RISPERDAL CONSTA Poudre pour suspension, à libération prolongée

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Rispéridone
Disponible depuis:
JANSSEN INC
Code ATC:
N05AX08
DCI (Dénomination commune internationale):
RISPERIDONE
Dosage:
50MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour suspension, à libération prolongée
Composition:
Rispéridone 50MG
Mode d'administration:
Intramusculaire
Unités en paquet:
2ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0124332010; AHFS: 28:16.08.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02255758
Date de l'autorisation:
2004-07-16

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MONOGRAPHIE

AVEC RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

Pr

RISPERDAL CONSTA

rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée

12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg et 50 mg

Injection intramusculaire

Antipsychotique

Janssen Inc.

19 Green Belt Drive

Toronto (Ontario)

M3C 1L9

www.janssen.com/canada

Date de révision :

18 décembre 2020

Numéro de contrôle de la présentation : 241839

Marques de commerce utilisées sous licence.

© 2020 Janssen Inc.

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MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Peau

12/2020

TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ........... 4

1

INDICATIONS............................................................................................................ 4

Enfants .............................................................................................................. 4

Personnes âgées.............................................................................................. 4

2

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................... 4

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES... 5

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................... 5

Considérations posologiques ........................................................................... 5

Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................... 5

Administration ................................................................................................... 8

5

SURDOSAGE .......................................................................................................... 16

6

FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT ............................................................................................. 17

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................ 18

Populations particulières ................................................................................ 26

7.1.1

Femmes enceintes .......................................................................................26

7.1.2

Femmes qui allaitent ....................................................................................27

7.1.3

Enfants..........................................................................................................27

7.1.4

Personnes âgées..........................................................................................28

8

EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................... 29

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques.......................... 29

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

1 %)............................................................................................................. 39

Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques,

biochimiques et autres données quantitatives ............................................... 43

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après

commercialisation ........................................................................................... 44

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES................................................................ 47

Aperçu ............................................................................................................. 47

Interactions médicament-médicament ........................................................... 47

Interactions médicament-aliment ................................................................... 52

Interactions médicament-plante médicinale................................................... 52

Effets du médicament-examens de laboratoire ............................................. 52

Interactions médicament-mode de vie ........................................................... 52

10

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.......................................... 53

10.1 Mode d’action.................................................................................................. 53

10.2 Pharmacocinétique ......................................................................................... 53

11

CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................... 55

12

PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ...................................... 56

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................... 57

13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES......................................................... 57

14

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................... 57

15

MICROBIOLOGIE ................................................................................................... 60

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................ 60

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17

MONOGRAPHIES À L’APPUI................................................................................ 63

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS..................................................................... 64

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

Adultes

Schizophrénie et troubles apparentés

RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée)

est indiqué pour le traitement des manifestations de la schizophrénie et des troubles

psychotiques apparentés. Il a été démontré que RISPERDAL CONSTA

améliorait à la fois les

symptômes positifs et les symptômes négatifs de la schizophrénie.

L’efficacité de RISPERDAL CONSTA

repose en partie sur les résultats d’un essai contrôlé par

placebo d’une durée de 12 semaines auprès de patients schizophrènes hospitalisés ou

externes, ainsi que sur l’extrapolation de l’efficacité établie de la rispéridone orale au sein de

cette population.

L’efficacité de RISPERDAL CONSTA

en cas d’utilisation à plus long terme, c.-à-d. pendant

une période supérieure à 12 semaines, n’a pas été évaluée de manière systématique au moyen

d’essais contrôlés. Cependant, il a été démontré que la rispéridone orale était efficace dans le

maintien de l’amélioration clinique au cours d’un traitement à long terme (un an). La nécessité

de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement pour chaque patient (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Trouble bipolaire

RISPERDAL CONSTA

est indiqué en monothérapie comme traitement d’entretien chez les

patients atteints d’un trouble bipolaire de type 1, ayant déjà répondu à des antipsychotiques

oraux ou à un autre traitement antimaniaque, afin de retarder la survenue d’épisodes

maniaques.

Chez les patients qui n’ont jamais pris de rispéridone orale, il est recommandé de déterminer la

tolérabilité avec la rispéridone orale avant d’instaurer un traitement par RISPERDAL CONSTA

1.1

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée n’est disponible et son utilisation n’est pas recommandée.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières.

1.2

Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Voir ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières.

2

CONTRE-INDICATIONS

RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée)

est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la rispéridone, à la

palipéridone, ou à tout autre ingrédient de la formulation ou à un composant de son contenant

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Hypersensibilité et

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EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans le cadre de la

pharmacovigilance après commercialisation). Pour connaître la liste complète des

ingrédients, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence

Le risque de décès chez les patients âgés atteints de démence et traités par des

antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez ceux recevant un placebo.

L’analyse de treize essais contrôlés par placebo portant sur différents

antipsychotiques atypiques (durée modale de 10 semaines) chez ce type de patients a

révélé un taux de mortalité moyen 1,6 fois plus élevé chez les patients traités par le

médicament à l’étude. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des

décès semblaient être d’origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort

subite) ou infectieuse (p. ex. pneumonie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Personnes âgées, Personnes âgées atteintes de démence).

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1

Considérations posologiques

RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée)

est une option thérapeutique pour les patients chez lesquels, après évaluation clinique, le risque

de rechute impose une intervention. Pour les patients qui n’ont jamais pris de rispéridone orale,

la tolérabilité doit être établie avec la rispéridone orale avant l’instauration du traitement par

RISPERDAL CONSTA

De très rares cas d’hypersensibilité sévère à la suite d’une injection de RISPERDAL CONSTA

ont été signalés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients ayant

précédemment toléré la rispéridone orale ou la palipéridone orale. Des précautions doivent être

prises pour éviter toute exposition chez les personnes ayant une hypersensibilité soupçonnée

ou chez qui l’un des ingrédients non médicinaux a produit une réaction d’hypersensibilité (voir

FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Patients prédisposés à l’hypotension

Personnes âgées

Patients atteints d’insuffisance rénale

Patients atteints d’insuffisance hépatique

4.2

Posologie recommandée et ajustement posologique

Schizophrénie

La dose recommandée est de 25 mg par voie intramusculaire toutes les deux semaines. Bien

que la relation dose-efficacité n’ait pas été établie pour RISPERDAL CONSTA

, certains

patients ne répondant pas à la dose de 25 mg pourraient bénéficier d’une dose plus élevée de

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37,5 mg ou de 50 mg. La dose maximale de RISPERDAL CONSTA

ne doit pas excéder 50 mg

toutes les deux semaines. Aucun bénéfice complémentaire n’a été observé avec des doses de

RISPERDAL CONSTA

supérieures à 50 mg dans le cadre des essais cliniques menés auprès

de patients schizophréniques. Cependant, une incidence plus élevée d’événements

indésirables a été observée.

Bien qu’aucune étude contrôlée n’ait été menée dans le but de connaître la durée appropriée

d’un traitement par RISPERDAL CONSTA

, il a été démontré qu’un traitement oral par

rispéridone était efficace pour maintenir l’amélioration clinique en cas de traitement de longue

durée (un an) chez des patients atteints de schizophrénie. Il est recommandé que les patients

répondant au traitement continuent de recevoir RISPERDAL CONSTA

à la plus faible dose

nécessaire. On doit réévaluer les patients de façon régulière dans le but de déterminer le

besoin de poursuivre le traitement.

Trouble bipolaire

La dose recommandée est de 25 mg par voie intramusculaire toutes les deux semaines. Bien

que la relation dose-efficacité n’ait pas été établie pour RISPERDAL CONSTA

, certains

patients ne répondant pas à la dose de 25 mg pourraient bénéficier d’une dose plus élevée de

37,5 mg ou de 50 mg. Dans les essais cliniques, la majorité des patients ont reçu une dose de

25 mg. La dose maximale de RISPERDAL CONSTA

ne doit pas excéder 50 mg toutes les

deux semaines. Des doses supérieures à 50 mg n’ont pas été étudiées chez cette population. Il

est recommandé que les patients répondant au traitement continuent de recevoir la dose

minimale nécessaire et de passer des examens périodiquement pour évaluer la nécessité de

continuer le traitement.

RISPERDAL CONSTA

n’est pas indiqué comme traitement adjuvant chez les patients atteints

du trouble bipolaire.

Renseignements posologiques généraux

Dans certains cas, il pourrait être approprié de commencer par la dose moins élevée de

12,5 mg lorsque des facteurs cliniques justifient l’ajustement posologique, tels que chez des

patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (voir plus loin), dans le cas où la prise

concomitante d’autres médicaments fait augmenter les concentrations plasmatiques de la

rispéridone (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), ou chez des patients ayant mal

toléré des médicaments psychotropes dans le passé. L’efficacité de la dose de 12,5 mg n’a pas

été étudiée dans le cadre d’essais cliniques.

Un traitement oral par rispéridone (ou par un autre médicament antipsychotique) doit être donné

au patient avec la première injection de RISPERDAL CONSTA

et être poursuivi pendant

trois semaines afin de garantir des concentrations plasmatiques thérapeutiques adéquates

avant la phase de libération principale de la rispéridone injectée (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les augmentations posologiques ne doivent pas s’effectuer à moins de quatre semaines

d’intervalle. Les effets cliniques des augmentations de dose ne doivent pas être attendus avant

trois semaines à partir de la première injection à dose plus élevée.

Une réduction de la dose jusqu’à 12,5 mg pourrait être appropriée dans le cas de patients

présentant des facteurs cliniques, telles une insuffisance hépatique ou rénale ou chez ceux qui

prennent d’autres médicaments entraînant une interaction qui augmente la concentration

plasmatique de la rispéridone (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’efficacité de la

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dose de 12,5 mg n’a pas été étudiée dans le cadre d’essais cliniques.

Il ne faut pas combiner deux dosages différents de RISPERDAL CONSTA

lors d’une même

administration.

Enfants

RISPERDAL CONSTA

n’a pas été étudié chez les personnes de moins de 18 ans.

Personnes âgées

La dose recommandée chez les personnes âgées traitées par RISPERDAL CONSTA

est de

25 mg par voie intramusculaire toutes les deux semaines. Un traitement oral par rispéridone ou

par un autre médicament antipsychotique doit être donné en même temps que la première

injection de RISPERDAL CONSTA

et doit être poursuivi pendant trois semaines afin d’assurer

des concentrations plasmatiques adéquates avant la phase de libération principale de la

rispéridone injectée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

RISPERDAL CONSTA

n’a pas été étudié chez les patients âgés atteints d’un trouble bipolaire.

On doit informer les personnes âgées et les patients présentant une prédisposition à des

réactions hypotensives ou chez lesquels de telles réactions entraîneraient un risque particulier,

des mesures d’ordre non pharmacologique à prendre en vue de diminuer la survenue d’une

hypotension orthostatique (p. ex. s’asseoir au bord du lit quelques minutes le matin avant de se

lever et passer progressivement de la position assise à la position debout). Ces patients doivent

éviter la déplétion sodée ou la déshydratation ainsi que les circonstances qui accentuent

l’hypotension (consommation d’alcool, température ambiante élevée, etc.). La surveillance des

signes vitaux orthostatiques doit être envisagée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Appareil cardiovasculaire).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

RISPERDAL CONSTA

n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

L’utilisation de RISPERDAL CONSTA

chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

commande la prudence.

La concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone augmente chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique, ce qui peut accroître l’effet du médicament. Dans le cas de

patients présentant une dysfonction hépatique et nécessitant un traitement par

RISPERDAL CONSTA

, on recommande d’administrer d’abord de la rispéridone orale à raison

de 0,5 mg deux fois par jour pendant une semaine. La semaine suivante, on peut passer à 1 mg

deux fois par jour ou à 2 mg une fois par jour. Si une dose de rispéridone orale d’au moins 2 mg

est bien tolérée, une injection de 25 mg de RISPERDAL CONSTA

peut être administrée toutes

les deux semaines. Sinon, une dose initiale de RISPERDAL CONSTA

à 12,5 mg pourrait

convenir (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et

pancréatique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique,

Populations particulières et états pathologiques). L’efficacité de la dose de 12,5 mg n’a pas

été étudiée dans le cadre d’essais cliniques.

Une supplémentation orale doit être poursuivie pendant trois semaines suivant la première

injection, jusqu’à ce que commence la libération principale de la rispéridone injectée. Pour

certains patients, un ajustement posologique plus lent peut être médicalement justifié.

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Patients atteints d’insuffisance rénale

RISPERDAL CONSTA

n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

L’utilisation de RISPERDAL CONSTA

chez les patients atteints d’insuffisance rénale

commande la prudence.

Les patients atteints d’insuffisance rénale sont moins aptes à éliminer la fraction active de

l’antipsychotique que les adultes exempts de dysfonction rénale. Dans le cas de patients

présentant une dysfonction rénale et nécessitant un traitement par RISPERDAL CONSTA

, on

recommande d’administrer d’abord de la rispéridone orale à raison de 0,5 mg deux fois par jour

pendant une semaine. La semaine suivante, on peut passer à 1 mg deux fois par jour ou à 2 mg

une fois par jour. Si une dose de rispéridone orale d’au moins 2 mg est bien tolérée, une

injection de 25 mg de RISPERDAL CONSTA

peut être administrée toutes les deux semaines.

Sinon, une dose initiale de RISPERDAL CONSTA

à 12,5 mg pourrait convenir (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

L’efficacité de la dose de 12,5 mg n’a pas été étudiée dans le cadre d’essais cliniques.

Une supplémentation orale doit être poursuivie pendant trois semaines suivant la première

injection, jusqu’à ce que commence la libération principale de la rispéridone injectée. Pour

certains patients, un ajustement posologique plus lent peut être médicalement justifié.

Passage à RISPERDAL CONSTA

à partir d’autres antipsychotiques

Il n’y a pas de données recueillies systématiquement dans le but d’étudier chez des patients le

passage à RISPERDAL CONSTA

à partir d’autres antipsychotiques, ni de données concernant

l’administration concomitante d’autres antipsychotiques. Les antipsychotiques antérieurs

doivent être arrêtés progressivement afin de s’assurer du maintien des concentrations

thérapeutiques au cours des trois semaines suivant la première injection de

RISPERDAL CONSTA

, jusqu’à ce que commence la libération principale de la rispéridone

injectée. Pour les patients qui n’ont jamais pris de rispéridone orale, il est recommandé de

déterminer la tolérabilité de la rispéridone par voie orale avant d’instaurer un traitement avec

RISPERDAL CONSTA

. Comme il est recommandé avec d’autres médicaments

antipsychotiques, la nécessité de poursuivre un traitement existant contre les symptômes

extrapyramidaux (SEP) doit être réévaluée régulièrement.

Reprise du traitement chez des patients l’ayant préalablement arrêté

Il n’existe pas de données portant spécifiquement sur la reprise du traitement. Lorsque l’on

souhaite recommencer un traitement par RISPERDAL CONSTA

après une période

d’interruption, une supplémentation avec de la rispéridone orale (ou avec un autre médicament

antipsychotique) doit être administrée.

4.3

Administration

RISPERDAL CONSTA

doit être administré toutes les deux semaines par injection

intramusculaire profonde dans le fessier ou le deltoïde. Chaque injection doit être effectuée par

un professionnel de la santé avec l’aiguille de sécurité appropriée fournie avec le médicament

(voir Mode d’emploi). Pour choisir le site d’une injection intramusculaire, le professionnel de la

santé fait une évaluation du patient et des caractéristiques du site en tenant compte de facteurs

tels que l’âge, l’état physique, l’intégrité de la peau et la taille du muscle.

Pour l’administration dans le muscle fessier, il faut utiliser l’aiguille de 2 pouces en alternant les

injections d’une fesse à l’autre. Pour l’administration dans le muscle deltoïde, il faut utiliser

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l’aiguille de 1 pouce en alternant les injections d’un bras à l’autre. Avant chaque administration,

le site de l’injection doit être examiné à la recherche de signes de réaction locale persistante ou

cliniquement significative. Si de tels signes sont présents, on doit choisir un autre site

d’injection. Il faut faire attention de ne pas injecter RISPERDAL CONSTA

par mégarde dans

un vaisseau sanguin. Ne pas administrer par voie intraveineuse (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités et Mode d’emploi).

Tandis que les injections de RISPERDAL CONSTA

dans le fessier et le deltoïde ont démontré

une bioéquivalence avec les paramètres d’injection recommandés, la tolérabilité des injections

répétées de RISPERDAL CONSTA

dans le muscle deltoïde n’a pas été étudiée de manière

systématique pendant plus de huit semaines.

Mode d’emploi

Renseignements importants

RISPERDAL CONSTA

exige un suivi méticuleux de chaque étape successive du « Mode

d’emploi » afin d’assurer une administration réussie.

Attendre 30 minutes

Sortir le nécessaire d’injection du réfrigérateur et le laisser à la température ambiante pendant

au moins 30 minutes avant d’effectuer la reconstitution.

Ne pas le réchauffer d’une quelconque autre façon.

Utiliser les éléments fournis

Les éléments de ce nécessaire d’injection sont spécifiquement conçus pour être utilisés avec

RISPERDAL CONSTA

. RISPERDAL CONSTA

doit être reconstitué uniquement dans le

solvant fourni dans le nécessaire d’injection.

Ne substituer AUCUN élément du nécessaire d’injection.

Ne pas entreposer la suspension une fois reconstituée

Administrer la dose aussitôt que possible après la reconstitution afin d’éviter les dépôts.

Administration correcte de la dose

Tout le contenu de la fiole doit être administré pour assurer la délivrance de la dose prévue de

RISPERDAL CONSTA

Ne pas réutiliser. Les dispositifs médicaux exigent des caractéristiques physiques spécifiques

pour fonctionner comme prévu. Ces caractéristiques ont été vérifiées pour un usage unique

seulement. Toute tentative de récupération du dispositif pour une réutilisation ultérieure peut

porter atteinte à l’intégrité du dispositif ou entraîner une dégradation de son fonctionnement.

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Contenu du nécessaire d’injection

Dispositif d’accès à la

fiole West-Medimop

®

Capuchon

Luer

Perforateur

Collerette

Piston

Diluant

Microsphères

Seringue préremplie

Fiole

Capsule

colorée

Adaptateur de fiole

Ouverture

Luer

Perforateur

Collerette

Piston

Solvant

Bague

blanche

Microsphères

Seringue préremplie

Fiole

Aiguilles Terumo

SurGuard

®

-3 pour injection

Protège-

aiguille

transparent

Dispositif de

sécurité de

l’aiguille

Capuchon

blanc

Fessier

2 pouces

Deltoïde

1 pouce

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1

re

étape

Assembler les éléments

Sortir le nécessaire

d’injection

Fixer l’adaptateur à la fiole

Attendre 30 minutes

Sortir le nécessaire

d’injection du

réfrigérateur et le

laisser à la

température ambiante

pendant au moins

30 minutes avant

d’effectuer la

reconstitution.

Ne pas le réchauffer

d’une quelconque

autre façon.

Retirer la capsule de

la fiole

Enlever la capsule

colorée de la fiole en

la soulevant.

Essuyez le haut du

bouchon gris à l’aide

d’un tampon d’alcool.

Laisser sécher à l’air.

Ne pas retirer le

bouchon en

caoutchouc gris.

Préparer

l’adaptateur de fiole

Tenir l’emballage

coque stérile comme

illustré.

Tirer sur la pellicule

en papier pour

l’enlever.

Ne pas sortir

l’adaptateur de fiole

de son emballage

coque.

Ne jamais toucher le

perforateur, car cela

le contaminerait.

Fixer l’adaptateur à la

fiole

Poser la fiole sur une

surface dure et la tenir

par la base. Placer

l’adaptateur sur le

bouchon en

caoutchouc gris. D’une

poussée verticale vers

le bas, enfoncer

l’adaptateur jusqu'à ce

qu’il s’enclenche

fermement sur la partie

supérieure de la fiole.

Ne pas fixer

l’adaptateur de manière

oblique car le solvant

pourrait s’échapper lors

du transfert vers la fiole.

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Raccorder la seringue préremplie à l’adaptateur de fiole

Enlever l’emballage

coque stérile

Tenir la fiole à la

verticale pour éviter les

fuites.

Tenir la fiole par la base

et tirer sur l’emballage

coque stérile pour

l’enlever.

Ne pas secouer.

Ne pas toucher

l’ouverture Luer exposée

de l’adaptateur, car cela

la contaminerait.

Tenir la seringue

de manière

appropriée

Tenir par la bague

blanche située à

l’extrémité de la

seringue.

Ne pas tenir la

seringue par le corps

en verre durant

l’assemblage.

Enlever le capuchon

En tenant la bague

blanche, briser le

capuchon blanc d’un

coup sec.

Ne pas tourner ni

couper le capuchon

blanc.

Ne pas toucher

l’extrémité de la

seringue, car cela la

contaminerait.

Le capuchon brisé peut

être jeté.

Raccorder la

seringue à

l’adaptateur de fiole

Tenir l’adaptateur de

fiole par la collerette

afin de le stabiliser.

Tenir la seringue

par la bague

blanche puis en

insérer l’extrémité

dans l’ouverture

Luer de l’adaptateur

de fiole.

Ne pas tenir le

corps en verre de

la seringue, car

cela pourrait

desserrer ou

détacher la bague

blanche.

Raccorder la

seringue à

l’adaptateur de fiole,

en effectuant un

mouvement de

rotation ferme vers

la droite jusqu’à ce

qu’elle soit bien

fixée.

Ne pas trop serrer,

car cela pourrait

briser l’extrémité de

la seringue.

Enlever la coque stérile de

l’adaptateur de fiole

seulement lorsque vous

êtes prêt à enlever le

capuchon blanc de l’aiguille

préremplie.

La seringue ressemble à cela

lorsque le capuchon est

enlevé.

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2

e

étape

Reconstituer les microsphères

Injecter le solvant

Injecter dans la fiole la

totalité du solvant

contenu dans la

seringue.

Mettre les

microsphères en

suspension dans le

solvant

En continuant de

maintenir le piston

enfoncé, secouer

vigoureusement

pendant au moins

10 secondes, comme

illustré.

Vérifier la suspension.

Lorsqu’elle est bien

mélangée, la

suspension a une

apparence uniforme,

épaisse et laiteuse. Les

microsphères seront

visibles dans le liquide.

Passer immédiatement

à la prochaine étape

pour empêcher les

particules en

suspension de se

déposer.

Transférer la

suspension dans la

seringue

Renverser

complètement la fiole.

Tirer lentement le

piston vers le bas pour

aspirer la totalité du

contenu de la fiole

dans la seringue.

