RIVA-ATOMOXETINE Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Atomoxétine (Chlorhydrate d'atomoxétine)
Disponible depuis:
LABORATOIRE RIVA INC.
Code ATC:
N06BA09
DCI (Dénomination commune internationale):
ATOMOXETINE
Dosage:
80MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Atomoxétine (Chlorhydrate d'atomoxétine) 80MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS CENTRAL NERVOUS SYSTEM AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0150434006; AHFS: 28:92.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02422824
Date de l'autorisation:
2014-04-23

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RIVA-ATOMOXETINE

(capsules d’atomoxétine)

10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg et 100 mg d’atomoxétine

(sous forme de chlorhydrate d’atomoxetine)

Norme reconnue

Inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline pour

le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec, Canada.

J7C 3V4

www.labriva.com

Date de révision : 22 juin 2016

No de contrôle : 195326

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 13

ABUS ET DÉPENDANCE .............................................................................................. 21

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 22

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 24

SURDOSAGE................................................................................................................... 27

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 28

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 32

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................. 34

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 34

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 35

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 42

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 45

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 48

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ...................................... 51

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Pr

RIVA-ATOMOXETINE

(capsules d’atomoxétine)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux

Voie orale

Capsules à 10, 18, 25, 40,

60, 80 ou 100 mg

Les capsules contiennent aussi de l’amidon

prégélatinisé et de la diméthicone. Les

cupules des capsules contiennent de la

gélatine, du laurylsulfate de sodium et

d’autres ingrédients inactifs. Elles contiennent

aussi un ou plusieurs des colorants suivants :

FD&C Bleu N

1, FD&C Rouge N

3, D&C

Jaune N

10 et dioxyde de titane.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

RIVA-ATOMOXETINE (chlorhydrate d’atomoxétine) est indiqué dans le traitement du trouble

déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant de 6 ans ou plus, l’adolescent

et l’adulte.

diagnostic

TDAH

(DSM-IV)

nécessite

présence

symptômes

d’hyperactivité-

impulsivité ou d’inattention qui causent une gêne fonctionnelle et qui étaient présents avant l’âge

de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, être plus graves que ce qu’on observe

habituellement chez les personnes d’un niveau de développement comparable, causer une

altération cliniquement significative du fonctionnement social, scolaire ou professionnel et être

présents dans 2 milieux ou plus, par exemple à l’école (ou au travail) et à la maison. Les

symptômes ne peuvent pas être mieux expliqués par un autre trouble mental. Le diagnostic du

type inattention nécessite la présence persistante d’au moins 6 des symptômes suivants depuis au

moins 6 mois : ne pas prêter attention aux détails ou faire des erreurs d’inattention, avoir du mal

à soutenir son attention, ne pas bien écouter, ne pas se conformer aux consignes, manque

d’organisation, éviter les tâches qui nécessitent un effort mental soutenu, perdre des objets, se

laisser distraire facilement, oublier souvent. Le diagnostic du type hyperactivité-impulsivité

nécessite la présence persistante d’au moins 6 des symptômes suivants depuis au moins 6 mois :

gigoter ou se tortiller, ne pas rester assis, courir ou grimper quand c’est inapproprié, avoir du mal

à se tenir tranquille, être toujours en mouvement, trop parler, répondre trop tôt, ne pas attendre

son tour, imposer sa présence. Le diagnostic du type mixte nécessite que les critères des deux

types, inattention et hyperactivité-impulsivité, soient remplis.

Considérations diagnostiques spéciales

La cause précise du TDAH est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique. Un

diagnostic adéquat doit reposer sur l’utilisation de ressources tant médicales que psychologiques,

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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scolaires et sociales spéciales. Un trouble d’apprentissage n’est pas nécessaire. Le diagnostic doit

être basé sur les antécédents et une évaluation complète du patient et pas seulement sur la

présence du nombre nécessaire de critères diagnostiques selon le DSM-IV.

Nécessité d’un programme thérapeutique complet

RIVA-ATOMOXETINE est indiqué dans le cadre d’un programme thérapeutique global du

TDAH, susceptible de comprendre d’autres mesures (de nature psychologique, éducative ou

sociale). Une pharmacothérapie n’est pas nécessairement indiquée chez tous les patients atteints

de ce syndrome. RIVA-ATOMOXETINE n’est pas destiné aux patients qui présentent des

symptômes secondaires à des facteurs environnementaux ou à d’autres troubles psychiatriques

primaires, y compris une psychose. Il est essentiel de placer les enfants et les adolescents atteints

de TDAH dans un établissement d’enseignement approprié et une intervention psychosociale est

souvent utile. Quand des mesures correctives ne suffisent pas à elles seules, la décision de

prescrire une pharmacothérapie doit dépendre de l’évaluation, par le médecin, de la chronicité et

de la sévérité des symptômes du patient.

Pédiatrie (< 6 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants de moins de 6 ans

n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité

chlorhydrate

d’atomoxétine

contre-indiqué

dans

d’hypersensibilité connue à l’atomoxétine ou à un autre constituant du produit (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Le chlorhydrate d’atomoxétine ne doit pas être pris

en même temps qu’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ni moins de 2 semaines

après l’arrêt d’un tel médicament. Un traitement par IMAO ne doit pas commencer moins de

semaines

après

l’arrêt

traitement

chlorhydrate

d’atomoxétine.

prise

concomitante d’un IMAO et d’autres médicaments qui influent sur les concentrations des

monoamines dans le cerveau a donné lieu à des réactions graves et parfois mortelles

(y compris hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonome accompagnée parfois de

fluctuations rapides des signes vitaux et changements de l’état mental comme une extrême

agitation progressant vers le délire et le coma). Certains patients ont présenté des signes

évocateurs du syndrome malin des neuroleptiques. De telles réactions peuvent se produire

quand ces médicaments sont administrés en même temps ou de manière rapprochée.

Phéochromocytome : Le chlorhydrate d’atomoxétine ne doit pas être administré aux patients

atteints

phéochromocytome

ayant

antécédents

phéochromocytome.

réactions graves, y compris une pression artérielle élevée et la tachyarythmie, ont été

signalées chez des patients qui avaient reçu le chlorhydrate d’atomoxétine et qui étaient

atteints de phéochromocytome ou qui avaient des antécédents de phéochromocytome.

Glaucome à angle fermé : Comme la prise du chlorhydrate d’atomoxétine a été associée à un

risque

accru

mydriase

pendant

essais

cliniques,

administration

n’est

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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recommandée en présence d’un glaucome à angle fermé.

Maladie cardiovasculaire symptomatique.

Troubles cardiovasculaires graves : Le chlorhydrate d’atomoxétine ne doit pas être utilisé

chez

patients

atteints

troubles

cardiovasculaires

graves

dont

l’état

pourrait

détériorer en présence d’une élévation d’importance clinique de la pression artérielle ou de

la fréquence cardiaque.

Hypertension modérée à grave.

Artériosclérose avancée.

Hyperthyroïdie non maîtrisée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

POSSIBILITÉ

D’EFFETS

SUR

LE

COMPORTEMENT

ET

LES

ÉMOTIONS

POUVANT ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION

Données d’essais cliniques contrôlés par placebo chez les enfants : Une analyse

regroupée des résultats d’études contrôlées par placebo de 6 à 18 semaines a révélé une

fréquence plus élevée d’événements liés au suicide chez les enfants et adolescents traités

par le chlorhydrate d’atomoxétine par rapport à ceux prenant un placebo. Sur les 1357

patients ayant reçu le chlorhydrate d’atomoxétine, 5 (soit 0,37 %) ont eu des pensées

suicidaires par rapport à aucun des 851 patients (soit 0 %) prenant un placebo. De plus,

tentative

de

suicide

(surdosage)

été

signalée

chez

patients

groupe

chlorhydrate d’atomoxétine. Il n’y a eu aucun suicide pendant les études. (Voir aussi

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants de 6 à 18

ans.)

Données de pharmacovigilance : De très rares cas de pensées suicidaires, de tentatives

de suicide, de dépression suicidaire et de suicides ont été signalés chez les enfants,

adolescents

adultes

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES,

Effets

indésirables

post-

commercialisation, tableaux 8 et 9).

Le TDAH et les comorbidités apparentées peuvent être associées à un risque accru d'idées

ou de comportements suicidaires. Il est recommandé de surveiller étroitement l’apparition

de pensées suicidaires ou de tout autre indicateur de risque de comportement suicidaire

chez les patients de tous âges, y compris une modification de type « agitation » des

émotions ou du comportement et l’aggravation clinique des symptômes.

Les familles et les soignants des enfants traités par le chlorhydrate d’atomoxétine doivent

être informés de l’importance de surveiller l’état des jeunes patients en vue de déceler

toute manifestation telle que l’agitation, l’anxiété, les crises de panique, l’hostilité,

l’irritabilité, l’hypomanie ou la manie, les modifications inhabituelles du comportement

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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et autres symptômes, ainsi que l’apparition d’idées suicidaires, particulièrement après

l’amorce du traitement ou le changement de la dose. De tels symptômes doivent être

signalés immédiatement aux professionnels de la santé. La surveillance doit comprendre

une observation quotidienne des jeunes patients par leurs familles et soignants.

Dépistage du trouble bipolaire

Il faut faire particulièrement attention lors du traitement du TDAH chez des patients ayant un

trouble bipolaire concomitant en raison des inquiétudes au sujet de l’induction possible d’un

épisode

maniaque

mixte

chez

patients.

Avant

l’instauration

traitement

chlorhydrate

d’atomoxétine,

faudrait

procéder

dépistage

adéquat

chez

patients

présentant des symptômes comorbides de dépression afin de déterminer s’ils sont vulnérables au

trouble bipolaire. Le dépistage devrait comprendre des antécédents psychiatriques détaillés, y

compris les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Manifestations de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Les symptômes psychotiques ou maniaques liés au traitement comme les hallucinations, les

pensées délirantes ou la manie peuvent survenir lors de l’administration de l’atomoxétine aux

doses habituelles à des enfants et adolescents sans antécédents de trouble psychotique ou de

manie. Si de tels symptômes se manifestent, on doit évaluer la possibilité que l’atomoxétine soit

en cause et envisager l’arrêt du traitement. Dans une analyse des résultats regroupés de plusieurs

études à court terme, contrôlées par placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ 0,2

% (4 patients ayant présenté des manifestations sur les 1939 exposés à l’atomoxétine aux doses

habituelles pendant plusieurs semaines) des patients traités par l’atomoxétine par rapport à aucun

des 1056 patients du groupe placebo.

Psychose préexistante

L’administration de médicaments pour le traitement du TDAH peut exacerber les symptômes de

troubles comportementaux et de la pensée chez les patients ayant une psychose préexistante.

Atteinte hépatique grave

Selon des rapports de pharmacovigilance, le chlorhydrate d’atomoxétine peut causer une atteinte

hépatique grave, y compris une insuffisance hépatique aiguë, dans de rares cas. Même si aucun

signe d’atteinte hépatique n’est apparu pendant les essais cliniques menés auprès d’environ

6000 patients, on a signalé après la commercialisation de rares cas de lésions hépatiques

significatives

plan

clinique

probablement

possiblement

liés

chlorhydrate

d’atomoxétine. Dans un cas, l’atteinte hépatique, se traduisant par une élévation des enzymes

hépatiques (allant jusqu’à 40 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et une jaunisse

(bilirubine allant jusqu’à 12 fois la LSN), est réapparue après la réadministration et a régressé

complètement

après

retrait

médicament,

prouve

l’atomoxétine

avait

probablement causé l’atteinte hépatique. Ce patient s’est rétabli de sa lésion hépatique et n’a pas

eu besoin d’une transplantation hépatique. De telles réactions peuvent survenir plusieurs mois

après le début du traitement, mais les anomalies biologiques peuvent continuer à s’aggraver

pendant plusieurs semaines après l’arrêt du médicament. Un cas d’insuffisance hépatique dictant

une transplantation hépatique a été signalé chez un enfant sous atomoxétine. Étant donné que ces

réactions ne sont probablement pas toutes rapportées, il est impossible d’estimer exactement leur

incidence

réelle.

atteinte

hépatique

grave

n’importe

quel

médicament

peut

potentiellement se transformer en insuffisance hépatique aiguë et entraîner le décès ou nécessiter

une transplantation hépatique.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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En présence de jaunisse ou de signes biologiques d’atteinte hépatique, il faut mettre fin au

traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine et ne pas le reprendre. Un bilan hépatique doit

être effectué dès le premier symptôme ou signe de dysfonctionnement hépatique (ex. prurit, urine

foncée, jaunisse, sensibilité dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen ou symptômes

pseudo-grippaux

inexpliqués).

(Voir

aussi

RENSEIGNEMENTS

POUR

CONSOMMATEUR.)

Effets allergiques

Des réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques, éruptions cutanées, œdème

angioneurotique et urticaire, ont été signalées, quoique rarement, par des patients prenant le

chlorhydrate d’atomoxétine.

Effets sur la croissance

croissance

développement

doivent

être

surveillés

cours

traitement

l’atomoxétine. Les patients nécessitant un traitement à long terme doivent être surveillés. Chez

les patients dont la croissance ou la prise de poids n’est pas satisfaisante, il convient d’envisager

une réduction de la dose ou l’interruption du traitement.

En association avec une perte d’appétit, certains patients présentent un retard de croissance tôt au

cours du traitement tant sur le plan des gains de poids et de taille. En général, après une

diminution initiale dans les gains de poids et de taille, les patients traités par l’atomoxétine

rattrapent, au cours du traitement à long terme, la taille et le poids moyens prévus par les

données de groupe au départ.

général,

gains

poids

taille

chez

enfants

traités

chlorhydrate

d’atomoxétine accusent un certain retard par rapport à ce qui était prévu selon les données

obtenues par l’étude normative de la population pendant les 9 à 12 premiers mois de traitement.

Par la suite, le gain de poids reprend et après environ 3 ans de traitement, les patients traités par

le chlorhydrate d’atomoxétine ont pris en moyenne 17,9 kg, soit 0,5 kg de plus que ce qui avait

été prévu selon les données au départ. Après environ 12 mois, le gain de taille se stabilise. Après

3 ans, la taille des patients traités par le chlorhydrate d’atomoxétine a augmenté en moyenne de

19,4 cm, soit 0,4 cm de moins que ce qui avait été prévu selon les données au départ.

Effets cardiovasculaires

Atteintes cardiovasculaires préexistantes

Le chlorhydrate d’atomoxétine peut élever la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Il est

recommandé de mesurer la fréquence cardiaque et la pression artérielle avant l’amorce du

traitement, après l’augmentation ou la diminution de la dose et de façon périodique au cours du

traitement

pour

détecter

élévations

potentielles

importantes

plan

clinique,

particulièrement au cours des premiers mois de traitement.

Le chlorhydrate d’atomoxétine doit être administré avec prudence chez les patients dont l’état

sous-jacent pourrait être aggravé par des élévations de la pression artérielle ou de la fréquence

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Tableau 1 :

Proportion d’enfants atteints de TDAH traités par le chlorhydrate

d’atomoxétine (peu importe la dose) ou recevant le placebo, chez qui une

élévation donnée de la pression artérielle diastolique et systolique et de la

fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais contrôlés par placebo

de courte durée

Paramètre

(unité)

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

(seuil d’intérêt)

Pourcentage (%) d’enfants atteints de TDAH

Durée d’observation

Maximum

(changement à toute visite suivant la

visite initiale)

Critère d’évaluation

(changement à la dernière visite)

Chlorhydrate

d’atomoxétine

N = 2287

Placebo

N = 1334

Chlorhydrate

d’atomoxétine

N = 2287

Placebo

N = 1334

Pression

artérielle

diastolique

(mm Hg)

Pression

artérielle

systolique

(mm Hg)

Fréquence

cardiaque

(battements/min)

Tableau 2 :

Proportion de patients adultes atteints de TDAH traités par le chlorhydrate

d’atomoxétine (peu importe la dose) ou recevant le placebo, chez qui une

élévation donnée de la pression artérielle diastolique et systolique et de la

fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais contrôlés par placebo

de longue durée

Paramètre

(unité)

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

(seuil d’intérêt)

Pourcentage (%) de patients adultes atteints de TDAH

Durée d’observation

Maximum

(changement à toute visite suivant la

visite initiale)

Critère d’évaluation

(changement à la dernière visite)

Chlorhydrate

d’atomoxétine

N = 499

Placebo

N = 1334

Chlorhydrate

d’atomoxétine

N = 499

Placebo

N = 1334

Pression

artérielle

diastolique

(mm Hg)

Pression

artérielle

systolique

(mm Hg)

Fréquence

cardiaque

(battements/min)

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Les élévations globales de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque observées au cours

du traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine dans le cadre d’essais cliniques contrôlés et non

contrôlés menés chez des enfants atteints de TDAH sont indiquées au tableau 3.

