RIVA-LANSOPRAZOLE Capsule (à libération retardée)

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RIVA-LANSOPRAZOLE

Capsules de lansoprazole à libération prolongée, USP

15 mg et 30 mg

Inhibiteur de l’H

-ATPase

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel,

Blainville, Quebec

J7C 3V4

Date révision:

1 octobre 2020

www.labriva.com

N˚ de contrôle: 243970

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS

SOMMAIRES

PRODUIT ................................................ 3

INDICATIONS

UTILISATION

CLINIQUE ................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 5

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS .......................................................................... 5

EFFETS

INDÉSIRABLES ................................................................................................ 13

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 22

POSOLOGIE

ADMINISTRATION............................................................................ 25

SURDOSAGE ................................................................................................................... 29

MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE .............................................. 29

ENTREPOSAGE

STABILITÉ .................................................................................... 34

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

CONDITIONNEMENT ................. 34

PARTIE II: RENSEIGNEMNENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 36

RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES ............................................................... 36

ESSAIS

CLINIQUES ........................................................................................................ 37

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE .................................................................................. 55

TOXICOLOGIE ................................................................................................................ 65

RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 78

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS ....................... 85

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Pr

RIVA-LANSOPRAZOLE

Capsules de lansoprazole à libération prolongée, USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

Capsules

à libération

prolongée/

à 15 mg et à

30 mg

Amidon de maïs, carbonate de magnésium,

copolymère d’acide méthacrylique d’acrylate

d’éthyl, D&C jaune No.10, dioxyde de titane,

FD&C bleu No. 1 (capsules à 30 mg

seulement), FD&C rouge No 3, FD&C vert

No. 3 (capsules à 15 mg seulement), gélatine,

hydroxypropylcellulose, hypromellose,

macrogol, polysorbate 80, silice colloïdale

anhydre, sphérules de sucre, sucrose et talc.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

NOTA : LORSQUE CE PRODUIT EST ADMINISTRÉ EN ASSOCIATION AVEC DES

ANTIBIOTIQUES EN VUE DE L’ÉRADICATION DE HELICOBACTER PYLORI

(H. pylori), ON DOIT CONSULTER LA MONOGRAPHIE DE CES ANTIBIOTIQUES.

Adultes

Riva-Lansoprazole (lansoprazole en capsules à libération prolongée) est indiqué dans le

traitement des affections nécessitant une réduction de la sécrétion d’acide gastrique, dont les

suivantes :

ulcère duodénal;

ulcère gastrique;

œsophagite par reflux gastro-œsophagien, incluant le syndrome (œsophage) de Barrett, et

cas réfractaires à une cure appropriée aux antagonistes des récepteurs H

de l’histamine.

cicatrisation de l’ulcère gastrique secondaire à la prise d’anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS); traitement de l’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS chez les

patients qui continuent à prendre ces médicaments (les études comparatives n’ont pas

duré plus de huit semaines);

réduction du risque d’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS chez les patients qui

ont des antécédents d’ulcères gastriques et qui doivent continuer à prendre un AINS

(l’étude comparative n’a pas duré plus de 12 semaines);

reflux gastro-oesophagien symptomatique (RGOs); brûlures d’estomac et autres

symptômes associés au RGO;

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états pathologiques d’hypersécrétion, incluant le syndrome de Zollinger-Ellison (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION);

éradication de Helicobacter pylori (H. pylori).

Trithérapie : Riva-Lansoprazole/clarithromycine/amoxicilline

L’emploi de lansoprazole en association avec la clarithromycine et l’amoxicilline à titre de

trithérapie est indiqué dans le traitement de l’infection à H. pylori et de l’ulcère duodénal

évolutif. On a observé que l’éradication de H. pylori réduit le risque de récurrence de l’ulcère

duodénal (voir ESSAIS CLINIQUES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

(POUR PLUS DE DÉTAILS SUR LA TRITHÉRAPIE DANS LE TRAITEMENT DE

L’INFECTION À H. PYLORI ET DE L’ULCÈRE DUODÉNAL ÉVOLUTIF, SE

REPORTER À LA MONOGRAPHIE DE HP-PAC.)

Chez les patients présentant des antécédents récents d’ulcère duodénal et qui sont infectés par

H. pylori, le traitement d’éradication peut réduire le taux de récurrence de l’ulcère duodénal. On

ignore encore quel est le meilleur moment auquel administrer un traitement d’éradication à ces

patients.

En cas d’échec du traitement d’association renfermant la clarithromycine, il convient de procéder

à des épreuves de sensibilité. Si ces épreuves révèlent une résistance à la clarithromycine ou s’il

n’est pas possible d’effectuer de telles épreuves, il est recommandé de prescrire une autre

association médicamenteuse.

Aucune résistance à l’amoxicilline n’a été observée dans les essais cliniques portant sur

l’administration du lansoprazole en capsules et d’amoxicilline.

Le tableau 1 résume les taux d’éradication de H. pylori obtenus avec différentes trithérapies.

Tableau 1. Taux d’éradication de H. pylori obtenus avec différentes trithérapies

Schéma posologique

Nombre de

jours/n

o

de

l’étude

Patients

évaluables

(d’après le

protocole)*

% (n/N)

ITT (toutes les

données)†

% (n/N)

ITT

(pire cas)‡

% (n/N)

Lansoprazole en capsules à 30 mg/

clarithromycine à 500 mg/ amoxicilline

à 1000 mg (tous 2 f.p.j.)

14/ M93-131

92 (44/48)

94 (47/50)

86 (47/55)

14/ M95-392

86 (57/66)

87 (58/67)

83 (58/70)

Lansoprazole en capsules à 30 mg/

clarithromycine à 500 mg/ amoxicilline

à 1000 mg (tous 2 f.p.j.)

10/ M95-399

84 (103/123)

86 (110/128)

81 (110/135)

Lansoprazole en capsules à 30 mg/

clarithromycine à 250 mg/ amoxicilline

à 1000 mg (tous 2 f.p.j.)

7/ GB 94/110

90 (103/114)

90 (104/116)

86 (104/121)

Définitions : ITT = analyse en intention de traiter

* D’après les patients évaluables présentant un ulcère duodénal avéré et (ou) une gastrite et une infection à

H. pylori au départ, d’après au moins deux examens endoscopiques positifs sur trois selon le CLOtest®,

l’examen histologique et (ou) la culture. Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils avaient poursuivi

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l’étude jusqu’à la fin. De plus, les patients qui abandonnaient l’étude en raison d’un effet indésirable lié à la

prise du médicament à l’étude étaient inclus dans l’analyse sous la rubrique « échec du traitement ».

† Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils présentaient une infection à H. pylori avérée au départ selon

la définition déjà mentionnée et s’ils souffraient d’un ulcère duodénal avéré.

‡ « Pire cas » incluait les patients pour lesquels il n’y avait pas de données disponibles sous la rubrique

« échec du traitement ».

Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils souffraient d’un ulcère duodénal (évolutif) avéré et d’une

infection à H. pylori au départ, d’après au moins deux examens endoscopiques positifs sur trois (CLOtest,

histologie et [ou] culture).

Pédiatrie (enfants de 6 à 17 ans)

Reflux gastro-œsophagien (RGO) (œsophagite érosive et non érosive)

Riva-Lansoprazole est indiqué dans le traitement du RGO érosif et non érosif chez les enfants de

6 à 17 ans. La période de traitement de l’étude clinique n’a pas dépassé 12 semaines.

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients

de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste

complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

L’amoxicilline est contre-indiquée dans les cas d’hypersensibilité connue aux pénicillines

(voir la monographie de l’amoxicilline avant de prescrire ce produit).

La clarithromycine est contre-indiquée dans les cas d’hypersensibilité connue à la

clarithromycine, à l’érythromycine ou à d’autres macrolides. La clarithromycine est

également contre-indiquée en association avec l’astémizole, la terfénadine, le cisapride ou

le pimozide (voir la monographie de la clarithromycine en comprimés avant de prescrire

ce produit).

L’administration concomitante de lansoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 11).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Dans les cas où le lansoprazole est pris en concomitance avec la clarithromycine, il est à

noter qu’on ne doit pas administrer la clarithromycine à une femme enceinte, surtout au

cours des trois premiers mois de la grossesse, sauf si aucun autre traitement ne convient. Si

la grossesse survient pendant que la patiente prend le médicament, il faut avertir cette

dernière des dangers que ce fait pourrait présenter pour le foetus. On a constaté les effets

défavorables de la clarithromycine sur l’évolution de la grossesse et (ou) sur le

développement embryo-foetal chez le singe, la souris, le rat et le lapin à des doses qui ont

entraîné des concentrations plasmatiques de 2 à 17 fois supérieures aux concentrations

sériques que l’on observe chez l’être humain qui reçoit les doses maximales recommandées

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS de la Monographie de la

clarithromycine.

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Généralités

Cancer de l’estomac

L’obtention d’une réponse symptomatique à la suite de l’administration de lansoprazole n’écarte

pas la possibilité d’un cancer de l’estomac.

Colite pseudomembraneuse

On a signalé des cas de colite pseudomembraneuse à la suite de l’administration de presque tous

les agents antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline; la gravité de cette

complication peut aller jusqu’à mettre la vie du patient en danger. Par conséquent, il est important

d’envisager la possibilité de cette affection chez les patients qui présentent une diarrhée

consécutive à un traitement antibactérien.

Les antibactériens altèrent la flore normale du côlon et peuvent ainsi permettre la prolifération de

Clostridia. Des études indiquent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est la principale

cause des colites consécutives à une antibiothérapie.

Dès que l’on a établi le diagnostic de colite pseudomembraneuse, il faut prendre des mesures

pour la traiter. Les cas légers peuvent généralement céder devant la seule interruption du

traitement. Dans les cas modérés ou graves, il faut songer à administrer des liquides et des

électrolytes, à donner un supplément protéique et à administrer un antibiotique qui soit efficace

contre une colite à Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium Difficile

Une réduction de l’acidité gastrique, par quelque moyen que ce soit, dont l’emploi d’inhibiteurs

de la pompe à protons (IPP), accroît le nombre de bactéries gastriques normalement présentes

dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut

donc entraîner une augmentation du risque d’infections gastro-intestinales

notamment

d’infections à salmonelle, à campylobacter et à Clostridium difficile.

Une augmentation du risque d’infection à Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à

Clostridium difficile (DACD) a été observée en association avec l’emploi d’IPP durant plusieurs

études d’observation. L’ICD et la DACD doivent être prises en considération lors du diagnostic

différentiel de la diarrhée qui ne cède pas. Les facteurs de risque additionnels d’ICD et de DACD

comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence

de comorbidités.

Il faut prescrire les IPP aux patients à la dose la plus faible et pour la durée la plus courte

permettant de traiter la maladie et les réévaluer pour déterminer si le traitement continu par un

IPP reste bénéfique.

Emploi concomitant avec le méthotrexate

D'après la littérature, l'emploi concomitant d'IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose) pourrait

faire augmenter et maintenir les concentrations sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite,

ce qui pourrait causer des toxicités attribuables au méthotrexate. On peut envisager l'interruption

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temporaire du traitement par l'IPP chez certains patients recevant du méthotrexate à forte dose

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Infection à H. pylori : éradication et observance

Afin d’éviter l’échec du traitement d’éradication qui peut s’accompagner d’un risque

d’antibiorésistance et d’un risque d’échec du traitement ultérieur, il faut aviser les patients de

respecter à la lettre le schéma thérapeutique qui leur a été prescrit.

Dans le traitement visant l’éradication de H. pylori, on ne doit pas administrer d’amoxicilline ni

de clarithromycine aux insuffisants rénaux, étant donné que la posologie appropriée n’a pas

encore été établie chez cette population de patients.

Fractures osseuses

Plusieurs études d’observation dont les résultats ont été publiés donnent à penser que le

traitement par un IPP pourrait être associé à un risque accru de fracture de la hanche, du poignet

ou de la colonne vertébrale liée à l’ostéoporose. Le risque de fracture était augmenté chez les

patients qui recevaient des doses élevées d’IPP, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples,

pendant de longues périodes (un an ou plus). Le traitement par un IPP doit être administré le

moins longtemps possible et à la plus faible dose permettant de traiter adéquatement l’affection

dont est atteint le patient. Les patients à risque de fractures associées à l’ostéoporose doivent être

pris en charge conformément aux lignes directrices de traitement (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Carcinogenèse et mutagenèse

Les préoccupations relatives à l’innocuité du traitement de longue durée touchent

l’hypergastrinémie, d’éventuels effets sur les cellules de type entérochromaffine (cellules

enterochromaffin-like [ECL]) et la formation de carcinoïdes, des cas d’hyperplasie des cellules

ECL et des carcinoïdes gastriques ayant été observés dans le cadre de quatre études réalisées sur

des animaux. Pour plus de détails, voir TOXICOLOGIE, mutagénicité et carcinogénicité.

L’analyse de tissus gastriques prélevés par biopsie chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de

la pompe à protons dans le cadre d’un traitement à court terme n’a pas fait ressortir d’effets sur

les cellules ECL semblables à ceux qui ont été observés chez les animaux étudiés. Cependant, des

études à plus long terme portant sur l’humain ont montré une légère augmentation de la densité

moyenne des cellules ECL, malgré l’absence d’hyperplasie cellulaire dans les tissus examinés au

microscope. On a observé des résultats semblables dans les études portant sur le traitement

d’entretien, au cours desquelles les patients ont reçu le lansoprazole pendant des périodes allant

jusqu’à 15 mois. Les taux de gastrine sérique ont augmenté significativement par rapport aux

valeurs de départ, mais atteignaient un plateau après deux mois de traitement. Un mois suivant

l’arrêt du traitement, les taux de gastrine sérique (mesurés chez des sujets à jeun) s’abaissaient

aux valeurs de départ. En outre, selon les résultats de biopsies gastriques effectuées dans le cadre

d’études sur le traitement à court et à long terme et sur le traitement d’entretien, le lansoprazole

n’a aucun effet cliniquement significatif sur la morphologie de la muqueuse gastrique. Pour plus

de détails, voir les sections PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE et TOXICOLOGIE.

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Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux

Des interactions entre les IPP et certains médicaments antirétroviraux ont été signalées.

L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas

toujours connus. Une variation du pH gastrique peut modifier l’absorption du médicament

antirétroviral. D’autres mécanismes possibles sont liés au CYP2Cl9.

Rilpivirine

L’administration concomitante de lansoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de

la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir

L’administration concomitante de lansoprazole et d’atazanavir ou de nelfinavir n’est pas

recommandée en raison de la réduction de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir (voir la

monographie des produits suivants : Atazanavir et Nelfinavir).

Si l’administration concomitante de Riva-Lansoprazole et d’atazanavir est jugée indispensable,

on recommande d’assurer une surveillance clinique étroite et d’administrer une dose de 400 mg

d’atazanavir en association avec 100 mg de ritonavir; la dose de Riva-Lansoprazole ne doit pas

être supérieure à l’équivalent de 20 mg par jour d’oméprazole (voir la monographie

d’Atazanavir).

Saquinavir

Il faut faire preuve de prudence lorsque Riva-Lansoprazole est administré en concomitance avec

le saquinavir/ritonavir. On recommande de surveiller l’apparition de signes possibles de toxicité

liée au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation du taux de

triglycérides, une thrombose veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT. Une

réduction de la dose de saquinavir doit être envisagée en tenant compte de l’innocuité chez

chaque patient (voir la monographie du Saquinavir).

Endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie

De rares cas d’hypomagnésémie symptomatique et asymptomatique ont été signalés chez des

patients traités par un IPP depuis au moins trois mois, et dans la plupart des cas depuis un an. Les

effets indésirables graves de l’hypomagnésémie comprennent la tétanie, les arythmies et les

convulsions. Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie comprenait la prise

de suppléments de magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Pour les patients qui sont censés suivre un traitement sur une longue période ou qui prennent des

IPP avec d’autres médicaments, comme la digoxine ou des médicaments qui peuvent causer de

l’hypomagnésémie (par exemple, les diurétiques), le professionnel de la santé peut envisager de

surveiller le taux de magnésium avant le début du traitement par l’IPP puis périodiquement par la

suite (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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L’utilisation chronique d’IPP peut causer de l’hypomagnésémie. De plus, des cas d’hypokaliémie

et d’hypocalcémie, d’autres troubles électrolytiques, accompagnant l’hypomagnésémie ont aussi

été signalés dans la littérature.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B12)

L’emploi prolongé d’IPP peut entraver l’absorption de la vitamine B12 liée aux protéines et

contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B12).

Interférence avec les tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA)

augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer

avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par

Riva-Lansoprazole doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Gastro-intestinal

En présence d’un ulcère gastrique présumé, on doit écarter la possibilité d’un cancer avant

d’entreprendre un traitement par le lansoprazole en capsules à libération prolongée, car l’emploi

de ces produits peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic de cancer.

L’utilisation prolongée de Riva-Lansoprazole, en particulier si elle dépasse un an, est associée à

un risque accru de polypes des glandes fundiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation). La

plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Les patients doivent prendre la

plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court

possible.

Génito-urinaire

Dans une étude de toxicologie d’une durée de 24 mois chez les rats, on a noté, après 18 mois de

traitement à des doses égales ou supérieures à 15 mg/kg/jour, que l’incidence d’hyperplasie des

cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) était plus élevée que l’incidence chez les

témoins historiques ou chez les animaux témoins pendant cette étude.

Au cours d’une étude de toxicité d’une durée de un an, un cas d’adénome des cellules

interstitielles du testicule (cellules de Leydig) est également apparu chez un rat sur les 30 qui

avaient reçu 50 mg/kg/jour (soit 13 fois la dose recommandée chez l’humain, en fonction de la

surface corporelle).

Ces changements sont associés à des modifications des glandes endocrines chez les rats,

modifications que l’on n’a pas observées chez l’humain jusqu’à maintenant. Pour plus de détails,

voir les sections PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE et TOXICOLOGIE.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire de modifier le schéma posologique initial chez le patient atteint

d’insuffisance hépatique légère ou modérée, mais on ne doit pas administrer de doses supérieures

à 30 mg par jour au patient atteint d’une insuffisance modérée, à moins que des indications

cliniques ne rendent cette mesure obligatoire. Il faut envisager de réduire la dose chez les patients

atteints d’une hépatopathie grave.

Immunitaire

Des réactions allergiques (y compris l’anaphylaxie) ont été signalées chez des patients qui

recevaient la clarithromycine par voie orale.

Des réactions d’hypersensibilité graves (réactions anaphylactiques), fatales même, sont survenues

chez des sujets traités à la pénicilline. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire en

présence d’antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et (ou) de sensibilité à divers allergènes.

On dispose de rapports bien documentés sur des sujets ayant des antécédents de réactions

d’hypersensibilité à la pénicilline et qui ont subi des réactions graves d’hypersensibilité à la suite

de la prise de céphalosporines. Avant d’entreprendre l’administration d’une pénicilline

quelconque, on doit vérifier soigneusement si le sujet a déjà subi des réactions d’hypersensibilité

aux pénicillines, aux céphalosporines et à d’autres allergènes. En cas de réaction allergique, on

doit interrompre l’administration d’amoxicilline et instaurer le traitement qui s’impose.

Les réactions anaphylactiques graves doivent faire l’objet d’un traitement d’urgence

immédiat faisant appel à l’administration d’épinéphrine, d’oxygène, de corticostéroïdes; on

doit en outre s’assurer que le patient respire librement et l’intuber, le cas échéant.

Lupus érythémateux cutané subaigu

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés lors de l’utilisation d’IPP. Si

des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un médecin (surtout si elles touchent des

régions de la peau exposées au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie), et le

professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par

lansoprazole.

La survenue d’un

LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP

(voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés après la

commercialisation).

Ophtalmologique

Atrophie rétinienne

Des cas d’atrophie rétinienne sont survenus chez des rats ayant reçu pendant deux ans dans le

cadre d’études des doses de lansoprazole égales ou supérieures à 15 mg/kg/jour par voie orale.

On croit que ces changements sont liés aux effets d’un déséquilibre en taurine et de la

phototoxicité qu’on a pu observer chez un modèle animal prédisposé.

Aucune donnée clinique issue des études portant sur l’emploi à long terme de lansoprazole en

capsules à libération prolongée ne laisse présager de toxicité oculaire liée à la prise du

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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médicament par l’humain. Actuellement, la prise de lansoprazole à court terme ne menace

d’aucune façon l’innocuité oculaire de l’humain, et les risques engendrés par le traitement à long

terme (presque cinq ans) semblent négligeables.

La découverte d’atrophie rétinienne chez le rat albinos est considérée comme propre à cette

espèce et peu pertinente chez l’humain. Pour plus de détails, voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE et TOXICOLOGIE.

Rénal

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose du lansoprazole chez l’insuffisant rénal

Voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE.

Dans le traitement visant l’éradication de H. pylori, on ne doit pas administrer d’amoxicilline ni

de clarithromycine aux insuffisants rénaux, étant donné que la posologie appropriée n’a pas

encore été établie chez cette population de patients.

Sensibilité/résistance

Antibiorésistance et éradication de H. pylori

Trois patients sur 82 (3,7 %), chez qui les isolats étaient sensibles à la clarithromycine avant le

traitement, étaient toujours infectés par H. pylori après avoir reçu la trithérapie. Comme on ne

dispose d’aucun résultat d’épreuves de sensibilité réalisées après la trithérapie sur les isolats

provenant de ces trois patients, on ignore si ces patients présentaient effectivement une résistance

à la clarithromycine. Seize pour cent des patients qui ont reçu la bithérapie ont présenté une

résistance à la clarithromycine après le traitement. L’apparition d’une résistance à la

clarithromycine doit donc être envisagée comme un risque possible.

Emploi chez la femme

Plus de 4000 femmes ont fait l’objet d’un traitement au lansoprazole. Les taux de cicatrisation

des ulcères, de même que l’incidence des effets indésirables, sont comparables chez les deux

sexes.

Populations particulières

Femmes enceintes : D’après les résultats d’études de reproduction menées sur des rates gravides

ayant reçu des doses par voie orale allant jusqu’à 150 mg/kg/jour (soit 40 fois la dose

recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle) et sur des lapines gravides

ayant reçu des doses par voie orale allant jusqu’à 30 mg/kg/jour (soit 16 fois la dose

recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle), n’ont révélé aucune altération

de la fertilité, aucune malformation foetale ni aucun effet toxique sur le développement des foetus

et des nouveau-nés nourris du lait de leur mère en lien avec l’utilisation du lansoprazole. Le

lansoprazole n’est pas considéré comme tératogène.

Chez la lapine, l’administration de doses supérieures à 10 mg/kg/jour a toutefois occasionné des

cas de toxicité chez les mères et une augmentation significative de la mortalité chez les fœtus. On

a également relevé des cas de toxicité chez des rates ayant reçu des doses supérieures à

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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100 mg/kg/jour ainsi qu’une légère réduction de la survie et du poids des ratons issus de ces rates.

Voir TOXICOLOGIE, reproduction et tératologie.

L’emploi du lansoprazole chez la femme enceinte n’a pas fait l’objet d’une étude bien conçue ou

comportant une comparaison appropriée. Par conséquent, on doit employer ces médicaments avec

prudence chez la femme enceinte et seulement si les bienfaits éventuels l’emportent sur le risque

potentiel pour le foetus.

Si le lansoprazole est pris en association avec de la clarithromycine, consulter la monographie

complète de la clarithromycine avant d’administrer à des femmes enceintes.

Femmes qui allaitent : Chez le rat, le lansoprazole ou ses métabolites sont excrétés dans le lait

maternel. On ignore encore si, chez l’humain, le lansoprazole est excrété dans le lait maternel.

Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, on ne doit pas

donner de lansoprazole à la mère qui allaite à moins que l’emploi de ce produit ne soit considéré

comme essentiel. On doit éviter d’allaiter pendant la prise de lansoprazole.

Pédiatrie (de 6 à 17 ans) : On a établi l’innocuité et l’efficacité du lansoprazole chez les enfants

de 6 à 17 ans dans un traitement à court terme (maximum de 12 semaines) du RGO

symptomatique et de l’œsophagite érosive. Les données tirées d’études rigoureuses et bien

contrôlées sur l’emploi du lansoprazole chez l’adulte et celles tirées d’autres études cliniques

ainsi que d’études de pharmacocinétique, de pharmacodynamique et d’innocuité menées chez les

enfants soutiennent l’emploi du lansoprazole dans cette population. Le tableau des effets

indésirables chez les enfants ressemble à celui chez les adultes. Dans les études cliniques

réalisées aux États-Unis, on n’a observé aucun effet indésirable chez les enfants que l’on n’avait

pas déjà observé chez les adultes. On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité du traitement chez

les enfants de moins d’un an.

D’après les études de toxicité sur le développement, l’exposition au lansoprazole des jeunes rats à

partir du 7e, du 14e et du 21e jour suivant la naissance (âge équivalant environ à celui d’un

nouveau-né, à 1 an et à 2 ans chez l’humain, respectivement) a entraîné l’épaississement des

parois des valvules cardiaques (voir TOXICOLOGIE, Données sur la toxicité chez les jeunes

animaux). Cependant, l’épaississement des parois des valvules cardiaques n’a pas été signalé lors

des essais cliniques menés chez les enfants ou après la commercialisation.

Gériatrie : Les avantages de l’emploi d’IPP doivent être mis en balance avec le risque accru de

fracture, étant donné que les patients de cette catégorie d’âge (plus de 71 ans) peuvent déjà être

plus exposés aux fractures associées à l’ostéoporose. Si le traitement par un IPP s’impose, le

patient doit être pris en charge conformément aux lignes directrices de traitement et faire l’objet

d’une attention particulière (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS

indésirables).

Chez le patient âgé, les taux de cicatrisation des ulcères se comparent aux taux observés chez les

patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables et des résultats anormaux des épreuves de

laboratoire est également semblable dans tous les groupes d’âge. Il n’est donc pas nécessaire de

modifier le schéma posologique initial chez le patient âgé; cependant, on ne doit pas administrer

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 13 de 91

de doses supérieures à 30 mg par jour une fois le traitement établi, à moins qu’une suppression

supplémentaire de la sécrétion acide ne s’impose.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets secondaires du médicament

Depuis 1991, l’emploi du lansoprazole a été approuvé dans plus de 100 pays et près de

250 millions de patients ont été traités par le lansoprazole. Dans le cadre d’études cliniques à

court et à long terme de phases II et III, plus de 10,000 patients répartis dans le monde ont fait

l’objet de traitements comportant la prise de lansoprazole suivant divers schémas posologiques et

pendant des périodes variables. En général, le traitement par le lansoprazole a été bien toléré.

Effets secondaires du médicament durant les études cliniques

Comme les études cliniques sont menées dans des conditions très précises, il se peut que la

fréquence des effets secondaires observée pendant ces études ne corresponde pas à la

fréquence observée dans la vie réelle, et il ne faut pas la comparer à la fréquence des effets

secondaires à l’emploi d’un autre médicament faisant l’objet d’études cliniques.

L’information sur les effets secondaires à l’emploi d’un médicament tirée des études

cliniques sert à reconnaître les effets défavorables du traitement et à établir la fréquence

approximative des effets secondaires.

Lansoprazole en capsules à libération prolongée

Études à court terme

Les effets indésirables suivants ont été signalés par le médecin traitant comme ayant une relation

possible ou probable avec le traitement chez au moins 1 % des patients ayant reçu le lansoprazole

en capsules à libération prolongée qui avaient participé à des études comparatives avec un

placebo ou un autre médicament actif (tableau 2 et tableau 3, respectivement). La fréquence de

ces effets est exprimée en pourcentage entre parenthèses.

Tableau 2 : Incidence des effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement, observés dans

le cadre d’études comparatives avec placebo à court terme (base de données de Takeda

*

sur l’innocuité

Système ou appareil /

Effet indésirable

†

Lansoprazole

(N=817)

N (%)

Placebo

(N=254)

N (%)

Organisme entier

Céphalées

63 (7,7)

31 (12,2)

Douleurs abdominales

19 (2,3)

3 (1,2)

Appareil digestif

Diarrhée

29 (3,5)

6 (2,4)

Nausées

9 (1,1)

5 (2,0)

Vomissements

7 (0,9)

3 (1,2)

Anomalies de la fonction hépatique

2 (0,2)

3 (1,2)

Système nerveux

Étourdissements

8 (1,0)

2 (0,8)

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 14 de 91

*

Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

†

Effets signalés par au moins 1 % des patients ayant pris du lansoprazole ou un placebo.

