REACTINE COMPLETE Comprimé (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate de cétirizine; Chlorhydrate de pseudoéphédrine
Disponible depuis:
MCNEIL CONSUMER HEALTHCARE DIVISION OF JOHNSON & JOHNSON INC
Code ATC:
R01BA52
DCI (Dénomination commune internationale):
PSEUDOEPHEDRINE, COMBINATIONS
Dosage:
5MG; 120MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération prolongée)
Composition:
Chlorhydrate de cétirizine 5MG; Chlorhydrate de pseudoéphédrine 120MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10/20
Type d'ordonnance:
En vente libre
Domaine thérapeutique:
SECOND GENERATION ANTIHISTAMINES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0247823001; AHFS: 04:08.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02246162
Date de l'autorisation:
2007-01-16

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

REACTINE

®

COMPLET

Chlorhydrate de cétirizine et chlorhydrate de pseudoéphédrine en comprimés à libération

prolongée, norme de McNeil

(chlorhydrate de cétirizine à 5 mg/chlorhydrate de pseudoéphédrine à 120 mg)

Comprimés à libération prolongée

Antagoniste des récepteurs H

1

de l’histamine/amine sympathomimétique

Soins-santé grand public McNeil,

division de Johnson & Johnson Inc.

88 McNabb Street

Date de préparation/révision :

17 mai 2019

Markham, Ontario L3R 5L2

de la présentation : 225822

© Johnson & Johnson Inc.

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 6

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 10

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 11

SURDOSAGE .................................................................................................................. 11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 11

CONSERVATION ET STABILITÉ ................................................................................ 14

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 14

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 15

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................... 15

ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 16

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE ................................................................................. 16

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 23

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 34

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX CONSOMMATEURS ..................... 38

- 3 -

REACTINE

®

COMPLET

(chlorhydrate de cétirizine à 5 mg/chlorhydrate de pseudoéphédrine à 120 mg)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique/teneur

Ingrédients non médicinaux

d’importance clinique

Orale

Comprimé en vente libre

contenant 5 mg de chlorhydrate

de cétirizine dans une couche à

libération immédiate et 120 mg

de chlorhydrate de

pseudoéphédrine dans une couche

à libération prolongée

Lactose

Pour obtenir une liste

complète, consulter la section

Formes posologiques,

composition et

conditionnement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Sous-groupes de patients

Adultes et enfants de 12 ans et plus :

Les comprimés à libération prolongée REACTINE

COMPLET (chlorhydrate de cétirizine à 5 mg/chlorhydrate de pseudoéphédrine à 120 mg) sont

indiqués pour le soulagement des symptômes associés à la rhinite allergique saisonnière et

apériodique. Les symptômes traités efficacement incluent : éternuements, rhinorrhée, écoulement

post-nasal, larmoiement, rougeur des yeux et congestion nasale.

Enfants (moins de 12 ans) :

Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par ce

ministère, l’efficacité et l’innocuité des comprimés à libération prolongée REACTINE

COMPLET n’ont pas été établies chez les enfants de 12 ans et moins. Par conséquent, Santé

Canada n’a pas autorisé d’indication pour ce groupe d’âge. Voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

pour de plus amples renseignements sur les enfants et les adolescents.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données probantes issues des études cliniques et de

l'expérience semblent indiquer que l'utilisation du produit chez les patients âgés est associée à

des différences d'innocuité ou d'efficacité. On trouve une brève discussion sur ce sujet dans les

sections appropriées (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

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CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés à libération prolongée REACTINE

COMPLET (chlorhydrate de

cétirizine/chlorhydrate de pseudoéphédrine) sont contre-indiqués chez les patients présentant une

hypersensibilité connue à la cétirizine, à sa molécule-mère, l’hydroxyzine, ou aux dérivés de la

pipérazine et chez ceux qui présentent une hypersensibilité ou une idiosyncrasie au chlorhydrate

de pseudoéphédrine, aux agents adrénergiques, à d’autres médicaments ayant une structure

chimique semblable, ou à tout ingrédient de la préparation ou à l’un des composants de son

contenant. Parmi les manifestations d’idiosyncrasie envers les agents adrénergiques on compte

notamment : insomnie, étourdissements, faiblesse, tremblement et arythmie. Pour obtenir une

liste complète, veuillez consulter la section Formes posologiques, composition et

conditionnement.

En raison du chlorhydrate de pseudoéphédrine qui entre dans sa composition, REACTINE

COMPLET est contre-indiqué chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou une

rétention urinaire ainsi que chez les patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase

(IMAO) ou dans les 14 jours suivant l’arrêt de ce traitement. Il est également contre-indiqué

chez les patients atteints d’hypertension grave ou de coronaropathie grave, ainsi que chez les

patients présentant une hyperthyroïdie.

On doit éviter l’emploi de l’association cétirizine/pseudoéphédrine chez les enfants de moins de

12 ans.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités :

De très rares cas de réactions cutanées graves, comme la pustulose exanthémique aiguë

généralisée, ont été signalés chez les patients prenant des produits à base de cétirizine et de

pseudoéphédrine. Cette éruption pustuleuse aiguë, dont l’apparition est précoce ou tardive, peut

être accompagnée de fièvre. De nombreuses petites pustules, le plus souvent non folliculaires,

apparaissant sur un érythème œdémateux généralisé, surtout localisé sur les plis cutanés, le tronc

et les extrémités supérieures. Les patients doivent être surveillés étroitement.

Si les symptômes persistent ou s’aggravent, ou si de nouveaux symptômes apparaissent, cesser

l’emploi et consulter un médecin.

On doit utiliser les sympathomimétiques avec prudence dans les cas suivants : ulcère gastro-

duodénal sténosant, obstruction pyloro-duodénale, hypertrophie de la prostate, obstruction du col

de la vessie, maladie cardiovasculaire, arythmie, tachycardie, hypertension, hyperthyroïdie,

élévation de la pression intraoculaire, insuffisance rénale ou hépatique ou diabète. Les

sympathomimétiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients prenant des

décongestionnants, des anorexigènes, des psychostimulants (p. ex., amphétamines), des

antidépresseurs tricycliques et de la digitaline. Les sympathomimétiques peuvent entraîner la

stimulation du système nerveux central (SNC) et des convulsions ou un collapsus

cardiovasculaire accompagné d’hypotension.

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Activités nécessitant de la vigilance :

Dans des études faisant appel à des mesures objectives, on

n'a relevé aucun signe d'altération de la fonction cognitive, de la capacité motrice et du temps

d'endormissement chez des volontaires en bonne santé. Cependant, au cours des essais cliniques,

on a observé certains effets sur le SNC, en particulier de la somnolence. En présence de

somnolence, on doit conseiller aux patients de ne pas conduire ni prendre les commandes d’une

machine.

Populations particulières

Femmes enceintes :

On ne dispose pas d’études bien contrôlées et appropriées chez la femme

enceinte. Par conséquent, tant qu’on ne disposera pas de ces données, les femmes enceintes doivent

s’abstenir de prendre REACTINE

COMPLET (chlorhydrate de cétirizine/chlorhydrate de

pseudoéphédrine), à moins d’avis contraire du médecin.

Femmes qui allaitent :

Il a été signalé que la cétirizine est excrétée dans le lait maternel

humain. Pour ce qui est du chlorhydrate de pseudoéphédrine administré seul, il a été signalé

qu’environ 0,5 % de la dose est excrétée dans le lait maternel humain. Comme la cétirizine et la

pseudoéphédrine sont excrétées dans le lait, l’emploi de REACTINE

COMPLET chez les

femmes qui allaitent n’est pas recommandé.

Enfants :

REACTINE

COMPLET contient une dose fixe de chlorhydrate de pseudoéphédrine

(120 mg) dans une préparation à libération prolongée. Cette dose de chlorhydrate de

pseudoéphédrine n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans. L’innocuité et

l’efficacité de REACTINE

COMPLET chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été

établies.

Personnes âgées :

Chez les patients âgés, les sympathomimétiques sont davantage susceptibles

d’entraîner des effets indésirables comme la confusion, les hallucinations, les convulsions et/ou

une dépression du SNC.

Le chlorhydrate de cétirizine a été bien toléré par des patients âgés de 65 ans et plus. La clairance

du chlorhydrate de cétirizine diminue proportionnellement à celle de la créatinine. Chez les

patients qui présentent une réduction de la clairance de la créatinine (c.-à-d. chez ceux qui ont une

dysfonction rénale modérée), on recommande d'amorcer le traitement avec 5 mg par jour (un

comprimé

REACTINE

COMPLET) (voir P

HARMACOCINÉTIQUE HUMAINE

La pseudoéphédrine est partiellement métabolisée (moins de 1 %) dans le foie par

N-déméthylation en un métabolite inactif. Le médicament et son métabolite sont éliminés dans

l’urine; de 55 à 96 % de la dose est excrétée sous forme inchangée. Par conséquent, la

pseudoéphédrine pourrait s’accumuler chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

On a observé quelques cas d'anomalies des résultats des tests de la fonction hépatique (hausse du

taux des transaminases) au cours du traitement avec le chlorhydrate de cétirizine. La fréquence de

ces anomalies a été de 1,6 % dans les essais à court terme et de 4,4 % dans les essais d'une durée de

6 mois. Ces hausses de la concentration des enzymes hépatiques, principalement de l'ALT, se sont

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révélées habituellement réversibles. On n'a observé aucun cas d'ictère ni d'hépatite. On ne connaît

pas encore la portée clinique de ces élévations. On doit donc faire preuve de prudence au moment

d'administrer ce médicament aux personnes souffrant d'une maladie hépatique. Chez les patients

qui présentent une dysfonction hépatique modérée, on recommande d'amorcer le traitement avec

5 mg par jour.

On ignore l’effet de la dysfonction hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques du

chlorhydrate de pseudoéphédrine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la

pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Dans des essais cliniques contrôlés, les effets indésirables signalés chez plus de 1 % des patients

recevant l’association cétirizine/pseudoéphédrine ne différaient pas de ceux rapportés pour la

cétirizine ou la pseudoéphédrine en monothérapie. Ils incluaient : sécheresse buccale, céphalée,

insomnie, somnolence, asthénie, tachycardie, nervosité, étourdissements, vertige et nausées. Les

agents sympathomimétiques ont également été associés à certaines réactions indésirables,

notamment : peur, anxiété, tension, agitation, tremblements, faiblesse, pâleur, difficultés

respiratoires, dysurie, hallucinations, convulsions, dépression du SNC, arythmie et collapsus

cardiovasculaire accompagné d’hypotension.

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions cutanées et de l’œdème de Quincke,

peuvent se produire.

Chlorhydrate de cétirizine :

Dans le cadre des programmes de développement clinique (au

Canada et dans d’autres pays), le chlorhydrate de cétirizine a été évalué chez plus de 6000 patients

traités avec des doses quotidiennes allant de 5 à 20 mg. Les effets indésirables le plus souvent

observés ont été la céphalée et la somnolence (voir paragraphe ci-dessous). La fréquence des

céphalées a été similaire avec le chlorhydrate de cétirizine et le placebo. La fréquence de la

somnolence accompagnant la prise de chlorhydrate de cétirizine s’est révélée proportionnelle à la

dose et le plus souvent légère ou modérée. Le profil des effets indésirables observés chez les

enfants révèle une fréquence moindre de somnolence.

La fréquence de la somnolence signalée au cours d’essais contrôlés par placebo qui visaient à

évaluer l’efficacité de la cétirizine ne doit pas être interprétée de manière erronée, car ces essais

n’ont pas été conçus pour évaluer la somnolence ou l’absence de somnolence, et n’avaient pas la

puissance nécessaire pour le faire. Plusieurs études contrôlées par placebo incluant des tests

objectifs et subjectifs chez des volontaires en bonne santé ont démontré que le chlorhydrate de

cétirizine, à des doses allant jusqu’à 10 mg, ne présentait pas de différences significatives par

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rapport au placebo pour ce qui est de l'altération du SNC et de l'exécution des tâches.

La plupart des effets indésirables signalés durant le traitement par le chlorhydrate de cétirizine ont

été d’intensité faible ou modérée. On n’a pas observé de différence statistiquement significative

entre le chlorhydrate de cétirizine et le placebo en ce qui a trait au taux d'abandon dû aux effets

indésirables (soit 1,0 % contre 0,6 %, respectivement, dans les essais contrôlés par placebo). Le

sexe et le poids des patients n'ont pas eu d'incidence sur la fréquence des effets indésirables.

Le Tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été observés à une fréquence supérieure à

1/50 (2 %) au cours des essais cliniques.

TABLEAU 1

EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉS À UNE FRÉQUENCE ÉGALE OU

SUPÉRIEURE À 2 % DANS LES ESSAIS SUR REACTINE

®

(DOSE MAXIMALE DE 10 mg), CONTRÔLÉS PAR PLACEBO

(Incidence en %)

Effet indésirable

Cétirizine HCl

(n = 3260)

Placebo

(n = 3061)

Différence

Céphalée

7,42

8,07

(0,65)*

Sécheresse buccale

2,09

0,82

1,27

Somnolence

9,63

5,00

4,63

( )* = Fréquence supérieure dans le groupe placebo.

On a observé les effets suivants dans de rares cas (fréquence égale ou inférieure à 2 %) lors

d’essais cliniques réalisés à l’échelle internationale sur le chlorhydrate de cétirizine portant sur

3982 patients, dont un essai ouvert d'une durée de 6 mois, sans toutefois établir de lien de causalité

entre ces effets et le chlorhydrate de cétirizine.

