PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

16-05-2019

Ingrédients actifs:
pravastatine sodique 40 mg
Disponible depuis:
ZENTIVA France
Code ATC:
C10AA03
DCI (Dénomination commune internationale):
pravastatine sodique 40 mg
Dosage:
40 mg
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
pour un comprimé > pravastatine sodique 40 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) PVC polychlortrifluoroéthylène PVDC aluminium de 28 comprimé(s)
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Classe pharmacothérapeutique: HYPOLIPIDEMIANTS / HYPOCHOLESTEROLEMIANTS ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANTS / INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE
indications thérapeutiques:
HypercholestérolémiesTraitement de certaines hypercholestérolémies (taux élevé de cholestérol dans le sang) et de certains troubles des lipides (graisses), lorsque le régime et les autres traitements non médicamenteux (tels que l’exercice physique, la perte de poids) sont insuffisants.Prévention des maladies cardiovasculairesDiminution du risque de complication cardio-vasculaire (crise cardiaque, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral) et de décès lié à cette maladie chez des patients : ayant eu un problème cardiaque (crise cardiaque, angor instable) et présentant un taux de cholestérol normal ou élevé, n’ayant pas eu de problème cardiaque mais présentant une augmentation modérée ou importante du taux de cholestérol et exposés à d’autres facteurs de risque cardio-vasculaire.Le traitement doit être associé au suivi des conseils hygiéno-diététiques (régime, exercice physique) préconisés par votre médecin.Greffe d’organeDiminution du taux de cholestérol chez des patients qui ont eu une greffe d’organe.
Descriptif du produit:
374 547-9 ou 34009 374 547 9 7 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 28 comprimé(s) ( abrogée le 24/07/2013) - Déclaration de commercialisation:05/07/2006;568 971-0 ou 34009 568 971 0 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 50 comprimé(s) ( abrogée le 24/07/2013) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;374 548-5 ou 34009 374 548 5 8 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 84 comprimé(s) ( abrogée le 24/07/2013) - Déclaration de commercialisation:06/05/2008;275 177-9 ou 34009 275 177 9 2 - plaquette(s) PVC polychlortrifluoroéthylène PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:04/03/2014;585 459-2 ou 34009 585 459 2 4 - plaquette(s) PVC polychlortrifluoroéthylène PVDC aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;275 178-5 ou 34009 275 178 5 3 - plaquette(s) PVC polychlortrifluoroéthylène PVDC aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:04/03/2014;275 179-1 ou 34009 275 179 1 4 - plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:14/10/2016;585 460-0 ou 34009 585 460 0 6 - plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;275 181-6 ou 34009 275 181 6 4 - plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:14/10/2016;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
60270452
Date de l'autorisation:
2006-04-10

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 16/05/2019

Dénomination du médicament

PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

Pravastatine sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé ?

3. Comment prendre PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique - HYPOLIPIDEMIANTS/HYPOCHOLESTEROLEMIANTS ET

HYPOTRIGLYCERIDEMIANTS / INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE,

Code ATC: C10AA03.

Ce médicament est un hypolipémiant.

Il est utilisé pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang.

Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémies

Traitement de certaines hypercholestérolémies (taux élevé de cholestérol dans le sang) et de certains troubles des lipides

(graisses), lorsque le régime et les autres traitements non médicamenteux (tels que l’exercice physique, la perte de poids)

sont insuffisants.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Diminution du risque de complication cardio-vasculaire (crise cardiaque, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral) et

de décès lié à cette maladie chez des patients :

ayant eu un problème cardiaque (crise cardiaque, angor instable) et présentant un taux de cholestérol normal ou élevé,

n’ayant pas eu de problème cardiaque mais présentant une augmentation modérée ou importante du taux de cholestérol et

exposés à d’autres facteurs de risque cardio-vasculaire.

Le traitement doit être associé au suivi des conseils hygiéno-diététiques (régime, exercice physique) préconisés par votre

médecin.

Greffe d’organe

Diminution du taux de cholestérol chez des patients qui ont eu une greffe d’organe.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg,

comprimé ?

