RAN-CARVEDILOL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Carvédilol
Disponible depuis:
RANBAXY PHARMACEUTICALS CANADA INC.
Code ATC:
C07AG02
DCI (Dénomination commune internationale):
CARVEDILOL
Dosage:
3.125MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Carvédilol 3.125MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BETA-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122683003; AHFS: 24:24.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02268027
Date de l'autorisation:
2005-07-14

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RAN™-CARVEDILOL

Comprimés de carvédilol, norme maison

3,125, 6,25, 12,5 et 25 mg

Traitement de l'insuffisance cardiaque congestive

Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.

126 East Drive

Brampton, ON

L6T 1C1

Date de révision:

14 septembre 2016

Numéro de contrôle : 197425

Marque de commerce RAN, propriété de Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE......................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 18

SURDOSAGE ................................................................................................................................ 20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................... 21

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .............................................................................................. 24

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....................... 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 26

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES......................................................................... 26

ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 27

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................... 31

TOXICOLOGIE ........................................................................................................................... 32

RÉFÉRENCES .............................................................................................................................. 34

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS ........................ 35

Pr

RAN™-CARVEDILOL

Comprimés de carvédilol, norme maison

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

RAN-CARVEDILOL (carvédilol) est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de

légère à grave, d'origine ischémique ou non, afin d'augmenter la survie et pour réduire le risque

combine de mortalité de toute cause et d'hospitalisation pour raisons cardiovasculaires ou non.

En général, RAN-CARVEDILOL est utilisé en association avec des diurétiques et un IECA, avec

ou sans digitale.

RAN-CARVEDILOL devrait être prescrit par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement

de l'insuffisance cardiaque.

bêtabloquants

peuvent

aggraver

l'insuffisance

cardiaque

voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS).

carvédilol

ayant

propriétés

bêtabloquantes,

faut

user

prudence

débutant

traitement

augmentant

posologie

chez

patients

atteints

d'insuffisance

cardiaque,

puisqu'on

observé

d'aggravation

l'insuffisance

cardiaque

cette

étape

traitement.

Afin

minimiser

risque

d'aggravation

l'insuffisance

cardiaque,

impératif

respecter

posologie

recommandée

pour

pms-CARVEDILOL

chez

patients

atteints

d'insuffisance

cardiaque

voir

POSOLOGIE

ADMINISTRATION).

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé 3,125 mg,

6,25 mg, 12,5 mg et

25 mg

Cellulose microcristalline, Citrate d’éthyle,

Crospovidone, Dioxyde de silice colloïdal, Dioxyde de

titanium, Hydroxypropylméthylcellulose, Lactose,

Polydextrose, Polyéthylèneglycol, Povidone et Stéarate

de magnésium.

CONTRE-INDICATIONS

Le carvédilol est contre-indiqué en cas de :

insuffisance cardiaque décompensée nécessitant un traitement inotrope intraveineux par

sympathicomimétiques

asthme ou bronchospasme (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

bloc cardiaque du 2

ou du 3

degré; maladie du sinus (sauf en présence de stimulateur

cardiaque permanent)

choc cardiogénique

hypotension grave (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

bradycardie grave (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

maladie valvulaire obstructive primaire

insuffisance hépatique cliniquement manifeste (jaunisse, ascite, angiomes stellaires,

varices œsophagiennes, etc.)

atteinte des fonctions mentales (p. ex. : maladie d'Alzheimer grave, alcoolisme,

consommation de drogues) à moins de supervision étroite par un aidant approprié

hypersensibilité au carvédilol ou à tout ingrédient des comprimés de carvédilol. Pour

une liste complète,

voir

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITIONS ET

CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les mises en garde et précautions sont énoncées ci-dessous par ordre alphabétique.

Généralités

Arrêt brutal du traitement

L'arrêt brutal du traitement, chez les insuffisants cardiaques sous carvédilol à long terme, peut

causer une détérioration de leur état. Il faut donc interrompre le traitement de façon graduelle si

possible.

Les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique doivent être avisés de ne pas interrompre

brusquement un traitement aux bêtabloquants. On a rapporté des exacerbations graves d'angine,

ainsi que des cas d'infarctus du myocarde et d'arythmies ventriculaires chez des patients

angineux,

après l’arrêt brutal de bêtabloquants.

Les deux dernières complications mentionnées peuvent être précédées ou non d'exacerbation

d'angine. Par conséquent, lors d'interruption du carvédilol chez des patients angineux, la

posologie

devrait être diminuée progressivement sur une période d'environ 2 semaines, le patient

étant suivi

de près. Il faut conserver la même fréquence d'administration. En cas d'urgence, il faut

cesser le

carvédilol par paliers, sous surveillance étroite. En cas d'aggravation de l'angine ou

d'insuffisance

cardiaque aigue, on recommande de réintroduire le médicament rapidement, au

moins

temporairement.

Syndrome oculomucocutané

On a rapporté diverses éruptions cutanées et de la sécheresse des conjonctives sous

bêtabloquants.

Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les symptômes

comprennent

conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérosite sclérosante, s'est

produit sous

traitement au long cours avec un bêtabloquant (le practolol). Ce syndrome n'a été

rapporté ni sous

carvédilol ni sous aucun autre médicament de la même classe. Néanmoins, les

médecins doivent

être conscients de l'apparition possible de telles réactions et doivent mettre fin

au traitement si

elles se produisent.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Il peut se produire une aggravation de l'insuffisance cardiaque au début du traitement ou lors de

l'augmentation de la dose de carvédilol. La stimulation sympathique est une composante vitale

maintien de la circulation sanguine dans l'insuffisance cardiaque. L'inhibition de cette

stimulation

par un bêtabloquant peut réduire encore plus la contractilité myocardique.

L'insuffisance cardiaque devrait être maitrisée depuis au moins 4 semaines avant d'instaurer un

traitement au carvédilol. Dans les essais cliniques, les patients devaient être sous dose stable de

diurétiques et d'IECA (si tolérés) avant de débuter le traitement au carvédilol. Malgré ces

mesures visant à s'assurer de la stabilité de l'état des patients, l'insuffisance cardiaque s'est

aggravée chez un petit nombre d'entre eux. Au début du traitement (posologie de 3,125 à

6,25 mg 2 f.p.j. sur 2-4 semaines) une aggravation de l'insuffisance cardiaque s'est produite chez

% des patients. Durant la phase d'augmentation de la dose (12,5-50 mg 2 f.p.j. sur 2-6

semaines), on

a rapporté une aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 5,1 % des patients sous

carvédilol et

chez 4,1 % des patients du groupe témoin.

Au cours d'une étude contrô1ée sous placebo portant sur des patients en insuffisance cardiaque

grave (l'essai COPERNICUS), il s'est produit des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque

durant la phase d'augmentation de la dose, mais la fréquence rapportée durant les 3 premiers

mois

était similaire sous carvédilol (15,4 %) et sous placebo (14,8 %). Lorsque le traitement se

poursuivait pendent plus de 3 mois, on rapportait moins d'aggravation de l'insuffisance cardiaque

sous carvédilol que sous placebo. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque durant un traitement

au long cours à plus de chances d'être liée à la maladie sous-jacente du patient qu'au traitement

carvédilol.

L'administration de carvédilol à des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable doit se faire

sous supervision attentive. Si des symptômes apparaissent, il faut augmenter les diurétiques et ne

pas modifier la dose de carvédilol (ne pas l'augmenter, ni même la diminuer) jusqu'au retour à la

stabilité clinique (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Toutefois, il peut être nécessaire

de cesser le traitement au carvédilol. De tels épisodes ne rendent pas impensable une

augmentation subséquente de la posologie de carvédilol ou une réponse favorable au

médicament.

Hypotension

L'hypotension et l'hypotension posturale se produisent à fréquence plus élevée chez les patients

insuffisance cardiaque congestive recevant du carvédilol que chez les patients recevant un

placebo

voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Le risque est plus élevé au début du traitement et

au cours

des 30 premiers jours, ce qui correspond à la phase d'augmentation de la dose. Il est

donc

impératif de suivre les recommandations quant à la posologie (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Maladie vasculaire périphérique

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez les

patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il faut user de prudence chez de tels patients.

Valvulopathie primaire avec régurgitation

Il faut user de prudence en utilisant le carvédilol chez des patients atteints de valvulopathie

primaire

avec régurgitation, car l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Angine de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent provoquer des douleurs thoraciques en cas d'angine de Prinzmetal. Il

n'existe pas d'expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients. Il faut user de prudence en

administrant du carvédilol à des patients chez qui l'on soupçonne une angine de Prinzmetal.

Bradycardie sinusale

Une bradycardie sinusale grave peut se produire sous carvédilol. En pareil cas, il faut mettre fin

traitement.

Au cours des essais cliniques, les patients dont le pouls au repos était inférieur à 68

battements/minute avant de recevoir le carvédilol n'ont pas été étudiés.

Endocrinologie et Métabolisme

Patients atteints de diabète

Le carvédilol doit être administré avec prudence chez les patients sujets à l'hypoglycémie

spontanée ou atteints de diabète (surtout de diabète instable) qui reçoivent de l'insuline ou des

hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants peuvent augmenter l'hypoglycémie chez les patients à

risque. De plus, les diabétiques sous insuline ou hypoglycémiants oraux peuvent présenter une

tendance accrue à l'hypoglycémie lorsqu'ils prennent ces médicaments. Il peut également être

nécessaire d'ajuster la posologie des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline. Les signes

précurseurs de l'hypoglycémie aigue, et particulièrement la tachycardie, peuvent être masqués ou

atténués. On recommande donc une surveillance régulière de la glycémie en cas de démarrage,

d'ajustement ou d'arrêt d'un traitement au carvédilol.

