RAMACE Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Ramipril
Disponible depuis:
SANOFI-AVENTIS CANADA INC
Code ATC:
C09AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
RAMIPRIL
Dosage:
2.5MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Ramipril 2.5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122858004; AHFS: 24:32.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248885
Date de l'autorisation:
2006-03-29

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

RAMACE

(ramipril)

Comprimés dosés à 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg

Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

sanofi-aventis Canada Inc.

Date de révision :

2150, boul. St-Elzéar Ouest

24 octobre 2006

Laval (Québec) H7L 4A8

de contrôle de la préparation : 107870

Version s-a 2.0 datée le 24 octobre 2006

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

RAMACE

(ramipril)

Comprimés dosés à 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg

CLASSE PHARMACOLOGIQUE

Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

RAMACE

(ramipril) est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA)

administré pour traiter l’hypertension essentielle ainsi qu’à la suite d’un infarctus aigu du

myocarde chez les patients stabilisés et présentant une insuffisance cardiaque avérée

sur le plan clinique, ainsi que pour la prise en charge des patients présentant un risque

élevé d'événements cardiovasculaires.

Après administration orale, RAMACE

est rapidement hydrolysé en ramiprilate, son

principal métabolite actif.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine catalyse la conversion de l'angiotensine I en une

substance

vasoconstrictrice,

l'angiotensine

Cette

dernière

stimule

sécrétion

d'aldostérone par le cortex surrénalien. L'inhibition de l'activité de l'ECA entraîne une

baisse de la concentration d'angiotensine II, ce qui provoque une diminution de la

vasoconstriction et de la sécrétion d'aldostérone. Cette diminution de la concentration

d’aldostérone peut se traduire par une légère augmentation du potassium sérique (voir la

section PRÉCAUTIONS). La diminution de la concentration d'angiotensine II se traduit par

l'absence de rétroaction inhibitrice sur la sécrétion de rénine par les reins, ce qui entraîne

une augmentation de l'activité rénine plasmatique.

L'ECA est également appelée «kininase II». On comprend donc que le ramipril peut

également inhiber la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur, ce qui peut

contribuer à son effet thérapeutique.

Pharmacocinétique et métabolisme

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé et il atteint sa concentration

plasmatique maximale en une heure. Le ramipril est absorbé dans une proportion de 50 à

60 %, et la présence de nourriture dans le tube gastro-intestinal ne modifie pas cette

donnée de façon significative, bien que la vitesse d'absorption du médicament soit

diminuée. Après son absorption, le ramipril est rapidement hydrolysé dans le foie, ce qui

conduit à la formation de son métabolite actif, le ramiprilate. La concentration plasmatique

maximale de ramiprilate est atteinte de 2 à 4 heures après l'ingestion du médicament. La

liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 % et celle du ramiprilate est de

56 %.

Le ramipril est presque entièrement transformé en son métabolite actif, le ramiprilate, ainsi

qu’en ester de dicétopipérazine, en acide dicétopipérazinique et en glycuroconjugés de

ramipril et de ramiprilate, qui sont tous inactifs. Après l'administration orale de RAMACE

environ 60 % de la molécule mère et de ses métabolites sont excrétés dans l'urine et

environ 40 % dans les fèces. La proportion du médicament récupérée dans les fèces peut

être constituée des métabolites excrétés par voie biliaire et de la part du médicament qui

n’a pas été absorbée. Moins de 2 % de la dose administrée sont récupérés dans l'urine

sous forme de ramipril inchangé.

À la suite de l’administration d’une dose unitaire de ramipril pouvant aller jusqu’à 5 mg, les

concentrations plasmatiques de ramipril et de ramiprilate n’augmentent pas de façon

proportionnelle à la dose, mais plutôt de façon supérieure; toutefois, après l’administration

d’une dose unitaire de 5 mg à 20 mg de ramipril, les concentrations plasmatiques de la

molécule

mère

métabolite

actif

sont

proportionnelles

dose.

pharmacocinétique non linéaire observée à la suite de l’administration des doses les plus

faibles de ramipril relève de la saturabilité de la liaison du ramiprilate à l’ECA. À l’état

d’équilibre, la surface sous la courbe (SSC) de la concentration de ramiprilate en fonction

du temps pendant 24 heures est cependant proportionnelle à la dose, lorsque celle-ci se

situe à l'intérieur de la plage posologique recommandée. En outre, en administrant 5 mg

de ramipril par voie orale et la même dose par voie intraveineuse, on constate que la

biodisponibilité absolue du ramipril est de 28 % et celle du ramiprilate de 44 %.

concentrations

plasmatiques

ramiprilate

diminuent

façon

triphasique.

diminution initiale rapide, qui représente la distribution du médicament, a une demi-vie de 2

à 4 heures. Le ramiprilate passe par deux phases d'élimination, en raison de la puissance

de sa liaison à l'ECA et de la lenteur avec laquelle il se dissocie de l'enzyme. Pendant la

phase d'élimination apparente, le médicament a une demi-vie de 9 à 18 heures, alors que

celle-ci est prolongée jusqu’à moins de 50 heures pendant la phase terminale d'élimination.

Après de multiples doses quotidiennes de 5 à 10 mg de ramipril, la demi-vie des

concentrations de ramiprilate était de 13 à 17 heures, mais a été considérablement

prolongée à une dose de 2,5 mg (27 à 36 heures).

Lorsqu’on

administre

produit

fois

jour,

concentration

plasmatique

ramiprilate atteint l’état d'équilibre à la quatrième dose. À l'état d'équilibre, la concentration

de ramiprilate est plus élevée que celle observée après l’administration de la première

dose de RAMACE

, et ce, particulièrement à faible dose (2,5 mg).

On constate une réduction de l’excrétion urinaire du ramipril, du ramiprilate et de leurs

métabolites chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Chez des patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 40 mL/min/1,73 m

, on

a observé des augmentations, par rapport aux sujets dits normaux, de la C

et de la

surface sous la courbe (SSC) des concentrations de ramipril et de ramiprilate, lors de

l'administration de multiples doses de 5 mg de ramipril (voir la section POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Chez des patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique, la concentration

plasmatique de ramipril a pratiquement triplé, bien que la concentration maximale de

ramiprilate chez ces patients n'ait pas été différente de celle qu’on avait observée chez les

patients ayant une fonction hépatique normale.

Un essai visant l’étude de la pharmacocinétique du produit, portant sur une dose unique et

réalisé chez un petit nombre de patients âgés, a révélé que la concentration maximale et la

surface sous la courbe (SSC) de la concentration de ramiprilate sont plus élevées chez les

patients plus âgés (voir la section PRÉCAUTIONS).

Pharmacodynamie

L'administration de RAMACE

à des patients souffrant d'hypertension essentielle légère ou

modérée entraîne une baisse de la tension artérielle, à la fois en positions couchée et

debout, habituellement accompagnée de variations orthostatiques ou de changements de

fréquence

cardiaque

importants,

voire

absents.

L'hypotension

orthostatique

symptomatique est rare, bien qu'elle puisse se produire chez les patients qui souffrent d'un

déficit hydrique ou sodique (voir la section MISES EN GARDE).

Dans des essais portant sur des doses uniques, on a observé que des doses de 5 à 20 mg

de RAMACE

abaissaient la tension artérielle en 1 à 2 heures, les réductions maximales

étant

atteintes

heures

après

l'administration

médicament.

doses

recommandées, administrées une fois par jour, les effets antihypertensifs ont persisté

durant 24 heures.

L'efficacité de RAMACE

semble similaire chez les patients âgés (plus de 65 ans) et chez

les patients adultes plus jeunes recevant les mêmes doses quotidiennes.

Dans des essais comparant la même dose quotidienne de RAMACE

, administrée en une

seule dose le matin ou fractionnée en deux prises par jour, on a observé que les baisses

de tension artérielle, mesurées le matin au moment où les concentrations sanguines sont

minimales, étaient plus importantes chez les patients qui avaient reçu le médicament en

doses fractionnées.

Bien que le mécanisme par lequel RAMACE

réduit la tension artérielle semble résulter

principalement de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, RAMACE

un effet antihypertensif même chez les patients présentant une hypertension à rénine

basse.

L’effet antihypertensif des IECA est généralement moins important chez les personnes

de race noire.

Lorsqu’on administre RAMACE

en association avec un diurétique thiazidique, l'effet

antihypertensif de l’association médicamenteuse est plus grand que celui observé avec

l'un ou l'autre de ces agents utilisé seul.

L’interruption soudaine du traitement par RAMACE

n'a pas provoqué d'augmentation

rapide de la tension artérielle.

Les effets du ramipril ont été évalués chez des patients qui présentaient un risque élevé

d’événements cardiovasculaires, mais qui n’étaient pas atteints d’une dysfonction du

ventricule gauche ni d’insuffisance cardiaque. L’étude HOPE (Heart Outcome Prevention

Evaluation) a porté sur 9 297 patients âgés de plus de 55 ans ayant des antécédents de

coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, de maladie vasculaire périphérique ou de

diabète

sucré

accompagné

d'au

moins

autre

facteur

risque

cardiovasculaire

(hypertension, taux élevé de cholestérol total, faible taux de cholestérol HDL, tabagisme ou

microalbuminurie

documentée).

été

exclus

l’étude

patients

atteints

d’insuffisance cardiaque, présentant une faible fraction d’éjection (< 0,40), prenant un

inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou de la vitamine E, souffrant

d’hypertension non maîtrisée ou de néphropathie franche, ou ayant subi un infarctus du

myocarde ou un accident vasculaire cérébral au cours des 4 semaines ayant précédé le

début de l’étude. Après avoir été randomisés, les patients ont reçu, pendant 5 ans en

moyenne, 10 mg de ramipril ou un placebo d’aspect identique, 1 fois par jour.