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé :

si vous êtes allergique à la substance active (la pravastatine) ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

si vous avez une maladie du foie ou une augmentation prolongée des enzymes du foie (transaminases) lors d’analyses de

sang.

si vous êtes enceinte ou si vous êtes susceptible de l’être.

si vous allaitez.

si vous prenez un autre médicament, assurez-vous que l’association avec PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

n’est pas contre-indiquée (voir le paragraphe "Prise d’autres médicaments").

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé.

Contactez immédiatement votre médecin traitant en cas de :

douleur musculaire, sensibilité musculaire douloureuse, faiblesse musculaire, surtout si vous ressentez un malaise ou si

vous avez de la fièvre en même temps. En effet, ces signes musculaires peuvent être graves et dans de très rares cas,

mettre votre vie en danger.

problèmes respiratoires (toux, difficulté à respirer, fièvre).

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens

complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Avant le traitement, prévenez votre médecin :

si vous consommez beaucoup d’alcool,

si vous avez (ou avez eu) une maladie du foie,

si vous avez (ou avez eu) une maladie des reins (insuffisance rénale),

si votre thyroïde ne fonctionne pas suffisamment (hypothyroïdie non contrôlée par un traitement),

si vous avez déjà eu des effets indésirables musculaires avec un autre médicament utilisé pour diminuer le taux de

cholestérol,

si vous ou un membre proche de votre famille souffrez d’une maladie musculaire héréditaire.

Si vous êtes concerné par l’un de ces problèmes ou si vous avez plus de 70 ans, votre médecin vous demandera d’effectuer

un prélèvement de sang avant, puis pendant le traitement, pour vérifier que votre foie fonctionne normalement et que vous

n’avez pas de problème musculaire.

Au cours du traitement, votre médecin vous surveillera attentivement si vous êtes diabétique ou si vous êtes susceptible de

développer un diabète. Vous présentez le risque de développer un diabète si vous avez des taux élevés de sucres ou de

graisses dans le sang, si vous êtes en surpoids ou si vous avez une tension artérielle élevée.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Autres médicaments et PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

Vous ne devez pas prendre PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé en même temps que l’acide fusidique (un

antibiotique) quand celui-ci est utilisé pour traiter une infection bactérienne de la peau.

En raison du risque accru d’effets indésirables musculaires (voir également la rubrique 4), prévenez votre médecin si vous

prenez l’un des médicaments suivants :

ciclosporine, utilisée notamment pour prévenir le rejet des greffes d’organe,

fibrates (par exemple gemfibrozil et fénofibrate) également utilisés pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang,

érythromycine, clarithromycine ou acide fusidique, antibiotiques utilisés pour le traitement des infections bactériennes,

colchicine, utilisé notamment pour soigner et prévenir les crises de goutte,

eltrombopag, utilisé pour le traitement d’un trouble du système sanguin causé par un faible taux de plaquettes dans le

sang,

lénalidomide, utilisé pour traiter un type de cancer du sang (myélome multiple) ou certaines maladies du sang et de la

moelle osseuse (syndromes myélodysplasiques),

médicament

abaisse

votre

taux

graisse

type

résine

comme

cholestyramine

colestipol).

PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé doit être pris 1 heure avant ou 4 heures après la prise de la résine. Vous

devez prendre cette précaution car la résine peut affecter l’absorption de PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé si

les 2 médicaments sont pris de manière trop rapprochée dans le temps.

Prévenez aussi votre médecin si vous prenez :

un antivitamine K, anticoagulant oral utilisé pour fluidifier le sang.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre

pharmacien.

PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé avec des aliments, des boissons et de l’alcool

Ce médicament peut être pris avant, pendant ou après le repas du soir de préférence (voir également la rubrique 3).

Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous consommez régulièrement de grandes quantités d’alcool.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Ne prenez jamais PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé pendant la grossesse.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez de prendre ce médicament et consultez

rapidement votre médecin : lui seul pourra adapter le traitement à votre état.