Hyperthyroïdie

On ignore les effets nocifs possibles d'un traitement au long cours au carvédilol dans les cas de

thyrotoxicose. De façon générale, les bêtabloquants peuvent masquer les signes cliniques de

l'hyperthyroïdie persistante et de ses complications, et donner une fausse impression

d'amélioration. Par conséquent, un arrêt brutal du carvédilol pourrait être suivi d'exacerbation des

symptômes d'hyperthyroïdie, et notamment de crise thyréotoxique.

Phéochromocytome

Les effets du carvédilol n'ont pas été étudiés chez les patients atteints de phéochromocytome.

Sachant que quelques cas d'augmentation paradoxale de la pression artérielle ont été rapportés

sous bêtabloquants, chez de tels patients, les médecins doivent user de prudence en administrant

du carvédilol aux patients atteints de phéochromocytome.

Lésion hépatique

De rares cas de lésion hépatocellulaire, confirmées par la réintroduction du médicament, se sont

produits sous carvédilol.

Lors de traitements à court ou à long terme, les lésions hépatiques étaient réversibles et ne

causaient

qu'une symptomatologie clinique minime. Aucun décès lié à des lésions hépatiques n'a

été rapporté

sous carvédilol.

Au premier signe/symptôme de dysfonction hépatique (p. ex. : prurit, urine foncée, anorexie

persistante, jaunisse, douleur au quadrant supérieur droit ou symptômes grippaux inexpliqués), il

faut effectuer des examens de laboratoire. Si les résultats d'examens du patient démontrent une

lésion hépatique ou une jaunisse, il faut mettre fin définitivement au traitement au carvédilol.

Atteinte hépatique

Puisque le carvédilol subit un effet de premier passage hépatique, le ralentissement du

métabolisme hépatique pourrait conduire à une plus grande biodisponibilité du carvédilol chez

patients présentant une atteinte hépatique. Il faut user de prudence dans l'établissement de la

posologie chez de tels patients (

voir

CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Les médecins doivent être conscients du risque d'augmentation des

manifestations de vasodilatation (étourdissements, hypotension posturale, hypotension, syncope)

ou d'effet bêtabloquant (bradycardie, bloc AV) chez les patients présentant une légère atteinte

hépatique recevant le carvédilol (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Réaction allergique

Le traitement des réactions allergiques peut être plus difficile chez les patients sous

bêtabloquants.

En effet, la réaction peut être plus grave, en raison des effets pharmacologiques

des bêtabloquants

et de problèmes liés aux changements liquidiens. L'adrénaline doit être

administrée avec prudence

puisqu'elle peut ne pas avoir ses effets habituels dans le traitement de

l'anaphylaxie.

D'un côté, des doses plus élevées d'adrénaline peuvent être nécessaires pour renverser le

bronchospasme mais, d'un autre côte, ces doses pourraient être associées avec une stimulation

alpha-adrénergique excessive résultant en hypertension, bradycardie réflexe, bloc cardiaque et

aggravation possible du bronchospasme. Les alternatives aux fortes doses d'adrénaline

comprennent traitement de soutien vigoureux (p. ex. : administration de liquides) et utilisation de

beta-agonistes tels que le salbutamol ou l'isoprotérénol par voie parentérale pour renverser le

bronchospasme, ainsi que de noradrénaline par voie parentérale pour renverser l'hypotension.

Ophtalmologique

Lentilles cornéennes

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent garder à l'esprit la possibilité d'une réduction de la

production de larmes.

Fixation à l'uvée

Des études chez l'animal ont montré que le carvédilol se fixe à la mélanine de l'uvée. La portée

cette constatation chez l'humain est inconnue mais on recommande un examen

ophtalmologique

périodique chez les patients sous le carvédilol.

Les patients et la chirurgie générale

Les effets inotropes négatifs et vasodilatateurs du carvédilol et des anesthésiques généraux étant

synergiques, il en résulte un risque d'hypotension prononcée sous anesthésie. S'il faut continuer

traitement avec le carvédilol en phase périopératoire, il faut user de prudence en cas

d'utilisation

d'anesthésiants dépresseurs de la fonction myocardique.

Fonction rénale

Rarement, l'utilisation de carvédilol dans l'insuffisance cardiaque a provoqué une insuffisance

rénale aigue et une détérioration de la fonction rénale, probablement à cause de facteurs pré-

rénaux. Les patients à risque semblent être ceux qui présentent une pression artérielle basse (TA

systolique < 100 mm Hg), une maladie cardiaque ischémique accompagnée de maladie

vasculaire

générale, et/ou une insuffisance rénale sous-jacente. La fonction rénale revenait à la

normale

après l’arrêt du traitement par le carvédilol. Chez ce type de patients, on recommande

que la

fonction rénale soit surveillée durant l'augmentation de la dose de carvédilol et qu’on

mette fin au

traitement ou que la posologie soit réduite en cas d'aggravation de la fonction rénale

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction respiratoire

Bronchospasme (p.ex. : bronchite chronique et emphysème)

Les patients atteints de maladies associées au bronchospasme ne devraient pas, en général,

recevoir de bêtabloquants (

voir

CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, les

patients présentant des maladies associées au bronchospasme étaient enrôlés si leur maladie

respiratoire ne nécessitait aucun traitement oral ou inhalé. Chez de tels patients, on recommande

d'utiliser le carvédilol avec prudence. Les recommandations posologiques doivent être suivies de

près et la posologie doit être réduite en cas d'apparition de bronchospasme durant l'augmentation

de la dose.

Population particulières

Usage chez les personnes âgées :

Les études de pharmacocinétique indiquent que les valeurs

d’ASC et de C

sont augmentées chez les patients âgés. La concentration plasmatique de

carvédilol était environ 38 % plus élevée que chez les sujets jeunes. Par conséquent, il faut être

particulièrement prudent lors de l'augmentation de la posologie (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Usage lors de l’allaitement :

Le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait

maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé durant l'administration de

carvédilol.

Usage chez les enfants :

L'efficacité et l'innocuité du carvédilol en pédiatrie n'ont pas été

démontrées.

Usage lors de la grossesse :

Aucune étude clinique n'a porté spécifiquement sur l'utilisation de

carvédilol durant la grossesse. Les bêtabloquants réduisent l'irrigation sanguine du placenta, ce

peut provoquer mortalité fœtale intra-utérine, avortements et accouchements prématurés. De

plus,

des réactions indésirables (particulièrement hypoglycémie et bradycardie) peuvent se

produire

chez le fœtus et le nouveau-né. Il existe un risque accru de complications cardiaques et

pulmonaires chez le nouveau-né dans la phase post-natale.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont révélé aucun potentiel tératogène du carvédilol.

On n'a observé de toxicité embryonnaire qu'après de fortes doses chez le lapin. La pertinence de

ces constatations chez l'humain est incertaine.

Le carvédilol ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels justifient le

risque potentiel pour le fœtus.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées, durant la phase à double insu des

essais cliniques sur le carvédilol aux États-Unis (

voir

tableau 1) comprenaient étourdissements

(32,4 %), fatigue (23,9 %), dyspnée (21,3 %), infections des voies respiratoires supérieures (18,3

%), insuffisance cardiaque (15,3 %) et douleurs thoraciques (14,4 %).

Au cours de la phase à double insu de ces essais cliniques, des réactions indésirables évaluées

comme graves ont été rapportées chez 22,4 % des patients sous carvédilol et chez 31,8 % des

patients du groupe témoin. Les réactions les plus graves rapportées sous carvédilol comprenaient

insuffisance cardiaque (5,6 %), syncope (1 ,8 %), bradycardie (1 ,6 %), hypotension (1 ,3 %),

infarctus du myocarde (0,9 %), insuffisance rénale aigue (0,8 %) et bloc AV (0,7 %).

Parmi les 1 202 patients affectés aux groupes de traitements dans ces essais cliniques, 5,4 % de

ceux qui recevaient du carvédilol se sont retirés de l'étude en raison d’effets indésirables, par

comparaison avec 8,0 % du groupe témoin. Bradycardie, fatigue, hypotension, étourdissements

dyspnée constituaient les expériences indésirables ayant le plus souvent conduit à un retrait de

l'étude de patients recevant du carvédilol (

voir

tableau 1).

Six décès sont survenus chez les 1 319 patients enrôlés durant la phase de sélection (3-4

semaines), et 11 décès chez 1 313 patients sous carvédilol (2-4 semaines). Il s'est produit 8 décès

(3/765 sous carvédilol et 5/437 sous placebo) durant la phase d'augmentation de la dose (2-4

semaines) et 47 décès (20/765 sous carvédilol et 27/437 sous placebo) durant la phase d'entretien

(jusqu'à 12 mois) des études.

Les retraits motivés par une aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les essais cliniques

contrôlés par placebo aux États-Unis s'établissent comme suit : durant le traitement 1,4 % des

patients

(

18/1 313 durant 24 semaines); durant l'augmentation de la dose (2-6 semaines) 0,9 %

(7/765) sous carvédilol et 0 % (0/437) sous placebo; durant la phase d'entretien (jusqu'à 12 mois)

0,7 % (5/765) sous carvédilol et 2,3 % (10/437) sous placebo.

On a vu des cas de détérioration de la fonction rénale, dont des cas d'insuffisance rénale aiguë

voir

tableau 1), chez certains patients (9,5 % sous carvédilol, 7,6 % sous placebo). Les patients

le plus à risque comprenaient ceux qui présentaient, déjà avant le traitement, insuffisance rénale,

hypotension, cardiomyopathie ischémique, insuffisance rénale causée par les IECA, maladie

vasculaire diffuse ou sténose de l'artère rénale.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Les réactions indésirables les plus fréquentes sous carvédilol comprenaient étourdissements

(24,1

%), hypotension (13,9 %) et infection des voies respiratoires supérieures (13,6 %) (

voir

tableau

2). La durée moyenne d'exposition au médicament durant l'étude était de 10,4 mois pour

patients sous carvédilol et sous placebo.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un

médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des

événements indésirables liés aux

médicaments et pour l’approximation des taux.