Tableau 3 :

Proportion moyenne d’enfants atteints de TDAH traités par le chlorhydrate

d’atomoxétine (peu importe la dose) ou recevant le placebo, chez qui une

élévation donnée de la pression artérielle diastolique et systolique et de la

fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais cliniques contrôlés et

non contrôlés

Paramètre

(unité)

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

(seuil d’intérêt)

chlorhydrate d’atomoxétine

N = 8417

Pourcentage (%) d’enfants atteints de TDAH

Durée d’observation

Maximum

(changement à toute visite suivant la

visite initiale)

Critère d’évaluation

(changement à la dernière visite)

Pression

artérielle

diastolique

(mm Hg)

Pression

artérielle

systolique

(mm Hg)

Fréquence

cardiaque

(battements/min)

Mort

subite

et

anomalies

cardiaques

structurelles

préexistantes

ou

autres

problèmes

cardiaques graves

Enfants et adolescents : Le traitement par l’atomoxétine aux doses habituelles a été associé à des

mort

subite

chez

enfants

adolescents

ayant

anomalies

cardiaques

structurelles ou d’autres problèmes cardiaques graves, ainsi que chez certains patients sans

anomalie cardiaque structurelle. Bien que certains problèmes cardiaques graves soient à eux

seuls associés à un risque accru de mort subite, en règle générale, l’atomoxétine ne doit pas être

administrée à des enfants ni à des adolescents ayant des anomalies cardiaques structurelles

graves connues, une myocardiopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres

problèmes

cardiaques

graves

pourraient

augmenter

leur

vulnérabilité

effets

noradrénergiques de l’atomoxétine.

Adultes : Des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde ont

été signalés chez des adultes prenant l’atomoxétine aux doses habituelles pour le TDAH. Bien

rôle

l’atomoxétine

dans

soit

également

inconnu,

adultes

sont

plus

susceptibles

enfants

d’avoir

anomalies

cardiaques

structurelles

graves,

myocardiopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une coronaropathie ou d’autres

problèmes cardiaques graves. On doit évaluer la possibilité de ne pas traiter les adultes ayant des

anomalies cardiaques cliniquement significatives.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Généralités

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour traiter le TDAH ont le potentiel

pharmacologique d’accroître le risque de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques.

Même s’il n’a pas été prouvé que ces médicaments augmentent effectivement le risque d’effets

indésirables de nature cardiaque, les professionnels de la santé qui les prescrivent doivent en

tenir compte.

Tous les médicaments ayant des effets sympathomimétiques prescrits pour le traitement du

TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) s’adonnent à des exercices ou

à d’autres activités physiques intenses, b) prennent des stimulants ou c) ont des antécédents

familiaux de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le

traitement par des médicaments sympathomimétiques, il faut se renseigner sur les antécédents

personnels et familiaux du patient (y compris faire une évaluation des antécédents familiaux de

mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et un examen physique devrait être effectué afin de

déterminer la présence de maladies cardiaques. Chez les patients qui présentent des facteurs de

risque pertinents, et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus poussée

peut être envisagée (par ex., électrocardiogramme et échocardiogramme). En cas d’apparition de

symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres

symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque durant le traitement par le TDAH, le patient

devrait être soumis rapidement à une évaluation cardiaque. Il faut évaluer périodiquement la

santé cardiovasculaire des patients chez qui on estime nécessaire d’administrer un traitement

prolongé par le chlorhydrate d’atomoxétine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets génito-urinaires

Effets sur le débit de l’urine : Lors des essais contrôlés sur le TDAH chez l’adulte, les taux de

rétention d’urine et de retard de la miction étaient plus élevés chez les sujets sous atomoxétine

que chez ceux sous placebo. Tout cas de rétention d’urine ou de retard de la miction doit être

considéré comme pouvant être dû à l’atomoxétine.

Priapisme : De rares cas de priapisme, défini par une érection pénienne douloureuse ou non

douloureuse durant plus de 4 heures, ont été signalés après la commercialisation du chlorhydrate

d’atomoxétine chez des enfants et des adultes traités par cet agent. Dans les cas pour lesquels on

disposait de renseignements de suivi, les érections ont disparu, dont certaines après l’arrêt du

traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine. Un médecin doit être consulté sans tarder en

présence d’un priapisme soupçonné.

Effets vasculaires

Vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud : Les médicaments utilisés

dans le traitement du TDAH, qu’ils soient stimulants ou non (comme RIVA-ATOMOXETINE),

sont associés à une vasculopathie périphérique, y compris au phénomène de Raynaud. En

général, les signes et les symptômes sont intermittents et légers; cependant, de très rares

séquelles comprennent des cas d’ulcérations digitales ou de dégradation des tissus mous. Une

vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud, a été signalée dans des

rapports de pharmacovigilance, à des périodes et à des doses différentes, dans tous les groupes

d’âge, tout au long du traitement. Les signes et les symptômes disparaissent généralement à la

réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. Il importe de surveiller étroitement l’apparition de

toute anomalie digitale chez les patients qui prennent des médicaments contre le TDAH. Une

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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évaluation clinique plus poussée (en rhumatologie, par exemple) pourrait être appropriée dans

certains cas.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude contrôlée adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Le

chlorhydrate d’atomoxétine ne doit pas être administré durant la grossesse à moins que les

avantages possibles justifient les risques pour le fœtus. Les effets du chlorhydrate d’atomoxétine

sur le travail et l’accouchement chez l’humain sont inconnus.

L’exposition de femmes enceintes au chlorhydrate d’atomoxétine pendant les essais cliniques

était très limitée.

Femmes qui allaitent : L’atomoxétine et/ou ses métabolites sont passés dans le lait de rates. On

ignore

l’atomoxétine

passe

dans

lait

humain.

L’administration

chlorhydrate

d’atomoxétine à une femme qui allaite impose la prudence.

Pédiatrie (< 6 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants

de moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Pédiatrie (de 6 à 18 ans) : Risque de comportements et de pensées suicidaires chez les

enfants (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR

COMPORTEMENT

ÉMOTIONS

POUVANT

ABOUTIR

AUTOMUTILATION).

Données d’essais cliniques contrôlés par placebo chez les enfants : Une analyse combinée des

résultats de 12 études contrôlées par placebo (11 sur le TDAH et 1 sur l’énurésie) de courte

durée (6 à 18 semaines) a révélé un risque plus élevé d’événements liés au suicide chez les

enfants et adolescents traités par le chlorhydrate d’atomoxétine par rapport à ceux prenant un

placebo. Sur les 1357 patients ayant reçu le chlorhydrate d’atomoxétine, 5 (soit 0,37 %) ont eu

des pensées suicidaires par rapport à aucun des 851 patients (soit 0 %) prenant un placebo. De

plus, une tentative de suicide (surdosage) a été signalée chez un patient du groupe chlorhydrate

d’atomoxétine. Ces six cas ont été signalés chez des patients sous chlorhydrate d’atomoxétine de

sexe masculin âgés de 7 à 12 ans. Aucun cas n’a été observé chez les adolescents plus âgés, qui

constituaient environ 25 % de la population étudiée. Le délai avant la manifestation d’un

comportement suicidaire se situait entre 9 et 32 jours, et les doses administrées se situaient entre

0,48 et 1,40 mg/kg/jour. Une analyse semblable des patients adultes recevant le chlorhydrate

d’atomoxétine comme traitement du TDAH ou d’un trouble dépressif majeur (TDM) n’a révélé

aucune augmentation du risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le chlorhydrate

d’atomoxétine par rapport au placebo.

Ces résultats n’incluaient pas six cas (trois sous le chlorhydrate d’atomoxétine et trois sous

placebo) de gestes non mortels possiblement automutilatoires dans un but inconnu, dont brûlures

et prise de plusieurs doses du médicament à la fois.

Données de pharmacovigilance : De très rares cas de pensées suicidaires, de tentatives de

suicide, de dépression suicidaire et de suicides ont été signalés chez les enfants, adolescents et

adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables post-commercialisation, tableaux

5 et 6).

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Il est recommandé de surveiller étroitement l’apparition de pensées suicidaires ou de tout autre

indicateur de risque de comportement suicidaire chez les patients de tous âges, y compris une

modification de type « agitation » des émotions ou du comportement et l’aggravation clinique

des symptômes.

Irritabilité et sautes d'humeur : Données des essais cliniques

Les données des essais cliniques menés auprès des enfants et des adolescents montrent que la

fréquence d’irritabilité, de sautes d’humeur, d’agressivité, de pleurs et d’envie de pleurer est plus

élevée avec l’atomoxétine qu’avec le placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES, tableaux 4 et 5).

Le lien, s’il en existe un, entre ces événements et les comportements suicidaires chez les enfants

et les adolescents atteints de TDAH demeure incertain.

Agressivité ou hostilité

Il y a lieu de surveiller l’apparition ou l’aggravation de l’agressivité ou de l’hostilité chez les

patients qui commencent un traitement contre le TDAH.

Il faut indiquer aux soignants et aux patients de contacter immédiatement le médecin s’ils

remarquent une augmentation de l’agressivité ou de l’hostilité.

De l’agressivité ou de l’hostilité ont été signalées chez des patients atteints de TDAH. Ces

comportements ont également été associés à certains médicaments indiqués dans le traitement du

TDAH.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve décisive permettant de conclure que l’atomoxétine cause de

l’agressivité ou de l’hostilité, ces comportements ont été observés plus fréquemment dans les

essais

cliniques

chez

enfants,

adolescents

adultes

traités

l’atomoxétine

comparativement à ceux recevant le placebo (

rapports de risque variant de 1,03 chez les enfants et

les adolescents à 1,38 chez les adultes, ce qui n’est pas statistiquement significatif

Gériatrie (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les

personnes âgées n’ont pas été établies.

Surveillance et essais de laboratoire

Des examens de laboratoire réguliers ne sont pas nécessaires.

Métabolisme du CYP2D6 : Les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 présentent une SSC 10

fois plus élevée et une concentration maximale 5 fois plus élevée que les métaboliseurs rapides

(MR) pour une dose donnée du chlorhydrate d’atomoxétine. Environ 7 % des personnes de race

blanche sont des ML. Il existe des examens de laboratoire pour identifier les ML. Les taux

sanguins observés chez les ML sont similaires à ceux constatés chez les sujets prenant un

puissant inhibiteur du CYP2D6. Les taux sanguins élevés des ML donnent lieu à un taux plus

élevé

certains

effets

indésirables

chlorhydrate

d’atomoxétine

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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EFFETS INDÉSIRABLES

Le chlorhydrate d’atomoxétine a été administré à 3262 enfants ou adolescents atteints de TDAH

et à 471 adultes atteints de TDAH dans le cadre d’études cliniques. Durant ces essais cliniques,

1409 patients (1236 enfants ou adolescents et 173 adultes) ont été traités pendant plus de 1 an et

1940 patients (1704 enfants ou adolescents et 236 adultes), pendant plus de 6 mois.

Les données des tableaux et du texte qui suivent ne peuvent pas servir à prédire la fréquence

d’effets indésirables en pratique médicale courante, parce que les caractéristiques des patients et

d’autres facteurs de cette pratique sont différents de ceux des essais cliniques. De même, les

fréquences mentionnées ne peuvent pas être comparées aux données recueillies dans des études

cliniques mettant en jeu des traitements, des usages ou des chercheurs différents. Les données

présentées ci-dessous aident le médecin prescripteur à estimer la part relative des facteurs

médicamenteux ou autres à la fréquence d’effets indésirables dans la population étudiée.

Essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents

Effets indésirables qui ont justifié l’abandon du traitement lors des essais cliniques menés chez

des enfants et des adolescents : Dans les essais contrôlés par placebo, de courte durée, menés

chez des enfants et des adolescents, 4,1 % (27/661) des sujets sous atomoxétine et 1,2 % (5/410)

des sujets sous placebo ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable. Dans

l’ensemble des études (y compris les études ouvertes et celles de longue durée), 5,8 % des

métaboliseurs rapides (MR) et 8,9 % des métaboliseurs lents (ML) ont abandonné le traitement à

cause d’un effet indésirable. La somnolence (0,8 %, n = 5), l’agressivité (0,5 %, n = 3),

l’irritabilité (0,5 %, n = 3), les vomissements (0,5 %, n = 3) et les douleurs abdominales (0,3 %,

n = 2) sont les motifs d’abandon qui ont été signalés par plus de 1 patient traité par le

chlorhydrate d’atomoxétine.

Effets indésirables observés couramment lors des essais cliniques contrôlés par placebo, de

courte durée, menés chez des enfants et des adolescents: Le tableau 4 énumère les effets

indésirables qui ont été associés couramment à l’administration du chlorhydrate d’atomoxétine

(fréquence de 2 % ou plus) et qui n’ont pas été observés à une fréquence aussi élevée chez les

sujets sous placebo (incidence plus élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le

placebo) des essais cliniques contrôlés par placebo, de courte durée.

Les résultats étaient

similaires avec 2 prises par jour et 1 prise par jour, sauf en ce qui concerne les effets indésirables

énumérés dans le tableau 5 en fonction du nombre de prises par jour. Les effets indésirables qui

ont été observés le plus souvent chez les patients traités par le chlorhydrate d’atomoxétine

(fréquence de 5 % ou plus et au moins le double de la fréquence observée avec le placebo, quel

que soit le nombre de doses par jour) étaient : diminution de l’appétit, étourdissements,

dyspepsie, fatigue et/ou léthargie, irritabilité, nausées, somnolence et vomissements (voir tableau

4). Des données additionnelles sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque provenant

d’essais cliniques sur le TDAH sont présentées aux tableaux 1 à 3.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Tableau 4 :

Effets indésirables associés couramment au chlorhydrate d’atomoxétine

pendant les essais cliniques contrôlés par placebo menés chez des enfants et

des adolescents atteints de TDAH

a

Effet indésirable

Pourcentage de patients ayant signalé l’effet

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 657)

Placebo

(n = 408)

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales hautes

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Troubles généraux

Fatigue et/ou léthargie

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

< 1

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Somnolence

Troubles psychiatriques

Irritabilité

Sautes d’humeur

< 1

Troubles respiratoires

Rhinorrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo. Les effets

suivants n’ont pas rempli ces critères, mais ont été signalés par plus de patients sous atomoxétine que de patients

sous placebo et sont peut-être liés au traitement par l’atomoxétine : agressivité, élévation de la pression artérielle,

réveil matinal précoce, bouffées de chaleur, mydriase, tachycardie sinusale, pleurs, envie de pleurer et pensées

suicidaires. Les effets suivants ont été signalés par au moins 2 % des patients sous atomoxétine et aussi, ou plus

souvent, avec le placebo : toux, diarrhée, insomnie, congestion nasale, rhinopharyngite, pharyngite, pyrexie,

infection des voies respiratoires supérieures.

Tableau 5 :

Effets indésirables associés couramment au chlorhydrate d’atomoxétine dans

les essais de courte durée (9 semaines ou moins) menés chez des enfants et des

adolescents

a

Effet indésirable

Pourcentage de patients

ayant signalé l’effet et

recevant 2 prises par jour

Pourcentage de patients

ayant signalé l’effet et

recevant 1 prise par jour

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 340)

Placebo

(n = 207)

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 317)

Placebo

(n = 201)

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales

< 1

< 1

Douleurs abdominales hautes

Constipation

< 1

Dyspepsie

< 1

Nausées

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Effet indésirable

Pourcentage de patients

ayant signalé l’effet et

recevant 2 prises par jour

Pourcentage de patients

ayant signalé l’effet et

recevant 1 prise par jour

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 340)

Placebo

(n = 207)

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 317)

Placebo

(n = 201)

Vomissements

Troubles généraux

Fatigue et/ou léthargie

Pyrexie

Infections et infestations

Otite

< 1

Grippe

< 1

Pharyngite streptococcique

< 1

< 1

< 1

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

< 1

< 1

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

< 1

Céphalées

Sédation

Somnolence

Troubles psychiatriques

Agressivité

< 1

Pleurs

Sautes d’humeur

Irritabilité

Troubles respiratoires

Toux

Rhinorrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo, dans les

essais portant sur 1 ou 2 prises par jour.

Les effets indésirables suivants sont survenus chez des patients enfants et adolescents lors

d’essais cliniques en cours :

Fréquents – dépression (y compris dépression majeure, symptômes de dépression, humeur

dépressive et dysphorie), insomnie (y compris insomnie d’endormissement, insomnie du milieu

de la nuit et insomnie du matin) et prurit.

fréquents

asthénie,

palpitations,

tachycardie

sinusale,

syncope

compris

syncope

vasovagale) et tremblements.

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2 % des métaboliseurs lents (ML)

du CYP2D6 enfants et adolescents et étaient significativement plus fréquents sur le plan

statistique chez les ML que chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 : diminution de

l’appétit (24 % des ML, 17 % des MR), insomnie et insomnie du milieu de la nuit (14 % des ML,

7 % des MR), perte de poids (7 % des ML, 4 % des MR), constipation (7 % des ML, 4 % des

MR), sédation (4 % des ML, 2 % des MR), dépression et/ou humeur dépressive (5 % des ML, 3

% des MR), éraflure (4 % des ML, 2 % des MR), tremblements (5 % des ML, 1 % des MR),

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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réveil matinal précoce (2 % des ML, 1 % des MR), énurésie (3 % des ML, 1 % des MR), prurit

(3 % des ML, 1 % des MR), mydriase (2 % des ML, 1 % des MR), conjonctivite (3 % des ML, 1

% des MR), syncope (2 % des ML, 1 % des MR), morsure d’animal (2 % des ML, 1% des MR).

