PREMARIN Comprimé (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Oestrogènes conjugués
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
G03CA57
DCI (Dénomination commune internationale):
CONJUGATED ESTROGENS
Dosage:
1.25MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération prolongée)
Composition:
Oestrogènes conjugués 1.25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ESTROGENS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0106442003; AHFS: 68:16.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02414694
Date de l'autorisation:
2013-10-18

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PREMARIN

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

PREMARIN

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

0,3 mg, 0,625 mg et 1,25 mg

HORMONES ŒSTROGÈNES

M.D. de Wyeth Canada

Pfizer Canada inc., licencié

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9J 2M5

Date de révision :

décembre 2014

Numéro de contrôle : 177429

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TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ..............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS .....................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................16

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................22

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION .............................................................25

SURDOSAGE ......................................................................................................................27

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................27

STABILITÉ ET CONSERVATION ....................................................................................31

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .....................................31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................33

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................33

ESSAIS CLINIQUES ..........................................................................................................33

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ....................................................................................39

TOXICOLOGIE ...................................................................................................................39

BIBLIOGRAPHIE ...............................................................................................................41

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR L’UTILISATRICE ...........................................45

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PREMARIN

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

0,3 mg, 0,625 mg et 1,25 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Excipients d’importance clinique

orale

comprimés

d’œstrogènes

conjugués à libération

prolongée

lactose

Pour la liste complète, voir la section

Présentation, composition et conditionnement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

PREMARIN

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée) est indiqué pour :

Le soulagement des symptômes de la ménopause et de la postménopause liés aux états de

carence œstrogénique d’origine naturelle ou chirurgicale, y compris l’atrophie vulvaire et

vaginale.

La prévention de l'ostéoporose liée à une carence œstrogénique d'origine naturelle ou

chirurgicale. S’il est prescrit uniquement pour la prévention de l’ostéoporose après la

ménopause, le traitement par PREMARIN doit être évalué en regard des autres

traitements disponibles (voir l’encadré sur les mises en garde et les précautions

importantes) et ne doit être envisagé que pour les femmes exposées à un risque important

d’ostéoporose. On devrait envisager sérieusement l’emploi de médicaments non

œstrogéniques. Chez les femmes plus âgées qui n’éprouvent plus les symptômes aigus de

la ménopause, on ne doit recourir au traitement œstroprogestatif qu’après l’échec des

médicaments non œstrogéniques ou dans le cas d’une intolérance à ceux-ci.

L’administration de PREMARIN doit être associée à une alimentation adéquate, à un

apport de calcium et de vitamine D, à l’abandon du tabac ainsi qu’à la pratique régulière

d’exercices avec mise en charge. Les femmes ménopausées ont besoin de 1 000 à

1 500 mg de calcium élémentaire par jour en moyenne. Donc, en l’absence de contre-

indications, un supplément calcique peut être utile lorsque l’apport alimentaire est sous-

optimal. Un supplément de 400 à 800 UI de vitamine D est parfois nécessaire pour

assurer l’apport quotidien recommandé.

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L’hypo-œstrogénie due à l’hypogonadisme, à une castration ou à une insuffisance

ovarienne primaire.

La vaginite atrophique.

L’atrophie vulvaire (avec ou sans prurit). Quand on cherche uniquement à soulager les

symptômes d’atrophie vulvaire et vaginale, la prescription de produits vaginaux topiques

est à considérer.

Chez les patientes non hystérectomisées, PREMARIN

devrait être utilisé en association avec la

dose appropriée d’un progestatif afin de prévenir l'hyperplasie et le carcinome de l'endomètre.

Personnes âgées (65 ans ou plus) : Se reporter aux indications susmentionnées.

Enfants (moins de 16 ans) : Aucune étude clinique n’a été menée auprès des enfants.

PREMARIN n'est pas indiqué chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

PREMARIN (comprimés d'œstrogènes conjugués à libération prolongée) est contre-indiqué dans

les cas suivants :

Hypersensibilité au médicament, à l’un des ingrédients de la préparation ou à l’un des

composants du contenant. Pour la liste complète, voir la section PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Maladie ou dysfonctionnement hépatique, tant que les résultats des épreuves fonctionnelles

hépatiques ne se sont pas normalisés.

Tumeur maligne œstrogénodépendante confirmée ou présumée (p. ex. cancer de

l’endomètre).

Hyperplasie de l’endomètre.

Présence confirmée ou présumée, ou antécédents de cancer du sein.

Saignements utérins anormaux d’origine indéterminée.

Grossesse confirmée ou présumée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Femmes enceintes).

Présence ou antécédents de thromboembolie veineuse confirmée (p. ex. thrombose veineuse

profonde ou embolie pulmonaire) ou présence de thrombophlébite.

Présence ou antécédents de maladie thromboembolique artérielle (p. ex. accident vasculaire

cérébral [AVC], infarctus du myocarde, coronaropathie).

Perte partielle ou complète de la vue causée par une maladie vasculaire ophtalmique.

Troubles thrombophiliques confirmés (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en

antithrombine).

Migraine avec ou sans aura.

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’essai Women’s Health Initiative (WHI) a examiné les bienfaits et les risques pour la santé de

l’association œstroprogestative (n = 16 608) et de l’œstrogénothérapie simple (n = 10 739)

administrées par voie orale à des femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans.

Les résultats du volet de cet essai portant sur l’association œstroprogestative (âge moyen de

63,3 ans) font état d’un risque accru d’infarctus du myocarde, d’AVC, de cancer du sein invasif,

d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes ménopausées ayant

reçu un traitement par œstrogènes équins conjugués (0,625 mg/jour) et acétate de

médroxyprogestérone (2,5 mg/jour) pendant 5,2 ans, comparativement aux femmes recevant un

placebo.

Les résultats du volet de l’essai WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple (âge moyen de

63,6 ans) indiquent un risque plus élevé d’AVC et de thrombose veineuse profonde chez les

femmes hystérectomisées traitées par œstrogènes équins conjugués seuls (0,625 mg/jour)

pendant 6,8 ans que chez celles recevant un placebo.

Les points suivants doivent donc être examinés avec soin au moment de prescrire ces

médicaments :

Ne pas prescrire d’œstrogènes, avec ou sans progestatif, pour la prévention primaire ou

secondaire des maladies cardiovasculaires.

Prescrire la dose minimale efficace pour l’indication approuvée.

Limiter le traitement hormonal à la plus courte durée possible pour l’indication approuvée.

La prise de PREMARIN pour la prévention de l’ostéoporose doit être évaluée en regard des

autres traitements disponibles.

Généralités

Lorsque l’on traite les symptômes de la ménopause, on ne doit prescrire une HTS que pour les

symptômes ou les affections faisant partie des indications du produit prescrit (voir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Dans tous les cas, on doit évaluer soigneusement

les risques et les bienfaits de l’HTS au moins annuellement et ne poursuivre cette dernière que si

les bienfaits l’emportent sur les risques.

Association œstroprogestative :

Comparativement à l’œstrogénothérapie simple, l’utilisation d’une association œstroprogestative

peut comporter des risques supplémentaires, notamment un risque accru d’infarctus du

myocarde, d’embolie pulmonaire, de cancer du sein invasif et de cancer de l’ovaire.

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Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’association œstroprogestative chez

les femmes ménopausées comporte un risque accru de cancer du sein invasif.

Dans le cadre du volet de l’essai WHI portant sur l’association œstroprogestative, pour

10 000 femmes traitées pendant un an, on a remarqué :

8 cas de plus de cancer du sein invasif (38 femmes sous association œstroprogestative

contre 30 sous placebo).

L’étude WHI a également fait état que les cancers du sein invasifs diagnostiqués dans le groupe

sous œstroprogestatif étaient semblables sur le plan histologique à ceux que l’on observait dans

le groupe sous placebo, mais qu’ils étaient plus volumineux (moyenne [écart-type] : 1,7 cm [1,1]

par rapport à 1,5 cm [0,9] respectivement, p = 0,04) et à un stade d’évolution plus avancé. Le

pourcentage de femmes dont les mammographies présentaient des anomalies (suivi à court terme

recommandé, anomalie suspecte ou fortement évocatrice d’une malignité) était nettement plus

élevé dans le groupe sous œstroprogestatif que dans le groupe placebo. Cette différence a été

observée après un an et s’est maintenue par la suite.

Dans le volet de l’essai WHI évaluant l’œstrogénothérapie simple, aucune différence

statistiquement significative dans le taux de cancer du sein invasif n’a été observée entre les

femmes hystérectomisées traitées par œstrogènes équins conjugués et celles recevant un placebo.

Il est recommandé de ne pas prescrire d’œstrogènes aux femmes qui souffrent ou ont déjà

souffert d’un cancer du sein (voir CONTRE-INDICATIONS).

La prudence s’impose quand on prescrit des œstrogènes aux femmes qui présentent des facteurs

de risque connus de cancer du sein, tels de lourds antécédents familiaux de cancer du sein

(parentes au premier degré) ou une affection mammaire associée à un risque accru (anomalie à la

mammographie ou hyperplasie atypique révélée par une biopsie du sein).

Les autres facteurs de risque connus de cancer du sein – nulliparité, obésité, puberté précoce, âge

avancé lors de la première grossesse menée à terme et de la ménopause – doivent également être

évalués.

Une mammographie est recommandée avant une hormonothérapie substitutive et à intervalles

réguliers pendant celle-ci, selon le jugement du médecin et les risques perçus dans chaque cas.

Le médecin doit évaluer soigneusement les bienfaits globaux et les risques possibles de

l’hormonothérapie substitutive et en discuter avec la patiente. Il est important de préciser que le

risque de cancer du sein augmente légèrement après quatre ans d’hormonothérapie substitutive

œstroprogestative (d’après les résultats de l’étude WHI) et de mettre ce risque en balance avec

les bienfaits connus du traitement.

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On avisera les femmes de pratiquer régulièrement l’auto-examen des seins et on leur expliquera

comment procéder.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

L’œstrogénothérapie simple accroît le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre chez

les femmes non hystérectomisées. Chez ces femmes, les œstrogènes devraient être utilisés en

association avec la dose appropriée d’un progestatif afin de prévenir l'hyperplasie et le carcinome

de l'endomètre.

Le risque de cancer de l’endomètre est au moins 2 à 12 fois plus élevé chez les utilisatrices

d’œstrogènes seuls que chez les non-utilisatrices et semble dépendre de la durée du traitement et

de la dose d’œstrogènes. Un usage prolongé semble augmenter le risque, celui-ci étant multiplié

par 15 à 24 dans le cas d’un traitement de 5 ans ou plus, et le risque persiste pendant au moins 8

à 15 ans après l’arrêt du traitement.

Il est important d’assurer le suivi clinique des femmes sous hormonothérapie substitutive

œstroprogestative. Les mesures diagnostiques pertinentes, y compris un prélèvement

endométrial, s’il y a lieu, doivent être prises pour éliminer la possibilité d’un cancer dans tous les

cas de saignement vaginal anormal persistant ou récidivant d’origine indéterminée.

Rien n’indique que l’emploi d’œstrogènes naturels s’associe à un risque de cancer de

l’endomètre différent de celui des œstrogènes de synthèse, à une dose équivalente. On a observé

que l’ajout d’un progestatif au traitement par des œstrogènes permet de réduire le risque

d’hyperplasie de l’endomètre, qui pourrait être un précurseur du cancer de l’endomètre.

Cancer de l’ovaire

Dans certaines études épidémiologiques, l’administration d’œstrogènes pendant plusieurs années

a été associée à une augmentation du risque de cancer de l’ovaire. Ces associations n’ont

toutefois pas été observées dans d’autres études épidémiologiques.

Appareil cardiovasculaire

Risque cardiovasculaire

On a signalé que l’œstrogénothérapie substitutive augmentait le risque d’accident vasculaire

cérébral (AVC) et de thrombose veineuse profonde (TVP).

Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (hypertension, diabète sucré, tabagisme,

hypercholestérolémie et obésité) doivent être corrigés par les mesures appropriées.

Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II)

et de l’essai Women’s Health Initiative (WHI) indiquent que l’association œstroprogestative

comporte un risque accru de coronaropathie chez les femmes ménopausées. Les résultats de

l’essai WHI indiquent en outre que l’œstrogénothérapie simple et l’association

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œstroprogestative sont liées à une augmentation du risque d’AVC chez les femmes

ménopausées.

Chez les personnes prédisposées aux migraines avec aura, le risque d’AVC ischémique peut être

plus élevé; il faut donc surveiller attentivement ces personnes.

Si un AVC survenait ou était soupçonné, il y aurait lieu d’interrompre immédiatement le

traitement par PREMARIN.

Résultats de l’essai WHI

Pour 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de l’étude WHI portant sur

l’association œstroprogestative, on a observé :

8 cas de plus d’AVC (29 femmes sous association œstroprogestative contre 21 sous

placebo);

7 cas de plus de coronaropathie (37 femmes sous association œstroprogestative contre 30

sous placebo).

Pour 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de l’étude WHI portant sur

l’œstrogénothérapie simple chez les femmes hystérectomisées, on a décelé :

12 cas de plus d’AVC (44 femmes sous œstrogénothérapie simple contre 32 sous

placebo);

aucune différence statistiquement significative dans le taux de coronopathie.

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l’étude Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) menée auprès

de femmes ménopausées souffrant de cardiopathies confirmées (n = 2 763; âge moyen de

66,7 ans) – un essai clinique contrôlé par placebo, à répartition aléatoire, sur la prévention

secondaire des coronaropathies –, l’administration par voie orale de 0,625 mg/jour d’œstrogènes

équins conjugués et de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone n’a produit aucun effet

cardiovasculaire bénéfique. Notamment, durant une période de suivi moyenne de 4,1 ans,

l’association œstroprogestative n’a pas réduit le taux global d’événements coronariens chez les

femmes ménopausées ayant une coronaropathie établie. Les événements coronariens étaient plus

fréquents chez les femmes sous hormonothérapie que dans le groupe placebo à un an, mais non

par la suite.

