au groupe recevant les doses les plus faibles.

Selon les résultats de ces essais cliniques contrôlés, la rivastigmine est plus susceptible d'agir

favorablement sur les symptômes à des doses de 6 à 12 mg/jour.

Démence associée à la maladie de Parkinson

La démence qui frappe les patients chez qui le diagnostic de maladie de Parkinson idiopathique

est avéré se caractérise soi-disant par un déficit de la remémoration et de l’attention ainsi que par

une altération des fonctions d’exécution. Cela dit, selon des données cliniques faisant état de

110 cas de démence associée à la maladie de Parkinson extraites de trois études bien structurées,

il est admis à l’échelle internationale que le diagnostic différentiel de ce type de démence peut

être établi de façon fiable sans qu’il soit nécessaire de documenter les déficits spécifiques

susmentionnés. Le diagnostic repose sur l’installation d’un syndrome de démence évolutif au

moins deux ans après le diagnostic de la maladie de Parkinson sans qu’il soit possible de

l’expliquer par d’autres causes (voir INDICATIONS).

Caractéristiques démographiques et plan de l’essai

L’efficacité de la rivastigmine dans le traitement symptomatique de la démence légère à modérée

apparue au moins deux ans après un diagnostic initial de maladie de Parkinson idiopathique a été

démontrée dans le cadre d’un essai contrôlé par placebo de 24 semaines mené à double insu

Rivastigmine

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après répartition aléatoire (dans une proportion de 2 pour 1) de 541 patients destinés à recevoir la

rivastigmine ou un placebo.

Le diagnostic de maladie de Parkinson idiopathique reposait sur les critères cliniques de la

United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank

alors que celui de la démence était

fondé sur les critères énoncés sous la rubrique

Démence due à d’autres affections médicales

générales

(code 294.1) du DSM-IV. Comme il a déjà été mentionné, il fallait de plus que la

démence se soit installée au moins deux ans après le diagnostic de la maladie de Parkinson et que

les antécédents cliniques, les examens physique et neurologique, l’imagerie cérébrale et les

analyses sanguines pertinentes aient écarté toute autre cause possible de démence. Par

conséquent, les patients n’avaient pas à afficher un profil distinctif de déficits cognitifs. Au

départ, les patients admis à l’étude présentaient un score MMSE ≥ 10 et ≤ 24; 70 % d’entre eux

souffraient de démence légère (MMSE de 17 à 24) et la maladie de Parkinson avait atteint une

intensité modérée (stade 2,5 à 4 selon Hoehn et Yahr) chez 71 % des patients. Les participants à

l’étude étaient âgés en moyenne de 72,7 ans (éventail de 50 à 91 ans). Quelque 65 % d’entre eux

étaient de sexe masculin, et 99,6 %, de race blanche.

Un schéma d’entretien souple prévoyait l’administration de la rivastigmine à raison de 3 à

12 mg/jour en doses fractionnées. L’étude, d’une durée de 24 semaines, comportait une phase

d’adaptation posologique de 16 semaines, au cours de laquelle la dose était augmentée toutes les

quatre semaines jusqu’à l’atteinte de la dose maximale tolérée par le patient, suivie d’une phase

d’entretien de huit semaines. Chez les patients du groupe de traitement actif, la plus forte dose

tolérée à l’intérieur de l’intervalle posologique défini a été maintenue.

Mesures d’efficacité

Comme ce fut le cas dans les études menées dans la démence de type Alzheimer, les données ont

été recueillies auprès de la population « en intention de traiter » (IDT), c’est-à-dire auprès de

tous les patients répartis de façon aléatoire pour suivre le traitement et qui ont reçu au moins une

dose de médicament, qu’ils aient ou non terminé l’étude. Pour les patients qui n’ont pas complété

l’étude, la dernière observation effectuée en cours de traitement a été reportée en aval (RADO)

aux fins d’évaluation.

Dans le cadre de cette étude, on a évalué l’efficacité de la rivastigmine en fonction de

deux paramètres, soit :

la capacité de la rivastigmine à améliorer la fonction cognitive, d’après le score ADAS-

Cog, qui sert à mesurer les domaines cognitifs touchés par la démence de type

Alzheimer; et

l’effet clinique global de la rivastigmine d’après l’échelle ADCS-CGIC (

Alzheimer’s

Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change

), une version plus

normalisée de l’échelle CIBIC-Plus qui rend compte des impressions du clinicien quant à

l’évolution de la fonction cognitive, du fonctionnement et du comportement du patient.

Les paramètres d’efficacité secondaires, centrés sur les déficits cognitifs habituellement observés

chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson, s’articulaient autour du

Rivastigmine

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Cognitive Drug Research (

) Computerized Assessment System

pour ce qui est de

l’évaluation du déficit d’attention et du

Delis-Kaplan Executive Function System

(D-KEFS) pour

ce qui est de l’évaluation de l’altération des fonctions d’exécution.