Enlever l’adaptateur

de fiole

Tenir la bague

blanche de la

seringue et la

dévisser de

l’adaptateur de fiole.

Détacher la portion de

l’étiquette de la fiole

au niveau des

perforations et

l’apposer sur la

seringue à des fins

d’identification.

Jeter la fiole et

l’adaptateur de fiole

de manière

appropriée.

Le contenu de la fiole sera

maintenant sous pression.

Maintenir le piston

enfoncé avec le pouce.

10

secondes

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3

e

étape

Fixer l’aiguille

Choisir l’aiguille appropriée

Choisir l’aiguille en fonction du

site d’injection

(fessier ou deltoïde).

Fixer l’aiguille

Ouvrir partiellement la

pochette thermoformée et

l’utiliser pour saisir la base de

l’aiguille, comme illustré.

En tenant la bague blanche

de la seringue, connecter la

seringue au raccord Luer de

l’aiguille, en effectuant un

mouvement de rotation

ferme vers la droite jusqu’à

ce qu’elle soit bien fixée.

Ne pas toucher l’ouverture

Luer de l’aiguille, car cela la

contaminerait.

Remettre les microsphères

en suspension

Retirer complètement la

pochette thermoformée.

Juste avant l’injection,

secouer à nouveau la

seringue vigoureusement, car

des dépôts pourraient s’être

formés.

Deltoïde

1 pouce

Fessier

2 pouces

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Page 15 de 75

étape

Injecter la dose

Enlever le

protège-aiguille

transparent

Relever le

dispositif de

sécurité de

l’aiguille vers la

seringue, comme

illustré. Puis, tenir

la bague blanche

de la seringue et

tirer sur le

protège-aiguille

avec précaution

pour l’enlever.

Ne pas tourner le

protège-aiguille

transparent, car le

raccord Luer

pourrait se

desserrer.

Éliminer les

bulles d’air

Tenir la seringue

à la verticale,

aiguille pointée

vers le haut et

tapoter

doucement la

seringue pour

faire remonter les

bulles d’air à la

surface.

Pousser

lentement et

délicatement le

piston vers le haut

pour enlever l’air.

Injecter

Injecter

immédiatement la

totalité du

contenu de la

seringue par voie

intramusculaire

(IM) dans le

muscle fessier ou

deltoïde du

patient.

L’injection dans le

fessier doit se

faire dans le

quadrant supéro-

externe de la

fesse.

Ne pas

administrer par

voie

intraveineuse.

Engager l’aiguille

dans le dispositif

de sécurité

D’une main, placer

le dispositif de

sécurité de l’aiguille

à un angle de

45 degrés sur une

surface plane et

dure. Appuyer

fermement et

rapidement jusqu’à

ce que l’aiguille soit

entièrement

engagée dans le

dispositif de

sécurité.

Éviter une piqûre

d’aiguille

accidentelle :

Ne pas utiliser les

deux mains.

Ne pas désengager

intentionnellement

ou manipuler

inadéquatement le

dispositif de

sécurité de

l’aiguille.

Ne pas tenter de

redresser l’aiguille

ou de mettre en

place le dispositif

de sécurité si

l’aiguille est tordue

ou endommagée.

Jeter les

aiguilles de

manière

appropriée

Vérifier que

le dispositif

de sécurité

de l’aiguille

est bien en

place.

Jeter dans

contenant

imperforable

homologué.

Jeter aussi

l’aiguille

inutilisée

fournie dans

nécessaire

d’injection.

APRÈS

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Page 16 de 75

Les médicaments à usage parentéral doivent, dans la mesure où la solution et le contenant le

permettent, être examinés visuellement avant l’administration afin de déceler des particules ou

une coloration anormale.

Reconstitution :

Volume de la

fiole

Volume de solvant à

ajouter à la fiole

Volume approximatif

du mélange obtenu

Concentration

nominale par mL

12,5 mg

5 mL

2 mL

2 mL

6,25 mg/mL

25 mg

5 mL

2 mL

2 mL

12,5 mg/mL

37,5 mg

5 mL

2 mL

2 mL

18,75 mg/mL

50 mg

5 mL

2 mL

2 mL

25 mg/mL

5

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de la région.

Expérience chez l’être humain

Aucun cas de surdosage n’a été signalé au cours des études effectuées avant la

commercialisation de RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à

libération prolongée). Étant donné que l’administration de RISPERDAL CONSTA

doit être faite

par des professionnels de la santé, le risque de surdosage par les patients est faible.

Des cas de surdosage ont été signalés avec la rispéridone orale, les doses étant estimées entre

20 et 360 mg. En général, les signes et symptômes observés étaient dus à une manifestation

excessive d’effets pharmacologiques connus, en particulier : somnolence, sédation,

tachycardie, hypotension artérielle et symptômes extrapyramidaux. Des cas d’allongement de

l’intervalle QT, d’élargissement du complexe QRS, de convulsions, d’hyponatrémie et

d’hypokaliémie ont également été signalés à la suite d’un surdosage. Des cas de torsades de

pointes ont été signalés lors d’un surdosage combiné de rispéridone orale et de paroxétine.

Traitement du surdosage

En cas de surdosage aigu, il faut établir et maintenir le dégagement des voies respiratoires de

façon à assurer une oxygénation et une ventilation suffisantes. Une surveillance

cardiovasculaire doit être mise en route immédiatement avec électrocardiographie continue afin

de détecter la survenue de toute arythmie.

Il n’existe pas d’antidote spécifique à RISPERDAL CONSTA

. Par conséquent, des mesures de

soutien appropriées doivent être mises en place. La possibilité de l’implication de plusieurs

médicaments doit être considérée. L’hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités

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Page 17 de 75

par des mesures appropriées telles que l’administration de solutés intraveineux et/ou d’agents

sympathomimétiques (l’adrénaline et la dopamine ne doivent pas être utilisées car la stimulation

des récepteurs bêta peut aggraver l’hypotension dans le contexte d’un blocage des récepteurs

alpha sous l’influence de la rispéridone). En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, on

doit administrer un agent anticholinergique. Enfin, jusqu’au rétablissement complet, le patient

doit être soumis à une surveillance et à un contrôle médical étroits.

6

FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Voie

d’administration

Forme

pharmaceutique,

teneurs et

composition

Ingrédients non médicinaux

Injection

intramusculaire

Poudre pour

suspension injectable

à libération prolongée

12,5 mg, 25 mg,

37,5 mg et 50 mg

Acide citrique anhydre, phosphate disodique

dihydraté, polylactide coglycolide (PLG),

polysorbate 20, carboxyméthylcellulose de

sodium, chlorure de sodium, hydroxyde de

sodium, eau pour préparations injectables.

Formes pharmaceutiques et conditionnement

RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée)

est offert en dosages de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ou 50 mg de rispéridone. Il est fourni dans

une trousse comprenant une fiole contenant des microsphères de rispéridone, une seringue

préremplie contenant 2 mL de solvant pour RISPERDAL CONSTA

, un adaptateur de fiole et

deux aiguilles pour injection Terumo SurGuard

-3 pour injection intramusculaire (une aiguille

20G TW de 2 pouces pour administration dans le muscle fessier et une aiguille 21G UTW de

1 pouce pour administration dans le muscle deltoïde). La couleur de la capsule de la fiole varie

selon les dosages : violet (12,5 mg), rose (25 mg), vert (37,5 mg) ou bleu (50 mg). Le corps de

la seringue porte une bande verte.

Composition

RISPERDAL CONSTA

est un mélange de microsphères injectables à libération prolongée

dans un solvant à usage parentéral.

La préparation de microsphères à libération prolongée est une poudre fluide de couleur blanche

à blanchâtre disponible en dosages de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ou 50 mg de rispéridone par

fiole. La rispéridone est micro-encapsulée dans du 7525 polylactide coglycolide (PLG) à une

concentration de 381 mg de rispéridone par gramme de microsphères.

Le solvant à usage parentéral se présente en solution limpide incolore dans une seringue

préremplie. La composition du solvant comprend du polysorbate 20, de la

carboxyméthylcellulose de sodium, du phosphate disodique dihydraté, de l’acide citrique

anhydre, du chlorure de sodium, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparations

injectables.

Les microsphères doivent être mises en suspension dans le solvant avant l’injection.

Tous les noms de marque énumérés sont des marques déposées de leurs fabricants respectifs.

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7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consulter l’encadré Mises en garde et précautions importantes au début de la PARTIE I :

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.

Généralités

Administration

On doit injecter RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à

libération prolongée) dans le muscle fessier ou dans le muscle deltoïde en faisant attention de

ne pas l’injecter par inadvertance dans un vaisseau sanguin (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans le cadre

de la pharmacovigilance après commercialisation, [Des cas d’occlusion de l’artère

rétinienne]).

Régulation de la température corporelle

Il a été avancé que les médicaments antipsychotiques peuvent perturber la capacité de

l’organisme à diminuer la température centrale du corps. Il est recommandé de faire preuve de

prudence lorsqu’on prescrit RISPERDAL CONSTA

pour des patients destinés à subir des

conditions pouvant favoriser l’élévation ou la baisse de la température corporelle centrale,

conditions telles que l’exercice intensif, l’exposition à des températures extrêmement chaudes

ou froides, l’administration concomitante de médicaments à action anticholinergique ou

l’exposition à des conditions déshydratantes.

Dysphagie

La dysmotilité œsophagienne et l’aspiration ont été associées à la prise d’antipsychotiques. La

pneumonie par aspiration est une cause commune de morbidité et de mortalité chez les patients

atteints de démence de type Alzheimer en phase avancée. RISPERDAL CONSTA

et les autres

antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients susceptibles de présenter

une pneumonie par aspiration.

Chutes

La somnolence, l’hypotension orthostatique et l’instabilité motrice et sensorielle ont été

observées lors de l’utilisation d’antipsychotiques, dont RISPERDAL CONSTA

. Ces effets

peuvent causer des chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures liées aux

chutes. Le risque de chutes doit être évalué lors de l’instauration d’un traitement

antipsychotique chez les patients (particulièrement les personnes âgées) atteints de maladie ou

d’affections, ou prenant des médicaments pouvant exacerber ces effets. Cette évaluation doit

se faire de façon récurrente chez les patients qui reçoivent un traitement antipsychotique à long

terme.

Carcinogenèse et mutagenèse

Ostéodystrophie et tumeurs observées chez les animaux

L’administration intramusculaire de RISPERDAL CONSTA

à une dose de 40 mg/kg toutes les

deux semaines a entraîné une ostéodystrophie chez des rats mâles et femelles au cours d’une

étude de toxicité d’un an et d’une étude de carcinogénicité de deux ans.

RISPERDAL CONSTA

a entraîné des tumeurs tubulaires rénales (adénome, adénocarcinome)

et des phéochromocytomes médullosurrénaliens chez des rats mâles dans l’étude de

carcinogénicité de deux ans à une dose de 40 mg/kg administrée par voie intramusculaire

toutes les deux semaines. En outre, RISPERDAL CONSTA

a entraîné une augmentation d’un

marqueur de prolifération cellulaire au niveau du tissu rénal chez les animaux mâles dans

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Page 19 de 75

l’étude de toxicité d’un an et une augmentation du nombre de mâles présentant une tumeur

rénale dans l’étude de carcinogénicité de deux ans à la dose de 40 mg/kg administrée par voie

intramusculaire toutes les deux semaines. (Dans ces deux études, la prolifération cellulaire n’a

pas été mesurée lors de l’utilisation de faibles doses ou chez les animaux femelles.)

La pertinence de ces constatations en ce qui concerne le risque chez l’être humain est

inconnue.

En ce qui concerne la dose d’effet exprimée en mg/m

, la survenue d’ostéodystrophie et de

tumeurs est observée pour des posologies équivalentes à huit fois la dose maximale

recommandée chez l’être humain (DMRH) par voie intramusculaire (50 mg). Cet effet est

observé lors d’une exposition plasmatique (ASC) correspondant à deux fois l’exposition

plasmatique prévue (ASC) à la DMRH par voie intramusculaire. La dose sans effet pour ces

observations était de 5 mg/kg (équivalente à la DMRH intramusculaire exprimée en mg/m

L’exposition plasmatique (ASC) à la dose sans effet était le tiers de l’exposition plasmatique

(ASC) prévue à la DMRH intramusculaire.

Aucun cas de tumeur rénale ou surrénale, ni d’ostéodystrophie, n’a été observé dans les

études de rispéridone administrée par voie orale. Dans une étude de toxicité sur un an,

aucun cas d’ostéodystrophie n’a été observé chez des chiens traités à des doses allant jusqu’à

14 fois (en se basant sur l’ASC) la DMRH intramusculaire.

Des données animales additionnelles sur les tumeurs tubulaires rénales et les tumeurs

médullosurrénales chez les rats mâles, de même que des données animales additionnelles sur

les études de carcinogénèse se trouvent dans la section TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

RISPERDAL CONSTA

peut induire une hypotension orthostatique associée à des

étourdissements ou à une tachycardie. Chez certains patients, cette hypotension peut être

associée à des syncopes, probablement du fait des propriétés anti-alpha-adrénergiques du

médicament. Au cours d’études à dose répétée, des cas de syncope ont été rapportés chez

0,8 % des patients (12/1 499) traités par RISPERDAL CONSTA

. On a aussi observé des cas

d’hypotension cliniquement significative lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et de

médicaments antihypertenseurs après la commercialisation.

RISPERDAL CONSTA

doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, chez les patients

atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, ainsi que chez les patients présentant une maladie

cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, antécédents d’infarctus du myocarde ou de

cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, anomalies de la conduction cardiaque) ou

un état comme la déshydratation ou l’hypovolémie. On doit particulièrement veiller à éviter une

hypotension chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cérébrovasculaire ou de

cardiopathie ischémique ainsi que chez les patients prenant des médicaments visant à abaisser

la tension artérielle. Il faut envisager une surveillance des signes cardiovasculaires chez tous

ces patients.

Intervalle QT

Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit RISPERDAL CONSTA

à des patients avec des antécédents d’arythmie

cardiaque, à des patients atteints du syndrome du QT long congénital et à des patients qui

reçoivent, de façon concomitante, des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

RISC12182020CPMF_SNDS 241839

Page 20 de 75

RISPERDAL CONSTA

n’a pas été évalué ni largement utilisé chez des patients ayant des

antécédents récents d’infarctus du myocarde ou une maladie cardiaque instable. Les patients

porteurs de ces diagnostics ont été exclus des études cliniques durant la période des essais

précédant la commercialisation. Dans un essai à double insu contrôlé par placebo, on a analysé

les électrocardiogrammes de 202 patients schizophrènes traités par 25 mg ou 50 mg de

RISPERDAL CONSTA

et les électrocardiogrammes de 98 patients schizophrènes traités par

placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été notée par rapport au placebo en

ce qui concerne l’intervalle QTc (en faisant intervenir la correction de Fridericia et des

coefficients correcteurs linéaires) au cours du traitement par RISPERDAL CONSTA

Les électrocardiogrammes de 227 patients ont été évalués au cours d’une période de 24 mois

de traitement contrôlé par placebo à double insu dans le cadre d’un essai visant à évaluer

l’efficacité et l’innocuité de RISPERDAL CONSTA

en monothérapie comme traitement

d’entretien chez des patients atteints d’un trouble bipolaire de type I. Aucune différence

cliniquement pertinente n’a été notée par rapport au placebo en ce qui concerne l’intervalle QTc

(en faisant intervenir la correction de Fridericia et des coefficients correcteurs linéaires) au

cours du traitement par RISPERDAL CONSTA

Système endocrinien et métabolisme

Dyslipidémie

Des altérations non désirées des lipides ont été observées chez les patients traités avec des

antipsychotiques atypiques.

Hyperglycémie et diabète sucré

Comme avec d’autres antipsychotiques, des cas d’hyperglycémie, de diabète sucré et

d’exacerbation d’un diabète préexistant, parfois graves et associés à une acidocétose, à un

coma hyperosmolaire ou à un décès, ont été rapportés lors de l’utilisation de rispéridone orale

(voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans le cadre de la

pharmacovigilance après commercialisation).

Une acidocétose diabétique est survenue chez des patients traités par des antipsychotiques qui

ne présentaient pas d’antécédents connus d’hyperglycémie. Une surveillance clinique

appropriée est recommandée chez les patients traités par des antipsychotiques, conformément

aux lignes directrices du traitement antipsychotique utilisé.

L’évaluation de la relation entre l’utilisation d’un antipsychotique atypique et des anomalies du

glucose est compliquée par la possibilité d’une élévation du risque de fond de diabète sucré

chez les patients atteints de schizophrénie et par l’incidence croissante de diabète sucré dans

la population générale. En présence de ces facteurs de confusion, le rapport entre l’emploi

d’antipsychotiques atypiques et la survenue d’événements indésirables liés à l’hyperglycémie

n’est pas entièrement élucidé. Cependant, des études épidémiologiques semblent indiquer qu’il

y a un risque accru d’événements indésirables liés à une hyperglycémie apparue en cours de

traitement chez des patients traités avec des antipsychotiques atypiques. On ne dispose pas

d’estimations précises du risque d’événements indésirables liés à l’hyperglycémie chez des

patients recevant des antipsychotiques atypiques.

On doit surveiller tous les patients recevant des antipsychotiques atypiques, ycompris de la

rispéridone, pour déceler des symptômes indicatifs d’une hyperglycémie ou d’un diabète sucré,

y compris polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse. Les patients présentant des symptômes

d’hyperglycémie ou de diabète sucré au cours d’un traitement par des antipsychotiques atypiques

doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, la glycémie est revenue à la

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normale lorsqu’on a interrompu la prise d’antipsychotiques atypiques; cependant, quelques

patients ont dû continuer à prendre des agents antidiabétiques malgré l’arrêt du médicament en

question. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (p. ex. obésité,

antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des antipsychotiques

atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement par

la suite au cours du traitement. On doit surveiller de façon régulière les patients qui commencent

un traitement par des antipsychotiques atypiques et chez lesquels un diagnostic de diabète sucré

a été établi, afin de déceler tout changement au niveau de la maîtrise de la glycémie.

Hyperprolactinémie

Comme on le voit avec d’autres antipsychotiques atypiques exerçant un effet antagoniste sur

les récepteurs dopaminergiques D

, la rispéridone entraîne une élévation du taux de prolactine

qui persiste en cas d’administration prolongée. Comme les expériences effectuées sur les

cultures de tissus indiquent qu’environ un tiers des cancers du sein sont dépendants de la

prolactine in vitro, on ne doit administrer RISPERDAL CONSTA

aux personnes chez lesquelles

un cancer du sein a été antérieurement détecté que si les avantages escomptés l’emportent sur

les risques possibles. La prudence est également de règle quand on envisage de prescrire

RISPERDAL CONSTA

à des patients atteints de tumeurs hypophysaires. Les manifestations

possibles liées à une élévation des taux de prolactine sont : galactorrhée, lactation non

puerpérale, aménorrhée, gynécomastie, troubles de la fonction sexuelle, absence d’éjaculation,

diminution de la libido et impuissance. Une hyperprolactinémie prolongée, accompagnée d’un

hypogonadisme, peut entraîner une baisse de la densité minérale osseuse, aussi bien chez les

hommes que chez les femmes.

Comme il est fréquent avec les composés qui augmentent la libération de prolactine, une

incidence accrue de néoplasies de l’hypophyse, de la glande mammaire et des

médullosurrénales, ainsi que d’hyperplasie et/ou de néoplasie des cellules endocrines des îlots

pancréatiques, a été observée avec la rispéridone orale et RISPERDAL CONSTA

au cours

d’études de carcinogénicité chez les souris et les rats (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE,

Carcinogénicité). Ni les études cliniques, ni les études épidémiologiques menées jusqu’à ce

jour n’ont montré une association entre l’administration prolongée de cette classe de

médicaments et une oncogenèse chez l’être humain. Les données disponibles à ce jour sont

considérées comme trop limitées pour être concluantes.

Gain de poids

Des cas de gain important de poids ont été signalés à la fois dans les essais cliniques et en

postcommercialisation. Il est recommandé de surveiller le gain de poids lors de l’utilisation de

rispéridone (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans le cadre de la

pharmacovigilance après commercialisation).

Dans l’étude contrôlée par placebo d’une durée de 12 semaines menée auprès de patients

atteints de schizophrénie, 9 % des patients traités par RISPERDAL CONSTA

(25 mg ou

50 mg) et 6 % des patients recevant le placebo ont répondu à un critère de gain pondéral

> 7 %. Dans des cas de traitement prolongé, on a observé des gains de poids (moyenne de

2,6 kg dans l’étude de longue durée).

Pendant la période de 24 mois de traitement contrôlé par placebo à double insu dans le cadre

d’un essai visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de RISPERDAL CONSTA

en monothérapie

comme traitement d’entretien chez des patients atteints d’un trouble bipolaire de type I, 11,6 %

des patients traités par RISPERDAL CONSTA

par rapport à 2,8 % de ceux ayant reçu un

placebo ont présenté un gain > 7 % du poids corporel à la fin de l’étude.

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Appareil digestif

Effet antiémétique

Étant donné son rôle d’antagoniste dopaminergique, RISPERDAL CONSTA

peut avoir un effet

antiémétique. Cet effet peut dissimuler des signes de toxicité causés par le surdosage d’autres

médicaments ou peut cacher les symptômes de maladies telles que tumeur cérébrale,

occlusion intestinale ou syndrome de Reye.

Appareil génito-urinaire

Priapisme

Des cas de priapisme ont été attribués à la prise de médicaments exerçant un effet alpha-

bloquant. De tels cas ont été signalés avec la rispéridone dans le cadre du programme de

pharmacovigilance post-commercialisation. Comme avec d’autres médicaments psychotropes,

cet effet indésirable ne semblait pas être lié à la dose ni être en corrélation avec la durée du

traitement.

Système hématopoïétique

Effet de classe entraînant leucopénie, neutropénie ou agranulocytose

Au cours des essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation,

des événements signalés de leucopénie et de neutropénie ont été liés dans le temps avec la prise

d’agents antipsychotiques, y compris avec la prise de rispéridone. Des cas de granulocytopénie et

d’agranulocytose ont également été signalés.