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Au cours de 6 essais cliniques contrôlés aux États-Unis, 1 313 patients ont reçu du carvédilol

durant 2-4 semaines. Parmi ces patients, 1 202 ont été affectés au hasard, à double insu, à

recevoir du carvédilol (n = 765) ou un placebo (n = 437). Parmi les patients traités au carvédilol,

92,5 % ont rapporté au moins une réaction indésirable.

Des réactions indésirables évaluées comme étant de forte intensité ont été rapportées chez 24,3

% des patients sous carvédilol durant la phase à double insu de ces essais cliniques. Les réactions

indésirables de forte intensité le plus fréquemment rapportées comprenaient insuffisance

cardiaque (2,9 %), fatigue (2,2 %), étourdissements (2,0 %), dyspnée

(

1,8 %) et syncope (1,7 %).

Le tableau 1 résume les événements indésirables rapportés chez les patients en insuffisance

cardiaque légère ou modérée enrôlés dans les essais cliniques contrôlés par placebo États-Unis.

tableau montre les réactions indésirables qui se sont produites plus fréquemment sous

carvédilol

que sous placebo, et dont l’incidence dépassait 1 %, sans égard à la cause. La durée

médiane

d’exposition au médicament au cours de l’étude était de 6,3 mois sous carvédilol et sous

placebo.

Tableau 1

Réactions indésirables en (% d'incidence et % de retrait) s'étant produites plus fréquemment sous

carvédilol

que sous placebo, chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque légère ou modérée enrôlés dans

des essais

cliniques sur l'insuffisance cardiaque aux États-Unis (Incidence >1%. sans égard à la cause: taux de

retrait

motive par réaction indésirable)

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

% incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Système nerveux autonome

Transpiration augmentée

Organisme entier

Fatigue

Douleurs thoraciques

Douleur

Blessures

Concentration sérique augmentée

Œdème généralisé

Œdème des parties déclives

Fièvre

Œdème des jambes

Œdème périphérique

Allergie

Mort subite

Malaise

Hypovolémie

23,9

14,4

22,4

14,2

Appareil cardiovasculaire

Bradycardie

Hypotension

Syncope

Hypertension

Bloc AV

Angine de poitrine aggravée

Surcharge liquidienne

Hypotension posturale

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

% incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Système nerveux central

32,4

19,2

Étourdissements

Céphalées

Paresthésies

Hypoesthésie

Vertiges

Confusion

Somnolence

Appareil digestif

11,8

Diarrhée

Nausée

Douleurs abdominales

Vomissements

Méléna

Périodontie

Hématologie

Thrombocytopénie

Diminution de la prothrombine

Purpura

Métabolisme

12,2

Hyperglycémie

Gain de poids

Goutte

Augmentation azote uréique (urée)

Augmentation azote non protéique

Hypocholestérolémie

Déshydratation

Hypervolémie

Hyperuricémie

Hypoglycémie

Augmentation SGPT

Hyponatrémie

Augmentation phosphatase alcaline

Augmentation SGOT

Glycosurie

Appareil locomoteur

Maux de dos

Arthralgies

Myalgie

Mécanismes de résistance

18,3

17,6

Infection des voies respiratoires

supérieures

Infection

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

% incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Appareil reproducteur mâle

Impuissance

Appareil respiratoire

Sinusite

Bronchite

Pharyngite

Reins et voies urinaires

Infection urinaire

Hématurie

Bilan rénal anormal

Albuminurie

Insuffisance rénale aiguë

Vision

Vision anormale

En plus des événements retrouvés au tableau 1, les événements suivants se sont produits chez

plus

de 1 % des patients sous carvédilol mais leur fréquence était soit égale soit supérieure sous

placebo : asthénie, insuffisance cardiaque, flatulence, anorexie, dyspepsie, palpitations,

tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles, hyperbilirubinémie,

hyperkaliémie, arthrite, angine de poitrine, insomnie, dépression, amnésie, anémie, infection

virale, dyspnée, toux, troubles respiratoires, pneumonie, rhinite, éruption cutanée, prurit et

crampes dans les jambes.

Les réactions indésirables en relation avec des paramètres de laboratoires rapportées chez plus de

1 % des patients sont résumées au tableau 1. Les réactions indésirables en relation avec des

paramètres de laboratoires rapportées chez ≤ 1 % des patients mais plus de 0,01 % des patients

comprenaient : augmentation du taux des enzymes hépatiques (motif d'interruption du traitement

chez 0,4 % des patients en insuffisance cardiaque congestive;

voir

MISES EN GARDE ET

PRECAUTIONS-Atteinte hépatique), hypokaliémie, hypertriglycéridémie, anémie, leucopénie.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Au cours d'un essai clinique sur l'insuffisance cardiaque grave comparant le carvédilol à dose

quotidienne de 50 mg (n = 1 156) au placebo (n = 1 133), on a interrompu le traitement chez

% des patients sous carvédilol en raison de réactions indésirables, par comparaison avec

11,2 %

des patients sous placebo.

Le tableau 2 montre les réactions indésirables rapportées chez les patients en insuffisance

cardiaque grave enrôlés dans l'essai clinique contrôlé par placebo. Il montre les réactions

indésirables s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo et dont la

fréquence dépassait 1 %, sans égard à la cause.

Tableau 2

Réactions indésirables en (% d'incidence et% de retrait) s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol

que sous placebo, chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque grave (Incidence >1 %, sans égard à la

cause)

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 1 156)

% incidence

Placebo

(n=1133)

% incidence

Carvédilol

(n=1156)

% retrait

Placebo

(n = 1 133)

% retrait

Organisme entier

10,9

Asthénie

Infection

Maux de dos

Appareil cardiovasculaire

13,9

Hypotension

Bradycardie

10,3

Syncope

Angine de poitrine

Hypertension

Hypotension posturale

Bradycardie sinusale

Palpitations

Appareil digestif

Diarrhée

Nausée

Troubles digestifs

Hématologie

Anémie

Métabolisme et nutrition

11,7

10,7

Gain de poids

Œdème périphérique

Œdème généralisé

Hyperglycémie

Goutte

Hyperkaliémie

Augmentation créatinine

Diabète

Perte de poids

Augmentation GGT

Système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Paresthésies

24,1

16,8

Appareil respiratoire

Infection des voies respiratoires

supérieures

Dyspnée

Bronchite

Augmentation toux

Troubles pulmonaires

Sinusite

13,6

12,6

11,0

11,2

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 1 156)

% incidence

Placebo

(n=1133)

% incidence

Carvédilol

(n=1156)

% retrait

Placebo

(n = 1 133)

% retrait

Organes des sens

Vision

brouillée

Appareil urogénital

Insuffisance rénale

En plus des événements retrouvés au tableau 2, par comparaison avec le placebo, les patients

sous

carvédilol présentaient moins souvent les événements indésirables suivants, reliés à

l'appareil

cardiovasculaire et présents chez au moins 2 % des patients : mort subite, fibrillation

auriculaire,

douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque,

maladie

vasculaire périphérique, angine instable et tachycardie ventriculaire. Les autres

événements

indésirables présents chez plus de 2 % des patients mais moins fréquemment sous

carvédilol

comprenaient : douleurs abdominales, douleurs dans les extrémités, hypokaliémie,

œdème

pulmonaire, pneumonie, bilan rénal anormal et infection urinaire.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (<1 %)

Hypertension et insuffisance cardiaque - Essais cliniques ouverts et contrôlés

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement

liés

au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol chez

patients atteints d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence se

situait

entre 0,1 % et 1 %.

Appareil cardiovasculaire :

Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux central et périphérique :

Hypocinésie.

General :

Douleur thoracique rétrosternale, œdème.

Psychiatrie :

Trouble du sommeil, dépression aggravée, concentration diminuée, pensée

anormale, rêves morbides, labilité émotionnelle.

Appareil respiratoire :

Asthme.

Appareil reproducteur masculin :

Diminution de la libido.

Peau et phanères :

Prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, éruption

psoriasiforme, photosensibilité.

Organes des sens :

Acouphènes.

Appareil urinaire :

Miction fréquente.

Système nerveux autonome :

Sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration.

Métabolisme et nutrition :

Diabète.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement

reliés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol

chez des patients hypertendus ou souffrant d'insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence

était inférieure ou égale à 1 %, mais ils sont potentiellement importants : bloc AV complet, bloc

de branche, ischémie myocardique, maladie cérébrovasculaire, convulsions, migraine, névralgie,

parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, érythrodermie, amnésie, hémorragie digestive,

bronchospasme, œdème pulmonaire, baisse d'audition, alcalose respiratoire, diminution des

HDL,

pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Expérience post-commercialisation

On a signalé de rares cas d’anémie aplasique et des graves réactions cutanées (syndrome de

Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique et l’érythème polymorphe), mais uniquement

lorsque le carvédilol était administré en concomitance avec d’autres médicaments également

associés avec l’événement. Incontinence urinaire à l’effort chez les femmes (qui s’est résorbé

après l’arrêt du médicament) et une pneumonite interstitielle ont été rarement signalés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 :

Le carvédilol subissant une importante

biotransformation par oxydation, on doit user de prudence chez les patients qui prennent des

inhibiteurs ou des inducteurs des cytochromes P450, lesquels pourraient modifier le taux

plasmatique du médicament. Un traitement établi à la

rifampicine

(600 mg/jour durant 12 jours)

diminuait l’ASC et la C

du carvédilol d'environ 70 % après une dose orale unique du

médicament. L'administration concomitante de carvédilol et de

cimétidine

(1 000 mg/jour)

résultait en une diminution de 30 % de l’ASC moyenne du carvédilol. Malgré la réduction de

clairance orale, le pic plasmatique de carvédilol était inchangé, apparemment à cause d'une

diminution de la vitesse d'absorption.

