RAMIPRIL-10 Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ramipril
Disponible depuis:
SIVEM PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
C09AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
RAMIPRIL
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Ramipril 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122858002; AHFS: 24:32.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02411598
Date de l'autorisation:
2013-09-11

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

RAMIPRIL-2.5

RAMIPRIL-5

RAMIPRIL-10

Capsules de ramipril, norme du fabricant

2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg

INHIBITEUR DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE

Sivem Produits Pharmaceutiques ULC

4705 Rue Dobrin

DATE DE PRÉPARATION :

Saint-Laurent, Québec

12 janvier 2016

H4R 2P7

Numéro de contrôle : 190207

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 0

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................... 0

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................. 0

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 1

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 2

EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 15

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 20

SURDOSAGE.....…………………………………………………………………………… 22

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................... 23

STABILITÉ ET CONSERVATION ........................................................................................ 2

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........................ 2

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 4

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 4

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 5

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ......................................................................................... 8

TOXICOLOGIE ...................................................................................................................... 10

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................ 15

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................ 17

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RAMIPRIL-2.5

RAMIPRIL-5

RAMIPRIL-10

Capsules de ramipril, norme du fabricant

PARTIE I : RENSEIGNEMENT POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Capsules

dosées à

2,5 mg, 5,0 mg et

10,0 mg

Lactose monohydraté (séché par atomisation),

stéarate de magnésium, talc, Capsules de

gélatine vides.

– Capsules à 2,5 mg : oxyde de fer jaune,

AD&C rouge n

40, D&C rouge n

28 et

dioxyde de titane

– Capsules à 5,0 mg : AD&C rouge n

D&C rouge n

28, D&C jaune n

10, FD&C

bleu n

1 et dioxyde de titane

– Capsules à 10,0 mg : AD&C rouge n

D&C rouge n

28, FD&C bleu n

1, oxyde de

fer noir et dioxyde de titane

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

L’emploi de RAMIPRIL (ramipril) est indiqué dans les cas suivants :

Traitement de l’hypertension essentielle

Il peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques ou la félodipine,

un inhibiteur calcique.

L’innocuité et l’efficacité de RAMIPRIL dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire

n’ont pas été établies; son utilisation n’est donc pas recommandée pour traiter cette

affection.

Personnes âgées (> 65 ans)

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Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis de mettre en lumière des différences entre la

réaction au traitement chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les patients plus jeunes, on ne

peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité au médicament chez certaines personnes

plus âgées (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Pharmacocinétique).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de RAMIPRIL chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent,

de RAMIPRIL n’est pas indiqué chez cette population de patients.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de RAMIPRIL (ramipril) est contre-indiqué :

chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à l’un de ses ingrédients ou à tout

autre inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). Pour connaître la liste

complète des ingrédients, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT;

chez les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke;

chez les femmes enceintes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations

particulières, Femmes enceintes);

chez les femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations

particulières, Femmes qui allaitent);

chez les patients qui présentent une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose

unilatérale sur rein unique pertinentes sur le plan hémodynamique (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale, Insuffisance rénale);

chez les patients qui présentent des états hypotensifs ou des états instables sur le plan

hémodynamique;

en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients souffrant de

diabète sucré (de type 1 ou 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave

(DFG < 60 ml/min/1,73 m

) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale; voir aussi la

section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-

angiotensine [SRA]);

en association avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) chez les

patients présentant une néphropathie diabétique (voir les sections MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction

rénale; voir aussi la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double

du système rénine-angiotensine [SRA]);

en concomitance avec un traitement extracorporel comportant une mise en contact du sang

avec des surfaces chargées négativement, car un tel usage risque de provoquer des réactions

anaphylactiques. De tels traitements extracorporels incluent la dialyse ou une hémofiltration

avec certaines membranes à haut débit (telles que le polyacrylonitrile) et l’aphérèse à

lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextrane (voir la section MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Lorsqu’ils sont utilisés durant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (ECA) peuvent causer des lésions au fœtus et même entraîner sa mort. En

cas de grossesse, le traitement par RAMIPRIL doit être interrompu le plus tôt possible

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Femmes

enceintes).

Généralités

Toux

On a signalé une toux sèche et persistante, qui ne disparaît habituellement qu’après l’interruption

du traitement par le ramipril ou la diminution de la dose. Il faut alors évaluer la situation par le

diagnostic différentiel d’une toux (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Conduite d’un véhicule ou exécution d’autres activités comportant des risques

Certains effets indésirables (p. ex., certains symptômes d’une baisse de la tension artérielle,

comme la sensation ébrieuse, les étourdissements ou la syncope) peuvent altérer la concentration

et le temps de réaction du patient, et peuvent, par conséquent, constituer un risque lorsque ces

facultés ont une importance particulière (p. ex., lors de la conduite d’un véhicule ou l’utilisation

d’une machine).

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des preuves que l’administration d’inhibiteurs de l’ECA, comme le ramipril, ou d’ARA

en concomitance avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident

vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris

l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ou

présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m

). Par conséquent,

l’utilisation du ramipril en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-

indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de RAMIPRIL en association avec un ARA est contre-indiquée chez les patients

souffrant de néphropathie diabétique (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration d’inhibiteurs de l’ECA, comme le ramipril, en concomitance avec

d’autres agents bloquant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène,

n’est généralement pas recommandée chez les autres patients étant donné qu’un tel traitement a

été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système cardiovasculaire

Sténose aortique

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Théoriquement, l’administration de vasodilatateurs augmente le risque de diminution de

l’irrigation coronarienne chez les patients présentant une sténose aortique parce que ces produits

n’entraînent pas une baisse aussi importante de la postcharge.

Hypotension

On a signalé des cas d’hypotension symptomatique après l’administration de ramipril,

généralement après la première ou la deuxième dose, ou lors de l’augmentation de celle-ci. Cette

hypotension est plus probable chez les patients qui présentent un déficit hydrique causé par un

traitement diurétique, un régime alimentaire hyposodique, une dialyse, une diarrhée ou des

vomissements, ou dans d’autres situations susceptibles d’entraîner une activation marquée du

SRA, notamment en présence d’hypertension grave ou maligne, ou chez des patients qui

présentent une obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche (p. ex., sténose de la

valve aortique) ou d’une sténose artérielle rénale pertinentes sur le plan hémodynamique. Tous

les patients doivent être avisés de la possibilité d’une chute de tension artérielle, auquel cas ils

doivent consulter leur médecin.

On recommande habituellement de corriger la déshydratation, l’hypovolémie ou la déplétion

sodique avant d’amorcer le traitement. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, il faut

cependant soupeser soigneusement les bienfaits de ces actions correctives en regard du risque de

surcharge volumique. Lorsque ces troubles revêtent une importance clinique, on ne devra

entreprendre ou poursuivre le traitement par RAMIPRIL que si des mesures visant à prévenir une

baisse excessive de la TA et une détérioration de la fonction rénale sont instaurées

simultanément.

Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire

cérébrale, une chute excessive de la TA pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un

accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du

médicament observés au cours des essais cliniques). Étant donné la possibilité d’une chute de la

TA chez ces patients, le traitement par RAMIPRIL doit être amorcé sous étroite surveillance

médicale. Cette surveillance doit être poursuivie durant les premières semaines de traitement et

reprise chaque fois qu’on augmente la dose de RAMIPRIL. Chez les patients souffrant

d’insuffisance cardiaque congestive grave, associée ou non à une insuffisance rénale, le

traitement par un inhibiteur de l’ECA peut provoquer une hypotension excessive et il a déjà été

associé à de l’oligurie, à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale

aiguë et à la mort.

En présence d’hypotension, il faut placer le patient en position couchée et, si nécessaire, lui

administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction

hypotensive passagère ne constitue pas nécessairement une contre-indication à poursuivre le

traitement, qui peut habituellement être repris sans difficulté lorsque la tension artérielle remonte

après le rétablissement du volume sanguin. On doit toutefois envisager une diminution des doses

de RAMIPRIL ou du diurétique administré en association. Si cette situation se présente chez les

patients recevant le traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde, il faut envisager

l’interruption du traitement par RAMIPRIL (voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES – Effets

indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques et POSOLOGIE ET

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ADMINISTRATION – Posologie recommandée et ajustement posologique). RAMIPRIL peut

altérer la vigilance et/ou la réactivité du patient, surtout au début du traitement (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Aviser le patient d’en faire part à son médecin s’il éprouve une sensation

ébrieuse, surtout durant les premiers jours de traitement par RAMIPRIL. De plus, il faut dire aux

patients d’arrêter de prendre leur médicament et de consulter leur médecin si une syncope

survient.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperkaliémie et association avec des diurétiques d’épargne potassique

Au cours d’essais cliniques, on a observé des concentrations élevées de potassium sérique

(≥ 5,7 mEq/l) chez environ 1 % des patients hypertendus traités par le ramipril. Dans la plupart

des cas, il s’agissait d’anomalies isolées qui se sont résorbées malgré la poursuite du traitement.

L’hyperkaliémie n’a nécessité l’interruption du traitement chez aucun des patients hypertendus.

Les facteurs de risque d’apparition d’une hyperkaliémie peuvent inclure les suivants :

insuffisance rénale, diabète sucré et usage concomitant de médicaments pour traiter

l’hypokaliémie ou d’autres médicaments associés à une augmentation du potassium sérique (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions avec des médicaments).

Système sanguin

Neutropénie et agranulocytose

Les inhibiteurs de l’ECA ont provoqué des cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire. On a

signalé plusieurs cas d’agranulocytose, de neutropénie ou de leucopénie, et on ne peut exclure

une relation causale avec le ramipril. L’expérience acquise avec le médicament révèle que ces

cas sont rares. Des réactions hématologiques aux inhibiteurs de l’ECA sont plus susceptibles de

se produire chez des patients présentant une insuffisance rénale et ceux présentant une

collagénose préexistante (p. ex., un lupus érythémateux ou une sclérodermie), ou chez ceux

traités avec d’autres médicaments susceptibles de modifier le profil hématologique. Une

surveillance périodique de la numération leucocytaire doit être envisagée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et EFFETS

INDÉSIRABLES – Effets indésirables peu courants liés au médicament [< 1 %], Système

sanguin).

Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin tout signe d’infection

(p. ex., mal de gorge, fièvre), car il pourrait s’agir d’un signe de neutropénie (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Fonctions hépatique et biliaire

Des cas d’hépatite (atteinte hépatocellulaire ou cholostase) et d’élévation des concentrations

d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique sont survenus pendant un traitement par des

inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies de la fonction hépatique

avant le traitement. Dans la plupart des cas, ces anomalies sont disparues après l’arrêt du

traitement. On a signalé des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques ou de bilirubine

sérique durant le traitement par le ramipril (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient

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recevant RAMIPRIL présente des symptômes inexpliqués, particulièrement pendant les

premières semaines ou les premiers mois, il est recommandé de faire une série complète

d’épreuves de la fonction hépatique ainsi que tout autre examen nécessaire. Au besoin, l’arrêt du

traitement par RAMIPRIL devrait être envisagé.

Aucun essai adéquat n’a été réalisé chez des patients atteints de cirrhose ou d’autres

dysfonctionnements hépatiques. Chez les patients présentant une atteinte hépatique, la réponse

au traitement par RAMIPRIL peut être accrue ou réduite. En outre, chez les patients qui

présentent une grave cirrhose accompagnée d’œdème ou d’ascites, le SRA peut-être activé de

manière importante. RAMIPRIL doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients

présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il faut procéder à des

épreuves de la fonction hépatique avant de commencer le traitement et surveiller de près la

réponse et les effets métaboliques du traitement (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et affections particulières, Insuffisance

hépatique).

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril, ont été associés à un syndrome

caractérisé par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et

(parfois) le décès du patient. Le mécanisme à l’origine de ce syndrome demeure cependant

inexpliqué. Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA qui présentent un ictère ou une

élévation marquée de la concentration des enzymes hépatiques doivent cesser de prendre le

médicament et faire l’objet d’un suivi médical approprié.

Système immunitaire

Œdème de Quincke – tête, cou ou extrémités

On a signalé des cas d’œdème de Quincke chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA, y

compris du ramipril. L’œdème de Quincke associé à une atteinte laryngée peut être fatal. En cas

de stridor laryngé, ou d’œdème de Quincke au visage, aux extrémités, aux lèvres, à la langue ou

à la glotte, on doit interrompre le traitement par RAMIPRIL sans tarder, traiter le patient de

façon adéquate selon les normes de soins et le surveiller étroitement jusqu’à ce que l’œdème

disparaisse. Si l’œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement

sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes.

Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et risquent d’obstruer les voies aériennes, il

faut rapidement administrer un traitement adéquat (notamment, mais pas uniquement,

l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 ml d’une solution d’adrénaline à 1:1 000) (voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques,

Hypertension essentielle et Effets indésirables peu courants liés au médicament observés au

cours des essais cliniques [< 1 %], Organisme entier).

On a observé une fréquence accrue d’œdème de Quincke chez les patients prenant des inhibiteurs

de l’ECA avec des inhibiteurs de mTOR («

mammalian target of rapamycin

» : cible

mammalienne de la rapamycine) ou de la vildagliptine (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Œdème de Quincke – intestin

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Un œdème de Quincke touchant l’intestin a été signalé chez des patients traités par des

inhibiteurs de l’ECA. Les patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées

ou vomissements), parfois accompagnées d’un œdème de Quincke facial. Les symptômes se sont

résorbés à l’arrêt du traitement.

On a observé que la fréquence d’œdème de Quincke, pendant le traitement par un inhibiteur de

l’ECA, était plus élevée chez les personnes de race noire.

Chez les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non lié à un traitement par un

inhibiteur de l’ECA, le risque d’œdème de Quincke est plus élevé lorsqu’ils reçoivent un

inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Un œdème de Quincke, y compris un œdème laryngé, peut survenir en particulier après

l’administration de la première dose de RAMIPRIL.

Réactions anaphylactoïdes lors de l’exposition à des membranes synthétiques

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés au moyen de membranes à

haute perméabilité (p. ex., celles composées de polyacrylonitrile [PAN]) qui recevaient en

concomitance un inhibiteur de l’ECA. L’emploi de RAMIPRIL est donc contre-indiqué chez les

patients dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (voir la section CONTRE-

INDICATIONS). Il faut arrêter la dialyse sans délai en présence de symptômes tels que les

nausées, les crampes abdominales, les sensations de brûlure, l’œdème de Quincke,

l’essoufflement et l’hypotension grave. Ces symptômes ne sont pas soulagés par les

antihistaminiques. Si un tel traitement est nécessaire, il faut envisager l’utilisation d’un autre

type de membrane à dialyse ou d’une classe différente d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ont éprouvé des réactions

anaphylactoïdes potentiellement mortelles lors d’aphérèse des lipoprotéines de basse densité

avec du sulfate de dextrane. L’interruption temporaire du traitement par les inhibiteurs de l’ECA

avant chaque aphérèse a permis d’éviter la survenue de ces réactions. L’emploi de RAMIPRIL

est donc contre-indiqué chez les patients en séance d’aphérèse des lipoprotéines de basse densité

avec du sulfate de dextrane (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Si un tel traitement est

nécessaire, on doit envisager d’utiliser un autre type d’aphérèse ou une classe

d’antihypertenseurs différente.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

On a signalé des cas isolés de réaction anaphylactoïde prolongée mettant la vie en danger chez

des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA, pendant un traitement de désensibilisation par

injection de venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes, etc.). Chez ces patients, l’interruption

temporaire des inhibiteurs de l’ECA durant au moins 24 heures avant la désensibilisation a

permis d’éviter ce type de réaction, qui pouvait réapparaître lors d’une nouvelle provocation

accidentelle.

Réactions vasomotrices (nitritoïdes) – Or

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De rares cas de réactions vasomotrices (dont les symptômes incluent la rougeur du visage, la

nausée, les vomissements et l’hypotension symptomatique) ont été signalés chez des patients

recevant de l’or injectable (aurothiomalate de sodium) en même temps qu’un inhibiteur de

l’ECA, dont RAMIPRIL (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Chirurgie et anesthésie

Chez les patients qui subissent une chirurgie ou une anesthésie avec des produits provoquant de

l’hypotension, RAMIPRIL peut inhiber la formation d’angiotensine II secondaire à la libération

compensatrice de rénine. En cas d’hypotension considérée comme due à ce mécanisme, la

correction peut se faire au moyen d’une recharge volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) a entraîné des changements de

la fonction rénale chez les personnes prédisposées. Chez les patients dont la fonction rénale peut

être dépendante de l’activité du SRAA, comme ceux présentant une sténose artérielle rénale

bilatérale, une sténose artérielle rénale unilatérale sur rein unique, ou encore une insuffisance

cardiaque grave, le traitement par des médicaments qui inhibent ce système a été associé à de

l’oligurie, à une azotémie évolutive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort.

Chez les patients prédisposés, l’utilisation concomitante d’un diurétique peut augmenter le risque

davantage, et il pourrait être nécessaire d’interrompre le traitement diurétique.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril, ou d’ARA avec des médicaments

contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale

modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m

) (voir CONTRE-INDICATIONS et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine

[SRA] par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA, y compris RAMIPRIL, en association avec un ARA est

contre-indiqué chez les patients présentant une néphropathie diabétique en raison du risque

d’hyperkaliémie, d’hypotension et d’insuffisance rénale (voir CONTRE-INDICATIONS et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine

[SRA] par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’utilisation de RAMIPRIL doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction

rénale.

RAMIPRIL doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, qui

pourraient nécessiter des doses réduites ou moins fréquentes (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). En cas d’insuffisance rénale, il faut exercer une surveillance étroite de la

fonction rénale lorsqu’on le juge nécessaire.

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Populations particulières

Femmes enceintes

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer morbidité et

mortalité fœtale et néonatale. En cas de grossesse, il faut interrompre le traitement par

RAMIPRIL le plus tôt possible et, s’il y a lieu, commencer un traitement de remplacement. Chez

les patientes qui tentent de concevoir, il faut remplacer l’ECA par un autre antihypertenseur dont

l’innocuité durant la grossesse est établie.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse est contre-indiquée.

On a également signalé des cas de naissance prématurée, une persistance du canal artériel et

d’autres malformations cardiaques structurales, ainsi que des malformations neurologiques, par

suite d’une exposition aux inhibiteurs de l’ECA au cours du premier trimestre de la grossesse.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la

grossesse a été associée à des lésions fœtales et néonatales, y compris l’hypotension,

l’hypoplasie crânienne du nouveau-né, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et

la mort. On a également signalé de l’oligohydramnios présumément causé par une diminution de

la fonction rénale du fœtus; ces cas étaient associés à une contracture des membres, à une

malformation craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique du fœtus.

Il faut étroitement surveiller, chez les nourrissons exposés

in utero

aux inhibiteurs de l’ECA,

l’apparition possible d’une hypotension, d’une oligurie ou d’une hyperkaliémie. En cas

d’oligurie, il faut prendre les mesures nécessaires pour maintenir la TA et l’irrigation rénale. Une

exsanguino-transfusion ou une dialyse pourraient être nécessaires, afin d’augmenter la tension

artérielle ou compenser une altération de la fonction rénale; toutefois, l’expérience limitée avec

ces méthodes n’a pas permis de les associer à des avantages cliniques significatifs.

On ignore si le ramipril ou le ramiprilate peuvent être éliminés de l’organisme par hémodialyse.

Données chez l’animal

On n’a observé aucun effet tératogène attribuable au ramipril dans les études effectuées chez des

rates, des lapines et des macaques gravides à des doses qui représentaient respectivement 2 500,

6,25 et 1 250 fois la dose maximale chez l’humain. Chez les rates, la dose la plus élevée

(1 000 mg/kg) a provoqué une diminution de la consommation de nourriture entraînant une

baisse du poids des petits à la naissance et une diminution du gain pondéral durant la période de

lactation. Chez les mères lapines, on a signalé des cas de mortalité (doses ≥ 100 mg/kg) ainsi

qu’une perte pondérale et chez les mères macaques, des cas de mortalité (dose ≥ 50 mg/kg), des

vomissements et une diminution du gain pondéral.

Femmes qui allaitent

On a pu observer la présence d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel. L’emploi de

RAMIPRIL est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Enfants (< 18 ans)

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L’innocuité et l’efficacité du ramipril chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent,

RAMIPRIL n’est pas indiqué dans cette population de patients.

Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis de mettre en lumière des différences entre la

réaction au traitement chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les patients plus jeunes, on ne

peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité au médicament chez certaines personnes

plus âgées. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale en début de traitement (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et affections particulières,

Personnes âgées).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance hématologique

Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire en vue de déceler la présence

éventuelle d’une leucopénie. Il est recommandé d’assurer une surveillance plus fréquente en

début traitement, ainsi que chez les patients :

qui présentent une insuffisance rénale ou

une collagénose préexistantes (p. ex., lupus érythémateux ou sclérodermie) ou;

qui prennent d’autres médicaments pouvant modifier le profil sanguin (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions avec des médicaments –

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres

médicaments pouvant modifier le profil sanguin).

Surveillance du bilan rénal

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation de RAMIPRIL,

en particulier au cours des premières semaines de traitement.

Il convient d’assurer une surveillance particulièrement étroite dans les cas suivants :

patients souffrant d’insuffisance cardiaque;

patients atteints d’une affection rénovasculaire (sténose artérielle rénale athéroscléreuse

et dysplasie fibromusculaire);

patients présentant une atteinte rénale;

patients ayant subi une greffe de rein;

patients âgés.

Surveillance des électrolytes

On recommande de surveiller régulièrement la concentration sérique de potassium et de sodium.

De plus, on doit assurer une surveillance plus fréquente du taux de potassium sérique chez les

patients qui présentent une atteinte rénale.

EFFETS INDÉSIRABLES

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Aperçu des effets indésirables du médicament

Comme RAMIPRIL est un antihypertenseur, les effets indésirables les plus courants qu’il peut

entraîner sont directement liés à son effet hypotenseur.

On a évalué l’innocuité à long terme du ramipril administré en monothérapie chez des patients

hypertendus. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment ont été l’infarctus du

myocarde (0,3 %); l’œdème (0,2 %); l’hypotension (0,1 %); l’accident vasculaire cérébral

(0,1 %); et la syncope (0,1 %). Un œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités

par le ramipril en association avec un diurétique.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents survenus au cours des essais cliniques ont été les

suivants : céphalées (15,1 %), étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleurs thoraciques

(2,0 %), nausées (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), somnolence (1,7 %), impuissance

(1,5 %), éruptions cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %) et dyspnée (1,1 %). L’arrêt du traitement

s’est avéré nécessaire chez 0,8 % des patients traités par le ramipril en raison des effets

indésirables. Environ 1 % des patients ayant pris part aux essais cliniques comparatifs réalisés en

Amérique du Nord ont dû interrompre leur traitement en raison d’une toux.

Les effets indésirables observés chez plus de 1 % des patients traités par le ramipril à la suite

d’un infarctus aigu du myocarde (étude AIRE) et pour lesquels on a pu établir un lien causal

possible ou probable avec le médicament à l’essai ont été les suivants : hypotension,

augmentation de la toux, étourdissements et vertiges, nausées et vomissements, angine de

poitrine, hypotension orthostatique, syncope, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque

grave ou résistante, infarctus du myocarde, vomissements, céphalées, anomalies de la fonction

rénale, douleurs thoraciques anormales et diarrhée. Il a fallu interrompre le traitement en raison

des effets indésirables chez 36,7 % des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde et qui

recevaient le ramipril comparativement à 40,8 % des patients qui recevaient le placebo.

Le profil d’innocuité du ramipril chez les patients présentant un risque élevé d’événements

cardiovasculaires (étude HOPE) concordait avec les résultats du programme de

pharmacovigilance. Les motifs d’abandon du traitement ont été la toux (ramipril : 7,3 %;

placebo : 1,8 %), l’hypotension et les étourdissements (ramipril : 1,9 %; placebo : 1,5 %) et

l’œdème (ramipril : 0,4 %; placebo : 0,2 %).

Effets indésirables survenus au cours d’essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans un contexte très particulier, les taux d’effets

indésirables observés au cours de ces essais peuvent ne pas refléter ceux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés à ceux obtenus durant des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un

médicament provenant d’essais cliniques permettent de préciser les effets secondaires

liés au médicament et de donner une idée approximative de leur fréquence.

Hypertension essentielle

Page 11 de 20

On a évalué l’innocuité du ramipril chez plus de 4 000 patients hypertendus. Environ

500 patients âgés ont participé à des essais comparatifs. L’innocuité à long terme a été évaluée

chez près de 700 patients traités durant au moins 1 an. La fréquence des effets indésirables (EI)

n’était pas plus élevée chez les patients âgés recevant la même dose quotidienne. La fréquence

générale des EI n’était ni reliée à la durée du traitement ni à la dose quotidienne totale.

Dans le cadre des essais cliniques comparatifs contre placebo réalisés en Amérique du Nord,

portant sur le traitement de l’hypertension par le ramipril administré en monothérapie (n = 972),

on a signalé les EI graves suivants : infarctus du myocarde (0,3 %), œdème (0,2 %), hypotension

(0,1 %), accident vasculaire cérébral (0,1 %), syncope (0,1 %). Parmi tous les patients ayant pris

du ramipril (n =1 244), l’œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par le

ramipril en association avec un diurétique.