En cas de désir de grossesse, consultez votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Ce médicament passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n’a pas ou peu d’influence sur votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de machines, il devra être pris en compte la possible survenue de vertiges, de

troubles de la vision, de troubles du sommeil (dont insomnie et cauchemars), de perte de mémoire et de dépression pendant

le traitement. Si vous ressentez ces effets, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser une machine.

PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Respectez toujours la dose indiquée par votre médecin lorsque vous prenez PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé :

Chez l’adulte, la dose habituelle varie de 40 mg à 40 mg par jour.

Chez les enfants et les adolescents ayant une maladie héréditaire qui provoque un taux élevé de cholestérol dans le sang,

la dose habituelle varie de :

10 à 20 mg par jour entre 8 et 13 ans,

et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et 18 ans.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire des doses plus faibles, en particulier si vous avez une maladie des reins ou

du foie (insuffisance rénale ou hépatique).

Seul votre médecin choisira la dose adaptée à votre cas.

En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d’administration

PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé est utilisé par voie orale.

Prenez le ou les comprimés de préférence le soir, avec un grand verre d’eau, pendant ou en dehors des repas.

Durée du traitement

N’oubliez pas que pour être efficace, ce traitement doit être utilisé très régulièrement, et aussi longtemps que votre médecin

vous l’a prescrit, même si c’est pour une durée très longue.

Dans tous les cas, se conformer strictement à l’ordonnance de votre médecin.

Si vous avez pris plus de PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés, ou si une autre personne en a avalé accidentellement, contactez votre médecin ou

l’hôpital le plus proche afin de recevoir des conseils.

Si vous oubliez de prendre PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

Si vous oubliez de prendre un comprimé, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de

prendre. Continuez votre traitement comme prévu

Si vous arrêtez de prendre PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y

soit pas sujet.

Contactez immédiatement votre médecin traitant en cas de :

douleur musculaire, sensibilité musculaire douloureuse, faiblesse musculaire, surtout si vous ressentez un malaise ou si

vous avez de la fièvre en même temps. En effet, ces signes musculaires peuvent être graves et dans de très rares cas,

mettre votre vie en danger.

problèmes respiratoires (toux, difficulté à respirer, fièvre).

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (chez plus de 1 personne sur 1000 patients traités et moins de 1

personne sur 100 patients traités) :

Effets neurologiques : étourdissement, maux de tête, troubles du sommeil, insomnies.

Effets oculaires : troubles de la vision.

Effets digestifs : digestion difficile, douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, diarrhées.

Effets sur la peau : démangeaisons, éruption sur la peau, urticaire, problèmes touchant les cheveux et le cuir chevelu, y

compris perte de cheveux (alopécie).

Effets sur la vessie : problèmes urinaires.

Effets génitaux : troubles sexuels.

Effets sur les muscles et les articulations : douleurs et crampes musculaires (avec parfois augmentation des enzymes

musculaires (CPK), visible lors d’une prise de sang), douleurs articulaires.

Effets sur le foie : augmentation de certaines enzymes du foie (transaminases) visible lors d’une prise de sang.

Effet général : fatigue.

Les effets indésirables suivants sont très rares (moins de 1 personne sur 10 000 traitées) :

Effets neurologiques : atteinte des nerfs des membres (neuropathie périphérique), sensation de picotement ou de

fourmillement (paresthésie).

Effets sur le système immunitaire :

Des réactions allergiques sévères peuvent se produire et se manifester par un certain nombre de symptômes :

gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés respiratoires

(angio-œdème).

Une maladie sévère de la peau (éruption cutanée pseudo-lupique).

Effets sur le foie : atteinte du foie parfois sévère (hépatite), jaunisse (coloration jaune de l'œil et de la peau).

Effets digestifs : atteinte du pancréas (pancréatite).

Effets sur les muscles : destruction des cellules musculaires (rhabdomyolyse) pouvant être grave et pouvant entraîner

des lésions des reins, inflammation d’un ou plusieurs muscles entraînant une douleur ou une faiblesse musculaire (myosite

ou polymyosite).

