Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
RIVA-ALPRAZOLAM
0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg et 2 mg
COMPRIMÉS D’ALPRAZOLAM, USP
ANXIOLYTIQUE - ANT
LABORATOIRE RIVA INC.
Date de révision :
660 Boul. Industriel
29 juin 2018
Blainville, Quebec
J7C 3V4
www.labriva.com
Numéro de contrôle : 216392
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................................. 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................................ 3
CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 5
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................... 5
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 12
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 15
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ........................................................................ 18
SURDOSAGE ................................................................................................................................ 20
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................... 21
STABILITÉ ET CONSERVATION .............................................................................................. 22
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT................................................ 22
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................... 24
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 24
ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................................... 25
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................... 26
TOXICOLOGIE ............................................................................................................................. 28
RÉFÉRENCES ............................................................................................................................... 30
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ....................................... 35
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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RIVA-ALPRAZOLAM
Comprimés d’alprazolam, USP
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Présentation et
teneur
Tous les ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimés dosés à
0,25 mg, à 0,5 mg et à
1,0 mg
Comprimé à trois
rainures dosé à 2,0 mg
Tous les comprimés contiennent : silice
colloïdale, lactose, stéarate de magnésium,
cellulose microcristalline et povidone K-30.
Le comprimé dosé à 0,5 mg contient également
un colorant jaune sur substrat d’aluminium,
soit le jaune n
6; le comprimé dosé à 1 mg
contient également du colorant bleu sur
substrat d’aluminium, soit le bleu n
Voir la section Présentation, composition et
conditionnement.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Adultes :
RIVA-ALPRAZOLAM (alprazolam) est indiqué pour le traitement des troubles anxieux ou le
soulagement à court terme des symptômes d'anxiété excessive. L'anxiété ou la tension associée au
stress de la vie quotidienne ne justifie pas en règle générale l'administration d'un anxiolytique.
Trouble anxieux généralisé
RIVA-ALPRAZOLAM est indiqué dans le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG). Le
TAG se caractérise par une anxiété et une inquiétude irréaliste ou excessive (appréhension) au sujet
d'au moins 2 facteurs de la vie quotidienne, se maintenant au moins 6 mois, plus de 1 jour sur 2. Au
moins 6 des 18 symptômes suivants sont souvent présents chez ces patients :
tension motrice
(tremblements, spasmes ou impression de secousses, tension, douleurs ou endolorissements
musculaires; agitation ou impatience, fatigabilité);
hyperactivité neurovégétative
(impression de
suffocation; palpitations ou rythme cardiaque accéléré; transpiration ou mains froides et moites;
sécheresse buccale; étourdissements ou sensation ébrieuse; nausées, diarrhée et autres gênes
abdominales; bouffées de chaleur ou frissons; mictions fréquentes; difficulté à avaler ou sensation
de « boule dans la gorge »);
exploration hypervigilante de l'environnement
(sensation d'être
survolté, réaction de sursaut exagéré; trouble de la concentration ou « trous de mémoire » dus à
l'anxiété; difficulté à s'endormir ou à rester endormi; irritabilité). Ces symptômes ne doivent pas être
secondaires à un autre trouble psychiatrique et ne doivent avoir aucune cause organique.
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Trouble panique avec ou sans agoraphobie
RIVA-ALPRAZOLAM est aussi indiqué pour le traitement du trouble panique, avec ou sans
agoraphobie. Le trouble panique se caractérise par des crises de panique récurrentes.
Les crises de panique sont des périodes discontinues d'inconfort ou de peur intense caractérisées par
au moins 4 des symptômes suivants : dyspnée, étourdissements, sensation d'instabilité ou d'être au
bord de l'évanouissement, tachycardie, tremblements ou secousses musculaires, sueurs, suffocation,
nausées ou gêne abdominale, dépersonnalisation ou déréalisation, paresthésie, bouffées de chaleur
ou frissons, douleur ou gêne thoracique, peur de mourir, peur de devenir fou ou peur de commettre
un acte non contrôlé.
Les crises ne durent habituellement que quelques minutes, mais peuvent, plus rarement, durer
jusqu'à quelques heures.
On diagnostique le trouble panique lorsque le patient a au moins 4 crises en l'espace de 4 semaines
ou une ou plusieurs crises suivies d'une période d'au moins un mois de peur persistante d'une
nouvelle crise. Les symptômes ne doivent pas être attribuables à des causes organiques connues.
Les crises de panique sont inattendues, du moins au début. Plus tard, après évolution de la maladie,
certaines situations, par exemple conduire une automobile ou se déplacer dans une foule, peuvent
être associées aux crises de panique. Celles-ci ne sont pas déclenchées par des situations dans
lesquelles le sujet est observé attentivement par autrui (comme dans la phobie sociale).
Durant le cours normal de la maladie, le patient commence souvent à présenter des symptômes
d'agoraphobie. L'agoraphobie est la peur de se trouver dans des situations où il pourrait être difficile
de s'échapper ou d'obtenir de l'aide en cas de crises de panique inattendues. En raison de cette
crainte, le patient limite souvent ses déplacements ou doit être accompagné lorsqu'
éloigne
de son
domicile, ou encore, il endure des situations agoraphobiques malgré une anxiété intense. L'intensité
varie de légère (le patient peut travailler ou faire son magasinage) à sévère (le patient ne sort plus de
chez lui).
Les démonstrations de l'efficacité de l'alprazolam se limitent à des études cliniques systématiques de
4 mois pour les troubles anxieux généralisés et de 4 à 10 semaines pour le trouble panique.
Cependant, des personnes souffrant de trouble panique ont été traitées dans le cadre d'une étude
ouverte pendant un maximum de 8 mois, sans perte apparente de bienfaits thérapeutiques. Le
médecin doit réévaluer à intervalles réguliers l'utilité du traitement médicamenteux chez tous les
patients.
Personnes âgées (
65 ans) :
Étant donné que les personnes âgées peuvent être particulièrement sensibles aux effets des
benzodiazépines, il est recommandé de leur prescrire de faibles doses de RIVA-ALPRAZOLAM
voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique
;
MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières – Personnes âgées
; et
POSOLOGIE ET
MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique, Troubles anxieux
– Personnes âgées ou affaiblies).
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Enfants (< 18 ans) :
L’emploi de RIVA-ALPRAZOLAM n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans
voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières – Enfants).
CONTRE-INDICATIONS
RIVA-ALPRAZOLAM (alprazolam) est contre-indiqué chez les personnes hypersensibles à ce
composé ou aux autres benzodiazépines. RIVA-ALPRAZOLAM est également contre-indiqué chez
les personnes souffrant de myasthénie grave, d’une insuffisance hépatique ou respiratoire grave, du
syndrome d’apnée du sommeil ou de glaucome aigu à angle fermé. Toutefois, on peut administrer
RIVA-ALPRAZOLAM aux personnes atteintes de glaucome à angle ouvert traité adéquatement.
L’administration de RIVA-ALPRAZOLAM avec le kétoconazole et l’itraconazole est contre-
indiquée, car ceux-ci entravent grandement la biotransformation de l’alprazolam par la CYP3A4
voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
RISQUES LIÉS À L’UTILISATION CONCOMITANTE D’OPIOÏDES
L’utilisation concomitante de RIVA-ALPRAZOLAM et d’opioïdes peut entraîner une
sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma et le décès (
voir
MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes et de
benzodiazépines).
Il faut réserver l’emploi concomitant de ces médicaments aux patients chez qui les autres
options thérapeutiques s’avèrent inadéquates.
Il faut limiter les doses et la durée au minimum nécessaire.
Il faut surveiller les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression
respiratoire et de sédation.
Généralités
RIVA-ALPRAZOLAM (alprazolam) est inefficace chez les personnes atteintes de troubles de la
personnalité. Il est déconseillé d’utiliser RIVA-ALPRAZOLAM après un diagnostic de troubles de
l’humeur ou psychotiques.
Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines :
L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris RIVA-ALPRAZOLAM, et d’opioïdes
peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma et le décès. Compte
tenu de ces risques, il faut réserver l’emploi concomitant de ces médicaments aux patients chez
qui les autres options thérapeutiques s’avèrent inadéquates.
Des études d’observation ont montré que l’utilisation concomitante d’analgésique opioïdes et de
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benzodiazépines augmente le risque de mortalité iatrogène, comparativement aux analgésiques
opioïdes en monothérapie. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable
de s’attendre à un risque semblable lorsque d’autres dépresseurs du SNC sont utilisés en
concomitance avec des analgésiques opioïdes.
S’il est décidé de prescrire RIVA-ALPRAZOLAM avec un opioïde, les deux médicaments
doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles pour une période minimale. Chez les
patients qui reçoivent déjà un analgésique opioïde, la dose initiale de RIVA-ALPRAZOLAM
doit être plus faible que la dose indiquée en l’absence d’un opioïde et doit être augmentée selon
la réponse clinique. Si l’administration d’un analgésique opioïde est amorcée chez un patient qui
prend déjà RIVA-ALPRAZOLAM, la dose initiale de l’analgésique opioïde doit être plus faible
et doit être augmentée selon la réponse clinique. Il faut surveiller étroitement les patients afin de
déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (
voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Il faut aviser les patients et les soignants du risque de dépression respiratoire et de sédation lié à
l’utilisation de RIVA-ALPRAZOLAM avec des opioïdes.
Il faut également prévenir les patients de ne pas conduire un véhicule ni d’actionner de la
machinerie lourde jusqu’à ce que les effets résultants de l’utilisation concomitante de l’opioïde
aient été déterminés.
Dépendance/tolérance
Risque de dépendance :
Les benzodiazépines, y compris l’alprazolam, peuvent entraîner une
dépendance physique et psychologique. Le risque de dépendance augmente en fonction de la
dose et de la durée du traitement. Les patients qui sont portés à abuser des médicaments ou des
drogues doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par l’alprazolam. Les
patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie sont plus susceptibles de
ressentir une dépendance psychologique.
Dépendance et symptômes de sevrage, y compris crises épileptiques :
Les symptômes de
sevrage peuvent se produire à la suite de l'arrêt d'un traitement avec des benzodiazépines chez une
personne ayant une dépendance physique. Ils peuvent être sévères (p. ex., épilepsie) en cas d'arrêt
brusque du traitement ou de réduction rapide de la dose (
voir
POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique – Arrêt du traitement).
Même une utilisation relativement brève (p. ex., quelques semaines) de benzodiazépines aux doses
recommandées pour le traitement d'une anxiété passagère et d’un trouble anxieux (c'est-à-dire
0,75 mg à 3 mg/jour) comporte un certain risque de dépendance; des symptômes de sevrage, y
compris des crises épileptiques, ont été signalés après un traitement de courte durée. Des résultats
d'études de pharmacovigilance semblent indiquer que le risque de dépendance et sa sévérité
augmentent chez les patients recevant des doses relativement élevées (plus de 4 mg/jour) ou traités
pendant de longues périodes (plus de 8 à 12 semaines).
Les symptômes de sevrage vont de l'insomnie et la dysphorie légères à un syndrome important
pouvant comprendre irritabilité, nervosité, insomnie, agitation, diarrhée, crampes abdominales,
vomissements, transpiration, tremblements et convulsions. Certains symptômes pouvant être
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semblables à ceux que le patient présentait avant le traitement, il peut être difficile de distinguer la
rechute du sevrage lors de l'arrêt du traitement.