Essais cliniques menés chez des adultes

Effets indésirables qui ont justifié l’abandon du traitement lors des essais cliniques contrôlés par

placebo, de courte durée, menés chez des adultes : Dans les essais contrôlés par placebo, de

courte durée, chez des adultes, 8,5 % (23/270) des sujets sous chlorhydrate d’atomoxétine et 3,4

% (9/266) des sujets sous placebo ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable.

L’insomnie (1,1 %, n = 3), les douleurs thoraciques (0,7 %, n = 2), les palpitations (0,7 %, n = 2)

et la rétention d’urines (0,7 %, n = 2) sont les motifs d’abandon qui ont été signalés par plus de 1

patient traité par le chlorhydrate d’atomoxétine.

Effets indésirables observés couramment lors des essais cliniques contrôlés par placebo, de

courte durée, menés chez des adultes : Le tableau 6 énumère les effets indésirables qui ont été

associés couramment à l’administration de chlorhydrate d’atomoxétine (fréquence de 2 % ou

plus) et qui n’ont pas été observés à une fréquence aussi élevée chez les sujets sous placebo

(incidence plus élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le placebo).

Les effets indésirables qui ont été observés le plus souvent chez les patients traités par le

chlorhydrate d’atomoxétine (fréquence de 5 % ou plus et qui était au moins le double de la

fréquence observée avec le placebo) étaient : constipation, bouche sèche, nausées, diminution de

l’appétit, étourdissements, insomnie, diminution de la libido, problèmes d’éjaculation, trouble

d’érection,

retard

miction

et/ou

rétention

d’urines

et/ou

difficulté

miction

dysménorrhée (voir tableau 6). Des données additionnelles sur la pression artérielle et la

fréquence cardiaque provenant d’essais cliniques sur le TDAH sont présentées aux tableaux 1 à

Tableau 6 :

Effets indésirables associés couramment au chlorhydrate d’atomoxétine dans

les essais de courte durée (10 semaines ou moins) chez des adultes

Pourcentage de patients ayant signalé l’effet

Effet indésirable

a

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 269)

Placebo

(n = 263)

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles gastro-intestinaux

Constipation

Bouche sèche

Dyspepsie

Flatulence

Nausées

Troubles généraux

Fatigue et/ou léthargie

Pyrexie

Frissons

Infections

Sinusite

Examens

Perte de poids

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Pourcentage de patients ayant signalé l’effet

Effet indésirable

a

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 269)

Placebo

(n = 263)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Troubles musculosquelettiques

Myalgie

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Céphalée

Insomnie et/ou insomnie du milieu de la nuit

Paresthésie

Céphalée au niveau des sinus

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux

Diminution de la libido

Trouble du sommeil

Troubles rénaux et urinaires

Retard de la miction et/ou rétention d’urines

et dysurie

Troubles du système reproducteur et des seins

Dysménorrhée

Absence d’éjaculation

et/ou trouble

d’éjaculation

Dysfonction érectile

Impuissance

Retard menstruel

Trouble menstruel

Irrégularité menstruelle

Orgasme anormal

Prostatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

Transpiration accrue

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo. Les effets suivants n’ont

pas rempli ces critères, mais ont été signalés par plus de patients sous atomoxétine que de patients sous placebo et sont peut-être

liés au traitement par l’atomoxétine : réveil matinal précoce, refroidissement des extrémités, tachycardie. Les effets suivants ont

été signalés par au moins 2 % des patients sous atomoxétine et aussi, ou plus souvent, avec le placebo : douleurs abdominales

hautes, arthralgie, dorsalgie, toux, diarrhée, grippe, irritabilité, rhinopharyngite, mal de gorge, infection des voies respiratoires

supérieures, vomissements.

En fonction du nombre total d’hommes (chlorhydrate d’atomoxétine, n = 174; placebo, n = 172)

En fonction du nombre total de femmes (chlorhydrate d’atomoxétine, n = 95; placebo, n = 91)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez des patients adultes lors d’essais cliniques en

cours :

Fréquents

agitation,

asthénie,

dysgueusie,

sensation

d’agitation,

bouffées

chaleur,

hyperhidrose, pollakiurie, somnolence (y compris sédation), douleur aux testicules, soif et

tremblements.

Peu fréquents – sensation de froid, spasmes musculaires, prurit, nervosité, urticaire et vision

brouillée.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 18 de 55

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2 % des ML du CYP2D6 adultes et

étaient significativement plus fréquents sur le plan statistique chez les ML que chez les MR du

CYP2D6 : vision brouillée (3,9 % des ML, 1,3 % des MR), bouche sèche (34,5 % des ML, 17,4

% des MR), constipation (11,3 % des ML, 6,7 % des MR), sensation d’agitation (4,9 % des ML,

1,9 % des MR), diminution de l’appétit (23,2 % des ML, 14,7 % des MR), tremblements (5,4 %

des ML, 1,2 % des MR), insomnie (19,2 % des ML, 11,3 % des MR), trouble du sommeil (6,9 %

des ML, 3,4 % des MR), insomnie du milieu de la nuit (5,4 % des ML, 2,7 % des MR), insomnie

du matin (3,0 % des ML, 0,9 % des MR), rétention d’urines (5,9 % des ML, 1,2% des MR),

dysfonction érectile (20,9 % des ML, 8,9 % des MR), trouble d’éjaculation (6,1 % des ML, 2,2

% des MR), hyperhidrose (14,8 % des ML, 6,8 % des MR), refroidissement des extrémités (3,0

% des ML, 0,5 % des MR).

Dysfonction sexuelle chez l’homme et la femme : L’atomoxétine semble altérer la fonction

sexuelle chez certains patients. Les changements de performance, de satisfaction et de désir

sexuels ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques parce qu’ils nécessitent une

attention particulière et que les patients et les médecins peuvent hésiter à en parler. Par

conséquent, les estimations de la fréquence mentionnées dans la monographie d’un produit pour

les effets indésirables sexuels et les problèmes de performance sont probablement inférieures aux

fréquences réelles. Le tableau suivant présente la fréquence des effets secondaires sexuels qui ont

été signalés par au moins 2 % des adultes recevant le chlorhydrate d’atomoxétine lors des essais

contrôlés par placebo.

Tableau 7

chlorhydrate

d’atomoxétine

Placebo

Dysfonction érectile

Diminution de la libido

Absence d’éjaculation

et/ou trouble d’éjaculation

Impuissance

Orgasme anormal

Hommes seulement

Aucune étude contrôlée adéquate n’a examiné les dysfonctions sexuelles liées au traitement par

le chlorhydrate d’atomoxétine. Même s’il est difficile de connaître précisément le risque de

dysfonctions sexuelles associées au chlorhydrate d’atomoxétine, les médecins doivent poser

régulièrement des questions sur de tels effets secondaires possibles.

Effets

indésirables

au

médicament

déterminés

à

la

suite

de

la

surveillance

après

commercialisation

On estime que plus de 5 millions de patients ont été traités par le chlorhydrate d’atomoxétine au

cours des 5 premières années suivant sa commercialisation, ce qui représente 1,715,000 patients-

années de traitement.

Les tableaux 8 et 9 sont basés sur les rapports spontanés d’effets indésirables reçus après la

commercialisation. Pour calculer les pourcentages indiqués, on a divisé le nombre de rapports de

chaque effet indésirable faits à la compagnie par le nombre estimé de patients ayant été exposés

au médicament pendant la même période. Un lien causal entre le chlorhydrate d’atomoxétine et

l’apparition de ces effets n’a pas été démontré.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 19 de 55

Tableau 8 :

Rapports spontanés d’effets indésirables observés chez des enfants et des

adolescents atteints de TDAH, après la commercialisation du chlorhydrate

d’atomoxétine

Effet indésirable

Fréquence

≥ 1%

< 1 % et

≥ 0,1 %

< 0,1 %et ≥ 0,01 %

< 0,01 %

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie sinusale

Allongement du QT à l’ECG

Troubles oculaires

Mydriase

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Effets hépato-biliaires

Bilan hépatique anormal

Nausées

Vomissements

Troubles généraux

Léthargie

Mort subite

Blessure

Surdose

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Hypoesthésie

Paresthésie

Crise convulsive

Somnolence

Syncope

Tics

Troubles psychiatriques

Agressivité/hostilité

Anxiété

Dépression et humeur dépressive

Réveil matinal précoce

Irritabilité

Sautes d’humeur

Comportement suicidaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose

Prurit

Éruption cutanée

Troubles génito-urinaires

Douleur génitale chez l’homme

Érection douloureuse ou prolongée

Retard de la miction

Rétention d’urines

Troubles vasculaires

Risque d’exacerbation d’un

phénomène de Raynaud préexistant

Ces cas signalés spontanément ne sont pas bien documentés et la formule de correction est inconnue.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Fréquence des crises convulsives signalées = 0,01 %.

Y compris les cas de « perte de connaissance ».

Rapports de suicide, d’idées suicidaires, de tentative de suicide et de dépression suicidaire.

Tableau 9 :

Rapports spontanés d’effets indésirables observés chez des adultes atteints de

TDAH, après la commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine

Effet indésirable

Fréquence

≥ 1%

< 1% et

≥ 0,1%

< 0,1% et

≥ 0,01%

< 0,01%

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Allongement du QT à l’ECG

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales

Constipation

Bouche sèche

Dyspepsie

Flatulence

Effets hépato-biliaires

Bilan hépatique anormal

Nausées

Troubles généraux

Fatigue

Léthargie

Frissons

Mort subite

Blessure

Surdose

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Hypoesthésie

Insomnie

Insomnie du milieu de la nuit

Crise convulsive

Céphalée au niveau des sinus

Syncope

Tics

Troubles psychiatriques

Anxiété

Dépression et humeur dépressive

Réveil matinal précoce

Diminution de la libido

Trouble du sommeil

Comportement suicidaire

Troubles rénaux et urinaires

Difficulté à la miction

Retard de la miction

Rétention d’urines

Troubles du système reproducteur et des seins

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Effet indésirable

Fréquence

≥ 1%

< 1% et

≥ 0,1%

< 0,1% et

≥ 0,01%

< 0,01%

Dysménorrhée

Trouble d’éjaculation

Absence d’éjaculation

Dysfonction érectile

Douleur génitale chez l’homme

Irrégularité menstruelle

Orgasme anormal

Prostatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite

Hyperhidrose

Troubles génito-urinaires

Douleur génitale chez l’homme

Érection douloureuse ou prolongée

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Refroidissement des extrémités

Trouble vasculaire périphérique, p. ex.,

phénomène de Raynaud

Risque d’exacerbation d’un

phénomène de Raynaud préexistant

Ces cas signalés spontanément ne sont pas bien documentés et la formule de correction est inconnue.

Fréquence des crises convulsives signalées = 0,0035 %

Y compris les cas de « perte de connaissance »

Rapports de suicide, d’idées suicidaires, de tentative de suicide et de dépression suicidaire

Depuis la commercialisation, des réactions cutanées graves ainsi que des cas d’insuffisance

hépatique et d’atteinte hépatique grave ont été signalés spontanément à un taux inférieur à

0,001 %.

ABUS ET DÉPENDANCE

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’est pas une substance contrôlée.

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’est pas un stimulant. Dans le cadre d’une étude randomisée,

contrôlée par placebo, à double insu, sur le potentiel d’abus chez des adultes, le chlorhydrate

d’atomoxétine n’a pas été associé à un profil de réponse qui évoquait des propriétés stimulantes

ou euphorisantes.

Les données d’essais cliniques regroupant plus de 4000 enfants, adolescents et adultes atteints de

TDAH n’ont révélé que des cas isolés de détournement ou de prise inappropriée du chlorhydrate

d’atomoxétine. On n’a constaté aucun effet rebond et aucun effet indésirable évoquant un

syndrome lié à l’arrêt du traitement ou de sevrage.

Dans les études précliniques, l’atomoxétine n’a pas présenté d’effets comportementaux ni de

propriétés stimulantes associés aux médicaments ayant un risque d’abus.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le chlorhydrate d’atomoxétine est métabolisé principalement par la voie du CYP2D6, en 4-

hydroxyatomoxétine. Chez les métaboliseurs rapides, les inhibiteurs du CYP2D6 (ex. paroxétine,

fluoxétine,

quinidine)

augmentent

concentrations

plasmatiques

d’atomoxétine

l’état

d’équilibre jusqu’à des valeurs similaires à celles constatées chez les métaboliseurs lents. Il peut

être nécessaire d’ajuster la posologie du chlorhydrate d’atomoxétine quand il est administré avec

un inhibiteur du CYP2D6, comme la paroxétine, la fluoxétine ou la quinidine (voir POSOLOGIE

ADMINISTRATION).

Chez

métaboliseurs

rapides

traités

paroxétine

fluoxétine, la SSC de l’atomoxétine est environ 6 à 8 fois plus élevée et la concentration

maximale à l’état d’équilibre (C

SS,max

), environ 3 à 4 fois plus élevée que si l’atomoxétine est

administrée seule.

Le chlorhydrate d’atomoxétine doit être administré avec prudence s’il est utilisé en concomitance

avec d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT, modifient l’équilibre électrolytique ou

inhibent le CYP2D6.

Des études in vitro permettent de penser que la coadministration d’un inhibiteur du cytochrome

P450 et de l’atomoxétine chez un métaboliseur lent n’augmentera pas davantage la concentration

plasmatique de l’atomoxétine.

L’atomoxétine n’a pas produit une inhibition ou une induction cliniquement importante des

enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9.

coadministration

chlorhydrate

d’atomoxétine

d’un

médicament

agit

noradrénaline nécessite la prudence à cause du risque d’effets pharmacologiques additifs ou

synergiques.

Interactions médicament-médicament

Tableau 10 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Médicament

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Inhibiteurs de la

La prise concomitante ou de manière

rapprochée d’un inhibiteur de la MAO

et d’autres médicaments qui influent

sur les concentrations des monoamines

dans le cerveau a donné lieu à des

réactions graves et parfois mortelles.

Voir CONTRE-INDICATIONS.

Désipramine

La coadministration du chlorhydrate

d’atomoxétine

et de la désipramine n’a

pas modifié la pharmacocinétique de la

désipramine.

La désipramine ne doit pas être

administrée avec le chlorhydrate

d’atomoxétine parce qu’elle produit

des effets noradrénergiques.

Fluoxétine,

paroxétine

La coadministration d’un inhibiteur

sélectif du CYP2D6 peut augmenter

les concentrations plasmatiques

d’atomoxétine à l’état d’équilibre

jusqu’à des valeurs similaires à celles

constatées chez les métaboliseurs lents

du CYP2D6.

Une augmentation plus lente de la dose

du chlorhydrate d’atomoxétine

peut

être nécessaire chez les patients qui

prennent aussi la fluoxétine, la

paroxétine ou un autre inhibiteur du

CYP2D6 (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Ajustement

posologique dans des populations

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 23 de 55

Médicament

Réf.

Effet

Commentaire clinique

particulières).

Salbutamol ou autres

agonistes des récepteurs

ß-adrénergiques

Aucune intéraction significative entre

le salbutamol et l’atomoxétine n’a été

observée.

Le chlorhydrate d’atomoxétine peut

être utilisé en association avec un

agoniste ß2 pour inhalation, comme le

salbutamol, mais il faut faire preuve de

prudence chez les patients qui

reçoivent par voie générale (orale ou

intraveineuse) un agoniste ß2, y

compris le salbutamol.

Antihypertenseurs et

Agents vasopresseurs

Effets possibles sur la pression

artérielle.

Le chlorhydrate d’atomoxétine doit

être utilisé avec prudence chez les

patients traités par un antihypertenseur

et un agent vasopresseur ou d’autres

médicaments qui élèvent la pression

artérielle.

Méthylphénidate

La coadministration de

méthylphénidate et du chlorhydrate

d’atomoxétine

n’a pas augmenté les

effets cardiovasculaires observés avec

le méthylphénidate seul.

Midazolam

La coadministration du chlorhydrate

d’atomoxétine

et de midazolam a

occasionné une faible augmentation de

la concentration plasmatique de

midazolam.

Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Médicaments fortement

liés aux protéines

plasmatiques

In

vitro

L’atomoxétine n’a pas modifié la

liaison de la warfarine, de l’acide

acétylsalicylique, de la phénytoïne ou

du diazépam à l’albumine humaine in

vitro. Ces composés n’ont pas modifié

non plus la liaison de l’atomoxétine à

l’albumine humaine.

Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Médicaments qui

changent le pH gastrique

Les médicaments qui élèvent le pH

gastrique (hydroxyde de magnésium ou

d’aluminium, oméprazole) n’ont pas eu

d’effet sur la biodisponibilité du

chlorhydrate d’atomoxétine.

Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Légende : EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

Le chlorhydrate d’atomoxétine

peut être pris avec ou sans nourriture.