Résultats d’étude

Effets d’après l’échelle ADAS-Cog :

Les scores ADAS-Cog moyens de départ (± écart-type)

étaient les suivants : 24,5 ± 10,6 points pour le groupe placebo et 24,0 ± 10,3 points pour le

groupe rivastigmine. Lors de la première évaluation de l’efficacité, à la 16

semaine, la variation

moyenne du score ADAS-Cog par rapport au placebo était de 2,74 (IC à 95 % 1,42; 4,06;

p

< 0,001) au sein du groupe rivastigmine. Après 24 semaines, la différence moyenne par rapport

au placebo pour ce qui est de la variation du score ADAS-Cog était de 3,54 (IC à 95 % 2,05;

5,04;

p

< 0,001) chez les patients traités par la rivastigmine. Cette différence, en faveur de la

rivastigmine, était statistiquement significative par rapport au placebo. À la fin de la période de

traitement de 24 semaines, le score ADAS-Cog s'était amélioré de quatre points par rapport aux

valeurs initiales chez 29 % des témoins du groupe placebo et 40 % des patients ayant reçu la

rivastigmine. On a observé pour cette mesure nominale une différence statistiquement

significative par rapport au placebo.

La figure 5 illustre l’évolution, par rapport au départ, des scores ADAS-Cog tout au long des

24 semaines de l’étude dans les deux groupes de traitement. Après 24 semaines, la différence

moyenne par rapport au placebo pour ce qui est de la variation du score ADAS-Cog était de

3,6 points chez les patients traités par la rivastigmine. Cette différence, en faveur de la

rivastigmine, était statistiquement significative.

Figure 5 : Évolution du score ADAS-Cog par rapport au départ (IDT-RADO)

Semaines de traitement

Variation moyenne (+/- erreur-type) du

score ADAS-Cog par rapport au départ

Exelon

Placebo

Amélioration

clinique

Déclin

clinique

Semaines de traitement

Variation moyenne (+/- erreur-type) du

score ADAS-Cog par rapport au départ

Exelon

Placebo

Amélioration

clinique

Déclin

clinique

Effets d’après l’échelle ADCS-CGIC :

Après 24 semaines, la différence moyenne des scores,

par rapport au départ, entre les sujets traités par la rivastigmine et les témoins du groupe placebo

Rivastigmine

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était de 0,6 point.

Selon l’analyse catégorique, les patients traités à l’aide de la rivastigmine ont été statistiquement

significativement plus nombreux à présenter une amélioration et moins nombreux à connaître

une aggravation que les témoins du groupe placebo (

p

< 0,001). L’histogramme de la figure 6

montre la distribution de fréquences des scores sur l’échelle ADCS-CGIC à la 24

semaine.

Figure 6 : Distribution de fréquences des scores ADCS-CGIC à la 24

e

semaine (IDT-

RADO)

Amélioration

marquée

Amélioration

modérée

Amélioration

minime

Aucun

changement

Détérioration

minime

Détérioration

modérée

Détérioration

marquée

Scores ADCS-CGIC

Pourcentage de patients

Exelon

Placebo

Paramètres d’efficacité secondaires :

Les résultats de l’analyse des paramètres d’efficacité

secondaires (variation par rapport aux valeurs initiales à la 24

semaine) concernant le score de

l’attention d’après le CDR et le test de fluidité verbale du D-KEFS allaient dans le sens des

résultats relatifs aux deux paramètres d’efficacité principaux.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Paramètres pharmacodynamiques chez l'animal

La plupart des études pharmacologiques sur la rivastigmine menées

in vitro

in vivo

portent

essentiellement sur la principale activité du médicament, à savoir l’inhibition de

l’acétylcholinestérase (AChE) et l’accumulation d’acétylcholine (ACh) ainsi que les effets

cholinergiques.

La rivastigmine a inhibé l'AChE,

in vitro

, dans diverses régions de l'encéphale du rat suivant les

valeurs CI

suivantes : cortex : 1,7 x 10

mol; hippocampe : 1,5 x 10

mol; corps

strié : 2,0 x 10

mol et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2,0 x 10

mol.

À la suite de l’administration de doses uniques de rivastigmine par voie orale à des rats, l’activité

Rivastigmine

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de l’AChE, mesurée

ex vivo

, était inhibée dans plusieurs régions de l'encéphale. L’effet de ces

doses uniques de rivastigmine sur l’enzyme était plus prononcé dans l’hippocampe et le cortex

que dans le corps strié, la protubérance annulaire et le bulbe rachidien des animaux

: cortex : 0,5 mg/kg, voie orale; hippocampe : 1 mg/kg, voie orale; corps strié : 1,75 mg/kg,

voie orale et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2 mg/kg, voie orale). Toujours chez le rat,

la physostigmine administrée par voie sous-cutanée a, pour sa part, inhibé l’AChE avec une

égale intensité dans toutes les régions encéphaliques examinées (CI

: cortex : 0,22 mg/kg;

hippocampe : 0,27 mg/kg; corps strié : 0,28 mg/kg et protubérance annulaire / bulbe

rachidien : 0,27 mg/kg).

Enfin, l'administration, à des rats, de doses uniques de rivastigmine par voie orale a également

donné lieu à une accumulation accrue d'ACh dans l'encéphale, et celle-ci était plus marquée dans

le cortex que dans l'hippocampe et le corps strié.