Doses de 15 mg, de 30 mg et de 60 mg 1 f.p.j. pendant 4 à 8 semaines.

D’après la base de données de Takeda sur l’innocuité (données tirées de toutes les études à court

terme de phases II et III), on a observé au moins un effet indésirables pendant le traitement chez

715 patients sur 1359 (52,6 %) ayant reçu le lansoprazole; de ceux-ci, 276 patients sur

1359 (20,3 %) ont eu au moins un effet indésirable considéré comme possiblement ou

probablement lié au traitement. Toujours dans le cadre de toutes les études à court terme de

phases II et III, 150 patients sur 254 (59,1 %) ayant reçu un placebo ont signalé l’apparition d’au

moins un effet indésirable pendant le traitement; de ceux-ci, 56 patients sur 254 (22,0 %) ont eu

au moins un effet indésirable considéré comme possiblement ou probablement lié au traitement.

Les effets indésirables le plus souvent signalés dans le cadre des études à court terme menées en

Europe étaient la diarrhée (3,3 %), les anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire (2,3 %),

les céphalées (1,5 %), la constipation (1,2 %), l’asthénie (1,1 %), les étourdissements (1,1 %) et

les douleurs abdominales (1,0 %). Les effets indésirables le plus souvent signalés dans le cadre

des études à court terme menées en Asie étaient les anomalies non précisées des résultats

d’épreuves de laboratoire (7,3 %), l’éosinophilie (1,0 %) et l’élévation du taux d’alanine-

aminotransférase (SGPT ou ALT) (1,0 %).

Tableau 3 : Incidence des effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement, observés dans

le cadre d’études comparatives (avec un autre médicament) à court terme (base de données de Takeda sur

l’innocuité)

Système ou appareil

Effet secondaire

*

Lansoprazole

†

(N=647)

N (%)

Ranitidine

(N=393)

N (%)

Organisme entier

Céphalées

26 (4,0)

14 (3,6)

Douleurs abdominales

8 (1,2)

3 (0,8)

Appareil digestif

Diarrhée

27 (4,2)

8 (2,0)

Nausées

7 (1,1)

4 (1,0)

Système nerveux

Étourdissements

8 (1,2)

3 (0,8)

Peau et annexes cutanées

Éruption cutanée

7 (1,1)

1 (0,3)

Effets signalés par au moins 1 % des patients ayant pris du lansoprazole ou de la ranitidine.

†

Doses de 15 mg, de 30 mg et de 60 mg 1 f.p.j. pendant 4 à 8 semaines.

Études sur les ulcères gastriques secondaires à la prise d’AINS

Les tableaux suivants résument les effets indésirables le plus fréquemment signalés et qui sont

survenus pendant le traitement dans le cadre de deux études sur la cicatrisation et d’une étude sur

la réduction du risque (tableaux 4 et 5, respectivement).

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 15 de 91

Tableau 4 : Effets indésirables le plus fréquemment signalés* et qui sont survenus pendant le traitement dans

le cadre des principales études sur la cicatrisation de l’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS, par

groupe de traitement et par dose

†

Système ou appareil/

Terminologie COSTART

Ranitidine

150 mg 2 f.p.j.

(N=235)

(%) (n)

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

(N=235)

(%) (n)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(N=231)

(%) (n)

Total des patients

Ensemble des effets

47 % (110)

43 % (102)

52 % (120)

Organisme entier

Douleurs abdominales

7 % (17)

3 % (7)

5 % (11)

Appareil digestif

Diarrhée

8 % (19)

11 % (25)

9 % (21)

Appareil respiratoire

Pharyngite

7 % (16)

6 % (13)

7 % (17)

* Effets signalés par ≥ 5 % des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement

† Traitement d’une durée de 8 semaines

Tableau 5 : Effets indésirables le plus fréquemment signalés* et qui sont survenus pendant le traitement dans

le cadre de la principale étude sur la réduction du risque d’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS, par

groupe de traitement et par dose

†

Système ou appareil/

Terminologie COSTART

Placebo

(N = 133)

% (n)

Misoprostol

200 mcg 4 f.p.j.

(N = 134)

% (n)

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

(N = 136)

% (n)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(N = 132)

% (n)

Organisme entier

Douleurs abdominales

7 % (9)

10 % (14)

7 % (9)

6 % (8)

Appareil digestif

Diarrhée

7 % (9)

25 % (33)

‡,§,¶

10 % (14)

13 % (17)

Nausées

5 % (6)

6 % (8)

1 % (2)

5 % (6)

Appareil respiratoire

Pharyngite

3 % (4)

9 % (12)

7 % (10)

9 % (12)‡

Sinusite

2 % (3)

2 % (3)

5 % (7)

6 % (8)

Appareil génito-urinaire

Infection des voies

urinaires

2 % (2)

7 % (9)

4 % (6)

1 % (1)

* Effets signalés par ≥ 5 % des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement

† Traitement d’une durée de 12 semaines

‡ Différence statistiquement significative comparativement au placebo (p ≤ 0,05)

§ Différence statistiquement significative comparativement au lansoprazole à 15 mg 1 f.p.j. (p ≤ 0,05)

¶ Différence statistiquement significative comparativement au lansoprazole à 30 mg 1 f.p.j. (p ≤ 0,05)

Études sur le reflux gastro-œsophagien (RGO)

Études comparatives avec placebo menées aux États-Unis

Tous les effets indésirables (terminologie COSTART) considérés comme possiblement ou

probablement liés au traitement et survenus chez au moins 5 % des patients dans l’un ou l’autre

des groupes de traitement figurent au tableau 6, par système ou appareil et par groupe de

traitement.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 16 de 91

Tableau 6 : Effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement et signalés par ≥ 5 % des

patients dans les études comparatives avec placebo sur le RGO non érosif menées aux États-Unis

Placebo

Lansoprazole

*

Système ou appareil /

Terminologie COSTART

n=71

% (n)

n=249

% (n)

Total des patients

Ensemble des effets

16,9 (12)

28,5 (71)

Organisme entier

Douleurs abdominales

1,4 (1)

6,0 (15)

Céphalées

7,0 (5)

7,6 (19)

Appareil digestif

Diarrhée

2,8 (2)

5,2 (13)

Différence statistiquement significative comparativement au placebo : p = 0,05.

*

Doses de 15 mg et de 30 mg 1 f.p.j. pendant 8 semaines.

Les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes

de traitement) et liés au traitement étaient, chez les patients ayant pris le lansoprazole, les

céphalées (14,9 %), la pharyngite (9,6 %), les douleurs abdominales (8,8 %), la diarrhée (7,6 %)

et la rhinite (6,4 %) et, chez les patients ayant pris le placebo, les céphalées (9,9 %) et la

pharyngite (9,9 %). Il n’y avait pas de différence cliniquement ou statistiquement significative

entre le lansoprazole et le placebo lorsque l’on a évalué les effets indésirables liés au traitement.

Études comparatives menées aux États-Unis (avec médicament actif)

Tous les effets indésirables (terminologie COSTART) considérés comme possiblement ou

probablement liés au traitement et survenus chez au moins 5 % des patients dans l’un ou l’autre

des groupes de traitement figurent au tableau 7, par système ou appareil et par groupe de

traitement.

Tableau 7 : Effets indésirables les plus souvent signalés

a

et possiblement ou probablement liés au traitement,

classés par traitement dans les études comparatives menées aux États-Unis (avec médicament actif) sur le

RGO non érosif

Système ou appareil /

Terminologie COSTART

Ranitidine

150 mg 2 f.p.j.

(n=283)

% (n)

Lansoprazole

†

15 et 30 mg 1 f.p.j.

(n=572)

% (n)

Total des patients

Ensemble des effets

17 (49)

16 (91)

Organisme entier

Douleurs abdominales

2 (5)

5 (29)

Appareil digestif

Diarrhée

6 (18)

4 (23)

* Effets signalés par ≥ 5 % des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement.

‡ Doses de 15 et de 30 mg 1 f.p.j. pendant 8 semaines.

† Différence statistiquement significative comparativement à la ranitidine : p = 0,05.

Les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes

de traitement) et liés au traitement étaient, chez les patients ayant pris le lansoprazole, les

douleurs abdominales (9 %), la diarrhée (7 %) et les céphalées (6 %) et, chez les patients ayant

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 17 de 91

pris la ranitidine, la diarrhée (9 %), les douleurs abdominales (7 %) et les céphalées (7 %). Il n’y

avait pas de différence cliniquement ou statistiquement significative entre le lansoprazole et la

ranitidine pour ce qui est du pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables

spécifiques liés au traitement.

Études sur le traitement d’entretien

Études menées aux États-Unis

Les effets indésirables (terminologie COSTART) survenus pendant le traitement chez au moins

2 % des patients dans chacun des groupes de traitement et apparaissant entre le début du

traitement d’entretien et la première récurrence de la maladie sont énumérés dans le tableau 8, par

système ou appareil et par groupe de traitement.

Entre le début du traitement d’entretien et la première récurrence de la maladie, aucun effet

indésirables grave n’a été signalé fréquemment (incidence ≥ 2,0 %) pendant le traitement ou n’a

été considéré comme possiblement ou probablement lié au traitement.

Tableau 8 : Effets indésirables survenus pendant le traitement chez ≥ 2 % des patients recevant un placebo ou

le lansoprazole entre le début du traitement d’entretien et la première récurrence de la maladie

*

dans les

études sur le traitement d’entretien

Groupe de traitement

Placebo

Lansoprazole

Exposition moyenne (jours)

Effet cumulatif

n=236 (105,4)

Effet cumulatif

n=386 (267,5)

Système ou appareil/

Terminologie COSTART

% (n)

% (n)

Total des patients

Ensemble des effets

39,4 (93)

70,5 (272)

Organisme entier

Douleurs abdominales

3,0 (7)

5,2 (20)

Blessure accidentelle

2,1 (5)

5,4 (21)

Douleurs dorsales

4,2 (10)

3,1 (12)

Douleurs thoraciques

0,8 (2)

2,3 (9)

Syndrome grippal

3,8 (9)

7,3 (28)

Céphalées

6,4 (15)

11,4 (44)

Infection

1,3 (3)

2,1 (8)

Douleur

0,8 (2)

2,6 (10)

Appareil digestif

Diarrhée

5,5 (13)

9,8 (38)

Anomalies gastro-intestinales (polypes)

0,8 (2)

4,4 (17)

Nausées

1,3 (3)

2,8 (11)

Troubles dentaires

0,4 (1)

2,1 (8)

Vomissements

0,4 (1)

3,4 (13)

Appareil locomoteur

Arthralgie

1,3 (3)

4,4 (17)

Myalgie

1,3 (3)

2,1 (8)

Système nerveux

Étourdissements

0,4 (1)

2,8 (11)

Appareil respiratoire

Bronchite

1,3 (3)

3,1 (12)

Aggravation de la toux

2,3 (9)

Pharyngite

9,3 (22)

17,1 (66)

Rhinite

1,3 (3)

5,7 (22)

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 18 de 91

Groupe de traitement

Placebo

Lansoprazole

Exposition moyenne (jours)

Effet cumulatif

n=236 (105,4)

Effet cumulatif

n=386 (267,5)

Système ou appareil/

Terminologie COSTART

% (n)

% (n)

Total des patients

Sinusite

2,5 (6)

6,5 (25)

Peau et annexes cutanées

Éruptions cutanées

3,0 (7)

4,7 (18)

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires

2,5 (6)

4,1 (16)

*

Jusqu’à la première récurrence, au retrait ou à la fin du traitement d’entretien

Études menées en Europe

Les effets indésirables (terminologie COSTART) signalés chez au moins 2 % des patients dans

chacun des groupes de traitement dans le cadre des études comparatives à long terme menées en

Europe sont énumérés dans le tableau 9, par système ou appareil et par groupe de traitement.

Tableau 9 : Effets indésirables survenus pendant le traitement chez ≥ 2 % des patients recevant des

antagonistes des récepteurs H

2

ou le lansoprazole dans des études comparatives à long terme de phases II et

III menées en Europe

Système ou appareil/

Terminologie COSTART

Lansoprazole

(n=263)

% (n)

Antagonistes des récepteurs H

2

de l’histamine

(n=161)

% (n)

Total des patients

Ensemble des effets

49,8 (131)

46,6 (75)

Organisme entier

Douleurs abdominales

3,0 (8)

3,7 (6)

Douleurs dorsales

2,3 (6)

0,6 (1)

Blessure accidentelle

1,5 (4)

2,5 (4)

Infection

1,1 (3)

3,1 (5)

Appareil cardiovasculaire

Hypertension

1,9 (5)

2,5 (4)

Appareil digestif

Diarrhée

9,1 (24)

4,3 (7)

Gastrite

5,3 (14)

1,2 (2)

Constipation

2,7 (7)

2,5 (4)

Vomissements

1,9 (5)

3,1 (5)

Dyspepsie

1,1 (3)

3,1 (5)

Appareil locomoteur

Arthralgie

1,9 (5)

2,5 (4)

Système nerveux

Étourdissements

1,9 (5)

2,5 (4)

Appareil respiratoire

Troubles respiratoires

2,3 (6)

3,1 (5)

Aggravation de la toux

1,1 (3)

2,5 (4)

Les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients recevant un traitement au

lansoprazole dans la phase initiale des études ouvertes à long terme menées en Europe sont les

suivants : diarrhée (5,7 %), œsophagite (2,5 %), douleurs abdominales (2,1 %), gastrite (2,1 %),

flatulences (1,3 %), céphalées (1,1 %), constipation (1,0 %) et nausées (1,0 %). L’incidence des

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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effets indésirables signalés dans la phase initiale des études ouvertes menées en Europe était

comparable à celle qui a été observée dans les études comparatives; cependant, l’incidence

globale dans la phase initiale des études ouvertes était inférieure à celle qui a été observée dans

les études comparatives avec les antagonistes des récepteurs H

de l’histamine (27,5 % et 49,8 %,

respectivement).

Pédiatrie

Le tableau des effets indésirables chez les enfants ressemble à celui chez les adultes qui prennent

le lansoprazole. Les effets indésirables le plus souvent signalés (chez deux patients ou plus) en

relation avec le traitement chez des patients de 1 à 11 ans (n = 66) étaient la constipation (5 %) et

les céphalées (3 %). Dans cette étude clinique réalisée aux États-Unis, on n’a observé aucun effet

indésirable chez les enfants que l’on n’avait pas déjà observé chez les adultes.

Les effets indésirables le plus souvent signalés (au moins 3 %) en relation avec le traitement chez

des patients de 12 à 17 ans (n = 87) étaient les céphalées (7 %), les douleurs abdominales (5 %),

les nausées (3 %) et les étourdissements (3 %). Les étourdissements associés au traitement, dont

la fréquence a été signalée chez moins de 1 % des adultes, ont été observés dans le cadre de cette

étude chez trois patients adolescents atteints de RGO non érosif, et sont survenus simultanément

avec d’autres événements, comme la migraine, la dyspnée et des vomissements.

Dans une autre étude, une fillette de 8 ans et demi a présenté des bouffées de chaleur modérées et

une hypertension artérielle après avoir pris du lansoprazole à raison de 17,7 mg/m

pendant cinq

jours. Toutefois, on n’a pas noté les valeurs de la tension artérielle. D’après le chercheur, ces

effets sont possiblement liés au médicament à l’étude. On a donc cessé l’administration du

médicament, et les symptômes sont disparus. Cette enfant a présenté les mêmes effets

indésirables par la suite, lorsqu’on l’a traitée par la ranitidine.

Effets indésirables du médicament peu fréquents durant les études cliniques (< 1 %)

Les effets indésirables supplémentaires suivants (classés par système ou appareil) ont été signalés

chez moins de 1 % des patients ou sujets ayant pris part à des études nationales et/ou

internationales ou sont apparus depuis la mise en marché du lansoprazole. (Au cours du suivi

effectué après la commercialisation, on a observé d’autres effets indésirables, voir Effets

indésirables du médicament déterminés après la commercialisation).

Organisme entier : augmentation de volume de l’abdomen, réaction allergique, asthénie,

candidose, carcinome, douleurs thoraciques (non précisées), frissons, œdème, fièvre, syndrome

grippal, douleurs généralisées, mauvaise haleine, infection (non précisée), malaises, douleurs au

cou, rigidité du cou, douleurs pelviennes;

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmie, bradycardie, accident

cérébrovasculaire/infarctus cérébral, hypertension/hypotension artérielle, migraines, infarctus du

myocarde, palpitations, choc (défaillance circulatoire), syncope, tachycardie, vasodilatation;

Appareil digestif : selles anormales, anorexie, bézoard, carcinoïde, cardiospasme, cholélithiase,

colite, constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, entérite, éructations, sténose

œsophagienne, ulcère œsophagien, œsophagite, décoloration des selles, flatulences, nodules

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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gastriques/polypes fundiques, gastro-entérite, troubles gastro-intestinaux, hémorragie gastro-

intestinale, glossite, hémorragie gingivale, hématémèse, augmentation de l’appétit, augmentation

de la salivation, méléna, ulcères buccaux, candidose buccale, affections du rectum, hémorragie

rectale, stomatite, ténesme, soif, troubles de la langue, colite ulcéreuse, stomatite ulcéreuse;

Système endocrinien : diabète sucré, goitre, hypothyroïdie;

Système hématologique et lymphatique*: anémie, hémolyse, lymphadénopathie;

Métabolisme et nutrition : déshydratation, goutte, hyperglycémie/hypoglycémie, œdème

périphérique, perte ou gain de poids;

Appareil locomoteur : arthralgie/arthrite, affections des os, troubles articulaires, crampes aux

jambes, douleurs musculosquelettiques, myalgie, myasthénie, synovite;

Système nerveux : rêves inhabituels, agitation, amnésie, anxiété, apathie, confusion,

convulsions, dépersonnalisation, dépression, diplopie, étourdissements, labilité émotionnelle,

hallucinations, hémiplégie, aggravation de l’hostilité, hyperkinésie, hypertonie, hypoesthésie,

insomnie, baisse de la libido, augmentation de la libido, nervosité, névrose, paresthésie, troubles

du sommeil, somnolence, troubles de la pensée, tremblements, vertige;

Appareil respiratoire : asthme, bronchite, augmentation de la toux, dyspnée, épistaxis,

hémoptysie, hoquet, néoplasie du larynx, affections pleurales, pneumonie, stridor,

inflammation/infection des voies respiratoires supérieures;

Peau et annexes cutanées : acné, alopécie, dermatite de contact, sécheresse de la peau, éruption

fixe, anomalies de la pilosité, éruption maculopapuleuse, anomalies des ongles, prurit, éruptions

cutanées, cancer de la peau, affections de la peau, transpiration, urticaire;

Organes des sens : anomalies de la vision, vision trouble, conjonctivite, surdité, sécheresse des

yeux, troubles de l’oreille, douleurs oculaires, troubles ophtalmologiques, otite moyenne,

parosmie, photophobie, dégénérescence rétinienne, perte du goût, altération du goût, acouphènes,

lacune du champ visuel;

Appareil génito-urinaire : menstruation irrégulière, augmentation du volume des seins,

sensibilité mammaire, dysménorrhée, dysurie, gynécomastie, impuissance, calculs rénaux,

douleurs aux reins, leucorrhée, ménorragie, troubles de la menstruation, affections du pénis,

polyurie, affections des testicules, douleurs de l’urètre, fréquence accrue du besoin d’uriner,

difficulté à la miction, besoin impérieux d’uriner, vaginite.

* La majorité des cas d’effets hématologiques signalés étaient d’origine étrangère, et leur lien avec le lansoprazole

n’était pas clairement établi.

Traitement d’association avec la clarithromycine et l’amoxicilline

Dans les essais cliniques portant sur le traitement associant le lansoprazole en capsules à

libération prolongée, la clarithromycine et l’amoxicilline de même que le traitement associant le

lansoprazole en capsules à libération prolongée et l’amoxicilline, on n’a observé aucun effet

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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indésirable imputable à ces associations médicamenteuses. Les effets indésirables qui ont fait leur

apparition se sont limités aux effets déjà signalés à la suite de l’administration du lansoprazole en

capsules à libération prolongée, de la clarithromycine ou de l’amoxicilline.

Pour plus de détails sur les effets indésirables de la clarithromycine et de l’amoxicilline, voir

leurs monographies respectives, à la section EFFETS INDÉSIRABLES.

Trithérapie : lansoprazole/clarithromycine/amoxicilline

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés chez les patients qui ont reçu la trithérapie

ont été la diarrhée (7 %), les céphalées (6 %) et l’altération du goût (5 %). Les patients qui

recevaient la trithérapie de 7 jours ont signalé moins d’effets indésirables que ceux qui recevaient

la trithérapie de 10 et (ou) 14 jours. On n’a enregistré aucune différence statistiquement

significative quant à la fréquence des effets indésirables signalés entre les trithérapies de 10 et de

14 jours.

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Les modifications suivantes des résultats d’épreuves de laboratoire ont également été considérées

comme des effets indésirables du lansoprazole : anomalies de la fonction hépatique,

augmentation des taux d’aspartate aminotransférase (SGOT ou AST), d’alanine aminotransférase

(SGPT ou ALT), de créatinine, de phosphatase alcaline, de gammaglobulines et de gamma-

glutamyl-transpeptidase (GGT), baisse ou augmentation du nombre de globules blancs,

anomalies de la numération leucocytaire, du rapport albumine/globuline A/G) et de la numération

érythrocytaire, bilirubinémie, éosinophilie, hyperlipidémie, baisse ou augmentation des

concentrations d’électrolytes, baisse ou augmentation du taux de cholestérol, augmentation du

taux de glucocorticoïdes, augmentation de la lacticodéshydrogénase (LDH), augmentation ou

baisse du nombre de plaquettes ou anomalies des plaquettes et augmentation des taux de gastrine.

On a également signalé des anomalies des urines, dont les suivantes : albuminurie, glycosurie et

hématurie. De plus, d’autres cas isolés d’anomalies des résultats des épreuves de laboratoire ont

été signalés.

La mesure des taux de SGOT (AST) et de SGPT (ALT) dans le cadre d’études comparatives avec

placebo a permis de conclure que 0,4 % (4/978) des patients ayant reçu le placebo et 0,4 %

(11/2677) des patients ayant reçu le lansoprazole ont présenté des augmentations enzymatiques

dépassant de plus de trois fois la limite supérieure de la plage normale à la dernière visite de

l’étude. Aucun des patients ayant pris le lansoprazole n’a fait état d’ictère au cours de l’étude.

Pour de plus amples renseignements concernant les changements des valeurs de laboratoire avec

la clarithromycine et l’amoxicilline, voir leurs monographies respectives, à la section EFFETS

INDÉSIRABLES.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours du suivi effectué après la

commercialisation. On ne peut estimer leur fréquence, étant donné que ceux-ci ont été signalés à

titre volontaire par une population de dimension inconnue. À cause de la nature non contrôlée de

ces déclarations spontanées, on ne peut établir une relation évidente de cause à effet avec le

lansoprazole.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Organisme entier:

réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Appareil digestif:

colite, hépatotoxicité, pancréatite, vomissements

Système hématologique et

lymphatique :

agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique,

leucopénie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie et

purpura thrombocytopénique thrombotique

Métabolisme et nutrition :

hypomagnésémie;

Appareil locomoteur :

myosite, ostéoporose et fractures associées à l’ostéoporose

Peau et annexes cutanées:

réactions dermatologiques graves, y compris les suivantes : lupus

érythémateux cutané, érythème polymorphe, syndrome de

Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (dont certaines

ont entraîné le décès)

Organes des sens:

troubles de l’élocution

Appareil génito-urinaire:

néphrite interstitielle (pouvant évoluer vers une insuffisance

rénale), rétention urinaire.

Par suite de l’exposition au lansoprazole d’environ 240 millions de patients à l’échelle mondiale

(dans le cadre à la fois de la pharmacovigilance post-commercialisation et des études cliniques),

les effets indésirables ophtalmiques le plus souvent signalés sont l’amblyopie (13 cas) et la vision

trouble (67 cas) d’après la terminologie MedDRA. Tous les 13 cas d’amblyopie ont été signalés

en utilisant le mot ou l’expression «vision trouble ou brouillée». Seulement 2 de ces 13 cas ont

été considérés comme étant graves, et tous deux sont issus de déclarations étrangères comportant

que très peu de détails. Parmi les 67 cas de «vision trouble » qui ont été signalés, 10 ont été jugés

comme étant graves et pourraient être associés à une névrite ou à une neuropathie optique, qu’on

croie ou non liés à la prise du médicament. Dans 2 de ces 10 cas, l’un des ophtalmologistes qui

les ont évalués a proposé un diagnostic de neuropathie optique ischémique antérieure (NOIA). De

ces 10 cas, 8 proviennent de déclarations étrangères. Seulement 2 cas graves provenant de

déclarations faites aux États-Unis impliquent un rapport de vision trouble. Tous deux ont été

déclarés par des consommateurs et ne comportent aucune information détaillée. Aucun médecin

n’a évalué la relation possible de cause à effet dans ces deux cas.

L’abandon d’un traitement prolongé par un IPP peut entraîner une aggravation des symptômes

liés à l’acidité et peut résulter en une hyperchlorhydrie de rebond.

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation

du produit (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le lansoprazole est métabolisé par l’intermédiaire du système enzymatique du cytochrome P450,

plus précisément par le CYP3A et le CYP2C19. Des études effectuées chez des sujets sains ont

montré que le lansoprazole n’occasionnait pas d’interaction médicamenteuse significative sur le

plan clinique avec d’autres médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome

P450, comme la warfarine, l’antipyrine, l’indométhacine, l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène,

la phénytoïne, la prednisone, le diazépam, la clarithromycine, le propranolol, l’amoxicilline ou la

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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terfénadine. Ces produits sont métabolisés par diverses isoenzymes du cytochrome P450,

notamment CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A.

Médicaments inhibant ou induisant l’activité de l’isoenzyme CYP2C19

Les inhibiteurs du CYP2C19, comme la fluvoxamine, sont susceptibles de faire augmenter

l’exposition générale au lansoprazole. Les inducteurs du CYP2C19 sont susceptibles de réduire

l’exposition générale au lansoprazole.

Médicaments dont l’absorption dépend du pH

L’emploi du lansoprazole occasionne une inhibition importante et de longue durée de la sécrétion

d’acide gastrique; aussi, il est possible en théorie que ce produit nuise à l’absorption de

médicaments dont la biodisponibilité dépend étroitement du pH gastrique (p. ex., le kétoconazole,

les esters de l’ampicilline, les sels de fer et la digoxine).

Interactions médicament-médicament

Tableau 10 : Interactions médicament-médicament avec le lansoprazole établies ou potentielles

Nom du

médicament

pris en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Médicaments

antirétroviraux

↓ rilpivirine,

atazanavir,

nelfinavir

↑ saquinavir

Rilpivirine

L’administration concomitante de lansoprazole et de rilpivirine est

contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la

rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Atazanavir

L’administration concomitante de lansoprazole et d’atazanavir n’est pas

recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (20 ou 40

mg une fois par jour) a entraîné une diminution importante de la C

de l’ASC de l’atazanavir chez des volontaires en bonne santé ayant reçu

de l’atazanavir ou l’association atazanavir/ritonavir (voir la monographie

d’Atazanavir).

Nelfinavir

L’administration concomitante de lansoprazole et de nelfinavir n’est pas

recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une

fois par jour) et de nelfinavir (1 250 mg deux fois par jour) a

considérablement réduit l’ASC et la C

du nelfinavir (réductions de 36

% et de 37 %, respectivement) et de son métabolite actif M8 (réductions

de 92 % et de 89 %, respectivement) (voir la monographie du

Nelfinavir).

