RAPAMUNE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Sirolimus
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
L04AA10
DCI (Dénomination commune internationale):
SIROLIMUS
Dosage:
5MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Sirolimus 5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0142721003; AHFS: 92:44.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02270684
Date de l'autorisation:
2010-10-08

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MONOGRAPHIE

RAPAMUNE

MD

(solution orale et comprimés de sirolimus)

Solution orale : 1 mg/mL; comprimés : 1 mg, 2 mg et 5 mg

Norme reconnue

Immunosuppresseur

M.D. de Wyeth

Pfizer Canada SRI, licencié

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9J 2M5

Date de révision :

novembre 2019

Numéro de contrôle : 231380

© Pfizer Canada SRI

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ...............................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ..............................................................3

CONTRE-INDICATIONS...............................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................... 23

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................... 27

SURDOSAGE............................................................................................................... 32

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 32

STABILITÉ ET CONSERVATION............................................................................... 41

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .............................................. 41

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITIONS ET CONDITIONNEMENT ................ 42

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................... 44

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 44

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 45

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................... 55

TOXICOLOGIE............................................................................................................ 57

BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................................ 61

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 64

Monographie de Rapamune

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(sirolimus)

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Rapamune

MD

(solution orale et comprimés de sirolimus)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

teneur

Ingrédients non médicamenteux

cliniquement importants

Orale

Orale

Solution

: 1 mg/mL

Comprimés : 1 mg,

2 mg et 5 mg

Éthanol

Monohydrate de lactose

Pour la liste complète, voir la section

FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Rapamune (solution orale et comprimés de sirolimus) est indiqué dans la prévention du rejet

d’organe chez les receveurs d’allogreffe rénale :

Chez les patients à risque immunologique faible ou modéré,

il est recommandé d’utiliser

Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pour commencer. La

cyclosporine doit être retirée de 2 à 4 mois après la transplantation et la dose de Rapamune

doit être augmentée pour que la concentration sanguine de sirolimus atteigne l’intervalle

recommandé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez les patients à risque immunologique élevé

(c’est-à-dire les patients de race noire, ceux

qui reçoivent une nouvelle transplantation rénale parce qu’ils ont perdu leur allogreffon

précédent pour une raison immunologique

et ceux qui ont un pourcentage élevé d’anticorps

réactifs, soit un pourcentage maximum supérieur à 80 %), il est recommandé d’utiliser

Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pendant un an après la

transplantation (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES). Par

la suite, tout ajustement du traitement immunosuppresseur doit être basé sur l’état clinique

patient.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

La population étudiée dans le cadre d’essais cliniques sur Rapamune ne comprenait pas

suffisamment de personnes de 65 ans ou plus pour qu’on détermine si l’efficacité et l’innocuité

du médicament sont différentes dans ce groupe d’âge. Si l’on part du fait que la clairance

Monographie de Rapamune

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sanguine diminue de façon linéaire avec l’âge, il faudrait songer à réduire la dose de Rapamune

chez les personnes de 65 ans ou plus.

Enfants (moins de 13 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Rapamune n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de

13 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Rapamune est contre-indiqué

dans les cas d’hypersensibilité au sirolimus,

à ses dérivés ou à

tout autre composant* du produit. *Pour la liste complète, voir la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Rapamune ne doit être administré que par voie orale.

Rapamune a été approuvé pour être administré en association avec la cyclosporine (en liquide ou

en micro-émulsion)

et un corticostéroïde. L’efficacité et l’innocuité

de Rapamune en association

avec d’autres immunosuppresseurs que ceux-ci n’ont pas été démontrées.

Mises en garde et précautions importantes

L’immunosuppression

peut entraîner une diminution de la résistance aux infections et la

formation de lymphomes.

Seuls les médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur

et la prise en

charge des receveurs d’organes doivent utiliser Rapamune. Les patients qui reçoivent le

médicament doivent être traités dans un centre doté du matériel et du personnel

nécessaires aux épreuves de laboratoire et au maintien des fonctions vitales. Le médecin

chargé du traitement d’entretien doit disposer de toute l’information

nécessaire au suivi.

Des réactions d’hypersensibilité,

y compris des réactions anaphylactiques ou

anaphylactoïdes, l’angio-œdème, la dermatite exfoliative et des vascularites

d’hypersensibilité,

ont été associées à l’administration

de sirolimus.

L’innocuité et l’efficacité du traitement immunosuppresseur par le sirolimus

n’ayant pas

été démontrées chez des transplantés hépatiques ou pulmonaires,

cet usage n’est pas

recommandé.

Monographie de Rapamune

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Patients à risque élevé

Le retrait de la cyclosporine n’est pas recommandé chez les patients à risque élevé, car son

innocuité et son efficacité n’ont pas été suffisamment étudiées chez ces patients. On compte

parmi ces patients ceux qui ont eu un rejet vasculaire ou un rejet aigu de grade III selon la

classification de Banff avant le retrait de la cyclosporine, ceux qui nécessitent une dialyse ou

dont la créatininémie est > 400 µmol/L (4,5 mg/dL), les patients de race noire, les patients qui

reçoivent une nouvelle transplantation ou plusieurs organes, et ceux qui ont un pourcentage élevé

d’anticorps réactifs. Il est recommandé d’utiliser Rapamune en association avec la cyclosporine

et un corticostéroïde pendant un an après la transplantation.

L’innocuité et l’efficacité de cette association n’ont pas été étudiées pendant plus d’un an chez

les transplantés rénaux à risque élevé. C’est pourquoi, passé un an après la transplantation,

tout

ajustement du traitement immunosuppresseur

doit être basé sur l’état clinique du patient (voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

ESSAIS CLINIQUES).

Prophylaxie antimicrobienne

La prophylaxie contre le cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la

transplantation,

surtout dans les cas de risque accru d’infection à CMV.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été relevés chez des patients n’ayant pas reçu

d’antibiothérapie prophylactique. Ainsi, il importe d’éviter cette forme de pneumonie en

recourant à l’antibiothérapie

prophylactique pertinente pendant 1 an après la transplantation.

Carcinogenèse et mutagenèse

Les personnes recevant plusieurs immunosuppresseurs de façon concomitante, y compris

Rapamune en association, présentent un risque accru d’apparition d’un lymphome ou d’un autre

cancer, principalement au niveau de la peau. Le risque semble lié à l’intensité et à la durée de

l’immunosuppression

plutôt qu’à l’emploi d’un agent précis. Il convient donc de prendre les

précautions qui s’imposent dans les cas de risque accru de cancer de la peau : exposition limitée

au soleil et aux rayons ultraviolets par le port de vêtements protecteurs et utilisation

d’un écran

solaire doté d’un facteur de protection élevé.

Voir aussi TOXICOLOGIE – Toxicologie

chronique; Carcinogénicité, mutagenèse et altération

de la fertilité.

Système cardiovasculaire

Hyperlipidémie

Des hausses de la cholestérolémie et de la triglycéridémie nécessitant un traitement peuvent

survenir chez les patients traités par Rapamune. Chez les patients qui présentent une

hyperlipidémie, il faut soupeser le rapport risques-bienfaits avant de mettre en route un

traitement immunosuppresseur,

y compris Rapamune.

Monographie de Rapamune

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Système endocrinien et métabolisme

La coadministration

de Rapamune avec un inhibiteur

puissant de la CYP3A4 ou de la P-

glycoprotéine (P-gp) (comme le kétoconazole, le voriconazole,

l’itraconazole,

la télithromycine

ou la clarithromycine) ou un inducteur puissant de la CYP3A4 ou de la P-gp (comme la

rifampicine ou la rifabutine) n’est pas recommandée. Le sirolimus

est métabolisé en grande

partie par l’isoenzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale et le foie. Les inhibiteurs

de la CYP3A4

ralentissent le métabolisme du sirolimus et en accroissent les concentrations dans le sang entier.

Les inducteurs de la CYP3A4 ont les effets contraires (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Hématologie

La prise de Rapamune (et d’agents similaires) peut faire apparaître une leucopénie, dont la cause

peut être liée directement à Rapamune, à des médicaments administrés en concomitance, à une

infection virale ou à l’association de quelques-uns de ces facteurs. En présence de leucopénie, la

réduction de la dose de Rapamune et/ou des autres immunosuppresseurs utilisés doit être

envisagée.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Transplantation hépatique – Excès de mortalité, de perte du greffon et de thrombose de

l’artère hépatique (TAH).

L’administration

de Rapamune en association avec le tacrolimus a été associée à un excès de

mortalité et de perte du greffon lors d’une étude portant sur les receveurs d’une première

transplantation hépatique. Un grand nombre de ces patients présentaient des signes d’infection à

leur décès ou peu avant. Dans le cadre de cette étude et d’une autre portant aussi sur des

receveurs d’une première transplantation hépatique, l’administration de Rapamune en association

avec la cyclosporine ou le tacrolimus a été associée à une augmentation du taux de TAH. Dans la

plupart des cas, la TAH est survenue 30 jours ou moins après la transplantation et a donné lieu à

la perte du greffon ou au décès du patient.

Insuffisance hépatique : Dans les cas de dysfonction hépatique, la clairance du sirolimus

nettement réduite par rapport à la normale. Par conséquent, on doit surveiller étroitement la

concentration sanguine de Rapamune et ajuster sa dose en fonction de sa concentration. Il n’est

cependant pas nécessaire de modifier la dose de charge (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

La suppression excessive du système immunitaire peut réduire la résistance aux infections

opportunistes, à la septicémie et aux infections mortelles. On a relevé beaucoup plus de cas

d’herpès des muqueuses chez les sujets traités avec 5 mg/jour de Rapamune que chez ceux qui

avaient reçu d’autres traitements (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On a également signalé, chez

certains sujets, l’activation d’infections virales latentes, y compris d’une néphropathie à virus BK

et d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) causée par le virus JC. Ces

infections se manifestent souvent chez les sujets très immunodéprimés et peuvent entraîner une

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maladie grave ou fatale. Il faut envisager une réduction de l’immunosuppression

chez les patients

qui présentent des signes de néphropathie à virus BK ou de LEMP.

Vaccins : Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse aux vaccins (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Vaccins).

Œdème angioneurotique

L’administration

concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs

de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine

(ECA) a donné lieu à des réactions évoquant un œdème angioneurotique. Des

concentrations élevées de sirolimus

(avec ou sans administration

concomitante d’inhibiteurs

l’ECA) peuvent également potentialiser l’œdème angioneurotique.

Dans certains cas, l’œdème

angioneurotique s’est résolu après l’arrêt de Rapamune ou une réduction de sa dose.

Appareil locomoteur

Rhabdomyolyse : Pendant les essais cliniques,

l’administration concomitante de Rapamune et

d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou d’un fibrate a été bien tolérée. Durant un traitement

par Rapamune, avec ou sans cyclosporine, le patient doit faire l’objet d’une surveillance attentive

visant à détecter une élévation éventuelle des lipides,

et si le patient reçoit un inhibiteur

l’HMG-CoA réductase ou un fibrate, il faut rechercher une rhabdomyolyse

et d’autres effets

indésirables décrits dans la monographie du ou des produits concomitants.

Complications postopératoires

Des études in vitro ont démontré que les inhibiteurs

de la mTOR comme le sirolimus

inhibaient

la production de certains facteurs de croissance susceptibles d’influencer l’angiogenèse, la

prolifération

de fibroblastes et la perméabilité vasculaire, ce qui pourrait entraîner une altération

ou un retard de cicatrisation ou une accumulation de liquide.

Altération de la cicatrisation de plaies : Des études ont démontré que, par comparaison avec

d’autres traitements immunosuppresseurs,

ceux qui comprenaient le sirolimus étaient associés à

une nette augmentation de l’incidence de complications

reliées à la cicatrisation de plaies, telles

que désunion des sutures d’une plaie, éventration postopératoire, rupture d’anastomose et

lymphocèle (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés depuis la

commercialisation

du produit, Peau et annexes). Après une opération, il faut prendre plus de

mesures contre ces complications.

Accumulation de liquide : L’administration

de sirolimus est associée à une augmentation de

l’incidence d’accumulation de liquide, se traduisant par exemple par un œdème périphérique, un

lymphœdème, un épanchement pleural ou un épanchement péricardique (susceptible d’être

important sur le plan hémodynamique chez un enfant ou un adulte).

Fonction rénale

Les patients sous cyclosporine et Rapamune ont présenté des taux sériques de créatinine plus

élevés, des taux de filtration glomérulaire

plus faibles et un déclin de la fonction rénale plus

rapide que les patients sous cyclosporine et placebo ou cyclosporine et azathioprine (études 1 et

2) ou ceux dont le traitement par Rapamune était poursuivi après le retrait de la cyclosporine

Monographie de Rapamune

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(traitement d’entretien par Rapamune : étude 4). Dans le cadre de l’étude sur le traitement

d’entretien par Rapamune, qui a comparé un traitement par Rapamune, la cyclosporine et un

stéroïde à un traitement comportant le retrait de la cyclosporine de 2 à 4 mois après la

transplantation,

les sujets qui ont continué à prendre de la cyclosporine présentaient des taux

sériques de créatinine nettement plus élevés et des taux de filtration

glomérulaire nettement plus

faibles du 12

au 60

mois après la transplantation, de même qu’un taux de survie du greffon

nettement plus faible au 48

mois, moment auquel le promoteur a décidé de mettre fin au

traitement assigné dans le groupe sous Rapamune et cyclosporine. Quand le protocole a été

modifié, tous les sujets avaient participé à l’étude pendant au moins 48 mois et certains y avaient

participé pendant la durée complète de 60 mois. Chez les patients à risque immunologique faible

ou modéré, la poursuite du traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine pendant

plus de 4 mois après la transplantation ne doit être envisagée que si les avantages l’emportent sur

les risques de cette association pour le patient en question (voir ESSAIS CLINIQUES –

Traitement d’entretien par Rapamune).

Il faut surveiller de près la fonction rénale durant le traitement d’association par Rapamune et la

cyclosporine. Des ajustements appropriés du traitement immunosuppresseur, y compris l’arrêt du

traitement par la cyclosporine ou par Rapamune, ou les deux, doivent être envisagés si les taux

sériques de créatinine sont élevés ou augmentent. La prudence est de mise quand le patient prend

un autre médicament connu pour être néphrotoxique

(comme un aminoside ou

l’amphotéricine

Dans les cas de reprise retardée de fonction du greffon, Rapamune est susceptible de retarder la

récupération de la fonction rénale.

Protéinurie : Il est recommandé de mesurer périodiquement

l’excrétion urinaire de protéines.

Lors d’une étude évaluant la substitution du sirolimus

à un inhibiteur

de la calcineurine de 6 à

120 mois après une transplantation rénale, la substitution a été associée à une nette augmentation

de l’excrétion urinaire de protéines. L’innocuité et l’efficacité de la substitution

du sirolimus

à un

inhibiteur

de la calcineurine dans le traitement d’entretien des transplantés rénaux n’ont pas été

démontrées (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Autres effets indésirables du médicament observés

lors des essais cliniques et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacodynamique).

Administration

de novo

sans inhibiteur de la calcineurine : L’innocuité et l’efficacité de

l’administration

de novo de Rapamune, de mofétilmycophénolate

et d’un corticostéroïde en

association avec un traitement d’induction

par anticorps anti-récepteur de l’IL-2 n’ayant pas été

établies, ce traitement n’est pas recommandé chez les receveurs d’une première transplantation

rénale (voir ESSAIS CLINIQUES).

Syndrome hémolytique et urémique (SHU), purpura thrombocytopénique thrombotique

(PTT) et microangiopathie thrombotique (MAT) : L’administration

concomitante de

sirolimus

et d’un inhibiteur de la calcineurine augmente peut-être le risque que ce dernier

provoque un SHU, un PTT ou une MAT.

Monographie de Rapamune

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Appareil respiratoire

Transplantation pulmonaire – Déhiscence de l’anastomose bronchique : Des cas, souvent

mortels, de déhiscence de l’anastomose bronchique ont été constatés chez des patients qui

avaient reçu une première transplantation pulmonaire et qui étaient traités par Rapamune dans le

cadre de leur traitement immunosuppresseur.

Pneumopathie interstitielle : Des pneumopathies interstitielles [y compris des pneumopathies

inflammatoires

et, peu fréquemment, des bronchiolites

oblitérantes avec pneumonie en voie

d’organisation (BOOP) et des fibroses pulmonaires], parfois mortelles, sans cause infectieuse

identifiée sont survenues chez des patients recevant des immunosuppresseurs,

dont le sirolimus.

Dans certains cas, la pneumopathie interstitielle a régressé après la cessation du sirolimus

ou une

réduction de sa dose. Le risque augmente peut-être de pair avec la concentration minimale de

sirolimus.

Fonction sexuelle et reproduction

Voir TOXICOLOGIE – Toxicologie chronique; Carcinogénicité, mutagenèse et altération de la

fertilité.

Populations particulières

Femmes enceintes

Comme le sirolimus est embryotoxique et fœtotoxique chez le rat en doses de 0,1 mg/kg ou plus

(soit environ 1,4 fois la dose maximale recommandée pour l’humain [DMRH]), il peut avoir des

effets néfastes sur le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans des études

animales, ces toxicités se sont manifestées par des décès et un faible poids fœtal (associé à un

retard du développement osseux). Cependant, aucune tératogenèse n’a été observée. On n’a noté

aucun effet sur le développement des lapins après administration

de la dose toxique de

0,05 mg/kg (soit environ 0,7 fois la DMRH) à la mère.

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été effectuée sur l’administration de

Rapamune à des femmes enceintes. Par conséquent, l’emploi

de Rapamune durant la grossesse

ne devrait être envisagé que si les avantages potentiels priment le risque pour l’embryon ou le

fœtus.

Un moyen contraceptif efficace doit être utilisé avant l’instauration

du traitement par Rapamune,

au cours de ce dernier et pendant les 12 semaines suivant l’interruption

du traitement.

National Transplantation Pregnancy Registry : Registre établi pour surveiller l’issue de la

grossesse des femmes enceintes exposées au sirolimus. Les médecins sont invités à y inscrire

leurs patientes en composant le 1-215-599-2078 ou le numéro sans frais1-877-955-6877.

Monographie de Rapamune

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Femmes qui allaitent

Des études ont révélé que le sirolimus

est excrété dans le lait des rates. On ignore toutefois s’il

est excrété dans le lait maternel. Il faudrait donc soit mettre fin à l’allaitement naturel, soit

interrompre le traitement, en fondant la décision sur l’importance du médicament pour la mère.

Enfants (moins de 13 ans)

Il n’est pas recommandé d’administrer Rapamune aux enfants ayant reçu une greffe rénale, car

son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez l’enfant.

Les données d’un essai clinique

contrôlé sur l’innocuité et l’efficacité observées chez des

receveurs de greffe rénale de moins de 18 ans considérés comme présentant un risque

immunologique élevé (c’est-à-dire qu’ils avaient connu au moins un épisode de rejet aigu ou

qu’ils étaient atteints de néphropathie chronique de l’allogreffe) ne viennent pas appuyer

l’administration

continuelle de solution orale ou de comprimés Rapamune en association avec un

inhibiteur

de la calcineurine et un corticostéroïde, car ces protocoles immunosuppresseurs étaient

associés à un risque accru d’anomalies des lipides et de détérioration de la fonction rénale, sans

amélioration

des taux de rejet aigu, de survie du greffon ou de survie du patient.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

La population étudiée dans le cadre d’essais cliniques sur Rapamune ne comprenait pas

suffisamment de personnes de 65 ans ou plus pour qu’on détermine si l’efficacité et l’innocuité

du médicament sont différentes dans ce groupe d’âge. Si l’on part du fait que la clairance

sanguine diminue de façon linéaire avec l’âge, il faudrait songer à réduire la dose de Rapamune

chez les personnes de 65 ans ou plus.

Surveillance et analyses de laboratoire

Surveillance des concentrations sanguines : Les concentrations minimales de sirolimus

dans le

sang entier doivent être surveillées chez les patients recevant Rapamune avec suivi de la

concentration. La surveillance est aussi nécessaire chez les patients susceptibles de le

métaboliser différemment, dans les cas d’insuffisance hépatique, chez les enfants, pendant

l’administration

concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs

de la CYP3A4 ou de la

P-glycoprotéine, ou encore lorsque l’administration

de cyclosporine est considérablement

changée ou interrompue. Il est recommandé de mesurer la concentration minimale 1 ou

2 semaines après avoir modifié la dose quotidienne

totale de Rapamune, quand les patients

passent de la solution aux comprimés, ou qu’ils passent d’un comprimé à un autre de teneur

différente (1 mg, 2 mg ou 5 mg), pour confirmer que la concentration minimale

se situe dans

l’intervalle

cible recommandé.

Dans le cadre des essais cliniques contrôlés comportant l’administration

concomitante de

cyclosporine (études 1 et 2), les concentrations minimales

moyennes de sirolimus dans le sang

entier jusqu’au 6

mois après la transplantation,

exprimées selon les valeurs d’un dosage

chromatographique,

étaient d’environ 7,2 ng/mL (intervalle [10

centile] : 3,6-11 ng/mL)

pour le groupe ayant reçu 2 mg/jour (n = 226) et de 14 ng/mL (intervalle [10

centile] : 8,0-

22 ng/mL) pour le groupe ayant reçu 5 mg/jour (n = 219; les résultats ont été obtenus au moyen

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d’un immunodosage

de recherche, mais ils sont exprimés en valeurs équivalentes en

chromatographie, calculées en supposant un biais de + 20 % pour l’immunodosage).

Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé sur le retrait de la cyclosporine (étude 4), les

concentrations minimales moyennes de sirolimus

dans le sang entier entre le 4

et le 12

mois

suivant la transplantation, exprimées selon les valeurs d’un dosage chromatographique, étaient

d’environ 8,6 ng/mL (intervalle [10

centile] : 5,2-12 ng/mL) dans le groupe sous traitement

par Rapamune, la cyclosporine et un corticostéroïde (n = 205) et d’environ 19 ng/mL (intervalle

centile] : 14-24 ng/mL) dans le groupe sous traitement d’entretien par Rapamune après

le retrait de la cyclosporine (n = 201). Au 60

mois, la concentration minimale

moyenne de

sirolimus

dans le sang entier s’était stabilisée à 8,6 ng/mL (intervalle [10

centile] : 5,0-

12 ng/mL) dans le groupe sous Rapamune, la cyclosporine et un corticostéroïde (n = 71). Dans le

groupe du retrait de la cyclosporine (n = 104), au 60

mois, la concentration minimale moyenne

de sirolimus dans le sang entier avait descendu à 15 ng/mL (intervalle [10

centile] : 9,4-

19 ng/mL).

Dans le cadre d’un essai clinique avec suivi de la concentration, mené auprès de patients adultes

à risque élevé (étude 5), la concentration minimale

moyenne de sirolimus

dans le sang entier du

au 12

mois après la transplantation, mesurée par chromatographie, était de 11,2 ng/mL

(intervalle [10

centile] : 6,8–15,9 ng/mL, n = 127) et celle de cyclosporine dans le sang

entier était de 133 ng/mL (intervalle [10

centile] : 54–215 ng/mL).

Les résultats des dosages peuvent être différents selon qu’il s’agit d’un immunodosage ou non.

Les méthodes chromatographiques [chromatographie liquide

haute performance avec détection

par rayons ultraviolets (HPLC UV) ou chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de

masse en tandem (LC-MS/MS)] donnent des résultats qui sont en moyenne à peu près 20 %

(extrêmes : 10-29 %) plus faibles que ceux des immunodosages

dans le sang entier. L’intervalle

recommandé pour la concentration minimale

de sirolimus en 24 heures est basé sur des méthodes

chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont servi à mesurer la concentration de

sirolimus

dans le sang entier. À l’heure actuelle, en pratique courante, on se sert aussi bien de

méthodes chromatographiques que d’immunodosages

pour mesurer la concentration sanguine de

sirolimus. Les valeurs obtenues avec ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables.

L’intervalle cible doit être adapté en fonction de la méthode utilisée pour déterminer la

concentration minimale

de sirolimus. Pour une discussion sur diverses méthodes de dosage, se

reporter à Clinical Therapeutics 2000; 22 Suppl B :B1-B132. Étant donné que les résultats

dépendent aussi du laboratoire, il faut connaître la méthode utilisée par le laboratoire en question

pour ajuster la dose en fonction de l’écart thérapeutique cible.

Lipides : L’emploi de Rapamune peut donner lieu à des hausses de la cholestérolémie et de la

triglycéridémie susceptibles de nécessiter un traitement. Une hyperlipidémie

doit être recherchée

chez les patients. Lors des études 1 et 2, on a observé des taux élevés de triglycérides à jeun

(> 11,3 mmol/L [1 000 mg/dL]) chez 0,8 % des sujets ayant reçu 2 mg/jour de Rapamune et chez

3 % des sujets ayant reçu 5 mg/jour du même agent. L’évaluation régulière de la triglycéridémie

devrait faire partie des tests systématiques à effectuer après la transplantation,

particulièrement

chez les patients ayant des antécédents de dyslipidémie.

L’élévation des taux de triglycérides

Monographie de Rapamune

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peut être corrigée par un traitement médical adéquat, une réduction de la dose ou, dans le cas des

élévations sévères, par l’interruption

du traitement par Rapamune.

Durant l’étude 4, avant la randomisation,

la triglycéridémie

et la cholestérolémie moyennes à

jeun ont augmenté rapidement après l’administration

de Rapamune et ont atteint leur maximum

au 2

mois, le taux moyen de cholestérol étant > 6,2 mmol/L (240 mg/dL) et celui des

triglycérides étant > 2,8 mmol/L (250 mg/dL). Après 3 ans de traitement par Rapamune, le taux

de cholestérol moyen à jeun est resté plus élevé dans le groupe du retrait de la cyclosporine (5,9

par rapport à 6,3 mmol/L; p = 0,059) alors que les taux de cholestérol HDL, de cholestérol LDL

et de triglycérides étaient similaires dans les deux groupes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’immunosuppression

peut entraîner une diminution de la résistance aux infections et la

formation de lymphomes.

Des cas d’entérocolite à Clostridium difficile ont été rapportés chez des patients recevant du

sirolimus.

Des réactions d’hypersensibilité,

y compris des réactions anaphylactiques ou

anaphylactoïdes, l’angio-œdème, la dermatite exfoliative et des vascularites

d’hypersensibilité,

ont été associées à l’administration

de sirolimus.

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux que l’on

retrouve en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des

essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets

indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la

détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des

taux.

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine

Solution

orale Rapamune : L’incidence des effets indésirables a été évaluée dans le cadre de

deux essais à répartition aléatoire, multicentriques,

menés à double insu et contrôlés portant sur

des transplantés rénaux (études 1 et 2) : 499 personnes ont reçu 2 mg/jour de Rapamune (solution

orale de sirolimus),

477 autres ont reçu 5 mg/jour de solution orale Rapamune, 160 ont reçu 2-

3 mg/kg/jour

d’azathioprine et 124 ont reçu un placebo. Tous les patients recevaient aussi de la

cyclosporine et des corticostéroïdes.

Les effets indésirables qui se sont manifestés plus souvent, et ce, de façon significative,

chez les

sujets ayant reçu la solution orale Rapamune que chez les sujets ayant reçu un placebo ou de

l’azathioprine comprennent l’arthralgie, l’hirsutisme, la diarrhée, l’hypertension,

l’hypokaliémie,

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 13 de 68

la lymphocèle, l’œdème des membres, une éruption cutanée, la tachycardie et certaines

infections. En général, les effets indésirables reliés à l’administration

de Rapamune dépendaient

de sa dose ou de sa concentration. Dans les groupes traités par Rapamune, selon la dose, on

notait une élévation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie

ainsi qu’une diminution

taux de plaquettes et d’hémoglobine.

Les données présentées par groupe dans le Tableau 1 indiquent les effets indésirables survenus

dans n’importe quel groupe avec une incidence

10 %.

Tableau 1 : EFFETS INDÉSIRABLES DE FRÉQUENCE

10 % DANS UN GROUPE QUELCONQUE,

LORS D’ESSAIS SUR LA PRÉVENTION DU REJET AIGU DE GREFFE RÉNALE (% ) –

ÉTUDES 1 ET 2 : 12 MOIS APRÈS LA TRANSPLANTATION

a

Solution orale Rapamune

Solution orale Rapamune

Azathioprine

Placebo

Appareil ou système

2 mg/jour

5 mg/jour

2-3 mg/kg/jour

Effet indésirable

Étude 1

Étude 2

Étude 1

Étude 2

Étude 1

Étude 2

(n = 281)

(n = 218)

(n = 269)

(n = 208)

(n = 160)

(n = 124)

Organisme dans son

ensemble

Ballonnement abdominal

Douleur abdominale

Blessure accidentelle

Asthénie

Dorsalgies

Douleurs thoraciques

Frissons

Œdème facial

Fièvre

Céphalées

Lymphocèle

Surdosage

Douleur

Rejet du greffon

Appareil cardiovasculaire

Hypertension

Tachycardie

Hypotension

Appareil digestif

Constipation

Diarrhée

Dyspepsie

Résultats anormaux aux

épreuves de fonction

hépatique

Nausées

Vomissements

Système endocrinien

Sang et système lymphatique

Anémie

Leucopénie

Ecchymoses

Thrombocytopénie

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 14 de 68

Tableau 1 : EFFETS INDÉSIRABLES DE FRÉQUENCE

10 % DANS UN GROUPE QUELCONQUE,

LORS D’ESSAIS SUR LA PRÉVENTION DU REJET AIGU DE GREFFE RÉNALE (% ) –

ÉTUDES 1 ET 2 : 12 MOIS APRÈS LA TRANSPLANTATION

a

Solution orale Rapamune

Solution orale Rapamune

Azathioprine

Placebo

Appareil ou système

2 mg/jour

5 mg/jour

2-3 mg/kg/jour

Effet indésirable

Étude 1

Étude 2

Étude 1

Étude 2

Étude 1

Étude 2

(n = 281)

(n = 218)

(n = 269)

(n = 208)

(n = 160)

(n = 124)

Métabolisme et nutrition

Augmentation du taux de

créatinine

Œdème

Anomalies de la cicatrisation

Hypercholestérolémie

Hyperglycémie

Hyperkaliémie

Hyperlipémie

Hypokaliémie

Hypophosphatémie

Augmentation du taux de

lacticodéshydrogénase

Œdème des membres

Gain pondéral

Appareil locomoteur

Arthralgie

Système nerveux

Étourdissements

Hypoesthésie

Insomnie

Tremblements

Paresthésie

Appareil respiratoire

Toux accrue

Dyspnée

Épistaxis

< 1

Anomalie pulmonaire

révélée à l’examen physique

Rhinite

Peau et annexes

Acné

Éruption

Hirsutisme

Organes des sens

Troubles de la vision

Appareil génito-urinaire

Dysurie

Hématurie

Oligurie

Nécrose des tubules rénaux

Manifestation associée à

divers facteurs

Réaction locale à une

intervention

a : Tous les patients des études 1 et 2 recevaient de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 15 de 68

Le Tableau 2 fournit un résumé de l’incidence (après six mois) d’infections opportunistes ou

courantes, liées à la transplantation et d’une importance clinique dans tous les groupes de

traitement des études 1 et 2. On n’a noté aucune différence significative quant aux taux

d’incidence entre les groupes, sauf pour ce qui est des infections des muqueuses au virus Herpes

simplex; cette infection était beaucoup plus fréquente chez les sujets recevant 5 mg/jour de

Rapamune.

Tableau 2 : INCIDENCE (% ) DE CERTAINES INFECTIONS IMPORTANTES SUR LE PLAN CLINIQUE

LORS D’ESSAIS VISANT LA PRÉVENTION DU REJET AIGU D’UN GREFFON RÉNAL

a, b

- études 1 et 2

Infection

Sirolimus

2 mg/jour

(n = 511)

Sirolimus

5 mg/jour

(n = 493)

Azathioprine

2-3 mg/kg/jour

(n = 161)

Placebo

(n = 130)

Septicémie

Infection à CMV (disséminée)

Infection à CMV (invasion tissulaire)

Pneumonie

Pneumonie à Pneumocystis carinii

Herpès

12,2

Zona

Infection des voies urinaires/pyélonéphrite

19,8

23,1

21,5

Infection des plaies

Virus Epstein-Barr

a : Analyse effectuée

chez les populations qu’on avait l’intention de traiter.

b : Tous les patients des études 1 et 2 recevaient de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

Le Tableau 3 fournit un résumé de l’incidence des cancers signalés dans les études 1 et 2. Douze

mois après la transplantation,

on notait une très faible incidence de cancer, et il n’existait pas de

différence significative entre les groupes traités.

Tableau 3 : INCIDENCE (% ) DE CANCER (ÉTUDES 1 ET 2 COMBINÉES, 12 MOIS)

Cancer

Rapamune

2 mg/jour

(n = 511)

Rapamune

5 mg/jour

(n = 493)

Placebo

(n = 130)

Azathioprine

(n = 161)

Lymphome/TLCT

Cutané (mélanome exclu)

Autre

a : Lymphome/trouble lymphoprolifératif

consécutif à la transplantation.

b : p > 0,05 dans tous les groupes traités.

c : p < 0,05, placebo vs Rapamune (2 mg/jour).

Les effets indésirables suivants (énumérés par ordre alphabétique par appareil ou système) ont

été associés à un taux d’incidence supérieur ou égal à 1 % chez les patients recevant Rapamune

en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde :

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 16 de 68

En général, les effets indésirables reliés à l’administration

de Rapamune dépendaient de sa dose

ou de sa concentration.

Organisme dans son

ensemble

Anomalies de la cicatrisation, douleurs pelviennes, fièvre, hernie,

herpès, infections fongiques, virales et bactériennes (dues, par

exemple, à des mycobactéries, au virus Epstein-Barr, au

cytomégalovirus

ou au virus de la varicelle et du zona), lymphocèle,

malaise, œdème généralisé, œdème périphérique, résultats anormaux

aux épreuves de laboratoire, sepsie, variation des taux hormonaux.

Appareil

cardiovasculaire

Anomalie artérielle, cardiomégalie, hémorragie, hypervolémie,

hypotension orthostatique, insuffisance cardiaque congestive,

palpitations, tachycardie, thromboembolie veineuse (y compris

embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde),

thrombophlébite,

thrombose, trouble cardiovasculaire décelé à

l’examen physique, trouble des vaisseaux périphériques, trouble

vasculaire, vasodilatation.

Appareil digestif

Anorexie, augmentation de l’appétit, diarrhée, douleur abdominale,

éructation, flatulences, gingivite,

hyperplasie gingivale,

iléus,

œsophagite, stomatite, troubles rectaux, ulcération buccale.

Système endocrinien

Diabète sucré, glycosurie, syndrome de Cushing, troubles

parathyroïdiens.

Sang et système

lymphatique

Anémie, leucocytose, leucopénie, neutropénie, polyglobulie,

purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique

et urémique, thrombocytopénie.

Métabolisme et nutrition

Acidose, augmentation des taux d’ALT/SGPT, d’AST/SGOT,

d’azote uréique du sang et d’urée, de créatine phosphokinase,

lacticodéshydrogénase (LDH) et de phosphatase alcaline,

bilirubinémie, déshydratation, hypercalcémie, hypercholestérolémie,

hyperglycémie,

hypertriglycéridémie (hyperlipémie),

hypocalcémie,

hypokaliémie,

hypomagnésémie,

hyponatrémie, hypophosphatémie,

hypoprotéinémie,

perte pondérale.

Appareil locomoteur

Arthralgie, crampes aux jambes, douleur osseuse, myalgie,

ostéonécrose, ostéoporose, tétanie, troubles articulaires.

Système nerveux

Agitation, anxiété, confusion, dépression, hallucinations,

hypertonie,

hypoesthésie, hypotonie, nervosité, neuropathie, paresthésie

péribuccale, somnolence.

Appareil respiratoire

Asthme, atélectasie, épanchement pleural, épistaxis, hémoptysie,

hoquet, hypoxie, œdème pulmonaire,

pharyngite, pneumonie,

pneumopathie inflammatoire,

sinusite.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 17 de 68

Peau et annexes

Acné, carcinome basocellulaire,

carcinome épidermoïde,

carcinome

neuroendocrine cutané, éruptions cutanées, hypertrophie cutanée,

néoplasme cutané bénin, prurit, sudation, trouble cutané, trouble

unguéal, ulcère cutané.

Organes des sens

Acouphène, cataracte confirmée, conjonctivite,

otalgie.

Appareil génito-urinaire

Albuminurie,

anomalie urinaire, douleurs rénales, douleurs

vésicales, anomalie fonctionnelle rénale, hydronéphrose,

impuissance, incontinence urinaire, infection des voies urinaires,

néphropathie toxique, nycturie, œdème scrotal, pollakiurie,

protéinurie, pyélonéphrite, rétention urinaire, trouble testiculaire,

trouble des voies urinaires, kystes ovariens, troubles menstruels (y

compris l’aménorrhée et la ménorragie).

Parmi les effets indésirables moins fréquents se rangeaient la pancréatite, le lymphome ou le

trouble lymphoprolifératif

consécutif à la transplantation,

la pancytopénie, le mélanome, la

dermatite exfoliative (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), le syndrome néphrotique,

les hémorragies pulmonaires et l’épanchement péricardique (susceptible d’être important sur le

plan hémodynamique chez un enfant ou un adulte).

Comprimés Rapamune

L’incidence des effets indésirables en 12 mois a été déterminée lors d’un essai à répartition

aléatoire, contrôlé, multicentrique (étude 3) durant lequel 229 transplantés rénaux ont reçu la

solution orale Rapamune à raison de 2 mg une fois par jour et 228 patients ont reçu le comprimé

Rapamune à raison de 2 mg une fois par jour. Tous les patients recevaient aussi de la

cyclosporine et des corticostéroïdes.

Les effets indésirables qui sont survenus dans un groupe ou dans l’autre de cette étude avec une

incidence

10 % sont semblables à ceux qui sont apparus pendant les études 1 et 2. Ces effets

indésirables ne présentaient pas de différence notable d’incidence entre les groupes de traitement

(solution orale et comprimés) de l’étude 3, à l’exception de l’acné et de la pharyngite, qui ont été

notées plus souvent dans le groupe de la solution orale, ainsi que des anomalies du bilan

hépatique et des tremblements, qui ont été rapportés plus souvent dans le groupe du comprimé.

Les effets indésirables dont l’incidence était

3 % mais < 10 % dans un groupe ou l’autre de

l’étude 3 étaient semblables à ceux observés lors des études 1 et 2. Ces effets indésirables ne

présentaient pas de différence notable d’incidence entre les groupes de traitement (solution orale

et comprimés) de l’étude 3, à l’exception de l’hypertonie et de l’incontinence urinaire, qui ont été

observées plus souvent dans le groupe ayant reçu la solution orale, ainsi que des cataractes, de

l’acidose, de l’ascite et de la dysphagie, qui ont été constatées plus souvent dans le groupe ayant

reçu des comprimés. C’est uniquement dans l’étude 3 que la ménorragie, la métrorragie et la

polyurie sont survenues avec une incidence

3 % mais < 10 %.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 18 de 68

Les infections opportunistes ou courantes liées à la transplantation et d’une importance clinique

étaient les mêmes pour les trois études, et leurs incidences durant l’étude 3 étaient semblables à

celles des études 1 et 2. Il n’y avait pas de différence significative d’incidence pour ces

infections entre les groupes de la solution orale et du comprimé de l’étude 3.

Dans le cadre de l’étude 3, on avait enregistré deux cas de lymphome ou de trouble

lymphoprolifératif

dans le groupe ayant reçu la solution orale (0,8 %) et deux autres cas dans le

groupe ayant reçu des comprimés (0,8 %). Ces différences n’étaient pas statistiquement

significatives

et étaient similaires aux taux d’incidence observés lors des études 1 et 2.

Traitement d’entretien par Rapamune

L’incidence des effets indésirables a été déterminée pendant 60 mois, lors d’un essai à répartition

aléatoire, contrôlé, multicentrique,

(étude 4) durant lequel 430 transplantés rénaux ont reçu

Rapamune, la cyclosporine et un corticostéroïde pendant 3 mois après la transplantation (période

de prérandomisation). Ils ont été randomisés selon un rapport de 1:1 après 3 mois ± 2 semaines

pour cesser la cyclosporine (traitement d’entretien par Rapamune) ou poursuivre le traitement

par Rapamune, la cyclosporine et un corticostéroïde. Le profil d’innocuité observé avant la

randomisation

(le début du retrait de la cyclosporine) était semblable à celui observé dans les

groupes sous 2 mg de Rapamune des études 1, 2 et 3.

L’incidence des effets suivants a été plus élevée, et ce, de façon significative, chez les patients

ayant cessé de prendre la cyclosporine dans le cadre de leur traitement immunosuppresseur après

3 mois ± 2 semaines : élévation de l’AST/SGOT et élévation de l’ALT/SGPT, atteinte hépatique,

hypokaliémie,

thrombocytopénie,

anomalies de la cicatrisation, acné, iléus et trouble articulaire.

Par ailleurs, les patients qui ont continué à prendre Rapamune et de la cyclosporine ont présenté

une incidence significativement

plus élevée des effets suivants : acidose, hypertension, toxicité

de la cyclosporine,

élévation de la créatinine, anomalies fonctionnelles rénales, néphropathie

toxique, œdème, hyperkaliémie,

hyperuricémie, goutte, néoplasme bénin de la peau et

hyperplasie gingivale. Les tensions artérielles systolique et diastolique moyennes se sont

améliorées considérablement après le retrait de la cyclosporine.

L’incidence de zona 60 mois après la transplantation était plus faible, et ce, de façon

significative,

chez les patients recevant Rapamune après le retrait de la cyclosporine que chez

ceux sous traitement par Rapamune et cyclosporine.

Le Tableau 4 présente l’incidence des cancers constatée 60 mois après la transplantation, après le

retrait de la cyclosporine. L’incidence des lymphomes ou des maladies lymphoprolifératives était

similaire dans tous les groupes de traitement. L’incidence globale de cancer (basée sur le nombre

de patients ayant eu un cancer ou plus) était plus faible chez les patients recevant le traitement

d’entretien par Rapamune que chez ceux sous traitement par Rapamune et cyclosporine (10,7 %

vs 15,8 % respectivement, p = 0,155).

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 19 de 68

Tableau 4 : INCIDENCE (% ) DE CANCER DANS L’ÉTUDE

4, 60 MOIS APRÈS LA

TRANSPLANTATION

a

Cancer

Sujets non

randomisés

(n = 95)

Rapamune plus

cyclosporine

(n = 215)

Rapamune après le retrait

de la cyclosporine

(n = 215)

Lymphome/maladie lymphoproliférative

Cancer de la peau

Cancer de la peau autre qu’un mélanome

Mélanome

Autre cancer

a : Ce tableau tient compte des patients qui ont abandonné prématurément le traitement.

b : Les patients recevaient Rapamune, la cyclosporine et un corticostéroïde.

c : Les patients recevaient Rapamune et un corticostéroïde.

d : Les patients peuvent figurer dans plus d’une catégorie.