L’administration sous-cutanée, à des rats, d’une dose unique de rivastigmine de 0,75 mg/kg a

produit une inhibition de l’activité de l’AchE périphérique (cœur : 55 % des valeurs témoins;

sang : 34 % des valeurs témoins) comparable à celle de l'AChE encéphalique (cortex : 37 % des

valeurs témoins; hippocampe : 45 % des valeurs témoins).

L'administration ininterrompue et prolongée de rivastigmine a entraîné une diminution de la

sélectivité du médicament envers l'AChE encéphalique par rapport à l'AChE périphérique (cœur

et sang). De même, l'administration continue et prolongée de rivastigmine (pendant 14 jours)

s'est traduite par une réduction de la sélectivité apparente de cette substance envers l'AChE

présente dans certaines régions de l'encéphale des rats.

On a proposé que l’activation de l’onde lente lors de l’EEG hippocampique (synchronisation des

ondes thêta) témoignerait d’une intensification de l’activité muscarinique centrale. Chez le rat, la

rivastigmine a synchronisé les ondes lentes rythmiques de l’EEG de l’hippocampe à une dose-

seuil de 75 mcg/kg, tant par voie IP que par voie orale. La physostigmine a provoqué des effets

semblables à une dose de 75 mcg/kg, administrée par voie IP

La rivastigmine, à des doses de 0,01 à 1,5 mg/kg IV, n’a eu que des effets négligeables sur les

paramètres circulatoires chez le chat anesthésié; elle se distingue en cela de la physostigmine

(0,01 – 1,71 mg/kg IV), qui a eu des effets plus marqués à ce chapitre. À une dose de 0,75 mg/kg

IV, la rivastigmine a entraîné des effets centraux, plus précisément de forts tremblements ou de

légères crampes. La physostigmine a provoqué des manifestations comparables à une dose de

0,14 mg/kg IV.

On a étudié les effets cardiovasculaires de la rivastigmine chez des rats mâles adultes

normotendus en état d'éveil. Administrée par voie orale, la rivastigmine (1,88 mg/kg) a

occasionné une légère bradycardie (14 %), qui s'est résorbée par suite de l'administration de

méthylscopolamine. À une dose plus élevée (5,6 mg/kg, voie orale), la rivastigmine a augmenté

la tension artérielle de façon significative (29 %). La scopolamine (1 mcmol/rat) a permis

d'entraver cet effet, mais non l'antagoniste périphérique qu'est la n-méthylscopolamine (1 mg/kg

IV).

Rivastigmine

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On a évalué les effets de la rivastigmine sur les poumons au moyen de cochons d'Inde ventilés. À

des doses de 0,01 à 1 mg/kg IV, la rivastigmine n'a pas altéré la résistance des voies aériennes.

Cependant, un traitement préalable par 0,1 mg/kg IV de rivastigmine a amené une intensification

du bronchospasme provoqué par l'ACh, et ce, à toutes les doses d'ACh étudiées (soit 3,2 mcg/kg,

5,6 mcg/kg et 10 mcg/kg IV).

On a conclu que la rivastigmine était un inhibiteur de l’acétylcholinestérase de type carbamate.

Ses principales propriétés précliniques sont les suivantes :

ratio de l’activité cholinergique centrale à l’activité cholinergique périphérique élevé après

l'administration d'une dose unique par voie orale;

sélectivité envers les régions corticales et hippocampiques du cerveau après l'administration

d'une dose unique par voie orale;

durée d'action prolongée (elle se chiffre en heures);

faible activité sur le système cardiovasculaire aux doses actives dans le SNC.

Paramètres pharmacocinétiques chez l'animal

On peut tirer les conclusions ci-après des études visant à évaluer les paramètres

pharmacocinétiques de la rivastigmine chez l’animal :

obtention rapide de la concentration sanguine maximale après l’administration par voie

orale;

bonne absorption orale chez toutes les espèces étudiées, y compris l’être humain;

biodisponibilité augmentant avec la dose, mais de manière non proportionnelle en raison

d’un métabolisme de premier passage saturable;

distribution rapide et étendue de la radioactivité totale dans les tissus des rongeurs;

métabolisme important chez toutes les espèces étudiées avant excrétion principalement par

voie rénale;

métabolisme similaire sur le plan qualitatif, mais non quantitatif, chez toutes les espèces

étudiées

in

vivo

in

vitro

– Principales voies : décarbamylation, conjugaison et N-

désalkylation;

clairance métabolique linéaire, sauf chez le chien;

absence d’accumulation et d’induction des enzymes hépatiques après l’administration de

plusieurs doses par voie orale;

bonne pénétration encéphalique.

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

La DL

orale a été évaluée, chez la souris, à 5,6 mg/kg (mâles) et à 13,8 mg/kg (femelles); chez

le rat, elle est respectivement de 8,1 mg/kg (mâles) et de 13,8 mg/kg (femelles). Ces doses

dépassent plus de 20 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain, à savoir 12 mg/jour

(selon un poids corporel de 50 kg). Les DL

calculées lors des études toxicologiques figurent au

tableau 7.