Parmi les facteurs de risque possibles de survenue de leucopénie et de neutropénie, on compte

une faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie et de

neutropénie induites par des médicaments. Les patients ayant des antécédents de faible

numération leucocytaire cliniquement importante ou de leucopénie et de neutropénie d’origine

médicamenteuse doivent faire l’objet d’une surveillance au cours des premiers mois de

traitement et l’on doit envisager l’arrêt de la rispéridone au premier signe de baisse cliniquement

significative des leucocytes en l’absence d’autres facteurs causatifs.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite à la recherche de fièvre ou d’autres signes ou symptômes d’infection. Toute

apparition de tels signes ou symptômes doit donner lieu à un traitement rapide. Les patients

atteints d’une neutropénie sévère (numération absolue des neutrophiles

1 x 10

/L) doivent

cesser de prendre de la rispéridone et leur numération leucocytaire doit être surveillée

régulièrement jusqu’à la résolution du problème (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation).

Thrombo-embolie veineuse

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV), y compris des embolies pulmonaires fatales, ont

été signalés lors de la prise de médicaments antipsychotiques, dont RISPERDAL CONSTA

dans le cadre de rapports de cas et d’études observationnelles. Lors de la prescription de

RISPERDAL CONSTA

, il faut identifier tous les facteurs de risque possibles de TEV et mettre

en œuvre des mesures préventives.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Alors que la pharmacocinétique de la rispéridone orale chez des patients atteints d’insuffisance

hépatique était comparable à celle observée chez de jeunes sujets volontaires, la fraction libre

moyenne de rispéridone avait augmenté d’environ 35 %. Bien que RISPERDAL CONSTA

n’ait

pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, on recommande, en présence

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Page 23 de 75

de la moindre dysfonction hépatique, de procéder à un ajustement posologique méticuleux avec

la prise de rispéridone orale avant l’instauration du traitement par RISPERDAL CONSTA

à une

dose de 25 mg. Sinon, il pourrait être approprié d’administrer une dose initiale de

RISPERDAL CONSTA

à 12,5 mg (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Hypersensibilité

De très rares cas d’hypersensibilité grave (p. ex. anaphylaxie, angio-œdème, choc

anaphylactique) ont été signalés spontanément après commercialisation, à la suite d’une

injection de RISPERDAL CONSTA

chez certains patients. On ignore combien de ces patients

avaient précédemment toléré la rispéridone orale ou la palipéridone orale. Toutefois, des

réactions de type anaphylactique sont survenues après injection de

RISPERDAL CONSTA

®

chez des patients qui avaient précédemment toléré la rispéridone

orale ou la palipéridone orale. Les symptômes anaphylactiques comprennent éruption

cutanée, urticaire, œdème périphérique, enflure de l’œil, de la langue et du visage,

hyperhidrose, dyspnée et hypotension. En présence de tels symptômes, il

faut abandonner le

traitement par RISPERDAL CONSTA

. Les patients présentant une hypersensibilité à la

rispéridone orale, à la palipéridone orale, ou à tout autre ingrédient de la préparation ou à un

composant du contenant ne doivent pas être traités par RISPERDAL CONSTA

(voir CONTRE-

INDICATIONS). Il faut également faire preuve de prudence chez les patients qui ont présenté

des réactions allergiques graves à d’autres médicaments. Avant d’instaurer un traitement par

RISPERDAL CONSTA

, il faut déterminer la tolérabilité à la rispéridone orale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation). Pour connaître

la liste complète des ingrédients, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Système nerveux

Symptômes extrapyramidaux (SEP) et psychostimulants

La prudence est de mise chez les patients qui reçoivent à la fois des psychostimulants (p. ex.

méthylphénidate) et la rispéridone en concomitance puisque des symptômes extrapyramidaux

peuvent survenir en cas d’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt graduel de l’un

ou des deux traitements doit être envisagé (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament).

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques est un ensemble de symptômes potentiellement fatal qui

a été associé à l’administration d’antipsychotiques, y compris à l’administration de rispéridone.

Le SMN se manifeste par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une altération de l’état

mental (pouvant comprendre des signes catatoniques) et des signes d’instabilité du système

nerveux autonome (irrégularité de la tension artérielle, tachycardie, arythmie cardiaque et

transpiration profuse). Il peut également se traduire par une élévation de la créatine

phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Dans l’établissement du diagnostic, il est important de reconnaître les cas où le tableau clinique

comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection systémique, etc.) et des

signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou traités de façon inadéquate. D’autres

éléments importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel comprennent la

toxicité anticholinergique centrale, les coups de chaleur, la fièvre médicamenteuse et les

maladies primitives du système nerveux central.

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La prise en charge du SMN doit comprendre : 1) l’arrêt immédiat de tous les antipsychotiques,

y compris RISPERDAL CONSTA

, ainsi que des autres médicaments non essentiels à un

traitement concomitant; 2) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale

étroite; 3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pouvant être traité de façon

spécifique. Il n’y a pas de consensus concernant les schémas spécifiques de traitement

pharmacologique du SMN non compliqué. Après la dernière administration de

RISPERDAL CONSTA

, des taux plasmatiques de rispéridone demeurent présents pendant

des périodes pouvant atteindre un minimum de six semaines.

Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après s’être rétabli d’un SMN, le

traitement médicamenteux ne doit être repris qu’après mûre réflexion. Le patient doit alors être

surveillé de près, car des cas de récidive du SMN ont été signalés.

Risque d’altération cognitive et motrice

Au cours d’essais à dose répétée, une somnolence a été signalée par 5 % des patients traités

par RISPERDAL CONSTA

. Étant donné que la rispéridone risque d’altérer les capacités de

jugement ou de réflexion ainsi que les habiletés motrices, on doit conseiller aux patients de ne

pas utiliser de machines dangereuses, y compris les automobiles, avant d’être quasiment

certains que le traitement par RISPERDAL CONSTA

ne produit pas un tel effet indésirable

dans leur cas.

Crises convulsives

Au cours des essais menés avant la commercialisation, 0,3 % des patients (5/1 499) traités par

RISPERDAL CONSTA

ont présenté des crises convulsives. Par conséquent, il faut être

prudent lorsqu’on utilise RISPERDAL CONSTA

chez des patients ayant des antécédents de

crises convulsives.

Dyskinésie tardive (DT)

Le syndrome de dyskinésie tardive, qui consiste en des mouvements dyskinétiques

involontaires et parfois irréversibles, peut apparaître chez des patients traités par des

antipsychotiques classiques. Bien que la DT semble se manifester surtout chez les patients

âgés, notamment de sexe féminin, il est impossible, en début de traitement, de prédire quels

patients sont à risque de DT. D’après certains, l’apparition d’effets secondaires de type

parkinsonien laisserait prévoir le développement d’une dyskinésie tardive. Dans les études

cliniques portant sur la rispéridone orale, on a observé une incidence moindre de parkinsonisme

d’origine médicamenteuse avec la rispéridone qu’avec l’halopéridol. Dans l’intervalle

posologique optimal en clinique, on a noté une différence significative entre la rispéridone et

l’halopéridol. Il est possible que le risque d’apparition d’une DT soit moindre avec la rispéridone

orale et RISPERDAL CONSTA

Le risque de présenter une DT et la probabilité que celle-ci devienne irréversible

augmenteraient avec la durée du traitement et la quantité cumulative totale d’antipsychotique

administrée au patient. Cependant, le syndrome peut apparaître, bien que plus rarement, après

des périodes relativement brèves de traitement à faible dose. On ignore comment traiter les cas

établis de DT. Le syndrome peut donner lieu à des rémissions partielles ou complètes si l’on

interrompt le traitement antipsychotique. Par contre, le traitement antipsychotique peut lui-

même inhiber les signes et symptômes de la DT, masquant ainsi le processus sous-jacent. Les

effets de cette inhibition des symptômes sur l’évolution à long terme de la DT sont inconnus.

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En raison de ces considérations, RISPERDAL CONSTA

doit être prescrit de façon à réduire au

minimum le risque de DT. Comme tout antipsychotique, RISPERDAL CONSTA

doit être

réservé aux patients qui semblent tirer un avantage substantiel de son administration. Chez de

tels patients, on doit rechercher la dose la plus faible et le traitement le plus bref. La nécessité

de continuer le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Si des signes et des symptômes de DT apparaissent en cours de traitement avec

RISPERDAL CONSTA

, il faut envisager l’arrêt du produit, mais certains patients peuvent

nécessiter un traitement par RISPERDAL CONSTA

en dépit de la présence du syndrome.

Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy

Les médecins doivent peser les risques et les avantages quand ils prescrivent des

antipsychotiques, y compris RISPERDAL CONSTA

, à des patients atteints de maladie de

Parkinson ou de démence à corps de Lewy, car ces deux groupes de patients pourraient

présenter un risque plus élevé de syndrome malin des neuroleptiques, en plus d’une sensibilité

accrue aux antipsychotiques. Cette sensibilité accrue peut se manifester par une confusion

mentale, une obnubilation, une instabilité posturale entraînant des chutes fréquentes, ainsi que

par des symptômes extrapyramidaux.

Fonction visuelle

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire

On a observé des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire pendant une chirurgie de la

cataracte chez des patients traités par des médicaments exerçant un effet antagoniste sur les

récepteurs adrénergiques alpha1a, comme RISPERDAL CONSTA

(voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation).

Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui s’enroule

en réaction aux courants d’irrigation peropératoires, un myosis peropératoire progressif malgré

une dilatation pré-opératoire à l’aide de médicaments mydriatiques standard, et un prolapsus

potentiel de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification. Le syndrome de l’iris hypotonique

peropératoire peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après

l’intervention chirurgicale. L’utilisation actuelle ou antérieure de médicaments exerçant un effet

antagoniste sur les récepteurs adrénergiques alpha1a doit être signalée à l’ophtalmologiste

avant l’intervention chirurgicale. Le bienfait possible de l’arrêt du traitement par un antagoniste

du récepteur alpha1 avant une chirurgie de la cataracte n’a pas encore été établi et doit être

évalué par rapport au risque lié à l’arrêt d’un traitement antipsychotique.

Fonctions mentale et psychiatrique

Suicide

Étant donné que le suicide ou la tentative de suicide est un risque inhérent à la psychose et au

trouble bipolaire, il importe que le traitement médicamenteux soit accompagné d’une

surveillance étroite des patients à risque et d’une prise en charge clinique appropriée.

RISPERDAL CONSTA

doit être administré par un professionnel de la santé (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION). Par conséquent, un suicide par surdosage est peu probable.

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Fonction rénale

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez des patients atteints d’insuffisance rénale, la pharmacocinétique de la rispéridone orale

était nettement altérée. Dans une étude où l’on a administré de la rispéridone orale à des

patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la rispéridone et de son

métabolite actif, la 9-hydroxy-rispéridone, était diminuée de 60 % par rapport à celle observée

chez de jeunes sujets sains (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Bien que

RISPERDAL CONSTA

n’ait pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il est

recommandé, en présence de la moindre dysfonction rénale, de procéder à un ajustement

posologique méticuleux avec de la rispéridone orale, en recourant à des doses initiales et à des

doses maximales moins élevées, avant l’instauration du traitement par RISPERDAL CONSTA

à une dose de 25 mg. Sinon, il pourrait être approprié d’administrer une dose initiale de

RISPERDAL CONSTA

à 12,5 mg. Il pourrait aussi s’avérer utile de surveiller la fonction rénale

chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Peau

Les réactions indésirables cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ),

la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et

symptômes systémiques (syndrome de DRESS), sont des réactions indésirables

potentiellement mortelles qui ont été signalées avec une exposition à un antipsychotique

atypique. Les réactions indésirables cutanées graves se présentent généralement comme une

association des symptômes suivants : malaise, ulcération des muqueuses, éruption cutanée

étendue ou dermatite exfoliative, fièvre, lymphadénopathie et possiblement une éosinophilie.

Arrêter le traitement par RISPERDAL CONSTA

en cas de réactions indésirables cutanées

graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans le cadre de la

pharmacovigilance après commercialisation).

7.1

Populations particulières

7.1.1

Femmes enceintes

Effets tératogènes

L’innocuité de RISPERDAL CONSTA

en période de grossesse n’a pas été établie. Aucune

étude clinique n’a été menée dans ce domaine avec RISPERDAL CONSTA

RISPERDAL CONSTA

ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que les

avantages escomptés pour la mère ne l’emportent nettement sur les risques possibles pour le

fœtus.

Une étude de cohorte, observationnelle et rétrospective, basée sur une banque de données de

déclarations des É.-U. a comparé le risque de malformations congénitales pour des naissances

vivantes parmi des femmes ayant utilisé ou non des antipsychotiques pendant le premier

trimestre de grossesse. Par rapport à l’absence d’exposition à un antipsychotique, le risque

relatif de malformation congénitale avec la rispéridone, après ajustement en tenant compte des

variables de confusion disponibles dans cette banque de données, était statistiquement

significatif (risque relatif = 1,26; IC à 95 % : 1,02-1,56). Aucun mécanisme biologique pouvant

expliquer ces résultats n’a été identifié et les effets tératogènes n’ont pas été observés dans les

études non cliniques. En se basant sur les résultats de cette étude observationnelle unique, une

relation causale entre l’exposition in utero à la rispéridone et les malformations congénitales n’a

pas été établie.

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Dans des études sur les animaux, la rispéridone n’a pas montré de toxicité directe sur la

fonction reproductrice. Cependant, en raison de l’élévation de la prolactinémie et de la

dépression du SNC que produit la rispéridone, le rendement reproductif et la survie des portées

ont été affectés de façon défavorable chez le rat. La rispéridone n’a pas été tératogène chez le

rat ni chez le lapin. Les microsphères sont hydrolysées en composants endogènes d’acide

lactique et d’acide hydroxyacétique, qui ne sont pas tératogènes.

Il y a passage transplacentaire de la rispéridone chez la progéniture des rates traitées. Aucune

étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. On a toutefois

signalé un cas d’agénésie du corps calleux chez un nourrisson ayant été exposé à la

rispéridone in utero. La relation de cause à effet avec le traitement par rispéridone n’est pas

connue (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Reproduction et développement).

Effets non tératogènes

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont la rispéridone) au cours du

troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter des symptômes extrapyramidaux et/ou

de sevrage après la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements,

de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation ont été signalés chez

ces nouveau-nés. Le degré de gravité de ces complications variait. Dans certains cas, les

symptômes se sont résorbés spontanément, alors que dans d’autres, les nouveau-nés ont dû

être transportés à l’unité des soins intensifs et ont nécessité une hospitalisation prolongée.

7.1.2

Femmes qui allaitent

La rispéridone a été retrouvée dans le lait de chiennes. Les concentrations de rispéridone dans

le lait et dans le plasma étaient similaires, tandis que la concentration de la 9-hydroxy-

rispéridone était plus élevée dans le lait que dans le plasma. Il a été démontré que la

rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone passent aussi dans le lait maternel humain.

L’allaitement est déconseillé aux femmes traitées par RISPERDAL CONSTA

et pendant au

moins les 12 semaines suivant la dernière injection.

7.1.3

Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de RISPERDAL CONSTA

n’ont pas été établies

chez les personnes de moins de 18 ans et son utilisation n’est pas recommandée chez ces

patients.

On a observé un gain de poids en lien avec l'administration d'antipsychotiques atypiques à des

enfants et à des adolescents. Indépendamment de tout effet particulier lié au médicament, un

gain de poids peut être associé à des altérations d'autres paramètres métaboliques (p. ex.

métabolisme du glucose et des lipides). Un poids et un état métabolique anormaux pendant

l'enfance peuvent avoir des effets indésirables sur la santé cardiovasculaire à l'âge adulte. Le

gain de poids et les effets indésirables touchant d'autres paramètres métaboliques associés aux

antipsychotiques atypiques peuvent être plus fréquents ou plus graves chez les enfants et les

adolescents que chez les adultes.

L’innocuité à long terme, y compris les effets cardiométaboliques et les effets sur la croissance,

la maturation et le développement comportemental chez les patients âgés de moins de 18 ans,

n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique.

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7.1.4

Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En règle générale, on observe chez les patients gériatriques

une diminution des fonctions rénale, hépatique et cardiaque, ainsi qu’une prédisposition plus

marquée à l’hypotension orthostatique. C’est pourquoi on recommande d’utiliser chez ces

patients une dose initiale et une dose maximale moins élevées ainsi qu’un ajustement

posologique plus graduel que chez les patients non gériatriques.

Une partie importante de rispéridone est excrétée par les reins. Par conséquent, le risque de

toxicité pourrait être supérieur en présence de dysfonction rénale. Étant donné que les patients

âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire preuve de

prudence lors du choix de la dose à administrer et de l’ajustement posologique. Il pourrait s’avérer

utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Dans une étude ouverte, 57 patients gériatriques (

65 ans) atteints de schizophrénie et

cliniquement stables, ont reçu RISPERDAL CONSTA

toutes les deux semaines au cours d’une

période pouvant aller jusqu’à 12 mois. De manière générale, aucune différence au niveau de la

tolérabilité de RISPERDAL CONSTA

n’a été observée entre les patients âgés et non âgés ne

présentant pas d’autre pathologie. RISPERDAL CONSTA

n’a pas été étudié chez les patients

âgés atteints d’un trouble bipolaire. Les recommandations posologiques sont identiques pour

les patients âgés mais par ailleurs en bonne santé et pour les patients non âgés. Il faut

cependant informer les patients gériatriques, qui ont généralement une tendance plus

prononcée que les autres patients à souffrir d’hypotension orthostatique, des mesures d’ordre

non pharmacologique à prendre en vue de diminuer la survenue d’hypotension orthostatique

(p. ex. s’asseoir au bord du lit quelques minutes le matin avant de se lever et passer

progressivement de la position assise à la position debout). De plus, une surveillance des

signes vitaux orthostatiques doit être envisagée pour les patients âgés à risque d’hypotension

orthostatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire,

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Personnes âgées atteintes de démence

Mortalité globale

Une méta-analyse de 13 essais contrôlés a révélé que le taux de mortalité est plus élevé chez

les patients âgés atteints de démence qui sont traités par divers antipsychotiques atypiques que

chez ceux recevant un placebo. Dans six essais contrôlés par placebo sur la rispéridone orale

chez ce type de patients, l’incidence de décès était de 4,0 % chez les patients traités par

rispéridone, comparativement au taux de 3,1 % chez les patients sous placebo.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans des essais contrôlés par placebo sur la rispéridone orale menés chez des patients âgés

atteints de démence, on a observé une incidence plus élevée de mortalité chez les sujets traités

par le furosémide en association avec la rispéridone (7,3 %; âge moyen : 89 ans; intervalle : 75

à 97 ans) que chez les sujets traités par la rispéridone seule (3,1 %; âge moyen : 84 ans;

intervalle : 70 à 96 ans), par le furosémide seul (4,1 %; âge moyen : 80 ans; intervalle : 67 à

90 ans) ou par placebo sans furosémide (2,9 %; âge moyen : 88 ans; intervalle : 71 à 100 ans).

La hausse de mortalité chez les patients traités par le furosémide en association avec la

rispéridone a été observée dans deux des quatre essais cliniques.

Aucun mécanisme physiopathologique n’a été identifié pour expliquer ce phénomène, et on n’a

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pas constaté de relation cohérente parmi les causes de décès. Néanmoins, on doit faire preuve

de prudence et évaluer les risques et avantages de cette association médicamenteuse avant de

la prescrire. Il n’y a eu aucune incidence accrue de mortalité chez les patients prenant d’autres

diurétiques en association avec la rispéridone. Quel que soit le traitement utilisé, la

déshydratation était un facteur de risque général de mortalité et doit donc être soigneusement

évitée chez les patients âgés atteints de démence.

Événements indésirables cérébrovasculaires (EICV) chez les patients âgés atteints de

démence

Lors des essais contrôlés par placebo chez des patients âgés atteints de démence, on a

observé une incidence significativement plus élevée d’EICV (accident vasculaire cérébral ou

accident ischémique transitoire), y compris des cas de décès, chez les patients (âge moyen :

85 ans; intervalle : 73 à 97 ans) traités par de la rispéridone orale que chez les patients

recevant un placebo. On ne dispose pas de suffisamment de renseignements pour déterminer

si les EICV chez les patients âgés atteints de démence sont associés spécifiquement à la

rispéridone ou également à d’autres agents antipsychotiques.

Dysphagie

La dysmotilité œsophagienne et l’aspiration ont été associées à la prise d’antipsychotiques. La

pneumonie par aspiration est une cause commune de morbidité et de mortalité chez les patients

atteints de démence de type Alzheimer en phase avancée. RISPERDAL CONSTA

et les autres

antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients susceptibles de présenter

une pneumonie par aspiration.

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les

taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans

la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui

sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés

aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Le prescripteur doit savoir que les nombres inscrits dans les tableaux et les tabulations ne

peuvent servir à prévoir la fréquence des effets secondaires dans le cours de la pratique médicale

habituelle, où les caractéristiques des patients et d’autres facteurs sont différents de ceux d’un

essai clinique. De manière similaire, les fréquences mentionnées ne peuvent être comparées aux

chiffres présentés dans d’autres investigations cliniques impliquant des traitements, des

utilisations et des investigateurs différents. Les chiffres mentionnés fournissent cependant au

médecin prescripteur les bases d’une estimation de la contribution relative du médicament et des

facteurs non médicamenteux au taux d’incidence d’effets secondaires dans la population étudiée.

Schizophrénie

L’innocuité de RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à

libération prolongée) a été évaluée à partir d’une base de données d’essais cliniques sur

1 499 patients exposés à des doses uniques ou multiples de RISPERDAL CONSTA

pour le

traitement de la schizophrénie. De ces 1 499 patients, 332 ont reçu RISPERDAL CONSTA

dans le cadre d’un essai contrôlé par placebo à double insu sur 12 semaines. En tout, sur

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332 sujets, 202 étaient des patients schizophrènes qui ont reçu 25 mg ou 50 mg de

RISPERDAL CONSTA

. Les conditions et la durée du traitement par RISPERDAL CONSTA

dans les autres essais cliniques variaient beaucoup, et comprenaient des études (dans des

catégories qui se chevauchent) à double insu, à dose fixe ou flexible, contrôlées par placebo ou

traitement actif avec phases ouvertes, des patients hospitalisés ou en consultation externe, et à

expositions de courte durée (jusqu’à 12 semaines) et de longue durée (jusqu’à 4 ans).

Les événements indésirables ont été évalués grâce à des rapports spontanés ainsi qu’aux

résultats des analyses de laboratoire, aux relevés de signes vitaux et de poids corporel et aux

données d’ECG. Le classement des événements indésirables a suivi les termes recommandés

par l’OMS. Les événements indésirables survenus en cours de traitement ont été définis

comme ceux apparus entre la première prise médicamenteuse et les 49 jours suivant la

dernière prise.