Troubles du système nerveux autonome :

anorexie, rétention urinaire, bouffées

vasomotrices, augmentation de la salivation

Troubles cardiovasculaires :

palpitations, tachycardie, hypertension, arythmie, insuffisance

cardiaque

Troubles du système nerveux central et périphérique :

fatigue, étourdissements, insomnie,

nervosité, paresthésie, confusion, hyperkinésie, hypertonie, migraine, tremblements, vertiges,

crampes dans les jambes, ataxie, dysphonie, troubles de la coordination, hyperesthésie,

hypoesthésie, myélite, paralysie, ptose, troubles d'élocution, fasciculations, déficits du champ

visuel

Troubles endocriniens :

troubles thyroïdiens

Troubles digestifs :

nausées, pharyngite, stimulation de l'appétit, dyspepsie, douleur

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abdominale, diarrhée, flatulence, constipation, vomissements, stomatite ulcéreuse, affections

de la langue, aggravation de caries dentaires, stomatite, coloration anormale de la langue,

œdème de la langue, gastrite, hémorragies rectales, hémorroïdes, méléna, anomalies de la

fonction hépatique

Troubles de l’appareil génito-urinaire :

polyurie, infection des voies urinaires, cystite,

dysurie, hématurie, urine anormale

Troubles auditifs et vestibulaires :

mal d'oreille, acouphènes, surdité, ototoxicité

Troubles métaboliques et nutritionnels :

soif, œdème, déshydratation, diabète

Troubles de l’appareil musculosquelettique :

myalgie, arthralgie, affections osseuses,

arthrose, troubles tendineux, arthrite, faiblesse musculaire

Troubles psychiatriques :

dépression, instabilité émotive, difficulté de concentration, anxiété,

dépersonnalisation, rêves morbides, idéation anormale, agitation, amnésie, baisse de la libido,

euphorie

Troubles du système immunitaire :

ralentissement de la cicatrisation, herpès, infection,

mycose, infection virale

Troubles respiratoires :

épistaxis, rhinite, toux, troubles respiratoires, bronchospasme,

dyspnée, infection des voies respiratoires supérieures, hyperventilation, sinusite, augmentation

des expectorations, bronchite, pneumonie

Troubles de l’appareil reproducteur :

dysménorrhée, troubles menstruels, douleur

mammaire, saignements intermenstruels, leucorrhée, ménorragie, grossesse non désirée,

vaginite, troubles testiculaires

Troubles du système réticulo-endothélial :

lymphadénopathie

Troubles des tissus cutanés :

prurit, éruption, troubles cutanés, sécheresse de la peau,

urticaire, acné, dermatite, éruption érythémateuse, augmentation de la sudation, alopécie,

œdème de Quincke, furonculose, éruption bulleuse, eczéma, hyperkératose, hypertrichose,

réaction de photosensibilité, éruption maculopapuleuse, séborrhée, purpura

Organes des sens :

dysgueusie, agueusie, parosmie

Troubles oculaires :

anomalie oculaire, anomalie de la vision, douleur oculaire, conjonctivite,

xérophtalmie, glaucome, hémorragie oculaire

Ensemble de l’organisme :

gain de poids, dorsalgie, malaise, douleur, douleur thoracique,

fièvre, asthénie, œdème généralisé, œdème périorbitaire, œdème périphérique, rigidité,

œdème des jambes, œdème du visage, bouffées vasomotrices, gonflement de l'abdomen,

réaction allergique, polypes nasaux

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Chlorhydrate de cétirizine :

On a observé un gain pondéral chez 0,4 % des patients traités par la

cétirizine au cours des essais contrôlés par placebo. À l'issue d'une étude ouverte d'une durée de

6 mois, le gain pondéral moyen a été de 2,8 % après 20 semaines, sans autre augmentation après

26 semaines.

On a observé dans quelques cas une hausse du taux des transaminases hépatiques au cours du

traitement par le chlorhydrate de cétirizine. Ces élévations ont été passagères et réversibles.

Dans un essai contrôlé par placebo d'une durée de 6 semaines, réalisé auprès de 186 patients

souffrant de rhinite allergique et d’asthme léger ou modéré, une dose de 10 mg de chlorhydrate de

cétirizine 1 f.p.j. a atténué les symptômes de rhinite sans modifier la fonction respiratoire. Cette

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étude corrobore l’innocuité du chlorhydrate de cétirizine chez les patients légèrement ou

modérément asthmatiques qui souffrent de rhinite allergique.

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

On a observé dans quelques cas une hausse du taux des transaminases hépatiques au cours du

traitement par le chlorhydrate de cétirizine. Ces élévations ont été passagères et réversibles et

n’étaient pas accompagnées d’ictère, d’hépatite ou d’autres observations cliniques.

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Les effets indésirables suivants ont été identifiés en postcommercialisation : humeur euphorique,

douleur oculaire, photophobie, toux, dyspnée, malaises abdominaux, diarrhée, anomalies de la

fonction hépatique (hausse des transaminases, de la phosphatase alcaline, de la gamma-GT et de

la bilirubine), œdème de Quincke, prurit, éruption cutanée, urticaire, dysurie, rétention urinaire,

dysfonction érectile, vision trouble, gonflement oculaire, sensation anormale, hyperactivité

psychomotrice (chez les enfants et les adolescents), énurésie, agitation, accident vasculaire

cérébral, paresthésie, tremblements, infarctus du myocarde, colite ischémique, pustulose

exanthémique aiguë généralisée, dermatite médicamenteuse fixe, dysgueusie, dyskinésie,

dystonie, troubles de la mémoire, arthralgie, prurit au sevrage et gain pondéral.

Chlorhydrate de cétirizine :

À la suite de la mise en marché du produit, on a également rapporté

les effets indésirables suivants qui, bien que rares, peuvent être graves : anémie hémolytique,

thrombopénie, dyskinésie buccofaciale, hypotension grave, anaphylaxie, hépatite,

glomérulonéphrite, accouchement d’un enfant mort-né et cholostase. De plus, on a signalé les

effets indésirables suivants dans des cas isolés : convulsions, syncope, agressivité et

hypersensibilité.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine :

Le chlorhydrate de pseudoéphédrine

peut entraîner une

légère stimulation du SNC chez les patients hypertendus. Comme c’est le cas pour d’autres

amines sympathomimétiques, les manifestations suivantes peuvent également survenir :

stimulation du SNC, faiblesse musculaire, oppression thoracique et syncope. En outre, de la

nervosité, de l’excitabilité, de l’agitation, des étourdissements, de la faiblesse ou de l’insomnie

peuvent survenir. On a signalé les effets suivants : céphalées, nausées, étourdissements,

tachycardie, palpitations, activité pressive et arythmie cardiaque. Les agents

sympathomimétiques ont également été associés avec certaines réactions indésirables,

notamment : peur, anxiété, confusion, tension, tremblements, hallucinations, convulsions,

sécheresse buccale, difficulté à uriner, vomissements, pâleur, difficultés respiratoires, dysurie,

érythème pigmenté fixe et collapsus cardiovasculaire.

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les essais réalisés sur la prise concomitante d’alcool ou de diazépam avec le chlorhydrate de

cétirizine révèlent qu’à des doses thérapeutiques, le chlorhydrate de cétirizine ne potentialise pas

les altérations de la fonction cognitive et de la capacité motrice produites par ces deux substances.

Ce médicament ne doit pas être utilisé en même temps que des substances sédatives comme

l’alcool ou certains médicaments, tels les médicaments contre l’anxiété, les aide-sommeil, les

antihistaminiques, les antidépresseurs, les relaxants musculaires ou les analgésiques sur

ordonnance, à cause du risque d’interactions.

Interactions médicament-médicament

Chlorhydrate de cétirizine :

On n’a pas observé d’interactions médicamenteuses d’importance

clinique entre le chlorhydrate de cétirizine et la théophylline, la pseudoéphédrine, la cimétidine,

l'érythromycine et le kétoconazole. D'après les données épidémiologiques, on ne devrait pas

s’attendre à une interaction avec d’autres macrolides ou d'autres antifongiques imidazolés. Dans

les essais cliniques, la prise de chlorhydrate de cétirizine avec les agents suivants a été bien

tolérée : bêta-adrénergiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, contraceptifs oraux, analgésiques

narcotiques, corticostéroïdes, inhibiteurs des récepteurs H

, céphalosporines, pénicillines,

hormones thyroïdiennes et diurétiques thiazidiques.

Compte tenu : a) de son élimination métabolique relativement faible, b) de son absence d’effet sur

les intervalles QT corrigés à une concentration plasmatique équivalant à 3 fois la concentration

thérapeutique maximale et c) de l’absence apparente d'interactions avec le kétoconazole et

l'érythromycine, il est peu probable que le chlorhydrate de cétirizine ait des interactions

d'importance clinique avec d’autres macrolides, comme la clarithromycine, ou d’autres

antifongiques imidazolés, comme l’itraconazole, chez les patients dont les fonctions rénale et

hépatique sont normales. Même si, à l’heure actuelle, on ne dispose pas de données sur ces autres

agents, il n’y a pas de preuve épidémiologique (la base de données sur l’innocuité réunit

6490 patients ayant participé aux essais cliniques aux États-Unis et au Canada) d’interaction entre,

d'une part, les macrolides ou les antifongiques imidazolés pris par voie orale et, d’autre part, la

cétirizine ou l’hydroxyzine. Les données épidémiologiques ne montrent pas d’augmentation des

effets indésirables, cardiaques ou autres, chez les patients traités par la cétirizine et recevant en

concomitance des macrolides ou des antifongiques imidazolés.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine :

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

potentialisent les effets des agents sympathomimétiques comme le chlorhydrate de

pseudoéphédrine. Lorsque des sympathomimétiques sont administrés à des patients qui prennent

des IMAO, des crises hypertensives peuvent survenir. On doit donc éviter d’administrer du

chlorhydrate de pseudoéphédrine aux patients prenant des médicaments exerçant un effet

inhibiteur sur la monoamine oxydase (MAO). Le chlorhydrate de pseudoéphédrine peut

diminuer les effets antihypertenseurs des agents suivants : méthyldopa, mécamylamine,

guanéthidine, réserpine et alcaloïdes du vératre. Il peut également se produire une interaction

entre les bêta-bloquants et les sympathomimétiques. Une activité accrue du foyer ectopique peut

se produire lorsque le chlorhydrate de pseudoéphédrine est administré en concomitance avec la

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digitaline. Par conséquent, on doit éviter d’administrer REACTINE

COMPLET à des patients

traités par la digitaline. On sait que le furazolidone, un agent antibactérien, entraîne une

inhibition de la MAO dépendante de la dose. Bien qu’il n’existe aucun rapport de crise

hypertensive causée par l’administration concomitante de chlorhydrate de pseudoéphédrine et de

furazolidone, ces deux agents ne doivent pas être pris en association. Il faut user de prudence

lorsque REACTINE

COMPLET est administré en concomitance avec d’autres amines

sympathomimétiques, étant donné que leurs effets combinés sur le système cardiovasculaire

peuvent nuire au patient (voir CONTRE-INDICATIONS). Les antiacides accroissent le taux

d’absorption de la pseudoéphédrine, alors que le kaolin le diminue.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

REACTINE

COMPLET peut être pris avec ou sans aliments. Les comprimés doivent être

avalés avec un liquide et ne doivent pas être divisés, croqués ou écrasés.

Adultes et enfants de 12 ans et plus :

La dose recommandée de REACTINE

COMPLET

(chlorhydrate de cétirizine/chlorhydrate de pseudoéphédrine) est de 1 comprimé toutes les

12 heures.

Adultes de 65 ans et plus :

Chez les patients qui présentent une dysfonction rénale et/ou

hépatique modérée, on recommande une dose de 1 comprimé une fois par jour.

SURDOSAGE

Un surdosage aigu avec l’association cétirizine/pseudoéphédrine peut causer les manifestations

suivantes : tachycardie, arythmie, hypertension, signes de dépression du SNC (sédation, apnée,

perte de conscience, cyanose et collapsus cardiovasculaire) ou de stimulation du SNC (insomnie,

hallucinations, tremblements et convulsions), pouvant mettre la vie en danger. Le traitement,

effectué de préférence en milieu hospitalier, doit être symptomatique et comporter des mesures

de soutien, en tenant compte de tout autre médicament ingéré en concomitance. Si le patient ne

vomit pas spontanément, on doit induire les vomissements. En outre, un lavage gastrique est

recommandé.

On ne connaît aucun antidote. On ne doit pas utiliser d’amines sympathomimétiques.

L’hypertension peut être maîtrisée au moyen d’alpha-bloquants et la tachycardie, de

bêta-bloquants. Les convulsions peuvent être traitées en administrant du diazépam par voie

intraveineuse (ou, pour les enfants, par voie rectale).

La cétirizine et la pseudoéphédrine sont peu éliminées par l’hémodialyse.

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate de cétirizine, un métabolite actif de l'hydroxyzine chez l'humain, est un inhibiteur

des récepteurs H

de l’histamine qui agit contre les allergies, principalement en inhibant de façon

sélective les récepteurs H

périphériques. Le chlorhydrate de cétirizine se distingue des autres

inhibiteurs des récepteurs H

de l'histamine par la présence d'un groupement d'acide carboxylique.