Rivastigmine

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Tableau 7

Espèce

Souche

Sexe

Voie d'administration

Dose (mg/kg)

(mg/kg)

Souris

CD-1

orale

0,63; 6,25; 31,25

orale

0,63; 6,25; 31,25

13,8

CD-1

1,25; 3,13; 3,75

3,13; 3,75; 5,0

orale

0,63; 6,25; 31,25

orale

0,63; 6,25; 31,25

13,8

Souris

CD-1

0,63; 6,25; 31,25

0,63; 6,25; 31,25

0,63; 6,25; 31,25

0,63; 6,25; 31,25

Chien

Beagle

orale

0,31; 1,25; 5,0

> 1 et < 5

Les résultats de ces études démontrent que la rivastigmine affiche une toxicité modérée à la suite

de l'administration d'une dose à des souris, à des rats et à des chiens, par les voies orale, IV et IP

Toxicité à long terme

Le tableau 8 fait état des résultats des études toxicologiques à long terme sur la rivastigmine

menées chez le rat, la souris, le chien et le singe.

Tableau 8

Espèce

Durée de

l'étude

Voie d'administration

Nombre

d'animaux/groupe

Dose (mg/kg/jour)

Souris

orale (gav.)

orale (ration alim.)

orale (gav.)

5M, 5F

10M, 10F

70M, 70F

0; 0,38; 0,78; 1,56; 2,5; 3,13; 6,25

0; 0,13; 0,5-75,0; 1,5

0; 0,25; 0,63; 1,56

orale (gav.)

orale (gav.)

orale (gav.)

orale (gav.)

orale (gav.)

orale (gav.)

15M, 15F

10M, 10F

15M, 15F

25M, 25F

75M, 75F

0,03; 0,25; 2,50

0; 0,5; 2,5

0; 0,38; 1,5; 3,75

0; 0,13; 0,5-6,0; 1,50

0; 0,11; 0,45; 1,50

0; 0,13; 0,38; 1,13; 1,88

0; 0,13; 0,38; 1,13

Chien

orale (gav.)

orale (gav.)

orale (gav.)

orale (gav.)

orale (gav.)

1M, 1F

2M, 2F

3M, 3F

3M, 3F

3M, 3F

4M, 4F

0,06; 0,63; 2,50-1,88

0; 0,09; 0,47

0; 0,04; 0,38; 2,25-1,88

0; 0,11; 0,19; 0,26

0; 0,11; 0,45; 1,58

0; 0,19; 0,38; 1,56-1,31

Rivastigmine

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Espèce

Durée de

l'étude

Voie d'administration

Nombre

d'animaux/groupe

Dose (mg/kg/jour)

Singe

orale (gav.)

1M, 1F

1,88 (jours 1-7)

2,50 (jours 8-10)

3,75 (jours 11-13)

6,25 (jour 14)

Souris : Lors d'études multidoses réalisées chez la souris, la dose toxique de rivastigmine s'est

établie à 2,5 mg/kg/jour par suite de l'administration par gavage oral. L'administration, dans la

ration alimentaire, de doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour a causé la mort d'un animal pendant

la 14

semaine; celui-ci avait été traité à l'aide d'une dose de 75 mg/kg/jour.

Les signes cliniques observés étaient caractéristiques d'une stimulation cholinergique, et on a

noté une diminution statistiquement significative du poids corporel et de la consommation

d'aliments chez les animaux recevant des doses de 2,5 mg/kg/jour ou plus. Par ailleurs, lors de

l'étude de 13 semaines, on a constaté une baisse de l'activité de la butyrylcholinestérase et de

l'acétylcholinestérase dans le plasma au sein du groupe traité par des doses de 0,5 à

75 mg/kg/jour. On a également observé une baisse de l'activité cholinestérasique dans certains

tissus (foie, cerveau et muscle psoas) à des doses de 1,5 et de 0,5 à 75 mg/kg/jour.

Rat : Un des animaux ayant reçu une dose de 0,11 mg/kg/jour est mort, mais on n'a pu

déterminer la cause de ce décès, et sa pertinence biologique a été considérée comme discutable.

Le traitement n'a eu aucun effet sur la mortalité jusqu'à concurrence d'une dose de

1,13 mg/kg/jour. Les signes cliniques découlant du traitement et liés à la dose évoquaient une

stimulation cholinergique excessive des systèmes nerveux périphérique et central; on les a

observés à de faibles doses, soit à partir de 0,11 mg/kg/jour. Une diminution statistiquement

significative du gain de poids corporel et de la consommation d'aliments a été notée à une dose

de 1,13 mg/kg/jour. On a également observé une baisse statistiquement significative des

triglycérides à des doses de 1,13, de 1,5, de 1,88 et de 3,75 mg/kg/jour au cours des études de 4

et de 52 semaines, et on établit un lien entre cette diminution et l'administration de rivastigmine.

En outre, une baisse significative de l'activité de la butyrylcholinestérase a été constatée lors des

études de 15 jours et de 4 semaines chez les animaux recevant des doses de 2,5 et de

3,75 mg/kg/jour; le pH de l'urine a diminué chez les mâles de l'étude de 4 semaines traités par

une dose de 3,75 mg/kg/jour, mais cette observation n'est pas considérée comme véritablement

pertinente sur le plan biologique. Lors des études au cours desquelles la substance était

administrée par gavage oral, on n'a noté aucun effet sur l'activité de la cholinestérase plasmatique

à des doses inférieures à 2,5 mg/kg/jour.