Les interactions entre le carvédilol et les puissants inhibiteurs du CYP2D6 (comme la quinidine,

fluoxétine, la paroxétine, et la propafénone) n’ont fait l’objet d’aucune étude, mais on pourrait

s’attendre à ce que ces médicaments augmentent les concentrations sanguines de l’énantiomère

R(+) du carvédilol. L’analyse rétrospective des effets secondaires lors des essais cliniques a

démontré que les métaboliseurs « lents » de la 2D6 présentaient une incidence plus élevée

d’étourdissements lors des augmentations posologiques, présumément en raison des effets

vasodilatateurs des concentrations plus élevées dès l’énantiomère alphabloquant R(+) (

voir

MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et situations particulières

– Polymorphisme génétique).

Interactions médicaments-médicaments

Agents antihypertenseurs :

Lorsque administré conjointement avec d'autres médicaments ayant

des effets antihypertenseurs ou qui comptent l'hypotension parmi leur profil de réactions

indésirables possibles, le carvédilol peut avoir des effets additifs causant une baisse excessive de

la pression artérielle.

Médicaments provoquant une déplétion en catécholamines :

Les patients prenant à la fois un

bêtabloquant et un médicament provoquant une déplétion en catécholamines (p. ex. :

réserpine,

inhibiteurs de la monoamine oxydase)

pourraient présenter une hypotension et/ou une

bradycardie

et doivent donc être surveillés de près.

Antiarythmiques et inhibiteurs calciques :

Des cas isolés de troubles de la conduction

(compromettant rarement l'équilibre hémodynamique) ont été observés lorsque le carvédilol était

administré conjointement avec des antiarythmiques ou des inhibiteurs calciques, tels que le

diltiazem

et le

vérapamil,

pouvant ralentir la conduction cardiaque. Tout comme avec les autres

bêtabloquants, si le carvédilol doit être administré par voie orale avec un antiarythmique

ralentissant la conduction ou avec un inhibiteur calcique du type du

vérapamil

et du

diltiazem,

recommande une surveillance de l'ECG et de la pression artérielle.

Digoxine :

Après administration concomitants de carvédilol et de

digoxine,

le pic de

concentration de la

digoxine

augmentait d'environ 30 % et le creux plasmatique à l'équilibre de la

digoxine

augmentait d'environ 15 %. La

digoxine

et le carvédilol ralentissent tous deux la

conduction AV. Par conséquent, il faut augmenter la surveillance du taux sérique de la

digoxine

lors du début, de l'ajustement ou de l'interruption d'un traitement avec le carvédilol.

Clonidine :

L'administration concomitante de

clonidine

et de bêtabloquants peut potentialiser

leurs effets hypotenseurs et bradycardisants. Si l'on met fin à un traitement associant un

bêtabloquant et la

clonidine,

le bêtabloquant doit être interrompu en premier. La clonidine pourra

être interrompue graduellement plusieurs jours plus tard.

Cyclosporine :

De modestes augmentations du creux plasmatique moyen de la cyclosporine ont

été observées après instauration d'un traitement au carvédilol chez 21 patients ayant reçu une

greffe de rein qui présentaient un rejet vasculaire différé. Chez environ 30 % des patients, il a

fallu

réduire la dose de cyclosporine afin de maintenir la concentration sérique de ce médicament

dans

la zone thérapeutique, alors que les autres patients n'ont nécessité aucun ajustement. En

moyenne,

la réduction de la dose de cyclosporine était de 20 % chez les patients visés. On

recommande, à

cause de l'importance de la variation individuelle dans l'ajustement nécessaire de

la dose après

ajout de carvédilol, de surveiller de près la concentration de cyclosporine afin

d'ajuster la dose en

conséquence.

Fingolimod :

L’usage concomitant de la fingolimod avec les bétabloquants peut causer

potentiellement des effets bradicardiques et ainsi n’est pas recommandé. Si cette

coadministration est absolument nécessaire; la surveillance doit être prise en compte depuis le

traitement initial, p. ex. une surveillance durant la nuit est recommandée.

Nitroglycérine :

L'administration concomitante de carvédilol et de

nitroglycérine

n'a pas été

étudiée. Le carvédilol, à cause de son activité bêtabloquante, pourrait atténuer la tachycardie

reflexe

produite par la nitroglycérine. Lorsque le carvédilol est utilisé avec la nitroglycérine chez

patients angineux, il peut apparaître une réduction plus importante de la pression artérielle.

Insuline et hypoglycémiants oraux :

Les bêtabloquants peuvent augmenter les effets

hypoglycémiants de l'insuline et des hypoglycémiants oraux. Par conséquent, on recommande

une surveillance régulière de la glycémie chez les patients prenant de l'insuline ou des

hypoglycémiants oraux.

Antidépresseurs tricycliques :

Les effets de l'administration concomitante de carvédilol et

d'antidépresseurs tricycliques n'ont pas été étudiés. Comme on a observé, avec d'autres

médicaments de cette classe, une incidence accrue de tremblement lors d'administration

concomitante d'antidépresseurs tricycliques, on ne peut exclure la possibilité d'une interaction

médicamenteuse.

Warfarine:

Le carvédilol (12,5 mg 2 f.p.j. durant 7 jours) n'avait aucun effet sur l'augmentation

du temps de prothrombine induite par la warfarine, à l'équilibre, et n'affectait pas la

pharmacocinétique des deux énantiomères de la warfarine, après administration concomitante de

warfarine chez des volontaires sains.

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse :

Après administration simultanée d'une dose unique de 25 mg de

carvédilol et de 300 ml de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2), l’ASC

du carvédilol augmentait d'environ 16 %, par rapport à sa valeur lorsque le carvédilol était

administré avec 300 ml d'eau.

Interactions médicament-herbe

Les interactions avec les herbes n’ont pas été établies.

Interactions du médicament sur les épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être individualisée et les patients surveillés de près au départ et durant

l'augmentation de la dose, par un médecin avant de l'expérience dans le traitement de

l'insuffisance cardiaque.

Tous les patients chez qui on envisage un traitement avec RAN-CARVEDILOL doivent être

cliniquement stables cliniquement depuis 4 semaines avant le début du traitement avec

RAN-CARVEDILOL.

Avant de commencer un traitement avec RAN-CARVEDILOL, les patients devraient être

sous doses stables de diurétiques et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de

l'angiotensine, avec ou sans digitale. Dans les essais cliniques, tous les patients prouvés

d’avoir bénéficié recevaient ces médicaments, sauf en cas d'intolérance aux IECA.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie de départ recommandée pour le RAN-CARVEDILOL est de 3,125 mg 2 f.p.j. durant

2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut être augmentée par paliers successifs

aux 2 semaines, à 6,25, 12,5 et 25 mg 2 f.p.j. La dose d'entretien est la plus forte dose tolérée par

le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg 2 f.p.j. La dose de RAN-CARVEDILOL

ne peut être augmentée avant la stabilisation de tous les symptômes d'aggravation d'insuffisance

cardiaque ou de vasodilatation.

Il faut aviser les patients que le début du traitement et, à un degré moindre, l'augmentation de la

dose, peuvent être associés à des symptômes transitoires d'étourdissements ou de tête légère, et

rarement de syncope, dans les 2 heures suivant la prise du médicament. Durant cette période, ils

devraient éviter de conduire et d'accomplir des taches dangereuses, au cours desquelles ces

symptômes pourraient résulter en blessures. De plus, RAN-CARVEDILOL devrait être pris avec

des aliments afin d'en ralentir la vitesse d'absorption et de réduire ainsi l'incidence d'effets

orthostatiques, particulièrement dans la phase d'augmentation de la dose. Les symptômes

d'hypotension nécessitent rarement un traitement, mais il peut être utile de séparer la prise du

RAN-CARVEDILOL de celle de l'IECA ou de réduire temporairement la dose de l'IECA.

Les risques et avantages du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque stable chez les patients dont

la fréquence cardiaque est inférieure à 68 battements/minute doivent être évalués soigneusement

avant d'instaurer un traitement au RAN-CARVEDILOL puisque le médicament n'a pas été étudié

chez de tels patients (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant chaque augmentation de dose, il faut revoir le patient pour dépister d'éventuels symptômes

d'aggravation d'insuffisance cardiaque, de vasodilatation (étourdissements, tête légère,

hypotension

symptomatique) ou de bradycardie, afin de vérifier sa tolérance au

RAN-CARVEDILOL. L’aggravation temporaire de l'insuffisance cardiaque peut être traitée en

augmentant la dose de diurétique, en diminuant la dose de RAN-CARVEDILOL ou, si nécessaire,

en interrompant le traitement par RAN-CARVEDILOL. Les symptômes de vasodilatation tels

qu’étourdissements, tête légère ou baisse de pression artérielle peuvent répondre à une

diminution

de la dose de diurétiques. Si ces changements ne soulagent pas les symptômes, la

dose de RAN-

CARVEDILOL doit être diminuée. Si l'on diminue la dose de RAN-

CARVEDILOL, il ne faut

pas l'augmenter à nouveau avant deux semaines de stabilisation de

l'insuffisance cardiaque. Les

difficultés initiales d'ajustement de la dose n'empêchent pas de

nouvelles tentatives d'instaurer un

traitement ou d'augmenter la dose de RAN-CARVEDILOL; il

faut toutefois user de prudence

dans de telles circonstances. En cas de bradycardie chez des

patients atteints d'insuffisance

cardiaque congestive (fréquence cardiaque inférieure à 55

battements/minute), il faut réduire la

dose de RAN-CARVEDILOL, voire même mettre fin au

traitement.

Gériatrie

La fréquence et le type de réactions indésirables chez les patients ≥ 65 ans et chez les plus jeunes

sont similaires. Toutefois, la concentration sérique de carvédilol est plus élevée en gériatrie (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ de

RAN-CARVEDILOL identique quel que soit l'âge, on recommande d'user de prudence en

augmentant les doses en gériatrie. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période

d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les patients plus jeunes.