Étude sur les patients à risque élevé

L’innocuité du traitement a été évaluée dans le cadre d’un essai contrôlé (étude 5) (voir ESSAIS

CLINIQUES) regroupant 224 patients ayant reçu au moins une dose de sirolimus

avec la

cyclosporine. Dans l’ensemble, l’incidence et la nature des manifestations indésirables étaient

similaires à celles observées pendant les études antérieures sur Rapamune en association.

L’incidence de cancer était de 1,3 % après 12 mois.

Le Tableau 5 énumère les effets indésirables survenus à une incidence

10 %.

Tableau 5 : Nombre (%) de sujets de l’étude 5 ayant signalé un effet

indésirable apparu pendant le traitement à une incidence ≥ 10 %

Appareil ou système

a

Effet indésirable (terme privilégié)

SRL + CsA

(n = 224)

Organisme dans son ensemble

Douleur abdominale

73 (32,6)

Asthénie

67 (29,9)

Dorsalgies

34 (15,2)

Douleurs thoraciques

36 (16,1)

Frissons

28 (12,5)

Fièvre

93 (41,5)

Céphalées

57 (25,4)

Infection

48 (21,4)

Lymphocèle

61 (27,2)

Surdosage

32 (14,3)

Douleur

88 (39,3)

Appareil cardiovasculaire

Constatation physique cardiovasculaire

24 (10,7)

Hypertension

130 (58,0)

Hypervolémie

38 (17,0)

Hypotension

43 (19,2)

Tachycardie

48 (21,4)

Appareil digestif

Ballonnement abdominal

45 (20,1)

Anorexie

24 (10,7)

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 20 de 68

Tableau 5 : Nombre (%) de sujets de l’étude 5 ayant signalé un effet

indésirable apparu pendant le traitement à une incidence ≥ 10 %

Appareil ou système

a

Effet indésirable (terme privilégié)

SRL + CsA

(n = 224)

Constipation

75 (33,5)

Diarrhée

80 (35,7)

Dyspepsie

25 (11,2)

Résultats anormaux aux épreuves de

fonction hépatique

31 (13,8)

Nausées

99 (44,2)

Vomissements

73 (32,6)

Système endocrinien

Diabète

28 (12,5)

Sang et système lymphatique

Anémie

137 (61,2)

Leucopénie

78 (34,8)

Thrombocytopénie

55 (24,6)

Métabolisme et nutrition

Acidose

54 (24,1)

Augmentation du taux de créatinine

89 (39,7)

Œdème

59 (26,3)

Anomalies de la cicatrisation

49 (21,9)

Hypercholestérolémie

58 (25,9)

Hyperglycémie

65 (29,0)

Hyperkaliémie

71 (31,7)

Hyperlipémie

97 (43,3)

Hyperphosphatémie

23 (10,3)

Hypocalcémie

39 (17,4)

Hypokaliémie

53 (23,7)

Hypomagnésémie

50 (22,3)

Hypophosphatémie

78 (34,8)

Œdème des membres

156 (69,6)

Gain pondéral

45 (20,1)

Perte pondérale

24 (10,7)

Appareil locomoteur

Arthralgie

47 (21,0)

Système nerveux

Étourdissements

38 (17,0)

Insomnie

45 (20,1)

Tremblements

35 (15,6)

Appareil respiratoire

Toux accrue

46 (20,5)

Dyspnée

75 (33,5)

Œdème pulmonaire

24 (10,7)

Pharyngite

35 (15,6)

Pneumonie

17 (7,6)

Anomalie pulmonaire à l’examen physique

42 (18,8)

Rhinite

49 (21,9)

Infection des voies respiratoires supérieures

33 (14,7)

Peau et annexes

Acné

42 (18,8)

Prurit

22 (9,8)

Appareil génito-urinaire

Dysurie

40 (17,9)

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 21 de 68

Tableau 5 : Nombre (%) de sujets de l’étude 5 ayant signalé un effet

indésirable apparu pendant le traitement à une incidence ≥ 10 %

Appareil ou système

a

Effet indésirable (terme privilégié)

SRL + CsA

(n = 224)

Hématurie

49 (21,9)

Impuissance

16 (12,7)

Nécrose des tubules rénaux

103 (46,0)

Pollakiurie

25 (11,2)

Trouble des voies urinaires

26 (11,6)

Infection des voies urinaires

67 (29,9)

Effet indésirable associé à divers facteurs et

apparu pendant le traitement

Réaction locale à une intervention

133 (59,4)

a : Un sujet peut avoir signalé 2 effets

indésirables ou plus dans le même appareil ou système.

b : Manifestation reliée au sexe : le pourcentage est calculé avec le nombre d’hommes du groupe I (120) ou

du groupe II (126) comme dénominateur,

Abréviations : CsA = cyclosporine; SRL = sirolimus.

Autres effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

L’innocuité du traitement a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique contrôlé regroupant des

transplantés rénaux de moins de 18 ans qui présentaient un risque immunologique

élevé, c’est-à-

dire qu’ils avaient connu au moins un épisode de rejet aigu de l’allogreffe ou qu’une biopsie

rénale avait indiqué la présence d’une néphropathie chronique de l’allogreffe. L’administration

de Rapamune en association avec un inhibiteur

de la calcineurine et un corticostéroïde était

associée à un risque accru de détérioration de la fonction rénale, d’anomalies lipidiques sériques

(y compris une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques) et d’infections des voies

urinaires.

L’innocuité et l’efficacité de la substitution

de Rapamune à un inhibiteur de la calcineurine dans

le traitement d’entretien des transplantés rénaux n’ont pas été démontrées. Dans le cadre d’une

étude visant à évaluer (de 6 à 120 mois après la transplantation) l’innocuité et l’efficacité de la

substitution

de Rapamune (concentrations cibles de sirolimus

de 12-20 ng/mL par dosage

chromatographique) à des inhibiteurs de la calcineurine pour le traitement d’entretien de

transplantés rénaux de 6 mois à 10 ans après la transplantation,

on a mis fin au recrutement des

patients (n = 90) dont le taux de filtration glomérulaire

initial était inférieur à 40 mL/min. Dans

ce sous-groupe, les patients sous sirolimus

(n = 60, période médiane de 36 mois après la

transplantation) présentaient un taux plus élevé d’effets indésirables graves, y compris

pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès.

Dans une étude évaluant l’innocuité

et l’efficacité de la substitution

de Rapamune au tacrolimus

de 3 à 5 mois après une transplantation rénale, un taux plus élevé de rejet aigu et d’apparition

nouveaux cas de diabète a été observé après le passage à Rapamune (voir MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique).

L’administration

concomitante de Rapamune et d’un inhibiteur

de la calcineurine augmente

peut-être le risque que ce dernier provoque un syndrome hémolytique

et urémique, un purpura

thrombocytopénique

thrombotique ou une microangiopathie thrombotique.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 22 de 68

Dans les cas de reprise retardée de fonction du greffon, Rapamune est susceptible de retarder la

récupération de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction

rénale).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Les effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques tiennent compte des

anomalies dans les résultats hématologiques

et biologiques (voir la section précédente).

Effets indésirables observés depuis la commercialisation du produit

Il est généralement admis que le taux de déclaration spontanée des effets indésirables d’un

médicament après sa commercialisation

sous-estime les risques associés à son administration.

Les effets indésirables suivants ont été signalés spontanément depuis la commercialisation

Rapamune. Un rapport de cause à effet entre Rapamune et les effets signalés spontanément ne

peut être exclu.

Organisme dans son ensemble : lymphœdème, tuberculose.

Appareil cardiovasculaire : épanchement péricardique (susceptible d’être important sur le plan

hémodynamique

chez un enfant ou un adulte).

Système digestif : Les cas d’ascite ont été fréquents. Des cas d’entérocolite à Clostridium

difficile ont été rapportés chez des patients recevant du sirolimus.

Sang et système lymphatique : pancytopénie.

Troubles hépatobiliaires : Des cas d’hépatotoxicité ont été signalés, p. ex. une nécrose

hépatique mortelle, associée à des concentrations minimales élevées (supérieures aux valeurs

thérapeutiques) de sirolimus.

Système immunitaire : Des réactions d’hypersensibilité,

y compris des réactions

anaphylactiques ou anaphylactoïdes, l’angio-œdème,

la dermatite exfoliative et des vascularites

d’hypersensibilité,

ont été associées à l’administration

de sirolimus (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Métabolisme et nutrition : Les cas d’accumulation de liquide ont été fréquents.

Appareil locomoteur : De la rhabdomyolyse a été signalée chez des patients recevant

Rapamune

et un inhibiteur

de l’HMG-CoA réductase, avec ou sans cyclosporine (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières; Appareil locomoteur).

Troubles du système nerveux : Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

(SEPR) ont été signalés en lien avec l’emploi

d’immunosuppresseurs, y compris le sirolimus.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

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Appareil respiratoire : Des pneumopathies interstitielles

[y compris des pneumopathies

inflammatoires

et, peu fréquemment, des bronchiolites

oblitérantes avec pneumonie en voie

d’organisation (BOOP) et des fibroses pulmonaires], parfois mortelles, sans cause infectieuse

identifiée sont survenues chez des patients recevant des immunosuppresseurs,

dont Rapamune.

Dans certains cas, la pneumopathie interstitielle a régressé après la cessation de Rapamune ou

une réduction de sa dose. Le risque augmente peut-être de pair avec la concentration minimale

sirolimus. Des cas d’hémorragie pulmonaire ont été constatés chez certains patients pendant

l’administration

de sirolimus.

Une résolution ou une atténuation des symptômes a été observée

après le retrait du sirolimus.

Les cas d’épanchement pleural ont été fréquents. De rares cas de

protéinose pulmonaire alvéolaire ont été signalés.

Peau et annexes : Une cicatrisation anormale, y compris des cas de séparation du fascia,

d’éventration postopératoire et de rupture d’anastomose (p. ex. au niveau de la plaie, de

vaisseaux ou des voies aériennes, urétérales ou biliaires),

a été signalée après la transplantation.

Appareil génito-urinaire : Peu de cas d’azoospermie ont été signalés. L’azoospermie associée à

Rapamune a régressé dans la plupart des cas après l’arrêt du traitement (voir TOXICOLOGIE,

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité). On a rapporté des cas de

glomérulosclérose

segmentaire et focale (fréquence inconnue).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le sirolimus est métabolisé en grande partie par l’isoenzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale et

le foie, et est expulsé des entérocytes de l’intestin grêle par la P-glycoprotéine, agissant comme

une pompe d’efflux. Par conséquent, l’absorption du sirolimus et son élimination subséquente de

la circulation générale peuvent être influencées par les médicaments qui influent sur ces

protéines. Le Tableau 6 fournit un résumé des effets potentiels de l’administration

concomitante

de médicaments sur les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus.

Tableau 6 : RATIO DES PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU SIROLIMUS APRÈS

ADMINISTRATION CONCOMITANTE D’AGENTS SUSCEPTIBLES D’INTERAGIR

Ratio des paramètres pharmacocinétiques du

sirolimus

Population

Agent administré

Cl/F/PC

Sujets sains

Acyclovir

0,95

Cyclosporine (micro-émulsion)

(admin. simultanée)

1,92

2,16

Cyclosporine (micro-émulsion)

(4 heures d’écart)

1,58

1,37

0,56

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

La coadministration

de Rapamune avec un inhibiteur

puissant de la CYP3A4 (comme le

kétoconazole, le voriconazole,

l’itraconazole,

la télithromycine

ou la clarithromycine) ou

un inducteur puissant du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine) n’est pas

recommandée.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

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Tableau 6 : RATIO DES PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU SIROLIMUS APRÈS

ADMINISTRATION CONCOMITANTE D’AGENTS SUSCEPTIBLES D’INTERAGIR

Ratio des paramètres pharmacocinétiques du

sirolimus

Population

Agent administré

Cl/F/PC

Cyclosporine (micro-émulsion)

(admin. simultanée)

6,12

0,93

2,48

Cyclosporine (micro-émulsion)

(4 heures d’écart)

0,67

1,33

1,33

0,75

Cyclosporine (micro-émulsion)

(admin. simultanée)

1,47

2,17

0,87

0,35

Cyclosporine (micro-émulsion)

(2 h après la dose de sirolimus)

0,95

0,98

0,97

0,99

1,01

Cyclosporine (micro-émulsion)

(2 h avant la dose de sirolimus)

1,47

2,26

0,87

0,42

Digoxine

1,03

Diltiazem

1,29

1,43

0,85

0,38

Glyburide

Kétoconazole

1,38

4,42

10,9

0,085

Nifédipine

Norgestrel/éthinylœstradiol

0,86

1,08

Rifampicine

0,29

0,18

5,53

Post-greffe rénale

Sulfaméthoxazole/

triméthoprime

Psoriasis

Cyclosporine liquide (admin.

simultanée)

1,75

a : Ratio = (sirolimus + agent)/(sirolimus seul).

= aucun changement statistiquement significatif.

c : Ratio des concentrations minimales moyennes de sirolimus.

d : 10 mg de sirolimus en solution orale, 300 mg de cyclosporine en micro-émulsion.

e : 10 mg de sirolimus en comprimés; 300 mg de cyclosporine en micro-émulsion.

f : Une dose de 5 mg de sirolimus en solution orale a été administrée simultanément, 2 heures avant ou 2 heures après une dose de 300 mg de

cyclosporine en micro-émulsion.

Les inhibiteurs de la CYP3A4 et de la P-glycoprotéine peuvent accroître les concentrations de

sirolimus, tandis que les inducteurs de la CYP3A4 et de la P-glycoprotéine peuvent les diminuer.

Quand un inhibiteur

ou un inducteur puissants de la CYP3A4 ou de la P-glycoprotéine est

indiqué, on doit envisager d’autres médicaments qui risquent moins d’inhiber ou d’induire la

CYP3A4 ou la P-glycoprotéine.

La prudence s’impose lorsque des médicaments ou substances néphrotoxiques

(p. ex. : le

ganciclovir) ou métabolisés par la CYP3A4 sont administrés en concomitance avec Rapamune.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ou fibrates - Rhabdomyolyse : Pendant les essais

cliniques,

l’administration

concomitante de Rapamune et d’un inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase ou d’un fibrate a été bien tolérée. Durant un traitement par Rapamune, avec ou sans

cyclosporine, le patient doit faire l’objet d’une surveillance attentive visant à détecter une

élévation éventuelle des lipides, et si le patient reçoit un inhibiteur

de l’HMG-CoA réductase ou

un fibrate, il faut rechercher une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables décrits dans la

monographie du ou des produits concomitants. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Populations particulières; Appareil locomoteur.)

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 25 de 68

Inhibiteurs de la calcineurine : Des cas de syndrome hémolytique et urémique, de purpura

thrombocytopénique

thrombotique et de microangiopathie

thrombotique provoqués par un

inhibiteur

de la calcineurine ont été rapportés chez des patients recevant le sirolimus avec un

inhibiteur

de la calcineurine.

Vaccins : Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse aux vaccins. Par conséquent,

durant le traitement par Rapamune, l’efficacité des vaccins pourrait être réduite. Tout vaccin

composé d’agents vivants doit être évité, notamment le BCG et les vaccins antimorbilleux,

antiourlien, antirubéoleux, antipoliomyélitique

(à prise orale), antiamaril,

antivaricelleux

antityphoïque (TY21a).

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments apparaissant dans le Tableau 7 est fondé sur des exposés de

cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions

potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (soit les

médicaments qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 7 : INTERACTIONS MÉDICAMENT-MÉDICAMENT

ÉTABLIES OU POSSIBLES

Nom du

médicament

Réf

Effet

Commentaire clinique

Cyclosporine

(micro-

émulsion)

L’administration de doses multiples décalées

de Rapamune et de cyclosporine a diminué la

clairance des doses orales de cyclosporine.

Si l’on se fie au schéma posologique

établi lors d’essais cliniques de phase

III, il est recommandé d’administrer

Rapamune 4 heures après la

cyclosporine en micro-émulsion

(Neoral

); il faut administrer des

doses légèrement plus faibles de

cyclosporine pour atteindre les

concentrations cibles.

Diltiazem

À la suite de la coadministration de solution

orale Rapamune (10 mg) et de diltiazem

(120 mg), la C

, le t

et la SSC du

sirolimus ont été multipliés respectivement

par 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n’a

aucunement modifié les paramètres

pharmacocinétiques du diltiazem ou de ses

principaux métabolites, le désacétyldiltiazem

et le desméthyldiltiazem.

Il faut surveiller les concentrations de

sirolimus; un ajustement posologique

de Rapamune pourrait se révéler

nécessaire.

Érythromycine

À la suite de la coadministration de doses

multiples de Rapamune et d’érythromycine, la

dans le sang entier, le t

et la SSC du

sirolimus ont été multipliés respectivement

par 4,4, 1,4 et 4,2 et la C

plasmatique, le

et la SSC de l’érythromycine base ont été

multipliés respectivement par 1,6, 1,3 et 1,7.

Il faut surveiller les concentrations de

sirolimus et envisager, au besoin, de

réduire les doses des deux

médicaments.

Kétoconazole

À la suite de la coadministration de doses

multiples de Rapamune et de kétoconazole, la

, le t

et la SSC du sirolimus ont été

multipliés respectivement par 4,4, 1,4 et 10,9.

La coadministration de Rapamune et

de kétoconazole n’est pas

recommandée. La kétoconazole a

modifié significativement la vitesse

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 26 de 68

Tableau 7 : INTERACTIONS MÉDICAMENT-MÉDICAMENT

ÉTABLIES OU POSSIBLES

Nom du

médicament

Réf

Effet

Commentaire clinique

et l’importance de l’absorption du

sirolimus ainsi que l’exposition à cet

agent.

Rifampicine

Un prétraitement par la rifampicine, à raison

de 600 mg par jour pendant 14 jours, a abaissé

considérablement l’exposition au sirolimus

par suite de l’administration d’une dose

unique de 10 mg de solution orale Rapamune.

La coadministration de Rapamune et

de rifampicine n’est pas

recommandée.

Vérapamil

À la suite de la coadministration de doses

multiples de vérapamil et de solution orale

Rapamune, la C

, le t

et la SSC du

sirolimus ont été multipliés respectivement

par 2,3, 1,1 et 2,2; la C

plasmatique et la

SSC du S-vérapamil ont été multipliées par

1,5 et le t

a été réduit de 24 %.

Il faut surveiller les concentrations de

sirolimus et envisager, au besoin, de

réduire les doses des deux

médicaments.

Légende : E = Exposé de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique.

Autres inhibiteurs et inducteurs de la CYP3A4

Il faut faire preuve de prudence et surveiller la concentration sanguine de sirolimus

lorsque des

médicaments ou substances qui sont des substrats, des inhibiteurs

ou des inducteurs de la

CYP3A4 sont administrés en concomitance avec Rapamune. Outre les agents énumérés

ci-dessus, les substances qui inhibent la CYP3A4 comprennent, entre autres :

Inhibiteurs des canaux calciques : nicardipine.

Antifongiques

: clotrimazole,

fluconazole.

Antibiotiques : troléandomycine.

Agents favorisant la motilité gastro-intestinale : cisapride, métoclopramide.

Autres agents : bromocriptine,

cimétidine,

cyclosporine, danazol, inhibiteurs de la protéase

(utilisés notamment dans le traitement du VIH, comme le ritonavir et l’indinavir,

et de

l’hépatite C, comme le bocéprévir et le télaprévir).

Jus de pamplemousse.

Outre les agents énumérés ci-dessus, les substances qui induisent la CYP3A4 comprennent, entre

autres :

Anticonvulsivants

: carbamazépine, phénobarbital,

phénytoïne.

Antibiotiques : rifapentine.

Cette liste n’est pas exhaustive.

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement

significative n’a été observée entre, d’une

part, le sirolimus

et, d’autre part, l’acyclovir,

l’atorvastatine, la digoxine,

le glyburide,

nifédipine, le norgestrel (0,3 mg)/éthinylœstradiol

(0,03 mg), la méthylprednisolone,

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 27 de 68

sulfaméthoxazole/triméthoprime

ou le tacrolimus. Ils peuvent donc être administrés en

concomitance sans ajustements posologiques.

Aucune étude d’interactions médicamenteuses n’a porté sur d’autres agents susceptibles d’être

administrés aux transplantés rénaux.

Interactions médicament-aliment

La biodisponibilité du sirolimus

est modifiée par la prise d’aliments en même temps que la

solution orale ou les comprimés Rapamune. Pour réduire les fluctuations de concentration

sanguine, Rapamune doit toujours être pris de la même façon, soit avec des aliments, soit sans

aliments. Le jus de pamplemousse réduit le métabolisme des médicaments par la CYP3A4 et est

susceptible de rehausser l’expulsion

des médicaments des entérocytes de l’intestin grêle par la

P-glycoprotéine. Il ne faut pas prendre de jus de pamplemousse avec des comprimés ou de la

solution orale Rapamune ni s’en servir pour diluer cette dernière.

Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis

(Hypericum perforatum) induit la CYP3A4 et la P-glycoprotéine. Comme le

sirolimus

est un substrat de la CYP3A4 et de la P-glycoprotéine,

il est possible que la

consommation de millepertuis par un patient recevant Rapamune fasse diminuer les

concentrations de sirolimus

dans le sang entier.

Interactions médicament-analyse de laboratoire

Les effets du sirolimus

sur les résultats d’analyses de laboratoire cliniques courantes n’ont fait

l’objet d’aucune étude.

Interactions médicament-mode de vie

Aucune étude n’a été menée sur les interactions entre le sirolimus

et le mode de vie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Chez les patients à risque immunologique faible ou modéré,

il est recommandé d’utiliser

Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pour commencer et de

retirer la cyclosporine de 2 à 4 mois après la transplantation.