Cette différence structurale peut expliquer partiellement la spécificité du chlorhydrate de cétirizine

que l'on a observée dans les modèles pharmacologiques, ainsi que ses propriétés

pharmacocinétiques particulières chez l'humain.

Pharmacodynamie

L'effet antihistaminique du chlorhydrate de cétirizine est bien documenté dans divers modèles, tant

chez l'animal que chez l'humain. Les expériences in vivo

menées chez l'animal ont montré un effet

anticholinergique et antisérotoninergique négligeable. Les études in vitro portant sur la fixation

aux récepteurs n'ont pas permis de déceler d'affinité notable pour d'autres récepteurs que les

récepteurs histaminiques. Les études par autoradiographie ont montré un faible degré de

pénétration dans le cerveau. La cétirizine administrée par voie générale n'accapare pas de façon

marquée les récepteurs H

cérébraux. Plusieurs études faisant appel à des tests objectifs et

subjectifs chez des sujets volontaires en bonne santé ont démontré que le chlorhydrate de

cétirizine, à des doses allant jusqu’à 10 mg, ne différait pas significativement du placebo pour ce

qui est des paramètres suivants : altération du SNC, somnolence diurne, temps de réaction,

vigilance, exécution des tâches, dépression objective du SNC et autres tests de la fonction

cognitive.

Le chlorhydrate de cétirizine n'aggrave pas l'asthme et est efficace contre diverses affections où

l'histamine entre en jeu. Chez les adultes, l'administration par voie orale de doses de 5 à 20 mg

assure une bonne inhibition des papules et de l'érythème cutané provoqués par l’injection

intradermique d'histamine. À la suite de la prise d'une seule dose, le médicament commence à agir

au bout de 20 (50 % des sujets) à 60 (95 % des sujets) minutes et ses effets persistent pendant au

moins 24 heures. Les effets de l'injection intradermique de divers autres médiateurs ou libérateurs

de l'histamine de même que des composants de la réaction allergique inflammatoire à la

sensibilisation par l'antigène cutané sont également inhibés.

Le chlorhydrate de pseudoéphédrine, une amine sympathomimétique active par voie orale, est

reconnu comme un agent efficace pour soulager la congestion nasale due à la rhinite allergique.

La pseudoéphédrine agit directement sur les récepteurs α-adrénergiques dans la muqueuse des

voies respiratoires, produisant une vasoconstriction qui entraîne le rétrécissement des muqueuses

nasales enflées, la réduction de l’hyperémie tissulaire, de l’œdème et de la congestion nasale, et

l’augmentation de la perméabilité des voies respiratoires nasales. Elle accroît le drainage des

sécrétions sinusales et peut dégager la trompe d’Eustache obstruée. La pseudoéphédrine produit

des effets périphériques semblables à ceux de l’éphédrine et peut provoquer des effets

indésirables excitateurs.

Pharmacocinétique

- 13 -

Absorption :

La biodisponibilité du chlorhydrate de cétirizine et du chlorhydrate de

pseudoéphédrine des comprimés à libération prolongée REACTINE

COMPLET ne diffère pas

significativement de celle observée après l’administration séparée de comprimés de chlorhydrate

de cétirizine à 5 mg et de caplets à libération prolongée de chlorhydrate de pseudoéphédrine à

120 mg. L’administration concomitante de chlorhydrate de cétirizine et de chlorhydrate de

pseudoéphédrine ne modifie pas significativement la biodisponibilité des deux composants.

Après l’administration d’une dose unique de comprimés REACTINE

COMPLET, le

chlorhydrate de cétirizine a été rapidement absorbé et a produit une concentration plasmatique

maximale moyenne (C

) de 114 ng/ml à un temps (T

) de 2,2 heures après la dose. Le

chlorhydrate de pseudoéphédrine a produit une concentration plasmatique maximale moyenne de

309 ng/ml, 4,4 heures après la dose.

Lorsqu’on a administré des doses multiples de comprimés REACTINE

COMPLET à des

volontaires sains pour obtenir des concentrations à l’état d’équilibre (chlorhydrate de cétirizine à

5 mg/chlorhydrate de pseudoéphédrine à 120 mg 2 f.p.j. pendant 7 jours), on a noté une

concentration plasmatique maximale moyenne (C

) de 178 ng/ml pour la cétirizine et de

526 ng/ml pour la pseudoéphédrine.

La nourriture n’a eu aucun effet significatif sur l’étendue de l’absorption du chlorhydrate de

cétirizine (ASC), mais la T

a été retardée de 1,8 heure et la C

a diminué de 30 %. La

nourriture n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de

pseudoéphédrine. On peut prendre les comprimés REACTINE

COMPLET avec ou sans

aliments.

Distribution :

taux de fixation aux protéines plasmatiques a été de 93 % aux concentrations

utilisées durant les études cliniques.

Métabolisme :

Chez l’adulte, le chlorhydrate de cétirizine ne subit pas une biotransformation

aussi importante que d'autres antihistaminiques, et environ 60 % de la dose administrée est

excrétée sous forme inchangée en 24 heures. Cette grande biodisponibilité, qui s'accompagne en

général d'une variation minime de la concentration plasmatique d'un sujet à l'autre, est

essentiellement attribuable à une métabolisation peu marquée au premier passage. On a identifié un

seul métabolite chez l'humain. Il s'agit du produit de la désalcoylation oxydative du groupement

carboxyméthyle terminal. L'effet antihistaminique de ce métabolite est négligeable.

Excrétion :

Après l’administration d’un comprimé REACTINE

COMPLET, la demi-vie

d’élimination moyenne de la cétirizine était de 7,9 heures, et celle de la pseudoéphédrine, de

6,0 heures.

- 14 -

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale/hépatique :

En présence d'une insuffisance rénale ou hépatique légère ou

modérée, la clairance totale du chlorhydrate de cétirizine est diminuée et l’ASC et la demi-vie

peuvent être doublées ou triplées. La clairance du médicament diminue proportionnellement à la

baisse de la créatinine. L’hémodialyse n’influence pas le taux plasmatique. La demi-vie

d’élimination plasmatique chez les patients en dialyse est d’environ 20 heures et l'ASC, multipliée

par trois.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Mode de conservation recommandé : Conserver entre 15 et 30

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés à libération prolongée REACTINE

COMPLET (chlorhydrate de cétirizine à

5 mg/chlorhydrate de pseudoéphédrine à 120 mg) contiennent 5 mg de chlorhydrate de cétirizine

à libération immédiate et 120 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine à libération prolongée en

comprimés bicouches. Les comprimés contiennent aussi les ingrédients inactifs suivants :

cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium, dioxyde de titane,

hypromellose, lactose, polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium.

Les comprimés REACTINE

COMPLET sont présentés sous forme de comprimés blancs, ronds

et biconvexes contenant 5 mg de chlorhydrate de cétirizine dans une couche à libération

immédiate et 120 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine dans une couche à libération

prolongée. L’inscription « REACTINE + » est gravée en creux sur une face.

Plaquettes alvéolées en film de PVC et en aluminium de 10 et 30 comprimés.

- 15 -

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substances pharmaceutiques

Chlorhydrate de cétirizine

Dénomination commune :

chlorhydrate de cétirizine

Nom chimique :

(R,S) acide [(chloro-4 phényl) phénylméthyl]-4 pipérazinil -

1] -2 éthoxy]-2 acétique, dichlorhydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

Cl·2HCl 461,8

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de cétirizine est une poudre blanche ou

blanchâtre. Il est entièrement soluble dans l'eau et presque

insoluble dans le chloroforme et l'acétone.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Dénomination commune :

chlorhydrate de pseudoéphédrine

Nom chimique :

chlorhydrate de (1S.2S)-2-méthylamino-1-phényl-1-

propanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

NO·HCl

201,70

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de pseudoéphédrine se présente sous

forme de cristaux fins ou de poudre fine blanc à blanc

- 16 -

cassé, dégage une faible odeur caractéristique, et son

point de fusion se situe entre 182 et 186

C. Il est très

soluble dans l’eau, entièrement soluble dans l’alcool et

légèrement soluble dans le chloroforme.

ÉTUDES CLINIQUES

On a démontré l'efficacité du chlorhydrate de cétirizine pour soulager les symptômes qui

accompagnent la rhinite allergique saisonnière, la rhinite allergique apériodique et l'urticaire

idiopathique chronique au cours d'essais cliniques multicentriques à double insu, avec répartition

aléatoire et contrôlés par placebo. Les essais cliniques n'ont démontré qu'un faible effet

anticholinergique. Rien ne permet de conclure à la possibilité d'une tolérance aux effets

antihistaminiques ou antiallergiques du chlorhydrate de cétirizine, ni que son emploi puisse

engendrer un abus ou une dépendance.

À l'issue d'évaluations objectives et subjectives des effets du chlorhydrate de cétirizine pratiquées

chez l’adulte, on n'a décelé aucun effet notable de doses allant jusqu'à 20 mg en ce qui concerne les

atteintes au SNC, la somnolence diurne, le temps de réaction, la vigilance, la dépression objective

du SNC et d'autres tests de la fonction cognitive par rapport au placebo.

Certaines études électrocardiographiques (ECG) pratiquées chez des volontaires sains

adultes

ayant reçu des doses atteignant 60 mg par jour (trois fois la dose clinique maximale étudiée)

pendant 1 semaine ont permis d'établir que la cétirizine n'allonge pas l'intervalle QT

. Il en a été de

même dans les essais cliniques comportant des évaluations par ECG.

La cétirizine administrée à la dose clinique maximale étudiée de 20 mg par jour prise en

concomitance pendant 10 jours avec une dose uniquotidienne de 400 mg de kétoconazole, ou avec

une dose de 500 mg d'érythromycine à intervalles de 8 heures, n'a pas allongé l'intervalle QT

. Par

ailleurs, la cétirizine n'a pas modifié de façon notable la pharmacocinétique du kétoconazole ni de

l'érythromycine; inversement, ces deux composés n'ont pas modifié celle de la cétirizine.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

PHARMACOLOGIE HUMAINE

PHARMACODYNAMIE

Des études menées chez des volontaires sains montrent que des doses de 5 à 20 mg de chlorhydrate

de cétirizine inhibent de façon marquée les papules et l'érythème provoqués par l'injection

intradermique d'histamine. Le début de l'effet coïncide avec la concentration plasmatique

maximale et un effet significatif persiste pendant au moins 24 heures après une dose unique. Le

chlorhydrate de cétirizine inhibe également l'effet de l'injection intradermique de divers autres

médiateurs ou libérateurs de l'histamine, comme c'est le cas dans l'urticaire par hypersensibilité au

froid.

- 17 -

Chez les sujets légèrement asthmatiques, le chlorhydrate de cétirizine, à raison de 5 à 20 mg, est

très efficace pour inhiber la bronchoconstriction provoquée par l'inhalation d'histamine. Cette

inhibition est pratiquement totale à la dose de 20 mg. On observe également une légère baisse du

tonus bronchique au repos.

Des études menées chez des sujets sains où l'on a procédé à l'évaluation objective de la capacité

psychomotrice ont montré que le chlorhydrate de cétirizine, à des doses allant jusqu'à 20 mg,

n'entraîne pas d'altération significative des résultats de l'évaluation répétée du temps

d'endormissement, une façon de déterminer la somnolence diurne, comparativement à un placebo.

Par contre, 25 mg d'hydroxyzine ont entraîné une baisse statistiquement significative du temps

d'endormissement. Selon l'épreuve par stimulation lumineuse intermittente permettant d'évaluer la

vigilance, le chlorhydrate de cétirizine n'a entraîné aucune altération significative, alors que

l'hydroxyzine a réduit la vigilance de façon significative. Au cours de cette étude, des doses de

10 et 20 mg de chlorhydrate de cétirizine et de 25 mg d'hydroxyzine ont démontré un effet

antihistaminique équivalent d'après le taux d'inhibition de la réaction cutanée à l'histamine.

Plusieurs études à multiples permutations, avec placebo et groupes témoins positifs, portant sur des

sujets en bonne santé et utilisant des évaluations objectives et subjectives du SNC et de l’altération

de la performance, ont indiqué que le chlorhydrate de cétirizine à 10 mg ne différait pas du

placebo. Des groupes témoins positifs – sujets prenant des antihistaminiques sédatifs tels que la

diphénhydramine, l’hydroxyzine, la triprolidine – ont été inclus dans ces essais pour vérifier que

les tests étaient capables de discerner l’altération des facultés. Les tests objectifs ont été les

suivants : Test des latences multiples d’endormissement (surveillance par

électroencéphalogramme), fréquence critique de fusion (FCF), temps de réaction de choix, test de

suivi continu, tests de mots, tests de conduite simulée, tests de chaîne de montage et tests de

conduite réelle. Les tests subjectifs ont été les suivants : échelle visuelle analogue, échelle

d’endormissement de Stanford – par le sujet – ainsi que des évaluations effectuées par les

moniteurs de conduite.

Les nouveaux antihistaminiques ont été associés à des torsades de pointes et à un allongement de

l’intervalle QT. Compte tenu de ces effets et de l’interaction métabolique ou pharmacocinétique

des antihistaminiques avec l’érythromycine et le kétoconazole, on a entrepris trois études pour

évaluer les effets de la cétirizine sur la pharmacocinétique et l'ECG, de même que ses interactions

éventuelles avec le kétoconazole et l’érythromycine. Ces études montrent que la cétirizine

administrée seule, ou en association avec l’érythromycine ou le kétoconazole, n’allonge pas

l’intervalle QT

de façon notable. Par ailleurs, la cétirizine n’a pas modifié la pharmacocinétique de

l’érythromycine ou du kétoconazole; inversement, ces deux composés n'ont pas eu d'incidence sur

la pharmacocinétique de la cétirizine.