Interactions médicament-mode de vie

Alcool : La consommation d’éthanol avec le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas changé les

effets enivrants de l’éthanol.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 24 de 55

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement par RIVA-ATOMOXETINE doit être instauré à la plus faible dose possible, qui

doit ensuite être ajustée progressivement selon le cas, jusqu’à atteindre la dose utile la plus

faible, étant donné que la réponse au traitement varie grandement d’un patient à l’autre.

RIVA-ATOMOXETINE ne doit pas être utilisé en présence de maladies cardiovasculaires

symptomatiques ni, généralement, en présence d’anomalies cardiaques structurelles connues

(voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH ont le potentiel

pharmacologique d’accroître le risque de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques.

Même s’il n’a pas été prouvé que ces médicaments faisaient effectivement augmenter le risque

d’effets indésirables de nature cardiaque, les professionnels de la santé qui les prescrivent

doivent tenir compte de ce risque.

Tous les médicaments ayant des effets sympathomimétiques prescrits pour le traitement du

TDAH devraient être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) s’adonnent à des exercices

ou à d’autres activités physiques intenses, b) prennent des stimulants ou c) ont des antécédents

familiaux de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le

traitement par des médicaments sympathomimétiques, il faut se renseigner sur les antécédents

personnels et familiaux du patient (y compris faire une évaluation des antécédents familiaux de

mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et lui faire subir un examen physique afin de

déterminer la présence de maladies cardiaques. Chez les patients qui présentent des facteurs de

risque pertinents, et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus poussée

(par ex., électrocardiogramme et échocardiogramme) peut être envisagée. En cas d’apparition de

symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres

symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque durant le traitement du TDAH, le patient devrait

être soumis rapidement à une évaluation cardiaque. Il faut évaluer périodiquement la santé

cardiovasculaire des patients chez qui l’on considère nécessaire d’administrer un traitement

prolongé par RIVA-ATOMOXETINE (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une surveillance clinique étroite des idées suicidaires ou de tout autre indicateur de risque

de comportement suicidaire est recommandée chez les patients de tous âges, y compris une

surveillance des modifications de type « agitation » des émotions ou du comportement et de

l’aggravation

clinique

des

symptômes

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR LE COMPORTEMENT ET LES ÉMOTIONS POUVANT

ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION).

RIVA-ATOMOXETINE (chlorhydrate d’atomoxétine) doit être administré par voie orale et peut

être pris avec ou sans nourriture, soit en une dose quotidienne unique le matin, ou en doses

fractionnées le matin et en fin d’après-midi ou en début de soirée.

En général, les symptômes du TDAH commencent à diminuer de 1 à 4 semaines après le début

du traitement.

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas aggravé les tics chez les enfants et il peut être administré

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 25 de 55

en présence d’un TDAH coexistant avec des tics moteurs ou la maladie de Gilles de la Tourette.

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas aggravé l’anxiété chez les enfants ni chez les adultes, il

peut donc être administré aux patients atteints de TDAH et de troubles anxieux. Voir MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Populations

situations

particulières,

Patients ayant une maladie concomitante.

Les patients qui oublient une dose doivent la prendre le plus tôt possible, mais ils ne doivent pas

dépasser la dose quotidienne totale prescrite de RIVA-ATOMOXETINE au cours d’une période

de 24 heures.

Il n’est pas nécessaire de diminuer graduellement la dose à l’arrêt du traitement par RIVA-

ATOMOXETINE.

Posologie recommandée et modification posologique

Enfants (de 6 ans et plus) et adolescents pesant jusqu’à 70 kg

Ne pas dépasser la dose initiale recommandée de RIVA-ATOMOXETINE ni les doses

croissantes subséquentes. Des augmentations plus rapides de la dose peuvent être associées

à une hausse des taux de somnolence et de troubles digestifs. Ne pas dépasser la dose

quotidienne totale maximale recommandée de 1,4 mg/kg ou 100 mg, soit la plus faible de

ces

doses.

Aucun

bienfait

additionnel

n’a

été

attribué

à

l’administration

de

doses

supérieures

à

1,2

mg/kg/jour

(voir

Essais

cliniques).

L’innocuité

de

doses

uniques

supérieures à 1,8 mg/kg/jour et de doses quotidiennes totales de plus de 1,8 mg/kg n’a pas

été systématiquement évaluée. Par conséquent, on ne doit pas administrer de telles doses,

étant

donné

la

possibilité

d’effets

indésirables

(voir

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Innocuité

cardiovasculaire,

SURDOSAGE

et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE [Pharmacologie et innocuité, Fonction cardiaque et

Pharmacocinétique]).

RIVA-ATOMOXETINE

doit

être

instauré

dose

quotidienne

totale

d’environ

mg/kg/jour (étape 1) pendant 7 à 14 jours. En fonction de la tolérabilité, la dose doit ensuite être

augmentée à environ 0,8 mg/kg/jour (étape 2) pendant 7 à 14 jours, puis à environ 1,2

mg/kg/jour

(étape

tableau

ci-dessous

donne

dose

quotidienne

RIVA-

ATOMOXETINE correspondante selon le poids corporel pour chaque étape du processus

d’ajustement de la dose. Après un minimum de 30 jours, on doit réévaluer et ajuster la dose de

maintien en fonction de la réponse clinique.

Chez les enfants et les adolescents pesant jusqu’à 70 kg, la dose quotidienne totale ne doit

pas dépasser 1,4 mg/kg ou 100 mg, soit la plus faible de ces doses.

Étant donné que les capsules ne sont pas offertes à des concentrations inférieures à 10 mg,

l’enfant doit peser au moins 20 kg au moment où le traitement est instauré. On ne doit

administrer que des capsules entières.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 26 de 55

Tableau 11 : Dose quotidienne de RIVA-ATOMOXETINE selon le poids corporel chez les

enfants et les adolescents pesant jusqu’à 70 kg pour chaque étape du

processus d’ajustement de la dose

Poids

corporel

Étape 1

(environ 0,5 mg/kg/jour)

Étape 2

(environ 0,8 mg/kg/jour)

Étape 3

(environ 1,2 mg/kg/jour)

Dose maximale

20-29 kg

10 mg/jour

18 mg/jour

25 mg/jour

1,4 mg/kg/jour

de 100 mg/jour (soit

la plus faible de ces

doses)

30-44 kg

18 mg/jour

25 mg/jour

40 mg/jour

45-64 kg

25 mg/jour

40 mg/jour

60 mg/jour

65-70 kg

40 mg/jour

60 mg/jour

80 mg/jour

Enfants et adolescents pesant plus de 70 kg et adultes

Ne pas dépasser la dose initiale recommandée de RIVA-ATOMOXETINE ni les doses

croissantes

subséquentes.

Ne

pas

dépasser

la

dose

quotidienne

totale

maximale

recommandée de 100 mg. L’innocuité de doses uniques supérieures à 120 mg et de doses

quotidiennes

totales

de

plus

de

150

mg

n’a

pas

été

systématiquement

évaluée.

Par

conséquent, on ne doit pas administrer de telles doses, étant donné la possibilité d’effets

indésirables (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Innocuité

cardiovasculaire, SURDOSAGE et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE [Pharmacologie et

innocuité, Fonction cardiaque et Pharmacocinétique]).

RIVA-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose quotidienne totale d’environ 40 mg/jour

(étape 1) pendant 7 à 14 jours. En fonction de la tolérabilité, la dose doit ensuite être augmentée

à environ 60 mg/jour (étape 2) pendant 7 à 14 jours, puis à environ 80 mg/jour (étape 3).Après 2

à 4 semaines de plus, la dose quotidienne totale peut être augmentée jusqu’à concurrence de

100 mg si la réponse obtenue n’est pas optimale.

Chez les enfants et les adolescents pesant plus de 70 kg et chez les adultes, la dose

quotidienne totale maximale recommandée est de 100 mg.

Ajustement posologique dans des populations particulières

Insuffisance hépatique

La clairance de l’atomoxétine peut être réduite chez les patients atteints de TDAH qui ont une

insuffisance hépatique. En cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les

doses initiale et cible doivent être réduites à 50 % de la dose normale. En cas d’insuffisance

hépatique grave (classe C de Child-Pugh), les doses initiale et cible doivent être réduites à 25 %

de la dose normale.

Insuffisance rénale

L’exposition systémique à l’atomoxétine était plus élevée (de 65 % environ) chez les sujets

atteints d’insuffisance rénale terminale que chez les sujets sains, mais il n’y avait pas de

différence

quand

l’exposition

était

corrigée

fonction

dose

mg/kg.

RIVA-

ATOMOXETINE peut donc être administré selon le schéma posologique habituel aux patients

atteints de TDAH qui ont une insuffisance rénale terminale ou moins grave. L’atomoxétine peut

exacerber l’hypertension chez les patients qui ont une insuffisance rénale terminale.

Ajustement de la dose chez les patients prenant un puissant inhibiteur du CYP2D6

Chez les enfants (≥ 6 ans) et les adolescents pesant jusqu’à 70 kg et prenant un puissant

inhibiteur

CYP2D6

(ex.

paroxétine,

fluoxétine

quinidine),

traitement

RIVA-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose de 0,5 mg/kg/jour et la dose ne sera portée

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 27 de 55

au palier suivant que si les symptômes ne se sont pas atténués après 14 jours et que si la dose

initiale est bien tolérée.

Chez les enfants (≥ 6 ans) et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes prenant un puissant

inhibiteur du CYP2D6 (ex. paroxétine, fluoxétine ou quinidine), le traitement par

RIVA-

ATOMOXETINE doit être instauré à une dose de 40 mg/jour et la dose ne sera portée au palier

suivant que si les symptômes ne se sont pas atténués après 14 jours et que si la dose initiale est

bien tolérée.

Traitement prolongé/d’entretien

Le TDAH peut nécessiter un traitement pharmacologique prolongé. Le maintien de l’efficacité

symptomatique d’un traitement de longue durée par le chlorhydrate d’atomoxétine chez des

enfants et des adolescents a été étudié lors d’un essai de 18 mois (traitement ouvert de 3 mois,

suivi d’un traitement d’entretien d’au plus 15 mois dans le cadre d’un essai contrôlé par

placebo). Les résultats de cette étude semblent indiquer que le chlorhydrate d’atomoxétine

pourrait être efficace dans le traitement prolongé du TDAH. Trop peu de patients ont terminé

cette

étude

pour

permettre

d’évaluer

adéquatement

profil

d’innocuité

long

terme

chlorhydrate d’atomoxétine. Son innocuité à long terme a été démontrée au cours d’essais

cliniques ouverts et à double insu de 24 mois ou plus. Le médecin qui décide de prescrire un

traitement prolongé par RIVA-ATOMOXETINE doit réévaluer périodiquement l’utilité de ce

médicament

long

terme

chez

patient

(voir

INDICATIONS

UTILISATION

CLINIQUE).

SURDOSAGE

Après sa mise sur le marché, des rapports ont fait état de surdosages aigus et chroniques, non

mortels, par le chlorhydrate d’atomoxétine pris seul. Les symptômes qui ont accompagné le plus

souvent les surdosages aigus et chroniques étaient : somnolence, étourdissements, tremblements,

comportement anormal et symptômes gastro-intestinaux. L’hyperactivité et l’agitation ont aussi

été signalées. Des signes et des symptômes compatibles avec une activation légère à modérée du

système nerveux sympathique (ex. mydriase, tachycardie, bouche sèche, élévation de la pression

artérielle) ont aussi été constatés. La plupart des événements ont été d’intensité légère à modérée.

Dans certains cas de surdosage par le chlorhydrate d’atomoxétine des crises épileptiques ont

aussi

été

observées,

compris

myoclonie

membres.

Moins

fréquemment,

prolongations de l’intervalle QT et de l’instabilité mentale, y compris de la désorientation et des

hallucinations, ont été signalées.

Aucun décès n’est survenu lors d’un surdosage par le chlorhydrate d’atomoxétine pris seul. Des

rapports ont

aussi fait

état de décès par surdosage

aigu

liés

à la prise concomitante

chlorhydrate d’atomoxétine et d’au moins un autre médicament.

Durant les 18 premiers mois qui ont suivi la commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine

aux États-Unis, parmi les rapports de surdosage mixte survenu chez des patients traités par le

chlorhydrate d’atomoxétine et qui avaient pris une surdose d’au moins un autre médicament, 3

décès

été

signalés,

tous

chez

adultes.

plus

grande

quantité

chlorhydrate

d’atomoxétine prise en une seule dose a été de 1 400 mg, et ceci par un adolescent de 17 ans. Le

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 28 de 55

patient a ressenti des douleurs à la poitrine et de la somnolence et a été traité avec du charbon

activé environ 2 heures après l’ingestion du médicament. Il s’est complètement rétabli après une

nuit passée en observation à l’hôpital.

Traitement du surdosage : Il n’y a aucun antidote confirmé contre une surdose du chlorhydrate

d’atomoxétine. On administre généralement un traitement de soutien visant à libérer les voies

aériennes, lorsque cela est nécessaire, et à surveiller les signes cardiaques et vitaux; des mesures

symptomatiques et de soutien appropriées sont aussi prises. Un lavage gastrique peut être indiqué

s’il est effectué peu après l’ingestion. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption.

L’atomoxétine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, une dialyse a peu de chances

d’être utile pour traiter un surdosage.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate d’atomoxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline. Son

effet

thérapeutique

dans

TDAH

serait

lié

inhibition

puissante

transporteur

présynaptique de la noradrénaline, qui s’accompagne d’une

affinité

minime pour d’autres

récepteurs

noradrénergiques

pour

transporteurs

récepteurs

d’autres

neurotransmetteurs.

Pharmacodynamique

Des études ex vivo sur le captage et la déplétion des neurotransmetteurs ont permis de constater

que l’atomoxétine inhibait sélectivement le transporteur présynaptique de la noradrénaline sans

agir directement sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L’atomoxétine a une

affinité minime pour d’autres systèmes récepteurs. L’atomoxétine est principalement oxydée en

4-hydroxyatomoxétine, qui est également un puissant inhibiteur du transporteur présynaptique de

la noradrénaline.

Innocuité cardiovasculaire

L’innocuité et la tolérabilité de schémas posologiques croissants d’atomoxétine allant de 60 à

150 mg/jour ont été étudiées chez 16 adultes sains (10 MR et 6 ML). Aucun des intervalles

QTc(F) moyens ou individuels n’a dépassé la limite supérieure de la normale pour chaque sexe.

Le groupe des MR n’a pas présenté de changement statistiquement significatif de l’intervalle

QTc(F) moyen par comparaison avec le placebo. Aucun changement statistiquement significatif

de l’intervalle QTc(F) n’a été noté 1 heure après l’administration (quand les concentrations

plasmatiques étaient maximales) dans le groupe des ML. Ce groupe présentait une augmentation

statistiquement

significative

l’intervalle

QTc(F)

moyen

mesuré

temps

(quand

concentrations plasmatiques étaient minimales) le dernier jour du traitement à raison de 60 ou 75

mg d’atomoxétine 2 fois par jour comparativement au placebo. L’allongement moyen le plus

marqué était d’environ 17 msec à la posologie de 60 mg 2 fois par jour, quand l’intervalle moyen

était de 417,2 msec. À la posologie de 75 mg 2 fois par jour, l’allongement moyen le plus

marqué était de 15 msec et l’intervalle moyen, de 414,9 msec. Ces posologies correspondent

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 29 de 55

respectivement à 1,4-2,24 mg/kg/jour et à 1,75-2,8 mg/kg/jour. Les ECG initiaux obtenus durant

la période de sélection des sujets pour les essais cliniques pédiatriques sur l’atomoxétine ont été

analysés pour trouver les cas d’allongement du QTc. En utilisant une formule de correction basée

sur les données des ECG initiaux, on a relevé 32 cas sur 3 902 patients (0,8 %) de QTc(D) > 450

msec et 5 cas sur 3 902 patients (0,1 %) de QTc(D) > 500 msec. D’après une méta-analyse des

données des ECG des patients sous atomoxétine dans les essais cliniques pédiatriques, il n’y

avait pas de relation entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements du QTc(D) entre le

début et la fin des essais, ni entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements du QTc(D)

entre le début et le moment d’exposition maximale prévue.

Dans l’ensemble, les données n’évoquent pas une relation importante entre les concentrations

plasmatiques d’atomoxétine et la longueur de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence

cardiaque, dans l’intervalle posologique recommandé. Toutefois, comme il n’est pas requis de

vérifier si le patient est un métaboliseur rapide ou lent du CYP2D6 chez le patient avant de

commencer un traitement par l’atomoxétine, il est important de prescrire la dose efficace la plus

faible afin de réduire le risque d’effets indésirables cardiaques au minimum.