Étant donné les résultats positifs, un comité de surveillance indépendant a mis fin

prématurément à l’étude. Le principal paramètre d’évaluation, paramètre combinant les

décès d’origine cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires

cérébraux, a été atteint chez un total de 651 patients traités par le ramipril (14 %), contre

826 patients pour le placebo (17,8 %) – risque relatif : 0,78; p < 0,001. Lorsqu’ils sont

analysés séparément, les taux pour chacun des éléments du paramètre combiné chez les

patients recevant le ramipril et le placebo ont été respectivement les suivants : décès

d’origine cardiovasculaire, 6,1 % contre 8,1 % (RR : 0,74; p < 0,001); infarctus du

myocarde, 9,9 % contre 12,3 % (RR : 0,80; p < 0,001); et accidents vasculaires cérébraux,

3,4 % contre 4,9 % (RR : 0,68; p < 0,001).

L’abandon définitif du traitement s’est produit chez 28,9 % des patients recevant le ramipril

et chez 27,3 % des patients recevant le placebo. Les raisons de l’abandon du traitement,

dont la fréquence a été plus élevée dans le groupe ramipril que dans le groupe placebo,

ont été la toux (ramipril : 7,3 %; placebo : 1,8 %), l’hypotension et les étourdissements

(ramipril : 1,9 %; placebo :1,5 %) et l’œdème (ramipril : 0,4 %; placebo : 0,2 %).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Traitement de l’hypertension essentielle

RAMACE

(ramipril) est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle. Il peut être

utilisé seul ou en association avec un diurétique thiazidique.

RAMACE

doit normalement être utilisé chez les patients chez lesquels le traitement par

un diurétique ou un bêtabloquant s'est révélé inefficace ou a été associé à des effets

indésirable inacceptables.

RAMACE

peut également être essayé comme agent de premier recours chez les patients

chez lesquels l'utilisation de diurétiques ou de bêtabloquants est contre-indiquée, ou chez

patients

souffrent

d’affections

présence

desquelles

médicaments

provoquent fréquemment des effets indésirables graves.

L'innocuité et l'efficacité de RAMACE

dans le traitement de l'hypertension rénovasculaire

n'ont pas été établies; son utilisation n'est donc pas recommandée pour traiter cette

affection.

L'innocuité

l'efficacité

l'utilisation

concomitante

RAMACE

d'agents

antihypertensifs autres que les diurétiques thiazidiques n'ont pas été établies.

Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde

L’administration de RAMACE

est indiquée à la suite d’un infarctus aigu du myocarde,

chez les patients dont l’état clinique est stabilisé mais qui présentent des signes de

dysfonction ventriculaire gauche, dans le but d’améliorer les chances de survie et de

diminuer les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

On dispose en ce moment de peu de données sur le traitement des patients souffrant

d’une insuffisance cardiaque grave (NYHA, classe IV) à la suite d’un infarctus du

myocarde (voir la section MISES EN GARDE - hypotension).

Prise

charge

patients

présentant

risque

élevé

d’événements

cardiovasculaires

RAMACE

peut être utilisé pour réduire le risque d’infarctus du myocarde, d’accident

vasculaire cérébral ou de décès d’origine cardiovasculaire chez les patients âgés de plus

de 55 ans qui présentent un risque élevé d’événements cardiovasculaires en raison

d’antécédents de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, de maladie vasculaire

périphérique

diabète

accompagné

d'au

moins

autre

facteur

risque

cardiovasculaire comme l’hypertension, un taux élevé de cholestérol total, un faible taux de

cholestérol HDL, le tabagisme ou une microalbuminurie documentée.

La fréquence du paramètre principal d’évaluation (paramètre combiné : infarctus du

myocarde, accidents vasculaires cérébraux et décès d’origine cardiovasculaire) a été

réduite de 17,8 % dans le groupe placebo à 14,0 % dans le groupe ramipril (voir la section

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

EN GÉNÉRAL

Lorsqu'on utilise RAMACE

, il faut prendre en compte le risque d'œdème de Quincke (voir

la section MISES EN GARDE).

CONTRE-INDICATIONS

RAMACE

(ramipril)

est contre-indiqué :

chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à un de ses ingrédients;

chez les patients qui ont des antécédents d'œdème de Quincke;

chez les femmes enceintes;

chez les femmes qui allaitent.

MISES EN GARDE

Mises en garde et précautions importantes

Lorsqu'ils sont utilisés durant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent causer des lésions au fœtus et

même entraîner sa mort. Lorsque la grossesse est détectée, il faut

interrompre le traitement par RAMACE

le plus tôt possible.

Œdème de Quincke

On a signalé de l'œdème de Quincke chez des patients prenant des inhibiteurs de l'ECA, y

compris RAMACE

(ramipril). L'œdème de Quincke, lorsqu’il est associé à une atteinte

laryngée, peut être fatal. Si un stridor laryngé survient ou un œdème de Quincke à la face,

à la langue ou à la glotte, on doit interrompre le traitement par RAMACE

sans tarder; il

faut traiter le patient de façon adéquate, et le surveiller étroitement jusqu'à ce que l'œdème

disparaisse. Dans les cas où l'œdème est limité à la face et aux lèvres, le problème se

résorbe généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles

pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et

risquent d'obstruer les voies aériennes, il faut rapidement administrer un traitement

adéquat (incluant, entre autres choses, l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL

d'une solution d'adrénaline à 1:1000) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

On a observé que l’incidence d’œdème de Quincke pendant le traitement par un

inhibiteur de l’ECA était plus élevée chez les personnes de race noire.

Chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke non relié à un traitement

par un inhibiteur de l'ECA, le risque d'œdème de Quincke est plus élevé lorsqu'ils reçoivent

un inhibiteur de l'ECA (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Hypotension

On a signalé des cas d'hypotension symptomatique après l'administration de RAMACE

généralement après la première ou la deuxième dose, ou lors de l'augmentation de celle-

ci. Cette hypotension est plus probable chez les patients qui présentent un déficit hydrique

causé par un traitement diurétique, un régime alimentaire hyposodique, une dialyse, une

diarrhée ou des vomissements. Chez les patients qui présentent une cardiopathie

ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la tension

artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral

(voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Étant donnée la possibilité d'une chute de la

tension artérielle chez ces patients, le traitement par RAMACE

doit être amorcé sous

étroite surveillance médicale. Cette surveillance doit être poursuivie durant les premières

semaines de traitement et reprise chaque fois qu’on augmente la dose de RAMACE

Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave, associée ou non à une

insuffisance

rénale,

traitement

inhibiteur

l'ECA

peut

provoquer

hypotension excessive et il a déjà été associé à de l'oligurie, à une azotémie progressive

et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et à la mort.

En présence d'hypotension, il faut placer le patient en position couchée et, si nécessaire,

lui administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction

hypotensive

passagère

constitue

nécessairement

contre-indication

l’administration

ultérieure

médicament,

peut

habituellement

être

reprise

sans

difficulté lorsque la tension artérielle a augmenté après le rétablissement du volume

sanguin. On doit toutefois considérer une diminution des doses de RAMACE

ou du

diurétique administré en association. Si cette situation se présente chez les patients

recevant le traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde, il faut envisager

l’interruption du traitement par RAMACE

(voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES -

traitement

suite

d’un

infarctus

aigu

myocarde

POSOLOGIE

ADMINISTRATION -- traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde).

Neutropénie, agranulocytose

Les inhibiteurs de l'ECA ont provoqué des cas d'agranulocytose et de dépression de la

moelle osseuse. On a signalé plusieurs cas d'agranulocytose, de neutropénie ou de

leucopénie, mais on n’a pu déterminer s’ils étaient attribuables à RAMACE

. L'expérience

acquise avec le médicament révèle que ces cas sont rares. Une surveillance périodique de

la numération leucocytaire doit être envisagée, surtout chez les patients atteints de

connectivite vasculaire ou de troubles rénaux.

Femmes enceintes

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l'ECA peuvent constituer une

cause de morbidité et de mortalité fœtale et néonatale. Dès que la grossesse est détectée,

il faut interrompre le traitement par RAMACE

L'utilisation des inhibiteurs de l'ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la

grossesse a été associée à des lésions fœtales et néonatales, incluant l’hypotension,

l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible

et la mort. On a également signalé de l'oligohydramnios qui semblait causé par une

diminution de la fonction rénale du fœtus; ces cas étaient associés à une contracture

des membres, à une malformation craniofaciale et à un développement pulmonaire

hypoplasique du fœtus.

On a également rapporté des naissances prématurées, une persistance du canal artériel

et d’autres malformations cardiaques structurales, ainsi que des malformations

neurologiques, à la suite d’une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier

trimestre de la grossesse.

Les nourrissons exposés in utero aux inhibiteurs de l'ECA doivent faire l'objet d'une étroite

surveillance afin de déceler une hypotension, une oligurie ou une hyperkaliémie possibles.

En cas d'oligurie, il faut prendre les mesures nécessaires pour maintenir la tension

artérielle et l'irrigation rénale. Il peut également être nécessaire de procéder à une

exsanguino-transfusion ou à une dialyse pour faire augmenter la tension artérielle ou

compenser une altération de la fonction rénale; toutefois, l'expérience limitée avec ces

méthodes n’a pas permis de les associer à des avantages cliniques significatifs.

De plus, on ne sait pas si le ramipril ou le ramiprilate peuvent être éliminés de l'organisme

par hémodialyse.