Au cours des essais cliniques auxquels ont participé des patients hypertendus qui ont reçu du

ramipril en monothérapie pendant au moins 1 an (n = 651), les EI les plus fréquents étaient les

suivants : céphalées (15,1 %), étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleurs thoraciques

(2,0 %), nausées (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), somnolence (1,7 %), impuissance

(1,5 %), éruptions cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %), dyspnée (1,1 %). L’arrêt du traitement s’est

avéré nécessaire chez cinq patients (0,8 %) en raison des EI.

Dans le cadre d’essais comparatifs contre placebo, on a observé un excès d’infections des voies

respiratoires supérieures et de syndrome grippal dans les groupes recevant le ramipril. Ces essais

ayant été réalisés avant que la relation existant entre la toux et les inhibiteurs de l’ECA n’ait été

reconnue, il est possible que dans certains cas, la toux ait été causée par le ramipril. Dans un

essai ultérieur, d’une durée d’un an, on a observé une augmentation de la toux chez presque

12 % des patients traités par le ramipril, et on a dû interrompre le traitement chez environ 4 %

d’entre eux. L’arrêt du traitement s’est avéré nécessaire, en raison de la toux, chez environ 1 %

des patients traités par le ramipril en monothérapie dans le cadre des essais comparatifs réalisés

en Amérique du Nord (n = 972).

Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde

Page 12 de 20

Dans le cadre d’un essai clinique comparatif, on a administré du ramipril à 1 004 patients ayant

subi un infarctus aigu du myocarde peu auparavant. Dans les deux groupes, le groupe

expérimental et le groupe placebo, on a observé que l’infarctus du myocarde, l’insuffisance

cardiaque, la fibrillation auriculaire, la maladie vasculaire périphérique et l’infection des voies

urinaires étaient plus fréquents chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes. Quant

aux troubles gastro-

ntestinaux, ils étaient plus fréquents chez les patients âgés qui prenaient du

ramipril. D’autre part, la toux et l’hypotension étaient plus fréquentes chez les femmes qui

recevaient le ramipril.

Les tableaux ci-dessous présentent les EI (sauf les anomalies aux épreuves de laboratoire) pour

lesquels on a pu établir un lien causal possible ou probable avec le médicament à l’essai et qu’on

a observés chez plus de 1 % des patients dont l’état était stable, présentant des signes cliniques

d’insuffisance cardiaque et traités par le ramipril à la suite d’un infarctus aigu du myocarde. Les

données sur la fréquence proviennent de l’étude AIRE (

Acute Infarction Ramipril Efficacy

), le

suivi a duré de 6 à 48 mois (suivi moyen de 15 mois).

Tableau 1 : Pourcentage des patients présentant des effets indésirables ayant un lien causal

possible ou probable avec le médicament à l’essai – Essai avec témoins placebo

sur la mortalité (AIRE)

Effet indésirable

Ramipril

(n = 1 004)

Placebo

(n = 982)

Hypotension

Toux accrue

Étourdissements, vertige Nausées,

vomissements

Angine de poitrine

Hypotension orthostatique

Syncope

Insuffisance cardiaque

Insuffisance cardiaque grave ou résistante

Infarctus du myocarde

Vomissements

Céphalées

Anomalie de la fonction rénale

Douleurs thoraciques anormales

Diarrhée

10,7

Tableau 2 : Pourcentage des patients présentant des effets indésirables graves ayant un lien

causal possible avec le médicament à l’essai – Essai avec témoins placebo sur la

mortalité (AIRE)

Effet indésirable

Ramipril (n = 1 004)

Placebo (n = 982)

Hypotension

3,0 %

1,1 %

Angine de poitrine

2,0 %

1,2 %

Insuffisance cardiaque grave ou résistante

1,9 %

2,9 %

Infarctus du myocarde

1,7 %

1,7 %

Page 13 de 20

Effet indésirable

Ramipril (n = 1 004)

Placebo (n = 982)

Insuffisance cardiaque

1,5 %

1,5 %

Syncope

1,3 %

0,8 %

Douleurs thoraciques

0,7 %

0,9 %

Nausées

0,6 %

0,5 %

Vomissements

0,5 %

0,1 %

Étourdissements

0,5 %

0,5 %

Anomalie de la fonction rénale

0,5 %

0,2 %

Infection respiratoire

0,2 %

0,0 %

Hypotension orthostatique

0,2 %

0,2 %

Céphalées

0,1 %

0.0 %

On a signalé quelques cas isolés de décès, associés à l’utilisation du ramipril, et qui semblent liés

à l’hypotension (ce qui inclut les décès qui ont suivi l’administration de la première dose), mais

il est difficile de distinguer s’ils sont attribuables au médicament à l’essai ou à l’évolution

naturelle de la maladie sous-jacente (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Système cardiovasculaire, Hypotension).

Il a fallu interrompre le traitement à cause des effets indésirables chez 368 des 1 004 patients

ayant subi un infarctus aigu du myocarde et qui recevaient le ramipril (soit 36,7 %),

comparativement à 401 patients sur les 982 qui recevaient un placebo (soit 40,8 %).

Prise en charge des patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires

Dans le cadre de l’étude HOPE (

Heart Outcome Prevention Evaluation

), chez les 4 645 patients

traités par le ramipril, le profil d’innocuité du ramipril concordait avec les résultats du

programme de pharmacovigilance. Les motifs d’abandon du traitement, dont la fréquence a été

plus élevée dans le groupe ayant reçu le ramipril que dans le groupe placebo, ont été la toux

(ramipril : 7,3 %; placebo : 1,8 %), l’hypotension et les étourdissements (ramipril : 1,9 %;

placebo : 1,5 %) et l’œdème (ramipril : 0,4 %; placebo : 0,2 %).

Effets indésirables peu courants liés au médicament (< 1 %)

Les EI sur les plans cliniques survenus chez moins de 1 % des patients traités par le ramipril lors

des essais cliniques comparatifs sont énumérés ci-dessous par système ou appareil :

Organisme entier

: œdème de Quincke

Appareil cardiovasculaire

: angine de poitrine, arythmie, douleur thoracique, perturbations de

la régulation orthostatique, aggravation de troubles de la perfusion attribuable à la présence de

sténoses vasculaires, bouffées vasomotrices, infarctus du myocarde, palpitations, hypotension

symptomatique, syncope, tachycardie, sténose vasculaire.

SNC :

anxiété, amnésie, confusion, convulsions, dépression, troubles de l’équilibre, perte

auditive, troubles auditifs, insomnie, sensation ébrieuse, nervosité, névralgie, neuropathie,

paresthésie, polynévrite, agitation, troubles du sommeil, somnolence, acouphène, tremblements,

vertige, troubles de la vue (y compris vision floue).

Page 14 de 20

Peau

: réactions apparentes d’hypersensibilité (se manifestant par une urticaire, un prurit ou une

éruption cutanée, accompagnés ou non de fièvre), photosensibilité, purpura.

D’autres réactions de la peau et des muqueuses peuvent également survenir :

érythrodermie/dermatite exfoliatrice, éruption maculopapuleuse, exanthème maculopapuleux,

onycholyse et exanthème psoriasiforme).

Appareil digestif

: malaises abdominaux, douleurs abdominales (s’accompagnant parfois de

changements enzymatiques évoquant une pancréatite), anorexie, constipation, diarrhée, troubles

digestifs, diminution de l’appétit, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, gastrite,

gastroentérite, glossite, élévation des concentrations d’enzymes pancréatiques, augmentation de

la salivation, angio-œdème de l’intestin, nausées, pancréatite (des cas mortels ont été signalés de

façon très exceptionnelle), altération du goût, douleurs abdominales supérieures, vomissements.

Système sanguin

: agranulocytose, éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin, Neutropénie et agranulocytose).

Appareil hépatobiliaire :

taux accru d’enzymes hépatiques ou de bilirubine conjuguée. Dans de

rares cas, les inhibiteurs de l’ECA, dont fait partie le ramipril, ont été associés à un syndrome qui

se manifeste initialement par un ictère cholestatique, qui évolue en nécrose hépatique fulminante

entraînant (parfois) la mort.

Fonction rénale

: atteinte rénale, oligurie et insuffisance rénale aiguë. Élévation de la

concentration d’azote uréique sanguin (BUN) et de créatinine sérique. Dans de rares cas, on a

signalé l’aggravation d’une protéinurie préexistante (bien que les inhibiteurs de l’ECA abaissent

généralement la protéinurie) ou une augmentation de la diurèse (liée à une amélioration du

rendement cardiaque).

Appareil respiratoire :

bronchite, bronchospasme (y compris une aggravation de l’asthme),

augmentation de la toux, congestion nasale, sinusite.

Autres :

arthralgie, arthrite, conjonctivite, humeur dépressive, dyspnée, œdème, épistaxis,

impuissance, augmentation de la transpiration, perte gustative, malaise, crampes musculaires,

myalgie, baisse de la libido, dysfonction érectile transitoire, gain pondéral.

On a signalé un syndrome se manifestant par des symptômes tels que la fièvre, la vasculite, la

myalgie, l’arthralgie ou l’arthrite, une vitesse de sédimentation des hématies élevées, une

éosinophilie et une leucocytose. On peut aussi voir apparaître une éruption cutanée, de la

photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

On a signalé les anomalies suivantes dans les résultats hématologiques et biochimiques :

diminution du nombre de globules rouges, de l’hémoglobine ou de l’hématocrite; élévations des

enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique, de l’acide urique et du glucose sanguin;

Page 15 de 20

hyponatrémie; hausse de la créatinine; hausse de l’azote uréique du sang; protéinurie et

élévations importantes du potassium sérique.

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Organisme entier

: réactions anaphylactoïdes, œdème de Quincke (des cas mortels ont été

signalés), fatigue.

Appareil cardiovasculaire

: troubles vasculaires cérébraux (y compris les accidents

ischémiques cérébraux et les accidents ischémiques transitoires).

SNC

: troubles de l’attention, sensation de brûlure (principalement au niveau de la peau du

visage ou des extrémités), altération de la psychomotricité (réactions défaillantes),

déclenchement ou aggravation du phénomène de Raynaud, et perturbation de l’odorat.

Peau

: érythème polymorphe, exacerbation du psoriasis, exanthème lichéniforme et

pemphigoïde, énanthème pemphigoïde, pemphigus, alopécie réversible, syndrome de Stevens-

Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Système endocrinien

: syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique

(SIADH).

Appareil digestif

: stomatite aphteuse

Système sanguin

: aplasie médullaire, anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Système sanguin, Neutropénie et agranulocytose) et pancytopénie.

Appareil hépatobiliaire

: insuffisance hépatique aiguë, ictère cholostatique ou cytolytique,

hépatite (des cas mortels ont été signalés de façon très exceptionnelle), cas isolés de lésions

hépatiques (y compris insuffisance hépatique aiguë).

Modifications des résultats d’essais de laboratoire

: diminution de la natrémie.

Autres

: gynécomastie, présence d’anticorps antinucléaires (AAN).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions avec des médicaments

Tableau 1 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Dénomination

commune

Réf.

Effets

Commentaire clinique

Page 16 de 20

Dénomination

commune

Réf.

Effets

Commentaire clinique

Acénocoumarol

Pas d’effet significatif sur la

tension artérielle, la vitesse

de coagulation et les facteurs

de coagulation avec l’emploi

du ramipril.

Dans le cadre d’un essai par

administration répétée portant sur les

interactions pharmacodynamiques et

réalisé à double insu et avec témoins

placebo, on a administré du ramipril et

des doses thérapeutiques

d’acénocoumarol à 14 patients atteints

d’hypertension légère. Les résultats ont

révélé que la tension artérielle, la

vitesse de coagulation, mesurée par un

thrombotest, et les facteurs de

coagulation n’ont pas été modifiés de

façon significative.

Agents provoquant la

libération de rénine

Augmentation de l’effet

antihypertenseur

Les agents antihypertenseurs qui

provoquent la libération de rénine

(p. ex., les diurétiques) augmentent

l’effet antihypertenseur du ramipril.

Agents augmentant la

concentration sérique

de potassium

Étant donné que le ramipril

diminue la production

d’aldostérone, une élévation

du potassium sérique peut se

produire.

Il faut réserver l’administration de

diurétiques d’épargne potassique, tels

que la spironolactone, le triamtérène,

l’amiloride ou les suppléments

potassiques aux cas d’hypokaliémie

avérée. De plus, il faut les administrer

avec prudence et mesurer fréquemment

la concentration sérique de potassium,

parce que ces agents peuvent entraîner

une augmentation significative de

celle-ci. Les succédanés du sel qui

contiennent du potassium doivent aussi

être utilisés avec prudence (voir

également « Anti-inflammatoires non

stéroïdiens »).