Protocole 90CK16-0497 :

On n’a pas relevé de différence statistiquement significative entre les

traitements en ce qui a trait à l'intervalle QT

moyen avant l’administration quotidienne du

médicament. Ceci indique que la prise de plusieurs doses de cétirizine, aussi bien à la dose

maximale étudiée en clinique (20 mg), qu'à une dose équivalant à trois fois celle-ci (60 mg une fois

par jour), n’a pas d’effet sur l'intervalle QT

comparativement au placebo. Par ailleurs, la cétirizine

n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur l'intervalle QT (non corrigé), ni sur la fréquence

cardiaque mesurée par l’intervalle RR. Ce résultat est compatible avec les jours d’administration,

- 18 -

comme l’indique l’absence d'interaction statistiquement significative entre le traitement dans son

ensemble et chaque jour d'administration pour chacun des trois paramètres. Ceci suggère que,

pendant les sept premiers jours de traitement, la cétirizine est dépourvue d'effet précoce et

passager, et également, d'effet cumulatif plus tardif. D'autre part, 1, 2, 4 et 6 heures après

l'administration, les intervalles QT

, QT et RR n’ont pas présenté de différence significative par

rapport aux chiffres préthérapeutiques. Ceci indique qu’une dose de cétirizine n’a pas d’effet

marqué sur l’intervalle QT ni sur la fréquence cardiaque par rapport au placebo, quelle que soit

l'heure après l'administration, pendant sept jours de traitement. La concentration plasmatique en

fonction du temps est proportionnelle à la dose.

Quatre sujets (19,1 %) ayant reçu la dose de 20 mg de cétirizine et 6 sujets (28,6 %) ayant reçu

celle de 60 mg ont présenté au moins un allongement de 10 % de l'intervalle QT

comparativement

à 6 sujets du groupe témoin (28,6 %). Cette différence n'est pas statistiquement significative. Les

allongements les plus marqués par rapport aux chiffres initiaux ont été de 15,6 % pour le placebo,

de 19,0 % pour la dose de 20 mg de cétirizine et de 15,4 % pour celle de 60 mg.

Protocole 92KC16-0604 :

Cette étude, effectuée chez des jeunes hommes en bonne santé, avait

pour objectif de déterminer d'une part, si la cétirizine administrée en concomitance avec de

l’érythromycine allongeait l’intervalle QT, et d'autre part, s’il y avait des interactions

pharmacocinétiques entre la cétirizine et l’érythromycine. Il s'agissait d'un essai randomisé avec

permutation en simple insu (seul le cardiologue n'était pas au courant des agents administrés),

portant sur l'administration de plusieurs doses et comportant une étape sans traitement. Les deux

protocoles thérapeutiques étudiés étaient les suivants :

Protocole thérapeutique 1

jour:

placebo 1 f.p.j.

au 6

jour :

20 mg de cétirizine 1 f.p.j.

au 16

jour :

500 mg d’érythromycine toutes les

8 heures et 20 mg de cétirizine 1 f.p.j.

Protocole thérapeutique 2

jour :

placebo 1 f.p.j.

au 6

jour :

500 mg d’érythromycine toutes les

8 heures

au 16

jour :

500 mg d’érythromycine toutes les

8 heures et 20 mg de cétirizine 1 f.p.j.

Après 5 jours d’administration de cétirizine seule et d’érythromycine seule, la variation moyenne

de l'intervalle QT

de Hodges par rapport aux chiffres initiaux était respectivement de -5,10 ms et

de 3,01 ms. Après 10 jours supplémentaires d’administration du traitement d'association, la

variation moyenne était de 3,71 ms dans le cas du traitement d’association suivant la cétirizine

seule, et de -0,39 ms dans celui du traitement d'association suivant l’érythromycine seule. En se

basant sur ces variations moyennes, on a pu estimer l’effet de l'interaction des médicaments à

0,03 ms, ce qui ne constitue pas une différence statistiquement significative par rapport à zéro. Ce

résultat indique que tout effet éventuel sur l'intervalle QT

de Hodges attribuable à l’un ou l’autre

des médicaments n’est pas modifié par la présence de l’autre agent, et que l’effet combiné des deux

médicaments équivaut à la somme de leurs effets individuels. L’effet estimé de la cétirizine est

- 19 -

de -5,08 ms, ce qui constitue une diminution statistiquement significative par rapport au chiffre

initial. L’effet estimé de l’érythromycine est de 3,03 ms, ce qui ne constitue pas une différence

statistiquement significative. Ces résultats indiquent qu’en moyenne, la cétirizine n'allonge pas

l’intervalle QT

de Hodges, et puisque l’effet de l'administration concomitante équivaut à la

somme de chaque effet individuel (estimé à -2,05), on peut affirmer qu’il n’y a pas d'allongement

moyen significatif de l'intervalle lié au traitement d’association.

Durant le traitement par la cétirizine seule, aucun sujet n’a présenté d'allongement de 10 % de

l'intervalle QT

de Hodges par rapport au chiffre initial. Par contre, 8 sujets ont connu au moins un

allongement de 10 % ou plus : 2 sujets (13,3 %) pendant le traitement par l’érythromycine seule,

2 sujets (14,3 %) durant le traitement d’association suivant la cétirizine, et 4 sujets (26,7 %) durant

le traitement d’association suivant l’érythromycine. L'allongement maximal, tous sujets confondus,

a atteint 17,8 % et s'est produit dans le groupe de traitement par l’érythromycine seule. On n’a pas

observé d’interaction pharmacocinétique notable entre la cétirizine et l’érythromycine à la suite de

leur administration concomitante pour la gamme thérapeutique et les protocoles étudiés.

Protocole 92CK16-0603 :

Cette étude, effectuée chez des jeunes hommes en bonne santé, avait

pour objectif de déterminer d'une part, si la cétirizine administrée en concomitance avec du

kétoconazole, allongeait l’intervalle QT, et d'autre part, s’il y avait des interactions

pharmacocinétiques entre la cétirizine et le kétoconazole. Il s'agissait d'un essai randomisé avec

permutation en mode ouvert (seul le cardiologue n'était pas au courant des agents administrés)

portant sur l'administration de plusieurs doses. Les deux protocoles thérapeutiques étudiés étaient

les suivants :

Protocole thérapeutique 1

jour :

placebo 1 f.p.j.

au 6

jour :

400 mg de kétoconazole 1 f.p.j.

au 16

jour :

400 mg de kétoconazole 1 f.p.j. et

20 mg de cétirizine 1 f.p.j.

Protocole thérapeutique 2

jour :

placebo 1 f.p.j.

au 6

jour :

placebo 1 f.p.j.

au 16

jour :

20 mg de cétirizine 1 f.p.j.

On n’a pas noté d’interaction médicamenteuse statistiquement significative sur l'intervalle QT

Hodges par rapport aux chiffres initiaux. Ceci indique que l’effet de l’association médicamenteuse

équivaut à la somme des effets individuels des deux composés. Les effets de chaque médicament

sur l'intervalle QT

de Hodges par rapport aux chiffres initiaux étaient statistiquement significatifs,

soit une augmentation moyenne de 8,16 ms pour la cétirizine et de 8,32 ms pour le kétoconazole.

En se basant sur ces résultats, on a pu estimer l’effet du traitement d’association sur la variation de

l'intervalle QT

de Hodges à 16,48 ms.

Aucun sujet n’a eu d'allongement de l’intervalle QT

égal ou supérieur à 10 % durant les 5 jours

d’administration du placebo. Deux sujets (13,3 %) ont présenté un allongement égal ou supérieur à

10 % durant le traitement de 10 jours par la cétirizine, 1 sujet (6,3 %) durant le traitement de

5 jours par le kétoconazole et 5 sujets (31,3 %) durant le traitement d’association (2 dans la phase I

- 20 -

de l’étude et 3 dans la phase II de l’étude). L'allongement maximal, tous sujets confondus, a été de

14,3 % et s'est produit durant le traitement d’association. La cétirizine n’a pas eu d’effet notable

sur la pharmacocinétique du kétoconazole dans le plasma.

En utilisant la formule de Bazett pour l'intervalle QT

, 3 sujets ont eu au total 12 épisodes de

> 440 ms. Un de ces cas s'est produit avec le placebo, 4, avec le traitement par la cétirizine et

7, avec le traitement d’association. Ces intervalles QT

> 440 ms étaient épisodiques et n'ont pas

duré.

D'après les résultats de l’étude 90CK16-0497, l'administration de plusieurs doses de 60 mg

(3 fois la dose maximale recommandée de 20 mg) de cétirizine seule n'allonge pas l’intervalle QT

La cétirizine n’a pas allongé l'intervalle QT

moyen, pas plus qu’elle n'a augmenté le nombre de

patients qui ont eu un allongement de l'intervalle QT

égal ou supérieur à 10 % après la prise du

médicament. La pharmacocinétique de la cétirizine est linéaire pour les doses de la gamme

thérapeutique et on n’a pas observé d’allongement de l'intervalle QT

proportionnel à la dose. Les

résultats des études 92CK16-0603 et 0604 ont permis d’établir qu’il n’existe pas d’interaction

marquée entre la cétirizine et le kétoconazole ou l’érythromycine en ce qui a trait à l'intervalle QT

La cétirizine administrée à la dose maximale recommandée de 20 mg par jour en concomitance

avec une dose quotidienne de 400 mg de kétoconazole ou une dose de 500 mg d'érythromycine

toutes les 8 heures pendant 10 jours n’a pas allongé l'intervalle QT

. Par ailleurs, la cétirizine ne

modifie pas de façon notable la pharmacocinétique de l’érythromycine ou du kétoconazole;

inversement, ces deux composés n'ont pas d'incidence sur la pharmacocinétique de la cétirizine.

En ce qui a trait à l’effet de la cétirizine seule sur l'intervalle QT

dans les études d’interaction, on a

observé une légère diminution sans portée clinique dans l’étude consacrée à l’érythromycine et à la

cétirizine, et une légère augmentation de cet intervalle, également sans portée clinique, dans l’étude

consacrée à la cétirizine et au kétoconazole. Toutefois, cette petite augmentation peut provenir

d’autres facteurs. Par exemple, dans l’étude 0497, on a également observé une petite augmentation

de l'intervalle QT

avec le placebo. Pour faciliter la comparaison des données de l’étude portant sur

les doses de 20 à 60 mg de cétirizine (protocole d’étude 90CK16-0497) et celles des deux études

sur les interactions, on a procédé à une analyse avec la formule de Hodges pour l'intervalle QT

on s'est servi de modèles statistiques semblables à ceux employés dans les études sur les

interactions. À l’issue de cette analyse, on a obtenu des augmentations de l'intervalle QT

de 5,4 ms

pour le placebo, de 3,0 ms pour la dose de 20 mg de cétirizine, et de 7,3 ms pour celle de 60 mg à

la fin des sept jours de traitement. On a relevé dans tous les groupes, y compris dans les groupes

témoins, un raccourcissement de l’intervalle RR. L’augmentation associée au placebo laisse

entendre que d’autres facteurs peuvent influencer l'intervalle QT

, comme le déconditionnement

pendant le confinement qui est essentiellement un effet du temps.

On a mené un essai multicentrique contrôlé par placebo, en mode parallèle et à double insu,

d’une durée de 4 semaines auprès de 205 enfants âgés de 6 à 11 ans souffrant de rhinite

allergique saisonnière. L’agent comparé au placebo (n = 70) était la cétirizine, administrée à la

dose de 5 mg (n = 66) ou de 10 mg (n = 69). L’analyse, qui a porté sur les ECG de 202 patients,

consistait à relever les changements moyens survenus entre l’ECG pré-thérapeutique et le dernier

ECG ou celui pratiqué entre les 11

et 17

jours suivant le début de l’étude. La cétirizine n’a pas

allongé l'intervalle QT

moyen de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

- 21 -

Aucun des 202 patients n’a présenté d’allongement de l'intervalle QT

égal ou supérieur à 20 %

après la prise du médicament. Par ailleurs, on a rapporté un nombre comparable de patients avec

un allongement de l’intervalle QT

de 10 à 20 % dans les groupes de traitement.

On a mené trois études comparatives, contrôlées, à double insu et à répartition aléatoire, où les

sujets ont reçu de la cétirizine à 5 mg en association à de la pseudoéphédrine à libération

prolongée à 120 mg pour le traitement de la rhinite allergique.

Dans la première étude (Bertrand et coll., 1996), un total de 210 patients présentant une rhinite

allergique apériodique, soit 97 hommes et 113 femmes âgés de 12 à 65 ans, provenant de

8 centres, ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir l’un des trois traitements suivants :

comprimés de cétirizine à 5 mg, capsules de pseudoéphédrine à libération prolongée à 120 mg,

ou comprimés de cétirizine à 5 mg et capsules de pseudoéphédrine à libération prolongée à

120 mg en association. La technique à double placebo a été utilisée pour garantir l’insu. Le

diagnostic de rhinite allergique apériodique était fondé sur la prise d’antécédents fiables, la

présence de symptômes depuis au moins 1 an et des résultats positifs aux tests d’allergie.