Données chez les animaux : On n'a observé aucun effet tératogène attribuable au

ramipril dans les études effectuées chez des rates, des lapines et des macaques femelles

gravides. Les doses utilisées étaient de 10, 100 ou 1000 mg/kg chez les rates (soit 2500

fois la dose maximale chez l'humain), de 0,4, 1,0 ou 2,5 mg/kg chez les lapines (soit 6,25

fois la dose maximum chez l'humain) et 5, 50 ou 500 mg/kg chez les macaques femelles

(soit 1250 fois la dose maximale chez l'humain). Chez les rates, la dose la plus élevée a

provoqué une diminution de la consommation de nourriture entraînant une baisse du poids

des petits à la naissance et une diminution du gain pondéral durant la période de lactation.

Chez les mères lapines, on a rapporté de la mortalité (dose élevée et moyenne) ainsi

qu’une perte pondérale et chez les mères macaques, de la mortalité (dose élevée et

moyenne), des vomissements et une diminution du gain pondéral.

Femmes qui allaitent

On a pu observer la présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel.

L’emploi de RAMACE

est contre-indiqué pendant l’allaitement.

PRÉCAUTIONS

En présence d’une dysfonction rénale :

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone a entraîné des changements de la

fonction rénale chez les individus prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale

peut être dépendante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme

ceux présentant une sténose vasculaire rénale bilatérale, une sténose vasculaire rénale

unilatérale alors qu’un seul rein est présent, ou encore une insuffisance cardiaque grave, le

traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à de l'oligurie, à une

azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et à la mort. Chez les

patients prédisposés, l’utilisation concomitante d’un diurétique peut faire augmenter le

risque davantage.

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation de

RAMACE

RAMACE

doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale

parce que ceux-ci peuvent avoir besoin de doses plus faibles ou moins fréquentes (voir la

section

POSOLOGIE

ADMINISTRATION).

Durant

traitement

présence

d'insuffisance rénale, il faut exercer une surveillance étroite de la fonction rénale en

utilisant les moyens jugés appropriés.

Réactions anaphylactoïdes aux membranes pendant l’hémodialyse

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés au moyen de

membranes à haute perméabilité (p. ex. : celles composées de polyacrylonitrile [PAN]) et

traités concurremment par un inhibiteur de l'ECA. Il faut arrêter la dialyse sans délai en

présence de symptômes tels que les nausées, les crampes abdominales, les sensations

de brûlure, l’œdème de Quincke, l’essoufflement et l’hypotension grave. Ces symptômes

ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager

l'utilisation

d'un

autre

type

membrane

dialyse

d'une

classe

différente

d'antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ont éprouvé des

réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles lors de l’aphérèse des lipoprotéines

de basse densité (LDL) par sulfate de dextran. L’interruption temporaire du traitement par

les inhibiteurs de l’ECA avant chaque aphérèse a permis d’éviter la survenue de ces

réactions.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Chez

patients

recevant

inhibiteurs

l'ECA,

pendant

traitement

désensibilisation par injection de venin d'hyménoptères (abeilles, guêpes, etc.), on a

signalé des cas isolés de réaction anaphylactoïde prolongée, mettant en danger la vie de

ces patients.

On a donc interrompu temporairement, pendant au moins 24 heures, le traitement par les

inhibiteurs de l'ECA chez ces patients et constaté la disparition de ce type de réaction, qui

a toutefois réapparu à l'occasion d'une nouvelle provocation par inadvertance.

Hyperkaliémie et utilisation concomitante de diurétiques d'épargne potassique

Dans le cadre d'essais cliniques, on a observé des concentrations de potassium sérique

élevées (plus de 5,7 mEq/L) chez environ 1 % des patients hypertendus traités par

RAMACE

. Dans la plupart des cas, il s'agissait d’anomalies isolées qui se sont résorbées

malgré la poursuite du traitement. L'hyperkaliémie n'a nécessité l'interruption du traitement

chez aucun des patients hypertendus. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie peuvent

inclure l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'usage concomitant d'agents pour traiter

l'hypokaliémie ou d'autres médicaments associés à des élévations du potassium sérique

(voir la section PRÉCAUTIONS - Interactions médicamenteuses).

Utilisation en chirurgie et en anesthésie

Chez les patients qui subissent une chirurgie ou une anesthésie avec des agents

provoquant

l’hypotension,

RAMACE

peut

inhiber

formation

d’angiotensine

secondaire à la libération compensatrice de rénine. En cas d’hypotension considérée

comme étant due à ce mécanisme, la correction peut se faire au moyen d’une recharge

volumique.

En présence d’une sténose aortique

Sur le plan théorique, l’administration de vasodilatateurs augmente le risque de diminution

de l'irrigation coronarienne chez les patients présentant une sténose aortique parce que

ces produits n’entraînent pas une baisse aussi importante de la postcharge.

En présence d'une insuffisance hépatique

Des cas d'hépatite (atteinte hépatocellulaire, cholestase ou les deux) et d'élévation des

concentrations d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique sont survenus pendant un

traitement par des inhibiteurs de l'ECA chez des patients présentant ou non des anomalies

de la fonction hépatique avant le traitement. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont

rétrocédé lors de l'arrêt de l’administration du médicament.

On a également signalé des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques ou de

bilirubine

sérique

chez

patients

recevant

RAMACE

(voir

section

EFFETS

INDÉSIRABLES). Si un patient recevant RAMACE

présente des symptômes inexpliqués,

particulièrement pendant les premières semaines ou les premiers mois du traitement, il est

recommandé de faire une série complète d'épreuves de la fonction hépatique et tout autre

examen nécessaire. Au besoin, l'arrêt du traitement par RAMACE

devrait être envisagé.

Aucun essai adéquat n’a été réalisé chez les patients atteints de cirrhose ou d'autres

dysfonctions hépatiques. RAMACE

doit donc être utilisé avec beaucoup de précaution

chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il

faut

procéder

épreuves

fonction

hépatique

avant

commencer

l'administration du médicament et surveiller attentivement la réponse du patient ainsi que

les effets du traitement sur le plan métabolique.

Utilisation en pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de RAMACE

chez les enfants n'ont pas été établies; son

utilisation n'est donc pas recommandée dans ce groupe d'âge.

Utilisation en gériatrie

Bien que l'expérience clinique n'ait pas permis de mettre en lumière des différences entre

la réaction au traitement chez les personnes âgées (plus de 65 ans) et chez les patients

plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité chez certains individus plus

âgés (voir la section ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Vigilance du patient

RAMACE

peut diminuer la vigilance du patient et sa vitesse de réaction, surtout en début

de traitement (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Toux

On a signalé une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu'après

l’interruption du traitement par RAMACE

ou la diminution de la dose. Il faut alors évaluer

situation

diagnostic

différentiel

toux

(voir

section

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Interactions médicamenteuses

Traitement diurétique concomitant : Chez les patients qui prennent concurremment des

inhibiteurs de l'ECA et des diurétiques, et particulièrement chez ceux qui ont débuté un

traitement diurétique récemment, on peut parfois observer une baisse excessive de la

tension artérielle après le début du traitement. On peut réduire au minimum les risques

d’hypotension

après

l’administration

première

dose

RAMACE

soit

interrompant

traitement

diurétique,

soit

augmentant

l'apport

avant

commencer le traitement par RAMACE

. S'il n'est pas possible d'interrompre le traitement

diurétique, il faut diminuer la dose de départ de RAMACE

et soumettre le patient à une

étroite surveillance durant plusieurs heures après l’administration de la première dose, et

ce, jusqu'à ce que la tension artérielle se soit stabilisée (voir les sections MISES EN

GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Agents

augmentant

concentration

potassium

sérique

Étant

donné

RAMACE

diminue la production d'aldostérone, une élévation du potassium sérique peut

survenir. Il faut donc réserver l’administration de diurétiques d'épargne potassique, tels que

la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride, ou les suppléments potassiques, aux cas

d'hypokaliémie

avérée;

plus,

faut

administrer

avec

prudence

mesurer

fréquemment la concentration de potassium sérique, parce que ces agents peuvent

entraîner une augmentation significative de celle-ci. Les succédanés du sel qui contiennent

du potassium doivent aussi être utilisés avec prudence. (voir la section PRÉCAUTIONS –

Interactions médicamenteuses, Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Agents

provoquant

libération

rénine

agents

antihypertenseurs

provoquent la libération de rénine (p. ex., les diurétiques) augmentent l'effet antihypertensif

de RAMACE

Lithium : On a observé une augmentation de la concentration de lithium sérique ainsi que

des symptômes d’intoxication au lithium chez des patients qui recevaient des inhibiteurs de

l'ECA pendant un traitement par le lithium. Il faut administrer ces médicaments avec

prudence, et on recommande de mesurer fréquemment la concentration sérique de

lithium. L’administration concomitante d’un diurétique peut augmenter davantage le risque

d’intoxication au lithium.

Antiacides : Dans le cadre d’un essai croisé avec étiquetage en clair et répartition

aléatoire portant sur une dose unique et auquel ont participé 24 hommes, il a été établi que

l'administration concomitante d'un antiacide, composé d'hydroxydes de magnésium et

d'aluminium, n’a pas modifié la biodisponibilité de RAMACE

ni le profil pharmacocinétique

du ramiprilate.

Digoxine : Dans le cadre d’un essai avec étiquetage en clair, on a administré à 12 patients

de multiples doses de ramipril et de digoxine, et on n'a observé aucun changement quant

aux concentrations sériques de ramipril, de ramiprilate et de digoxine.

Warfarine : L’administration concomitante de RAMACE

et de warfarine n’a pas altéré

l’effet anticoagulant de cette dernière.