Saquinavir

La prudence et la surveillance sont de mise lors de l’administration

concomitante de lansoprazole et de saquinavir. Il peut être nécessaire de

réduire la dose de saquinavir en raison de l’augmentation de l’exposition

à ce dernier, et du risque de toxicités attribuables au saquinavir (voir la

monographie du Saquinavir).

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Nom du

médicament

pris en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaire clinique

de l’association saquinavir/ritonavir (1 000/100 mg deux fois par jour) a

augmenté l’ASC du saquinavir de 82 % et la C

de 75 %.

Clopidogrel

L'administration concomitante de lansoprazole et de clopidogrel chez des

sujets sains n'a eu aucun effet cliniquement important sur l'exposition au

métabolite actif du clopidogrel ni sur l'inhibition plaquettaire induite par

le clopidogrel. Aucun ajustement de la dose de clopidogrel n'est

nécessaire lorsque ce médicament est administré en même temps qu'une

dose approuvée de lansoprazole.

CYP450

Méthotrexate

-

Des rapports de cas, des résultats d’études de pharmacocinétique

populationnelles publiés et des analyses rétrospectives portent à croire

que l’administration concomitante d’IPP et de méthotrexate (surtout à

forte dose) pourrait faire augmenter et maintenir les concentrations

sériques de méthotrexate et (ou) de son métabolite,

l’hydroxyméthotrexate, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques

attribuables au méthotrexate. Cependant, aucune étude officielle

d’interactions médicamenteuses entre le méthotrexate administré à forte

dose en concomitance avec des IPP n’a été menée.

Dans une étude de pharmacocinétique ouverte avec groupe unique d'une

durée de huit jours menée chez 28 adultes atteints de polyarthrite

rhumatoïde (qui devaient prendre des doses hebdomadaires de 7,5 à 15

mg de méthotrexate à long terme), l'administration pendant sept jours de

naproxène à raison de 500 mg 2 f.p.j. et de lansoprazole à raison de 30

mg par jour n'a eu aucun effet sur le comportement pharmacocinétique du

méthotrexate et du 7-hydroxyméthotrexate. Bien que cette étude n'ait pas

été conçue pour évaluer l'innocuité de cette association médicamenteuse,

aucune réaction indésirable grave n'a été observée. En revanche, cette

étude a été menée avec de faibles doses de méthotrexate. Aucune étude

d’interaction médicamenteuse avec le méthotrexate administré à fortes

doses n’a été menée.

Sucralfate

Lansoprazole:

ASC ↓, Cmax

Les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être pris au moins

30 minutes avant le sucralfate. Au cours des essais cliniques, des

antiacides ont été administrés avec le lansoprazole, et rien ne permettait

de penser que cela ait pu avoir un effet sur l'efficacité du lansoprazole

(voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Absorption, Absorption avec la prise d'antiacides).

Tacrolimus

Augmentation

du taux

sanguin

L'administration concomitante de lansoprazole et de tacrolimus peut faire

augmenter le taux sanguin de tacrolimus, particulièrement chez les

patients ayant subi une transplantation qui sont des métaboliseurs lents

ou intermédiaires du CYP2C19.

Théophylline

(CYP1A2,

CYP3A)

Augmentation

de 10 % de la

clairance de la

théophylline

Il est peu probable qu'une légère augmentation de la clairance de la

théophylline ait des conséquences cliniques.

Il se peut que, dans certains cas, on doive adapter la posologie de la

théophylline au début ou à l’arrêt d’un traitement par le lansoprazole afin

d’obtenir un taux sanguin de théophylline cliniquement efficace.

Il faut surveiller le patient lors de la coadministration de lansoprazole et

de théophylline.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Nom du

médicament

pris en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Warfarine

↑ RIN et du

temps de

prothrombine

Dans une étude menée chez des sujets sains, l’administration

concomitante de warfarine et d’une dose unique ou de doses multiples de

60 mg de lansoprazole n’a pas entraîné de modification du comportement

pharmacocinétique des énantiomères de la warfarine ni du temps de

prothrombine. Cependant, on a signalé des cas d’augmentation du rapport

international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine chez des

patients qui avaient reçu des inhibiteurs de la pompe à protons, dont le

lansoprazole, avec de la warfarine. Une augmentation du RIN et du

temps de prothrombine peut causer des saignements anormaux, voire la

mort. Il peut être nécessaire d’effectuer la surveillance des patients qui

prennent des inhibiteurs de la pompe à protons avec de la warfarine pour

déceler une augmentation du RIN ou du temps de prothrombine.

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Traitement d’association avec la clarithromycine et (ou) l’amoxicilline

Pour plus de détails sur les interactions médicamenteuses de la clarithromycine et de

l’amoxicilline, voir leurs monographies respectives, à INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES.

Interactions médicament-aliment

La prise de nourriture fait diminuer la concentration plasmatique maximale (C

) et l’absorption

du produit d’environ 50 à 70 %. En conséquence, il est recommandé d’administrer le

lansoprazole en capsules à libération prolongée le matin, avant le petit déjeuner.

Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA)

augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer

avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par

Riva-Lansoprazole doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Propriétés

pharmacodynamiques).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Ulcère duodénal

Éradication de H. pylori en vue de réduire le risque de récurrence de l’ulcère duodénal.

Trithérapie : Riva-Lansoprazole /clarithromycine/amoxicilline

Dans le traitement visant l’éradication de H. pylori, on ne doit pas administrer d’amoxicilline ni

de clarithromycine aux insuffisants rénaux, étant donné que la posologie appropriée n’a pas

encore été établie chez cette population de patients.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Ulcère gastrique

Riva-Lansoprazole (lansoprazole en capsules à libération prolongée) n’est pas indiqué dans le

traitement d’entretien chez les patients qui présentent un ulcère gastrique.

Posologie recommandée et modification posologique

Le traitement par un IPP doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose

permettant de traiter adéquatement l’affection dont est atteint le patient.

Ulcère duodénal

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée s’établit à 15 mg de lansoprazole une fois par

jour, à prendre avant le petit déjeuner pendant deux à quatre semaines (voir INDICATIONS ET

UTILISATION CLINIQUE).

Un faible pourcentage de patients non infectés par H. pylori présenteront une récurrence et

devront suivre un traitement d’entretien à l’aide d’un inhibiteur de la sécrétion acide. On peut

administrer Riva-Lansoprazole à 15 mg une fois par jour, avant le petit déjeuner, pendant une

période maximale de un an dans le traitement d’entretien de l’ulcère duodénal récurrent.

Éradication de H. pylori en vue de réduire le risque de récurrence de l’ulcère duodénal

Trithérapie : Riva-Lansoprazole /clarithromycine/amoxicilline

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée s’établit à 30 mg de lansoprazole, à 500 mg de

clarithromycine et à 1000 mg d’amoxicilline, les trois médicaments étant administrés deux fois

par jour pendant 7, 10 ou 14 jours (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). Les

doses quotidiennes doivent être prises avant les repas.

(POUR PLUS DE DÉTAILS SUR LA TRITHÉRAPIE DANS LE TRAITEMENT DE

L’INFECTION À H. PYLORI ET DE L’ULCÈRE DUODÉNAL ÉVOLUTIF, SE

REPORTER À LA MONOGRAPHIE DE HP-PAC.)

Ulcère gastrique

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée s’établit à 15 mg une fois par jour, à prendre

avant le petit déjeuner pendant quatre à huit semaines.

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez l’insuffisant rénal. Chez le patient âgé et le

patient atteint d’insuffisance hépatique légère ou modérée, il n’est pas nécessaire de modifier le

schéma posologique initial de Riva-Lansoprazole. Il importe toutefois d’observer les

recommandations posologiques qui figurent dans les renseignements thérapeutiques du produit si

le patient est âgé ou atteint d’insuffisance hépatique.

Ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS

On ne sait pas encore si l’éradication de H. pylori chez les patients qui présentent un ulcère

secondaire à la prise d’AINS pourrait être bénéfique (Chan et al, 2001).

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Cicatrisation de l’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée s’établit à 15 ou à 30 mg une fois par jour, à

prendre avant le petit déjeuner pendant un maximum de huit semaines. On a noté une tendance à

de meilleurs taux de cicatrisation (4 et 12 %, dans le cadre de deux études) avec la dose de

30 mg, comparativement à la dose de 15 mg (voir ESSAIS CLINIQUES).

Réduction du risque d’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée s’établit à 15 mg une fois par jour, à prendre

avant le petit déjeuner pendant un maximum de 12 semaines (voir ESSAIS CLINIQUES).

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien ou œsophagite réfractaire, incluant les cas de

syndrome (œsophage) de Barrett

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée s’établit à 30 mg par jour, à prendre avant le petit

déjeuner pendant quatre à huit semaines (voir INDICATIONS et UTILISATION CLINIQUE).

Traitement d’entretien de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien cicatrisée

Dans le traitement à long terme des patients chez qui l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

est cicatrisée, le lansoprazole à 15 mg, administré une fois par jour avant le petit déjeuner, s’est

révélé efficace dans le cadre d’études cliniques comparatives de 12 mois (voir ESSAIS

CLINIQUES).

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée dans le traitement d’entretien de l’œsophagite par

reflux gastro-œsophagien cicatrisée s’établit à 15 mg de Riva-Lansoprazole one fois par jour, à

prendre avant le petit déjeuner (voir INDICATIONS ET UTLISATION CLINIQUE).

Traitement initial et traitement d’entretien d’états pathologiques d’hypersécrétion, incluant

le syndrome de Zollinger-Ellison

Chez les patients souffrant d’états pathologiques d’hypersécrétion, la posologie de Riva-

Lansoprazole varie selon le cas. Chez l’adulte, la dose de départ orale recommandée est de 60 mg

une fois par jour. Il faut ajuster la posologie en fonction des besoins particuliers de chaque patient

et poursuivre le traitement aussi longtemps que l’état clinique du patient le commande. Des doses

allant jusqu’à 90 mg deux fois par jour ont été administrées. Lorsqu’il y a lieu d’administrer plus

de 120 mg par jour, il faut fractionner les doses. Certains patients atteints du syndrome de

Zollinger-Ellison ont reçu un traitement continu au lansoprazole pendant plus de quatre ans (voir

ESSAIS CLINIQUES).

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

Traitement à court terme du RGO symptomatique

Chez l’adulte, la posologie orale recommandée dans le traitement des brûlures d’estomac et

autres symptômes associés au RGO s’établit à 15 mg une fois par jour, à prendre avant le petit

déjeuner pendant un maximum de huit semaines. Si l’on n’obtient pas de soulagement significatif

des symptômes en quatre à huit semaines, il est recommandé de faire passer d’autres tests au

patient.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Reflux gastro-œsophagien (RGO) chez l’enfant (œsophagite érosive et non érosive)

Dans les études cliniques, le lansoprazole n’a pas été administré à des enfants de 6 à 11 ans

pendant plus de 12 semaines. On ignore si le lansoprazole est sûr et efficace lorsqu’il est utilisé

au-delà de la durée recommandée. Il ne faut pas dépasser la posologie ni la durée d’utilisation

recommandées ci-dessous chez les enfants

Enfants de 6 à 11 ans

Chez l’enfant de 6 à 11 ans, la posologie orale recommandée est de 15 mg (chez l’enfant pesant

≤ 30 kg) et de 30 mg (chez l’enfant pesant > 30 kg) une fois par jour pendant un maximum de

12 semaines.

Enfants de 12 à 17 ans

Chez l’adolescent de 12 à 17 ans, on peut utiliser la posologie approuvée chez l’adulte.

Insuffisance hépatique

La dose de Riva-Lansoprazole ne doit pas excéder 30 mg par jour (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie de Riva-Lansoprazole n’est nécessaire (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Gériatrie

La dose de lansoprazole ne doit pas excéder 30 mg par jour (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, il faut l’aviser de prendre cette dernière aussitôt que

possible. Toutefois, s’il est temps de prendre la prochaine dose, on doit lui dire d’omettre la dose

oubliée et de prendre la prochaine dose au moment prévu. Il faut aviser les patients de ne pas

prendre deux doses à la fois pour compenser une dose oubliée.

Administration

Riva-Lansoprazole doit être pris chaque jour avant le petit déjeuner. Dans les cas où le

médicament est prescrit deux fois par jour, il doit être pris avant le petit déjeuner et avant un autre

repas dans la journée. Riva-Lansoprazole en capsules NE DOIT PAS ÊTRE CROQUÉ NI

ÉCRASÉ, BRISÉ NI COUPÉ.

Emploi simultané d’antiacides

L’administration simultanée de Riva-Lansoprazole et d’hydroxydes d’aluminium et de

magnésium ou de magaldrate s’est traduite par l’obtention de pics plasmatiques moins élevés,

sans toutefois entraîner de réduction significative de la biodisponibilité du lansoprazole. On peut

utiliser des antiacides en même temps, au besoin. S’il faut administrer du sucralfate pendant le

traitement par Riva-Lansoprazole, on doit prendre Riva-Lansoprazole au moins 30 minutes avant

le sucralfate (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique,

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Absorption, Absorption avec la prise d’antiacides). Dans le cadre d’études cliniques,

l’administration concomitante d’antiacides et du lansoprazole en capsules à libération prolongée

n’a pas influé sur l’effet de ce dernier produit.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

Comme dans tout cas présumé de surdosage, il convient d’entreprendre un traitement visant le

maintien des fonctions vitales et la suppression des symptômes. Il faut éliminer des voies gastro-

intestinales toute substance non absorbée et surveiller étroitement l’état du patient. Le

lansoprazole ne peut être extrait de la circulation sanguine par hémodialyse. Dans un cas de

surdosage signalé, le patient a consommé 600 mg de lansoprazole sans présenter d’effets

secondaires.

Des doses orales allant jusqu’à 5000 mg/kg chez le rat (approximativement 1300 fois la dose

recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle) et chez la souris (environ

675,7 fois la dose recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle) n’ont pas

entraîné de décès ni de signes cliniques.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le lansoprazole en capsules à libération prolongée inhibent l’enzyme gastrique H

-ATPase

(pompe à protons) qui catalyse l’échange des ions H

et K

. Ce produit inhibe efficacement la

sécrétion acide basale ainsi que la sécrétion acide stimulée.

Pharmacodynamie

Chez le sujet sain, l’administration de doses uniques et multiples de lansoprazole en capsules à

libération prolongée (gamme posologique allant de 15 à 60 mg) entraîne une diminution

significative de la sécrétion basale d’acide gastrique et une augmentation également significative

du pH gastrique moyen et de la période (exprimée en pourcentage) pendant laquelle ce pH

demeure supérieur à 3 et à 4. L’emploi de telles doses occasionne en outre une diminution

significative de la sécrétion postprandiale d’acide gastrique et du volume de sécrétion gastrique.

La prise de doses uniques ou multiples de lansoprazole en capsules à libération prolongée

(gamme posologique allant de 10 à 60 mg) cause une baisse de la sécrétion d’acide gastrique

stimulée par l’administration de pentagastrine. En outre, le lansoprazole en capsules à libération

prolongée fait diminuer de façon significative la sécrétion basale d’acide gastrique et la sécrétion

d’acide gastrique stimulée par l’administration de pentagastrine chez les patients atteints d’ulcère

duodénal et d’hyperchlorhydrie ainsi que la sécrétion basale d’acide gastrique chez les personnes

atteintes d’ulcère gastrique.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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On a analysé l’effet lié à la dose administrée en étudiant les résultats d’études de pharmacologie

clinique comportant l’évaluation des effets de plus d’une dose de lansoprazole en capsules à

libération prolongée. D’après les résultats obtenus, il se produit généralement une diminution de

la sécrétion moyenne d’acide gastrique et une augmentation de la période moyenne pendant

laquelle le pH est supérieur à 4 quand on porte la dose de 7,5 à 30 mg.

Les résultats d’études de pharmacodynamique comportant l’administration de lansoprazole en

capsules à libération prolongée à des sujets sains donnent à penser que la prise de doses allant de

7,5 à 10 mg est considérablement moins efficace sur le plan de l’inhibition de la sécrétion d’acide

gastrique que celle de doses égales ou supérieures à 15 mg. À la lumière de ces résultats,

l’éventail des doses de lansoprazole en capsules à libération prolongée administrées

quotidiennement dans le cadre des principales études cliniques allait de 15 à 60 mg.

Éradication de H. pylori

H. pylori est considéré comme un facteur étiologique important dans l’apparition de l’ulcère

duodénal. La présence de H. pylori risque de léser la muqueuse en raison de la production

d’enzymes (catalase, lipases, phospholipases, protéases et uréase), d’adhésines et de toxines; c’est

la réponse inflammatoire subséquente qui contribue à l’apparition de lésions de la muqueuse.

L’administration concomitante d’un ou de plusieurs antibiotiques et d’un antisécrétoire, comme

le lansoprazole, favorise l’éradication de H. pylori comparativement à l’administration de ces

médicaments en monothérapie. L’élévation du pH qu’entraîne le traitement antisécrétoire rend le

milieu plus favorable à l’action pharmacologique du ou des antibiotiques contre H. pylori.

Propriétés pharmacodynamiques

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente

en réponse à une diminution de la sécrétion d’acide. De plus, le taux de CgA augmente en raison

d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage

de tumeurs neuroendocrines.

Selon des données probantes publiées, on doit cesser le traitement par des inhibiteurs de la pompe

à protons 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Cette interruption permet au taux de CgA, qui

pourrait être faussement élevé après un traitement par un IPP, de revenir dans la plage de

référence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interférence avec les tests de

laboratoire).

Pharmacocinétique

Le lansoprazole en capsules à libération prolongée renferment une préparation de granulés

entérosolubles de lansoprazole, aussi l’absorption du principe actif ne commence-t-elle qu’après

la vidange gastrique des granulés (le lansoprazole est labile en milieu acide). La concentration

plasmatique maximale (C

) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction

du temps écoulé (ASC) du lansoprazole sont à peu près proportionnelles à la dose administrée

(gamme posologique allant de 15 à 60 mg), après l’administration d’une dose unique par voie

orale. La prise de doses multiples de lansoprazole n’altère pas le comportement

pharmacocinétique du produit, qui ne s’accumule pas dans l’organisme.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 31 de 91

La biodisponibilité du lansoprazole en capsules à libération prolongée est très élevée. En effet,

d’après les résultats d’une étude de détermination de la biodisponibilité absolue, la

biodisponibilité absolue des capsules dosées à 15 et à 30 mg s’établit à 86 et à 80 %,

respectivement. L’effet de premier passage est apparemment minime.

Le tableau 11 résume la valeur des paramètres pharmacocinétiques (T

, ASC et C

) du

lansoprazole administré en capsules à libération prolongée à des sujets sains. Voir

PHARMACOLOGIE, Chez l’animal pour connaître le résumé des données relatives à la

pharmacocinétique, au métabolisme et à l’excrétion du lansoprazole chez l’animal).

Tableau 11 : Valeurs des paramètres pharmacocinétiques du lansoprazole en capsules à libération prolongée:

données regroupées tirées d’études de phase I

Paramètres

T

max

(h)

T

½

(h)

ASC

*

(ngh/mL)

C

max

*

(ng/mL)

Moyenne

1,68

1,53

2133

Médiane

1,50

1,24

1644

0,80

1,01

1797

% CV

47,71

65,92

84,28

50,81

0,50

0,39

6,00

8,50

14203

2440

Normalisée à la dose de 30 mg

Nombre de doses administrées par paramètre étudié

Absorption : L’absorption du lansoprazole est rapide, comme en témoigne le délai moyen

d’obtention du pic plasmatique (T

) d’environ 1,7 heure. La concentration plasmatique

maximale (C

) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps

écoulé (ASC) du lansoprazole sont à peu près proportionnelles à la dose administrée pour la

gamme posologique étudiée (limite supérieure de 60 mg).

Absorption avec la prise d’aliments

La prise d’aliments fait diminuer la concentration plasmatique maximale (C

) et l’absorption du

produit d’environ 50 à 70 %. De plus, les résultats d’une étude de pharmacocinétique portant sur

la comparaison entre la biodisponibilité du lansoprazole consécutive à la prise d’une dose le

matin (à jeun) ou l’après-midi (trois heures après un repas) ont indiqué que les valeurs de la C

et de l’ASC consécutives à l’administration matinale étaient toutes deux au moins deux fois plus

élevées que les valeurs obtenues l’après-midi. En conséquence, il est recommandé d’administrer

le lansoprazole en capsules à libération prolongée le matin, avant le petit déjeuner.

Absorption avec la prise d’antiacides

L’administration simultanée de lansoprazole en capsules à libération prolongée et d’hydroxydes

d’aluminium et de magnésium ou de magaldrate s’est traduite par l’obtention de pics

plasmatiques moins élevés, sans toutefois entraîner de réduction significative de la

biodisponibilité du lansoprazole.

Dans le cadre d’une étude croisée portant sur l’administration d’une dose unique de 30 mg de

lansoprazole en association avec 1 g de sucralfate chez des volontaires sains, l’absorption du

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 32 de 91

lansoprazole a été retardée, et sa biodisponibilité, réduite. L’ASC du lansoprazole a été réduite de

17 %, tandis que la C

a été réduite de 21 %.

Au cours d’une étude semblable dans laquelle on a administré 30 mg de lansoprazole en

association avec 2 g de sucralfate, l’ASC et la C

du lansoprazole ont été réduites de 32 et de

55%, respectivement. Lorsque l’administration du lansoprazole avait lieu 30 minutes avant celle

du sucralfate, la C

n’était réduite que de 28 %, et l’ASC du lansoprazole ne subissait aucune

variation statistiquement significative. Par conséquent, le lansoprazole peut être administré en

même temps que des antiacides, mais doit être pris au moins 30 minutes avant le sucralfate.

Distribution : Le volume de distribution apparent du lansoprazole est d’environ 15,7 (± 1,9) L,

et ce dernier se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le lansoprazole se lie à

97 % aux protéines plasmatiques. La clairance (Cl) corporelle totale moyenne du lansoprazole a

été évaluée à 31 ± 8 L/h, et le volume de distribution (V

), à 29 ± 4 L.

Métabolisme : Le lansoprazole subit un important métabolisme dans le foie. On a trouvé deux

métabolites en quantités mesurables dans le plasma, les dérivés hydroxylés sulfinyle et sulfone.

Les propriétés antisécrétoires de ces métabolites sont très faibles, voire nulles. On pense que le

lansoprazole est transformé en deux espèces actives capables d’inhiber la sécrétion d’acide

gastrique en neutralisant le système enzymatique de l’H

-ATPase (pompe à protons) sur la

face sécrétoire des cellules pariétales de l’estomac. Ces deux espèces actives n’entrent pas dans la

circulation générale. La demi-vie d’élimination plasmatique du lansoprazole est de moins de

2 heures, tandis que l’effet antisécrétoire dure plus de 24 heures. Par conséquent, la demi-vie

d’élimination plasmatique du lanzoprazole ne reflète pas la durée de la suppression de la

sécrétion d’acide gastrique entraînée par le produit.

Excrétion : Presque tout le lansoprazole administré en dose unique par voie orale et excrété dans

les urines est transformé. Consécutivement à la prise par voie orale d’une dose unique de 30 mg

de lansoprazole marqué au carbone-14 (

C), environ le tiers de la dose est excrété dans les

urines, et près des deux tiers sont récupérés dans les fèces. Cette constatation signifie qu’une

bonne part des métabolites du lansoprazole sont excrétés par voie biliaire.

La clairance moyenne du lansoprazole par suite de l’administration d’une dose unique de 30 mg

par voie intraveineuse a été de 11,1 (± 3,8) L/h.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie (enfants de 1 à 17 ans) : Le comportement pharmacocinétique du lansoprazole a été

étudié chez des enfants de un à 11 ans souffrant de reflux gastro-œsophagien (RGO), à des doses

de 15 mg une fois par jour, lorsqu’ils pesaient ≤ 30 kg, et de 30 mg une fois par jour, s’ils

pesaient > 30 kg. On a également étudié le comportement pharmacocinétique de ce produit chez

des adolescents de 12 à 17 ans souffrant de RGO à qui l’on a donné 15 mg ou 30 mg de

lansoprazole une fois par jour.

Le tableau 12 résume la valeur des paramètres pharmacocinétiques du lansoprazole lorsque ce

produit est administré à des doses de 15 mg ou de 30 mg une fois par jour à des enfants de un à

11 ans et à des adolescents de 12 à 17 ans, ainsi qu’à des sujets adultes sains.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 33 de 91

Table 12 : Valeur des paramètres pharmacocinétiques moyens ± ÉT du lansoprazole chez les enfants, les

adolescents et les adultes

Paramètre

pharmacocinétique

Enfants de 1 à 11 ans

(M97-808)

Adolescents de 12 à 17 ans

(M97-640)

Adultes sains

≥ 18 ans

15 mg

*

30 mg

*

15 mg

30 mg

30 mg

1,5 ± 0,7

1,7 ± 0,7

1,6 ± 0,7

1,7 ± 0,7

1,7 ± 0,8

(ng/mL)

790,9 ± 435,4

898,5 ± 437,7

414,8 ± 215,5

1005 ± 604,9

824 ± 419

/D (ng/mL/mg)

-

-

27,7 ± 14,4

33,5 ± 20,2

27,5 ± 14,0

ASC (ngh/mL)

1707 ± 1689

1883 ± 1159

1017 ± 1737

2490 ± 2522

2133 ± 1797

ASC/D (ngh/mL/mg)

-

-

67,8 ± 115,8

83,0 ± 84,1

71,1 ± 59,9

0,68 ± 0,21

0,71 ± 0,22

0,84 ± 0,26

0,95 ± 0,31

1,19 ± 0,52

Les sujets de poids corporel ≤ 30 kg ont reçu une dose de 15 mg; les sujets de poids corporel > 30 kg ont

reçu une dose de 30 mg.

Données recueillies auprès de sujets adultes sains; normalisées à la dose de 30 mg.

Moyenne harmonique ± pseudo-écart type.

En général, le comportement pharmacocinétique du lansoprazole chez les enfants et les

adolescents (âgés de un à 17 ans) souffrant de RGO etait semblable au comportement

pharmacocinétique chez les sujets adultes sains.

Les enfants de un à 11 ans qui pesaient ≤ 30 kg ont reçu une dose de 15 mg, et les enfants qui

pesaient > 30 kg ont reçu une dose de 30 mg. Normalisée en fonction du poids corporel, la dose

moyenne de lansoprazole était semblable dans les deux groupes (0,82 mg/kg dans le groupe qui a

reçu la dose de 15 mg et 0,74 mg/kg dans le groupe qui a reçu la dose de 30 mg). La C

l’ASC étaient donc semblables dans les deux groupes.

Chez les adolescents de 12 à 17 ans, on a noté une augmentation presque proportionnelle des

concentrations plasmatiques dans les groupes qui avaient reçu 15 mg ou 30 mg une fois par jour.

Les concentrations plasmatiques de lansoprazole n’ont pas été affectées par le poids corporel ni

l’âge; des augmentations presque proportionnelles à la dose ont été observées dans les deux

groupes de l’étude. Cette étude a révélé que le comportement pharmacocinétique du lansoprazole

chez les adolescents était semblable à ce que l’on avait déjà signalé chez les sujets adultes sains.

Gériatrie : Les résultats d’études portant sur le comportement pharmacocinétique du

lansoprazole administré par voie orale ont révélé que l’ASC est significativement plus grande et

la demi-vie (t

) significativement plus longue chez la personne âgée que chez le sujet jeune.

L’administration de doses multiples de lansoprazole n’entraîne pas d’accumulation du

médicament chez le patient âgé, puisque la demi-vie (t

) moyenne la plus longue enregistrée dans

le cadre de ces études atteignait 2,9 heures et que le lansoprazole est administré une fois par jour.

La C

est comparable chez le sujet âgé et le sujet adulte.

Sexe : Les données sur le comportement pharmacocinétique du lansoprazole administré par voie

intraveineuse chez les femmes sont limitées; cependant, dans le cadre d’une étude comparant le

lansoprazole administré par voie orale à 12 hommes et à six femmes, aucune différence relative

au sexe n’a été signalée en ce qui concerne le comportement pharmacocinétique et les résultats du

pH gastrique (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS; Emploi chez la femme).