Arrêt brusque du traitement à éviter (même dans le cas d’un traitement de courte durée)
Comme l’apparition de symptômes de sevrage est plus probable après l’interruption soudaine du
traitement, celle-ci doit être évitée. Même si le traitement n’a été que de courte durée, l’arrêt doit se
faire par réduction graduelle de la dose quotidienne pour réduire au minimum les réactions de
sevrage.
Pour mettre fin au traitement chez des patients recevant de l’alprazolam, il faut réduire la
posologie lentement, conformément à la pratique médicale courante (
voir
POSOLOGIE ET
MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique – Arrêt du
traitement).
Risque de symptômes de sevrage associé aux réductions posologiques :
Une réaction de
sevrage peut faire suite à toute réduction posologique qu'elle soit intentionnelle ou involontaire
(p. ex., oubli de la part du patient, hospitalisation du patient). Il faut donc procéder graduellement
pour réduire la dose ou cesser le traitement par l’alprazolam (
voir
POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique – Arrêt du traitement).
L'état épileptique et son traitement :
Le système de signalement volontaire des événements
médicaux révèle que des crises épileptiques ont été associées à l'arrêt de l’alprazolam. Dans la
plupart des cas, on a signalé une seule crise, mais des crises multiples et des états épileptiques
ont été aussi signalés. À l'accoutumée, le traitement de l'état épileptique, quelle qu'en soit
l'étiologie, comprend l'administration intraveineuse de benzodiazépines et de phénytoïne ou de
barbituriques, le maintien de voies aériennes supérieures libres et une hydratation adéquate. Pour
plus de détails sur le traitement, il peut être indiqué de consulter un spécialiste.
Symptômes de sevrage et de rebond dans le traitement du trouble panique :
Étant donné que
le trouble panique nécessite souvent l'administration de doses quotidiennes d’alprazolam de plus de
3 mg, le risque de dépendance chez ces patients peut être plus élevé que dans les cas d'anxiété
moins sévère. Après avoir étudié l'arrêt du traitement dans le cadre d'essais randomisés contrôlés
par placebo, on a constaté que les symptômes de rebond et de sevrage étaient plus fréquents chez
les patients recevant l’alprazolam que dans le groupe témoin.
rechute
ou le retour de la maladie a été définie comme le retour des symptômes caractéristiques
du trouble panique (principalement les crises de panique) à des niveaux comparables à ceux que l'on
avait observés avant le traitement. Le
rebond
fait référence au retour des symptômes du trouble
panique, mais à une intensité ou à une fréquence accrues. Les symptômes de
sevrage
sont ceux qui
n'étaient pas habituellement caractéristiques du trouble panique et qui survenaient pour la première
fois et plus souvent durant l'arrêt du traitement qu'avant le début du traitement.
Lors d'un essai clinique contrôlé dans lequel on a réparti au hasard 63 patients dans des groupes
recevant de l’alprazolam, on a identifié les symptômes de sevrage suivants : perception sensorielle
accrue, trouble de la concentration, dysosmie, obnubilation, paresthésie, crampes et contractions
musculaires, diarrhée, vision brouillée, perte d'appétit et perte de poids. D'autres symptômes,
notamment l'anxiété et l'insomnie, ont été observés fréquemment pendant l'arrêt du traitement,
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mais il a été impossible de déterminer s'ils étaient dus à une rechute, à un rebond ou au sevrage.
Dans une base de données plus vaste, composée d'études contrôlées et non contrôlées dans
lesquelles 641 patients ont reçu de l’alprazolam, voici les symptômes associés à l'arrêt du
traitement et survenus à une fréquence de plus de 5 % chez les patients recevant l’alprazolam et à
une fréquence supérieure à celle du groupe placebo :
Fréquence des symptômes associés à l'arrêt du traitement
Système
Symptôme
Pourcentage de patients recevant
de
l’alprazolam ayant signalé le
symptôme
N = 641
Neurologique
Insomnie
29,5
Sensation ébrieuse
19,3
Mouvement involontaire anormal
17,3
Céphalées
17,0
Contractions musculaires
Troubles de la coordination
Troubles du tonus musculaire
Faiblesses
Psychiatrique
Anxiété
19,2
Fatigue et épuisement
18,4
Irritabilité
10,5
Troubles cognitifs
10,3
Troubles de la mémoire
Dépression
Confusion
Gastro-intestinal
Nausées/vomissements
16,5
Diarrhée
13,6
Salivation réduite
10,6
Métabolique/nutritionnel
Perte de poids
13,3
Diminution de l'appétit
12,8
Dermatologique
Transpiration
14,4
Cardiovasculaire
Tachycardie
12,2
Sensoriel
Vision brouillée
10,0
Ces études n'ont pas permis de déterminer avec certitude si les symptômes susmentionnés étaient
liés à la dose et à la durée du traitement par l’alprazolam chez les patients atteints de trouble
panique. Deux essais contrôlés d'une durée de 6 à 8 semaines ont permis de mesurer la capacité des
patients de cesser le traitement : 71 à 93 % des patients recevant l’alprazolam ont réussi à arrêter
complètement le traitement, contre 89 à 96 % des patients recevant le placebo. Les essais n'ont pas
permis de déterminer avec certitude la capacité des patients de cesser le traitement après
l'administration à long terme d’alprazolam.
crises épileptiques
attribuables à l’alprazolam ont été observées après l'arrêt du traitement ou la
réduction de la dose chez 8 des 1 980 patients atteints de trouble panique ou ayant reçu des doses
d’alprazolam de plus de 4 mg/jour pendant plus de 3 mois dans le cadre d'essais cliniques. Cinq de
ces crises se sont produites à la suite d'une réduction rapide des doses ou de l'arrêt d'un traitement
comportant des doses quotidiennes de 2 à 10 mg. Trois de ces crises se sont produites dans des
situations où il était impossible de les lier directement à une réduction de dose ou à un arrêt brusque
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du traitement. Dans l'un de ces cas, la crise s'est produite après l'élimination d'une seule dose de
1 mg faisant suite à une diminution progressive par paliers de 1 mg tous les 3 jours, à partir d'une
dose initiale de 6 mg. Dans les deux autres cas, le lien entre la crise et la diminution progressive du
traitement est indéterminé, les deux patients ayant reçu des doses de 3 mg/jour avant la crise. La
durée de l'utilisation de l’alprazolam dans les 8 cas susmentionnés s'échelonnait entre 4 et
22 semaines. On a signalé volontairement des cas de crises apparemment associées à une réduction
progressive des doses d’alprazolam. Le risque de crises d'épilepsie semble plus élevé entre 24 et
72 heures après l'arrêt du traitement (
voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION,
Posologie recommandée et réglage posologique – Arrêt du traitement
et
RÉACTIONS
INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Symptômes interdoses dans le traitement du trouble panique
Symptômes interdoses :
L'anxiété matinale et l'apparition de symptômes d'anxiété entre les doses
d’alprazolam ont été signalées chez des personnes atteintes de trouble panique prenant les doses
d'entretien recommandées d’alprazolam. Ces symptômes peuvent signaler le début d'une tolérance
ou un intervalle entre les doses qui est plus long que la durée d'action clinique de la dose
administrée. Dans les deux cas, on estime que la dose prescrite ne suffit pas à maintenir les
concentrations plasmatiques nécessaires pour prévenir les symptômes de rechute, de rebond ou de
sevrage pendant toute la durée de l'intervalle séparant les doses. Dans une telle situation, il est
recommandé de conserver la même dose quotidienne, mais de la diviser en fractions plus
nombreuses (
voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Troubles mentaux
Dépression et suicide :
Les troubles liés à la panique ont été associés à d'importants troubles
dépressifs primaires et secondaires et à des taux accrus de suicide chez les patients non traités.
Ainsi, lors de l'administration de doses élevées de RIVA-ALPRAZOLAM à des patients souffrant
de troubles liés à la panique, il faut exercer les mêmes précautions que lors de l'administration d'un
médicament psychotrope à des patients traités pour une dépression ou ayant des tendances
suicidaires, soit prescrire la plus faible quantité possible de comprimés de RIVA-ALPRAZOLAM,
conformément aux bonnes pratiques de prise en charge.
Manie :
Des épisodes d’hypomanie et de manie ont été associés à la prise d’alprazolam chez des
patients atteints de dépression. Des cas d’hypomanie ou de manie d’apparition nouvelle ont
également été signalés durant un traitement par l’alprazolam chez des patients qui n’avaient pas
d’antécédents de troubles psychiatriques importants et ne prenaient pas d’autres médicaments.
Fonction hépatique
Insuffisance hépatique :
En présence d'une insuffisance hépatique, commencer le traitement
avec des doses très faibles et augmenter la posologie en tenant compte de la capacité résiduelle
de l'organe affecté. Une étroite surveillance et des contrôles périodiques de laboratoire sont
nécessaires (
voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
et
MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Fonction rénale
Insuffisance rénale :
En présence d'une insuffisance rénale, commencer le traitement avec des
doses très faibles et augmenter la posologie en tenant compte de la capacité résiduelle de l'organe
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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affecté. Une étroite surveillance et des contrôles périodiques de laboratoire sont nécessaires (
voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
et
MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Populations particulières
Femmes enceintes :
L’emploi de RIVA-ALPRAZOLAM n’est pas recommandé durant la
grossesse.
Effets tératogènes :
Les benzodiazépines peuvent nuire au fœtus. En raison de l’expérience acquise
avec d’autres agents de la classe des benzodiazépines, on présume que l’administration de
l’alprazolam durant le premier trimestre de la grossesse entraîne une augmentation du risque accru
d’anomalies congénitales. Comme le recours à l’alprazolam est rarement urgent, l’emploi de RIVA-
ALPRAZOLAM est rarement justifié chez la femme apte à concevoir. S’il faut y recourir, on doit
avertir la patiente de consulter son médecin si elle désire devenir enceinte ou croit l'être, car les
risques pour le fœtus commandent l’arrêt du traitement.
Effets non tératogènes :
Il convient de noter que l'enfant né d'une mère recevant des benzodiazépines
risque de présenter quelques symptômes de sevrage pendant la période postnatale. De plus, on a
signalé des problèmes respiratoires et une certaine flaccidité chez des enfants nés de mères ayant
reçu des benzodiazépines à la fin du troisième trimestre de la grossesse ou pendant le travail.
L'effet de l’alprazolam sur le travail et l'accouchement n'a pas été déterminé.
Femmes qui allaitent :
Chez le rat, l’alprazolam et ses métabolites sont retrouvés dans le lait. Les
benzodiazépines, y compris l’alprazolam, se retrouvent également dans le lait humain, en faibles
concentrations. Par conséquent, il faut s'abstenir d'allaiter durant un traitement par RIVA-
ALPRAZOLAM.
Enfants (< 18 ans) :
L'innocuité et l'efficacité de l’alprazolam n'ont pas été établies chez les patients
de moins de 18 ans; par conséquent, l’emploi de RIVA-ALPRAZOLAM n’est pas recommandé
chez cette population de patients.