Acénocoumarol : Dans le cadre d’un essai par administration réitérée portant sur les

interactions pharmacodynamiques et réalisé à double insu et avec témoins placebo, on a

administré

patients

souffrant

d'hypertension

légère

ramipril

doses

thérapeutiques d'acénocoumarol; les résultats ont révélé que la tension artérielle, la vitesse

de coagulation, mesurée par un thrombotest, et les facteurs de coagulation n'ont pas été

modifiés de façon significative.

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens : L'administration concomitante d'agents

anti-inflammatoires

stéroïdiens

ex.,

l’indométhacine)

peut

atténuer

l’effet

antihypertensif des inhibiteurs de l'ECA. L’usage concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et

d’agents anti-inflammatoires non stéroïdiens peut accroître le risque d’altération de la

fonction rénale et entraîner une élévation de la concentration de potassium sérique. (voir la

section

PRÉCAUTIONS

Interactions

médicamenteuses,

Agents

augmentant

concentration de potassium sérique).

Antidiabétiques (p. ex., insuline et sulfonylurées) : L’administration d’inhibiteurs de l’ECA

peut diminuer l’insulinorésistance. Dans des cas isolés, un tel effet est susceptible

d’entraîner des réactions hypoglycémiques chez les patients qui prennent également des

antidiabétiques. Par conséquent, il est recommandé de procéder à une surveillance

particulièrement étroite de la glycémie durant la phase initiale du traitement concomitant.

RENSEIGNEMENTS À COMMUNIQUER AUX PATIENTS

Œdème de Quincke : Un œdème de Quincke, dans lequel on inclut également l'œdème

laryngé, peut survenir, surtout après l’administration de la première dose de RAMACE

Les patients doivent en être prévenus, et il faut leur dire de signaler sans délai tout signe

ou symptôme laissant croire à un œdème de Quincke, tels que le gonflement de la face,

des extrémités, des yeux, des lèvres ou de la langue et les difficultés à avaler ou à respirer.

Ils doivent immédiatement cesser de prendre RAMACE

et consulter leur médecin (voir la

section MISES EN GARDE).

Hypotension : Il faut aviser les patients de signaler les sensations de tête légère, surtout

au cours des premiers jours du traitement par RAMACE

. De plus, il faut leur dire d'arrêter

de prendre leur médicament et de consulter leur médecin s’ils font une syncope.

On doit également prévenir tous les patients qu'une transpiration abondante et une

déshydratation importante peuvent entraîner une chute excessive de la tension artérielle,

car ces phénomènes entraînent une diminution du volume de liquides organiques. D'autres

événements, telles que les vomissements ou la diarrhée, peuvent causer un déficit

hydrique qui peut provoquer une chute de la tension artérielle; les patients doivent être

avisés de consulter leur médecin si une de ces situations survenait.

Agranulocytose et neutropénie : Les patients doivent être avisés de signaler rapidement

à leur médecin tout signe d'infection (p. ex., mal de gorge, fièvre), car il pourrait s'agir d'un

signe de neutropénie (voir les sections MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES).

Insuffisance hépatique : Il faut dire aux patients de consulter leur médecin s'ils présentent

des symptômes qui pourraient être le signe de troubles hépatiques. Ces symptômes

peuvent être de type viral dans les premières semaines ou les premiers mois du traitement

(tels que la fièvre, les malaises, les douleurs musculaires, les éruptions cutanées ou

l’adénopathie qui sont tous des indicateurs de réaction d'hypersensibilité). Les douleurs

abdominales, les nausées ou les vomissements, la perte d'appétit, la jaunisse, les

démangeaisons

tout

autre

symptôme

inexpliqué

apparaissant

lors

traitement

peuvent également être des signes de dysfonction hépatique.

Hyperkaliémie : On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de succédanés du sel

contenant

potassium

sans

consulter

leur

médecin

auparavant

(voir

section

PRÉCAUTIONS).

EFFETS INDÉSIRABLES

Traitement de l’hypertension essentielle

On a évalué l'innocuité de RAMACE

(ramipril) chez plus de 4000 patients hypertendus.

Environ

d’entre

étaient

patients

âgés

participé

essais

comparatifs. Quant à l'innocuité à long terme, on l’a évaluée chez près de 700 patients

traités durant un an et parfois plus. L’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté

chez les patients âgés ayant tous reçu la même dose quotidienne. On n’a pu établir de

relation entre la fréquence globale des effets indésirables et la durée du traitement d’une

part et la dose quotidienne totale d’autre part.

Dans le cadre des essais cliniques avec témoins placebo réalisés en Amérique du Nord

sur le traitement de l’hypertension par le ramipril administré en monothérapie (n=972), on a

signalé

effets

indésirables

graves

suivants

hypotension

(0,1

infarctus

myocarde (0,3 %), accident vasculaire cérébral (0,1 %), œdème (0,2 %), syncope (0,1 %).

Parmi tous les patients d'Amérique du Nord ayant pris du ramipril (n=1244), l'œdème de

Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par le ramipril en association avec un

diurétique.

Si on considère maintenant les essais cliniques auxquels ont participé des patients

hypertendus traités par RAMACE

administré en monothérapie pendant au moins un an

(n=651), les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : céphalées (15,1 %),

étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleurs thoraciques (2,0 %), nausées (1,8 %),

œdème

périphérique

(1,8

somnolence

(1,7

impuissance

(1,5 %),

éruptions

cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %), dyspnée (1,1 %). On a dû arrêter le traitement à cause

des effets indésirables chez 5 patients (0,8 %).

Dans

cadre

d’essais

comparatif

avec

témoins

placebo,

observé

excès

d'infections des voies respiratoires supérieures et de syndrome grippal dans les groupes

recevant le ramipril. Ces essais ayant été réalisés avant que la relation existant entre la

toux et les inhibiteurs de l'ECA n'ait été reconnue, il est possible que dans certains cas, la

toux ait été causée par le ramipril. Dans un essai ultérieur, d'une durée de un an, on a

observé une augmentation de la toux chez presque 12 % des patients traités par

RAMACE

, et on a dû interrompre le traitement chez environ 4 % d’entre eux. Il a fallu faire

de même chez environ 1 % des patients traités par RAMACE

administré en monothérapie

dans le cadre des essais comparatifs nord-américains (n=972), toujours à cause de la

toux.

Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde

Dans le cadre d’un essai clinique comparatif, on a administré RAMACE

à 1004 patients

ayant subi un infarctus aigu du myocarde peu auparavant. Dans les deux groupes, le

groupe expérimental et le groupe placebo, on a observé que l’infarctus du myocarde,

l’insuffisance cardiaque, la fibrillation auriculaire, la maladie vasculaire périphérique et

l’infection des voies urinaires étaient plus fréquents chez les personnes âgées que chez

les patients plus jeunes. Quant aux troubles gastro-intestinaux, ils étaient plus fréquents

chez les patients âgées qui prenaient du ramipril. D’autre part, la toux et l’hypotension

étaient plus fréquents chez les femmes qui recevaient le ramipril.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables (sauf les anomalies de laboratoire)

pour lesquels on a pu établir un lien causal possible ou probable avec le médicament à

l’essai et qu’on a observé chez plus de 1 % des patients stabilisés présentant des signes

cliniques d’insuffisance cardiaque et traités par RAMACE

à la suite d’un infarctus aigu du

myocarde. Les données sur l’incidence proviennent de l’étude AIRE (Acute Infarction

Ramipril Efficacy, efficacité du ramipril sur l’infarctus aigu du myocarde). Le suivi a duré de

6 à 48 mois dans cet essai (suivi moyen de 15 mois).

Pourcentage des patients présentant des effets indésirables ayant un lien causal possible

ou probable avec le médicament à l’essai

Données tirées de l’essai avec témoins placebo sur la mortalité (AIRE)

Effet indésirable

Ramipril

(n = 1004)

Placebo

(n = 982)

Hypotension

10,7

Augmentation de la toux

Étourdissements, vertige

Nausées, vomissements

Angine de poitrine

Hypotension orthostatique

Syncope

Insuffisance cardiaque

Insuffisance cardiaque grave ou résistante

Infarctus du myocarde

Vomissements

Céphalées

Anomalie de la fonction rénale

Douleurs thoraciques anormales

Diarrhée

Événement

Pourcentage des patients présentant des effets

indésirables graves pour lesquels un lien causal avec

le médicament à l’essai est possible

Essai avec témoins placebo sur la mortalité (AIRE)

RAMACE

(n = 1004)

Placebo

(n = 982)

Hypotension

3,0 %

1,1 %

Angine de poitrine

2,0 %

1,2 %

Insuffisance cardiaque grave ou

résistante

1,9 %

2,9 %

Infarctus du myocarde

1,7 %

1,7 %

Insuffisance cardiaque

1,5 %

1,5 %

Syncope

1,3 %

0,8 %

Douleurs thoraciques

0,7 %

0,9 %

Nausées

0,6 %

0,5 %

Vomissements

0,5 %

0,1 %

Étourdissements

0,5 %

0,5 %

Anomalie de la fonction rénale

0,5 %

0,2 %

Infection respiratoire

0,2 %

0,0 %

Hypotension orthostatique

0,2 %

0,2 %

Céphalées

0,1 %

0,0 %

On a rapporté quelques décès isolés, associés à l’utilisation du ramipril, et qui semblent

liés à l’hypotension (ce qui inclut les décès qui ont suivi l’administration de la première

dose), mais il est difficile de distinguer s’ils sont attribuables au médicament à l’essai ou à

l’évolution naturelle de la maladie sous-jacente (voir la section MISES EN GARDE --

hypotension).

Il a fallu interrompre le traitement à cause des effets indésirables chez 368 des 1004

patients venant de subir un infarctus aigu du myocarde et recevant du ramipril (soit

36,7 %), comparativement à 401 patients sur les 982 qui recevaient un placebo (soit

40,8 %).