Au terme de l’essai HERS, 2 321 femmes ont accepté de participer à une phase de prolongation

ouverte (HERS II) et ont été suivies en moyenne durant 2,7 ans, ce qui portait le suivi cumulatif

à 6,8 ans. Après 6,8 ans, l’hormonothérapie n’avait pas réduit le risque d’événements

cardiovasculaires chez les femmes atteintes de coronaropathie.

Tension artérielle

Les femmes sous hormonothérapie substitutive présentent parfois une hausse tensionnelle. La

tension artérielle doit être surveillée pendant une hormonothérapie. Toute hausse tensionnelle

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observée chez des femmes antérieurement normotendues ou hypertendues doit faire l’objet d’une

évaluation; le traitement devra être interrompu dans certains cas.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Les femmes atteintes d’une hyperlipidémie familiale ont besoin d’une surveillance particulière.

Des stratégies hypolipidémiantes sont recommandées avant l’instauration du traitement.

Une détérioration de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un

pourcentage élevé de femmes en périménopause et en postménopause. Par conséquent, il y a lieu

de suivre de près les femmes diabétiques ou prédisposées au diabète pour déceler toute anomalie

du métabolisme glucidique ou lipidique, en particulier toute modification de la triglycéridémie.

Il faut faire preuve de prudence chez les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie préexistante

puisqu’on a signalé de rares cas de forte hausse des triglycérides plasmatiques menant à une

pancréatite lors de l’administration d’une œstrogénothérapie chez ces sujets.

Synthèse de l’hème

Les femmes atteintes de porphyrie ont besoin d’une surveillance particulière.

Les œstrogènes seront utilisés avec précaution en présence d'une hypocalcémie sévère

préexistante.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme la prise prolongée d’œstrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore,

ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles

métaboliques ou de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et aux femmes

atteintes d’insuffisance rénale.

Les œstrogènes doivent être utilisés avec prudence en présence d’hypoparathyroïdie, car ils

peuvent provoquer une hypocalcémie.

En cas d’hypercalcémie, interrompre le traitement et prendre les mesures appropriées pour

réduire la concentration sérique de calcium.

Hypothyroïdie

L’administration d’œstrogènes cause une augmentation de la concentration de globuline fixant la

thyroxine (TBG). Les patientes qui doivent suivre une hormonothérapie thyroïdienne substitutive

et qui prennent des œstrogènes peuvent avoir besoin de doses plus élevées d’hormones

thyroïdiennes. Il faut surveiller la fonction thyroïdienne de ces patientes pour s’assurer que leurs

taux d’hormones thyroïdiennes libres demeurent à l’intérieur des limites acceptables (voir Effets

du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire).

Autres affections

PREMARIN contient du lactose. Avant de prescrire PREMARIN à des patientes qui présentent

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des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de

malabsorption du glucose et du galactose, on doit évaluer soigneusement la gravité de leur

affection. Ces patientes doivent être surveillées étroitement.

Appareil génito-urinaire

Endométriose

L’œstrogénothérapie peut exacerber les symptômes d’endométriose. Quelques cas de

transformation maligne de plaques d’endométriose ont été signalés chez des femmes ayant suivi

une œstrogénothérapie après avoir subi une hystérectomie. L’ajout d’un progestatif doit donc

être envisagé chez la femme ayant subi une hystérectomie qui présente une endométriose

résiduelle connue.

Fibromyomes utérins

L’œstrogénothérapie peut entraîner une augmentation de la taille des fibromyomes utérins

existants. Si les fibromyomes prolifèrent ou deviennent sensibles ou douloureux, il faudra mettre

fin au traitement et effectuer les examens appropriés.

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance qui

surviennent durant le traitement doivent faire l’objet de tests diagnostiques appropriés afin

d’exclure la possibilité d’une tumeur utérine maligne, et la pertinence du traitement doit être

réévaluée.

Hématologie

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que la prise d’œstrogènes, associés ou non

à un progestatif, par les femmes ménopausées est liée à un risque accru de thromboembolie

veineuse.

Dans le cadre du volet sur l’association œstroprogestative de l’étude WHI, pour 10 000 femmes

traitées par œstroprogestatifs pendant un an, on a recensé 18 cas de plus de thromboembolie

veineuse, dont 8 cas de plus d’embolie pulmonaire.

Quant au volet sur l’œstrogénothérapie simple, 7 cas de plus de thromboembolie veineuse ont été

rapportés pour 10 000 femmes traitées pendant un an; aucune différence statistiquement

significative n’a toutefois été observée quant au taux d’embolie pulmonaire.

Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse généralement admis sont des antécédents

personnels, des antécédents familiaux (la survenue d’un cas chez un proche parent à un âge

relativement jeune évoque une prédisposition génétique), une obésité sévère (indice de masse

corporelle > 30 kg/m

) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie

veineuse augmente avec l’âge et le nombre d’années de tabagisme.

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Par ailleurs, une immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure ou un

traumatisme peuvent augmenter temporairement le risque de thromboembolie veineuse. Chez les

femmes sous hormonothérapie substitutive, il faut instituer des mesures visant à prévenir une

thromboembolie veineuse à la suite d’une intervention chirurgicale. Les patientes ayant des

varices devraient aussi faire l’objet d’un suivi étroit. Le médecin doit être à l’affût des premières

manifestations de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie

cérébrale et embolie pulmonaire) et interrompre le traitement par PREMARIN sur-le-champ s’il

observe ou soupçonne l’une de ces manifestations, étant donné le risque de mortalité ou

d’incapacité de longue durée.

Dans la mesure du possible, la prise de PREMARIN devrait être interrompue au moins quatre

semaines avant une intervention chirurgicale majeure qui pourrait être associée à un risque accru

de thromboembolie ou durant les périodes d’immobilisation prolongée.

Fonctionnement hépatique, biliaire et pancréatique

Troubles hépatiques

Il faut surveiller étroitement les patientes qui ont déjà eu des troubles hépatiques, p. ex., un

adénome hépatique, car ce genre de troubles peut réapparaître ou s’aggraver durant le traitement

par PREMARIN.

Affection de la vésicule biliaire

Le risque d’affection vésiculaire nécessitant une intervention chirurgicale serait deux à quatre

fois plus élevé chez les femmes ménopausées qui prennent des œstrogènes.

Hémangiomes hépatiques

La présence d’hémangiomes hépatiques impose la prudence, car l’hormonothérapie substitutive

peut causer une exacerbation de cette maladie.

Ictère

La prudence est de mise chez les femmes qui ont des antécédents de troubles hépatiques ou

biliaires. Advenant un ictère cholestatique, on devrait cesser le traitement et effectuer les

examens appropriés. Une dysfonction hépatique peut réduire le métabolisme des œstrogènes.

Épreuves du fonctionnement hépatique

Des épreuves du fonctionnement hépatique doivent être réalisées de façon périodique quand on

soupçonne la présence d’une affection hépatique. La section Surveillance et analyses de

laboratoire contient plus de détails sur les épreuves fonctionnelles hépatiques et endocriniennes.

Système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé

La présence de lupus érythémateux disséminé impose la prudence, car l’hormonothérapie

substitutive peut causer une exacerbation de cette maladie.

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Œdème angioneurotique

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver des symptômes d’œdème

angioneurotique, en particulier chez les femmes qui présentent un œdème angioneurotique

héréditaire.

Réaction anaphylactique et œdème angioneurotique

Des cas d’anaphylaxie survenus de quelques minutes à quelques heures après la prise de

PREMARIN et ayant nécessité des soins médicaux d’urgence ont été signalés dans le contexte de

la pharmacovigilance. Les manifestations signalées comprennent des symptômes cutanés

(urticaire, prurit, enflure des lèvres, de la langue et du visage), respiratoires (difficultés

respiratoires) et digestifs (douleur abdominale, vomissements).

Des cas d’œdème angioneurotique touchant la langue, le larynx, le visage, les mains et les pieds

qui ont nécessité une intervention médicale ont été signalés dans le contexte de la

pharmacovigilance chez des patientes qui ont pris PREMARIN. Lorsque la réaction touche la

langue, la glotte ou le larynx, les voies aériennes peuvent s’en trouver obstruées. Toute personne

ayant présenté une réaction anaphylactique, accompagnée ou non d’œdème angioneurotique,

après la prise de PREMARIN ne doit plus recevoir ce produit.

Les œstrogènes exogènes peuvent accentuer les symptômes d’œdème angioneurotique chez les

femmes atteintes d’œdème angioneurotique héréditaire.

Système nerveux

Insuffisance cérébrovasculaire

La survenue de troubles visuels, de migraines accompagnées d’une aura, d’une aphasie

transitoire, d’une paralysie ou d’une perte de conscience commande l’arrêt du traitement.

Les patientes qui présentent des antécédents de migraine accompagnée d’une aura et dont les

symptômes de migraine réapparaissent ou s’aggravent doivent faire l’objet d’une réévaluation.

Yeux

En cas d’anomalie de la vision : Advenant une perte partielle ou totale de la vue, un début

soudain d’exophtalmie, de diplopie ou de migraine, on interrompra l’administration de

PREMARIN en attendant de procéder à un examen. Si l’examen révèle la présence d’un œdème

papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes, on mettra fin au traitement par PREMARIN. Des

cas de thrombose rétinienne vasculaire ont été signalés chez des femmes prenant des œstrogènes,

avec ou sans progestatif.

Démence

Selon les données épidémiologiques disponibles, la prise d’une association œstroprogestative

chez les femmes de 65 ans ou plus peut augmenter le risque de démence probable.

La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude clinique de la WHI,

visait à déterminer si l’hormonothérapie substitutive après la ménopause (association

PREMARIN

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(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

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œstroprogestative ou œstrogénothérapie simple par voie orale) réduisait le risque de démence

chez les femmes de 65 ans ou plus (âge variant de 65 à 79 ans) ne souffrant pas de démence au

départ.

On ignore si ces résultats s’appliquent aussi aux femmes ménopausées d’âge moins avancé (voir

Populations particulières, Personnes âgées).

Dans le cadre du volet de l’étude WHIMS évaluant l’association œstroprogestative (n = 4 532),

des femmes non hystérectomisées ont reçu quotidiennement soit 0,625 mg d’œstrogènes équins

conjugués et 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone, soit un placebo pendant 4,05 ans en

moyenne. L’extrapolation des résultats obtenus à 10 000 femmes traitées sur une période de un

an a révélé :

23 cas de plus de démence probable (45 femmes sous association œstroprogestative

contre 22 sous placebo).

Dans le cadre du volet de l’étude WHIMS sur l’œstrogénothérapie simple (n = 2 947), des

femmes hystérectomisées ont reçu quotidiennement soit 0,625 mg d’œstrogènes équins

conjugués, soit un placebo pendant 5,21 ans en moyenne. L’extrapolation des résultats obtenus à

10 000 femmes traitées sur une période de un an a révélé :

12 cas de plus de démence probable (37 femmes sous œstrogénothérapie simple contre

25 sous placebo); cette différence n’est toutefois pas statistiquement significative.

Enfin, la combinaison des données des deux volets de l’étude WHIMS (association

œstroprogestative et œstrogénothérapie simple), conformément à son protocole initial, a révélé :

18 cas de plus de démence probable (41 femmes sous association œstroprogestative ou

œstrogénothérapie simple contre 23 sous placebo) pour 10 000 femmes traitées pendant

un an.

Épilepsie

La présence d’épilepsie impose la prudence, car l’hormonothérapie substitutive peut causer une

exacerbation de cette maladie.

Oreilles/nez/gorge

Otospongiose

Il faut user de prudence quand on administre des œstrogènes à des patientes atteintes

d’otospongiose.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 14 de 51

Santé mentale

Dépression

Les patientes qui prennent un progestatif et qui ont des antécédents de dépression doivent être

suivies de près. Si une dépression devient sévère, on retirera le médicament.

Fonction rénale

Rétention aqueuse

Les œstrogènes peuvent causer une rétention aqueuse.

Il faut donc être particulièrement prudent en présence d’asthme ou d’insuffisance cardiaque ou

rénale. Si l’aggravation de l’une de ces maladies est diagnostiquée ou soupçonnée durant le

traitement, les bienfaits et les risques du traitement doivent être réévalués en fonction de chaque

cas.

Populations particulières

Femmes enceintes : PREMARIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir

CONTRE-INDICATIONS). Si une grossesse survient durant le traitement par PREMARIN, il

faut interrompre ce dernier immédiatement.

Femmes qui allaitent : On a démontré que l’administration d’œstrogènes aux femmes qui

allaitent réduisait la quantité de lait maternel, ainsi que sa qualité. On a retrouvé une quantité

décelable d’œstrogène dans le lait de mères qui prenaient le médicament. Dans les cas où

l’évaluation des risques et des bienfaits donne à penser que ce produit n’est pas recommandé

chez les femmes qui allaitent, il faut remplacer le lait maternel par des préparations pour

nourrissons.

Enfants (moins de 16 ans) : PREMARIN n’est pas indiqué chez les enfants. L’innocuité et

l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les enfants.

On a observé que l’administration répétée de fortes doses d’œstrogènes durant une période

prolongée accélère la soudure des épiphyses, ce qui peut se traduire par une petite taille à l’âge

adulte si le traitement est amorcé avant la fin de la puberté physiologique chez les enfants qui se

développent normalement. Si des œstrogènes sont administrés à des enfants dont la croissance

osseuse n’est pas terminée, il est recommandé d’évaluer régulièrement la maturation osseuse et

les effets sur les cartilages de conjugaison durant le traitement.