Pharmacocinétique

L’atomoxétine est bien absorbée après l’administration orale, et son absorption est peu modifiée

par les aliments. Elle est éliminée principalement par oxydation par la voie enzymatique du

cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), puis par glucuronidation. L’atomoxétine a une demi-vie

d’environ 5 heures. Une fraction de la population – environ 7 % des personnes de race blanche et

2 % des personnes de race noire – métabolise lentement les médicaments métabolisés par le

CYP2D6. Chez ces personnes, l’activité de cette voie enzymatique est réduite, ce qui entraîne

des SSC 10 fois plus élevées, des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et

élimination

plus

lente

(demi-vie

plasmatique

21,6

heures)

l’atomoxétine

comparativement aux personnes chez qui l’activité est normale (métaboliseurs rapides). Les

médicaments qui inhibent le CYP2D6, comme la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine,

causent des augmentations similaires de l’exposition.

La pharmacocinétique de l’atomoxétine a été évaluée chez plus de 400 enfants et adolescents

dans

certains

essais

cliniques

moyen

d’une

approche

populationnelle.

données

pharmacocinétiques

l’administration

d’une

seule

dose

l’état

d’équilibre

été

recueillies chez des enfants, des adolescents et des adultes. Une fois les doses normalisées en

mg/kg, les valeurs de la demi-vie, de la C

et de la SSC étaient similaires chez les enfants, les

adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution étaient aussi similaires après

ajustement selon le poids corporel.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’atomoxétine étant proportionnels à la dose dans la

gamme thérapeutique, on s’attend à ce que l’administration du chlorhydrate d’atomoxétine en

1 ou 2 doses par jour produise la même exposition systémique (SSC) sur une période de 24

heures. D’après les résultats de l’analyse d’efficacité, l’administration d’une dose par jour de

chlorhydrate d’atomoxétine est efficace pour traiter le TDAH.

Absorption

:

L’atomoxétine

absorbée

rapidement

après

administration

orale,

biodisponibilité absolue atteignant environ 63 % chez les métaboliseurs rapides et 94 % chez les

métaboliseurs lents. Les concentrations plasmatiques moyennes atteignent leur maximum (C

environ 1 à 2 heures après l’administration.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Le chlorhydrate d’atomoxétine peut être administré avec ou sans nourriture. Lors des essais

cliniques menés chez des enfants et des adolescents, la prise du chlorhydrate d’atomoxétine avec

des aliments a donné lieu à une diminution de 9 % de la C

. Chez les adultes, la prise du

chlorhydrate d’atomoxétine avec un repas standard riche en gras n’a pas modifié le degré de

l’absorption orale de l’atomoxétine (SSC), mais elle a réduit sa vitesse d’absorption, ce qui a

diminué la C

de 37 % et retardé le T

de 3 heures.

Distribution : Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre

était d’environ 0,85 L/kg, ce qui indique que l’atomoxétine se diffuse principalement dans l’eau

du corps. Chez les enfants et les adolescents, le volume de distribution a augmenté presque de

manière proportionnelle avec le poids corporel. Le volume de distribution normalisé en fonction

du poids corporel est similaire dans tout l’intervalle de poids des patients.

Aux concentrations thérapeutiques, 98 % de l’atomoxétine du plasma est liée à des protéines,

principalement l’albumine.

Métabolisme

:

L’atomoxétine

subit

biotransformation

principalement

voie

enzymatique

cytochrome

P450

(CYP2D6).

concentrations

plasmatiques

d’atomoxétine sont plus élevées chez les personnes dont l’activité du CYP2D6 est faible (les

métaboliseurs lents) que chez les personnes à activité normale (les métaboliseurs rapides). La

SSC de l’atomoxétine à l’état d’équilibre est environ 10 fois plus élevée et la C

environ 5

fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

La coadministration du chlorhydrate d’atomoxétine et d’un puissant inhibiteur du CYP2D6,

comme la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine, donne lieu à une augmentation substantielle

de l’exposition plasmatique à l’atomoxétine, de sorte qu’un ajustement posologique peut être

nécessaire (voir Interactions médicament-médicament). Chez les métaboliseurs rapides traités

par un puissant inhibiteur du CYP2D6, comme la fluoxétine ou la paroxétine, la SSC de

l’atomoxétine est environ 6 à 8 fois plus élevée et la C

SS,max

environ 3 à 4 fois plus élevée que

chez ceux recevant uniquement l’atomoxétine.

Des études in vitro donnent à penser que la coadministration d’un inhibiteur du cytochrome P450

à des métaboliseurs lents n’augmentera pas la concentration plasmatique d’atomoxétine.

L’atomoxétine n’a ni inhibé ni induit la voie du CYP2D6.

Peu importe l’activité du CYP2D6, le principal métabolite formé par oxydation est la 4-

hydroxyatomoxétine,

rapidement

glucuronidée.

4-hydroxyatomoxétine

aussi

puissante que l’atomoxétine pour inhiber le transporteur de la noradrénaline, mais elle circule

dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles que cette dernière (1 % chez les

métaboliseurs rapides et 0,1 % chez les métaboliseurs lents). La 4-hydroxyatomoxétine est

formée principalement par le CYP2D6. Chez les personnes dont l’activité du CYP2D6 est faible

(métaboliseurs lents), la 4-hydroxyatomoxétine est formée par plusieurs autres enzymes du

cytochrome P450, mais plus lentement. La N-déméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19

et d’autres enzymes du cytochrome P450, mais son activité pharmacologique est beaucoup plus

faible et ses concentrations plasmatiques sont plus faibles (5 % chez les métaboliseurs rapides et

45 % chez les métaboliseurs lents) que celles de l’atomoxétine.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 31 de 55

Élimination : Après administration orale, la demi-vie d’élimination moyenne de l’atomoxétine

est de 5,2 et 21,6 heures chez les métaboliseurs rapides et lents, respectivement. La demi-vie

d’élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la N-déméthylatomoxétine (6 à

heures)

chez

métaboliseurs

rapides,

mais

elle

beaucoup

plus

longue

chez

métaboliseurs lents (34 à 40 heures).

L’atomoxétine est excrétée principalement sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide,

surtout dans l’urine (plus de 80 % de la dose) et dans une moindre mesure dans les fécès (moins

de 17 % de la dose). Seule une petite fraction (moins de 3 %) de la dose de l’atomoxétine est

éliminée sous forme de chlorhydrate d’atomoxétine inchangée, ce qui montre l’ampleur de la

biotransformation.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie : La pharmacocinétique de l’atomoxétine chez les enfants et les adolescents est

similaire à celle chez les adultes. La pharmacocinétique de l’atomoxétine n’a pas été évaluée

chez les enfants de moins de 6 ans.

Gériatrie : La pharmacocinétique de l’atomoxétine n’a pas été évaluée systématiquement chez

les personnes âgées.

Sexe : Le sexe n’a pas influencé le sort de l’atomoxétine.

Race : L’origine ethnique n’a pas influencé le sort de l’atomoxétine.

Insuffisance hépatique : L’administration d’une seule dose de chlorhydrate d’atomoxétine à

des métaboliseurs rapides présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou

C de Child-Pugh) a produit une exposition supérieure à l’atomoxétine, une clairance inférieure

de l’atomoxétine et une demi-vie prolongée de la molécule mère par comparaison avec des sujets

sains. Un ajustement posologique est recommandé en présence d’une insuffisance hépatique

modérée ou grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : L’administration d’une seule dose de chlorhydrate d’atomoxétine à des

métaboliseurs rapides atteints d’insuffisance rénale terminale a produit une exposition (SSC) à

l’atomoxétine plus élevée (de 65 % environ) que chez les sujets sains, mais il n’y avait pas de

différence quand l’exposition était corrigée en fonction de la dose en mg/kg. Le chlorhydrate

d’atomoxétine peut donc être administré selon le schéma posologique habituel aux patients

atteints de TDAH et d’insuffisance rénale terminale ou moins grave.

Polymorphisme génétique : Il existe 2 principaux phénotypes associés au CYP2D6 : les

métaboliseurs rapides, qui représentent plus de 90 % de la population, et les métaboliseurs lents.

Environ 7 % de la population de race blanche et 2 % de la population de race noire sont des

métaboliseurs lents du CYP2D6.

Patients ayant une maladie concomitante

Enfants atteints de TDAH et de tics : L’étude LYAS a porté sur des patients qui répondaient

aux critères du TDAH associé au syndrome de Gilles de la Tourette ou aux tics moteurs

chroniques du DSM-IV. Le chlorhydrate d’atomoxétine a atteint le principal objectif de l’étude

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 32 de 55

en se révélant non inférieur au placebo relativement à l’aggravation des tics et a produit un effet

bénéfique en réduisant la sévérité des tics. Le chlorhydrate d’atomoxétine s’est aussi révélé

nettement supérieur au placebo pour réduire les symptômes du TDAH d’après le score total à

l’échelle « ADHDRS-IV-Parent:Inv » (p = 0,002).

Patients atteints de TDAH et de trouble anxieux : Étude LYBP : Les enfants (n = 176, âgés de

8 à 17 ans) répondant aux critères du DSM-IV du TDAH et présentant au moins l’un des troubles

d’anxiété suivants, soit l’angoisse de séparation, l’anxiété généralisée ou la phobie sociale, ont

été répartis de façon aléatoire selon un rapport 1:1 dans une étude à double insu, contrôle par

placebo de 12 semaines. Le plan d’analyse statistique précisait que les patients qui répondaient

au traitement (c'est-à-dire > 25 % de réduction du score total à l’échelle PARS [« Pediatric

Anxiety Rating Scale »]) pendant la période préalable de traitement par placebo en insu devaient

être exclus de l’analyse primaire de l’efficacité. Toutefois, tous les patients inscrits pour qui il y

avait un score au départ et au moins un autre score par la suite ont été inclus dans les autres

analyses d’efficacité. La dose de chlorhydrate d’atomoxétine au départ était de 0,8 mg/kg/jour,

elle a été augmentée jusqu’à la dose cible de 1,2 mg/kg/jour (dose médiane de 1,3 mg/kg/jour ±

0,3 mg/kg/jour). Le chlorhydrate d’atomoxétine s’est révélé nettement supérieur au placebo pour

réduire les symptômes du TDAH d’après le score total à l’échelle « ADHDRS-IV-Parent:Inv »

(p < 0,001). Le score total moyen à l’échelle PARS était considérablement amélioré dans le

groupe chlorhydrate d’atomoxétine par rapport au groupe placebo (p = 0,011). L’aggravation des

symptômes d’anxiété a été définie a posteriori comme une augmentation de 25 % du score à

l’échelle PARS ou une déclaration par le patient de l’anxiété comme effet indésirable. D’après

ces critères, les patients prenant le chlorhydrate d’atomoxétine n’ont pas eu d’aggravation des

symptômes d’anxiété comparativement à ceux du groupe placebo. Sur les 158 patients ayant

terminé la période préalable de traitement par placebo en double insu, 26 (16 %) se sont retirés

de l’étude.

Étude LYDQ : Les adultes (n = 442, âgés de 18 à 65 ans) répondant aux critères du DSM-IV du

TDAH de l’adulte associé à un trouble d’anxiété sociale (23 % d’entre eux présentaient

également un trouble d’anxiété généralisée) ont été répartis de façon aléatoire dans une étude à

double insu, contrôle par placebo de 16 semaines. Le plan d’analyse statistique précisait que les

patients qui répondaient au traitement (c'est-à-dire > 25 % de réduction des symptômes d’anxiété

sociale mesurée à l’aide de l’échelle d’anxiété sociale de Liebowitz ou LSAS) pendant la période

préalable de traitement par placebo en insu devaient être exclus de l’analyse primaire de

l’efficacité. Toutefois, tous les patients inscrits pour qui il y avait un score au départ et au moins

un autre score par la suite devaient être inclus dans les autres analyses d’efficacité. La dose de le

chlorhydrate d’atomoxétine au départ était de 40 mg/jour jusqu’à une dose maximale de 100

mg/jour (dose moyenne de 83 mg/jour ± 19,5 mg/jour). Le chlorhydrate d’atomoxétine s’est

révélé nettement supérieur au placebo pour réduire les symptômes du TDAH d’après le score à

l’échelle CAARS (« Conners’ Adult ADHD Rating Scale ») (p < 0,001). Le score total moyen à

l’échelle LSAS était considérablement amélioré dans le groupe le chlorhydrate d’atomoxétine

par rapport au groupe placebo (p = 0,011). L’aggravation des symptômes d’anxiété a été définie

a posteriori comme une augmentation de 25 % du score à l’échelle LSAS ou une déclaration par

le patient de l’anxiété comme effet indésirable. D’après ces critères, les patients prenant le

chlorhydrate

d’atomoxétine

n’ont

d’aggravation

symptômes

d’anxiété

comparativement à ceux du groupe placebo. Sur les 436 patients ayant terminé la période

préalable de traitement par placebo en double insu, 172 (39 %) se sont retirés de l’étude.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 33 de 55

Conserver à une température ambiante contrôlée, 15-30 °C. Protéger de l’humidité. Garder la

bouteille hermétiquement fermée. Les capsules ne devraient pas être enlevées des bouteilles

avant d’être utilisées.

Les capsules de RIVA-ATOMOXETINE ne doivent pas être ouvertes et doivent être avalées

entières.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

RIVA-ATOMOXETINE (chlorhydrate d’atomoxétine) se présente sous forme de capsules de 10,

18, 25, 40, 60, 80 ou 100 mg d’atomoxétine base.

Capsules de

RIVA-

ATOMOXETI

NE

10 mg

18 mg

25 mg

40 mg

60 mg

80 mg

100 mg

Couleur tête

Blanc opaque

Jaune opaque

Bleu opaque

Bleu opaque

Bleu opaque

Orange opaque

Orange opaque

Couleur corps

Blanc opaque

Blanc opaque

Blanc opaque

Bleu opaque

Jaune opaque

Blanc opaque

Orange opaque

Identification

Conditionnement : Bouteilles en PEHD de 30 capsules.

Composition

Chaque capsule contient du chlorhydrate d’atomoxétine équivalant à 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40

mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg d’atomoxétine. Les capsules contiennent aussi de l’amidon

prégélatinisé et de la diméthicone. Les cupules des capsules contiennent de la gélatine, du

laurylsulfate de sodium et d’autres ingrédients inactifs. Elles contiennent aussi un ou plusieurs

des colorants suivants : FD&C Bleu N

1, FD&C Rouge N

3, D&C Jaune N

10 et dioxyde de

titane.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 34 de 55

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Chlorhydrate d’atomoxétine

Nom chimique :

Chlorhydrate, de benzène propanamine (γR)-N-Méthyl-γ-(2-

méthylphenoxy)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

NO·HCl

291,82

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate d’atomoxétine est une poudre

crystaline blanche ou presque blanche, dont la

solubilité dans l’eau est de 22.5 mg/mL. Le

chlorhydrate d’atomoxétine est l’isomère R(-),

d’après une analyse diffractométrique.

pH : 4,95(solution aqueuse à 1 %)

pKa : 9.04

Point de fusion : 167.4 – 168.7 °C.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 35 de 55

ESSAIS CLINIQUES

Études Comparative de Biodisponibilité

Une étude randomisée, ouverte, croisée, à dose unique sur la biodisponibilité comparative de

RIVA-ATOMOXETINE (chlorhydrate d’atomoxétine) 60 mg en capsules vs. STRATTERA

(Eli Lilly and Company U.S.A.) 60 mg en capsules, a été menée chez 40 volontaires adultes

sains sans nourriture.

Atomoxétine

(1 x 60 mg Chlrohydrate d’atomoxétine)

À partir de données mesurées

Non corrigées pour la teneur

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

*

RIVA-

ATOMOXETINE

Reference

STRATTERA

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance

90%

.

h/mL)

3010.94

4324.02 (129.38)

3003.60

4153.07 (120.89)

100.21%

94.67% to 106.06%

0-inf

.

h/mL)

3045.02

4420.45 (133.13)

3045.47

4239.39 (123.19)

99.95%

94.43% to 105.80%

(ng/mL)

552.03

584.23 (34.66)

540.03

566.63 (31.45)

101.98%

94.60% to 109.94%

1.29 (74.96)

1.44 (80.79)

½ el

4.58 (102.44)

4.96 (93.05)

RIVA-ATOMOXETINE, fabriqué pour Laboratoire Riva Inc.

Strattera

, Eli Lilly and Company, U.S.A, acheté aux U.S.A.

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (%CV) seulement

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 36 de 55

Une étude randomisée, à double insu, croisée, à dose unique sur la biodisponibilité comparative

de RIVA-ATOMOXETINE (chlorhydrate d’atomoxétine) 18 mg en capsules vs. STRATTERA

(Eli Lilly and Canada Inc.) 18 mg en capsules, a été menée chez 40 volontaires adultes sains

sans nourriture.

Atomoxétine

(1 x 18 mg Chlrohydrate d’atomoxétine)

À partir de données mesurées

Non corrigées pour la teneur

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

*

RIVA-

ATOMOXETINE

Reference

STRATTERA

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance

90%

.

h/mL)

936.11

1702.63 (151.45)

926.18

1679.90 (148.23)

101.07%

96.31% to 106.07%

0-inf

.

h/mL)

962.61

1759.72 (153.21)

952.28

1732.45 (149.50)

101.08%

96.50% to 105.89%

(ng/mL)

190.26

202.31 (36.16)

196.61

207.98 (33.34)

96.77%

90.08% to 103.95%

1.57 (108.86)

1.18 (122.78)

½ el

4.82 (112.56)

4.83 (110.95)

* RIVA-ATOMOXETINE, fabriqué pour Laboratoire Riva Inc.