Effets indésirables de fréquence indéterminée : faiblesse musculaire constante

Des cas exceptionnels de problèmes de tendons et de problèmes respiratoires avec toux persistante, essoufflement et/ou

fièvre ont également été observés.

Par ailleurs, d’autres effets indésirables ont été rapportés :

Cauchemars, perte de mémoire et dépression.

Diabète : l’apparition d’un diabète est plus probable si vous avez des taux élevés de sucres et de graisses dans votre

sang, si vous êtes en surpoids ou si vous avez une tension artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera durant votre

traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après {EXP}. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C, dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

La substance active est :

Pravastatine sodique........................................................................................................ 40 mg

Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, oxyde de magnésium lourd, povidone K30,

stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé sécable. Boîte de 28, 50 et 84 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

SANOFI-AVENTIS SP.Z.O.O.

UL LUBLESKA 52

35-233 RZESZOW

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAVASTATINE ZENTIVA 40 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pravastatine sodique.............................................................................................................. 40 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément d'un régime, quand la

réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) est insuffisante.

Prévention primaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une hypercholestérolémie

modérée ou sévère et exposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, en complément d'un régime (voir

rubrique 5.1).

Prévention secondaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde

ou d'angor instable et un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction des autres facteurs de risque (voir

rubrique 5.1).

Post-transplantation

Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite

d'une transplantation d'organe (voir rubriques 4.2, 4.5et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par pravastatine, toute cause secondaire d'hypercholestérolémie doit être éliminée et les

patients doivent être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard qui doit être poursuivi pendant toute la durée du

traitement.

Ce médicament est administré par voie orale, en une prise par jour, de préférence le soir, pendant ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie: la dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour. La réponse thérapeutique est observée

une semaine après le début du traitement et l'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. De ce fait, des

bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et la posologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale

est de 40 mg.

Prévention cardiovasculaire: dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et

d'entretien étudiée était de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation: à la suite d'une transplantation d'organe, la dose initiale recommandée chez les patients

recevant un traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour. En fonction de la réponse sur les

paramètres lipidiques, la posologie peut être augmentée à 40 mg sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.5).

Enfants et adolescents (8-18 ans) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote: la dose recommandée est de 10 à

20 mg une fois par jour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas été étudiées dans cette population; et

de 10 à 40 mg par jour entre 14 et 18 ans (pour les filles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique 4.6; pour les

résultats de l'étude voir rubrique 5.1).

Patients âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, sauf s'ils présentent des facteurs de

risque prédisposants (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique: une dose initiale de 40 mg par jour est recommandée chez les patients atteints

d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit être ajustée sous

surveillance médicale en fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques.

Traitements concomitants: les effets hypolipidémiants de la pravastatine sur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont

majorés en cas d'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par exemple: cholestyramine, colestipol). Ce

médicament doit être administré soit une heure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voir rubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autres immunosuppresseurs, le traitement doit être initié

par 20 mg de pravastatine une fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avec précaution (voir rubrique

4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées et inexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà

de 3 fois la limite supérieure de la normale (> 3 N) (voir rubrique 4.4)

Association avec l’acide fusidique dans les indications cutanées de l’antibiotique (voir rubrique 4.4).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Le traitement

n'est pas adapté quand l'hypercholestérolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association de la pravastatine et des fibrates n'est pas

recommandée.

Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devra être soigneusement évalué par les médecins

avant initiation du traitement.

Effets hépatiques : comme avec les autres traitements hypolipidémiants, une élévation modérée des taux de transaminases

hépatiques a été observée. Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur

initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients chez

lesquels survient une élévation des taux de transaminases et le traitement doit être interrompu si une élévation de l'alanine-

aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale

persiste.

Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à des patients ayant un antécédent d'affection hépatique ou

de consommation importante d'alcool.

Effets musculaires : comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), la pravastatine a été associée à

la survenue de myalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Une atteinte musculaire doit être

envisagée chez tout patient traité par une statine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que : douleur ou

sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans de tels cas, un dosage de créatine

phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voir ci-dessous).

Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux de CPK est > 5 N ou s'il existe des signes cliniques

sévères. Très rarement (de l'ordre de 1 cas sur 105 patient-années), une rhabdomyolyse peut survenir, associée ou non à

une insuffisance rénale secondaire. Une rhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellement mortelle

qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement et qui se caractérise par une destruction musculaire massive

associée à une élévation majeure du taux de CPK (en général > 30 ou 40 N), conduisant à une myoglobinurie.

Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble être exposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes

molécules (caractères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), y compris en fonction de leur dosage et de leur

potentiel d'interactions médicamenteuses. Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à la prescription d'une

statine, certains facteurs prédisposants peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire et en conséquence justifient une

évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance clinique particulière. Un dosage des CPK est indiqué

avant l'initiation du traitement par statine chez ces patients (voir ci-dessous).

Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité des troubles musculaires sont augmentés par l'association à des

médicaments entraînant des interactions médicamenteuses. L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée

à une atteinte musculaire. L'utilisation combinée d'une statine et des fibrates doit généralement être évitée. L’administration

concomitante d’acide fusidique avec les statines est contre-indiquée dans les indications cutanées de l’antibiotique et

déconseillée dans ses indications ostéo-articulaires. L'association des statines avec l'acide nicotinique et la colchicine doit

également être utilisée avec précaution. Une augmentation de l'incidence des atteintes musculaires a également été décrite

chez les patients recevant d'autres statines en association avec des inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut résulter

d'interactions pharmacocinétiques qui n'ont pas été documentées pour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Les symptômes

musculaires associés à un traitement par statine disparaissent généralement après l'arrêt du traitement.

Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase :

Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé

chez les patients asymptomatiques traités par statine. Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avant traitement par

statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants et chez les patients présentant des symptômes musculaires

durant leur traitement par statine, comme décrit ci-après. Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N),

une nouvelle mesure devra être effectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.

Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compte d'autres facteurs potentiels pouvant entraîner un

dommage musculaire provisoire tel qu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.

Avant l'initiation du traitement : une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposants tels

que : insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec un fibrate ou une statine, antécédent

personnel ou familial de maladie musculaire héréditaire ou abus d'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit être

effectué avant l'initiation du traitement. Un dosage de CPK doit également être envisagé avant traitement chez les

personnes âgées de plus de 70 ans, en particulier lorsqu'il existe d'autres facteurs prédisposants.

Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N), le traitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure

devra être effectuée 5 à 7 jours plus tard. L'intérêt du taux basal de CPK est de disposer d'une référence en cas d'élévation

ultérieure sous traitement par statine.

Pendant le traitement : les patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler rapidement toute apparition inexpliquée de

douleur ou sensibilité musculaire, de faiblesse musculaire ou de crampes. Dans ces situations, un dosage de CPK devra

être effectué. Si une augmentation sensible (> 5 N) du taux de CPK est détectée, le traitement par statine doit être

interrompu. Un arrêt du traitement doit également être envisagé si les signes musculaires sont importants avec une gêne

fonctionnelle quotidienne, même si le taux de CPK reste ≤ 5 N. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK

redevient normal, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à la dose la plus faible et sous surveillance étroite. Si

une maladie musculaire génétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre le traitement.

Myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) : de très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-

immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à

médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la

créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Effets pulmonaires

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, plus particulièrement au

cours de traitements de longue durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes présentés peuvent comprendre une dyspnée, une

toux non-productive et une altération de l’état général (fatigue, perte de poids et fièvre).Si une pneumopathie interstitielle est

suspectée, le traitement par la pravastatine doit être arrêté.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC ˃30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Fibrates:

L'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à des atteintes musculaires. Une augmentation du risque

d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrite lorsque les fibrates sont associés avec

d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ces effets indésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisation

concomitante de la pravastatine et des fibrates (par exemple le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralement être évitée

(voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des

patients sous un tel traitement est nécessaire.