Chien : On a diminué les doses pendant trois études en raison de signes cliniques manifestes. Des

morts non prévues et liées au traitement se sont produites dans deux études, à des doses de

1,56 / 1,31 ou de 2,25 / 1,88 mg/kg/jour. Des signes cliniques découlant du traitement et liés à la

dose ont été observés à de faibles doses, soit à partir de 0,19 mg/kg/jour; ceux-ci étaient

caractéristiques d'une stimulation cholinergique excessive. Des convulsions tonico-cloniques se

sont produites chez un mâle (0,38 mg/kg/jour) à une occasion et chez une femelle

Rivastigmine

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(1,56 / 1,31 mg/kg/jour) à deux occasions. Par ailleurs, on a noté une diminution statistiquement

significative et liée à la dose de l'activité de la butyrylcholinestérase, et ce, à de faibles doses, soit

à partir de 0,04 mg/kg/jour. Au cours des études de 4 et de 26 semaines, l'activité

cholinestérasique a diminué de manière statistiquement significative dans le foie et le cerveau à

des doses de 2,25/1,88 mg/kg/jour, et dans le foie à des doses de 0,45 et de 1,58 mg/kg/jour. On

a constaté que les chiens étaient très sensibles à la rivastigmine, particulièrement dans le tube

digestif.

Singe : Aucune mort n'est survenue au cours de l'étude menée chez le singe; cependant,

2 animaux seulement ont été traités pendant deux semaines (tableau 9). On croit avoir décelé une

légère réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments. L'activité de la

butyrylcholinestérase dans le plasma a diminué de 15 ou de 29 % et de 6 ou de 14 % le 6

et le

jour, respectivement. Au même moment, l'activité cholinestérasique dans les érythrocytes

accusait une baisse de 60 ou de 90 % et de 40 ou de 60 %. On en a conclu que les singes

toléraient mieux un traitement de deux semaines par la rivastigmine que les rats et les chiens.

Tératologie et reproduction

Des études de tératologie réalisées chez des rates et des lapines gravides au moyen de doses

orales pouvant atteindre 2,3 mg (sous forme de base)/kg/jour n’ont pas mis en évidence un

éventuel potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, la rivastigmine n'a pas eu d'effet

néfaste sur la fertilité et la capacité de reproduction du rat à des doses pouvant atteindre 1,1 mg

(sous forme de base)/kg/jour. La génération F1 a accusé un léger retard de développement

jusqu'à l'accouplement, mais aucune altération tératologique n'a été signalée.

Mutagénicité

La rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène lors des épreuves suivantes : test d'Ames,

déclenchement de la synthèse réparatrice de l'ADN, test du micronoyau

in vivo

chez la souris et

test à l'HGPRT sur les cellules V79 de hamster chinois. La recherche d'aberrations

chromosomiques

in vitro

dans les cellules V79 de hamster chinois n'a permis de déceler un

accroissement des aberrations qu'en présence d'enzymes du métabolisme hépatique et d'une

concentration au moins 10 000 fois supérieure à celle qu'on est susceptible de trouver dans le

plasma humain.

Cancérogénicité

Les études portant sur l’administration orale et topique chez la souris et sur l’administration orale

chez le rat n’ont démontré aucune carcinogénicité à la dose maximale tolérée. L’exposition à la

rivastigmine et à son principal métabolite a été environ équivalente à l’exposition chez l’être

humain aux doses maximales de gélules et de timbres de rivastigmine (12 mg de rivastigmine/70

kg chez l’être humain).

Irritation oculaire

Un liquide à forte teneur de rivastigmine a provoqué une irritation légère, quoique réversible, aux

yeux de lapins, ce qui porte à croire que cette substance pourrait irriter les yeux des patients si

elle venait en contact avec eux.

Rivastigmine

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Le titre de cet article ne reflète pas les critères d'évaluation, à priori, de la gravité de la maladie utilisés dans cette

étude.

Rivastigmine

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Rivastigmine

Page 54 de 59

Whitehouse,

P.J.,

Price,

D.L.,

Clark,

A.W.,

Coyle,

J.T.,

Long,

M.R.,

Alzheimer’s

Disease: Evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis. Ann

Neurol; 10: 122-126 (1981).

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., Monographie de produit : EXELON, numéro de

contrôle de la présentation : 194254; date de révision: 19 juillet 2016.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Rivastigmine

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Rivastigmine

Gélules de tartrate hydrogéné de rivastigmine

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie de la

monographie publiée à la suite de l’approbation de la vente au

Canada de Rivastigmine et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent feuillet n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de

Rivastigmine. Consultez votre médecin ou votre pharmacien si

vous avez des questions sur ce médicament.

Les

patients/ou

les

aidants

devraient

lire

attentivement

ce

feuillet avant de commencer à prendre Rivastigmine. N'oubliez

pas que ces renseignements ne remplacent pas les directives de

votre médecin.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

À quoi sert ce médicament?

