REPLAGAL Solution

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Agalsidase alfa
Disponible depuis:
TAKEDA CANADA INC
Code ATC:
A16AB03
DCI (Dénomination commune internationale):
AGALSIDASE ALFA
Dosage:
1MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Agalsidase alfa 1MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ENZYMES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149941001; AHFS: 44:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02249057
Date de l'autorisation:
2004-02-06

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES

MÉDICAMENTS

Pr

REPLAGAL

MD

agalsidase alfa pour injection

Formule concentrée de 1 mg/mL à diluer en solution pour perfusion intraveineuse

Enzymothérapie de remplacement

Takeda Canada Inc.

22, rue Adelaide Ouest, bureau 3800

Toronto (Ontario) M5H 4E3

Date d’approbation initiale :

10 février 2017

Date de révision :

19 février 2021

Numéro de contrôle de la présentation :

243618

REPLAGAL

et le logo REPLAGAL

sont des marques de commerce déposées de Shire

Human Genetic Therapies, Inc.

TAKEDA

et le logo TAKEDA

sont des marques de commerce de Takeda Pharmaceutical

Company Limited, utilisées sous licence.

REPLAGAL indiqué pour

- l’enzymothérapie de remplacement de longue durée chez les patients ayant reçu un diagnostic

confirmé de maladie de Fabry (carence en α-galactosidase A)

bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats

d’études permettant d’attester son bénéfice clinique. Les patients doivent être avisés de la

nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements pour REPLAGAL,

veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité avec conditions -

médicaments.

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Qu’est-ce qu’un avis de conformité avec conditions (AC-C)?

Un AC-C est une autorisation de commercialisation décernée à un produit sur la base de données

cliniques prometteuses, après l’évaluation de la présentation par Santé Canada.

Les produits approuvés conformément à la politique sur les AC-C de Santé Canada sont indiqués

pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d’une maladie grave, mettant la vie en danger

ou sévèrement débilitante. Ils ont démontré un bénéfice prometteur, sont de grande qualité et

affichent un profil d’innocuité acceptable, sur la base de l’évaluation des risques et des bénéfices

correspondants. En outre, ils répondent à un besoin médical important non satisfait au Canada ou

ils ont donné la preuve qu’ils affichaient un profil de risques et de bénéfices sensiblement

amélioré par rapport à celui des médicaments existants. Santé Canada a donc décidé de mettre ce

produit à la disposition des patients, à la condition que les fabricants entreprennent des essais

cliniques supplémentaires pour vérifier les bénéfices escomptés, dans les délais convenus.

En quoi cette monographie de produit diffère-t-elle des autres?

La monographie de produit suivante contient des encadrés au début de chacune de ses principales

sections qui précisent en termes clairs le caractère de l’autorisation de mise en marché dont il

bénéficie. Les sections pour lesquelles l’AC-C revêt une importance particulière sont identifiées

par le symbole AC-C dans la marge gauche.

La liste non exhaustive de ces sections est la

suivante :

Indications et usage clinique;

Mode d’action et pharmacologie clinique;

Mises en garde et précautions;

Effets indésirables;

Posologie et mode d’emploi; et

Essais cliniques.

Signalement des effets indésirables des médicaments et reformulation de la monographie

de produit

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tous les effets indésirables associés à

l’utilisation normale de tous les produits au Programme Canada Vigilance de Santé Canada au

1-866-234-2345. La monographie du produit sera reformulée si de nouvelles préoccupations

graves liées à l’innocuité du produit venaient à survenir ou lorsque le fabricant fournira les

données nécessaires à l’appui du bénéfice escompté du produit. Ce n’est qu’à partir de ce

moment-là et conformément à la politique sur les avis de conformité avec conditions, que les

conditions associées avec l’approbation du produit seront retirées de l’AC par Santé Canada.

Ce produit a été approuvé en vertu de la politique sur les Avis de

conformité avec conditions (AC-C)

pour une ou toutes ses utilisations indiquées

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TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..............4

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT................................................4

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE................................................................4

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................9

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................10

SURDOSAGE....................................................................................................................11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE..............................................11

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ....................................................................................13

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................13

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES............................................................14

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................14

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................16

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................20

TOXICOLOGIE ................................................................................................................20

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS 22

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Pr

REPLAGAL

MD

agalsidase alfa pour injection

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Intraveineuse (i.v.)

Concentré à diluer en

solution pour

perfusion

intraveineuse

1 mg/mL

Aucun

Pour obtenir la liste complète, consulter la

rubrique Formes posologiques, composition

et conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

REPLAGAL (agalsidase alfa) est indiqué pour :

l’enzymothérapie

remplacement

longue

durée

chez

patients

ayant

reçu

diagnostic confirmé de maladie de Fabry (carence en α-galactosidase A).

Le traitement par REPLAGAL doit être supervisé par un médecin spécialisé dans la prise en

charge

patients

atteints

maladie

Fabry

d’autres

maladies

métaboliques

héréditaires.

AC-C

REPLAGAL indiqué pour

- l’enzymothérapie de remplacement de longue durée chez les patients ayant reçu un diagnostic

confirmé de maladie de Fabry (carence en α-galactosidase A)

bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats

d’études permettant d’attester son bénéfice clinique. Les patients doivent être avisés de la

nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements pour REPLAGAL,

veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité avec conditions -

médicaments.

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Gériatrie (> 65 ans)

Aucune étude n’a été menée spécifiquement chez des patients âgés de plus de 65 ans, un schéma

posologique

peut

donc

être

recommandé

l’heure

actuelle

puisque

l’innocuité

l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez ces patients.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’expérience acquise auprès des enfants est limitée.

Aucun problème d’innocuité imprévu n’a

été signalé durant les études cliniques chez les enfants (de 7 à 18 ans) qui ont reçu REPLAGAL à

raison de 0,2 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 1 à 4 ans. L’innocuité et l’efficacité de

REPLAGAL n’ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 0 à 6 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Réactions allergiques graves à la substance active ou à l’un des ingrédients qui entrent dans

la composition de REPLAGAL ou dans celle de son contenant. Pour obtenir une liste

complète, consulter la rubrique Formes posologiques, composition et conditionnement.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont

été rapportées.

En cas d’hypersensibilité ou de réactions

anaphylactiques

graves,

faut

suspendre

immédiatement

l’administration de

REPLAGAL

instaurer un traitement approprié. Il importe de respecter les normes médicales en vigueur pour les

traitements d’urgence (voir la rubrique Effets indésirables).

Réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion

Des réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion ont

été très fréquemment signalées chez les

adultes et les enfants traités par REPLAGAL au cours des études cliniques. Les symptômes les plus

fréquents étaient les frissons, les céphalées, les nausées, la pyrexie, les bouffées vasomotrices et la

fatigue. Des réactions graves liées à la perfusion ont été relevées dans de rares cas; les symptômes

rapportés

comprenaient

pyrexie,

frissons,

tachycardie,

l’urticaire,

nausées

vomissements, l’œdème angioneurotique accompagné d’un serrement de la gorge, le stridor et

l’enflure

langue.

D’autres

symptômes

liés

perfusion

pourraient

comprendre

étourdissements et l’hyperhidrose. Les réactions liées à la perfusion peuvent être associées à un stress

hémodynamique déclenchant des complications cardiaques chez les patients ayant des antécédents de

manifestations cardiaques de la maladie de Fabry. De façon générale, les réactions liées à la

perfusion sont survenues au cours des 2 à 4 premiers mois suivant l’amorce du traitement par

REPLAGAL, bien qu’une survenue tardive (après 1 an de traitement) a également été signalée. Ces

effets ont diminué au fil du temps. En cas de réactions aiguës liées à la perfusion de gravité légère à

modérée, le patient doit immédiatement consulter un médecin, et les mesures appropriées doivent

être prises. La perfusion peut être interrompue temporairement (de 5 à 10 minutes) jusqu’à ce que les

AC-C

AC-C

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symptômes se résorbent, puis recommencée. Les effets légers et temporaires ne requièrent pas

nécessairement de traitement médical ni l’abandon de la perfusion. De plus, chez les patients qui ont

eu une réaction exigeant un traitement symptomatique, l’administration préalable d’antihistaminiques

et[ou] de corticostéroïdes par voie orale ou intraveineuse, de 1 à 24 heures avant la perfusion, peut

empêcher la récurrence d’une telle réaction (voir la rubrique Effets indésirables).

Anticorps dirigés contre la protéine

Comme c’est le cas de tous les produits pharmaceutiques à base de protéines, la formation

d’anticorps dirigés contre la protéine de REPLAGAL est possible. De faibles titres d’anticorps anti-

médicament

été

mesurés

chez

environ

9,4 %

patients

sexe

masculin

traités

REPLAGAL, après 12 mois de traitement (voir la rubrique Effets indésirables, Immunogénicité).

Rénal

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en présence d’insuffisance rénale. La présence d’une atteinte

rénale importante (DFGe < 60 mL/min) peut restreindre la réponse rénale à l’enzymothérapie de

remplacement, possiblement en raison d’altérations pathologiques sous-jacentes irréversibles. Dans

de tels cas, l’altération de la fonction rénale demeure dans les limites attendues de l’évolution

naturelle de la maladie. Peu de données sont disponibles sur les patients soumis à la dialyse ou ayant

subi une greffe rénale; aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Hépatique

Aucune étude n’a été menée auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique.

Généralités

REPLAGAL a une incidence minime, voire nulle, sur la capacité de conduire une voiture ou de faire

fonctionner des machines.

Populations particulières

Femmes enceintes

Il existe très peu de données sur l’exposition à REPLAGAL durant la grossesse. Les études chez

l’animal

n’ont

révélé

d’effets

néfastes

directs

indirects

grossesse

développement de l’embryon ou du fœtus exposé au médicament durant l’organogenèse (voir la

rubrique Toxicologie, Études sur la reproduction et la tératologie).

Femmes qui allaitent

On ignore si REPLAGAL passe dans le lait maternel humain. Il faut user de prudence lorsqu’on

prescrit REPLAGAL aux femmes qui allaitent.

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Pédiatrie (< 18 ans)

L’expérience acquise auprès des enfants est limitée.

Aucun problème d’innocuité imprévu n’a été

signalé durant les études cliniques menées chez les enfants (de 7 à 18 ans) qui ont reçu REPLAGAL

à raison de 0,2 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 1 à 4 ans.

Gériatrie (> 65 ans)

Aucune étude n’a été menée spécifiquement chez des patients âgés de plus de 65 ans, un schéma

posologique ne peut donc pas être recommandé à l’heure actuelle puisque l’innocuité et l’efficacité

du médicament n’ont pas été établies chez ces patients.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment (survenus chez au moins 10 % des sujets)

chez

patients

traités

REPLAGAL

cours

études

cliniques

mentionnées

précédemment et d’autres études cliniques étaient les céphalées, les bouffées vasomotrices, les

nausées, les frissons, la pyrexie, la douleur et la fatigue.

effets

indésirables

médicament

plus

graves

comprennent

douleur

gêne

abdominales,

réaction

anaphylactique,

l’arthralgie,

douleur

thoracique,

l’oppression

thoracique, la toux, la dyspnée, l’érythème, l’hypersensibilité, l’hypertension, l’hypoesthésie, les

palpitations, la pyrexie, la tachycardie,

un serrement de la gorge, les tremblements

et les

vomissements.

Effets indésirables d’un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières,

les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

associés d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles

pour la

détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation

des taux.

Les effets indésirables le plus souvent signalés au cours des essais cliniques étaient les réactions

liées à la perfusion, qui sont survenues très fréquemment (13,7 % des patients) chez les adultes

traités par REPLAGAL (voir la rubrique Mises en garde et précautions).

AC-C

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Les effets indésirables de REPLAGAL signalés au cours des études cliniques sont répertoriés

au Tableau 1 :

Tableau 1

Effets indésirables de REPLAGAL signalés au cours des études cliniques

Appareil ou système

Catégorie de fréquence

Réaction indésirable au médicament

Troubles cardiaques

Fréquent

Tachycardie, palpitations

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe

Fréquent

Acouphène, aggravation de

l’acouphène

Troubles oculaires

Fréquent

Augmentation des larmoiements

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Diarrhée, vomissements, douleur ou

gêne abdominales

Troubles généraux et

affections au point

d’administration

Très fréquent

Frissons, pyrexie, douleur et inconfort,

fatigue

Fréquent

Aggravation de la fatigue, sensation de

chaleur, sensation de froideur, asthénie,

douleur thoracique, oppression

thoracique, affection pseudo-grippale,

éruption cutanée au point d’injection,

malaise

Troubles du système

immunitaire

Rare

Réaction anaphylactique,

hypersensibilité

Épreuves de laboratoire

Fréquent

Diminution du réflexe cornéen

Rare

Baisse de la saturation en oxygène

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Fréquent

Œdème périphérique

Troubles musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Fréquent

Inconfort musculosquelettique,

myalgie, dorsalgie, douleur dans les

membres, enflure périphérique,

arthralgie, enflure articulaire

Rare

Sensation de lourdeur

Troubles du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Fréquent

Étourdissements, dysgueusie, douleur

neuropathique, tremblements,

hypersomnie, hypoesthésie, paresthésie

Rare

Parosmie

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

Fréquent

Toux, voix rauque, serrement de la

gorge, dyspnée, rhinopharyngite,

pharyngite, augmentation des

sécrétions dans la gorge, rhinorrhée

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané

Fréquent

Acné, érythème, prurit, éruption

cutanée, livedo réticulaire

Rare

Œdème angioneurotique, urticaire

Troubles vasculaires

Très fréquent

Bouffées vasomotrices

Fréquent

Hypertension

effets

indésirables

relevés

chez

enfants

cours

études

cliniques

étaient

généralement similaires à ceux observés chez les adultes. Cependant, les réactions liées à la

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perfusion sont survenues plus fréquemment chez les

enfants que chez les adultes

(voir la

rubrique Mises en garde et précautions).

effets

indésirables

médicament

signalés

chez

patients

ayant

antécédents

d’insuffisance rénale terminale étaient comparables à ceux relevés dans la population générale

des études.

