RIVA-DONEPEZIL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate de donépézil (Chlorhydrate de donépézil monohydraté)
Disponible depuis:
LABORATOIRE RIVA INC.
Code ATC:
N06DA02
DCI (Dénomination commune internationale):
DONEPEZIL
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Chlorhydrate de donépézil (Chlorhydrate de donépézil monohydraté) 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PARASYMPATHOMEMETIC (CHOLINERGIC) AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0131548002; AHFS: 12:04.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02412934
Date de l'autorisation:
2013-12-27

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RIVA-DONEPEZIL

Comprimés de chlorhydrate de donépézil,

norme maison

5 mg et 10 mg

Inhibiteur de la cholinestérase

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville,

Québec, Canada.

J7C 3V4

www.labriva.com

Date de révision:

18 juillet 2016

Numéro de contrôle de la soumission : 196034

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ........................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS..................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................18

SURDOSAGE ............................................................................................................19

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...........................................20

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ...............................................................................22

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................22

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..................................................... 24

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES............................................................24

ESSAIS CLINIQUES..................................................................................................25

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .............................................................................36

TOXICOLOGIE .........................................................................................................36

RÉFÉRENCES ...........................................................................................................50

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 53

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Pr

RIVA-DONEPEZIL

Comprimés de chlorhydrate de donépézil,

norme maison

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 5 mg et

à 10 mg

Dioxyde de titanium,

hydroxypropylcellulose,

hypromellose,

lactose, microcrystalline

cellulose, polyéthylèneglycol

et stéarate de

magnésium.

Le comprimé de 10 mg contient aussi de

l’oxyde de fer jaune.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

RIVA-DONEPEZIL (chlorhydrate de donépézil) est indiqué pour :

le traitement symptomatique

de la démence de type Alzheimer d'intensité

légère,

modérée et sévère.

L’efficacité du chlorhydrate de donépézil chez les patients atteints d’alzheimer léger ou modéré

a été établie au moyen de 2 études cliniques

comparatives

avec placebo

de 24 semaines et

d’une autre de 54 semaines. Son efficacité chez les patients atteints d’alzheimer

sévère a été

établie dans le cadre de 2 études cliniques comparatives avec placebo de 24 semaines/6 mois.

Le traitement par les comprimés RIVA-DONEPEZIL devrait être prescrit par un praticien

expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la maladie d'Alzheimer (ou après consultation

d’un tel spécialiste).

CONTRE-INDICATIONS

RIVA-DONEPEZIL est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce produit ou à

d'autres dérivés de la pipéridine.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Se reporter à la Monographie de produit, Partie II : TOXICOLOGIE – Études de carcinogenèse

pour obtenir un exposé des données sur les animaux.

Cardiovasculaire

À cause de leur effet pharmacodynamique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un

effet vagotonique

sur la fréquence cardiaque (p. ex., une bradycardie). Cet effet potentiel

peut

être particulièrement

important

chez les patients atteints de la maladie du sinus ou d'un autre

trouble de la conduction supraventriculaire.

Pour la conduite

des essais cliniques

sur la maladie

d'Alzheimer,

on a exclu la plupart

des patients atteints d'une affection cardiovasculaire grave, mais on a inclus les cas

d'hypertension maîtrisée

(TAD < 95 mmHg),

et de bloc

de branche droit,

ainsi

que les

sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque. Par conséquent, la prudence est de mise en ce qui a

trait au traitement des patients qui ont une coronaropathie et une insuffisance cardiaque. Par

ailleurs, on a associé des épisodes de syncope avec l'administration

du chlorhydrate de

donépézil.

On recommande donc de ne pas administrer aux patients présentant des troubles de

la conduction (à l’exception du bloc de branche droit) y compris la maladie du sinus ou des

épisodes de syncope dont on ne connaît pas la cause.

Appareil digestif

Compte tenu de leur mode d'action principal,

on peut s'attendre à ce que les inhibiteurs

de la

cholinestérase fassent augmenter la sécrétion d'acide gastrique, par suite de la stimulation

cholinergique.

Par conséquent, les patients prédisposés aux ulcères – p. ex., ceux qui ont des

antécédents de maladie ulcéreuse ou qui reçoivent en concomitance des anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS), y compris de fortes doses d’acide acétylsalicylique

(AAS) – doivent faire

l'objet d'une surveillance étroite permettant de déceler tout saignement digestif, qu'il soit occulte

ou évident. Des essais cliniques

n'ont démontré aucune augmentation

de la fréquence des cas

d'ulcère gastroduodénal ou de saignement digestif avec le chlorhydrate de donépézil

par rapport

au placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Le chlorhydrate de donépézil

a provoqué de la diarrhée, des nausées et des vomissements dans

les essais cliniques comparatifs, effectués auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer;

ces effets étaient prévisibles en raison de ses propriétés pharmacologiques. Ils sont survenus

plus souvent avec la dose de 10 mg qu’avec celle de 5 mg et ont été, dans la plupart des cas,

bénins et transitoires. Ces effets ont duré parfois de 1 à 3 semaines et ont disparu avec la

poursuite du traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L’administration

de la dose de

5 mg/jour

durant 4 à 6 semaines préalablement au traitement par la dose de 10 mg/jour

s’est

accompagnée d’un taux moindre d’intolérance digestive.

Appareil génito-urinaire

Même si on n'a pas observé ce trouble durant les essais cliniques sur le chlorhydrate de

donépézil,

il importe de savoir que les cholinomimétiques peuvent entraîner une obstruction

vésicale.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Fonction hépatique

On dispose de peu d’information sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de donépézil chez les

patients atteints d’alzheimer qui présentent une insuffisance hépatique (voir MODE D'ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUEPharmacocinétique).

On recommande donc de surveiller étroitement l’apparition

d’effets indésirables dans cette

population de patients.

Système nerveux

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) : Depuis la commercialisation

du chlorhydrate de

donépézil,

on a signalé de très rares cas du syndrome malin des neuroleptiques (SMN) chez des

patients recevant le médicament avec ou sans antipsychotiques. Ce syndrome à risque mortel se

caractérise par de l’hyperthermie, une rigidité musculaire, des signes d’instabilité du système

nerveux autonome (pouls irrégulier ou fluctuations de la tension artérielle, tachycardie,

diaphorèse et troubles du rythme cardiaque), une altération du niveau de conscience et une

élévation de la créatine phosphokinase (CPK) sérique. À ces signes peuvent s’ajouter une

myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Advenant tout signe ou

symptôme évoquant le SMN, ou en cas de forte fièvre inexpliquée

sans autre manifestation

clinique du SMN, il faut mettre fin au traitement par RIVA-DONEPEZIL.

Rhabdomyolyse (effets musculaires)

De rares cas de rhabdomyolyse (dont certains se sont accompagnés d’une insuffisance rénale

aiguë) ont été rapportés chez des patients recevant du chlorhydrate de donépézil,

surtout au cours

des jours suivant l’amorce du traitement ou une augmentation de la dose. Dans la majorité des

cas, la rhabdomyolyse est survenue indépendamment du SMN.

Il faut demeurer à l’affût de toute douleur, sensibilité

ou faiblesse musculaire et de l’émission

d’urine foncée, surtout si ces signes sont accompagnés de malaises ou de fièvre. Tout patient

présentant ces symptômes doit faire l’objet d’un dosage de la CPK. En cas d’élévation marquée

des taux de CPK ou de signes évoquant une rhabdomyolyse,

il faut cesser l’administration de

RIVA-DONEPEZIL. S’il revient au médecin traitant de juger de la nécessité d’interrompre le

traitement par RIVA-DONEPEZIL, dans la plupart des cas observés depuis la commercialisation

du produit, on a mis fin au traitement lorsque les taux de CPK dépassaient d’au moins 5 fois la

limite supérieure de la normale. La prudence s’impose tout particulièrement en présence de

facteurs de risque ou d’une prédisposition

à la rhabdomyolyse,

comme des antécédents de

troubles musculaires, une hypothyroïdie

non maîtrisée ou une insuffisance hépatique ou rénale,

de même que chez les patients qui prennent des médicaments pouvant causer une rhabdomyolyse

(statines, antipsychotiques,

inhibiteurs

sélectifs du recaptage de la sérotonine ou inhibiteurs

recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline).

Crises convulsives : On a rapporté quelques

cas de crises convulsives

en association

avec

le chlorhydrate de donépézil

dans le cadre des essais cliniques et des déclarations spontanées

d'effets indésirables. Les cholinomimétiques peuvent entraîner une baisse du seuil de

déclenchement des crises convulsives et en augmenter ainsi le risque. Toutefois, les crises

convulsives peuvent aussi constituer une manifestation de la maladie d'Alzheimer. On doit

donc soigneusement soupeser les bienfaits et les risques du traitement par chlorhydrate de

donépézil

chez les patients qui ont des antécédents de crises convulsives.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Le chlorhydrate de donépézil

n’a pas fait l’objet

d’études chez les patients présentant des

caractéristiques de la maladie de Parkinson. On ne connaît donc pas l’efficacité et l’innocuité

chlorhydrate de donépézil chez ces patients.

Considérations périopératoires

Anesthésie : Comme le chlorhydrate de donépézil

est un inhibiteur

de la cholinestérase, il

risque d’amplifier

la relaxation musculaire qu'entraînent les curarisants comme la

succinylcholine durant l'anesthésie.

Fonction rénale

On dispose de peu d’information sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de donépézil chez les

patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui présentent une insuffisance rénale (voir

Pharmacocinétique).

On recommande donc de surveiller étroitement l’apparition

d’effets indésirables dans cette

population de patients.

Appareil respiratoire

À cause de l'effet cholinomimétique des inhibiteurs

de la cholinestérase, on doit faire preuve de

prudence au moment de prescrire ces médicaments à des patients ayant des antécédents d'asthme

ou de bronchopneumopathie obstructive. Le chlorhydrate de donépézil

n’ayant pas fait l’objet

d’études chez des patients traités pour de telles affections, on doit faire preuve de prudence si on

l’administre dans ces circonstances.

Populations particulières

Femmes enceintes et femmes qui allaitent : On n'a pas établi l'innocuité du chlorhydrate de

donépézil durant la grossesse et l'allaitement; par conséquent, ce médicament ne doit pas être

administré aux femmes aptes à procréer ni à celles qui allaitent sauf si, de l'avis du médecin,

les avantages potentiels pour la patiente l'emportent sur les risques encourus par le fœtus ou le

nourrisson.

Des études de tératologie

menées chez des rates gravides ayant reçu jusqu'à 16 mg/kg/jour

chez des lapines gravides ayant reçu jusqu'à 10 mg/kg/jour

n'ont pas mis en évidence d'effet

tératogène avec le chlorhydrate de donépézil.

Pédiatrie : On n'a pas effectué d'essai rigoureusement contrôlé permettant d'établir l'innocuité

et l'efficacité du chlorhydrate de donépézil

pour traiter quelque maladie que ce soit chez l'enfant.

Par conséquent, le chlorhydrate de donépézil n'est pas recommandé chez l'enfant.

Gériatrie (≥ 65 ans) : Au cours des essais cliniques comparatifs portant sur des doses de 5 ou

de 10 mg du chlorhydrate de donépézil

chez des patients atteints d’alzheimer léger ou modéré,

536 patients âgés de 65 à 84 ans et 37 patients âgés de 85 ans ou plus ont été traités par

chlorhydrate de donépézil. Lors des essais cliniques

comparatifs menés auprès de patients

atteints d’alzheimer sévère, 158 patients âgés de 74 ans ou moins, 276 patients âgés de 75 à

84 ans et 139 patients âgés de 85 ans ou plus ont reçu du chlorhydrate de donépézil. Chez les

patients atteints d’alzheimer, on a constaté que la fréquence des effets indésirables (nausées,

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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diarrhée, vomissements, insomnie,

fatigue et anorexie) était proportionnelle

à la dose et à l’âge

tout en étant plus élevée chez les femmes. Comme l’administration

d'inhibiteurs de la

cholinestérase et la maladie d’Alzheimer peuvent s’accompagner d’une perte de poids

importante, on doit faire preuve de prudence quand on administre le chlorhydrate de donépézil à

des patients âgés de faible poids, surtout s’ils ont 85 ans ou plus.

Administration aux patients âgés présentant d’autres maladies :

On dispose de très peu de données sur l’innocuité du chlorhydrate de donépézil chez les

patients atteints de la maladie d’Alzheimer d'intensité légère à modérée ou sévère et qui

présentent d’autres maladies importantes. Pour cette raison, en présence d'une des maladies

chroniques courantes chez cette population

âgée, on ne doit administrer le chlorhydrate de

donépézil qu’après en avoir soigneusement soupesé les risques et les avantages et on doit exercer

une étroite surveillance du traitement afin de déceler d’éventuels effets indésirables. On doit

également faire preuve de prudence dans l’administration

de doses de chlorhydrate de donépézil

supérieures à 5 mg.

Dans la maladie d’Alzheimer sévère, on doit envisager la possibilité d’une vasculopathie

concomitante et de facteurs de risque de manifestations indésirables

ou de mortalité

d’origine

vasculaire.

Patients atteints de démence vasculaire :

Trois études cliniques de six mois ont été menées dans le but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité

du chlorhydrate de donépézil pour le traitement symptomatique de la démence chez des

personnes qui répondaient aux critères de démence vasculaire probable ou possible du NINDS-

AIREN. Ces critères ont été conçus pour diagnostiquer la démence qui semble être strictement

d’origine vasculaire et exclure les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans deux de ces

études, le chlorhydrate de donépézil ne s’est pas révélé efficace pour traiter les patients atteints de

démence vasculaire.

Selon la marge d’innocuité rapportée à l’issue de ces études comparatives, la fréquence des effets

indésirables observés en cours de traitement était en général plus élevée chez les patients atteints

de démence vasculaire (86 %) que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (75 %). Ce

phénomène s'observait tant chez les patients traités par chlorhydrate de donépézil que chez ceux

groupe

placebo, et serait probablement lié aux facteurs de comorbidité, plus nombreux chez

les sujets atteints de démence vasculaire.

Dans deux de ces études, le taux de mortalité était plus élevé chez les patients traités par

chlorhydrate de donépézil durant la phase à double insu; ce résultat s’est révélé statistiquement

significatif dans une des deux études. Pour l’ensemble des trois études, le taux de mortalité dans

le groupe chlorhydrate de donépézil (1,7 %, 25/1475) était numériquement plus élevé que dans le

groupe placebo (1,1 %, 8/718), mais cette différence n’était pas statistiquement significative.