+ Acide fusidique :

L’administration concomitante d’acide fusidique avec la pravastatine est contre indiquée dans les indications cutanées de

l’antibiotique et déconseillée dans ses indications ostéo-articulaires, car elle augmente le risque d’effets indésirables

(concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant

(voir rubriques 4.3 et 4.4)

+ Cholestyramine/Colestipol:

L'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à 50% de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune

diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a été observée quand la pravastatine

était administrée une heure avant ou quatre heures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voir rubrique

4.2).

+ Colchicine :

L’association de la colchicine avec la pravastatine doit être faite avec prudence, car elle augmente le risque d’effets

indésirables musculaires, et notamment de rhabdomyolyse. Une surveillance clinique et biologique sera mise en place,

notamment au début de l’association (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine:

Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit à une augmentation d'un facteur 4 environ de

l'exposition systémique à la pravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'exposition à la pravastatine

peut être plus importante. Une surveillance clinique et biochimique des patients recevant cette association est

recommandée (voir rubrique 4.2).

+ Antivitamines K

Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de

warfarine. L'administration chronique des deux produits n'a pas modifié l'action anticoagulante de la warfarine. Cependant,

l’association de la pravastatine avec les antivitamines K doit être faite avec prudence, car elle augmente l’effet de

l’antivitamine K et le risque hémorragique. Un contrôle plus fréquent de l’INR sera mis en place avec l’adaptation éventuelle

de la posologie de l’antivitamine K.

+ Produits métabolisés par le cytochrome P450:

La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquement significatif par le système du cytochrome P450. C'est

pourquoi les produits métabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à un traitement équilibré par

pravastatine sans induire de variation importante de la concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui est

observé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinétique significative avec la pravastatine a été

spécifiquement démontrée avec plusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhibiteurs du CYP3A4, par

exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et

les inhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).

Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre la pravastatine et l'érythromycine, une augmentation

statistiquement significative de l'AUC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a été constatée. Dans une étude similaire

portant sur la clarithromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (110%) et du Cmax(127%) a été

observée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrer prudent lors de l'association de la

pravastatine à l'érythromycine ou la clarithromycine.

+ Eltrombopag :

L’association de l’eltrombopag avec la pravastatine doit être faite avec prudence car elle augmente le risque de toxicité de la

pravastatine, par inhibition de sa recapture hépatique. Une surveillance clinique sera mise en place avec adaptation

éventuelle de la posologie de la pravastatine.

+ Lénalidomide :

L’association du lénalidomide avec la pravastatine doit être faite avec prudence car elle augmente le risque de survenue de

rhadomyolyses. Le contrôle clinique et biologique sera renforcé, notamment durant les premières semaines de traitement.

+ Autres produits :

Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquement significative en terme de biodisponibilité n'a été observée

quand la pravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, les anti-acides (pris une heure avant la pravastatine),

l'acide nicotinique ou le probucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit être administrée aux femmes en âge de procréer

uniquement si une conception est improbable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Une attention

particulière est recommandée chez les adolescentes en âge de procréer pour s'assurer de leur bonne compréhension du

risque potentiel d'un traitement par pravastatine pendant la grossesse. Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le

médecin doit être immédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risque potentiel

pour le fœtus.

Allaitement

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de pravastatine

pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La pravastatine n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors

de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte la possible survenue de vertiges, de

troubles visuels, de troubles du sommeil (dont insomnie et cauchemars), de perte de mémoire et de dépression pendant le

traitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10);

peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée : ne peut

être estimée sur la base des données disponibles.

Essais cliniques :

La pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg au cours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées

contre placebo portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine (N = 10 764) ou placebo (N = 10 719),

représentant plus de 47 000 patient-années d'exposition à la pravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant

une durée médiane de 4,8 à 5,9 ans.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entre eux n'a été observé à une fréquence supérieure de

0,3 % dans le groupe traité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Troubles du système nerveux :

Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil, insomnies.

Troubles oculaires :

Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble et diplopie).

Troubles gastro-intestinaux :

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale, nausées/vomissements, constipation, diarrhées, flatulences.

Troubles de la peau et du système sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmes capillaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

Troubles du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence, nycturie).

Troubles des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : troubles sexuels.

Troubles généraux :

Peu fréquent : fatigue.