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 34 de 91

Race : La valeur des paramètres pharmacocinétiques colligés provenant de 12 études de phase I

(n = 513) menées aux États-Unis sur le lansoprazole administré par voie orale a été comparée à la

valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques tirée de deux études menées en Asie

(n = 20). L’ASC moyenne du lansoprazole chez les sujets asiatiques est approximativement le

double de celle des données américaines colligées; cela dit, la variabilité interindividuelle est

élevée. Les valeurs de la C

sont comparables.

Insuffisance hépatique : Comme on pourrait s’y attendre d’un médicament métabolisé

principalement par le foie, la demi-vie plasmatique du lansoprazole administré par voie orale est

plus longue chez le patient atteint d’hépatopathie chronique légère (catégorie A de la

classification de Child-Pugh) ou modérée (catégorie B) que chez le sujet sain (respectivement

5,2 heures et 1,5 heure). La multiplication de l’ASC par un facteur de 3,4 observée chez des

insuffisants hépatiques (7096 ngh/mL chez le sujet malade par rapport à 2645 ngh/mL chez la

personne saine) est attribuable à l’élimination plus lente du lansoprazole; la C

n’est toutefois

pas modifiée de façon significative chez ce type de patients. Il faut envisager de réduire la dose

chez les patients atteints d’une hépatopathie grave.

Insuffisance rénale : L’élimination du lansoprazole administré par voie orale est très semblable

chez le patient atteint d’insuffisance rénale chronique légère (clairance de la créatinine [Cl

variant entre 40 et 80 mL/min), modérée (Cl

allant de 20 à 40 mL/min) ou grave (Cl

inférieure

à 20 mL/min) et chez le volontaire sain.

On a évalué les effets de la dialyse sur le comportement pharmacocinétique du lansoprazole sans

relever de différence significative quant à l’ASC, à la C

ou à la t

les jours de dialyse et les

jours sans dialyse. Le dialysat ne contenait pas de lansoprazole ni de métabolite en quantité

mesurable. Le lansoprazole n’est pas dialysé de façon significative.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver Riva-Lansoprazole en capsules à libération prolongée entre 15 ºC et 30 ºC. Protéger de

la lumière et de l'humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition:

Riva-Lansoprazole est offert en capsules à libération prolongée pour administration par voie

orale. Ces capsules contiennent des granules entérosolubles dans lesquels se trouve le principe

actif, le lansoprazole. Riva-Lansoprazole est offert en capsules contenant 15 mg et 30 mg de

lansoprazole.

Ingrédients non médicinaux : Outre le lansoprazole, chaque capsule à libération prolongée

contient les ingrédients non médicinaux suivants : amidon de maïs, carbonate de magnésium,

copolymère d’acide méthacrylique d’acrylate d’éthyl, D&C jaune No.10, dioxyde de titane,

FD&C bleu No. 1 (capsules à 30 mg seulement), FD&C rouge No 3, FD&C vert No. 3 (capsules

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 35 de 91

à 15 mg seulement), gélatine, hydroxypropylcellulose, hypromellose, macrogol, polysorbate 80,

silice colloïdale anhydre, sphérules de sucre, sucrose et talc.

Forme posologique et conditionnement

Riva-Lansoprazole 15 mg est disponible en capsules dont la tête est rose et le corps est vert (avec

« 15 » imprimé à l’encre blanche sur le corps), contenant des granules de couleur blanche à blanc

cassé. Les capsules sont offertes en bouteilles de 100.

Riva-Lansoprazole 30 mg est disponible en capsules dont la tête est rose et le corps est noir

(avec « 30 » imprimé à l’encre blanche sur le corps), contenant des granules de couleur blanche à

blanc cassé. Les capsules sont offertes en bouteilles de 100 et de 500.

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PARTIE II: RENSEIGNEMNENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Lansoprazole

Nom chimique :



3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridyl

méthyl

sulfinyl

benzimidazole

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire : 369,36 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le lansoprazole est une poudre de couleur blanche à blanche-

brunâtre. Le lansoprazole est très soluble dans le

diméthylformamide, légèrement soluble dans le méthanol, à peine

soluble dans l’éthanol, légèrement soluble dans l’acétate d’éthyle,

le dichlorométhane et l’acétonitrile, très peu soluble dans l’éther et

presque insoluble dans l’eau et l’hexane.

Valeur de pK

= 8,84

= 4,15

= 1,33

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 37 de 91

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude à répartition aléatoire, à l’insu, croisée à double permutation et à dose unique visant à

comparer la biodisponibilité des capsules de 30 mg de Riva-Lansoprazole (lansoprazole) à

libération prolongée (Laboratoire Riva Inc.) aux capsules de 30 mg de PREVACID

(lansoprazole) à libération prolongée (Takeda Pharmaceuticals America Inc.) chez 60 sujets en

santé de sexe masculin a été menée à jeun. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et

les résultats tirés de 54 sujets figurent dans le tableau récapitulatif suivant.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

SANS NOURRITURE

Lansoprazole

(1 X 30 mg)

à partir de données mésurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

% Rapport de

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance 90 %

(ng.h /

3419,827

4520,886 (80,1)

3597,222

4606,701 (76,2)

95,1

87,98 -102,74

(ng.h /

3483,413

4643,675 (82,5)

3670,424

4745,526 (78,5)

94,9

87,93 – 102,46

(ng / mL)

1119,929

1214,787 (38,1)

1155,172

1225,902 (33,1)

97,0

88,58 -106,20

1,750 (0,833 - 3,000)

1,625 (0,833 – 4,500)

2,112 (68,7)

2,180 (73,4)

Riva-Lansoprazole (lansoprazole) 30 mg en capsules à libération prolongée (Laboratoire Riva Inc.)

PREVACID

(lansoprazole) 30 mg en capsules à libération prolongée (Takeda Pharmaceuticals America

Inc.) ont été achetés au Canada.

Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %)

Une étude à répartition aléatoire, à l’insu, croisée à double permutation et à dose unique visant à

comparer la biodisponibilité des capsules de 30 mg de Riva-Lansoprazole (lansoprazole) à

libération prolongée (Laboratoire Riva Inc.) aux capsules de 30 mg de PREVACID

(lansoprazole) à libération prolongée (Takeda Pharmaceuticals America Inc.) chez 130 sujets en

santé de sexe masculin a été menée à l’état nourris. Les données de biodisponibilité ont été

mesurées et les résultats tirés de 124 sujets figurent dans le tableau récapitulatif suivant.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

AVEC NOURRITURE

Lansoprazole

(1 X 30 mg)

à partir de données mésurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

% Rapport de

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance 90 %

(ng.h / mL)

1617,533

2496,378 (101,1)

1723,605

2602,731 (106,4)

93,8

85,24 – 103,26

(ng.h / mL)

1711,003

2650,268 (104,0)

1828,964

2777,700 (110,7)

93,8

85,37 – 102,96

(ng / mL)

423,698

540,997 (65,1)

419,276

530,789 (68,7)

101,0

91,01 – 112,19

4,000 (2,000-8,000)

3,667 (1,667-6,000)

2,106 (77,4)

2,231 (79,3)

Riva-Lansoprazole (lansoprazole) 30 mg en capsules à libération prolongée (Laboratoire Riva Inc.)

PREVACID

(lansoprazole) 30 mg en capsules à libération prolongée (Takeda Pharmaceuticals America

Inc.) ont été achetés au Canada.

Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %)

Ulcère duodénal

Une étude comparative avec placebo, multicentrique et à double insu portant sur le rapport

dose/réponse (lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15, à 30 et à 60 mg une fois par

jour) a été menée aux États-Unis chez 284 patients chez qui l’endoscopie objectivait l’ulcère

duodénal. Le pourcentage de patients ayant présenté une cicatrisation après deux à quatre

semaines de traitement était significativement plus élevée dans les trois groupes recevant le

lansoprazole en capsules à libération prolongée que dans le groupe placebo (tableau 13). Rien ne

porte à croire que les deux doses les plus fortes entraînent une réponse plus rapide ou plus

efficace que le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg. Selon les résultats de

cette étude et ceux de l’étude décrite plus bas, la posologie recommandée du lansoprazole en

capsules à libération prolongée dans le traitement de l’ulcère duodénal est de 15 mg par jour.

Tableau 13 : Taux de cicatrisation de l’ulcère duodénal

Semaine

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

(N = 68)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(N = 74)

Lansoprazole

60 mg 1 f.p.j.

(N = 70)

Placebo

(N = 72)

42,4 %*

35,6 %*

39,1 %*

11,3 %

89,4 %*

91,7 %*

89,9 %*

46,1 %

* p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

Lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg était significativement plus efficace que

le placebo pour soulager les douleurs abdominales diurnes et nocturnes et réduire la quantité

d’antiacides prises par jour.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 39 de 91

Une deuxième étude multicentrique à double insu réalisée aux États-Unis a comparé le

lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 et à 30 mg une fois par jour), un placebo et

la ranitidine chez 280 patients chez qui l’endoscopie objectivait l’ulcère duodénal. Le

pourcentage de patients ayant présenté une cicatrisation après quatre semaines de traitement était

significativement plus élevé dans les deux groupes recevant le lansoprazole à libération

prolongée que dans le groupe placebo (tableau 14). Rien ne porte à croire que la dose la plus forte

du lansoprazole à libération prolongée entraîne une réponse plus rapide ou plus efficace. À quatre

semaines, le lansoprazole à libération prolongée à 15 mg s’est révélé supérieur à la ranitidine.

Aucune différence significative n’a été signalée entre les groupes après deux semaines de

traitement. En outre, la ranitidine et le lansoprazole à libération prolongée se sont révélés

comparables après quatre semaines.

Tableau 14 : Taux de cicatrisation de l’ulcère duodénal

Semaine

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

(N = 80)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(N = 77)

Ranitidine

300 mg au coucher

(N = 82)

Placebo

(N = 41)

35,0 %

44,2 %

30,5 %

34,2 %

92,3 %*

80,3 %

70,5 %

47,5 %

* (p ≤ 0.05) comparativement au placebo et à la ranitidine

† (p ≤ 0.05) comparativement au placebo.

Éradication de H. pylori en vue de réduire le risque de récurrence de l’ulcère duodénal

Des essais cliniques à double insu et à répartition aléatoire portant sur des patients souffrant

d’une infection à H. pylori et d’un ulcère duodénal (présence d’un ulcère évolutif ou antécédents

d’ulcère au cours de la dernière année) ont évalué l’efficacité des capsules du lansoprazole à

libération prolongée administré en association avec des capsules d’amoxicilline et des comprimés

de clarithromycine dans le cadre d’une trithérapie d’une durée de 14 jours ou administré en

association avec l’amoxicilline dans le cadre d’une bithérapie d’une durée de 14 jours visant

l’éradication de H. pylori. Les résultats de ces études ont permis d’établir l’innocuité et

l’efficacité de deux schémas d’éradication différents :

Trithérapie :

lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg 2 f.p.j./clarithromycine à

500 mg 2 f.p.j./amoxicilline à 1000 mg 2 f.p.j.

Bithérapie :

lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg 3 f.p.j./amoxicilline à

1000 mg 3 f.p.j

Tous les traitements étaient administrés pendant 14 jours. L’éradication de H. pylori était définie

par l’obtention de deux tests négatifs (culture et histologie) de quatre à six semaines suivant la fin

du traitement.

La trithérapie a été jugée plus efficace que toutes les bithérapies possibles (tableau 15). On a

observé que l’éradication de H. pylori réduit le risque de récurrence de l’ulcère duodénal.

Un essai clinique à double insu et à répartition aléatoire réalisé aux États-Unis auprès de patients

souffrant d’une infection à H. pylori et d’un ulcère duodénal (présence d’un ulcère évolutif ou

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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antécédents d’ulcère au cours de la dernière année) a comparé l’efficacité du lansoprazole en

capsules à libération prolongée administré en trithérapie pendant 10 et 14 jours. Cette étude a

établi que la trithérapie de 10 jours était équivalente à la trithérapie de 14 jours dans l’éradication

de H. pylori (tableau 15).

Tableau 15 : Taux d’éradication de H. pylori – Trithérapie (lansoprazole/clarithromycine/amoxicilline)

Pourcentage de patients guéris [intervalle de confiance de 95 %] (nombre de patients)

Étude

Durée

Trithérapie Analyse des

patients évaluables*

Trithérapie Analyse des

sujets retenus au début

de l’étude

†

(M93-131)

14 jours

[80,0-97,7]

(N=48)

[73,3-93,5]

(N=55)

(M95-392)

14 jours

[75,7-93,6]

(N=66)

[72,0-90,8]

(N=70)

(M95-399)

14 jours

[77,0-91,0]

(N=113)

[73,9-88,1]

(N=126)

10 jours

[76,0-89,8]

(N=123)

[73,9-87,6]

(N=135)

* D’après les patients évaluables présentant un ulcère duodénal avéré (ulcère évolutif ou antécédents d’ulcère au

cours de la dernière année) et une infection à H. pylori au départ, d’après au moins deux examens endoscopiques

positifs sur trois selon le CLOtest® (Delta West Ltd., Bentley, Australie), l’examen histologique et (ou) la culture.

Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils avaient poursuivi l’étude jusqu’à la fin. De plus, les patients qui

abandonnaient l’étude en raison d’un effet indésirable lié à la prise du médicament à l’étude étaient inclus dans

l’analyse sous la rubrique « échec du traitement ».

† Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils présentaient une infection à H. pylori avérée au départ selon la

définition déjà mentionnée et s’ils souffraient d’un ulcère duodénal avéré (ulcère évolutif ou antécédents d’ulcère au

cours de la dernière année). Tous les patients qui abandonnaient l’étude étaient inclus dans l’analyse sous la rubrique

« échec du traitement ».

‡ p < 0,05 comparativement au lansoprazole/amoxicilline et au lansoprazole/clarithromycine en bithérapie.

§ p < 0,05 comparativement à clarithromycine/amoxicilline en bithérapie.

¶ L’intervalle de confiance de 95 % pour ce qui est de la différence entre les taux d’éradication, 10 jours moins

14 jours est de (-10,5; 8,1) dans l’analyse des patients évaluables et de (-9.7; 9,1) dans l’analyse des sujets retenus au

début de l’étude.

Une étude multicentrique ouverte, à répartition aléatoire avec groupes parallèles réalisée au

Royaume-Uni chez des patients souffrant d’une infection à H. pylori et d’un ulcère duodénal et

(ou) d’une gastrite a permis de comparer l’efficacité et l’innocuité de quatre différentes

trithérapies administrées pendant 7 jours. La principale mesure d’efficacité était l’éradication de

H. pylori d’après les résultats négatifs d’un test respiratoire à l’urée marquée au carbone-13, au

moins 28 jours (visite 3) après la fin de la prise des médicaments à l’étude. Cette étude a établi

que la trithérapie de 7 jours à l’aide de lansoprazole/clarithromycine/amoxicilline était aussi

efficace sur le plan clinique que les traitements de 10 ou de 14 jours dans l’éradication de H.

pylori (tableau 16).

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Tableau 16 : Résultats du test respiratoire après le traitement par population de patients Taux d’éradication

de H. pylori – Trithérapie (lansoprazole/clarithromycine/amoxicilline)

Population Étude n

o

4

(GB 94/110)

Lansoprazole

à 30 mg 2 f.p.j. + clarithromycine à 250 mg 2 f.p.j. +

amoxicilline à 1000 mg 2 f.p.j.

Patients évaluables (d’après le protocole)*

Résultats positifs n (%)

11 (9,6)

Résultats négatifs n (%)

103 (90,4)

IC de 95 % (taux d’éradication)

83,0; 94,8

Sujets retenus au début de l’étude

Résultats positifs n (%)

12 (10,3)

Résultats négatifs n (%)

104 (89,7)

IC de 95 % (taux d’éradication)

82,3; 94,3

Sujets retenus au début de l’étude (pire cas)

Résultats positifs n (%)

17 (14,0)

Résultats négatifs n (%)

104 (86,0)

IC de 95 % (taux d’éradication)

78,2; 91,4

Sujets retenus au début de l’étude (meilleur cas)

Résultats positifs n (%)

12 (9,9)

Résultats négatifs n (%)

109 (90,1)

IC de 95 % (taux d’éradication)

83,0; 94,5

* D’après les patients évaluables présentant un ulcère duodénal avéré et (ou) une gastrite et une infection à H. pylori

au départ, d’après au moins deux examens endoscopiques positifs sur trois selon le CLOtest®, l’examen histologique

et (ou) la culture. Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils avaient poursuivi l’étude jusqu’à la fin. De plus, les

patients qui abandonnaient l’étude en raison d’un effet indésirable lié à la prise du médicament à l’étude étaient inclus

dans l’analyse sous la rubrique « échec du traitement ».

† Dans le « pire cas », on assumait qu’une absence de résultats pour le test respiratoire à la visite 3 équivalait à un

résultat positif (présence de l’infection à H. pylori), et dans le « meilleur cas », on assumait qu’une absence de

résultats pour le test respiratoire à la visite 3 équivalait à un résultat négatif (absence de l’infection à H. pylori).

# Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils présentaient une infection à H. pylori avérée au départ selon la

définition déjà mentionnée et s’ils souffraient d’un ulcère duodénal avéré.

La trithérapie associant le lansoprazole, la clarithromycine et l’amoxicilline éradique H. pylori

efficacement. On a observé que l’éradication de cette bactérie réduit le risque de récurrence de

l’ulcère duodénal.

On n’a enregistré aucune différence statistiquement significative à l’égard des taux d’éradication

de H. pylori en fonction des paramètres pouvant avoir une influence, notamment l’état de l’ulcère

duodénal au départ, la taille de l’ulcère duodénal au départ, le sexe, l’âge, la race ou le tabagisme

pour ce qui est de l’analyse des patients évaluables, de l’analyse des sujets retenus au début de

l’étude (toutes les données disponibles) et de l’analyse modifiée des sujets retenus au début de

l’étude (pire cas). Les taux d’éradication de H. pylori à la visite de la semaine 6 chez les patients

qui ont reçu du lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg 2 f.p.j., la

clarithromycine à 500 mg 2 f.p.j. et l’amoxicilline à 1000 mg 2 f.p.j. sont présentés au tableau 17

et au tableau 18 pour les études sur les traitements de 14 jours et de 10 jours, respectivement, en

fonction des paramètres concomitants.

Une différence significative sur le plan statistique a été notée pour ce qui est des taux de

prévalence de l’ulcère en fonction de l’âge dans le cas de l’analyse des patients évaluables, de

l’analyse des sujets retenus au début de l’étude (toutes les données disponibles) et de l’analyse

modifiée des sujets retenus au début de l’étude (pire cas), les patients plus jeunes présentant des

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 42 de 91

taux moins élevés de prévalence de l’ulcère que les patients plus âgés. On n’a enregistré aucune

différence statistiquement significative à l’égard des taux de prévalence de l’ulcère en fonction

des autres paramètres pouvant avoir une influence, notamment l’état de l’ulcère duodénal au

départ, la taille de l’ulcère duodénal au départ, le sexe, la race ou le tabagisme pour ce qui est de

l’analyse des patients évaluables, de l’analyse des sujets retenus au début de l’étude (toutes les

données disponibles) et de l’analyse modifiée des sujets retenus au début de l’étude (pire cas).

Une différence significative sur le plan statistique a été notée pour ce qui est des taux

d’éradication de H. pylori en fonction de la taille de l’ulcère duodénal au départ dans l’analyse

des patients évaluables et l’analyse des sujets retenus au début de l’étude (toutes les données

disponibles), les patients dont l’ulcère était plus petit (de 3 à 5 mm) présentant des taux

éradication de H. pylori plus faibles que les patients dont l’ulcère était de plus grande taille. Une

différence significative sur le plan statistique a également été notée pour ce qui est des taux

d’éradication de H. pylori en fonction de l’âge dans l’analyse des sujets retenus au début de

l’étude (toutes les données disponibles) et l’analyse modifiée des sujets retenus au début de

l’étude (pire cas), les patients âgés de plus de 65 ans présentant des taux d’éradication de H.

pylori plus élevés que les patients âgés de 65 ans et moins. On n’a enregistré aucune différence

statistiquement significative à l’égard des taux d’éradication de H. pylori en fonction des autres

paramètres pouvant avoir une influence, notamment l’état de l’ulcère duodénal au départ, le sexe,

la race ou le tabagisme pour ce qui est de l’analyse des patients évaluables, de l’analyse des sujets

retenus au début de l’étude (toutes les données disponibles) et de l’analyse modifiée des sujets

retenus au début de l’étude (pire cas).

Tableau 17 : Taux d’éradication de H. pylori à la visite de la semaine 6 chez les patients qui ont reçu le

lansoprazole

à 30 mg 2 f.p.j., la clarithromycine à 500 mg 2 f.p.j. et l’amoxicilline à 1000 mg 2 f.p.j pendant 14

jours en fonction de paramètres concomitants

Paramètre

% (n/N)

Patients

évaluables

Analyse des sujets

retenus au début de

l’étude (toutes les

données disponibles)

Analyse modifiée des

sujets retenus au début

de l’étude (pire cas)

État de l’ulcère duodénal au départ

Évolutif

88 % (88/100)

89 % (91/102)

83 % (91/110)

Antécédents

93 % (13/14)

93 % (14/15)

93 % (14/15)

Taille de l’ulcère duodénal au départ

3 - 5 mm

85 % (23/27)

86 % (24/28)

83 % (24/29)

> 5 - 10 mm

89 % (55/62)

92 % (57/62)

84 % (57/68)

> 10 mm

91 % (10/11)

83 % (10/12)

77 % (10/13)

Sexe

Femmes

89 % (31/35)

89 % (32/36)

84 % (32/38)

Hommes

89 % (70/79)

90 % (73/81)

84 % (73/87)

Âge

< 45

87 % (46/53)

88 % (50/57)

83 % (50/60)

45 - 65

92 % (43/47)

92 % (43/47)

84 % (43/51)

> 65

86 % (12/14)

92 % (12/13)

86 % (12/14)

Race

Noirs

82 % (22/27)

82 % (23/28)

79 % (23/29)

Blancs

92 % (57/62)

91 % (59/65)

83 % (59/71)

Autre

88 % (22/25)

96 % (23/24)

92 % (23/25)

Tabagisme

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Non-fumeurs *

89 % (56/63)

92 % (58/63)

87 % (58/67)

Fumeurs

88 % (45/51)

87 % (47/54)

81 % (47/58)

Aucune différence significative sur le plan statistique n’a été observée en fonction des paramètres après

stratification en fonction de l’étude.

* Inclut les anciens fumeurs.

Table 18 : Taux d’éradication de H. pylori à la visite de la semaine 6 chez les patients qui ont reçu une

trithérapie pendant 10 jours (lansoprazole

à 30 mg 2 f.p.j., clarithromycine à 500 mg 2 f.p.j. et amoxicilline à

1000 mg 2 f.p.j.) en fonction de paramètres concomitants

Paramètre

% (n/N)

Patients

évaluables

Analyse des sujets

retenus au début de

l’étude (toutes les

données disponibles)

Analyse modifiée des

sujets retenus au début

de l’étude (pire cas)

État de l’ulcère duodénal au départ

Évolutif

86 % (91/106)

88 % (97/110)

83 % (97/117)

Antécédents

71 % (12/17)

72 % (13/18)

72 % (13/18)

Taille de l’ulcère duodénal au départ

*

3 - 5 mm

77 % (34/44)

80 % (36/45)

75 % (36/48)

> 5 - 10 mm

91 % (43/47)

94 % (47/50)

82 % (47/52)

> 10 mm

93 % (14/15)

93 % (14/15)

82 % (14/17)

Sexe

Femmes

79 % (38/48)

82 % (42/51)

79 % (42/53)

Hommes

87 % (65/75)

88 % (68/77)

83 % (68/82)

Âge

< 45

85 % (33/39)

85 % (35/41)

80 % (35/44)

45 - 65

82 % (56/68)

86 % (61/71)

81 % (61/75)

> 65

88 % (14/16)

88 % (14/16)

88 % (14/16)

Race

Noirs

84 % (16/19)

90 % (18/20)

78 % (18/23)

Blancs

82 % (62/76)

83 % (66/80)

80 % (66/82)

Autre

89 % (25/28)

93 % (26/28)

87 % (26/30)

Tabagisme

Non-fumeurs †

83 % (59/71)

87 % (65/75)

81 % (65/80)

Fumeurs

85 % (44/52)

85 % (45/53)

82 % (45/55)

Aucune différence significative sur le plan statistique n’a été observée en fonction des paramètres.

* Inclut seulement les patients qui présentaient un ulcère duodénal évolutif au départ.

† Inclut les anciens fumeurs.

Une différence significative sur le plan statistique a été notée pour ce qui est des taux de

prévalence de l’ulcère en fonction de l’état de l’ulcère duodénal au départ (évolutif ou

antécédents) dans le cas de l’analyse des patients évaluables, de l’analyse des sujets retenus au

début de l’étude (toutes les données disponibles) et de l’analyse modifiée des sujets retenus au

début de l’étude (pire cas), les patients qui avaient des antécédents d’ulcère duodénal au départ

présentant des taux moins élevés de prévalence de l’ulcère que les patients qui avaient un ulcère

duodénal évolutif au départ. On n’a enregistré aucune différence statistiquement significative à

l’égard des taux de prévalence de l’ulcère en fonction des autres paramètres pouvant avoir une

influence, notamment la taille de l’ulcère duodénal au départ, le sexe, l’âge, la race ou le

tabagisme pour ce qui est de l’analyse des patients évaluables, de l’analyse des sujets retenus au

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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début de l’étude (toutes les données disponibles) et l’analyse modifiée des sujets retenus au début

de l’étude (pire cas).

Ulcère gastrique

Une étude comparative avec placebo, multicentrique et à double insu portant sur le rapport

dose/réponse (le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15, à 30 et à 60 mg une fois

par jour) a été menée aux États-Unis chez 253‡ patients chez qui l’endoscopie objectivait un seul

ulcère gastrique aigu décrit comme étant une lésion profonde dont le cratère mesurait au moins

3 mm de diamètre. Le pourcentage de patients présentant une cicatrisation aux semaines 4 et

8 était significativement plus élevé dans les groupes de traitement par le lansoprazole en capsules

à libération prolongée administré à raison de 15 et de 30 mg une fois par jour que dans le groupe

placebo (tableau 19) :

‡ Nombre de patients inclus dans au moins une des analyses primaires portant sur l’efficacité.

Tableau 19 : Taux de cicatrisation de l’ulcère gastrique

Semaine

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

(N = 65)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(N = 63)

Lansoprazole

60 mg 1 f.p.j.

(N = 61)

Placebo

(N = 64)

64,6 %* (42/65)

58,1 %* (36/62)

53,3 % (32/60)

37,5 % (24/64)

87,5 %* (56/64)

75,4 % (46/61)

78,3 %* (47/60)

59,0 % (36/61)

92,2 %* (59/64)

96,8 %* (60/62)

93,2 %* (55/59)

76,7 % (46/60)

* Taux de cicatrisation significativement supérieur (p ≤ 0,05) à celui du placebo selon la méthodologie de Cochran-

Mantel-Haenszel, en stratifiant selon le centre de recherche.

À la semaine 8 de cette étude, tous les groupes recevant le lansoprazole en capsules à libération

prolongée ont présenté des taux de cicatrisation significativement supérieurs à ceux du groupe

placebo. À la semaine 4, les groupes recevant le lansoprazole en capsules à libération prolongée à

15 et à 30 mg ont tous deux présenté des taux de cicatrisation significativement supérieurs à ceux

des sujets du groupe placebo. À la semaine 4, plus de patients ont présenté une cicatrisation dans

le groupe recevant la dose de 60 mg que dans le groupe placebo; à l’analyse des patients

évaluables, on a constaté que la différence était presque significative (p = 0,054).