Alcool

Augmentation de la

vasodilatation.

L’alcool peut accroître l’effet de

RAMIPRIL.

Allopurinol,

immunosuppresseurs,

corticostéroïdes,

procaïnamide,

cytostatiques et autres

agents pouvant

modifier le profil

sanguin

Probabilité accrue de réactions

hématologiques.

Page 17 de 20

Dénomination

commune

Réf.

Effets

Commentaire clinique

Antiacides

Aucun effet

Dans le cadre d’un essai croisé ouvert

randomisé portant sur une dose unique

et auquel ont participé 24 hommes, il a

été établi que l’administration

concomitante d’un antiacide, composé

d’hydroxydes de magnésium et

d’aluminium, n’a pas modifié la

biodisponibilité du ramipril ni le profil

pharmacocinétique du ramiprilate.

Antidiabétiques

(p. ex.,

insuline et sulfonylurées)

L’administration

d’inhibiteurs de l’ECA peut

diminuer

l’insulinorésistance. Dans

des cas isolés, un tel effet est

susceptible d’entraîner des

réactions hypoglycémiques

chez les patients qui

prennent également des

antidiabétiques.

Il est recommandé de procéder à une

surveillance particulièrement étroite de

la glycémie durant la phase initiale du

traitement concomitant.

Traitement diurétique

concomitant

Chez les patients qui

prennent concurremment des

inhibiteurs de l’ECA et des

diurétiques, et

particulièrement chez ceux

qui ont amorcé un traitement

diurétique récemment, on

peut parfois observer une

baisse excessive de la

tension artérielle après le

début du traitement.

On peut réduire au minimum les

risques d’hypotension après

l’administration de la première dose de

RAMIPRIL soit en interrompant le

traitement diurétique, soit en

augmentant l’apport de sel avant de

commencer le traitement par

RAMIPRIL. S’il n’est pas possible

d’interrompre le traitement diurétique,

il faut diminuer la dose initiale de

RAMIPRIL et soumettre le patient à

une étroite surveillance durant

plusieurs heures après l’administration

de la première dose, et ce, jusqu’à ce

que la tension artérielle se soit

stabilisée (voir les sections MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). On

recommande de surveiller

régulièrement la concentration sérique

de sodium chez les patients qui

reçoivent un traitement diurétique en

concomitance avec RAMIPRIL.

Thérapie de

désensibilisation

Le risque et la gravité des

réactions anaphylactiques et

anaphylactoïdes au venin

d’insectes sont accrus avec

les inhibiteurs de l’ECA.

On présume que cet effet pourrait

également se produire en relation avec

d’autres allergènes.

Page 18 de 20

Dénomination

commune

Réf.

Effets

Commentaire clinique

Digoxine

Dans le cadre d’un essai

ouvert, on a administré à

12 patients des doses

répétées de ramipril et de

digoxine, et on n’a observé

aucun changement quant aux

concentrations sériques de

ramipril, de ramiprilate et de

digoxine.

Inhibition double du

système rénine-

angiotensine (SRA) par

des ARA, des

inhibiteurs de l’ECA ou

des médicaments

contenant de

l’aliskirène

EC, C

L’inhibition double du système rénine-

angiotensine (SRA) par des inhibiteurs

de l’ECA, comme RAMIPRIL, des

ARA ou des médicaments contenant de

l’aliskirène est contre-indiquée chez les

patients atteints de diabète et/ou

d’insuffisance rénale modérée ou grave

(voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de RAMIPRIL en

association avec un ARA est contre-

indiquée chez les patients souffrant de

néphropathie diabétique (voir

CONTRE-INDICATIONS).

De plus, la co-administration

d’inhibiteurs de l’ECA, comme

RAMIPRIL, avec d’autres agents

bloquant le SRA, comme les ARA ou

les médicaments contenant de

l’aliskirène, n’est généralement pas

recommandée chez les autres patients

étant donné qu’un tel traitement a été

associé à une fréquence accrue

d’hypotension grave, d’insuffisance

rénale et d’hyperkaliémie (voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Inhibition double du système rénine-

angiotensine [SRA]).

Page 19 de 20

Dénomination

commune

Réf.

Effets

Commentaire clinique

Or

Des réactions vasomotrices

(les symptômes comprennent

des rougeurs au visage, des

nausées, des vomissements et

de l’hypotension

symptomatique) ont été

signalées, dans de rares cas,

chez des patients suivant un

traitement avec de l’or

injectable (aurothiomalate de

sodium) parallèlement à un

traitement par un inhibiteur

de l’ECA, y compris le

ramipril.

Héparine

Une élévation de la

concentration sérique de

potassium est possible.

Lithium

On a observé une

augmentation de la

concentration sérique de

lithium ainsi que des

symptômes d’intoxication au

lithium chez des patients qui

recevaient des inhibiteurs de

l’ECA pendant un traitement

par le lithium.

Il faut administrer ces médicaments

avec prudence, et on recommande de

mesurer fréquemment la concentration

sérique de lithium. L’administration

concomitante d’un diurétique peut

augmenter davantage le risque

d’intoxication au lithium.

Inhibiteurs de mTOR

On a observé une fréquence

accrue d’œdème de Quincke

chez les patients prenant des

inhibiteurs de l’ECA avec

des inhibiteurs de mTOR

mammalian target of

rapamycin

» : cible

mammalienne de la

rapamycine).

Page 20 de 20

Dénomination

commune

Réf.

Effets

Commentaire clinique

Anti-inflammatoires

non stéroïdiens (AINS)

et acide

acétylsalicylique

L’administration

concomitante d’anti-

inflammatoires non

stéroïdiens (p. ex.,

l’indométacine) peut atténuer

l’effet antihypertenseur des

inhibiteurs de l’ECA.

L’administration

concomitante d’inhibiteurs

de l’ECA et d’AINS

augmente le risque

d’aggravation d’une atteinte

rénale et peut causer une

hausse du potassium sérique.

Éviter l’administration concomitante de

ces agents, dans la mesure du possible.

Sinon, il est recommandé de surveiller

de près la créatinine et le potassium

sériques ainsi que le poids du patient.

Garder le patient en observation pour

s’assurer que les effets diurétiques sont

bien obtenus. Surveiller la tension

artérielle et la fonction rénale.

Augmenter la dose au besoin ou cesser

le traitement par les AINS.

Autres agents exerçant

un effet

antihypertenseur

(p. ex.,

dérivés nitrés)

Une potentialisation de

l’effet antihypertenseur de

ces médicaments est à

prévoir.

Sel

Une augmentation de la

consommation de sel peut

atténuer l’effet

antihypertenseur de

RAMIPRIL.

Vasopresseurs

sympathomimétiques

Ces agents peuvent réduire

l’effet antihypertenseur de

RAMIPRIL.

Il est recommandé d’exercer une

surveillance particulièrement étroite de

la tension artérielle chez les patients qui

reçoivent ces médicaments en

concomitance.

Vildagliptine

On a observé une fréquence

accrue d’œdème de Quincke

chez les patients prenant des

inhibiteurs de l’ECA et de la

vildagliptine.

Warfarine

L’administration

concomitante

RAMIPRIL

et de warfarine

n’a pas altéré l’effet

anticoagulant de cette

dernière.

C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Page 21 de 20

Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension essentielle

La posologie de RAMIPRIL doit être individualisée. Il faut prendre en compte les

antihypertenseurs pris récemment, le niveau d’hypertension du patient et son degré de restriction

en sel. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs utilisés en

association avec RAMIPRIL.

Monothérapie

En l’absence de diurétiques, on recommande de commencer le traitement par RAMIPRIL à

raison de 2,5 mg, une fois par jour. La posologie doit être ajustée selon les changements de la

tension artérielle qui sont obtenus, généralement à intervalles d’au moins deux semaines. La

plage posologique habituelle se situe entre 2,5 et 10 mg, une fois par jour. La dose quotidienne

ne doit pas excéder 20 mg.

Chez certains patients traités une fois par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin

de l’intervalle posologique. On peut évaluer ce phénomène en mesurant la tension artérielle juste

avant l’administration du médicament afin de déterminer si la tension artérielle est maîtrisée de

façon satisfaisante durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager de fractionner la

même dose quotidienne totale en deux prises, ou d’augmenter la dose. Si RAMIPRIL en

monothérapie ne suffit pas à maîtriser la tension artérielle, on peut ajouter un diurétique au

traitement. Il se peut qu’il soit ensuite possible de diminuer la dose de RAMIPRIL.

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut survenir occasionnellement après l’administration de la

dose de départ de RAMIPRIL et elle est plus susceptible de se produire chez les patients qui

reçoivent un traitement diurétique concomitant. On doit interrompre l’administration du

diurétique, si possible, deux à trois jours avant de commencer le traitement par RAMIPRIL afin

de diminuer le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). S’il est

impossible d’interrompre le traitement par diurétique, il faut débuter avec une dose de 1,25 mg

de RAMIPRIL et exercer une étroite surveillance médicale durant plusieurs heures, jusqu’à ce

que la tension artérielle se stabilise. La posologie de RAMIPRIL doit par la suite être ajustée (tel

que nous l’avons décrit ci-dessus) jusqu’à obtention de l’effet optimal.

Insuffisance rénale

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml/min/1,73 m

(créatinine

sérique supérieure à 2,5 mg/dl), on recommande de commencer le traitement par une dose de

départ de 1,25 mg de RAMIPRIL, une fois par jour. La posologie peut être ajustée à la hausse

jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à ce qu’on atteigne la dose quotidienne

totale maximale, soit 5 mg. En cas de dysfonctionnement rénal grave (clairance de la créatinine

inférieure à 10 ml/min/1,73 m

), il ne faut pas dépasser la dose quotidienne maximale de

RAMIPRIL, soit 2,5 mg.

Utilisation en présence d’insuffisance hépatique

Page 22 de 20

La réponse au traitement par RAMIPRIL peut être amplifiée ou diminuée. Chez ces patients, le

traitement doit donc être uniquement instauré sous surveillance médicale étroite. La dose

quotidienne maximale permise dans de tels cas est de 2,5 mg.

Prise en charge des patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires

La dose initiale recommandée de RAMIPRIL

est de 2,5 mg 1 fois par jour. Cette dose peut être

augmentée graduellement, selon la tolérabilité. Il est recommandé de doubler la dose après

1 semaine de traitement, puis de la faire passer à 10 mg après 3 autres semaines de traitement. La

dose d’entretien habituelle est de 10 mg de RAMIPRIL par jour (voir les sections MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Utilisation en présence d’insuffisance rénale et hépatique

Chez les groupes présentant un risque particulier, comme les patients atteints d’un

dysfonctionnement rénal, ou présentant un risque accru d’hypotension (patients présentant un

déficit hydrique ou sodique, patients traités par un diurétique), il convient de suivre les

recommandations posologiques données précédemment (voir la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

En présence d’insuffisance hépatique, la réponse au traitement par RAMIPRIL peut être

amplifiée ou diminuée. Chez ces patients, le traitement doit donc être uniquement instauré sous

surveillance médicale étroite. La dose quotidienne maximale permise dans de tels cas est de

2,5 mg.

SURDOSAGE

On possède peu de données sur le surdosage par le ramipril chez l’humain; seulement deux cas

ont été signalés.

En cas de surdosage par le ramipril, les manifestations cliniques les plus probables seraient

attribuables à une hypotension grave, que l’on doit normalement traiter par remplissage

vasculaire en injectant par voie intraveineuse un soluté physiologique salin.

Un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive (s’accompagnant

d’hypotension marquée, de choc), une bradycardie, un déséquilibre électrolytique et une

insuffisance rénale.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison

de votre région.

Traitement

Détoxification de base, par exemple : lavage gastrique et administration de produits absorbants

ou de sulfate de sodium (si possible dans les 30 minutes suivant l’ingestion). En présence

d’hypotension, on doit envisager d’administrer un antagoniste α1-adrénergique (p. ex. :

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norépinéphrine, dopamine) ou de l’angiotensine II (angiotensinamide), laquelle n’est

généralement offerte que par quelques laboratoires de recherche, en plus d’assurer la correction

des déficits hydrique et sodique.

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’efficacité de la diurèse forcée, de la modification du

pH urinaire, de l’hémofiltration ou de la dialyse pour accélérer l’élimination du ramipril ou du

ramiprilate de l’organisme. Si néanmoins le recours à la dialyse ou à l’hémofiltration est

envisagé, se reporter aux sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système

immunitaire et Réactions anaphylactoïdes lors de l’exposition à des membranes synthétiques.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

RAMIPRIL (ramipril) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).