Dans la deuxième étude (Grosclaude et coll., 1997), un total de 687 patients âgés de 9 à 66 ans,

présentant une rhinite allergique associée au pollen, ont été répartis de façon aléatoire sur la base

d’une méthodologie multicentrique, à double insu et avec groupes parallèles, pour recevoir :

5 mg de cétirizine seule, 120 mg de pseudoéphédrine à libération prolongée seule, ainsi que les

mêmes doses de ces deux agents en association. L’étude a été effectuée entre mars et septembre,

lorsque la densité pollinique était élevée.

Dans la troisième étude (Horak et coll., 1998), un total de 24 patients, 10 hommes et 14 femmes,

âgés de 18 à 32 ans et présentant des antécédents de rhinite allergique apériodique attribuable à

une allergie aux acariens depuis 10 ans en moyenne, ont été répartis de façon aléatoire pour

recevoir un traitement biquotidien par : une préparation de cétirizine à 5 mg et de

pseudoéphédrine à libération prolongée à 120 mg (cétirizine/pseudoéphédrine) ou un placebo

apparié pendant 1 semaine, suivi d’une période sans médicament d’au moins 2 semaines avant le

passage à l’autre traitement pendant une autre semaine. Tout de suite après la première dose de

chaque médicament, la congestion nasale et les symptômes connexes ont été évalués dans le

cadre d’une provocation d’une durée de 7 heures au moyen d’acariens, dans la chambre de

provocation allergénique de Vienne.

Dans toutes ces études, le traitement d’association (cétirizine/pseudoéphédrine) a été plus

efficace que le traitement par chaque agent seul ou le placebo, et il a été tout aussi bien toléré. Le

traitement d’association a produit une réduction significative (

p

< 0,01) des scores de symptômes

individuels (obstruction nasale, éternuements, rhinorrhée, prurit nasal et prurit oculaire)

comparativement à la cétirizine en monothérapie. Par comparaison au placebo, le traitement

d’association a entraîné une atténuation hautement significative (

p

= 0,0004) de l’ensemble des

symptômes nasaux. L’incidence de manifestations indésirables était semblable pour l’association

cétirizine/pseudoéphédrine et le placebo.

Dans une autre étude (Horak et coll., 1998), un total de 36 patients présentant une congestion

nasale provoquée par les acariens ainsi que des symptômes connexes ont été répartis de façon

- 22 -

aléatoire pour recevoir un traitement biquotidien avec l’association cétirizine/pseudoéphédrine à

libération prolongée à 120 mg ou du budésonide à 100 µg par voie intranasale pendant 4 jours.

Après une période sans médicament d’au moins 2 semaines, les patients sont passés à l’autre

traitement pendant 4 jours additionnels. La préparation cétirizine/pseudoéphédrine était

significativement (

p

< 0,01) supérieure au budésonide topique pour soulager la congestion

nasale, réduire les sécrétions nasales et atténuer tous les symptômes nasaux. De plus, cette

association avait un début d’action rapide et une efficacité soutenue tout au long de la période de

provocation.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le chlorhydrate de cétirizine est rapidement absorbé après l'administration par voie orale. Sa

concentration plasmatique maximale après une dose de 10 mg, qui se situe à 300 ng/ml environ, est

atteinte en l'espace d'une heure environ. L'administration du médicament avec des aliments en

ralentit quelque peu l'absorption (C

inférieure et T

supérieur) mais elle n'en affecte pas la

biodisponibilité d'après l'ASC. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 93 %. Le

volume apparent de distribution corporelle est de 0,45 L/kg, ce qui laisse présumer qu'une large

fraction du produit diffuse par la voie extravasculaire. Sa demi-vie d'élimination plasmatique qui

est d'environ 8 heures n'est pas modifiée par la prise de plusieurs doses. La concentration

plasmatique du médicament est proportionnelle à la dose administrée pour la gamme thérapeutique

de 5 à 20 mg.

Contrairement à d'autres antihistaminiques connus, le chlorhydrate de cétirizine ne subit pas une

biotransformation importante : environ 60 % de la dose administrée est excrétée sous forme

inchangée dans l'urine. Cela confère une grande biodisponibilité au médicament, tout en atténuant

les variations de la concentration plasmatique chez un même sujet ou d'un sujet à l'autre. Une étude

au cours de laquelle on a administré du chlorhydrate de cétirizine marqué au carbone 14 a montré

que la majeure partie de la radioactivité plasmatique s'associe à la molécule-mère; un seul

métabolite a été identifié chez l'humain. Il s'agit du produit de la désalcoylation oxydative d'un

groupe terminal carboxyméthyle. L'effet antihistaminique de ce métabolite est négligeable.

La clairance totale du chlorhydrate de cétirizine diminue chez les sujets qui présentent une

anomalie de la fonction rénale, mais si la clairance de la créatinine se maintient au-dessous de 30 à

50 ml/min environ, il y a peu de changements. L'hémodialyse ne modifie presque pas la

concentration plasmatique du chlorhydrate de cétirizine; chez les patients en dialyse, la demi-vie

d'élimination plasmatique du médicament est d'environ 20 heures. L'ASC de la concentration

plasmatique chez ces patients se trouve presque triplée.

La clairance du chlorhydrate de cétirizine est abaissée chez les personnes âgées mais seulement de

façon proportionnelle à la baisse de la clairance de la créatinine. Par exemple, chez 16 patients dont

l'âge moyen était de 77 ans, la demi-vie a augmenté à 12 heures. Au cours d'un essai clinique mené

chez 59 patients âgés de 60 à 82 ans, on a mesuré la concentration plasmatique du chlorhydrate de

cétirizine après l’administration d'une dose quotidienne de 10 mg pendant 3 semaines. On n'a

décelé aucune accumulation inhabituelle du chlorhydrate de cétirizine.

- 23 -

Chez les enfants traités par les doses indiquées chez l’adulte, on observe une hausse de l’ASC et de

la C

, proportionnelle à leur plus faible poids corporel; cependant la clairance totale après

normalisation en fonction du poids est également augmentée simultanément, la demi-vie

d’élimination étant ramenée à 5,6 heures.

La pseudoéphédrine est rapidement et presque complètement absorbée dans le tube digestif. Le

médicament est distribué vers les tissus et les liquides corporels, notamment vers les tissus

fœtaux, le lait maternel et le système nerveux central. On a observé une variation considérable

dans la demi-vie d’élimination (d’environ 4,5 heures à 10 heures), attribuable à des différences

individuelles dans l’absorption et l’excrétion. Les taux d’excrétion sont également modifiés par

le pH urinaire, augmentant avec l’acidification et diminuant avec l’alcalinisation. La

pseudoéphédrine est partiellement métabolisée (moins de 1 %) dans le foie par N-déméthylation

en un métabolite inactif. Le médicament et son métabolite sont éliminés dans l’urine; de 55 à

96 % de la dose est excrétée sous forme inchangée.

TOXICOLOGIE

ÉTUDES SUR LA TOXICITÉ AIGUË

Chlorhydrate de cétirizine

1.

Rongeurs

On a administré du chlorhydrate de cétirizine par voie orale ou intraveineuse à 10 animaux à

jeun, de chaque sexe, pour chaque dose. On a évalué les signes cliniques, la consommation

d'aliments et le taux de mortalité après 14 jours. On a pesé les animaux 1 semaine et 2 semaines

après le début de l'étude et on a sacrifié tous les animaux pour pratiquer une autopsie. Les

résultats n'ont révélé aucune différence quant aux signes cliniques ou à la mortalité pour les

2 sexes. La dose orale non mortelle pour le sexe le plus vulnérable s'est révélée 250 fois

supérieure à la dose clinique maximale présumée (DCMP) de 0,4 mg/kg (20 mg/50 kg). La

gravité des symptômes s'est révélée proportionnelle à la dose. La fréquence des principaux

symptômes, soit la cyanose et la dyspnée, était proportionnelle à la dose. Après l'administration

orale chez le rat, les décès sont survenus en l'espace de 24 heures; après l'administration i.v., tous

les décès sont survenus en l'espace de 10 minutes et les survivants se sont rétablis en l'espace de

1 à 3 heures. Chez les souris, les décès sont survenus au cours des 3 premiers jours après

l'administration orale et en moins de 24 heures, dans la plupart des cas, après l'administration i.v.

Le Tableau 2 résume les résultats obtenus à l'issue des études menées chez les rongeurs et

portant sur la toxicité aiguë.

- 24 -

TABLEAU

2

Dose maximale non

mortelle (mg/kg)

DL

50

(limites de confiance de 95 %)

(mg/kg)

Rapport

des

DL

50

Espèces

Sexe

V.O.

I.V.

V.O.

I.V.

V.O./I.V.

Rats

(Wistar)

237237

703 (305-1175)

865 (553-1353)

66 (58-96)

70 (61-82)

10,65

12,36

Souris

(NMRI)

237100

240240

600 (375-1391)

752 (432-5114)

336 (301-476)

301 (264-366)

1,79

2,50

ND = Non déterminé.

2.

Chiens

On a administré du chlorhydrate de cétirizine par voie orale à des couples de chiens beagles à jeun

(1 mâle et 1 femelle), à raison de 40, 80, 160 ou 320 mg/kg; par voie intraveineuse, dans la veine

céphalique à raison de 70 mg/kg à 2 autres chiens beagles à jeun (1 mâle et 1 femelle) et enfin, à

raison de 125 mg/kg, à une chienne beagle, à jeun également. Chaque jour, pendant 14 jours, on a

évalué les signes cliniques, la consommation d'aliments et le taux de mortalité.

Voie orale :

On n'a observé aucun symptôme à la dose de 40 mg/kg; à la dose de 80 mg/kg, on a

décelé une hausse de la fréquence cardiaque; aux doses supérieures, on a rapporté des

vomissements. Au cours de cette étude, on a constaté que la dose orale non mortelle était d'environ

320 mg/kg, soit 800 fois la DCMP.

Voie i.v.

:

À la dose de 70 mg/kg, on a observé une hausse de la salivation (ptyalisme) et de

l'hématurie; à la dose de 125 mg/kg, le mâle traité est mort. On peut donc affirmer que la dose i.v.

maximale non mortelle en pareille circonstance est de 70 mg/kg, soit 175 fois la DCMP. On n’a

observé aucun signe notable d’intoxication à la suite de l’administration à des chiens beagles d’une

dose unique de 20 mg/kg de la solution de cétirizine pour enfant et de ses excipients.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Des souris à qui l’on a injecté des doses toxiques de pseudoéphédrine présentent une activité

motrice accrue, une érection pénienne ainsi qu’une mydriase, et elles finissent par mourir

d’épuisement respiratoire. La DL

par voie intraveineuse chez la souris est d’environ 90 mg/kg.

La dose létale minimale (DLM) par voie intraveineuse de la pseudoéphédrine chez le lapin se

situe à 75 mg/kg, comparativement à 60 mg/kg pour l’éphédrine. La DLM par voie sous-cutanée

de la pseudoéphédrine chez le lapin est de 500 mg/kg.

- 25 -

Voici la DL

par voie orale approximative pour plusieurs espèces : 726 mg/kg (souris),

2206 mg/kg (rat), 1117 mg/kg (lapin), 105 mg/kg (chien beagle) et 307 mg/kg (chien bâtard).

Chez ces espèces, les effets toxiques incluent une baisse de l’activité respiratoire, de la salivation

et de la sécrétion de larmes, la perte du réflexe pupillaire en réaction à la lumière, des

tremblements, des convulsions et de l’arythmie cardiaque.

ÉTUDES SUR LA TOXICITÉ CHRONIQUE

1.

Étude de quinze jours chez la souris

Ces études d'une durée de 15 jours ont porté sur l'administration orale du médicament, par

gavage ou par addition dans les aliments, chez la souris, soit 6 souris de chaque sexe par dose, à

raison de 5, 10, 20, 40, 80 ou 160 mg/kg/jour. On a observé les mêmes signes hépatiques, soit

une hausse du poids du foie et une hypertrophie hépatocytaire périlobulaire pour les deux modes

d'administration. Ces observations se sont révélées similaires tant sur le plan de la fréquence que

de la gravité. Une stéatose hépatocytaire périlobulaire est survenue chez 3 souris seulement

(2 mâles et 1 femelle) à la dose de 160 mg/kg administrée par gavage.

2.

Étude de quatre semaines chez la souris

L'administration de REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) dans les aliments à des souris

(16 de chaque sexe par dose) à raison de 1, 3, 9, 27 et 81 mg/kg/jour pendant 4 semaines a

entraîné des altérations hépatiques qui se sont révélées plus importantes chez les mâles que chez

les femelles. Chez les mâles, le traitement a entraîné une hypertrophie hépatique centrolobulaire

de degré minime à modéré, à partir de la dose de 3 mg/kg.

Chez les femelles, le traitement a exercé un effet inducteur sur les enzymes microsomiques, à partir

de la dose de 9 mg/kg ainsi qu'une hausse de la triglycéridémie aux doses de 27 et 81 mg/kg. On

n'a pas observé de gain de poids hépatique ni d'hypertrophie ou de stéatose hépatique chez les

souris femelles.