Rivastigmine

fait

partie

d'un

groupe

médicaments

appelés

« inhibiteurs de la cholinestérase », utilisés pour le traitement des

symptômes des patients atteints de maladie d'Alzheimer légère à

modérée ou de démence survenue au moins deux ans après un

diagnostic de maladie de Parkinson. Bien que ces deux types de

démence diffèrent quant aux modifications qu’elles entraînent sur

le plan du cerveau et des facultés mentales, on sait que tous deux

caractérisent

niveaux

réduits

d'acétylcholine,

substance

cerveau

semble

nécessaire

fonctionnement sur le plan cognitif (mémoire et autres fonctions

mentales).

Les symptômes comprennent la perte progressive de la mémoire,

l’augmentation

confusion

modifications

comportement,

lesquels

compliquent

plus

plus

l’accomplissement des activités quotidiennes.

Ce médicament doit être pris uniquement à la suite du diagnostic

de votre maladie établi en bonne et due forme par votre médecin.

Comment agit-il?

Les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer présentent des

taux

réduits

d’acétylcholine,

substance

cerveau

semble

nécessaire

mémoire

d’autres

fonctions

mentales.

Rivastigmine

inhibe

enzyme

(l’acétylcholinestérase)

décompose

l’acétylcholine.

conséquent,

quantité

d’acétylcholine augmente dans le cerveau. Rivastigmine traite les

symptômes, mais ne guérit pas la maladie.

Lors d'études cliniques sur Rivastigmine, la plupart des patients

aux prises avec la maladie d'Alzheimer ont vu leur mémoire de

même que d'autres fonctions mentales s'améliorer, ou du moins ne

pas se détériorer, comparativement aux patients qui prenaient un

placebo (comprimé de sucre) durant une période maximale de

6 mois. Toutefois, Rivastigmine peut pendre jusqu’à 12 semaines

avant d’agir, et la réponse au médicament varie selon le patient.

Quand ne doit-on pas l’utiliser?

Si l’une de ces restrictions s’applique à vous, veuillez en

informer votre médecin et ne pas prendre Rivastigmine.

vous

êtes

allergique

(hypersensible)

rivastigmine (y compris aux timbres), ou à l’un des

autres ingrédients énumérés dans le présent document

(voir « Quels sont les ingrédients non médicinaux? »).

Si la prise d’un médicament semblable à Rivastigmine

a déjà déclenché chez vous une réaction allergique.

Si vous avez un problème sévère au foie.

Si vous avez déjà eu une réaction cutanée allergique

aux timbres de rivastigmine, qui s’est étendue au-delà

de la taille du timbre et/ou une réaction plus grave au

point d’application du timbre (comme des cloques, une

aggravation de l’inflammation de la peau, de l’enflure)

qui ne s’est pas atténuée dans les 48 heures suivant le

retrait du timbre transdermique

Si vous avez déjà eu une grave éruption cutanée sur de

grandes surfaces de votre corps ou des cloques sur la

peau,

bouche,

yeux

parties

génitales

pendant que vous utilisiez les timbres de rivastigmine

ou les gélules Rivastigmine.

Vous ne devez prendre Rivastigmine que s’il vous a été prescrit

par un médecin.

Quel est l’ingrédient médicinal?

Le principe actif de Rivastigmine est le tartrate hydrogéné de

rivastigmine.

Quels sont les ingrédients non médicinaux?

Les gélules Rivastigmine contiennent les substances inactives

suivantes : hydroxypropylméthylcellulose,

stéarate

magnésium, cellulose microcristalline et dioxyde de silicium.

L'enveloppe des gélules est faite de gélatine, d'oxyde de fer

rouge et/ou jaune et de dioxyde de titane. La base de l'encre

d'impression est l'oxyde de fer rouge.

Sous quelle forme est-il offert?

Gélules :

Chaque gélule renferme 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg ou

6,0 mg de rivastigmine sous forme de tartrate hydrogéné de

rivastigmine.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez

votre

médecin

votre

pharmacien

AVANT

d’utiliser Rivastigmine si :

vous

souffrez

actuellement

avez

déjà

souffert

d’un

rythme cardiaque irrégulier;

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’asthme

ou d’une maladie respiratoire grave;

vous

souffrez

actuellement

avez

déjà

souffert

convulsions (crises d’épilepsie);

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Rivastigmine

Page 56 de 59

vous avez déjà eu un ulcère d’estomac ou êtes exposé à un

risque plus élevé d'ulcère (par exemple, si vous prenez des anti-

inflammatoires

stéroïdiens

[AINS]

fortes

doses

d'acide acétylsalicylique [AAS]);

vous avez un faible poids corporel (moins de 50 kg);

vous

éprouvez

actuellement

avez

déjà

éprouvé

difficultés à uriner;

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert de problèmes

au foie ou aux reins;

vous présentez actuellement ou vous avez déjà présenté une

inflammation du pancréas;

vous êtes enceinte, avez l’intention de concevoir un enfant, ou

si vous allaitez;

vous avez des tremblements;

il vous arrive de vous évanouir;

vous présentez des réactions gastro-intestinales, telles que des

nausées (maux de cœur) sévères, des vomissements et de la

diarrhée.