Le lansoprazole en capsules à libération prolongée a également fait l’objet d’une étude

multicentrique, comparative (avec la ranitidine), à double insu et à dose fixe (le lansoprazole en

capsules à libération prolongée à 30 et à 60 mg une fois par jour par comparaison avec 300 mg de

ranitidine au coucher) menée au Royaume-Uni chez 234‡ patients chez qui l’endoscopie

objectivait la présence d’un ou de plusieurs ulcères gastriques dont le diamètre variait entre 3 et

25 mm. Les pourcentages des taux de cicatrisation figurent au tableau 20.

‡ Nombre de patients inclus dans au moins une des analyses primaires portant sur l’efficacité.

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Tableau 20 : Taux de cicatrisation de l’ulcère gastrique

Semaine

Ranitidine

300 mg au coucher

(N = 79)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(N = 77)

Lansoprazole

60 mg 1 f.p.j.

(N = 78)

61,0 % (44/77)

80,6 %* (58/72)

83,3 %* (60/72)

93,2 % (68/73)

98,7 % (76/77)

98,7 %* (73/74)

* Taux de cicatrisation significativement supérieur (p ≤0,05) à celui de la ranitidine selon la méthodologie de

Cochran-Mantel-Haenszel, en stratifiant selon le centre de recherche.

À la semaine 4, les doses du lansoprazole en capsules à libération prolongée ont toutes deux

entraîné des taux de cicatrisation significativement supérieurs à ceux de la ranitidine. À la

semaine 8, les taux de cicatrisation étaient plus élevés dans les groupes traités par le lansoprazole,

bien que, à l’analyse des patients évaluables, la différence ne soit statistiquement significative

que pour le groupe recevant la dose de 60 mg.

Cicatrisation de l’ulcère gastrique secondaire à la prise d’anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS)

Au cours de deux études multicentriques, comparatives avec ranitidine et à double insu menées

au Canada et aux États-Unis chez des patients souffrant d’ulcère gastrique secondaire à la prise

d’AINS (objectivé par endoscopie) et continuant de prendre un AINS, on a constaté un taux de

cicatrisation après huit semaines significativement plus élevé à la suite de l’administration du

lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 ou à 30 mg qu’avec la ranitidine. Au total,

711 patients ont participé à l’une ou à l’autre étude, et on a traité 701 d’entre eux. Ils étaient âgés

de 18 à 88 ans (âge médian : 59 ans); 67 % étaient des femmes et 33 % étaient des hommes. La

répartition selon les races était la suivante : Blancs, 87 %; Noirs, 8 %; et autres, 5 %. Parmi les

patients ayant subi une épreuve de dépistage de H. pylori durant la période de sélection, 27 %

étaient infectés par cette bactérie et 73 % ne l’étaient pas. Le tableau 21 résume les taux de

cicatrisation de l’ulcère gastrique.

Tableau 21 : Taux de cicatrisation de l’ulcère gastrique* chez les patients évaluables

Étude

Médicament

n

Semaine 4

†

m

Semaine 8

†

n° 1

Ranitidine à 150 mg 2 f.p.j.

31 %

57 %

Lansoprazole

à 15 mg 1 f.p.j.

48 %

73 %

Lansoprazole

à 30 mg 1 f.p.j.

58 %

75 %

n° 2

Ranitidine à 150 mg 2 f.p.j.

37 %

49 %

Lansoprazole

à 15 mg 1 f.p.j.

46 %

73 %

Lansoprazole

à 30 mg 1 f.p.j.

50 %

79 %

‡ Définition d’un ulcère : lésion distincte d’une profondeur appréciable et ≥ 5 mm de diamètre.

* Les patients n’ayant pas subi d’endoscopie n’étaient pas inclus dans l’analyse.

† p ≤ 0,05 comparativement à la ranitidine.

Le tableau 22 résume les résultats quant au soulagement des symptômes au cours de ces deux

études.

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Tableau 22 : Soulagement des symptômes au cours d’un traitement de huit semaines chez les patients

évaluables

Variable

Ranitidine

150 mg 2 f.p.j.

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

Étude n

o

1

Douleurs abdominales diurnes

Jours avec douleurs (%)

37,6

30,1*

33,6

Intensité moyenne de la

douleur/jour

0,58

0,44*

0,47

Douleurs abdominales nocturnes

Nuits avec douleurs (%)

32,5

28,3

29,0

Intensité moyenne de la

douleur/nuit

0,49

0,41

0,42

Étude n

o

2

Douleurs abdominales diurnes

Jours avec douleurs (%)

46,8

33,4*

39,2

Intensité moyenne de la

douleur/jour

0,68

0,45*

0,55

Douleurs abdominales nocturnes

Nuits avec douleurs (%)

42,4

30,4*

33,5

Intensité moyenne de la

douleur/nuit

0,60

0,41*

0,46*

Intensité de la douleur : aucune = 0; légère = 1; modérée = 2; et forte = 3

* Différence statistiquement significative comparativement à la ranitidine (p ≤ 0,05).

Réduction du risque d’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS

Au cours d’une vaste étude multicentrique, comparative avec placebo et misoprostol et à double

insu (cependant, le misoprostol était donné à l’insu de l’endoscopiste seulement) menée aux

États-Unis chez des patients nécessitant l’utilisation chronique d’un AINS et ayant des

antécédents d’ulcère gastrique (objectivés par endoscopie), on a constaté que le pourcentage de

patients qui sont demeurés exempts d’ulcère gastrique après quatre, huit et douze semaines était

significativement plus élevé à la suite de l’administration du lansoprazole en capsules à libération

prolongée à 15 ou à 30 mg qu’avec le placebo. Au total, 537 patients ont participé à l’étude, et on

a traité 535 d’entre eux. Ils étaient âgés de 23 à 89 ans (âge médian : 60 ans); 65 % étaient des

femmes et 35% étaient des hommes. La répartition selon les races était la suivante : Blancs,

90 %; Noirs, 6 %; et autres, 4 %. De plus, aucun patient n’était infecté par H. pylori. Les patients

qui recevaient le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 ou à 30 mg sont demeurés

exempts d’ulcère gastrique durant une période significativement plus longue que ceux qui

recevaient le placebo. On n’a noté aucun avantage supplémentaire à la suite de l’administration

de la dose à 30 mg. On ne sait pas encore si l’éradication de H. pylori chez les patients qui

présentent un ulcère secondaire à la prise d’AINS pourrait être bénéfique (Chan et al, 2001).

Le tableau 23 résume les taux de réduction du risque d’ulcère gastrique secondaire à la prise

d’AINS.

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Tableau 23 : Taux de réduction du risque d’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS chez les patients

évaluables (% de patients demeurant exempts d’ulcère gastrique)

Semaine

Placebo

(N = 112)

Misoprostol

*, †, ‡

200 mcg 4 f.p.j.

(N = 106)

Lansoprazole

‡

15 mg 1 f.p.j.

(N = 121)

Lansoprazole

‡

30 mg 1 f.p.j.

(N = 116)

66 %

96 %

90 %

92 %

60 %

95 %

86 %

88 %

51 %

93 %

80 %

82 %

% = Estimation basée sur la table de survie

* p ≤ 0,05 comparativement au lansoprazole à 15 mg.

† p ≤ 0,05 comparativement au lansoprazole à 30 mg.

‡ p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

Le tableau 24 résume les résultats quant au soulagement des symptômes au cours de cette étude.

Tableau 24 : Soulagement des symptômes au cours du traitement à double insu de 12 semaines chez les

patients évaluables

Variable

Placebo

(N = 113)

Misoprostol

200 mcg 4 f.p.j.

(N = 108)

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

(N = 126)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(N = 119)

Douleurs abdominales diurnes

Jours avec douleurs (%)

34,5

41,0

27,5*

30,8*

Intensité moyenne de la

douleur/jour

0,51

0,60

0,39*

0,46*

Douleurs abdominales nocturnes

Nuits avec douleurs (%)

30,4

32,7

22,2*

27,1

Intensité moyenne de la

douleur/nuit

0,45

0,49

0,32*

0,41

Intensité de la douleur : aucune = 0; légère = 1; modérée = 2; et forte = 3

* statistiquement significative comparativement au misoprostol (p ≤ 0,05)

Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique

Dans une étude multicentrique, comparative avec placebo et à double insu menée aux États-Unis

chez 214 patients présentant fréquemment des symptômes de RGO, mais ne présentant pas de

signes d’érosion de l’œsophage à l’endoscopie, on a constaté un soulagement significativement

plus important des brûlures d’estomac associées au RGO à la suite de l’administration de

lansoprazole à 15 mg une fois par jour, jusqu’à un maximum de 8 semaines, qu’avec le placebo.

On n’a observé aucun avantage supplémentaire significatif à la suite de l’administration de

lansoprazole à 30 mg une fois par jour.

L’analyse des sujets retenus au début de l’étude a montré une diminution significative de la

fréquence et de l’intensité des brûlures d’estomac diurnes et nocturnes. Après une dose unique,

45 et 39 % des patients ayant reçu du lansoprazole à 15 mg et à 30 mg respectivement ont signalé

l’absence de brûlures d’estomac diurnes comparativement à 19 % des patients ayant reçu le

placebo. De la même façon, 61 et 51 % des patients ayant reçu du lansoprazole à 15 mg et à

30 mg respectivement ont signalé l’absence de brûlures d’estomac nocturnes comparativement à

31 % des patients ayant reçu le placebo. On trouvera aux figure 1 et figure 2 et au tableau 25 les

données sur la fréquence et l’intensité des brûlures d’estomac pendant la période de traitement de

huit semaines.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Figure 1 :

Intensité moyenne des brûlures d’estomac diurnes selon le jour de l’étude chez les patients

évaluables atteints de RGO (3 = forte, 2 = modérée, 1 = légère, 0 = aucune). Étude M95-300

Figure 2 :

Intensité moyenne des brûlures d’estomac nocturnes selon le jour de l’étude chez les patients

évaluables atteints de RGO non érosif (3 = forte, 2 = modérée, 1 = légère, 0 = aucune). Étude M95-300

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Tableau 25 : Fréquence des brûlures d’estomac aux semaines 1, 4 et 8 chez des patients atteints de RGO non

érosif (sujets retenus au début de l’étude)

Variable

Placebo

(n=43)

Lansoprazole 15 mg

(n=80)

Lansoprazole 30 mg

(n=86)

Jours sans brûlure d’estomac (%)

(médiane)

Semaine 1

Semaine 4

Semaine 8

Nuits sans brûlure d’estomac (%)

(médiane)

Semaine 1

Semaine 4

Semaine 8

p< 0,01 comparativement au placebo

Dans deux études multicentriques, comparatives

avec ranitidine et à double insu menées aux

États-Unis chez un total de 925 patients présentant fréquemment des symptômes de RGO, mais

ne présentant pas de signes d’érosion de l’œsophage à l’endoscopie, on a constaté que le

lansoprazole à 15 mg était supérieur à la ranitidine à 150 mg (deux fois par jour) pour ce qui est

de réduire la fréquence et l’intensité des brûlures d’estomac diurnes et nocturnes associées au

RGO pendant le traitement de huit semaines. On n’a observé aucun avantage supplémentaire

significatif à la suite de l’administration de lansoprazole à 30 mg une fois par jour.

Au Canada, la ranitidine n’est pas indiquée dans le traitement du RGO symptomatique.

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Le tableau 26 présente les pourcentages des patients ayant connu une cicatrisation dans le cadre

d’une étude multicentrique, comparative avec placebo et à double insu menée aux États-Unis

chez 269 patients qui, à leur entrée dans l’étude, présentaient une œsophagite de grade ≥ 2 (les

grades 3 et 4 étant représentatifs de maladie érosive) objectivée par endoscopie.

Tableau 26 : Taux de cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Semaine

Lansoprazole

15 mg 1 f.p.j.

(n=69)

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(n=65)

Lansoprazole

60 mg 1 f.p.j.

(n=72)

Placebo

(n=63)

67,6 %

81,3 %

80,6 %

32,8 %

87,7 %

95,4 %

94,3 %

52,5 %

90,9 %

95,4 %

94,4 %

52,5 %

p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

p ≤ 0,05 comparativement au lansoprazole 15 mg.

Dans cette étude, comparativement au groupe placebo, tous les groupes recevant le lansoprazole

en capsules à libération prolongée ont signalé un soulagement significativement supérieur des

brûlures d’estomac et moins de douleurs abdominales diurnes et nocturnes. Ils ont également

affirmé avoir pris moins de comprimés antiacides par jour pendant moins de jours que le groupe

placebo.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 50 de 91

Toutes les doses ont fait preuve d’efficacité. Cependant, comme la cicatrisation a été plus rapide

aux deux doses les plus fortes, la dose recommandée serait de 30 mg une fois par jour.

De plus, une étude multicentrique à double insu menée aux États-Unis a comparé le lansoprazole

en capsules à libération prolongée à une faible dose de ranitidine chez 242 patients souffrant

d’œsophagite érosive par reflux gastro-œsophagien. Le lansoprazole en capsules à libération

prolongée à 30 mg était significativement plus efficace que la ranitidine à 150 mg deux fois par

jour, comme il est montré au tableau 27.

Tableau 27 : Taux de cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Semaine

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(n=115)

Ranitidine

150 mg 2 f.p.j.

(n=127)

66,7 %

38,7 %

82,5 %

52,0 %

93,0 %

67,8 %

92,1 %

69,9 %

p ≤ 0,001 comparativement à la ranitidine.

De plus, les patients recevant le lansoprazole en capsules à libération prolongée ont signalé moins

de brûlures d’estomac diurnes et nocturnes et ont pris moins de comprimés antiacides pendant

moins de jours que les patients qui ont reçu la ranitidine à 150 mg deux fois par jour.

Dans le cadre de ces deux études et de plusieurs autres études de moins grande envergure menées

chez des patients souffrant d’œsophagite érosive modérée ou grave, le lansoprazole en capsules à

libération prolongée a produit des taux de cicatrisation comparables à ceux qui figurent plus haut.

Une étude multicentrique à double insu comparant le lansoprazole en capsules à libération

prolongée à 30 mg et la ranitidine à 150 mg deux fois par jour a été menée aux États-Unis chez

151 patients souffrant d’œsophagite érosive par reflux gastro-œsophagien réfractaire à un

traitement d’une durée minimum de 12 semaines à l’aide d’au moins un antagoniste des

récepteurs H

de l’histamine administré à la dose indiquée pour le soulagement des symptômes

ou à une dose plus élevée, notamment : cimétidine à 800 mg/jour, ranitidine à 300 mg/jour,

famotidine à 40 mg/jour ou nizatidine à 300 mg/jour. Le lansoprazole en capsules à libération

prolongée à 30 mg s’est révélé plus efficace que la ranitidine à 150 mg deux fois par jour pour

cicatriser l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien. Les pourcentages des patients ayant

présenté une cicatrisation figurent au tableau 28.

Cette étude ne constitue pas une comparaison de l’efficacité des antagonistes des récepteurs H

l’histamine et de celle du lansoprazole en capsules à libération prolongée, puisque tous les

patients étaient réfractaires au traitement par des antagonistes des récepteurs H

de l’histamine.

Toutefois, elle signale que le lansoprazole en capsules à libération prolongée peut être utile chez

les patients ayant connu un échec thérapeutique avec des antagonistes des récepteurs H

l’histamine.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Tableau 28 : Taux de cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien chez les patients réfractaires

au traitement par des antagonistes des récepteurs H

2

de l’histamine

Semaine

Lansoprazole

30 mg 1 f.p.j.

(n=100)

Ranitidine

150 mg 2 f.p.j.

(n=51)

74,7%

42,6%

83,7%

32,0%

p ≤ 0,001 comparativement à la ranitidine.

Pédiatrie

Enfants de 1 à 11 ans

Dans une étude multicentrique, ouverte et non comparative réalisée aux États-Unis, on a assigné

d’après leur poids corporel 66 enfants (de 1 à 11 ans) atteints de RGO (58 % présentaient un

RGO non érosif, et 42 % présentaient une œsophagite érosive [confirmée par endoscopie]) pour

qu’ils reçoivent un traitement initial par le lansoprazole à la dose de 15 mg une fois par jour si

leur poids était ≤ 30 kg ou de 30 mg une fois par jour si leur poids était > 30 kg; le traitement

était administré pendant huit à 12 semaines. On a augmenté la dose de lansoprazole (jusqu’à

30 mg deux fois par jour) chez 24 des 66 enfants après deux semaines ou plus de traitement, s’ils

demeuraient symptomatiques. D’après les résultats de l’analyse de l’efficacité, une augmentation

de la dose (jusqu’à 60 mg par jour) s’est révélée utile chez certains enfants.

Après huit à 12 semaines de traitement par le lansoprazole, l’analyse des sujets retenus au début

de l’étude a mis en évidence une réduction d’environ 50 % de la fréquence et de la gravité des

symptômes de RGO.

Des 27 patients atteints d’œsophagite érosive, 21 ont vu leur muqueuse se cicatriser à huit

semaines, et à 12 semaines, il y avait cicatrisation (confirmée par endoscopie) chez 100 % des

patients (tableau 29).

Tableau 29 : Amélioration des symptômes du RGO (enfants de 1 à 11 ans)

RGO

Visite finale

*

% (n/N)

RGO symptomatique

Amélioration des symptômes du RGO

76 % (47/62

Œsophagite érosive

Amélioration des symptômes du RGO

Taux de cicatrisation

81 % (22/27)

100 % (27/27)

À la semaine 8 ou à la semaine 12

Symptômes évalués d’après le journal du patient tenu par le parent ou le tuteur

Aucune donnée pour quatre patients

Les concentrations médianes de gastrine sérique à jeun ont augmenté de 89 % et sont passées de

51 pg/mL au départ à 97 pg/mL [écart interquartile (du 25

au 75

percentile) de 71 à 130 pg/mL]

à la visite finale.

Dans cette étude, les doses de 15 mg et de 30 mg de lansoprazole étaient sans danger et bien

tolérées au sein de cette population d’enfants (de un à 11 ans). L’augmentation de la dose

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 52 de 91

(jusqu’à 60 mg par jour au besoin) n’a pas été associée à une augmentation des effets

secondaires, ni à aucune tendance apparente en ce qui a trait aux effets secondaires. Aucun

changement cliniquement significatif dans les résultats des épreuves de laboratoire, les signes

vitaux, ni l’examen physique n’a été noté chez ces enfants sur une période de huit à 12 semaines.

Les augmentations des concentrations de gastrine sérique concordaient avec ce que l’on a observé

dans des études réalisées sur des adultes. On n’a observé ni tendance ni changement cliniquement

significatif, compte tenu des résultats de la biopsie de l’estomac, y compris les résultats d’analyse

des cellules endocrines provenant d’autres régions que l’antre, d’après la numération des cellules

positives après coloration de Grimelius et d’après la classification modifiée de Solcia pendant

l’étude.

Enfants de 12 à 17 ans

Dans une étude multicentrique de phase I, à répartition aléatoire et à double insu, on a comparé le

profil pharmacocinétique du lansoprazole chez des adolescents de 12 à 17 ans et à celui d’adultes

sains qui ont pris part à des études antérieures et on a étudié le profil pharmacodynamique ainsi

que l’innocuité de ce médicament chez des adolescents souffrant de RGO symptomatique.

L’étude consistait en une période de prétraitement de sept jours et d’une période de traitement de

cinq jours. On a réparti les adolescents au hasard en proportion égale et ils ont reçu soit le

lansoprazole à 15 mg une fois par jour ou le lansoprazole à 30 mg une fois par jour pendant cinq

jours avant le petit déjeuner ou le premier repas de la journée.

Cette étude a permis de montrer que le comportement pharmacocinétique du lansoprazole était

semblable chez les adolescents qui ont pris part à cette étude et chez les sujets adultes sains qui

ont pris part à des études antérieures. Tant la C

que l’ASC

0-24

du lansoprazole ont augmenté

proportionnellement à la dose (de 15 à 30 mg) au cours de l’administration par voie orale une fois

par jour pendant cinq jours. On a constaté une augmentation significative du pH gastrique moyen

sur 24 heures après cinq jours d’administration du lansoprazole à raison de 15 mg ou de 30 mg

chez les adolescents qui ont participé à cette étude, ce qui est conforme aux résultats des études

sur des sujets adultes sains. On a observé la même chose pour ce qui est du pourcentage du temps

où le pH gastrique était supérieur à 3 ou à 4. En outre, le lansoprazole à 30 mg une fois par jour a

fait augmenter de façon significative le pourcentage du temps où le pH gastrique était supérieur à

Les sujets des deux groupes qui ont pris le lansoprazole (15 mg une fois par jour ou 30 mg une

fois par jour) ont vu s’améliorer leurs symptômes de reflux malgré la courte durée du traitement.

De plus, 69 % des sujets qui ont pris le lansoprazole à 15 mg une fois par jour et 74 % de ceux

qui ont pris le lansoprazole à 30 mg une fois par jour ont indiqué que les symptômes de reflux

s’étaient atténués durant la courte période qu’a duré le traitement par le lansoprazole.

Traitement d’entretien à long terme de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Études menées aux États-Unis

Deux études indépendantes multicentriques, comparatives avec placebo et à double insu ont été

menées chez des patients chez qui l’endoscopie objectivait la cicatrisation de l’œsophagite. Au

cours d’une période de 12 mois, la rémission était significativement plus longue, et le nombre de

récurrences de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien, significativement moindre, chez les

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 53 de 91

patients recevant le lansoprazole en capsules à libération prolongée par comparaison avec les

sujets du groupe placebo (tableau 30).

Tableau 30 : Taux de rémission objectivée par endoscopie (étude menée aux États-Unis)

Étude

Médicament

Nombre de

patients

Rémission

objectivée à

l’endoscopie

(%)

0 – 3 mois

Rémission

objectivée à

l’endoscopie

(%)

0 – 6 mois

Rémission

objectivée à

l’endoscopie

(%)

0 – 12 mois

Lansoprazole 15 mg 1 f.p.j.

Lansoprazole 30 mg 1 f.p.j.

Placebo

83 %

93 %

31 %

81 %

93 %

27 %

79 %

90 %

24 %

Lansoprazole 15 mg 1 f.p.j.

Lansoprazole 30 mg 1 f.p.j.

Placebo

74 %

75 %

16 %

72 %

72 %

13 %

67 %

55 %

13 %

= Estimation basée sur la table de survie.

p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

Quel que soit le grade d’origine de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien, le lansoprazole en

capsules à libération prolongée à 15 et à 30 mg a fait preuve d’une efficacité comparable pour ce

qui est du maintien de la rémission.

Études menées en Europe

La première étude - étude comparative, multicentrique et prospective, à répartition aléatoire et à

double insu - a été menée chez des patients chez qui l’endoscopie objectivait la cicatrisation de

l’œsophagite. Au cours d’une période de 12 mois, la rémission était significativement plus

longue, et le nombre de récurrences de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien,

significativement moindre, chez les patients recevant le lansoprazole en capsules à libération

prolongée comparativement à ceux qui ont reçu la ranitidine (tableau 31).

Tableau 31 : Taux de rémission objectivée par endoscopie (études menées en Europe)

Médicament

Nombre de patients

Rémission objectivée

à l’endoscopie (%)

0 – 6 mois

Rémission objectivée

à l’endoscopie (%)

0 – 12 mois

Lansoprazole 15 mg 1 f.p.j.

Lansoprazole 30 mg 1 f.p.j.

Ranitidine 300 mg 2 f.p.j.

81,1 %

85,6 %

38,1 %

66,1 %

77,4 %

29,8 %

= Estimation basée sur la table de survie.

p ≤ 0,001 comparativement à la ranitidine.

La deuxième étude - étude multicentrique à double insu et à répartition aléatoire - a été effectuée

chez des patients symptomatiques chez qui l’endoscopie objectivait un rétrécissement de

l’œsophage secondaire à l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien. La proportion de patients

nécessitant une redilatation au cours de la période de 12 mois était plus élevée dans le groupe

recevant la ranitidine que dans le groupe qui a reçu le lansoprazole, mais la différence n’était pas

statistiquement significative (tableau 32).

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 54 de 91

Tableau 32 : Proportion des patients nécessitant une redilatation (étude menée en Europe)

Période

Proportion des patients nécessitant une redilatation

Lansoprazole 30 mg 1 f.p.j.

Ranitidine 300 mg 2 f.p.j.

Mois 6

31,4 % (22/70)

40,8 % (29/71)

Mois 12

34,3 % (24/70)

46,5 % (33/71)

États pathologiques d’hypersécrétion, incluant le syndrome de Zollinger-Ellison

Dans trois études ouvertes menées chez 57 patients qui présentaient des états pathologiques

d’hypersécrétion, comme le syndrome de Zollinger-Ellison (ZE) avec ou sans adénomes

endocriniens multiples, le lansoprazole en capsules à libération prolongée a inhibé de façon

significative la sécrétion d’acide gastrique et a permis de maîtriser les symptômes de douleur, de

diarrhée et d’anorexie. À des doses allant de 15 mg aux deux jours à 180 mg par jour, le taux de

sécrétion basale d’acide a été maintenu au-dessous de 10 mEq/h chez les patients n’ayant jamais

fait l’objet d’une intervention chirurgicale gastrique et au-dessous de 5 mEq/h chez ceux qui

avaient déjà fait l’objet d’une telle intervention.

La majorité des patients étudiés ont reçu le lansoprazole pendant un à trois ans (tableau 33). Les

doses initiales ont été ajustées selon les besoins individuels des patients, et il a fallu ajuster de

nouveau la posologie chez certains patients après un certain temps (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Le lansoprazole en capsules à libération prolongée a été bien toléré à ces

doses élevées pendant de longues périodes (plus de quatre ans dans certains cas). Chez la plupart

des patients atteints du syndrome de ZE, le lansoprazole en capsules à libération prolongée n’a

pas influé sur les taux de gastrine sérique. Cependant, ces derniers ont augmenté à des taux

dépassant les taux de départ chez certains patients.

Comme il contrôle la sécrétion acide, le lansoprazole s’est également révélé efficace pour

maîtriser les symptômes secondaires à l’augmentation de la sécrétion acide. De surcroît, le

lansoprazole a été efficace pour cicatriser l’ulcère duodénal ou gastrique et l’œsophagite érosive

par reflux gastro-œsophagien.

Tableau 33 : Faits saillants des principales études sur le syndrome de ZE

Étude 1

(n = 21)

Étude 2

(n = 30)

Étude 3

(n = 6)

Nombre de patients entrant dans la phase d’entretien

20

28

6

Âge (ans)

Moyenne

Plage

27-68

22-88

35-76

Sexe (nombre de patients)

Hommes

Femmes

Sécrétion basale d’acide au départ (mEq/h)

Moyenne

Plage

38,7

9,9-143,9

32,6

5,5-96,5

31,8

13,4-64,5

Durée du suivi (ans)

Moyenne

Plage

0,5-3,8

0,2-2,5

0,1-1,6

Nombre de patients suivis :

> 1 an

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Page 55 de 91

Étude 1

(n = 21)

Étude 2

(n = 30)

Étude 3

(n = 6)

Nombre de patients entrant dans la phase d’entretien

20

28

6

> 2 ans

> 3 ans

Nombre de patients à la dernière visite d’entretien

Dose de lansoprazole/24 h à la dernière visite d’entretien

Médiane

Plage

30-120

30-180

7,5-150

% (nombre de patients chez qui le taux de sécrétion basale

d’acide était < 10 mEq/h) à la dernière visite d’entretien

95 (19)

96 (24)

100 (5)

% des patients chez qui la dose a été ajustée entre la fin de la

période d’ajustement et la dernière visite d’entretien

Augmentation

Réduction

Aucun ajustement

Le taux de sécrétion basale d’acide au départ donné est celui des 18 patients atteints du syndrome de ZE

n’ayant jamais fait l’objet d’une gastrectomie. Les taux de sécrétion basale d’acide au départ pour le

reste des patients dans l’étude 2 sont les suivants :

S. de ZE avec

antécédents de

gastrectomie

(n = 4)

Cas d’hypersécrétion

(n = 8)

Sécrétion basale d’acide au départ (mEq/h)

Moyenne

Plage

5,5-17,0

21,2

8,2-36,5

La dernière visite de la phase d’entretien se définit comme la dernière visite incluse dans le sommaire

intérimaire des données.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’animal

Pharmacodynamique

Des études de pharmacologie préclinique ont permis de cerner le mécanisme d’action in vitro et

d’établir l’efficacité in vivo du lansoprazole. Administré par voie orale, ce produit semble

atteindre les cellules pariétales de l’estomac sous forme de molécule mère non chargée, pour se

transformer dans les canalicules sécrétoires en métabolites chargés qui se lient directement au

groupe sulfhydrile de l’H

-ATPase canaliculaire. Des comparaisons in vivo entre la

famotidine (antagoniste des récepteurs H

de l’histamine) et le lansoprazole ont permis de

constater que, si la famotidine a une puissance supérieure en ce qui a trait à la prévention de

l’apparition des ulcères ou à l’accélération de la cicatrisation, ses effets ne sont pas aussi

universels que ceux du lansoprazole. En effet, elle ne parvient pas à supprimer la sécrétion acide

provoquée par le stress et l’action du désoxyglucose, non plus qu’à empêcher l’apparition des

lésions gastriques consécutives à la prise d’éthanol. De plus, la famotidine est significativement

moins puissante que le lansoprazole quant à la prévention de l’œsophagite secondaire au reflux

gastro-œsophagien et à la baisse de résistance de la barrière muqueuse. Enfin, administrée sur une

longue période, la famotidine est significativement moins puissante que le lansoprazole quant à la

cicatrisation des ulcères gastriques et duodénaux.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 56 de 91

Ces données incitent à penser que le lansoprazole est aussi puissant que l’oméprazole, autre

inhibiteur de la pompe à protons; il n’est peut-être pas aussi puissant que les antagonistes des

récepteurs H

de l’histamine, mais, comme il a un effet suppresseur plus généralisé sur la

sécrétion acide, son emploi est associé à une accélération de la cicatrisation des lésions.