Personnes âgées (≥ 65 ans) :
Même avec de faibles doses, les personnes âgées ou affaiblies sont
plus sensibles aux effets neurodépresseurs des benzodiazépines sur le SNC, lesquels se manifestent
par de l'ataxie, une sédation excessive et de l'hypotension. La prudence est donc de rigueur,
particulièrement si une baisse de la tension artérielle risque de causer des complications cardiaques.
Pour éviter une hypersédation, des troubles neurologiques et d'autres réactions indésirables, les doses
initiales seront faibles et les augmentations, faites par paliers et adaptées à la tolérance individuelle
voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Populations particulières – Personnes
âgées
et
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).
Emploi en présence d’une affection concomitante
Il est recommandé d’administrer la dose la plus faible possible, afin de prévenir l’ataxie et
l’hypersédation, lesquelles peuvent être particulièrement problématiques chez les patients âgés ou
affaiblis (
voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Les précautions habituelles
doivent être prises lorsqu’on traite des patients dont la fonction rénale, hépatique ou pulmonaire est
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altérée. De rares cas de décès ont été signalés peu de temps après l’amorce d’un traitement
par les
comprimés d’alprazolam chez des patients qui souffraient d’une maladie pulmonaire grave. Une
diminution du taux d’élimination systémique de l’alprazolam (p. ex., augmentation de la demi-vie
plasmatique) a été observée chez des patients atteints d’une maladie hépatique alcoolique de même
que chez des patients obèses traités par les comprimés d’alprazolam (
voir
PHARMACOLOGIE
CLINIQUE).
Surveillance et épreuves de laboratoire
Des numérations globulaires et des contrôles périodiques de la fonction hépatique sont recommandés
lors de traitements répétés par RIVA-ALPRAZOLAM.
Renseignements destinés aux patients
Afin d’assurer l’utilisation sécuritaire et efficace de RIVA-ALPRAZOLAM, le médecin doit
fournir les conseils suivants au patient.
1. Votre médecin doit être informé de vos habitudes de consommation d’alcool ou des
médicaments que vous prenez actuellement, y compris ceux que vous achetez sans ordonnance.
De façon générale, il est déconseillé de consommer de l’alcool durant la prise de benzodiazépines.
2. Ce produit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Par conséquent, prévenez votre
médecin si vous planifiez une grossesse, si vous êtes enceinte ou encore si vous le devenez
pendant votre traitement.
3. Avisez votre médecin si vous allaitez.
4. Attendez de voir comment vous réagissez au médicament avant de conduire un véhicule ou
d’utiliser une machine potentiellement dangereuse, etc.
5. N’augmentez jamais la dose parce que vous croyez que le médicament « n’est plus efficace »
sans d’abord consulter votre médecin. Même lorsqu’elles sont utilisées conformément aux
recommandations, les benzodiazépines peuvent entraîner une dépendance psychologique et/ou
physique.
6. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament de façon abrupte ni en diminuer la dose
sans consulter votre médecin, car vous pourriez éprouver des symptômes de sevrage.
7. Pour certains patients, il peut être très difficile d’arrêter le traitement par RIVA-ALPRAZOLAM
en raison d’une dépendance psychologique et physique intense. Des symptômes liés à l’arrêt du
traitement, y compris des convulsions, peuvent survenir, quelle que soit la dose utilisée, mais le
risque est plus important avec l’emploi prolongé de doses supérieures à 4 mg/jour, particulièrement
si l’on cesse de prendre le médicament trop brusquement. Il est important que vous consultiez votre
médecin pour savoir comment arrêter votre traitement de façon sûre. Cesser le traitement de la
bonne manière contribuera à diminuer le risque de réactions de sevrage, qui peuvent être légères,
mais aussi plus graves, comme des crises convulsives.
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EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Les effets indésirables de l’alprazolam, le cas échéant, s'observent généralement au début du
traitement et disparaissent habituellement dès l'arrêt du traitement ou la diminution de la posologie.
Comme les autres benzodiazépines, l'alprazolam peut produire des réactions paradoxales, par
exemple excitation, agitation, rage, comportement agressif ou hostile, spasticité musculaire accrue,
troubles du sommeil, hallucinations et autres troubles comportementaux. Ces réactions paradoxales
sont rares et surviennent de façon aléatoire. En leur présence, il faut mettre fin au traitement.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets
indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas
être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre
médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais
cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux
médicaments et pour l’estimation des taux.
Les données présentées dans les tableaux suivants sont des estimations de la fréquence des
événements cliniques indésirables survenus chez des patients qui ont participé à des études cliniques
dans les conditions suivantes :
Tableau sur les troubles anxieux : études cliniques relativement courtes (4 semaines), contrôlées
par placebo avec posologie maximale de 4 mg/jour d’alprazolam (pour le traitement des troubles
anxieux ou le soulagement à court terme des symptômes de l'anxiété);
Tableau sur le trouble panique : études cliniques contrôlées par placebo à court terme
(maximum de 10 semaines) à posologie maximale de 10 mg/jour d’alprazolam chez des patients
souffrant de trouble panique, avec ou sans agoraphobie.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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TROUBLES ANXIEUX
Fréquence des symptômes associés au
traitement
% de cas signalés par les
patients
Système
Symptôme
Alprazolam
N = 565
Placebo
N = 505
Système nerveux central
Somnolence
41,0
21,6
Sensation ébrieuse
20,8
19,3
Dépression
13,9
18,1
Céphalées
12,9
19,6
Confusion
10,0
Insomnie
18,4
Nervosité
10,3
Syncope
Étourdissements
Acathisie
Gastro-intestinal
Sécheresse buccale
14,7
13,3
Constipation
10,4
11,4
Diarrhée
10,1
10,3
Nausées/vomissements
12,8
Salivation accrue
Cardiovasculaire
Tachycardie/palpitations
15,6
Hypotension
Sensoriel
Vision brouillée
Musculosquelettique
Rigidité
Tremblements
Cutané
Dermatite/allergie
Autre
Congestion nasale
Gain pondéral
Perte de poids
TROUBLE PANIQUE
Fréquence des symptômes associés au traitement
% de cas signalés par les patients
Système
Symptôme
Alprazolam
N = 1388
Placebo
N = 1231
Système nerveux central
Somnolence
76,8
42,7
Fatigue et épuisement
48,6
42,3
Trouble de la coordination
40,1
17,9
Irritabilité
33,1
30,1
Trouble de la mémoire
33,1
22,1
Sensation
ébrieuse/étourdissements
29,8
36,9
Insomnie
29,4
41,8
Céphalées
29,2
35,6
Trouble cognitif
28,8
20,5
Dysarthrie
23,3
Anxiété
16,6
24,9
Mouvement involontaire anormal
14,8
21,0
Diminution de la libido
14,4
Dépression
13,8
14,0
État confusionnel
10,4
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Fréquence des symptômes associés au traitement
% de cas signalés par les patients
Système
Symptôme
Alprazolam
N = 1388
Placebo
N = 1231
Contractions musculaires
11,8
Augmentation de la libido
Modification de la libido (non
précisée)
Faiblesse
Troubles du tonus musculaire
Syncope
Acathisie
Agitation
Désinhibition
Paresthésie
Volubilité
Perturbations vasomotrices
Déréalisation
Anomalies oniriques
Peur
Sensation de chaleur
Gastro-intestinal
Salivation réduite
32,8
34,2
Constipation
26,2
15,4
Nausées/vomissements
22,0
31,8
Diarrhée
20,6
22,8
Gêne abdominale
18,3
21,5
Salivation accrue
Cardio-respiratoire
Congestion nasale
17,4
16,5
Tachycardie
15,4
26,8
Douleurs thoraciques
10,6
18,1
Hyperventilation
14,5
Infection des voies aériennes
supérieures
Sensoriel
Vision brouillée
21,0
21,4
Acouphène
10,4
Musculosquelettique
Crampes musculaires
Raideur musculaire
Cutané
Transpiration
15,1
23,5
Éruption cutanée
10,8
Autre
Augmentation de l'appétit
32,7
22,8
Diminution de l'appétit
27,8
24,1
Gain pondéral
27,2
17,9
Perte de poids
22,6
16,5
Difficultés de la miction
12,2
Troubles menstruels
10,4
Dysfonctionnement sexuel
Œdème
Incontinence
Infection
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< 1 %)
Outre les événements indésirables relativement courants (fréquence > 1 %) énumérés dans les
tableaux, les événements suivants ont été associés à l'alprazolam et à d'autres benzodiazépines :
crises d’épilepsie, perte de coordination, troubles de la concentration, troubles de mémoire/amnésie
passagère, hallucinations, dépersonnalisation, dysgueusie, dystonie, irritabilité, anorexie, fatigue,
somnolence, difficultés d'élocution, faiblesse musculosquelettique, modification de la libido,
menstruation irrégulière, incontinence, rétention d'urine, dysfonctionnement hépatique, élévation des
taux des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse, prurit, diplopie et hyperprolactinémie.
On a signalé de rares cas d'augmentation de la pression intraoculaire.
Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit
Divers effets indésirables ont été associés à la prise d’alprazolam depuis sa mise sur le marché. La
majorité des réactions ont été signalées au moyen d’un système de déclaration volontaire. Vu la
nature spontanée des déclarations et l’absence de témoins, il est impossible de confirmer l’existence
d’un lien entre le traitement par l’alprazolam et ces manifestations, à savoir : troubles gastro-
intestinaux, hypomanie, manie, hépatite, œdème angioneurotique, œdème périphérique, élévation
des taux des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique, syndrome de Stevens-Johnson,
gynécomastie, galactorrhée, agressivité, colère, troubles de la libido, hyperactivité psychomotrice,
dystonie, déséquilibre du système nerveux autonome, dermatite et réaction de photosensibilité.
Dans certains signalements spontanés d'effets comportementaux indésirables, tels excitation,
agitation, trouble de la concentration, confusion et hallucinations, les patients avaient reçu
simultanément d'autres médicaments agissant sur le SNC ou présentaient des affections
psychiatriques sous-jacentes. Chez les patients ayant des troubles de la personnalité ou des
antécédents de comportement violent ou agressif, d'abus d'alcool ou de toxicomanie, le risque est
plus élevé. Des cas d'irritabilité, d'hostilité et de pensées envahissantes ont été signalés à la suite de
l'arrêt du traitement avec l'alprazolam chez des patients en état de stress post-traumatique.
Des convulsions ont été signalées lors de l’arrêt du traitement chez des patients recevant uniquement
de l’alprazolam.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament
Interactions pharmacodynamiques
Médicaments agissant sur le SNC
Les benzodiazépines, y compris l'alprazolam, risquent de potentialiser les effets d'autres
médicaments psychotropes, dont l'alcool, les narcotiques, les barbituriques, les antihistaminiques ou
les anticonvulsivants, ou de produire des effets neurodépresseurs supplémentaires si elles sont
administrées en association avec ce type de médicament. Avant d'associer l’alprazolam à un autre
médicament agissant sur le SNC, il importe donc d'étudier soigneusement l'action pharmacologique
de ce produit pour éviter le risque d'effets additifs ou de potentialisation. Prévenir les patients à ce
sujet et leur déconseiller la consommation d'alcool durant le traitement par RIVA-ALPRAZOLAM.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Opioïdes
En raison d’effets dépresseurs additifs sur le SNC, l’utilisation concomitante de benzodiazépines, y
compris RIVA-ALPRAZOLAM, et d’opioïdes augmente le risque de sédation profonde, de
dépression respiratoire, de coma ou de mort. Il faut réserver l’emploi concomitant de ces
médicaments aux patients chez qui les autres options thérapeutiques s’avèrent inadéquates et
administrer les plus petites doses possible des deux médicaments durant la période la plus courte
possible. Il faut également surveiller étroitement les patients afin de déceler d’éventuels signes de
dépression respiratoire et de sédation (voir l’encadré « Mises en garde et précautions importantes »
et Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines).