Immunogénicité

Comme c’est le cas de tous les produits pharmaceutiques à base de protéines, la formation

d’anticorps dirigés contre la protéine de REPLAGAL est possible. De faibles titres d’anticorps

anti-médicament ont été mesurés chez environ 9,4 % des patients de sexe masculin traités par

REPLAGAL, après 12 mois de traitement. Ces anticorps ont semblé apparaître après environ 6

à 12 mois d’enzymothérapie. Après 18 à 24 mois, 6,3 % des patients traités par REPLAGAL

montraient encore des titres positifs d’anticorps. Dans d’autres études,

après 12 à 54 mois de

traitement,

17 % des patients traités par REPLAGAL montraient encore des titres positifs

d’anticorps. Des titres positifs d’IgE à la limite de la normale non associés à l’anaphylaxie ont

été signalés chez un très faible nombre de patients au cours des études cliniques (voir la

rubrique Mises en garde et précautions).

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Les réactions liées à la perfusion peuvent comprendre des manifestations cardiaques,

telles que

les arythmies cardiaques (fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachyarythmie),

l’ischémie myocardique et l’insuffisance cardiaque,

chez les patients atteints de la maladie de

Fabry dont les structures cardiaques sont touchées. Les réactions liées à la perfusion les plus

couramment

rapportées étaient de faible gravité et comprenaient les frissons, la pyrexie, les

bouffées vasomotrices, les céphalées, les nausées, la dyspnée, les tremblements et le prurit.

symptômes

liés

perfusion

peuvent

également

comprendre

étourdissements,

l’hyperhidrose, l’hypotension, la toux, les vomissements et la fatigue. Des cas d’hypersensibilité,

y compris d’anaphylaxie, ont été signalés (voir la rubrique Mises en garde et précautions).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

REPLAGAL ne doit pas être administré en concomitance avec la chloroquine, l’amiodarone, le

benoquin ou la gentamicine, car ces substances peuvent inhiber l’activité intracellulaire de l’α-

galactosidase.

Comme

l’α-galactosidase A

elle-même

enzyme,

serait

probable

interactions dépendant du système du cytochrome P450 surviennent entre ce produit et d’autres

médicaments.

Au cours

études

cliniques,

produits

médicinaux

contre

douleur

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neuropathique (p. ex., la gabapentine) ont été administrés en concomitance avec REPLAGAL

chez la majorité des patients sans entraîner de signe d’interaction entre les deux médicaments.

Interactions médicament-aliment

La survenue d’interactions entre REPLAGAL et des aliments n’a pas été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

La survenue d’interactions entre REPLAGAL et des herbes médicinales n’a pas été établie.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Les effets de REPLAGAL sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

REPLAGAL est destiné à une utilisation chronique, à long terme.

Le traitement par REPLAGAL doit être supervisé par un médecin spécialisé dans la prise

en charge des patients atteints de la maladie de Fabry ou d’autres maladies métaboliques

héréditaires.

L’administration de REPLAGAL à domicile peut être envisagée chez les patients qui

tolèrent bien leurs perfusions.

Posologie recommandée et modification posologique

REPLAGAL est administré à raison de 0,2 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines par

perfusion intraveineuse de 40 minutes.

Administration

Calculer la dose ainsi que le nombre de fioles de REPLAGAL qui seront nécessaires.

Diluer le volume total de concentré REPLAGAL nécessaire dans 100 mL de solution de

chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour perfusion. Comme REPLAGAL ne contient

ni agent de conservation ni agent bactériostatique, il faut prendre les mesures nécessaires

pour assurer la stérilité des solutions préparées; les techniques aseptiques doivent être

respectées. Après dilution, mélanger délicatement la solution, sans la secouer.

Avant l’administration, examiner soigneusement la solution afin d’y déceler la présence

de particules ou un éventuel changement de couleur.

Administrer la solution pour perfusion sur une période de 40 minutes, au moyen d’une

tubulure intraveineuse munie d’un filtre intégré. Comme la solution ne contient aucun

AC-C

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agent de conservation, il est recommandé de commencer

l’administration sans tarder.

Après dilution, la solution doit être administrée immédiatement.

REPLAGAL ne doit pas être perfusé en concomitance avec d’autres agents dans la même

tubulure intraveineuse.

Destiné

usage

unique.

Tout

déchet

produit

utilisé

doit

être

éliminé

conformément à la réglementation en vigueur.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdose n’a été signalé.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La maladie de Fabry est une affection qui entraîne une surcharge des glycosphingolipides, causée

activité

déficiente

l’enzyme

lysosomale

α-galactosidase A

provoquant

accumulation du globotriaosylcéramide (aussi appelé Gb

ou CTH), substrat glycosphingolipide

de cette enzyme. L’agalsidase alfa catalyse l’hydrolyse du Gb

en séparant par clivage un résidu

de galactose terminal de la molécule.

Il a été montré que le traitement par cette enzyme réduit

l’accumulation de Gb

dans de nombreux types de cellules, notamment les cellules endothéliales

et parenchymateuses.

L’agalsidase alfa a été produite dans une lignée cellulaire humaine pour

qu’elle présente un profil de glycosylation humain qui influence la biodistribution, de manière à

ce qu’elle soit captée préférentiellement par les cellules cibles.

Pharmacodynamique

L’agalsidase

alfa

α-galactosidase A

produite

génie

génétique

dans

lignée

cellulaire

humaine.

Elle

homodimère

constitué

deux

sous-unités

d’environ

50 000 daltons, dont chacune est formée de 398 acides aminés. Le produit subit une modification

post-traductionnelle par le détachement d’une séquence signal de 31 résidus et la liaison de

chaînes glucidiques à 3 sites de glycosylation avec liaison en N.