L’emploi d’œstrogènes chez des filles prépubères entraîne aussi une croissance prématurée des

seins ainsi qu’une kératinisation du vagin, et peut provoquer des saignements vaginaux (voir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

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Personnes âgées (65 ans ou plus) : Le nombre de femmes âgées ayant participé aux études

cliniques sur PREMARIN n’était pas suffisant pour déterminer si les effets de celui-ci diffèrent

chez les femmes de plus de 65 ans comparativement aux femmes plus jeunes.

Étude Women’s Health Initiative

Dans le cadre du volet de l’étude Women’s Health Initiative (WHI) sur l’œstrogénothérapie

simple (0,625 mg par jour versus placebo), on a observé un risque relatif accru d’AVC chez les

femmes âgées de 65 ans et plus.

Dans le cadre du volet de l’étude WHI portant sur l’association œstroprogestative (administration

quotidienne de 0,625 mg d’œstrogènes conjugués et de 2,5 mg d’acétate de

médroxyprogestérone vs placebo), le risque relatif d’AVC non mortel et de cancer du sein

invasif était plus élevé chez les femmes de 65 ans et plus.

Étude Women’s Health Initiative Memory Study

Les résultats d’études auxiliaires de la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)

menées auprès de femmes ménopausées de 65 à 79 ans indiquent une augmentation du risque de

démence probable chez les femmes qui reçoivent un traitement comportant des œstrogènes seuls

ou une association œstroprogestative comparativement à celles qui reçoivent un placebo.

Les études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, et on ignore si ces

résultats s’appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes.

Renseignements destinés aux patientes

L’effet de PREMARIN sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait

l’objet d’aucune étude.

Surveillance et analyses de laboratoire

Avant de prendre PREMARIN, la patiente doit subir un examen physique complet, incluant la

mesure de sa tension artérielle. Le médecin doit faire un examen des seins et un examen pelvien

adéquats ainsi qu’un test de Papanicolaou. Une biopsie de l’endomètre ne doit être faite que si

cela est indiqué. La patiente devrait aussi subir certains tests de base, notamment une

mammographie, une mesure de la glycémie et des taux sanguins de calcium, de triglycérides et

de cholestérol et les épreuves fonctionnelles hépatiques. Il faut confirmer l’absence de grossesse

avant d’amorcer le traitement, et effectuer périodiquement des bilans de santé et des évaluations

soigneuses des avantages par rapport aux risques pendant une œstrogénothérapie ou une

hormonothérapie substitutives. Le premier examen de suivi devrait avoir lieu après trois à six

mois de traitement pour évaluer l’effet de ce dernier. Par la suite, la patiente devrait subir un

examen au moins une fois par année. Le médecin devra prévoir les examens appropriés, à

intervalles réguliers.

La fréquence des mammographies doit être basée sur l’âge de la patiente, les facteurs de risque et

les résultats des mammographies antérieures.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 16 de 51

L’importance de pratiquer régulièrement l’auto-examen des seins doit être expliquée à la

patiente.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS pour ce qui concerne l’induction possible de

néoplasmes malins et les autres effets indésirables semblables à ceux des contraceptifs oraux.

Les effets indésirables suivants ont aussi été signalés lors de l’usage d’une œstrogénothérapie

substitutive ou constituent des effets indésirables des hormonothérapies substitutives.

Troubles sanguins et lymphatiques

Altération des épreuves de la coagulation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire).

Troubles cardiaques

Palpitations, hausse tensionnelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), thrombose

coronarienne, infarctus du myocarde.

Troubles endocriniens

Hausse de la glycémie, réduction de la tolérance au glucose et de la tolérance aux glucides.

Troubles oculaires

Lésions neuro-oculaires (p. ex. thrombose rétinienne et névrite optique), troubles visuels,

accentuation de la courbure de la cornée, intolérance aux lentilles cornéennes.

Troubles gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, malaises abdominaux (crampes, tension, douleur), ballonnements,

pancréatite, trouble de la vésicule biliaire, colite ischémique.

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Fatigue, modifications de l’appétit, du poids corporel et de la libido, aggravation de la

porphyrie, hypocalcémie (chez les patientes qui, en raison d’une maladie, peuvent être

prédisposées à une hypocalcémie sévère), exacerbation de l’asthme, œdème de Quincke,

hypersensibilité, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, élévation de la triglycéridémie.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 17 de 51

Troubles hépatobiliaires

Trouble de la vésicule biliaire, ictère cholestatique.

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleurs musculosquelettiques, y compris des douleurs à la jambe non reliées à une

thromboembolie (habituellement transitoires, d’une durée de trois à six semaines), arthralgie,

crampes aux jambes.

Néoplasmes bénins

Altérations fibrokystiques; augmentation du volume d’hémangiomes hépatiques.

Troubles du système nerveux

Exacerbation des crises migraineuses, céphalées, étourdissements, AVC, exacerbation de

l’épilepsie, exacerbation de la chorée, somnolence, insomnie.

Troubles de santé mentale

Dépression, nervosité, irritabilité, anxiété, troubles de l'humeur, démence, fatigue.

Troubles rénaux et urinaires

Cystite, dysurie, rétention sodique, œdème.

Troubles de l’appareil génital et des seins

Métrorragie, microrragie, fluctuation du flux menstruel, hémorragies de privation anormales,

douleur dysménorrhéique/pelvienne, démangeaisons ou pertes vaginales, dyspareunie,

hyperplasie de l’endomètre, symptômes évocateurs du syndrome prémenstruel, reprise évolutive

de l’endométriose, modifications de l’érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales,

candidose vaginale, aménorrhée, vaginite, augmentation de la taille des fibromyomes utérins,

sensibilité, douleur et distension mammaires, galactorrhée, écoulement mamelonnaire,

stimulation de la croissance de méningiomes bénins, leucorrhée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma ou mélasme pouvant persister après l’arrêt du médicament, érythème polymorphe,

érythème noueux, éruptions hémorragiques, chute de cheveux, hirsutisme et acné, urticaire,

prurit, éruption généralisée, réaction allergique avec ou sans prurit, alopécie.

Troubles vasculaires

Cas isolés de thrombophlébite, de troubles thromboemboliques et de thrombose veineuse.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 18 de 51

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux que l’on

retrouve en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des

essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets

indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la

détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des

taux.

Une étude de phase III, à double insu et à répartition aléatoire a été réalisée pour comparer

l’efficacité et l’innocuité de diverses doses de PREMARIN (œstrogènes conjugués) et d’acétate

de médroxyprogestérone. La détermination de l’efficacité reposait sur l’incidence d’hyperplasie

de l’endomètre à l’évaluation du douzième mois. En tout, 1 724 femmes ménopausées

généralement en bonne santé (âge moyen de 54,0 ans ± écart-type de 4,6) ont participé à l’étude.

On considérait que les patientes avaient terminé l’étude lorsqu’elles avaient participé à 13 cycles

de 28 jours. L’étude comprenait cinq groupes : deux pour Premplus

, deux pour Premplus

Cycle

et un pour PREMARIN seul.

Les examens suivants étaient effectués avant le traitement : examen physique, signes vitaux, test

de Papanicolaou, analyses de laboratoire, mammographie, dosage de l’hormone

folliculostimulante (FSH) et biopsie de l’endomètre. Durant la visite du 6

cycle, tous ces

examens étaient répétés, sauf la mammographie et le dosage de la FSH. À la fin de l’étude, au

cycle, on effectuait tous ces examens sauf le dosage de la FSH.

Aucune manifestation indésirable reliée à la dose n’a été signalée au cours de l’étude

multicentrique sur l’efficacité et l’innocuité. Le pourcentage de patientes ayant présenté une

mastalgie a été significativement (p < 0,05) plus faible (12 %) dans le groupe PREMARIN seul

que dans le groupe PREMARIN et acétate de médroxyprogestérone. La céphalée a été au

premier rang au point de vue de la fréquence dans le groupe PREMARIN seul, ayant été

rapportée par 69 patientes (20 %). Le tableau 1 résume les effets indésirables liés au traitement

signalés par au moins 2 % des patientes.

Tableau 1 : Effets indésirables liés au traitement, survenus à une incidence ≥ 2 %

Effet indésirable

PREMARIN

0,625 mg

(n = 347)

Nombre (%) de

patientes

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Asthénie

18 (5)

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 19 de 51

Effet indésirable

PREMARIN

0,625 mg

(n = 347)

Nombre (%) de

patientes

Douleur thoracique

2 (< 1)

Œdème généralisé

9 (3)

Œdème

Œdème des membres

5 (1)

11 (3)

Douleur

11 (3)

Troubles vasculaires

Hypertension

7 (2)

Vasodilatation

9 (3)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

6 (2)

Dyspepsie

4 (1)

Flatulence

14 (4)

Nausées

19 (5)

Douleur abdominale

46 (13)

Troubles des tissus musculaires, conjonctifs ou osseux

Crampes aux jambes

8 (2)

Dorsalgie

13 (4)

Troubles du système nerveux

Céphalées

69 (20)

Dépression

22 (6)

Migraine

7 (2)

Étourdissements

10 (3)

Labilité émotionnelle

4 (1)

Insomnie

2 (< 1)

Nervosité

1 (< 1)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné

6 (2)

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 20 de 51

Effet indésirable

PREMARIN

0,625 mg

(n = 347)

Nombre (%) de

patientes

Prurit

6 (2)

Éruptions cutanées

5 (1)

Troubles de l’appareil génital et des seins

Distension mammaire

4 (1)

Mastalgie*

40 (12)

a,b,d

Trouble cervical**

12 (3)

Dysménorrhée

17 (5)

Hyperplasie de l’endomètre

57 (20)

Leucorrhée

24 (7)

Trouble menstruel

3 (< 1)

Douleur pelvienne

16 (5)

Spasmes utérins

0 (0)

Saignement vaginal***

28 (8)

Vaginite

4 (1)

Examens

Frottis vaginal suspect

0 (0)

Gain de poids

10 (3)

Troubles de santé mentale

Dépression

22 (6)

Labilité émotionnelle

4 (1)

Nervosité

1 (< 1)

Les patientes ont été comptées une seule fois pour une manifestation donnée.

Inclut gêne, sensibilité et douleur aux seins,

mastodynie, sensibilité et douleur aux mamelons.

Inclut dysplasie, érosion et hypersécrétion.

Classes III-V.

Inclut ménorragie, métrorragie, hémorragie utérine et

hémorragie vaginale.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 21 de 51

a, b, d = Différence significative (p < 0,05) pour les groupes recevant Premplus

(0,625-

2,5 mg), Premplus

(0,625-5 mg), Premplus Cycle

(0,625-10 mg) et

PREMARIN (0,625 mg) respectivement.

Le tableau 1 résume les effets indésirables liés au traitement signalés par au moins 2 % des

patientes. Le nombre de patientes ayant signalé une manifestation quelconque ne correspond pas

nécessairement à la somme des manifestations puisqu’une patiente peut avoir signalé deux

manifestations différentes ou plus. L’ajout d’un progestatif à une œstrogénothérapie substitutive

peut contribuer à la mastalgie, ce qui se traduit par un pourcentage plus élevé de patientes ayant

une mastalgie avec le traitement d’association qu’avec PREMARIN seul.

Si des manifestations indésirables persistent, il y aurait lieu de reconsidérer la prescription de

l’hormonothérapie substitutive.

Effets indésirables observés depuis la commercialisation du médicament

Les effets indésirables suivants ont été constatés lors de l’emploi des comprimés PREMARIN.

Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur

fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis

avec certitude.

Appareil génito-urinaire :

Saignement vaginal anormal, douleur dysménorrhéique/pelvienne; augmentation du volume des

fibromyomes utérins; vaginite (y compris des cas de candidose vaginale); modification des

sécrétions cervicales; cancer de l’ovaire; hyperplasie endométriale; cancer de l’endomètre,

leucorrhée.

Seins

Sensibilité, augmentation de volume, douleur, écoulement mammaire, galactorrhée; altérations

fibrokystiques; cancer, gynécomastie chez les hommes.

Appareil cardiovasculaire

Thrombose veineuse superficielle et profonde; embolie pulmonaire; thrombophlébite; infarctus

du myocarde; accident vasculaire cérébral; élévation de la tension artérielle.

Appareil digestif

Nausées, vomissements; douleurs abdominales, ballonnements; ictère cholestatique; fréquence

accrue de cholécystopathie; pancréatite, augmentation du volume des hémangiomes hépatiques,

colite ischémique.

Peau

Chloasma ou mélasme pouvant persister après l’arrêt du traitement; érythème polymorphe;

érythème noueux; chute des cheveux; hirsutisme, prurit, éruption cutanée.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 22 de 51

Yeux

Thrombose vasculaire rétinienne; intolérance aux lentilles cornéennes.

Système nerveux central

Céphalées; migraines; étourdissements; dépression mentale; nervosité; troubles de l’humeur;

irritabilité; exacerbation de l’épilepsie; démence, risque de potentialisation de la croissance d’un

méningiome bénin.

Divers

Perte ou gain de poids; intolérance au glucose; aggravation de la porphyrie; œdème; arthralgie;

crampes dans les jambes; modification de la libido; urticaire; œdème angioneurotique; réactions

anaphylactoïdes/anaphylactiques; exacerbation de l’asthme; élévation de la triglycéridémie,

hypersensibilité.

D’autres effets indésirables ont été signalés chez des patientes qui prenaient d’autres types

d’hormonothérapie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les données provenant d’une étude sur les interactions médicamenteuses associées aux

combinaisons d’œstrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone indiquent que le

devenir pharmacocinétique des deux médicaments n’est pas modifié lorsqu’ils sont administrés

conjointement. Les interactions médicamenteuses des œstrogènes conjugués n’ont pas fait l’objet

d’autres études cliniques.