D’après les résultats d’études pharmacologiques générales portant sur des modèles animaux,

l’emploi du lansoprazole ne tend pas à provoquer d’effet néfaste. Ainsi, on n’a décelé aucun effet

gastro-intestinal pouvant constituer une contre-indication. L’administration de doses de

lansoprazole 200 fois plus élevées que celles qui devraient être données à l’humain n’a pas

d’effet sur la contraction des muscles lisses ni le transit gastro-intestinal. On a en outre constaté

des effets bénéfiques du composé sur l’hémodynamique gastrique dans des conditions de choc

expérimental. Aucun effet neuropharmacologique notable n’a été observé. Le lansoprazole ne

modifie pas le relâchement musculaire, l’activité anticonvulsivante, l’analgésie ni les réactions

hypothermiques. Enfin, ce composé n’exerce aucun effet décelable sur les réactions des systèmes

nerveux central et autonome.

L’étude pharmacologique du lansoprazole a également permis de constater que ce produit n’a pas

d’effet notable sur la physiologie de l’appareil cardiovasculaire. En effet, l’administration de

doses au moins 600 fois plus élevées que les doses devant être données à l’humain n’a entraîné

aucun effet appréciable sur la tension artérielle et les fréquences cardiaque et respiratoire. De

même, le lansoprazole ne perturbe pas l’équilibre hydro-électrolytique.

Il a été prouvé que l’efficacité tant in vitro qu’in vivo du lansoprazole est comparable à celle d’un

autre inhibiteur de la pompe à protons, l’oméprazole. De surcroît, le lansoprazole s’est révélé plus

efficace qu’un antagoniste des récepteurs H

de l’histamine, la famotidine. L’absence

remarquable d’effet néfaste, mise en évidence chez une grande variété d’espèces animales, donne

à penser que le lansoprazole agit sur un site très spécifique dans le compartiment sécrétoire des

cellules pariétales de l’estomac.

Pharmacocinétique

Chez des souris, des rats et des chiens ayant reçu par voie orale du lansoprazole marqué au

carbone-14 en suspension dans de la gomme arabique ou en capsule de gélatine, l’absorption de

la radioactivité s’élevait à 27 et à 37 % chez la souris et le rat respectivement, et variait entre

63 et 87 % chez le chien. Cependant, à cause de la dégradation et de la biotransformation par le

foie de la dose absorbée, la biodisponibilité du produit radiomarqué était beaucoup moins élevée

et correspondait à 4 % chez la souris et le rat et à 22 % chez le chien. Les pics plasmatiques de la

molécule mère ont été atteints dans les deux heures suivant l’administration chez les trois espèces

animales, la concentration plasmatique augmentant généralement avec la dose reçue. Chez le

singe, on a relevé une grande variabilité entre les sujets, les pics plasmatiques (C

) étant atteints

de 0,5 à 6 heures après la prise orale d’une dose correspondant à 50 mg/kg de lansoprazole en

suspension dans de la gomme arabique. L’ASC consécutive à la prise orale de lansoprazole

variait de 10 à 1230 ngh/mL chez la souris (dose allant de 1,5 à 50 mg/kg), de 30 à

9639 ngh/mL chez le rat (dose allant de 2 à 150 mg/kg), de 450 à 8800 ngh/mL chez le chien

(dose allant de 0,5 à 50 mg/kg), et de 4750 ± 4990 ngh/mL chez le singe (dose de 50 mg/kg). La

demi-vie du produit variait entre 0,2 et 1,2 heure chez la souris et le rat et tendait à s’allonger

avec la dose administrée; chez le chien, elle variait entre 0,6 et 1,7 heure en moyenne et

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s’établissait à 3,3 heures chez le singe. Les valeurs de l’ASC et de la C

consécutives à

l’administration de doses multiples à des souris et à des rats étaient relativement uniformes; elles

variaient chez le singe et diminuaient de façon appréciable chez le chien. Le résumé des

caractéristiques pharmacocinétiques du lansoprazole figure au tableau 34. (Voir ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE pour connaître les paramètres pharmacocinétiques du

lansoprazole chez l’humain). Après l’administration par voie orale ou intraveineuse de 2 mg/kg

d’un mélange racémique de lansoprazole à des rats et à des chiens, les valeurs de la C

, de

l’ASC ou de ces deux paramètres quant à l’énantiomère (+) étaient de deux à trois fois plus

élevées que celles qui caractérisent l’énantiomère (-). D’après les résultats d’études in vitro

portant sur un mélange racémique de lansoprazole et des isomères individuels de ce produit mis

en présence de foie de rat et de chien (surnageant obtenu par centrifugation à 9000 g), il semble

que l’isomère (-) est métabolisé plus rapidement que l’isomère (+), comme en témoigne sa

concentration plasmatique moins élevée. Ces deux énantiomères semblent inhiber la sécrétion

acide à peu près dans la même mesure.

Chez le rat et le chien, les métabolites circulants comprennent les dérivés sulfide (M-I),

benzimidazole (M-III), 5-hydroxysulfide (M-IV), 5-hydroxylansoprazole (M-VI), sulfone (M-

VII), 5-hydroxysulfone (M-IX) et hydroxyméthyle (M-X) (voir figure 3). On n’a pas encore

caractérisé ces métabolites sur le plan pharmacocinétique. Cependant, l’étude des pics

plasmatiques (C

) consécutifs à des prises orales a permis de prouver que, chez la souris, le rat

et le chien, la concentration plasmatique de tous les métabolites confondus est de 1,3 à 19 fois

plus élevée que celle de la molécule mère. La demi-vie de ces métabolites variait en moyenne

entre une et trois heures chez la souris et entre huit et 11 heures chez le rat et le chien.

Tableau 34 : Résumé des données relatives à la pharmacocinétique, au métabolisme et à l’excrétion du

lansoprazole chez l’animal

Paramètre

Souris

Rat

Chien

Prise orale (mg/kg)

(1,5 - 50)

(2-150)

(0,5-50)

Plasma

Lansoprazole

(ng/mL)

ASC (ngh/mL)

30 - 1840

0,17 - 0,34

0,2 - 1,1

10 - 1230

10 - 2872

0,25 - 2

0,3 - 1,2

30 - 9639

350 - 3470

0,25 - 2

0,6 - 1,7

450 - 8800

Métabolites

(ng /mL)

ASC (ngh/mL)

210 - 15600

0,17 - 0,34

1.4 - 3.1

260 - 17370

140 - 4290

0,5 - 1

8 - 11,9

1130 - 38100

450 - 7490

1 - 2

7,9 - 11,1

4410 - 62700

Excrétion

Urines (% de la dose)

Fèces (% de la dose)

Bile (% de la dose)

17,9

81,0

59,6

12 - 24,6

67,5 - 83,7

42,6

Métabolisme

Urines (% de la dose)

Lansoprazole

M-II à M-V

M-VI à M-IX

1,4 - 1,9

0,2 - 1,3

0 - 0,1

0,2 - 1,5

0,2 - 1,3

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Paramètre

Souris

Rat

Chien

Prise orale (mg/kg)

(1,5 - 50)

(2-150)

(0,5-50)

Fèces (% de la dose)

Lansoprazole

M-I, M-III

M-II

M-IV

M-V to M-X

0,7 - 1,0

18,5

0,6 - 1,7

0 - 1,2

0,7 - 1,5

0 - 14,8

14,9 - 33,4

0,7 - 3,5

Bile (% de la dose)

Lansoprazole

M-I à M-III

M-IV

M-V, M-VII, M-VIII

M-VI

M-IX

0,1 - 1,5

10,7

0,6 - 1,0

Les métabolites M-I à M-X sont illustrés à la figure 3.

Liaison aux protéines

Le lansoprazole se lie en grande partie aux protéines plasmatiques. Chez le rat et le chien, à des

concentrations allant de 10 à 5000 ng/mL, la liaison aux protéines plasmatiques varie de 92 à

96%. On n’a pas étudié la liaison du lansoprazole aux protéines plasmatiques chez la souris.

Distribution et accumulation

On a effectué chez le rat des études de distribution et d’accumulation du lansoprazole dans les

tissus et, chez la souris, une étude d’accumulation. Il n’est fait état d’aucune étude de distribution

tissulaire chez le chien. Chez des rats ayant reçu une dose de 2 mg/kg par voie orale, le

lansoprazole est rapidement distribué partout dans l’organisme; les concentrations dans les

intestins, l’estomac, le foie, les reins et la glande thyroïde de ces animaux sont relativement

élevées. Le rapport tissu : plasma s’établit à 2:35 dans ces organes. La concentration de

lansoprazole mesurée dans le cerveau et tous les autres tissus examinés était moins élevée que la

concentration plasmatique. Après l’administration par voie orale de doses radiomarquées

multiples (2 mg/kg/jour) pendant sept jours, on a noté que la radioactivité plasmatique et

tissulaire était légèrement élevée, et que les schémas globaux de distribution étaient semblables.

Le parallélisme des courbes d’excrétion cumulative et des doses administrées donne à penser que

le médicament administré quotidiennement s’accumule peu dans les tissus. La plus grande partie

du médicament est éliminée de tous les tissus, sauf la thyroïde, dans les 72 heures suivant la prise

des doses, que celles-ci soient uniques ou multiples. Chez la souris, le schéma de distribution

tissulaire obtenu 24 heures après la prise orale d’une dose unique de 1,5 mg/kg se compare au

schéma observé chez le rat. Chez la souris et le rat, l’administration de fortes doses

(50 mg/kg/jour) de lansoprazole pendant 26 jours par voie orale s’est traduite par l’accumulation

du médicament dans le plasma et presque tous les tissus.

Le lansoprazole pénètre facilement dans les cellules pariétales de la muqueuse gastrique du rat

pour y rester pendant 24 heures. La concentration de la molécule mère dans la muqueuse est

demeurée de deux à cinq fois plus élevée que la concentration plasmatique jusqu’à six heures

après l’administration intraveineuse d’une dose correspondant à 2 mg/kg; cette constatation

appuie le concept selon lequel le lansoprazole supprime la sécrétion acide en inhibant l’enzyme

-ATPase dans ces cellules.

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Induction et inhibition enzymatiques

Chez le rat, l’administration par voie orale de lansoprazole à raison de 150 mg/kg/jour pendant

cinq jours a occasionné une induction modérée des oxydases microsomiales à fonction mixte

dans le foie. Les taux des protéines microsomiales, du cytochrome P450 total et du cytochrome

ont augmenté de 12 à 45 %, tandis que l’activité de la p-nitroanisole O-déméthylase et de la

p-nitrophényl glucuronyltransférase a doublé ou triplé. En outre, l’incubation de microsomes de

foie de rat en présence de lansoprazole (de 60 à 1 500 mcg de lansoprazole par gramme de foie) a

donné lieu à l’inhibition du métabolisme in vitro de l’aminopyrine, de l’aniline et du p-

nitroanisole dans une mesure allant de 8 à 71 %. Ces données incitent à penser que la prise de

lansoprazole pendant une courte durée peut inhiber certaines enzymes métabolisantes, alors que

l’emploi prolongé de ce produit peut induire la formation de telles enzymes.

Voies métaboliques

La réalisation d’études in vitro a permis de démontrer que, chez le rat, le lansoprazole est

métabolisé de façon privilégiée dans le foie, mais on a également constaté qu’il faisait l’objet

d’une biotransformation dans le sang entier, les reins et, surtout, les excréments. Le lansoprazole est

labile en milieu acide; on a également rapporté qu’il était dégradé dans l’intestin. Au total, dix

métabolites (classés de M-I à M-X) ont été isolés dans des prélèvements biologiques provenant

de rats et de chiens. Bon nombre de ces métabolites ont été isolés sous forme de sulfates ou

conjugués à l’acide glucuronique. Les voies métaboliques du lansoprazole sont illustrées à la

figure 3.

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Figure 3: Voies métaboliques hypothétiques du lansoprazole chez le rat et le chien.

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Le lansoprazole est métabolisé grâce aux voies suivantes : 1) réduction et oxydation du groupe

sulfoxide donnant lieu à la formation des dérivés sulfide (M-I) et sulfone (M-VII);

2) hydroxylation de l’anneau benzimidazole donnant lieu à la formation des dérivés

6-hydroxysulfide (M-II), 5-hydroxysulfide (M-IV), 5-hydroxylansoprazole (M-VI),

5-hydroxybenzimidazole (M-VIII) et 5-hydroxysulfone (M-IX); 3) hydroxylation du groupe

méthyle de l’anneau pyridine (M-X); 4) désalkylation (M-V); et 5) élimination du groupe

pyridyle-méthyle-sulfinyle donnant lieu à la formation du dérivé benzimidazole (M-III).

Excrétion

L’excrétion du lansoprazole et de ses métabolites s’effectue par voies urinaire et fécale. Environ

12 à 25 % de la dose administrée sont récupérés dans les urines, et de 68 à 84 % sont excrétés

dans les fèces, principalement par voie biliaire. Les métabolites M-II à M-X (libres et conjugués)

récupérés dans l’urine de rat et de chien représentent de 0,2 à 3,6 % de la dose administrée. On

n’a décelé aucune trace du dérivé sulfide (M-I) et de la fraction libre de la molécule mère dans

l’urine.

Une petite partie du lansoprazole se retrouve sous forme inchangée dans les fèces (environ 1 %

de la dose administrée), tandis que les principaux métabolites isolés dans les excréments sont les

dérivés 5-hydroxysulfide (M-IV) et 4-hydroxysulfide (M-II) libres, qui représentent

respectivement de 15 à 33 % et de 9 à 15 % environ de la dose administrée chez le rat et le chien.

On a également décelé les huit autres métabolites en quantités représentant individuellement de

0,6 à 3,5 % de la dose administrée, sans toutefois caractériser près de la moitié de ces produits de

transformation. Tous les métabolites connus étaient présents dans la bile de rat sauf le dérivé

hydroxyméthyl (M-X). Les dérivés 5-hydroxysulfide (M-IV), 5-hydroxylansoprazole (M-VI) et

5-hydroxysulfone (M-IX) étaient les principaux métabolites isolés dans la bile de rat et de chien

et représentaient respectivement de 6 à 11 %, de 2 à 8 % et 4 % de la dose administrée. Comme

dans le cas des métabolites fécaux, un grand nombre des métabolites biliaires n’ont pas été

caractérisés. Les données relatives à l’excrétion du lansoprazole sont résumées au tableau 35.

Tableau 35 : Données relatives à l’excrétion du lansoprazole chez l’animal et l’humain

Espèce

Dose

(mg/kg)

Voie

d’administration

Pourcentage de la dose marquée au

carbone-14

Urine

Fèces

Bile

orale

orale

17,9

16,7

13,2

81,0

81,5

20,8

59,6

Chien

orale

orale

24,6

28,4

83,7

67,5

63,9

42,6

Humain

ca. 0,43

orale

32,2

64,3

y compris l’urine recueillie au fond de la cage;

Définitions : D= dose quotidienne; i.v. = par voie intraveineuse; i.d = par voie intraduodénale.

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Chez l’humain

Mode d’action

Le lansoprazole appartient à une classe de composés dotés de propriétés antisécrétoires, les

benzimidazoles substitués, qui ne possèdent aucune propriété anticholinergique ou antagoniste

des récepteurs H

de l’histamine, mais qui suppriment la sécrétion d’acide gastrique par

inhibition spécifique du système enzymatique de l’H

-ATPase situé sur la face sécrétoire des

cellules pariétales de l’estomac. Étant donné que ce système enzymatique est considéré comme la

pompe à acide (protons) des cellules pariétales, le lansoprazole a été qualifié d’inhibiteur de la

pompe à protons, car il bloque la dernière étape de la production d’acide. Cet effet, lié à la dose

administrée, entraîne l’inhibition de la sécrétion basale d’acide gastrique ainsi que la sécrétion

stimulée d’acide gastrique, quelle que soit la nature du stimulus. L’inhibition de la sécrétion

d’acide gastrique consécutive à l’administration d’une seule dose dure jusqu’à 36 heures. En

conséquence, la demi-vie d’élimination plasmatique du lansoprazole ne reflète pas la durée de la

suppression de la sécrétion d’acide gastrique.

Activité antisécrétoire

La prise orale de lansoprazole occasionne une diminution significative de la sécrétion basale

d’acide gastrique de même qu’une augmentation également significative du pH gastrique moyen

et de la période (exprimée en pourcentage) pendant laquelle ce pH demeure supérieur à 3 et à 4.

L’emploi du lansoprazole fait aussi diminuer de façon significative la sécrétion postprandiale

d’acide gastrique, le volume de sécrétion gastrique ainsi que la sécrétion d’acide gastrique

stimulée par l’administration de pentagastrine. Chez les patients atteints d’hyperchlorhydrie, la

prise de lansoprazole entraîne une baisse significative de la sécrétion basale d’acide gastrique

ainsi que de la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’administration de pentagastrine. Le

lansoprazole inhibe l’augmentation du volume de sécrétion, de l’acidité gastrique et de la

sécrétion acide normalement déclenchée par l’insuline.

Dans le cadre d’une étude croisée comparant le lansoprazole à 15 et à 30 mg et l’oméprazole à

20 mg administrés pendant cinq jours, on a observé les effets suivants sur le pH gastrique

consécutifs à la prise du lansoprazole (tableau 36).

Tableau 36 : Effets antisécrétoires moyens consécutifs à l’administration de doses multiples de lansoprazole

(une dose par jour)

Paramètre

Valeurs de

départ

Lansoprazole à

15 mg

Lansoprazole

à 30 mg

Oméprazole à 20 mg

pH moyen sur 24 h

2,05

4,03

4,91

4,16

pH nocturne moyen

1,91

3,01

3,80

3,04

Période de pH supérieur à 3 (en %)

Période de pH supérieur à 4 (en %)

Nota :

Un pH gastrique supérieur à 4 correspond à une réduction de 99 % de l’acidité gastrique.

p < 0,05 comparativement aux valeurs de départ, lansoprazole à 15 mg et oméprazole à 20 mg.

p < 0,05 comparativement aux valeurs de départ seulement.

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Dans cette étude, l’administration de la dose initiale de lansoprazole à 30 mg a fait augmenter le

pH gastrique en une à deux heures, celle du lansoprazole à 15 mg, en deux à trois heures, et celle

de l’oméprazole à 20 mg, en trois à quatre heures. Après l’administration de doses multiples (une

dose par jour), l’augmentation du pH gastrique est survenue dans l’heure suivant l’administration

de la dose de lansoprazole à 30 mg. Le lansoprazole à 15 mg et l’oméprazole à 20 mg ont mis une

à deux heures pour faire augmenter le pH gastrique.

On estime que des taux plus élevés de suppression acide potentialiseraient l’activité des

antibiotiques dans le traitement d’éradication de H. pylori. La période (en pourcentage) pendant

laquelle le pH gastrique était supérieur à 5 et à 6 a été évaluée dans le cadre d’une étude croisée

sur le lansoprazole en capsules à libération prolongée administré une fois, deux fois et trois fois

par jour (tableau 37).

Tableau 37 : Effets antisécrétoires moyens après 5 jours d’administration du lansoprazole

2 f.p.j. et 3 f.p.j.

Parameter

30 mg 1 f.p.j.

15 mg 2 f.p.j.

30 mg 2 f.p.j.

30 mg 3 f.p.j.

Période de pH supérieur à 5 (en %)

Période de pH supérieur à 6 (en %)

+ (p < 0.05) comparativement au lansoprazole 30 mg 1 f.p.j.

* (p < 0.05) comparativement au lansoprazole 30 mg 1 f.p.j., 15 mg 2 f.p.j. et à 30 mg 2 f.p.j.

La sécrétion d’acide gastrique, mesurée par le pH gastrique, revient graduellement à la normale

dans les deux à quatre jours suivant la prise de doses multiples. On ne fait nullement état

d’acidité gastrique de rebond.

Autres effets sur l’estomac et l’œsophage

La prise de lansoprazole n’a pas modifié de façon significative le débit sanguin dans la muqueuse

fundique. Toutefois, à cause de l’effet physiologique normal attribuable à l’inhibition de la

sécrétion acide, on a observé une diminution de 17 % du débit sanguin à la hauteur de l’antre, du

pylore et du bulbe duodénal. L’emploi du lansoprazole n’a pas modifié significativement la

vidange gastrique des liquides, mais a ralenti de façon significative la vidange des solides

digestibles. Il n’a eu aucun effet sur la motilité de l’œsophage ni sur le tonus du sphincter

inférieur de l’œsophage. Il a fait cependant augmenter le taux du pepsinogène sérique et diminuer

l’activité de la pepsine chez le sujet à jeun, non soumis à une stimulation et chez le patient ayant

pris des aliments ou reçu une injection d’insuline.

Chez les patients atteintent d’ulcère gastrique,

on a associé l’augmentation du pH gastrique à celle du nombre de bactéries réductrices des

nitrates et à la hausse de la concentration des nitrites dans le suc gastrique; cependant, on n’a

observé aucune élévation significative de la concentration des nitrosamines.

Effets sur les cellules ECL et formation de carcinoïdes

Dans le cadre de deux études de 24 mois visant à déterminer le pouvoir carcinogène du

lansoprazole, on a donné par voie orale à des rats de race Sprague-Dawley des doses allant de 5 à

150 mg/kg/jour, soit de une à 40 fois la quantité, en fonction de la surface corporelle (en mg/m

que recevrait une personne de 50 kg et de taille moyenne (surface corporelle de 1,46 m

), compte

tenu de la dose recommandée chez l’humain qui est de 30 mg/jour (22,2 mg/m

). Le lansoprazole

a provoqué l’apparition d’hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (cellules

enterochromaffin-like [ECL]) de l’estomac et de carcinoïdes touchant ces cellules chez les rats et

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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les rates; cet effet est lié à la dose. Il a aussi fait augmenter l’incidence de métaplasie intestinale

de l’épithélium gastrique chez les deux sexes. Chez les mâles, le produit a entraîné une

augmentation, liée à la dose, des adénomes des cellules interstitielles du testicule (cellules de

Leydig). L’incidence des adénomes chez les rats recevant des doses de 15 à 150 mg/kg/jour (soit

de 4 à 40 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) a dépassé

la faible incidence apparaissant spontanément (plage de 1,4 à 10 %) chez cette souche de rats. Un

cas d’adénome des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) est également apparu

chez un rat sur les 30 qui avaient reçu 50 mg/kg/jour (soit 13 fois la dose recommandée chez

l’humain, en fonction de la surface corporelle) au cours d’une étude de toxicité d’une durée de un

Il a été postulé que le mécanisme responsable de l’apparition d’hyperplasie des cellules ECL et

de carcinoïdes gastriques repose sur l’hypergastrinémie secondaire à une hypochlorhydrie

prolongée et soutenue, comme celle qui suit l’administration de fortes doses de ranitidine ou

d’oméprazole ou bien une intervention chirurgicale. L’analyse de tissus du corps de l’estomac

prélevé par biopsie chez plus de 300 patients traités continuellement au lansoprazole pendant une

période allant de 8 à 120 semaines n’a pas révélé d’effets sur les cellules ECL semblables à ceux

qui ont été observés chez le rat. Il faudra attendre l’obtention de données couvrant une plus

longue période de traitement avant de pouvoir écarter la possibilité que l’emploi du lansoprazole

au long cours fasse augmenter le risque d’apparition de carcinoïdes gastriques chez l’humain.

Effets sur le taux de gastrine sérique

Chez des sujets ayant reçu de 15 à 60 mg de lansoprazole, le taux de gastrine sérique à jeun a

augmenté de façon modérée au cours des deux à quatre premières semaines du traitement. Cette

élévation était liée à la dose administrée. Les taux médians de gastrine sérique mesurés chez plus

de 2100 patients ayant reçu entre 15 et 60 mg de lansoprazole sont demeurés dans la plage

normale et, en général, se sont multipliés par un facteur variant entre 1,5 et 2. Les taux de

gastrine sont revenus à leurs valeurs de départ dans les quatre semaines suivant l’arrêt du

traitement.

Effets sur les glandes endocrines

D’après les résultats d’études d’une durée allant jusqu’à un an réalisées chez l’humain, le

lansoprazole n’a eu aucun effet significatif sur le plan clinique sur les glandes endocrines. Les

hormones à l’étude étaient : la testostérone, l’hormone lutéinisante (LH), l’hormone

folliculostimulante (FSH), la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (ou protéine se liant aux

hormones sexuelles) (SHBG), le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHA-S), la prolactine, le

cortisol, l’œstradiol, l’insuline, l’aldostérone, la parathormone, le glucagon, la thyréostimuline

(TSH), la triiodothyronine (T

), la thyroxine (T

) et l’hormone somatotrope (STH). Des doses de

15 à 60 mg de lansoprazole administrées par voie orale pendant une période pouvant atteindre un

an n’ont produit aucun effet cliniquement significatif sur la fonction sexuelle. En outre, le

traitement de deux à huit semaines comportant la prise orale de doses allant de 15 à 60 mg n’a eu

aucun effet significatif sur le plan clinique sur le fonctionnement de la glande thyroïde.

Dans le cadre d’études de 24 mois visant à déterminer le pouvoir carcinogène et menées sur des

rats de race Sprague-Dawley ayant reçu du lansoprazole à des doses pouvant aller jusqu’à

150 mg/kg/jour, la prolifération des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig), y

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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compris la formation de néoplasmes bénins, a augmenté par rapport aux rats témoins. Ces

données ne s’appliquent qu’aux rats.

Autres effets

Aucun effet général touchant le système nerveux central, les systèmes lymphoïde,

hématopoïétique, rénal ou hépatique, l’appareil cardiovasculaire ou l’appareil respiratoire n’a été

observé chez l’humain ayant pris du lansoprazole. Le traitement de deux à huit semaines

comportant la prise orale de doses de lansoprazole allant de 15 à 60 mg n’a eu aucun effet

significatif sur le plan clinique sur le fonctionnement de la glande thyroïde. Aucun effet

secondaire sur la vision lié à la prise du lansoprazole n’a été signalé chez les patients (> 7000)

traités dans les études cliniques de phases I à III menées à l’échelle mondiale. Aucun cas de

toxicité oculaire n’a été soulevé parmi les 63 patients qui ont subi un examen complet des yeux à

l’entrée dans l’étude, ont reçu jusqu’à 180 mg/jour de lansoprazole et ont fait l’objet d’un suivi

jusqu’à 68 mois. D’autres découvertes propres aux rats ayant été exposés au lansoprazole à vie

incluaient l’atrophie pancréatique locale, l’hyperplasie lymphoïde diffuse du thymus et l’atrophie

rétinienne spontanée.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Souris et rat

Dans le cadre d’une étude de toxicité aiguë, on a administré du lansoprazole par voie orale, sous-

cutanée et intrapéritonéale à des groupes de cinq rats et de cinq rates de race Wistar et à des

groupes de cinq souris ICR mâles et de cinq souris ICR femelles. Le lansoprazole était

administré, au moyen des trois voies retenues, en suspension dans de la gomme arabique à 5 %, à

un pH de 7. Chez les deux espèces murines ayant reçu le produit par voie orale, la DL

était

supérieure à la dose la plus élevée (5000 mg/kg). Aucun animal n’est mort pendant l’étude. Chez

la souris, le seul signe clinique observé était la coloration brun foncé des urines.