Après l’administration orale, RAMIPRIL est rapidement hydrolysé en ramiprilate, le principal

métabolite actif.

L’ECA catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice,

l’angiotensine II. Cette dernière stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une baisse du taux d’angiotensine II, ce qui provoque

une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Cette diminution de la

concentration d’aldostérone peut se traduire par une légère augmentation du potassium sérique

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et métabolisme et

Hyperkaliémie et association avec des diurétiques d’épargne potassique). La diminution du taux

d’angiotensine II s’accompagne d’une absence de rétroaction inhibitrice sur la sécrétion de

rénine par les reins, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’ECA est identique à la kininase II. Le ramipril peut donc également inhiber la dégradation de

la bradykinine, un peptide vasodilatateur, ce qui peut contribuer à son effet thérapeutique.

Pharmacodynamie

L’administration de RAMIPRIL à des patients souffrant d’hypertension essentielle légère ou

modérée entraîne une baisse de la tension artérielle, à la fois en positions couchée et debout, avec

peu ou pas de variations orthostatiques ou de changements de la fréquence cardiaque.

L’hypotension orthostatique symptomatique est rare, bien qu’elle puisse se produire chez les

patients présentant un déficit hydrique ou sodique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Dans des essais à dose unique, l’administration de doses de 5 à 20 mg de ramipril abaissait la

tension artérielle en une à deux heures, la réduction maximale étant atteinte trois à six heures

après l’administration du médicament. À la dose recommandée, administrée une fois par jour, les

effets antihypertenseurs se sont maintenus durant 24 heures.

Page 24 de 20

L’efficacité du ramipril semble similaire chez les patients âgés (plus de 65 ans) et chez les

patients adultes plus jeunes recevant les mêmes doses quotidiennes.

Dans des essais comparant la même dose quotidienne de ramipril en une dose le matin ou

fractionnée en deux prises par jour, la baisse de tension artérielle mesurée avant la première dose

(concentration résiduelle) du matin était plus importante chez les patients qui avaient reçu le

médicament en doses fractionnées.

Bien que le mécanisme par lequel le ramipril réduit la tension artérielle semble résulter

principalement de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, le ramipril a un effet

antihypertenseur même chez les patients présentant une hypertension à rénine basse.

Lorsqu’on administre RAMIPRIL en association avec un diurétique thiazidique, l’effet

antihypertenseur de l’association médicamenteuse est plus grand que celui observé avec l’un ou

l’autre de ces agents utilisés seuls.

L’interruption soudaine du traitement par le ramipril n’a pas provoqué d’augmentation rapide de

la tension artérielle.

Page 0 de 20

Pharmacocinétique

Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du ramipril en Capsules après

l’administration d’une dose unique de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg

Valeurs moyennes ± É-T et (écart) n = 12 (11 sujets ont reçu la capsule dosée à 5 mg)

Dose unique

C

max

(ng/ml)

T

max

(h)

ASC

(0-12)

(ng·h/ml)

Capsule à 2,5 mg

Capsule à 5 mg

Capsule à 10 mg

10,40 ± 6,93

(3,20 – 29,10)

21,54 ± 8,10

(11,00 – 35,20)

50,96 ± 22,24

(13,60 – 89,70)

0,69 ± 0,22

(0,50 – 1,25)

0,70 ± 0,31

(0,50 – 1,50)

0,79 ± 0,42

(0,25 – 1,50)

13,23 ± 9,34

(4,30 – 34,30)

31,71 ± 20,57

(11,60 – 70,50)

70,78 ± 33,65

(17,30 – 128,80)

Absorption

Après l’administration orale, le ramipril est rapidement absorbé. La concentration plasmatique

maximale est atteinte en une heure. Le ramipril est absorbé dans une proportion de 50 % à 60 %,

et la présence de nourriture dans le tube gastro-intestinal ne modifie pas cette donnée de façon

significative, bien que la vitesse d’absorption du médicament soit ralentie.

Après l’administration d’une dose unique de ramipril pouvant aller jusqu’à 5 mg, la

concentration plasmatique du ramipril et celle du ramiprilate sont plus élevées que celle qui

serait proportionnelle à la dose; mais si la dose est comprise entre 5 mg et 20 mg de ramipril, la

concentration plasmatique de la molécule mère et celle de son métabolite actif sont

proportionnelles à la dose. La pharmacocinétique non linéaire observée après l’administration de

doses les plus faibles de ramipril s’explique par la saturabilité de la liaison du ramiprilate à

l’ECA. À l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration de ramiprilate en

fonction du temps pendant 24 heures est cependant proportionnelle à la dose, dans l’intervalle

posologique recommandé. La biodisponibilité absolue du ramipril est de 28 % et celle du

ramiprilate de 44 %, lorsque l’on administre 5 mg de ramipril, que ce soit par voie orale ou par

voie intraveineuse.

La diminution de la concentration plasmatique du ramiprilate est triphasique. La diminution

initiale rapide, qui reflète la distribution du médicament, a une demi-vie de 2 à 4 heures. Le

ramiprilate passe par deux phases d’élimination, en raison de la puissance de sa liaison à l’ECA

et de la lenteur avec laquelle il se dissocie de l’enzyme. Pendant la phase d’élimination

apparente, la demi-vie du médicament varie de 9 à 18 heures, alors qu’elle dépasse 50 heures

pendant la phase terminale d’élimination. Après l’administration de multiples doses quotidiennes

de 5 à 10 mg de ramipril, la demi-vie du ramiprilate était de 13 à 17 heures, mais elle était

considérablement plus longue à une dose de 2,5 mg (de 27 à 36 heures).

Lorsqu’on administre le produit 1 fois par jour, l’état d’équilibre de la concentration plasmatique

du ramiprilate est atteint à la quatrième dose. À l’état d’équilibre, la concentration de ramiprilate

Page 1 de 20

est plus élevée que celle observée après l’administration de la première dose de ramipril, et ce,

particulièrement à faible dose (2,5 mg).

Distribution

Après absorption, le ramipril est rapidement transformé, par hydrolyse hépatique, en son

métabolite actif, le ramiprilate. La concentration plasmatique maximale du ramiprilate est

atteinte en deux à quatre heures après l’ingestion du médicament. La liaison du ramipril aux

protéines sériques est d’environ 73 % et celle du ramiprilate, de 56 %.

Biotransformation

Le ramipril est presque entièrement transformé en son métabolite actif, le ramiprilate, ainsi qu’en

ester dicétopipérazinique, en acide dicétopipérazinique et en dérivés glycuroconjugués de

ramipril et de ramiprilate, tous inactifs.

Excrétion

Après l’administration orale de ramipril, environ 60 % de la molécule mère et de ses métabolites

sont excrétés dans l’urine et environ 40 %, dans les fèces. La proportion du médicament

récupérée dans les fèces pourrait refléter à la fois les métabolites excrétés par voie biliaire et la

fraction non absorbée du médicament. Moins de 2 % de la dose administrée sont récupérés dans

l’urine sous forme de ramipril inchangé.

Populations et affections particulières

Personnes âgées

Une étude pharmacocinétique à dose unique, réalisée chez un petit nombre de patients âgés, a

révélé que la concentration maximale et l’ASC du ramiprilate sont plus élevées chez les patients

âgés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes

âgées).

Race

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA est généralement moins important chez les

personnes de race noire.

Insuffisance hépatique

La concentration plasmatique de ramipril est environ trois fois plus élevée chez les patients

présentant une altération de la fonction hépatique, bien que la concentration maximale de

ramiprilate chez ces patients ne diffère pas de celle observée chez les patients ayant une fonction

hépatique normale.

Insuffisance rénale

On constate une réduction de l’excrétion urinaire du ramipril, du ramiprilate et de leurs

métabolites chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Chez des patients

dont la clairance de la créatinine était inférieure à 40 ml/min/1,73 m

, on a observé une

augmentation, comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale, de la C

et de

l’ASC du ramipril et du ramiprilate, après l’administration de multiples doses de 5 mg de

Page 2 de 20

ramipril (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Posologie recommandée et ajustement

posologique, Insuffisance rénale).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver RAMIPRIL dans son contenant d’origine, à température ambiante comprise entre 15

et 30 °C (ou 59 et 86 °F) dans un contenant hermétique et ne pas l’utiliser après la date de

péremption indiquée sur le contenant.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

RAMIPRIL-2,5 (ramipril) à 2,5 mg : capsule blanche et orange, de taille 4, portant l’inscription

« APO 2.5 » à l’encre comestible noire et contenant 2,5 mg de ramipril. Offert en flacons de 100

et de 500 Capsules et en conditionnement unitaire de 30 Capsules.

RAMIPRIL-5 (ramipril) à 5 mg : capsule blanche et rouge, de taille 4, portant l’inscription

« APO 5 » à l’encre comestible noire et contenant 5 mg de ramipril. Offert en flacons de 100 et

de 500 Capsules et en conditionnement unitaire de 30 Capsules.

RAMIPRIL-10 (ramipril) à 10 mg : capsule blanche et bleue, de taille 4, portant l’inscription

« APO 10 » à l’encre comestible noire et contenant 10 mg de ramipril. Offert en flacons de 100

et de 500 Capsules et en conditionnement unitaire de 30 Capsules.

Composition

RAMIPRIL en Capsules à 2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg contient respectivement 2,5 mg, 5,0 mg et

10,0 mg de ramipril comme ingrédient actif.

Toutes les formules de RAMIPRIL, quelle que soit la teneur, contiennent les ingrédients

suivants: ramipril, lactose monohydraté (séché par atomisation), stéarate de magnésium, talc et

Capsules de gélatine vides.

Les Capsules vides correspondant à chaque teneur de RAMIPRIL sont composées de gélatine et

de colorants propres à chaque teneur (voir ci-dessous).

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Teneur

Tête

Corps

2,5 mg

Oxyde de fer jaune

AD&C rouge n

D&C rouge n

Dioxyde de titane

Dioxyde de titane

5,0 mg

FD&C bleu n

AD&C rouge n

D&C rouge n

D&C jaune n

Dioxyde de titane

Dioxyde de titane

10,0 mg

FD&C bleu n

AD&C rouge n

D&C rouge n

Oxyde de fer noir

Dioxyde de titane

Dioxyde de titane

Page 4 de 20

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

ramipril

Nom chimique :

acide cyclopenta[

b

]pyrrole-2-carboxylique, 1-(2-{[1-(éthoxy-

carbonyl)-3-phénylpropyl]amino}-1-oxopropyl)octahydro-,

S

-{1[

R

R

*)],2α,3

a

β,6

a

β})-;

acide (2

S

aS

aS

)-1-[(

S

N

S

)-1-carboxy-3-

phénylpropyl]alanyl]octahydrocyclo-penta[

b

]pyrrole-2-

carboxylique, 1-ester éthylique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

; 416,5 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Rotation optique :

[α]

: 33,2º (c = 1, solution éthanolique de HCl 0,1 N)

Description :

Poudre de couleur pouvant aller du blanc au blanc cassé et dont le

point de fusion se situe entre 105 °C et 112 °C. La substance est

légèrement soluble dans l’eau, très soluble dans l’éthanol et dans le

méthanol.

Page 5 de 20

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparée

Des études de biodisponibilité comparée ont été réalisées chez des volontaires sains et à jeun. La

vitesse et le degré d’absorption du ramipril et de son dérivé actif, le ramiprilate, ont été mesurés

et comparés, chez des sujets à jeun, après l’administration orale d’une dose unique de 3 Capsules

à 1,25 mg de RAMIPRIL-1,25 ou d’Altace

et après l’administration orale d’une dose unique

d’une capsule à 10 mg de RAMIPRIL-10 ou d’Altace

. Les données de biodisponibilité

comparées sont résumées aux tableaux suivants.

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparée

Ramipril-1,25 (dose : 3 x 1,25 mg) D’après les données d’observation / sujets à jeun

(basées sur le ramipril)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)**

Intervalle de

confiance à 90 %

(%)**

RAMIPRIL

Altace

(ngh/ml)

(ngh/ml)

(ng/ml)

(h)*

(h)*

6,30

6,92 (44)

6,92

7,46 (40)

6,89

7,56 (43)

0,655 (32)

2,66 (58)

5,91

6,70 (51)

6,95

7,64 (44)

7,30

8,18 (49)

0,541 (31)

2,35 (45)

106,4

104,3

94,5

100,4 – 112,7

96,1 – 113,2

83,5 – 107,0

Moyenne arithmétique (CV en %).

Selon l’estimation par les moindres carrés.

Altace

, fabriqué par Hoechst Marion Roussel Canada Inc., a été acheté au Canada.