Les œstrogènes peuvent réduire l’efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des

antihypertenseurs.

Interactions médicament-médicament

La présente section contient de l’information sur les interactions médicamenteuses des produits à

base d’éthinylœstradiol (en particulier les contraceptifs oraux) qui ont été signalées dans la

littérature. La portée clinique de ces effets est inconnue. De plus, on ignore si ces interactions se

produisent

avec

produits

contenant

d’autres

types

d’œstrogènes.

C’est

pourquoi

recommande de surveiller étroitement la réponse de la patiente à son traitement.

Biotransformation hépatique

Il y a risque d’interactions avec des médicaments induisant les enzymes microsomales (p. ex.

rifampicine, barbituriques, phénytoïne, carbamazépine, troglitazone), car ils sont susceptibles de

réduire la concentration d’éthinylœstradiol.

Paroi gastro-intestinale

L’éthinylœstradiol se transforme en son dérivé sulfate dans la paroi gastro-intestinale. Il est donc

possible que les médicaments qui inhibent par compétition la sulfatation à cet endroit (p. ex.

acide ascorbique, acétaminophène) augmentent la biodisponibilité de l’éthinylœstradiol.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 23 de 51

Interférence avec la biotransformation d’autres médicaments

L’éthinylœstradiol peut entraver la biotransformation d’autres produits en inhibant les enzymes

microsomales

foie

provoquant

conjugaison

hépatique,

particulier

glucuroconjugaison. On a relevé une hausse des concentrations plasmatiques de cyclosporine, de

prednisolone et de théophylline lors de l’administration concomitante de certains médicaments

contenant de l’éthinylœstradiol (p. ex. contraceptifs oraux). En outre, les produits à base

d’éthinylœstradiol peuvent provoquer la conjugaison d’autres substances.

On a noté une baisse du taux plasmatique d’acétaminophène et une augmentation de la clairance

du témazépam, de l’acide salicylique, de la morphine et de l’acide clofibrique quand ces

médicaments ont été administrés avec certains produits contenant de l’éthinylœstradiol (p. ex.

contraceptifs oraux).

Des études in vitro et in vivo ont démontré que les œstrogènes sont partiellement métabolisés par

l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs et les inducteurs de la CYP3A4

peuvent donc altérer la biotransformation des œstrogènes. Les inducteurs de la CYP3A4, comme

le millepertuis (Hypericum perforatum), le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, la

rifampicine

dexaméthasone

peuvent

faire

baisser

concentration

plasmatique

d’œstrogènes,

ce qui risque d’entraîner une diminution des effets thérapeutiques et/ou de

modifier le tableau des saignements vaginaux. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4, comme

la cimétidine, l’érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir et

le jus de pamplemousse, peuvent faire augmenter la concentration plasmatique d’œstrogènes, ce

qui risque d’entraîner des effets indésirables.

Autres interactions avec l’éthinylœstradiol

La coadministration d’atorvastatine et de certains produits contenant de l’éthinylœstradiol (p. ex.

contraceptifs oraux) augmente de 20 % l’ASC de l’éthinylœstradiol.

Les études pharmacocinétiques cliniques n’ont révélé aucun effet constant des antibiotiques

(autres que la rifampicine) sur le taux plasmatique des stéroïdes de synthèse.

Interactions médicament-aliment

Les inhibiteurs de la CYP3A4, comme le jus de pamplemousse, peuvent accroître le taux

plasmatique de 17ß-œstradiol et causer des effets secondaires.

Une étude a été menée auprès de femmes ménopausées en bonne santé pour étudier la possibilité

d’une interaction médicament-aliment causée par l’administration de deux comprimés

PREMARIN à 0,625 mg d’œstrogènes conjugués et de deux comprimés de 2,5 mg d’acétate de

médroxyprogestérone immédiatement après un déjeuner riche en gras. Le repas a ralenti

l’absorption des œstrogènes conjugués, réduisant ainsi la C

des divers œstrogènes de 25 % à

30 %, et augmenté la C

de l’acétate de médroxyprogestérone de 89 % et son ASC

de 28 %.

Par conséquent, les aliments ont légèrement diminué la C

, sans modifier l’ASC, des

œstrogènes d’un comprimé PREMARIN à 0,625 mg et nettement augmenté la C

et l’ASC de

l’acétate de médroxyprogestérone d’un comprimé à 2,5 mg.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 24 de 51

Interactions médicament-plante médicinale

Certains produits à base de plantes médicinales (notamment le millepertuis) vendus sans

ordonnance pourraient interférer avec le métabolisme des stéroïdes et ainsi altérer l’efficacité et

l’innocuité des œstroprogestatifs. Des bouffées de chaleur et des saignements vaginaux ont été

signalés chez des femmes prenant une œstrogénothérapie ou un traitement œstroprogestatif

substitutif et des préparations de millepertuis (Hypericum perforatum). Le millepertuis peut

induire les enzymes microsomales hépatiques et, en théorie, réduire l’efficacité du traitement.

Les médecins et les autres professionnels de la santé doivent se renseigner sur tout autre produit

en vente libre que prend leur patiente, y compris les plantes médicinales et les produits naturels

offerts dans les nombreux magasins de produits naturels.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les produits contenant des œstrogènes peuvent modifier les résultats de certains tests

endocriniens et hépatiques :

prolongation du temps de prothrombine et du temps de céphaline; augmentation des taux de

fibrinogène et de l’activité du fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII,

VIII, IX, X; augmentation de l’agrégabilité plaquettaire provoquée par la noradrénaline et

diminution de l’antithrombine III;

augmentation de la concentration de globuline fixant la thyroxine (TBG), ce phénomène

entraînant une hausse de la concentration totale de thyroxine circulante (T

) déterminée par

chromatographie sur colonne ou dosage radio-immunologique; réduction de la fixation de T

sur une résine, ce qui traduit l’élévation du taux de TBG; aucune modification de la

concentration de T

libre;

intolérance au glucose;

augmentation des taux plasmatiques de cholestérol HDL et de cholestérol HDL

, diminution

de la concentration de cholestérol LDL, augmentation de la concentration sérique de

triglycérides et de phospholipides;

augmentation possible des taux sériques d’autres protéines de liaison, par exemple la

transcortine (CBG) et la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), entraînant

respectivement une augmentation des taux de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels

circulants; aucune modification des concentrations d’hormones libres ou biologiquement

actives;

réduction possible de la réaction à la métyrapone.

Les résultats des analyses de laboratoire susmentionnées sont fiables seulement si le traitement

est interrompu depuis deux à quatre semaines.

S’il y a lieu, l’anatomopathologiste doit savoir que la patiente est sous hormonothérapie

substitutive quand des spécimens lui sont envoyés.

Interactions médicament-mode de vie

L’abus d’alcool durant une HTS peut entraîner une hausse de la concentration d’estradiol dans le

sang circulant.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 25 de 51

Interactions médicament-aliment

Les aliments ne modifient pas l’absorption des œstrogènes que contiennent les comprimés

PREMARIN à 1,25 mg. On peut donc prendre les comprimés PREMARIN avec ou sans

nourriture (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut toujours soupeser minutieusement les avantages et les risques de l’hormonothérapie

substitutive, en tenant compte des risques liés à la durée du traitement. La prescription

d’œstrogènes ou d’œstroprogestatifs devrait être limitée à la dose efficace la plus faible pour la

période la plus brève compatible avec les objectifs du traitement et les risques propres à chaque

femme. Il faut réévaluer les patientes périodiquement, selon le tableau clinique, afin de

déterminer s’il est nécessaire de poursuivre le traitement (voir l’encadré sur les mises en garde et

les précautions importantes). Les femmes non hystérectomisées doivent être soumises aux

épreuves diagnostiques appropriées, par exemple une biopsie de l’endomètre, s’il y a lieu, pour

écarter la possibilité de néoplasme malin en cas de saignement vaginal anormal persistant ou

récidivant de cause indéterminée. En l’absence de données comparables, on doit présumer que

toutes les préparations d’œstrogènes et les associations œstroprogestatives comportent des

risques similaires.

L’hormonothérapie substitutive (HTS), qu’elle soit à base d’œstrogènes seuls ou qu’elle associe

des œstrogènes et un progestatif, ne doit être poursuivie que si les bienfaits l’emportent sur les

risques pour la patiente.

Posologie recommandée et ajustement posologique

PREMARIN peut être utilisé de façon continue, sans interruption, ou de façon cyclique

(exemple : cycle de 25 jours avec médicament, suivis de 5 jours sans médicament), le mode de

traitement étant déterminé par l’état de chaque patiente.

Le traitement continu, non cyclique, peut être indiqué pour les femmes hystérectomisées ou pour

celles chez qui les signes et symptômes d’une carence œstrogénique posent problème pendant

l’intervalle sans médicament. Chez les femmes non hystérectomisées, il est recommandé

d’administrer simultanément un progestatif pendant un minimum de 10 jours, mais de

préférence pendant au moins 12 ou 14 jours par cycle, afin d’éviter une stimulation excessive de

l’endomètre. De plus, l’administration d’un progestatif permet de réduire au minimum le risque

d’hyperplasie de l’endomètre. En présence de saignements vaginaux anormaux ou imprévus, il

faut recourir promptement à des méthodes diagnostiques telles que la biopsie de l’endomètre ou

le curetage afin d’éliminer la possibilité d’un cancer de l’utérus. Les progestatifs étant

administrés pour réduire le risque de changements hyperplasiques de l’endomètre, il n’y a pas

lieu d’en administrer aux patientes hystérectomisées.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

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Toutefois, il arrive que les femmes hystérectomisées ayant des antécédents d’endométriose

doivent aussi prendre un progestatif (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endométriose).

Pour le traitement d’entretien, il faut prescrire la dose la plus faible qui s’avère efficace et

réévaluer périodiquement la nécessité de l’HTS.

On peut prendre PREMARIN avec ou sans nourriture. Il faut avaler les comprimés entiers, sans

les casser, les écraser, les croquer ni les laisser fondre dans la bouche.

Posologie habituelle

Symptômes de la ménopause

Le traitement doit être entrepris à la dose efficace la plus faible. En général, la dose de départ de

PREMARIN est de 0,3 mg par jour, de façon continue ou cyclique, selon les indications

médicales. Régler la dose en fonction de la gravité des symptômes et de la réponse de la patiente

au traitement. Pour le traitement d’entretien, utiliser la dose efficace la plus faible.

Ostéoporose (perte de la masse osseuse)

Le traitement doit être entrepris à la dose efficace la plus faible. En général, la dose de départ de

PREMARIN est de 0,3 mg par jour. La posologie peut être ajustée par la suite en fonction de la

réponse de la patiente et de sa densité minérale osseuse. Le professionnel de la santé doit

réévaluer périodiquement la dose.

Hypo-œstrogénie due à :

1. Hypogonadisme : dose de 0,3 à 0,625 mg par jour, administrée de façon continue ou cyclique

(p. ex. 3 semaines de traitement et 1 semaine sans traitement), selon les besoins. Les doses

sont ajustées en fonction de la gravité des symptômes et des réactions de l'endomètre.

2. Castration ou insuffisance ovarienne primaire : dose de 1,25 mg par jour, administrée de façon

continue ou cyclique, selon les besoins. Régler la dose en fonction de la gravité des

symptômes et de la réponse de la patiente au traitement. Pour le traitement d'entretien, utiliser

la dose efficace la plus faible.

Vaginite atrophique

Le traitement doit être entrepris à la dose efficace la plus faible. En général, la dose de départ de

PREMARIN est de 0,3 mg par jour, selon la réaction tissulaire de chaque patiente. Administrer

de façon continue ou cyclique, en fonction des besoins.

Atrophie vulvaire

Le traitement doit être entrepris à la dose efficace la plus faible. En général, la dose de départ de

PREMARIN est de 0,3 mg par jour, selon la réaction tissulaire de chaque patiente. Administrer

de façon continue ou cyclique, en fonction des besoins.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 27 de 51

Administration

Par voie orale

Chez les patientes non hystérectomisées, PREMARIN

devrait être utilisé en association avec la

dose appropriée d’un progestatif afin de prévenir l’hyperplasie et le carcinome de l’endomètre.

L’administration d’un progestatif n’est pas nécessaire dans le cadre d’une hormonothérapie

substitutive chez les femmes hystérectomisées.

Dose oubliée

Si une patiente oublie de prendre une dose, lui conseiller de prendre sa dose le plus tôt possible.

Cependant, s’il est presque l’heure pour elle de prendre la prochaine dose, lui dire de sauter la

dose oubliée et de prendre la prochaine dose à l’heure prévue. Avertir les patientes qu’elles ne

doivent pas prendre deux doses à la fois.

SURDOSAGE

Symptômes d’un surdosage

Aucun effet nocif grave aigu n’a été signalé chez de nombreux jeunes enfants ayant ingéré des

quantités importantes de contraceptifs oraux ou d’autres produits renfermant des œstrogènes.

Une surdose d’œstrogènes peut provoquer des nausées, une gêne mammaire, une rétention

aqueuse, des ballonnements et un saignement vaginal chez les femmes.

Traitement d’un surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique, et tout traitement ultérieur qui s'imposerait doit être

symptomatique.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de la

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les œstrogènes endogènes sont principalement responsables du développement et du maintien de

l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires féminins. Bien que les œstrogènes

circulants soient maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques,

l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire chez l’humain, et son action sur les

récepteurs est nettement plus élevée que celle de l’œstrone et de l’œstriol.

La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte ayant un cycle normal est le follicule

ovarien, qui sécrète de 70 à 500 μg d’œstradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après

la ménopause, la majeure partie des œstrogènes endogènes est produite par les tissus

PREMARIN

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(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

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périphériques, qui transforment l’androstènedione, sécrétée par la corticosurrénale, en œstrone.