Chez les animaux ayant reçu le produit par voie sous-cutanée, la DL

était également supérieure

à la dose la plus élevée (5000 mg/kg). Là encore, aucun animal n’est mort. Chez les souris, on a

observé des marques de grattage au point d’injection et une distension abdominale. On n’a relevé

aucun signe clinique chez les rats. Des résidus du médicament ont été décelés au point d’injection

chez les deux espèces.

Enfin, aucune des souris ayant reçu 5000 mg de lansoprazole par voie intrapéritonéale n’est

morte, mais plusieurs rats des deux sexes sont morts dans les deux jours suivant l’administration

de cette dose. Les rats qui ont survécu étaient dans un état normal au deuxième jour suivant

l’administration du médicament. Chez le rat, la DL

s’établit à environ 5000 mg. On a observé

des cas de distension abdominale, de dépression respiratoire, d’hypotonie des muscles

abdominaux ainsi qu’une baisse de l’activité chez les deux espèces étudiées. Des souris ont

également émis des urines de couleur violet foncé. L’autopsie a permis de déceler des résidus du

médicament dans la cavité péritonéale des animaux des deux espèces ainsi qu’une décoloration

du foie chez les rats morts après l’administration de la dose de 5000 mg. Ces études ont permis

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de mettre en évidence la très faible toxicité du lansoprazole administré en dose unique par voie

orale, sous-cutanée ou intrapéritonéale.

On a étudié la toxicité aiguë de plusieurs métabolites, d’un contaminant et du lansoprazole

partiellement dégradé (exposé à une température de 40 °C et à une humidité relative de 75 %

pendant six mois) chez des souris ICR. Les composés étudiés étaient les dérivés pyridyl-N-oxyde

(adm. par voie orale), sulfonyle (M-VII, adm. par voie orale et intrapéritonéale thio (M-I, adm.

par voie orale et intrapéritonéale 5-hydroxy (M-VI, adm. par voie intrapéritonéale) et le

lansoprazole partiellement dégradé (adm. par voie orale). Aucun animal n’est mort; dans tous les

cas, la DL

était par conséquent supérieure à la dose limite de 5 g/kg. Par suite de

l’administration orale, seul le lansoprazole partiellement dégradé a entraîné les signes cliniques

suivants : baisse de l’activité, dépression respiratoire, hypoexcitabilité (diminution de la

réactivité), ataxie et troubles de la posture (prostration). L’administration intrapéritonéale des

métabolites M-VI et M-VII s’est traduite par une baisse de l’activité, une hypoexcitabilité et une

dépression respiratoire. En outre, la prise du métabolite VII a occasionné de la chromaturie

(coloration violet foncé des urines) ainsi qu’un ramollissement des fèces ou de la diarrhée. Ces

observations se comparent aux résultats d’études de toxicité aiguë du lansoprazole réalisées

antérieurement. Par conséquent, aucun des composés étudiés n’est plus toxique que le

lansoprazole lui-même.

Chien

Dans le cadre d’une étude comportant l’administration d’une dose unique, des groupes de deux

chiens mâles de race beagle (à jeun depuis 18 heures) ont reçu du lansoprazole par gavage à des

doses respectives de 500, de 1000 et de 2000 mg/kg. Le produit avait été mis en suspension dans

de la gomme arabique à 5 % et le pH, ajusté à 7. Les chiens ont été mis en observation pendant

15 jours après l’administration, puis sacrifiés aux fins d’autopsie. On a pesé les organes et

effectué des évaluations histopathologiques sur certains organes choisis. Aucun des chiens n’est

mort par suite du traitement; le traitement n’a occasionné aucun signe clinique ou effet sur le

poids corporel, la prise d’aliments ou le poids des principaux organes, ni modification

macroscopique ou histopathologique. Par conséquent, l’administration d’une dose unique de

2000 mg/kg n’entraîne pas de toxicité. Pour des raisons humanitaires, on n’a pas administré de

dose plus forte.

Toxicité à long terme

Souris

On a donné du lansoprazole par gavage à des groupes de 10 souris CD-1 mâles et 10 souris CD-1

femelles à raison de 0, de 15, de 50 et de 150 mg/kg/jour, pendant trois mois. L’excipient liquide

employé était la gomme arabique à 5 %. Les paramètres étudiés étaient les signes cliniques, le

poids corporel et la consommation d’aliments. À la fin de l’étude, on a prélevé des échantillons

de sang afin d’effectuer des analyses hématologiques et biochimiques. Tous les animaux ont fait

l’objet d’une autopsie. On a effectué l’examen histologique chez les animaux ayant reçu la dose

la plus élevée et les animaux témoins et réalisé une évaluation histologique de l’estomac chez

tous les animaux.

Le traitement n’a entraîné la mort d’aucun animal, ni occasionné de signes cliniques ou de

modification du poids corporel, de la consommation d’aliments ni des variables chimiques ou

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hématologiques du sang. Aucune modification pathologique macroscopique liée au traitement n’a

été observée. Chez les animaux qui avaient reçu 50 et 150 mg/kg/jour de lansoprazole, le poids

des estomacs avait toutefois augmenté, et les glandes gastriques étaient hyperplasiques ou

hypertrophiées. Ces observations sont attribuables à l’activité pharmacologique du composé.

Pendant 13 semaines, des groupes de 10 souris CD-1 mâles et de 10 souris CD-1 femelles ont

reçu du lansoprazole par gavage, à raison de 0, de 150, de 300, de 600, de 1200 et de

2400 mg/kg/jour. Le produit a été administré dans une suspension de gomme arabique à 5 % dont

le pH était de 7. On a relevé trois morts considérées comme possiblement liées au traitement à la

dose de 2400 mg/kg/jour. Le seul signe clinique observé dans tous les groupes traités était la

coloration pourpre des urines. Une légère diminution (d’environ 10 à 13 % par rapport au groupe

témoin) de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie et de la numération érythrocytaire s’est produite

dans tous les groupes traités. La numération granulocytaire a légèrement diminué chez les

femelles traitées. Aux doses égales ou supérieures à 300 mg/kg/jour, le taux de protéines sériques

totales a diminué, et le poids du foie, augmenté. Le poids de l’estomac a augmenté dans tous les

groupes traités. Chez les mâles ayant reçu 1200 et 2400 mg/kg/jour de lansoprazole, le poids des

testicules a diminué, et les testicules semblaient petits. À l’autopsie, on a noté un épaississement

et des érosions de la muqueuse glandulaire gastrique à toutes les doses. Sur le plan histologique,

on a observé une hyperplasie et une vacuolisation des cellules de la muqueuse glandulaire

fundique dans tous les groupes traités. Aux doses égales ou supérieures à 300 mg/kg/jour, des

cas de gastrite chronique bénigne sont survenus. Chez les animaux ayant reçu au moins

150 mg/kg/jour de lansoprazole, une hypertrophie et une vacuolisation des cellules hépatiques se

sont produites, et la présence d’un pigment brun a été constatée principalement dans le foie des

animaux traités à raison de 2400 mg/kg/jour. L’incidence d’atrophie des canalicules séminifères

et d’aspermatogenèse était plus élevée aux doses de 1200 et de 2400 mg/kg/jour.

L’administration de doses égales ou supérieures à 1200 mg/kg/jour s’est traduite par une

diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes. Cette étude ne comportait pas de

détermination de la dose non toxique. On a estimé que la dose maximale tolérée se situait entre

300 et 600 mg/kg/jour.

Rat

Des groupes de 15 rats et de 15 rates de race Sprague-Dawley ont reçu du lansoprazole par

gavage à raison de 0, de 5, de 15, de 50 et de 150 mg/kg/jour, tous les jours pendant trois mois.

Le produit était administré dans une suspension de gomme arabique à 5 % et à pH de 7.

Aucun des animaux ainsi traités n’est mort ou n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité.

Le poids des mâles ayant reçu 150 mg/kg/jour du produit a diminué. Le traitement n’a eu aucun

effet sur la prise d’aliments. Chez les femelles ayant reçu 50 mg/kg/jour du produit ou plus et

chez les mâles traités à raison de 150 mg/kg/jour, on a observé une baisse de l’hémoglobinémie et

de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine. L’hématocrite a également diminué chez les

rats des deux sexes, et le volume globulaire moyen s’est amoindri chez les mâles ayant reçu la

dose de 150 mg/kg/jour. La numération leucocytaire des femelles ayant reçu des doses égales ou

supérieures à 50 mg/kg/jour a augmenté. Chez les mâles traités à raison de 150 mg/kg/jour, les

taux sériques des protéines totales et des globulines ont diminué, et le rapport albumine/globuline

(AG) a augmenté. On n’a observé aucune lésion macroscopique à l’autopsie. Aux doses égales ou

supérieures à 15 mg/kg/jour, on a relevé une augmentation du poids de l’estomac chez les

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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animaux des deux sexes et du poids du foie chez les femelles. Le poids de la glande thyroïde et

de l’utérus a augmenté à la dose de 150 mg/kg/jour et celui du thymus a diminué aux doses

égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour. Sur le plan histologique, on a observé une atrophie du

thymus aux doses d’au moins 15 mg/kg/jour. La fréquence d’hypertrophie, d’éosinophilie et de

nécrose isolée des cellules principales de l’estomac était plus élevée chez les animaux ayant reçu

au moins 50 mg/kg/jour de lansoprazole, tout comme la fréquence de dépistage de substances

éosinophiles dans les glandes gastriques, d’hyperplasie des cellules de l’épithélium pavimenteux

et d’hyperkératose à la jonction des muqueuses glandulaire et non glandulaire.

Les signes de toxicité comprenaient la baisse du poids corporel chez les mâles ainsi que des

modifications hématologiques, la diminution du taux de protéines sériques, l’atrophie du thymus

et la nécrose des cellules principales. Les modifications hématologiques et la nécrose des cellules

principales se sont produites aux doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour, l’atrophie du

thymus, aux doses d’au moins 15 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 5 mg/kg/jour.

Des groupes de 10 rats et de 10 rates de race Wistar ont reçu du lansoprazole par gavage à raison

de 0, de 15, de 50 et de 150 mg/kg/jour, tous les jours pendant quatre semaines. Le médicament

était administré dans une suspension de gomme arabique à 5 %.

Aucun des animaux ainsi traités n’est mort ou n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité.

Chez les mâles ayant respectivement reçu la dose de 50 et de 150 mg/kg/jour, le gain de poids

corporel a diminué de 7 et de 15 %. La prise d’aliments a diminué chez les animaux des deux

sexes traités à raison de 150 mg/kg/jour et chez les mâles ayant reçu 50 mg/kg/jour du

médicament. À la dose de 150 mg/kg/jour, l’activité des enzymes hépatiques responsables du

métabolisme des médicaments, notamment l’aminopyrine-N-déméthylase et l’aniline

hydroxylase, s’est intensifiée. L’autopsie a permis de constater une atrophie du thymus chez les

animaux ayant reçu la dose de 150 mg/kg/jour. Aux doses de 50 et de 150 mg/kg/jour, la

diminution du poids du thymus variait entre 21 et 27 % et entre 48 et 49 % respectivement. Le

poids du foie a augmenté aux doses de 50 et de 150 mg/kg/jour. Chez les femelles traitées à

raison de 150 mg/kg/jour, le poids des surrénales a augmenté. L’examen histologique a relevé

une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et a également permis d’observer, dans les

cellules de l’estomac, une vacuolisation des cellules pariétales et une éosinophilie dans la partie

apicale des cellules principales aux doses de 150 mg/kg/jour. L’examen du tissu hépatique au

microscope électronique a permis de constater un accroissement du réticulum endoplasmique

lisse ainsi qu’une dilatation des tubulovésicules des cellules pariétales aux doses de

150 mg/kg/jour.

Les signes de toxicité comprenaient la diminution du gain de poids corporel et de la prise

d’aliments ainsi que l’atrophie du thymus observées aux doses égales ou supérieures à

50 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 15 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude d’une durée de 13 semaines, on a administré du lansoprazole à des rats

Wistar (10 rats de chaque sexe par groupe) à raison de 0, de 5, de 15 et de 50 mg/kg/jour, tous les

jours. Le produit était administré dans une suspension de gomme arabique à 5 % et à pH de 7.

Aucun des animaux ainsi traités n’est mort ou n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité.

À la fin de l’étude, le poids corporel des rats et des rates ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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avait diminué de 5 à 6 %. Le traitement n’a eu aucun effet sur les caractéristiques

hématologiques, la biochimie sanguine ou les résultats des analyses d’urine. Le dosage de la

triiodothyronine (T

), de la thyroxine (T

) et de la thyréostimuline (TSH) plasmatiques n’a fait

ressortir aucune différence entre les animaux ayant reçu la dose la plus élevée et les animaux

témoins. Chez les femelles ayant reçu des doses d’au moins 15 mg/kg/jour et les mâles traités à

raison de 50 mg/kg/jour, on a relevé une augmentation statistiquement significative du taux de

gastrine sérique mesuré 20 heures après l’administration de la dernière dose à la fin de l’étude. À

l’autopsie, on a observé un épaississement de la muqueuse glandulaire de l’estomac chez les

animaux des deux sexes ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour et chez les femelles traitées à raison

de 15 mg/kg/jour. Le poids de l’estomac a augmenté à toutes les doses.

Le poids du thymus et des glandes sous-maxillaires a diminué à la dose de 50 mg/kg/jour. Sur le

plan histologique, on a relevé une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire à la dose de

50 mg/kg/jour. Chez les animaux traités à raison de 50 mg/kg/jour, une augmentation de la

densité des cellules argyrophiles, une hypertrophie des cellules pariétales et une nécrose

sporadique des cellules principales ont été observées au niveau de l’estomac. Une éosinophilie,

une hypertrophie et une hyperplasie des cellules principales se sont produites à toutes les doses.

L’examen au microscope électronique a permis d’observer une dilatation des tubulovésicules des

cellules pariétales et de petits granules denses dans les cellules principales chez les animaux

ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour.

Les manifestations de toxicité comprenaient la baisse du poids corporel et du thymus ainsi que la

nécrose des cellules principales observées à la dose de 50 mg/kg/jour. La dose non toxique a été

établie à 15 mg/kg/jour.

On a donné des doses quotidiennes de 50 mg/kg de lansoprazole par gavage à des rats Wistar

mâles dans le cadre d’une étude de 13 semaines, puis on a laissé s’écouler des périodes de

récupération de quatre, de 13 ou de 26 semaines avant de sacrifier les animaux aux fins

d’autopsie. Le groupe témoin recevait une suspension de gomme arabique à 5 % et à pH de 7. On

a ainsi pratiqué l’autopsie de dix rats dans chacun des quatre groupes suivants (animaux sacrifiés

immédiatement après les 13 semaines de traitement, animaux sacrifiés après quatre, 13 et

26 semaines de récupération).

Les modifications observées après 13 semaines de traitement étaient semblables aux changements

relevés à la dose de 50 mg/kg/jour dans le cadre de l’étude précédente également d’une durée de

13 semaines. Les cellules sécrétrices de gastrine (cellules G) ont été mises en évidence dans le

pylore par coloration immunohistochimique. La densité volumique de ces cellules avait augmenté

après 13 semaines de traitement. Toutes les modifications observées ont rétrocédé après quatre

semaines de récupération hormis l’augmentation du poids de l’estomac, les changements

touchant les cellules principales et l’élévation de la densité des cellules argyrophiles. Cette

densité est revenue à la normale après 13 semaines de récupération. On a observé une

rétrocession partielle de la nécrose, de l’éosinophilie, de l’hypertrophie et de l’hyperplasie des

cellules principales après quatre et 13 semaines de récupération et une rétrocession complète

après 26 semaines de récupération. Le poids de l’estomac des animaux traités se comparait à

celui des animaux témoins après le délai de récupération de 26 semaines.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Des groupes comprenant 12 rats et 12 rates de race Sprague-Dawley ont reçu du lansoprazole à

raison de 0, de 2, de 10 et de 50 mg/kg/jour, tous les jours dans le cadre d’une étude de six mois.

Le produit était administré par gavage sous forme de suspension dans de la gomme arabique à

5 % (pH de 7). Aucun animal n’est mort à cause du traitement ni n’a eu de comportement

évocateur d’une toxicité. Le traitement n’a eu aucun effet sur le poids corporel, la prise

d’aliments, la biochimie sanguine ou les résultats des analyses d’urine. Après trois mois de

traitement, on a observé une diminution passagère de l’hématocrite, du volume globulaire moyen

et de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine à la dose de 50 mg/kg/jour. Ces modifications

avaient disparu à la fin de l’étude. Le poids de l’estomac a augmenté chez les femelles, quelle que

soit la dose administrée, et chez les mâles ayant reçu au moins 10 mg/kg/jour de lansoprazole. Le

poids du thymus a diminué à la dose de 50 mg/kg/jour. Sur le plan histologique, on a observé une

atrophie du thymus aux doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour. On a constaté dans

l’estomac une hypertrophie, une éosinophilie et une nécrose isolée des cellules principales ainsi

qu’une augmentation de la densité des cellules argyrophiles aux doses égales ou supérieures à

10 mg/kg/jour. À la dose de 50 mg/kg/jour, on a observé une dilatation des glandes gastriques,

une aggravation de l’accumulation de cellules inflammatoires, une hyperplasie des cellules de

l’épithélium pavimenteux et une hyperkératose à la jonction des muqueuses glandulaire et non

glandulaire.

Les signes de toxicité comprenaient des modifications hématologiques observées à la dose de

50 mg/kg/jour ainsi que l’atrophie du thymus et la nécrose des cellules principales notées aux

doses d’au moins 10 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 2 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude d’une durée de un an, on a administré du lansoprazole par gavage à des

groupes de 30 rats et de 30 rates de race Sprague-Dawley à raison de 0, de 1,5, de 5, de 15 et de

50 mg/kg/jour, tous les jours. Le produit avait été mis en suspension dans de la gomme arabique

à 5 % et le pH, ajusté à 7.

Aucun animal n’est mort à cause du traitement ni n’a eu de comportement évocateur d’une

toxicité. Le traitement n’a eu aucun effet sur la prise d’aliments, mais il s’est produit une

diminution du gain de poids chez les mâles ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour. À la même dose,

une baisse de l’hématocrite et de l’hémoglobinémie est survenue. Le traitement n’a entraîné

aucune modification de la biochimie sanguine ni des résultats des analyses d’urine. Aux doses

égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour, le poids de l’estomac a augmenté. À la dose de

50 mg/kg/jour, le poids du foie avait augmenté chez les femelles, tandis que celui du thymus

avait diminué chez les mâles. L’examen histologique a également permis de constater une

atrophie du thymus à cette même dose. En ce qui a trait à l’estomac, l’administration de doses

égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour a entraîné une hypertrophie, une éosinophilie et une nécrose

des cellules principales. Une dilatation des glandes gastriques et une augmentation du nombre de

cellules argyrophiles se sont produites chez les animaux ayant reçu au moins 15 mg/kg/jour de

lansoprazole. À la dose de 50 mg/kg/jour, on a observé une aggravation de l’accumulation de

cellules inflammatoires, une hyperplasie des cellules de l’épithélium pavimenteux et une

hyperkératose à la jonction des muqueuses glandulaire et non glandulaire. Chez les rats ayant

reçu 50 mg/kg/jour de médicament, la fréquence d’hyperplasie des cellules interstitielles du

testicule (cellules de Leydig) a augmenté, et on a dépisté une tumeur bénigne touchant ces

cellules chez un seul rat traité à cette dose.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Les manifestations de toxicité comprenaient la diminution du gain de poids chez les mâles, la

baisse de l’hématocrite et de l’hémoglobinémie, l’atrophie du thymus et l’hyperplasie des cellules

interstitielles du testicule (cellules de Leydig) observées à la dose de 50 mg/kg/jour et la nécrose

des cellules principales de l’estomac notée aux doses égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour. La

dose non toxique a été établie à 1,5 mg/kg/jour.

Chien

Dans le cadre d’une étude de six mois, on a administré des capsules de gélatine dure contenant 0,

2, 10 et 50 mg/kg/jour de lansoprazole à des groupes de quatre chiens et de quatre chiennes de

race beagle tous les jours.

Aucun animal n’est mort ni n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité. On n’a observé

aucun effet lié au traitement sur le poids corporel, la prise d’aliments, la biochimie sanguine ni

les résultats des analyses d’urine et des examens ophtalmoscopiques et électrocardiographiques.

Chez un des chiens ayant reçu la dose la plus forte, on a noté un échappement nodal

auriculoventriculaire sporadique; cependant, ni le commanditaire de l’étude ni le vétérinaire

consultant spécialisé en cardiologie n’ont tenu compte de ce signe, qui survient parfois

spontanément chez le chien, comme lié au traitement. Il s’est produit une diminution transitoire

(présente au troisième mois et disparue au sixième) de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie et de

la numération érythrocytaire chez les mâles ayant reçu les doses de 2 et de 10 mg/kg/jour. Chez

les mâles traités à raison de 50 mg/kg/jour, la diminution de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie,

de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine et du volume globulaire moyen était présente

à trois mois et à six mois de traitement. La numération leucocytaire a augmenté chez les femelles

ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour. L’autopsie n’a livré aucune observation liée au traitement. À

la dose de 50 mg/kg/jour, le poids du thymus a baissé chez les mâles. L’examen histologique a

révélé une augmentation de la vacuolisation des cellules pariétales de la muqueuse gastrique aux

doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour.

Les signes de toxicité comprenaient des modifications hématologiques et la baisse du poids du

thymus observées à la dose de 50 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 10 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude de 12 mois, on a administré des capsules de gélatine dure contenant 0,

1,5, 5, 15 et 50 mg/kg/jour de lansoprazole à des chiens de race beagle tous les jours. Chaque

groupe traité comprenait quatre mâles et quatre femelles. Deux chiens mâles sont morts, dont un

qui recevait la dose de 15 mg/kg/jour et l’autre, celle de 50 mg/kg/jour.

Chez les chiens qui ont survécu, on n’a observé aucun comportement évocateur d’une toxicité, ni

aucun effet lié au traitement sur le poids corporel, la prise d’aliments, la biochimie sanguine ou

les résultats des analyses d’urine et des examens ophtalmoscopiques. Le tracé

électrocardiographique de tous les chiens traités était normal. La numération leucocytaire a

augmenté aux doses de 15 et de 50 mg/kg/jour; cette augmentation était passagère à la dose de

15 mg/kg/jour (présente après trois mois de traitement et disparue par la suite) et n’est survenue

que chez les mâles. Le poids de la prostate a diminué aux doses égales ou supérieures à

5 mg/kg/jour. L’examen histologique a permis de constater une augmentation de la vacuolisation

des cellules pariétales à toutes les doses.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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On n’a pas réussi à cerner la cause du décès des deux chiens. Aucun signe de toxicité n’a été

relevé chez les autres chiens qui pourrait expliquer les deux morts. Néanmoins, la prudence

donne à penser que ces deux morts découlent de la toxicité du produit administré. Par conséquent,

la dose non toxique établie dans le cadre de cette étude est de 5 mg/kg/jour.

Études menées chez les ratons et les chiots

Deux études ont évalué la toxicité et la toxicocinétique du lansoprazole chez des rats et des

chiens préadolescents. Les doses retenues pour ces deux espèces étaient identiques à celles que

l’on utilise chez les animaux adultes dans des études de quatre semaines (souche Wistar) et de

13 semaines (souche Sprague-Dawley) chez les rats (Atkinson et Daly, 1986; Miyajima, 1986) et

dans une étude de 13 semaines chez les chiens (Chiba, 1989; Miyajima, 1989). L’administration

aux rats s’est poursuivie du sevrage jusqu’à l’adolescence (c’est-à-dire jusqu’à la maturité

sexuelle). Cet écart dans les âges permet de simuler des groupes d’enfants de deux à 12 ans. Chez

les chiens, l’administration a commencé deux semaines après la naissance et s’est poursuivie

quatre semaines avant le sevrage, puis pendant sept semaines après le sevrage, soit un total de

13 semaines. On a porté plus d’attention à l’examen de l’estomac, puisque ces études portaient en

partie sur l’évaluation du seuil de toxicité des organes cibles, surtout l’estomac des jeunes

animaux en comparaison de celui des animaux adultes. Ces études cherchaient également à

connaître les autres effets de l’administration du médicament sur les étapes du développement des

animaux qui le recevaient à un jeune âge.

Le profil de toxicité chez les animaux préadolescents ne différait pas de celui que l’on constatait

chez les adultes, et les doses sans effets observables étaient comparables dans les deux groupes

d’âge. Chez les jeunes animaux, la dose initiale moyenne totale de lansoprazole était de

0,87 mg/kg. Par conséquent, la marge d’innocuité, fondée sur la dose sans effets observables de

5 mg/kg/jour chez les deux espèces était d’environ 100 à 150 %, compte tenu des concentrations

de lansoprazole sérique seulement (sans les métabolites); cette marge d’innocuité était d’environ

100 à 350 %, compte tenu de la surface corporelle et d’environ 570 % par rapport à la dose

clinique.

Mutagénicité et carcinogénicité

Mutagénicité

Le lansoprazole a obtenu des résultats positifs au test de mutagénicité bacérienne (test d’Ames) et

à la recherche d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains, mais les résultats de

trois épreuves de génotoxicité in vivo ont été négatifs. Le lansoprazole ne s’est pas révélé

génotoxique dans le cadre d’un test de synthèse non programmée de l’ADN réalisé ex vivo sur

des hépatocytes de rat, d’un test du micronoyau in vivo mené chez des souris ni d’un test

d’aberration chromosomique dans des cellules de moelle osseuse du rat. Aussi, les résultats d’un

test de mutagenèse portant sur des cellules de mammifère étaient négatifs.

Les études de cytogénicité réalisées in vitro ont permis de mettre en évidence une augmentation

de la fréquence d’aberrations comportant principalement une fragmentation des chromatides et ne

survenant qu’aux concentrations cytotoxiques. Ces concentrations étaient au bas mot de 50 à

60 fois plus élevées que les concentrations sanguines cliniques prévues quant à la molécule mère.

Le médicament ne sera jamais administré à des doses donnant lieu à de telles concentrations chez

les humains.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Carcinogénicité

Dans le cadre de deux études de 24 mois visant à déterminer le pouvoir carcinogène du

lansoprazole, on a donné par voie orale à des rats de race Sprague-Dawley des doses allant de 5 à

150 mg/kg/jour, soit de une à 40 fois la quantité, en fonction de la surface corporelle (en mg/m

que recevrait une personne de 50 kg et de taille moyenne (surface corporelle de 1,46 m

), compte

tenu de la dose recommandée chez l’humain qui est de 30 mg/jour (22,2 mg/m

). Le lansoprazole

a provoqué l’apparition d’hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (cellules

enterochromaffin-like [ECL]) de l’estomac et de carcinoïdes touchant ces cellules chez les rats et

les rates; cet effet est lié à la dose. Il a aussi fait augmenter l’incidence de métaplasie intestinale

de l’épithélium gastrique chez les deux sexes. Chez les mâles, le produit a entraîné une

augmentation, liée à la dose, des adénomes des cellules interstitielles du testicule (cellules de

Leydig). L’incidence des adénomes chez les rats recevant des doses de 15 à 150 mg/kg/jour (soit

de 4 à 40 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) a dépassé

la faible incidence apparaissant spontanément (plage de 1,4 à 10 %) chez cette souche de rats. Un

cas d’adénome des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) est également apparu

chez un rat sur les 30 qui avaient reçu 50 mg/kg/jour (soit 13 fois la dose recommandée chez

l’humain en fonction de la surface corporelle) au cours d’une étude de toxicité d’une durée de un

Une hyperplasie à cellules de Leydig et des tumeurs du testicule ont également été observées.