Chez les patients à risque immunologique élevé

, il est recommandé d’utiliser Rapamune en

association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pendant un an après la transplantation

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES).

Pour réduire les fluctuations de l’exposition

à Rapamune, cet agent doit être pris une fois par

jour, de préférence à la même heure, et toujours de la même façon, soit avec des aliments,

soit sans aliments.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 28 de 68

La cyclosporine en micro-émulsion

accentue l’absorption de Rapamune (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il est recommandé de prendre le sirolimus

4 heures après la cyclosporine en micro-émulsion.

L’équivalence clinique a été démontrée entre la dose quotidienne de 2 mg sous forme de

comprimés Rapamune et celle de 2 mg sous forme de solution orale Rapamune. On ignore

toutefois si des doses plus élevées de comprimés et de solution orale Rapamune sont

cliniquement

équivalentes mg pour mg. (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE.)

Lorsque l’on passe de la solution aux comprimés Rapamune, ou au contraire des comprimés

à la solution,

que l’on passe d’un comprimé à un autre de teneur différente, ou que l’on

modifie la dose quotidienne

totale de Rapamune, il est recommandé de mesurer la

concentration minimale

de sirolimus 1 ou 2 semaines après le changement pour confirmer

qu’elle se situe dans l’intervalle

cible recommandé (voir MISE EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Surveillance et analyses de laboratoire, Surveillance des concentrations

sanguines).

Les concentrations sanguines minimales de sirolimus doivent être surveillées :

chez les patients qui reçoivent Rapamune avec suivi de la concentration;

chez les enfants;

dans les cas d’insuffisance hépatique;

pendant l’administration

concomitante d’inhibiteurs

ou d’inducteurs de la CYP3A4 et de

la P-glycoprotéine;

lorsque l’administration de cyclosporine est considérablement réduite ou interrompue.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de Rapamune dans les cas d’insuffisance rénale

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et

états pathologiques,

Insuffisance rénale).

On recommande de réduire la dose d’entretien de Rapamune de un tiers à une moitié environ

chez les insuffisants hépatiques. Il n’est toutefois pas nécessaire de réduire la dose de

charge. (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations

particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique). En présence d’insuffisance

hépatique, il est recommandé de surveiller la concentration minimale de sirolimus

dans le

sang entier.

Étant donné que la clairance sanguine du sirolimus

diminue linéairement avec l’âge, on doit

envisager de réduire la dose de Rapamune chez les patients de 65 ans ou plus. (Voir

Pharmacocinétique – Populations particulières, Personnes âgées.)

L’innocuité et l’efficacité de Rapamune n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins

de 13 ans. La dose de charge initiale doit être de 3 mg/m

chez les patients de 13 ans ou plus

qui pèsent moins de 40 kg. La dose d’entretien doit être ajustée, en fonction de la surface

corporelle, à 1 mg/m

/jour. Il est recommandé de surveiller la concentration minimale de

sirolimus

dans le sang entier.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 29 de 68

La biodisponibilité du sirolimus

(solution orale ou comprimés) est modifiée s’il est pris en

même temps que des aliments. Pour réduire les fluctuations de concentration sanguine,

Rapamune doit toujours être pris de la même façon, soit avec des aliments, soit sans aliments.

On recommande d’avaler les comprimés entiers car on ne connaît pas leur biodisponibilité

une fois qu’ils ont été écrasés, mâchés ou coupés. On devrait prescrire la solution

orale aux

patients qui ne peuvent pas prendre les comprimés et leur expliquer comment l’utiliser.

La solution orale Rapamune contient jusqu’à 3,17 % d’éthanol (alcool) par volume. Une dose

de charge de 6 mg contient jusqu’à 150 mg d’alcool, ce qui équivaut à 3,80 mL de bière ou à

1,58 mL de vin. Cette dose pourrait être nocive pour les sujets alcooliques, et il faut en tenir

compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque

tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques. Les doses d’entretien de 4 mg ou

moins contiennent de petites quantités d’éthanol (100 mg ou moins), probablement trop

faibles pour être nocives.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Patients à risque immunologique faible ou modéré

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine : La première dose de Rapamune

doit être administrée le plus tôt possible après la transplantation. Chez les personnes recevant une

première transplantation,

la dose de charge de Rapamune est égale à trois fois la dose d’entretien.

Pour la plupart des patients, la dose d’entretien est de 2 mg par jour et la dose de charge, de 6 mg

par jour.

Même si une dose d’entretien de 5 mg/jour après une dose de charge de 15 mg a été employée

pendant des essais cliniques sur la solution orale et s’est révélée sûre et efficace, elle n’était pas

plus efficace que la dose de 2 mg chez les transplantés rénaux. Les patients recevant 2 mg par

jour de solution orale Rapamune ont présenté un meilleur profil d’innocuité global que celui des

patients recevant 5 mg par jour de solution orale Rapamune.

Il est recommandé d’utiliser la solution orale et les comprimés Rapamune en association avec la

cyclosporine et un corticostéroïde pour commencer. Chez les patients à risque immunologique

faible ou modéré, la cyclosporine doit être retirée de 2 à 4 mois après la transplantation rénale et

la dose de Rapamune doit être augmentée pour que la concentration sanguine de sirolimus

atteigne l’intervalle

recommandé (voir Traitement d’entretien par Rapamune). Le retrait de la

cyclosporine n’a pas été étudié chez les patients qui avaient eu un rejet vasculaire ou un rejet

aigu de grade III selon la classification de 1993 de Banff avant le retrait de la cyclosporine,

ceux

qui nécessitaient une dialyse ou dont la créatininémie était > 400 µmol/L (4,5 mg/dL), les

patients de race noire, les patients qui avaient reçu une nouvelle transplantation ou plusieurs

organes, et ceux qui avaient un pourcentage élevé d’anticorps réactifs (voir ESSAIS

CLINIQUES).

Il est recommandé de prendre Rapamune 4 heures après la cyclosporine en micro-émulsion

(cyclosporine, USP) modifiée

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 30 de 68

Traitement d’entretien par Rapamune (après le retrait de la cyclosporine)

Avant de pouvoir suivre un traitement d’entretien par Rapamune, les patients doivent d’abord

prendre Rapamune en association avec la cyclosporine. Deux à quatre mois après la

transplantation,

la cyclosporine doit être retirée progressivement en 4 à 8 semaines, et la dose de

Rapamune doit être ajustée pour que la concentration minimale

de sirolimus dans le sang entier

atteigne entre 16 et 24 ng/mL (par chromatographie) pendant l’année suivant la transplantation.

Par la suite, la concentration cible de sirolimus

est de 12 à 20 ng/mL (par chromatographie). Les

valeurs mesurées 1 an et 5 ans après la transplantation étaient proches de ces intervalles (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et analyses de laboratoire, Surveillance

des concentrations sanguines).

Patients à risque immunologique élevé

Traitement d’association par Rapamune : Il est recommandé d’utiliser Rapamune en

association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pendant un an après la transplantation chez

les patients à risque immunologique élevé (c’est-à-dire les patients de race noire, ceux qui

reçoivent une nouvelle transplantation rénale parce qu’ils ont perdu leur allogreffon précédent

pour une raison immunologique

et ceux qui ont un pourcentage élevé d’anticorps réactifs, soit un

pourcentage maximum supérieur à 80 %) (voir ESSAIS CLINIQUES).

L’innocuité et l’efficacité de cette association n’ont pas été étudiées pendant plus d’un an chez

les transplantés rénaux à risque élevé. C’est pourquoi, passé un an après la transplantation,

tout

ajustement du traitement immunosuppresseur

doit être basé sur l’état clinique du patient.

Chez les patients recevant Rapamune avec la cyclosporine, le traitement par Rapamune doit

commencer avec une dose de charge allant jusqu’à 15 mg le jour suivant la transplantation

(jour 1). À compter du jour 2, une dose d’entretien initiale

de 5 mg/jour doit être administrée. La

concentration minimale

doit être mesurée entre les jours 5 et 7, et la dose quotidienne de

Rapamune doit ensuite être ajustée pour que la concentration minimale

de sirolimus dans le sang

entier soit entre 10 et 15 ng/mL.

La dose initiale de cyclosporine doit aller jusqu’à 7 mg/kg/jour

en doses fractionnées, et la dose

doit ensuite être ajustée pour que la concentration minimale de cyclosporine dans le sang entier

atteigne 200-300 ng/mL pendant la 2

semaine, 150-200 ng/mL de la 2

à la 26

semaine, et 100-

150 ng/mL de la 26

à la 52

semaine. Il faut administrer de la prednisone à une dose minimale

de 5 mg/jour.

Un traitement d’induction

par anticorps peut être administré (voir ESSAIS CLINIQUES).

Ajustement posologique de Rapamune

Les ajustements posologiques de Rapamune ne doivent pas dépendre uniquement de la

concentration sanguine. Il faut prêter une attention particulière aux signes et symptômes

cliniques,

aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 31 de 68

Comme la cyclosporine inhibe le métabolisme et le transport du sirolimus,

les concentrations de

sirolimus

dans le sang entier vont diminuer après la cessation de la cyclosporine à moins que la

dose de Rapamune ne soit augmentée. Cette dose devra être multipliée par 4 environ pour

compenser l’absence d’interaction pharmacocinétique avec la cyclosporine (qui exige de doubler

la dose) et la perte d’immunosuppression

entraînée par le retrait de la cyclosporine (qui exige

aussi de doubler la dose).

La demi-vie du sirolimus

est longue; de fréquents ajustements posologiques de Rapamune basés

sur des concentrations de sirolimus

non à l’état d’équilibre peuvent donc donner lieu à des doses

excessives ou insuffisantes. Une fois la dose d’entretien de Rapamune modifiée, il faut s’en tenir

à cette nouvelle dose pendant au moins 7 à 14 jours avant de l’ajuster de nouveau en fonction de

la concentration minimale.

Pour la plupart des patients, les ajustements peuvent être déterminés simplement par l’équation

suivante :

Nouvelle dose de Rapamune = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)

Une dose de charge devrait être envisagée en plus d’un ajustement posologique

quand il est

nécessaire d’augmenter considérablement les concentrations minimales de sirolimus

Dose de charge de Rapamune = 3 x (nouvelle dose d’entretien - dose d’entretien actuelle)

La dose quotidienne de Rapamune ne doit pas dépasser 40 mg. Si l’ajout d’une dose de charge

devait porter la dose quotidienne à plus de 40 mg, la dose de charge devrait être répartie sur

2 jours. La concentration minimale de sirolimus

doit être mesurée au moins 3 ou 4 jours après la

ou les dose(s) de charge.

Dose oubliée

Une dose oubliée doit être prise dès que l’on s’en aperçoit, mais pas moins de quatre heures

avant la dose suivante de cyclosporine. Le médicament peut par la suite être pris comme

d’habitude. Lorsqu’une dose a été oubliée complètement, il ne faut jamais prendre une double

dose pour compenser une dose oubliée.

Administration

Directives de dilution et d’administration de la solution orale Rapamune

Utiliser la seringue ambrée pour prélever la quantité prescrite de Rapamune dans le flacon. Vider

la seringue dans un contenant de verre ou de plastique renfermant au moins 2 onces (¼ de tasse,

60 mL) d’eau ou de jus d’orange. Aucun autre liquide,

y compris le jus de pamplemousse, ne

doit servir à la dilution. Brasser vigoureusement et boire immédiatement. Ajouter dans le

contenant au moins 4 onces (½ tasse, 120 mL) d’eau ou de jus d’orange, brasser vigoureusement

et boire immédiatement.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 32 de 68

Si l’on soupçonne un surdosage, on doit communiquer avec le centre antipoison

régional.

La solution orale Rapamune contient du polysorbate 80, qui augmente le taux d’extraction du

phtalate de di(2-éthylhexyle) (DEHP) du matériel en polychlorure

de vinyle (PVC). Ce

phénomène doit être pris en considération durant la préparation et l’administration

de la solution

orale Rapamune. Il est important de suivre strictement les recommandations de cette section.

Directives d’administration des comprimés Rapamune

Les comprimés Rapamune doivent être pris uniquement avec du jus d’orange ou de l’eau. Les

comprimés Rapamune ne doivent jamais être pris avec du jus de pamplemousse.

SURDOSAGE

On possède peu de données sur le surdosage. En général, les effets indésirables d’une surdose de

sirolimus

sont compatibles avec ceux qui sont énumérés dans la section EFFETS

INDÉSIRABLES. Au cours des essais cliniques,

deux ingestions accidentelles (de 120 et

150 mg) de Rapamune (solution orale de sirolimus) se sont produites. Le sujet ayant ingéré

150 mg a connu un épisode transitoire de fibrillation

auriculaire, tandis que l’autre n’a subi

aucun effet indésirable. L’application

des mesures générales de maintien des fonctions vitales

devrait suivre tous les cas de surdosage. Compte tenu de sa faible solubilité

en milieu aqueux et

de son importante fixation aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, Rapamune ne devrait

pas être dialysable.

Chez la souris et le rat, la DL

orale aiguë a été évaluée à plus de 800 mg/kg.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Rapamune est un immunosuppresseur

puissant. Le sirolimus est une lactone macrocyclique

produite par Streptomyces hygroscopicus. Il inhibe l’activation des lymphocytes T ainsi que leur

prolifération

consécutive à une stimulation par des antigènes et des cytokines (interleukines 2, 4,

7 et 15), grâce à un mécanisme distinct de celui des autres immunosuppresseurs. De plus, le

sirolimus

inhibe la formation d’anticorps. Dans les cellules, le sirolimus

se lie à l’immunophiline

appelée FKBP-12 (FK Binding Protein-12) pour former un complexe immunosuppressif.

Contrairement à ce qui se produit avec la cyclosporine et le tacrolimus, le complexe sirolimus-

FKBP-12 n’a aucun effet sur l’activité de la calcineurine. Ce complexe se fixe plutôt à une

protéine particulière qui régit le cycle cellulaire (la cible mammalienne de la rapamycine :

mTOR) et en inhibe l’activation. La mTOR est une kinase jouant un rôle régulateur clé; son

inhibition

par le sirolimus entraîne une suppression de la prolifération des lymphocytes T due

aux cytokines, ce qui empêche le passage de la phase G

à la phase S du cycle cellulaire.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 33 de 68

Pharmacodynamique

In vitro, le sirolimus inhibe la prolifération

des lymphocytes T, des lymphocytes B ainsi que des

cellules du muscle lisse vasculaire et bronchique due aux cytokines et aux facteurs de croissance.

Comme le sirolimus agit sur l’activation des lymphocytes grâce à un mécanisme différent, des

stimuli d’activation non inhibés par la cyclosporine et le tacrolimus répondent au sirolimus. Le

sirolimus

agit également sur l’activation des lymphocytes B et sur la production d’anticorps. Ces

effets contribuent aux propriétés immunosuppressives du sirolimus.

Le sirolimus prolonge la survie des allogreffons chez des animaux, allant des rongeurs aux

primates, qu’il s’agisse d’organes pleins ou de cellules. Chez la souris, le sirolimus

prolonge la

survie du cœur, de la peau et des îlots de Langerhans transplantés. Il prévient également le rejet

aigu du cœur, du rein, de l’intestin grêle et des greffons pancréatico-duodénaux chez le rat en

installant une tolérance prolongée. Chez le rat, le sirolimus

inverse un rejet aigu en cours des

allogreffons cardiaques, rénaux et pancréatiques; il supprime également le rejet suraigu de

l’allogreffon

cardiaque chez des hôtes présensibilisés. Le sirolimus prévient aussi le rejet aigu

des allogreffes rénales chez le chien, le porc et le babouin, de même que le rejet des cellules des

îlots de Langerhans chez le chien. Bien que, chez les animaux, la survie de l’allogreffon soit

améliorée par une monothérapie au sirolimus,

cet agent a un effet synergique avec la

cyclosporine et se révèle efficace en association avec le tacrolimus.

Dans les cas de maladies auto-immunes chez les animaux, le sirolimus supprime les

manifestations immunes associées au lupus érythémateux aigu disséminé, à l’arthrite induite par

le collagène, au diabète auto-immun de type I, à la myocardite auto-immune, à

l’encéphalomyélite

allergique expérimentale, à la réaction du greffon contre l’hôte et à

l’uvéorétinite

auto-immune.

Chez les rongeurs et les primates, le sirolimus

ralentit la progression du rejet chronique en

réduisant la prolifération

vasculaire intimale qui est caractéristique du rejet vasculaire chronique.

Dans un modèle porcin de resténose coronarienne après angioplastie,

le sirolimus réduit la

réponse vasculaire proliférative consécutive à une agression mécanique des vaisseaux.

Les études réalisées auprès d’animaux ont montré que l’immunosuppression

causée par le

sirolimus

est réversible.

Dans une étude multicentrique comparative, à répartition aléatoire et menée sans insu, dans

laquelle des transplantés rénaux sont passés du tacrolimus au sirolimus

de 3 à 5 mois après la

transplantation ou ont poursuivi le traitement par le tacrolimus, aucune différence significative

de la fonction rénale n’a été observée après 2 ans. Davantage d’effets indésirables (99,2 % vs

91,1 %, p = 0,002) et d’abandons du traitement en raison d’effets indésirables (26,7 % vs 4,1 %,

p < 0,001) ont été signalés dans le groupe qui est passé au sirolimus comparativement au groupe

traité par le tacrolimus. Le taux d’incidence de rejet aigu confirmé par biopsie était plus élevé

(p = 0,020) chez les patients sous sirolimus

(11, 8,4 %) que chez les patients sous tacrolimus (2,

1,6 %) après 2 ans; dans le groupe sous sirolimus, la plupart des rejets étaient de gravité légère

(8 rejets aigus confirmés par biopsie sur 9 [89 %] étaient liés aux cellules T et 2 rejets aigus

confirmés par biopsie sur 4 [50 %] étaient liés aux anticorps). Les patients ayant subi un rejet lié

à la fois aux anticorps et aux cellules T constaté au cours de la même biopsie ont compté pour un

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 34 de 68

cas dans chacune des catégories. L’apparition de diabète, lequel était défini par la prise d’un

traitement antidiabétique de tout genre pendant 30 jours ou plus ou pendant au moins 25 jours

sans interruption (sans arrêt) après la répartition aléatoire, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL ou

une glycémie non à jeun ≥ 200 mg/dL après la répartition aléatoire (18,3 % vs 5,6 %, p = 0,025),

a été plus fréquente chez les patients qui sont passés au traitement par le sirolimus. Une

incidence plus faible de carcinome épidermoïde a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs

4,9 %).

Pharmacocinétique

L’activité pharmacocinétique du sirolimus a été déterminée à la suite de l’administration

orale

chez des sujets sains, des enfants dialysés, des insuffisants hépatiques et des transplantés rénaux.

Le sirolimus est rapidement absorbé et subit une importante transformation en sept métabolites

principaux qui ne contribuent pas significativement à l’effet pharmacologique.

Absorption

Après administration

de la solution

orale Rapamune, le sirolimus

est rapidement absorbé, le délai

d’atteinte de la concentration maximale (t

) étant de une heure chez des sujets sains et de deux

à trois heures chez des transplantés rénaux. En ce qui concerne le comprimé Rapamune, le t

du sirolimus est d’environ 3 heures après l’administration

d’une seule dose à des sujets sains et

celle de plusieurs doses à des transplantés rénaux. La disponibilité générale du sirolimus

d’environ 14 % après l’administration

de solution orale Rapamune. Sa biodisponibilité moyenne

est environ 22 % plus élevée après l’administration

du comprimé Rapamune qu’après celle de la

solution orale. Les comprimés oraux de sirolimus

ne sont pas bioéquivalents à la solution orale,

mais l’équivalence clinique a été démontrée pour la dose de 2 mg administrée pendant 12 mois à

des receveurs d’allogreffe rénale. L’équivalence clinique a été mesurée par la fréquence du

paramètre combiné (premier rejet aigu confirmé par biopsie, perte de greffon ou décès survenu

durant les 3 mois suivant la transplantation). (Voir ESSAIS CLINIQUES – Comprimés

Rapamune et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.) Les concentrations de sirolimus sont

proportionnelles à la dose entre 3 et 12 mg/m

après l’administration

de solution orale Rapamune

à des transplantés rénaux stables et entre 5 et 40 mg après l’administration de comprimés

Rapamune à des sujets sains. À la suite d’administrations répétées à des transplantés rénaux

stables, la concentration sanguine moyenne du sirolimus avait été multipliée par un facteur

d’environ trois.

Des essais de bioéquivalence des comprimés de différentes teneurs de sirolimus

menés auprès de

volontaires sains (n = 22) ont démontré que la C

, la SCC

0-72h

et la SCC

0-inf

de doses de 10 mg

de comprimés de 1 mg, de 2 mg et de 5 mg étaient équivalentes (voir ESSAIS CLINIQUES –

Études comparatives de biodisponibilité).

Effets de l’ingestion d’aliments : Chez 22 volontaires sains recevant la solution orale Rapamune,

un petit-déjeuner à teneur élevée en gras (861,8 kcal, dont 54,9 % provenaient du gras) a modifié

la biodisponibilité du sirolimus.

Par rapport aux conditions de jeûne, on a observé une

diminution

de 34 % de la concentration sanguine maximale (C

) de sirolimus,

augmentation de 3,5 fois du délai d’atteinte de la concentration maximale (t

) et une

augmentation de 35 % de l’exposition

totale (SSC) au médicament. Les fluctuations de la

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 35 de 68

biodisponibilité n’étaient pas importantes sur le plan clinique. Chez 24 volontaires sains recevant

des comprimés Rapamune, la consommation d’un repas à teneur élevée en gras a augmenté

respectivement la C

, le t

et la SSC de 65 %, 32 % et 23 %. Un repas à teneur élevée en gras

a donc entraîné des vitesses d’absorption différentes avec les deux présentations. L’importance

de l’absorption n’a toutefois pas été modifiée. Les données d’un vaste essai à répartition aléatoire

contrôlé, multicentrique

comparant la solution

orale aux comprimés Rapamune ont confirmé le

fait que la différence de vitesse d’absorption ne changeait pas l’efficacité du médicament.