L’examen au microscope électronique du tissu hépatique des souris mâles a révélé une

prolifération de degré minime à modéré du réticulum endoplasmique lisse accompagnée d’une

baisse relative apparente du réticulum endoplasmique granuleux des hépatocytes centrolobulaires

chez tous les mâles ayant reçu la dose de 27 mg/kg/jour. On a également observé une

prolifération du réticulum endoplasmique lisse à la dose de 9 mg/kg/jour chez 5 mâles sur 10.

3.

Étude de 4 semaines sur la réversibilité de l'effet chez la souris

Afin de déterminer si les altérations hépatiques chez la souris sont réversibles, on a administré

REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) dans les aliments à des souris mâles et femelles, soit

36 souris de chaque sexe par dose administrée, à raison de 40 et de 160 mg/kg/jour pendant

4 semaines suivies d'une période de repos de 4 et de 13 semaines, respectivement. Après

4 semaines d'administration de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine), on a observé des

altérations hépatiques et d'autres altérations apparentées, semblables à celles que l'on avait

observées au cours d'études antérieures portant sur la toxicité chez la souris.

- 26 -

Après une période de rétablissement de 4 semaines, les paramètres biochimiques plasmatiques, les

taux des lipides hépatiques, le degré d'activité des enzymes microsomiques qui métabolisent le

médicament ainsi que les résultats d'examen du tissu hépatique au microscope électronique se sont

révélés similaires à ceux obtenus chez des témoins. Même s'ils étaient encore apparents à ce

moment-là, les gains de poids hépatiques de même que les altérations hépatiques macroscopiques

et microscopiques ont montré une tendance à régresser. Après 13 semaines de rétablissement, les

altérations hépatiques avaient disparu.

4.

Étude de quinze jours chez le rat

On a effectué des études d'une durée de 15 jours où le médicament était administré soit par

gavage, soit par addition dans les aliments chez des rats (soit 6 rats de chaque sexe par dose) à

raison de 5, 10, 20, 40, 80 ou 160 mg/kg/jour. Ces études ont révélé que les altérations

hépatiques, soit un gain de poids, une hypertrophie hépatocytaire périlobulaire et une stéatose

hépatique formée de grosses vacuoles graisseuses, apparaissaient avec les deux modes

d'administration. Cependant, ces modifications se sont produites plus souvent et à un degré plus

grave lors de l'administration du médicament dans les aliments.

5.

Étude par gavage d’une durée de 1 mois chez le rat

Au cours d'une étude préliminaire dans le but d'évaluer la toxicité sur un organe spécifique, on a

administré REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) à des rats (10 rats de chaque sexe par dose)

par gavage, pendant 1 mois, à raison de 25, 75 et 225 mg/kg/jour. À la dose de 225 mg/kg, on a

observé une hausse de la concentration de l'alpha-2-globuline plasmatique et du poids du foie

chez les rats mâles et femelles, une hausse de la cholestérolémie chez les rates et une stéatose

hépatique accompagnée de nécrose chez les 10 rats mâles. La stéatose hépatique accompagnée

de nécrose a également été observée chez 3 rats mâles traités avec 75 mg/kg. Chez les rats mâles,

on n'a observé aucune élévation significative des enzymes sériques, y compris la phosphatase

alcaline, la LDH, l'AST, l'ALT et la sorbitol-déshydrogénase (SDH), qui soit attribuable au

traitement. On a alors réexaminé toutes les coupes de foie colorées à l'hématoxyline-éosine et au

rouge O à l'huile chez les mâles et les femelles. On a observé une hypertrophie hépatique

centrale ou centrolobulaire tant chez les mâles que chez les femelles aux doses de 75 et de

225 mg/kg; une stéatose hépatique chez 2 mâles à la dose de 75 mg/kg et chez 10 mâles et

1 femelle, à la dose de 225 mg/kg ainsi qu'une zone de nécrose centrolobulaire dans un lobe

hépatique chez 1 mâle à la dose de 225 mg/kg. On n'a pas décelé de nécrose centrolobulaire chez

les mâles à la dose intermédiaire ni chez 9 des 10 rats mâles à la dose élevée.

6.

Étude de 4 semaines chez le rat avec administration dans les aliments

Au cours d'une étude chez des rats (16 rats de chaque sexe par dose), l'administration de

REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) dans les aliments à raison de 2, 6, 18, 54 ou

160 mg/kg/jour pendant 4 semaines a entraîné des altérations hépatiques qui se sont révélées plus

importantes chez les mâles que chez les femelles, comme dans le cas des études par gavage. Aux

doses de 54 et de 160 mg/kg, on a observé un gain de poids du foie chez les mâles et une

hypertrophie hépatique centrolobulaire, une induction des enzymes microsomiques et une stéatose

hépatique centrale et centrolobulaire chez les mâles et les femelles. On a observé d'autres

modifications telle une baisse de la consommation d'aliments chez les femelles aux doses de

18 (94,3 %), 54 (94,7 %) et 160 (92,1 %) mg/kg et une baisse du gain pondéral chez les mâles et

les femelles à la dose de 160 mg/kg. On a observé une légère hausse de l'érythropoïèse dans la rate

- 27 -

qui se caractérisait par une hausse des paramètres érythrocytaires et leucocytaires, une hausse du

poids de la rate et une hyperplasie minimale de la pulpe rouge splénique chez les rats mâles,

particulièrement aux doses de 54 et de 160 mg/kg. Cependant, on n'a décelé aucune altération

microscopique de la moelle osseuse.

7.

Étude de 4 semaines sur la réversibilité de l’effet chez le rat

Afin de déterminer la réversibilité des altérations hépatiques chez le rat, on a administré

REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) à des mâles et à des femelles (30 de chaque sexe par

dose) en l'ajoutant aux aliments, à raison de 40 ou 160 mg/kg/jour, pendant 4 semaines suivies

d'une période de repos thérapeutique de 4 et de 13 semaines, respectivement. Après 4 semaines

de traitement avec REACTINE (chlorhydrate de cétirizine), on a observé des altérations

hépatiques ou des altérations apparentées, semblables à celles que l'on avait observées dans les

études antérieures sur la toxicité chez le rat. Après la période de repos de 4 semaines, on a évalué

les constantes biochimiques plasmatiques, le taux de lipides hépatiques, le degré d'activité des

enzymes microsomiques qui métabolisent le médicament ainsi que le poids du foie et on a

examiné le tissu hépatique au microscope électronique pour constater que les résultats des

examens microscopiques et macroscopiques du foie étaient similaires à ceux obtenus chez les

témoins. Cela signifie donc que tous les effets hépatiques ou apparentés sont réversibles.

8.

Étude par gavage d’une durée de 6 mois chez le rat

L'administration par gavage de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) à des rats (25 de chaque

sexe par dose), à raison de 8, 25 ou 75 mg/kg/jour pendant 6 mois a entraîné des altérations

hépatiques, soit une hypertrophie et une hausse de poids du foie, une modification des

paramètres biochimiques plasmatiques (après 3 mois) et une stéatose hépatique. Les altérations

étaient moins marquées après 6 mois qu'après 3 mois; de plus, les mâles ont été plus affectés que

les femelles.

Après une période de 3 mois, on a observé une hypertrophie hépatique chez les animaux des

2 sexes à toutes les doses. Le degré d'atteinte était proportionnel à la dose, variant en effet entre

une altération minime et une altération moyenne. À la dose de 75 mg/kg, on a observé chez le

mâle une hausse de poids du foie. Cette même réaction a été observée aux doses de 25 et de

75 mg/kg chez les femelles. Chez un mâle ayant reçu 25 mg/kg et chez 3 mâles et 1 femelle

ayant reçu 75 mg/kg, on a observé une stéatose hépatique de degré minime à léger. La stéatose

s'est associée à une légère baisse de la triglycéridémie à la dose de 75 mg/kg. On a observé une

élévation du taux sérique des LDH chez les mâles à toutes les doses et chez les femelles, à la

dose de 75 mg/kg.

La fréquence des cas d'hypertrophie hépatique s'est révélée plus faible après 6 mois de traitement

qu'après 3 mois, alors que la fréquence de la stéatose hépatique a été similaire. Les résultats des

examens au microscope électronique effectués sur des spécimens hépatiques provenant de

plusieurs témoins et de plusieurs animaux traités à fortes doses a révélé une nette prolifération du

réticulum endoplasmique lisse (REL) chez les mâles traités ainsi que chez 1 femelle traitée, mais

à un degré moindre.

9.

Étude de 1 mois chez le chien

- 28 -

On a administré REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) par voie orale (capsules) à des chiens

beagles (3 de chaque sexe par dose) à raison de 15, 45 ou 135 mg/kg/jour pendant 1 mois. Aux

doses de 15 et de 45 mg, les animaux ont bien toléré REACTINE (chlorhydrate de cétirizine). On

n'a noté qu'une légère augmentation des cas de vomissements, soit 2,5 et 7,1 % respectivement,

par rapport au groupe témoin (0,6 %). À la dose de 135 mg/kg, le médicament a entraîné une

hausse de la fréquence des vomissements (17,2 %), des tremblements, du ptyalisme, de l'ataxie,

un amaigrissement et une baisse de la consommation d'aliments chez 2 femelles à la fin de la

période de traitement. On a observé une baisse de la densité moyenne de l'urine qui était associée

à une hausse de la diurèse, une légère augmentation de la concentration moyenne de phosphatase

alcaline dans le sang et une légère augmentation des alpha

-globulines chez les femelles après

4 semaines de traitement. L'examen histopathologique des tissus effectué chez tous les chiens

participant à l'étude n'a révélé aucune altération associée au traitement.

On a administré à des groupes de 6 chiens beagles constitués de mâles et de femelles impubères, le

sirop de cétirizine pour enfants par voie orale aux doses de 0,5 mg/kg/jour et de 5,0 mg/kg/jour

pendant 4 semaines. Les signes cliniques, les observations physiques et ophtalmiques, les

électrocardiogrammes, le poids corporel, la consommation de nourriture, de même que les

épreuves de laboratoire et les examens microscopiques et macroscopiques pratiqués à l’autopsie

n’ont révélé aucun signe de toxicité.

10.

Étude de 6 mois chez le chien

Au cours d'une étude d'une durée de 6 mois (comportant des autopsies après 3 mois), on a

administré REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) par voie orale (capsules) à des chiens beagles

(5 de chaque sexe par dose) à raison de 8, 25 ou 75 mg/kg/jour. À la dose de 8 mg/kg

administrée durant 6 mois, ce qui représente 20 fois la DCMP, les chiens ont bien toléré

REACTINE (chlorhydrate de cétirizine); on n'a observé qu'une légère hausse de la fréquence des

vomissements (0,8 %) par rapport aux témoins (0,3 %). Aux doses de 25 et de 75 mg/kg, soit

62,5 et 187,5 fois la DCMP, REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) a entraîné une hausse de

la fréquence des vomissements, soit 1,6 % et 4,0 % respectivement, ainsi qu'une baisse du gain

pondéral chez les femelles, soit 27 % et 47 % respectivement, après 27 semaines de traitement.

En outre, à la dose de 75 mg/kg, 1 chien mâle est mort, un autre, qui était à l'agonie, a été sacrifié

au cours de l'étude. L'examen histopathologique des tissus n'a révélé aucune lésion associée au

traitement.

11.

Étude de 2 semaines chez le singe

Au cours d'une étude d'une durée de 2 semaines, on a administré REACTINE (chlorhydrate de

cétirizine) par gavage à des singes de l'espèce

Macaca cynomolgus

(1 de chaque sexe par dose) à

raison de 50, 100 ou 200 mg/kg/jour. À la dose de 200 mg/kg, on a observé des vomissements, du

ptyalisme et d'autres signes indicateurs d'un état d'affaiblissement. Les 2 singes traités avec cette

dose de médicament ont subi un amaigrissement progressif et leur consommation d'aliments a

nettement diminué au cours de la période de traitement. Un singe ayant reçu 50 mg/kg (124 g) et

un autre, 100 mg/kg (183 g) de médicament, ont également perdu du poids au cours du traitement.

Les examens histopathologiques ont révélé une infiltration graisseuse modérée ou minime des

hépatocytes centrolobulaires chez les 2 singes ayant reçu 200 mg/kg.

12.

Étude de 4 semaines chez le singe

- 29 -

Au cours d'une étude de 4 semaines, on a administré REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) par

gavage à des singes de l'espèce

Macaca cynomolgus

(3 de chaque sexe par dose) à raison de 17, 50

ou 150 mg/kg/jour. Chez les animaux ayant reçu 150 mg/kg, on a observé des vomissements, une

tendance à adopter la position fœtale, une altération du pelage, des tremblements des membres, des

mouvements de grattage anormaux et une baisse de la température corporelle. Une femelle qui

recevait 150 mg/kg a été sacrifiée le 22

jour du traitement alors qu'elle était à l'agonie. Cet animal

présentait un état d'asthénie généralisée, elle avait réduit sa consommation d'aliments de beaucoup

et présentait un amaigrissement global de 622 g. On a également décelé une hausse de l'urémie et

des taux d'ALT et d'AST, une baisse de la calcémie et de la triglycéridémie, ainsi qu'un

ralentissement de la fréquence cardiaque, associé à une arythmie sinusale marquée d'après un ÉCG

effectué juste avant de sacrifier l'animal. On n'a décelé aucune anomalie microscopique due au

traitement. Chez la plupart des singes ayant reçu 150 mg/kg, on a noté un amaigrissement marqué.