Prise

charge

patients

présentant

risque

élevé

d’événements

cardiovasculaires

Dans le cadre de l’étude HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation), chez les 4 645

patients traités par le ramipril, le profil d’innocuité de RAMACE

concordait avec les

résultats de la surveillance post-commercialisation. Les raisons de l’abandon du traitement,

dont la fréquence a été plus élevée dans le groupe ramipril que dans le groupe placebo,

ont été la toux (ramipril : 7,3 %; placebo : 1,8 %), l’hypotension et les étourdissements

(ramipril : 1,9 %; placebo : 1,5 %) et l’œdème (ramipril : 0,4 %; placebo : 0,2 %).

Effets indésirables sur le plan clinique regroupés par système ou appareil

Les effets indésirables sur le plan clinique survenus chez moins de 1 % des patients traités

par RAMACE

lors d'essais cliniques comparatifs, ou observés après commercialisation,

sont énumérés ci-dessous par système ou appareil :

L'organisme dans son ensemble : réactions anaphylactoïdes, œdème de Quincke.

Appareil cardiovasculaire : hypotension symptomatique, syncope, angine de poitrine,

arythmie, douleur thoracique, palpitations, tachycardie, infarctus du myocarde, troubles

vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques cérébraux).

Appareil respiratoire : augmentation de la toux.

SNC : anxiété, amnésie, confusion, convulsions, dépression, perte de l’ouïe, insomnie,

nervosité,

névralgie,

neuropathie,

paresthésie,

polynévrite,

somnolence,

acouphène,

tremblements, vertige, troubles de la vue.

Peau : réactions apparentes d'hypersensibilité (se manifestant par l’urticaire, le prurit ou

une éruption cutanée, accompagnés ou non de fièvre), photosensibilité, purpura, érythème

polymorphe, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson.

D’autres

réactions

peau

muqueuses

peuvent

également

survenir :

exacerbation

psoriasis,

exanthème

maculopapuleux,

exanthème

psoriasiforme,

exanthème et énanthème pemphigoïde, nécrolyse épidermique toxique, onycholyse.

Appareil gastro-intestinal : douleurs abdominales (s’accompagnent quelques fois de

changements enzymatiques laissant croire à une pancréatite), pancréatite, anorexie,

constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, gastro-entérite,

hépatite, nausées, ptyalisme, altération du goût et de l’odorat, vomissements.

Appareil rénal : élévation des concentrations d'azote uréique sanguin (BUN) et de

créatinine sérique.

Sang : agranulocytose, leucopénie, éosinophilie, thrombocytopénie, pancytopénie, anémie

hémolytique.

Autres : arthralgie, arthrite, dyspnée, œdème, épistaxis, impuissance, augmentation de la

transpiration, malaise, myalgie, gain pondéral.

On a rapporté un syndrome se manifestant par des symptômes tels que la fièvre, la

vasculite, la myalgie, l’arthralgie ou l’arthrite, la présence d’anticorps antinucléaires, une

vitesse de sédimentation des hématies élevée, une éosinophilie et une leucocytose. On

peut

aussi

voir

apparaître

éruption

cutanée,

photosensibilité

d’autres

manifestations dermatologiques.

Résultats des analyses de laboratoire : élévation des concentrations de créatinine et

d'azote

uréique

sanguin,

diminution

taux

d'hémoglobine

l'hématocrite,

hyponatrémie, élévation de la glycémie et des concentrations d’enzymes hépatiques, de

bilirubine

sérique

d'acide

urique,

protéinurie

augmentation

significative

concentration sérique de potassium.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

On possède peu de données sur le surdosage par RAMACE

(ramipril) chez l’humain. On

a rapporté deux cas de surdosage.

Dans le cas d’un surdosage par le ramipril, il est probable que celui-ci se manifeste, sur le

plan clinique, par des symptômes attribuables à une hypotension grave que l’on doit

normalement traiter par remplissage vasculaire en injectant par voie intraveineuse un

soluté physiologique salé. On ne sait pas si le ramipril ou le ramiprilate peuvent être

éliminés de l'organisme par hémodialyse.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle

La posologie de RAMACE

(ramipril) doit être individualisée. Avant de commencer le

traitement, il faut tenir compte des antihypertenseurs que le patient a reçu peu de temps

auparavant, de l’ampleur de l'élévation de la tension artérielle et de la teneur en sel de son

régime

alimentaire.

peut

être

nécessaire

d'ajuster

posologie

autres

antihypertenseurs utilisés en association avec RAMACE

Monothérapie

Chez les patients qui ne prennent pas de diurétique, on recommande de commencer le

traitement par RAMACE

à raison de 2,5 mg, une fois par jour. La posologie doit être

ajustée selon les changements de la tension artérielle obtenus, généralement à intervalles

d'au moins deux semaines. La plage posologique habituelle se situe entre 2,5 et 10 mg,

une fois par jour. La dose quotidienne ne doit pas excéder 20 mg.

Chez certains patients traités une fois par jour, l'effet antihypertensif peut diminuer vers la

fin de l'intervalle posologique. On peut évaluer ce phénomène en mesurant la tension

artérielle juste avant l'administration du médicament afin de déterminer si la tension

artérielle est maîtrisée de façon satisfaisante durant 24 heures. Si ce n'est pas le cas, il

faut envisager l’administration de la même dose quotidienne totale, répartie en deux prises

égales,

augmentation

dose.

l’administration

RAMACE

monothérapie ne suffit pas à maîtriser la tension artérielle, on peut ajouter un diurétique au

traitement. Il se peut qu’il soit ensuite possible de diminuer la dose de RAMACE

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut survenir occasionnellement après l’administration de

la dose de départ de RAMACE

et elle est plus susceptible de se produire chez les

patients qui reçoivent un traitement diurétique concomitant. Si possible, il faut arrêter

l’administration du diurétique durant deux ou trois jours avant de commencer le traitement

par RAMACE

afin de diminuer le risque d'hypotension (voir la section MISES EN

GARDE). S’il est impossible d’interrompre le traitement diurétique, il faut administrer une

dose de départ de 1,25 mg de RAMACE

et exercer une étroite surveillance médicale

durant plusieurs heures et jusqu'à ce que la tension artérielle soit stabilisée. La posologie

de RAMACE

doit par la suite être ajustée (tel que nous l’avons décrit ci-dessus) jusqu'à

l’obtention de l’effet optimal.

Utilisation en présence d'insuffisance rénale

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min/1,73m

(créatinine sérique supérieure à 2,5 mg/dL), on recommande de commencer le traitement

par une dose de départ de 1,25 mg de RAMACE

, une fois par jour. La posologie peut être

ajustée à la hausse jusqu'à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu'à ce qu’on

atteigne la dose quotidienne totale maximale, soit 5 mg. Chez les patients souffrant d'une

dysfonction rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min/1,73 m

), il ne

faut pas dépasser la dose quotidienne maximale de 2,5 mg de RAMACE

Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde

Il faut individualiser la posologie de RAMACE

(ramipril). Au moment de commencer le

traitement, il faut tenir compte des médicaments que prend déjà le patient et de sa tension

artérielle avant le traitement. On doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance

médicale, généralement en milieu hospitalier, de 3 à 10 jours après un infarctus aigu du

myocarde, si le patient est stable sur le plan hémodynamique et qu’il présente des signes

cliniques d’insuffisance cardiaque.

On recommande de commencer le traitement par une posologie de 2,5 mg de RAMACE

2 fois par jour, soit une prise le matin et une le soir. Si le patient tolère bien cette posologie,

on peut l’augmenter en la doublant tous les 1 à 3 jours, selon la réaction du patient. La

dose quotidienne maximale de RAMACE

ne devrait pas dépasser 5 mg, 2 fois par jour

Après avoir administré la première dose de RAMACE

, on doit surveiller le patient pendant

au moins deux heures et ensuite jusqu’à ce que la tension artérielle soit demeurée stable

pendant au moins une heure. Si cette posologie entraîne de l’hypotension chez le patient,

on recommande de diminuer la dose à 1,25 mg, 2 fois par jour, lorsque l’hypotension aura

été traitée adéquatement (voir la section MISES EN GARDE -- hypotension).

Les patients qui ont connu un déficit sodique ou hydrique et ceux qui ont reçu des

diurétiques présentent un risque accru d’hypotension (voir la section MISES EN GARDE -

hypotension). On peut observer une chute excessive de la tension artérielle, surtout dans

les cas suivants : après l’administration de la première dose de RAMACE

, lors de chaque

ajustement posologique, après chaque première augmentation de la dose de RAMACE

après l’administration de la première dose d’un traitement concomitant avec un diurétique

ou après avoir augmenté la dose d’un diurétique administré en association. Si la situation

le permet, la dose de tout traitement concomitant avec un diurétique devrait être réduite, ce

qui peut diminuer le risque d’hypotension (voir la section la section PRÉCAUTIONS --

interactions médicamenteuses). Chez ces patients, il faut envisager la diminution de la

dose de départ jusqu’à 1,25 mg de RAMACE

Utilisation en présence d’une dysfonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine

entre 20 et 50 mL/min/1,73 m

de surface corporelle), on recommande généralement de

commencer le traitement par une posologie de 1,25 mg de RAMACE

, une fois par jour.

On peut augmenter cette dose avec prudence jusqu’à 1,25 mg de RAMACE

, 2 fois par

jour, selon la réaction du patient sur le plan clinique et sa tolérance.

Les données dont on dispose sur l’utilisation du ramipril à la suite d’un infarctus aigu du

myocarde chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une insuffisance

rénale

grave

sont

insuffisantes

(voir

sections

ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE -- pharmacocinétique et métabolisme, et PRÉCAUTIONS -- en présence d’une

dysfonction rénale).