Voici le résumé de ces résultats :

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Taux de mortalité observés au cours d’études portant sur le chlorhydrate de donépézil et la démence

vasculaire

Étude

Placebo

Donépézil HCl

à 5 mg

Valeur p

Donépézil HCl

à 10 mg

Valeur p

3,5 % (7/199)

1,0 % (2/198)

0,17

2,4 % (5/206)

0,57

0,5 % (1/193)

1,9 % (4/208)

0,37

1,4 % (3/215)

0,62

0 % (0/326)

1,7 % (11/648)

0,02

Ensemble

1,1 % (8/718)

1,7 % (25/1475)

0,35

* Aucun groupe de traitement par chlorhydrate de donépézil à 10 mg dans l’étude 319

Les valeurs p s’appliquent au donépézil à 5 mg vs le placebo et au donépézil à 10 mg vs le placebo

La plupart des morts observées après l’administration du chlorhydrate de donépézil ou du placebo

semblaient liées à des causes vasculaires variées, ce qui était prévisible étant donné la présence

concomitante de maladies vasculaires chez ces sujets âgés et fragiles. Dans l’ensemble de ces

trois études, la proportion de patients ayant éprouvé des effets indésirables graves était similaire

dans les deux groupes de traitement (environ 15 %), tout comme la proportion de patients ayant

subi une manifestation indésirable grave de nature cardiovasculaire ou vasculaire cérébrale

(mortelles et non mortelles, environ 8 %). La proportion de patients ayant subi une manifestation

indésirable mortelle de nature cardiovasculaire ou vasculaire cérébrale était numériquement plus

élevée dans le groupe chlorhydrate de donépézil que dans le groupe placebo, mais cette

différence n’était statistiquement

significative

dans aucune des trois études.

Aucune donnée n’indique une hausse du risque de mortalité lorsque le chlorhydrate de donépézil

est administré à des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Maladie d'Alzheimer :

Maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée

Au total, 747 patients atteints de la maladie d'Alzheimer

d'intensité

légère à modérée ont été

traités par chlorhydrate de donépézil

dans le cadre d'essais cliniques comparatifs. Parmi eux,

613 personnes (82 %) ont participé à l'essai jusqu'à la fin. Parmi les groupes de sujets ayant reçu

du chlorhydrate de donépézil,

le traitement a duré en moyenne 132 jours (soit entre 1 et

356 jours).

Effets indésirables ayant mené à l'abandon du traitement

Lors des essais cliniques comparatifs sur du chlorhydrate de donépézil,

le taux d'abandon pour

cause d'effets indésirables

parmi les groupes traités par 5 mg/jour

du médicament s'est révélé

comparable à celui des groupes témoins ayant reçu un placebo, soit 5 % environ. Chez les

patients qui sont passés à la dose de 10 mg/jour après seulement 7 jours de traitement par

5 mg/jour, on a noté un taux d'abandon plus élevé, soit 13 %.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Le tableau 1 ci-dessous énumère les effets indésirables le plus souvent à l'origine de l'abandon du

traitement; il s'agit d'effets observés chez au moins 2 % des patients et dont la fréquence a été

2 fois plus élevée que chez les témoins.

Tableau 1. Effets indésirables le plus souvent à l'origine de l'abandon chez les patients atteints

d’alzheimer léger à modéré d’après les essais cliniques comparatifs avec placebo

Groupe

Placebo

5 mg/jour de Donépézil

HCl

10 mg/jour de Donépézil

HCl

Nombre de sujets

Effets – taux d'abandon

Nausées

Diarrhée

< 1 %

Vomissements

< 1 %

< 1 %

Effets indésirables le plus souvent associés au

chlorhydrate de donépézil

Les effets indésirables les plus fréquents – c'est-à-dire ceux dont la fréquence s'est chiffrée à 5 %

au moins, chez les patients recevant 10 mg/jour de chlorhydrate de donépézil,

tout en étant 2 fois

plus élevée que chez les témoins ayant reçu un placebo – s'expliquent facilement par les effets

cholinomimétiques

d u chlorhydrate de donépézil. Il s'agit des effets suivants : nausées,

diarrhée, insomnie, vomissements, crampes musculaires, fatigue et anorexie.

Ces effets se sont révélés généralement bénins et transitoires : ils se sont résorbés graduellement

durant le traitement par chlorhydrate de donépézil et sans nécessiter de réglage posologique.

Certaines observations permettent de croire que la fréquence de ces effets indésirables pourrait

varier en fonction

de la durée d’administration

de la dose de 5 mg/jour

précédant celle

10 mg/jour. On a mené un essai en mode sans insu à ce sujet chez 269 patients ayant reçu un

placebo durant des essais de 15 et de 30 semaines. Ces patients ont reçu une dose de 5 mg/jour

durant 6 semaines avant de commencer le traitement avec la dose de 10 mg/jour. On a noté que

les taux des effets indésirables

courants étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets des

essais cliniques

comparatifs ayant reçu 10 mg/jour après une période de traitement de 1 semaine

seulement

à 5 mg/jour,

et qu'ils étaient comparables

à ceux notés chez les patients

traités

uniquement par 5 mg/jour.

Le tableau 2 montre les différences de taux des effets indésirables les plus fréquents selon que le

traitement par chlorhydrate de donépézil

est précédé de l’administration

initiale

5 mg/jour

durant 1 ou 6 semaines.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Tableau 2. Comparaison des taux d'effets indésirables chez des patients atteints d’alzheimer léger à modéré

traités par une dose de 10 mg/jour après 1 semaine et 6 semaines de traitement initial à 5 mg/jour

Pas de traitement initial

Traitement initial de

1 semaine à

5 mg/jour

Traitement initial de

6 semaines

à 5 mg/jour

Effet indésirable

Placebo

(n = 315)

5 mg/jour

(n = 311)

10 mg/jour

(n = 315)

10 mg/jour

(n = 269)

Nausées

19 %

Diarrhée

15 %

Insomnie

14 %

Fatigue

Vomissements

Crampes musculaires

Anorexie

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets mentionnés proviennent d'essais cliniques menés chez des sujets sélectionnés avec

le plus grand soin et soumis

à une étroite surveillance.

En pratique médicale

courante ou

lors d'autres essais cliniques,

les taux des effets rapportés peuvent varier, étant donné que les

circonstances thérapeutiques, le genre de patients et le mode de déclaration des effets

indésirables peuvent être différents.

Le tableau 3 énumère les signes et les symptômes apparus durant le traitement lors des essais

cliniques comparatifs avec placebo, et dont la fréquence s'est chiffrée a au moins 2 % chez les

sujets traités par chlorhydrate de donépézil tout en étant supérieure à celle observée chez les

témoins sous placebo. Dans l'ensemble, la fréquence des effets indésirables s'est révélée plus

élevée chez les femmes et augmentait avec l'âge.

Tableau 3. Maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée : Effets indésirables rapportés durant les

essais cliniques comparatifs avec placebo, dont la fréquence s'est chiffrée à au moins 2 % chez les sujets

traités par Donépézil HCl tout en étant supérieure à celle observée chez les témoins sous placebo

Effets indésirables (regroupés par appareil)

Placebo

n = 355

Donépézil HCl

n = 747

Pourcentage de patients ayant subi un effet indésirable

Organisme dans son entier

Céphalées

Douleurs de localisation variable

Accident

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Effets indésirables (regroupés par appareil)

Placebo

n = 355

Donépézil HCl

n = 747

Fatigue

Système cardiovasculaire

Syncope

Appareil digestif

Nausées

Diarrhée

Vomissements

Anorexie

Systèmes sanguin et lymphatique

Ecchymoses

Métabolisme et nutrition

Amaigrissement

Appareil locomoteur

Crampes musculaires

Arthrite

Système nerveux

Insomnie

Étourdissements

Dépression

< 1

Rêves étranges

Somnolence

< 1

Appareil génito-urinaire

Mictions fréquentes

Autres effets indésirables observés durant les essais cliniques

chez les patients atteints

d’alzheimer d’intensité légère à modérée

Préalablement à la commercialisation,

on a administré

du chlorhydrate de donépézil

à plus

de 1700 personnes atteintes d’alzheimer d’intensité légère à modérée, au cours d’essais cliniques

de durées diverses, menés dans différents pays; environ 1200 personnes en ont pris durant au

moins 3 mois et plus de 1000, durant au moins 6 mois. Les essais comparatifs ou non menés

aux États-Unis ont porté sur près de 900 patients; parmi ceux qui ont été traités par la plus forte

dose, soit 10 mg/jour, 650 l’ont été durant 3 mois, 475, durant 6 mois et 115, durant plus de

1 an. La durée du traitement a varié entre 1 et 1214 jours.

Les médecins investigateurs ont rapporté les effets indésirables apparus durant le traitement en se

servant des termes de leur choix à l'issue de 3 essais cliniques

comparatifs avec placebo et de

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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2 essais en mode sans insu menés auprès de personnes atteintes d’alzheimer d’intensité légère à

modérée. Pour obtenir une estimation valable de la proportion de sujets ayant présenté des effets

similaires,

on a intégré les données des différents essais et on a réparti les effets entre diverses

catégories condensées et normalisées à l'aide d'une version modifiée du dictionnaire

COSTART;

la fréquence des effets a ensuite été calculée à partir de l'ensemble des données provenant de tous

les essais. Dans la liste ci-dessous, on s'est servi des mêmes catégories. Les fréquences

correspondent au nombre de patients, sur les 900 ayant participé aux essais, qui ont subi des

effets indésirables

durant le traitement par chlorhydrate de donépézil.

On a inclus tous les

effets qui ont été signalés à au moins 2 reprises. Les effets déjà mentionnés dans les tableaux

2 et 3 ne sont pas inclus (soit ceux survenus à une fréquence > 2 %). Par ailleurs, on a

également exclu les termes du dictionnaire

COSTART trop généraux pour être informatifs

les effets indésirables

moins susceptibles d’être causés par le médicament. Les effets sont

regroupés par appareil et selon leur fréquence, soit

1 % et < 2 % (c.-à-d. chez 1 à 2 patients sur

100 : fréquent), soit < 1 % (c.-à-d.

chez 1 à 10 patients sur 1000 : rare). Les effets rapportés ne

sont pas

nécessairement attribuables au chlorhydrate de donépézil

et dans la plupart des cas, on

les a observés à la même fréquence chez les témoins des groupes placebo au cours des essais

comparatifs.

Effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % et < 2 % ou < 1 % chez les patients recevant

du chlorhydrate de donépézil

Organisme dans son entier : (

1 % et < 2 %) grippe, douleur dans la poitrine et mal de dents;

(< 1 %) fièvre,

œdème facial,

œdème périorbitaire,

hernie hiatale,

abcès, cellulite,

frissons,

sensation de froid,

sensation de plénitude

dans la tête, sensation de pression

dans la tête et

apathie.

Système cardiovasculaire : (

1 % et < 2 %) hypertension, vasodilatation,

fibrillation

auriculaire,

bouffées vasomotrices

et hypotension;

(< 1 %) angine

de poitrine,

hypotension

orthostatique, infarctus du myocarde, extrasystoles ventriculaires, arythmie, bloc AV (1

degré),

insuffisance cardiaque, artérite, bradycardie, angiopathie périphérique, tachycardie

supraventriculaire et thromboses veineuses profondes.

Appareil digestif : (

1 % et < 2 %) incontinence fécale, hémorragie digestive, ballonnement et

douleur épigastrique; (< 1 %) éructations, gingivite,

hausse de l'appétit, flatulence, abcès

périodontique,

cholélithiase,

diverticulite,

sialorrhée, sécheresse de la bouche, herpès labial,

gastrite, côlon irritable,

œdème de la langue, malaise épigastrique,

gastro-entérite, hausse des

transaminases, hémorroïdes, iléus, polydipsie, ictère, méléna, ulcère duodénal et ulcère gastrique.

Système endocrinien : (< 1 %) diabète sucré et goitre.

Systèmes sanguin et lymphatique : (< 1 %) anémie, thrombocytémie,

thrombopénie,

éosinophilie et érythrocytopénie.

Troubles de la nutrition : (

1 % et < 2 %) déshydratation;

(< 1 %) goutte, hypokaliémie,

hausse du taux de créatine kinase, hyperglycémie,

gain pondéral et hausse du taux de

lacticodéshydrogénase.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Appareil locomoteur : (

1 % et < 2 %) fracture osseuse; (< 1 %) faiblesse

musculaire

fasciculations.

Système nerveux : (

1 % et < 2 %) délire, tremblements, irritabilité,

paresthésies, agressivité,

vertige, ataxie, hausse de la libido,

agitation, pleurs anormaux, nervosité et aphasie; (< 1 %)

accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne, épisode ischémique transitoire,

instabilité

de l'humeur, névralgie,

sensation locale de froid, spasme musculaire,

dysphorie,

démarche anormale, hypertonie, hypokinésie,

névrodermite, engourdissement (localisé),

paranoïa, dysarthrie, dysphasie, hostilité,

baisse de la libido,

mélancolie, retrait affectif,

nystagmus, va-et-vient et crises convulsives.

Appareil respiratoire : (

1 % et < 2 %) dyspnée, mal de gorge et bronchite; (< 1 %) épistaxis,

écoulement rétronasal, pneumonie, hyperventilation,

congestion pulmonaire,

sibilance,

hypoxie,

pharyngite, pleurésie, affaissement des alvéoles pulmonaires, apnée du sommeil et ronflement.

Peau et annexes cutanées : (

1 % et < 2 %) abrasion, prurit, transpiration profuse et urticaire;

(< 1 %) dermatite, érythème, modification

de la couleur

de la peau, hyperkératose, alopécie,

mycose, zona, hirsutisme, vergetures, sueurs nocturnes et ulcère cutané.

Organes sensoriels : (

1 % et < 2 %) cataracte, irritation

oculaire

et vue brouillée;

(< 1 %)

sécheresse des yeux, glaucome, mal d'oreilles, acouphènes, blépharite, baisse de l'ouïe,

hémorragie rétinienne,

otite externe, otite moyenne, dysgueusie,

hémorragie des conjonctives,

bourdonnements d'oreille, mal des transports et myopsie (perception de points brillants ou noirs).

Appareil génito-urinaire : (

1 % et < 2 %) incontinence urinaire et nycturie; (< 1 %) dysurie,

hématurie, urgence des mictions,

métrorragie, cystite, énurésie, hypertrophie de la prostate,

pyélonéphrite,

incapacité d'uriner, fibroadénomatose du sein, maladie polykystique

du sein,

mastite, pyurie, insuffisance rénale et vaginite.

Innocuité en traitement de longue durée

Lors de 2 essais en prolongation

menés sans insu sur l’alzheimer

d’intensité légère à modérée,

des patients (n = 885) ont pris du chlorhydrate de donépézil

durant plus de 2 ans. Dans un de ces

essais, 763 patients, qui avaient terminé soit un essai antérieur de 15 semaines ou un autre, de 30

semaines, ont continué à recevoir du chlorhydrate de donépézil durant une période pouvant aller

jusqu’à 152 semaines tandis qu’on en évaluait l’innocuité

et les effets neuropsychologiques.