Atteinte hépatique

RAN-CARVEDILOL est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique

cliniquement manifeste (

voir

CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients à l'atteinte hépatique

plus légère, il existe un risque d'accentuation des manifestations de vasodilatation et d'effet

bêtabloquant (

voir

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE-Pharmacocinétique

et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ de

RAN-CARVEDILOL identique à celle des patients normaux, l'augmentation de la dose doit se

faire avec prudence en cas d'atteinte hépatique. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la

période d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les autres patients.

Atteinte rénale

On a rapporté des cas d'insuffisance rénale aigue réversible chez des patients sous carvédilol,

surtout en cas d'atteinte rénale sous-jacente (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par

conséquent, après une posologie de départ de RAN-CARVEDILOL identique à celle des patients

normaux, l'augmentation de la dose doit se faire avec prudence en cas d'atteinte rénale. Le bilan

rénal (azote uréique, créatinine) doit être vérifié à une fréquence appropriée chez de tels patients.

En cas de détérioration du bilan rénal, il pourra être nécessaire de réduire la dose de

RAN-CARVEDILOL, voire même de mettre fin au traitement.

Arrêt du traitement

La dose de RAN-CARVEDILOL doit être réduite graduellement sur environ deux semaines, si

possible, et le patient doit être observé soigneusement (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS -Arrêt brutal du traitement).

SURDOSAGE

Des cas de surdose de carvédilol seul ou en association avec d'autres médicaments ont été

rapportés. La quantité ingérée dépassait parfois 1 000 mg. Les signes cliniques rapportés

comprenaient hypotension et bradycardie. Un traitement de soutien classique a été administré et

les patients se sont remis.

En cas de surdose accidentelle ou intentionnelle de carvédilol, hypotension grave, bradycardie

excessive, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque peuvent se produire, par

suite des effets pharmacologiques du médicament. Détresse respiratoire, bronchospasme,

vomissements, perturbation de l'état de conscience et convulsions généralisées peuvent

également

se produire.

Les patients ayant pris une surdose de carvédilol devraient être allongés, les jambes surélevées.

Peu après l'ingestion, un lavage gastrique ou l'induction pharmacologique de vomissements

peuvent permettre d'évacuer le médicament. Le carvédilol n'est pas dialysable. En plus de ces

mesures générales, les signes vitaux du patient doivent être surveillés dans un contexte de soins

intensifs, avec monitorage continu si nécessaire.

Les mesures additionnelles de soutien suivantes peuvent également être utiles :

En cas d'hypotension excessive, on peut administrer des vasopresseurs, de la norépinephrine ou

la noradrénaline, sous monitorage continu de l'appareil circulatoire. Digitale, diurétiques et, si

nécessaire, dopamine ou dobutamine doivent être administrés en cas d'insuffisance cardiaque.

En cas de bradycardie excessive, il faut administrer de l'atropine par voie intraveineuse à raison

0,5 à 2 mg. De plus, on a démontré que l'administration de 1 à 10 mg de glucagon par voie

intraveineuse en 30 secondes, suivie d’une perfusion de 2 à 2,5 mg/h, était efficace lorsqu'une

surdose grave de bêtabloquant cause hypotension et/ou bradycardie. En cas de bradycardie

réfractaire au traitement, un stimulateur cardiaque pourra être nécessaire.

En cas de bronchospasme, il faut administrer des beta

-agonistes (en aérosol ou par voie

intraveineuse) ou de l'aminophylline par voie intraveineuse.

En cas de convulsions, on recommande l'injection lente de diazépam ou de clonazépam.

NOTE : En cas d'intoxication grave avec symptômes de choc, le traitement doit se poursuivre

suffisamment longtemps pour tenir compte de la demi-vie d'élimination de 7-10 heures du

carvédilol.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le carvédilol est un médicament agissant sur l'appareil cardiovasculaire, qui sert au traitement de

l'insuffisance cardiaque congestive; il associe effets bêtabloquants et vasodilatateurs dans un

même mélange racémique. Ses propriétés bêtabloquantes non sélectives proviennent de son

énantiomère S(-), alors que ses propriétés de blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques se

retrouvent, à puissance égale, dans l'énantiomère R(+) et l'énantiomère S(-). Le carvédilol ne

possède pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque. Son action sur les bêtarécepteurs est

10 fois plus puissante que son action sur les alpha

-récepteurs.

À court terme, le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique par vasodilatation, ce qui

produit une chute de la pression artérielle générale après administration d'une dose, avant tout par

Pour

traiter

surdose

présumée,

communiquez

avec

centre

antipoison

votre

région

immédiatement.

antagonisme des alpha1-récepteurs. Son effet bêtabloquant prévient toute tachycardie reflexe,

avec

pour résultat final une fréquence cardiaque inchangée ou diminuée. Le carvédilol réduit la

libération

de rénine par son effet bêtabloquant.

Le mécanisme des effets bénéfiques du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque congestive n'est

établi.

Pharmacodynamique

Au cours de deux études ayant comparé les effets hémodynamiques à court terme du carvédilol

valeurs de départ chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, on a constaté une

réduction

significative de la pression artérielle générale, de la pression de l'artère pulmonaire, de

la pression

capillaire pulmonaire bloquée et de la fréquence cardiaque. Les effets initiaux sur le

débit

cardiaque, sur l'indice systolique et sur la résistance vasculaire générale étaient minimes et

variables.

Au plan des effets hémodynamiques à long terme (12 à 14 semaines) le carvédilol réduisait

significativement la pression artérielle générale, la pression dans l'artère pulmonaire, la pression

dans l'oreillette droite, la résistance vasculaire générale et la fréquence cardiaque, lorsque l'index

systolique était augmenté.

Pharmacocinétique

Tableau 3 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de carvédilol chez des volontaires jeunes en bonne

santé ayant reçu une dose unique.

(ng/mL)

(hr)

(ng.hr/mL)

La clairance plasmatique^

(mL/min)

Volume de distribution à

l’équilibre^ (L)

60 - 75

7 - 10

220 - 330

497 - 718

* 25 mg dose orale

^ administration intraveineuse

Absorption :

Le carvédilol est rapidement absorbé après administration orale, son pic

plasmatique

étant atteint en une heure chez les sujets à jeun. Malgré une bonne absorption, sa

biodisponibilité

absolue n'est que de 25 % à 35 % par suite d'un effet de premier passage

hépatique important.

La concentration plasmatique atteinte est proportionnelle à la dose orale administrée. Lorsque le

carvédilol est administré avec de la nourriture, sa vitesse d'absorption est ralentie, comme

l'illustre

l'allongement du délai d'apparition du pic plasmatique (2,3 heures environ après la

dose), mais sa

biodisponibilité n'est pas affectée significativement.

Distribution :

Le carvédilol se lie fortement aux protéines plasmatiques (à plus de 98 %), et

surtout

à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante de la concentration dans la zone

thérapeutique. Le carvédilol, composé basique lipophile, présente un volume de distribution à

l'équilibre de 115 litres environ.

Métabolisme :

Après administration orale, la demi-vie terminale d'élimination apparente du

carvédilol va de 7 à 10 heures. La clairance plasmatique va de 500 à 700 mL/min. Le carvédilol

subit une importante biotransformation, moins de 2 % de la dose étant excrétée inchangée dans

l'urine. Le carvédilol est métabolisé principalement par glucuronidation et oxydation de son

noyau

aromatique, par les cytochromes P450 (principalement par les isozymes 2D6 et 2C9). Les

métabolites du carvédilol sont excrétés surtout dans les selles via la bile.

Excrétion :

L'élimination est surtout biliaire. La principale voie d'excrétion est constituée par les

selles. Une petite quantité est éliminée par les reins sous forme de métabolites divers.

L'effet de premier passage hépatique sur le carvédilol est stéréosélectif : la concentration

plasmatique de l'énantiomère R(+) est deux ou trois fois plus élevée que celle de l'énantiomère

S(-) après administration orale chez des sujets sains. La demi-vie d'élimination terminale

apparente de l'énantiomère R(+) va de 5 à 9 heures, tandis que celle de l'énantiomère S(-) va de

à 11 heures.

Il existe au moins 5 métabolites pharmacologiquement actifs du carvédilol : les dérives

desméthylé, 4'-hydroxyphénylé, 5'-hydroxyphénylé, 1-hydroxycarbazolylé et 8-

hydroxycarbazolylé. Chacun de ces métabolites est doté de deux énantiomères. La capacité

relative de chaque métabolite de bloquer les récepteurs alpha et bêta est variable. La

concentration

plasmatique de ces métabolites est de 10 à 50 fois plus faible que celle de la

molécule mère. Par

conséquent, même dans le cas des métabolites dont l'activité est égale ou

supérieure à celle du

carvédilol lui-même, leur concentration est si faible que leurs effets

demeurent inferieurs ou au

plus égaux à ceux de la molécule mère.

Populations et situations particulières

Gériatrie :

L’ASC des personnes âgées (65 - 75 ans) est en moyenne de 38 % plus élevée que

celle des sujets jeunes (18-43 ans). De plus, chez les sujets âgés, la SSC de l'énantiomère S(-) est

de 50 % supérieure, et celle de l'énantiomère R(+), de 23 % supérieure à celle des sujets jeunes.

La C

des énantiomères du carvédilol est moins affectée : elle diminue de 8 % à 17 % environ,

chez les personnes âgées, et la valeur de T

ne semble pas être touchée. Bien que la demi-vie

d'élimination terminale du carvédilol ne semble pas varier avec l'âge, la chute initiale de

concentration plasmatique semblait plus lente chez les personnes âgées que chez les jeunes, ce

suggère une diminution progressive de la clairance générale du carvédilol avec l'âge (

voir

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique :

Dans la cirrhose, la biodisponibilité absolue du carvédilol est 4 fois

plus élevée que lorsque le foie est normal. Les médianes de la C

et de l’ASC du carvédilol

sont 4 à 7 fois plus élevées chez les patients atteints de maladies du foie après administration

orale (

voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale :

Bien que le carvédilol soit métabolisé principalement par le foie, on a

rapporté une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol chez des patients

présentant une atteinte rénale. À partir des données de l’ASC, on a observé une concentration

plasmatique plus élevée de 40 % à 50 % environ chez des patients hypertendus avec atteinte

rénale modérée à grave, par comparaison avec un groupe témoin de patients hypertendus à la

fonction rénale normale. Toutefois, l'étendue des valeurs de l’ASC était similaire dans les deux

groupes. La C

était moins affectée : elle était de 12 % à 26 % plus élevée chez les patients

présentant une atteinte de la fonction rénale.