Événements indésirables associés à l’arrêt du traitement

RISPERDAL CONSTA

est généralement bien toléré à des doses de 12,5 mg à 50 mg. Au

cours de l’essai contrôlé par placebo d’une durée de 12 semaines mené auprès de patients

atteints de schizophrénie qui ont reçu 25 mg ou 50 mg, l’incidence de patients ayant interrompu

leur traitement en raison d’un événement indésirable a été plus faible avec

RISPERDAL CONSTA

(11 %; 22/202 patients) qu’avec le placebo (13 %; 13/98 patients). Les

événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été

d’ordre psychiatrique (17 % vs 11 % avec le placebo) : principalement psychose, hallucinations,

agitation, tentative de suicide et anxiété, et d’ordre neurologique (1,4 % vs 1 % avec le

placebo) : principalement hyperkinésie. Aucun événement indésirable entraînant l’interruption

du traitement n’était inattendu ou considéré comme étant cliniquement lié à

RISPERDAL CONSTA

Événements indésirables fréquemment observés lors de l’essai clinique contrôlé

Le Tableau 1.1 énumère les événements indésirables survenus avec une incidence de 2 % ou

plus et au moins aussi fréquents chez les patients schizophrènes traités avec 25 mg ou 50 mg

de RISPERDAL CONSTA

que chez les patients traités par placebo au cours de l’essai

contrôlé de 12 semaines. Ce tableau indique, dans chacun des groupes traités, le pourcentage

des patients qui ont spontanément signalé au moins une occurrence d’un événement au cours

du traitement à double insu. Durant la semaine de préinclusion, tous les patients ont fait l’objet

d’un ajustement posologique jusqu’à une dose de 4 mg de rispéridone orale. Les patients

auxquels on administrait RISPERDAL CONSTA

ont reçu de la rispéridone orale (à raison de

2 mg pour les patients du groupe 25 mg et de 4 mg pour les patients du groupe 50 mg) durant

les trois semaines suivant la première injection afin de maintenir des taux thérapeutiques durant

la période précédant la phase de libération principale de la rispéridone injectée. Des comprimés

placebo étaient donnés aux patients qui recevaient des injections de placebo.

Événements indésirables graves

Au cours de l’essai contrôlé par placebo de 12 semaines, les événements indésirables graves

le plus fréquemment signalés chez les patients schizophrènes durant la période à double insu

ont été psychose, hallucinations, agitation, tentative de suicide et anxiété. Aucun événement

indésirable grave n’était inattendu ou considéré comme étant

cliniquement

lié à

RISPERDAL CONSTA

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Tableau 1.1 : Événements indésirables survenus en cours de traitement, signalés chez

≥ 2 % des patients atteints de schizophrénie traités par

RISPERDAL CONSTA

à une incidence supérieure ou égale à celle du

placebo lors d’un essai clinique de 12 semaines contrôlé par placebo à

double insu

Pourcentage de patients signalant un

événement

RISPERDAL CONSTA

Classe de systèmes-organes (OMS) /

Terme préférentiel

Placebo

(n = 98)

25 mg

(n = 99)

50 mg

(n = 103)

Psychiatrique

Insomnie

Hallucinations

Somnolence

Tentative de suicide

Pensée anormale

Activité onirique anormale

Systèmes nerveux central et

périphérique

Céphalées

Étourdissements

Akathisie

Parkinsonisme

Tremblements

Hypoesthésie

Système gastro-intestinal

Dyspepsie

Constipation

Bouche sèche

Douleur dentaire

Salivation augmentée

Trouble dentaire

Diarrhée

Organisme entier

Fatigue

Douleur

Œdèmes périphériques

Douleur dans les jambes

Fièvre

Syncope

Respiratoire

Rhinite

Toux

Sinusite

Infection des voies respiratoires

supérieures

Métabolisme et nutrition

Gain pondéral

Perte pondérale

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Pourcentage de patients signalant un

événement

RISPERDAL CONSTA

Classe de systèmes-organes (OMS) /

Terme préférentiel

Placebo

(n = 98)

25 mg

(n = 99)

50 mg

(n = 103)

Cardiovasculaire

Hypertension

Oreille et labyrinthe

Trouble de l’oreille (NSA)

Vision

Vision anormale

Peau et annexes cutanées

Acné

Peau sèche

Musculosquelettique

Myalgie

Inclut les événements indésirables tels que bradykinésie, troubles extrapyramidaux ou hypokinésie.

Non spécifié ailleurs

Effets indésirables au cours d’un traitement à long terme

L’innocuité à long terme de RISPERDAL CONSTA

a été évaluée au cours d’un essai ouvert

mené auprès de 615 patients atteints de schizophrénie traités avec 25 mg, 50 mg ou 75 mg de

RISPERDAL CONSTA

durant une période pouvant aller jusqu’à un an. Au total, 400 patients

ont poursuivi l’essai jusqu’à son terme. Les événements indésirables le plus fréquemment

rapportés (> 10 %), tous groupes traités confondus, étaient l’anxiété, la psychose, l’insomnie, la

dépression, les céphalées, l’hyperkinésie et la rhinite.

Trouble bipolaire

Des données sur l’innocuité sont disponibles en provenance d’un essai clinique ayant évalué

l’efficacité et l’innocuité de RISPERDAL CONSTA

en monothérapie comme traitement

d’entretien chez des patients atteints d’un trouble bipolaire de type I. Les patients ayant répondu

aux critères définissant une réponse stable au traitement par RISPERDAL CONSTA

pendant

une période ouverte de stabilisation de 26 semaines ont été randomisés dans une période

contrôlée par placebo à double insu de 24 mois pour recevoir RISPERDAL CONSTA

(n = 154)

ou un placebo (n = 149) en monothérapie. La majorité des patients ont reçu une dose de 25 mg

de RISPERDAL CONSTA

(voir ESSAIS CLINIQUES).

Des données sur l’innocuité proviennent aussi d’un essai clinique ayant évalué l’efficacité et

l’innocuité de RISPERDAL CONSTA

comme traitement d’entretien adjuvant chez des patients

atteints d’un trouble bipolaire. Dans cette étude, les patients ayant répondu aux critères

définissant une rémission stable après un traitement ouvert de 16 semaines par

RISPERDAL CONSTA

accompagné de leur traitement habituel (thymorégulateurs,

antidépresseurs et/ou anxiolytiques) ont été randomisés pour recevoir RISPERDAL CONSTA

un placebo comme traitement adjuvant de leur traitement habituel pendant une période allant

jusqu’à 52 semaines. RISPERDAL CONSTA

n’est pas indiqué comme traitement d’entretien

adjuvant du trouble bipolaire.

Les événements indésirables survenant pendant le traitement à l’étude ont été obtenus par

interrogation générale et consignés par les investigateurs cliniques en utilisant leur propre

terminologie. Par conséquent, pour obtenir une estimation significative de la proportion de

patients ayant présenté des événements indésirables, ces derniers ont été regroupés en

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catégories normalisées basées sur la terminologie MedDRA.

Monothérapie

Événements indésirables associés à l’arrêt du traitement

Dans l’essai de 24 mois contrôlé par placebo à double insu visant à évaluer

RISPERDAL CONSTA

en monothérapie comme traitement d’entretien chez des patients

atteints d’un trouble bipolaire de type I ayant suivi le protocole de l’étude, on ne consignait pas

un événement indésirable comme raison de l’abandon de l’étude lorsqu’il s’agissait d’un

événement indésirable de nature thymique en association avec une rechute. Un patient du

groupe traité par RISPERDAL CONSTA

(0,6 %) a présenté un événement indésirable, une

hyperglycémie, qui l’a incité à abandonner l’étude et qui n’était pas associé à une rechute. Les

33 patients du groupe sous placebo (22 %) et les 15 patients du groupe traité par

RISPERDAL CONSTA

(9,7 %) ayant abandonné le traitement à double insu en raison d’une

rechute ont présenté des événements indésirables ayant entraîné leur retrait permanent. Pour

la majorité des patients des deux groupes de traitement, ces événements indésirables étaient

de nature psychiatrique. La dépression a été le seul événement indésirable psychiatrique

associé à l’abandon d’un plus grand nombre de patients en rechute dans le groupe sous

RISPERDAL CONSTA

que dans le groupe sous placebo (5 % avec RISPERDAL CONSTA

par rapport à 2 % avec le placebo).

Événements indésirables fréquemment observés lors de l’essai clinique contrôlé

Le Tableau 1.2 présente les événements indésirables survenus à une incidence de 2 % ou plus

et au moins aussi fréquents chez les patients atteints d’un trouble bipolaire et traités par

RISPERDAL CONSTA

que chez ceux ayant reçu un placebo pendant la période de 24 mois

de traitement à double insu dans l’essai visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de

RISPERDAL CONSTA

en monothérapie comme traitement d’entretien chez des patients

atteints d’un trouble bipolaire de type I.

Tableau 1.2 : Événements indésirables survenus en cours de traitement signalés chez

≥ 2 % des patients atteints d’un trouble bipolaire de type I et traités par

RISPERDAL CONSTA

en monothérapie, à une incidence supérieure ou égale

à celle du placebo, lors d’un essai de 24 mois contrôlé par placebo à double

insu

Pourcentage de patients signalant un

événement

Classe de systèmes-organes

(MedDRA) /

Terme extrait du dictionnaire

Placebo

(n = 149)

RISPERDAL

CONSTA

(n = 154)

Affections psychiatriques

Insomnie

Dépression

Affections du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Infection virale

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Fatigue

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Pourcentage de patients signalant un

événement

Classe de systèmes-organes

(MedDRA) /

Terme extrait du dictionnaire

Placebo

(n = 149)

RISPERDAL

CONSTA

(n = 154)

Asthénie

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Nausées

Investigations

Gain pondéral

Affections musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Dorsalgie

Affections vasculaires

Hypertension

Événements indésirables graves

Dans l’essai contrôlé par placebo de 24 mois sur la monothérapie, les événements indésirables

graves le plus fréquemment signalés dans le groupe traité par RISPERDAL CONSTA

durant la

période à double insu ont été les troubles psychiatriques : dépression (3 % avec

RISPERDAL CONSTA

vs 1 % avec le placebo), trouble bipolaire de type I (2 % avec

RISPERDAL CONSTA

vs 6 % avec le placebo) et épisodes maniaques (2 % avec

RISPERDAL CONSTA

vs 7 % avec le placebo).

Traitement adjuvant

Événements indésirables associés à l’arrêt du traitement

Lors de la phase de 52 semaines à double insu de l’essai contrôlé par placebo au cours duquel

RISPERDAL CONSTA

a été administré comme traitement adjuvant à des patients atteints d’un

trouble bipolaire, accompagné de leur traitement habituel, environ 4 % (3/72) des patients

traités par RISPERDAL CONSTA

ont abandonné l’essai en raison d’un événement indésirable,

comparativement à 1,5 % (1/67) chez les patients ayant reçu un placebo. Les événements

indésirables ayant entraîné l’abandon de l’essai, survenus plus souvent dans le groupe sous

RISPERDAL CONSTA

, ont été l’hypokinésie, la dyskinésie tardive et la cardiopathie

hypertensive (1,4 %, un patient par événement).

Événements indésirables fréquemment observés lors de l’essai clinique contrôlé

Le Tableau 1.3 présente les événements indésirables survenus à une incidence de 2 % ou plus,

et au moins aussi fréquents chez les patients atteints d’un trouble bipolaire et traités par

RISPERDAL CONSTA

que chez ceux ayant reçu un placebo lors de l’essai de 52 semaines au

cours duquel RISPERDAL CONSTA

a été administré comme traitement adjuvant à des

patients atteints d’un trouble bipolaire, accompagné de leurs traitements habituels.

RISPERDAL CONSTA

n’est pas indiqué comme traitement d’entretien adjuvant dans le trouble

bipolaire.

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Tableau 1.3 : Événements indésirables survenus en cours de traitement signalés chez

≥ 2 % des patients atteints d’un trouble bipolaire et traités par

RISPERDAL CONSTA

, à une incidence supérieure ou égale à celle du

placebo, comme traitement adjuvant lors d’un essai de 52 semaines contrôlé

par placebo à double insu

Pourcentage de patients signalant un

événement

Classe de systèmes-organes

(MedDRA) /

Terme extrait du dictionnaire

Placebo

(n = 67)

RISPERDAL

CONSTA

(n = 72)

Affections du système nerveux

Tremblements

Parkinsonisme

Akathisie

Dyskinésie

Sédation

Atteinte de la mémoire

Perturbation de l’attention

Affections psychiatriques

Irritabilité

Trouble du sommeil

Affections musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Arthralgie

Raideur musculosquelettique

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Démarche anormale

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires

supérieures

Rhinopharyngite

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Diminution de l’appétit

Augmentation de l’appétit

Affections gastro-intestinales

Selles non moulées

Ptyalisme

Investigations

Gain pondéral

Affections des organes de

reproduction et du sein

Aménorrhée

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Toux

Dyspnée d’effort

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Alopécie

Affections oculaires

Baisse de l’acuité visuelle

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Page 36 de 75

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique

Le parkinsonisme comprend la rigidité musculaire, l’hypokinésie, le

phénomène de la roue dentée et la bradykinésie.

La dyskinésie comprend les contractions fasciculaires et la dyskinésie.

Événements indésirables graves

Dans l’essai de 52 semaines contrôlé par placebo sur le traitement adjuvant, l’événement

indésirable grave le plus fréquemment signalé dans le groupe traité par RISPERDAL CONSTA

durant la période à double insu était la manie (4 % avec RISPERDAL CONSTA

vs 6 % avec le

placebo).

Événements indésirables observés avec toutes les indications

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie

Au cours de l’essai contrôlé par placebo d’une durée de 12 semaines comparant trois doses de

RISPERDAL CONSTA

(25 mg, 50 mg et 75 mg) au placebo, deux méthodes ont été utilisées

pour évaluer les symptômes extrapyramidaux (SEP) : 1) l’incidence des rapports spontanés de

SEP et 2) la variation entre la valeur de départ et la valeur de fin d’étude du score total (somme

des scores des sous-échelles pour le parkinsonisme, la dystonie et la dyskinésie) de l’échelle

ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale).

Comme le montre le Tableau 1.1, l’incidence globale d’événements indésirables impliquant des

SEP (akathisie, dystonie, parkinsonisme et tremblements) chez les patients traités avec 25 mg

de RISPERDAL CONSTA

était comparable à celle observée chez les patients recevant le

placebo. L’incidence des événements indésirables impliquant des SEP était plus élevée chez

les patients traités avec 50 mg de RISPERDAL CONSTA

La variation médiane du score ESRS total entre la valeur de départ et la valeur de fin d’étude

n’a montré aucune aggravation chez les patients traités par RISPERDAL CONSTA

par rapport

aux patients recevant le placebo : 0 (groupe placebo), - 1 (groupe 25 mg, score

significativement moins élevé que le score du groupe placebo) et 0 (groupe 50 mg).

Trouble bipolaire

Dans le cadre de l’étude sur la monothérapie, on n’a observé aucune variation d’importance

clinique du score total moyen à l’échelle ESRS entre le début et la fin de l’étude, quelle que soit

la phase prise en considération. De même, au cours de l’étude sur le traitement adjuvant, il n’y

a eu aucune variation significative entre le début et la fin de l’étude pour ce qui était des

symptômes dyskinésiques mesurés à l’aide de l’échelle AIMS (Abnormal Involuntary Movement

Scale [échelle des mouvements involontaires anormaux]), des symptômes d’akathisie (échelle

d’akathisie de Barnes) ou des symptômes du parkinsonisme (échelle d’évaluation Simpson-

Angus), quelle que soit la phase prise en considération. Comme le montre le Tableau 1.3, une

incidence accrue d’événements indésirables liés aux SEP, principalement des tremblements, a

été observée lors de l’étude sur le traitement adjuvant.

Modifications des signes vitaux

Une hypotension (y compris hypotension orthostatique) et une tachycardie ont été observées

après l’administration de RISPERDAL CONSTA

. Dans l’essai contrôlé par placebo mené

auprès de patients atteints de schizophrénie, l’hypotension orthostatique a été observée chez

2 % des patients ayant reçu 25 mg ou 50 mg de RISPERDAL CONSTA

(voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

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Modifications du poids

Au cours de l’essai contrôlé par placebo d’une durée de 12 semaines, 9 % des patients atteints

de schizophrénie et traités par RISPERDAL CONSTA

(25 mg ou 50 mg), par rapport à 6 %

des patients du groupe placebo, ont présenté à la fin de l’étude un gain > 7 % du poids

corporel.

Pendant la période de 24 mois contrôlée par placebo à double insu de l’essai visant à évaluer

l’efficacité et l’innocuité de RISPERDAL CONSTA

en monothérapie comme traitement

d’entretien du trouble bipolaire de type I, 11,6 % des patients traités par RISPERDAL CONSTA

par rapport à 2,8 % de ceux ayant reçu un placebo ont présenté un gain > 7 % du poids

corporel à la fin de l’étude (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien

et métabolisme).

Modifications de l’ECG

Au cours de l’essai contrôlé par placebo de 12 semaines mené auprès de patients atteints de

schizophrénie, aucune différence statistiquement significative n’a été relevée durant le

traitement par RISPERDAL CONSTA

quant à l’intervalle QTc (en faisant intervenir la

correction de Fridericia et des coefficients correcteurs linéaires) par rapport au groupe placebo

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Intervalle QT).

On a analysé les électrocardiogrammes de 227 patients pendant la période de 24 mois

contrôlée par placebo à double insu d’un essai visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de

RISPERDAL CONSTA

en monothérapie comme traitement d’entretien du trouble bipolaire de

type I. Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée par rapport au placebo en ce

qui concerne l’intervalle QTc (en faisant intervenir la correction de Fridericia et des coefficients

correcteurs linéaires) au cours du traitement par RISPERDAL CONSTA

(voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Intervalle QT).

Évaluation de la douleur et réactions locales au point d’injection

Le muscle fessier

L’intensité moyenne de la douleur de l’injection rapportée par des patients atteints de

schizophrénie utilisant une échelle visuelle analogique (où 0 = aucune douleur et 100 = douleur

insupportable) a diminué dans tous les groupes de traitement entre la première et la dernière

injection (placebo : 16,7 à 12,6; groupe 25 mg : 12,0 à 9,0; groupe 50 mg : 18,2 à 11,8). Après

la sixième injection (semaine 10), les évaluations des investigateurs ont indiqué que 1 % des

patients traités par 25 mg ou 50 mg de RISPERDAL CONSTA

avaient présenté une rougeur,

une enflure ou une induration au point d’injection.

Le muscle deltoïde

Dans une étude indépendante, menée afin d’observer la tolérabilité locale au point d’injection,

RISPERDAL CONSTA

a été administré toutes les deux semaines dans le deltoïde sur une

période de huit semaines (les patients ont reçu jusqu’à deux injections dans chaque bras en

alternant les injections d’un bras à l’autre). Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison

d’une réaction ou d’une douleur locale au point d’injection. Les évaluations de l’investigateur

clinique ont indiqué que seulement une légère rougeur, une enflure ou une induration a été

observée au point d’injection deux heures après l’injection dans le muscle deltoïde chez les sujets

qui ont reçu RISPERDAL CONSTA

à 37,5 mg ou à 50 mg. Toutes les évaluations sont revenues

aux valeurs de départ au moment de l’examen avant l’administration de l’injection suivante, deux

semaines plus tard. Aucune réaction modérée ou grave n’a été observée chez les sujets.

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La tolérabilité d’injections répétées de RISPERDAL CONSTA

dans le muscle deltoïde pendant

plus de huit semaines n’a pas été étudiée de manière systématique.

Hyperprolactinémie

RISPERDAL CONSTA

a élevé les concentrations plasmatiques de prolactine. Les

manifestations possibles liées à une élévation des taux de prolactine sont : lactation non

puerpérale, aménorrhée, troubles de la fonction sexuelle, absence d’éjaculation, diminution de

la libido et impuissance.

Autres événements indésirables

Comme avec d’autres antipsychotiques, quelques cas d’intoxication hydrique, causée soit par la

polydipsie, soit par le syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique, ont été

rapportés pendant le traitement par la rispéridone.

Effets indésirables signalés avec la palipéridone et la rispéridone orale

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Par conséquent, les profils d’effets

indésirables associés aux préparations orales et injectables de la palipéridone sont similaires,

ainsi qu’à celui de la rispéridone. En plus des effets indésirables susmentionnés, les effets

indésirables indiqués ci-après, classés en utilisant les termes préférentiels de MedDRA, ont été

observés avec l’utilisation de la palipéridone et/ou de la rispéridone et sont susceptibles de se

produire à la fois avec la préparation orale et la préparation injectable de la rispéridone.

Affections hématologiques et du système lymphatique : augmentation du taux d’éosinophiles,

diminution du taux d’hématocrite, neutropénie, diminution de la numération leucocytaire

Affections cardiaques : bloc auriculoventriculaire, syndrome de tachycardie en posture

orthostatique, arythmie sinusale

Affections de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes

Affections endocriniennes : glycosurie

Affections oculaires : sécheresse oculaire, anomalie des mouvements oculaires, révulsion

oculaire, présence de croûtes sur le bord des paupières, glaucome, larmoiement augmenté,

hyperémie oculaire

Affections gastro-intestinales : chéilite, dysphagie, incontinence fécale, fécalome, flatulence,

gastroentérite, occlusion intestinale, langue gonflée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : diminution de la température

corporelle, augmentation de la température corporelle, frissons, inconfort, syndrome de sevrage

médicamenteux, œdème du visage, induration, malaise, froideur dans les extrémités, soif

Affections hépatobiliaires : élévation des taux de transaminases

Infections et infestations : acarodermatite, bronchite, cellulite, cystite, infection oculaire,

infection localisée, infection des voies respiratoires, abcès sous-cutané, amygdalite, infection

virale

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : chute, douleur liée à la

procédure

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Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition : cholestérolémie augmentée, triglycéridémie

augmentée, hyperinsulinémie, polydypsie

Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os : élévation de la créatine

phosphokinase sanguine, enflure des articulations, cervicalgie, posture anormale,

rhabdomyolyse

Affections du système nerveux : trouble de l’équilibre, accident vasculaire cérébral, trouble

cérébrovasculaire, convulsions (y compris les crises de grand mal), coordination anormale,

baisse du niveau de conscience, coma diabétique, dystonie (y compris blépharospasmes,

spasmes cervicaux , emprosthotonos, spasmes faciaux, hypertonie, laryngospasmes,

contraction involontaire des muscles, myotonie, oculogyre, opisthotonos, spasmes

oropharyngés, pleurothotonos, rire sardonique, tétanie, paralysie de la langue, spasmes de la

langue, torticolis, trismus), titubation de la tête, perte de conscience, syndrome malin des

neuroleptiques, hyperactivité psychomotrice, aucune réaction aux stimuli

Affections psychiatriques : anorgasmie, affectivité diminuée

Affections du rein et des voies urinaires : dysurie, pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein : écoulement mammaire, engorgement

mammaire, accroissement mammaire, gynécomastie, trouble menstruel (y compris règles

irrégulières, oligoménorrhée), menstruation retardée, dysfonction sexuelle, pertes vaginales

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dysphonie, hyperventilation,

pneumonie d’aspiration, congestion pulmonaire, râles, trouble respiratoire, congestion des voies

respiratoires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption d’origine médicamenteuse, eczéma,

érythème, hyperkératose, décoloration de la peau, lésion cutanée, urticaire

8.2

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (

1 %)

Schizophrénie

Au cours de l’évaluation de précommercialisation, RISPERDAL CONSTA

a été administré à

1 499 patients lors d’études à doses multiples. Les conditions et la durée d’exposition à

RISPERDAL CONSTA

ont varié considérablement entre les études, comprenant (avec

chevauchement de catégories) : études ouvertes et à double insu, études contrôlées et non

contrôlées, études auprès de patients hospitalisés et de patients externes, études à dose fixe et

avec ajustements posologiques et études d’exposition à court et à long termes. Durant toutes

ces études, les incidents indésirables associés à cette exposition ont été obtenus sous forme de

rapports spontanés, consignés par les investigateurs cliniques qui utilisaient une terminologie

de leur propre choix. Par conséquent, il n’est pas possible de fournir une estimation valable de

la proportion de patients ayant été confrontés à des événements indésirables sans regrouper au

préalable les événements de type similaire en un nombre plus petit de catégories d’événements

standardisés.