La marge d’innocuité

du chlorhydrate de donépézil,

lors de cet essai en prolongation,

correspondu à celle qu’on avait observée lors des essais comparatifs avec placebo. Après 1

an et 2 ans de traitement, 76 % (n = 580) et 49 % (n = 374) des patients, respectivement,

prenaient toujours du chlorhydrate de donépézil

(durée cumulative de 48 et de 108 semaines de

traitement).

Maladie d’Alzheimer sévère

Au total, 573 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère ont été traités par chlorhydrate de

donépézil dans

cadre d’études cliniques comparatives. Parmi eux, 441 personnes (77 %) ont

participé à l’essai jusqu’à la fin. Dans toutes les études, le traitement à double insu durait 24

semaines. La durée moyenne du traitement dans l’ensemble des groupes ayant reçu du

chlorhydrate de donépézil était de 148,4 jours (min.-max. : 1-231 jours). La dose moyenne du

chlorhydrate de donépézil était de 7,5 mg/jour.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 14 de 55

Lors des essais cliniques menés auprès de patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère, on a

exclu la plupart des personnes présentant des affections concomitantes d’importance. En présence

d'une des maladies chroniques courantes chez la population âgée, on ne doit administrer du

chlorhydrate de donépézil qu’après en avoir soigneusement soupesé les risques et les avantages,

et il faut exercer une étroite surveillance du traitement afin de déceler d’éventuels effets

indésirables.

Effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement

Lors des essais cliniques comparatifs sur la maladie d’Alzheimer sévère, le taux d’abandon pour

cause d’effets indésirables a atteint 11,3 % chez les patients traités par chlorhydrate de donépézil,

comparativement à 6,7 % dans le groupe placebo. Les effets indésirables ayant le plus

fréquemment mené à l’abandon du traitement, et survenus plus souvent chez les patients traités

par chlorhydrate de donépézil que chez ceux recevant le placebo, étaient la diarrhée, les nausées,

les vomissements, les infections des voies urinaires, la baisse de l’appétit et l’agressivité. Chacun

de ces effets indésirables a entraîné l’abandon de moins de 2 % des patients traités par

chlorhydrate de donépézil.

Effets indésirables le plus souvent associés au le chlorhydrate de donépézil

La fréquence des effets indésirables associés au traitement de la maladie d’Alzheimer sévère a été

comparable à celle observée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à

modérée (voir le Tableau 4).

Les effets indésirables

les plus fréquents – c’est-à-dire ceux observés chez 5 % au moins des

patients et dont la fréquence a été 2 fois plus élevée que chez les témoins – étaient les suivants :

vomissements, diarrhée, nausées et agressivité. En général, la majorité des effets indésirables ont

été considérés comme étant d’intensité légère à modérée par les investigateurs.

On énumère au tableau 4 les signes et les symptômes apparus durant le traitement lors des essais

cliniques comparatifs avec placebo et dont la fréquence s’est chiffrée à au moins 2 % chez les

sujets traités par chlorhydrate de donépézil tout en étant supérieure à celle observée chez les

témoins sous placebo.

Tableau 4. Maladie d’Alzheimer sévère : Effets indésirables rapportés durant les essais cliniques comparatifs

avec placebo dont la fréquence s'est chiffrée à au moins 2 % chez les sujets traités par chlorhydrate de

donépézil tout en étant supérieure à celle observée chez les témoins sous placebo

Effets indésirables (regroupés par appareil)

Placebo

n = 465

Chlorhydrate

de donépézil

n = 573

Pourcentage de patients ayant subi un effet indésirable

Appareil digestif

Diarrhée

Vomissements

Nausées

Incontinence fécale

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Effets indésirables (regroupés par appareil)

Placebo

n = 465

Chlorhydrate

de donépézil

n = 573

Organisme dans son entier

Pyrexie

Douleur thoracique

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

Rhinopharyngite

Pneumonie

Blessures, empoisonnements, complications secondaires à une intervention

Chute

Contusion

Lacération cutanée

Épreuves de laboratoire

Hausse du taux de créatine kinase

Métabolisme et nutrition

Anorexie

Baisse de l’appétit

Déshydratation

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Douleur au dos

Arthrose

Système nerveux

Céphalées

Somnolence

Signes psychiatriques

Agressivité

Insomnie

Agitation

Hallucinations

État de confusion

Appareil rénal et urinaire

Incontinence urinaire

Appareil respiratoire

Toux

Peau

Eczéma

Appareil vasculaire

Hypertension

Lorsque la fréquence était < 0,5 %, on a utilisé une fréquence de 0.

Les résultats des essais cliniques comparatifs indiquent que la fréquence des effets indésirables

comme les vomissements, les infections des voies urinaires, l’incontinence urinaire, la

pneumonie, les chutes, la baisse de l’appétit, l’agressivité, l’agitation, les hallucinations et la

confusion pourrait être plus élevée chez les patients traités par chlorhydrate de donépézil et les

témoins atteints d’alzheimer sévère que chez ceux atteints d’alzheimer d’intensité légère à

modérée.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 16 de 55

Parmi les autres effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 2 % chez les patients

traités par chlorhydrate de donépézil,

et à une fréquence inférieure ou égale chez les témoins, on

compte les suivants : douleur abdominale, fatigue, gastro-entérite, excoriation, étourdissements,

anxiété et

dépression.

Innocuité en traitement de longue durée dans la maladie d’Alzheimer sévère

Durant l’étude 315, une étude comparative avec placebo et répartition aléatoire d’une durée de

24 semaines menée auprès de patients atteints d’alzheimer sévère, à la fin de la période de

traitement en double insu, 229 patients ont été admis à la phase de traitement sans insu par

chlorhydrate de donépézil pendant une période additionnelle pouvant atteindre 12 semaines. Par

conséquent, à la fin de la phase sans insu, 111 patients avaient suivi jusqu’à 36 semaines de

traitement par chlorhydrate de donépézil et 118 patients avaient suivi jusqu’à 12 semaines de

traitement par chlorhydrate de donépézil.

Les appareils les plus souvent touchés ainsi que les types et les fréquences des effets indésirables

les plus souvent signalés durant les 12 semaines de traitement sans insu par chlorhydrate de

donépézil ont été semblables à ceux observés durant les 24 semaines de traitement en double insu.

Les effets indésirables d’ordre digestif (diarrhée, nausées, vomissements, anorexie) ont été

rapportés à une fréquence supérieure chez les patients qui ont reçu le traitement par chlorhydrate

de donépézil pendant une période pouvant atteindre 12 semaines. Parmi les autres effets

indésirables signalés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par chlorhydrate de

donépézil pendant une période pouvant atteindre 12 semaines, on compte : infection, insomnie,

pneumonie, fièvre, étourdissements, hypertension, asthénie, tremblements, pharyngite,

hallucinations, convulsions et kystes.

Chez les patients traités par chlorhydrate de donépézil pendant une période pouvant atteindre

36 semaines, on a rapporté des blessures accidentelles, une incontinence urinaire et des infections

voies

urina ire s

survenant à des fréquences plus élevées.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Des rapports volontaires d’effets indésirables associés dans le temps au chlorhydrate de

donépézil

ont été reçus après sa mise en marché; ces effets ne sont pas mentionnés ci-dessus, et

on ne dispose pas de données suffisantes à leur sujet pour établir une relation de cause à effet

avec le médicament; il s’agit des effets suivants : douleur abdominale,

agitation, cholécystite,

convulsions,

rhabdomyolyse, syndrome malin des neuroleptiques,

allongement de l’intervalle

bloc cardiaque (tous les types), anémie hémolytique,

hépatite, hyponatrémie, pancréatite,

éruption cutanée, syndrome du QT long, torsades de pointes, mort subite d’origine cardiaque,

mort subite et tachycardie ventriculaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Avec les anticholinergiques : À cause de leur mode d'action, les inhibiteurs de la cholinestérase

risquent d'entraver l'action des médicaments anticholinergiques.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 17 de 55

Avec les cholinomimétiques et les autres inhibiteurs de la cholinestérase : On peut s'attendre à

un effet synergique quand les inhibiteurs

de la cholinestérase sont administrés en

concomitanceavec

de la succinylcholine

des curarisants similaires,

ou avec des agents

cholinergiques comme le béthanéchol.

Avec les psychotropes : Dans les essais cliniques comparatifs, peu de patients étaient traités par

des neuroleptiques, des antidépresseurs ou des anticonvulsivants.

Par conséquent, on dispose de

peu de renseignements sur l’interaction du chlorhydrate de donépézil avec ces médicaments.

Interactions médicament-médicament

On a mené des études de pharmacocinétique,

de courte durée uniquement,

sur l’administration

d’une dose unique chez des volontaires jeunes, pour évaluer le potentiel d'interaction du

chlorhydrate de donépézil avec la théophylline, la cimétidine, la warfarine et la digoxine. On n'a

décelé aucun effet d'importance sur la pharmacocinétique de ces médicaments. De telles études

n’ont pas été menées auprès de patients âgés.

Médicaments à fort taux de fixation aux protéines plasmatiques : On a effectué des études in

vitro du taux de déplacement du donépézil,

un médicament fortement lié (96 %), et d'autres

médicaments, comme le furosémide, la digoxine

et la warfarine. À des concentrations variant

entre 0,3 et 10 mcg/mL, le donépézil n'a pas affecté le taux de fixation du furosémide

(5 mcg/mL),

de la digoxine

(2 ng/mL) ni de la warfarine (3 mcg/mL) à l'albumine

humaine. De

même, le taux

de fixation du donépézil à l'albumine humaine n'a pas été affecté par le

furosémide, la digoxine

ni la warfarine.

Effet du chlorhydrate de donépézil sur la biotransformation d'autres médicaments : Des études

in vitro démontrent un faible taux de fixation du donépézil aux isoenzymes CYP 3A4 et 2D6 (Ki

moyenne d'environ

50 à 130 mcM), ce qui,

compte tenu de la concentration

plasmatique

thérapeutique du donépézil (164 nM), est signe d'une faible probabilité d'interférence. Lors d’une

étude de pharmacocinétique,

l’administration

du chlorhydrate de donépézil

à 18 volontaires

sains, à raison de 5 mg/jour durant 7 jours, n’a pas eu d’effets d’importance clinique sur la

pharmacocinétique du kétoconazole. Aucun autre essai in vivo n’a été mené pour évaluer

l'effet du chlorhydrate de donépézil

sur la clairance des médicaments métabolisés

par les

isoenzymes

CYP 3A4 (cisapride,

terfénadine, etc.) et CYP 2D6 (imipramine, etc.).

On ignore si le chlorhydrate de donépézil peut agir comme inducteur enzymatique.

Effet des autres médicaments sur la biotransformation d u chlorhydrate de donépézil : Le

kétoconazole

et la quinidine,

qui inhibent respectivement les enzymes 3A4 et 2D6 du CYP450,

inhibent la biotransformation

du donépézil

in vitro. Lors d’une étude de pharmacocinétique,

après avoir administré

le chlorhydrate de donépézil

et du kétoconazole

à 18 volontaires

sains,

à raison de 5 mg/jour

et de 200 mg/jour, respectivement, durant 7 jours, on a observé une

concentration plasmatique moyenne de donépézil de 30 à 36 % plus élevée environ que lorsque

celui-ci est administré seul.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 18 de 55

Les inducteurs des enzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, dexaméthasone,

rifampicine (ou rifampine), phénobarbital, etc.) pourraient faire augmenter la vitesse

d'élimination du chlorhydrate de donépézil.

Des études de pharmacocinétique ont démontré que la biotransformation

du chlorhydrate de

donépézil

n'est pas affectée de façon notable par l'administration concomitante de digoxine ou de

cimétidine.

Interactions médicament-aliment

Les aliments

n'ont

pas d'effet sur la vitesse ni

sur le taux d'absorption

chlorhydrate

donépézil.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des herbes médicinales n'ont pas été établies.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les interactions du médicament avec les épreuves de laboratoire n'ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement par RIVA-DONEPEZIL (chlorhydrate

de donépézil)

devrait

être prescrit par un

praticien expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la maladie d'Alzheimer (ou après

consultation d’un tel spécialiste).

Populations particulières :

En présence d’une des maladies chroniques courantes chez les personnes âgées, on ne doit

administrer RIVA-DONEPEZIL aux patients atteints d’alzheimer qu’après en avoir

soigneusement soupesé les risques et les avantages, et on doit exercer une étroite surveillance du

traitement afin de déceler d’éventuels effets indésirables. On recommande de faire preuve de

prudence lorsqu’on utilise RIVA-DONEPEZIL chez ces populations de patients. Les effets

indésirables sont plus

fréquents

chez

les personnes de faible poids, chez les patients de 85 ans ou

plus et chez les femmes.

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes : La dose initiale

recommandée de RIVA-DONEPEZIL est de 5 mg une fois par

jour. On devra maintenir cette dose durant 4 à 6 semaines avant de l’augmenter si on le juge

nécessaire, afin d’éviter ou de réduire la fréquence des effets indésirables les plus courants (voir

EFFETS INDÉSIRABLES) et de laisser le temps aux concentrations plasmatiques d’atteindre

l’état d’équilibre. Le médecin peut, s’il le juge nécessaire, porter la dose à 10 mg par jour,

après

4 à 6 semaines de traitement

par la dose de 5 mg

par jour.

La dose maximale

recommandée est de 10 mg une fois par jour.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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On doit surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables au moment de la mise en route du

traitement ou de toute augmentation de la dose.

Populations particulières :

Les effets indésirables sont plus fréquents chez les personnes de faible poids, chez les femmes et

chez les patients de 85 ans ou plus. Chez les femmes âgées de faible

poids,

ne faut pas

dépasser la dose de 5 mg/jour.

Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, il peut être nécessaire de superviser

l’administration de ce médicament, comme de tout autre médicament.

On recommande de prendre RIVA-DONEPEZIL une fois par jour,

le matin ou le soir. Le

médicament peut être pris à jeun ou avec des aliments.

Administration

Les comprimés RIVA-DONEPEZIL doivent être avalés entiers avec de l'eau.

SURDOSAGE

Symptômes : Une surdose d'un

inhibiteur

de la cholinestérase peut se solder

par une crise

cholinergique qui se caractérise par des nausées et des vomissements intenses, du ptyalisme, de

la sudation, de la bradycardie, de l'hypotension,

de l'hypoventilation, un collapsus et des

convulsions.

Une faiblesse musculaire progressive peut également survenir et avoir une issue

fatale si les muscles respiratoires sont atteints.