La pharmacocinétique du carvédilol n'est pas affectée par l'hémodialyse.

Patients atteins d’insuffisance cardiaque congestive :

La concentration plasmatique à

l'équilibre des énantiomères du carvédilol augmente proportionnellement dans l'intervalle de

doses

de 6,25 à 50 mg 2 f.p.j. chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive.

Comparés

aux sujets sains, les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe IV

présentent

une élévation de l’ASC moyenne et de la C

des énantiomères du carvédilol de 50

% à 100 %. La demi-vie d'élimination terminale apparente du carvédilol est similaire à celle

observée chez les sujets sains.

Polymorphisme génétique :

La pharmacocinétique du carvédilol est affectée par un

polymorphisme génétique. Les personnes déficientes en cytochrome P450 2D6 (qui métabolisent

mal la débrisoquine) présentent des concentrations plasmatiques 2 ou 3 fois plus élevées de

l'énantiomère R(+) que les autres. Au contraire, la concentration plasmatique de l'énantiomère

S(-)

n'est augmentée que de 20 % à 25 % chez les personnes déficientes en CYP2D6, ce qui

montre

que le métabolisme de cet énantiomère est moins affecté par le CYP2D6 que celui de

l'énantiomère R(+). La pharmacocinétique des énantiomères du carvédilol ne semble pas être

modifiée chez les personnes déficientes en CYP2C19 (qui métabolisent mal la 5-méphénitoïne).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés de RAN-CARVEDILOL devraient être conservés à température ambiante, entre

15° et 30 °C, dans des contenants hermétiquement fermés ou distribués dans des contenants

hermétiques opaques. Protéger de l'humidité élevée.

Puisque les comprimés se décolorent lorsqu’exposés à la lumière, ils doivent être conservés dans

un contenant opaque.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés :

3,125 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et rien de l’autre contiennent 3,125 mg de carvédilol et les ingrédients

non médicinaux

suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose microcristalline,

Citrate d’éthyle, Crospovidone,

Dioxyde de silice colloïdal, Dioxyde de titanium,

Hydroxypropylméthylcellulose, Lactose,

Polydextrose, Polyéthylèneglycol,

Povidone et Stéarate de magnésium.

6,25 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et « 6.25 » de l’autre contiennent 6,25 mg de carvédilol et les

ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose

microcristalline, Citrate d’éthyle, Crospovidone, Dioxyde de silice colloïdal,

Dioxyde de titanium, Hydroxypropylméthylcellulose, Lactose, Polydextrose,

Polyéthylèneglycol, Povidone et Stéarate de magnésium.

12,5 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et « 12.5 » de l’autre contiennent 12,5 mg de carvédilol et les

ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose

microcristalline, Citrate d’éthyle, Crospovidone, Dioxyde de silice colloïdal,

Dioxyde de titanium, Hydroxypropylméthylcellulose, Lactose, Polydextrose,

Polyéthylèneglycol, Povidone et Stéarate de magnésium.

25 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et « 25 » de l’autre contiennent 25 mg de carvédilol et les ingrédients

non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose microcristalline,

citrate d’éthyle, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose, polydextrose, polyéthylèneglycol,

povidone et stéarate de magnésium.

Emballages

RAN-CARVEDILOL est disponible en flacons PEHD de 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Carvédilol

Nom chimique :

1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-(2-[2-(methoxyphenoxy) éthyl]

amino)-2- propanol

Formule moléculaire :

Structure moléculaire :

Masse moléculaire :

406,49

g/mol

Propriétés physico-chimiques :

Description :

Poudre blanche à blanc cassé, Molécule racémique

Point de fusion :

113 – 117

Solubilité :

Insoluble dans l'eau, soluble dans l'acétone et le chloroforme

(1 g dans 30 mL)

pKa :

7,9 à 25 °C.

ESSAIS CLINIQUES

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

[Administration orale unique de 12,5 mg (1 comprimé) à l’état de jeûne]

Comprimés RAN-CARVEDILOL à 12, 5 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.) vs. Comprimés

COREG

12, 5 mg (SmithKline Beecham, Ontario, Canada, Lot# F404 9V41)

Données mesurées

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Rapport des moyennes

géométriques

Test A

Référence B

ASCT

(ng.h/mL)

133,39

156,32 (73,29)

125,88

151,91 (78,49)

ASC∞

(ng.h/mL)

(ng/mL)

140,83

164,03 (70,72)

38,72

42,66 (47,41)

134,80

160,47 (75,53)

38,61

45,11 (54,11)

1/2el

1,03 (97,72)

0,81 (45,62)

6,91 (62,90)

6,85 (52,48)

Pour T

et T

1/2el

, la moyenne arithmétique seulement est présentée.

ANALYSE STATISTIQUE

PARAMÈTRE

PUISSANCE CORRIGÉE

Rapport (%)*

90% lC

DONNÉES MESURÉES

Rapport (%)*

90% lC

(T/R) **

97 à 115

97 à 116

ASC∞ (T/R)

96 à 113

96 à 114

(T/R)

86 à 117

86 à 117

* Basé sur la moyenne géométrique

** Test A/Référence B

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

[Administration orale unique de 12,5 mg (1 comprimé) à l’état de jeûne]

Comprimés RAN-CARVEDILOL à 12, 5 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.)

Comprimés COREG

à 12, 5 mg (SmithKline Beecham, Ontario, Canada, Lot# F404 9V41)

Données corrigées quant à la puissance

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Rapport

Test A

Référence B

(ng.h/mL)

135,58

158,88 (73,29)

128,35

154,89 (78,49)

ASC∞

(ng.h/mL)

143,15

166,72 (70,72)

137,45

163,62 (75,53)

(ng/mL)

39,36

43,36 (47,41)

39,37

46,00 (54,11)

1,03 (97,72)

0,81 (45,62)

1/2el

6,91(62,90)

6,85 (52,48)

Pour T

et T

1/2el

, la moyenne arithmétique seulement est présentée.

ANALYSES STATISTIQUES

PARAMÈTRE

PUISSANCE CORRIGÉE

Rapport (%)*

90% lC

DONNÉES MESURÉES

Rapport (%)*

90% lC

(T/R) **

97 à 115

97 à 116

ASC∞ (T/R)

96 à 113

96 à 114

(T/R)

86 à 117

86 à 117

* Basé sur la moyenne géométrique

** Test A/Référence B

Au cours d'un programme multicentrique réalisé aux États-Unis, 1 197 patients atteints

d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable (classes II à IV de la NYHA), ont reçu

une faible dose de carvédilol (3,125 ou 6,25 mg, 2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines, afin de

déterminer

la tolérabilité du produit. De ces patients, 1 094 ont été repartis aléatoirement, à

double insu, à

recevoir du carvédilol (n = 696) ou un placebo (n = 398), puis distribues par strates

dans quatre

études en fonction de leur tolérance de départ à l'exercice, avec pour objectif

prédéfini d'évaluer la

mortalité totale. La durée moyenne du traitement au carvédilol était de 6,5

mois dans ce

programme. Les patients inscrits étaient atteints d'insuffisance cardiaque congestive

symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique ou non, et leur fraction d'éjection

était

35 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c'est-à-dire des diurétiques et des

inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), avec ou sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans ce programme, de 3,2 % dans

groupe carvédilol et de 7,8 % dans le groupe témoin. On observait donc une réduction relative

risque de 65 % (intervalle de confiance à 95 %: 39-80 %, p = 0,001). Le traitement au

carvédilol

était associé à une réduction significative du risque relatif de mort par progression de

l'insuffisance

cardiaque (81 %, p = 0,001) et du risque relatif de mort subite (56 %, p = 0,033).

L'incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 13 % dans le groupe

carvédilol et de 21 % dans le groupe témoin, ce qui donne une réduction relative du risque de 36

% (intervalle de confiance à 95 %: 14 %-53 %, p = 0,004).

Au cours d'une vaste étude multicentrique sur le carvédilol, réalisée en Australie et en Nouvelle-

Zélande, 443 patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable de classe

à Ill de la NYHA ont reçu une petite dose de carvédilol (3,125 mg ou 6,5 mg, 2 f.p.j.) durant 2-4

semaines afin de déterminer sa tolérabilité. De ces patients, 415 ont été affectés aléatoirement, à

double insu, à recevoir du carvédilol (n = 207) ou un placebo (n = 208). La durée moyenne du

traitement au carvédilol était de 16,1 mois dans cette étude. Les patients inscrits étaient atteints

d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique

leur fraction d'éjection était ≤ 45 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c'est-

dire des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), avec

sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans l'étude réalisée en Australie et

en Nouvelle-Zélande, de 10,1 % dans le groupe carvédilol et de 13,9% dans le groupe témoin. On

observait donc une réduction relative non significative du risque, de 29% (intervalle de confiance

95 % : -24 % à 59 %, p = 0,231). L'incidence des hospitalisations pour raisons

cardiovasculaires

était de 31 % dans le groupe carvédilol et de 40% dans le groupe témoin, ce qui

donne une

réduction relative du risque de 28 % (intervalle de confiance à 95 % : 1 % - 48 %,

p = 0,044). L'évaluation du bien-être des patients, tel qu'évalué soit par la classe de la NYHA ou

par l'échelle

Specific Activity Scale,

de même que la tolérance à l'exercice, ne différaient pas entre

le groupe carvédilol et le groupe témoin.