Interactions pharmacocinétiques
Inhibiteurs de la CYP3A
L'alprazolam peut entraîner des interactions pharmacocinétiques lorsqu'il est administré en même
temps que d'autres médicaments qui interfèrent avec son métabolisme. Les composés qui inhibent
certains enzymes hépatiques (en particulier la CYP3A4) peuvent augmenter la concentration sérique
d'alprazolam et renforcer son action. Des données provenant d'études cliniques sur l'alprazolam,
d'études
in vitro
sur ce même produit et d'études cliniques sur des produits subissant le même type de
métabolisme que l'alprazolam fournissent la preuve d'interactions médicamenteuses d'importance
variable et d'interactions possibles entre l'alprazolam et un certain nombre de médicaments.
Antifongiques
Le kétoconazole et l’itraconazole sont des inhibiteurs puissants de la CYP3A. L'administration
concomitante d'alprazolam et de kétoconazole, d'itraconazole et d'autres antifongiques azolés est
déconseillée (
voir
CONTRE-INDICATIONS). Cette recommandation se fonde sur des données
résultant d'études sur les interactions entre des benzodiazépines subissant un métabolisme similaire
à celui de l'alprazolam (triazolam et midazolam) et le kétoconazole et l'itraconazole. Par ailleurs,
une étude
in vitro
a montré que le kétoconazole est un inhibiteur puissant du métabolisme de
l'alprazolam.
On recommande d'être prudent et d’envisager une réduction de la dose lorsque l'alprazolam est
administré en même temps que la néfazodone, la fluvoxamine ou la cimétidine.
Néfazodone
Lorsque l’alprazolam (1 mg 2 f.p.j.) était administré en même temps que la néfazodone (200 mg
2 f.p.j.) à l’état d'équilibre, le pic de concentration, l'ASC et la demi-vie de l’alprazolam étaient
augmentés par un facteur de 2 environ. La concentration plasmatique de la néfazodone n'était pas
modifiée par l'administration de l’alprazolam, mais le taux plasmatique de son métabolite mCPP
était augmenté. L'administration concomitante d’alprazolam et de néfazodone a également été
associée à une exagération du ralentissement psychomoteur, dont on pense qu'elle est due à une
élévation du taux plasmatique d’alprazolam.
Lorsque l’alprazolam est administré en même temps que la néfazodone, il faut parfois diminuer la
posologie de l’alprazolam; il n'est pas nécessaire d'ajuster celle de la néfazodone. Les interactions de
ces 2 produits à fortes doses, comme c'est le cas des posologies élevées d’alprazolam utilisées dans
le traitement du trouble panique, n'ont pas fait l'objet d'études.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Fluvoxamine
Lorsque l'alprazolam (1 mg) était administré en même temps que la fluvoxamine (50 mg 1 f.p.j.
pendant 3 jours, puis 100 mg 1 f.p.j. pendant 7 jours), son ASC était augmentée d'environ 100 %, sa
d'environ 50 %, et sa demi-vie plasmatique passait de 19,8 heures à 33,9 heures. La C
l'ASC de la fluvoxamine étaient diminuées d'environ 25 %. Après 10 jours, on a noté une baisse
notable des résultats aux tests psychomoteurs.
Cimétidine
On a administré à des volontaires en bonne santé une dose unique de 1 mg d'alprazolam avec et sans
cimétidine (300 mg) toutes les 6 heures. La cimétidine a entravé significativement la clairance de
l'alprazolam, prolongé sa demi-vie et réduit significativement sa clairance métabolique totale (1,05
contre 1,66 mL/min/kg). L'administration concomitante d'alprazolam et de cimétidine a entraîné une
augmentation d'environ 100 % de la C
de l'alprazolam, ainsi qu'une augmentation statistiquement
significative de son ASC. La demi-vie plasmatique de l’alprazolam est passée de 12,2 heures à
14,2 heures.
Contraceptifs oraux
On a étudié l'effet des contraceptifs oraux sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 1 mg
d'alprazolam chez des femmes en bonne santé. La clairance de l'alprazolam était plus faible chez les
femmes prenant des contraceptifs oraux (0,95 mL/min/kg) que dans le groupe témoin
(1,21 mL/min/kg), et sa demi-vie était prolongée (12,4 heures contre 9,6 heures). La prudence
s’impose lors de l’administration concomitante d’alprazolam et de contraceptifs oraux.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Les interactions entre l’alprazolam et les inhibiteurs de la protéase du VIH (comme le ritonavir) sont
complexes et fonction du temps. L’administration de faibles doses de ritonavir inhibe de façon
importante la clairance de l’alprazolam, ce qui se traduit par un prolongement de sa demi-vie
d’élimination et une accentuation de ses effets cliniques. Même si l’induction de l’isoenzyme
CYP3A observée lors de l’exposition prolongée au ritonavir vient contrebalancer cette inhibition, il
faut régler la dose d’alprazolam ou cesser l’administration de ce produit pendant le traitement par le
ritonavir.
Inducteurs de la CYP3A
Carbamazépine
On a observé une interaction pharmacocinétique entre l'alprazolam et la carbamazépine; la
concentration d'alprazolam diminuait notablement après le début d'un traitement avec de la
carbamazépine. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'alprazolam et la
phénytoïne.
Autres médicaments
Imipramine et désipramine
Les concentrations plasmatiques d'imipramine et de désipramine à l'état d'équilibre auraient
augmenté en moyenne de 31 % et de 20 %, respectivement, à la suite de l'administration simultanée
de comprimés d'alprazolam à des doses pouvant atteindre 4 mg/jour. L'importance clinique de ces
changements demeure inconnue.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Warfarine
Trois doses de 0,5 mg d'alprazolam par jour, pendant 14 jours, n'ont pas affecté le temps de
prothrombine ni les taux plasmatiques de warfarine chez des volontaires de sexe masculin ayant reçu
de la warfarine sodique par voie orale.
On recommande d'être prudent lorsqu'on administre l'alprazolam en même temps que la fluoxétine,
le propoxyphène, le diltiazem ou des macrolides (antibiotiques), comme l'érythromycine ou la
troléandomycine.
Digoxine
On a signalé des cas d’élévation de la concentration de digoxine par suite de l’administration
concomitante d’alprazolam et de digoxine, en particulier chez les personnes âgées (> 65 ans). Par
conséquent, il faut surveiller les patients qui reçoivent de l’alprazolam et de la digoxine afin de
déceler tout signe ou symptôme de toxicité lié à cette dernière.
Interactions médicament-aliment
Ne jamais prendre d’alcool pendant le traitement par RIVA-Alprazolam (
voir
Médicaments agissant
sur le SNC
ci-dessus
Effets du médicament sur le style de vie
Conduite d'un véhicule et activités dangereuses :
Avertir les patients qu'avec RIVA-
ALPRAZOLAM, comme d'ailleurs avec tout médicament neurodépresseur, il ne faut pas s'engager
dans des activités exigeant une parfaite acuité mentale, un bon jugement et de la coordination
physique, comme la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, particulièrement au cours de
la période d'ajustement posologique et jusqu'à ce qu'il ait été déterminé que RIVA-ALPRAZOLAM
ne cause pas, chez eux, somnolence ou étourdissements.
Alcool et autres médicaments dépresseurs du SNC :
Ne jamais prendre d'alcool ni de
neurodépresseurs pendant le traitement par RIVA-ALPRAZOLAM.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Pour un traitement optimal, individualiser la posologie. Administrer la plus petite dose efficace
possible et réévaluer fréquemment la nécessité de poursuivre le traitement. Le risque de
dépendance peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. En général, la dose à administrer
est relativement plus faible chez les patients n’ayant jamais reçu de psychotropes que chez ceux qui
ont déjà pris des sédatifs légers, des antidépresseurs ou des hypnotiques.
RIVA-ALPRAZOLAM est une préparation à libération immédiate. RIVA-ALPRAZOLAM à
2 mg est présenté sous forme de comprimé sécable à trois rainures pouvant être brisé en
4 sections égales dosées à 0,5 mg chacune.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Posologie recommandée et réglage posologique
Troubles anxieux
Adultes
Au début, l'adulte reçoit 0,25 mg de RIVA-ALPRAZOLAM (alprazolam), 2 ou 3 f.p.j. Si nécessaire,
augmenter la dose par paliers de 0,25 mg, selon la gravité des symptômes et la réaction du patient au
traitement. On recommande d'augmenter d’abord la dose du coucher plutôt que les doses prises
durant la journée. L'angoisse très intense peut impliquer l'utilisation de plus fortes doses initiales. La
posologie optimale est celle qui permet de soulager les symptômes d'anxiété excessive sans altérer
les fonctions mentales et motrices. Dans les cas exceptionnels, elle peut être portée au maximum de
3 mg/jour, en prises fractionnées.
Personnes âgées ou affaiblies :
Administrer la dose la plus faible possible, de sorte à prévenir
l’ataxie et l’hypersédation. La posologie initiale est de 0,125 mg, 2 ou 3 f.p.j. Elle peut
graduellement être augmentée, au besoin, selon la tolérance et la réaction au traitement. Les
personnes âgées peuvent être particulièrement sensibles aux effets des benzodiazépines.
Insuffisance rénale ou hépatique :
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la
dose habituelle est de 0,125 mg à 0,25 mg, 2 ou 3 f.p.j. Elle peut être augmentée progressivement, au
besoin, si elle est tolérée.
Trouble panique
La dose initiale habituelle est de 0,5 mg à 1 mg au coucher, ou de 0,5 mg, 3 f.p.j. Elle doit être
ajustée jusqu'à ce que le patient ne présente plus de crises de panique. Ne pas augmenter la dose de
plus de 1 mg tous les 3 ou 4 jours. Pour réduire les symptômes éventuels entre chaque crise, dont la
survenue suggère une concentration plasmatique insuffisante, utiliser la même dose, mais avec un
schéma posologique comportant 3 ou 4 prises quotidiennes.
Lors d'essais contrôlés visant à établir l'efficacité de l’alprazolam dans le traitement du trouble
panique, on a utilisé des doses de 1 à 10 mg/jour. La posologie moyenne employée a été d'environ 5
ou 6 mg/jour. Parmi les quelque 1 700 patients ayant participé au programme, environ 300 ont reçu
des doses d’alprazolam maximales de plus de 7 mg/jour, et environ 100 d'entre eux ont reçu des
doses maximales de plus de 9 mg/jour. Quelques patients ont eu besoin de 10 mg/jour pour obtenir
un soulagement adéquat.
Étant donné que le trouble panique nécessite souvent l’administration de doses quotidiennes
d’alprazolam de plus de 3 mg, le risque de rebond ou de symptômes de sevrage chez ces patients
peut être plus élevé que chez ceux traités pour l’anxiété (
voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS – Symptômes de sevrage et de rebond dans le traitement du trouble panique).