Traitement : La demi-vie

d’élimination

du chlorhydrate

de donépézil

doses thérapeutiques étant de 70 heures environ, dans le cas d’un surdosage, on

doit s’attendre à mettre en œuvre une surveillance et un traitement prolongés des

effets indésirables et toxiques. Comme dans n'importe quel cas de surdosage, on

doit appliquer des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales.

On peut administrer un anticholinergique tertiaire, comme l'atropine, à titre d'antidote en cas de

surdose de chlorhydrate de donépézil. On recommande de l'administrer par la voie

intraveineuse, sous forme de sulfate, en réglant la dose en fonction de l'effet recherché : soit

une injection

i.v. initiale

de 1 à 2 mg suivie d'injections

subséquentes en fonction de la

réponse du patient. On a rapporté des réponses atypiques de la tension artérielle et de la

fréquence cardiaque, avec d'autres cholinomimétiques

administrés en concomitance avec des

anticholinergiques

quaternaires comme le glycopyrrolate. On ne sait pas si le chlorhydrate de

donépézil

ou ses métabolites peuvent être éliminés de l'organisme par dialyse (hémodialyse,

dialyse péritonéale ou hémofiltration).

Chez les animaux, on a observé divers signes de toxicité proportionnels

à la dose : diminution

des mouvements spontanés, décubitus, démarche titubante, larmoiement, convulsions cloniques,

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 20 de 55

hypoventilation,

ptyalisme, myosis, fasciculations et baisse de la température de surface

corporelle.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate de donépézil est un dérivé de la pipéridine qui inhibe de façon réversible

l'enzyme acétylcholinestérase (AChE).

La dégénérescence des neurones cholinergiques

qui partent de la base du cerveau antérieur et

gagnent le cortex cérébral et l’hippocampe est l’un des signes pathologiques constants de la

maladie d’Alzheimer. On estime que l’altération de la fonction de ces neurones serait à l’origine

de certaines des manifestations de la démence. On suppose que le donépézil

exerce ses effets

thérapeutiques en stimulant la fonction cholinergique : il inhibe de façon réversible l’hydrolyse

de l’acétylcholine (ACh) par l'AChE, faisant ainsi augmenter la concentration d’ACh.

Rien ne prouve que le donépézil modifie l’évolution

du processus dégénératif associé à la

démence.

Pharmacocinétique

Absorption : Le donépézil

est bien absorbé à la suite de son administration

par voie orale : sa

biodisponibilité relative est de 100 % et il atteint sa concentration plasmatique maximale

) en 3 à 4 heures. La concentration plasmatique et l'aire sous la courbe de cette

concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement

à la dose pour la

gamme des doses étudiées allant de 1 à 10 mg. La demi-vie d'élimination

terminale

) est de

70 heures environ et la clairance plasmatique

apparente moyenne (Cl/F), de 0,13 L/h/kg.

Après l'administration

de doses multiples,

le donépézil

s'accumule pour atteindre une

concentration plasmatique

de 4 à 7 fois plus élevée; l'état d'équilibre

est atteint en l'espace de

15 jours. Le tableau 5 indique

les concentrations (C) plasmatiques – minimale,

maximale et à

l'équilibre – ainsi que l'effet pharmacodynamique correspondant (E : taux d'inhibition

l'acétylcholinestérase dans les membranes érythrocytaires) du chlorhydrate de donépézil,

observés chez des volontaires sains des 2 sexes.

Tableau 5. Concentrations plasmatiques et effet pharmacodynamique

du chlorhydrate de donépézil à l'état

d'équilibre (moyenne

±

é.-t.)

Dose

(mg/jour)

(ng/mL)

(ng/mL)

(ng/mL)

21,4 ± 3,8

34,1 ± 7,3

26,5

62,2 ± 5,8

71,8 ± 4,3

65,3 ± 5,2

38,5 ± 8,6

60,5

10,0

47,0 ± 8,2

74,7 ± 4,4

83,6 ± 1,9

77,8 ± 3,0

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 21 de 55

: concentration plasmatique à l’état d’équilibre

: taux d’inhibition de l’acétylcholinestérase dans les membranes érythrocytaires à l’état d’équilibre

Lors des essais cliniques comparatifs, le taux d’inhibition de l’acétylcholinestérase dans les

membranes érythrocytaires de patients atteints de la maladie d’Alzheimer a varié de 40 à 80 % et

de 60 à 90 % pour les doses respectives de 5 mg/jour et de 10 mg/jour.

Le tableau 6 résume les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez des volontaires sains,

hommes et femmes, qui participaient à un essai à doses multiples au cours duquel ils ont reçu une

dose de 5 ou de 10 mg de chlorhydrate de donépézil chaque soir. La durée du traitement était de 1

mois. Cependant, afin d’éviter tout effet cholinergique aigu, les sujets répartis au hasard dans le

groupe de traitement à 10 mg/jour ont amorcé leur traitement par une phase initiale de 7 jours à

raison de 5 mg/jour avant de recevoir la dose quotidienne de 10 mg pendant les 3 semaines

suivantes.

Tableau 6. Paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de donépézil à l'état d'équilibre (moyenne

é.-t.)

Dose

(mg/jour)

0-24

(ng-h/mL)

/F (L/h/kg)

/F (L/kg)

634,8

92,2

0,110

0,02

11,8

72,7

10,6

1127,8

195,9

0,110

0,02

11,6

73,5

11,8

: temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale

o-24

: aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à 24 heures

/F : clairance plasmatique apparente moyenne

/F : volume apparent de distribution

demi-vie d’élimination

Ni les aliments ni le moment de la prise du médicament (matin ou soir) n'ont d'effet sur la vitesse

et le taux d'absorption du chlorhydrate de donépézil.

On ne connaît pas l'effet d'une achlorhydrie sur l'absorption du chlorhydrate de donépézil.

Distribution : Le chlorhydrate de donépézil se lie aux protéines plasmatiques dans une

proportion de 96 % environ, principalement

aux albumines (~75 %) et à l’α1 -glycoprotéine

acide (~21 %) pour la gamme des concentrations de 2 à 1000 ng/mL.

Biotransformation et excrétion : Le chlorhydrate de donépézil est largement métabolisé; il est

également excrété sous forme inchangée dans l'urine. La biotransformation

du chlorhydrate de

donépézil

se fait lentement et elle ne semble pas atteindre de point de saturation. On compte

4 métabolites principaux,

dont 2 se sont révélés actifs, et plusieurs métabolites secondaires qui

n'ont pas encore été tous identifiés. Le donépézil est métabolisé par les isoenzymes 2D6 et 3A4

du cytochrome P450 e il

subit une glucuronoconjugaison.

Après l'administration

d'une seule

dose de 5 mg de chlorhydrate de donépézil

marqué au C, on a enregistré une radioactivité

plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, principalement

sous forme de

chlorhydrate de donépézil

inchangé (53 %) et sous forme de 6-O-desméthyl-donépézil

(11 %);

on a rapporté que cette dernière molécule inhibe l'AChE dans la même proportion que le

donépézil

in vitro et que sa concentration plasmatique équivaut à 20 % de celle du donépézil.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Environ 57 % de la dose radioactive administrée a été retrouvée dans l'urine et 15 % dans les

fèces (pour un total de 72 % de la dose administrée), en l'espace de 10 jours. Approximativement

28 % du donépézil

marqué

n'a pas été récupéré; environ

17 % de la dose administrée

donépézil récupérée dans l'urine l’a été sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Âge et sexe : On n'a pas mené d'étude pharmacocinétique

systématique

pour

évaluer toute

variation des caractéristiques pharmacocinétiques du donépézil en fonction de l'âge et du sexe.

Cependant, on a mesuré la concentration plasmatique moyenne du donépézil durant des

programmes de surveillance du traitement chez des hommes et des femmes âgés atteints de la

maladie d'Alzheimer, pour constater qu'elle est comparable à celle retrouvée chez de jeunes

volontaires sains.

Race : Aucune étude de pharmacocinétique particulière n’a été menée pour évaluer les effets de

la race sur le devenir

du donépézil.

Cependant,

une analyse rétrospective

de la

pharmacocinétique indique que le sexe et la race (jaune [Japonais] et blanche) ne modifient pas

la clairance du donépézil.

Insuffisance hépatique : Selon un essai mené chez 10 patients souffrant d'une cirrhose stabilisée

d'origine alcoolique,

la clairance du donépézil

s'est révélée inférieure de 20 % à celle observée

chez 10 sujets sains appariés quant au sexe et à l'âge.

Insuffisance rénale : Au cours d'un essai mené chez 4 patients

présentant une insuffisance

rénale d'intensité modérée à grave (Cl

< 22 mL/min/1,73 m

), la clairance du donépézil n'a

pas varié par rapport à celle de 4 volontaires sains appariés quant à l'âge et au sexe.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15°

et 30°

à l'abri de l'humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés

5 mg:

Chaque comprimé pelliculé, rond et blanc, portant l’inscription «DP» d’un côté et «5»

de l’autre, contient 5 mg de chlorhydrate de donépézil,

équivalent à 4,56 mg de

donépézil sous forme de base libre, et les ingrédients non-médicinaux

suivants:

dioxyde de titanium, hydroxypropylcellulose,

hypromellose, lactose, microcrystalline

cellulose, polyéthylèneglycol

et stéarate de magnésium. Disponible

dans des bouteilles

de polyéthylène de haute densité (PEHD) de 100 comprimés.

10 mg:

Chaque comprimé pelliculé, rond et jaune, portant l’inscription «DP» d’un côté et «10»

de l’autre, contient 10 mg de chlorhydrate de donépézil, équivalent à 9,12 mg de

donépézil sous forme de base libre, et les ingrédients non-médicinaux

suivants:

dioxyde de titanium, hydroxypropylcellulose, hypromellose,

lactose, microcrystalline

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 23 de 55

cellulose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol

et stéarate de magnésium. Disponible

dans des bouteilles de polyéthylène de haute densité (PEHD) de 100 comprimés.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 24 de 55

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

chlorhydrate de donépézil monohydraté

Nom chimique :

chlorhydrate de (

)-2,3-d ihy dro-5 ,6-diméthox y-2 -[[1 -

(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]méthyl]-1H-indène-1-one

Formule moléculaire :

HCl H

Masse moléculaire :

433.96 g/mol

Formule développée :

. H

Mélange racémique connu sous le nom de E2020.

Propriétés physicochimiques

Le chlorhydrate de donépézil est une poudre cristalline

blanche.

Solubilité :

produit

entièrement soluble dans le chloroforme,

soluble

dans

l'eau

dans

l'acide acétique cristallisable,

légèrement soluble dans l'éthanol et dans l'acétonitrile et

presque

insoluble

dans

l'acétate

d'éthyle

dans

hexane.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 25 de 55

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité, croisée, à dose unique des comprimés RIVA-

DONEPEZIL à 10 mg contre les comprimés ARICEPT

de Pfizer Canada inc. administrés en

1 dose x 10 mg chez 15 volontaires hommes sains à jeûn a été réalisée. Les données de

biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Donépézil

(1 x 10 mg comprimés, à jeûn)

De données mesurées

Non corrigées quant à la puissance

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

0-72

(ng·h/mL)

428,164

431,616 (26,5)

433,457

439,261 (21,4)

98,78

94,83-102,89

(ng·h/mL)

648,449

674,543 (34,8)

639,046

673,989 (33,9)

101,47

91,50-112,53

(ng/mL)

15,976

15,859 (22,0)

16,593

16,166 (19,0)

96,28

88,24-105,05

(2,00-6,00)

(2,00-6,00)

50,81 (20,9)

47,92 (31,4)

comprimés de RIVA-DONEPEZIL, Laboratoire Riva inc, Blainville, Québec, Canada

comprimés d’ARICEPT

, Pfizer Canada inc., Kirkland, Québec, Canada

Exprimé sous forme de médiane (étendu) seulement

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Trois essais cliniques

de phase III ont été menés avec le chlorhydrate de donépézil

chez des

patients atteints de maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée, un essai de phase IIIb,

chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère, 3 essais de phase

III, chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère, et 3 essais de phase III, chez des

patients atteints de démence vasculaire d'intensité légère à modérée.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 26 de 55

Maladie d'Alzheimer d’intensité légère à modérée

Essais de 24 semaines menés chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer d’intensité

légère à modérée

Deux études de 24 semaines menées chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer

d’intensité légère à modérée ont permis de recueillir des données sur l’efficacité et l’innocuité du

chlorhydrate de donépézil chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La maladie

avait été diagnostiquée au moyen des critères du NINCDS (National Institute of Neurological

and Communicative Disorders and Stroke) et du DSM III-R, les scores au mini-examen de l'état

mental (MMSE) se situaient entre 10 et 26 (≥ 10; ≤ 26), et à l'échelle CDR d'évaluation de la

démence, à 1 ou à 2. Les participants étaient âgés de 50 à 94 ans, pour une moyenne de 73 ans.

Environ 60 % étaient de sexe féminin et 40 % de sexe masculin.

Les participants se

répartissaient comme suit sur le plan de la race : 97 % de race blanche, 2 % de race noire et

1 % de races diverses.

On a mesuré les principaux

critères d'efficacité

du traitement

par chlorhydrate de donépézil au

moyen d'une méthode d'évaluation double. La capacité du chlorhydrate de donépézil

d'améliorer

les fonctions cognitives a été mesurée à l'aide de l'échelle ADAS-cog (partie cognitive de

l'Alzheimer's Disease Assessment Scale – échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer), un

outil psychométrique d’usage courant comportant de nombreux éléments, qui a fait l'objet d'une

validation

exhaustive et qui permet d'évaluer certains aspects des fonctions cognitives affectées

par la maladie. La capacité du chlorhydrate de donépézil d'exercer un effet global a été mesurée

au moyen de l'entrevue semi-dirigée CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of

Change – impression du praticien quant à l'évolution

de l’état du patient, à partir de

l'interrogatoire

de celui-ci et de l'information

fournie par l’aidant). Cette entrevue permet

d’évaluer 4 composantes principales

de la capacité fonctionnelle : l'aspect général, les facultés

cognitives,

le comportement et les activités de la vie quotidienne.

Parmi les méthodes

utilisées

pour évaluer les critères secondaires d’efficacité figuraient l’échelle CDR-SB (Clinical

Dementia Rating – Sum of the Boxes) et le questionnaire IDDD (Interview for Deterioration in

Daily Functioning in Dementia). À l’échelle CDR-SB, on additionne les scores obtenus dans 6

domaines (cases) pour obtenir une mesure clinique globale de la capacité fonctionnelle.