La diarrhée ou les vomissements prolongés peuvent

entraîner de la déshydratation (perte d’une trop grande quantité

de liquide).

Consultez

votre

médecin

sans

tarder

vous

présentez

inflammation de la peau, des cloques ou une enflure qui s’aggrave

et se propage.

Votre médecin déterminera si vous pouvez prendre Rivastigmine

et, dans l'affirmative, s'il doit surveiller de près votre état pendant

votre traitement.

Puis-je

conduire

un

véhicule

ou

utiliser

une

machine

quelconque?

Votre médecin vous indiquera si, compte tenu de votre maladie,

vous

pouvez

conduire

véhicule

utiliser

machine

quelconque

toute

sécurité.

vous

présentez

étourdissements ou de la somnolence, abstenez-vous de conduire

véhicule

automobile,

manœuvrer

machines

d'entreprendre des activités qui exigent de la vigilance.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Si vous prenez, avez pris récemment ou comptez prendre d'autres

médicaments,

compris

produits

sans

ordonnance et

produits à base d'herbes médicinales, veuillez en informer votre

médecin.

Rivastigmine

doit

être

pris

avec des

médicaments

exercent les mêmes effets que lui (agents cholinomimétiques) ni

avec des médicaments anticholinergiques (p. ex. les médicaments

soulagent

crampes

spasmes

d’estomac,

médicaments qu’on utilise pour traiter la maladie de Parkinson ou

encore ceux qui préviennent le mal des transports).

Rivastigmine

doit

être

pris

même

temps

métoclopramide (un médicament utilisé pour soulager ou prévenir

nausées

vomissements),

leurs

effets

peuvent

s’additionner et causer des réactions indésirables (p. ex. raideur des

membres et tremblements des mains).

Votre médecin vous dira si vous pouvez prendre Rivastigmine

avec des médicaments que vous prenez déjà. Si vous devez subir

intervention

chirurgicale

nécessitant

prise

d’anesthésiques

(médicament

produisant

perte

sensibilité),

veuillez

aviser

médecin

vous

prenez

Rivastigmine.

La prudence s’impose lorsque Rivastigmine est administré en

même

temps

bêta-bloquants

(médicaments

comme

l’aténolol

servent

traiter

l’hypertension,

l’angine

d’autres

troubles

cardiaques).

Leurs

effets

peuvent

s’additionner et entraîner

une bradycardie (faible

fréquence

cardiaque)

pouvant

traduire

syncope

(évanouissement).

MODE D’EMPLOI

Rivastigmine a été prescrit à votre intention seulement. Il ne

doit être administré à personne d'autre ni pour quelque autre

maladie que ce soit.

Rivastigmine doit être pris avec des aliments.

Avalez les gélules entières avec du liquide, sans les ouvrir ni

les croquer.

Dose habituelle :

Vous devez prendre Rivastigmine deux fois par jour, soit une

gélule au petit déjeuner et une autre au souper. Le fait de

prendre Rivastigmine à la même heure chaque jour vous aidera

à vous rappeler quand prendre votre médicament.

Votre médecin vous indiquera la dose de Rivastigmine que

vous devrez prendre. Vous recevrez d'abord une faible dose, qui

sera

augmentée

progressivement,

selon

votre

réponse

traitement. La posologie ne doit pas dépasser 6 mg, deux fois

par jour (12 mg/jour).

Vous

devez

prendre

votre

médicament

chaque

jour

pour

profiter de ses bienfaits. Si vous avez des questions sur la durée

traitement

Rivastigmine,

veuillez

consulter

votre

médecin ou votre pharmacien.

Surdosage :

Si vous avez pris plus de médicaments que la dose qui vous a

été prescrite, communiquez immédiatement avec le service des

urgences d’un hôpital, le centre antipoison le plus près ou votre

médecin. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux même

si vous ne présentez aucun symptôme.

Certaines personnes qui ont pris accidentellement une trop

grande quantité de Rivastigmine ont souffert de nausées (se

sentir

malade),

vomissements

(être

malade),

diarrhée.

diarrhée

vomissements

prolongés

peuvent entraîner de la déshydratation (perte d’une trop

grande quantité de liquide).

Certaines

personnes

peuvent

également

souffrir

d’hypertension,

d’hallucinations,

ralentissement

battements du cœur et d’évanouissements.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Rivastigmine

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Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose de Rivastigmine, il n'y a

pas lieu de vous inquiéter : sautez cette dose et prenez la dose

suivante à l'heure habituelle. Cependant, NE prenez PAS deux

doses à la fois.

Ne cessez pas votre traitement par Rivastigmine

ou n’en modifiez

pas la dose sans d’abord consulter votre médecin.

Si vous interrompez le traitement par Rivastigmine durant trois

jours, veuillez NE PAS le reprendre sans avoir communiqué avec

votre médecin.

COMMENT TRAITER LES EFFETS SECONDAIRES

Comme c’est le cas avec tous les médicaments, les patients qui

utilisent Rivastigmine peuvent présenter des effets secondaires,

mais ceux-ci ne touchent pas nécessairement tout le monde.