Dans les énumérations qui vont suivre, les événements indésirables rapportés de manière

spontanée ont été classés en utilisant les termes préférentiels de l’OMS. Les fréquences

mentionnées représentent par conséquent la proportion de patients (parmi les 1 499 sujets

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exposés à des doses multiples de RISPERDAL CONSTA

) ayant été affectés au moins une fois

par un événement du type cité pendant qu’ils recevaient RISPERDAL CONSTA

. Tous les

événements rapportés ont été inclus à l’exception de ceux déjà énumérés dans le Tableau 1.1,

de ceux pour lesquels une cause médicamenteuse était très peu probable, de ceux rapportés

en termes trop vagues pour être interprétables et de ceux rapportés seulement une fois et qui

ne présentaient pas de danger substantiel pour le pronostic vital des patients. Il est important de

souligner que, bien que les événements rapportés soient survenus au cours d’un traitement par

RISPERDAL CONSTA

, ils n’étaient pas nécessairement attribuables à ce médicament.

Les événements ci-dessous sont classés par système organique et énumérés selon une

fréquence décroissante. Ce classement correspond aux définitions suivantes : les événements

indésirables fréquents sont ceux qui surviennent chez au moins 1 patient sur 100 (seuls les

événements n’ayant pas été déjà cités dans le tableau relatif à l’essai contrôlé par placebo

apparaissent dans cette liste); les événements indésirables peu fréquents sont ceux qui

surviennent chez 1/100 à 1/1 000 patients et les événements rares sont ceux qui surviennent

chez moins de 1 patient sur 1 000.

Anomalies au site d’administration : Fréquents : douleur au point d’injection. Peu fréquents :

réaction au point d’injection.

Ensemble de l’organisme – Troubles généraux : Fréquents : dorsalgie, douleur thoracique,

asthénie, œdème. Peu fréquents : malaise, suffocation, hypersensibilité.

Affections cardiovasculaires : Fréquents : hypotension. Peu fréquents : hypotension

orthostatique.

Affections des systèmes nerveux central et périphérique : Fréquents : hypertonie, dystonie.

Peu fréquents : dyskinésie, vertige, crampes aux jambes, dyskinésie tardive

, contractions

musculaires involontaires, paresthésie, démarche anormale, bradykinésie, convulsions,

hypokinésie, ataxie, incontinence fécale, crise oculogyre, tétanie, apraxie, démence, migraine.

Rares : syndrome malin des neuroleptiques.

La base de données intégrée des études à doses multiples (1 499 patients atteints de schizophrénie ou

de trouble schizo-affectif) comprend neuf patients (0,6 %) traités par RISPERDAL CONSTA

(toutes

doses réunies) qui ont présenté un événement indésirable à type de dyskinésie tardive

Affections endocriniennes : Peu fréquents : hyperprolactinémie, gynécomastie, hypothyroïdie.

Affections gastro-intestinales : Fréquents : nausées, vomissements, douleur abdominale. Peu

fréquents : gastrite, reflux gastro-œsophagien, flatulence, hémorroïdes, méléna, dysphagie,

hémorragie rectale, stomatite, colite, ulcère gastrique, gingivite, syndrome du côlon irritable,

stomatite ulcérative.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : Peu fréquents : otalgie, surdité, audition diminuée.

Troubles du rythme et de la fréquence cardiaques : Fréquents : tachycardie,

électrocardiogramme anormal. Peu fréquents : bradycardie, bloc auriculoventriculaire,

palpitations, bloc de branche, anomalie de la conduction cardiaque, intervalle QT prolongé à

l’électrocardiogramme. Rares : inversion de l’onde T.

Troubles hépatiques et hépatobiliaires : Fréquents : enzymes hépatiques élevées. Peu

fréquents : hépatomégalie, SGPT augmentée. Rares : bilirubinémie, GGT augmentée, hépatite,

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lésion hépatocellulaire, ictère, stéatose hépatique, SGOT augmentée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Peu fréquents : hyperuricémie, hyperglycémie,

hyperlipémie, hypokaliémie, glycosurie, hypercholestérolémie, obésité, déshydratation, diabète

sucré, hyponatrémie.

Affections musculosquelettiques : Fréquents : arthralgie, douleur osseuse. Peu fréquents :

torticolis, arthrose, faiblesse musculaire, tendinite, arthrite, arthropathie.

Affections myocardiques, endocardiques, péricardiques et valvulaires : Peu fréquents :

ischémie myocardique, angine de poitrine, infarctus du myocarde.

Anomalies des plaquettes, du saignement et de la coagulation : Peu fréquents : purpura,

épistaxis. Rares : embolie pulmonaire, hématome, thrombopénie.

Affections psychiatriques : Fréquentes : anxiété, psychose, dépression, agitation, nervosité,

réaction paranoïde, idées délirantes, apathie. Peu fréquentes : anorexie, capacité de

concentration altérée, impuissance, labilité émotionnelle, réaction maniaque, diminution de la

libido, appétit augmenté, amnésie, confusion mentale, euphorie, dépersonnalisation, paronirie,

délire, dépression psychotique.

Anomalies des érythrocytes : Fréquents : anémie.

Troubles des organes féminins de la reproduction : Fréquents : aménorrhée. Peu

fréquents : lactation non puerpérale, vaginite, dysménorrhée, douleur mammaire, leucorrhée.

Troubles des organes masculins de la reproduction : Peu fréquents : anéjaculation.

Troubles des mécanismes de résistance : Peu fréquents : abcès, infection.

Affections respiratoires : Fréquents : dyspnée. Peu fréquents : pneumonie, stridor, hémoptysie.

Rares : œdème pulmonaire.

Affections de la peau et des annexes cutanées : Fréquents : éruption. Peu fréquents :

eczéma, prurit, éruption érythémateuse, dermatite, alopécie, séborrhée, réaction de

photosensibilité, sudation augmentée.

Affections des voies urinaires : Fréquents : incontinence urinaire. Peu fréquents : hématurie,

mictions fréquentes, douleur rénale, rétention urinaire.

Affections vasculaires (extracardiaques) : Peu fréquents : phlébite. Rares : claudication

intermittente, bouffées vasomotrices, thrombophlébite.

Affections oculaires : Peu fréquents : conjonctivite, douleur oculaire, trouble de

l’accommodation, photophobie.

Anomalies des leucocytes et du système immunitaire : Peu fréquents : lymphadénopathie,

leucopénie, lymphadénopathie cervicale. Rares : granulocytopénie, leucocytose, lymphopénie.

Trouble bipolaire

Monothérapie

Tous les événements survenus dans le groupe traité par RISPERDAL CONSTA

pendant la

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période à double insu de l’essai sur la monothérapie ayant été signalés au moins aussi

fréquemment dans le groupe sous placebo sont énumérés ci-dessous, à l’exception de ceux

déjà indiqués dans le Tableau 1.2.

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, lymphadénite.

Affections cardiaques : bloc de branche droit, ischémie myocardique.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : otalgie.

Affections oculaires : conjonctivite, troubles visuels.

Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, constipation, bouche sèche, ulcère

duodénal, gastrite, saignement gingival, hémorroïdes, ulcération buccale, ptyalisme, perte de

dents, vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : pyrexie, sensation de froid,

douleur, soif.

Affections du système immunitaire : hypersensibilité.

Infections et infestations : bronchite, verrues anogénitales, bactériurie, infection de l’oreille,

infection fongique, furoncle, gastro-entérite virale, grippe, onychomycose, infection à virus du

papillome humain, paronychie, pharyngite streptococcique, sinusite, infection aux teignes,

infection urinaire, infection virale des voies respiratoires supérieures.

Investigations : intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme, onde T anormale à

l’électrocardiogramme, alanine-aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase

augmentée, enzymes hépatiques augmentées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : appétit diminué, déshydratation, hyperglycémie,

anorexie, diabète sucré, hypertriglycéridémie, appétit augmenté, obésité, diabète sucré de

type 2.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur musculosquelettique,

myalgie.

Affections du système nerveux : akathisie, dyskinésie, parkinsonisme, hypoésthésie,

radiculite, sédation, céphalée d’origine sinusienne, somnolence, tremblement.

Affections psychiatriques : humeur dépressive, diminution de la libido, pharmacodépendance.

Affections du rein et des voies urinaires : incontinence d’effort.

Affection des organes de reproduction et du sein : dyséréction, dysfonction sexuelle, trouble

de l’éjaculation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux, congestion nasale, polypes

nasaux, douleur pharyngolaryngée, congestion sinusienne.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dermatite, eczéma de contact.

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Traitement adjuvant

Tous les événements survenus dans le groupe sous RISPERDAL CONSTA

pendant la

période à double insu de l’essai sur le traitement adjuvant ayant été signalés au moins aussi

fréquemment dans le groupe sous placebo sont énumérés ci-dessous, à l’exception de ceux

déjà indiqués dans le Tableau 1.3.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleur thoracique, malaise,

douleur.

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie.

Affections cardiaques : maladie cardiaque hypertensive.

Affections endocriniennes : hypothyroïdie.

Affections oculaires : cataracte.

Affections gastro-intestinales : hémorragie hémorroïdale, hémorroïdes, odeur d’haleine,

trouble de la langue.

Infections et infestations : infection fongique, furoncle, pneumonie, sinusite, tuberculose.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : ampoules.

Investigations : réflexe cornéen diminué, analyse d’urine anormale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, hyperlipidémie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur d’un membre, anomalie

posturale.

Affections du système nerveux : phénomène de la roue dentée, écoulement de bave, névrite,

dyskinésie tardive.

Affections psychiatriques : anxiété, diminution de la libido, insomnie de milieu de nuit, attaque

de panique, tentative de suicide.

Affections du rein et des voies urinaires : énurésie.

Affections des organes de reproduction et du sein : ménorragie, trouble menstruel.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : pelade, sécheresse cutanée, œdème de la

face, douleur de peau, dermite séborrhéique.

Affections vasculaires : hypotension.

8.3

Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et

autres données quantitatives

Le pourcentage de patients traités avec RISPERDAL CONSTA

ayant présenté des

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modifications potentiellement importantes au niveau des analyses courantes de chimie sérique,

d’hématologie ou d’urine était similaire ou moins élevé par rapport au pourcentage des patients

du groupe placebo. De plus, aucun patient n’a interrompu le traitement à cause de modifications

des paramètres de chimie sérique, hématologiques ou urinaires.

Dans une étude sur la rispéridone orale au cours de laquelle les taux de testostérone ont été

mesurés, on a observé une diminution de ces taux en dessous des valeurs physiologiques chez

six des 85 patients.

8.4

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après

commercialisation

Les événements indésirables nouvellement identifiés lors de la surveillance après

commercialisation de la rispéridone sont énumérés au Tableau 1.4. Les EIM sont présentés par

catégories de fréquence basées sur des taux de déclaration spontanée selon le système suivant :

Très fréquents

≥ 1/10

Fréquents

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquents

≥ 1/1 000 à < 1/100

Rares

≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rares

< 1/10 000, y compris des rapports isolés

Fréquence inconnue

Les données disponibles ne permettent pas

de faire une estimation.

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Tableau 1.4

Effets indésirables médicamenteux (EIM) identifiés lors de la surveillance

postcommercialisation de la rispéridone, par catégories de fréquence estimée à

partir des déclarations spontanées

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare

Thrombocytopénie

Affections endocriniennes

Très rare

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares

Diabète sucré, acidocétose diabétique, hypoglycémie, intoxication hydrique

Troubles psychiatriques

Très rares

Catatonie, manie

Affections du système nerveux

Très rare

Dysgueusie

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité (y compris de très rares épisodes d’angio-œdème,

d’anaphylaxie et de choc anaphylactique)

Affections oculaires

Très rare

Syndrome de l’iris hypotonique (peropératoire)

Affections cardiaques

Très rare

Fibrillation auriculaire

Affections vasculaires

Très rare

Thrombose veineuse profonde

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

Syndrome d’apnée du sommeil

Affections gastro-intestinales

Très rares

Pancréatite, iléus

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares

Alopécie, angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique

toxique

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Priapisme

Troubles généraux

Très rare

Hypothermie

De plus, les événements indésirables signalés pendant le traitement par la rispéridone depuis sa

commercialisation, événements associés dans le temps au traitement par la rispéridone, sont

entre autres : agitation, manifestations cutanées d’allergie, éruptions d’origine médicamenteuse

s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux (syndrome DRESS), manifestations

généralisées d’allergie, dont un cas de choc anaphylactique, apnée, adénome bénin de

l’hypophyse et maladie de Parkinson aggravée. Des cas d’événements indésirables

cérébrovasculaires, notamment des accidents vasculaires cérébraux et des accidents

ischémiques transitoires, ont été signalés pendant le traitement par rispéridone (voir MISES EN

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GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées, Personnes âgées

atteintes de démence, Événements indésirables cérébrovasculaires (EICV) chez les patients

âgés atteints de démence). Des cas d’hyperglycémie et d’exacerbation d’un diabète préexistant

ont été rapportés pendant le traitement par la rispéridone (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Comme avec d’autres neuroleptiques, des cas de mort subite ont été signalés pendant le traitement

par la rispéridone. Dans la plupart des cas, les patients souffraient de maladie cardiovasculaire

préexistante ou d’obésité morbide. À l’heure actuelle, on n’a pas établi de rapport avec la

rispéridone.

Des cas d’occlusion de l’artère rétinienne ont été rapportés très rarement dans le cadre de la

surveillance après commercialisation à la suite de l’injection de RISPERDAL CONSTA

. On doit

injecter RISPERDAL CONSTA

dans le muscle fessier ou dans le muscle deltoïde en faisant

attention de ne pas l’injecter par inadvertance dans un vaisseau sanguin (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Des réactions au point d’injection ont été rapportées avec RISPERDAL CONSTA

. Parmi ces

réactions, on peut citer : abcès au point d’injection, cellulite, kystes, hématomes, nécrose,

nodules et ulcérations. Ces événements ont été signalés comme cas graves. Des cas isolés ont

nécessité une intervention chirurgicale.

Comme avec d’autres neuroleptiques, des cas de mort subite, torsades de pointes, tachycardie

ventriculaire, arythmie, arrêt cardiorespiratoire et allongement de l’intervalle QT ont été signalés

lors du traitement par la rispéridone. Beaucoup de ces patients avaient une maladie

cardiovasculaire préexistante, prenaient des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

en même temps que la rispéridone, avaient des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle

QT, avaient pris une surdose de rispéridone et/ou présentaient une obésité morbide. Un

allongement de l’intervalle QT a été très rarement signalé en l’absence de facteurs de confusion.

Des cas de gain important de poids ont été signalés à la fois dans les essais cliniques et en

postcommercialisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et

métabolisme).

Au cours des essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance, des événements

signalés de leucopénie et de neutropénie ont été liés dans le temps avec la prise d’agents

antipsychotiques, y compris avec la prise de rispéridone. Des cas de granulocytopénie et

d’agranulocytose ont également été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Système hématopoïétique).

Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, un syndrome de sevrage

médicamenteux chez les nouveau-nés a été signalé dans de très rares cas.

Les antipsychotiques atypiques, comme la rispéridone, ont été associés à des cas d’apnée du

sommeil, avec ou sans gain de poids concomitant. RISPERDAL CONSTA

doit être prescrit

avec prudence chez les patients ayant des antécédents ou étant à risque d’apnée du sommeil.

Des risques de somnambulisme et de troubles de l’alimentation liés au sommeil ont été

associés à l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, dont RISPERDAL CONSTA

Hypersensibilité

De très rares cas d’hypersensibilité grave (p. ex. anaphylaxie, angio-œdème, choc

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anaphylactique) ont été signalés spontanément à la suite d’une injection de

RISPERDAL CONSTA

chez certains patients. Les symptômes anaphylactiques comprennent

éruption cutanée, urticaire, œdème périphérique, enflure de l’œil, de la langue et du visage,

hyperhidrose, dyspnée et hypotension. On ignore combien de ces patients avaient

précédemment toléré la rispéridone orale ou la palipéridone orale. Toutefois, des réactions de

type anaphylactique sont survenues après injection de RISPERDAL CONSTA

chez des

patients qui avaient précédemment toléré la rispéridone orale ou la palipéridone orale (voir

CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire,

Hypersensibilité et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les interactions entre RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à

libération prolongée) et d’autres médicaments co-administrés n’ont pas été évaluées de

manière systématique. Les données sur les interactions médicamenteuses fournies dans cette

section sont tirées d’études portant sur la rispéridone orale.

9.1

Aperçu

Médicaments à action centrale et alcool

Étant donné les effets primaires de RISPERDAL CONSTA

sur le système nerveux central, la

prudence s’impose lorsqu’on l’administre en association avec d’autres médicaments à action

centrale ou en présence d’alcool.

Lévodopa et agonistes dopaminergiques

RISPERDAL CONSTA

peut contrer les effets de la lévodopa et des agonistes

dopaminergiques.

Médicaments à effets hypotensifs

En raison de son potentiel hypotensif, RISPERDAL CONSTA

peut intensifier les effets

hypotensifs d’autres agents thérapeutiques.

Une hypotension cliniquement significative a été observée après la commercialisation avec

l’utilisation concomitante de rispéridone et de médicaments antihypertenseurs.

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit RISPERDAL CONSTA

avec

des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

9.2

Interactions médicament-médicament

La rispéridone est principalement métabolisée par l’isoenzyme 2D6 et, de façon moins

importante, par l’isoenzyme 3A4 du CYP. La rispéridone et son métabolite actif, la 9-hydroxy-

rispéridone sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Les substances qui modifient

l’activité du CYP2D6, ou les substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de

l’activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp, pourraient influencer la pharmacocinétique de la fraction

antipsychotique active de la rispéridone.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La co-administration de RISPERDAL CONSTA

et d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 pourrait

entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais aurait un

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moindre effet sur les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active

(rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone confondues). De fortes doses d’un inhibiteur puissant du

CYP2D6 pourrait entraîner une augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique

active de la rispéridone (p. ex. paroxétine, voir ci-dessous). Lors de l’instauration ou de l’arrêt

de la co-administration de paroxétine ou d’un autre inhibiteur puissant du CYP2D6, surtout s’ils

sont administrés à forte dose, avec RISPERDAL CONSTA

, le médecin doit revoir la posologie

de RISPERDAL CONSTA

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de RISPERDAL CONSTA

et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de

la P-gp pourrait entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques de la

fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lors de l’instauration ou de l’arrêt de la co-

administration de l’itraconazole ou d’un autre inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp

avec RISPERDAL CONSTA

, le médecin doit revoir la posologie de RISPERDAL CONSTA

Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de RISPERDAL CONSTA

et d’un inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de

la P-gp pourrait entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de la fraction

antipsychotique active de la rispéridone. Lors de l’instauration ou de l’arrêt de la co-

administration de la carbamazépine ou d’un autre inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la

P-gp avec RISPERDAL CONSTA

, le médecin doit revoir la posologie de

RISPERDAL CONSTA

Médicaments à forte fixation protéique

Lorsque RISPERDAL CONSTA

est administré en concomitance avec des médicaments à forte

fixation protéique, aucun des deux médicaments fixés aux protéines plasmatiques ne fait l’objet

d’un délogement d’importance clinique.

Lors de l’administration concomitante d’un médicament, il faut consulter la monographie

correspondante pour connaître les voies métaboliques et la possibilité de devoir ajuster la

posologie.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS pour des renseignements sur la mortalité accrue

chez les patients âgés atteints de démence recevant du furosémide en association avec de la

rispéridone orale.

Effet d’autres médicaments sur le métabolisme de la rispéridone

ISRS et antidépresseurs tricycliques

Fluoxétine

La fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, entraîne l’augmentation des concentrations

plasmatiques de rispéridone, ainsi que ceux de rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone confondus,

mais à un moindre degré. L’interaction pharmacocinétique avec la fluoxétine a été évaluée dans

une étude où l’on mesurait les taux plasmatiques de rispéridone orale et de ses métabolites à

l’état d’équilibre avant et après un traitement de trois semaines en concomitance avec la

fluoxétine (n = 10). L’ajout de la fluoxétine a augmenté d’environ deux à trois fois la

concentration maximale et l’aire sous la courbe de la rispéridone, et d’environ 50 % la

concentration maximale et l’aire sous la courbe de la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone

confondus.

Paroxétine

La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, entraîne l’augmentation des concentrations

plasmatiques de rispéridone mais, à des doses pouvant atteindre 20 mg/jour, elle augmente de

façon moins importante les taux plasmatiques de rispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone

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Page 49 de 75

confondues. Cependant, des doses plus élevées de paroxétine pourraient entraîner

l’augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

L’interaction pharmacocinétique avec la paroxétine a été évaluée dans une étude où l’on

mesurait les taux plasmatiques de rispéridone et de ses métabolites à l’état d’équilibre avant et

après un traitement de quatre semaines en concomitance avec la paroxétine (n = 10). Après

quatre semaines de traitement par la paroxétine, le total des concentrations de rispéridone et de

9-hydroxy-rispéridone avait subi une augmentation significative de 45 % par rapport au départ.