L’information

permettant d’évaluer chacun des domaines est recueillie

lors d’un interrogatoire

clinique

semi-dirigé

du patient et d’un aidant. Le questionnaire

IDDD permet d’évaluer les

activités de la vie quotidienne : hygiène personnelle (habillage, etc.) et tâches complexes

(retrouver des objets, etc.).

Ci-dessous sont résumés les résultats obtenus lors de 2 essais cliniques

d’une durée de

24 semaines, en ce qui concerne les 2 critères principaux

et le critère secondaire, à partir de

l'analyse en intention de traiter (AIT) (analyse de tous les sujets recrutés, qu’ils aient ou non

terminé l’étude). Pour ceux qui n’ont pas terminé l’étude, la dernière observation alors qu’ils

étaient encore en traitement a été reportée en aval pour l’évaluation

finale (24

semaine – RADO

[report en aval de la dernière observation]).

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 27 de 55

Dans chacun des essais comparatifs, afin de réduire le risque d’effets cholinergiques chez les

patients devant recevoir la dose de 10 mg/jour,

on a amorcé le traitement à la dose de 5 mg/jour

pendant une semaine.

Essai 302 : Essai de 24 semaines

Au cours de cet essai de phase III, on a randomisé 473 participants entre 3 groupes devant

recevoir une dose quotidienne

unique d'un placebo ou de 5 ou 10 mg d e chlorhydrate de

donépézil

durant 24 semaines à double insu, après quoi tous les sujets ont été mis en repos

thérapeutique durant 6 semaines avec administration d'un placebo à simple insu. On a constaté,

chez les patients traités par chlorhydrate de donépézil,

une amélioration

statistiquement

significative

des scores à l’échelle

ADAS-cog par rapport au score initial

et au placebo. À la

semaine (RADO), on a observé chez l’ensemble des sujets recrutés une différence moyenne,

en faveur des comprimés de chlorhydrate de donépézil, de (moyenne ± écart type) -2,50 ± 0,63

(p < 0,0001) pour la dose de 5 mg/jour, et de -2,87 ±

0,63 (p < 0,0001) pour la dose de

10 mg/jour par rapport au

placebo. Durant les 24 semaines de

traitement, 80 % des patients

traités par la dose de 5 mg et 81 % de ceux traités par la dose de 10 mg n’ont subi aucune

détérioration de leur état (variation du score ≥ 0) ou ont présenté une amélioration,

comparativement à 58 % des patients recevant le placebo. Au cours de cet essai, on a décelé

une amélioration

de 4 points ou plus à l'échelle ADAS- cog chez 38 % (5 mg) et 54 % (10 mg)

des patients des 2 groupes traités par chlorhydrate de donépézil,

comparativement à 27 % chez

les témoins sous placebo. On a relevé une amélioration de 7 points ou plus chez 15 % (5 mg) et

25 % (10 mg) des patients traités par chlorhydrate de donépézil,

comparativement à 8 % chez

les témoins sous placebo. À la 24

semaine (RADO), les différences moyennes entre les scores à

l’entrevue CIBIC-Plus des patients du groupe de chlorhydrate de donépézil et des patients du

groupe placebo ont été de 0,37 point ± 0,12 (p < 0,0047) pour la dose de 5 mg/jour et de 0,47

point ± 0,11 (p < 0,0001) pour celle de 10 mg/jour. La figure 1 présente un histogramme de la

distribution

des scores à l’échelle CIBIC-Plus à la 24

semaine (RADO) de traitement chez

chacun des 3 groupes à l’étude.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Figure 1. Distribution des scores à l’entrevue CIBIC-Plus, à la 24

e

semaine (RADO), dans les 3 groupes

étudiés

À l’échelle CDR-SB, un paramètre secondaire d’efficacité, on a aussi observé des différences

statistiquement significatives par rapport au placebo, à la 24

semaine (RADO), dans les 2

groupes de traitement (différence moyenne par rapport au placebo : 5 mg : 0,59 ± 0,17 [p =

0,0008]; 10 mg : 0,59 ± 0,17 [ p = 0,0007]).

Essai 304 : Essai de 24 semaines

Au cours de cet essai multinational

de phase III, on a randomisé 818 patients entre 3 groupes

devant recevoir soit un placebo, soit une dose de 5 mg/jour ou de 10 mg/jour du

chlorhydrate de

donépézil

durant 24 semaines, suivis d’une période de 6 semaines de repos thérapeutique en

simple insu avec administration

d’un placebo. La différence moyenne des scores à l’échelle

ADAS-cog entre les patients traités par du

chlorhydrate de donépézil

et les patients sous placebo,

à la 24

semaine (RADO), était de (moyenne ± écart type) -1,55 ± 0,48 (p = 0,0021) pour la dose

de 5 mg/jour et de -3,01 ± 0,49 (p < 0,0001) pour la dose de 10 mg/jour. À l’entrevue CIBIC-

Plus, on a observé des différences moyennes statistiquement significatives par rapport au placebo

dans les 2 groupes de traitement par

chlorhydrate de donépézil

à la 24

semaine (RADO), soit

0,27 ± 0,09 (p = 0,0072) pour la dose de 5 mg/jour et de 0,39 ± 0,10 (p = 0,0002) pour la dose de

10 mg/jour. La figure 2 présente un histogramme de la distribution

des scores à l’échelle CIBIC-

Plus après 24 semaines (RADO) de traitement chez chacun des 3 groupes à l’étude.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 29 de 55

Figure 2. Distribution des scores à l’entrevue CIBIC-Plus, à la 24

e

semaine (RADO), dans les 3

groupes étudiés

En ce qui concerne les paramètres d’efficacité secondaires, à la 24

semaine (RADO) de

traitement par chlorhydrate de donépézil,

on a observé des différences statistiquement

significatives

par rapport au placebo dans les 2 groupes, pour ce qui est des scores à l’échelle

CDR-SB (différence moyenne par rapport au placebo : 5 mg = 0,32 ± 0,14 [p < 0,0033]; 10 mg =

0,42 ± 0,14 [p < 0,0344]), et dans le groupe 10 mg dans l’évaluation des tâches complexes du

questionnaire IDDD (différence moyenne par rapport au placebo : 2,15 ± 0,89 [p = 0,0072]).

Après les 6 semaines de repos thérapeutique avec placebo, les scores à l’échelle ADAS-cog

et au questionnaire

CIBIC-Plus des patients

des 2 groupes de chlorhydrate de donépézil étaient

semblables

à ceux des témoins qui n’avaient reçu qu’un placebo durant 30 semaines. Il semble

donc que les effets bénéfiques du chlorhydrate de donépézil

disparaissent en l’espace de

6 semaines après l’arrêt du traitement et, par conséquent, qu’ils ne s’exercent que sur les

symptômes. On n’a observé aucun signe d’effet rebond durant les 6 semaines qui ont suivi

l’arrêt brusque du traitement, ce qui concorde avec la pharmacocinétique du chlorhydrate de

donépézil (demi-vie d’environ 70 heures) incompatible

avec une baisse brusque de sa

concentration plasmatique.

Dans l’ensemble, les résultats de ces essais cliniques comparatifs montrent que les effets

bénéfiques du chlorhydrate de donépézil sur les symptômes, par rapport au placebo, deviennent

plus apparents après 12 semaines de traitement continu, et qu’ils disparaissent en l’espace de

6 semaines après l’arrêt du traitement.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 30 de 55

Essai d’une durée de 54 semaines mené auprès de patients atteints de maladie

d’Alzheimer d’intensité légère à modérée

Temps écoulé avant une détérioration manifeste sur le plan clinique de la capacité

fonctionnelle

Un essai multicentrique

comparatif avec placebo, d’une durée d’un an, a été mené à double

insu, auprès de 432 patients atteints d’alzheimer léger à modéré, afin d’évaluer le temps écoulé

avant une détérioration manifeste sur le plan clinique de la capacité fonctionnelle.

Les patients ont été répartis de façon aléatoire afin de recevoir quotidiennement

soit

chlorhydrate de donépézil (n = 214) soit le placebo (n = 217) pendant 54 semaines; au début, les

patients recevaient quotidiennement

la dose de 5 mg pendant 4 semaines, après quoi celle-ci

était portée à 10 mg. Les patients étaient âgés de 49 à 94 ans, l’âge moyen étant de 75 ans;

74 % d’entre eux avaient plus de 70 ans. Environ 95 % des sujets des 2 groupes étudiés

prenaient au moins un autre médicament en concomitance pendant l’étude.

Pour évaluer la capacité fonctionnelle,

on a eu recours à 2 outils : l’échelle ADFACS

(Alzheimer’s Disease Functional Assessment and Change Scale) et l’échelle CDR (Clinical

Dementia Rating). La première sert à évaluer la capacité d’exécution des activités de base de la

vie quotidienne (AVQ), comme se vêtir, et la capacité d’exécution des activités utilitaires

la vie quotidienne (AUVQ), comme se servir du téléphone. L’échelle CDR sert à évaluer les

fonctions cognitives et les AVQ. Les patients ont été évalués à intervalle de 6 semaines, pendant

54 semaines. La perte de capacité fonctionnelle et le retrait de l’étude étaient déterminés par

l’atteinte de l’un des 3 critères suivants par rapport aux valeurs de départ : 1) détérioration de la

capacité à réaliser ≥ 1 AVQ; 2) détérioration de la capacité à réaliser ≥ 20 % des AUVQ; 3)

détérioration du score à la CDR. Le principal critère d’évaluation était la médiane de temps

écoulé avant une détérioration manifeste sur le plan clinique de la capacité fonctionnelle

pour

chaque groupe (par la méthode d’estimation de survie Kaplan- Meyer). Le critère prévoyait un

seuil minimum

pour retirer un sujet de l’étude, la décision finale étant laissée au jugement

clinique.

La proportion

de patients retirés de l’étude a été significativement

plus importante (56 %)

dans le groupe placebo

que dans le groupe d e chlorhydrate de donépézil

(41 %). Le temps

médian

avant la détérioration fonctionnelle

a été significativement

plus long dans le groupe

chlorhydrate de donépézil

(357 jours) que dans le groupe placebo (208 jours).

La figure 3 illustre les données sur la survie en ce qui a trait au temps écoulé avant une

détérioration manifeste sur le plan clinique

de la capacité fonctionnelle

dans les 2 groupes

étudiés. L’axe des ordonnées (vertical) représente la probabilité de « survivre » à la détérioration

de la capacité fonctionnelle

(en d’autres termes, la proportion

de sujets qui font toujours partie

de l’essai à différents moments après l’amorce du traitement), et l’axe des abscisses

(horizontal)

représente la durée du traitement. L’écart entre les 2 courbes s’est avéré

statistiquement significatif suivant les tests logarithmiques par rang (log-rank) et de Wilcoxon, la

probabilité des patients recevant du chlorhydrate de donépézil de voir leurs capacités

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 31 de 55

fonctionnelles

se détériorer de façon manifeste équivalant

à 62 % de celle des témoins

recevant le placebo (risque relatif de 0,62).

Figure 3. Courbes de survie (temps écoulé avant une détérioration manifeste sur

le plan clinique de la capacité

fonctionnelle) dans les 2 groupes observés.

Essai 324 : Essai de phase IIIb d’une durée de 24 semaines, menée chez des patients

atteints de maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère

Cette étude multicentrique,

comparative avec placebo, d’une durée de 24 semaines, a été

menée à double insu, auprès de 290 patients atteints de maladie d’Alzheimer modérée à sévère

(MMSE ≥ 5 et ≤ 17 et score inférieur ou égal à 6 à l’échelle FAST – Functional Assessment

Staging Tool) résidant à la maison ou dans un centre de soins intermédiaires. Soixante-dix pour

cent (70 %) des sujets avaient un score ≥ 10, mais ≤ 17 au MMSE, et 62 % avaient un score

FAST de 4 à 5. Selon les définitions

standard, le score au MMSE est ≥ 10, mais ≤ 19 dans les

cas d’alzheimer modéré et il est ≤ 9 dans les cas sévères. Quant au score FAST, il

est < 6

pour tous les cas allant

du vieillissement

normal à l’alzheimer modéré et il est > 6 pour les cas

d’alzheimer modérément sévère à sévère.

Les sujets ont été répartis de façon aléatoire (1:1) pour recevoir une dose quotidienne

unique

soit d’un placebo, soit du chlorhydrate de donépézil pendant 24 semaines. Pendant les

4 premières semaines, les patients du groupe

chlorhydrate de donépézil recevaient 5 mg/jour,

après quoi

la dose était portée à 10 mg/jour,

si le médecin le jugeait nécessaire.

Le score à l’échelle CIBIC-Plus après 24 semaines constituait le principal

paramètre de

mesure de l’efficacité, ce qui a permis d’évaluer le changement sur le plan clinique de façon

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 32 de 55

globale. Sur l’ensemble des patients atteints d’alzheimer

modéré à sévère, on a observé une

variation moyenne statistiquement significative

des scores entre les sujets traités par

chlorhydrate de donépézil

et ceux qui ont reçu le placebo (0,538 ± 0,117; p < 0,00001).

Maladie d’Alzheimer sévère

On a mené 3 essais comparatifs avec placebo et répartition aléatoire d’une durée de

24 semaines/6 mois auprès de 893 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère. Lors des 3

études (Études 1017, 231 et 315), les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de maladie

d’Alzheimer sévère reposant sur les critères du NINCDS-ADRDA et du DSM-IV et leur score au

MMSE se situait entre 1 et 10 (Étude 1017) ou 1 et 12 (Études 315 et 231) et le score à l’échelle

FAST (Functional Assessment Staging), entre 5 et 7c (Étude 1017) ou > 6 (Études 231 et 315).

Mesure des résultats

On a établi l’efficacité primaire du traitement par chlorhydrate de donépézil au moyen d’une

stratégie d’évaluation des résultats en deux volets (paramètres d’évaluation de l’efficacité co-

primaires) reposant sur la mesure de la fonction cognitive dans chacun des trois essais, ainsi que

sur l’évaluation globale de l’évolution de l’état du patient par le praticien (Études 315 et 231) ou

sur l’évaluation des activités de la vie quotidienne fondée sur l’information fournie par l’aidant

(Étude 1017). Pour que les résultats de l’étude soient considérés comme favorables, il fallait

obtenir une différence statistiquement significative révélant la supériorité du traitement par

chlorhydrate de donépézil par rapport au placebo (p = 0,05) pour chacun des paramètres

d’évaluation co-primaires. D’après ce critère, les études 1017 et 231 ont donné des résultats

favorables et l’étude 315, des résultats défavorables.