Les résidus mannose-6-phosphate (M6P),

présents sur la molécule agalsidase alfa,

ciblent les

sites d’action lysosomale de l’agalsidase alfa.

Le M6P se lie à un récepteur présent sur la

membrane cellulaire qui lui est spécifique et est ainsi dirigé vers les lysosomes. De nombreuses

cellules de l’organisme possèdent des récepteurs du M6P, et il a été démontré que l’agalsidase

alfa est captée par le foie, le rein, le cœur et les vaisseaux sanguins.

L’agalsidase alfa est une préparation hautement purifiée. Son activité biologique se mesure à

l’aide du substrat hydrosoluble 4-méthylumbelliféryl-α-D-galactopyranoside (4-MUF-gal), alors

AC-C

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que sa puissance biologique se mesure en fonction de sa capacité à être captée par des cellules

humaines normales.

Pharmacocinétique

REPLAGAL a été administré chez 17 hommes adultes atteints de la maladie de Fabry à raison de

0,2 mg par kilogramme de poids corporel par perfusion intraveineuse d’une durée de 40 minutes.

Après la perfusion, l’agalsidase alfa a montré un profil de distribution et d’élimination de la

circulation en deux phases. La clairance médiane de l’agalsidase alfa normalisée en fonction du

poids corporel s’établissait à 3,4 mL/min/kg (plage : 0,6 à 85,5 mL/min/kg). Son volume médian

distribution

était

203 mL/kg

(plage :

6778 mL/kg),

demi-vie

médiane

d’élimination s’établissait à 54,7 min (plage : 28,5 à 654,2 min).

D’après l’analyse de biopsies hépatiques réalisées avant et après la prise du médicament chez des

hommes atteints de la maladie de Fabry traités par de l’agalsidase alfa fabriquée selon une

méthode différente, la demi-vie tissulaire a été estimée dépasser les 24 heures, et la captation de

l’enzyme par le foie a été estimée, pour sa part, à 10 % de la dose thérapeutique administrée, soit

0,2 mg/kg.

Dans trois études comportant une évaluation des paramètres pharmacocinétiques et réalisées

auprès de patients atteints de la maladie de Fabry recevant REPLAGAL à raison de 0,2 mg/kg de

poids corporel une fois toutes les deux semaines, 4 hommes sur 17, 4 enfants sur 14 et

2 adolescents/jeunes adultes sur 10 ont présenté des titres positifs d’anticorps anti-agalsidase alfa

(de type IgM chez 6 patients; de type IgG chez 4 patients). Un des 6 patients ayant des anticorps

de type IgM et 3 des 4 patients ayant des anticorps de type IgG présentaient des titres positifs

d’anticorps neutralisants. Après 6 mois de traitement par REPLAGAL, certains patients de sexe

masculin présentaient une modification des paramètres pharmacocinétiques, notamment une

augmentation apparente de la clairance. Ces modifications ont été associées à la formation d’une

faible quantité d’anticorps dirigés contre l’agalsidase alfa.

L’agalsidase alfa étant une protéine, on ne s’attend pas qu’elle se lie aux autres protéines. Sa

dégradation métabolique devrait suivre la même voie que les autres protéines, soit l’hydrolyse

des peptides. Il est peu probable que l’α-galactosidase A entraîne des interactions médicament-

médicament.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : Chez 14 enfants atteints de la maladie de Fabry (7 à < 18 ans), la clairance médiane de

REPLAGAL était de 4,7 mL/min/kg (2,1 à 8,2 mL/min/kg). Le volume de distribution moyen

(écart-type) était de 128 mL/kg (51 mL/kg) et la demi-vie moyenne d’élimination (écart-type)

s’établissait

32 min

(9 min).

Dans

autre

étude

longue

durée

réalisée

auprès

10 adolescents/jeunes adultes atteints de la maladie de Fabry (15 à 23 ans), la clairance médiane

de REPLAGAL était de 3,1 mL/min/kg (1,2 à 20 mL/min/kg).

Sexe : Aucune différence significative entre les hommes et les femmes n’a été relevée en ce qui a

trait aux paramètres pharmacocinétiques.

Race : Aucune étude systématique n’a été menée quant à l’effet de la race sur le comportement

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pharmacocinétique.

Insuffisance

rénale :

L’élimination

rénale

l’agalsidase

alfa

estimée

être

voie

d’élimination mineure, car les paramètres pharmacocinétiques du médicament ne sont pas

modifiés en présence d’insuffisance rénale (voir la rubrique Mises en garde et précautions,

Rénal).

Insuffisance hépatique : Comme le métabolisme de l’agalsidase alfa devrait s’effectuer par

hydrolyse des peptides, l’insuffisance hépatique ne devrait pas modifier de façon cliniquement

significative les paramètres pharmacocinétiques du médicament.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

Comme REPLAGAL ne contient aucun agent de conservation bactériostatique, il doit être utilisé

aussitôt que possible après avoir été dilué dans une solution saline ordinaire. Cependant, lorsqu’il

préparé en respectant les techniques d’asepsie, le produit dilué peut être conservé pendant

24 heures à une température située entre 2 et 8

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque fiole de 3,5 mL de concentré à diluer en solution pour perfusion renferme 3,5 mg

d’agalsidase alfa.

Le concentré doit être dilué avant l’administration (voir la rubrique Posologie et administration,

Administration).

concentré REPLAGAL à diluer en solution pour perfusion intraveineuse renferme les

excipients suivants : chlorure de sodium, eau pour injection, hydroxyde de sodium, phosphate

monobasique de sodium monohydraté et polysorbate 20.

3,5 mL de concentré à diluer en solution pour perfusion dans une fiole de 5 mL (verre de type 1)

fermée par un bouchon en butylcaoutchouc enduit de fluororésine, muni d’un sceau d’aluminium

monopièce et d’un capuchon rabattable.

Emballage contenant une fiole par boîte.

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PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre (USAN/DCI) : agalsidase alfa

Nom chimique : agalsidase alfa

Autre nom : α-galactosidase A d’activation génique

Formule moléculaire et masse moléculaire :

L’enzyme mature est une glycoprotéine constituée d’un homodimère comportant 2 sous-

unités d’un poids moléculaire d’environ 50 000 daltons, dont chacune est formée de

398 acides aminés.

Formule développée :

L’agalsidase alfa est l’ingrédient pharmaceutique actif de REPLAGAL. Il s’agit de la

protéine

humaine

α-galactosidase A

produite

génie

génétique

dans

lignée

cellulaire humaine bien caractérisée.

L’agalsidase alfa subit une modification post-

traductionnelle par le détachement d’une séquence signal de 31 résidus et la liaison de

chaînes

glucidiques

3 sites

glycosylation

avec

liaison

(encerclés

dans

l’illustration).