Ainsi, l’œstrone et son sulfoconjugué, le sulfate d’œstrone, sont les œstrogènes circulants les

plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent en se liant à des récepteurs nucléaires dans les tissus

œstrogénosensibles. Jusqu’à présent, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Leur

proportion varie selon les tissus. Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire

de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux

gonadotrophines, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Par leur action, les œstrogènes

réduisent les taux de ces gonadotrophines, qui sont élevés après la ménopause.

Pharmacodynamique

Les œstrogènes conjugués utilisés à des fins thérapeutiques sont solubles dans l’eau et sont bien

absorbés par la peau, les muqueuses et le tube digestif après leur libération du produit

pharmaceutique.

Effets sur les symptômes vasomoteurs liés à un déficit œstrogénique

Des bouffées de chaleur, sensation de chaleur intense à la partie supérieure du tronc et au visage

accompagnée d’une rougeur de la peau et de transpiration, surviennent chez environ 80 % des

femmes à la suite du déclin des hormones ovariennes. Ces symptômes vasomoteurs se

manifestent que la ménopause soit spontanée ou provoquée par chirurgie, mais peuvent être plus

intenses chez les femmes qui subissent une ménopause provoquée. Les bouffées de chaleur

peuvent débuter avant l’arrêt des menstruations.

Effets sur l’ostéoporose liée à un déficit œstrogénique

Après la ménopause naturelle ou provoquée, le taux de déperdition de la masse osseuse

s’accélère pendant plusieurs années. Les œstrogènes conjugués réduisent la résorption osseuse et

ralentissent la perte osseuse postménopausique. Des études cas/témoins ont fait état d’une

réduction des fractures de la hanche et du poignet pouvant atteindre 60 % chez les femmes qui

ont commencé à suivre une œstrogénothérapie substitutive dans les quelques années ayant suivi

la ménopause. Des études permettent aussi de croire que les œstrogènes réduisent le taux de

fractures vertébrales. Une étude clinique a démontré que même si l’œstrogénothérapie n’était

amorcée que 15 ans après la ménopause, elle stoppait la perte osseuse sans toutefois ramener la

masse osseuse au niveau préménopausique. L’effet sur la préservation de la masse osseuse cesse

toutefois à l’arrêt de l’œstrogénothérapie.

Effets sur l’hypogonadisme chez la femme

Dans des études cliniques ayant porté sur le retard pubertaire causé par l’hypogonadisme chez la

femme, des doses de 0,15 mg ont suffi à provoquer le développement mammaire. On pouvait

augmenter la dose graduellement à intervalles de 6 à 12 mois, de manière à atteindre l’âge

osseux approprié, puis la soudure des cartilages épiphysaires. Les données actuelles indiquent

que l’administration prolongée d’une dose de 0,625 mg conjuguée à l’administration séquentielle

de progestérone suffit pour provoquer des cycles menstruels artificiels et maintenir la densité

minérale osseuse après la maturation squelettique.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 29 de 51

Effets sur l’endomètre

L’œstrogénothérapie non compensée a été associée à un risque accru d’hyperplasie de

l’endomètre, précurseur possible du cancer de l’endomètre.

Les résultats des études cliniques

indiquent que l’adjonction d’un progestatif à l’œstrogénothérapie substitutive pendant plus de

10 jours par cycle réduit l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre et le risque associé

d’adénocarcinome chez les femmes ayant leur utérus. L’ajout d’un progestatif n’a pas nui à

l’efficacité de l’œstrogénothérapie dans ses indications approuvées.

Effet sur le profil des saignements

L’hormonothérapie substitutive continue peut causer des variations dans la fréquence et le type

de saignements utérins, allant de l’absence de saignement ou aménorrhée à des pertes

irrégulières. Lorsqu’ils surviennent, les saignements sont habituellement d’intensité légère à

modérée.

Pharmacocinétique

Absorption

Les œstrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par le tube digestif après

leur libération du produit pharmaceutique. Les comprimés PREMARIN libèrent des œstrogènes

conjugués lentement, sur plusieurs heures. Les tableaux 2.1 et 2.2 résument les paramètres

pharmacocinétiques moyens des œstrogènes conjugués et non conjugués après l’administration

d’un comprimé à 0,625 mg ou d’un comprimé à 1,25 mg à des femmes ménopausées en bonne

santé.

Pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques des comprimés PREMARIN à 1,25 mg, on a

administré une dose unique en même temps qu’un petit déjeuner à teneur élevée en matières

grasses ou à des patientes à jeun. Ces données démontrent que les aliments ne modifient pas

l’absorption des œstrogènes que contiennent les comprimés à 1,25 mg, et qu’on peut prendre

PREMARIN avec ou sans nourriture.

Tableau 2.1. Paramètres pharmacocinétiques des œstrogènes non conjugués et

des œstrogènes totaux après l’administration d’un comprimé à 0,625 mg

Paramètre

pharmacocinétique

Moyenne arithmétique

(CV %)

C

max

(pg/mL)

t

max

(h)

t

1/2

(h)

ASC

(pgh/mL)

Œstrone

87 (33)

9,6 (33)

50,7 (35)

5557 (59)

Œstrone ajustée en fonction de

la valeur initiale

64 (42)

9,6 (33)

20,2 (40)

1723 (52)

Équiline

31 (38)

7,9 (32)

12,9 (112)

602 (54)

Œstrone totale

2,7 (43)

6,9 (25)

26,7 (33)

75 (52)

Œstrone totale ajustée en

fonction de la valeur initiale

2,5 (45)

6,9 (25)

14,8 (35)

46 (48)

Équiline totale

1,8 (56)

5,6 (45)

11,4 (31)

27 (56)

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 30 de 51

Tableau 2.1. Paramètres pharmacocinétiques des œstrogènes non conjugués et

des œstrogènes totaux après l’administration d’un comprimé à 0,625 mg

Paramètre

pharmacocinétique

Moyenne arithmétique

(CV %)

C

max

(pg/mL)

t

max

(h)

t

1/2

(h)

ASC

(pgh/mL)

Tableau 2.2. Paramètres pharmacocinétiques des œstrogènes non conjugués et

des œstrogènes totaux après l’administration d’un comprimé à 1,25 mg

Paramètre pharmacocinétique

Moyenne arithmétique (CV %)

C

max

(pg/mL)

t

max

(h)

t

1/2

(h)

ASC

(pgh/mL)

Œstrone

124 (30)

10,0 (32)

38,1 (37)

6332 (44)

Œstrone ajustée en fonction de la

valeur initiale

102 (35)

10,0 (32)

19,7 (48)

3159 (53)

Équiline

59 (43)

8,8 (36)

10,9 (47)

1182 (42)

Œstrone totale

4,5 (39)

8,2 (58)

26,5 (40)

109 (46)

Œstrone totale ajustée en fonction

de la valeur initiale

4,3 (41)

8,2 (58)

17,5 (41)

87 (44)

Équiline totale

2,9 (42)

6,8 (49)

12,5 (34)

48 (51)

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est semblable à celle des œstrogènes endogènes. Les

œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se trouvent généralement en plus

grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent

dans le sang en grande partie liés à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et à

l’albumine.

Biotransformation

La biotransformation des œstrogènes se déroule principalement dans le foie (effet de premier

passage), mais aussi dans certains tissus cibles. Des processus métaboliques complexes

entretiennent un équilibre dynamique entre les formes circulantes conjuguées et non conjuguées

continuellement interconverties, surtout entre l’œstrone et l’œstradiol et entre les formes

estérifiées et non estérifiées.

Administrés par voie orale, les œstrogènes naturels et leurs esters sont presque entièrement

métabolisés (effet de premier passage) et circulent surtout sous forme de sulfate d'œstrone, bien

qu'on trouve d'autres variétés œstrogéniques, conjuguées ou non, en faible quantité. Il en résulte

donc une puissance moindre. Par contre, les œstrogènes de synthèse comme l'éthinylœstradiol et

les œstrogènes non stéroïdiens sont dégradés très lentement dans le foie et dans d'autres tissus, ce

qui leur confère une grande puissance.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 31 de 51

Les œstrogènes exogènes subissent la même biotransformation que les œstrogènes endogènes.

Les œstrogènes circulants sont maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions

métaboliques. Ces transformations s’effectuent principalement dans le foie. L’œstradiol est

transformé de façon réversible en œstrone, et l’œstradiol et l’œstrone sont tous deux transformés

en œstriol, l’un des principaux métabolites présents dans l’urine. Les œstrogènes font également

l’objet d’une recirculation entérohépatique en suivant un cycle comprenant la

glucuroconjugaison et la sulfoconjugaison dans le foie, la sécrétion biliaire des formes

conjuguées dans les intestins, l’hydrolyse intestinale et la réabsorption. Les œstrogènes circulants

prennent en grande partie la forme sulfoconjuguée, surtout le sulfate d’œstrone, chez les femmes

ménopausées. Ces composés constituent une réserve d’œstrogènes circulants qui servent à la

création de formes plus actives.

Excrétion

Au cours de cette recirculation entérohépatique, les œstrogènes sont désulfatés, puis resulfatés, et

sont dégradés par conversion en formes moins actives (œstriol et autres), par oxydation en

substances non œstrogéniques (les catécholœstrogènes, qui participent au métabolisme des

catécholamines, principalement dans le système nerveux central), et par glycuroconjugaison (les

acides résultants étant ensuite rapidement excrétés dans l'urine).

L’œstradiol, l’œstrone et l’œstriol sont éliminés dans l’urine avec les dérivés glucuroconjugués

et sulfoconjugués.

Populations particulières et états pathologiques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée dans des populations particulières, y compris

des patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver entre 15 et 30 °C.

Garder hors de la portée des enfants.

Directives particulières de manipulation

Rien de particulier n’est nécessaire.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

PREMARIN (comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée) pour administration

orale renferme un mélange d’œstrogènes de source exclusivement naturelle, sous forme de sels

sodiques de sulfates d’œstrogènes hydrosolubles qui représentent la composition moyenne du

matériel provenant de l’urine de juments gravides. La préparation contient un mélange de sulfate

d’œstrone sodique et de sulfate d’équiline sodique, ainsi que différents composés : sulfates

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

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sodiques, 17β-dihydroéquiline, 17β-œstradiol et 17α-dihydroéquiline. Les comprimés pour

administration orale renferment 0,3 mg, 0,625 mg ou 1,25 mg d’œstrogènes conjugués.

Les comprimés PREMARIN à 0,3 mg, à 0,625 mg et à 1,25 mg renferment aussi les excipients

suivants : phosphate tribasique de calcium, cire de carnauba, hydroxypropylcellulose,

hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline,

polyéthylèneglycol, saccharose et eau purifiée.

Conditionnement des comprimés

PREMARIN

:

Comprimés à 0,3 mg (verts), en plaquettes alvéolées de 28 comprimés.

Comprimés à 0,625 mg (marron), en plaquettes alvéolées de 28 comprimés.

Comprimés à 1,25 mg (jaunes), en plaquettes alvéolées de 14 comprimés.

Différentes couleurs correspondent aux comprimés de différentes teneurs. Les colorants utilisés

sont les suivants :

0,3 mg (comprimés verts portant l’inscription « 0.3 » imprimée à l’encre blanche) :

hypromellose, laque jaune de quinoléine, macrogol, FD&C bleu n

2, carmin d’indigo sur

substrat d’aluminium, dioxyde de titane et polysorbate 80. L’encre blanche contient les

ingrédients suivants : dioxyde de titane, eau purifiée, alcool isopropylique, propylèneglycol,

hypromellose.

0,625 mg (comprimés marron portant l’inscription « 0.625 » imprimée à l’encre blanche) :

hypromellose, dioxyde de titane, FD&C rouge n

40 sur substrat d’aluminium, macrogol, FD&C

bleu n

2 sur substrat d’aluminium. L’encre blanche contient les ingrédients suivants : dioxyde de

titane, eau purifiée, alcool isopropylique, propylèneglycol, hypromellose.

1,25 mg (comprimés jaunes portant l’inscription « 1.25 » imprimée à l’encre noire) :

hypromellose, dioxyde de titane, laque jaune de quinoléine, macrogol, polysorbate, FD&C jaune

6/jaune soleil FCF sur substrat d’aluminium. L’encre noire contient les ingrédients suivants :

eau purifiée, oxyde ferrique noir, alcool isopropylique, propylèneglycol, hypromellose.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 33 de 51

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Œstrogènes conjugués D.N.C.

Nom chimique : Sans objet

Formule et masse moléculaires : Sans objet

Formule développée : Sans objet

Description :

Les œstrogènes conjugués D.N.C. sont un mélange d’œstrogènes de

source exclusivement naturelle, sous forme de sels sodiques de sulfates

d’œstrogènes hydrosolubles représentant la composition moyenne du

matériel provenant de l’urine de juments gravides. Ils renferment au moins

les œstrogènes suivants : œstrone, équiline, 17

dihydroéquiline,

œstradiol, équilénine, 17

-dihydroéquilénine, 17

dihydroéquiline,

dihydroéquilénine, 17

-œstradiol et

-8,9-déhydrœstrone sous forme

de sels d’esters de sulfate.

ESSAIS CLINIQUES

Études publiées

Symptômes vasomoteurs

L’essai PEPI (Postmenopausal Estrogen Progestin Interventions) est un essai clinique à

répartition aléatoire auquel 875 femmes ménopausées de 45 à 64 ans ont participé. Les

symptômes vasomoteurs ont été évalués au moyen d’une liste de contrôle remplie par les

patientes au départ ainsi que 1 an et 3 ans plus tard. Les cinq groupes ont reçu l’un des

traitements suivants : 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués, 0,625 mg/jour d’œstrogènes

équins conjugués plus 10 mg d’acétate de médroxyprogestérone 12 jours par cycle,

0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués plus 2,5 mg/jour d’acétate de

médroxyprogestérone, 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués plus 200 mg de

progestérone micronisée 12 jours par cycle ou un placebo.