Utilisation en présence d’une dysfonction hépatique

Les données dont on dispose sur l’utilisation du ramipril à la suite d’un infarctus aigu du

myocarde chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une dysfonction

hépatique sont insuffisantes. Il faut donc réduire la dose et exercer une étroite surveillance

patients

(Voir

sections

ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

pharmacocinétique et métabolisme, et PRÉCAUTIONS – en présence d’une dysfonction

hépatique).

Prise

charge

patients

présentant

risque

élevé

d’événements

cardiovasculaires

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMACE

, 1 fois par jour. Cette dose doit

être augmentée graduellement, selon la tolérabilité. Il est recommandé de doubler la dose

après 1 semaine de traitement, puis de la faire passer à 10 mg après 3 autres semaines

de traitement. La dose d’entretien habituelle est de 10 mg par jour (voir les sections

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Pour les groupes présentant un risque particulier, comme les patients atteints d’une

dysfonction rénale ou hépatique, ou présentant un risque accru d’hypotension (patients

avec

déficit

hydrique

sodique,

patients

traités

diurétique),

suivre

recommandations posologiques données précédemment (voir les sections MISES EN

GARDE et PRÉCAUTIONS).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE

Nom propre :

Ramipril

Nom chimique :

2-[N-[(S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-

(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octane-3-acide carboxylique

Formule empirique : C

Formule développée :

Poids moléculaire : 416,52

Description :

Poudre cristalline, blanche ou blanc cassé, dont le point de

fusion se situe entre 105

C et 112

C. Légèrement soluble

dans

l'eau,

franchement

soluble

dans

l'éthanol

méthanol.

FORME POSOLOGIQUE

Composition

Les comprimés de RAMACE

(ramipril) dosés à 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg et

10,0 mg contiennent respectivement 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg de

ramipril, l’ingrédient actif.

Composition qualitative des comprimés de RAMACE

, quelle que soit leur

teneur en principe actif : ramipril, hydroxypropylméthylcellulose, amidon

prégélifié, cellulose microcristalline et fumarate de stéaryle sodique.

L’oxyde de fer jaune est utilisé comme colorant dans les comprimés dosés

à 2,5 mg.

L’oxyde de fer rouge est utilisé comme colorant dans les comprimés dosés

à 5 mg.

Recommandations concernant la stabilité et la conservation du produit

Conserver

RAMACE

(ramipril)

dans

contenant

d’origine,

température ambiante située entre 15 et 30

C, et pas au-delà de la date de

péremption indiquée sur le contenant.

Présentation

RAMACE

(ramipril) est offert dans les teneurs suivantes :

1,25 mg

Comprimé rainuré oblong, blanc ou blanchâtre. Ce comprimé

ne doit pas être fractionné.

Inscription sur la partie supérieure : « 1.25 » et « Hoechst »

Inscription sur la partie inférieure : « HMN » et « 1.25 »

2,5 mg

Comprimé rainuré oblong, jaune ou jaunâtre

Inscription sur la partie supérieure : « 2.5 » et logo de Hoechst

Inscription sur la partie inférieure : « HMR » et « 2.5 »

5,0 mg Comprimé rainuré oblong, de couleur rouge

Inscription sur la partie supérieure : « 5 » et « Hoechst »

Inscription sur la partie inférieure : « 5 » et « HMP »

10,0 mg

Comprimé rainuré oblong, blanc ou blanchâtre

Inscription sur la partie supérieure : « HMO/HMO »

Aucune inscription sur la partie inférieure

Les comprimés RAMACE

dosés à 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg sont conditionnés

en boîtes de 28 comprimés (2 plaquettes alvéolées de 14 comprimés chacune).

RENSEIGNEMENTS À L’INTENTION DES CONSOMMATEURS

Patients souffrant d’hypertension essentielle

Qu'est-ce que l'hypertension?

Le terme médical «hypertension» est utilisé pour désigner la «haute pression» (les termes

«hypertension

artérielle»,

«pression»

«tension

artérielle

élevée»

sont

aussi

synonymes). Lorsque le sang circule dans les vaisseaux sanguins, il exerce une pression

sur la paroi de ces vaisseaux tout comme l'eau pousse sur les parois d'un tuyau

d'arrosage. La tension artérielle correspond à cette pression. Lorsque la tension artérielle

est élevée (comme c'est le cas pour la pression de l'eau dans le tuyau d'arrosage lorsque

son bec est partiellement fermé), elle peut entraîner des lésions au cœur et aux vaisseaux

sanguins.

Même si vous n'éprouvez aucun symptôme pendant des années, l'hypertension peut

causer un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque, une affection rénale et

d'autres affections graves.

Quelles sont les causes de l'hypertension?

Dans la plupart des cas, on ne connaît pas la cause exacte de l'hypertension. Toutefois,

nous savons que plusieurs facteurs favorisent l’apparition de la maladie.

Antécédents familiaux : Comme d'autres maladies, l'hypertension peut-être héréditaire.

Si vos parents font de l’hypertension, le risque que vous souffriez aussi de la maladie est

plus grand.

Âge : Le risque de souffrir d'hypertension augmente avec l'âge.

Race : En Amérique du Nord, l'hypertension est plus fréquente chez les personnes de race

noire que chez celles de race blanche.

Diabète : Le risque de souffrir d'hypertension est plus élevé chez les diabétiques que chez

les non diabétiques.

Poids : Les personnes obèses sont davantage prédisposées à l’hypertension.

Alcool : Une forte consommation d'alcool augmente le risque d'hypertension de même

que le risque d'accident vasculaire cérébral et d'affection rénale.

sédentaire

manque

d'activité

physique

peut

favoriser

l'apparition

l’hypertension.

Tabac : Bien que le tabagisme ne soit pas une cause directe d'hypertension, votre tension

artérielle augmente de façon temporaire chaque fois que vous fumez une cigarette. Le

tabagisme accroît aussi le risque de maladie du cœur chez les personnes dont la tension

artérielle est élevée.

Comment maîtriser votre tension artérielle

Votre médecin vous a prescrit RAMACE

, un médicament qui aide à maîtriser votre

tension

artérielle.

RAMACE

dilate

vaisseaux

sanguins

pour

réduire

tension

artérielle, tout comme la pression diminue dans le tuyau d’arrosage lorsqu’on ouvre son

bec. On ne peut cependant guérir cette maladie.

En effet, il faut plus qu'un simple médicament pour abaisser la tension artérielle. Discutez

avec votre médecin des facteurs de risque inhérents à votre mode de vie. Vous aurez

peut-être à modifier certaines de vos habitudes quotidiennes pour garder votre tension

artérielle basse.

Faites régulièrement de l'exercice. Vous pourrez maîtriser votre poids plus facilement, vous

aurez plus d’énergie, et c'est aussi une bonne façon de gérer le stress. Si vous ne faites

régulièrement

l'exercice,

assurez-vous

discuter

d'un

programme

conditionnement physique avec votre médecin.

N'oubliez pas que l'hypertension est une maladie à long terme, sans symptôme. Ce n'est

parce

vous

vous

sentez

bien

vous

pouvez

arrêter

prendre

votre

médicament. Si vous arrêtez, vous pouvez connaître des complications graves de la

maladie. Vous devez donc continuer à prendre votre médicament régulièrement, tel que

prescrit par votre médecin.

Patients venant de subir une crise cardiaque

Votre médecin vous a prescrit RAMACE

dans le but de réduire l’effort que doit fournir

votre cœur pour pomper le sang, afin de compenser la perte de puissance que votre cœur

peut avoir subi à cause de la crise cardiaque.

Il a été démontré que RAMACE

améliore le taux de survie et réduit les hospitalisations

chez les patients se rétablissant d’une crise cardiaque récente.

Si vous faites de l’insuffisance cardiaque après une crise cardiaque, vous devrez peut-être

diminuer vos activités physiques. Avant de faire de l’exercice, parlez-en à votre médecin.

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque qui commencent un traitement après une

crise cardiaque doivent généralement prendre RAMACE

deux fois par jour, le matin et le

soir. Prenez votre médicament tel que prescrit par votre médecin.

Patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires

Votre médecin vous a prescrit RAMACE

parce que :

vous avez une coronaropathie (vous souffrez de douleurs thoraciques ou d’angine, ou

vous avez subi une crise cardiaque par le passé);

vous avez eu un accident vasculaire cérébral;

vous avez une maladie vasculaire périphérique (mauvaise circulation sanguine).

vous avez un diabète sucré accompagné d'au moins un autre facteur de risque

cardiovasculaire comme l’hypertension, un taux élevé de cholestérol total, un faible

taux de cholestérol HDL, le tabagisme ou une microalbuminurie documentée.

RAMACE

peut réduire le risque de crise cardiaque, d’accident vasculaire cérébral ou de

décès causé par une maladie du cœur chez certains patients qui ont un problème

cardiaque ou une mauvaise circulation sanguine. Prenez votre médicament tel que

prescrit par votre médecin.

EN GÉNÉRAL

Quand prendre votre médicament

Il est important de le prendre chaque jour à la même heure, tel que prescrit par votre

médecin.

Vous avez oublié une dose?

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé de RAMACE

, prenez-la aussitôt que vous

le pouvez. Toutefois, s’il est presque l’heure de prendre votre prochaine dose, ne prenez

pas la dose oubliée et attendez simplement l'heure prévue pour votre prochaine dose. Ne

prenez pas deux doses à la fois.

Comment modifier votre mode de vie

Votre «mode de vie» est un élément de votre traitement aussi important que votre

médicament. En collaborant avec votre médecin, vous pouvez contribuer à réduire le

risque de complications et ainsi conserver le mode de vie auquel vous êtes habitué.