La capacité du chlorhydrate de donépézil d'améliorer les fonctions cognitives a été mesurée à

l’aide de la l’échelle SIB (Severe Impairment Battery). La SIB est un outil validé et fiable,

comportant plusieurs questions, qui est sensible aux changements de la fonction cognitive chez

les patients atteints de démence d’intensité modérée à sévère. La SIB évalue des aspects sélectifs

des fonctions cognitives, notamment des éléments associés à la mémoire, au langage, à

l’orientation, à l’attention, à la praxie, aux facultés visuospatiales, à la construction et aux

interactions sociales. Les scores à la SIB varient entre 0 et 100, les scores plus bas indiquant une

atteinte cognitive plus grave.

L’évaluation globale de l’évolution de l’état du patient par le praticien associée au traitement par

chlorhydrate de donépézil reposait sur l’entrevue CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based

Impression of Change with caregiver input) durant les études 315 et 231. Cette entrevue permet

d’évaluer 4 composantes principales de la capacité fonctionnelle : l’aspect général, les facultés

cognitives, le comportement et les activités de la vie quotidienne.

On a évalué les activités de la vie quotidienne au moyen de l’échelle ADCS-ADL-sévère

(Modified Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory for

Severe Alzheimer’s Disease). Chaque élément de l’échelle ADL est mesuré du niveau

d’autonomie le plus élevé à sa perte complète. L’échelle ADCS-ADL-sévère englobe 19 tests, y

compris des évaluations de la capacité des patients à effectuer des activités fondamentales

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 33 de 55

(manger, s’habiller, se laver), des activités complexes (utiliser le téléphone, se déplacer [ou

voyager]) et d’autres activités de la vie quotidienne; elle a été validée dans le cadre de

l’évaluation de patients atteints de démence d’intensité modérée à sévère. La plage de scores de

l’échelle ADCS-ADL-sévère s’étend de 0 à 54, les scores moins élevés indiquant une atteinte

plus grave de la capacité fonctionnelle.

Étude 1017 : Étude de 24 semaines menée auprès de patients atteints de maladie d’Alzheimer

sévère

Il s’agit d’une étude comparative avec placebo et répartition aléatoire, menée en double insu et

d’une durée de 6 mois, portant sur 248 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère dans une

résidence de soins infirmiers.

On a réparti les patients au hasard et ils ont reçu soit une dose quotidienne unique de chlorhydrate

de donépézil ou un placebo pendant 24 semaines. Chez les patients recevant du chlorhydrate de

donépézil,

on a amorcé le traitement à la dose de 5 mg/jour pendant 4 semaines, après quoi on a

fait passer la dose à 10 mg/jour, si le

médecin

jugeait nécessaire. Les patients étaient âgés de 59

à 99 ans, l’âge moyen étant de 84,9 ans. Environ 77,1 % des patients étaient des femmes et

22,9 %, des hommes. Les participants se répartissaient comme suit sur le plan de la race : 99,5 %

de race blanche et 0,5 % de races diverses.

Les paramètres d’évaluation co-primaires de cette étude étaient la variation des scores SIB et des

scores à l’échelle ADCS-ADL-sévère du début de l’étude au 6

mois. Les résultats de l’AIT-

RADO sont présentés.

À la fin de la période de traitement de 6 mois, 90,5 % des patients traités par chlorhydrate de

donépézil recevaient la dose de 10 mg.

La figure 4 illustre l’évolution de la variation du score SIB sur 6 mois par rapport au début de

l’étude, dans les deux groupes de traitement. À 6 mois (RADO), la différence moyenne au

chapitre de la variation des scores SIB entre les patients traités par chlorhydrate de donépézil et

les patients sous placebo se

chif

a it

à 5,7 unités. Le traitement par chlorhydrate de donépézil était

statistiquement supérieur au placebo (p = 0,008).

La figure 5 illustre l’évolution de la variation des scores à l’échelle ADCS-ADL-sévère, du début

de l’étude au 6

mois, chez les patients dans les deux groupes de traitement. Bien qu’on ait

observé un déclin des activités de la vie quotidienne dans les deux groupes de traitement à la 24

semaine

(RAD O),

la différence moyenne entre les patients traités par chlorhydrate de donépézil

et les témoins au chapitre

de la

variation des scores à l’échelle ADCS-ADL-severe a atteint 1,7

unité. Le traitement par chlorhydrate de donépézil s’est révélé statistiquement supérieur au

placebo (p = 0,029).

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Figure 4. Évolution de la variation du score SIB du début de l’étude à la 24

e

semaine

Figure 5. Évolution de la variation du score à l’échelle ADSC-ADL-severe du début de l’étude à la 24e

semaine

Étude 231 : Étude de 24 semaines chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère

Cet essai comparatif avec placebo et répartition aléatoire mené en double insu pendant 24

semaines portait sur 302 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère; les patients devaient être

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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ambulatoires ou aller à l’hôpital par l’intermédiaire d’une maison de soins infirmiers. On a réparti

au hasard les patients pour recevoir un placebo, une dose faible de chlorhydrate de donépézil ou

une dose élevée de chlorhydrate de donépézil. Dans le groupe recevant la faible dose, on a

administré une dose de 3 mg/jour pendant les 2 premières semaines, après quoi on a fait passer la

dose à 5 mg/jour. Dans le groupe recevant la dose élevée, on a administré 3 mg/jour pendant les 2

premières semaines, puis 5 mg/jour pendant 4 semaines et, à partir de la 6

semaine, on a fait

porter la dose à 10 mg/jour. Les patients étaient âgés de 53 à 98 ans, l’âge moyen étant de 78,2

ans. Les participants se répartissaient comme suit sur le plan de la race : Asiatiques : 100 %.

Les paramètres d’évaluation co-primaires de cette étude étaient les variations des scores à la SIB

et à l’échelle CIBIC-Plus entre le début de l’étude et la 24

semaine. Les résultats sont présentés

pour l’AIT-RADO.

La différence moyenne entre les groupes traités par chlorhydrate de donépézil et les patients sous

placebo au chapitre de la variation des scores SIB à la 24

semaine (RADO) a atteint 6,7 unités

dans le groupe recevant du chlorhydrate de donépézil à raison de 5 mg/jour et 8,9 unités dans le

groupe recevant du chlorhydrate de donépézil à raison de 10 mg/jour. Le traitement par

chlorhydrate de donépézil était statistiquement supérieur au placebo (p < 0,001).

À l’échelle CIBIC-Plus, le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration ou une

absence de changements a été plus élevé parmi les patients traités par chlorhydrate de donépézil

que chez les témoins, tandis que le pourcentage de patients dont l’état s’est détérioré a été plus

élevé chez les patients recevant le placebo. La différence sur le plan de la distribution des scores a

été statistiquement significative dans le groupe recevant la dose de 10 mg (p = 0,003), mais pas

dans celui recevant la dose de 5 mg (p = 0,15).

Étude 315 : Étude de 24 semaines chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère

Cet essai comparatif avec placebo et répartition aléatoire, d’une durée de 24 semaines et mené en

double insu, portait sur 343 patients atteints d’alzheimer sévère qui habitaient dans la collectivité

ou dans une résidence avec assistance pour personnes âgées. Chez les patients répartis au hasard

pour recevoir du chlorhydrate de donépézil,

on a amorcé le traitement à la dose de 5 mg/jour

pendant 6 semaines, après quoi on pouvait faire passer la dose à 10 mg/jour, si le médecin le

jugeait nécessaire. Les patients étaient âgés de 58 à 97 ans, l’âge moyen étant de 78,0 ans. Les

participants se répartissaient comme suit sur

plan de la race : 76,9 % de race blanche, 11,7 %

de race noire, 9,9 % hispaniques et 1,5 % de races diverses.

Les paramètres d’évaluation co-primaires de cette étude étaient les variations des scores SIB et

des scores à l’échelle CIBIC-Plus du début de l’étude à la 24

semaine. Les résultats de l’AIT-

RADO sont présentés.

À la fin de la période de traitement de 24 semaines, 86 % des patients traités par chlorhydrate de

donépézil recevaient la dose de 10 mg.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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La différence moyenne au chapitre des scores SIB à la 24

semaine (RADO) (5,3 unités) indique

que le traitement par chlorhydrate de donépézil était statistiquement supérieur au placebo (p =

0,0001).

À l’échelle CIBIC-Plus, la différence sur le plan de la distribution des scores était en faveur du

chlorhydrate de donépézil (c.-à-d., un pourcentage plus élevé de patients traités par chlorhydrate

de donépézil ont présenté une amélioration ou une absence de changement de leur état et une plus

grande proportion de patients recevant le placebo ont présenté une détérioration de leur état), mais

la différence n’était pas statistiquement significative.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

ÉTUDES PRÉCLINIQUES

Chez l'animal

Les études de pharmacologie en laboratoire indiquent

que le chlorhydrate de donépézil

est un

inhibiteur

réversible de l'AChE in vitro, dont la sélectivité pour cette dernière par rapport à la

butyrylcholinestérase (BuChE) est proportionnelle à la dose, et qu'il fait augmenter la

concentration cérébrale de l'ACh in vivo. En outre, on a démontré qu’il entraîne une

amélioration des comportements faisant appel à la faculté d'apprentissage et à la mémoire chez

les rongeurs qui présentent un dysfonctionnement

cholinergique

d’origine

médicamenteuse ou

lésionnelle

au niveau du système nerveux central.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez le rat et la souris

Administration rapide par voie orale et par injection i.v. chez la souris et le rat**

Voie

d'administration

Espèce

Sexe

DL

50

(mg/kg)

oral e

souris

45,2 *

oral e

souris

48,1 *

oral e

36,9

oral e

32,6

bolus i.v.

souris

3,7 *

bolus i.v.

souris

4,8 *

bolus i.v.

bolus i.v.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 37 de 55

Commentaires : L’administration

de doses égales ou supérieures à 29,6 mg/kg par voie orale

et à 3,5 mg/kg par voie i.v. a été létale pour les souris. Chez le rat, les doses létales ont été

respectivement de 28,9 mg/kg et de 7,7 mg/kg. Chez les souris, la mort s'est produite dans les

30 minutes qui ont suivi

l'administration;

chez les rats, elle s'est produite en moins

de 2

heures après l'administration orale, sauf chez quelques animaux

qui ont pris jusqu'à 3 jours

pour mourir. La plupart des morts observées après l'administration

i.v. se sont produites en 30

minutes, sauf quelques-unes qui ont pris jusqu'à 2 heures. Avant la mort des rats et des souris,

on a observé les signes de toxicité suivants : réduction des mouvements spontanés, procubitus,

démarche chancelante, larmoiement (parfois rouge chez le rat), convulsions

cloniques,

hypoventilation

et ptyalisme.

Chez les rats, on a également observé les signes de toxicité

suivants : tremblements, myosis et baisse de la température corporelle de surface. On a aussi

observé ces signes chez les animaux survivants ayant reçu les doses les plus élevées et, à

l'exception des convulsions

cloniques chez les rats, on les a observés également chez certains

des animaux ayant reçu les doses inférieures,

bien qu'à une fréquence et à un degré d'intensité

plus faibles. Chez les souris survivantes, tous les signes visibles de toxicité ont disparu en

l'espace de 24 heures après l’administration de la dose. Chez les rats survivants, les signes ont

disparu dans les 5 jours

suivant l'administration

orale, alors qu'ils

ont disparu généralement

en 24 heures après l’administration i.v.; toutefois, chez quelques rats survivants ayant reçu les

plus fortes doses, les signes ont persisté durant près de 3 jours.

On a observé une réduction brève mais marquée du poids chez les souris quelques jours après

l'administration

orale de 44,4 mg/kg et l'administration

i.v. de 4,6 mg/kg. Tous les groupes de

rats traités par voie orale ont maigri, ainsi que certains des groupes ayant reçu une dose i.v. de

5,9 mg/kg ou plus. Chez les rats et les souris, les variations de poids ont coïncidé avec une

modification de la prise d'aliments.

À l'autopsie, on a observé des pétéchies dans les poumons de tous les animaux morts, qu'ils aient

reçu le médicament par la voie orale ou la voie i.v. Ces signes s'expliquent

par l'hypoxie

causée par la paralysie respiratoire. On a observé d'autres pétéchies sur la muqueuse de

l'estomac d'une souris morte après l'administration

orale de 150 mg/kg,

ainsi que chez des

rats traités par voie orale. À l'exception des pétéchies au niveau de l'estomac, toutes les

anomalies observées correspondent aux effets connus des inhibiteurs

de la ChE. Chez les

animaux sacrifiés à la fin de la période d'observation, l'autopsie n'a révélé aucune altération

pathologique.

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Toxicité subaiguë chez la souris

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

O BSERVATIO NS

Administration durant 2 semaines dans les aliments chez la souris

souris

Crj:

CD-1

orale

(aliments)

10/sexe

2 semaines

L'administration d'E2020 à raison de 90 et de

180 mg/kg n'a pas affecté la survie. Tous les animaux

ayant reçu 360 mg/kg sont morts avant la date prévue

du sacrifice : 2 mâles et 3 femelles durant la 1

ère

semaine; tous les autres, la 2

semaine. Des

fasciculations ont été le seul prodrome avant la mort.

L'administration d’E2020 a entraîné un amaigrissement

proportionnel à la dose et statistiquement significatif à

toutes les doses administrées. Le 13

jour, les poids

moyens des mâles dans les groupes à 90 et à

180 mg/kg étaient inférieurs de 8 % et de 31 %

respectivement et ceux des femelles, de 4 % et de 22 %

respectivement, par rapport aux témoins. Durant la 2

semaine, la prise d'aliments chez les mâles recevant

90 ou 180 mg/kg s'est révélée inférieure de 6 % et de

37 % respectivement, et celle des femelles, de 7 % et

de 39 %, comparativement à celle des témoins. Par

conséquent, l'amaigrissement était causé tant par une

baisse de la prise d’aliments (laquelle pourrait être due

à leur faible sapidité) que par la toxicité d'E2020.

À l'autopsie, on n'a décelé aucune anomalie associée à

l'administration d'E2020.

DSE indéterminée

DMAE : 90 mg/kg/jour

Administration durant 13 semaines dans les aliments pour étude de toxicocinétique chez la souris

souris

Crl : CD-

(ICR)

orale

(aliments)

Étude

principale:

10/sexe; Étude

sec. : 8/sexe

(témoins)

36/sexe

13 semaines

L'administration d’E2020 n'a pas affecté la survie.

Toutes les anomalies décelées à l'examen quotidien

hors cage ainsi qu'à l'examen physique hebdomadaire

par observation de l'animal en cage, de même que les

observations macroscopiques à l'autopsie étaient

fortuites et sans lien avec E2020. Chez les mâles ayant

reçu 60 ou 90 mg/kg on a observé une hausse

statistiquement significative et proportionnelle à la

dose du poids relatif (glandes vs corps et glandes vs

cerveau) et absolu des surrénales. Cependant, on n'a

décelé aucune cause visible au microscope pour

expliquer cette hausse. L'analyse statistique par rapport

aux témoins a révélé une baisse notable du poids

corporel absolu moyen des mâles ayant reçu 30 mg/kg,

les 4

et 5

semaines; 60 mg/kg, les 2

et 5

semaines; 90 mg/kg, de la 2

à la 4

semaine et enfin,

chez les femelles ayant reçu 90 mg/kg, de la 2

à la 4

semaine. Cependant, de la 6

à la 13

semaine, le poids

moyen des animaux ayant reçu E2020 ne s'est pas

révélé statistiquement différent de celui des animaux

témoins.