Les principales observations ont démontré qu’un traitement par œstrogènes équins conjugués,

seuls ou en association avec l’acétate de médroxyprogestérone ou la progestérone micronisée,

avait réduit l’intensité des symptômes vasomoteurs chez les sujets pendant 36 mois. En

moyenne, l’intensité des symptômes des divers groupes n’était pas significativement différente.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 34 de 51

Après 1 an, la probabilité ajustée d’avoir plus de symptômes vasomoteurs avec le traitement

continu par œstrogènes équins conjugués et acétate de médroxyprogestérone qu’avec le placebo

était de 0,17 (0,09; 0,32). Après 3 ans, cette probabilité était de 0,39 (0,22; 0,69). Ces résultats

sont les rapports des cotes, l’intervalle de confiance à 95 % déterminé par la méthode de Wald

généralisée étant indiqué entre parenthèses.

Symptômes vasomoteurs et atrophie vaginale

L’étude Women’s HOPE (Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen) est un essai

clinique à répartition aléatoire qui avait pour but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de faibles

doses d’œstrogènes équins conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone chez les femmes

ménopausées. Le protocole prévoyait une étude principale d’un an pour évaluer l’efficacité de

faibles doses d’œstrogènes équins conjugués associés ou non à l’acétate de médroxyprogestérone

pour soulager les symptômes vasomoteurs et l’atrophie vulvaire et vaginale. Cette étude a réuni

2 673 femmes ménopausées, en bonne santé, non hystérectomisées, âgées de 40 à 65 ans (âge

moyen de 53,3 ans), y compris 241 sujets évaluables pour l’effet sur les symptômes

vasomoteurs.

Les mesures d’efficacité étaient la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur quotidiennes

ainsi que l’indice de maturation vaginale déterminé à partir du frottis de Papanicolaou pour

évaluer l’atrophie vaginale.

Les patientes ont été réparties en huit groupes de traitement : 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins

conjugués; 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués plus 2,5 mg/jour d’acétate de

médroxyprogestérone; 0,45 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués; 0,45 mg/jour d’œstrogènes

équins conjugués plus 2,5 mg/jour d’acétate de médroxyprogestérone; 0,45 mg/jour

d’œstrogènes équins conjugués plus 1,5 mg/jour d’acétate de médroxyprogestérone; 0,3 mg/jour

d’œstrogènes équins conjugués; 0,3 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués plus 1,5 mg/jour

d’acétate de médroxyprogestérone; placebo.

Principales observations pour les symptômes vasomoteurs : Tous les groupes de traitement actif

présentaient une réduction significative du nombre moyen de bouffées de chaleur par rapport au

départ après une semaine ou deux (p < 0,01) et par rapport au placebo après deux ou trois

semaines (p < 0,001).

Nombre de bouffées de chaleur

Pour le groupe sous placebo, le nombre quotidien moyen de bouffées de chaleur a

diminué de la 1

à la 12

semaine, passant de 10 à 5 environ, puis est resté autour de 5

jusqu’au 13

cycle.

Pour le groupe sous 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués plus 2,5 mg/jour

d’acétate de médroxyprogestérone, le nombre quotidien moyen de bouffées de

chaleur a diminué de la 1

à la 12

semaine, passant de 10 à 1 environ, puis a baissé

jusqu’à 0,5 environ au 13

cycle. La différence par rapport au placebo était

significative (p < 0,5) de la 2

semaine jusqu’à la fin du 13

cycle.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 35 de 51

Intensité des bouffées de chaleur

Le score d’intensité des bouffées de chaleur était de 1, 2 ou 3 selon que les bouffées étaient

légères, moyennes ou fortes.

Pour le groupe sous placebo, l’intensité quotidienne moyenne des bouffées de chaleur

a diminué de la 1

à la 12

semaine, passant de 2,1 à 1,7 environ, puis est restée

autour de 1,7 jusqu’au 13

cycle.

L’intensité quotidienne moyenne des bouffées de chaleur était significativement

moins élevée pour tous les cycles dans le groupe recevant 0,625 mg d’œstrogènes

équins conjugués que dans le groupe en recevant 0,45 mg (p < 05). Au 2

cycle,

l’intensité moyenne était inférieure dans le groupe recevant 0,625 mg d’œstrogènes

équins conjugués que dans le groupe en recevant 0,3 mg, et cette différence s’est

maintenue jusqu’au 13

cycle (p < 0,05).

Principales observations pour l’atrophie vulvaire et vaginale : Tous les groupes de traitement

actif présentaient une augmentation significative du pourcentage de cellules superficielles par

rapport au départ aux 6

et 13

cycles (p < 0,001) et par rapport au placebo aux 6

et 13

cycles

(p < 0,001).

Ostéoporose et densité minérale osseuse

L’essai PEPI est un essai clinique à répartition aléatoire auquel 875 femmes ménopausées de 45

à 64 ans ont participé. Il était conçu pour évaluer les effets des œstrogènes équins conjugués,

seuls ou en association avec l’acétate de médroxyprogestérone ou la progestérone micronisée,

sur la densité minérale osseuse (DMO) mesurée à la colonne vertébrale et aux hanches par la

technique d’absorptiométrie biphotonique. Les principales mesures étaient les scores de DMO au

départ ainsi que 12 et 36 mois plus tard. Les cinq groupes ont reçu les traitements suivants :

0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués, 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués

plus 10 mg d’acétate de médroxyprogestérone 12 jours par cycle, 0,625 mg/jour d’œstrogènes

équins conjugués plus 2,5 mg/jour d’acétate de médroxyprogestérone, 0,625 mg/jour

d’œstrogènes équins conjugués plus 200 mg de progestérone micronisée 12 jours par cycle ou un

placebo.

Principales observations : Au bout de 12 mois, les femmes sous placebo avaient perdu une

quantité significative de DMO à la colonne vertébrale et aux hanches comparativement à celles

sous traitement actif. Tous les groupes de traitement actif présentaient une augmentation

significative de la DMO à la colonne vertébrale et aux hanches par rapport au départ après

12 mois et cette augmentation a persisté jusqu’au 36

mois, tandis que le groupe sous placebo

présentait une perte de DMO. Après 36 mois, le groupe sous placebo avait perdu en moyenne

1,8 % de DMO à la colonne vertébrale et 1,7 % aux hanches, tandis que les groupes sous

traitement actif présentaient une augmentation totale moyenne de DMO de 3,5 % à 5 % à la

colonne vertébrale et de 1,7 % aux hanches.

Dans le cadre de l’étude Women’s HOPE, 822 femmes ménopausées en bonne santé (âge

moyen de 51,6 ans), y compris 695 sujets qui formaient au départ la population en intention de

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 36 de 51

traiter modifiée, ont participé à une sous-étude contrôlée par placebo, à répartition aléatoire et à

double insu, de 2 ans, sur l’ostéoporose.

Les mesures d’efficacité étaient le changement de DMO à la colonne lombaire (L2 à L4) et aux

hanches, le contenu minéral osseux du corps entier selon l’absorptiométrie biphotonique ainsi

que deux marqueurs biochimiques de remodelage osseux : l’ostéocalcine et les N-télopeptides du

collagène de type I.

Les patientes ont été réparties en huit groupes de traitement : 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins

conjugués; 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués plus 2,5 mg/jour d’acétate de

médroxyprogestérone; 0,45 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués; 0,45 mg/jour d’œstrogènes

équins conjugués plus 2,5 mg/jour d’acétate de médroxyprogestérone; 0,45 mg/jour

d’œstrogènes équins conjugués plus 1,5 mg/jour d’acétate de médroxyprogestérone; 0,3 mg/jour

d’œstrogènes équins conjugués; 0,3 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués plus 1,5 mg/jour

d’acétate de médroxyprogestérone; placebo.

Principales observations : Après 24 mois, les femmes sous placebo présentaient une perte

significative (p < 0,001) de DMO à la colonne vertébrale par rapport au départ. Toutes les

préparations d’œstrogènes équins conjugués seuls ou associés à l’acétate de

médroxyprogestérone étaient efficaces pour prévenir la perte de masse osseuse à la colonne et

aux hanches par rapport au départ (p < 0,001) et pour réduire le remodelage osseux par rapport

au départ (p < 0,001).

Pour l’analyse secondaire des données de l’étude Women’s HOPE, la réponse osseuse au

traitement était classifiée comme suit : une perte de DMO > 2 %, une perte de DMO < 2 % ou

une augmentation de DMO ≥ 0 % à la colonne vertébrale ou aux hanches par rapport au départ,

après 12 et 24 mois.

Les principales observations sont les suivantes :

Après 24 mois, moins de 15,5 % des femmes ne répondaient pas (perte de DMO > 2 % à

la colonne vertébrale) au traitement actif, comparativement à 55,2 % dans le groupe du

placebo.

Après 24 mois, moins de 15 % des femmes ne répondaient pas (perte de DMO > 2 % aux

hanches) au traitement actif, comparativement à 36,5 % dans le groupe du placebo

Les femmes qui répondaient au traitement présentaient une réduction significative des

marqueurs de remodelage osseux (ostéocalcine et N-télopeptides) après 12 mois

(p < 0,0001 et p = 0,0018 respectivement) et après 24 mois (p < 0,0001 pour les deux

marqueurs) comparativement aux femmes qui ne répondaient pas au traitement.

Étude sur l’efficacité et l’innocuité

Données démographiques et plan de l’essai

Une étude de phase III, à double insu et à répartition aléatoire a été réalisée pour comparer

l’efficacité et l’innocuité de diverses doses de PREMARIN et d’acétate de médroxyprogestérone

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 37 de 51

(AMP). La détermination de l’efficacité reposait sur l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre à

l’évaluation du douzième mois. Les patientes des cinq groupes de traitement ont pris 0,625 mg

de PREMARIN tous les jours, à raison de cycles de 28 jours; dans quatre groupes, elles prenaient

également de l'acétate de médroxyprogestérone (voir tableau 3).

En tout, 1 724 femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 43 à 66 ans ont été recrutées pour

cette étude. Elles pouvaient y participer si elles avaient eu leur dernier cycle menstruel naturel au

moins 12 mois avant le début de l’étude (visite d’évaluation initiale). La concentration sérique

initiale d’hormone folliculostimulante (FSH) devait être plus élevée que la limite inférieure fixée

pour les femmes ménopausées dans un laboratoire donné. Les femmes étaient relativement en

bonne santé et leurs organes génitaux étaient intacts.

L’étude comprenait cinq groupes : quatre pour une association de PREMARIN et d'acétate de

médroxyprogestérone et un pour PREMARIN seul, comme le montre le tableau 2. Chaque

patiente devait participer à l’étude pendant 13 cycles de 28 jours. En tout, 1 361 patientes ont

terminé l’étude.

Tableau 3 : Groupes de traitement de l’essai pivot

Teneur (mg)

Groupe de

traitement

PREMARIN

Acétate de

médroxyprogestérone

Jours du cycle

0,625

1-28

0,625

1-28

0,625

0,625

Placebo

1-14

15-28

0,625

0,625

Placebo

10,0

1-14

15-28

0,625

Placebo

1-28

* Les résultats de ces deux préparations non commercialisées ne sont pas inclus

dans la section « Résultats de l’étude ».

Résultats de l’étude

Effets sur l’endomètre

Le tableau 4 présente l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre après un an de traitement continu

(28 jours par cycle sous œstrogènes équins conjugués et acétate de médroxyprogestérone [AMP]

en comprimés).

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 38 de 51

Tableau 4 : Incidence d’hyperplasie de l’endomètre après un an de traitement

.................Groupes posologiques.......................

PREMARIN-AMP

0,625 mg-2,5 mg

PREMARIN-

0,625 mg-5 mg

PREMARIN

0,625 mg

Nombre total de patientes

Nombre (%) de patientes ayant une biopsie

anormale

hyperplasies focales et non focales

confondues

2 (< 1)*

0 (0)*

57 (20)

*Différence significative (p < 0,001) par rapport à PREMARIN seul (0,625 mg).

Chaque comprimé PREMARIN à 0,625 mg contient 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués.

Le tableau 5 présente l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre après un an de traitement

cyclique par des comprimés PREMARIN (œstrogènes équins conjugués) associés, du 15

jour du cycle, à des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone.

Tableau 5 : Incidence d’hyperplasie de l’endomètre après un an de traitement

.......... Groupes posologiques..........

PREMARIN/MPA

0,625 mg/10 mg

PREMARIN

0,625 mg

Nombre total de patientes

Nombre (%) de patientes ayant une biopsie

anormale

hyperplasies focales et non focales

confondues

0 (0)*

57 (20)

*Différence significative (p < 0,001) par rapport à PREMARIN seul (0,625 mg).

L’incidence d’hyperplasie de l’endomètre était significativement (p < 0,001) plus faible chez les

femmes traitées par PREMARIN et acétate de médroxyprogestérone que chez celles recevant

PREMARIN seul.

Effet sur le profil des saignements :

Le tableau 6 présente l’incidence d’aménorrhée du 7

au 13

cycle, chez les patientes qui

suivaient un traitement continu par PREMARIN seul, à la dose de 0,625 mg.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 39 de 51

Tableau 6 : Incidence d’aménorrhée du 7

e

au 13

e

cycle

Pourcentage (nombre/nombre total) de patientes

.......... Groupes posologiques..........