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Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparée

Ramipril-1,25 (Dose : 3 x 1,25 mg) D’après les données d’observation / sujets à jeun

(basées sur le ramiprilate)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)**

Intervalle de

confiance à 90 %

(%)**

RAMIPRIL

Altace

0-72

(ngh/ml)

(ngh/ml)

(ng/ml)

(h)*

(h)*

89,7

93,0 (28)

174,7

183,2 (32)

3,36

3,81 (51)

4,29 (61)

79,4 (26)

90,3

92,9 (24)

179,5

190,8 (39)

3,46

3,80 (45)

4,10 (74)

81,9 (31)

99,9

97,8

97,6

96,4 – 103,6

91,6 – 104,5

90,9 – 104,8

Moyenne arithmétique (CV en %).

Selon l’estimation par les moindres carrés.

Altace

, fabriqué par Hoechst Marion Roussel Canada Inc., a été acheté au Canada.

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparée

Ramipril-10 (Dose : 1 x 10 mg) D’après les données d’observation / sujets à jeun

(basées sur le ramipril)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)**

Intervalle de

confiance à 90 %

(%)**

RAMIPRIL

Altace

(ngh/ml)

(ngh/ml)

(ng/ml)

(h)*

(h)*

20,0

21,3 (40)

21,0

22,3 (38)

23,8

26,2 (49)

0,643 (37)

2,38 (57)

19,5

20,7 (34)

20,7

21,9 (33)

24,5

26,8 (41)

0,578 (71)

2,63 (36)

102,7

98,6

97,0

94,7 – 111,4

89,8 – 108,2

82,8 – 113,5

Moyenne arithmétique (CV en %).

Selon l’estimation par les moindres carrés.

Altace

, fabriqué par Hoechst Marion Roussel Canada Inc., a été acheté au Canada.

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Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparée

Ramipril-10 (Dose : 1 x 10 mg) D’après les données d’observation / sujets à jeun

(basées sur le ramiprilate)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)**

Intervalle de

confiance à 90 %

(%)**

RAMIPRIL

Altace

0-72

(ngh/ml)

(ngh/ml)

(ng/ml)

(h)*

(h)*

184 (22)

258 (31)

17,9

19,6 (46)

2,64 (30)

54,3 (44)

180 (21)

261 (30)

16,7

18,2 (43)

2,61 (29)

57,1 (41)

101,6

96,8

107,0

97,7 – 105,7

91,7 – 102,2

98,7 – 115,9

Moyenne arithmétique (CV en %).

Selon l’estimation par les moindres carrés.

Altace

, fabriqué par Hoechst Marion Roussel Canada Inc., a été acheté au Canada.

Patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires

Les effets du ramipril ont été évalués chez des patients qui présentaient un risque élevé

d’événements cardiovasculaires, mais qui n’étaient pas atteints d’un dysfonctionnement

ventriculaire gauche ni d’insuffisance cardiaque. L’étude HOPE (

Heart Outcome Prevention

Evaluation

) a été menée auprès de 9 297 patients âgés de plus de 55 ans ayant des antécédents de

coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, de maladie vasculaire périphérique ou de diabète

sucré accompagné d’au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire :

hypertension;

taux élevé de cholestérol total;

faible taux de cholestérol HDL;

tabagisme ou;

microalbuminurie documentée.

Ont été exclus de l’étude, les patients

atteints d’insuffisance cardiaque;

présentant une faible fraction d’éjection (< 0,40);

prenant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou de la

vitamine E;

souffrant d’hypertension non maîtrisée ou de néphropathie manifeste, ou;

ayant subi un infarctus du myocarde (IM) ou un accident vasculaire cérébral au cours des

4 semaines ayant précédé le début de l’étude.

Page 8 de 20

Après avoir été répartis au hasard, les patients ont reçu, pendant 5 ans en moyenne, 10 mg de

ramipril ou un placebo d’aspect identique, 1 fois par jour.

Étant donné les résultats positifs, un comité de surveillance indépendant a mis fin prématurément

à l’étude. Le principal paramètre d’évaluation, paramètre combinant les décès d’origine

cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux, a été atteint

chez un total de 651 patients traités par le ramipril (14 %) comparativement à 826 patients

recevant le placebo (17,8 %) – risque relatif : 0,78; p < 0,001. Lorsqu’ils sont analysés

séparément, les taux pour chacun des éléments du paramètre combiné chez les patients recevant

le ramipril et le placebo ont été respectivement les suivants : décès d’origine cardiovasculaire,

6,1 % p/r à 8,1 % (RR : 0,74; p < 0,001); infarctus du myocarde, 9,9 % p/r à 12,3 % (RR : 0,80;

p < 0,001); et accidents vasculaires cérébraux, 3,4 % p/r à 4,9 % (RR : 0,68; p < 0,001).

Au total, 28,9 % des patients recevant le ramipril et 27,3 % des patients recevant le placebo ont

abandonné le traitement de façon définitive. Les raisons de l’abandon du traitement, dont la

fréquence a été plus élevée dans le groupe recevant le ramipril que dans le groupe recevant le

placebo, ont été la toux (ramipril : 7,3 %; placebo : 1,8 %), l’hypotension et les étourdissements

(ramipril : 1,9 %; placebo : 1,5 %) et l’œdème (ramipril : 0,4 %; placebo : 0,2 %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Tableau 3 : Mode d’action

Étude

Espèce

N

bre

/

groupe

Voie

d’admi-

nistration

Dose

Résultat

Inhibition des effets

hypertenseurs de

l’angiotensine I après

l’administration de ramipril par

voie orale

Chien

n = 6

n = 3

orale

orale

1,0 mg/kg

On a observé une inhibition

proportionnelle à la dose d’une

durée de plus de 6 heures.

Effet d’un prétraitement par le

ramipril sur les changements de

TA induits par l’administration

i.v. d’angiotensine I,

d’angiotensine II et de

sympathomimétiques

n = 5

n = 6

orale

1,0 mg/kg

L’effet de l’angiotensine I et des

sympathomimétiques indirects est

inhibé par le ramipril, alors que

l’effet de l’angiotensine II et des

sympathomimétiques directs n’est

pas modifié.

Effet du ramipril sur des chiens

en déficit sodique (sous

furosémide)

Chien

n = 6

orale

10 mg/kg

L’augmentation de l’activité de la

rénine plasmatique, induite par le

ramipril, est accrue par le

furosémide; le ramipril n’a aucun

effet sur la fréquence cardiaque.

Inhibition

in vitro

de l’ECA par

le ramipril

Poumon

de lapin

in vitro

= 26

8 nmol/l

Page 9 de 20

Étude

Espèce

N

bre

/

groupe

Voie

d’admi-

nistration

Dose

Résultat

Effet du ramipril et du captopril

sur le débit sanguin rénal, la

résistance vasculaire rénale et la

tension artérielle

n = 5

intra-

artérielle

0,1 mg/kg

Le ramipril a causé une

augmentation du débit sanguin

rénal et une diminution de la

résistance vasculaire rénale plus

importantes que celles observées

lors de l’administration d’une

dose 10 fois plus élevée de

captopril; le captopril a entraîné

une diminution de la TA générale,

mais pas le ramipril.

Tableau 4 : Effet sur la tension artérielle

Modèle

d’hypertension

Espèce

N

bre

/

groupe

Voie

d’admi-

nistration

Dose

Durée

Résultats

Rats spontanément

hypertendus

n = 5

orale

1 mg/kg

0,01; 0,1; 1;

10 mg/kg/j

court terme

5 semaines

Chute significative de

la TA (toutes les doses)

durant :

2 semaines (long

terme)

72 h (court terme)

Hypertension rénale

périnéphritique (sans

augmentation de

l’activité de la rénine

plasmatique)

Chien

n = 5

orale

10 mg/kg

1 mg/kg/j

court terme

5 jours

Chute significative de

la TA générale

Hypertension

2 reins, 1 clip

n = 8

orale

1; 10 mg/kg

court terme

Normalisation de la

tension artérielle

Déblocage d’un

pédicule rénal

obstrué

n = 6

orale

0,1 mg/kg

court terme

Prévention complète de

l’hypertension

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Tableau 5 : Pharmacocinétique et biodisponibilité

Paramètre étudié

(après l’administration

orale de ramipril)

Résultats

Rat (2 mg/kg)

Chien (2 mg/kg)

Humain (10 mg)

Absorption intestinale de

C]ramipril

56 %

43 %

56 %

Pic sérique de

radioactivité

0,5 h

0,5-1 h

0,3 h

de radioactivité

plasmatique

0,6 h

1,0 h et 3,8 h

(biphasique)

0,5 h et 2,9 h

(biphasique)

Distribution de la

radioactivité

Forte concentration dans le foie, les

reins et particulièrement les

poumons.

Fœtus total : 0,05 %

Lait : 0,25 %

Liaison aux protéines

plasmatiques

(concentration allant de

0,01 à 10 µg/ml)

Ramipril : –

Ramiprilate : 41 %

Ramipril : 72 %

Ramiprilate : 47 %

Ramipril : 73 %

Ramiprilate : 56 %

Biotransformation

Métabolisé en ramiprilate

Métabolisé en ramiprilate et en dicétopipérazines

inactives

Excrétion de la

radioactivité

Urine : 26 %

Fèces : 71 %

(les deux) : 1,6 à 4,8 h et 23 à

42 h

Urine : 15 %

: 9,3 h

Fèces : 79 %

: 8 h

Urine : 56 %

: 7,2 h et 127 h

Fèces : 40 %

: 11 h et 110 h

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Les valeurs de DL

du ramipril en administration orale et intraveineuse (i.v.) pour chaque

espèce sont résumées ci-dessous.

Tableau 6 : Toxicité aiguë

Voie d’administration

Espèce

Sexe

DL

50

Orale

Souris

Mâle

10 933 mg/kg

Femelle

10 048 mg/kg

Mâle

> 10 000 mg/kg

Femelle

> 10 000 mg/kg

Chien

Mâle

> 1 000 mg/kg

Intraveineuse

Souris

Mâle

1 194 mg/kg

Femelle

1 158 mg/kg

Mâle

688 mg/kg

Femelle

609 mg/kg

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Les symptômes observés chez la souris étaient les suivants : diminution de l’activité spontanée,

accroupissement, hypothermie, dyspnée et convulsions cloniques; la mort survenait dans les

30 minutes après l’injection i.v. et dans les 24 heures après l’administration orale. Chez les

survivants, les symptômes disparaissaient entre un et cinq jours après l’administration; la

nécropsie ne révélait aucune anomalie chez les animaux survivants. Chez le rat, on a noté une

diminution de l’activité spontanée (voie orale), alors qu’après l’administration i.v., les signes

étaient semblables à ceux observés chez la souris; les signes de toxicité létale étaient annoncés

par des convulsions cloniques (voie i.v.).

Tableau 7 - Toxicité chronique

Espèce

Durée

N

bre

d’animaux

par groupe

Voie

d’admi-

nistration

Dose

(mg/kg/j)

Effets

Souris

28 jours

90 jours

2M, 2F

3M, 3F

Orale

1 000

Diminution du nombre d’érythrocytes, du taux

d’hémoglobine et de l’hématocrite; augmentation du taux

de réticulocytes; hyperplasie de l’appareil

juxtaglomérulaire.

Rat

30 jours

10-15M,

10-15F

Orale

2 500

Toutes les doses : diminution du poids corporel et

hépatique, augmentation du poids des reins.

≥ 80 mg/kg/j : diminution du poids du cœur.

2500 mg/kg/j : diminution du nombre d’érythrocytes, de

l’hématocrite et de la concentration de bilirubine;

augmentation de l’azote uréique du sang (BUN)

Rat

3 mois

10-15M,

10-15F

Orale

Toutes les doses : diminution des concentrations de

chlorure et de

transaminase glutamique-oxalo-

acétique (TOG)

, augmentation de la concentration de

phosphore et de l’azote uréique du sang (BUN).

80 mg/kg/j : diminution du poids du cœur, du foie et de la

prostate; augmentation du poids des reins; atrophie

segmentaire des tubules rénaux; augmentation de la

créatinine sérique.

500 mg/kg/j : diminution du poids corporel et du poids du

cœur, augmentation du poids des reins et des surrénales,

diminution du nombre d’érythrocytes, du taux

d’hémoglobine et de l’hématocrite, augmentation de la

concentration de bilirubine et augmentation du nombre

des segments atrophiés des tubules rénaux. Nécrose

modérée de la muqueuse gastrique.

Rat

3 mois

10M, 10F

Orale

500, 1/3

Solution

Ringer à boire

Augmentation du nombre de segments atrophiés des

tubules rénaux.

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Espèce

Durée

N

bre

d’animaux

par groupe

Voie

d’admi-

nistration

Dose

(mg/kg/j)

Effets

Rat

6 mois

10-20M,

10-20F

Orale

0,25

Toutes les doses : augmentation de la concentration de

bilirubine sérique, diminution du poids du cœur.