Des études mécanistiques ont montré que ces modifications des cellules de Leydig étaient

spécifiques du rat et n’étaient pas pertinentes d’un point de vue biologique chez l’humain.

Dans le cadre d’une étude de 24 mois visant à déterminer le pouvoir carcinogène du lansoprazole,

on a donné à des souris de race CD-1 par voie orale des doses allant de 15 à 600 mg/kg/jour, (soit

de deux à 80 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle). Le

lansoprazole a provoqué une augmentation de l’incidence, liée à la dose, de l’apparition

d’hyperplasie des cellules ECL de l’estomac. De plus, le lansoprazole a provoqué une faible

incidence, non liée à la dose, de carcinoïdes dans la muqueuse gastrique à diverses doses (une

femelle du groupe à 15 mg/kg/jour, un mâle du groupe à 150 mg/kg/jour ainsi que deux mâles et

une femelle du groupe à 300 mg/kg/jour). Il a également provoqué une augmentation de

l’incidence de tumeurs hépatiques (adénome et carcinome hépatocellulaires). L’incidence des

tumeurs chez les mâles ayant reçu 300 et 600 mg/kg/jour (soit de 40 à 80 fois la dose

recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) et chez les femelles ayant reçu

de 150 à 600 mg/kg/jour (soit de 20 à 80 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de

la surface corporelle) a dépassé l’incidence de tumeurs spontanées chez les témoins historiques

de cette souche de souris. Le traitement par le lansoprazole a produit un adénome du rete testis

chez les souris mâles qui ont reçu de 75 à 600 mg/kg/jour (soit de 10 à 80 fois la dose

recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle).

Aucun effet carcinogène n’a été observé chez des souris déficientes en P53, qu’on sait

prédisposées à la carcinogénèse liée à l’exposition à des agents génotoxiques.

L’analyse de tissu gastrique prélevé par biopsie chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de la

pompe à protons dans le cadre d’un traitement à court terme n’a pas fait ressortir d’effets sur les

cellules ECL semblables à ceux qui ont été observés chez les animaux étudiés. Cependant, des

études à plus long terme portant sur les humains ont montré une légère augmentation de la

densité moyenne des cellules ECL, malgré l’absence d’hyperplasie cellulaire dans les tissus

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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examinés au microscope. On a observé des résultats semblables dans les études portant sur le

traitement d’entretien, au cours desquelles les patients ont reçu le lansoprazole pendant des

périodes allant jusqu’à 15 mois. Les taux de gastrine sérique ont augmenté significativement par

rapport aux valeurs de départ, mais atteignaient un plateau après deux mois de traitement. Un

mois suivant l’arrêt du traitement, les taux de gastrine sérique (mesurés chez des sujets à jeun)

s’abaissaient aux valeurs de départ. En outre, selon les résultats de biopsies gastriques effectuées

dans le cadre d’études sur le traitement à court et à long terme et sur le traitement d’entretien, le

lansoprazole n’a aucun effet cliniquement significatif sur la morphologie de la muqueuse

gastrique.

On a administré du lansoprazole par gavage à des rats Sprague-Dawley (60 mâles et 60 femelles

par groupe) à raison de 0, de 1,5, de 5, de 15 et de 50 mg/kg/jour, cinq jours sur sept, pendant

deux ans. Le produit avait été mis en suspension dans de la gomme arabique à 5 %, à un pH

variant entre 7 et 7,4.

Le taux de survie se situait entre 27 et 33 % chez les rats et entre 30 et 45 % chez les rates. La

durée de survie médiane était de 650 et de 683 jours respectivement chez les mâles et les

femelles. À la dose de 50 mg/kg/jour, le gain de poids des animaux des deux sexes a diminué.

Les femelles ont vu leur gain de poids diminué à toutes les doses. À la fin de l’étude, le gain de

poids corporel mesuré chez les mâles et les femelles qui avaient reçu la dose la plus forte était de

20 % moins élevé que chez les animaux témoins. Aucun autre signe de toxicité clinique n’a été

observé.

Aux doses de 15 et de 50 mg/kg/jour, l’incidence d’hyperplasie des cellules interstitielles du

testicule (cellules de Leydig) était plus élevée que l’incidence chez les témoins historiques ou

chez les animaux témoins pendant cette étude. À la dose de 15 mg/kg/jour, l’incidence de tumeur

touchant ces cellules dépassait celle qui avait été relevée chez les animaux témoins pendant

l’étude, alors qu’à celle de 50 mg/kg/jour, elle se situait à la limite supérieure de la plage de

l’incidence chez les témoins historiques. La différence d’incidence quant à l’hyperplasie et aux

tumeurs des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) relevée chez les animaux

ayant reçu ces deux doses et les animaux témoins examinés dans le cadre de l’étude était

significative sur le plan statistique. Au point de vue histologique, les tumeurs étaient en

apparence semblables aux tumeurs qui apparaissent spontanément chez le rat Sprague-Dawley et

le rat vieillissant de race Fischer 344.

On a relevé de nombreuses modifications de la muqueuse gastrique évocatrices des effets

pharmacologiques du lansoprazole et semblables à celles observées dans le cadre d’études de

toxicité menées précédemment, notamment la nécrose des cellules principales survenant aux

doses égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour. Une légère augmentation de l’incidence de

métaplasie intestinale s’est produite chez les animaux des deux sexes ayant reçu la dose de

50 mg/kg/jour. L’examen détaillé des foyers métaplasiques a permis de constater la présence de

cellules de Paneth, qui témoignent d’une métaplasie intestinale de type complet dans presque tous

les cas. Un cas isolé de carcinoïde a été observé dans la muqueuse fundique d’une rate ayant reçu

la dose de 50 mg/kg/jour.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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La diminution du gain de poids, la nécrose des cellules principales et l’augmentation de

l’incidence d’hyperplasie et de tumeur des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig)

indiquent que la dose maximale tolérée a été administrée.

Ces résultats donnent à penser que l’administration orale de lansoprazole à raison de 15 et de

50 mg/kg/jour pendant deux ans entraîne une incidence plus élevée d’hyperplasie et de tumeur

des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) que l’incidence normalement observée

chez les rats témoins. On n’a observé aucune autre réaction tumorigène attribuable à

l’administration de ce médicament.

Atrophie rétinienne

Dans le cadre de deux études de toxicologie de 24 mois menées sur des rats albinos, on a observé

des modifications de la rétine attribuables au médicament chez les femelles qui avaient pris

15 mg/kg/jour ou plus de lansoprazole et chez les mâles qui en avaient reçu 50 mg/kg/jour ou

plus. Ces modifications étaient semblables aux modifications de la rétine qui surviennent

spontanément chez les rats vieillissants et (ou) par suite de l’exposition à la lumière. Cependant,

on a observé, aux plus fortes doses, une plus grande incidence d’atrophie diffuse visant aussi bien

le centre que la périphérie de la rétine ainsi qu’une plus grande incidence d’atrophie rétinienne

bilatérale.

Des cas d’atrophie rétinienne sont survenus seulement chez des rats albinos ayant reçu du

lansoprazole continuellement pendant deux ans. On croit que ces changements sont liés aux effets

d’un déséquilibre en taurine et de la phototoxicité chez un animal prédisposé. On n’a pas observé

de lésion de ce genre chez les autres espèces animales, y compris la souris, le chien et le singe.

Reproduction et tératologie

On a mené six études distinctes qui couvrent toutes les phases du processus de reproduction. Le

traitement par le lansoprazole a occasionné une réduction liée à la dose administrée du nombre

d’œufs implantés avec succès dans l’utérus, de fœtus viables et de naissances vivantes, ainsi

qu’un retard de la mise bas à la dose de 150 mg/kg/jour.

Toutefois, le lansoprazole, administré par voie orale à des doses pouvant atteindre

150 mg/kg/jour (soit 40 fois la dose recommandée en fonction de la surface corporelle) n’a eu

aucun effet sur la fertilité ni sur la capacité de reproduction de rats des deux sexes.

Dans le cadre de deux études de tératologie, on a administré des doses de lansoprazole allant

jusqu’à 300 mg/kg/jour (environ 600 fois la dose administrée à l’humain) à des rates gravides, du

sixième au dix-septième jour de la gestation. Aux doses les plus fortes (de 150 à 300 mg/kg/jour),

on n’a observé qu’une diminution du poids des fœtus. L’administration de telles doses a

également entraîné une réduction de l’ossification des vertèbres, indicatrice de fœtotoxicité.

On a administré des doses de lansoprazole allant jusqu’à 30 mg/kg/jour (environ 60 fois la dose

administrée à l’humain) à des lapines gravides, du sixième au dix-huitième jour de la gestation. À

la dose la plus forte, on a relevé un effet lié au traitement sur la mortalité fœtale, sans toutefois

noter d’anomalie externe, osseuse ou viscérale liée au traitement.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Les résultats d’études de reproduction menées sur des rates et des lapines gravides n’ont révélé

aucune altération de la fertilité, aucune malformation fœtale ni aucun effet toxique sur le

développement des fœtus et des nouveau-nés nourris du lait de leur mère en lien avec l’utilisation

du lansoprazole.

Le lansoprazole n’est pas considéré comme tératogène.

Une étude de toxicité pour le développement pré- et post-natal a été menée pour évaluer le

développement des tissus osseux. Au cours de cette étude, le lansoprazole a été administré par

voie orale à des rates à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour du sixième jour de la gestation

jusqu’au vingtième jour de la gestation après la naissance. À la dose la plus élevée, une réduction

du gain pondéral et une diminution de l’alimentation ont été signalées pendant les périodes de

gestation et/ou de lactation. La nécropsie réalisée au vingt-et-unième jour après la naissance a

révélé un faible poids absolu du fémur, une réduction de la longueur du fémur et de la longueur

cranio-caudale, ainsi qu’une diminution de l’épaisseur de la plaque épiphysaire du fémur, bien

qu’aucun résultat histopathologique évoquant un développement osseux anormal n’ait été

observé. Ces changements ont été considérés comme étant secondaires à une suppression de la

croissance globale et non comme des effets directs sur le développement osseux.

Données sur la toxicité chez les jeunes animaux

Lors d’une étude menée chez de jeunes rats, des effets indésirables sur la croissance et le

développement des os, sur les valvules cardiaques et sur les tissus reproducteurs des mâles ont été

observés lorsque les doses de lansoprazole étaient supérieures à la dose maximale équivalente

recommandée chez l’humain.

Une étude de huit semaines portant sur la toxicité de doses orales et comportant une phase de

récupération de quatre semaines a été menée chez de jeunes rats qui ont reçu de 40 à 500

mg/kg/jour de lansoprazole (de 1,2 à 12 fois environ la dose quotidienne de 15 mg administrée

aux enfants de 1 à 11 ans pesant 30 kg ou moins, d’après l’ASC) entre le 7e et le 62e jour suivant

leur naissance (période équivalant à environ entre la naissance et l’âge de 14 ans chez l’humain).

Les effets observés dans les tissus reproducteurs des mâles (testicules et épididyme) sont

survenus à une dose de 250 mg/kg/jour (environ 6 fois la dose quotidienne de 15 mg administrée

aux enfants de 1 à 11 ans pesant 30 kg ou moins, d’après l’ASC). L’administration de

lansoprazole à raison de 500 mg/kg/jour (environ 12 fois la dose quotidienne de 15 mg

administrée aux enfants de 1 à 11 ans pesant 30 kg ou moins, d’après l’ASC) a entraîné un

épaississement des parois des valvules cardiaques. Cet épaississement n’a pas été observé à la

dose directement inférieure (250 mg/kg/jour) ou aux autres doses inférieures. Les résultats

tendaient à être réversibles après une période de récupération de quatre semaines sans

médicament.

Dans une étude de 13 semaines portant sur la toxicité de doses intraveineuses de lansoprazole

chez des rats adolescents (dont l’âge équivalait à 12 ans environ chez l’humain), aucun effet sur

les valvules cardiaques n’a été observé à des expositions générales comparables à celles atteintes

dans l’étude de huit semaines portant sur la toxicité de doses orales chez de jeunes rats (nouveau-

nés).

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Dans le cadre de l’étude de huit semaines portant sur la toxicité de doses orales de lansoprazole,

les doses d’au moins 100 mg/kg/jour ont entraîné un retard de croissance et une altération dans le

gain de poids dès le dixième jour suivant la naissance (âge équivalant à celui du nouveau-né

humain). À la fin du traitement, les signes du retard de croissance à une dose d’au moins 100

mg/kg/jour comprenaient une réduction du poids corporel (de 14 % à 44 % comparativement à

celui du groupe témoin), du poids absolu de plusieurs organes, du poids et de la longueur du

fémur et de la longueur cranio-caudale. L’épaississement de la plaque de croissance du fémur a

été réduit uniquement chez les mâles et seulement à la dose de 500 mg/kg/jour. Les effets

associés au retard de croissance ont perduré jusqu’à la fin de la période de récupération de quatre

semaines. Aucune donnée n’a été recueillie sur de plus longues périodes.

Lors d’une étude de suivi de la sensibilité et de la toxicité sur le développement, de jeunes rats

(12 rats par groupe de traitement) ont reçu des doses orales de 250 et/ou de 500 mg/kg/jour de

lansoprazole pendant quatre ou huit semaines à partir du 7e jour (âge équivalant à celui du

nouveau-né humain), du 14e jour (âge équivalant à 1 an environ chez l’humain) ou du 21e jour

(âge équivalant à 2 ans environ chez l’humain) suivant leur naissance.

Des signes de toxicité (gain pondéral moyen moins élevé et/ou épaississement des parois des

valvules cardiaques) ont été observés dans tous les groupes de jeunes rats. Chez les jeunes rats

âgés de 7, 14 et 21 jours ayant reçu 500 mg/kg/jour de lansoprazole pendant quatre semaines, un

épaississement des parois des valvules cardiaques est survenu chez 2 animaux sur 12, 5 animaux

sur 12 et 0 animal sur 12, respectivement. Chez les jeunes rats âgés de 7, 14 et 21 jours ayant reçu

500 mg/kg/jour de lansoprazole pendant huit semaines, l’épaississement des parois des valvules

cardiaques est survenu chez 2 animaux sur 12, 7 animaux sur 12 et 1 animal sur 12,

respectivement.

Étant donné le taux de mortalité élevé (9 mâles sur 24 ont été trouvés morts et 15 mâles sur 24

ont été euthanasiés, entre le 18e et le 21e jour suivant la naissance) dans le groupe recevant une

dose de 500 mg/kg/jour à partir du 14e jour suivant la naissance, on a mis fin à ce groupe et on

l’a remplacé par un groupe recevant une dose de 250 mg/kg/jour. Le nombre de jeunes rats ayant

reçu une dose de 250 mg/kg/jour (environ quatre fois l’exposition anticipée au lansoprazole

d’après l’ASC chez des enfants âgés de 1 à 11 ans) à partir du 14e jour suivant la naissance et qui

présentaient un épaississement des parois des valvules cardiaques a été de 2 animaux sur 12 et de

1 animal sur 12, dans les groupes traités pendant 4 semaines et 8 semaines, respectivement. Cet

épaississement des parois des valvules cardiaques a été observé dans presque tous les groupes.

Les jeunes rats âgés de moins de 21 jours (âge équivalent à 2 ans environ chez l’humain) se sont

montrés plus susceptibles de présenter un épaississement des parois des valvules cardiaques.

La pertinence de ces résultats pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans demeure

inconnue. Les résultats de cette étude ne sont pas pertinents pour les patients de 12 ans ou plus.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Takeda Pharmaceuticals America Inc., Monographie du Produit, PREVACID

, Date de

Révision : 21 mai 2020, N˚ de contrôle : 235901.

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LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS

Pr

RIVA-LANSOPRAZOLE

Capsules de lansoprazole à libération prolongée, USP

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre Riva-Lansoprazole et à chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout.

Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre professionnel de la santé et demandez-

lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de Riva-Lansoprazole.

Pourquoi Riva-Lansoprazole est-il utilisé?

Riva-Lansoprazole est utilisé pour traiter des affections nécessitant une réduction de la

production d’acide gastrique, dont les suivantes :

Ulcère duodénal

L’ulcère duodénal est une lésion de la muqueuse du duodénum, qui est la partie initiale

de l’intestin grêle.

Ulcère gastrique

L’ulcère gastrique est une lésion de la muqueuse de l’estomac.

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

L’œsophagite par reflux gastro-œsophagien est une inflammation de l’œsophage (tube

par lequel nous avalons) causée par la régurgitation du contenu de l’estomac dans

l’œsophage. Comme le contenu de l’estomac est acide, sa régurgitation peut irriter

l’œsophage.

Cicatrisation de l’ulcère gastrique secondaire à la prise d’anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS)

Réduction du risque d’ulcère gastrique secondaire à la prise d’AINS

Reflux gastro-œsophagien symptomatique (RGO)

Le RGO est une affection causée par la remontée d’acide gastrique de l’estomac vers

l’œsophage.

États pathologiques d’hypersécrétion

Les états pathologiques d’hypersécrétion sont des affections causées par une sécrétion

excessive d’acide gastrique et le reflux de ce dernier dans l’œsophage, ce qui cause des

brûlures d’estomac.

Mises en garde et précautions importantes

Si vous prenez Riva-Lansoprazole en association avec de la clarithromycine et si vous

êtes enceinte ou allaitez, ne prenez pas la clarithromycine, sauf sur avis contraire de

votre médecin. Cela pourrait nuire au fœtus ou au nourrisson.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 86 de 91

Traitement de l’infection bactérienne à Helicobacter pylori (H. pylori) en association

avec d’autres médicaments (par ex., la clarithromycine et l’amoxicilline, qui sont

des antibiotiques) afin de traiter un ulcère.

Riva-Lansoprazole est également indiqué dans le traitement du RGO érosif et non érosif chez les

enfants de 6 à 17 ans.

Comment Riva-Lansoprazole agit-il?

Riva-Lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Il aide à réduire la production

d’acide dans l’estomac.

Quels sont les ingrédients de Riva-Lansoprazole?

Ingrédients médicinaux : lansoprazole

Ingrédients non médicinaux: Amidon de maïs, carbonate de magnésium, copolymère d’acide

méthacrylique d’acrylate d’éthyl, D&C jaune No.10, dioxyde de titane, FD&C bleu No. 1

(capsules à 30 mg seulement), FD&C rouge No 3, FD&C vert No. 3 (capsules à 15 mg

seulement), gélatine, hydroxypropylcellulose, hypromellose, macrogol, polysorbate 80, silice

colloïdale anhydre, sphérules de sucre, sucrose et talc.

Riva-Lansoprazole est offert sous les formes posologiques qui suivent :

capsules à 15 mg et à 30 mg.

Ne prenez pas Riva-Lansoprazole si:

vous êtes allergique au :

lansoprazole ou

à tout autre ingrédient non médicinal qui compose Riva-Lansoprazole (voir la

section «Quels sont les ingrédients de Riva-Lansoprazole? »).

vous prenez la rilpivirine

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre Riva-Lansoprazole, afin de

réduire la possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du

médicament. Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé,

notamment :

vous avez actuellement des problèmes de santé ou en avez eu dans le passé;

vous avez actuellement une diarrhée grave ou si vous en présentez une dans l’avenir.

Elle peut être un signe d’une maladie plus grave;

vous présentez une maladie des reins;

vous avez un cancer de l’estomac;

vous avez une maladie du foie;

vous avez des palpitations (rythme cardiaque rapide), des étourdissements, des secousses

musculaires, des spasmes, des crampes et des convulsions. Ces symptômes pourraient

être des signes de faible taux de magnésium dans l’organisme;

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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vous prenez de l’astémizole

†

, de la terfénadine

†

, du cisapride

†

(

†

présentement non

commercialisé au Canada) ou du pimozide;

vous prenez d’autres médicaments (voir Les produits qui suivent pourraient être associés

à des interactions médicamenteuses avec Riva-Lansoprazole);

vous êtes enceinte, vous essayez de tomber enceinte, vous allaitez ou vous prévoyez

d’allaiter;

vous devez subir un test sanguin particulier (chromogranine A).

Autres mises en garde à connaître

Riva-Lansoprazole peut aider à soulager vos symptômes liés à l’acidité gastrique. Cependant,

vous pourriez continuer d’éprouver des troubles d’estomac importants. Parlez à votre médecin si

vos problèmes persistent.

Prenez Riva-Lansoprazole exactement comme votre médecin vous l’a prescrit. Vous utiliserez ce

médicament à la dose la plus faible et pendant la durée la plus courte appropriées à votre

maladie. Parlez à votre médecin si vous avez des inquiétudes au sujet de votre traitement.

Selon votre cas, votre médecin pourrait vous dire d’utiliser Riva-Lansoprazole pendant une

période plus longue. Utiliser des inhibiteurs de la pompe à protons comme Riva-Lansoprazole

pendant une longue période (chaque jour pendant un an ou plus) peut augmenter le risque de

fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Parlez avec votre médecin de ce

risque.

L’emploi prolongé d’inhibiteurs de la pompe à protons peut également interférer avec

l’absorption normale de la vitamine B

provenant de l’alimentation. Cela peut entraîner une

carence en vitamine B

dans votre organsisme. Parlez-en à votre médecin.

L’utilisation de Riva-Lansoprazole pendant une longue période, en particulier de plus d’un

an,peut entraîner l’apparition d’une masse (polype) dans l’estomac.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez :

médicaments; vitamines; minéraux; suppléments naturels; produits alternatifs; etc.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec

Riva-Lansoprazole :

esters de l’ampicilline

atazanavir

nelfinavir

saquinavir/ritonavir

clopidogrel

digoxine

sels de fer

kétoconazole

méthotrexate

sucralfate

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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tacrolimus

théophylline

warfarine

Comment prendre Riva-Lansoprazole :

Prenez Riva-Lansoprazole une fois par jour :

avant le déjeuner.

Si votre médecin vous dit de prendre Riva-Lansoprazole deux fois par jour, prenez :

une capsule avant le petit déjeuner;

une capsule avec un autre repas.

Il ne faut ni croquer ni écraser les capsules.

Avalez les capsules entières avec de l’eau.

Dose habituelle :

La dose recommandée de Riva-Lansoprazole varie selon les indications. Votre médecin vous

dira la dose exacte qui est appropriée pour traiter votre maladie.

Cas

Dose chez l’adulte

Dose chez l’enfant

Fréquence

Durée

Ulcére duodénal

15 mg

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

2 à 4 semaines,

selon les

instructions du

médecin

Trithérapie

30 mg de Riva-

Lansoprazole,

500 mg de

clarithromycine

1000 mg

d’amoxicilline

Deux fois par

jour avant le

petit déjeuner et

un autre repas

7, 10 ou 14 jours,

selon les

instructions du

médecin

Ulcère gastrique

15 mg

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

4 à 8 semaines,

selon les

instructions du

médecin

Cicatrisation d’un ulcère

gastrique secondaire à la

prise d’AINS

De 15 à 30 mg

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

8 semaines au

maximum, selon

les instructions du

médecin

Réduction du risque

d’ulcère gastrique

secondaire à la prise

d’AINS

15 mg

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

12 semaines au

maximum, selon

les instructions du

médecin

Œsophagite par reflux

gastro-œsophagien ou

œsophagite réfractaire,

incluant les cas de

syndrome (œsophage) de

Barrett

30 mg

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

4 à 8 semaines,

selon les

instructions du

médecin

Traitement d’entretien

de l’œsophagite par

reflux gastro-

œsophagien cicatrisée

15 mg

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

Selon les

instructions du

médecin

Traitement initial et

Dose de départ : 60 mg

Une fois par

Selon les

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 89 de 91

Cas

Dose chez l’adulte

Dose chez l’enfant

Fréquence

Durée

traitement d’entretien

d’états pathologiques

d’hypersécrétion,

incluant le syndrome de

Zollinger-Ellison

une fois par jour.

La dose peut être

augmentée par le

médecin.

jour avant le

petit déjeuner

Si la dose

dépasse 120 mg

par jour, il faut

la fractionner.

instructions du

médecin

Reflux gastro-

oesophagien (RGO)

15 mg

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

8 semaines au

maximum, selon

les instructions du

médecin.

Si les symptômes

ne disparaissent pas

en 4 à 8 semaines,

parlez à votre

médecin.

Reflux gastro-

oesophagien (RGO)

chez l’enfant

(oesophagite érosive et

non érosive)

Enfant de 6 à 11

ans pesant:

30 kg ou moins:

15 mg

Plus de 30 kg:

30 mg

De 12 à 17 ans:

même dose que

chez l’adulte

Une fois par

jour avant le

petit déjeuner

12 semaines au

maximum, selon

les instructions du

médecin.

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris trop de Riva-Lansoprazole, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison régional,

même si vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous y pensez. S’il est presque

l’heure de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Ne prenez que la prochaine dose,

au moment qui était prévu. Ne prenez pas deux doses à la fois. Si vous n’êtes pas sûr du moment

où prendre la prochaine dose, appelez votre médecin. Si vous avez pris trop de Riva-

Lansoprazole, appelez votre médecin immédiatement.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à Riva-Lansoprazole?

Comme tous les médicaments, Riva-Lansoprazole peut causer des effets secondaires. Cependant,

la majorité des gens ne présentent aucun effet indésirable.

Les effets secondaires suivants ont été signalés (chez 1 à 10 % des patients au cours d’études

cliniques) : arthralgie (douleur musculaire), éructations (rots), constipation, diarrhée,

étourdissements, sécheresse de la bouche, gaz, maux de tête, indigestion, insomnie, nausées,

éruptions cutanées, vomissements et faiblesse.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

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Si l’un des symptômes suivants apparaît, consultez votre médecin : infection de la vessie

(douleur, sensation de brûlure à la miction) et infections des voies respiratoires supérieures (par

ex., bronchite, sinusite, écoulement nasal, maux de gorge).

Les effets secondaires graves du lansoprazole sont peu fréquents.

Avisez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants :

apparition ou aggravation d’une douleur articulaire

éruption cutanée sur les joues ou les bras, qui s’aggrave lorsqu’elle est exposée au soleil

Après que vous avez cessé de prendre votre médicament, vos symptômes peuvent s’aggraver et

votre estomac peut augmenter sa production d’acide.

Traitement en association avec des antibiotiques

Si vous ressentez des symptômes, comme une diarrhée grave (sanguinolente ou liquide répétée),

accompagnée ou non de fièvre, de douleur ou de sensibilité à l’abdomen, il se peut que vous

souffriez d’une inflammation intestinale causée par une infection bactérienne (comme à

Clostridium difficile). Dans un tel cas, cessez de prendre ce traitement d’association et appelez

immédiatement votre professionnel de la santé.

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de

la santé

Cessez de prendre le

médicament et consultez un

médecin immédiatement

Si l’effet est sévère

uniquement

Dans tous les cas

PEU FRÉQUENT*

Douleur abdominale

Diarrhée grave accompagnée de

sang ou de mucus

* Peu fréquent : survenu chez 0,2 à 1 % des patients au cours d’essais cliniques

En cas de symptôme ou de malaise pénible non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un produit

de santé en :

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une déclaration en ligne, par courrier,

ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le

traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

RIVA-LANSOPRAZOLE - Monographie de produit

Page 91 de 91

Conservation

Garder Riva-Lansoprazole et tout autre médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Conserver à une température se situant entre 15ºC et 30ºC. Protéger de la lumière et de

l'humidité.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Pour en savoir davantage au sujet de Riva-Lansoprazole :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments.

Ce document est publié sur le site Web de Santé Canada (https://produits-

sante.canada.ca/dpd-bdpp/index-fra.jsp), le site Web du fabricant (www.labriva.com) ou

en appelant au 1-800-363-7988.

Ce feuillet a été rédigé par:

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel,

Blainville, Quebec

J7C 3V4

www.labriva.com

Dernière révision: 1 octobre 2020