Population

PREMARIN

0,625 mg

13 cycles terminés

53,8 % (98/182)

Retraits de l’étude clinique

Des effets nuisibles étaient les principales raisons du retrait de l’étude clinique dans tous les

groupes de traitement sauf celui sous 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués et 10 mg

d’acétate de médroxyprogestérone, dans lequel la principale raison était la demande de la

patiente. Les raisons du retrait de l’étude et le nombre de patientes retirées pour chaque raison

sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Raisons du retrait de l’étude clinique

----------------------------------Nombre de patientes (%)-----------------------------------

Médicament à l’étude

Nombre

patientes

Effets

nuisi-

bles

Patiente

perdue

de vue

Autre

raison

médicale

Autre

raison

médicale

Demande

de la

patiente

Violation

protocole

pour la

sélection

ou l’étude

Manque

d’effi-

cacité

0,625 mg x 28 jours dans

chaque groupe plus

2,5 mg d’AMP x 28 jours

20 (6)

6 (2)

5 (1)

5 (1)

12 (4)

10 (3)

1 (< 1)

5 mg d’AMP x 28 jours

19 (6)

8 (2)

8 (2)

4 (1)

10 (3)

10 (3)

2 (< 1)

10 mg d’AMP x 14 jours

24 (7)

6 (2)

8 (2)

7 (2)

27 (8)

6 (2)

1 (< 1)

Pas d’AMP

42 (12)

6 (2)

14 (4)

1 (< 1)

15 (4)

14 (4)

Maîtrise insuffisante des symptômes d’après l’investigateur.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE dans la partie des

RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.

TOXICOLOGIE

Les œstrogènes équins conjugués (PREMARIN) ont fait l’objet d’études de toxicité aiguë.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 40 de 51

Toxicité aiguë

PREMARIN

Dans les études réalisées par Wyeth, PREMARIN (125 mg/kg) a été administré par voie orale.

La DL

de PREMARIN administré par voie orale ou intrapéritonéale à des souris CD-1 et à des

rats CD des deux sexes était supérieure à 125 mg/kg.

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 41 de 51

BIBLIOGRAPHIE

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PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 45 de 51

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

L’UTILISATRICE

PREMARIN

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(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de la

monographie publiée à la suite de l'homologation de PREMARIN

pour la vente au Canada et s'adresse tout particulièrement aux

utilisatrices. Ce dépliant n'est qu'un résumé et ne contient pas tous

les renseignements pertinents sur PREMARIN. Pour toute question

au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Soulagement des symptômes entourant la ménopause

(symptômes vasomoteurs tels que les bouffées de chaleur et

les sueurs nocturnes).

Prévention de l’ostéoporose causée par les faibles taux

d’œstrogènes associés à la ménopause. L’ostéoporose est une

perte de masse osseuse, ce qui rend les os plus fragiles et plus

faciles à briser.

Traitement de certains types de saignements anormaux de

l'utérus causés par un déséquilibre hormonal, lorsque le

médecin n'a pas déterminé de cause grave à ces saignements.

Traitement de l’atrophie vulvaire et vaginale (démangeaisons,

sensation de brûlure, sécheresse autour ou à l’intérieur du

vagin, difficulté à uriner ou sensation de brûlure quand on

urine) associée à la ménopause.

L'utilisation des comprimés PREMARIN pour la prévention de

l’ostéoporose n’est recommandée qu’aux femmes exposées à cette

maladie. Demandez à votre médecin si un autre traitement ou un

médicament sans œstrogènes vous conviendrait davantage.

Vous devriez discuter avec votre médecin ou votre pharmacien de

l’importance de combiner l’utilisation de PREMARIN à une

alimentation adéquate, à un apport de calcium et de vitamine D, à

l’arrêt du tabac et à la pratique régulière d’exercices avec mise en

charge.

Si vous prenez les comprimés PREMARIN uniquement pour le

traitement des symptômes d’une atrophie vulvaire et vaginale

associée à la ménopause, demandez à votre professionnel de la

santé si un traitement vaginal (topique) vous conviendrait

davantage.

Les femmes qui ont conservé leur utérus devraient utiliser les

comprimés PREMARIN seulement en association avec un

progestatif.

PREMARIN ne doit être administré que sous la surveillance d’un

médecin, qui devra prévoir des suivis réguliers au moins une fois

par année afin de déceler tout effet secondaire.

La première visite de suivi devrait avoir lieu dans les trois à six

mois suivant le début du traitement. Durant cette visite, votre

médecin pourrait vérifier votre tension artérielle et effectuer un

examen des seins, un test de Papanicolaou et un examen pelvien.

Vous devriez également passer une mammographie avant le début

du traitement et régulièrement par la suite, selon les

recommandations de votre médecin. Celui-ci pourrait aussi

recommander des analyses de sang.

Vous devriez discuter à fond des risques et des bienfaits de

l’hormonothérapie substitutive avec votre médecin. Vous devriez

également réévaluer régulièrement avec votre médecin la

nécessité de poursuivre le traitement.

Les effets de ce médicament :

En prenant PREMARIN, vous utilisez des hormones appelées

« œstrogènes », sous forme de comprimés d’œstrogènes équins

conjugués. PREMARIN compense la diminution des

concentrations d’œstrogènes qui se produit naturellement à la

ménopause.

Les œstrogènes sont des hormones produites par les ovaires de la

femme, qui sont nécessaires au développement sexuel normal et à

la régulation des menstruations pendant la période de fécondité.

La production d’œstrogènes par les ovaires cesse habituellement

entre l’âge de 45 et 55 ans. Cela mène à une carence en

œstrogènes et marque le début de la ménopause (fin des

menstruations). Une diminution soudaine des taux d’œstrogènes

survient aussi si les deux ovaires sont enlevés durant une

intervention chirurgicale avant l’arrivée naturelle de la

ménopause. C’est ce qu’on appelle « ménopause provoquée ».

Quand les taux d’œstrogènes commencent à diminuer, certaines

femmes éprouvent des symptômes très incommodants, tels qu’une

sensation de chaleur au visage, au cou et à la poitrine, ou des

épisodes soudains de chaleur et de transpiration intenses (bouffées

de chaleur). Chez certaines femmes, les symptômes sont légers

mais, chez d’autres, ils peuvent être très marqués. Ils peuvent

durer quelques mois seulement ou plus longtemps. La prise de

PREMARIN peut soulager ces symptômes. Si vous ne prenez pas

d’œstrogènes pour d’autres raisons, pour la prévention de

l’ostéoporose par exemple, utilisez PREMARIN uniquement

pendant la durée nécessaire au soulagement des symptômes de la

ménopause.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

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Après la ménopause, certaines femmes sont atteintes

d’ostéoporose. C’est une perte de masse osseuse qui rend les os

plus fragiles, d’où un risque plus élevé de fractures des vertèbres,

des hanches et des poignets.

La prise de comprimés PREMARIN, en plus d’un apport suffisant

de calcium (1 000 à 1 500 milligrammes par jour) et de vitamine D

ainsi que la pratique régulière d’exercices avec mise en charge,

ralentit l’amincissement des os et contribue à prévenir les fractures.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas PREMARIN dans les cas suivants :

Présence confirmée ou présumée, ou antécédents de cancer du

sein.

Cancer hormonodépendant confirmé ou soupçonné (p. ex.,

cancer de l’endomètre).

Les œstrogènes peuvent augmenter le risque d’apparition de

certains types de cancer, comme le cancer du sein ou de

l’utérus. Si vous avez ou avez eu le cancer, parlez-en à votre

professionnel de la santé pour déterminer si vous devriez

prendre PREMARIN.

Saignements vaginaux inhabituels ou imprévus.

Troubles de la coagulation présents ou passés, y compris des

caillots de sang dans les jambes ou les poumons et la

thrombophlébite (inflammation des veines).

Maladie grave du foie.

Maladies cardiaques, crises cardiaques ou accidents

vasculaires cérébraux présents ou passés.

Allergie aux œstrogènes conjugués équins ou à l’un des

ingrédients non médicinaux de la préparation.

Grossesse confirmée ou soupçonnée. Si vous tombez enceinte

durant le traitement par PREMARIN, communiquez avec

votre médecin immédiatement.

Puisque vous pouvez devenir enceinte en début de

préménopause, alors que vous avez encore des menstruations,

vous devriez discuter avec votre médecin de l’utilisation d’une

méthode contraceptive non hormonale durant cette période. Si

vous prenez des œstrogènes sans savoir que vous êtes

enceinte, il existe un faible risque que votre bébé présente des

anomalies à la naissance.

Perte partielle ou complète de la vue à cause d’une maladie

des vaisseaux sanguins des yeux.

Épaississement de la muqueuse de l’utérus.

Certains types d’anomalies congénitales de la coagulation

sanguine (p. ex., déficit en protéine C, déficit en protéine S ou

déficit en antithrombine).

Migraines avec ou sans aura

L’ingrédient médicinal :

Les comprimés PREMARIN renferment un mélange d’œstrogènes

équins conjugués comprenant du sulfate d’œstrone sodique, du

sulfate d’équiline sodique et d’autres composés : sulfates

sodiques,

17β-dihydroéquiline, 17β-œstradiol et 17α-dihydroéquiline.

Les ingrédients non médicinaux :

Un comprimé PREMARIN contient les ingrédients non

médicinaux suivants :

Phosphate tribasique de calcium, cire de carnauba,

hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactose monohydraté,

stéarate de magnésium, cellulose microcristalline,

polyéthylèneglycol, saccharose, eau purifiée.

De plus, les ingrédients suivants sont présents selon les teneurs

indiquées :

0,3 mg (comprimés verts) : hypromellose, laque jaune de

quinoléine, macrogol, FD&C bleu n

2, carmin d’indigo sur

substrat d’aluminium, dioxyde de titane et polysorbate 80.

L’encre blanche contient les ingrédients suivants : dioxyde de

titane, eau purifiée, alcool isopropylique, propylèneglycol,

hypromellose.

0,625 mg (comprimés marron) : hypromellose, dioxyde de titane,

FD&C rouge n

40 sur substrat d’aluminium, macrogol, FD&C

bleu n

2 sur substrat d’aluminium. L’encre blanche contient les

ingrédients suivants : dioxyde de titane, eau purifiée, alcool

isopropylique, propylèneglycol, hypromellose.

1,25 mg (comprimés jaunes) : hypromellose, dioxyde de titane,

laque jaune de quinoléine, macrogol, polysorbate, FD&C jaune

6/jaune soleil FCF sur substrat d’aluminium. L’encre noire

contient les ingrédients suivants : eau purifiée, oxyde ferrique

noir, alcool isopropylique, propylèneglycol, hypromellose.

La présentation :

PREMARIN est offert sous forme de comprimés dans les

présentations suivantes :

Comprimés à 0,3 mg (verts), en plaquettes alvéolées de

28 comprimés.

Comprimés à 0,625 mg (marron), en plaquettes alvéolées de

28 comprimés.

Comprimés à 1,25 mg (jaunes), en plaquettes alvéolées de

14 comprimés.

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PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 47 de 51

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’essai Women’s Health Initiative (WHI) est une vaste étude

clinique qui a comparé, par rapport à un placebo (comprimé sans

ingrédient actif), les risques et les bienfaits de l’association

œstroprogestative et de l’œstrogénothérapie seule administrées

par voie orale à des femmes ménopausées.

L’essai WHI a révélé un risque accru d’infarctus du myocarde

(crise cardiaque), d’accident vasculaire cérébral, de cancer du

sein, d’embolie pulmonaire (caillots de sang dans les poumons)

et de thrombose veineuse profonde (caillots de sang dans de

grosses veines) chez les femmes ménopausées sous association

œstroprogestative par voie orale.

Cet essai a également révélé un risque accru d’accident

vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les

femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie (ablation de

l’utérus) et traitées par œstrogénothérapie seule par voie orale.

Vous devez donc tenir compte des facteurs suivants :

La prise d’œstrogènes combinés à un progestatif augmente

le risque d’être atteinte d’un cancer du sein invasif, d’une

crise cardiaque, d’un accident vasculaire cérébral et de

caillots sanguins dans les poumons et les grosses veines.

L’œstrogénothérapie seule augmente le risque d’accident

vasculaire cérébral et de caillots sanguins dans les grosses

veines.

Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, ne doivent

pas être prescrits pour prévenir les maladies cardiaques ou

les accidents vasculaires cérébraux.

Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, doivent

être prescrits à la dose efficace la plus faible et durant la

plus courte période possible. Un suivi médical régulier est

conseillé.

Cancer du sein

Les résultats de l’essai WHI indiquent un risque plus élevé de

cancer du sein chez les femmes ménopausées traitées par

association œstroprogestative que chez les femmes recevant un

placebo.

Les résultats de cet essai n’ont révélé aucune différence de risque

de cancer du sein entre les femmes ménopausées ayant subi une

hystérectomie traitées par œstrogénothérapie seule et celles

recevant un placebo.

Les œstrogènes ne doivent pas être prescrits aux femmes qui ont

des antécédents personnels de cancer du sein.

De plus, les femmes qui ont des antécédents familiaux de cancer

du sein ou qui ont déjà eu des masses au sein, des biopsies

mammaires ou des mammographies (rayons X des seins)

anormales devraient consulter leur médecin avant de commencer

une hormonothérapie substitutive.

Les femmes devraient subir une mammographie avant le début du

traitement et régulièrement durant le traitement, suivant les

recommandations de leur médecin.

Toutes les femmes devraient se faire examiner les seins par un

médecin et pratiquer l’auto-examen des seins régulièrement. À

cette fin, vous devriez demander à votre médecin de vous

enseigner la technique d’auto-examen des seins.

Hypertrophie de la muqueuse de l’utérus et cancer de l’utérus

L’œstrogénothérapie seule chez les femmes ménopausées dont

l’utérus est intact augmente le risque d’hyperplasie de

l’endomètre (épaississement de la muqueuse de l’utérus), ce qui

accroît le risque de cancer de l’endomètre (cancer de la muqueuse

de l’utérus).