On ignore encore la durée nécessaire du traitement du trouble panique. Après une période
prolongée sans crise de panique, on peut tenter un arrêt progressif du traitement, sous
surveillance.
Arrêt du traitement :
Pour mettre fin au traitement des patients recevant RIVA-ALPRAZOLAM, il faut réduire la
posologie lentement, conformément à la pratique médicale courante. Il est recommandé de ne pas
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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réduire la posologie quotidienne de RIVA-ALPRAZOLAM de plus 0,5 mg tous les 3 jours. Pour
certains patients, la réduction doit se faire encore plus lentement. Une diminution de 0,5 mg toutes
les 2 ou 3 semaines est plus appropriée si la posologie quotidienne est de 6 mg ou plus, même si le
traitement n'a duré que quelques mois. Une fois la dose quotidienne réduite à 2 mg, la réduction
subséquente doit se faire par paliers de 0,25 mg, toutes les 2 ou 3 semaines. Les essais n'ont pas
permis de déterminer avec certitude la capacité des patients de cesser le traitement après
l'administration à long terme d’alprazolam (
voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –
Dépendance/tolérance).
SURDOSAGE
Symptômes
Le surdosage d’alprazolam accroît son activité pharmacologique,
soit les effets neurodépresseurs qui
se manifestent, à différentes intensités, par de la somnolence, de la confusion, des difficultés
d’élocution, des troubles de la coordination, un amoindrissement des réflexes, une dépression
respiratoire et le coma. Comme pour n'importe quel autre surdosage, il faut tenir compte du fait que
plusieurs agents peuvent être en cause.
Les séquelles graves sont rares, à moins de l’administration concomitante d’autres médicaments
et/ou d’éthanol. Des décès ont été associés à des surdosages d'alprazolam et d'autres
benzodiazépines, utilisés seuls. On a aussi signalé des surdosages fatals chez des patients qui avaient
associé une benzodiazépine, par exemple l'alprazolam, à l'alcool; les taux d'alcool mesurés chez
certains de ces patients étaient inférieurs aux taux habituellement observés lors de décès dus à
l'alcool.
Traitement
Si la personne est pleinement consciente, la faire vomir. Surveiller les signes vitaux et appliquer les
mesures générales de soutien. Effectuer un lavage gastrique dès que possible. Administration
éventuelle de liquides intraveineux et maintien du fonctionnement des voies aériennes.
Les expériences animales indiquent que des doses intraveineuses massives d'alprazolam peuvent
causer un collapsus cardio-pulmonaire. Ceci a pu être inversé par le respirateur à pression positive et
une perfusion intraveineuse de lévartérénol. Ces expériences ont également révélé que l'hémodialyse
et la diurèse forcée sont probablement de peu d'utilité.
Le traitement du surdosage consiste essentiellement à soutenir les fonctions respiratoire et
cardiovasculaire.
Le flumazénil, un antagoniste des récepteurs benzodiazépiniques, peut servir d’adjuvant au
rétablissement des fonctions respiratoire et cardiovasculaire.
En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de
votre région.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
L'alprazolam, un analogue des triazolobenzodiazépines 1-4, se lie avec une forte affinité au
complexe récepteur des benzodiazépines et de l'acide gamma-aminobutyrique. Des preuves
considérables indiquent que les actions pharmacologiques/thérapeutiques centrales de l'alprazolam
sont liées à l'interaction avec ce complexe récepteur.
Pharmacocinétique
Absorption :
Chez l'homme, les doses orales sont bien absorbées. Les concentrations plasmatiques
sont proportionnelles aux doses : pour les posologies entre 0,5 et 3 mg, les concentrations de pointe
varient entre 8 et 37 ng/mL. La demi-vie d'élimination moyenne de l'alprazolam est d'environ
11 heures chez les adultes en santé. Après des doses multiples, administrées 3 fois par jour,
l'équilibre dynamique est atteint en 7 jours ou moins.
Biotransformation / Excrétion :
Chez l’homme, l’alprazolam subit une biotransformation importante, principalement sous l’effet de
la CYP3A4. L'alprazolam se dégrade principalement par oxydation, entraînant la formation des
métabolites primaires : l’alpha-hydroxy-alprazolam et un dérivé benzophénonique. Le métabolite
alpha-hydroxy est ensuite transformé en déméthylalprazolam. Les métabolites alpha-hydroxy et
déméthylalprazolam sont actifs, et leur demi-vie semble similaire à celle du produit, mais ils ne se
retrouvent qu'en faibles quantités dans le plasma. L’urine est la principale voie d’excrétion des
métabolites de l’alprazolam.
Populations particulières et états pathologiques
Le tableau ci-dessous résume quelques-uns des paramètres pharmacocinétiques observés sur des
adultes et des personnes âgées en bonne santé (âge moyen de 70 ans, variant entre 62 et 78), ainsi
que sur des sujets souffrant d'obésité ou d'insuffisance hépatique ou rénale. La clairance a diminué et
les demi-vies ont augmenté chez toutes les populations de patients spéciaux, à l'exception des
patients sur hémodialyse. La concentration plasmatique de pointe était
atteinte pl
us tardivement chez
les patients souffrant d'insuffisance hépatique et ceux sous DPCA (dialyse péritonéale continue
ambulatoire).
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Pharmacocinétique de l'alprazolam chez les populations de patients spéciaux après l'administration de doses
orales uniques. Les valeurs présentées sont des moyennes, les valeurs entre parenthèses étant les limites.
Paramètre
Populations de patients
Adultes
Personnes âgées
Obèses
Maladie hépatique
liée à l'alcool
Insuffisance rénale dépassée
Hémodialyse
DPCA
a
Nombre
Dose (mg)
(ng/mL)
17,9
(8,5-29,5)
22,9
(12,4-36,3)
Pas de résultats
17,3
(8,6-26,0)
(5,9-14,4)
(6,8-10,5)
(0,25-6,0)
(0,5-2,0)
Pas de résultats
(0,5-8,0)
(0,5-2,0)
(0,5-6,0)
(mL/min/kg)
1,33
(0,90-2,23)
0,86
(0,40-1,84)
0,59
(Non disponible)
0,56
(0,17-1,46)
Pas de résultats
Pas de
résultats
11,0
(6,3-15,8)
16,3
(9,0-26,9)
21,8
(9,9-40,5)
19,7
(5,8-65,3)
11,2
(7,1-19,1)
19,2
(8,8-33,8)
Fraction
plasmatique
non liée (%)
29,0
(25,0-32,8)
29,8
(25,0-35,4)
30,3
(26,4-35,4)
23,2
(16,9-32,8)
27,6
(22,7-30,7)
30,9
(28,0-34,2)
DPCA :
Dialyse péritonéale continue ambulatoire
Concentration plasmatique de pointe
Délai d'obtention de la concentration de pointe
C1 :
Clairance totale
Demi-vie d'élimination
STABILITÉ ET CONSERVATION
RIVA-ALPRAZOLAM (alprazolam) doit être conservé dans des flacons hermétiques et opaques à
une température ambiante contrôlée (entre 15 °C et 30 °C).
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
RIVA-ALPRAZOLAM (alprazolam) est présenté sous forme de :
0,25 mg : comprimé blanc de forme ovale et biconvexe, portant les gravures ‘N’ et ‘A’ de
part et d’autre d’une rainure sur une face et ‘0,25’ sur l’autre face.
0,5 mg : comprimé orange de forme ovale et biconvexe, portant les gravures ‘N’ et ‘A’ de
part et d’autre d’une rainure sur une face et ‘0,5’ sur l’autre face.
1 mg : comprimé bleu de forme ovale et biconvexe, portant les gravures ‘N’ et ‘A’ de part et
d’autre d’une rainure sur une face et ‘1,0’ sur l’autre face.
2 mg : comprimé blanc à blanc cassé, de forme oblongue, avec plusieurs rainures et la
gravure ‘2’ sur une face et rien sur l’autre face.
Les comprimés à 2 mg portent 3 rainures (lignes de sécabilité) et peuvent être séparés en 4 parties
égales de 0,5 mg chacune.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Les comprimés RIVA-ALPRAZOLAM à 0,25 mg, 0,5 mg et 1 mg sont offerts en flacons de 100,
500 et 1 000 comprimés.
Les comprimés RIVA-ALPRAZOLAM à 2 mg sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés.
Chaque comprimé RIVA-ALPRAZOLAM à 0,25 mg renferme 0,25 mg d’alprazolam et contient les
ingrédients
inactifs
suivants :
silice
colloïdale,
lactose,
stéarate
magnésium,
cellulose
microcristalline et povidone K-30.
Chaque comprimé RIVA-ALPRAZOLAM à 0,50 mg renferme 0,50 mg d’alprazolam et contient les
ingrédients inactifs suivants : silice colloïdale, jaune n
6 sur substrat d’aluminium, lactose, stéarate
de magnésium, cellulose microcristalline et povidone K-30.
Chaque comprimé RIVA-ALPRAZOLAM à 1 mg renferme 1 mg d’alprazolam et contient les
ingrédients inactifs suivants : silice colloïdale, bleu n
2 sur substrat d’aluminium, lactose, stéarate
de magnésium, cellulose microcristalline et povidone K-30.
Chaque comprimé RIVA-ALPRAZOLAM à 2 mg renferme 2 mg d’alprazolam et contient les
ingrédients
inactifs
suivants :
silice
colloïdale,
lactose,
stéarate
magnésium,
cellulose
microcristalline et povidone K-30.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune :
Alprazolam
Dénomination chimique :
1) 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4
H
-[1,2,4]triazolo[4,3-
a
][1,4]benzodiazépine
2) 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4
H
s
-triazolo[4,3-
a
][1,4]benzodiazépine
Formule développée :
Formule moléculaire :
Masse moléculaire :
308,76
Propriétés physicochimiques :
L'alprazolam est une poudre cristalline blanche, soluble
dans le méthanol et l'éthanol, mais très peu soluble dans
l'eau. Son point de fusion est de 225 à 231 °C.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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ESSAIS CLINIQUES
Lors d'un essai de 8 semaines, contrôlé par placebo, auprès de 526 patients ayant reçu un diagnostic
de trouble panique avec ou sans agoraphobie, l’alprazolam, à des doses quotidiennes de 1 à 10 mg
(dose quotidienne moyenne de 5,7 ± 2,27 mg à la fin de la période de traitement) a été efficace pour
éliminer ou atténuer les crises de panique et réduire l'évitement phobique.
Études de bioéquivalence :
Une étude équilibrée avec permutation, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant
deux traitements, deux périodes et deux séquences, a été menée à double insu auprès de
24 adultes bien portants et à jeun dans le but d’établir la bioéquivalence des comprimés à
libération immédiate Riva-Alprazolam à 1 mg (Laboratoire Riva Inc.) et des comprimés
Xanax (alprazolam) de Pharmacia & Upjohn Pfizer Canada Inc., Canada.
RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE
(une x 1 mg)
À partir de données mesurées
non corrigées pour la puissance
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
Riva-
Alprazolam*
Xanax
Rapport des
moyennes
géométriques
Intervalle de
confiance à 90 %
(ng.h/mL)
376,676
384,765
(22,585)
382,995
390,128
(20,462)
98,37
94,03 – 102,92
(ng/mL)
21,817
22,369
(22,852)
21,685
22,198
(22,271)
99,94
94,86 - 105,30
&
0,75
(0,50-4,00)
1,00
(0,25-4,00)
20,554
(34,818)
20,747
(31,120)
Riva-Alprazolam, fabriqué par Laboratoire Riva Inc.