Au cours de l’étude COPERNICUS, 2 289 patients atteints d'insuffisance cardiaque grave ont été

affectés aléatoirement à recevoir un placebo ou du carvédilol jusqu'à 29 mois durant. Les patients

présentaient des symptômes au repos ou à l'activité minime, et leur fraction d'éjection

ventriculaire

était < 25 % (moyenne de 20 %), malgré un traitement comportant des diurétiques

(99 %), un IECA (89 %) et de la digitale (66 % à travers le monde, 85 % au Canada) depuis plus

de 2 mois. Les patients dont l'insuffisance cardiaque ne résultait pas de dysfonction ventriculaire

gauche étaient exclus de l'étude, de même que les patients suivants: patients ayant subi une greffe

cardiaque ou une cardioplastie, angine instable, infarctus du myocarde, arythmies causant une

instabilité cardiaque ou traitement depuis moins d'un mois par un antagoniste des récepteurs

alpha-

adrénergiques (sauf pour prostatisme), un inhibiteur calcique ou un antiarythmique de

classe I.

L'étude était suivie par un comité de surveillance de la sécurité des données, qui a

décrété un arrêt

précoce de l'étude après qu'un bilan à mi-parcours à 10,4 mois ait observé une

réduction de la

mortalité totale (paramètre principal), de 19,7 % par année-patient sous placebo à

12,8 % par

année-patient sous carvédilol (réduction relative du risque de 35 %; risque relatif

0,65, IC 95 %

0,52-0,81; p = 0,0014 ajuste pour la mi-parcours). Les résultats se résument

comme suit :

Tableau

4

Résultats du

COPERNICUS

Paramètre

Placebo

N = 1133

Carvédilol

N = 1156

Risque relatif

(IC 95%)

Réduction

Valeur nominale

de p

Mortalité

0,65

(0,52-0,81)

0,00013

Mortalité + toute

hospitalisation

0,76

(0,67-0,87)

0,00004

Mortalité +

hospitalisation cv

0,73

(0,63-0,84)

0,00002

Mortalité +

hospitalisation pour

insuffisance cardiaque

0,69

(0,59-0,81)

0,00004

Figure 1 : Analyse de survie pour le COPERNICUS (intention de traiter)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L'activité bêtabloquante du carvédilol a été démontrée dans des études chez l'animal et chez

l'humain, ou l'on a constaté qu'il diminue 1) la tachycardie induite par l'exercice et/ou

l'isoprotérénol 2) la tachycardie orthostatique reflexe. L'effet bêtabloquant apparaît dans l'heure

suivant l'administration d'une dose orale (à jeun). Le carvédilol n'est pas cardiosélectif et ne

possède aucune activité sympathicomimétique intrinsèque; il possède une certaine activité de

stabilisation de la membrane.

L'activité de blocage des récepteurs alpha1-adrénergiques du carvédilol a été démontrée dans des

études chez l'animal et chez l'humain, ou l'on a constaté 1) qu'il attenue les effets vasopresseurs

la phénylephrine mais non ceux de l'angiotensine II 2) qu'il cause une vasodilatation 3) qu'il

réduit

la résistance vasculaire périphérique. Ces effets apparaissent dans les 30 minutes suivant

l'administration d'une dose orale (à jeun).

Au cours

d'études in vivo

chez l'animal et d'étude

in vitro

sur tissus humains, on a démontré que

le carvédilol avait une activité antioxydante. Certains de ses métabolites sont dix fois plus

puissantes à cet égard, mais leur concentration sérique est dix fois moindre que celle du

carvédilol. La portion carbazole de la molécule est responsable de cette activité antioxydante, de

puissance égale chez les deux énantiomères; les activités bêtabloquante et vasodilatatrice

résident

sur d'autres parties de la molécule et les deux énantiomères du carvédilol ont la même

puissance

antioxydante. La portée clinique de cet effet antioxydant n'a pas été établie.

%

de

survie

TOXICOLOGIE

DL

50

en mg/kg après 14 jours d'observation (n = 10 pour tous les groupes) :

Espèce

Souris

Sexe

Dose orale

> 8000

Dose i.p. (intervalle)

363 (273-445)

Dose IV (intervalle)

36 (31-40)

Souris

> 8000

568 (419-787)

27 (21-33)

> 8000

769 (697-837)

25 (24-26)

> 8000

1 244 (1 004-1 430)

27 (26-28)

La mort survenait presque toujours un ou deux jours après la dose. Aucun signe clinique général

n'a été observé chez les animaux traités par la bouche. Les animaux traites par voie intraveineuse

montraient apathie transitoire et ptose palpébrale, mais non ceux traités par voie intrapéritonéale.

Toxicité à long terme

On a administré du carvédilol pendant 12 mois à des groupes de 5 chiens/sexe/groupe à dose

quotidienne de 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg par voie orale en deux doses. On a également

administré du carvédilol dans la nourriture pendant 12 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe

dose quotidienne de 30, 100 ou 300 mg/kg et, dans une autre étude, durant 18 mois à des

groupes

de 30 rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 10, 31, 89 ou 261 mg/kg. Après

administration orale,

aucun effet toxique n'a été constaté à 10 mg/kg chez le chien et à 30 mg/kg

chez le rat. Ces doses

sans effet sont 14 et 42 fois plus élevées qu'une dose thérapeutique

relativement élevée chez

l'humain (dose quotidienne de référence: 50 mg pour un patient de 70

kg).

Études de tératogénèse

Les études de tératogénèse ne montrent aucune évidence d'effet tératogène du carvédilol. Au

cours

d'une étude de fertilité, de fortes doses ont provoqué une réduction de la fertilité et une

diminution

de la capacité reproductrice générale de la génération F

, de même qu'un retard de

développement

physique dans la génération F

Ces effets indésirables, considérés comme non

spécifiques, sont

attribués aux doses toxiques reçues par la génération F

Études de mutagénèse

On n'a démontré aucun potentiel mutagène du carvédilol dans plusieurs systèmes de tests

in vitro

in vivo.

Études de cancérogénèse

Des études de cancérogénèse de deux ans ont été menées chez la souris et le rat. Au cours de

l'étude chez la souris, des groupes de 50 souris/sexe/groupe ont reçu des doses quotidiennes de

65 ou 200 mg/kg dans leur nourriture. Un groupe de 100 souris/sexe/groupe servait de

témoin

non traité. Dans l'étude chez le rat, des groupes de 50 rats/sexe/groupe ont reçu 0, 200,

400, 800

ou 1 600 ppm de carvédilol dans leur nourriture. Ces concentrations correspondaient à

des doses

quotidiennes de départ allant jusqu'à 21,7, 43, 86,7 et 169,5 mg/kg. La concentration

du carvédilol

dans les aliments restant la même au cours de l'étude et le poids des animaux

augmentant, les

doses quotidiennes finales avaient diminué jusqu'à 9,5, 18,8, 38,1 et 74,7 mg/kg.

Les examens histopathologiques provenant de ces études de cancérogénèse ont montré que le

carvédilol ne possédait aucun potentiel tumorigène ni cancérogène.

RÉFÉRENCES

de Mey C., Breithaupt K., Schloos J., Neugebauer G., Palm D., Belz G.G. Dose-effect and

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationships of the beta-1-adrenergic Receptor

Blocking Properties of Various Doses of Carvedilol in Healthy Humans. Clin Pharmacol

Ther. 1994; 55(3): 329-37.

Harder S., Merz P.G., Rietbrock N. Lack of Pharmacokinetic Interaction Between

Carvedilol and Digitoxin, Phenprocoumon or Glibenclamide. Cardiovasc Drugs Ther. 1993;

7(SUPPL 2): 447.

Nichols A.J., Gallai M., Ruffolo R.R. Jr. Studies on the Mechanism of Arterial Vasodilation

Produced by the Novel Antihypertensive Agent, Carvedilol. Fundam Clin Pharmacol 1991;

5/1: (25-38).

Packer M. How should physicians view heart failure? The philosophical and physiological

evolution of three conceptual models of the disease. Am J Cardiol 1991;71: 3C-11C

Packer M., Bristow M., Cohen J., Colicci W., Fowler M.B., Gilbert E. and Shusterman N.

The effect of Carvedilol on Survival and Hospitalization for Cardiovascular Complications

in Patients with Chronic Heart Failure. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1349-1355.

Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic

heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8.

Schocken D.D., Arrieta M.I., Leaverton P.E. Prevalence and mortality rate of congestive 48

heart failure in the United States. J. Am Coll Cardiol. 1992; 20: 301-306.

Sponer G., Bartsch W., Strein K. Pharmacological Profile of beta-adrenoceptor Blockers

with Vasodilating Properties, Especially Carvedilol - Rationale for Clinical Use. Clin Invest

1992; 70(2): S20-S26.

van Zwieten P.A. Pharmacodynamic Profile of Carvedilol. Cardiology 1993; 82 (SUPPL 3):

19-23.

Yue T.L., Cheng H.Y., Lysko P.G., et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-

adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharm Experimental

Ther 1992; 263: 92-98.

Étude comparative de biodisponibilité des comprimés RAN-CARVEDILOL à 12,5

Données en dossier chez Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.

Monographie de produit: COREG

(carvédilol) de GlaxoSmithKline inc. Date de

préparation: 20 mars 2006. Numéro de contrôle: 103117.

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS

Pr

RAN™-CARVEDILOL

(Comprimé de carvédilol)

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre

RAN-CARVEDILOL

et à chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout.

Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre professionnel de la santé et demandez-

lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de

RAN-CARVEDILOL

Pourquoi RAN-CARVEDILOL est-il utilisé?

Le carvédilol s'utilise pour soigner une insuffisance cardiaque chez les adultes.

Comment RAN-CARVEDILOL agit-il?

Ce médicament agit en relâchant et élargissant vos vaisseaux sanguins. Cette action permet au

cœur de pomper le sang plus facilement vers toutes les régions de votre corps. Cela aide à réduire

la tension artérielle et l'effort exercé par le cœur.