Propriétés physicochimiques :

La substance médicamenteuse agalsidase alfa se présente sous forme de solution limpide

et incolore. Préparé dans du phosphate de sodium et du chlorure de sodium, l’agalsidase

alfa a un pH de 6,0 ± 0,5.

REPLAGAL indiqué pour

- l’enzymothérapie de remplacement de longue durée chez les patients ayant reçu un diagnostic

confirmé de maladie de Fabry (carence en α-galactosidase A)

bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats

d’études permettant d’attester son bénéfice clinique. Les patients doivent être avisés de la

nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements pour REPLAGAL,

veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité avec conditions -

médicaments.

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Séquence de l’α-galactosidase A humaine

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ESSAIS CLINIQUES

Études sur l’efficacité

Aspect démographique et méthodologie des études

Tableau 2

Résumé des caractéristiques démographiques des sujets et méthodologie des études

cliniques chez les adultes

Nº de

l’étude

Méthodologie

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets de

l’étude

recevant

REPLAGAL

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

TKT 028

Étude multicentrique

menée en mode ouvert

et avec répartition

aléatoire visant à

évaluer l’efficacité et

l’innocuité de

3 schémas

posologiques de

REPLAGAL chez des

adultes atteints de la

maladie de Fabry

0,2 mg/kg,

1 semaine sur 2

0,2 mg/kg 1 fois par

semaine et

0,4 mg/kg 1 fois par

semaine, par

perfusion i.v.

12 mois

MÉTA-ANALYSE PORTANT SUR L’ÉTUDE

DE PARAMÈTRES CARDIAQUES CHEZ DES

PATIENTS ADULTES

n = 153

Âge moyen : 47,3 ans (de 19 à 84 ans)

Hommes : 58 %

Femmes : 42 %

MÉTA-ANALYSE PORTANT SUR L’ÉTUDE

DE PARAMÈTRES RÉNAUX CHEZ DES

PATIENTS ADULTES

n = 183

Âge moyen : 48,6 ans (de 20 à 84 ans)

Hommes : 51 %

Femmes : 49 %

HGT-

REP-060

Étude multicentrique

de prolongation de

l’étude TKT 028,

menée en mode ouvert

et visant à évaluer

l’efficacité et

l’innocuité de

REPLAGAL chez des

adultes atteints de la

maladie de Fabry

0,2 mg/kg 1 semaine

sur 2, par perfusion

i.v.

12 mois

HGT-

REP-059

Étude multicentrique

menée en mode

ouvert, avec un seul

groupe de sujets et

visant à évaluer

l’innocuité de

REPLAGAL chez des

adultes atteints de la

maladie de Fabry

0,2 mg/kg 1 semaine

sur 2, par perfusion

i.v.

24 mois

AC-C

Page 17 de 25

Tableau 2

Résumé des caractéristiques démographiques des sujets et méthodologie des études

cliniques chez les adultes

Nº de

l’étude

Méthodologie

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets de

l’étude

recevant

REPLAGAL

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CFDI-001

Étude d’observation

multicentrique menée

en mode ouvert et

visant à évaluer les

effets de

l’enzymothérapie de

remplacement chez des

patients canadiens

atteints de la maladie

de Fabry (rapport

d’étape sur les

patients recevant

REPLAGAL)

0,2 mg/kg,

1 semaine sur 2 ou

0,2 mg/kg 1 fois par

semaine par

perfusion i.v.

10 ans

Tableau 3

Résumé des caractéristiques démographiques des sujets et méthodologie des études

cliniques chez les enfants

Nº de

l’étude

Méthodologie

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets de

l’étude

recevant

REPLAGAL

(n = nombre)

Âge moyen

(extrêmes)

Sexe

HGT-

REP-084

Étude multicentrique

menée en mode ouvert

et visant à évaluer

l’innocuité de

REPLAGAL chez des

enfants atteints de la

maladie de Fabry

n’ayant encore jamais

reçu d’enzymothérapie

de remplacement

0,2 mg/kg 1 sem. sur

2, par perfusion i.v.

12 mois

n = 14

12,16 ans

(6,7-

15,9 ans)

Masculin :

35,7 %

Féminin :

64,3 %

Résultats d’études

Le Tableau 4 se veut un résumé des résultats des méta-analyses ayant porté sur l’évaluation de

paramètres cardiaques et rénaux chez des adultes atteints de la maladie de Fabry ayant participé

aux études sur REPLAGAL (agalsidase alfa) et qui n’avaient aucun antécédent de traitement au

début de l’étude.

Page 18 de 25

Tableau 4 Résultats de la méta-analyse des études menées chez des adultes atteints de la maladie

de Fabry, traités par REPLAGAL à raison de 0,2 mg/kg 1 semaine sur 2 et qui

n’avaient aucun antécédent de traitement au début de l’étude

Analyse principale

Valeur moyenne au début de

l’étude

(écart-type)

Taux de variation ajusté et

annualisé au moyen d’un modèle

à coefficients aléatoires

(TVAA par le SRI)

(IC à 95 %)

Indice de masse du ventricule

gauche (IMVG) (g/m

(n = 30)

56,1 (23,39)

0,32 (de -2,07 à 2,71)

Débit de filtration glomérulaire

estimé (DFGe)

mL/min/1,73 m

(n = 38)

79,0 (27,34)

-0,85 (de -3,85 à 2,15)

IC : intervalle de confiance

Effets sur la fonction cardiaque

Le taux annuel de variation (IC à 95 %) de l’IMVG chez des patients adultes jamais traités

auparavant (n = 30) et qui ont reçu REPLAGAL à raison de 0,2 mg/kg 1 semaine sur 2 pendant

1,95 an en moyenne (de 0,9 à 3,1 ans) s’élevait à 0,32 g/m

(de -2,07 à 2,71 g/m

), ce qui

prouve l’effet stabilisant de REPLAGAL sur ce paramètre (voir le Tableau 4). Cette observation

a par la suite été corroborée par les taux annuels moyens de variation enregistrés pour l’épaisseur

du septum interventriculaire en fin de diastole et pour l’épaisseur de la paroi postérieure.

Le taux annuel de variation (IC à 95 %) des paramètres cardiaques calculé chez les patients

adultes traités par REPLAGAL à raison de 0,2 mg/kg 1 semaine sur 2 indépendamment de leurs

antécédents de traitement au début de l’étude (n = 153) se chiffrait à :

0,31 g/m

(de -0,77 à 1,38 g/m

pour l’IMVG, alors qu’il s’élevait à 62,5 g/m

(26,6 g/m

) en moyenne (écart-type) au début de l’étude;

0,009 cm (de -0,014 à 0,031 cm) pour l’épaisseur du septum interventriculaire en fin de

diastole, alors qu’elle s’était établie à 1,41 cm (0,47 cm) en moyenne (écart-type) au

début de l’étude; et

-0,014 cm (de -0,032 à 0,005 cm) pour l’épaisseur de la paroi postérieure, alors qu’elle se

chiffrait à 1,31 cm (0,38 cm) en moyenne (écart-type) au début de l’étude.