Pendant les études cliniques, la plupart des effets secondaires de

Rivastigmine ont été légers ou modérés.

Les effets secondaires observés le plus souvent (touchant entre 1 et

10 patients sur 100) ont été :

Les maux de cœur (nausées, vomissements), la diarrhée, les

malaises gastriques après les repas, les douleurs d'estomac ainsi

que la perte d'appétit;

les étourdissements, les maux de tête, l’envie de dormir, la

somnolence, les tremblements;

l’agitation, les cauchemares, la confusion, l’anxiété;

la faiblesse, la fatigue, un sentiment de malaise généralisé;

la transpiration;

une perte de poids.

D'autres

effets

indésirables

fréquemment

signalés

avec

Rivastigmine sont :

raideur et difficulté à exécuter des mouvements, mouvement

incontrôlable de la bouche, de la langue et des membres,

diminution

anormale

mouvements

musculaires

(aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson);

irritation,

rougeur,

éruptions

cutanées

démangeaisons

(réactions cutanées);

perte d’une trop grande quantité de liquide (déshydratation);

agitation;

production trop grande de salive,

démarche anormale;

sensation

vertige

causée

baisse

tension

artérielle;

hausse de la tension artérielle.

Ces effets secondaires disparaîtront fort probablement au fur et à

mesure que votre organisme s'adaptera au traitement ou après une

diminution de la dose. S'ils persistent,

toutefois,

vous

devriez

prendre conseil auprès de votre médecin.

Effets secondaires peu fréquents (touchant entre 1 et 10 patients

sur 1000) :

des troubles de sommeil;

des changements des résultats des tests sanguins relatifs au

foie;

des chutes accidentelles;

posture

anormale

accompagnée

d’un

manque

maîtrise des mouvements;

une incapacité à se retenir d’uriner (incontinence urinaire).

Effets secondaires très rares (touchant moins de 1 patient sur

10 000) :

cloques.

D’autres effets secondaires associés à Rivastigmine ont été

signalés à une fréquence inconnue :

agression;

rythme cardiaque irrégulier (troubles cardiaques);

inflammation de la peau, cloques ou enflure qui s’aggrave et

se propage.

Si vous ne vous sentez pas bien en raison des symptômes que

nous venons de décrire ou d'autres manifestations, ou si vous

éprouvez des symptômes que vous ne comprenez pas ou qui

vous

inquiètent,

vous

devriez

communiquer

immédiatement

avec

votre

médecin.

Informez

votre

médecin

effet

secondaire devient sévère ou incommodant. Si vous ressentez

effets

indésirables

sévères

pouvez

joindre

votre

médecin, cessez de prendre le médicament jusqu'à ce que vous

puissiez le consulter.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/Effets

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez des

soins

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

sévères

Dans

tous

les cas

Fréquents

Douleur oppressante

dans la poitrine

(crise cardiaque)

Perte d’une trop

grande quantité de

liquide

(déshydratation)

Peu fréquents

Perte de conscience

Dépression

Perte de

coordination,

difficulté à parler et

signes de troubles

cérébraux (accident

vasculaire cérébral)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Rivastigmine

Page 58 de 59

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/Effets

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez des

soins

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

sévères

Dans

tous

les cas

Rares

Douleur à la poitrine

Épilepsie (crises ou

convulsions)

Éruption cutanée,

démangeaisons

Ulcère gastrique

(estomac) ou

duodénal (intestin)

Très rares

Sang dans les selles

ou les vomissures

Vomissements

intenses avec

rupture possible de

l’œsophage

Infection des voies

urinaires

Douleur intense

dans le haut de

l’estomac

s’accompagnant

souvent de nausées

et de vomissements

(inflammation du

pancréas)

Problèmes

cardiaques /

battements rapides,

lents ou irréguliers

Hallucinations

Formation de

cloques sur la peau,

dans la bouche, près

des yeux et sur les

régions génitales

Fréquence

inconnue

Jaunissement de la

peau ou du blanc

des yeux, urines

anormalement

foncées ou nausées

inexpliquées,

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptômes/Effets

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez des

soins

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

sévères

Dans

tous

les cas

vomissements,

fatigue et perte

d’appétit (troubles

du foie, y compris

hépatite)

Raideur des

membres,

tremblements des

mains, spasmes

corporels, roulement

des yeux vers le

haut, exagération

des réflexes,

production

excessive de salive,

trouble de

l’exécution des

mouvements

(symptômes extra-

pyramidaux)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de Rivastigmine veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

N'utilisez pas Rivastigmine passé la date de péremption.

Conservez Rivastigmine à la température ambiante (entre

15 et 30 ºC).

Gardez Rivastigmine dans un endroit sûr, hors de la portée

et de la vue des enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Rivastigmine

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DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada

Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-

234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien si vous avez

des questions ou des inquiétudes concernant votre état de santé.

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigés pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, Pro Doc Ltée au

1-800-361-8559, www.prodoc.qc.ca ou info@prodoc.qc.ca.

Ce feuillet a été rédigé par

Pro Doc Ltée,

Laval (Québec) H7L 3W9

Dernière révision : 9 février 2018

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