Alcool : éviter les boissons alcoolisées jusqu’à ce que vous en ayez discuté avec votre

médecin.

consommation

d’alcool

peut

effet

altérer

votre

tension

artérielle

augmenter les risques d’étourdissement et d’évanouissement.

Alimentation : De façon générale, évitez les aliments gras et ceux à teneur élevée en sel

ou en cholestérol.

Tabac : Arrêtez de fumer.

Effets indésirables (effets secondaires)

En plus de leurs effets bienfaisants, tous les médicaments, y compris RAMACE

, peuvent

causer

effets

indésirables.

derniers

comprennent

maux

tête,

étourdissements, la fatigue, les nausées et la toux. Ces effets indésirables peuvent

disparaître quand votre organisme se sera habitué au médicament. S'ils persistent, parlez-

en à votre médecin. Il faudra peut-être diminuer la dose de votre médicament ou changer

de médicament.

Lorsque vous aurez pris votre première dose de ce médicament, vous aurez peut-être des

étourdissements ou une «sensation de tête légère». Assurez-vous de connaître vos

réactions à ce médicament avant de conduire, de faire fonctionner des machines ou de

faire quoi que ce soit qui demande de la vigilance.

En cas de transpiration, de diarrhée ou de vomissements excessifs, il est possible que

vous

perdiez

beaucoup

d’eau

votre

tension

artérielle

devienne

trop

basse.

Consultez votre médecin si vous vous trouvez dans l’une de ces situations.

L'œdème de Quincke est un effet indésirable rare, mais potentiellement plus grave, qui se

caractérise par l'enflure de la bouche, des lèvres, de la langue, des yeux et de la gorge ou

par de la difficulté à avaler ou à respirer. Si vous notez de l'enflure ou une douleur dans

régions,

informez-en

votre

médecin

sans

tarder.

Vous

devez

également

communiquer avec lui si vous souffrez de fièvre, d’éruptions cutanées ou de

démangeaisons inexpliquées.

Mises en garde et précautions importantes

RAMACE

ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous devenez enceinte

pendant que vous prenez RAMACE

, cessez de prendre votre médicament et

communiquez le plus rapidement possible avec votre médecin.

Tenez votre médecin au courant

Avant de prendre RAMACE

, il est important d'informer votre médecin sur les points

suivants :

Prenez-vous présentement d'autres médicaments, que ce soit sur ordonnance ou

en vente libre? Ce renseignement est particulièrement important si vous prenez des

diurétiques

(médicaments

pour

vous

aider

uriner)

tout

autre

type

médicament pour faire baisser la tension artérielle dont l'effet peut s'additionner à

celui de RAMACE

. Vous ne devez prendre aucun substitut de sel, supplément

potassique ou médicament contenant du potassium sans demander l'avis de votre

médecin.

Souffrez-vous d'autres maladies que l'hypertension? En effet, la présence d’autres

problèmes de santé peut modifier la façon d’utiliser RAMACE

. Assurez-vous de

parler à votre médecin de tout autre problème de santé, en particulier si vous

souffrez de diabète, d’une maladie du foie, des reins, du cœur ou des vaisseaux

sanguins.

Si vous êtes traité pour d'autres maladies par d'autres médecins, informez-les tous

des médicaments que vous prenez. Certains médicaments peuvent avoir un effet

négatif sur RAMACE

, ou RAMACE

peut avoir un effet négatif sur les autres

médicaments. Si vous devez subir une chirurgie, même dentaire, informez le

dentiste ou le médecin que vous prenez ce médicament.

Vous êtes enceinte, vous avez l'intention de le devenir, ou vous allaitez.

La prise de RAMACE

pendant la grossesse peut causer des lésions à votre bébé et

même causer sa mort. Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes

enceinte. Si vous le devenez pendant que vous prenez RAMACE

, vous devez

cesser de prendre votre médicament et en aviser votre médecin le plus rapidement

possible. Il se peut que RAMACE

passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc

pas allaiter si vous prenez RAMACE

Est-il possible que vous soyez allergique à RAMACE

(ramipril) ou à un de ses

ingrédients

médicinaux :

hydroxypropylméthylcellulose,

amidon

prégélifié,

cellulose microcristalline, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer jaune et oxyde

de fer rouge?

Après avoir commencé à prendre RAMACE

, il est important de prévenir votre médecin

sans tarder si vous éprouvez un symptôme inexpliqué, comme la fièvre, les éruptions

cutanées, les démangeaisons, tout signe d'infection, des symptômes qui ressemblent à

ceux d’une grippe ou d’une infection virale, la toux, le mal de gorge, les douleurs

abdominales, la perte d'appétit, la tristesse ou une jaunisse.

Conservez ce médicament dans son contenant d’origine à une température ambiante

située entre 15 et 30 ºC et seulement jusqu’à la date inscrite sur le contenant. Tenir ce

médicament hors de la portée des enfants.

N'oubliez pas

Utilisez ce médicament selon les directives de votre médecin. Tous les médicaments

peuvent avoir des effets bénéfiques et nocifs, et tout dépend de la personne et de son état

de santé. Cette notice vous indique certains cas où il faut appeler votre médecin.

Toutefois, d’autres situations imprévisibles peuvent survenir. De toute façon, rien ne devrait

vous arrêter si vous sentez le besoin d’appeler votre médecin ou votre pharmacien pour

leur poser des questions ou leur faire part de vos inquiétudes au sujet de RAMACE

PHARMACOLOGIE

Mécanisme d'action

Étude

Espèce

par groupe

Voie

d’administration

Dose

Résultats

Inhibition de l’effet hypertensif de l'angiotensine I

après l’administration de ramipril par voie orale

Chien

orale

orale

mg/kg

On a observé une inhibition proportionnelle à la dose qui

a duré plus de 6 heures.

Effet du prétraitement par le ramipril sur les

changements de la T.A. induits par l'administration i.v.

d’angiotensine I, d'angiotensine II, et de

sympathomimétiques

orale

mg/kg

Les effets de l'angiotensine I et des sympathomimétiques

à action indirecte sont inhibés, alors que les effets de

l'angiotensine II et des sympathomimétiques à action

directe ne sont pas altérés par le ramipril

Effet du ramipril sur des chiens présentant un déficit

sodique (provoqué par l’administration de furosémide)

Chien

orale

mg/kg

L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique

induite par le ramipril est accrue par le furosémide; le

ramipril n'a pas d'effet sur la fréquence cardiaque

Inhibition in vitro de l'ECA par le ramipril

Poumon de lapin

in vitro

= 26 ± 8 nmol/L

Effet du ramipril et du captopril sur le débit sanguin

rénal, la résistance du système vasculaire rénal et la

tension artérielle

intra-artérielle

mg/kg

Le ramipril a causé une augmentation du débit sanguin

rénal et une diminution de la résistance du système

vasculaire rénal plus importantes que celles observées

lors de l’administration d’une dose 10 fois plus élevée de

captopril; le captopril a entraîné une diminution de la T.A.

générale, mais pas le ramipril.

Effets sur la tension artérielle

Modèle de l’hypertension

Espèce

groupe

Voie

d’adminis

tration

Dose

Durée du

traitement

Résultats

Rats spontanément

Hypertendus

orale

1 mg/kg

0,01, 0,1,

1 et10 mg/

kg/jour

aiguë

5 semaines

Baisses significatives

de la T.A. (toutes doses

confondues) qui ont

persisté durant 2

semaines

(administration

prolongée) et

72 h (administration à

court terme)

Hypertension

périnéphrétique rénale

(pas d'augmentation de

l'activité de la rénine

plasmatique)

Chien

orale

10 mg/kg

1mg/kg/jour

aiguë

5 jours

Diminution significative

de la tension artérielle

générale

Hypertension provoquée

par installation d’une

pince sur l’un des deux

reins

(2 reins, 1 pince)

orale

1,10 mg/kg

aiguë

Retour à la normale

des chiffres tensionnels

Libération d'un pédicule

rénal obstrué

orale

0,1 mg/kg

aiguë

Aucune hypertension

Pharmacocinétique et biodisponibilité

Paramètre de l'étude (après

Résultats

Administration de ramipril par

voie orale)

Rat (2 mg/kg)

Chien (2 mg/kg)

Humain (10 mg)

Absorption gastro-intestinale de

ramipril marqué au

56 %

43 %

56 %

Concentrations sanguines

maximales de radioactivité

0,5 h

0,5 à 1 h

0,3 h

plasmatique de radioactivité

0,6 h

1,0 et 3,8 h

(diphasique)

0,5 et 2,9 h

(diphasique)

Distribution de la radioactivité

Forte concentration dans le

foie, les reins et surtout les

poumons.

Concentration totale

pour le fœtus : 0,05 %

dans le lait maternel : 0,25%

Liaison aux protéines sériques

(plage de concentrations de

0,01 à 10

g/mL

ramipril : -

ramiprilate : 41 %

ramipril : 72 %

ramiprilate : 47 %

ramipril : 73 %

ramiprilate : 56 %

Métabolisme

Ramipril métabolisé en

ramiprilate

Ramipril métabolisé en ramiprilate et en dicétopipérazines

inactives

Excrétion de la radioactivité

urine : 26 %

fèces : 71 %

t½ (les deux) : 1,6 à 4,8 h et 23

à 42 h

urine : 15 %

t½ : 9,3 h

fèces : 79 %

t½ : 8 h

urine : 56 %

t½ : 7,2 et 127 h

fèces : 40 %

t½ : 11 et 110 h

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau ci-dessous présente par espèce les LD

obtenues en administrant du ramipril

par voies orale et intraveineuse.