Les résultats des analyses de laboratoire effectuées la 4

semaine du traitement ont révélé une

baisse des taux d'ornithine transcarbamylase (OCT) et de LDH chez les groupes traités avec 50 ou

150 mg/kg et une hausse de la triglycéridémie dans le groupe traité avec 150 mg/kg. On n'a décelé

aucune altération du degré d'activité des enzymes microsomiques hépatiques ni aucune anomalie

microscopique attribuable au traitement.

13.

Étude d’une durée de 1 an chez le chien

Des chiens beagles (5 de chaque sexe par dose) ont reçu REACTINE (chlorhydrate de cétirizine)

par voie orale (en capsules) à raison de 4, 15 et 60 mg/kg/jour pendant 52 semaines. Ils ont bien

toléré le traitement et n'ont manifesté aucun signe d'intoxication important. On a observé une

hausse de la fréquence des vomissements proportionnelle à la dose, allant jusqu'à 6,3 % à la dose

de 60 mg/kg, moins d'une heure après l'administration, à toutes les doses. On n'a observé aucun

autre signe clinique relié au traitement. À l'autopsie, on a évalué le degré d'activité des enzymes

hépatiques qui métabolisent les médicaments chez chacun des chiens. Jusqu'à la dose de

60 mg/kg/jour, REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) n'a eu aucun effet inducteur sur les

enzymes microsomiques qui métabolisent les médicaments dans le foie ni modifié les teneurs en

protéines microsomiques et l'activité du cytochrome P-450.

14.

Étude d’une durée de 1 an chez le singe

Des singes de l'espèce

Macaca cynomolgus

(5 de chaque sexe par dose) ont reçu par voie orale

(gavage) 5, 15 ou 45 mg/kg/jour de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) pendant 52 semaines;

ils l'ont bien toléré et n'ont manifesté aucun signe d'intoxication. Dans tous les groupes, on a

observé du ptyalisme à un degré proportionnel à la dose juste après la prise du médicament ou à

l'instant même. À l'autopsie, on a mesuré le degré d'activité des enzymes hépatiques qui

métabolisent le médicament chez chaque singe. Jusqu'à la dose de 45 mg/kg/jour, REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) n'a pas entraîné d'induction des enzymes microsomiques qui

métabolisent le médicament dans le foie ni modifié les teneurs en protéines microsomiques et

l'activité du cytochrome P-450.

- 30 -

CARCINOGÉNICITÉ

1.

Étude de 2 ans chez la souris portant sur le chlorhydrate de cétirizine

L'administration de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) dans les aliments à des souris (52 de

chaque sexe par dose) à raison de 1, 4 ou 16 mg/kg/jour pendant 104 semaines n'a montré aucun

potentiel carcinogène; ces doses sont 40 fois supérieures à la dose maximale quotidienne étudiée

chez l’humain (20 mg).

2.

Étude de 2 ans chez le rat portant sur le chlorhydrate de cétirizine

L'administration de REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) dans les aliments à des rats (50 de

chaque sexe par dose) à raison de 3, 8 ou 20 mg/kg/jour pendant 104 semaines n'a montré aucun

potentiel carcinogène; ces doses sont 50 fois supérieures à la dose maximale quotidienne étudiée

chez l’humain. Les seuls signes décelés à l'examen au microscope, lesquels étaient de nature non

carcinogène mais reliés au traitement, étaient une tendance à la hausse de la fréquence de la

vacuolisation centrolobulaire et de l'accumulation graisseuse dans le foie chez les rats mâles aux

doses de 8 et de 20 mg/kg, ainsi qu'une légère hausse de la fréquence d'ulcération de la paroi non

glandulaire de l'estomac chez les femelles, qui n'était pas proportionnelle à la dose.

3.

Étude de 2 ans chez le rat portant sur le chlorhydrate de pseudoéphédrine

Des études de 2 ans menées sur des rats et des souris, sous les auspices du

National Toxicology

Program

des États-Unis, n’ont permis de relever aucun potentiel carcinogène à l’emploi du

sulfate d’éphédrine, un médicament dont la structure et les propriétés pharmacologiques sont

semblables à celles de la pseudoéphédrine. Les doses administrées allaient jusqu’à 10 et

27 mg/kg, respectivement (environ le tiers et la moitié, respectivement, de la dose quotidienne

maximale recommandée de pseudoéphédrine chez les adultes, en mg/m

TÉRATOLOGIE ET REPRODUCTION

Chlorhydrate de cétirizine

1.

Étude sur la fertilité et la reproduction chez la souris

On a administré REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) par gavage sous forme dissoute dans de

l'eau distillée, à raison de 0, 4, 16 et 64 mg/kg/jour à des groupes de souris COBS CD-1, soit

20 mâles et 40 femelles, au cours d'une étude sur la reproduction et la fertilité. On n'a observé

aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur leur capacité de reproduction non plus

que sur le développement des ratons de 2 générations après l'administration de doses allant

jusqu'à 16 mg/kg, soit 40 fois la dose clinique maximale présumée (DCMP) qui est de 20 mg.

2.

Tératologie

a.

Étude de tératologie chez la souris :

On a administré REACTINE (chlorhydrate de

cétirizine) par gavage à raison de 6, 24 et 96 mg/kg/jour à des groupes de 30 souris femelles de

souche COBS CD-1 du 6

au 15

jour de la gestation, après des accouplements échelonnés, sans

provoquer d'effet toxique pour l'embryon ou pour le fœtus, ni d'effet tératogène.

- 31 -

b.

Étude de tératologie chez le rat :

On a administré REACTINE (chlorhydrate de

cétirizine) par gavage à raison de 8, 25, 75 et 225 mg/kg/jour à des rates Sprague Dawley qui

venaient de s'accoupler (soit 25 rates par dose à raison de 8 et de 25 mg/kg, 26 rates par dose à

raison de 75 et de 225 mg/kg et 26 rates témoins) du 6

au 15

jour de la gestation. REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) n'a eu aucun effet tératogène. La fréquence des malformations

importantes ne s'est pas révélée proportionnelle à la dose. Deux des fœtus présentant de telles

malformations étaient des avortons; à la dose de 8 mg/kg, on a observé une agnathie avec

déplacement des yeux et des oreilles et une microphtalmie gauche et à la dose de 225 mg/kg, une

microphtalmie gauche. Or, les données limitées dont on disposait en archives pour cette espèce de

rats (1225 à 2800 fœtus) ne comportaient aucun cas d'agnathie ni de microphtalmie (rapport

nº T-27). Par contre, ce genre de malformation a été observé à faible fréquence chez des rats

Charles River CD témoins (rapport nº T-28). La dose de 25 mg/kg n'a produit aucun effet toxique

sur les mères, alors que la dose n'ayant aucun effet toxique sur l'embryon ni le fœtus serait

d'environ 8 mg/kg; toutefois, cette donnée n'est pas définitive.

À la dose de 8 mg/kg, on a observé une légère hausse de la fréquence des cas de réduction de

l'ossification des os pariétaux, de l'os interpariétal et de l'os hyoïde de la tête par rapport aux

animaux témoins. Cependant, cette fréquence s'est quand même maintenue dans les limites de la

normale.

c.

Étude de tératologie chez le lapin :

On a administré REACTINE (chlorhydrate de

cétirizine) par gavage à raison de 15, 45 et 135 mg/kg/jour à des lapines albinos New Zealand qui

venaient de s'accoupler (soit 16 lapines par dose pour les doses de 15 et 45 mg/kg; 18 lapines par

dose à la dose de 135 mg/kg et 17 témoins) du 6

jour au 18

jour de la gestation, pour ne déceler

aucun effet tératogène. Jusqu'à la dose de 15 mg/kg, on n'a constaté aucun effet toxique maternel ni

embryofœtal; cette dose correspond à 37,5 fois la DCMP. À cette même dose de 15 mg/kg, on a

observé une légère baisse du gain de poids chez la mère en période post-thérapeutique.

d.

Conclusion :

Les anomalies décrites ci-dessus que l'on a d'ailleurs observées de façon

irrégulière dans tous les groupes traités avec REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) ne se sont

pas révélées proportionnelles à la dose. En outre, ce genre d'anomalie se produit de façon

spontanée chez les animaux non traités. Enfin, un bon nombre des anomalies observées se sont

produites chez de petits fœtus, à des doses ayant exercé un effet toxique chez la mère. Par

conséquent, on ne peut pas éliminer la possibilité d'une relation de cause à effet avec

REACTINE (chlorhydrate de cétirizine).

3.

Étude sur le développement péri- et postnatal chez la souris

On a administré REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) par gavage à des groupes de 32 souris

femelles de souche COBS CD-1 après accouplements échelonnés, à raison de 0, 6, 24 et

96 mg/kg/jour, du 15

jour de la gestation jusqu'au moment où les animaux ont été sacrifiés, soit le

jour après la mise bas (au sevrage) ou encore, peu de temps après. Aux doses de 6 et

24 mg/kg/jour, soit 60 fois la DCMP, REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) administrée du

jour de la gestation jusqu'au sevrage des petits n'a entraîné aucun effet défavorable sur la

période périnatale ni sur le développement de la progéniture. À la dose de 96 mg/kg, REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) a entraîné certains effets chez la mère. On a décelé également une

baisse du poids des nouveau-nés du 4

au 21

jour de l'allaitement.

- 32 -

Association cétirizine/pseudoéphédrine

Dans une étude de la toxicité pour la reproduction menée chez le rat, des doses de l’association

cétirizine/pseudoéphédrine allant jusqu’à 6/154 mg/kg (environ 5 fois la dose quotidienne

maximale recommandée chez les adultes, en mg/m

) et administrées par voie orale n’ont eu

aucun effet sur la fertilité.

Chez le rat, l’association cétirizine/pseudoéphédrine a entraîné une toxicité sur le plan du

développement après l’administration par voie orale de doses de 6/154 mg/kg (environ 5 fois la

dose quotidienne maximale recommandée chez les adultes, en mg/m

). Après l’administration

par voie orale de doses de 6/154 mg/kg de cétirizine/pseudoéphédrine pendant la gestation, on a

observé un nombre accru de malformations squelettiques (distorsions des côtes) et de certaines

variantes (absence d’ossification des sternèbres) chez les fœtus. Lorsque l’administration s’est

poursuivie pendant l’allaitement, les doses de 6/154 mg/kg ont également diminué la viabilité et

le gain pondéral des petits. Ces effets n’ont pas été observés aux doses de 1,6/38 mg/kg (doses

environ équivalentes aux doses quotidiennes maximales recommandées chez les adultes, en

mg/m

). Aucune toxicité embryofœtale n’a été relevée lorsqu’on a administré par voie orale à

des lapines des doses de l’association cétirizine/pseudoéphédrine allant jusqu’à 6/154 mg/kg

(environ 10 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez les adultes, en mg/m

pendant la période d’organogenèse.

MUTAGÉNICITÉ

On a étudié le potentiel mutagène de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) in vitro sur des

cellules non mammaliennes, de même que sur des cellules de mammifères in vitro et in vivo.

REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) n'a exercé aucun effet mutagène.

RÉSUMÉ SUR LA TOXICOLOGIE

À l'issue des études portant sur la toxicité à moyen terme du médicament administré par voie orale

à des rongeurs, on a observé que les principaux signes étaient de nature hépatique, soit une

hypertrophie des hépatocytes, une prolifération du réticulum endoplasmique lisse (REL), une

induction de l'activité des enzymes microsomiques, une hausse du poids du foie, une stéatose

hépatique, une nécrose hépatique, une hausse ou une baisse de la triglycéridémie et une hausse de

l'ALT, de l'OCT et de la LDH sériques. Parmi ces observations, la prolifération du REL et

l'induction des enzymes microsomiques ainsi que l'hypertrophie hépatique suivie d'une hausse de

poids du foie constituent probablement une réaction pharmacocinétique à REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) plutôt qu'un effet toxique. Les signes d'hépatotoxicité, soit la stéatose et

la nécrose hépatiques ainsi que l'altération des constantes biologiques, seraient reliés à une

métabolisation hépatique marquée de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) chez le rongeur. On

a calculé que la marge d'innocuité nécessaire pour éviter tout effet hépatotoxique chez le rongeur

se situe entre 20 et plus de 370 fois la dose clinique maximale présumée chez l'humain (DCMP) de

20 mg, en fonction de l'espèce animale, de la voie d'administration et de la durée du traitement.

- 33 -

On n'a observé aucun signe hépatique de ce genre chez des chiens ayant reçu REACTINE

(chlorhydrate de cétirizine) par voie orale pendant 1 mois à des doses allant jusqu'à 338 fois la

DCMP ou à des doses allant jusqu'à 188 et 150 fois la DCMP administrées durant 6 mois et 1 an

respectivement. On n'a pas observé non plus d'altération hépatique chez des singes de l'espèce

Macaca cynomolgus

après l'administration de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) pendant

1 mois et 1 an à des doses équivalant à 375 et 112,5 fois la DCMP, respectivement.

L'administration de REACTINE (chlorhydrate de cétirizine) dans les aliments à des souris à des

doses allant jusqu'à 16 mg/kg/jour, soit 40 fois la DCMP et à des rats à des doses allant jusqu'à

20 mg/kg/jour, soit 50 fois la DCMP, pendant 104 semaines, n'a donné aucun signe de potentiel

carcinogène.