Lorsqu’on instaure un traitement par la fluoxétine ou la paroxétine chez des sujets recevant

RISPERDAL CONSTA

à la dose recommandée de 25 mg, il est conseillé de continuer le

traitement avec la dose de 25 mg à moins que l’appréciation clinique n’exige une réduction de

la dose de RISPERDAL CONSTA

à 12,5 mg ou l’interruption du traitement. Lorsqu’on

commence l’administration de RISPERDAL CONSTA

chez des sujets recevant déjà la

fluoxétine ou la paroxétine, une dose initiale de 12,5 mg peut être envisagée. L’efficacité de la

dose à 12,5 mg n’a pas été étudiée dans le cadre d’essais cliniques (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques pourraient entraîner l’augmentation des concentrations

plasmatiques de rispéridone, mais pas les concentrations de la fraction antipsychotique active.

L’amitriptyline n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction

antipsychotique active.

Sertraline

À des doses pouvant atteindre 100 mg/jour, la sertraline, un faible inhibiteur du CYP2D6, et la

fluvoxamine, un faible inhibiteur du CYP3A4, ne sont pas associés à des variations

cliniquement significatives des concentrations de la fraction antipsychotique active de la

rispéridone. Cependant, à des doses supérieures à 100 mg/jour, la sertraline ou la fluvoxamine

pourrait entraîner une hausse des concentrations de la fraction antipsychotique active de la

rispéridone.

Agents antibactériens

Érythromycine

L’érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, n’a entraîné aucun changement dans la

pharmacocinétique de la rispéridone ou celle de la rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone

confondues. Une dose unique de 1 mg de rispéridone a été administrée avec des doses

multiples d’érythromycine (500 mg quatre fois par jour) à des volontaires sains (n = 18).

Rifampicine

La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp a entraîné une

baisse des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active.

Inhibiteurs de la cholinestérase

Galantamine et donépézil

La galantamine (n = 15) et le donépézil (n = 24), tous deux des substrats du CYP2D6 et du

CYP3A4, n’ont entraîné aucun effet sur la pharmacocinétique de la rispéridone ou celle de la

rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone confondues. Des volontaires sains âgés ont reçu de

la galantamine à raison de 12 mg une fois par jour en concomitance avec de la rispéridone à

raison de 0,5 mg une fois par jour. Des volontaires sains de sexe masculin ont reçu du

donépézil à 5 mg une fois par jour en concomitance avec de la rispéridone à 0,5 mg deux fois

par jour.

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Page 50 de 75

Antiépileptiques

Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques du CYP 3A4

On a montré que la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de la

P-gp, réduit de façon significative les taux plasmatiques de la rispéridone et de son métabolite

actif, la 9-hydroxy-rispéridone (n = 11). On peut observer des effets similaires avec d’autres

inducteurs de l’enzyme hépatique CYP3A4. Par conséquent, en présence de carbamazépine

ou d’autres inducteurs de l’enzyme hépatique CYP3A4, la dose de RISPERDAL CONSTA

pourrait devoir être ajustée. À la suite de l’instauration d’un traitement par la carbamazépine ou

par d’autres inducteurs connus de l’enzyme hépatique CYP3A4, les patients doivent faire l’objet

d’une surveillance étroite pendant les quatre à huit premières semaines, la dose de

RISPERDAL CONSTA

pouvant nécessiter un ajustement. Une augmentation de la dose ou

l’ajout de rispéridone orale pourrait s’avérer nécessaire. Lors de l’arrêt du traitement par la

carbamazépine ou par d’autres inducteurs hépatiques du CYP3A4, la posologie de

RISPERDAL CONSTA

doit être réévaluée et, si nécessaire, réduite. Une dose plus faible de

RISPERDAL CONSTA

peut être administrée aux patients entre deux et quatre semaines

précédant l’arrêt du traitement par la carbamazépine ou par d’autres inducteurs du CYP3A4 afin

de compenser la hausse attendue des concentrations plasmatiques de rispéridone et de 9-

hydroxy-rispéridone confondues. Pour les patients traités avec la dose recommandée de

RISPERDAL CONSTA

(25 mg), il est conseillé de poursuivre le traitement avec la dose de

25 mg à moins qu’on juge nécessaire de réduire à 12,5 mg la dose de RISPERDAL CONSTA

ou d’interrompre le traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’efficacité de la

dose de 12,5 mg n’a pas fait l’objet d’essais cliniques.

Topiramate

Volontaires sains : Une étude portant sur l’interaction entre la rispéridone et le topiramate a été

effectuée auprès de 12 volontaires sains (six hommes, six femmes) âgés de 28 à 40 ans en

administrant une seule dose de rispéridone (2 mg) et des doses multiples de topiramate

(portées graduellement à 200 mg/jour). En présence du topiramate, l’exposition systémique à la

rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone confondues a été réduite de façon à produire une baisse

de 11 % de l’ASC

moyenne et une baisse statistiquement significative (de 18 %) de la C

moyenne. En présence du topiramate, l’exposition systémique à la rispéridone a été

significativement réduite de façon à produire des baisses respectives de 29 % et de 23 % de la

et de l’ASC

moyennes. La coadministration de topiramate et de rispéridone n’a eu aucun

effet sur la pharmacocinétique de la 9-hydroxy-rispéridone. Les effets d’une dose unique

(2 mg/jour) de rispéridone sur la pharmacocinétique de doses multiples de topiramate n’ont pas

été étudiés.

Patients atteints de trouble bipolaire : Une autre étude sur l’interaction médicament-médicament

a été menée auprès de 52 patients (24 hommes, 28 femmes) âgés de 19 à 56 ans et

présentant divers types de trouble bipolaire. Cette étude avait pour but d’évaluer l’effet de la

coadministration de rispéridone et de topiramate sur leurs propriétés pharmacocinétiques

respectives à l’état d’équilibre. Chez des sujets admissibles, on a stabilisé la posologie de la

rispéridone entre 1 et 6 mg/jour pendant deux à trois semaines. On a ensuite ajusté les doses

de topiramate de façon à atteindre 100, 250 et 400 mg/jour avec la rispéridone pendant une

période maximale de six semaines, puis on a retiré graduellement la rispéridone du traitement

sur une période de quatre semaines tout en maintenant le traitement par topiramate (maximum

de 400 mg/jour). On a observé une réduction statistiquement significative de l’exposition

systémique à la rispéridone (baisses respectives de 16 % et 33 % pour l’ASC

, et de 13 % et

34 % pour la C

avec les doses de topiramate de 250 et 400 mg/jour). La pharmacocinétique

de la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone confondues et de la 9-hydroxy-rispéridone seule a

très peu changé. L’exposition systémique au topiramate a légèrement diminué en la présence

de rispéridone (de 12,5 % pour la C

moyenne et de 11 % pour l’ASC

moyenne), cette

baisse atteignant le seuil de signification statistique. Aucun changement cliniquement significatif

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n’a été relevé dans l’exposition systémique à la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone

confondues ou l’exposition au topiramate. Les effets de doses plus élevées de topiramate

(supérieures à 400 mg/jour) ne sont pas connus. Par conséquent, si l’on choisit d’administrer un

traitement d’association, il faut surveiller de près les patients recevant l’association rispéridone-

topiramate.

Antifongiques

Itraconazole

À une dose de 200 mg/jour, l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de

la P-gp, a entraîné une augmentation d’environ 70 % des concentrations plasmatiques de la

fraction antipsychotique active, à des doses de rispéridone de 2 à 8 mg/jour.

Kétoconazole

À une dose de 200 mg/jour, le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur

de la P-gp, a entraîné l’augmentation des concentrations plasmatiques de la rispéridone et la

diminution des concentrations plasmatiques de la 9-hydroxy-rispéridone.

Antipsychotiques

Phénothiazines

Les phénothiazines pourraient entraîner l’augmentation des concentrations plasmatiques de la

rispéridone, mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Clozapine

L’administration chronique de la clozapine en concomitance avec la rispéridone pourrait

entraîner la diminution de la clairance de la rispéridone.

Antiviraux

Inhibiteurs de la protéase

Aucune donnée tirée d’études formelles n’est disponible; cependant, puisque le ritonavir est un

inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2D6, le ritonavir et les inhibiteurs de la

protéase potentialisés par le ritonavir risquent d’entraîner l’augmentation des concentrations de la

fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Bêta-bloquants

Certains bêta-bloquants pourraient entraîner l’augmentation des concentrations plasmatiques de la

rispéridone, mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Inhibiteurs des canaux calciques

Vérapamil

Un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, le vérapamil entraîne l’augmentation

des concentrations plasmatiques de la rispéridone et celles de la fraction antipsychotique active.

Médicaments gastro-intestinaux

Cimétidine et ranitidine (antagonistes des récepteurs H

2

)

La rispéridone a été administrée en dose unique de 1 mg en concomitance avec des doses

multiples de cimétidine (400 mg. b.i.d.) ou de ranitidine (150 mg b.i.d.), deux faibles inhibiteurs

du CYP2D6 et du CYP3A4, à de jeunes volontaires en bonne santé (n = 12). L’effet de

l’interaction médicamenteuse de la cimétidine et de la ranitidine sur la rispéridone et la 9-

hydroxy-rispéridone confondues était minime.

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Effets de la rispéridone sur le métabolisme d’autres médicaments

Aripiprazole

Un substrat du CYP2D6 et du CYP3A4; la rispéridone en comprimés ou en injections n’a pas

modifié la pharmacocinétique de la somme de l’aripiprazole et de son métabolite actif, le

déhydro-aripiprazole.

Lithium

On n’a observé aucun effet de la rispéridone orale (3 mg deux fois par jour) sur la

pharmacocinétique du lithium (400, 450 ou 560 mg deux fois par jour) (n = 13).

Valproate

La rispéridone par voie orale (4 mg une fois par jour) n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique du valproate (1 000 mg/jour) (n = 9). Cependant, lors de cet essai clinique,

plus d’événements indésirables ont été signalés dans le groupe recevant l’association

rispéridone-valproate que dans le groupe recevant l’association placebo-valproate.

Digoxine

On a étudié l’effet de la rispéridone orale (0,5 mg/jour fractionné en deux prises) sur les taux

plasmatiques de la digoxine (0,125 mg/jour) à l’état d’équilibre dans le cadre d’une étude

croisée avec inversion de traitement à double insu chez 19 volontaires âgés en bonne santé

(âge médian 68 ans dans une fourchette de 61 à 75 ans). La rispéridone n’a pas eu d’effet sur

la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre et les sujets ont bien toléré

l’administration concomitante des deux médicaments.

Des études in vitro, dans lesquelles la rispéridone a été administrée en présence de divers

médicaments à forte fixation protéique, ont indiqué que la fixation protéique ne subirait aucune

modification d’importance clinique ni pour RISPERDAL CONSTA

, ni pour les autres

médicaments testés.

Utilisation concomitante de rispéridone et de psychostimulants

L’utilisation concomitante de psychostimulants (p. ex. méthylphénidate) et de rispéridone peut

entraîner la survenue de symptômes extrapyramidaux en cas d’ajustement de l’un ou des deux

traitements (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux).

9.3

Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

9.4

Interactions médicament-plante médicinale

Des interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.5

Effets du médicament-examens de laboratoire

Des interactions avec des examens de laboratoire n’ont pas été établies.

9.6

Interactions médicament-mode de vie

Médicaments à action centrale et alcool

Étant donné les effets primaires de la rispéridone sur le système nerveux central, la prudence

s’impose lorsqu’elle est administrée en association avec d’autres médicaments à action centrale

ou en présence d’alcool.

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Page 53 de 75

10

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1

Mode d’action

La rispéridone, un dérivé du benzisoxazole, est un antipsychotique atypique qui se fixe avec

une forte affinité sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5-HT

), dopaminergiques de

type 2 (D

) et α

-adrénergiques. La rispéridone se fixe avec une plus faible affinité sur les

récepteurs α

-adrénergiques et histaminiques H

. Enfin, elle ne se fixe pas sur les récepteurs

dopaminergiques D

et n’a pas d’affinité (lorsque testée à des concentrations > 10

M) pour les

récepteurs cholinergiques muscariniques. En raison du manque de liaison aux récepteurs

muscariniques, la rispéridone ne devrait pas produire d’effets indésirables anticholinergiques.

L’occupation des récepteurs a été également démontrée in vivo chez l’être humain. La

tomographie à émission de positons a permis de démontrer que la rispéridone bloquait les

récepteurs 5-HT

et dopaminergiques D

chez trois volontaires sains. Bien qu’elle exerce une

puissante action antagoniste sur les récepteurs D

, ce qui est réputé avoir un effet favorable sur

les symptômes positifs de la schizophrénie, la rispéridone diminue moins fortement l’activité

motrice et provoque moins souvent la catalepsie que les antipsychotiques classiques dans les

modèles animaux. La rispéridone s’est aussi avérée l’un des antagonistes les plus puissants

des récepteurs 5-HT

(récepteurs humains clonés). On a noté que l’antagonisme des

récepteurs 5-HT

peut inverser des déficits dans plusieurs modèles animaux in vivo ayant une

valeur prédictive de l’activité d’antipsychotiques atypiques (telle que le déficit social provoqué

par la PCP, la libération de dopamine dans le cortex préfrontal déterminée par microdialyse,

l’hyperlocomotion provoquée par les antagonistes des glutamates). Enfin, cet antagonisme

équilibré des récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques au niveau central pourrait

diminuer le potentiel d’effets secondaires extrapyramidaux.

10.2

Pharmacocinétique

La rispéridone est bien absorbée, comme l’a montré l’étude du bilan massique d’une dose orale

unique de 1 mg de rispéridone marquée au carbone 14 et administrée sous forme de solution

chez trois hommes volontaires sains. La quantité totale de radioactivité récupérée après une

semaine était de 84 % dont 70 % dans les urines et 14 % dans les selles.

Absorption

Après une injection intramusculaire unique de RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour

suspension injectable à libération prolongée), on observe une faible libération initiale du

médicament (< 1 % de la dose) suivie d’un temps de latence de trois semaines. La libération

principale du médicament débute après trois semaines et se maintient durant quatre à

six semaines, puis baisse jusqu’à la septième semaine après l’injection intramusculaire (IM).

Par conséquent, une supplémentation antipsychotique orale doit être donnée au cours des trois

premières semaines de traitement par RISPERDAL CONSTA

afin de maintenir des taux

thérapeutiques jusqu’au début de la phase de libération principale de la rispéridone injectée

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Après l’administration de doses uniques de

RISPERDAL CONSTA

, la pharmacocinétique de la rispéridone, la 9-hydroxy-rispéridone

(métabolite principal) et de la rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone réunies a été linéaire dans

l’intervalle posologique compris entre 12,5 mg et 50 mg.

L’association du profil de libération et du schéma posologique (injection intramusculaire toutes

les deux semaines) de RISPERDAL CONSTA

assure des concentrations thérapeutiques

stables. Les concentrations plasmatiques de rispéridone atteignent l’état d’équilibre après

quatre injections et se maintiennent pendant quatre à six semaines suivant la dernière injection.

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Page 54 de 75

Après l’administration de doses multiples de RISPERDAL CONSTA

allant de 25 mg à 50 mg,

les concentrations plasmatiques de rispéridone, de 9-hydroxy-rispéridone et de rispéridone plus

9-hydroxy-rispéridone sont linéaires. La demi-vie de la rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone

est de trois à six jours. Elle est associée à une diminution mono-exponentielle des

concentrations plasmatiques. Cette demi-vie de trois à six jours est liée à l’érosion des

microsphères et à l’absorption subséquente de rispéridone. La phase d’élimination s’achève

environ sept à huit semaines après la dernière injection.

Après des injections intramusculaires répétées de 25 ou 50 mg de RISPERDAL CONSTA

toutes les deux semaines, les concentrations médianes des creux et des pics plasmatiques de

rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone ont varié respectivement entre 9,9 et 19,2 ng/mL et entre

17,9 et 45,5 ng/mL. Les fluctuations des concentrations plasmatiques étaient moins importantes

avec RISPERDAL CONSTA

qu’avec les comprimés oraux de rispéridone. Les rapports

médians C

de rispéridone étaient approximativement de 2 après une injection

intramusculaire et de 20 à 30 après une prise orale. Les rapports médians C

rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone étaient approximativement de 2 après une injection

intramusculaire et de 3 à 4 après une prise orale.

À doses égales, les injections intramusculaires dans le deltoïde et dans le fessier sont

bioéquivalentes et sont donc interchangeables.

Distribution

Une fois absorbée, la rispéridone est rapidement distribuée. Le volume de distribution est de 1 à

2 litres/kg. Dans le plasma, la rispéridone se fixe sur l’albumine et sur l’α

-glycoprotéine acide.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 88 % pour la rispéridone et de 77 %

pour la 9-hydroxy-rispéridone. La rispéridone ne déplace pas la 9-hydroxy-rispéridone des sites

de liaison plasmatiques et inversement.

Métabolisme

La rispéridone est largement métabolisée dans le foie. L’hydroxylation de la rispéridone en 9-

hydroxy-rispéridone par l’enzyme du cytochrome P

(CYP 2D6) représente la principale

voie métabolique, la N-désalkylation étant une voie métabolique de moindre importance. Le

métabolite principal, la 9-hydroxy-rispéridone, a une activité pharmacologique similaire à celle

de la rispéridone. Par conséquent, l’effet clinique provient des concentrations réunies de

rispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. L’hydroxylation de la rispéridone dépend de la

débrisoquine 4-hydroxylase, c.-à-d. que le métabolisme de la rispéridone est influencé par le

polymorphisme génétique du mode d’hydroxylation de la débrisoquine. Par conséquent, les

concentrations de la molécule mère et du métabolite actif diffèrent considérablement entre

métaboliseurs rapides et lents. Cependant, la concentration de rispéridone et 9-hydroxy-

rispéridone réunies n’a pas différé sensiblement selon la rapidité ou la lenteur du métabolisme

des sujets. Les demi-vies d’élimination étaient similaires chez tous les sujets (environ 20 à

24 heures).

Excrétion

La clairance de la rispéridone et de la rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone était

respectivement de 13,7 et de 5,0 litres/heure chez les métaboliseurs CYP 2D6 rapides. Chez

les métaboliseurs CYP 2D6 lents, elle était respectivement de 3,3 et de 3,2 litres/heure.

Aucune accumulation de rispéridone n’a été observée au cours d’une utilisation prolongée

(jusqu’à 12 mois) chez les patients traités toutes les deux semaines par 25 ou 50 mg de

RISPERDAL CONSTA

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Populations particulières et états pathologiques

Enfants : Aucune donnée n’est disponible.

Personnes âgées : Dans un essai ouvert auprès de patients âgés (

65 ans) ne présentant pas

d’autre pathologie qui étaient traités par rispéridone poudre pour suspension injectable à

libération prolongée pendant une durée pouvant aller jusqu’à 12 mois, les concentrations à l’état

d’équilibre de rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone se situaient dans l’intervalle des valeurs

observées chez des patients non âgés ne présentant pas d’autre pathologie. En raison de ces

constatations, les recommandations posologiques sont identiques pour les patients âgés par

ailleurs en bonne santé et les patients non âgés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée afin d’identifier les effets liés

au sexe. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population n’a pas mis en évidence de

différences importantes de biodisponibilité liées au sexe (avec ou sans correction pour tenir

compte du poids corporel).

Origine ethnique : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée afin d’identifier

les effets liés à l’origine ethnique. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population n’a

pas mis en évidence de différences importantes de biodisponibilité liées à l’origine ethnique.

Insuffisance hépatique : Bien que la pharmacocinétique de la rispéridone orale chez les sujets

présentant une insuffisance hépatique ait été comparable à celle observée chez de jeunes

sujets sains, la fraction libre moyenne de rispéridone plasmatique était augmentée d’environ

35 % en raison de la concentration diminuée d’albumine et d’α

-glycoprotéine acide. Il n’y a pas

eu d’étude concernant la rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée

chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Cependant, il est recommandé que ces

patients bénéficient d’un ajustement posologique méticuleux avec de la rispéridone orale avant

l’instauration d’un traitement par RISPERDAL CONSTA

à une dose de 25 mg. Il pourrait

cependant être approprié d’administrer une dose initiale de RISPERDAL CONSTA

à 12,5 mg

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère et

traités par rispéridone orale, la clairance de la rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone réunies

était diminuée d’environ 60 %, la C

et l’ASC étaient plus élevées d’environ 40 % et 160 %

respectivement, et la demi-vie était prolongée d’environ 60 % par comparaison aux jeunes

sujets sains. Bien que la rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée

n’ait pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il est recommandé que ces

patients bénéficient d’un ajustement posologique méticuleux avec de la rispéridone orale avant

l’instauration d’un traitement par RISPERDAL CONSTA

à une dose de 25 mg. Sinon, une

dose initiale de RISPERDAL CONSTA

à 12,5 mg pourrait convenir (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11

CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

L’ensemble du nécessaire d’injection doit être conservé au réfrigérateur (entre 2

C et 8

C) à

l’abri de la lumière.

Si la réfrigération n’est pas possible, l’ensemble doit être entreposé à des températures

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Page 56 de 75

n’excédant pas 25

C, et ce, pour une période ne dépassant pas sept jours avant

l’administration. Il ne faut pas exposer le produit non réfrigéré à des températures excédant

C. Le garder à l’abri

de la lumière.

La mise en suspension de RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension

injectable à libération prolongée) doit s’effectuer seulement avec le solvant fourni dans le

nécessaire d’injection. La totalité du solvant (2 mL) doit être utilisée pour la mise en suspension

des microsphères.

Une fois que les microsphères ont été mises en suspension, il est recommandé d’utiliser

RISPERDAL CONSTA

immédiatement. RISPERDAL CONSTA

doit être utilisé dans les six

heures suivant la mise en suspension. Étant donné que les particules se déposent avec le

temps après la mise en suspension, il sera nécessaire d’effectuer à nouveau une mise en

suspension avant d’administrer le produit. En gardant la fiole bien droite, agitez vigoureusement

pendant au moins 10 secondes afin de remettre les microsphères en suspension. Le produit

reconstitué dans la seringue doit être remis en suspension en l’agitant vigoureusement. Une

fois la mise en suspension effectuée, le produit ne doit pas être exposé à des températures

excédant 25

RISPERDAL CONSTA

doit être gardé hors de la vue et de la portée des enfants.

12

PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Sans objet.