Xanax fabriqué par Pharmacia &Upjohn Pfizer Canada Inc., Canada
&
Pour la t
, seule la valeur médiane (fourchette) est présentée.
Exprimés uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
L'activité anxiolytique de l'alprazolam a été démontrée à l'aide de différentes épreuves effectuées
sur la souris, le rat, le chat et le singe. Malgré sa ressemblance au diazépam, au point de vue
qualitatif, l’alprazolam est généralement 3 à 5 fois plus puissant. Chez la souris, il a prolongé la
survie hypoxique, donné un nombre plus bas d'animaux se cabrant en champ libre et calmé le
comportement agressif induit par la stimulation électrique ou par l'isolement. L'alprazolam a
antagonisé les convulsions provoquées, chez la souris, le rat et le chat, par des doses de pentétrazol.
Il a atténué le comportement conflictuel chez le rat et, chez des rats stressés, il a fait baisser le taux
plasmatique de corticostéroïdes. Chez le chat et le singe, il a produit une plus grande activité des
ondes bêta de l'EEG, similaire au diazépam.
Pour toutes les espèces animales testées, l'effet neurodépresseur de l'alprazolam a produit une
relaxation. Cet effet, obtenu avec un grand nombre de doses différentes, a donné des courbes dose-
réponse extrêmement plates. Sauf à doses quasi-létales, les mesures physiologiques comme la
fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire et la température corporelle sont restées
pratiquement inchangées.
Chez la souris, l'alprazolam a potentialisé l'action du pentobarbital, du chlorprothixène, de
l’éthanol et du
-butyrolactone. Chez le singe, des doses produisant une incoordination motrice
évidente ont provoqué le sommeil.
Comme pour toute benzodiazépine, de fortes doses d'alprazolam administrées continuellement à
des rats et à des souris ont causé une dépendance physique directe. Les propriétés de
renforcement étaient faibles, mais mesurables, et la dépendance croisée chez les animaux
phénobarbital-dépendants était très faible.
L'alprazolam a augmenté la toxicité des substances suivantes chez la souris : glutéthimide,
méthaqualone, pentobarbital, chlorpromazine, thioridazine, phénytoïne et D-amphétamine. Il n'a
pas pu être éliminé par hémodialyse, chez des chiens néphrectomisés.
L'alprazolam a facilement pénétré le SNC des souris et des rats. L'alprazolam n'a exercé aucun effet
apparent sur le système cholinergique. Les concentrations cérébrales de dopamine et de sérotonine
étaient à peine plus élevées chez les souris traitées à l'alprazolam. L'inhibition de la synthèse des
catécholamines a ralenti l'utilisation de la dopamine. L’alprazolam a diminué l'incorporation de la
tyrosine dans la dopamine et la norépinéphrine cérébrale de rats.
Les études cardio-pulmonaires effectuées sur le chien ont montré que des doses i.v.
suprathérapeutiques d'alprazolam ont légèrement fait baisser la tension artérielle; elles ont à peine
affecté les autres données cardio-vasculaires. La fonction respiratoire était ici légèrement diminuée.
De fortes doses d'alprazolam et de diazépam tendent à prolonger le temps de prothrombine et à
diminuer le taux de warfarine plasmatique chez le rat.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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Pharmacocinétique
La moyenne des concentrations plasmatiques de pointe, obtenue dans les différentes études
effectuées avec la posologie orale d'un comprimé d'alprazolam, se situe entre 0,9 et 2,4 heures. Selon
l'excrétion urinaire de
C, mesurée après la prise orale d'alprazolam marqué au
C, l'absorption
minimale a été de 79 %. Pour les posologies entre 0,5 et 2 mg, les niveaux sériques d'alprazolam
étaient proportionnels aux doses. La moyenne des niveaux sériques de pointe est de 8 ng/mL pour
une dose de 0,5 mg et de 26,5 ng/mL pour une dose de 2 mg. D'après les études des niveaux sériques
calculés sur un modèle monocompartimental, la demi-vie moyenne d'élimination est de 9,5 à
15 heures.
Dans les études de liaison aux protéines effectuées avec du sérum humain à 37 °C et des
concentrations de 30 à 1000 ng/mL, la liaison d'alprazolam était de 80 % et ne dépendait pas de la
concentration; la liaison à l'albumine sérique humaine est de 68 %.
Les niveaux sériques d'alprazolam ont augmenté après des prises quotidiennes 3 f.p.j., pour
s'équilibrer dans un délai de 7 jours.
La principale voie d'excrétion des produits apparentés au composé est l'urine. Après une dose de
2 mg d'alprazolam marqué au
C, la moyenne récupérée est de 79 % pour l'urine et de 7 % pour les
selles. La clairance rénale moyenne est de 371 mL/heure, alors que le taux normal de filtration
glomérulaire est de 7 500 mL/heure. L'excrétion rénale semble impliquer la filtration glomérulaire et
une considérable réabsorption.
Le métabolisme de l'alprazolam était important, et 29 métabolites ont été retrouvés dans l'urine.
Trois voies métaboliques sont connues : (1) oxydation du groupe 1-méthyle donnant naissance au
métabolite principal, alpha-hydroxy-alprazolam, suivie d'une autre oxydation et d'une
décarboxylation produisant le 1-déméthylalprazolam; (2) oxydation du méthylène C-4 produisant le
4-hydroxyalprazolam; et (3) scindage de la liaison 5,6-azométhine avec oxydation subséquente
produisant le 3-hydroxyméhyl-5-méthyl-triazolyl-benzophénone substitué. Seules de très faibles
quantités de ces métabolites ayant été présentes dans le plasma, il n'a pas été possible d'effectuer
une étude plus poussée des données pharmacocinétiques. On croit toutefois que leur demi-vie
d'élimination est similaire à celle de l'alprazolam.
La distribution tissulaire a été étudiée par autoradiographie du corps entier (sur coupes) chez la
souris ayant reçu, par voies orale et intraveineuse, 2,2 mg/kg d'alprazolam marqué au
C. Des
substances apparentées au produit ont rapidement pénétré le système nerveux central et ont été
largement distribuées dans les autres tissus, sans rétention prolongée. On a observé dans le fœtus de
souris gravide, de faibles concentrations de substances apparentées au produit.
De 6 à 12 heures après l'administration d'une dose orale de 0,3 mg/kg d'alprazolam marqué au
C à
des rates allaitantes, on a retrouvé dans le lait des concentrations moyennes de 17 à 18 ng/mL
d'équivalent du produit.
Populations particulières
Des variations de l’absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l’excrétion des
benzodiazépines ont été signalées en lien avec diverses affections, y compris l’alcoolisme, le
dysfonctionnement hépatique et le dysfonctionnement rénal. De telles variations ont aussi été
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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observées chez des patients âgés. On a noté une demi-vie moyenne de l’alprazolam de 16,3 heures
chez des personnes âgées en santé (min.-max. : 9,0-26,9 heures, n = 16) comparativement à
11,0 heures (min.-max. : 6,3-15,8 heures, n = 16) chez des adultes en santé. Chez des patients
souffrant de maladie hépatique alcoolique, la demi-vie de l’alprazolam se situait entre 5,8 et
65,3 heures (moyenne : 19,7 heures, n = 17) comparativement à des valeurs allant de 6,3 à
26,9 heures (moyenne : 11,4 heures, n = 17) chez des sujets en santé. Dans un groupe de sujets
obèses, la demi-vie de l’alprazolam se situait entre 9,9 et 40,4
heures (mo
enne
: 21,8 heures,
n = 12) comparativement à des valeurs allant de 6,3 à 15,8 heures (moyenne : 10,6 heures, n = 12)
chez des sujets en santé.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Chez la souris, la DL
de l'alprazolam, par voie intrapéritonéale, se situe entre 500 et 682 mg/kg;
chez le rat, elle est de 409 à 819 mg/kg et de 331 à 2 171 mg/kg pour la voie orale. Endormissement
rapide et convulsions sont les signes de toxicité.
Toxicité subaiguë et chronique
Rat :
L'administration orale de 300 mg/kg/jour, pendant 6 jours, a causé une dépression et une ataxie chez
tous les animaux, et des ulcères chez 4 des 5 femelles traitées.
Dans 2 études, de 1 mois chacune, des doses orales de 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg/jour d'alprazolam
ont causé dépression et ataxie, avec diminution d'appétit et perte de poids. Les doses de 100 et de
300 mg/kg ont produit des ulcères gastriques; les hémorragies gastriques dues aux doses de
300 mg/kg ont donné une baisse du taux d'hématocrite et d'hémoglobine, et entraîné la présence
d’érythrocytes nucléés dans les frottis. À cette même dose globale, on a également observé des
cellules géantes multinucléées dans les canalicules testiculaires (2 mâles sur 4) et une
dégénérescence des cellules canaliculaires (pour les 4 mâles).
Dépression et ataxie ont aussi été constatées dans 2 autres études de 3 mois chacune effectuées avec
des doses orales de 0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour d'alprazolam. Dans le groupe de 100 mg/kg, on a
constaté une atrophie du thymus, des ulcères gastriques et une baisse du taux d'hémoglobine,
d'hématocrite et d'érythrocytes secondaire aux hémorragies gastriques. Dans une étude, la plus forte
dose a produit une atrophie testiculaire (15 sur 15) et une baisse du nombre de spermatozoïdes dans
l'épididyme (11 sur 15). Dans l'autre, cette même dose a causé une atrophie de quelques canalicules
testiculaires (1 sur 2) et des cellules géantes multinucléées dans ces canalicules (2 sur 2).
Dans une étude de 2 ans (0, 3, 10 et 30 mg/kg/jour d'alprazolam per os), pour les groupes de 10 et de
30 mg/kg, le temps d'apparition et la durée des convulsions étaient reliés à la dose. Les animaux des
2 sexes ayant reçu 30 mg/kg et les mâles ayant reçu 10 mg/kg ont eu une survie significativement
plus courte. Il y a eu une atrophie des testicules et une baisse de spermatozoïdes matures dans
l'épididyme chez 18 des 44 mâles du groupe de 30 mg/kg. Chez les femelles, il y a eu une nette
tendance, reliée à la dose, aux télangiectasies qui se sont manifestées par des taches rouges
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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sporadiques d'environ 1 mm de diamètre. Au point de vue histologique, les sinusoïdes hépatiques
étaient dilatés et pleins de sang. On a observé une tendance à l’augmentation (liée à la dose) du
nombre de cataractes chez les femelles et des cas de vascularisation cornéenne chez les mâles. Les
lésions ne sont apparues qu’après 11 mois de traitement.
Chien :
Administration de doses orales de 10 à 300 mg/kg/jour d'alprazolam pendant 10 jours. Les résultats
ont été une sédation et une ataxie pour tous les groupes posologiques et une légère élévation du taux
de cholestérol, de glucose, de phosphatase alcaline et de SGPT.
Étude de 3 mois avec administration orale de 0, 1, 10 et 100 mg/kg/jour d'alprazolam. Les doses de
10 et de 100 mg ont causé une incoordination et une ataxie.