Strattera

, Eli Lilly Canada Inc., Canada, acheté au Canada

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (%CV) seulement

Études Contrôlées

L’efficacité et l’innocuité du chlorhydrate d’atomoxétine dans le traitement du TDAH chez les

enfants, les adolescents et les adultes (tableau 12) répondant aux critères de la 4

édition du

Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV) ont été établies par 6 études

randomisées, contrôlées par placebo, à double insu et de courte durée. Un examen de sous-

groupes de patients selon le sexe et l’âge n’a pas révélé de différences de réponse entre ces sous-

groupes.

Quatre autres études contrôlées par placebo, à double insu ont été menées chez des enfants et des

adolescents en milieu scolaire et chez des adultes (tableau 12). L’efficacité et l’innocuité ont été

évaluées chez des patients présentant également des tics (enfants) et des troubles anxieux

(enfants et adultes). L’efficacité en soirée a aussi été évaluée avec une dose uniquotidienne

(enfants et adultes).

L’efficacité

chlorhydrate

d’atomoxétine

long

terme

été

démontrée

étude

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 37 de 55

randomisée, contrôlée par placebo, à double insu, de 18 mois, sur la prévention d’une rechute.

Trop peu de patients ont terminé cette étude pour qu’elle permette d’évaluer adéquatement

l’innocuité à long terme de l’atomoxétine.

L’innocuité à long terme du chlorhydrate d’atomoxétine a été démontrée au cours d’essais

cliniques ouverts et à double insu menés auprès de 5 382 enfants et adolescent et 525 adultes

atteints de TDAH. Durant ces essais cliniques, 1 625 enfants ou adolescents ont été traités

pendant plus de 1 an et 2 529 pendant plus de 6 mois.

Pendant les études menées chez des enfants et celles menées chez des adultes, le chlorhydrate

d’atomoxétine s’est avéré efficace aussi bien chez les patients qui avaient déjà été traités par des

stimulants que chez ceux qui n’en avaient jamais pris. Le mécanisme d’action du chlorhydrate

d’atomoxétine est différent de celui des traitements stimulants. Les données sur l’efficacité en

soirée donnent à penser que le chlorhydrate d’atomoxétine n’est pas associé au phénomène «

on/off » typique des stimulants.

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Tableau 12 : Résumé des données démographiques sur les patients qui concerne les essais

cliniques selon des indications précises

No de

l’étude

Plan de l’étude

Posologie

d’atomoxétine et durée

Nombre de

sujets

Âge moyen

(écart)

Sexe

Études randomisées, à double insu, chez des enfants et des adolescents

HFBD

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 2,0 mg/kg/jour;

9 semaines.

n = 147

9,7 ans

(7–13)

M = 119

F = 28

HFBK

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 2,0 mg/kg/jour;

9 semaines.

n = 144

9,9 ans

(7–13)

M = 117

F = 27

LYAC

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de détermination

de la dose, de courte durée

2 doses fixes par jour;

0,5, 1,2, ou 1,8

mg/kg/jour;

8 semaines.

n = 297

11,2 ans

(8–18)

M = 212

F = 85

LYAT

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée,

sur une dose par jour

1 dose par jour,

max. 1,5 mg/kg/jour;

6 semaines.

n = 171

10,3 ans

(6–16)

M = 120

F = 51

LYBG

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée,

sur une dose par jour et

évaluation de l’efficacité en

soirée

1 dose par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

8 semaines.

n = 197

9,5 ans

(6–13)

M = 139

F = 58

LYAW

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée,

sur une dose par jour et

évaluation de l’efficacité en

milieu scolaire

1 dose par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

7 semaines

n = 153

9,9 ans

(7–13)

M = 123

F = 30

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 38 de 55

No de

l’étude

Plan de l’étude

Posologie

d’atomoxétine et durée

Nombre de

sujets

Âge moyen

(écart)

Sexe

LYAS

1

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée,

chez des patients atteints de

TDAH et de tics

2 doses par jour,

max. 1,5 mg/kg/jour;

max. 18 semaines

n = 148

11,2 ans

(7–17)

M = 131

F = 17

LYBI

Étude à groupes parallèles

comparant l’atomoxétine, le

méthylphénidate à

libération prolongée et un

placebo

2 doses par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

environ 6 semaines

n = 516

10,2 ans

(6–17)

M = 383

F = 133

LYAF

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, sur la prévention

d’une rechute à long terme

2 doses par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

52 semaines à double

insu

n = 416

10,4 ans

(6–16)

M = 373

F = 43

LYBP

2

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, chez des patients

atteints de TDAH et

d’anxiété comorbide.

2 doses par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

environ 12 semaines.

n = 176

12,0 ans

(8–18)

M = 114

F = 62

Études randomisées, à double insu, chez des adultes

LYAA

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 120 mg/jour

10 semaines

n = 280

40,3 ans

(18–67)

M = 178

F = 102

LYAO

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 120 mg/jour

10 semaines

n = 256

42,1 ans

(19–77)

M = 170

F = 86

LYDQ

3

Étude contrôlée par

placebo, à groupes

parallèles chez des adultes

atteints du TDAH et

d’anxiété sociale

comorbide.

2 doses par jour,

max. 100 mg/jour;

environ 16 semaines.

n = 442

38,0 ans

(18–65)

M = 237

F = 205

1

,

2

et

3

: Mode d’action et pharmacologie clinique, Populations et situations particulières, Patients ayant une

maladie concomitante.

Enfants et adolescents : La réduction des signes et des symptômes du TDAH a été évaluée en

comparant leur variation moyenne entre le début et la fin de l’étude, chez les patients traités par

le chlorhydrate d’atomoxétine et ceux recevant le placebo. La principale mesure de l’efficacité

était la version pour parent de l’échelle ADHDRS (« ADHD Rating Scale-IV ») dans toutes les

études sauf l’étude LYAW, dans laquelle la version pour enseignant a été utilisée. Les deux

versions de cette échelle sont bien validées et contiennent 18 items qui correspondent exactement

aux critères symptomatiques du DSM-IV, d’où leur grande validité. L’échelle a été administrée

et notée par un chercheur après une entrevue avec un parent ou un enseignant.

Les doses ont varié de 0,5 à 2,0 mg/kg/jour. Le poids moyen des enfants de 6 à 12 ans qui ont

participé aux études cliniques était de 35 kg, et leur dose finale moyenne était de 45 mg/jour. Le

chlorhydrate d’atomoxétine a été administré 2 fois par jour, le matin et en fin d’après-midi ou en

début de soirée, dans les études HFBD, HFBK et LYAC et une fois par jour, le matin, dans les

études LYAT, LYAW et LYBG.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 39 de 55

Adultes : Pour les études menées auprès d’adultes, la principale mesure de résultat était l’échelle

validée CAARS (« Conners’ Adult ADHD Rating Scale »), qui contient 18 items correspondant

exactement aux critères symptomatiques du DSM-IV. Cet instrument est administré par un

chercheur, qui base la détermination des scores sur les données fournies par le patient. Les

adultes qui présentaient un diagnostic de dépression ou d’anxiété étaient exclus pour s’assurer

que les améliorations apportées par le chlorhydrate d’atomoxétine soient attribuables à une

amélioration du TDAH. Les posologies ont varié de 30 à 60 mg 2 fois par jour, ce qui correspond

à la posologie pédiatrique pour un adulte de 70 kg dont la dose a été ajustée en fonction du poids.

Résultats des études

Enfants et adolescents

Études contrôlées par placebo, à double insu, de courte durée : L’efficacité du chlorhydrate

d’atomoxétine dans le traitement du TDAH a été démontrée par 6 études randomisées, contrôlées

par placebo, à double insu, réunissant des patients de 6 à 18 ans (études HFBD, HFBK, LYAC,

LYAT, LYAW et LYBG). Environ un tiers des patients répondaient aux critères du type

inattention et deux tiers, aux critères des 2 types, inattention et hyperactivité/impulsivité, selon le

DSM-IV. Dans toutes les études, le chlorhydrate d’atomoxétine a produit une réduction moyenne

significativement supérieure (p < 0,001) des principaux symptômes du TDAH, par comparaison

avec le placebo, selon la principale mesure d’efficacité (figure 1).

Variation moyenne du Score total à l’échelle ADHDRS entre le début et la fin de l’étude

* Dans l’étude LYAC, 1,2 mg/kg/jour. Dans les autres études, la dose finale

moyenne se situait entre 1,2 et 1,6 mg/kg/jour.

p ≤ 0,001 dans toutes les études

Figure 1 : Variation moyenne du score total ADHDRS-IV-Parent:Inv entre le début et la

fin des études pédiatriques, contrôlées par placebo, à double insu, de courte

durée.

L’ampleur de l’effet observé dans le groupe de traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine était

similaire

dans

toutes

études,

montre

constance

l’effet

thérapeutique

indépendamment de la fréquence d’administration (1 ou 2 fois par jour) ou de l’observateur

(enseignant ou parent) qui fournissait des renseignements pour la principale mesure de résultat.

L’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants et les adolescents a été démontrée à

la fois pour les symptômes d’hyperactivité-impulsivité et pour les symptômes d’inattention du

TDAH, en présence ou non de comorbidité (p. ex., dépression ou trouble oppositionnel avec

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 40 de 55

provocation), que les patients aient déjà pris un stimulant ou non.

améliorations

principale

mesure

résultat

s’accompagnaient

toujours

d’une

amélioration de mesures plus générales de qualité de vie et de fonctionnement, y compris le

comportement à l’école, l’estime de soi et le fonctionnement en famille.

Les résultats de l’étude sur des doses fixes (LYAC) ont démontré une relation dose-réponse

(début de l’effet dès 0,5 mg/kg/jour et effet maximal à 1,2 mg/kg/jour). Pour l’ensemble des

patients, la dose de 1,8 mg/kg/jour ne s’est pas avérée plus avantageuse.

L’étude LYAT a démontré l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine administré une fois par

jour, le matin (figure 2). Une amélioration clinique était habituellement manifeste après 1

semaine de traitement, et la réduction moyenne du score de sévérité des symptômes était presque

maximale après 2 à 4 semaines. L’étude LYBG a également démontré que l’efficacité du

chlorhydrate d’atomoxétine administré une fois par jour, le matin, persistait du matin jusque tard

dans la soirée.

*p≤ atomoxétine vs placebo

Figure 2 : Administration du chlorhydrate d’atomoxétine une fois par jour.

Étude contrôlée par placebo, de longue durée : Le maintien de la réponse symptomatique au

chlorhydrate d’atomoxétine a été examiné dans l’étude LYAF de 18 mois, menée chez des

enfants et des adolescents de 6 à 15 ans qui répondaient aux critères du TDAH selon le DSM-IV.

En tout, 604 patients ont été recrutés pour cette étude. Des patients qui avaient répondu à un

traitement ouvert par le chlorhydrate d’atomoxétine d’une durée approximative de 3 mois (n =

416) ont été randomisés pour recevoir à double insu soit un placebo (n = 124), soit l’atomoxétine

(n = 292) à la même dose pendant environ 9 mois pour observer l’apparition de rechutes. Les

patients qui prenaient toujours le chlorhydrate d’atomoxétine (n = 163) au terme de 12 mois de

traitement ont été randomisés de nouveau, à double insu, pour recevoir un placebo (n = 82), ou

poursuivre leur traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine (n = 81) à la même dose pendant 6

mois de plus. Les résultats de cette étude semblent indiquer que le chlorhydrate d’atomoxétine

pourrait être efficace dans le traitement prolongé du TDAH. Trop peu de patients ont achevé

cette étude pour qu’elle permette d’évaluer adéquatement son innocuité à long terme.

Les enfants et les adolescents participant à des essais cliniques contrôlés par placebo, à double

insu, de courte durée et à des essais ouverts ont été suivis de manière prospective pour évaluer

l’innocuité, la tolérabilité et les effets sur la croissance. L’innocuité à long terme du chlorhydrate

atomoxétine

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 41 de 55

d’atomoxétine a été démontrée au cours d’essais cliniques ouverts, à double insu menés auprès

de 5382 enfants ou adolescents. Durant ces essais cliniques sur le TDAH, 1625 enfants et

adolescents ont été traités pendant plus de 1 an et 2529 ont été traités pendant plus de 6 mois.

Lors de ces essais, le chlorhydrate d’atomoxétine s’est révélé sûr et bien toléré, n’entraînant à

long terme que des effets faibles, voire inexistants, sur le poids et la taille par rapport aux

courbes de croissance normale.

Étude comportant un traitement de référence : L’étude LYBI était une étude pédiatrique,

randomisée, à double insu et à groupes parallèles, de 6 semaines, qui avait pour but de vérifier

que l’atomoxétine n’était pas inférieure à un stimulant à libération prolongée, d’emploi courant.

Le traitement stimulant de référence a été associé à des taux de réponse supérieurs à ceux de

l’atomoxétine (p = 0,016). Cependant, comme les patients qui n’avaient pas répondu à un

stimulant étaient exclus de cette étude, il est possible qu’un biais favorisait le traitement

stimulant de référence. Chez les patients qui n’avaient pas déjà reçu un stimulant, il n’y avait pas

de différence significative entre les taux de réponse du stimulant et de l’atomoxétine (p = 0,423).

L’atomoxétine et le stimulant étaient statistiquement supérieurs au placebo. Tous deux étaient

sûrs et bien tolérés. Ni l’un ni l’autre n’a produit un allongement statistiquement significatif de

l’intervalle QT comparativement au placebo.

Études menées chez des adultes atteints de TDAH

Les résultats de 2 grandes études contrôlées par placebo, menées auprès d’adultes atteints de

TDAH (N = 536) ont démontré l’efficacité et l’innocuité du chlorhydrate d’atomoxétine chez ces

patients. Le chlorhydrate d’atomoxétine était significativement supérieur au placebo pour réduire

les symptômes du TDAH mesurés par le score total des symptômes du TDAH à l’échelle

CAARS (figure 3, LYAA p = 0,004, LYAO p = 0,002). L’efficacité a été observée pour

l’ensemble des symptômes du TDAH ainsi que pour les symptômes d’inattention et pour les

symptômes d’hyperactivité-impulsivité séparément.

Figure 3 : Variation moyenne du score total à l’échelle CAARS entre le début et la fin des

études randomisées, contrôlées par placebo, à double insu, menées auprès

d’adultes.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie reliée à l’efficacité

Le chlorhydrate d’atomoxétine a été conçu pour être un inhibiteur puissant et sélectif du

transporteur de la noradrénaline. In vitro, l’atomoxétine a présenté une grande affinité sélective

pour le transporteur de la noradrénaline par rapport à ceux de la dopamine et de la sérotonine, et

a inhibé très sélectivement le recaptage de la noradrénaline radiomarquée dans les synaptosomes

de l’hypothalamus. Quant à ses deux principaux métabolites de phase I, la 4-hydroxyatomoxétine

a présenté une affinité in vitro similaire à celle de l’atomoxétine pour le transporteur de la

noradrénaline et une inhibition similaire du recaptage de la noradrénaline, tandis que la N-

déméthylatomoxétine

présenté

affinité

inférieure

celle

l’atomoxétine

pour

transporteurs des trois monoamines. L’atomoxétine et ces métabolites ont présenté une affinité

relativement faible pour les canaux ioniques et les récepteurs des neurotransmetteurs. Une

évaluation in vivo de l’atomoxétine a mis en évidence une grande affinité et une grande

sélectivité de l’atomoxétine pour le transporteur de la noradrénaline. Dans le cortex préfrontal,

une zone jugée importante pour l’attention chez l’humain, des augmentations dose-dépendantes

des concentrations extracellulaires de noradrénaline et de dopamine se sont produites quand

l’atomoxétine a été administrée dans le péritoine ou directement dans le cerveau par un cathéter

de microdialyse, ce qui permet de penser que les augmentations des concentrations de la

noradrénaline et de la dopamine dans le cortex préfrontal étaient produites par l’inhibition locale

du transporteur de la noradrénaline. L’atomoxétine n’a pas occasionné une élévation significative

des concentrations extracellulaires de la dopamine dans le nucleus accumbens, une zone qui

ferait la médiation des effets de récompense des inhibiteurs du transporteur de la dopamine, et le

corps strié, une zone qui ferait la médiation des effets des inhibiteurs du transporteur de la

dopamine sur l’activité locomotrice.

Pharmacologie reliée à l’innocuité

Les effets de l’atomoxétine sur le système nerveux central et le comportement, y compris le

potentiel d’abus, ainsi que ses effets sur l’appareil cardiovasculaire, l’appareil respiratoire, le

rein, l’appareil digestif et la fonction immunitaire ont été évalués chez des animaux et in vitro.