Tableau 1 - Toxicité aiguë

Voie

d’administration

Espèce

Sexe

Orale

Souris

Mâle

10 933 mg/kg

Femelle

10 048 mg/kg

Mâle

> 10 000 mg/kg

Femelle

> 10 000 mg/kg

Chien

Mâle

> 1 000 mg/kg

Intraveineuse

Souris

Mâle

1 194 mg/kg

Femelle

1 158 mg/kg

Mâle

688 mg/kg

Femelle

609 mg/kg

On a observé, chez les souris, les symptômes suivants : diminution de l'activité spontanée,

accroupissement, hypothermie, dyspnée et convulsions cloniques; on a également signalé

des morts qui sont survenues dans les 30 minutes suivant l’administration intraveineuse

d’une part et dans les 24 heures suivant son administration orale d’autre part. Chez les

survivants, les symptômes ont disparus de 1 à 5 jours après l’administration du produit; les

autopsies n'ont révélé aucune anomalie chez les animaux ayant survécu au traitement.

Chez les rats, on a noté une diminution de l'activité spontanée lors de l’administration par

voie orale, tandis qu'après l’administration intraveineuse, des signes semblables à ceux

survenus

chez

souris

sont

apparus;

toxicité

létale

s'est

manifestée

convulsions cloniques (administration intraveineuse).

Tableau 2 - Toxicité chronique

Espèce

Durée du

traitement

d'animaux

par groupe

Voie

d’administra

tion

Dose

(mg/kg/jour)

Effets

Souris

28 jours

90 jours

2 M, 2 F

3 M, 3 F

Orale

1 000

Diminution du nombre d’érythrocytes, du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite,

augmentation du taux de réticulocytes et hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire.

30 jours

10 et 15 M

10 et 15 F

Orale

2,5, 80

2 500

Toutes les doses : baisse du poids corporel, diminution du poids du foie,

augmentation du poids des reins.

80 et 2 500 mg/kg/jour : diminution du poids du cœur.

2 500 mg/kg/jour : diminution du nombre d’érythrocytes, de l'hématocrite et de la

concentration de bilirubine; augmentation de l'azote uréique du sang (BUN).

3 mois

10 et 15 M

10 et 15 F

Orale

2,5, 80, 500

Toutes les doses : diminution des concentrations de chlorure et d’ASAT,

augmentation de la concentration de phosphore et de l’azote uréique du sang (BUN).

80 mg/kg/jour : diminution du poids du cœur, du foie et de la prostate, augmentation

du poids des reins, atrophie de certains segments des tubules rénaux et

augmentation de la créatinine sérique.

500 mg/kg/jour : diminution du poids corporel et du poids du cœur, augmentation du

poids des reins et des surrénales. Diminution du nombre d’érythrocytes, du taux

d'hémoglobine et de l'hématocrite et augmentation de la concentration de bilirubine.

Augmentation du nombre de segments atrophiés des tubules rénaux.

Nécrose modérée de la muqueuse gastrique.

3 mois

10 M

10 F

Orale

500, 1/3

solution de Ringer à boire

Augmentation du nombre de segments atrophiés des tubules rénaux.

Tableau 2 - Toxicité chronique

Espèce

Durée du

traitement

d'animaux par

groupe

Voie

d’adminis

tration

Dose (mg/kg/jour)

Effets

6 mois

10 et 20 M

10 et 20 F

Orale

0,1, 0,25, 3,2, 40, 500

Toutes les doses : augmentation de la bilirubine sérique, diminution

du poids du cœur.

40 et 500 mg/kg/jour : augmentation du poids des reins, diminution du

nombre d’érythrocytes, du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite,

augmentation de l’azote uréique du sang (BUN). Atrophie du tube

contourné distal, formation de coussinets fibro-musculaires de nature

non évolutive dans la tunique musculaire muqueuse de l’estomac.

6 mois

20 M

20 F

Orale

3,2, 40,

500, 1/3

solution de Ringer à boire

Toutes les doses : formation de coussinets fibro-musculaires ou

solitaires dans la tunique musculaire muqueuse du fond de l'estomac.

18 mois

20 et 25 M

20 et 25 F

Orale

0,25, 3,2

40, 500

De 3,2 à 500 mg/kg/jour : coussinets fibro-musculaires dans la

muqueuse du fond de l'estomac, atrophie localisée du cortex rénal,

en partie accompagnée de kystes.

40 et 500 mg/kg/jour : anémie, élévation de l'azote uréique du sang

(BUN) et de la créatinine sérique, présence de cellules de l’épithélium

urinaires, diminution du poids du cœur et augmentation du poids des

reins et des surrénales.

Chien

30 jours

2 M, 2 F

Orale

3,2, 32

Aucun signe de pathologie.

Chien

3 mois

3 et 4 M

3 et 4 F

Orale

3,2, 32, 320

320 mg/kg/jour : anémie, élévation de l'azote uréique du sang (BUN)

et de la créatinine sérique, altération de l'érythropoïèse et hyperplasie

juxtaglomérulaire.

Chien

6 mois

6 M, 6 F

Orale

3,2, 32, 320

32 mg/kg/jour : anémie, hyperplasie juxtaglomérulaire.

320 mg/kg/jour : diminution du poids corporel, augmentation de

l'azote uréique du sang (BUN) et de la créatinine sérique, atrophie du

tube contourné distal avec infiltration lymphocytaire, anémie et

hyperplasie juxtaglomérulaire.

Tableau 2 - Toxicité chronique

Espèce

Durée du

traitement

d'animaux

par groupe

Voie

d’admi

nistrati

Dose

(mg/kg/jour)

Effets

Chien

12 mois

6 M, 6 F

Orale

2,5, 25, 250

Toutes doses : diminution du poids

corporel.

25 et 250 mg/kg/jour : anémie et

leucopénie, altération de

l'érythropoïèse, augmentation des

dépôts d'hémosidérine dans le foie

et la rate, hyperplasie

juxtaglomérulaire.

250 mg/kg/jour : augmentation de

l'azote uréique du sang (BUN) et de

la créatinine sérique.

Singe

6 mois

4 et 5 M

4 et 5 F

Orale

0,5,16, 500

16 et 500 mg/kg/jour : élévation de

l'azote uréique du sang (BUN),

hyperplasie juxtaglomérulaire et

diminution du poids corporel.

500 mg/kg/jour : diarrhée, anémie,

élévation de la créatinine sérique,

présence de quelques cylindres,

leucocytes et cellules épithéliales

urinaires.

Singe

6 mois

Orale

2, 8

Aucun signe de pathologie.

Tableau 3 - Reproduction et tératologie

Espèce

d'animaux par

groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Durée du traitement

Résultats

(Wistar)

32 M

32 F

5, 50, 500

M : 60 jours avant

l’accouplement

F : du 14

jours avant

l’accouplement jusqu'à la fin

de la lactation

50 et 500 mg/kg/jour : élargissement du bassinet du rein chez les parents,

coloration brun pâle du tissu rénal et dilatation du bassinet du rein chez

les nouveau-nés.

500 mg/kg/jour : coloration blanc jaune et induration de la partie

médullaire du rein chez les parents. Fertilité normale.

(Wistar)

20 F

10, 100, 1 000

Du 7

au 17

jour de la

gestation

1000 mg/kg/jour : diminution de la consommation de nourriture chez les

mères. Diminution du gain pondéral chez les petits. Région circulaire non

ossifiée dans l'os sus-occipital chez un petit; difformité de l'omoplate droite

chez un petit. Aucun effet tératogène.

(Wistar)

20 et 30 F

0,32, 1,25, 5,

10, 100, 1 000

Du 17

jour de la gestation

jusqu’au 21

jour de la

lactation

100 et 1000 mg/kg/jour : diminution du poids corporel gestationnel des

petits; jusqu'au 21

jour, élargissement du bassinet du rein jusqu'à

l'hydronéphrose avec coloration brun pâle de la médullaire et du cortex

rénaux.

(Sprague-

Dawley)

20 F

Du 17

jour de la gestation

jusqu’au 21

jour de la

lactation

Chez les petits : élargissement du bassinet du rein et coloration brun pâle

du tissu rénal.

Lapin

(himalayen)

15 F

0,4, 1, 2,5

Du 6

au 18

jour de la

gestation

0,4 mg/kg/jour : un avortement, une hernie diaphragmatique chez un

fœtus.

1 mg/kg/jour : un avortement, une mise bas prématurée, mort de deux

animaux, aucun gain pondéral chez les animaux. Un fœtus mort avec

possibilité d’hydrocéphalie.

2,5 mg/kg/jour : mort de deux animaux, aucun gain pondéral chez les

animaux, hernie diaphragmatique chez un fœtus, aplasie de la première

cervicale et aplasie d'une vertèbre thoracique et d'une paire de côtes chez

un fœtus.

Macaque

(cynomolgus)

4 et 13 F

5, 50, 500

Du 20

au 25

jour de la

gestation

Toutes les doses : Aucun signe de tératogénèse.

5 mg/kg/jour : deux avortements, sept diarrhées, deux vomissements, dix

pertes de poids.

50 mg/kg/jour : mort de un animal, trois avortements, sept diarrhées, deux

vomissements, dix pertes de poids.

500 mg/kg/jour : mort de trois animaux, un avortement, quatre pertes de

poids, quatre vomissements, quatre diarrhées.

Pouvoir mutagène

Le ramipril ne s'est pas révélé mutagène lors du test microbien de mutagénicité de Ames,

du test HGPRT dans les cellules V79, du test du micronoyau chez la souris et du test de

synthèse d’ADN asynchrone (UDS) sur les cellules humaines A549.

Pouvoir carcinogène

Il n'y a eu aucun signe d'effet carcinogène lorsque le ramipril a été administré durant 104

semaines à des souris NMRI à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour et à des rats

Wistar à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour.

RÉFÉRENCES

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Vasmant,

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