≥ 40 mg/kg/j : augmentation du poids des reins,

diminution du nombre d’érythrocytes, du taux

d’hémoglobine et de l’hématocrite, augmentation de

l’azote uréique du sang (BUN). Atrophie tubulaire

distale, apparition d’amas fibromusculaires dans la

muqueuse et la musculeuse gastriques, de nature non

proliférative.

Rat

6 mois

20M, 20F

Orale

500, 1/3

Solution

Ringer à boire

Toutes les doses : formation d’amas fibromusculaires ou

d’amas isolés dans la muqueuse et la musculeuse du

fundus gastrique.

Rat

18 mois

20-25M,

20-25F

Orale

0,25

≥ 3,2 mg/kg/j : amas fibromusculaires dans la muqueuse

du fundus gastrique, foyers d’atrophie du cortex rénal,

partiellement kystiques.

≥ 40 mg/kg/j : anémie, élévation de l’azote uréique du

sang (BUN) et de la créatinine sérique, cellules

épithéliales dans l’urine, diminution du poids du cœur et

augmentation du poids des reins et des surrénales.

Chien

30 jours

2M, 2F

Orale

Aucune anomalie constatée.

Chien

3 mois

3-4M,

3-4F

Orale

320 mg/kg/j : anémie, élévation de l’azote uréique du

sang (BUN) et de la créatinine sériques, atteinte de

l’érythropoïèse, hyperplasie de l’appareil

juxtaglomérulaire.

Chien

6 mois

6M, 6F

Orale

32 mg/kg/j : anémie, hyperplasie de l’appareil

juxtaglomérulaire.

320 mg/kg/j : diminution du poids corporel, élévation de

l’azote uréique du sang (BUN) et de la créatinine

sériques, atrophie tubulaire distale avec infiltration de

cellules rondes, anémie, hyperplasie de l’appareil

juxtaglomérulaire.

Chien

12 mois

6M, 6F

Orale

Toutes les doses : diminution du poids corporel.

≥ 25 mg/kg/j : anémie et leucopénie, atteinte de

l’érythropoïèse, augmentation des dépôts d’hémosidérine

dans le foie et la rate, hyperplasie de l’appareil

juxtaglomérulaire.

250 mg/kg/j : élévation de l’azote uréique du sang (BUN)

et de la créatinine sériques.

Singe

6 mois

4-5M,

4-5F

Orale

≥ 16 mg/kg/j : élévation de l’azote uréique du sang

(BUN), hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire,

diminution du poids corporel.

500 mg/kg/j : diarrhée, anémie, augmentation de la

créatinine sérique, présence de quelques cylindres,

leucocytes et cellules épithéliales dans l’urine.

Singe

6 mois

5M, 5F

Orale

2, 8

Aucune anomalie constatée.

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Tableau 8 - Reproduction et tératologie

Espèce

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/j)

Durée

Résultats

(Wistar)

32M, 32F

5, 50, 500

M : 60 jours avant

l’accouplement

F : de 14 jours avant

l’accouplement

jusqu’à la fin de

l’allaitement

≥ 50 mg/kg/j : élargissement du

bassinet du rein chez les parents,

coloration brun pâle du tissu rénal et

dilatation du bassinet du rein chez les

rejetons.

500 mg/kg/j : coloration blanc jaune et

induration de la partie médullaire du

rein chez les parents. Fertilité normale.

(Wistar)

10, 100,

1 000

Du 7

au 17

jour de

gestation

1 000 mg/kg/j : diminution de la

consommation de nourriture chez les

mères, diminution du gain pondéral

chez les rejetons. Région circulaire non

ossifiée dans l’os sus-occipital chez

1 petit; difformité de l’omoplate droite

chez 1 petit. Aucun effet tératogène.

(Wistar)

20-30F

0,32

1,25

1 000

Du 17

jour de

gestation au 21

jour

de l’allaitement

≥ 100 mg/kg/j : diminution du poids

corporel gestationnel des petits;

jusqu’au 21

jour, élargissement du

bassinet du rein jusqu’à

l’hydronéphrose avec coloration brun

pâle de la partie médullaire et du cortex

du rein.

(Sprague-

Dawley)

Du 17

jour de

gestation au 21

jour

de l’allaitement

Rejetons : élargissement du bassinet du

rein et coloration brun pâle du tissu

rénal.

Lapin

(Himalayen)

Du 6

au 18

jour de

gestation

0,4 mg/kg/j : 1 avortement, 1 fœtus

avec hernie diaphragmatique.

1 mg/kg/j : 1 avortement, 1 mise bas

prématurée, 2 animaux morts, aucun

gain de poids, 1 fœtus mort avec

hydrocéphalie possible.

2,5 mg/kg/j : 2 animaux morts, aucun

gain de poids, 1 fœtus avec hernie

diaphragmatique, 1 cas d’aplasie de la

première vertèbre cervicale avec

aplasie d’une vertèbre thoracique et

d’une paire de côtes.

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Espèce

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/j)

Durée

Résultats

Singe

(Cynomolgus)

4-13F

Du 20

au 25

jour de

gestation

Toutes les doses : aucun signe de

tératogenèse.

5 mg/kg/j : 2 avortements, 7 cas de

diarrhée, 2 de vomissements et 10 de

perte de poids.

50 mg/kg/j : 1 animal mort,

3 avortements, 7 cas de diarrhée, 2 de

vomissements, 10 de perte de poids.

500 mg/kg/j : 3 animaux morts,

1 avortement, 4 cas de perte de poids, 4

de vomissements et 4 de diarrhée.

Pouvoir mutagène :

Le ramipril ne s’est pas révélé mutagène lors du test microbien de mutagénicité d’Ames, du test

HGPRT sur cellules V79, du test du micronoyau chez la souris et du test de synthèse d’ADN

asynchrone (UDS) sur cellules humaines A549.

Pouvoir cancérogène :

Aucun effet cancérogène n’a été mis en évidence lors de l’administration du ramipril pendant

104 semaines à des souris NMRI, à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/j, et à des rats Wistar, à

des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/j.

Page 15 de 20

RÉFÉRENCES

Benetos, A., D. Vasmant, P. Thiéry

et al

. Effects of Ramipril on Arterial

Hemodynamics.

J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(suppl. 2):S153-S156.

Burris JF. The Effect of Ramipril on Ambulatory Blood Pressure: A Multicenter Trial.

J

Cardiovasc Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S131-S133.

Carré A, Vasmant D, Elmalem J

et al

. Tolerability of Ramipril in a Multicenter Study of

Mild-to-Moderate Hypertension in General Practice.

J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S141-S143.

Hall, A.S., C. Winter, S.M. Bogle, A.F. Mackintosh, G.D. Murray, S.G. Ball au nom du

groupe de chercheurs de l’étude AIRE : « The Acute Ramipril Efficacy (AIRE) study:

rationale, design, organization and outcome definitions. »

J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(suppl. 2):S105-S109.

Heidbreder K, Froer K-L, Bauer B

et al

. Efficacy and Safety of Ramipril in

Combination with Hydrochlorothiazide: Results of a Long-Term Study.

J Cardiovasc

Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S169-S173.

Hosie J and Meredith P. The Pharmacokinetics of Ramipril in a Group of Ten Elderly

Patients with Essential Hypertension.

J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S125-

S127.

Lenox-Smith AJ, Street RB and Kendall FD. Comparison of Ramipril Against Atenolol

in Controlling Mild-to-Moderate Hypertension.

J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(Suppl.2):S150-S152.

Manhem PJO, Ball SG, Morton JJ, Murray GD, Leckie BJ, Fraser R, Robertson JIS. A

dose response study of Hoe 498, a new non-sulphydryl converting enzyme inhibitor, on

blood pressure, pulse rate and the renin-angiotensin-aldosterone system in normal man.

Br J Clin Pharmacol

1985;20:27-35.

McCarron D et le groupe d’étude multicentrique sur le ramipril. 24-Hour Blood

Pressure Profiles in Hypertensive Patients Administered Ramipril or Placebo Once

Daily: Magnitude and Duration of Antihypertensive Effects.

Clin Cardiol

1991;14:737-

742.

Mills TP. Ramipril: A review of the new ACE inhibitor.

J Ark Med Soc,

février 1992;88(9):437-440.

Reinich W, Hoffmann H, Hoffmann W. Treatment of hypertension with the new ACE

inhibitor Ramipril. (Traduction)

Therapiewoche Österreich

1992;7:112-119.

Rosenthal J, Buehler G, Koenig W

et al

. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme

Inhibition on Human Tissue Renin.

J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S122-

S124.

Page 16 de 20

Saalbach R, Wochnik G, Mauersberger H

et al

. Antihypertensive Efficacy, Tolerance,

and Safety of Ramipril in Young vs. Old Patients: A Retrospective Study.

J Cardiovasc

Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S134-S136.

Schnaper HW. Dose-Response Relationship of Ramipril in Patients with Mild-to-

Moderate Hypertension

. J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S128-S130.

Schreiner M, Berendes B, Verho M

et al

. Antihypertensive Efficacy, Tolerance, and

Safety of Long-Term Treatment with Ramipril in Patients with Mild-to-Moderate

Essential Hypertension.

J Cardiovasc Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S137-S140.

Vasmant D, Lendresse P, Lemarie J-C

et al

. Comparison of Response Rates to the

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Ramipril in Mild-to-Moderate Hypertension

in a Double-Blind, Parallel-Group Study and an Open Single-Blind Study.

J Cardiovasc

Pharmacol

1991;18(Suppl 2):S144-S146.

Vierhapper H, Witte U, Waldhausl W. Unchanged pressor effect of norepinephrine in

normal man following the oral administration of two angiotensin converting enzyme

inhibitors, captopril and Hoe 498.

J Hypertens

1986;4:9-11.

Les chercheurs de l’étude AIRE (Acute Ramipril Efficacy). « Effect of ramipril on

mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarctus with clinical

evidence of heart failure. »

Lancet

1993;342:821-828.

Les chercheurs de l’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). « Effects of

an Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Ramipril, on Cardiovascular Events in

High-risk Patients. »

N Engl J Med

2000;342:145-153.

Monographie de produit. Altace

(Capsules de ramipril). Valeant Canada S.E.C. Date

de révision : 26 mars 2015, Numéro de contrôle 182699.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 17 de 20

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RAMIPRIL-2.5

Pr

RAMIPRIL-5

Pr

RAMIPRIL-10

Capsules de ramipril, norme du fabricant

Veuillez lire ces renseignements attentivement avant de

commencer à prendre RAMIPRIL et chaque fois que vous

faites renouveler votre ordonnance. La présente notice est

un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

au sujet deRAMIPRIL. Consultez votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien si vous avez des questions

au sujet de votre état de santé ou votre traitement ou si

vous voulez savoir si de nouveaux renseignements sont

disponibles à propos deRAMIPRIL.

Indications :

Hypertension (haute pression)

RAMIPRIL abaisse la tension artérielle. Il peut être pris seul

ou en association avec un diurétique « médicament qui

élimine l’eau ».

Adopter un mode de vie sain

Maîtriser sa tension artérielle

Il faut plus que des médicaments pour abaisser la tension

artérielle. Discutez avec votre médecin des facteurs de risque

associés à votre mode de vie. Vous aurez peut-être à modifier

certaines de vos habitudes quotidiennes pour maintenir votre

tension artérielle basse.

Faites régulièrement de l’exercice. Vous pourrez maîtriser

votre poids plus facilement, vous aurez plus d’énergie, et c’est

aussi une bonne façon de gérer le stress. Si vous ne faites pas

régulièrement de l’exercice, assurez-vous de discuter d’un

programme de conditionnement physique avec votre médecin.

N’oubliez pas que l’hypertension est une maladie à long

terme, qui ne cause pas de symptôme. Le fait de vous sentir

bien ne signifie pas que vous pouvez arrêter de prendre votre

médicament. Si vous arrêtez, des complications graves de la

maladie peuvent survenir. Vous devez donc continuer à

prendre RAMIPRIL régulièrement, comme prescrit par votre

médecin.

Votre mode de vie est un élément de votre traitement aussi

important que votre médicament. En collaborant avec votre

médecin, vous pouvez contribuer à réduire le risque de

complications sans trop avoir à modifier votre mode de vie.

Alcool :

évitez les boissons alcoolisées jusqu’à ce que

vous en ayez discuté avec votre médecin. La

consommation d’alcool peut avoir un effet négatif sur

votre tension artérielle ou augmenter le risque

d’étourdissements ou d’évanouissement.

Alimentation :

de façon générale, évitez les aliments

gras et ceux à teneur élevée en sel ou en cholestérol.

Tabagisme :

ne fumez pas.