Une nouvelle analyse des données n’a révélé aucun effet indésirable sur la viabilité embryofœtale,

sur le poids ou la morphologie de la progéniture à la suite de l’administration de doses toxiques à la

mère (volet II) dans des études de toxicité pratiquées chez le rat (225 mg/kg/jour, soit 563 fois la

dose clinique maximale étudiée), chez le lapin (135 mg/kg/jour, soit 338 fois la dose clinique

maximale étudiée) et chez la souris (96 mg /kg/jour, soit 240 fois la dose clinique maximale

étudiée).

La cétirizine est un métabolite important de l’hydroxyzine chez l’humain (50 mg

d’hydroxyzine = 20 mg de cétirizine). L'expérience de longue durée sur l'hydroxyzine est donc

aussi une indication de l’innocuité de la cétirizine durant la grossesse. En 30 ans d’usage clinique,

l’hydroxyzine ne s’est associée à aucune hausse du taux de malformations congénitales, quelles

qu’elles soient, au-delà de la normale prévisible. Par conséquent, l’humain a été exposé à la

cétirizine pendant plus de 30 ans sans que l’on puisse observer le moindre signe d’effet tératogène

relié à ce composé ou à sa molécule mère. Les effets de l’hydroxyzine durant la grossesse ont fait

l’objet d’une vaste étude épidémiologique (

The Collaborative Perinatal Project

[Heinonen et coll.,

1977]). À l’issue de cette étude, on n’a observé aucune augmentation du taux de malformations

congénitales consécutive à la prise d’hydroxyzine.

Le seul autre effet signalé pendant la gestation a été observé en laboratoire chez des guenons

rhésus qui ont avorté après avoir reçu de 5 à 12 mg/kg d'hydroxyzine. Steffek et ses collaborateurs

(1968) ont observé trois avortements et deux naissances normales à la suite de l’administration de

5 à 12 mg/kg durant l’organogenèse. On sait que cette espèce de singe est sujette aux avortements.

L’absence de témoins comparatifs et l’étude de 5 animaux seulement interdit d'établir quelque lien

de causalité que ce soit avec l'hydroxyzine.

- 34 -

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IMPORTANT : À LIRE

PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX

CONSOMMATEURS

REACTINE

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(chlorhydrate de cétirizine à 5 mg/chlorhydrate de

pseudoéphédrine à 120 mg)

Ce feuillet destiné aux consommateurs est la

troisième et dernière partie de la monographie

publiée lorsque la vente de REACTINE

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a été approuvée au Canada. Il ne contient qu’un

résumé et ne vous offre pas tous les renseignements

au sujet de REACTINE

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question au sujet de ce médicament, communiquez

avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

À quoi sert ce médicament?

REACTINE

COMPLET est indiqué pour le

soulagement rapide et prolongé du larmoiement, des

picotements oculaires, des éternuements, de l'écoulement

nasal et de la congestion nasale causés par les allergies

saisonnières (rhume des foins : arbres, plantes herbacées,

pollen et herbe à poux) et les allergies annuelles

(acariens, phanères d'animaux et moisissure).

Effets de ce médicament :

Les symptômes d'allergies sont tout simplement la

réaction exagérée du corps qui tente de se protéger des

allergènes comme la poussière, l'herbe à poux, le pollen

des arbres et des herbacées, les phanères d'animaux ou

encore la moisissure. Lorsque le corps est exposé à ces

allergènes, il produit une substance appelée histamine

qui va se fixer à des récepteurs spécifiques dans la peau

et d'autres tissus du corps. Ce phénomène provoque les

picotements oculaires, le larmoiement, les éternuements

et l'écoulement nasal. REACTINE

(chlorhydrate de

cétirizine) contribue à soulager les symptômes d'allergies

en bloquant les récepteurs histaminiques avant que

l’histamine s’y fixe. La pseudoéphédrine contenue dans

REACTINE

COMPLET est reconnue comme un

ingrédient efficace pour le soulagement de la congestion

nasale due aux allergies.

Que puis-je faire d’autre pour mes allergies?

Gardez le pollen à l'extérieur.

Fermez vos fenêtres et

utilisez un climatiseur.

Renseignez-vous

sur les saisons et la densité polliniques

de votre région.

Planifiez vos activités extérieures.

Ne sortez pas durant

les journées de chaleur et de vent. La pollinisation de la

plupart des plantes a lieu le matin. Sortez plus tard dans

la journée.

Éloignez-vous de toute source importante de pollen

comme le bouleau, le frêne, l'érable, le chêne et le noyer.

Engagez quelqu'un pour tondre votre pelouse.

Tenez les animaux domestiques à l'écart.

Ne les

laissez pas entrer dans les chambres à coucher.

Gardez votre maison bien propre.

Enlevez les tapis,

maintenez les conduits de chauffage bien propres et

passez fréquemment l'aspirateur.

Débarrassez-vous des acariens.

Enveloppez votre

matelas d'une housse de protection et lavez fréquemment

la literie à l'eau très chaude.

Évitez

les aliments, les médicaments, les insectes, et

même les teintures et les plantes qui peuvent provoquer

de l'urticaire (éruptions accompagnées de démangeaisons

et d'irritation).

Qu’est-ce qui cause la congestion nasale?

En général, la congestion nasale est due à une crise

d'allergie prolongée, mais elle peut aussi être causée par

l'exposition à la fumée du tabac, la poussière ou autres

polluants atmosphériques, le fait de nager dans de l'eau

polluée ou l'emploi exagéré de vaporisateurs nasaux en

vente libre.

Que puis-je faire d’autre pour ma congestion nasale?

Évitez les irritants aérogènes

tels que la fumée de

cigarette et les autres polluants atmosphériques.

Évitez les boissons alcoolisées

car elles peuvent faire

enfler la membrane des sinus.

Évitez de nager dans des piscines traitées au chlore

car celui-ci peut irriter la muqueuse du nez et des sinus.

Méfiez-vous des situations

pouvant provoquer une

augmentation de la pression des sinus, notamment les

voyages en avion, en raison de la faible pression de la

cabine.

Dormez

avec la tête légèrement plus élevée que le reste

du corps, ou sur le côté.

Contre-indications :

Ne pas utiliser REACTINE

COMPLET si vous

êtes allergique au chlorhydrate de cétirizine, à sa

molécule-mère, l'hydroxyzine, ou aux dérivés de la

pipérazine. Ne pas utiliser ce médicament si vous

présentez une hypersensibilité connue ou des antécédents

de réactions inhabituelles au chlorhydrate de

pseudoéphédrine, à d'autres stimulants ou à tout

ingrédient de la préparation ou composant du contenant.

Pour une liste complète des ingrédients non médicinaux

de REACTINE

COMPLET, consulter la section

Ingrédients non médicinaux.

Étant donné que ce médicament contient du

chlorhydrate de pseudoéphédrine, vous ne devez pas le

prendre si vous avez un glaucome ou des difficultés à

uriner; si vous prenez un antidépresseur ou si vous avez

arrêté d'en prendre dans les 14 derniers jours. Ne pas

prendre REACTINE

COMPLET si vous souffrez

d'hypertension, d’une maladie cardiaque, de problèmes

de circulation ou d'hyperthyroïdie.

REACTINE

COMPLET ne doit pas être

administré aux enfants de moins de 12 ans.

IMPORTANT : À LIRE

Ingrédients médicinaux :

Chaque comprimé contient 5 mg de chlorhydrate de

cétirizine dans une couche à libération immédiate, et

120 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine dans une

couche à libération prolongée.

Ingrédients non médicinaux :

Cellulose microcristalline, croscarmellose, dioxyde de

silicium, dioxyde de titane, hypromellose, lactose,

polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium.

Présentation :

REACTINE

COMPLET est offert sous forme de

comprimés blancs, ronds et biconvexes contenant 5 mg

de chlorhydrate de cétirizine dans une couche à

libération immédiate et 120 mg de chlorhydrate de

pseudoéphédrine dans une couche à libération prolongée.

Les comprimés portent d'un côté l'inscription

« REACTINE + » marquée en creux.

Plaquettes alvéolées de plastique avec pellicule de PVC

contenant 10 ou 30 comprimés.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre REACTINE

®

COMPLET, veuillez

consulter votre médecin ou votre pharmacien si vous

présentez, ou avez présenté, un glaucome à angle

fermé, des difficultés à uriner causées par une

hypertrophie de la prostate, une hypertension

(tension artérielle élevée) grave, une coronaropathie

(maladie cardiaque) grave, une affection thyroïdienne

ou un diabète; si vous prenez un inhibiteur de la

monoamine oxydase (IMAO) ou avez arrêté d'en

prendre dans les 14 jours précédents, ou si vous

prenez des médicaments d'ordonnance ou en vente

libre ou des produits de santé naturels.

Veuillez

consulter un médecin avant de prendre ce médicament si

vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ou si vous souffrez

d’une maladie du foie ou des reins. Votre médecin

déterminera si vous avez besoin d’une dose différente.

En cas d’apparition de signes et symptômes, comme la

formation de petits boutons, accompagnés ou non de

fièvre ou de rougeur, vous devez interrompre le

traitement par REACTINE

COMPLET et consulter un

médecin. Certaines personnes peuvent ressentir de la

somnolence due à leurs allergies ou à l'emploi d'un

antihistaminique. En présence de somnolence, ne pas

conduire ni prendre les commandes d'une machine. Si les

symptômes persistent ou s’aggravent, ou si de nouveaux

symptômes apparaissent, cesser l’emploi et consulter un

médecin.

GARDER HORS DE LA PORTÉE DES

ENFANTS.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Ne pas utiliser REACTINE

COMPLET en même temps

que des substances sédatives comme l'alcool ou certains

médicaments, tels les médicaments contre l'anxiété, les

aide-sommeil, les antihistaminiques, les antidépresseurs,

les myorelaxants ou les analgésiques sur ordonnance.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec la

pseudoéphédrine :

inhibiteurs de la monoamine

oxydase (IMAO), méthyldopa, mécamylamine,

guanéthidine, réserpine, alcaloïdes de vérâtre, inhibiteurs

des récepteurs ß-adrénergiques, digitale, furazolidone,

autres amines sympathomimétiques, antiacides et

kaoline.

MODE D’EMPLOI DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Ne pas dépasser la dose recommandée, sauf sur l’avis

d’un médecin. Les comprimés doivent être avalés avec

un liquide et ne doivent pas être divisés, croqués ou

écrasés. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments. Ne

pas prendre de façon prolongée sans l’avis d’un

médecin.

Adultes et enfants de 12 ans et plus :

La dose

recommandée de REACTINE

COMPLET est de

1 comprimé toutes les 12 heures.

Adultes de 65 ans et plus et patients présentant une

maladie modérée du foie ou des reins :

La dose

recommandée est de 1 comprimé une fois par jour.

Surdosage :

Un surdosage aigu avec REACTINE

COMPLET peut

entraîner les symptômes suivants : battements de cœur

anormalement rapides, battements de cœur anormaux,

hypertension, signes de dépression du SNC (somnolence,

troubles respiratoires, perte de connaissance, coloration

bleutée de la peau et des muqueuses et collapsus

cardiovasculaire) ou de stimulation du SNC (insomnie,

hallucinations, tremblements, crise épileptique) pouvant

être mortels.

En présence d'un surdosage soupçonné ou d'un des

symptômes ci-dessus, cessez de prendre le

médicament et contactez immédiatement votre

médecin ou un centre antipoison.

Le traitement doit être effectué de préférence en milieu

hospitalier. Informez le personnel de tout autre

médicament que vous avez pris. En l'absence de services

d'urgence, provoquez immédiatement le vomissement

avec du sirop d'ipéca. NE JAMAIS PROVOQUER LE

VOMISSEMENT CHEZ UNE PERSONNE

INCONSCIENTE OU CHEZ UN ENFANT DE MOINS

DE 1 AN SANS AIDE MÉDICALE.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose prévue, ne vous en

faites pas; prenez-la lorsque vous vous en rendrez

compte. Ne prenez pas plus d’une dose par période de

24 heures.

IMPORTANT : À LIRE

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

Les effets secondaires les plus courants associés au

chlorhydrate de cétirizine sont les maux de tête, la

somnolence et la sécheresse buccale. Si ces effets

secondaires ne disparaissent pas, consultez votre

médecin ou votre pharmacien.

Dans de rares cas, les effets secondaires suivants ont été

signalés : agressivité, agitation, hallucinations, troubles

de la mémoire/amnésie, insomnie, étourdissements, perte

de goût, dysfonction érectile, douleur ou gonflement

oculaire, ou vision trouble.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

Agitation et augmentation

des mouvements

Difficulté à uriner

Nouvelle éruption ou

démangeaisons après l’arrêt

du médicament

Insuffisance hépatique

(inflammation du foie,

apparition d’ictère, c.-à-d.

jaunissement de la peau)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si

des effets indésirables inattendus surviennent pendant

l’emploi de cétirizine et de pseudoéphédrine,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

CONSERVATION

Conserver entre 15 et 30

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets

indésirables soupçonnés associés à l’utilisation des

produits de santé :

En visitant la page Web sur la déclaration des effets

indésirables (http://hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php); ou

En composant le numéro sans frais 1 866 234-2345.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à

la prise en charge des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Des questions au sujet de REACTINE

COMPLET?

1 87 REACTINE www.reactine.ca

Monographie du produit fournie sur demande aux

médecins et aux pharmaciens.

Soins-santé grand public McNeil, division de Johnson &

Johnson Inc.

© Johnson & Johnson Inc. 2019

Dernière révision : 17 mai 2019

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