Si vous avez conservé votre utérus, vous devriez utiliser un

progestatif, un autre type d’hormone, de façon régulière pendant

un certain nombre de jours chaque mois. Cette association a pour

but de réduire le risque d’hyperplasie de l’endomètre.

Vous devriez discuter avec votre médecin du traitement

progestatif et des facteurs de risque de l’hyperplasie et du cancer

de l’endomètre. Vous devriez également signaler à votre médecin

tout saignement vaginal inhabituel ou imprévu.

Les femmes qui ont subi une hystérectomie ne risquent pas d’être

atteintes d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre et n’ont donc

pas besoin, en général, d’utiliser un progestatif.

Cancer de l’ovaire

Des études indiquent que la prise d’œstrogènes seuls durant 5 ans

ou plus peut accroître le risque de cancer de l’ovaire. On ne sait

pas encore si les autres types d’hormonothérapie ont les mêmes

effets sur le risque.

Maladies de cœur et accidents vasculaires cérébraux

Les résultats de l’essai WHI ont révélé que le risque d’accident

vasculaire cérébral et de maladie coronarienne était plus élevé

chez les femmes ménopausées traitées par association

œstroprogestative que chez celles prenant un placebo.

Ces résultats ont également indiqué que le risque d’accident

vasculaire cérébral était plus élevé chez les femmes ménopausées

ayant subi une hystérectomie traitées par œstrogénothérapie seule

que chez les sujets sous placebo, mais aucune différence n’a été

observée quant au risque de maladie coronarienne.

Troubles de la coagulation

Les résultats de l’essai WHI ont révélé que le risque de formation

de caillots sanguins dans les poumons et les grosses veines était

plus élevé chez les femmes ménopausées traitées par association

œstroprogestative que chez les sujets sous placebo.

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PREMARIN

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(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 48 de 51

Ces résultats ont aussi révélé que le risque de formation de caillots

sanguins dans les grosses veines était plus élevé chez les femmes

ménopausées ayant subi une hystérectomie traitées par

œstrogénothérapie seule que chez les sujets sous placebo, mais

aucune différence n’a été observée pour ce qui est du risque

d’embolie pulmonaire.

Le risque de caillots sanguins augmente également avec l’âge, les

antécédents personnels ou familiaux de caillots sanguins, le

tabagisme et l’obésité. Ce risque augmente aussi temporairement

chez les personnes immobilisées durant une longue période ou qui

ont subi une intervention chirurgicale majeure. Vous devriez

discuter avec votre médecin des risques de caillots de sang, car

ceux-ci peuvent mettre la vie en danger ou causer une grave

incapacité.

Maladie de la vésicule biliaire

La prise d’œstrogènes par les femmes ménopausées a été associée

à un risque accru de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une

opération.

Démence

La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-

étude de la WHI, a révélé que le risque de démence (perte de la

mémoire et des fonctions intellectuelles) était plus élevé chez les

femmes ménopausées de 65 ans ou plus traitées par association

œstroprogestative que chez les femmes recevant le placebo.

Chez les femmes ménopausées de 65 ans ou plus et ayant subi une

hystérectomie, la WHIMS n’a révélé aucune différence concernant

le risque de démence entre les femmes traitées par

œstrogénothérapie seule et celles recevant le placebo.

AVANT de prendre PREMARIN, dites à votre médecin ou à

votre pharmacien si :

vous souffrez d’une allergie ou d’une intolérance à d’autres

médicaments ou substances;

vous avez des antécédents personnels de maladie du sein (y

compris de masses) ou des antécédents familiaux de cancer du

sein, ou si vous avez déjà subi une biopsie mammaire;

vous avez eu des saignements vaginaux inhabituels ou non

diagnostiqués;

vous avez des antécédents de fibromes utérins ou

d’endométriose;

vous avez des antécédents de maladie du foie, de jaunisse

(jaunissement des yeux ou de la peau) ou de démangeaisons

reliées à la prise d’œstrogènes ou à une grossesse;

vous avez des antécédents de migraine;

vous avez des antécédents d’hypertension;

vous avez des antécédents personnels ou familiaux de caillots

sanguins ou des antécédents personnels de maladie cardiaque

ou d’accident vasculaire cérébral;

vous avez des antécédents de maladie du rein, d’asthme ou

d’épilepsie (crises convulsives);

vous avez des antécédents de maladie des os (y compris

certains troubles métaboliques ou cancers pouvant avoir une

incidence sur les taux sanguins de calcium et de phosphore);

vous êtes atteinte de diabète;

vous avez reçu un diagnostic de porphyrie (maladie des

pigments du sang);

vous avez reçu un diagnostic d’otospongiose (surdité causée

par un problème dans l’oreille, au niveau des osselets);

vous avez des antécédents de taux élevés de cholestérol ou de

triglycérides;

vous êtes enceinte ou croyez l’être – si vous tombez enceinte

durant le traitement par PREMARIN, communiquez avec

votre médecin immédiatement;

vous avez subi une hystérectomie (ablation de l’utérus);

vous fumez;

on vous a dit que vous aviez une maladie appelée œdème

angioneurotique héréditaire, ou œdème de Quincke, ou vous

avez déjà subi une enflure soudaine des mains, des pieds, de

la face, des lèvres, des yeux, de la langue, de la gorge

(blocage des voies respiratoires) ou du tube digestif;

vous avez reçu un diagnostic de lupus;

vous avez des antécédents de dépression;

vous souffrez d’une des maladies héréditaires rares

suivantes :

tolérance au galactose

déficit en lactase de Lapp

malabsorption du glucose-galactose

Le lactose fait partie des ingrédients non médicinaux de

PREMARIN.

Les taux très faibles de calcium, les troubles de la thyroïde, la

rétention d’eau, les maladies de la vésicule biliaire, la dépression

et l’allaitement sont d’autres sujets dont vous devriez discuter

avec votre professionnel de la santé. Si vous êtes sur le point de

subir une opération ou d’être alitée de manière prolongée, vous

devriez aussi en discuter.

Aucune étude clinique n’a été menée auprès des enfants.

PREMARIN n’est pas indiqué dans cette population.

INTERACTIONS DE CE MÉDICAMENT

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, il existe un

risque d’interaction entre PREMARIN et d’autres substances

médicamenteuses. Informez votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien des médicaments que vous prenez, y compris

ceux qui vous ont été prescrits par d’autres médecins, ainsi que

les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les

produits de médecine douce.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec PREMARIN :

acétaminophène (utilisé pour soulager la douleur et la fièvre);

anticoagulants (médicaments utilisés pour éclaircir le sang);

antidiabétiques (p. ex., troglitazone);

antihypertenseurs (médicaments contre l’hypertension);

agents antiviraux (p. ex., ritonavir);

acide ascorbique (comme la vitamine C);

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PREMARIN

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(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 49 de 51

atorvastatine, acide clofibrique (médicaments pour réduire le

taux de cholestérol);

carbamazépine, phénytoïne ou phénobarbital (médicaments

contre l’épilepsie et les crises convulsives);

cimétidine (médicaments généralement utilisés pour traiter les

problèmes d’estomac);

cyclosporine (médicaments utilisés pour diminuer la réponse

immunitaire);

dexaméthasone, prednisolone (corticostéroïdes utilisés pour

atténuer la douleur et l’enflure des articulations);

érythromycine, clarithromycine (antibiotiques utilisés pour

traiter les infections);

jus de pamplemousse;

produits à base de millepertuis;

kétoconazole, itraconazole (médicaments utilisés pour traiter

des infections fongiques);

morphine;

contraceptifs oraux (pilules anticonceptionnelles) et autres

médicaments contenant des œstrogènes;

rifampicine (médicament utilisé pour traiter la tuberculose);

acide salicylique;

témazépam (médicament utilisé pour traiter l’insomnie);

théophylline (médicament utilisé pour traiter des problèmes

respiratoires comme l’asthme).

PREMARIN peut avoir pour effet de modifier les résultats des

épreuves de laboratoire.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle chez l’adulte :

Vous devez prendre le médicament à la dose et à la fréquence

prescrites par votre médecin. On peut prendre PREMARIN avec

ou sans nourriture. Il faut avaler les comprimés entiers, sans les

casser, les écraser, les croquer ni les laisser fondre dans la bouche.

Les œstrogènes doivent être pris à la dose la plus faible possible,

seulement tant que le traitement est nécessaire. Vous et votre

professionnel de la santé devez discuter régulièrement (par

exemple tous les trois à six mois) de la dose que vous prenez et de

la nécessité de poursuivre ou non le traitement par PREMARIN.

Ne donnez pas vos comprimés PREMARIN à d’autres personnes,

même si leurs symptômes sont identiques aux vôtres; ils pourraient

leur faire du tort.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris un trop grand nombre de comprimés

PREMARIN, communiquez sans tarder avec votre médecin, une

infirmière, un pharmacien, le service des urgences d’un hôpital ou

le centre antipoison de votre région, même si vous ne ressentez

aucun symptôme.

Une surdose d’œstrogènes peut provoquer des nausées, des

vomissements, une gêne mammaire, une rétention aqueuse, des

ballonnements et un saignement vaginal chez les femmes.

Le surdosage peut entraîner une période d’aménorrhée (absence

de menstruations) d’une durée variable, parfois suivie de

menstruations irrégulières pendant plusieurs cycles.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la le plus tôt

possible. S’il est presque l’heure de prendre la prochaine dose,

sautez la dose oubliée et prenez la prochaine à l’heure prévue. Ne

prenez pas deux doses en même temps.

EFFETS SECONDAIRES : MESURES À PRENDRE

Effets secondaires possibles :

douleurs aux seins, écoulement de lait par les mamelons;

inflammation du vagin, démangeaisons ou pertes

vaginales;

saignement vaginal plus ou moins abondant, changement

du flux menstruel, menstruations douloureuses;

douleurs aux articulations ou aux jambes;

chute de cheveux, variation du poids (gain ou perte);

nausées, vomissements, ballonnements, douleur

abdominale, diarrhée;

étourdissements;

maux de tête (y compris migraine);

changements de la libido;

troubles de l’humeur, irritabilité, troubles du sommeil;

éruptions cutanées, démangeaisons, urticaire, nodules

rouges sensibles sur les jambes, acné.

Si l’un ou l’autre de ces effets vous incommode de façon

importante, parlez-en à votre médecin, à votre infirmière ou à

votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Fréquence

Symptôme ou

effet secondaire

possible

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

dans les

cas

graves

Dans

tous

les cas

Fréquent

Caillot de sang :

douleur ou

enflure aux

jambes

Cancer du sein :

masse au sein,

écoulement

inhabituel par les

mamelons

Œdème : enflure

des mains ou des

pieds

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PREMARIN

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(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 50 de 51

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Fréquence

Symptôme ou

effet secondaire

possible

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

dans les

cas

graves

Dans

tous

les cas

Hypertension :

maux de tête,

étourdissements,

troubles de la

vue,

essoufflement

Humeur triste

persistante

Saignements

vaginaux

imprévus

Rare

Caillot de sang

dans un

poumon :

douleur vive dans

la poitrine,

crachats sanguins

ou essoufflement

soudain

Accident

vasculaire

cérébral : maux

de tête intenses et

soudains ou

aggravation de

maux de tête,

vomissements,

étourdissements,

perte de

connaissance,

trouble de la vue

ou de la parole,

faiblesse ou

engourdissement

d’un bras ou

d’une jambe

Très rare

Caillot de sang

dans un œil :

perte soudaine

partielle ou

complète de la

vue

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Fréquence

Symptôme ou

effet secondaire

possible

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

dans les

cas

graves

Dans

tous

les cas

Trouble du foie :

jaunissement de

la peau ou des

yeux, urine

foncée, douleur

abdominale,

nausées,

vomissements,

perte d’appétit

Fréquence

inconnue

Oedème

angioneurotique

ou réactions

allergiques

graves : enflure

du visage, des

yeux ou le la

langue, difficulté

à respirer,

respiration

sifflante, urticaire

et démangeaisons

généralisées,

éruptions

cutanées, fièvre,

crampes

abdominales,

malaise ou

serrement à la

poitrine, difficulté

à respirer, perte

de conscience

Insuffisance

vasculaire

cérébrale :

troubles de la

vision, migraines,

difficulté à parler,

paralysie ou perte

de conscience

Trouble de la

vésicule biliaire :

douleur vive à la

partie supérieure

droite de

l’abdomen,

douleur au dos

entre les

omoplates,

nausées,

vomissements

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PREMARIN

MD

(comprimés d’œstrogènes conjugués à libération prolongée)

Page 51 de 51

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Fréquence

Symptôme ou

effet secondaire

possible

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

dans les

cas

graves

Dans

tous

les cas

Crise

cardiaque :

oppression

thoracique,

douleur au bras,

au dos, au cou ou

à la mâchoire,

essoufflement,

sueurs froides,

nausées, vertige

Palpitations

cardiaques

Hausse du taux

de sucre dans le

sang : besoin

plus fréquent

d’uriner, faim et

soif excessives

Aggravation de

l’asthme :

respiration

sifflante, toux,

essoufflement,

difficulté à

respirer

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

ressentez un effet inattendu lors de la prise de PREMARIN,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

CONSERVATION DU MÉDICAMENT

Conserver PREMARIN entre 15 et 30 °C (température

ambiante).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

6789, ou

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration

de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices

concernant la déclaration d’effets indésirables sont

disponibles sur le site Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète,

préparée à l’intention des professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur :

Pfizer Canada inc.

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9J 2M5

ou au 1-800-463-6001

ou encore à http://www.pfizer.ca

Pfizer Canada inc. a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 1

décembre 2014

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