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Page 57 de 75

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

rispéridone

Nom chimique :

3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthyl]-6,7,8,9-tétrahydro-2-

méthyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Formule et masse moléculaires :

, 410,49

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La rispéridone est pratiquement insoluble dans l’eau,

franchement soluble dans le chlorure de méthylène et soluble

dans le méthanol et le HCl à 0,1 N.

Constante d’ionisation :

= 8,24

= 3,11

Coefficient de partage :

log P = 3,04

Point de fusion :

169-173

14

ESSAIS CLINIQUES

Schizophrénie

L’efficacité de RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à

libération prolongée) dans le traitement de la schizophrénie a été établie en partie par

extrapolation de l’efficacité reconnue de la préparation orale de rispéridone. Cette efficacité a

d’autre part été démontrée au cours d’un essai contrôlé par placebo d’une durée de

12 semaines auprès de patients psychotiques adultes, hospitalisés ou externes, qui répondaient

aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie.

Des données sur l’efficacité ont été recueillies auprès de 400 patients atteints de schizophrénie.

Ces patients étaient randomisés de manière à recevoir toutes les deux semaines des injections

de 25 mg, 50 mg ou 75 mg de RISPERDAL CONSTA

ou d’un placebo. Durant la période de

préinclusion d’une durée d’une semaine, les patients ont interrompu tout autre antipsychotique

et ont fait l’objet d’un ajustement posologique jusqu’à l’obtention d’une dose de rispéridone

orale de 4 mg. Les patients traités par RISPERDAL CONSTA

recevaient parallèlement des

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doses de rispéridone orale (à raison de 2 mg pour les patients du groupe à 25 mg, de 4 mg

pour les patients du groupe à 50 mg et de 6 mg pour les patients du groupe à 75 mg) au cours

des trois semaines suivant la première injection de RISPERDAL CONSTA

afin de maintenir

des concentrations plasmatiques thérapeutiques jusqu’au début de la phase de libération

principale de la rispéridone injectée. Des comprimés placebo étaient donnés aux patients qui

recevaient des injections de placebo.

L’efficacité a été évaluée en utilisant l’échelle d’appréciation PANSS (Positive and Negative

Syndrome Scale), inventaire validé à plusieurs items composé de cinq sous-échelles évaluant

les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées,

l’hostilité/excitation incontrôlée et l’anxiété/dépression.

Dans cet essai, la variable d’efficacité principale était la variation du score PANSS total entre le

début et la fin de l’étude. Le score PANSS total moyen des patients schizophrènes inscrits dans

cette étude était de 81,5 au départ.

La variation entre les scores PANSS totaux de début et de fin d’étude a marqué une

amélioration significative chez les patients schizophrènes pour toutes les doses de

RISPERDAL CONSTA

(25 mg, 50 mg et 75 mg) par comparaison aux patients traités par

placebo. Bien qu’il n’y ait pas eu de différences statistiquement significatives au niveau des

effets thérapeutiques entre les trois groupes de doses, l’effet pour le groupe dosé à 75 mg était

numériquement plus faible que celui observé dans le groupe dosé à 50 mg.

Les analyses par sous-groupes n’ont montré aucune différence au niveau des résultats

thérapeutiques en fonction de l’âge, de l’origine ethnique ou du sexe.

Traitement d’entretien du trouble bipolaire de type I – Monothérapie

L’efficacité de RISPERDAL CONSTA

administré en monothérapie comme traitement

d’entretien du trouble bipolaire de type I a été établie dans le cadre d’une étude multicentrique

contrôlée par placebo à double insu menée auprès de patients adultes qui répondaient aux

critères du DSM-IV relatifs au trouble bipolaire de type I et qui, au moment de la sélection,

étaient en épisode maniaque ou mixte aigu ou étaient déjà stabilisés avec la rispéridone ou

d’autres antimaniaques. Les patients en phase aiguë et stabilisés avec d’autres antimaniaques

ont commencé l’étude par un traitement ouvert de trois semaines par la rispéridone orale pour

maîtriser les symptômes maniaques aigus et pour interrompre la prise des antimaniaques.

Un total de 501 patients ont été traités pendant une phase de stabilisation ouverte de

26 semaines par RISPERDAL CONSTA

(dose initiale de 25 mg puis ajustement, si jugé

nécessaire sur le plan clinique, à 37,5 mg ou à 50 mg; pour les patients ne tolérant pas la dose

de 25 mg, on pouvait diminuer la dose à 12,5 mg). Pendant les trois semaines suivant la

première injection ou après les augmentations de doses, les patients ont reçu des doses

additionnelles de rispéridone orale pour obtenir des concentrations plasmatiques

thérapeutiques en attendant le début de la phase principale de libération de la rispéridone à

partir du site d’injection. Pendant la phase de stabilisation ouverte, 303 patients (60 %) ayant

reçu une dose stable de RISPERDAL CONSTA

pendant les huit dernières semaines de la

phase ouverte et ayant continué à répondre aux critères de réponse définis dans le protocole

ont été randomisés pour recevoir le traitement à double insu avec la même dose de

RISPERDAL CONSTA

ou avec une injection de placebo. L’absence de réponse pendant la

phase ouverte était définie par l’un des critères suivants : critères du DSM-IV-TR pour les

épisodes maniaques, hypomaniaques, mixtes ou dépressifs; nécessité d’intervention

thérapeutique avec un thymorégulateur, un antipsychotique, une benzodiazépine ou un

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antidépresseur; nécessité d’hospitalisation pour épisode thymique découlant d’un trouble

bipolaire; ou score total YMRS > 12, score MADRS > 12 ou score CGI-S > 4 lors d’une visite

quelconque.

Après la randomisation, les patients ont fait l’objet d’un suivi étroit des rechutes pendant une

période allant jusqu’à 24 mois. Le critère d’évaluation principal était le délai avant rechute avec

un épisode thymique quelconque (dépressif, maniaque, hypomaniaque ou mixte) pendant la

phase de traitement à double insu. La rechute pendant la phase à double insu était définie par

les mêmes critères utilisés pour définir l’absence de réponse pendant la phase ouverte ou par la

nécessité d’augmenter la dose de RISPERDAL CONSTA

, d’ajouter un supplément de

rispéridone orale ou d’ajouter un autre antipsychotique ou un thymorégulateur. Les critères

d’évaluation secondaires comprenaient la variation des scores YMRS, MADRS et CGI-BP-S

entre le début et la fin de la phase à double insu.

Le délai avant rechute était plus long chez les patients ayant reçu RISPERDAL CONSTA

monothérapie que chez ceux sous placebo (p < 0,001; Figure 2.1). Pendant la phase de

24 mois à double insu, 30 % des patients du groupe sous RISPERDAL CONSTA

et 56 % des

patients du groupe sous placebo ont eu une rechute. La majorité des rechutes étaient dues à un

épisode maniaque et non à un épisode dépressif. D’après leurs antécédents de trouble

bipolaire, les sujets commençant l’étude avaient présenté, en moyenne, plus d’épisodes

maniaques que d’épisodes dépressifs, et les patients ayant commencé l’étude pendant un

épisode aigu ont présenté soit des épisodes maniaques, soit des épisodes mixtes. Nous ne

disposons donc pas de données suffisantes pour évaluer l’effet de RISPERDAL CONSTA

pour

ce qui est de la survenue d’épisodes dépressifs chez les patients atteints d’un trouble bipolaire

de type I. Les critères secondaires d’évaluation de la gravité des symptômes psychiatriques,

tels que la variation des scores YMRS et CGI-S-BP pendant le traitement à double insu,

correspondaient bien au maintien d’une réponse thérapeutique observé avec

RISPERDAL CONSTA

comparativement au placebo.

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Figure 2.1 :

Courbes de Kaplan-Meier du délai avant rechute pendant le traitement à double

insu par RISPERDAL CONSTA

Day (Relative to 1st Period IV injection)

Proportion Not Relapsed

PLACEBO

RIS LAI

Number at Risk

Administration dans les muscles deltoïde et fessier

Il a été démontré que les injections dans les muscles deltoïde et fessier sont bioéquivalentes.

Dans le cadre d’un essai clinique de huit semaines évaluant la tolérabilité de doses multiples

injectées dans le deltoïde (n = 53), les sujets ont reçu jusqu’à quatre injections dans le muscle

deltoïde (jusqu’à deux dans chaque bras à intervalles de deux semaines).

15

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Dans les études de toxicité aiguë, après quatorze jours d’administration à des souris, à des rats

et à des chiens, la toxicité s’est manifestée par les symptômes suivants : ptose palpébrale,

prostration, catalepsie, sédation, hypothermie et hypotonie à toutes les doses; convulsions

cloniques et perte du réflexe de redressement aux doses quasi létales et létales. On a parfois

observé des signes de trouble gastro-intestinal. L’autopsie a révélé parfois des lésions

gastriques et des hémorragies chez des rongeurs. Tous les animaux survivants se sont rétablis

durant la période d’observation de 14 jours.

La toxicité orale aiguë de la 9-hydroxy-rispéridone chez le rat a été similaire à celle de la

substance mère.

Proportion n’ayant pas connu de rechute

Jour

Jour (relativement à la 1

ère

injection de la période IV)

Nombre à risque

Placebo

RIS ILP

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Dans les études de toxicité chronique d’une durée allant jusqu’à 12 mois chez le rat et le chien,

l’administration chronique de rispéridone poudre pour suspension injectable à libération

prolongée n’a pas entraîné de résultats inattendus compte tenu des études de toxicité menées

avec la rispéridone administrée par voie orale. Les constatations étaient avant tout la

conséquence d’effets médiés par la prolactine, d’effets alphalytiques ou d’effets

pharmacologiques exagérés de la rispéridone.

En outre, pour tous les groupes, y compris le groupe excipient, que l’administration soit sous-

cutanée ou intramusculaire, on a observé un dépôt poudreux se traduisant sur le plan

histologique par une encapsulation des microsphères et une réaction inflammatoire au site

d’administration. Ces observations ont été considérées comme étant liées à la dégradation

progressive des microsphères.

Aucune dose sans effet toxique n’a pu être établie chez l’une ou l’autre des deux espèces.

Études de carcinogénicité

Des études de carcinogénicité orale ont été menées chez des souris Swiss albinos et des rats

Wistar. La rispéridone était administrée dans la ration alimentaire à des doses de 0,63 mg/kg,

2,5 mg/kg et 10 mg/kg de poids corporel par jour pendant 18 mois chez les souris et 25 mois

chez les rats. Ces doses correspondaient à 2,4; 9,4 et 37,5 fois la DMRH orale (16 mg/jour)

exprimée en mg/kg. En se basant sur une posologie en mg/m

, ces doses correspondaient à

0,2; 0,75 et 3 fois la DMRH orale (dans le cas des souris) ou à 0,4, 1,5 et 6 fois la DMRH orale

(dans le cas des rats). La dose maximale tolérable n’a pas été atteinte chez les souris mâles.

On a observé une augmentation significative d’adénomes de l’hypophyse chez les souris

femelles à des doses de 0,75 et 3 fois la DMRH orale exprimée en mg/m

. On a observé une

augmentation significative d’adénomes du pancréas endocrine chez les rats mâles à des doses

de 1,5 et 6 fois la DMRH orale exprimée en mg/m

. La fréquence des adénocarcinomes de la

glande mammaire était significativement augmentée chez les souris femelles pour toutes les

doses étudiées (0,2; 0,75 et 3 fois la DMRH orale exprimée en mg/m

). Il

en était de même chez

les rates à tous les dosages étudiés (0,4; 1,5 et 6 fois la DMRH orale exprimée en mg/m

) et

chez les rats mâles pour une dose correspondant à six fois la DMRH orale exprimée en mg/m

RISPERDAL CONSTA

(rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée)

a été évalué au cours d’une étude de carcinogénicité de 24 mois durant laquelle des rats Wistar

SPF étaient traités toutes les deux semaines par des injections intramusculaires de 5 ou de

40 mg/kg de rispéridone. Ces doses correspondent à une et huit fois la DMRH (50 mg)

exprimée en mg/m

. Un groupe témoin recevait des injections de 0,9 % de NaCl et un groupe

véhicule recevait des injections de microsphères placebo. On a observé une augmentation

significative des adénomes hypophysaires, des adénomes du pancréas endocrine et des

phéochromocytomes médullosurrénaliens pour des doses correspondant à huit fois la DMRH

intramusculaire exprimée en mg/m

. L’incidence d’adénocarcinomes mammaires s’est accrue

de façon significative chez les rates aux deux doses (correspondant à 1 et 8 fois la DMRH

intramusculaire, exprimée en mg/m

). Une augmentation significative de tumeurs des tubules

rénaux (adénomes, adénocarcinomes) a été relevée chez les rats mâles à une dose

équivalente à huit fois la dose intramusculaire maximale recommandée chez l’être humain,

exprimée en mg/m

. Aux doses respectives de 5 et 40 mg/kg, l’ASC chez les rats était 0,3 fois

et 2 fois la valeur prévue pour la DMRH intramusculaire.

Il a été établi que les antagonistes des récepteurs D

-dopaminergiques élèvent de façon

chronique les taux de prolactine chez les rongeurs. La prolactinémie n’a pas été mesurée au

cours des études de carcinogénicité sur la rispéridone orale; cependant, d’après les dosages

effectués dans des études de toxicité subchronique, les taux sériques de prolactine ont

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quintuplé ou sextuplé chez la souris et le rat aux doses utilisées dans les études de

carcinogénicité orale. La prolactinémie avait augmenté d’une manière dose-dépendante jusqu’à

1,5 fois (chez le rat femelle) et 6 fois (chez le rat mâle) au terme d’un traitement de 24 mois où

RISPERDAL CONSTA

a été administré à intervalles de deux semaines. Une augmentation

des tumeurs de l’hypophyse, du pancréas endocrine et de la glande mammaire a été observée

chez les rongeurs après administration prolongée d’autres médicaments antipsychotiques; cette

hausse pourrait être médiée par la prolactine.

Génotoxicité

La rispéridone orale n’a produit aucun effet mutagène lorsqu’on a effectué le test des mutations

réverses d’Ames (in vitro), le test du lymphome de souris (in vitro), le test de réparation de

l’ADN sur des hépatocytes de rat (in vitro), le test du micronoyau chez la souris (in vivo), le test

de récessivité létale liée au sexe chez la drosophile, ou le test des aberrations chromosomiques

sur des lymphocytes humains ou des cellules de hamster chinois (in vitro).

En outre, aucun effet à potentiel mutagène n’a été observé lors du test des mutations réverses

d’Ames (in vitro) avec RISPERDAL CONSTA

Toxicité pour la reproduction et le développement

Une étude de segment II a été menée chez des rats Sprague-Dawley. Des groupes de

24 femelles ont reçu une dose intramusculaire unique de rispéridone poudre pour suspension

injectable à libération prolongée à raison de 10 ou 20 mg/kg de poids corporel, de solution

physiologique salée ou d’excipient. En outre, un groupe a reçu 2,5 mg/kg par jour de

rispéridone par gavage du 6

au 17

jour de la gestation et a servi de groupe de référence pour

le traitement oral. Il n’y a eu aucune mortalité liée au médicament.

On n’a pas noté d’effet pertinent sur la gestation ou les paramètres des portées qui soit relié au

médicament. Aucune anomalie fœtale pertinente n’a été observée, quelle que soit la posologie.

Il y a passage transplacentaire de la rispéridone chez la progéniture des rates traitées. Aucune

étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. On a toutefois

signalé un cas d’agénésie du corps calleux chez un nourrisson ayant été exposé à la

rispéridone in utero. La relation de cause à effet avec le traitement par rispéridone n’est pas

connue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Lors d’une étude de toxicité chez de jeunes rats traités avec de la rispéridone par voie orale

(0; 0,04; 0,16; 0,63 ou 2,5/1,25 mg/kg/jour), on a observé chez les ratons une mortalité accrue

et un retard dans le développement physique. Dans une étude de 40 semaines portant sur de

jeunes chiens traités avec de la rispéridone par voie orale (0; 0,31; 0,125 ou 5 mg/kg/jour), la

maturation sexuelle a été retardée. D’après l’ASC, la croissance des os longs n’a pas été

affectée chez le chien à des doses atteignant 3,6 fois l’exposition orale maximale chez

l’adolescent humain (1,5 mg/jour), tandis que des effets sur les os longs et la maturation

sexuelle ont été observés à 15 fois l’exposition orale maximale chez l’adolescent humain.

Études de tolérance locale

Plusieurs études de tolérance d’une dose unique ont été menées chez le chien, le porc et le rat,

afin d’apprécier la réaction locale au site d’administration et/ou les réactions systémiques après

injection de microsphères de rispéridone. Les chiens et les porcs traités par voie

intramusculaire avec de la rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée

ont tous montré une irritation au point d’injection démontrée par l’examen clinique, par une

augmentation de la créatine kinase et/ou par des constatations d’ordre histopathologique

(réaction fibrogranulomateuse et cellules géantes avec infiltration granulocytaire). Aucune

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réaction systémique n’a été observée chez l’une ou l’autre des deux espèces.

Études mécanistiques

Des études mécanistiques complémentaires ont été menées chez des chiens afin d’expliquer la

libération précoce observée chez certains patients dans les premières études cliniques.

Plusieurs études ont été essentiellement élaborées pour tester deux effets, c’est-à-dire

l’inflammation locale et la réaction allergique/anaphylactique, qui pourraient entraîner une

libération plus rapide de la rispéridone à partir des microsphères. Un modèle canin a été choisi

comme modèle du pire cas. Le chien semblait plus sujet que l’être humain à une libération

précoce de la rispéridone à partir des microsphères. En outre, ce phénomène n’avait été

observé ni chez les rats ni chez les porcs. On a étudié des facteurs pouvant influencer la

libération, tels que le volume, la masse ou la concentration de rispéridone, ainsi que les

injections à répétition au même endroit et des solvants différents. Les résultats des différentes

études ont montré qu’une inflammation locale, probablement aggravée par la dégradation du

polysorbate 20 présent dans les solvants, pouvait expliquer le phénomène observé.

17

MONOGRAPHIES À L’APPUI

Sans objet.

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VEUILLEZ LIRE CE DOCUMENT POUR UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE

DU MÉDICAMENT.

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

Pr

RISPERDAL CONSTA

rispéridone poudre pour suspension injectable à libération prolongée

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à recevoir

RISPERDAL CONSTA

et chaque fois que

votre ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de la santé de votre

maladie et de votre traitement et demandez-lui si

de nouveaux renseignements sur

RISPERDAL CONSTA

sont disponibles.

Mises en garde et précautions importantes

Risque accru de décès chez les personnes âgées atteintes de démence.

Les médicaments comme RISPERDAL CONSTA

peuvent augmenter le risque de décès chez les

personnes âgées atteintes de démence. RISPERDAL CONSTA

n’est pas approuvé chez les patients

atteints de démence.

Pourquoi utilise-t-on RISPERDAL CONSTA

?

RISPERDAL CONSTA

est injecté par un professionnel de la santé et utilisé pour traiter les symptômes de

la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés ainsi que ceux du trouble bipolaire chez les

adultes.

Les personnes atteintes de ces troubles ne présentent pas toutes les mêmes symptômes.

Les symptômes les plus fréquents de schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés comprennent :

les hallucinations (voir, ressentir, entendre ou sentir des choses qui n’existent pas),

les idées fausses (croire des choses qui ne sont pas vraies),

la paranoïa (ne pas faire confiance aux autres et se sentir très méfiant),

le fait d’éviter la famille et les amis et de vouloir rester seul,

la dépression, l’anxiété ou la tension.

Les symptômes les plus fréquents de la manie bipolaire comprennent :

la manie (activité ou excitation excessive, sentiment d’invincibilité ou de puissance suprême, perte

facile du fil des pensées, réaction excessive, expression verbale très rapide, à voix trop forte ou plus

abondante que d’habitude, manque de jugement)

la dépression (se sentir triste, désespéré, impuissant, fatigué, dormir beaucoup ou pas

suffisamment)

Comment RISPERDAL CONSTA

agit-il?

RISPERDAL CONSTA

appartient à un groupe de médicaments appelés antipsychotiques. Les

antipsychotiques agissent sur la dopamine et la sérotonine (des substances chimiques trouvées dans le

cerveau) qui permettent aux cellules nerveuses de communiquer entre elles. On ne sait pas exactement

comment agit ce médicament, mais il semble rétablir l’équilibre de la dopamine et de la sérotonine dans le

corps.

Quels sont les ingrédients de RISPERDAL CONSTA

?

Ingrédient médicinal : la rispéridone

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Ingrédients non médicinaux : La rispéridone est micro-encapsulée dans un polyactide coglycolide. Le solvant

contient du polysorbate 20, de la carboxyméthylcellulose de sodium, du phosphate disodique dihydraté, de

l’acide citrique anhydre, du chlorure de sodium, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparations

injectables.

Sous quelle forme se présente RISPERDAL CONSTA

?

Une association de poudre à libération prolongée et de solvant : la poudre pour injection est présentée en

fioles de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg et 50 mg de rispéridone, et seringue préremplie contenant 2 mL de

solvant.

RISPERDAL CONSTA

ne doit pas être utilisé :

si vous ou la personne que vous aidez avez déjà eu une réaction allergique à :

la rispéridone,

la palipéridone (la palipéridone est un composé qui se forme après la dégradation de la

rispéridone dans le corps); ou à

l’un des autres ingrédients de RISPERDAL CONSTA

Les signes de réaction allergique sont :

des démangeaisons,

une éruption cutanée,

une enflure du visage, des lèvres ou de la langue, ou

un essoufflement.