Pour réduire les fluctuations, la solution orale et les comprimés Rapamune doivent toujours être

pris de la même façon, soit avec des aliments, soit sans aliments (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Des essais de bioéquivalence fondés sur la SSC et la C

ont révélé que

la prise de Rapamune avec du jus d’orange est équivalente à la prise avec de l’eau. Par

conséquent, l’eau et le jus d’orange peuvent être utilisés indifféremment pour la dilution

Rapamune (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le jus de pamplemousse réduit le

métabolisme des médicaments par la CYP3A4 et est susceptible de rehausser l’expulsion

médicaments des entérocytes de l’intestin grêle par la P-glycoprotéine. Il ne faut pas prendre de

jus de pamplemousse avec les comprimés ou la solution

orale de Rapamune ni s’en servir pour

diluer cette dernière.

Distribution

Après l’administration

de la solution orale Rapamune, le rapport moyen (± ÉT) concentration

sanguine/concentration

plasmatique du sirolimus s’est élevé à 36 (± 17,9) chez des receveurs

stables d’allogreffe rénale, ce qui dénote une grande affinité du sirolimus pour les éléments

figurés du sang. Le volume de distribution moyen (V

/F) du sirolimus

en solution orale

Rapamune est de 12 ± 7,52 l/kg. Le sirolimus

se lie en très grande partie (dans une proportion

d’environ 92 %) aux protéines plasmatiques humaines. Chez l’homme, le sirolimus

se lie

principalement

à l’albumine

sérique (à 97 %), à l’α

-glycoprotéine

acide ainsi qu’aux

lipoprotéines.

Métabolisme

Le sirolimus sert de substrat au cytochrome P-450 IIIA4 (CYP3A4) et à la P-glycoprotéine. Il est

principalement

métabolisé par O-déméthylation, par hydroxylation ou par les deux mécanismes.

Sept métabolites principaux (y compris les dérivés hydroxylé, déméthylé et hydroxydéméthylé)

se retrouvent dans le sang entier. Certains de ces métabolites peuvent être détectés dans des

échantillons de plasma, de selles et d’urine. Les conjugués glucuronés et sulfatés ne sont présents

dans aucune des matrices biologiques. Les métabolites déméthylé et hydroxylé combinés sont

responsables de

30 % de l’activité immunosuppressive in vitro du sirolimus.

Élimination

Après l’administration

à des volontaires sains d’une dose unique de sirolimus

en solution orale

marqué au

C, on retrouve une partie importante (91 %) de la dose dans les selles et une faible

proportion (2,2 %) dans l’urine.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 36 de 68

La demi-vie (t

) d’élimination

terminale moyenne (± ÉT) du sirolimus après l’administration de

plusieurs doses de solution orale Rapamune à des transplantés rénaux stables a été évaluée à 62 ±

16 heures.

Pharmacocinétique chez les transplantés rénaux

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine

Solution orale Rapamune : Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ÉT) pour la solution

orale Rapamune administrée quotidiennement

en concomitance avec de la cyclosporine et des

corticostéroïdes chez des transplantés rénaux ont été déterminés un, trois et six mois après la

transplantation (étude 1, voir ESSAIS CLINIQUES). On n’a relevé aucune différence

significative

des paramètres, quel que soit le groupe traité ou le moment de l’évaluation. Les

concentrations minimales de sirolimus

dans le sang entier (moyenne ± ÉT) étaient de 8,6

± 4,0 ng/mL (n = 226) dans le groupe ayant reçu 2 mg/jour et de 17,3 ± 7,4 ng/mL (n = 219)

dans le groupe ayant reçu 5 mg/jour. Les concentrations minimales de sirolimus

dans le sang

entier correspondaient significativement (r

= 0,95) à la SSC

,éq

. Le tableau 8 fournit un résumé

de ces paramètres pharmacocinétiques du sirolimus.

Tableau 8 : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU SIROLIMUS (MOYENNE ± ÉT) CHEZ DES

TRANSPLANTÉS RÉNAUX (DOSES MULTIPLES DE LA SOLUTION ORALE)

a,b

Dose

max,éq

(ng/mL)

max,éq

,éq

(ngh/mL)

Cl/F

(mL/h/kg)

2 mg

12,2 ± 6,2

3,01 ± 2,40

158 ± 70

182 ± 72

5 mg

37,4 ± 21

1,84 ± 1,30

396 ± 193

221 ± 143

a : Le sirolimus était administré quatre heures après la micro-émulsion de cyclosporine.

b : Paramètres mesurés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS).

c : Ces paramètres sont normalisés en fonction de la dose aux fins de comparaison statistique.

d : Cl/F = clairance de la dose orale.

Comprimés Rapamune : Le tableau 9 résume les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus

qui ont été calculés après l’administration

quotidienne

de comprimés Rapamune avec de la

cyclosporine et des corticostéroïdes à des transplantés rénaux, en fonction des données

recueillies 1 et 3 mois après la transplantation (étude 3; voir ESSAIS CLINIQUES).

Tableau 9 : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU SIROLIMUS (MOYENNE ± ÉT) CHEZ DES

TRANSPLANTÉS RÉNAUX (DOSES MULTIPLES DU COMPRIMÉ)

a,b

Dose

(2 mg/jour)

max,éq

(ng/mL)

max,éq

,éq

(ngh/mL)

Cl/F

(mL/h/kg)

Solution orale

14,4 ± 5,3

2,12 ± 0,84

194 ± 78

173 ± 50

Comprimés

15,0 ± 4,9

3,46 ± 2,40

230 ± 67

139 ± 63

a : Le sirolimus était administré quatre heures après la micro-émulsion de cyclosporine.

b : Paramètres mesurés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC -MS/MS).

c : Ces paramètres sont normalisés en fonction de la dose aux fins de comparaison statistique.

d : Cl/F = clairance de la dose orale.

Les concentrations minimales de sirolimus dans le sang entier (moyenne ± ÉT), mesurées par

immunodosage,

durant 6 mois de traitement à la dose de 2 mg sous forme de solution orale ou de

comprimé, étaient respectivement de 8,9 ± 4,4 ng/mL (n = 172) ou de 9,5 ± 3,9 ng/mL (n = 179).

Les concentrations minimales de sirolimus dans le sang entier mesurées par LC-MS/MS

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 37 de 68

présentaient une corrélation significative (r

= 0,85) avec la SSC

τ,éq

. Les concentrations

minimales moyennes de sirolimus dans le sang entier observées chez les patients recevant

Rapamune sous forme de solution orale ou de comprimé, avec une dose de charge égale à trois

fois la dose d’entretien, ont atteint l’état d’équilibre

dans les 24 heures suivant le début du

traitement.

Utilisation

de Rapamune sans administration

concomitante de cyclosporine

Le tableau 10 résume les doses moyennes de Rapamune et les concentrations minimales de

sirolimus

dans le sang entier notées avec l’administration quotidienne de comprimés Rapamune

en association avec de la cyclosporine ou après son retrait, chez des transplantés rénaux qui

prenaient aussi des corticostéroïdes (étude 4; voir ESSAIS CLINIQUES).

Tableau 10 : DOSE MOYENNE DE RAPAMUNE ET CONCENTRATION MINIMALE

DE SIROLIMUS

(MOYENNE

± ÉT) CHEZ DES TRANSPLANTÉS RÉNAUX, APRÈS L’ADMINISTRATION DE DOSES

MULTIPLES DU COMPRIMÉ

Rapamune plus

cyclosporine

Rapamune après le retrait

de la cyclosporine

Du 4

au 12

mois

Du 12

au 24

mois

Dose de Rapamune (mg/jour) Du 24

au 36

mois

Du 36

au 48

mois

Du 48

au 60

mois

2,1 ± 0,7

2,0 ± 0,8

2,0 ± 0,8

2,0 ± 0,8

2,1 ± 1,0

8,2 ± 4,2

6,4 ± 3,0

5,0 ± 2,5

4,8 ± 2,2

4,4 ± 2,0

Du 4

au 12

mois

Du 12

au 24

mois

de sirolimus (ng/mL)

Du 24

au 36

mois

Du 36

au 48

mois

Du 48

au 60

mois

10,7 ± 3,8

11,2 ± 4,1

11,4 ± 4,2

10,8 ± 3,7

10,7 ± 4,1

23,3 ± 5,0

22,5 ± 4,8

20,4 ± 5,4

19,4 ± 5,6

18,2 ± 5,3

a : 215 patients ont été randomisés dans chaque groupe.

b : Concentration mesurée par immunodosage ou concentration équivalente.

Le retrait de la cyclosporine et l’augmentation concomitante de la concentration minimale de

sirolimus

jusqu’à l’état d’équilibre

a pris environ 6 semaines. Après le retrait de la cyclosporine,

il a fallu augmenter la dose de Rapamune parce que la cyclosporine n’inhibait

plus le

métabolisme et le transport du sirolimus

et parce que le traitement devait atteindre une

concentration cible de sirolimus

plus élevée.

Pharmacocinétique chez les patients à risque élevé

Le tableau qui suit indique la dose moyenne de sirolimus

et sa concentration minimale dans le

sang entier après son administration

quotidienne sous forme de comprimés avec la cyclosporine

et un corticostéroïde à des transplantés rénaux à risque élevé (voir ESSAIS CLINIQUES).

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 38 de 68

Tableau 11 : DOSE MOYENNE DE RAPAMUNE ET CONCENTRATION

MINIMALE

DE SIROLIMUS (MOYENNE

± ÉT) CHEZ DES TRANSPLANTÉS

RÉNAUX À RISQUE ÉLEVÉ, APRÈS L’ADMINISTRATION DE DOSES

MULTIPLES DU COMPRIMÉ

Rapamune plus

cyclosporine

Dose de Rapamune (mg/jour)

Du 3

au 6

mois

Du 9

au 12

mois

de sirolimus (ng/mL)

Du 3

au 6

mois

11,8

Du 9

au 12

mois

11,2

a : n = 109

b : n = 127

c : Concentration exprimée sous forme de résultat chromatographique.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (moins de 13 ans)

Des données pharmacocinétiques sur le sirolimus

ont été recueillies dans le cadre d’essais menés

chez des transplantés rénaux pédiatriques qui recevaient le sirolimus avec suivi de la

concentration, la cyclosporine et un corticostéroïde. L’intervalle cible de la concentration

minimale de sirolimus

était de 10-20 ng/mL pour les 21 enfants recevant les comprimés et de 5-

15 ng/mL pour le seul enfant recevant la solution orale. La dose moyenne (± écart type) était de

1,75 ± 0,71 mg/jour (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m

) chez les enfants de 6-11 ans

(n = 8) et de 2,79 ± 1,25 mg/jour (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m

) chez ceux de 12-

18 ans (n = 14). Au moment des prises de sang pour l’évaluation

pharmacocinétique du

sirolimus, la majorité (80 %) des enfants recevaient le sirolimus

16 heures après leur dose

quotidienne

de cyclosporine.

Tableau 12: PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES (MOYENNE ± ÉT) DU SIROLIMUS

CHEZ DES TRANSPLANTÉS RÉNAUX PÉDIATRIQUES

(SUIVI DE LA CONCENTRATION DE DOSES MULTIPLES)

a,b

Âge

(ans)

Poids

corporel

(kg)

max,éq

(ng/mL)

max,éq

m in,éq

(ng/mL)

,éq

h/mL)

Cl/F

(mL/h/kg)

Cl/F

(l/h/m

6-11

22,1

5,88

4,05

10,6

12-18

34,5

12,2

14,7

Le sirolimus était administré avec la cyclosporine en solution orale modifiée (comme la solution orale Neoral) ou en capsules modifiées

(comme les capsules de gélatine molle Neoral).

Paramètres mesurés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS).

Clairance d’une dose orale, ajustée en fonction du poids corporel (kg) ou de la surface corporelle (m

Le tableau ci-dessous illustre en résumé les données obtenues chez des enfants dialysés atteints

d’insuffisance rénale chronique et recevant Rapamune en solution orale.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 39 de 68

Tableau 13 : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES (MOYENNE

± ÉT) DU SIROLIMUS CHEZ

DES ENFANTS ATTEINTS D’INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE – ÉTAT STABILISÉ PAR

HÉMODIALYSE

OU DIALYSE PÉRITONÉALE

(DOSE UNIQUE DE 1, 3, 9 OU 15 mg/m

2

)

Âge

(années)

Cl/F/PC

(mL/h/kg)

5-11

1,1 ± 0,5

71 ± 40

580 ± 450

12-18

0,79 ± 0,17

55 ± 18

450 ± 232

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Une diminution de la Cl/F correspondant à environ 13 % par tranche de dix années de vie a été

observée dans les études démographiques. Les études cliniques sur Rapamune n’ont pas réuni

suffisamment de patients de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des

jeunes patients. Après l’administration de solution orale Rapamune, les concentrations minimales

de sirolimus mesurées chez 35 transplantés rénaux de plus de 65 ans étaient similaires à celles de

822 adultes de 18 à 65 ans. De même, l’administration

de comprimés Rapamune a donné des

résultats similaires chez 12 transplantés rénaux de plus de 65 ans et 167 adultes de 18 à 65 ans.

Sexe

Les différences d’ordre pharmacocinétique liées au sexe sont relativement faibles. La clairance

d’une dose orale de Rapamune en solution orale chez les hommes s’est révélée inférieure de

12 % à la clairance notée chez les femmes; on observait également une t

sensiblement plus

longue chez les hommes que chez les femmes (respectivement 72,3 et 61,3 heures). Une

tendance semblable de l’effet du sexe sur la clairance d’une dose orale et la t

du sirolimus a été

observée après l’administration

de comprimés Rapamune. Il n’est pas recommandé d’adapter la

dose en fonction du sexe.

Race

Dans le cadre d’essais de phase 3 (Études 1 et 2) menés auprès d’une vaste population

et portant

sur Rapamune et la cyclosporine (micro-émulsion,

Neoral

), on n’a observé aucune différence

marquée quant aux concentrations minimales moyennes de sirolimus ou aux SSC en fonction du

temps chez les sujets de race noire (n = 139) ou autre (n = 724) durant les six mois suivant la

transplantation,

lorsque Rapamune était administré à raison de 2 mg/jour et 5 mg/jour en solution

orale. De même, après l’administration

de comprimés Rapamune (2 mg/jour) pendant 6 mois lors

d’un essai de phase 3, les concentrations minimales moyennes de sirolimus

n’étaient pas

nettement différentes chez les sujets de race noire (n = 51) par rapport aux sujets d’autres races

(n = 128). On dispose de peu d’information

sur les sujets de race noire d’un essai de phase 3

(Étude 4) qui ont pris Rapamune après le retrait de la cyclosporine. Lors d’un essai de phase 2

dont les conditions étaient semblables à celles de l’étude 4, les concentrations minimales

moyennes de sirolimus

à dose normalisée mesurées pendant 12 mois dans le groupe témoin

(2 mg/jour de sirolimus

+ cyclosporine) étaient nettement plus faibles (environ 31 %) chez les

sujets de race noire (n = 17) que chez les sujets d’autres races (n = 72). Dans le groupe de

traitement par Rapamune (suivi de la concentration de 10-20 ng/mL) avec retrait de la

cyclosporine, les concentrations minimales moyennes de sirolimus

à dose normalisée mesurées

pendant 12 mois étaient nettement plus faibles (environ 15 %) chez les sujets de race noire

(n = 15) que chez les sujets d’autres races (n = 76).

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 40 de 68

Insuffisance hépatique

Le tableau 14 illustre la moyenne (± ÉT) des paramètres pharmacocinétiques du sirolimus

suivant l’administration

de sirolimus à des insuffisants hépatiques et à des sujets sains. Une dose

unique de 15 mg de Rapamune en solution orale a été administrée à des sujets présentant une

fonction hépatique normale ainsi qu’à des sujets présentant une dysfonction hépatique A

(légère), B (modérée) ou C (sévère) selon la classification Child-Pugh (la dysfonction était

primaire et non liée à une affection générale sous-jacente).

Tableau 14 : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES (MOYENNE

± ÉT) DU SIROLIMUS CHEZ

18 SUJETS SAINS ET CHEZ 18 PATIENTS ATTEINTS D’INSUFFISANCE HÉPATIQUE

LÉGÈRE

OU

MODÉRÉE

(DOSE UNIQUE DE 15 mg)

Population

max,éq

(ng/mL)

(ngh/mL)

Cl/F

(mL/h/kg)

Sujets sains

78,2 ± 18,3

0,83 ± 0,17

970 ± 272

215 ± 76

Insuffisants hépatiques

77,9 ± 23,1

0,84 ± 0,17

1567 ± 616

144 ± 62

a : Paramètre mesuré par LC-MS/MS.

Tableau 15 : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES (MOYENNE

± ÉT) DU SIROLIMUS DANS LE

SANG ENTIER CHEZ 9 SUJETS SAINS ET CHEZ 9 PATIENTS ATTEINTS D’INSUFFISANCE

HÉPATIQUE

SÉVÈRE (DOSE UNIQUE DE 15 mg)

Groupe

(ng/mL)

(ngh/mL)

Cl/F

(mL/h/kg)

(l/kg)

Sujets sains

72,3

16,6

0,78

0,16

80,0

34,5

77,5

Insuffisance

hépatique sévère

56,2

23,1

0,82

0,17

214,5

68,9

2597

1092

98,1

43,8

29,1

12,9

------------------------------

Valeur-p (ANOVA) ------------------------------

0,108

0,652

0,0001

0,0002

0,0001

0,286

0,0001

Abréviations : ANOVA = analyse de variance; Cl/F = clairance apparente d’une dose orale; C

= concentration

maximale; ÉT = écart type; SSC = surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps; t

= délai

d’atteinte de la concentration maximale; t

= demi-vie d’élimination terminale; TMS = temps moyen de séjour;

/F = volume apparent de distribution d’une dose orale à l’équilibre.

a. Le sirolimus était administré sous forme de solution orale.

La valeur moyenne de la SSC et de la t

était plus élevée dans le groupe atteint d’insuffisance

hépatique, mais la Cl/F était plus faible dans ce groupe, par rapport au groupe de sujets sains.

L’absorption du sirolimus

n’a pas été réduite malgré l’affection hépatique, comme en témoigne

l’absence de changement de la C

et du t

. La dose d’entretien initiale de Rapamune doit être

réduite d’environ un tiers dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée et d’environ

une moitié dans les cas d’insuffisance hépatique sévère. En présence d’insuffisance hépatique, il

est recommandé de surveiller la concentration minimale de sirolimus

dans le sang entier.

Toutefois, des troubles hépatiques de causes variées pourraient avoir des effets différents.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 41 de 68

Insuffisance rénale

Le médicament et ses métabolites subissent une très faible excrétion rénale (2,2 %). Les

paramètres pharmacocinétiques du sirolimus

sont donc très similaires dans des populations

diverses dont la fonction rénale varie de normale à nulle (patients dialysés).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver en lieu sûr hors de la portée des enfants.

Solution orale Rapamune

Les flacons de solution orale Rapamune doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 et 8

à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Rapamune est stable jusqu’à la date de péremption

indiquée sur l’étiquette du contenant. Une fois ouvert, le flacon doit être conservé au

réfrigérateur, et son contenu doit être utilisé durant le mois qui suit. S’il n’est pas réfrigéré, le

flacon entamé peut être conservé à la température ambiante (entre 15 et 30

C) pendant un

maximum de 5 jours.

Une seringue ambrée et son capuchon sont fournis aux fins d’administration; le produit peut

demeurer dans la seringue pendant au plus 24 heures à la température ambiante (maximum :

C) ou au réfrigérateur (entre 2 et 8

C). Jeter la seringue après un usage. La solution diluée

doit être bue immédiatement.

Il se peut que la solution Rapamune d’un flacon devienne légèrement trouble lorsqu’elle est

réfrigérée. Si c’est le cas, laisser le produit à la température ambiante et agiter doucement jusqu’à

ce que la solution redevienne claire. La qualité du produit n’en est pas altérée.

Comprimés Rapamune

Les comprimés Rapamune doivent être conservés entre 15 et 30

C. Distribuer dans un contenant

opaque. Garder à l’abri de la lumière. Rapamune est stable jusqu’à la date de péremption

indiquée sur l’étiquette du contenant.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Comme Rapamune n’est pas absorbé par la peau, aucune précaution particulière n’est nécessaire.

Toutefois, en cas de contact direct avec la peau ou une muqueuse, laver à fond avec de l’eau et

du savon; rincer les yeux à l’eau claire.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 42 de 68

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITIONS ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

de Rapamune destinées à l’administration

orale :

Solution

orale

Ingrédient médicamenteux :

Sirolimus dosé à 1 mg/mL

Ingrédients non

médicamenteux :

Phosal 50 PG

(palmitate d’ascorbyle, éthanol,

phosphatidylcholine,

propylèneglycol,

acides gras d’huile de

soja et mono- et diglycérides de tournesol) et polysorbate 80

Comprimés

Ingrédient médicamenteux :

Sirolimus dosé à 1 mg, 2 mg ou 5 mg

Ingrédients non

médicamenteux :

Sulfate de calcium anhydre NF, cire de carnauba NF,

monooléate de glycéryle, lactose monohydraté NF, stéarate de

magnésium NF, cellulose microcristalline

NF, vernis

pharmaceutique NF, poloxamère 188, polyéthylèneglycol

8000 en poudre NF, polyéthylèneglycol type 20 000,

polyvidone USP, vitamine E (dl alpha-tocophérol),

saccharose NF, talc USP, dioxyde de titane USP et encre. De

plus, les comprimés de 2 mg contiennent de l’oxyde de fer NF

brun (n

70) et de l’oxyde de fer NF jaune (n

10); les

comprimés de 5 mg contiennent de l’oxyde de fer NF brun

75) et de l’oxyde de fer NF jaune (n

10).