Pour le groupe de la dose forte (100 mg/kg/jour), il y a eu une élévation des phosphatases alcalines,
une baisse du taux des érythrocytes, de l'hématocrite et de l'hémoglobine, ainsi qu'un plus grand
nombre de foyers hépatiques renfermant des hépatocytes dégénérés avec neutrophiles et
lymphocytes. Cette même dose a produit des convulsions chez 2 chiens sur 4.
Lors d'une étude de 12 mois avec des doses orales de 0, 0,3, 1, 3, 10 et 30 mg/kg/jour d'alprazolam,
on a constaté des troubles (légers à modérés) de la coordination pour les 3 plus fortes doses. Tous les
animaux des groupes de 10 et de 30 mg/kg/jour et 4 chiens sur 6 ayant reçu 3 mg/kg/jour ont eu des
convulsions. Pour évaluer la pharmacodépendance, il y a eu une période de sevrage de 5 jours après
le traitement, dont les résultats sont une certaine perte d'appétit et une perte de poids. Les
augmentations de la température corporelle étaient reliées à la dose. Les chiens ayant reçu les doses
de 10 et de 30 mg/kg/jour et ayant survécu ont eu des convulsions, tandis que parmi les 5 animaux
ayant reçu 3 mg/kg, un seul a eu des convulsions.
Reproduction et tératologie
Des doses de 5, 10, 30 et 100 mg/kg/jour d'alprazolam ont été administrées par intubation gastrique à
des rates gravides, du 6
au 15
jour de la gestation. Pour le groupe de 100 mg/kg, tous les fœtus ont
été résorbés. L'incidence de résorption et le poids inférieur des petits étaient reliés à la dose. Il y a eu
une augmentation significative de l'incidence d'absence de métacarpiens aux doses de 10 et de
30 mg/kg/jour et d'agénésie des sternèbres à celles de 5 et de 10 mg/kg/jour. Il n'y a cependant eu
aucun signe d'immaturité squelettique, et l'ossature des petits âgés de 2 semaines et provenant de
rates ayant mis bas et nourri leur progéniture au cours de cette période était complète. Lors d'une
étude, on a constaté des anomalies cardio-vasculaires chez 4 des 35 animaux ayant reçu une dose de
30 mg/kg/jour, mais ces anomalies n'ont pas été observées dans 2 autres études effectuées avec la
même dose.
Deux semaines avant l'accouplement, ainsi qu’au cours de la gestation et des 21 jours suivant la
parturition, les rates ont reçu 2 et 5 mg/kg/jour d'alprazolam dans leur nourriture. Pour
les animaux
de la dose forte, il y a eu une légère augmentation de la moyenne de résorption par portée, et, pour
les deux groupes posologiques, une légère hausse du taux moyen de mortalité des petits. Le poids à
la naissance était inférieur et la survie postnatale était légèrement plus f
aible
pour le groupe de
5 mg/kg. L’administration de 2 et de 5 mg/kg/jour d'alprazolam aux mâles lors des 60 jours
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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précédant l'accouplement s’est traduite par une réduction du taux de conception chez les femelles
recevant la dose de 5 mg.
Des doses de 10 et de 30 mg/kg/jour ont été administrées à des lapines, par intubation gastrique, du
au 18
jour de leur gestation. La dose de 30 mg/kg a tué 6 des 27 animaux. La majorité des fœtus
ont été résorbés, et pour ceux qui ne l'ont pas été, le poids à la naissance était plus bas. Il y
eu une
augmentation, reliée à la dose, du nombre d'animaux nés avec des côtes surnuméraires. La fréquence
de malformations costales et de fusion des vertèbres et sternèbres chez les animaux traités était
faible. La majorité des fœtus du groupe de 30 mg/kg n'avaient pas de point d'ossification pour les
phalanges du premier doigt de la patte antérieure ou de métacarpien au même doigt. Pour les deux
groupes posologiques, la queue était plus courte et le nombre de vertèbres caudales était moindre.
Sur les 21 fœtus du groupe de 30 mg/kg, 5 avaient des vertèbres caudales asymétriques.
Des doses de 2 et de 5 mg/kg/jour ont été administrées à des lapines, par intubation gastrique, du
au 18
jour de leur gestation. La dose de
5 mg/kg/jour
a donné une augmentation du taux d'incidence
de côtes surnuméraires, et les deux doses ont produit une agénésie du premier métacarpien et de la
phalange proximale à la patte antérieure. Il y a eu fusion des côtes et des vertèbres pour le groupe à
2 mg/kg/jour
, et fusion des vertèbres et malposition pour le groupe à
5 mg/kg/jour
Des doses de 2 et de 5 mg/kg ont été administrées à des lapines, par intubation gastrique, du 6
jour de leur gestation. Dans cette étude, les femelles ont mis bas et ont pu nourrir leurs petits
pendant 4 jours. L'examen macroscopique des viscères et du squelette n'a révélé aucune anomalie
consistante attribuable au médicament ou à la dose.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
Page 31 de 39
RÉFÉRENCES
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responses to acute administration of alprozolam in normal subjects. Neuropsychobiology 1990;
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46. Monographie de produit de Xanax et Xanax TS, N
de contrôle de la présentation : 207447,
Date de révision : le 16 octobre 2017.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
Page 35 de 39
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
RIVA-ALPRAZOLAM
(comprimés d’alprazolam, USP)
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de
« monographie
produit »
publiée
suite
l'homologation
RIVA-ALPRAZOLAM
(comprimés
d’alprazolam)
pour
vente
Canada
s'adresse
tout
particulièrement aux
consommateurs.
présent
dépliant
n'est
qu'un
résumé
donne
donc
tous
renseignements
pertinents
sujet
RIVA-
ALPRAZOLAM.
Pour
toute
question
sujet
médicament, communiquez avec un membre de votre équipe
soignante.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
Votre médecin vous a prescrit RIVA-ALPRAZOLAM pour
atténuer vos symptômes de :
trouble
anxieux
généralisé
(anxiété
inquiétude
excessive)
trouble
panique
(crises
panique,
c’est-à-dire
périodes de frayeur extrême, inattendues et répétées,
et inquiétude au sujet de ces crises)
Les effets de ce médicament :
RIVA-ALPRAZOLAM
contient
ingrédient
actif,
l’alprazolam, qui appartient à une classe de médicaments
appelés
benzodiazépines
. RIVA-ALPRAZOLAM est doté de
propriétés sédatives qui contribuent au traitement de l’anxiété
et du trouble panique.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas RIVA-ALPRAZOLAM :
Si vous êtes allergique aux médicaments appartenant à la
classe des benzodiazépines (tels que le clonazépam, le
chlordiazépoxide, le diazépam ou le flurazépam).
Si vous êtes allergique à RIVA-ALPRAZOLAM ou à
n'importe lequel des ingrédients non médicinaux entrant
dans sa composition (voir la section
« Les ingrédients
non médicinaux
»).
Si vous avez un
glaucome aigu à
angle
fermé, une
maladie associée à une élévation de la pression dans
l’œil, qui peut aboutir à la cécité (perte de la vue).
vous
souffrez de
myasthénie
grave, une
maladie
chronique
caractérisée
affaiblissement
muscles squelettiques.
Si vous avez une maladie du foie.
vous
avez
maladie
poumons
problèmes respiratoires.
Si vous faites de l’apnée du sommeil, un trouble du
sommeil
caractérise
respiration
superficielle ou des arrêts de la respiration durant le
sommeil.
Si vous prenez du kétoconazole (p. ex., Nizoral) ou de
l’itraconazole (p. ex. Sporanox), deux médicaments qui
sont destinés au traitement des infections fongiques.
RIVA-ALPRAZOLAM ne
doit
être
administré
patients de moins de 18 ans.
L’ingrédient médicinal :
Alprazolam
Les ingrédients non médicinaux :
Tous
comprimés
contiennent :
lactose,
cellulose
microcristalline, povidone K-30, silice colloïdale et stéarate de
magnésium. Le comprimé dosé à 0,5 mg contient également
un colorant jaune sur substrat d’aluminium, soit le jaune n
le comprimé dosé à 1 mg contient également du colorant bleu
sur substrat d’aluminium, soit le bleu n
La présentation :
RIVA-ALPRAZOLAM
(alprazolam)
offert
dans
concentrations suivantes :
0,25 mg : comprimé blanc de forme ovale et biconvexe,
portant les gravures ‘N’ et ‘A’ de part et d’autre d’une
rainure sur une face et ‘0,25’ sur l’autre face
0,5 mg : comprimé orange de forme ovale et biconvexe,
portant les gravures ‘N’ et ‘A’ de part et d’autre d’une
rainure sur une face et ‘0,5’ sur l’autre face
1 mg : comprimé bleu de forme ovale et biconvexe, portant
les gravures ‘N’ et ‘A’ de part et d’autre d’une rainure sur
une face et ‘1,0’ sur l’autre face
2 mg : comprimé blanc à blanc cassé, de forme oblongue,
avec la gravure ‘2’ et plusieurs rainures sur une face et rien
sur l’autre face. Les comprimés à 2 mg comportent 3 rainures
permettant de diviser le comprimé en 4 parties égales de
0,5 mg chacune.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
La prise de RIVA-ALPRAZOLAM avec des
médicaments opioïdes peut causer de la somnolence
sévère, des problèmes respiratoires, le coma et le décès.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien
AVANT de
prendre RIVA-ALPRAZOLAM si :
Vous avez une maladie des poumons, du foie ou du rein.
Vous
avez
antécédents
d’alcoolisme
toxicomanie.
Vous avez des antécédents de dépression et/ou avez fait
des tentatives de suicide.
Vous êtes enceinte, croyez l’être ou avez l’intention de le
devenir.
Vous allaitez.
Vous consommez de l’alcool régulièrement.
Vous faites une intolérance au lactose.
Effets sur la vigilance
Comme
RIVA-ALPRAZOLAM
peut
rendre
somnolent
réduire
vigilance,
évitez
conduire
faire
activités
exigent
l'attention
(comme
utiliser
machines)
jusqu'à
vous
sachiez
comment
vous
réagissez au médicament. La consommation d’alcool peut
accentuer cet effet de RIVA-ALPRAZOLAM. Si le médecin
a augmenté votre dose ou si vous avez changé l’heure à
laquelle
vous
prenez
votre
médicament,
cela
peut
aussi
modifier la façon dont vous réagissez au médicament.
Risque de chute ou de perte de mémoire
Des cas de chute et de fractures ont été signalés chez des
personnes traitées par des benzodiazépines comme RIVA-
ALPRAZOLAM. Des cas de perte de mémoire ont également
été rapportés. Ceux-ci sont survenus chez des personnes qui
prenaient le médicament aux doses habituelles.
Aggravation des effets secondaires avec la prise d’alcool et
d’autres médicaments
effets
sédatifs
RIVA-ALPRAZOLAM
peuvent
s’intensifier
prend
avec
l'alcool
d’autres
substances susceptibles de provoquer de la somnolence, tels
analgésiques
narcotiques,
somnifères,
antihistaminiques, les anticonvulsivants (médicaments servant
à prévenir les crises convulsives), les antidépresseurs et les
antipsychotiques.
Ne
prenez
pas
RIVA-ALPRAZOLAM
avec de l'alcool
ni
avec un de ces médicaments sans d'abord
consulter votre médecin.