Parmi le sous-groupe de patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche au début de

l’étude (n = 98), le taux annuel de variation moyen (IC à 95 %) des paramètres cardiaques

enregistré chez ceux qui ont été traités par REPLAGAL était voisin de zéro, ce qui vient encore

une fois étayer l’effet positif du traitement :

-0,12 g/m

(de -1,67 à 1,43 g/m

) pour l’IMVG, alors qu’il s’élevait à 76,3 g/m

(23,3 g/m

) en moyenne (écart-type) au début de l’étude;

-0,002 cm (de -0,026 à 0,021 cm) pour l’épaisseur du septum interventriculaire en fin de

Page 19 de 25

diastole, alors qu’elle s’était établie à 1,63 cm (0,44 cm) en moyenne (écart-type) au

début de l’étude; et

-0,033 cm (de -0,059 à -0,007 cm) pour l’épaisseur de la paroi postérieure, alors qu’elle

se chiffrait à 1,48 cm (0,35 cm) en moyenne (écart-type) au début de l’étude.

Effets sur la fonction rénale

Le taux annuel de variation (IC à 95 %) de la filtration glomérulaire estimée chez les patients

adultes jamais traités auparavant (n = 38) et ayant reçu REPLAGAL à raison de 0,2 mg/kg

1 semaine sur 2 pendant 1,97 an (de 0,9 à 3,1 ans) en moyenne était de -0,85 mL/min/1,73 m

-3,85 à 2,15 mL/min/1,73 m

), signe évident du ralentissement du déclin de la fonction rénale

chez ces patients atteints de la maladie de Fabry (voir le Tableau 4).

Le taux annuel de variation (IC à 95 %) de la filtration glomérulaire estimée se chiffrait à

-3,26 mL/min/1,73 m

(de -4,36 à -2,17 mL/min/1,73 m

) chez les patients adultes traités par

REPLAGAL à raison de 0,2 mg/kg 1 semaine sur 2 indépendamment de leurs antécédents de

traitement au début de l’étude (n = 183) et dont la filtration glomérulaire estimée moyenne

(écart-type) s’élevait à 81,2 mL/min/1,73 m

(26,32 mL/min/1,73 m

) au début de l’étude.

Parmi le sous-groupe de patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé se situait sous les

valeurs normales, le taux annuel de variation (IC à 95 %) de ce paramètre chez les patients traités

par REPLAGAL est venu confirmer le ralentissement du déclin de la fonction rénale obtenu avec

ce médicament :

-2,25 mL/min/1,73 m

(de -3,54 à -0,96 mL/min/1,73 m

) pour la filtration glomérulaire

estimée chez les patients atteints d’une néphropathie chronique de stade 2 au début de

l’étude

(n = 78)

alors

qu’elle

s’était

établie

75,6 mL/min/1,73 m

(8,01 mL/min/1,73 m

) en moyenne (écart-type) au début de l’étude; et

-2,95 mL/min/1,73 m

(de -5,19 à -0,71 mL/min/1,73 m

) pour la filtration glomérulaire

estimée chez les patients atteints d’une néphropathie chronique de stade 3 au début de

l’étude (n = 24) alors qu’elle se chiffrait à 45,9 mL/min/1,73 m

(9,6 mL/min/1,73 m

) en

moyenne (écart-type) au début de l’étude.

Résultats chez les enfants

Au cours d’une étude multicentrique en mode ouvert de 55 semaines visant à évaluer l’innocuité

de REPLAGAL chez des enfants atteints de la maladie de Fabry n’ayant encore jamais reçu

d’enzymothérapie

remplacement,

objectif

principal

additionnel

consistait

évaluer

l’évolution de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) (comme mesure de la fonction

autonome cardiaque) et, parmi les paramètres d’évaluation secondaires, l’IMVG et le DFGe. Les

analyses de la VFC indiquent que les indices temporels de la VFC sont demeurés stables ou ont

eu tendance à s’améliorer. Au départ, les valeurs d’IMVG des garçons et des filles se situaient

dans la plage normale (< 51 g/m

chez les garçons et < 48 g/m

chez les filles) et l’IMVG

global moyen au départ était de 35,37 g/m

. À la semaine 55, l’IMVG moyen différait de

0,16 g/m

. Globalement, les résultats de l’étude indiquent une possible stabilisation ou tendance

à l’amélioration de la fonction cardiaque lorsque le traitement commence dès que les enfants

atteints de la maladie de Fabry présentent une VFC faible ou anormale et avant l’apparition

d’une hypertrophie ventriculaire gauche. Dans l’ensemble et selon le sexe, les mesures de la

Page 20 de 25

fonction rénale sont demeurées stables tout au long du traitement par REPLAGAL. Le DFGe

moyen au départ était de 117,50 mL/min/1,73 m

et aucun des patients ne présentait un DFGe

≤ 60 mL/min/1,73 m

au départ. La variation moyenne du DFGe par rapport aux valeurs initiales

après 55 semaines de traitement était de 0,15 mL/min/1,73 m

Effets sur les concentrations plasmatiques de Gb3

L’effet de REPLAGAL sur le Gb3 plasmatique a été évalué au moyen d’une étude en mode

ouvert

au cours de laquelle des hommes n’ayant aucun antécédent de traitement ont reçu

0,2 mg/kg de ce médicament 1 semaine sur 2. En règle générale, les concentrations plasmatiques

de Gb3 ont diminué au fil du temps. Au début de l’étude, la concentration plasmatique moyenne

(écart-type) de Gb3 s’établissait à 19,0 nmol/mL (9,84 nmol/mL). Au bout de 12 mois (n = 9), de

18 mois (n = 8) et de 24 mois (n = 3) de traitement, la variation moyenne (écart-type) de la

concentration plasmatique de Gb3 par rapport au début de l’étude était de -8,2 nmol/mL

(5,01 nmol/mL),

-9,8 nmol/mL

(10,04 nmol/mL)

-10,5 nmol/mL

(1,95 nmol/mL),

respectivement.

Expérience après la commercialisation

En date du 31 juillet 2015, l’exposition à REPLAGAL à l’échelle mondiale était estimée à

14 683 années-patients.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’effet pharmacologique de l’agalsidase alfa a été évalué chez un modèle de souris knock-out

présentant une carence en α-galactosidase A.