DSE > 30 mg/kg/jour

DMT > 90 mg/kg/jour

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Page 39 de 55

Toxicité subaiguë chez le rat

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

O BSERVATIO NS

Étude de 13 semaines chez le rat

Sprague-

Dawley

orale

(gavage)

20/sexe

12/sexe

13 sem.

À la fin des 13 semaines, 8 rats sur 20 par sexe du groupe

témoin et des groupes à 10 et à 20 mg/kg ont été gardés

en observation sans traitement durant 5 semaines de plus

pour évaluer la récupération. Un mâle et 3 femelles du

groupe à 20 mg/kg et 4 femelles du groupe à 10 mg/kg

sont morts entre les 29

et 89e jours. Les animaux sont

morts immédiatement après l'administration sauf un, qui

est mort 20 minutes plus tard.

On a pris note des signes périphériques de stimulation

cholinergique chez les animaux recevant 3 mg/kg et plus.

À 3 mg/kg, on a noté des fasciculations chez 3 rats à

diverses reprises durant les 8 premiers jours et on a

observé du myosis chez 2 animaux. Ces signes ont

disparu en 24 heures après l'administration. Après 8 jours,

on ne décelait plus de signes périphériques dans ce

groupe, ce qui veut dire qu'il se produit une adaptation

aux effets du médicament.

On a observé des fasciculations, une baisse d'activité, du

myosis, du ptyalisme et du larmoiement chez les animaux

des groupes à 10 et à 20 mg/kg/jour. À l'exception du

ptyalisme dans le groupe à 20 mg/kg, tous ces signes ont

disparu en 24 heures. Dans le groupe à 10 mg/kg, la

fréquence du myosis et des fasciculations a diminué avec

le temps, alors que le ptyalisme a été plus marqué au

cours de la dernière moitié du traitement. Les cas de

baisse de l'activité ont été sporadiques. On n'a observé

aucun signe périphérique durant la phase de récupération.

On a noté une suppression du gain pondéral

proportionnelle à la dose chez les animaux recevant 10 ou

20 mg/kg. Durant cette même phase, on a observé un gain

pondéral supérieur chez les animaux traités,

comparativement aux témoins.

La natriurie des urines recueillies entre 4 et 23 heures

après l'administration s'est révélée inférieure chez les

mâles à toutes les doses; la kaliurie et la chlorurie ont

également diminué chez les mâles recevant 10 mg/kg.

Chez les femelles recevant 10 ou 20 mg/kg, on a constaté

une légère baisse de l'excrétion du sodium, du potassium

et du chlore. À la fin de la phase de récupération, on ne

décelait plus aucun effet sur les électrolytes urinaires.

Observations macroscopiques à l'autopsie : Chez les

mâles recevant 10 ou 20 mg/kg, on a observé un œdème

modéré de la muqueuse gastrique (portion cardiaque de

l'estomac). On a décelé une hausse de poids des glandes

sous-maxillaires chez les 2 sexes à 10 et à 20 mg/kg; à la

fin de la phase de récupération, cette hausse avait disparu.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

O BSERVATIO NS

Observations histopathologiques : On a observé une

hypertrophie du lobe intermédiaire de l'hypophyse

chez 7 des 21 animaux du

groupe à 20 mg/kg. Chez

les animaux recevant 3 mg/kg ou plus, on a constaté une

hypertrophie des cellules acineuses des glandes sous-

maxillaires. On a noté une hausse modérée de l'œdème

de la sous-muqueuse gastrique (portion cardiaque) chez

les rats ayant reçu 10 ou 20 mg/kg. À la fin de la phase

de récupération, on ne décelait plus de changement

histopathologique dans l'hypophyse ni dans les glandes

sous-maxillaires; on a décelé un œdème modéré dans la

portion cardiaque de l'estomac chez 2 rats recevant

10 mg/kg et chez 1 rat recevant 20 mg/kg.

DSE = 1 mg/kg/jour

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Toxicité subaiguë chez le chien

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de 13 semaines chez le chien beagle

chien

beagle

(8 mois)

orale

8 (réduit à

6 à cause

d'un taux

élevé de

mortalité)

3/sexe/

groupe

13 sem.

On a noté 5 morts dans le groupe à 8 mg/kg. Un chien

est mort 7 heures après la 1

dose et 4 autres (y compris 1

chien agonisant qu'on a achevé) sont morts 3 à 24 heures

après la 2

dose. Tous ces animaux ont présenté les

signes suivants :

ptyalisme, fasciculations, tremblements et convulsions,

qui sont apparus dans l’heure suivant l'administration,

sauf les convulsions observées chez un chien 6 heures

après l'administration. Dans le même groupe, on a noté

des selles molles ou glaireuses chez 3 chiens et du myosis

chez 1 chien.

Parmi les animaux morts avant la date prévue du

sacrifice, on n'a pu effectuer une analyse sanguine que

chez le chien achevé à l'état agonisant. Les résultats ont

démontré une hausse des taux de phosphatase alcaline, de

leucine- aminopeptidase, de gamma-glutamyl-

transpeptidase, d'ALAT, d'ASAT, de CK, de LDH, de la

bilirubinémie totale et de l'azotémie, ainsi qu'une baisse de

la glycémie. La plupart de ces anomalies pouvaient

s'expliquer par les lésions musculaires dues aux

fasciculations, tremblements et convulsions. On n'a décelé

aucune altération histopathologique dans le foie. Dans le

rein, de légers dépôts calciques dans les papilles rénales et

une légère nécrose de l'épithélium des tubes distaux ont

été les seules altérations observées.

L'examen microscopique a permis de déceler des

hémorragies sous-endocardiques et une dégénérescence

des myofibrilles dans la paroi ventriculaire gauche, dans

le muscle papillaire et dans le septum. Ces altérations

sont attribuables à l'hypoxie et à l'ischémie aiguës causées

par l'hypoventilation ou par la libération de

catécholamines provoquée par les fasciculations, les

tremblements et les convulsions. On peut donc affirmer

que les signes et les résultats d'analyse s'expliquent par

une trop forte inhibition de l'acétylcholinestérase qui a

entraîné la mort.

Tous les autres animaux ont terminé l'étude vivants. On

a observé des signes périphériques comme des

tremblements et des fasciculations à partir de la dose

de 3 mg/kg. Ces signes sont apparus peu après

l'administration pour se résorber en l'espace de 24

heures. On a observé également des cas sporadiques de

selles glaireuses parmi les chiens ayant reçu 3 mg/kg,

ainsi que du myosis à 3 reprises durant les 7 premiers

jours chez 1 chien recevant 3 mg/kg. La fréquence de ces

signes avait grandement diminué dès la 3

semaine, ce

qui laisse présumer que l'organisme finit par s'habituer

aux effets périphériques du chlorhydrate de donépézil. Le

poids des animaux et leur alimentation n'ont pas changé.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

OBSERVATIONS

Les examens oculaires, les électrocardiogrammes ainsi

que les analyses du sang et de l'urine n'ont révélé aucune

anomalie attribuable au chlorhydrate de donépézil. Les

enzymes qui métabolisent les médicaments n'ont pas été

altérées non plus.

On n'a noté aucune anomalie macroscopique à l'autopsie,

ni d'altération visible au microscope attribuable au

chlorhydrate de donépézil. Contrairement aux animaux

morts, les survivants aux 2 premières doses de 8 mg/kg,

affectés par la suite aux groupes à 3 ou à 6 mg/kg

pour terminer l'étude, n'avaient aucune anomalie

histopathologique du cœur.

À part quelques anomalies biochimiques observées chez 1

femelle achevée à l'état agonisant, toutes les anomalies

relevées sont compatibles avec les effets prévus d'un

traitement par un inhibiteur de la cholinestérase. La

dose sans effet du chlorhydrate de donépézil administré

par voie orale s'est chiffrée à 1 mg/kg/jour chez le chien.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 43 de 55

Toxicité à long terme chez le rat

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de 12 mois chez le rat

Charles-

River

orale

(gavage)

40/sexe

12 mois

Mortalité : 20 mâles et 10 femelles sont morts, ont été

tués accidentellement ou ont été achevés à l'état agonisant.

Ces morts ne sont pas attribuables au médicament, étant

donné qu'elles sont réparties également entre les groupes.

On a observé du myosis chez tous les groupes traités. La

fréquence du ptyalisme s'est révélée légèrement

supérieure chez les animaux recevant la plus forte dose

(10 mg/kg) au cours des 30 premières semaines. On a

noté des fasciculations chez les femelles recevant la plus

forte dose, mais cet effet avait disparu à la fin de la

période de 12 mois.

On a observé une baisse de poids attribuable au

médicament chez les animaux recevant la plus forte dose.

Chez ces mêmes

anim a ux,

partir de la 7

semaine chez

les mâles et de la 17

semaine chez les femelles, on a

observé un poids moyen inférieur à celui des témoins.

Après 53 semaines, la baisse se chiffrait à 11 % chez les

mâles et à 15 % chez les femelles. D'après cette

observation, la dose non toxique du chlorhydrate de

donépézil se situait à 3 mg/kg/jour à l’issue de cette étude.

Analyse d'urine : On a observé un effet sporadique sur

la courbe d'excrétion diurne des électrolytes. Toutefois,

après 6 et 12 mois, la courbe d'excrétion urinaire des

électrolytes durant 24 heures n'a révélé aucune anomalie

sous l'effet du médicament.

Histopathologie : À l'autopsie, l'examen macroscopique

n'a pas révélé d'altération liée au traitement. On a décelé

une hausse statistiquement significative du poids des

glandes salivaires chez les rats ayant reçu la plus forte

dose après 6 et 12 mois; toutefois, l'examen

histopathologique des mêmes glandes n'a révélé aucune

anomalie. On a noté des différences entre les groupes

traités et les témoins quant au poids absolu des organes

et du corps, et du rapport des poids organe/corps, mais ces

variations se sont révélées compatibles avec les variations

du poids corporel et elles ne seraient pas attribuables à

l'inhibition des cholinestérases.

D'après la baisse marquée du poids corporel chez les

animaux recevant la plus forte dose, la dose non toxique

du chlorhydrate de donépézil administré par voie orale

durant 12 mois s'est située à 3 mg/kg/jour à l'issue de

cette étude.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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Toxicité à long terme chez le chien

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de 12 mois chez le chien beagle

chien

beagle

orale

6/sexe/

groupe

2/sexe

pendant

6 mois

4/sexe

penda

12 mois

Mortalité : Une femelle du groupe témoin est morte

jour de l’étude de causes non reliées au

traitement, tous les autres animaux ont survécu

jusqu’à la date prévue du sacrifice. On a observé du

ptyalisme dans tous les groupes traités. Du

larmoiement (plus souvent chez les mâles), des

tremblements ou de l’hyperactivité (plus souvent

chez les femelles) ont été notés dans les groupes

recevant les doses moyenne et forte. On a aussi

remarqué sporadiquement de l’hyperactivité dans le

groupe ayant reçu la plus faible dose.

La prise d’aliments des animaux recevant la plus

forte dose a été statistiquement plus basse que celle

des témoins durant la 1

semaine. Il n’y a pas eu

d’autre effet statistiquement significatif en rapport

avec la prise d’aliments quel que soit le groupe

pendant le reste de l’étude.

La consommation d’eau des chiens recevant la plus

forte dose a été plus basse que celle du groupe

témoin lors de l’examen préalable à

l’expérimentation et à tous les intervalles

d’évaluation. Les différences de consommation d’eau

entre les femelles recevant la plus forte dose et celles

du groupe témoin se sont révélées comparables avant

et pendant l’étude. La consommation d’eau des mâles

recevant la plus forte dose a été inférieure à la

consommation du groupe témoin de 39 à 46 %

pendant le traitement, et de 21 % avant l'étude.

Ces différences se sont révélées statistiquement

significatives après 3 et 6 mois, mais pas après 9 et

12 mois. Cette observation laisse présumer que la

dose de chlorhydrate de donépézil de 5,0 mg/kg/jour

a un effet sur la consommation d’eau du chien mâle.

Analyse d'urine : Le volume des urines et l’excrétion

des électrolytes chez les mâles ayant reçu les doses

moyenne et forte et chez les femelles ayant reçu la

plus forte dose ont été inférieurs à ceux des témoins à

la plupart des intervalles d’évaluation. Cette

observation laisse présumer que le chlorhydrate de

donépézil a un effet sur le volume des urines et

l’excrétion des électrolytes.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 45 de 55

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

OBSERVATIONS

Histopathologie : On a noté peu de différences

statistiquement significatives au chapitre des

paramètres hématologiques et biochimiques entre les

groupes traités et témoin. Les différences observées

se sont révélées inconstantes, dans les limites

normales, et elles n’ont pas été attribuées à

l’administration du chlorhydrate de donépézil.

La dose non toxique du chlorhydrate de donépézil

s’est située à 5,0 mg/kg/jour à l’issue de cette étude.

Études de mutagenèse

ÉTUDE

ESPÈCE O U

CELLULE

ÉVALUÉE

DO SE

VO IE

D'ADMINISTRATIO N

O BSERVATIO NS PRINCIPALES

Épreuve d'Ames

Épreuve d'Ames :

modifiée

Salmonella

typhimurium,

souches

TA1535,

TA1537,

TA98 et

TA100

E. coli

WP2/U.V. A

jusqu'à

500 mcg/gélose

>500 mcg/gélose

in vitro

in vitro

Aucun effet mutagène

Aucun effet mutagène; on a noté

toutefois une inhibition de la

croissance de toutes les souches.

Analyse

cytogénétique du

potentiel

clastogène :

dosage in vitro

des aberrations

chromosomiques

fibroblastes de

poumon de

hamsters chinois

avec ou sans

activation

métabolique

sans activation :

3,1 – 50 mcg/mL

avec activation :

11,3 –

270 mcg/mL

in vitro

in vitro

On n'a décelé aucune aberration

chromosomique.