Symptômes de sevrage
fait
d’arrêter
brusquement
traitement
RIVA-
ALPRAZOLAM ou de réduire considérablement la dose de
ce médicament peut entraîner des symptômes de sevrage; par
conséquent, vous devez absolument communiquer avec votre
médecin avant de réduire la dose de RIVA-ALPRAZOLAM
ou d’arrêter votre traitement. Des symptômes de sevrage
peuvent survenir avec ce type de médicament, même si le
traitement ne dure que quelques semaines.
Les symptômes de sevrage peuvent être légers : sentiment
d’insatisfaction, agitation ou troubles du sommeil.
Dans les cas graves, ils peuvent se traduire par de l’irritabilité,
de la nervosité, de l’insomnie, de l’agitation, de la diarrhée,
des maux d’estomac, des vomissements, de la transpiration,
tremblements,
picotements aux
extrémités ou
engourdissement de celles-ci, des hallucinations (impression
de voir ou d’entendre des choses ou des sons qui ne sont pas
réels), une hypersensibilité inhabituelle à la lumière, au bruit
et aux contacts physiques, et des crises convulsives.
Il est donc important de suivre à la lettre les recommandations
du médecin.
Risque de dépendance
Comme c’est le cas pour les autres benzodiazépines, la prise
de RIVA-ALPRAZOLAM peut entraîner une dépendance, et
l'interruption
soudaine
traitement
peut
provoquer
symptômes de sevrage. Le risque de dépendance augmente en
fonction de la dose et de la durée du traitement, de même
qu'en cas d'arrêt brusque du traitement.
Grossesse
Certaines benzodiazépines ont été associées à des anomalies
congénitales lorsqu’elles ont été prises durant les premiers
mois de la grossesse. Par ailleurs, les nouveau-nés dont la
mère a pris une benzodiazépine durant ses dernières semaines
de grossesse ou durant l’accouchement peuvent présenter une
relaxation musculaire excessive et des troubles respiratoires et
éprouver des symptômes de sevrage.
Par conséquent, ne prenez pas ce médicament si vous êtes
enceinte (ou que vous croyez l’être), à moins d’avis contraire
du médecin. Si vous avez l’intention de tomber enceinte,
consultez
votre
médecin
avant
prendre
RIVA-
ALPRAZOLAM.
Allaitement
RIVA-ALPRAZOLAM peut passer dans le lait maternel. Il
est donc à proscrire si vous allaitez.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Si
vous prenez d’autres médicaments, il faut en
informer
votre médecin, et ce, même s’il s’agit de produits que vous
avez
achetés
sans
ordonnance
à
la
pharmacie,
au
supermarché ou dans
un magasin
de produits diététiques.
effets
secondaires de
RIVA-ALPRAZOLAM
peuvent
s’intensifier
prend
avec
l’alcool
d’autres
substances qui agissent sur le système nerveux central. Par
conséquent,
ne buvez pas
d’alcool pendant que vous prenez
RIVA-ALPRAZOLAM,
ne
prenez
pas
RIVA-
ALPRAZOLAM avec les médicaments suivants sans avoir
consulté au préalable votre médecin :
analgésiques narcotiques (opioïdes, p.ex. morphine,
codéine)
(voir
l’encadré
« Mises
garde
précautions importantes »);
somnifères;
antihistaminiques (médicaments qui
soulagent les
symptômes d’allergie);
anticonvulsivants (médicaments servant à prévenir
les crises convulsives);
antidépresseurs (médicaments destinés au traitement
de l’anxiété ou de la dépression);
antipsychotiques
(médicaments
destinés
traitement
troubles
psychiatriques
comme
schizophrénie).
RIVA-ALPRAZOLAM ne doit pas être pris en même temps
que le kétoconazole ou l
itraconazole (médicaments destinés
au traitement des infections fongiques) parce que ces deux
médicaments peuvent accroître la concentration de RIVA-
ALPRAZOLAM dans le sang et, de ce fait, intensifier ses
effets secondaires.
D’autres médicaments peuvent modifier la concentration de
RIVA-ALPRAZOLAM
dans
sang,
exemple,
cimétidine, la fluvoxamine, la carbamazépine, les inhibiteurs
de la protéase du VIH et la pilule contraceptive.
Si vous prenez de la digoxine en même temps que RIVA-
alprazolam, parlez-en à votre médecin, car RIVA-alprazolam
peut modifier la concentration de digoxine dans le sang.
Vous devez systématiquement informer votre médecin des
médicaments que vous prenez ou que vous prévoyez prendre.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Prenez
toujours vos
comprimés exactement comme
votre
médecin vous l’a indiqué. Il vous prescrira la dose qui vous
convient en fonction du trouble dont vous souffrez et de
l’efficacité du traitement. Sont présentées dans le tableau
suivant les différentes doses que votre médecin pourrait vous
prescrire en fonction du trouble que l’on vous a diagnostiqué.
Posologie quotidienne
habituelle
Trouble anxieux
0,25 mg, 2 ou 3 fois par jour.
Maximum de 3 mg par jour
Trouble panique
0,5 mg, 3 fois par jour.
Maximum de 10 mg par jour
dose
quotidienne
totale
doit
être
prise
selon
recommandations du médecin.
Ne modifiez pas vous-même la dose de votre médicament
vous
estimez
effets
sont
trop
faibles
contraire
qu’ils
sont
trop
puissants,
parlez-en
votre
médecin.
C’est votre médecin qui vous dira quand vous devrez cesser
prendre
médicament.
diminuera
alors
progressivement la dose, car un arrêt brusque du traitement
peut provoquer des symptômes de sevrage.
Comme les personnes âgées peuvent être plus sensibles que
les autres aux effets de RIVA-ALPRAZOLAM, il peut être
nécessaire de leur prescrire une faible dose de ce
médicament.
Surdosage :
Si vous croyez avoir pris une trop forte dose de RIVA-
ALPRAZOLAM ou si quelqu’un a avalé vos comprimés par
mégarde, communiquez immédiatement avec votre médecin,
le centre antipoison de votre région ou votre pharmacien. Si
vous ne parvenez pas à les joindre, rendez-vous au service
d’urgence de l’hôpital le plus proche, même si vous vous
sentez bien, et montrez votre flacon de comprimés au
médecin qui vous prendra en charge.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Comme tous les médicaments, RIVA-ALPRAZOLAM peut
entraîner des effets secondaires. Chez la plupart des patients,
tendent
être
légers
s'estomper
mesure
l'organisme
s'habitue
médicament.
Certains
peuvent
toutefois être graves. Si vous ne vous sentez pas bien pendant
votre traitement par RIVA-ALPRAZOLAM, consultez sans
délai votre médecin ou votre pharmacien.
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
Effets secondaires les plus fréquents :
Somnolence ou fatigue, surtout au début du traitement
Étourdissements
Légère perte d'équilibre et de coordination
Troubles de la mémoire
Constipation
Difficulté d'élocution
Effets secondaires moins fréquents :
Agitation
Hausse ou baisse de la libido
Gain ou perte de poids
Augmentation de l’appétit
Difficulté à uriner
Difficulté à maîtriser sa vessie (incontinence)
Dans de rares cas, RIVA-ALPRAZOLAM peut avoir des
effets sur le fonctionnement du foie et entraîner des maladies
du foie comme l’hépatite ou l’insuffisance hépatique. Votre
médecin fera faire des analyses sanguines pour surveiller les
effets de RIVA-ALPRAZOLAM sur votre foie.
Les personnes âgées sont particulièrement vulnérables aux
effets
secondaires
médicament.
Elles
peuvent
notamment être plus sujettes aux chutes et aux fractures si le
médicament cause une somnolence excessive ou des pertes
d’équilibre.
Tout
patient
traité
RIVA-ALPRAZOLAM
doit
montrer prudent lorsqu’il exécute une activité dangereuse
qui nécessite une vigilance extrême, comme la conduite
automobile ou l’utilisation de machines.
Symptômes de sevrage :
L'arrêt brusque du traitement ou une diminution considérable
de la dose administrée peuvent provoquer des symptômes de
sevrage, y compris de l’agitation et des troubles du sommeil,
et, dans les cas graves, de l’irritabilité, de la nervosité, de
l’insomnie,
diarrhée,
maux
d'estomac,
vomissements,
transpiration,
tremblements,
picotements aux extrémités ou un engourdissement de celles-
ci, des hallucinations (impression de voir ou d’entendre des
choses ou des sons qui ne sont pas réels), une hypersensibilité
à la lumière, au bruit et aux contacts physiques, et des crises
convulsives.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou
votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et obtenez des
soins
médicaux
d’urgence
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Dans
tous
les cas
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou
votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et obtenez des
soins
médicaux
d’urgence
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Dans
tous
les cas
Rare
Problèmes de
comportement
inhabituels
(agressivité, rage),
anxiété ou excitation
soudaines, agitation,
irritabilité, délire ou
hallucinations
(impression de voir o
d’entendre des choses
ou des sons qui ne
sont pas réels),
perturbation
importante du
sommeil, cauchemars,
comportement déplacé
Réactions allergiques
(rougeur de la peau,
éruption cutanée,
urticaire,
démangeaisons,
enflure des lèvres, de
la face, de la langue
ou de la gorge,
difficulté à respirer,
râlement,
essoufflement)
Dépression;
symptômes possibles :
difficulté à dormir,
gain ou perte de poids,
sentiments de
dévalorisation, de
culpabilité, de regret,
d'impuissance ou de
désespoir, isolement
(tendance à éviter les
activités familiales et
sociales), baisse de la
libido et pensées de
mort ou de suicide
Hépatite, insuffisance
hépatique
(jaunissement de la
peau et du blanc des
yeux, nausées,
vomissements,
douleur au quadrant
supérieur droit de
l'abdomen, perte
d'appétit, urine
foncée)
Réactions cutanées
graves (éruption
cutanée pouvant être
très marquée, rougeur
de la peau, formation
de cloques sur les
lèvres, les paupières
ou la bouche,
desquamation)
Monographie de produit – Riva-Alprazolam
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou
votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et obtenez des
soins
médicaux
d’urgence
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Dans
tous
les cas
Élévation de la
pression dans les yeux
(modification de la
vision périphérique,
accès de douleur
intense à l’œil, baisse
de l’acuité visuelle ou
vision brouillée,
perception d’un halo
semblable à un arc-en-
ciel autour des sources
lumineuses, sensation
de gonflement des
yeux)
Cette liste d'effets secondaires n'est pas exhaustive. En cas
d'effet
inattendu
ressenti
lors
de
la
prise
de
RIVA-
ALPRAZOLAM, communiquez avec votre médecin ou votre
pharmacien.
COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT
RIVA-ALPRAZOLAM (alprazolam) doit être conservé dans
flacons
hermétiques
opaques
température
ambiante contrôlée (entre 15 °C et 30 °C).
Gardez ce médicament hors de la portée des enfants.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées
d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:
Visitant le site Web des déclarations des effets
indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-
mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour
vous informer sur comment faire une déclaration en
ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou
Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des
effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne
donne pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Ce feuillet a été préparé par Laboratoire Riva inc.
660 Boul. Industriel, Blainville, Quebec, J7C 3V4
Tel : 1-800-363-7988
www.labriva.com
Date de révision : 29 juin 2018