Pour aider à éviter les effets secondaires et assurer une utilisation appropriée du médicament,

discutez avec votre professionnel de la santé avant de recevoir RISPERDAL CONSTA

. Informez-le

de toutes vos maladies et de tous vos problèmes de santé, notamment si vous :

prenez ou prévoyez prendre un autre médicament (sur ordonnance, en vente libre ou produit naturel)

prenez de la rispéridone

avez eu des réactions allergiques graves à d’autres médicaments, y compris à la rispéridone orale et à

la palipéridone orale. Même si vous n’avez pas eu de réaction à la rispéridone orale ou à la

palipéridone orale auparavant, dans de très rares cas, une telle réaction peut se produire après avoir

reçu des injections RISPERDAL CONSTA

avez déjà eu :

un accident vasculaire cérébral (AVC),

un accident ischémique transitoire (AIT ou mini-AVC),

un taux élevé de cholestérol ou

une tension artérielle élevée

Les médicaments tels que RISPERDAL CONSTA

®

peuvent augmenter le risque d’AVC ou

d’accident ischémique transitoire chez les personnes âgées atteintes de démence.

avez un diabète ou êtes à risque de développer un diabète ou une hyperglycémie (taux de sucre élevé

dans le sang) ou avez des antécédents familiaux de diabète

êtes enceinte, pensez être enceinte ou avez l’intention de devenir enceinte

allaitez ou avez l’intention d’allaiter. RISPERDAL CONSTA

peut passer dans le lait maternel. Vous ne

devez pas allaiter lorsque vous recevez ce médicament et pendant les 12 semaines qui suivent la

dernière injection.

avez ou avez eu une érection prolongée et/ou douloureuse

avez des antécédents de :

problèmes cardiaques

problèmes liés aux battements de votre cœur

syndrome du QT long congénital

êtes traité pour une tension artérielle élevée

prenez des médicaments qui affectent la façon dont votre cœur bat

êtes sujet à l’hypotension (tension artérielle basse), avez ou avez eu un traitement pour une maladie

cardiaque qui vous rend plus à risque d’avoir une tension artérielle basse ou si vous êtes sujet à

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devenir étourdi ou faible lorsque vous vous levez après avoir été assis ou allongé

avez ou avez eu des pertes de conscience ou des crises convulsives

avez ou avez eu un faible nombre de globules blancs; si vous avez de la fièvre ou une infection lors du

traitement par RISPERDAL CONSTA

, vous devez en informer votre médecin immédiatement.

avez des taux élevés de cholestérol ou de corps gras (triglycérides) dans le sang

êtes atteint, avez été atteint ou présentez un risque :

d’apnée du sommeil (un trouble du sommeil caractérisé par des interruptions de la respiration

durant le sommeil)

de somnambulisme

de trouble de l’alimentation lié au sommeil

avez la maladie de Parkinson ou une démence à corps de Lewy

avez ou avez eu un cancer du sein

avez une tumeur de l’hypophyse

consommez de l’alcool ou des drogues

avez des antécédents de problèmes rénaux

avez des troubles du foie

avez la maladie d’Alzheimer

avez soif et que vous vous sentez mal

faites beaucoup d’exercice. Ce genre de médicament peut perturber la capacité du corps à s’ajuster à la

chaleur. Vous devez éviter l’échauffement excessif ou la déshydratation (par un exercice intense par

exemple, ou par l’exposition à une chaleur extrême) quand vous recevez RISPERDAL CONSTA

êtes à risque de développer des caillots de sang. Les facteurs de risque comprennent :

antécédents familiaux de caillots de sang

être âgé de plus 65 ans

tabagisme

embonpoint

avoir eu une chirurgie majeure récente (p. ex. le remplacement d’une hanche ou d’un genou)

ne pas être capable de bouger en raison d’un vol aérien ou pour d’autres raisons

prendre des contraceptifs oraux (« la pilule »)

prévoyez avoir une intervention chirurgicale à l’œil. Durant l’intervention pour traiter une opacité du

cristallin (connue sous le nom de chirurgie de la cataracte) :

la pupille (le cercle noir au milieu de votre œil) peut ne pas se dilater autant qu’elle le devrait

l’iris (la partie colorée de l’œil) peut devenir flasque durant l’intervention chirurgicale. Cela peut

entraîner des lésions à l’œil.

Dites à votre ophtalmologiste que vous recevez ce médicament.

Autres mises en garde

Patients âgés atteints de démence : Les études ont montré que la prise de rispéridone seule ou de

rispéridone et de furosémide (un diurétique) en même temps chez les patients âgés atteints de démence

est associée à un taux plus élevé de décès.

Si vous prenez du furosémide, dites-le à votre médecin. Ce médicament peut être utilisé pour traiter :

une enflure de certaines parties du corps due à une accumulation excessive de liquide.

certains problèmes cardiaques

une tension artérielle élevée

Chez des patients âgés atteints de démence, la rispéridone orale et d’autres médicaments qui

appartiennent au même groupe de médicaments que RISPERDAL CONSTA

ont également été liés à

des effets secondaires comprenant :

un changement soudain de l’état mental;

une faiblesse ou un engourdissement soudain du visage, des bras ou des jambes,

particulièrement d’un seul côté du corps;

des troubles de l’élocution;

des problèmes de vision.

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Si vous avez l’un de ces symptômes, obtenez immédiatement de l’aide médicale.

Dysphagie : Si vous avez de la difficulté à avaler la nourriture ou avez un trouble de motilité de

l’œsophage, dites-le à votre médecin, car il y a un risque de pneumonie associé à l’inhalation de nourriture

ou de liquide dans les poumons.

Effets sur le nouveau-né : Vous ne devez pas recevoir RISPERDAL CONSTA

si vous êtes enceinte ou

prévoyez le devenir, à moins d’en avoir discuté avec votre médecin.

Si vous avez reçu RISPERDAL CONSTA

à tout moment pendant votre grossesse ou si vous l’avez pris

avant de devenir enceinte, les symptômes suivants pourraient se produire chez le nouveau-né :

tremblements

raideur musculaire et/ou faiblesse,

somnolence excessive

agitation

difficulté à respirer

difficulté à téter

Obtenez immédiatement de l’aide médicale si votre nouveau-né présente l’un de ces symptômes.

Dans certains cas, les nourrissons nés de mères qui avaient pris de la rispéridone durant la grossesse ont

dû être hospitalisés après avoir manifesté des symptômes graves.

Conduite de véhicule et utilisation de machines : Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines tant

que vous ne connaissez pas les effets de RISPERDAL CONSTA

sur vous. Le traitement par

RISPERDAL CONSTA

peut entraîner de la somnolence ou une vision trouble chez certaines personnes.

Chutes : Une envie de dormir, une chute de la tension artérielle lors du passage de la position assise ou

couchée à la position debout, et des problèmes de vision et d’élocution ont été observés avec l’utilisation

d’antipsychotiques. Ces effets peuvent causer des chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres

blessures liées aux chutes. Certains médicaments et certaines maladies ou affections peuvent empirer ces

effets.

Gain de poids : Un gain de poids a été observé chez des patients qui prennent des antipsychotiques. Votre

médecin devra vérifier votre poids corporel pendant votre traitement par RISPERDAL CONSTA

Tests sanguins : Votre médecin devra vous faire passer des tests sanguins avant que vous ne

commenciez à recevoir RISPERDAL CONSTA

. Il contrôlera votre taux de sucre dans le sang, et pour ceux

ayant certains facteurs de risque, le taux de globules blancs dans le sang. Votre médecin devra continuer à

faire des tests sanguins tout au long de votre traitement par RISPERDAL CONSTA

Les effets secondaires graves ou menaçant la vie énumérés ci-dessous ont été rapportés avec l’emploi de

la rispéridone :

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

changement mental, comme agitation, hallucinations, confusion ou autres changements de

l’état mental

troubles de la coordination, spasmes incontrôlés des muscles, ou secousses musculaires

(intensification des réflexes)

agitation

cœur qui s’emballe ou battements cardiaques rapides, tension artérielle basse ou haute

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transpiration ou fièvre

nausées, vomissements ou diarrhée

rigidité des muscles

Réactions cutanées sévères : dans de très rares cas, des réactions cutanées qui peuvent être

graves ou mettre la vie en danger ont été signalées. Cela comprend les affections cutanées comme

le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction

médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS). Les

symptômes suivants peuvent être liés à ces réactions cutanées :

Signes avant-coureurs :

fièvre

éruption cutanée sévère

enflure des ganglions lymphatiques

sensation d’être grippé

ampoules et peau qui pèle pouvant commencer dans et autour de la bouche, du nez,

des yeux et des parties génitales et se propager à d’autres parties du corps

Développements ultérieurs :

jaunissement de la peau ou des yeux

essoufflement

toux sèche

douleur ou gêne thoracique

sensation de soif

mictions (fait d’uriner) moins fréquentes et moins abondantes

Communiquez immédiatement avec votre médecin si vous commencez à présenter l’un ou l’autre des

symptômes suivants durant un traitement par RISPERDAL CONSTA

Dyskinésie tardive (DT) : RISPERDAL CONSTA

, tout comme les autres antipsychotiques, peut causer

des secousses musculaires ou des mouvements inhabituels ou anormaux et potentiellement irréversibles

du visage, de la langue ou d’autres parties du corps.

Hausse du taux de prolactine : RISPERDAL CONSTA

peut augmenter le taux d’une hormone appelée

« prolactine ». Cela est déterminé à l’aide d’un test sanguin. Les symptômes comprennent :

Chez les hommes :

une augmentation du volume des seins

de la difficulté à obtenir ou à maintenir une érection, voire un autre dysfonctionnement

sexuel

Chez les femmes :

une gêne ressentie dans les seins

un écoulement mammaire de lait (même chez les femmes n’étant pas enceintes)

une absence momentanée de règles ou d’autres troubles menstruels

Si votre taux de prolactine est élevé et que vous êtes atteint d’une affection appelée hypogonadisme, vous

pourriez présenter un risque accru de fractures osseuses attribuables à l’ostéoporose. Ce phénomène peut

survenir aussi bien chez les hommes que chez les femmes.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y compris :

médicaments/drogues, vitamines, minéraux, suppléments naturels et produits de médecine douce.

Lorsqu’ils sont pris en même temps que de la rispéridone, certains médicaments pourraient entraîner

l’augmentation ou la diminution du taux de rispéridone dans votre sang et votre médecin pourrait devoir

changer la dose.

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Les produits ci-dessous pourraient interagir avec RISPERDAL CONSTA

®

:

NE BUVEZ PAS d’alcool et ne prenez que les médicaments prescrits par votre médecin. Étant

donné que RISPERDAL CONSTA

agit principalement sur le cerveau, il est possible qu’il interfère

avec d’autres substances qui agissent aussi sur le cerveau.

Les agonistes de la dopamine, tels que la lévodopa (un médicament utilisé dans le traitement de la

maladie de Parkinson), car ils peuvent diminuer l’effet de RISPERDAL CONSTA

. De plus,

RISPERDAL CONSTA

peut modifier les effets des médicaments utilisés pour traiter la maladie de

Parkinson.

Les phénothiazines et certains médicaments pour le cœur (p. ex. antihypertenseurs, antiarythmiques

ou bêtabloquants), car ils peuvent interagir avec RISPERDAL CONSTA

et faire diminuer la tension

artérielle de manière excessive.

RISPERDAL CONSTA

doit être utilisé avec prudence lors de la prise de traitements qui peuvent

modifier l’activité électrique cardiaque (allongement de l’intervalle QT), tels que, mais sans s’y limiter :

les traitements pour le paludisme, pour les troubles du rythme cardiaque, pour les allergies, les autres

antipsychotiques, les antidépresseurs, les diurétiques et les autres médicaments modifiant les sels du

corps (sodium, potassium, magnésium).

La carbamazépine et le topiramate (médicaments utilisés pour traiter les crises convulsives), car ils

peuvent modifier l’effet de RISPERDAL CONSTA

PROZAC (fluoxétine), PAXIL (paroxétine) (antidépresseurs) et CLOZARIL (clozapine) (antipsychotique)

car ils peuvent augmenter le taux sanguin de RISPERDAL CONSTA

LASIX (furosémide) : Les études menées auprès de patients âgés atteints de démence ont démontré

que la prise de rispéridone en même temps que du furosémide, un médicament parfois utilisé pour

traiter l’hypertension, certains problèmes cardiaques, ou pour faire diminuer l’enflure de différentes

parties du corps causée par une accumulation excessive de liquide, est associée à une hausse du taux

de décès.

L’itraconazole et le kétoconazole, des médicaments pour le traitement des infections fongiques.

Certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH/sida, comme NORVIR (ritonavir).

Le vérapamil, un médicament pour traiter l’hypertension artérielle et/ou les anomalies du rythme

cardiaque.

La sertraline et la fluvoxamine, des médicaments utilisés pour traiter la dépression et d’autres troubles

psychiatriques.

La rifampicine, un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections.

La prudence est de mise lorsque RISPERDAL CONSTA

est utilisé en concomitance avec des

médicaments qui augmentent l’activité du système nerveux central (psychostimulants comme le

méthylphénidate).

Comment recevoir RISPERDAL CONSTA

?

RISPERDAL CONSTA

est un médicament à longue durée d’action. Il sera administré :

par un professionnel de la santé

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Page 70 de 75

en injection dans le muscle (intramusculaire) situé dans la partie supérieure du bras ou dans le côté

supérieur et externe de la fesse.

Si vous n’avez jamais reçu RISPERDAL CONSTA

®

ou de la rispéridone :

votre médecin devra s’assurer que vous tolérez le médicament. Vous recevrez la rispéridone en pilule

que vous devrez prendre oralement (par la bouche) tous les jours pendant quelques jours avant de

commencer à recevoir RISPERDAL CONSTA

. Il est possible que vous deviez continuer de prendre le

médicament par voie orale pendant quelques semaines après avoir entrepris le traitement par

RISPERDAL CONSTA

Il est important de recevoir toutes les doses prévues au calendrier. Si vous ne pouvez pas vous rendre à

votre rendez-vous, assurez-vous d’appeler votre médecin immédiatement pour fixer un autre rendez-vous

aussitôt que possible.

Dose habituelle chez l’adulte

Toutes les deux semaines : 25-50 mg (administrés dans le haut du bras ou de la fesse)

Chez certains patients, une dose plus faible de 12,5 mg pourrait être administrée.

Votre médecin a déterminé la dose qui vous convenait le mieux. Votre dose peut être augmentée ou

diminuée en fonction :

des autres affections médicales dont vous pourriez être atteint;

de la façon dont vous répondez au médicament.

Surdose

Si vous pensez avoir reçu une trop grande quantité de RISPERDAL CONSTA

, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.

Les patients qui ont reçu trop de rispéridone peuvent présenter les symptômes suivants :

conscience réduite

envie de dormir

tremblement excessif

raideur musculaire excessive

rythme cardiaque rapide

battements de cœur irréguliers ou d’autres symptômes de battements du cœur irréguliers, tels que

sensation de tête légère ou évanouissement

étourdissements ou sensation de tête légère lors du passage à la position debout.

Des cas de conduction électrique anormale dans le cœur (allongement de l’intervalle QT) et de crises

convulsives ont été signalés.

Dose non reçue

Il est important de ne pas manquer une dose prévue.

Si vous ne pouvez pas vous présenter à un rendez-vous, appelez immédiatement votre médecin pour fixer

un autre rendez-vous le plus tôt possible. Votre médecin décidera de ce que vous devrez faire par la suite.

Si vous cessez de vous présenter pour les injections, il se peut que vos symptômes réapparaissent. Vous

ne devez pas arrêter de recevoir ce médicament à moins que votre médecin vous le demande.

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Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à RISPERDAL CONSTA

?

Lorsque vous recevez RISPERDAL CONSTA

, vous pourriez présenter des effets secondaires qui ne sont

pas mentionnés ci-dessous. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires comprennent :

symptômes du rhume,

difficulté à s’endormir ou à rester endormi,

dépression,

anxiété,

tremblements,

augmentation de la production de salive,

bave,

mal de tête,

pneumonie,

infection urinaire,

symptômes rappelant ceux de la grippe,

fièvre (informez immédiatement votre médecin si

une fièvre ou une infection se déclare durant votre

traitement par ce médicament),

anémie,

agitation,

activité ou excitation excessive, parfois accompagnée d’idées fausses (croire des choses qui ne

sont pas vraies) ou d’hallucinations (voir, ressentir, entendre ou sentir des choses qui n’existent

pas),

perte de poids,

mouvements incontrôlables du visage ou du corps, rigidité musculaire,

lenteur des mouvements et raideur ou spasmes musculaires,

vision trouble,

accélération de la fréquence cardiaque,

tension artérielle basse, (des étourdissements soudains ou une sensation soudaine de tête légère

pourraient survenir lorsque vous vous levez rapidement après avoir été assis ou allongé

longtemps),

tension artérielle élevée,

maux d’estomac,

nausées et vomissements,

constipation,

diarrhée,

indigestion,

bouche sèche,

pertes d’urine,

enflure du corps, des bras ou des jambes,

manque d’énergie,

fatigue,

réaction au point d’injection, y compris douleur, démangeaisons ou enflure,

taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie), diabète ou aggravation du diabète

on a également signalé un taux élevé de sucre dans le sang; consultez votre médecin si vous

éprouvez des symptômes tels qu’une soif excessive ou un besoin excessif d’uriner

taux élevé de cholestérol ou de corps gras (triglycérides) dans le sang,

difficulté à se concentrer,

nervosité,

démangeaisons,

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enflure des articulations ou des chevilles,

irrégularité des battements du cœur,

modifications de la température corporelle,

une occlusion intestinale causée par un transit inadéquat peut se produire, quoique très rarement.

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de la

santé

Obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas sévères

seulement

Tous les cas

FRÉQUENT

Éruption cutanée seule

Dystonie : mouvements de torsion

incontrôlables pouvant altérer la

posture ou toucher le visage, y

compris les yeux, la bouche, la

langue et la mâchoire

PEU FRÉQUENT

Crises convulsives : perte de

conscience avec tremblements

incontrôlables

Dyskinésie tardive : contractions

musculaires involontaires ou

mouvements inhabituels ou

anormaux du visage ou de la langue

ou d’autres parties du corps

Réactions allergiques sévères :

fièvre, difficulté à avaler ou à

respirer, essoufflement, chute de la

tension artérielle, mal de cœur et

vomissements; urticaire ou éruption

cutanée; enflure du visage, des

lèvres, de la langue ou de la gorge

Dysphagie : difficulté à avaler

pouvant faire en sorte que de la

nourriture ou des liquides aillent

dans les poumons

RARE

Pancréatite (inflammation du

pancréas) : douleurs abdominales

hautes intenses, fièvre, pouls rapide,

nausées et vomissements, sensibilité

de l’abdomen au toucher

Jaunisse : jaunissement de la peau

ou des yeux, urine foncée

Rhabdomyolyse (dégradation d’un

muscle endommagé) : sensibilité

musculaire, faiblesse, urine brun-

rouge (couleur du thé)

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de la

santé

Obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas sévères

seulement

Tous les cas

Caillots de sang : enflure, douleur

et rougeur au bras ou à une jambe

pouvant être chaud au toucher. Vous

pourriez éprouver soudainement des

douleurs à la poitrine, de la difficulté

à respirer ou des palpitations

cardiaques.

État de confusion, conscience

réduite, forte fièvre ou raideur

musculaire prononcée

Leucopénie/neutropénie

(diminution du nombre de

globules blancs dans le sang) :

infection, fatigue, fièvre, courbatures,

douleurs et symptômes ressemblant

à ceux de la grippe

TRÈS RARE

Complications mettant la vie en

danger dues à un diabète non

maîtrisé, par exemple :

essoufflement, confusion et perte de

connaissance

Changements marqués de la

température corporelle

(habituellement lorsque plusieurs

facteurs se présentent en même

temps, y compris l’exposition à des

températures extrêmes de chaleur

ou de froid)

Perte de vision ou cécité soudaines

Priapisme : érection du pénis

prolongée (plus de 4 heures) et

douloureuse

Accidents vasculaires cérébraux

(AVC) : faiblesse ou

engourdissement soudain du visage,

des bras ou des jambes, en

particulier si c’est d’un seul côté,

confusion soudaine, troubles de

l’élocution ou de la compréhension;

difficulté soudaine à marcher ou

perte d’équilibre ou de la

coordination; étourdissements

soudains ou mal de tête intense et

soudain sans cause apparente

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de la

santé

Obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas sévères

seulement

Tous les cas

Ecchymoses se produisant

facilement, saignements excessifs

Réactions au site d’injection pouvant

nécessiter des soins médicaux,

notamment accumulation de pus due

à une infection bactérienne, infection

profonde de la peau, poche ou bosse

sous la peau, accumulation de sang

ou ecchymose grave, cellules ou

tissus morts ou ulcération de la peau

Symptômes de dégradation

musculaire tels que douleur,

faiblesse et enflure des muscles –

peuvent être détectés par des

analyses de sang/peuvent entraîner

une insuffisance rénale

Réactions allergiques graves, même

si vous avez précédemment toléré la

rispéridone orale ou la palipéridone

orale; les symptômes d’allergie

comprennent : éruption cutanée,

enflure de la gorge, démangeaisons

ou difficulté à respirer. Ces

symptômes peuvent indiquer une

réaction allergique grave.

Catatonie : être incapable de bouger

ou de réagir tout en étant éveillé

Syndrome malin des

neuroleptiques (SMN) : rigidité ou

inflexibilité prononcée des muscles,

avec forte fièvre, battements

irréguliers ou rapides du cœur,

transpiration, confusion ou altération

de la conscience

Réactions cutanées graves :

fièvre, éruption cutanée sévère,

enflure des ganglions lymphatiques,

sensation d’être grippé, ampoules et

peau qui pèle, pouvant commencer

dans et autour de la bouche, du nez,

des yeux et des parties génitales et

se propager à d’autres parties du

corps, jaunissement de la peau ou

des yeux, essoufflement, toux

sèche, douleur ou gêne à la poitrine,

sensation de soif, mictions (fait

d’uriner) moins fréquentes et moins

abondantes

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Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou qui

s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes, consultez votre professionnel de la santé.

Conservation

Gardez RISPERDAL CONSTA

au réfrigérateur, entre 2 et 8

C dans son emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

si la réfrigération n’est pas possible, conservez-le à une température ne dépassant pas 25

C, à

l’abri de la lumière, pendant une durée maximale de sept jours. Il ne faut pas exposer le produit non

réfrigéré à des températures excédant 25

Gardez hors de la portée et de la vue des enfants.

La date de péremption de RISPERDAL CONSTA

est imprimée sur l’emballage. Passé cette date,

n’utilisez pas le médicament.

Pour en savoir plus sur RISPERDAL CONSTA

:

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Consultez la monographie intégrale, rédigée à l’intention des professionnels de la santé. Celle-ci

renferme également les Renseignements destinés aux patients. Vous pouvez les obtenir sur le site

Web de Santé Canada (produits-sante.canada.ca/dpd-bdpp/index-fra.jsp), sur le site du fabricant

(www.janssen.com/canada), ou encore en composant le 1-800-567-3331 ou le 1-800-387-8781.

Le présent feuillet a été rédigé par Janssen Inc.

Toronto (Ontario) M3C 1L9

Marques de commerce utilisées sous licence. Toutes les autres marques de commerce de tierces parties

sont détenues par leurs propriétaires respectifs.

Dernière révision : 18 décembre 2020

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets secondaires soupçonnés d'être

associés à l’utilisation des produits de santé de l’une des deux façons suivantes :

En consultant la page Web sur la déclaration des effets indésirables

(www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables) pour savoir comment

déclarer un effet indésirable en ligne, par courrier ou par télécopieur; ou

En composant le numéro sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur la prise en charge

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé.

Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

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