Quels sont les ingrédients de RAN-CARVEDILOL?

Ingrédient médicinal : carvédilol

Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, citrate d'éthyle, crospovidone, dioxyde

silice colloïdale, dioxyde de titane, hydroxypropylméthyl cellulose, lactose, polydextrose,

polyoxyéthylène, polyvidone, et stéarate de magnésium.

RAN-CARVEDILOL est offert sous les formes posologiques qui suivent :

Comprimé pelliculé : 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg

Ne prenez pas de RAN-CARVEDILOL si :

Il ne vous a pas été prescrit par votre médecin

Vous êtes allergique au carvédilol ou à tout autre ingrédient cité dans la composition du

RAN-CARVEDILOL

Vous avez une très forte insuffisance cardiaque qui nécessite une hospitalisation pour

recevoir un traitement

Vous êtes asthmatique ou avez la respiration sifflante, une bronchite ou d'autres problèmes

respiratoires

Votre rythme cardiaque est anormal et vous n'avez pas de stimulateur cardiaque permanent

Vous avez de graves problèmes cardiaques et votre cœur n'est pas capable de pomper

suffisamment de sang pour répondre aux besoins de votre corps

Vous avez une tension artérielle très faible

Vous avez un rythme cardiaque très faible

Vous avez des problèmes valvulaires cardiaques (maladie valvulaire obstructive primaire)

Vous avez une maladie grave du foie

Vous avez des difficultés à prendre des décisions (ex. : vous êtes atteint de démence, vous

êtes dépendant de l'alcool ou de drogues). N'utilisez pas RAN-CARVEDILOL à moins

d'être

pris en charge par une personne soignante adaptée.

Vous avez l'une de ces rares maladies héréditaires :

intolérance au galactose

carence en lactase de Lapp

malabsorption du glucose-galactose

Vous êtes âgé de 18 ans ou moins

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre RAN-CARVEDILOL, afin de

réduire la possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du

médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé,

notamment si vous :

Avez des antécédents de problèmes ou maladies cardiaques

Avez ou avez eu des problèmes de rein ou de foie

Avez une tension artérielle faible

Êtes enceinte ou envisagez d'être enceinte

Allaitez

Êtes diabétique. Vous pourriez remarquer moins facilement les symptômes d'hyperglycémie

(taux de sucre élevé dans le sang), et vous devriez contrôler plus attentivement le niveau de

sucre dans votre sang

Avez des problèmes à la thyroïde

Avez le syndrome de Raynaud : RAN-CARVEDILOL peut accentuer les symptômes de

froid

et/ou spasmes dans vos mains ou vos pieds, ou les crampes dans vos jambes lorsque

vous

faites du sport

Souffrez de psoriasis (plaques rouges et squameuses sur votre peau)

Avez des problèmes de circulation sanguine au niveau des pieds et des jambes (maladie

artérielle périphérique) : le RAN-CARVEDILOL peut aggraver vos symptômes

Souffrez de phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale)

Avez des allergies ou réactions allergiques

Avez une intervention chirurgicale prévue au cours de laquelle vous serez anesthésié

Portez des lentilles de contact. Le RAN-CARVEDILOL peut entrainer une

sécheresse

oculaire.

Autres mises en garde à connaître :

Grossesse :

RAN-CARVEDILOL n'est généralement pas recommandé pendant la grossesse.

Votre docteur analysera les avantages de la prise de ce médicament chez vous versus les risques

qu'elle représente chez votre futur bébé.

Allaitement :

Le RAN-CARVEDILOL peut passer dans le lait maternel. Ne consommez pas de

RAN-CARVEDILOL si vous allaitez.

Conduite et utilisation de machines :

Attendez de connaître votre réponse au RAN-

CARVEDILOL avant d’effectuer des tâches nécessitant une attention particulière.

Ne

consommez

pas

d'alcool lorsque vous prenez RAN-CARVEDILOL.

Faites contrôler régulièrement votre vue lorsque vous prenez RAN-CARVEDILOL.

Parlez-en à votre professionnel de la santé si vous remarquez que vos symptômes d'insuffisance

cardiaque empirent, notamment si vous observez un essoufflement, de la fatigue, des vertiges ou

un gonflement au niveau des chevilles. Cela peut se produire lorsque vous augmentez votre

dosage, et c’est un signe que votre dosage doit être modifié.

N'interrompez pas

soudainement votre prise de RAN-CARVEDILOL. Sous la surveillance de

votre professionnel de la santé, la prise du médicament doit diminuer progressivement sur une

période de 2 semaines.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez:

médicaments; vitamines; minéraux; suppléments naturels; produits alternatifs; etc.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec

RAN-CARVEDILOL :

L'alcool

Les antidépresseurs pris dans le cadre d'un traitement contre la dépression ou les troubles

de l'humeur

Les antidiabétiques comme l'insuline ou des comprimés oraux

Les médicaments antihypertenseurs comme la clonidine

La cyclosporine, utilisée suite à une greffe d'organes

La digoxine, un médicament pour le cœur

Les médicaments pour soigner l'acidité gastrique ou le pyrosis (comme la cimétidine)

Les médicaments pour soigner l'hypertension ou l'arythmie cardiaque (comme le

diltiazem et le vérapamil)

La fingolimod, un médicament pour le traitement de la sclérose en plaques

Le jus de pamplemousse

Les inhibiteurs de monoamine-oxydase, comme la sélégiline (maladie de Parkinson), la

tranylcypromine (dépression)

La nitroglycérine pour soigner les douleurs à la poitrine

La rifampicine pour soigner la tuberculose

La warfarine pour prévenir les caillots de sang

Comment prendre RAN-CARVEDILOL :

Avaler le comprimé

entier

avec de l'eau.

NE PAS

mâcher, écraser ou réduire en poudre le

comprimé.

Prendre RAN-CARVEDILOL :

exactement comme il vous a été prescrit

chaque jour

deux fois par jour, à la même heure

avec de la nourriture

Dosage habituel pour un adulte :

Dose de départ : 3,125 mg, deux fois par jour, pendant deux semaines

Dose

maximale quotidienne : 25 mg, deux fois par jour

Il se peut que votre médecin vous prescrive un dosage différent, ou change graduellement votre

dosage selon votre réponse à RAN-CARVEDILOL.

N'interrompez pas votre traitement de RAN-CARVEDILOL sans consulter votre médecin au

préalable. Cela pourrait être dangereux.

Surdosage :

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez un comprimé dès que vous constatez cet oubli. Vous

pouvez prendre la dose suivante à l'heure habituelle, à condition de ne

PAS

prendre 2 doses en

l'espace de 6 heures.

Si vous oubliez plus de 2 doses de RAN-CARVEDILOL, contactez votre professionnel de la

santé. Ne reprenez

PAS

votre traitement de RAN-CARVEDILOL sans avoir consulté votre

professionnel de la santé.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à RAN-CARVEDILOL?

Voici quelques-uns des effets secondaires que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez RAN-

CARVEDILOL. Si vous ressentez des effets secondaires non répertoriés dans cette liste,

contactez

votre professionnel de la santé. Veuillez également consulter les Mises en garde et

précautions.

Les effets secondaires peuvent comprendre :

Maux de tête

Difficulté à s'endormir

Somnolence

Faiblesse

Toux, congestion ou écoulement nasal

Éruptions cutanées, démangeaisons

Douleur abdominale, diarrhée, indigestion, nausées, vomissements

Maux de dos

vous

croyez

avoir

pris

trop

pms-CARVEDILOL,

communiquez

immédiatement

avec

votre

professionnel

santé,

service

urgences

d’un

hôpital

votre

centre

antipoison

régional,

même

vous

présentez

symptômes.

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Si l’effet est

sévère

uniquement

Dans tous les cas

Troubles respiratoires :

difficulté

à respirer, respiration sifflante,

essoufflement et congestion nasale

FRÉQUENTS

Réactions allergiques :

éruptions

cutanées, peau qui chauffe ou qui

démange

Vision trouble

Douleurs thoraciques

Constipation

Diarrhée

Étourdissement lors du passage de

la position assise à la position

debout

Syncope (perte de connaissance)

Maux de tête

Impuissance

(chez les hommes) :

difficulté à avoir ou maintenir une

érection

Douleur au flanc ou lorsque vous

urinez, de façon plus ou moins

fréquente

Trouble du sommeil :

Difficultés

à s'endormir ou rester endormi

Ralentissement du rythme

cardiaque

Nausées et vomissements

Gonflement

Prise de poids

En cas de symptôme ou de malaise pénible non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Conservation :

Conserver ce médicament dans un endroit frais et sec, à l'écart des sources de chaleur ou

de

la lumière du soleil.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de RAN-CARVEDILOL :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Consultez la monographie complète rédigée pour les professionnels de la santé en

incluant ces informations sur la médication du patient en vous rendant sur le site Web de

Santé Canada, (http://www.hc-sc.gc.ca), ou en appelant le fabricant au 1 866-840-1340.

Ce feuillet a été rédigé par Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.

Dernière révision : 14 septembre 2016

Signalement

des

effets

secondaires

Vous

pouvez

contribuer

l’amélioration

l’utilisation

sécuritaire

produits

santé

pour

Canadiens

signalant

tout

effet

secondaire

grave

imprévu

Santé

Canada.

Votre

déclaration

peut

nous

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d’identifier

nouveaux

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secondaires

changer

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l'innocuité

produits.

3

façons

de

signaler

Faire

déclaration

ligne

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Téléphoner

numéro

sans

frais

1-866-234-2345;

Envoyer

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secondaires

consommateur

télécopieur

poste

Numéro

télécopieur

sans

frais

1-866-678-6789

Adresse

postale

Programme

Canada

Vigilance

Santé

Canada

Indice

l’adresse

0701E

Ottawa

(Ontario)

étiquettes

d’adresse

prépayées

formulaire

sont

disponibles

MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements

sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

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