Jusqu'à

la dose de 90 mcg/mL

inclusivement, aucune aberration

chromosomique ne s'est

produite. À 180 et à

270 mcg/mL, la fréquence des

aberrations chromosomiques a

augmenté de façon

proportionnelle à la dose en

présence de mélange S9. En

l'absence de ce mélange, la

fréquence a augmenté à la dose

180 mcg/mL, mais à la dose

270 mcg/mL, l'effet toxique

sur les

cellules a empêché toute

évaluation, ce qui démontre

l'effet protecteur du mélange S9

sur les cellules.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

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ÉTUDE

ESPÈCE O U

CELLULE

ÉVALUÉE

DO SE

VO IE

D'ADMINISTRATIO N

O BSERVATIO NS PRINCIPALES

Test du

micronoyau

Souris (Crj : -CD-

1 ICR)

2,5 mg/kg

5,0 mg/kg

10 mg/kg

dose unique ou

doses multiples (4

jours) (d'après une

étude où 20 ou

40 mg/kg ont été

mortels)

orale

(gavage)

On n'a mis en évidence aucun

effet clastogène dans ce modèle in

vivo. Le taux de cellules à

micronoyaux parmi les groupes

(dose unique ou doses multiples)

n'a pas différé de façon notable du

taux observé parmi les témoins.

Étude de carcinogenèse

On a effectué des études de carcinogenèse sur des souris et des rats, au cours desquelles les

animaux ont été observés durant toute leur vie. On n’a observé aucun signe d’effet cancérigène

lorsqu’on a administré du chlorhydrate de donépézil à des souris et à des rats par le biais de leur

ration alimentaire, pendant au moins 88 semaines, à des doses pouvant atteindre 180 mg/kg/jour

dans le cas des souris et pendant au moins 104 semaines, à des doses pouvant atteindre

30 mg/kg/jour dans le cas des rats.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 47 de 55

Reproduction et tératologie

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

O BSERVATIO NS

Étude de reproduction et tératologie chez le rat – 2

e

volet

(S1c : SD

SPF)

orale

(gavage)

36 fem.

4 groupes de

36 femelles

accouplées,

traitées du 7

jour de

gestation, soit

durant la phase

d'organogenèse

fœtale

Femelles gravides : À raison de 4 et de

16 mg/kg/jour, on a observé du myosis (2

heures après l'administration), et d’autre part

un gain pondéral moyen et un taux

d'alimentation nettement inférieurs à ceux des

témoins. Après la dose de 16 mg, on a

observé des fasciculations, du larmoiement et

du ptyalisme. On a noté également une baisse

du poids du placenta. Les signes ont disparu

le 18

jour; il n'y a eu aucune mortalité.

Fœtus et ratons : À la dose de

16 mg/kg/jour, le poids des fœtus s'est révélé

nettement inférieur à celui des témoins. On n'a

observé aucun effet sur la survie ni sur la

proportion des 2 sexes. On n'a pas constaté

non plus d'effet tératogène. On a cependant

relevé des communications interventriculaires

se répartissant comme suit : 1 (groupe

témoin); 0 (1 mg/kg); 1 (4 mg/kg) et 5

(16 mg/kg). Un raton mort-né d’une femelle

qui avait reçu 4 mg/kg de donépézil présentait

plusieurs malformations y compris une

communication interventriculaire.

On n’a pas évalué les effets sur les ratons

après l’exposition au médicament durant la

troisième période de gestation ni au début de

la vie extra- utérine.

Dose sans effet :

Toxicité maternelle : 1 mg/kg/jour

Reproduction : 4 mg/kg/jour chez les

femelles

4 mg/kg/jour chez les fœtus

> 16 mg/kg/jour chez les

ratons

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 48 de 55

ESPÈCE

VO IE

D'ADM.

DO SE

(mg/kg/jour)

D'ANIMAUX

PAR DO SE

DURÉE

OBSERVATIONS

Tératologie chez le lapin – 2

e

volet

lapins blancs

japonais

orale

(gavage)

16 fem.

4 groupes de

16 femelles;

traitées du 6

au 18

jour de

gestation, soit

durant la phase

d'organo-

genèse fœtale

Femelles : Après 16 jours, on a achevé une

femelle agonisante du groupe à 10 mg/kg/jour,

à cause de la dislocation d'une vertèbre

lombaire. À la même dose, on a observé une

suppression du gain pondéral, suivie

d'une

hausse marquée du

au 28

jour suivant

l'arrêt du traitement. On a observé également

une baisse marquée de la prise d’aliments les

et 10

jours. Le traitement par le

chlorhydrate de donépézil n'a pas eu d'effet

sur le nombre de corps jaunes, de nidations,

de morts ou de résorptions de fœtus ni sur le

nombre de fœtus vivants. On n'a fait aucune

observation notable à l'autopsie et il n'y a pas

eu de mort.

Fœtus : Le chlorhydrate de donépézil n'a eu

aucun effet sur la survie et la croissance intra-

utérines. On n'a décelé aucun signe d'effet

tératogène ou embryotoxique. Dans le groupe

à 3 mg/kg/jour, le nombre de fœtus chez qui

une artériole inconstante naissait de la

bifurcation entre l'artère carotide commune

gauche et le tronc brachio-céphalique s'est

révélé nettement plus élevé que chez les

témoins. Dans le groupe à 10 mg/kg/jour, le

nombre de sternèbres ossifiées s'est révélé

nettement plus élevé que chez les témoins,

mais on n'a décelé aucune différence

significative entre les témoins et les animaux

traités quant au nombre de phalanges ou de

vertèbres sacrées ou caudales ossifiées.

Dose sans effet :

Toxicité maternelle :

3 mg/kg/jour

Reproduction :

10 mg/kg/jour chez

les fœtus

RISQUE DE PHARMACODÉPENDANCE

Étude sur la physicodépendance chez des rats mâles d'une durée de 7 semaines

On a évalué le risque de dépendance au chlorhydrate de donépézil

chez des rats mâles en le

comparant au risque associé à la codéine, au phénobarbital et à un excipient (eau).

Chez les rats du groupe E-2020-L,

on a commencé par administrer

6 mg/kg,

2 fois par jour

(f.p.j.); on a augmenté cette dose toutes les semaines de 3 mg/kg, jusqu'à 18 mg/kg, 2 f.p.j. Les

animaux du groupe chlorhydrate

de donépézil-H

ont d'abord reçu 10 mg/kg, 2 f.p.j.; on a

augmenté la dose par paliers de 4 mg/kg chaque semaine, jusqu'à 26 mg/kg, 2 f.p.j. On a amorcé

l'administration de la codéine à raison de 10 mg/kg, 2 f.p.j., dose que l'on a augmentée par paliers

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 49 de 55

de 10 mg/kg chaque semaine pour finalement atteindre la dose de 50 mg/kg, 2 f.p.j. On a amorcé

l'administration

du phénobarbital

à raison de 15 mg/kg, 2 f.p.j., dose que l'on a augmentée par

paliers de 15 mg/kg chaque semaine pour atteindre 75 mg, 2 f.p.j.

Selon les données recueillies durant la période d'observation qui a suivi l'arrêt de l'administration

du médicament, rien ne permet de croire qu'il existe un risque de créer une dépendance au

chlorhydrate de donépézil. Le chlorhydrate de donépézil

n'a pas pu remplacer la codéine ni le

phénobarbital chez les rats rendus dépendants de ces médicaments. À l'issue de cette étude, le

chlorhydrate de donépézil n'a pas créé de pharmacodépendance.

On n'a décelé aucun signe notable de pharmacodépendance à l'issue de l'épreuve d'évaluation du

risque de dépendance, de l'épreuve de substitution

du chlorhydrate de donépézil ni de l'épreuve à

la naloxone.

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 50 de 55

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ARICEPT

Monographie du produit, Pfizer Canada inc. Kirkland, Québec, le 18

décembre 2014, numéro de contrôle 177353.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 53 de 55

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RIVA-DONEPEZIL

Comprimés de chlorhydrate de

donépézil, norme maison

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une

«monographie

de

produit»

publiée

à

la

suite

de

l’approbation de la vente au Canada de

RIVA-DO NEPEZIL

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs.

Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous

les renseignements pertinents au sujet de la

RIVA-DO NEPEZIL

.

Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez

avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Ce médicament porte le nom de RIVA-DONEPEZIL; il contient

du chlorhydrate de donépézil.

Le chlorhydrate de donépézil fait partie d'un groupe de

médicaments appelés « inhibiteurs de la cholinestérase ».

On utilise RIVA-DONEPEZIL pour le traitement symptomatique

de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère, modérée ou sévère.

On ne peut obtenir RIVA-DONEPEZIL que sur prescription d’un

médecin.

Les effets de ce médicament :

Dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer,

il y a une baisse de l’activité de certains groupes de neurones, qui

utilisent l’acétylcholine comme messager chimique. RIVA-

DONEPEZIL agit en inhibant une enzyme, l’acétylcholinestérase,

ce qui permet d’augmenter la quantité d’acétylcholine dans le

cerveau, et peut contribuer à atténuer les symptômes de la maladie

d'Alzheimer.

Au cours d'essais cliniques, on a noté chez les sujets traités par

chlorhydrate de donepézil une amélioration, une stabilisation ou un

ralentissement de l’évolution des symptômes par rapport à ceux

qui recevaient le placebo (comprimé de sucre). Des effets

favorables sur la mémoire et les autres fonctions mentales ont été

constatés, de même que sur la capacité à exécuter des activités de

la vie quotidienne. Toutefois, RIVA-DONEPEZIL peut prendre

jusqu’à 12 semaines avant d'agir et la réponse au médicament peut

varier d’un patient à un autre.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament

Si vous êtes allergique à ce médicament ou à l’un de ses

ingrédients inactifs (consultez la section « Les ingrédients non

médicinaux importants ») ou aux dérivés de la pipéridine tels que :

rifabutine, méthylphénidate, chlorhydrate de bipéridène, le

trihexyphénidyle, la bupivacaïne et chlorhydrate de paroxétine.

L’ingrédient médicinal est :

Chlorhydrate de donépézil.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Hydroxypropylcellulose, lactose, microcrystalline cellulose et

stéarate de magnésium. L'enrobage du comprimé à 10 mg

contient également du dioxyde de titanium, de l’hypromellose

et du polyéthylèneglycol. De plus, le comprimé de 10 mg

contient de l'oxyde de fer jaune comme agent colorant.

Les formes posologiques sont :

Comprimés: 5 mg et 10 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Vous devez signaler à votre médecin toute douleur, sensibilité

ou faiblesse musculaire qui surviendrait au cours du traitement

par RIVA-DONEPEZIL, surtout si ces signes sont

accompagnés de fièvre.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez

votre médecin

ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

d’urgence

un médecin

Seule-

ment

dans

les cas

graves

Dans

tous

les

cas

Rare

Rhabdomyolyse :

douleur, sensibilité ou

faiblesse musculaire,

ou douleur articulaire

accompagnée de fièvre

ou d’urine très foncée

sans cause apparente

Très rare

Syndrome malin des

neuroleptiques : forte

fièvre, rigidité

musculaire,

fluctuations de la

tension artérielle,

pouls ou battements de

coeur irréguliers,

altération du niveau de

conscience

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser

RIVA-DO NEPEZIL

si :

vous prenez d’autres médicaments tels que des

produits ou médicaments vendus sur ordonnance

ou non, ou des produits naturels (herbes

médicinales);

vous souffrez d'une maladie touchant le cœur, les reins, le

foie ou les poumons, par exemple, si vous faites de

l’asthme ou souffrez de maladie pulmonaire obstructive

chronique;

vous avez déjà fait des crises d'épilepsie;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 54 de 55

vous vous êtes déjà évanoui(e);

vous avez déjà eu un ulcère d'estomac ou si vous êtes

exposé(e) à souffrir éventuellement de cette maladie (par

exemple, si vous prenez des anti- inflammatoires non

stéroïdiens [AINS] ou de

fortes doses d'acide

acétylsalicylique

vous êtes enceinte ou vous allaitez;

vous devez subir une intervention chirurgicale nécessitant

une anesthésie générale; veuillez aviser le médecin que

vous prenez RIVA-DONEPEZIL.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Ce médicament doit être pris seulement une fois qu’un diagnostic

confirmé de maladie d’Alzheimer a été posé par un médecin.

Pour pouvoir bénéficier au maximum des bienfaits apportés

par RIVA-DONEPEZIL, vous devez prendre ce médicament

tous les jours, exactement de la manière prescrite par votre

médecin. Ne modifiez jamais la dose vous- même.

Prenez RIVA-DONEPEZIL une fois par jour, toujours à la

même heure, le matin ou le soir.

RIVA-DONEPEZIL peut être pris avec ou sans aliments.

RIVA-DONEPEZIL doivent être avalés entiers avec de l'eau.

Rappel : Ce médicament a été prescrit uniquement à votre

intention ou à l’intention de la personne dont vous prenez soin.

N’en donnez pas à d’autres personnes.

Surdose :

Si vous croyez avoir pris trop de RIVA-DONEZEPIL,

communiquez immédiatement avec votre professionnel de la

santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre

antipoison régional, même si vous ne présentez pas de

symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose de RIVA-DONEPEZIL,

ne vous inquiétez pas; prenez simplement la prochaine dose

au moment où vous êtes censé(e) le faire. NE prenez PAS 2

doses à la fois.

Si vous avez de la difficulté à vous rappeler de prendre votre

médicament, il serait peut-être bon que quelqu'un d'autre vous

aide.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

En plus de ses effets bénéfiques, RIVA-DONEPEZIL peut

entraîner certains effets indésirables; les plus courants sont les

nausées (envie de vomir) et la diarrhée. Au cours des essais

cliniques, ces effets ont été souvent légers et ont généralement

disparu avec la poursuite du traitement. S’ils persistent, dites-le

à votre médecin.

D’autres effets secondaires peuvent survenir,

notamment les suivants :

insomnie (difficulté à dormir)

vomissements

crampes musculaires

fatigue

anorexie (perte d’appétit)

évanouissements

Si vous éprouvez quelque malaise que ce soit ou si vous avez

des symptômes que vous ne comprenez pas ou qui vous

inquiètent, communiquez avec votre médecin sans tarder. Si

vous ressentez des effets secondaires graves, cessez de prendre

le médicament jusqu’à ce que vous puissiez discuter de vos

symptômes avec le médecin.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de RIVA-DONEPEZIL

, veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez entre 15°C et 30°C, à l’abri de l’humidité.

Gardez ce médicament dans un endroit sûr, hors de la portée et

de la vue des enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-DONEPEZIL Monographie du Produit

Page 55 de 55

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier des

nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements

liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet (http://hc-

sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php);;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par

la poste :

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

- Adresse postale : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire

sont disponibles au MedEffet (http://hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/index-fra.php);

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit,

rédigée

pour

professionnels

santé,

communiquant

avec

promoteur,

Laboratoire

Riva

inc.,

au 1-800-363-7988.

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec, Canada.

J7C 3V4

www.labriva.com

Dernière révision : 18 juillet 2016

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