Formes posologiques commercialisées

Solution orale

Rapamune (solution orale de sirolimus) est présenté en concentration de 1 mg/mL sous la forme

suivante :

Flacons de verre ambré de 60 mL

Les flacons sont fournis avec un adaptateur pour seringue qui s’insère dans le col du flacon ainsi

qu’avec 30 seringues ambrées à usage unique et 30 capuchons pour la prise des doses

quotidiennes.

Comprimés

Rapamune (comprimés de sirolimus)

est présenté sous les formes suivantes :

comprimés triangulaires blancs contenant 1 mg de sirolimus

et portant la marque

« RAPAMUNE 1 mg » d’un côté;

comprimés triangulaires de couleur jaune-beige contenant 2 mg de sirolimus et portant la

marque « RAPAMUNE 2 mg » d’un côté;

comprimés triangulaires de couleur brun clair contenant 5 mg de sirolimus et portant la

marque « RAPAMUNE 5 mg » d’un côté.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 43 de 68

Présentation des comprimés :

Flacons de 100 comprimés.

Boîtes à conditionnement

unitaire de 100 comprimés (10 plaquettes alvéolées de

10 comprimés chacune).

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 44 de 68

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination

commune :

Sirolimus

Nom chimique : (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,

34aS)-

9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadécahydro-9,27-dihydroxy-3-

[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-méthoxycyclohexyl]-1-méthyléthyl]-10,21-diméthoxy-

6,8,12,14,20,26-hexaméthyl-23,27-époxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]

oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone

Formule et masse moléculaires : C

(914,2 g/mol)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Forme physique : Poudre d’un blanc pur ou légèrement teinté.

Solubilité : Non hydrosoluble, mais franchement soluble dans l’alcool benzylique,

le chloroforme, l’acétone et l’acétonitrile.

Vu que l’hydrosolubilité

est aussi faible

et constante pour un pH variant de 1 à 10, le coefficient de partage n-octanol/eau

(CP) est aussi relativement constant (log CP = 4,02).

Point de fusion : 179-181 °C

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 45 de 68

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et plan des essais

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine (études 1, 2 et 3)

Solution orale Rapamune : On a évalué l’innocuité et l’efficacité de la solution orale

Rapamune pour la prévention du rejet d’organes à la suite d’une transplantation rénale lors de

deux essais à répartition aléatoire, contrôlés, multicentriques et menés à double insu. On

comparait deux doses de solution orale Rapamune à l’azathioprine

(étude 1) ou à un placebo

(étude 2). Il est à noter que tous les sujets recevaient aussi de la cyclosporine et des

corticostéroïdes. Il n’était permis de recourir à la thérapie d’induction

par les anticorps

antilymphocytaires

dans aucune des deux études.

Comprimés Rapamune : L’innocuité et l’efficacité de la solution orale et des comprimés

Rapamune dans la prévention du rejet d’organe après une transplantation rénale ont été

comparées dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, contrôlé, multicentrique(étude 3).

Cette étude a comparé une seule posologie de solution orale et de comprimés Rapamune, en

association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes. Il n’était pas permis de recourir à la

thérapie d’induction

par les anticorps antilymphocytaires.

Utilisation de Rapamune sans administration concomitante de cyclosporine (étude 4)

Traitement d’entretien par Rapamune : Un essai à répartition aléatoire, contrôlé,

multicentrique (étude 4) avait pour but d’évaluer l’innocuité

et l’efficacité du traitement

d’entretien par Rapamune après le retrait de la cyclosporine, 3 mois

2 semaines après une

transplantation rénale. Cette étude a comparé les patients qui ont reçu continuellement

Rapamune, la cyclosporine et des corticostéroïdes aux patients qui ont reçu le même traitement

pendant 3 mois suivant la transplantation (période avant la randomisation)

et qui ont ensuite

arrêté de prendre la cyclosporine. Les critères de randomisation

comprenaient l’absence de rejet

vasculaire ou d’épisode de rejet aigu de grade III (critères de 1993 de Banff) au cours des 4

semaines précédant la randomisation,

une créatininémie

400 µmol/L, (4,5 mg/dL) et une

fonction rénale assez bonne pour pouvoir cesser la cyclosporine (de l’avis de l’investigateur).

Administration de Rapamune avec la cyclosporine (étude 5)

Étude sur les patients à risque élevé : Rapamune a fait l’objet d’un essai clinique ouvert,

contrôlé, à répartition aléatoire, de un an chez des patients à risque élevé, c’est-à-dire les patients

de race noire, ceux qui recevaient une nouvelle transplantation rénale parce qu’ils avaient perdu

leur allogreffon précédent pour une raison immunologique et ceux qui avaient un pourcentage

élevé d’anticorps réactifs, soit un pourcentage maximum supérieur à 80 %. Les patients

recevaient le sirolimus

et la cyclosporine avec suivi de la concentration, ainsi qu’un

corticostéroïde selon les règles locales. Un traitement d’induction

par anticorps était permis selon

le protocole préétabli de chaque centre de transplantation et a été administré à 88,4 % des

patients.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 46 de 68

Le tableau ci-dessous fournit un résumé de l’organisation

des essais cliniques menés auprès de

transplantés rénaux et de la distribution

des patients dans les différentes études.

Tableau 16 : RÉSUMÉ DE LA DISTRIBUTION DES PATIENTS DANS LES ESSAIS CLINIQUES

MENÉS AUPRÈS DE TRANSPLANTÉS RÉNAUX

N

o

de

l’étude

Organisation

Posologie, voie d’administration et durée

Sujets

(n)

Âge

moyen

(tranche)

Sexe

(hommes,

% )

Étude 1

Essai à

répartition

aléatoire,

contrôlé,

multicentrique,

à double insu

Groupes de traitement :

2 mg/jour de solution orale Rapamune;

5 mg/jour de solution orale Rapamune;

2-3 mg/kg/jour d’azathioprine.

Tous les groupes recevaient de la CyA et des

corticostéroïdes.

Durée : 24 mois.

45,8

(12-79)

Étude 2

Essai à

répartition

aléatoire,

contrôlé,

multicentrique,

à double insu

Groupes de traitement :

2 mg/jour de solution orale Rapamune;

5 mg/jour de solution orale Rapamune;

Placebo.

Tous les groupes recevaient de la CyA et des

corticostéroïdes.

Durée : 36 mois.

45,5

(15-71)

Étude 3

Essai à

répartition

aléatoire,

contrôlé,

multicentrique

Groupes de traitement :

2 mg/jour de solution orale Rapamune;

2 mg/jour de comprimés Rapamune

(2 x 1 mg).

Les deux groupes recevaient de la CyA et

des corticostéroïdes.

Durée : 12 mois.

45,3

(16-74)

Étude 4

Essai à

répartition

aléatoire,

contrôlé,

ouvert,

multicentrique,

mené en deux

parties

Première partie

Traitement à l’étude :

Tous les patients – 2 mg de comprimés

Rapamune (concentration minimale cible

> 5 ng/mL), de la CyA et des

corticostéroïdes.

Deuxième partie

Groupes de traitement :

Comprimés Rapamune et cyclosporine

Comprimés Rapamune et retrait de la

cyclosporine

Les deux groupes recevaient des

corticostéroïdes.

Durée : 60 mois.

45,9

(16-73)

Étude 5

Essai à

répartition

aléatoire,

multicentrique,

ouvert avec

suivi de la

concentration

Groupe de traitement

Rapamune, cyclosporine et corticostéroïde

12 mois de suivi après la transplantation

44,4

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 47 de 68

Tableau 16 : RÉSUMÉ DE LA DISTRIBUTION DES PATIENTS DANS LES ESSAIS CLINIQUES

MENÉS AUPRÈS DE TRANSPLANTÉS RÉNAUX

N

o

de

l’étude

Organisation

Posologie, voie d’administration et durée

Sujets

(n)

Âge

moyen

(tranche)

Sexe

(hommes,

% )

a. Première partie

: De la sélection ou du début à la randomisation effectuée

3 mois ± 2 semaines après la transplantation.

b. Deuxième partie

: Entre 3 mois ± 2 semaines et 36 mois après la transplantation.

c. 2 mg/jour de sirolimus (concentration minimale cible > 5 ng/mL), CyA et corticostéroïdes.

d. Dose de sirolimus visant une concentration minimale cible de 20 à 30 ng/mL pour les 12 premiers mois, et de 15 à 25 ng/mL par la suite.

Après 3 mois ± 2 semaines, la CyA a été retirée sur une période de 4 à 6 semaines.

e. La population évaluable comprend les sujets qui ont été randomisés, ont subi une transplantation et ont reçu au moins une dose de

médicament à l’étude. Les sujets ont été stratifiés en fonction de la race (noire ou autre).

Résultats des études

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine (études 1, 2 et 3)

Solution orale Rapamune : Dans les études 1 et 2, le critère primaire d’efficacité était le taux

d’échec par inefficacité durant les six mois suivant la transplantation. Par échec, on entendait la

première occurrence d’un épisode de rejet aigu (confirmé par biopsie), la perte du greffon ou le

décès. Les tableaux 17 et 18 illustrent en résumé les résultats de l’analyse de l’efficacité pour les

deux études précitées. Par rapport à l’azathioprine et au placebo, la solution orale Rapamune, à

raison de 2 et 5 mg/jour, a réduit significativement l’incidence du critère primaire d’efficacité et

l’incidence de rejet aigu confirmé par biopsie six mois après la transplantation.

Tableau 17 : INCIDENCE (% ) DU CRITÈRE PRIMAIRE APRÈS 6 MOIS : ÉTUDE 1

a

Solution orale

Rapamune

2 mg/jour

(n = 284)

Solution orale

Rapamune

5 mg/jour

(n = 274)

Azathioprine

2-3 mg/kg/jour

(n = 161)

Échec par inefficacité après 6 mois

18,7

16,8

32,3

Composantes de l’échec

Rejet aigu confirmé par biopsie

16,6

11,3

29,2

Perte du greffon

Décès

Sujets perdus de vue

a : Les patients recevaient de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

b : Rapamune 2 mg/jour < azathioprine (p = 0,002).

c : Rapamune 5 mg/jour < azathioprine (p < 0,001).

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 48 de 68

Tableau 18 : INCIDENCE (% ) DU CRITÈRE PRIMAIRE APRÈS 6 MOIS : ÉTUDE 2

a

Solution orale

Rapamune

2 mg/jour

(n = 227)

Solution orale

Rapamune

5 mg/jour

(n = 219)

Placebo

(n = 130)

Échec par inefficacité après 6 mois

30,0

25,6

47,7

Composantes de l’échec

Rejet aigu confirmé par biopsie

24,7

19,2

41,5

Perte du greffon

Décès

Sujets perdus de vue

a : Les patients recevaient de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

b : Rapamune 2 mg/jour < placebo (p = 0,002).

c : Rapamune 5 mg/jour < placebo (p < 0,001).

Les critères secondaires d’efficacité étaient la survie du patient et du greffon après un an. Le

tableau ci-dessous illustre donc les résultats obtenus quant à ces critères dans les deux études.

Les taux de survie du patient et du greffon après un an étaient équivalents, que les transplantés

aient été traités avec Rapamune ou l’un des agents témoins.

Tableau 19 : SURVIE DU PATIENT ET DU GREFFON APRÈS 1 AN (% )

a

Solution orale

Rapamune

2 mg/jour

Solution orale

Rapamune

5 mg/jour

Azathioprine

2-3 mg/kg/jour

Placebo

Étude 1

(n = 284)

(n = 274)

(n = 161)

Survie du greffon

94,7

92,7

93,8

Survie du patient

97,2

96,0

98,1

Étude 2

(n = 227)

(n = 219)

(n = 130)

Survie du greffon

89,9

90,9

87,7

Survie du patient

96,5

95,0

94,6

a : Les patients recevaient de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

Le grade histologique

du premier rejet aigu confirmé par biopsie dans les études 1 et 2 a été

évalué à l’aide des critères de 1993 de Banff : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 =

sévère. Dans les groupes ayant reçu Rapamune à raison de 2 et 5 mg/jour, l’incidence des rejets

aigus de grade modéré ou sévère était inférieure à l’incidence observée dans les groupes témoins

respectifs.

Dans l’étude 1, dont les sujets ont été stratifiés de façon prospective selon la race à chaque

centre, le taux d’échec par inefficacité chez les sujets de race noire a été similaire avec la dose de

2 mg/jour de solution orale Rapamune, mais plus faible avec celle de 5 mg/jour qu’avec

l’azathioprine. Dans l’étude 2, dont les sujets n’ont pas été stratifiés de façon prospective selon la

race, le taux d’échec par inefficacité chez les sujets de race noire a été similaire

avec les deux

doses de solution orale Rapamune et le placebo. La décision d’administrer la dose de 5 mg/jour

de solution orale Rapamune à un sujet de race noire doit tenir compte du fait qu’on a observé un

risque plus élevé d’effets indésirables avec cette dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 49 de 68

Tableau 20 : POURCENTAGE DE L’ÉCHEC PAR INEFFICACITÉ

EN FONCTION DE LA RACE

APRÈS 6 MOIS

Solution orale

Rapamune

2 mg/jour

Solution orale

Rapamune

5 mg/jour

Azathioprine

2-3 mg/kg/jour

Placebo

Étude 1

Race noire

Autre race

Étude 2

Race noire

Autre race

(n = 166)

(n = 553)

(n = 66)

(n = 510)

34,9 (n = 63)

14,0 (n = 221)

30,8 (n = 26)

29,9 (n = 201)

18,0 (n = 61)

16,4 ( n = 213)

33,7 (n = 27)

24,5 (n = 192)

33,3 (n = 42)

31,9 (n = 119)

38,5 (n = 13)

48,7 (n = 117)

Le tableau ci-dessous indique le pourcentage de patients traités avec des anticorps à la suite du

premier épisode de rejet aigu, lors des études 1 et 2. L’incidence de recours aux anticorps pour

traiter le premier épisode de rejet aigu confirmé par biopsie était significativement moindre chez

les patients traités par Rapamune que dans les groupes témoins.

Tableau 21 : PATIENTS (% ) TRAITÉS AUX ANTICORPS APRÈS LE PREMIER ÉPISODE DE REJET

AIGU

a

Étude

Rapamune

2 mg/jour

Rapamune

5 mg/jour

Azathioprine

2-3 mg/kg/jour

Placebo

Étude 1

(n = 284)

(n = 274)

(n = 161)

12,4

Étude 2

(n = 227)

(n = 219)

(n = 130)

a : Les patients recevaient de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

b : Rapamune 2 mg/jour < azathioprine (p = 0,017).

c : Rapamune 5 mg/jour < azathioprine (p < 0,001).

d : Rapamune 2 mg/jour < placebo (p = 0,094).

e : Rapamune 5 mg/jour < placebo (p = 0,044).

Solution orale et comprimés Rapamune – Étude sur l’équivalence clinique : Dans l’étude 3,

le critère primaire d’efficacité était le taux d’échec par inefficacité durant les 3 mois suivant la

transplantation. Par échec, on entendait la première occurrence d’un épisode de rejet aigu

(confirmé par biopsie), la perte du greffon ou le décès. Le tableau 22 résume les résultats de

l’analyse de l’échec par inefficacité 3 et 6 mois après la transplantation. Le taux global d’échec

par inefficacité après 3 mois était équivalent dans le groupe sous comprimés et dans celui sous

solution orale.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 50 de 68

Tableau 22 : INCIDENCE (% ) D’ÉCHEC PAR INEFFICACITÉ

APRÈS 3 ET 6 MOIS : ÉTUDE 3

a

,

b

Solution orale Rapamune

(n = 238)

Comprimés Rapamune

(n = 239)

Échec par inefficacité après 3 mois

23,5

24,7

Composantes de l’échec

Rejet aigu confirmé par biopsie

18,9

17,6

Perte du greffon

Décès

Échec par inefficacité après 6 mois

26,1

27,2

Composantes de l’échec

Rejet aigu confirmé par biopsie

21,0

19,2

Perte du greffon

Décès

a : Les patients recevaient de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

b : Ce tableau tient compte des patients qui ont abandonné prématurément le traitement.

c : Le taux d’échec par inefficacité

après 3 mois était le critère d’évaluation primaire.

La survie du greffon et celle du patient après 12 mois étaient des critères coprimaires. Il n’y avait

pas de différence significative entre la solution orale et les comprimés concernant ces deux

critères. Le taux de survie du greffon était de 92,0 % pour la solution orale et de 88,7 % pour les

comprimés. Le taux de survie du patient était respectivement de 95,8 % et de 96,2 % pour ces

deux formes.

Utilisation de Rapamune sans administration concomitante de cyclosporine (étude 4)

Traitement d’entretien par Rapamune

Dans l’étude 4, le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était la survie du greffon 12 mois

après la transplantation. Les critères d’évaluation secondaires étaient le taux de rejet aigu

confirmé par biopsie, la survie du patient, l’incidence d’échec par inefficacité (défini comme le

premier épisode de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès) et l’échec

thérapeutique (défini comme le premier épisode d’abandon du traitement, de rejet aigu, de perte

du greffon ou de décès).

Après avoir analysé les données recueillies 36 mois ou plus après la transplantation, qui

démontraient une différence croissante dans la survie du greffon et la fonction rénale de même

qu’une tension artérielle nettement plus faible dans le groupe du retrait de la cyclosporine, le

promoteur a décidé de mettre fin au traitement par Rapamune et cyclosporine. Quand le

protocole a été modifié, tous les sujets avaient participé à l’étude pendant au moins 48 mois et

certains y avaient participé pendant la durée complète de 60 mois.

Le tableau 23 résume les résultats sur la survie du greffon et du patient constatés 12, 24, 36, 48 et

60 mois après la transplantation, dans cet essai. Au 48

mois, il y avait une différence

statistiquement significative de survie du greffon entre les deux groupes, pour les deux analyses

(patients perdus de vue inclus ou exclus), mais aux autres moments, la survie du greffon et celle

du patient étaient similaires dans les deux groupes.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 51 de 68

Tableau 23 : SURVIE DU GREFFON ET SURVIE DU PATIENT (% ) : ÉTUDE 4

a

Paramètre

Rapamune plus cyclosporine

(n = 215)

Rapamune après le retrait de la

cyclosporine

(n = 215)

Survie du greffon

12 mois

24 mois

36 mois

48 mois

60 mois

95,3

[95,3]

91,6 [91,6]

87,0 [88,4]

75,3 [84,2]

67,9 [83,3]

97,2 [97,2]

94,0 [94,0]

91,6 [92,6]

86,0 [91,2]

80,0 [88,4]

Survie du patient

12 mois

24 mois

36 mois

48 mois

60 mois

97,2 [97,2]

94,4 [94,9]

91,6 [94,4]

78,6 [91,6]

68,8 [90,2]

98,1 [98,1]

95,8 [96,3]

94,0 [96,3]

86,5 [95,3]

80,9 [93,0]

a : Ce tableau tient compte des patients qui ont abandonné prématurément le traitement.

b : Critère primaire d’évaluation de l’efficacité.

c : Survie en tenant compte de la perte de vue comme événement.

d : Survie en ne tenant pas compte de la perte de vue comme événement.

e : Durée initialement prévue de l’étude.

Le tableau qui suit résume l’incidence de premier rejet aigu confirmé par biopsie aux 12

mois. Il y avait une différence significative

d’incidence de premier rejet aigu confirmé par

biopsie entre les deux groupes, entre la randomisation

et le 12

mois. Au 60

mois, cependant, la

différence entre les deux groupes n’était pas significative

(6,5 % vs 10,2 %). La plupart des rejets

aigus survenus après la randomisation

ont eu lieu au cours des 3 premiers mois suivant la

randomisation.

Tableau 24 : INCIDENCE DE PREMIER REJET AIGU CONFIRMÉ PAR BIOPSIE (% ) SELON LE

GROUPE DE TRAITEMENT

AU 60

e

MOIS : ÉTUDE 4

a

Période

Rapamune plus

cyclosporine

(n = 215)

Rapamune après le

retrait de la

cyclosporine

(n = 215)

Valeur de

Avant la randomisation

10,2

Entre la randomisation et le 12

mois

0,036

Entre le 12

mois et le 60

mois

Entre la randomisation et le 60

mois

10,2

Période totale de 60 mois

15,8

20,5

a : Ce tableau tient compte des patients qui ont abandonné prématurément le traitement.

b : La randomisation a eu lieu 3 mois ± 2 semaines après la transplantation.

c : La cyclosporine a été retirée en six semaines après la randomisation.

d : Traitement par Rapamune et la cyclosporine par rapport au traitement par Rapamune après le retrait de la cyclosporine.

NS : Non significatif.

Vingt-quatre et 36 mois après la transplantation, les patients qui avaient reçu un allogreffon rénal

ayant > 3 incompatibilités HLA et qui avaient arrêté de prendre la cyclosporine présentaient un

taux significativement plus élevé de rejet aigu que ceux qui avaient continué d’en prendre

(15,3 % vs 3,0 %). Cette différence n’était plus statistiquement significative 48 et 60 mois après

la transplantation (15,3 vs 6,0 %). Les patients des deux groupes de traitement qui avaient reçu

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 52 de 68

un allogreffon rénal ayant ≤ 3 incompatibilités

HLA ont présenté des taux de rejet aigu similaires

tout le long de l’essai, l’incidence étant de 6,8 % vs 7,7 % 60 mois après la randomisation.