La coloration immunohistochimique de tissus de souris traitées au moyen d’une dose unique

d’agalsidase alfa à 1,0 mg/kg a fourni des données directes indiquant que l’agalsidase alfa

administrée par voie intraveineuse est absorbée par les cellules hépatiques, cardiaques et rénales.

Une dose unique de 0,2 mg/kg a été suffisante pour cataboliser le Gb3 stocké dans le foie, le

cœur et les reins. Des injections multiples de 0,1 et de 1,0 mg/kg ont ramené les taux hépatiques

de Gb3 pratiquement à la normale et ont amélioré la baisse des concentrations de Gb3 dans le

cœur et les reins de façon significative. Les résultats de cette étude ont montré que l’agalsidase

alfa administrée par voie intraveineuse cible efficacement les tissus présentant une surcharge

induite par la maladie de Fabry, ce qui indique qu’elle atteint les lysosomes sous forme active.

TOXICOLOGIE

Études sur la toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’agalsidase alfa a été évaluée chez le rat. Des doses allant jusqu’à 10 mg/kg

de poids corporel, représentant 50 fois la dose clinique recommandée, ont été testées et n’ont pas

entraîné de réaction de toxicité.

Page 21 de 25

Études sur la toxicité subaiguë et subchronique

La toxicité de doses multiples d’agalsidase alfa a été évaluée chez le rat, le lapin et le singe. Des

doses allant jusqu’à 5 fois la dose clinique recommandée, administrées à une fréquence 2 fois

plus élevée, ont été évaluées pendant 13 et 26 semaines chez le rat, et 13 semaines chez le singe.

Aucune manifestation de toxicité n’a été observée. Lors d’une étude visant l’établissement de la

dose menée chez le lapin, au cours de laquelle le médicament a été administré quotidiennement

pendant 14 jours, aucun effet toxique n’a été observé.

Études sur la reproduction et la tératologie

Dans une étude sur la reproduction effectuée chez le rat mâle, une dose maximale de 1,0 mg/kg a

été administrée 3 fois par semaine. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles

ni sur les résultats des évaluations de la reproduction des mâles n’a été observé à la suite de

l’administration intraveineuse de l’agalsidase alfa.

Au cours d’une étude portant à la fois sur la fertilité et la tératologie réalisée chez la rate, une

dose maximale de 1,0 mg/kg de poids corporel a été administrée 1 fois par jour avant et pendant

l’accouplement, ainsi que jusqu’au 17

jour de gestation. Aucun effet indésirable sur la capacité

de reproduction des rates n’a été associé à l’administration intraveineuse de l’agalsidase alfa,

comme l’indiquent l’indice d’accouplement, l’indice de fertilité, la perte d’embryon avant et

après l’implantation ou la répartition des sexes.

Aucune modification liée au traitement n’a été

observée quant à la fréquence des malformations majeures, des anomalies externes ou viscérales

mineures ou des anomalies squelettiques chez les fœtus examinés. Une étude tératologique a

également été menée chez la lapine au moyen de doses pouvant aller jusqu’à 1,0 mg/kg de poids

corporel, administrées par voie intraveineuse du 7

au 19

jour de gestation. Aucun effet nocif

pour les mères ou le développement des fœtus n’a été observé.

On ignore si l’agalsidase alfa traverse la barrière placentaire.

Des animaux mâles et femelles ont été utilisés dans la majorité des études, et aucune différence

liée au sexe n’a été observée quant à la toxicité et à la pharmacocinétique.

Études de mutagénicité et de carcinogénicité

Aucune étude sur la mutagénicité ni la carcinogénicité n’a été menée. Cependant, l’agalsidase

alfa ne devrait pas être génotoxique ni cancérigène.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 22 de 25

Veuillez lire ce document pour une utilisation

sécuritaire et efficace du médicament.

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS

SUR LES MÉDICAMENTS

Un avis de conformité avec conditions (AC-C) est un

type d’approbation qui permet de vendre un

médicament au Canada.

Seul un produit qui permet de traiter, de prévenir ou

de détecter une maladie grave ou mettant la vie en

danger peut faire l’objet d’une approbation avec

conditions de Santé Canada. Ce produit doit s’avérer

prometteur sur le plan de l’efficacité et être de qualité

et raisonnablement sûr. Il doit aussi répondre à un

besoin médical important qui n’est pas comblé au

Canada ou être beaucoup plus sûr que d’autres

traitements existants.

Le fabricant doit accepter par écrit : d’indiquer

clairement sur l’étiquette qu’il s’agit d’une

approbation avec conditions; de soumettre son

produit à d’autres essais pour s’assurer qu’il

fonctionne comme il le devrait; d’assurer une

surveillance après la vente et d’en communiquer les

résultats à Santé Canada.

Pr

REPLAGAL

MD

agalsidase alfa pour injection

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à

prendre REPLAGAL et chaque fois que vous

renouvelez votre ordonnance. Ce feuillet est un résumé

et il ne contient donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre

professionnel de la santé de votre maladie et de votre

traitement et demandez-lui si de nouveaux

renseignements sur REPLAGAL sont disponibles.

Pourquoi REPLAGAL est-il utilisé?

REPLAGAL est utilisé pour traiter les patients qui

reçu

diagnostic

confirmé

maladie

Fabry.

Comment REPLAGAL fonctionne-t-il?

REPLAGAL est une enzymothérapie de remplacement

à long terme administrée lorsque le taux d’enzymes de

l’organisme est nul ou plus faible qu’à la normale,

comme c’est le cas dans la maladie de Fabry.

Quels sont les ingrédients de REPLAGAL?

Ingrédient médicinal : agalsidase alfa.

Ingrédients non médicinaux : chlorure de sodium, eau

pour injection, hydroxyde de sodium, phosphate

monobasique de sodium monohydraté et

polysorbate 20.

REPLAGAL est offert sous les formes posologiques

qui suivent :

Concentré de 1 mg/mL à diluer en solution pour

perfusion.

Ne prenez pas REPLAGAL si :

vous êtes allergique (hypersensible) à l’agalsidase

alfa,

l’ingrédient

médicinal,

tout

autre

ingrédient

entrant

dans

composition

REPLAGAL ou de son contenant.

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour

assurer une utilisation appropriée du médicament,

discutez avec votre professionnel de la santé avant

de prendre REPLAGAL. Informez-le de tous vos

problèmes de santé ou maladies, notamment si :

vous présentez l’un ou l’autre des symptômes

suivants pendant la perfusion de REPLAGAL :

forte fièvre, frissons, transpiration, battements

cardiaques rapides;

REPLAGAL est :

- une enzymothérapie de remplacement à long

terme administrée lorsque le taux d’enzymes de

l’organisme est nul ou plus faible qu’à la

normale, comme c’est le cas dans la maladie de

Fabry

a été approuvé avec conditions. Cela signifie que

Santé Canada l’a examiné et qu’il peut être

acheté et vendu au Canada, mais que le fabricant

a accepté d’effectuer d’autres études pour

s’assurer que son produit fonctionne comme il le

devrait. Pour obtenir plus d’information, parlez à

votre professionnel de la santé.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 23 de 25

nausées ou vomissements;

maux de tête, sensation de tête légère ou

fatigue;

urticaire;

enflure des mains, des pieds, des chevilles, du

visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge

qui peut entraîner une difficulté à avaler ou à

respirer.