Mode d’action :

RAMIPRIL est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (ECA). Vous pouvez reconnaître les inhibiteurs

de l’ECA, car le nom de leur ingrédient médicinal se termine

par «

-PRIL

Ce médicament ne permet pas de guérir la maladie dont vous

êtes atteint, mais il aide à la maîtriser. C’est pourquoi il est

important que vous continuiez à prendre RAMIPRIL

régulièrement, même si vous vous sentez bien.

Contre-indications :

Ne prenez pas RAMIPRIL si :

vous êtes allergique au ramipril ou à l’un des ingrédients

non médicinaux de sa préparation;

vous avez déjà eu une réaction allergique (œdème de

Quincke) s’étant manifestée par une enflure des mains,

des pieds ou des chevilles, du visage, des lèvres, de la

langue ou de la gorge, ou une difficulté soudaine à

respirer et à avaler, après avoir reçu un inhibiteur de

l’ECA ou sans raison connue. Assurez-vous d’en

informer votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien si vous avez déjà présenté ce type de

réaction;

vous avez reçu un diagnostic d’œdème de Quincke

héréditaire, qui est associé à un risque accru de réaction

allergique et qui est transmis d’une génération à l’autre.

La réaction peut être provoquée par différents facteurs,

comme une intervention chirurgicale ou dentaire, ou la

grippe;

vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir.

Prendre RAMIPRIL durant la grossesse peut nuire à

votre bébé et même entraîner sa mort;

vous allaitez. RAMIPRIL passe dans le lait maternel;

vous présentez une sténose artérielle rénale

(rétrécissement des artères de l’un de vos reins ou des

deux);

vous souffrez d’hypotension (basse pression).

vous êtes sous dialyse ou traité(e) par aphérèse des LDL

(traitement destiné à éliminer le cholestérol LDL du

sang).

vous êtes atteint de diabète ou d’une maladie rénale et

prenez déjà :

un médicament hypotenseur contenant de

l’aliskirène (comme Rasilez

un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine

(ARA). Vous pouvez reconnaître un ARA par le

nom de son ingrédient médicinal qui se termine

par « SARTAN ».

Ingrédient médicinal :

Ramipril

Ingrédients non médicinaux importants :

Lactose monohydraté (séché par atomisation), stéarate de

magnésium, talc, Capsules de gélatine vides (contenant l’un

ou plusieurs des ingrédients suivants : dioxyde de titane,

oxyde de fer jaune, AD&C rouge n

40, D&C rouge n

FD&C bleu n

1, D&C jaune n

10 et oxyde de fer noir).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Formes pharmaceutiques offertes :

Capsules dosées à 2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes - Grossesse

RAMIPRIL ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Si

vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous

prenez RAMIPRIL, veuillez cesser de prendre le

médicament et communiquez le plus tôt possible avec votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

AVANT de prendre RAMIPRIL, consultez votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien si :

vous êtes allergique à tout médicament utilisé pour

abaisser la tension artérielle;

vous avez récemment reçu ou prévoyez recevoir un

traitement de désensibilisation par injection contre

les piqûres d’abeille ou de guêpe;

vous avez une sténose d’une artère ou d’une valvule

cardiaque;

vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un accident

vasculaire cérébral;

vous souffrez d’insuffisance cardiaque;

vous faites du diabète ou avez une maladie du foie

ou du rein;

vous êtes sous dialyse ou traité(e) par aphérèse des

LDL (traitement destiné à éliminer le cholestérol

LDL du sang);

vous souffrez de déshydratation ou présentez des

vomissements, des épisodes de diarrhée importante

ou transpirez excessivement;

vous prenez des succédanés de sel contenant du

potassium, des suppléments potassiques ou un

diurétique d’épargne potassique (« médicament qui

élimine l’eau »). L’utilisation de RAMIPRIL avec

ces médicaments n’est pas recommandée;

vous suivez un régime à faible teneur en sodium;

vous recevez des injections d’or (aurothiomalate de

sodium);

vous avez moins de 18 ans;

vous prenez un médicament qui contient de

l’aliskirène, comme Rasilez, utilisé pour abaisser la

tension artérielle. Il est déconseillé de prendre

RAMIPRIL en association avec ce type de

médicament;

vous prenez un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine (ARA). Vous pouvez reconnaître un

ARA par le nom de son ingrédient médicinal qui se

termine par « -

SARTAN

». L’association avec

RAMIPRIL n’est pas recommandée.

Vous pourriez devenir sensible au soleil pendant votre

traitement par RAMIPRIL. Vous devez limiter le plus possible

votre exposition au soleil jusqu’à ce que vous sachiez

comment vous réagissez.

Si vous devez subir une chirurgie et recevoir un anesthésique,

informez votre médecin ou votre dentiste que vous prenez

RAMIPRIL.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Attendez avant d’accomplir des tâches pouvant exiger une

attention particulière jusqu’à ce que vous sachiez comment

vous réagissez à RAMIPRIL. Des étourdissements, une

sensation d’ébriété ou un évanouissement peuvent surtout

survenir après la prise de la première dose et après

l’augmentation de la dose.

Le phénomène de Raynaud est une maladie causée par une

mauvaise circulation dans les extrémités (les doigts et les

orteils). La prise du médicament pourrait déclencher ou

aggraver cette maladie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme pour la plupart des médicaments, des interactions

avec d’autres médicaments peuvent se produire. Informez

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien de tous

les médicaments que vous prenez, y compris ceux prescrits par

d’autres médecins, les vitamines, les minéraux, les

suppléments naturels ou les produits de médecine douce.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec

RAMIPRIL

les médicaments qui augmentent le taux de

potassium sérique, comme les succédanés de sel

contenant du potassium, les suppléments potassiques

ou les diurétiques d’épargne potassique

(« médicaments qui éliminent l’eau »). L’utilisation

de RAMIPRIL avec ces médicaments n’est pas

recommandée;

l’alcool;

l’allopurinol, utilisé pour traiter la goutte;

les antidiabétiques, comme l’insuline et les

médicaments pris par voie orale, en particulier la

vildagliptine;

le lithium, utilisé pour traiter le trouble bipolaire;

l’or injectable, utilisé dans le traitement de la

polyarthrite rhumatoïde;

les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

utilisés pour soulager la douleur et l’enflure,

notamment l’ibuprofène, le naproxène et le

célécoxib;

les médicaments hypotenseurs, y compris les

diurétiques (« médicaments qui éliminent l’eau »),

les produits contenant de l’aliskirène (comme

Rasilez) ou les antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA);

les nitrates, utilisés pour traiter l’angine de poitrine

(douleur thoracique);

l’acide acétylsalicylique (aspirine);

l’héparine, utilisée pour prévenir ou traiter les

caillots de sang;

les immunosuppresseurs, utilisés pour réduire la

tendance de l’organisme à rejeter un organe

transplanté;

les corticostéroïdes, utilisés pour traiter les douleurs

et l’enflure articulaire ou d’autres affections;

le procaïnamide, utilisé pour traiter les battements

de cœur irréguliers;

les médicaments cytostatiques, utilisés dans le

traitement de certains types de cancer;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 19 de 20

les inhibiteurs du mTOR (comme le temsirolimus),

utilisés pour réduire la tendance de l’organisme à

rejeter un organe transplanté ou pour traiter certains

types de cancer.

BON USAGE DU MÉDICAMENT

Prenez RAMIPRIL exactement de la manière prescrite. Il est

recommandé de prendre votre dose environ à la même heure

chaque jour.

Posologie usuelle chez l’adulte :

Traitement de l’hypertension :

la dose de départ

recommandée de RAMIPRIL est de 2,5 mg, une fois par jour.

Votre médecin déterminera la dose qui vous convient.

Après une crise cardiaque récente

: La dose de départ

recommandée de RAMIPRIL est de 2,5 mg, 2 fois par jour, le

matin et le soir, chez les patients qui présentent des signes

cliniques d’insuffisance cardiaque (difficulté du cœur à

pomper le sang en quantité suffisante vers les autres organes).

Le traitement doit alors être entrepris sous étroite surveillance

médicale.

Patients prenant un diurétique (« médicaments qui

éliminent l’eau ») ou atteints d’une maladie rénale :

la dose

de départ recommandée de RAMIPRIL est de 1,25 mg par

jour.

Patients présentant un risque élevé d’événements

cardiovasculaires :

La dose initiale recommandée de

RAMIPRIL est de 2,5 mg 1 fois par jour. Votre médecin

déterminera la dose qui vous convient.

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris une dose trop élevée de

RAMIPRIL, communiquez immédiatement votre médecin,

votre infirmière, votre pharmacien, le service des urgences

d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même en

l’absence de symptômes.

Dose manquée :

Si vous avez oublié de prendre votre dose pendant le jour,

prenez la dose suivante à l’heure prévue. Ne doublez pas la

dose.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires possibles sont les suivants :

étourdissements, difficulté à garder l’équilibre en

position debout;

somnolence, fatigue, faiblesse;

toux, congestion du nez ou des sinus, enflure des

ganglions lymphatiques, bronchite, aggravation de

l’asthme;

éruption cutanée, démangeaisons, bouffées

vasomotrices, inflammation de l’œil (œil rouge),

inflammation ou rougeur de la peau, sensation de

brûlure, inflammation de la bouche ou de la langue;

maux de tête;

douleurs abdominales;

tristesse, difficulté à dormir, agitation, trouble de

l’attention;

perte des cheveux;

altération ou perte du goût, altération de la vision ou

de l’ouïe;

impuissance, diminution de la libido, augmentation

du volume des seins chez l’homme.

Si l’un de ces effets vous atteint gravement, consultez votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

RAMIPRIL peut entraîner des résultats anormaux aux

analyses de sang. Votre médecin décidera de la fréquence des

analyses de sang et en interprètera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Cas

graves

Tous

les cas

Fréquent

Hypotension :

étourdissements,

évanouissement,

sensation d’ébriété

Ces symptômes

peuvent se

produire quand

vous passez de la

position couchée

ou assise à la

position debout

Augmentation du

taux de potassium

dans le sang

rythme cardiaque

irrégulier, faiblesse

musculaire et

sensation générale

de mal-être

fréquent

Réaction

allergique :

éruption cutanée,

urticaire, enflure

du visage, des

bras et des

jambes, des

lèvres, de la

langue ou de la

gorge, difficulté à

avaler ou à

respirer

Trouble rénal

changement de la

fréquence des

urines, nausées,

vomissements,

enflure des

extrémités,

fatigue

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Trouble

hépatique :

jaunissement de

la peau ou des

yeux, urine

foncée, douleurs

abdominales,

nausées,

vomissements,

perte d’appétit

Déséquilibre

électrolytique

faiblesse,

somnolence,

douleur ou

crampes

musculaires,

rythme cardiaque

irrégulier

Rare

Diminution du

nombre de

plaquettes :

ecchymoses

(bleus),

saignement,

fatigue et

faiblesse

Diminution du

nombre de

globules blancs

infections,

fatigue, fièvre,

courbatures,

douleurs et

symptômes qui

ressemblent à

ceux d’une grippe

Crise cardiaque

douleur ou gêne

thoracique,

douleur dans les

mâchoires, les

épaules, les bras

ou le dos,

essoufflement,

sueurs, sensation

d’ébriété, nausées

Accident

vasculaire

cérébral (AVC)

faiblesse, trouble

de l’élocution,

troubles visuels,

maux de tête,

étourdissements

Œdème de

Quincke

intestinal

douleurs

abdominales

(avec ou sans

nausées ou

vomissements)

La présente liste d’effets secondaires est incomplète. En cas

d’effet inattendu survenant durant la prise de RAMIPRIL,

communiquez avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien.

RANGEMENT DU MÉDICAMENT

Conservez ce médicament dans son contenant d’origine, à

température ambiante comprise entre 15 et 30 °C (59-86 °F)

dans un contenant hermétique et ne pas l’utiliser après la date

de péremption qui figure sur le contenant.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

d’être associés à l’utilisation des produits de santé au

Programme Canada Vigilance de l’une des trois façons

suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789

par la poste à :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant

la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

Remarque : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquer

avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez

communiquer avec votre médecin, votre pharmacien ou un

autre professionnel de la santé.

Vous pouvez obtenir la présente notice ainsi que la

monographie complète du produit, préparée à l’intention des

professionnels de la santé, en communiquant avec

Sivem Produits Pharmaceutiques ULC, au 1-855-788-3153

On peut également se procurer la présente notice à :

http://www.sivem.ca

La présente notice a été rédigée par

Sivem ProduitPharmaceutiques ULC,

4705 Rue Dobrin

Saint-Laurent, Québec, H4R 2P7

Date de révision : 12 janvier 2016

RASILEZ

est une marque de commerce de Novartis AG,

Suisse

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