Le tableau 25 présente le TFG moyen calculé pour les deux groupes de l’étude 4.

Tableau 25 : TAUX DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE

(mL/min) CALCULÉ AVEC L’ÉQUATION

DE NANKIVELL 12, 24, 36, 48 ET 60 MOIS APRÈS LA TRANSPLANTATION : ÉTUDE 4

a,b

Paramètre

Rapamune plus

cyclosporine

Rapamune après le retrait de

la cyclosporine

12 mois

Moyenne ± ÉT

53,2 ± 1,5

(n = 208)

59,3 ± 1,5

(n = 203)

24 mois

Moyenne ± ÉT

48,4 ± 1,7

(n = 203)

58,4 ± 1,6

(n = 201)

36 mois

Moyenne ± ÉT

47,0 ± 1,8

(n = 196)

58,5 ± 1,9

(n = 199)

48 mois

Moyenne ± ÉT

43,5 ± 2,0

(n = 185)

58,1 ± 2,0

(n = 187)

60 mois

Moyenne ± ÉT

42,7 ± 2,2

(n = 176)

58,0 ± 2,1

(n = 193)

a : Ce tableau tient compte des patients qui ont abandonné prématurément le traitement.

b : Les patients qui ont eu une perte du greffon

ont été inclus dans l’analyse, leur TFG étant fixé à 0,0.

c : Analyse de la covariance p < 0,001 pour le traitement par Rapamune et la cyclosporine par rapport au traitement par Rapamune après le

retrait de la cyclosporine.

Au bout de 12, 24, 36, 48 et 60 mois, le TFG moyen, calculé avec l’équation de Nankivell, était

significativement

plus élevé chez les patients recevant le traitement d’entretien par Rapamune

que chez ceux sous traitement par Rapamune et la cyclosporine. Au 60

mois, les patients qui

avaient connu un rejet aigu n’importe quand après la transplantation présentaient un TFG calculé

moyen significativement plus élevé s’ils recevaient un traitement d’entretien par Rapamune

après le retrait de la cyclosporine que s’ils recevaient un traitement par Rapamune et la

cyclosporine. Au 36

mois, les patients qui avaient subi des biopsies en série (n = 63)

présentaient un indice CADI (chronic allograph damage index) moyen significativement

moindre dans le groupe du traitement d’entretien par Rapamune que dans le groupe du traitement

par Rapamune plus cyclosporine (3,20 vs 4,70, p = 0,003); tel était aussi le cas pour le score

d’atrophie tubulaire moyen (0,32 vs 0,77, p = 0,001).

La classification de 1993 de Banff a été utilisée dans cette étude. Après une évaluation a

posteriori des critères de Banff, il semble peu probable que les résultats de cet essai auraient été

différents si une classification plus récente avait été employée (voir références 14 et 15).

Administration de Rapamune avec la cyclosporine (étude 5)

Étude sur les patients à risque élevé : En tout, 224 patients ont subi une transplantation et reçu

au moins une dose de sirolimus et de cyclosporine; ils se répartissaient comme suit : 77,2 % de

patients de race noire, 24,1 % de patients recevant une nouvelle greffe rénale et 13,5 % de

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 53 de 68

patients ayant un pourcentage élevé d’anticorps réactifs. Les critères d’évaluation de l’efficacité,

qui ont tous été déterminés après 12 mois, étaient les suivants : l’échec par inefficacité (défini

comme le premier épisode de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès), le

premier épisode de perte du greffon ou de décès, et la fonction rénale mesurée par le TFG calculé

selon la formule de Nankivell. Le tableau 26 résume les résultats obtenus.

Tableau 26 : ÉCHEC PAR INEFFICACITÉ,

PERTE DU GREFFON OU

DÉCÈS, ET TAUX DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE

(mL/min)

CALCULÉ AVEC L’ÉQUATION DE NANKIVELL 12 MOIS APRÈS LA

TRANSPLANTATION : ÉTUDE 5

Critère d’évaluation

Rapamune plus cyclosporine et

corticostéroïde

(n = 224)

Échec par inefficacité (%)

23,2

Perte du greffon ou décès (%)

Fonction rénale (moyenne

ÉT)

a, b

52,6 ± 1,6

(n = 222)

a : Taux de filtration glomérulaire calculé avec l’équation de Nankivell.

b : Les patients qui ont eu une perte du greffon

ont été inclus dans l’analyse, leur TFG étant fixé à 0,0.

Le taux de survie des patients à 12 mois était de 94,6 %. Le taux d’incidence de rejet aigu

confirmé par biopsie était de 17,4 %, et la majorité des épisodes de rejet aigu étaient d’intensité

légère.

Études comparatives de biodisponibilité

Comprimés Rapamune : La bioéquivalence des comprimés de 2 mg et de 5 mg a été établie par

rapport aux comprimés de 1 mg dans le cadre d’une étude ouverte, à répartition aléatoire, à triple

permutation, menée auprès de 24 sujets sains ayant reçu une dose unique. Lorsque les sujets ont

été randomisés pour recevoir des doses équimolaires de 10 mg de sirolimus

durant chaque

période sous forme de dix comprimés de 1 mg (produit de référence), de cinq comprimés de

2 mg ou de deux comprimés triangulaires de 5 mg, l’exposition

maximale (C

) et l’exposition

totale (SSC

et SSC) sont demeurées équivalentes. L’exception était que le t

était plus long

pour les comprimés de 5 mg que pour les autres comprimés. Les tableaux 27 et 28 présentent un

résumé des résultats de l’étude.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 54 de 68

Tableau 27 : RÉSUMÉ DES DONNÉES DES ÉTUDES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

SIROLIMUS (5 x 2 mg)

À partir de données mesurées et de données transformées par logarithme

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV % )

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des moyennes

géométriques selon la méthode

des moindres carrés

#

(%)

Intervalle de

confiance à 90 %

0-72 h

(ng·h/mL)

503 (26,3)

487 (21,7)

96-110

(ng·h/mL)

792 (26,8)

765 (24,9)

98-110

(ng/mL)

21,2

22,4 (33,0)

22,8

23,6 (27,8)

84-102

2,82 (94,0)

2,55 (69,4)

63,5 (14,4)

66,6 (18,2)

Cinq comprimés Rapamune à 2 mg.

Dix comprimés Rapamune à 1 mg, Wyeth Pharmaceutiques, Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

# Moyenne géométrique obtenue selon la méthode des moindres carrés. Tous les rapports des moyennes géométriques obtenus selon la

méthode des moindres carrés sont fondés sur des données transformées par logarithme à l’exception du t

, qui n’a pas été transformé.

Tableau 28 : RÉSUMÉ DES DONNÉES DES ÉTUDES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

SIROLIMUS (2 x 5 mg)

À partir de données mesurées et de données transformées par logarithme

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV % )

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des moyennes

géométriques selon la méthode

des moindres carrés

#

(%)

Intervalle de

confiance à 90 %

0-72 h

(ng·h/mL)

551 (25,1)

487 (21,7)

106-119

(ng·h/mL)

866 (27,8)

765 (24,9)

106-120

(ng/mL)

20,1

20,8 (28,8)

22,8

23,6 (27,8)

80-96

4,14 (68,1)

2,55 (69,4)

65,7 (17,7)

66,6 (18,2)

Deux comprimés Rapamune à 5 mg.

Dix comprimés Rapamune à 1 mg, Wyeth Pharmaceutiques, Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

# Moyenne géométrique obtenue selon la méthode des moindres carrés. Tous les rapports des moyennes géométriques obtenus selon la

méthode des moindres carrés sont fondés sur des données transformées par logarithme à l’exception du t

, qui n’a pas été transformé.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 55 de 68

Étude pédiatrique

Dans le cadre d’un essai clinique à répartition aléatoire, ouvert, contrôlé, de 36 mois, mené dans

14 centres nord-américains, Rapamune a été évalué chez des receveurs de transplantation rénale

âgés de 3 à < 18 ans, qui présentaient un risque immunologique élevé pour une néphropathie

chronique de l’allogreffe, parce qu’ils avaient connu au moins un épisode de rejet aigu de

l’allogreffe ou qu’une biopsie rénale avait indiqué la présence d’une néphropathie chronique de

l’allogreffe. Soixante-dix-huit

(78) sujets ont été randomisés dans le rapport 2:1, pour recevoir

Rapamune (la concentration cible de sirolimus étant de 5 à 15 ng/mL par chromatographie,

n = 53) en association avec un inhibiteur

de la calcineurine et un corticostéroïde, ou pour

poursuivre leur traitement immunosuppresseur reposant sur un inhibiteur

de la calcineurine

(n = 25). Le critère d’évaluation primaire était le taux d’échec par inefficacité (défini comme la

première occurrence d’un épisode de rejet aigu confirmé par biopsie, la perte du greffon ou le

décès), et l’essai était conçu pour prouver la supériorité de l’ajout de Rapamune à un traitement

immunosuppresseur

basé sur un inhibiteur

de la calcineurine, comparativement à ce dernier

traitement seul. L’incidence cumulative d’échec par inefficacité après 36 mois était de 45,3 %

dans le groupe sous Rapamune et inhibiteur

de la calcineurine par comparaison avec 44,0 % dans

le groupe témoin, ce qui n’a pas démontré la supériorité. Il y a eu un décès dans chaque groupe.

L’administration

de Rapamune en association avec un inhibiteur

de la calcineurine et un

corticostéroïde était associée à un risque accru de détérioration de la fonction rénale, d’anomalies

lipidiques sériques (y compris une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques) et

d’infections des voies urinaires. Cette étude ne vient pas appuyer l’ajout de Rapamune à un

traitement immunosuppresseur à base d’inhibiteur

de la calcineurine dans ce sous-groupe de

transplantés rénaux pédiatriques.

Administration

de novo

sans inhibiteur de la calcineurine

Dans le cadre de deux études cliniques multicentriques,

les receveurs d’une première

transplantation rénale qui étaient traités par Rapamune, le MMF, un corticostéroïde et un

antagoniste du récepteur de l’IL-2 ont présenté une augmentation du taux de décès et une

augmentation significative du taux de rejet aigu comparativement aux patients traités par un

inhibiteur

de la calcineurine, le MMF, un corticostéroïde et un antagoniste du récepteur de l’IL-

2. Une amélioration de la fonction rénale n’a pas été observée dans les groupes de traitement de

novo par Rapamune sans inhibiteur de la calcineurine. Fait à noter, un traitement abrégé par

daclizumab a été administré dans l’une de ces études (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le sirolimus (Rapamune, rapamycine) est une substance naturelle macrocyclique produite par

Streptomyces hygroscopicus qui a tout d’abord été classée parmi les antifongiques. Une

évaluation pharmacologique plus poussée a révélé une activité immunosuppressive de l’agent

chez le rat, en présence d’une maladie auto-immune à médiation lymphocytaire

T. D’autres

études pharmacologiques in vitro et in vivo ont révélé les puissantes actions immunosuppressive

et antiproliférative de l’agent, qui prévient le rejet de l’allogreffon dans pratiquement tous les

modèles animaux de transplantation d’organe.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 56 de 68

Les immunosuppresseurs macrocycliques, notamment le sirolimus,

la cyclosporine et le

tacrolimus, se lient à des protéines particulières du cytosol – les immunophilines – pour former

un complexe immunosuppressif. Le complexe composé de la cyclosporine ou du tacrolimus et de

leur immunophiline respective (la cyclophiline et la protéine liant la FK [FKBP-12]) inhibe la

calcineurine. Celle-ci est une sérine-thréonine phosphatase dépendante du complexe Ca

calmoduline

et essentielle à la production de cytokines, plus précisément de l’interleukine

2 (IL-

2), ainsi qu’aux premiers stades d’activation des lymphocytes T (phases G

à G

). Le mode

d’action du sirolimus est toutefois distinct de celui de la cyclosporine et du tacrolimus. Le

sirolimus

se lie également à la FKBP-12 mais, contrairement au tacrolimus, le complexe

sirolimus-FKBP n’a aucun effet sur l’activité de la calcineurine. Ce complexe se lie plutôt à une

protéine régulatrice du cycle cellulaire (la cible mammalienne de la rapamycine [mTOR]) et en

inhibe l’activation. Cette inhibition

supprime la prolifération des lymphocytes T tributaire des

cytokines (IL-2, IL-4, IL-7 et IL-15), ce qui empêche le passage des phases G

à S du cycle

cellulaire. La protéine mTOR est une kinase régulatrice clé, et plusieurs effets découlent de son

inhibition

par le sirolimus. On compte notamment : 1) l’inhibition

de la traduction d’une famille

d’ARNm qui codent pour les protéines essentielles à la progression du cycle cellulaire;

2) l’inhibition de la transcription de l’antigène nucléaire de prolifération

cellulaire (PCNA),

transcription tributaire de l’IL-2 et essentielle à la réplication de l’ADN; 3) le blocage de la

régulation positive constante (tributaire du CD28) de la transcription de l’IL-2 dans les

lymphocytes T; et 4) l’inhibition

de l’action de kinase des complexes cdk4-cycline D et cdk2-

cycline E, d’où une diminution

de la synthèse de la cdc2 et de la cycline A, protéines essentielles

à la progression du cycle cellulaire.

En résumé, le sirolimus empêche la progression des phases G

à S du cycle cellulaire en inhibant

la transduction du signal à l’aide d’une protéine cible spécifique. Son mode d’action diffère de

ceux de la cyclosporine et du tacrolimus en ce qu’il n’affecte pas la voie de la calcineurine. Le

sirolimus

est aussi différent des immunosuppresseurs qui agissent uniquement en inhibant la

synthèse de l’ADN, comme le mofétilmycophénolate

et l’azathioprine.

Après une administration orale, on a noté une faible biodisponibilité

du sirolimus chez le rat

(1,9 %) et le singe (3,7 %), imputable à un important métabolisme de premier passage hépatique

et intestinal ainsi qu’à une mauvaise absorption. La pharmacocinétique du sirolimus était

généralement linéaire, sauf lors de l’administration des doses les plus toxiques; en outre, aucune

accumulation de sirolimus

n’a été notée à la suite de l’administration

prolongée par voie orale.

Après administration

i.v., la clairance du sirolimus et le Vd

dans le sang entier étaient moins

élevés que les valeurs correspondantes dans le plasma, en raison de l’affinité du sirolimus

pour

les érythrocytes. On a observé un rapport de distribution

dans le sang entier / dans le plasma

décroissant progressivement selon les espèces : humain > singe > porc > lapin > rat > souris.

Chez toutes les espèces, le sirolimus

subit un important métabolisme, dont les produits sont

principalement

excrétés, par voie biliaire,

dans les selles. Les métabolites circulants conservaient

30 % ou moins de la puissance du sirolimus,

comme l’indique

l’épreuve de prolifération

thymocytaire. Le cytochrome P

IIIA a été identifié parmi les cytochromes P

comme celui

qui est responsable du métabolisme du sirolimus,

et aucun résultat n’a permis de conclure que le

sirolimus

entraîne l’induction

des enzymes hépatiques CYP

chez le rat. L’excrétion urinaire

étant mineure, une anomalie fonctionnelle

rénale n’aurait que peu d’effet sur l’élimination

médicament.

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 57 de 68

Des études pharmacologiques auxiliaires ont permis de constater que le sirolimus

n’avait aucun

effet significatif

sur le SNC, l’appareil cardiovasculaire ou le tube digestif; elles étayent

également l’activité ciblée du sirolimus sur les cellules du système immunitaire.

TOXICOLOGIE

Toxicologie aiguë

La toxicité d’une dose unique de sirolimus

a été évaluée après administration

orale et

intraveineuse chez la souris et le rat.

Le sirolimus a entraîné une toxicité aiguë relativement faible. Après l’administration orale de

500 mg/kg, il a occasionné le décès d’une souris sur 10; cependant, aucun décès n’est survenu

chez la souris ou le rat à la dose maximale réalisable de 800 mg/kg. Lors des études comportant

une administration

orale, on a noté entre autres les signes cliniques suivants (associés à l’agent) :

diminution

de l’activité motrice, ptose et rugosité des poils (chez les souris et les rats) ainsi

qu’une pigmentation péribuccale ou périnasale rouge chez les rats.

Lors des études comportant une administration

i.v., le sirolimus

a occasionné le décès d’une

souris sur 10 et de trois rats sur 10 à la dose maximale réalisable de 250 mg/kg (la seule dose

évaluée chez le rat). Lors des études comportant une administration

i.v., on a noté entre autres les

signes cliniques suivants (associés à l’agent) : abrasions locales de la queue (au point d’injection)

chez la souris et le rat; ptose et tenue basse chez la souris; immobilité,

ataxie, tachypnée et baisse

de l’activité motrice chez le rat.

Les signes cliniques observés étaient normaux pour les rongeurs dans le cadre d’études de

toxicité aiguë, et aucun effet toxique imprévu n’a été relevé.

Toxicologie chronique

La toxicité de doses multiples de sirolimus a été évaluée à la suite de l’administration

orale chez

le rat pendant une période allant jusqu’à un an (cette période comprend un délai de récupération

de 1 et 3 mois respectivement pour les études de 3 et 6 mois); chez le singe, l’évaluation

pouvait

durer jusqu’à 6 mois (une période de récupération de 3 mois étant prévue pour l’étude de

6 mois). Quant à l’administration i.v. chez le rat et le singe, elle pouvait durer jusqu’à 1 mois.

Six études comportant l’administration de doses multiples ont été effectuées chez le beagle, les

voies orale, i.v. et intravaginale ayant été employées pendant une période allant jusqu’à un mois.

Cependant, la survenue d’une angéite généralisée et d’une ulcération de l’épithélium du tube

digestif a interrompu l’étude de la toxicité du sirolimus

chez les chiens. Les études de toxicité

comportant l’administration

de doses orales multiples chez la souris ont servi à l’établissement

des doses utilisées dans les études de carcinogénicité.

Les voies d’administration

et les échelles posologiques

utilisées dans ces études sont résumées

dans le tableau 29 :

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 58 de 68

Tableau 29 : RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE TOXICITÉ COMPORTANT L’ADMINISTRATION DE

DOSES MULTIPLES

Espèce

Voie d’administration

Échelle posologique

(mg/kg/jour)

Rat (Crl:CD)

p.o.

0,025 - 10

i.v.

0,025 - 5

Chien (beagle)

p.o.

0,025-10, et capsule de 200 mg

i.v.

0,025 - 10

intravaginale

20-200 mg (capsule)

Singe/macaque de Buffon

p.o.

0,05 - 25

i.v.

0,025 - 10

Le tableau qui suit présente un résumé des principaux résultats d’études de toxicologie

chez le

rat et le singe, en fonction des doses :

Tableau 30 : EFFETS IMPORTANTS DU SIROLIMUS OBSERVÉS LORS D’ÉTUDES DE TOXICITÉ

COMPORTANT L’ADMINISTRATION DE DOSES ORALES MULTIPLES À DES RATS ET À DES

SINGES

Effet observé

Doses évaluées

(mg/kg/jour)

DLPFAEO

(mg/kg/jour)

DSEO

(mg/kg/jour)

Rats

Perte osseuse (boiterie)

Étude de 3 mois

Mâles

Femelles

Étude de 1 an

0,05-5

0,05-5

0,2-6

Aucun

> 5

s.o.

Hématopoïèse (foie, rate) et hémosidérose (rein, poumon,

ganglion lymphatique, rate)

Étude de 1 an

0,2-6

s.o.

Atrophie lymphoïde/thymique

Études de 1 mois

Étude de 1 an

0,05-5

0,2-6

0,25

0,65

Dégénérescence myocardique

Études de 1 mois

Études de 3 et de 6 mois

Étude de 1 an

0,05-5

0,05-5

0,2-6

0,65

0,25

0,05

Atrophie ovarienne

Étude de 1 an

0,2-6

s.o.

Vacuolisation des îlots de Langerhans

Études de 1 mois

Étude de 3 mois

Étude de 1 an

0,05-5

0,5-5

0,2-6

0,25

0,65

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 59 de 68

Tableau 30 : EFFETS IMPORTANTS DU SIROLIMUS OBSERVÉS LORS D’ÉTUDES DE TOXICITÉ

COMPORTANT L’ADMINISTRATION DE DOSES ORALES MULTIPLES À DES RATS ET À DES

SINGES

Effet observé

Doses évaluées

(mg/kg/jour)

DLPFAEO

(mg/kg/jour)

DSEO

(mg/kg/jour)

Macrophages alvéolaires pulmonaires

Études de 1 mois

Étude de 3 mois

Étude de 1 an

0,05-5

0,5-5

0,2-6

0,25

s.o.

s.o.

Atrophie/dégénérescence des tubules testiculaires

Étude de 3 mois

Étude de 1 an

0,5-5

0,2-6

0,65

Singes

Colite

Études de 3 et de 6 mois

0,5-10

0,25

0,05

Atrophie lymphoïde/thymique/splénique

Études de 1 mois

Études de 3 et de 6 mois

0,05-15

0,05-10

0,25

0,25

DLPFAEO = Dose la plus faible associée à l’effet observé; s.o. = sans objet (l’effet a été observé à toutes les doses); DSEO = Dose sans effet observé.

Lors des études comportant l’administration

de doses multiples à des souris, des rats, des chiens

et des singes, nombre des effets associés à l’agent étaient imputables aux effets

immunosuppressifs du sirolimus

et ont également été associés à d’autres agents de cette classe

tels que la cyclosporine et le tacrolimus.

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Le sirolimus n’a pas eu d’effet mutagène lors des tests suivants : mutation bactérienne (in vitro),

aberrations chromosomiques

des cellules ovariennes chez le hamster chinois, mutation cellulaire

du lymphome murin et aberrations des micronoyaux chez la souris (in vivo).

Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez des souris (femelles) et chez des rats (mâles

et femelles). Pour ce qui est du modèle murin, on a utilisé des doses de 0, 12,5, 25 et

50/6 mg/kg/jour

(dose réduite de 50 à 6 mg/kg/jour à la 31

semaine à la suite d’une infection

secondaire à l’immunosuppression)

pendant 86 semaines. À toutes les doses (soit environ 86 à

357 fois la dose maximale recommandée pour l’humain [DMRH]), on a noté une augmentation

statistiquement significative de l’incidence de lymphome malin chez les sujets traités, par rapport

aux sujets témoins. Chez les rats, on a administré des doses de 0, 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour

pendant 104 semaines et on a noté une incidence accrue d’adénome testiculaire dans les groupes

ayant reçu les deux plus fortes doses (allant de 1,4 à 2,9 fois la DMRH environ).

La fertilité des rates n’a pas été altérée après l’administration

de sirolimus en doses pouvant

atteindre 0,5 mg/kg (soit environ 7 fois la DMRH). Chez les mâles traités, on n’a observé aucune

différence significative du taux de fertilité par rapport aux témoins pour une dose de 2 mg/kg

(soit environ 28 fois la DMRH). Une réduction du poids des testicules et/ou des lésions

tissulaires (p. ex. : atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été notées chez les rats

par suite de l’administration de 0,65 mg/kg (soit environ 9 fois la DMRH) ou plus; on a aussi

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 60 de 68

observé ces effets dans le cadre d’une étude effectuée auprès de singes, après l’administration

0,1 mg/kg (soit environ 1,4 fois la DMRH) ou plus. Le nombre de spermatozoïdes a diminué

chez les rats après l’administration

de sirolimus

à raison de 6 mg/kg (soit environ 85 fois la

DMRH) pendant 13 semaines, mais a augmenté dans les 3 mois suivant l’arrêt du traitement.

Grossesse

Grossesse - Catégorie C : Le sirolimus s’est révélé embryotoxique

et fœtotoxique chez le rat en

doses de 0,1 mg/kg ou plus (soit environ 1,4 fois la DMRH). Dans des études animales, ces

toxicités se sont manifestées par des décès et un faible poids fœtal (associé à un retard du

développement osseux). Toutefois, aucune tératogenèse n’a été notée. On n’a noté aucun effet

sur le développement des lapins après administration

de la dose toxique de 0,05 mg/kg (soit

environ 0,7 fois la DMRH) à la mère.

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été menée sur l’administration

Rapamune à des femmes enceintes. Par conséquent, Rapamune ne devrait être utilisé que si les

avantages éventuels pour la mère priment le risque pour l’embryon ou le fœtus.

Monographie de Rapamune

MD

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Monographie de Rapamune

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 64 de 68

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Rapamune

MD

(solution orale et comprimés de sirolimus)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de la

monographie publiée à la suite de l’homologation de Rapamune

pour la vente au Canada et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne contient pas

tous les renseignements pertinents sur Rapamune. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Rapamune fait partie d’une classe de médicaments appelés les

immunosuppresseurs. Il sert à empêcher votre organisme de

rejeter le rein transplanté et est souvent employé avec d’autres

médicaments, soit la cyclosporine et les corticostéroïdes.

Les effets de ce médicament :

Rapamune sert à faire accepter le rein transplanté par votre

organisme. Rapamune supprime la réaction naturelle de votre

système immunitaire pour empêcher le rejet. Lorsqu’un patient

reçoit un greffon, les globules blancs du corps tentent d’éliminer

(rejeter) l’organe transplanté. Le sirolimus agit en empêchant les

globules blancs d’éliminer l’organe transplanté.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Si vous êtes allergique au sirolimus ou à un ingrédient

quelconque de Rapamune.

L’ingrédient médicinal :

Sirolimus.

Les ingrédients non médicinaux :

Solution orale : Phosal 50 PG

(palmitate d’ascorbyle, éthanol,

phosphatidylcholine, propylèneglycol, acides gras d’huile de

soja et mono- et diglycérides de tournesol) et polysorbate 80.

Comprimés : Sulfate de calcium anhydre, cire de carnauba,

monooléate de glycéryle, lactose monohydraté, stéarate de

magnésium, cellulose microcristalline, vernis pharmaceutique,

poloxamère 188, polyéthylèneglycol 8000 en poudre,

polyéthylèneglycol type 20 000, polyvidone, vitamine E

(dl alpha-tocophérol), saccharose, talc, dioxyde de titane et

encre. De plus, les comprimés de 2 mg contiennent de l’oxyde

de fer brun (n

70) et de l’oxyde de fer jaune (n

10); les

comprimés de 5 mg contiennent de l’oxyde de fer brun (n

et de l’oxyde de fer jaune (n

10).

Les présentations :

Solution orale : 1 mg/mL.

Comprimés : 1 mg, 2 mg et 5 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Rapamune peut réduire la capacité de défense naturelle

contre les infections.

L’utilisation des immunosuppresseurs comme Rapamune

présente un risque de formation de cancer des tissus

lymphoïdes (lymphomes) ou de la peau.

Des cas de réaction allergique sévère, cutanée ou autre, ont

été associés à Rapamune.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

Rapamune si l’une des situations suivantes s’applique à votre cas :

Allergies : Informez votre médecin si vous êtes allergique à

des médicaments ou à d’autres substances tels des aliments,

des agents de conservation ou des colorants.

Grossesse : Les femmes doivent éviter de devenir enceintes

pendant qu’elles prennent Rapamune, car le bébé à naître

pourrait en être affecté. Les femmes doivent employer un

moyen de contraception efficace avant et pendant le

traitement par Rapamune, et pendant les 12 semaines qui

suivent la fin du traitement. Si vous vous croyez enceinte ou

pensez que vous pourriez le devenir, consultez votre médecin

ou votre pharmacien.

Allaitement : On ne sait pas si Rapamune passe dans le lait

maternel. Demandez conseil à votre médecin ou à votre

pharmacien avant d’allaiter votre bébé.

Troubles du foie : Si vous avez des troubles du foie ou avez

eu une maladie qui pourrait avoir affecté votre foie, veuillez

le mentionner à votre médecin; il pourrait devoir modifier

votre dose de Rapamune.

Votre taux de cholestérol ou de triglycérides (gras dans le

sang) est élevé. Votre médecin pourrait vous demander de

subir des analyses de sang.

Vous allez subir une opération ou vous avez une plaie

opératoire qui n’a pas encore cicatrisé complètement, vous

devriez le dire à votre médecin avant de prendre Rapamune,

car ce médicament pourrait empêcher la cicatrisation normale

de la plaie.

Parlez à votre médecin avant de passer de la solution orale

aux comprimés; il est possible qu’il doive modifier votre dose

de Rapamune.

Exposez-vous le moins possible au soleil et aux rayons

ultraviolets en portant des vêtements protecteurs et en

utilisant un écran solaire doté d’un facteur de protection

élevé.

Conduite automobile et utilisation de machines : Aucune

étude n’a été effectuée pour évaluer les effets de Rapamune

sur la capacité de conduire une automobile ou de faire

fonctionner une machine. Si cet aspect vous inquiète, parlez-

en à votre médecin.

Alcool : La solution orale Rapamune contient jusqu’à 3,17 %

d’éthanol (alcool) par volume. Chaque dose de 2 mg contient

jusqu’à 50 mg d’alcool, soit environ la même quantité

d’alcool qu’une demi-cuillerée à thé de bière légère. Si cet

aspect vous inquiète, parlez-en à votre médecin.

Si vous consultez un autre médecin, un dentiste ou un

pharmacien, informez-le que vous prenez Rapamune.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 65 de 68

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Médicamenteuses :

Certains médicaments sont susceptibles d’interagir avec

Rapamune. Vous devez dire au médecin ou au pharmacien le nom

des médicaments que vous prenez ou que vous avez pris

récemment, y compris les médicaments qui ne vous ont pas été

prescrits, et ce, même s’il s’agit de produits en vente libre ou à

base de plantes médicinales. Les médicaments qui sont

susceptibles d’interagir avec Rapamune sont notamment :

Tout autre immunosuppresseur.

Des antibiotiques ou des antifongiques utilisés pour traiter

une infection (ex. : rifampicine, clarithromycine,

érythromycine, télithromycine, troléandomycine, rifabutine,

rifapentine, clotrimazole, fluconazole, itraconazole,

kétoconazole, voriconazole).

Des médicaments visant à abaisser votre tension artérielle ou

à maîtriser des problèmes cardiaques (ex. : nicardipine,

vérapamil et diltiazem).

Des anticonvulsivants, y compris la carbamazépine, le

phénobarbital et la phénytoïne.

Le cisapride (non vendu au Canada), le métoclopramide, la

bromocriptine, la cimétidine, le danazol et les inhibiteurs de

la protéase (utilisés notamment dans le traitement du VIH,

comme le ritonavir et l’indinavir, et de l’hépatite C, comme le

bocéprévir et le télaprévir).

Les immunosuppresseurs, dont Rapamune, peuvent modifier

l’efficacité des vaccins. Si vous prévoyez vous faire vacciner,

mentionnez à votre médecin que vous prenez Rapamune.

Les plantes médicinales comme le millepertuis.

Alimentaires :

Jus de pamplemousse.

Rapamune peut avoir un effet sur ces médicaments ou ces

aliments, et ces produits peuvent modifier l’efficacité de

Rapamune.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Rapamune ne doit être pris que par voie orale.

Votre médecin fixera votre dose de Rapamune

et vous

indiquera à quelle fréquence la prendre.

Votre médecin peut devoir surveiller la quantité de

médicament contenue dans votre sang.

Prenez toujours le médicament exactement selon les

directives de votre médecin. Suivez ces directives à la lettre

et ne modifiez pas vous-même votre dose.

N’arrêtez pas de prendre votre médicament, à moins que

votre médecin ne vous le conseille.

Posologie habituelle :

Habituellement, le médecin donne à un adulte une première

dose de 6 mg de Rapamune au moment de la transplantation

rénale et par la suite, 2 mg chaque jour.

Il se peut que votre médecin modifie votre dose à cause de

votre âge, de certains des autres médicaments que vous

prenez ou de la présence de problèmes de santé. Les

personnes âgées (de plus de 65 ans) devront peut-être prendre

une dose plus faible.

Si vous prenez également de la cyclosporine, vous devrez

attendre quatre heures avant de prendre Rapamune.

Prenez Rapamune une fois par jour, à peu près à la même

heure chaque jour.

On peut prendre Rapamune avec ou sans aliments, à

condition de toujours conserver la même habitude.

Ne prenez JAMAIS Rapamune avec un pamplemousse ou du

jus de pamplemousse.

Ne prenez JAMAIS Rapamune après la date de péremption

indiquée sur le contenant.

Si vous prenez Rapamune sous forme de comprimés, vous ne

devez ni les écraser, ni les mâcher, ni les couper. Avisez votre

médecin si vous avez de la difficulté à prendre vos

comprimés.

Après 2 à 4 mois, il est possible que votre médecin

interrompe votre dose de cyclosporine et augmente votre dose

de Rapamune.

Si vous prenez la solution orale Rapamune, évitez tout

contact avec la peau, les muqueuses et les yeux. En cas de

contact accidentel avec la peau, lavez-la à l’eau et au savon.

En cas de contact avec les yeux, rincez-les à l’eau claire.

Dilution de la solution orale Rapamune contenue dans un flacon :

Ouvrez le flacon. Enlevez le couvercle de sécurité en

appuyant sur les languettes et en tournant le couvercle dans

le sens contraire des aiguilles d’une montre.

La première fois que vous ouvrez un flacon de solution

orale Rapamune, enfoncez bien l’adaptateur pour seringue

(tube de plastique muni d’un bouchon) dans le flacon jusqu’à

ce qu’il soit au même niveau que l’ouverture du flacon. Ne

retirez pas l’adaptateur pour seringue du flacon après l’y

avoir introduit.

Utilisez une nouvelle seringue jetable ambrée pour

chaque dose. Enfoncez complètement le piston de la seringue

jetable ambrée, puis poussez bien la seringue dans

l’ouverture de l’adaptateur.

Prélevez la quantité prescrite de solution orale Rapamune

en tirant lentement sur le piston jusqu’à ce que la quantité de

solution orale atteigne la marque sur la seringue

correspondant à la dose prescrite. Maintenez le flacon en

position verticale. Si des bulles se forment dans la solution

orale prélevée dans la seringue, videz-la dans le flacon et

recommencez l’étape 4. Vous devrez peut-être répéter cette

étape plus d’une fois pour vous administrer votre dose.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

Page 66 de 68

Votre médecin vous a peut-être demandé de garder votre

médicament avec vous. Si vous devez transporter une

seringue remplie, prélevez la dose prescrite dans une

seringue et fixez un capuchon au bout de la seringue – vous

entendrez un déclic.

Placez ensuite la seringue munie du capuchon dans son

étui. Une fois dans la seringue, le médicament peut être

conservé à la température ambiante ou au réfrigérateur et

doit être utilisé dans les 24 heures qui suivent. Il faut éviter

les températures extrêmes, c’est-à-dire au-dessous de 2

C ou

au-dessus de 30

Pour prendre une dose de solution orale Rapamune, videz

la seringue dans un gobelet de verre ou de plastique

renfermant au moins 2 onces (¼ de tasse, 60 mL) d’eau ou

de jus d’orange. Brassez vigoureusement le mélange pendant

1 minute et buvez-le immédiatement. Ajoutez au moins

4 onces (½ tasse, 120 mL) d’eau ou de jus d’orange dans le

gobelet. Brassez encore vigoureusement la solution de

rinçage et buvez-la immédiatement. AUCUN autre liquide, y

compris le jus de pomme et le jus de pamplemousse, ne peut

être utilisé. Seuls des gobelets de verre ou de plastique

peuvent servir à mélanger la solution orale Rapamune. La

seringue et son capuchon doivent être jetés après avoir été

utilisés une seule fois.

Gardez toujours vos flacons au réfrigérateur. Au

réfrigérateur, la solution peut devenir légèrement trouble. La

qualité du produit n’en est pas altérée. Si cela arrive, portez

la solution orale Rapamune à la température ambiante et

agitez-la doucement jusqu’à ce qu’elle redevienne claire. S’il

est nécessaire de nettoyer le goulot d’un flacon avant de le

remettre au réfrigérateur, essuyez-le avec un linge sec pour

ne pas introduire d’eau ou tout autre liquide dans le flacon.

Surdose :

N’oubliez pas d’apporter votre flacon de médicament avec

son étiquette, même s’il est vide.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre Rapamune :

S’il est presque temps de prendre la prochaine dose (moins de

4 heures avant), sautez la dose oubliée et prenez la dose

suivante à l’heure habituelle.

Si vous vous apercevez plus rapidement de l’oubli, prenez

votre dose dès que vous y pensez.

Par la suite, continuez de prendre votre médicament comme

d’habitude.

Ne prenez pas une double dose pour compenser une dose

oubliée et prenez toujours Rapamune

environ quatre heures

après la cyclosporine.

Si vous n’êtes pas certain de la procédure à suivre, appelez

votre médecin ou votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme tous les médicaments, Rapamune peut avoir des effets

indésirables. Cependant, comme Rapamune

est pris en même

temps que d’autres médicaments, les effets indésirables ne

peuvent pas lui être imputés avec certitude.

En cas d’effets indésirables, n’arrêtez pas de prendre Rapamune

avant d’en avoir parlé à votre médecin. Parlez à votre médecin si

vous avez l’un des symptômes ci-dessous et que cela vous

inquiète.

Les effets indésirables très fréquents (observés chez 10 % des

patients ou plus) incluent :

Anomalie de la cicatrisation

Troubles de la vision

Acné

Constipation

Diarrhée

Maux de tête

Insomnie

Douleurs aux articulations, aux os ou au dos

Nausées ou dérangements d’estomac

Maux de ventre

Enflure des mains, des pieds, des chevilles ou de la partie

inférieure des jambes

Tremblements

Infection des voies urinaires

Faiblesse

Les effets indésirables fréquents (observés chez 1 % à 9 % des

patients) incluent :

Saignement ou apparition de bleus anormaux

Symptômes ressemblant à ceux du rhume ou de la grippe

(infection pulmonaire)

Étourdissements au passage à la station debout

Sentiment d’anxiété

Fièvre ou frissons

Accumulation ou rétention de liquide

En cas de surdose, appelez votre médecin ou un autre

professionnel de la santé, communiquez avec le centre

antipoison de votre région ou rendez-vous au service

d’urgence de l’hôpital le plus près, même si vous

n’éprouvez aucun malaise.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

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Accélération du rythme cardiaque ou palpitations cardiaques

Infection rénale

Douleurs aux jambes ou aux muscles

Troubles menstruels (absence de règles ou saignements

menstruels anormalement abondants et prolongés)

Ulcère de la bouche ou herpès labial (feu sauvage)

Saignement de nez

Kystes ovariens

Éruption

Essoufflement

Cancer de la peau

Cicatrisation lente de plaies opératoires

Ballonnement abdominal

Les effets indésirables peu fréquents ou rares (observés chez

moins de 1 % des patients) incluent :

Mélanome (forme de cancer de la peau)

Pancréatite (inflammation du pancréas)

Réaction allergique sévère, cutanée ou autre

Certains effets indésirables pourraient passer inaperçus lorsque

vous prenez votre médicament : fluctuations de la quantité de

globules sanguins ou d’autres substances contenues dans votre

sang (p. ex., cholestérol, créatinine, sucre). Il se peut que votre

médecin vous fasse passer des tests sanguins durant le traitement

pour vérifier ces variations.

Les immunosuppresseurs peuvent augmenter les risques

d’infection.

Les immunosuppresseurs, dont Rapamune, peuvent accroître le

risque de formation de lymphomes (forme de cancer) ou de cancer

de la peau. Communiquez immédiatement avec votre médecin si

vous remarquez une bosse au niveau du cou, de l’aisselle, de la

clavicule ou de l’aine, ou une perte de poids inattendue (signes

possibles de lymphome). Parlez à votre médecin si vous

remarquez l’apparition d’un nouveau grain de beauté ou tout

changement de taille, de forme ou de couleur d’un grain de beauté

existant (signe possible de cancer de la peau).

Certains effets indésirables autres que ceux énumérés ci-dessus

peuvent se manifester chez certains patients. Prévenez votre

médecin si vous remarquez quoi que ce soit qui vous préoccupe,

même si vous croyez que le problème n’a aucun lien avec

Rapamune ou si le présent dépliant n’en fait pas état.

N’arrêtez PAS de prendre Rapamune sans en avoir parlé à votre

médecin.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez

immédiatement votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez

immédiatement

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

dans les

cas graves

Dans tous

les cas

Très

fréquent

fréquent

Infection de la

vessie

Maux de tête

Toux ou

essoufflement

Accélération du

rythme cardiaque

Fièvre isolée

Mal de gorge,

fièvre, frissons ou

enflure des

ganglions

Enflure des mains,

des pieds, des

chevilles ou de la

partie inférieure

jambes

Saignement ou

apparition de bleus

inhabituels

fréquent

Signes éventuels de

lymphome :

Bosse dans le

cou, à l’aisselle,

dans la région de

la clavicule ou de

l’aine

Perte de poids

inattendue

Sang dans les

crachats

Rare

Signes de réaction

allergique sévère

tels que :

Gêne respiratoire

Étourdissements

Évanouissement

Accélération du

rythme cardiaque

Essoufflement

Réaction cutanée

Enflure du

visage, des lèvres

ou de la langue

Respiration

sifflante

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

ressentez un effet inattendu lors de la prise de Rapamune, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez la solution orale Rapamune dans son contenant

d’origine, à l’abri de la lumière.

Réfrigérez la solution orale entre 2 et 8 °C sans dépasser la

date de péremption indiquée sur le contenant.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de Rapamune

MD

(sirolimus)

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Ne PAS congeler.

Dès que le flacon est entamé, son contenu doit être réfrigéré

et utilisé dans les 30 jours suivants.

S’il est nécessaire de nettoyer le goulot d’un flacon avant de

le remettre au réfrigérateur, essuyez-le avec un linge sec pour

ne pas introduire d’eau ou tout autre liquide dans le flacon.

Au réfrigérateur, la solution peut devenir légèrement trouble.

Si c’est le cas, portez votre solution orale Rapamune à la

température ambiante et agitez-la doucement jusqu’à ce

qu’elle redevienne claire. La qualité du produit n’est pas

altérée.

Au besoin, vous pourrez conserver les flacons entre 15 et

30 °C, mais seulement pendant une période maximale de

5 jours.

Entreposage de la solution orale Rapamune dans la seringue

munie d’un capuchon : La seringue remplie de solution orale

Rapamune peut seulement être conservée au réfrigérateur

(entre 2 et 8 °C) ou à la température ambiante (entre 15 et

30 °C) pendant un maximum de 24 heures. Jeter la seringue

après un usage. La solution diluée doit être bue

immédiatement.

Les comprimés Rapamune doivent être conservés entre 15 et

30 °C sans dépasser la date de péremption indiquée sur le

contenant. Laissez les plaquettes alvéolées dans leur boîte

pour les protéger de la lumière.

Conservez la solution orale et les comprimés Rapamune hors de la

portée des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets secondaires

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé de

l’une des deux façons suivantes :

En consultant la page Web sur la déclaration des

effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour savoir comment déclarer un

effet indésirable en ligne, par courrier ou par

télécopieur; ou

En composant le numéro sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur

la prise en charge des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète du

produit, préparée pour les professionnels de la santé, en consultant

le site suivant : www.pfizer.ca ou en communiquant avec le

promoteur, Pfizer Canada SRI, au 1-800-463-6001.

Pfizer Canada SRI a rédigé ce dépliant

Dernière révision : 1

novembre 2019

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