Votre médecin ou infirmière peut interrompre

temporairement la perfusion (pendant 5 à

10 minutes), jusqu’à ce que les symptômes

disparaissent, puis recommencer la perfusion.

Votre médecin peut également traiter les

symptômes au moyen d’autres médicaments

(antihistaminiques ou corticostéroïdes). En

général, vous pouvez continuer de recevoir

REPLAGAL même si ces symptômes sont

présents.

vous présentez une réaction allergique grave (de

type

anaphylactique).

L’administration

REPLAGAL sera immédiatement cessée, et votre

médecin

devra

vous

administrer

traitement

approprié.

traitement

REPLAGAL

provoque

formation d’anticorps dans votre organisme.

vous avez une maladie du rein à un stade avancé.

Informez votre professionnel de la santé de tous

les produits de santé que vous prenez, y compris :

médicaments, vitamines, minéraux, suppléments

naturels, produits alternatifs, etc.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec

REPLAGAL :

Chloroquine

Amiodarone

Benoquin

Gentamicine

Comment prendre REPLAGAL?

Le traitement par REPLAGAL doit être supervisé par

un médecin spécialisé dans la prise en charge de

patients atteints de la maladie de Fabry ou d’autres

maladies métaboliques héréditaires. L’administration

de REPLAGAL à domicile peut être envisagée chez

les patients qui tolèrent bien leurs perfusions.

Avant d’être utilisé, REPLAGAL doit être dilué dans

une solution à 0,9 % (9 mg/mL) de chlorure de

sodium. Après dilution, REPLAGAL est administré

dans une veine, généralement dans le bras. La

perfusion sera administrée toutes les 2 semaines.

Chaque fois que vous recevrez le traitement, il faudra

40 minutes pour que REPLAGAL vous soit administré

dans une veine. N’utilisez pas REPLAGAL si vous

remarquez que sa couleur a changé ou si des particules

étrangères sont présentes dans la solution.

Dose habituelle :

Adultes :

La dose habituelle est de 0,2 mg pour chaque

kilogramme que vous pesez, administrée par perfusion

intraveineuse (dans une veine) en 40 minutes. Cette

dose représente environ 14 mg ou 4 fioles (flacons de

verre) de 5 mL de REPLAGAL pour une personne de

poids moyen (70 kg). La perfusion intraveineuse sera

administrée toutes les 2 semaines.

Enfants et adolescents :

Chez les enfants et les adolescents (de 7 à 18 ans), une

dose de 0,2 mg/kg toutes les 2 semaines peut être

utilisée.

Surdosage :

Aucun cas connu de surdose de REPLAGAL n’a été

rapporté.

Si vous croyez avoir pris trop grande quantité de

REPLAGAL, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un

hôpital ou le centre antipoison de votre région, même

si vous ne présentez pas de symptômes.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être

associés à REPLAGAL?

Lorsque vous recevez REPLAGAL, vous pourriez

ressentir des effets secondaires qui ne sont pas

mentionnés ci-dessous. Si c’est le cas, communiquez

avec votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires les plus fréquents lors du

traitement par REPLAGAL comprennent les maux de

tête, les bouffées de chaleur, les nausées, les frissons,

la douleur et la fatigue.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 24 de 25

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou

effet

Communiquez

avec votre

professionnel de

la santé

Cessez la

perfusion de

REPLAGAL et

consultez un

médecin

immédiatement

Si l’effet est

sévère

uniquement

Dans

tous

les

cas

TRÈS

FRÉQUENT

Pyrexie : fièvre

FRÉQUENT

Douleur ou

gêne

abdominales

Arthralgie :

douleur aux

articulations

Douleur dans la

poitrine

Serrement dans

la poitrine ou la

gorge

Toux

Dyspnée :

difficulté à

respirer

Érythème :

rougeur de la

peau

Hypertension

Hypoesthésie :

perte de

sensation

Palpitations :

battements

cardiaques très

forts ou

irréguliers

Tachycardie :

battements

cardiaques

anormalement

rapides

Tremblements

Vomissements

RARE

Réaction

anaphylactique :

réaction

allergique grave

Hypersensibilité

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire

incommodant qui n’est pas mentionné ici ou que celui-

ci s’aggrave au point de perturber vos activités

quotidiennes, consultez votre professionnel de la santé.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Signalement des effets secondaires

La déclaration de tout effet secondaire grave ou

imprévu à Santé Canada peut contribuer à améliorer

l’utilisation sécuritaire des produits de santé par les

Canadiens. Votre déclaration peut permettre

d’identifier d’autres effets secondaires et de faire

changer les renseignements relatifs à la sécurité du

produit.

Trois façons de déclarer :

Aller sur le site Web de MedEffet (http://hc-

sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php);

Composer le 1-866-234-2345 (sans frais);

Remplir un formulaire de déclaration des

effets secondaires du consommateur et le

faire parvenir :

par télécopieur : 1-866-678-6789 (sans

frais) ou

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada, Indice postal : 1908C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes préaffranchies et le

formulaire sont disponibles sur le site

Web de MedEffet (http://hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/index-fra.php).

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des

renseignements sur la prise en charge des effets

secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

Conservation :

Conservez REPLAGAL au réfrigérateur, entre 2 et

8 °C.

Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue

des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de

REPLAGAL :

Communiquez avec votre professionnel de la

santé.

Lisez la monographie de produit intégrale,

rédigée à l’intention des professionnels de la

santé. Elle renferme également les

Renseignements destinés aux patients. Vous

pouvez les obtenir sur le site de Santé Canada

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada.html),

le site Web du fabricant (www.takeda.com/fr-

ca), ou en composant le 1-800-268-2772.

Le présent feuillet a été rédigé par :

Takeda Canada Inc.

22, rue Adelaide Ouest, bureau 3800

Toronto (Ontario) M5H 4E3

Dernière révision 19 février 2021

REPLAGAL

et le logo REPLAGAL

sont des

marques de commerce déposées de Shire Human

Genetic Therapies, Inc.

TAKEDA

et le logo TAKEDA

sont des marques

de commerce de Takeda Pharmaceutical Company

Limited, utilisées sous licence.

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