L’atomoxétine présente une grande affinité pour le transporteur de la noradrénaline, mais

l’atomoxétine, la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine ont une affinité de liaison

relativement

faible

pour

récepteurs

adrénergiques,

muscariniques,

histaminergiques,

GABAergiques, sérotoninergiques et dopaminergiques de même que pour de nombreux autres

canaux ioniques et sites récepteurs. L’atomoxétine n’a pas exercé d’effets agonistes sur des tissus

lisses et cardiaques isolés, et n’a pas inhibé les contractions déclenchées dans ces tissus par

l’acétylcholine et l’isoprotérénol respectivement. On ne s’attend donc pas à ce que l’atomoxétine

interfère avec la fonction physiologique médiée par ces systèmes récepteurs ou produise des

effets toxiques associés aux récepteurs muscariniques ou adrénergiques. Fait important, les

signes cliniques constatés chez les rongeurs et les chiens concordaient uniquement avec des

effets sur le système nerveux central (ex. réduction de l’activité motrice, faiblesse dans les pattes,

démarche saccadée, tremblements et convulsions).

L’atomoxétine n’est pas associée à un potentiel d’abus, sur la base de son affinité de liaison aux

récepteurs, des données non cliniques de pharmacologie comportementale et des études sur les

effets neuropharmacologiques de l’atomoxétine chez des animaux.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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L’atomoxétine n’a pas entraîné de changements importants de la fonction respiratoire ou rénale,

de la motilité gastro-intestinale ni de la fonction immunitaire chez des animaux.

Fonction cardiaque

Les effets de l’atomoxétine sur la fonction cardiaque ont été évalués in vitro et chez des chiens.

In vitro, l’atomoxétine a bloqué le canal cardiaque humain cloné I

(HERG) à une CI

0,869 mcM. Des études sur des fibres de Purkinje canines et chez des chiens recevant de

l’atomoxétine oralement n’ont pas mis en évidence d’effets évocateurs d’un allongement de

l’intervalle QT qui serait causé par le composé. L’inhibition concomitante de courants entrants

de sodium et de calcium in vitro aide à expliquer l’absence d’effets in vivo. Ces constatations

réunies à l’expérience clinique acquise avec l’atomoxétine portent à croire que le blocage du

canal

HERG

in

vitro

susceptible

signifier

augmentation

risques

cardiovasculaires par l’atomoxétine.

Étude sur l’innocuité cardiovasculaire

L’innocuité et la tolérabilité de schémas posologiques croissants d’atomoxétine ont été étudiées

durant une période de 20 jours, dans le cadre d’une étude de pharmacologie clinique regroupant

16 adultes sains (10 MR et 6 ML). Ces sujets ont reçu un placebo ou une dose quotidienne de 60

à 150 mg d’atomoxétine à raison de 2 doses par jour de 30, 45, 60 ou 75 mg. Aucun des

intervalles QTc

(intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) moyens ou individuels

n’a dépassé la limite supérieure de la normale pour chaque sexe.

Le groupe des MR n’a pas présenté de changement statistiquement significatif de l’intervalle

moyen après l’administration des doses d’atomoxétine par comparaison avec le placebo.

Aucun changement statistiquement significatif de l’intervalle QTc

n’a été noté 1 heure après

l’administration (quand les concentrations plasmatiques étaient maximales) dans le groupe des

ML. Ce groupe présentait une augmentation statistiquement significative de l’intervalle QTc

moyen mesuré au temps 0 (quand les concentrations plasmatiques étaient minimales) le dernier

jour du traitement à raison de 60 ou 75 mg d’atomoxétine 2 fois par jour comparativement au

placebo. L’allongement moyen le plus marqué était d’environ 17 msec à la posologie de 60 mg 2

fois par jour, quand l’intervalle moyen était de 417,2 msec. À la posologie de 75 mg 2 fois par

jour, l’allongement moyen le plus marqué était de 15 msec et l’intervalle moyen, de 414,9 msec.

Ces posologies correspondent respectivement à 1,4-2,24 mg/kg/jour et à 1,75-2,8 mg/kg/jour.

Les ECG initiaux obtenus durant la période de sélection des sujets pédiatriques des essais

cliniques de l’atomoxétine ont été analysés pour trouver les cas d’allongement du QTc. En

utilisant la formule de Bazett (utilisée habituellement pour le calcul automatisé de l’intervalle QT

corrigé), on a relevé 131/3902 cas (3,4 %) de QTc(B) > 450 msec et 5/3902 cas (0,1 %) de

QTc(B) > 500 msec. En utilisant une formule de correction basée sur les données des ECG

initiaux (privilégiée par la plupart des organismes de réglementation), on a relevé 32/3902 cas

(0,8 %) de QTc(D) > 450 msec et 5/3902 cas (0,1 %) de QTc(D) > 500 msec. D’après une méta-

analyse

données

patients

sous

atomoxétine

dans

essais

cliniques

pédiatriques, il n’y avait pas de relation entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements

du QTc(D) entre le début et la fin des essais (n = 3127 patients), ni entre la dose prescrite

d’atomoxétine et les changements du QTc(D) entre le début de l’étude et le moment d’exposition

maximale prévue (n = 2084 patients, y compris 151 ML). Chez les sujets d’essais cliniques dont

on connaît les concentrations plasmatiques, aucune relation n’a été constatée entre le changement

du QTc(D) par rapport au départ et la concentration plasmatique d’atomoxétine au moment où

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 44 de 55

l’exposition à l’atomoxétine était maximale (n = 728 patients, y compris 83 ML).

Dans l’ensemble, les données n’évoquent pas une relation importante entre les concentrations

plasmatiques d’atomoxétine et la longueur de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence

cardiaque, dans l’intervalle posologique recommandé. Toutefois, comme il n’est pas requis de

vérifier l’activité métabolique du CYP2D6 chez le patient avant de commencer un traitement par

l’atomoxétine, il est important de prescrire la dose efficace la plus faible afin de réduire le risque

d’effets indésirables cardiaques.

Pharmacocinétique

L’atomoxétine était bien absorbée après son administration orale à des souris, à des rats et à des

chiens adultes.

Le principal métabolite oxydé (de phase I) de l’atomoxétine est la 4-hydroxyatomoxétine, et son

principal métabolite ultime est le 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide dans toutes les espèces

étudiées.

principales

voies

biotransformation

sont

hydroxylation

noyau

aromatique, une hydroxylation benzylique/aliphatique et une N-déméthylation. Par la suite, la

O-glucuronoconjugaison et la O-sulfoconjugaison des métabolites hydroxylés sont les seules

voies de biotransformation de phase II qui interviennent dans la conjugaison des métabolites

oxydés de l’atomoxétine. Les concentrations plasmatiques d’atomoxétine et de ses principaux

métabolites de phase I, soit la N-déméthylatomoxétine et la 4-hydroxyatomoxétine, ont augmenté

avec la dose pour chaque espèce. En général, l’accumulation d’atomoxétine était minime avec

des doses répétées, probablement en raison de son élimination relativement rapide pour chaque

espèce étudiée. La demi-vie de l’atomoxétine après une seule dose intraveineuse était de 1,2 h,

1,4 h et 3,4 h chez la souris, le rat et le chien respectivement. La plus grande différence observée

entre les espèces était la faible biodisponibilité de l’atomoxétine chez les rongeurs (environ 4 %)

et sa grande biodisponibilité chez le chien (environ 74 %). Cette différence semble être due

presque

uniquement

l’extraction

efficace

l’atomoxétine

durant

premier

passage

hépatique

chez

rongeurs,

donne

lieu

faible

exposition

systémique

l’atomoxétine mais à une exposition élevée à ses métabolites. Chez le chien, l’atomoxétine ne

subit pas un métabolisme de premier passage important.

Une augmentation de l’activité du cytochrome P450 hépatique a été observée chez la souris et le

chien après l’administration orale de fortes doses d’atomoxétine. Une légère augmentation du

contenu total en cytochrome P450 a été constatée à la plus forte dose étudiée (16 mg/kg/jour)

chez le chien mâle. Aucun signe de changements semblables de l’activité du cytochrome P450

n’a cependant été observé durant les études cliniques.

Le degré de liaison de l’atomoxétine et de la N-déméthylatomoxétine aux protéines plasmatiques

était élevé pour toutes les espèces étudiées y compris l’humain (82 % à 99 %), tandis que celui

de la 4-hydroxyatomoxétine était nettement plus faible (55 % à 67 %).

Chez le rat, l’atomoxétine et ses métabolites se sont diffusés rapidement et abondamment dans

les tissus, les taux les plus élevés étant constatés dans le tractus gastro-intestinal et le foie.

L’excrétion dans le lait n’est pas une voie d’élimination importante pour l’atomoxétine ou ses

métabolites. L’atomoxétine ou ses métabolites ont traversé la barrière placentaire et produit une

exposition fœtale relativement faible par comparaison avec l’exposition maternelle.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 45 de 55

La principale voie d’excrétion des dérivés radiomarqués de l’atomoxétine était l’urine pour

toutes les espèces étudiées. Une faible excrétion fécale semble être due à une élimination biliaire.

Très peu d’atomoxétine inchangée a été excrétée, ce qui révèle qu’une élimination rénale ou

biliaire directe de l’atomoxétine n’est qu’une voie d’élimination générale mineure.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

On a estimé que la dose orale létale médiane de chlorhydrate d’atomoxétine était de 25 mg/kg

chez le chat, > 37,5 mg/kg chez le chien et ≥ 190 mg/kg chez le rat et la souris. Les signes

avertisseurs de toxicité constatés après l’administration orale d’une seule dose d’atomoxétine à

des animaux comprenaient une mydriase et une réduction du réflexe pupillaire à la lumière, des

selles mucoïdes, une hypersalivation, des vomissements, une ataxie, des tremblements, des

secousses myocloniques et des convulsions.

Toxicité à long terme

Des études de toxicité d’une durée allant jusqu’à 1 an ont été effectuées chez des chiens et des

rats adultes pour évaluer la toxicité chronique de l’atomoxétine. Aucun effet toxique majeur sur

organe

cible

n’a

été

constaté

chez

chiens

reçu

jusqu’à

mg/kg/jour

d’atomoxétine par voie orale ni chez les rats qui ont reçu dans leur nourriture des doses

moyennes pondérées dans le temps allant jusqu’à 47 mg/kg/jour. Ces doses représentent environ

6-7 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et environ 4-5 fois la

dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’adulte, en mg/m

. De légers effets

hépatiques se traduisant par un foie moucheté et pâle, une augmentation du poids relatif du foie,

une vacuolisation hépatocellulaire et une légère élévation des valeurs sériques de l’ALT sont

survenus

chez

rats

mâles

recevant

doses

moyennes

pondérées

dans

temps

≥ 14 mg/kg/jour. Aucun effet hépatique n’a été constaté chez le chien. Une mydriase, une

réduction du réflexe pupillaire à la lumière, des vomissements et des tremblements ont été

observés

chez

chien,

effets

étaient

minimes

chez

chiens

adultes

recevant

≤ 8 mg/kg/jour. Des signes cliniques semblables ont été observés chez de jeunes chiens (âgés de

8 semaines) recevant oralement de l’atomoxétine pendant 1 mois.

Des études de toxicité visaient à évaluer les effets de l’atomoxétine sur la croissance, le

développement neurocomportemental et sexuel, et la performance de reproduction chez des rats

traités à partir de plusieurs jours après leur naissance et jusqu’au début de l’âge adulte. Aucun

effet

important

croissance

morphologie

cerveau,

développement

neurocomportemental ou la performance de reproduction n’a été observé chez les rats qui ont

reçu oralement du chlorhydrate d’atomoxétine dès l’âge de 10 jours jusqu’à l’âge adulte, à des

doses

allant

jusqu’à

mg/kg,

soit

environ

fois

dose

orale

quotidienne

maximale

recommandée chez l’enfant, en mg/m

. Aucun effet n’a été noté sur l’anatomie ni la morphologie

des organes reproducteurs des mâles et des femelles. Il y a eu un léger retard, en fonction de la

dose, de l’ouverture du vagin et de la séparation préputiale (de 1 à 3 jours comparativement aux

témoins), mais tous les animaux sont parvenus à maturité sexuelle et aucune malformation du

vagin ou du prépuce/gland n’a été observée. Chez les rats mâles, la spermatogenèse était

normale. Il y a eu de légères baisses du nombre de spermatozoïdes contenus dans l’épididyme,

mais aucun effet sur la fertilité n’a été constaté. Les rats des deux sexes n’ont présenté aucun

effet sur les paramètres d’accouplement ou de fertilité, sur l’implantation ou la viabilité des

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 46 de 55

embryons, ni sur les résultats des tests d’apprentissage et de mémoire. La portée clinique de ces

résultats est inconnue.

Carcinogénicité

Le chlorhydrate d’atomoxétine ne s’est pas révélé cancérogène chez des rats et des souris qui ont

reçu dans leur nourriture, pendant 2 ans, des doses moyennes pondérées dans le temps allant

jusqu’à 47 et 458 mg/kg/jour respectivement. La plus forte dose administrée à des rats est à peu

près

fois

plus

élevée

dose

humaine

maximale

chez

l’enfant

l’adulte

respectivement, en mg/m

. À cette dose, les taux plasmatiques (SSC) d’atomoxétine chez le rat

atteindraient 1,8 fois (métaboliseurs rapides) ou 0,2 fois (métaboliseurs lents) ceux d’humains

recevant la dose humaine maximale. La dose la plus élevée administrée aux souris atteint à peu

près 39 et 26 fois la dose humaine maximale pour les enfants et les adultes respectivement, en

mg/m

Mutagénicité

Le chlorhydrate d’atomoxétine ne s’est pas révélé mutagène dans une batterie d’études de

génotoxicité qui comprenait un test de mutation inverse (test d’Ames), un test du lymphome de

souris in vitro, un test d’aberrations chromosomiques sur cellules d’ovaire de hamster chinois, un

test de synthèse non programmée de l’ADN sur hépatocytes de rat et un test du micronoyau in

vivo chez la souris. On a cependant constaté une légère augmentation du pourcentage de cellules

d’ovaire de hamster chinois présentant des chromosomes à quatre brins, ce qui évoque une

endoréduplication (aberration numérique).

Le chlorhydrate de N-déméthylatomoxétine a donné des résultats négatifs dans le test d’Ames, le

test du lymphome de souris et le test de synthèse non programmée de l’ADN.

Tératogénicité

Aucun signe de tératogénicité du médicament ou de retard de développement fœtal n’a été

constaté chez des lapins et des rats recevant du chlorhydrate d’atomoxétine pendant toute

l’organogenèse à des doses orales allant jusqu’à 100 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour (au moins

20 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 13 fois celle chez

l’adulte, en mg/m

). Dans l’étude de fertilité du rat, une réduction du poids et de la survie des

petits a été constatée, surtout durant la première semaine suivant la mise bas, après que les mères

aient reçu de l’atomoxétine dans leur nourriture à des doses moyennes pondérées dans le temps

de 23 mg/kg/jour ou plus. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les ratons survivants.

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas modifié la fertilité de rats qui ont reçu à compter de l’âge

de 10 jours et jusqu’à l’âge adulte des doses orales allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (jusqu’à 7 fois la

dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 4 fois celle chez l’adulte, en

mg/m

). De plus, aucun signe d’altération de la fertilité n’a été constaté au cours de deux études

de fertilité chez des rats adultes recevant du chlorhydrate d’atomoxétine dans leur nourriture, à

des doses moyennes pondérées dans le temps allant jusqu’à 57 mg/kg/jour (jusqu’à 8 fois la dose

orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 5 fois celle chez l’adulte, en mg/m

L’atomoxétine n’a pas eu de répercussions sur la parturition chez le rat.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Altération de la fertilité

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas altéré la fertilité de rats qui en recevaient dans leur

alimentation à des doses allant jusqu’à 57 mg/kg/jour, soit environ 6 fois la dose humaine

maximale en mg/m2.

Croissance et développement neurocomportemental/sexuel chez les rats

Une étude a été menée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l’atomoxétine sur la

croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Les rats ont reçu par gavage 1,

10 ou 50 mg/kg/jour d’atomoxétine (environ 0,2, 2 et 8 fois, respectivement, la dose humaine

maximale en mg/m2) à partir de 10 jours après la naissance et jusqu’à l’âge adulte. Un léger

retard de l’ouverture du vagin (toutes les doses) et de la séparation préputiale (10 et 50 mg/kg),

une légère diminution du poids de l’épididyme et du nombre de spermatozoïdes (10 et 50 mg/kg)

et une légère réduction du nombre de corps jaunes (50 mg/kg) ont été constatés, mais il n’y a eu

aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction. Un léger retard de l’apparition des

incisives a été remarqué à 50 mg/kg. Un léger accroissement de l’activité motrice a été noté le

15e jour (mâles recevant 10 et 50 mg/kg et femelles recevant 50 mg/kg) et le 30e jour (femelles

recevant 50 mg/kg), mais pas le 60e jour après la naissance. On n’a noté aucun effet sur les

résultats des tests d’apprentissage et de mémoire. La portée clinique de ces résultats chez les

humains est inconnue.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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Wilens

Newcorn

Kratochvil

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treatment

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Lilly

Canada

Inc.

Strattera

Monographie

produit

(capsules

d’atomoxétine),

numéro de contrôle; 184870, Date de révision: 1 octobre 2015

Important : Veuillez lire attentivement.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RIVA-ATOMOXETINE

(capsules d’atomoxétine)

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie d’une

«monographie de produit» publiée à la suite de l’approbation de la

vente au Canada de RIVA-ATOMOXETINE et s’adresse tout

particulièrement aux adultes et aux parents d’enfants/d’adolescents

à qui ce médicament sera prescrit. Le présent feuillet n’est qu’un

résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de RIVA-ATOMOXETINE. Pour toute question au sujet de

médicament,

communiquez

avec

votre

médecin

votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Usage de RIVA-ATOMOXETINE :

RIVA-ATOMOXETINE est un médicament administré une ou

deux fois par jour pour le traitement du trouble déficitaire de

l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 ans ou

plus, les adolescents et les adultes. RIVA-ATOMOXETINE ne

doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans.

RIVA-ATOMOXETINE est un élément de votre traitement du

TDAH, susceptible de comprendre d’autres mesures (de nature

psychologique, éducative ou sociale). Une autre thérapie pourrait

aussi être recommandée par votre médecin.

Effets de ce médicament

RIVA-ATOMOXETINE est un inhibiteur sélectif du recaptage de

la noradrénaline qui augmente la quantité de noradrénaline, une

substance

chimique

naturelle

présente

dans

cerveau.

RIVA-ATOMOXETINE

peut

aider

augmenter

niveau

d’attention et à diminuer l’impulsivité et l’hyperactivité chez les

patients atteints de TDAH.

RIVA-ATOMOXETINE

agit

différemment

autres

médicaments

employés

pour

traiter

TDAH.

RIVA-ATOMOXETINE n’est pas un stimulant et ne cause pas de

dépendance.

Nature du TDAH :

Le TDAH se caractérise par 3 principaux types de symptômes :

inattention, hyperactivité et impulsivité. Ne pas prêter attention,

faire des fautes d’étourderie, ne pas écouter, ne pas terminer ses

tâches, ne pas suivre des directives et se laisser facilement distraire

sont des symptômes d’inattention. Se tortiller, trop parler, courir

partout quand c’est inapproprié et interrompre les autres sont des

symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité. Certains patients ont

plus de symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité, tandis que

d’autres ont plus de symptômes d’inattention. Certains patients ont

les 3 types de symptômes.

Chez l’adulte, le TDAH peut se manifester par les symptômes

suivants

manque

d’organisation,

difficulté

commencer

tâches, gestes impulsifs, rêvasserie, somnolence diurne, lenteur du

traitement de l’information, difficulté d’apprentissage, irritabilité,

manque de motivation, hypersensibilité à la critique, tendance à

oublier, manque d’estime de soi et efforts excessifs pour maintenir

une certaine organisation. Les symptômes ressentis par les adultes

qui ont surtout des problèmes d’attention mais qui ne sont pas

hyperactifs

sont

appelés

couramment

trouble

déficitaire

l’attention (TDA).

De nombreuses personnes présentent ces symptômes de temps à

autre, mais les personnes atteintes de TDAH les ont presque tout le

temps. Les symptômes doivent être présents depuis au moins 6

mois pour que le diagnostic soit posé. De plus, les symptômes

doivent causer des problèmes dans plus d’un

milieu (maison,

école, travail ou situations sociales).

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser

ce

médicament :

Ne prenez pas RIVA-ATOMOXETINE si :

vous prenez ou avez pris récemment un antidépresseur appelé

un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), par exemple

phénelzine) ou tranylcypromine;

vous avez un glaucome à angle fermé (maladie des yeux);

vous êtes allergique à l’atomoxétine ou à tout autre ingrédient

de RIVA-ATOMOXETINE;

vous avez une maladie cardiovasculaire symptomatique;

vous avez une hypertension artérielle modérée à sévère;

vous avez une artériosclérose avancée (durcissement des

artères);

vous avez une hyperthyroïdie non maîtrisée (hyperactivité de la

glande thyroïde).

vous

avez

tumeur

glande

surrénale

(phéochromocytome).

L’ingrédient médicinal est :

Atomoxétine

Les ingrédients non médicinaux sont :

capsules

contiennent

l’amidon

prégélatinisé

diméthicone.

enveloppes

capsules

contiennent

gélatine,

laurylsulfate

sodium

l’un

plusieurs

colorants suivants : FD&C Bleu N

1, FD&C Rouge N

3, D&C

Jaune N

10, dioxyde de titane.

Les formes posologiques sont :

Les capsules de RIVA-ATOMOXETINE contiennent 10 mg, 18

mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg d’atomoxétine.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les manifestations suivantes ont été associées à l’utilisation de

chlorhydrate d’atomoxétine

et des agents stimulants :

1.

Pensées

ou

actions

suicidaires

chez

des

enfants

et

des

adolescents

Certains enfants et adolescents peuvent courir plus de risque

d’avoir des pensées ou des actions

suicidaires. Informez le

médecin de votre enfant ou adolescent si celui-ci (ou s’il y a des

Important : Veuillez lire attentivement.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

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antécédents familiaux) présente les affections suivantes :

un trouble bipolaire (trouble maniaco-dépressif)

des pensées ou des actions suicidaires avant de commencer à

prendre RIVA-ATOMOXETINE.

Les risques de pensées et d’actions suicidaires sont plus élevés :

au début du traitement par RIVA-ATOMOXETINE

au moment de l’ajustement de la dose.

Prévenez les pensées et les actions suicidaires chez votre enfant

ou adolescent en :

étant

attentif

humeurs,

comportements,

pensées

sentiments

votre

enfant

adolescent

pendant

traitement par RIVA-ATOMOXETINE;

vous rendant à toutes les visites de suivi prévues avec le

médecin de votre enfant ou adolescent.

Surveillez les signes suivants chez votre enfant ou adolescent

pendant le traitement par RIVA-ATOMOXETINE :

anxiété

agitation

crises de panique

trouble du sommeil

irritabilité

hostilité

agressivité

impulsivité

nervosité

manie

dépression

pensées suicidaires.

Téléphonez

immédiatement

au

médecin

si

votre

enfant

ou

adolescent a l’un des signes ci-dessus, surtout s’ils apparaissent

pour la première fois, sont soudains ou sévères. Il pourrait être

nécessaire de surveiller votre enfant ou adolescent de prêt pour des

idées ou actions suicidaires ou être nécessaire de changer son

médicament.

2.

Lésion hépatique sévère

Téléphonez immédiatement au médecin si vous ou votre enfant

présentez les signes suivants de troubles hépatiques :

démangeaison

douleur au quadrant supérieur droit de l’abdomen

urines foncées

peau et yeux jaunes

symptôme de type grippal inexpliqué

3.

Problèmes cardiaques :

Mort subite chez des patients ayant des troubles cardiaques

ou des anomalies cardiaques ainsi que chez des patients

sans maladie cardiaque préexistante

Accidents vasculaires cérébraux et crise cardiaque chez les

adultes

Augmentation de la tension artérielle et du rythme

cardiaque

Indiquez au médecin si vous ou votre enfant avez un problème

cardiaque,

anomalie

cardiaque,

hypertension,

antécédents familiaux de ces problèmes. Il est possible que votre

médecin

veuille

vous

examiner

attentivement,

vous

votre

enfant, afin de déceler tout problème cardiaque avant d’instaurer

un traitement par RIVA-ATOMOXETINE.

Il pourrait également vérifier régulièrement votre tension artérielle

ou votre rythme cardiaque, ou ceux de votre enfant durant le

traitement par RIVA-ATOMOXETINE.

Téléphonez immédiatement

à votre

médecin si vous ou votre

enfant présentez des signes de problèmes cardiaques comme une

douleur à la poitrine, une fréquence cardiaque irrégulière, des

palpitations,

essoufflement,

étourdissements

évanouissement

pendant

traitement

RIVA-ATOMOXETINE.

4.

Nouveaux

troubles

mentaux

(psychiatriques)

chez

les

enfants et les adolescents :

apparition de symptômes psychotiques (comme entendre des

voix, croire à des choses qui ne sont pas vraies ou qui sont

suspectes) ou de symptômes de manie.

Téléphonez

immédiatement

au

médecin

si

votre

enfant

ou

adolescent

présente

de

nouveaux

symptômes

mentaux.

traitement par RIVA-ATOMOXETINE peut être arrêté.

AVANT de prendre RIVA-ATOMOXETINE, informez votre

médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant :

avez ou avez déjà eu des pensées ou des actions suicidaires;

êtes atteints d’anomalies cardiaques structurelles;

êtes atteint du syndrome du QT long congénital ou acquis ou

présentez

antécédents

familiaux

prolongation

l’intervalle QT;

présentez des troubles mentaux, y compris psychose, manie,

trouble bipolaire ou dépression;

avez présenté des crises convulsives (convulsions, épilepsie)

ou des EEG anormaux (électroencéphalogrammes);

avez ou avez déjà eu un trouble des vaisseaux sanguins du

cerveau

(par

ex.,

anévrisme,

accident

vasculaire

cérébral,

angéite);

avez des antécédents familiaux de mort subite ou de décès lié à

des problèmes cardiaques;

vous adonnez à des exercices physiques intenses;

prenez d’autres médicaments pour le traitement du TDAH;

avez maintenant ou avez déjà eu des problèmes de foie, car

vous pourriez devoir prendre une dose plus faible;

faites une légère hypertension, car RIVA-ATOMOXETINE

peut augmenter la pression artérielle;

avez des problèmes cardiaques ou des battements cardiaques

irréguliers,

RIVA-ATOMOXETINE

peut

augmenter

fréquence cardiaque (pouls);

pression artérielle est basse, car RIVA-ATOMOXETINE peut

causer des étourdissements ou un évanouissement quand la

pression artérielle est basse;

allaitez, êtes enceinte ou planifiez une grossesse;

avez des problèmes de circulation dans les doigts et les orteils,

y compris des engourdissements; si vous avez des sensations

Important : Veuillez lire attentivement.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 53 de 55

de froid ou ressentez de la douleur (phénomène de Raynaud).

Tant

vous

saurez

comment

vous

réagissez

RIVA-ATOMOXETINE, ne conduisez pas un véhicule et ne faites

pas fonctionner une machine dangereuse.

Ce médicament vous a été prescrit pour votre usage personnel. Ne

laissez personne d’autre prendre RIVA-ATOMOXETINE.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre médecin de tous les médicaments que vous ou

votre

enfant

prenez

prévoyez

prendre,

compris

médicaments vendus avec ou sans ordonnance, les suppléments

alimentaires et les plantes médicinales. Votre médecin décidera si

vous pouvez prendre

RIVA-ATOMOXETINE

avec vos autres

médicaments. Informez également votre médecin s’il y a eu des

changements quant à la dose de vos autres médicaments.

Certains médicaments peuvent changer la façon dont le corps

réagit

RIVA-ATOMOXETINE.

Parmi

médicaments

trouvent des antidépresseurs, comme la paroxétine

et la fluoxétine

et d’autres médicaments (comme la quinidine).

Médicaments pouvant interagir avec RIVA-ATOMOXETINE

Antidépresseurs : Votre médecin devra peut-être changer votre

dose de RIVA-ATOMOXETINE si vous le prenez avec de la

paroxétine, de la fluoxétine ou certains autres médicaments,

comme la quinidine.

Vous ne devez pas prendre RIVA-ATOMOXETINE si vous

prenez de la désipramine.

Médicaments contre l’asthme : RIVA-ATOMOXETINE peut

changer la façon dont le corps réagit à l’administration orale,

intraveineuse

nébuliseur

salbutamol

médicaments au mode d’action similaire), mais l’efficacité de

ces médicaments n’en sera pas changée. Si vous prenez du

salbutamol,

parlez-en

votre

médecin

avant

prendre

RIVA-ATOMOXETINE.

Antihypertenseurs :

Utilisez

RIVA-ATOMOXETINE

avec

précaution

vous

prenez

médicaments

pour

l’hypertension.

Parlez

votre

médecin

avant

prendre

RIVA-ATOMOXETINE

vous

prenez

type

médicament.

UTILISATION APPROPRIÉE DE RIVA-

ATOMOXETINE

Dose habituelle :

Prenez

RIVA-ATOMOXETINE

exactement

comme

votre

médecin vous l’a dit. Il est très important de ne pas dépasser la

dose de RIVA-ATOMOXETINE prescrite par votre médecin.

Votre

médecin

peut

vous

dire

prendre

RIVA-ATOMOXETINE une fois par jour ou deux fois par jour (le

matin et en fin d’après-midi ou en début de soirée). Pour vous

aider

vous

souvenir

prendre

RIVA-ATOMOXETINE,

vous

pourriez

prendre

même

heure tous les jours.

En général, les symptômes du TDAH commencent à s’atténuer de

semaines

après

début

traitement

RIVA-ATOMOXETINE.

RIVA-ATOMOXETINE peut être pris avec ou sans nourriture.

N’ouvrez pas les capsules de RIVA-ATOMOXETINE. Toutefois,

si les capsules sont ouvertes accidentellement ou brisées, évitez le

contact avec la poudre et lavez tout résidu de poudre libre avec de

l’eau dès que possible. En cas de contact avec les yeux, rincez-les

immédiatement avec de l’eau et communiquez avec votre médecin.

Surdose :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le

centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la le plus tôt

possible, mais ne prenez pas plus que votre dose quotidienne totale

au cours d’une période de 24 heures.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Tous les médicaments d’ordonnance peuvent causer des effets

indésirables

chez

certains

patients.

vous

avez

effets

indésirables,

comme

l’estomac

dérangé,

nausées,

somnolence ou de la fatigue, votre médecin vous demandera peut-

être de prendre RIVA-ATOMOXETINE deux fois par jour avec

des repas ou le soir. La plupart des effets indésirables disparaissent

après quelques semaines.

Voici une liste des effets indésirables fréquents signalés dans les

essais cliniques sur le chlorhydrate d’atomoxétine :

Chez les adolescents et les enfants de plus de 6 ans :

troubles d’estomac

diminution de l’appétit

nausées ou vomissements

étourdissements

fatigue

constipation

hypotension

perte de poids, surtout dans les premières semaines

Chez les adultes :

constipation

bouche sèche

nausées

diminution de l’appétit

Important : Veuillez lire attentivement.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 54 de 55

étourdissements

difficulté à dormir

effets indésirables sexuels

difficulté à uriner

crampes menstruelles

battements du cœur rapides ou irréguliers

fatigue

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES ET DIRECTIVES

Symptôme ou effet

Parlez-en à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

demandez

immédiatemen

t des soins

d’urgence

Dans

les cas

graves

Dans

tous

les cas

Très fréquent

Problèmes cardiaques

: augmentation de la

pression artérielle,

augmentation du

rythme cardiaque (voir

Mises en garde et

précautions)

Fréquent

Rare(chez

les enfants)

Rétention urinaire :

difficulté à uriner et à

vider la vessie

Peu fréquent

Réactions allergiques

: enflure, urticaire

ou difficulté à respirer

Comportement

suicidaire :

pensées ou

comportements

autodestructeurs ou

suicidaires (voir Mises

en garde et

précautions)

Nouveaux symptômes

psychotiques :

paranoïa, pensées

délirantes,

hallucinations (voir,

ressentir ou entendre

des choses qui

n’existent pas)

Comportement

agressif ou hostilité

Rare

Lésions hépatiques :

urines foncées, peau ou

yeux de couleur

jaunâtre, partie

supérieure droite de

l’abdomen douloureuse

au toucher ou

symptômes de type

grippal

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES ET DIRECTIVES

Symptôme ou effet

Parlez-en à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

demandez

immédiatemen

t des soins

d’urgence

Dans

les cas

graves

Dans

tous

les cas

Priapisme : érection

prolongée (d’une durée

de plus de 4 heures) et

douloureuse du pénis

Phénomène de

Raynaud :

décoloration des doigts

et des orteils, douleur,

sensations de froid ou

engourdissement

Inconnu

Ralentissement de la

croissance chez les

enfants

(taille et poids)

Nouveaux symptômes

maniaques : manie (se

sentir anormalement

excité, hyperactif ou

perdre toute inhibition)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet

inattendu

ressenti

lors

de

la

prise

de

RIVA-ATOMOXETINE,

veuillez

communiquer

avec

votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

RIVA-ATOMOXETINE

doit

être

conservé

température

ambiante (15 à 30 °C). Protéger de l’humidité. Garder la bouteille

hermétiquement

fermée.

capsules

devraient

être

enlevées des bouteilles avant d’être utilisées.

Gardez

tous

médicaments,

compris

RIVA-ATOMOXETINE, hors de la portée des enfants.

Important : Veuillez lire attentivement.

Monographie de Produit – RIVA-ATOMOXETINE

Page 55 de 55

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada

Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

.--------------------------------------------------------------------------

En ligne www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-

234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigés pour les professionnels de la santé en contactant

Laboratoire Riva Inc., au : 1 (800) 363-7988

faire une demande écrite à l’adresse suivante :

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec, Canada.

J7C 3V4

www.labriva.com

Ce feuillet a été rédigé par Laboratoire Riva Inc.

Dernière révision : 22 juin 2016

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