Evénements présentant un intérêt clinique particulier

Muscles squelettiques :

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleurs musculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des

crampes musculaires, des myalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont été rapportés dans les études

cliniques. Dans le cadre des études CARE, WOSCOPS et LIPID , le pourcentage de myalgies (1,4 % sous pravastatine

contre 1,4 % sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 % sous pravastatine contre < 0,1 % sous placebo) et l'incidence

des taux de CPK > 3 N et > 10 N (1,6 % sous pravastatine contre 1,6 % sous placebo et 1,0 % sous pravastatine contre 1,0

% sous placebo, respectivement) était similaire au placebo (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques :

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans les trois études à long terme, contrôlées contre

placebo, CARE, WOSCOPS et LIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (> 3 N) était

similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2 %).

Depuis la mise sur le marché

En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le

marché de la pravastatine :

Troubles du système nerveux :

Très rare: polyneuropathie périphérique, en particulier en cas d'utilisation prolongée, paresthésies.

Fréquence indéterminée : cauchemars, perte de mémoire, dépression.

Troubles du système immunitaire :

Très rare: réactions d'hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème, syndrome pseudo-lupique érythémateux.

Troubles gastro-intestinaux :

Très rare: pancréatite.

Troubles hépato-biliaires :

Très rare: ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Très rare: rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte

musculaire (voir rubrique 4.4), myosite, polymyosite.

Cas isolés de problèmes tendineux, parfois compliqués par une rupture.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).

Troubles respiratoires, thoraciques ou médiastinaux :

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, plus particulièrement au cours des traitements de longue durée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Diabète¹.

La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30

kg/m2, augmentation des triglycérides, antécédents d’hypertension).

¹ issu de la revue du risque de diabète par le Groupe Européen de Pharmacovigilance.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage de pravastatine. Il n'existe pas de traitement

spécifique en cas de surdosage. Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et les mesures

d'appoint qui s'imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: HYPOLIPIDEMIANTS / HYPOCHOLESTEROLEMIANTS ET

HYPOTRIGLYCERIDEMIANTS / INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE,

Code ATC: C10AA03.

Mécanisme d'action

La pravastatine est un inhibiteur compétitif de l'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme

agissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, et produit son effet hypolipidémiant de deux façons.

En premier lieu, de par son inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, elle induit une

diminution modérée de la synthèse de cholestérol intracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de

LDL à la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et une clairance du LDL-cholestérol circulant

renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse hépatique du VLDL-cholestérol,

précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains tout comme chez les patients hypercholestérolémiques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs

des paramètres lipidiques suivantes: cholestérol total, LDL-cholestérol, apolipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides;

le HDL-cholestérol et l'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention primaire

L'étude "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé

contre placebo portant sur 6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant une hypercholestérolémie

modérée à sévère (LDL-C: 155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) et sans antécédent d'infarctus du myocarde, traités pendant une

durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soit par placebo, en complément d'un régime. Les résultats

obtenus chez les patients traités par la pravastatine ont été les suivants:

réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal (réduction du risque relatif RRR de

31%; p = 0,0001 avec un risque absolu de 7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe des patients traités par

pravastatine); les effets sur ces événements cardiovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement;

réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaire (RRR de 32%; p = 0,03);

en prenant en compte les facteurs de risque, une RRR de 24% (p = 0,039) de la mortalité totale a également été observée

chez les patients traités par pravastatine;

réduction du risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage coronariens ou

angioplastie coronaire) de 37% (p = 0,009) et à une coronarographie de 31% (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne

pouvaient pas être inclus dans l'étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 6

mmol/l (5,3 g/l) après 8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement par pravastatine n'est pas établi

chez ce type de patient.

Prévention secondaire

L'étude "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" est un essai multicentrique, randomisé, en

double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) à celui d'un placebo chez 9 014

patients âgés de 31 à 75 ans pendant une durée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sérique

normal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66

mmol/l]) ainsi que des taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl [5,0 mmol/l] et un antécédent d'infarctus du

myocarde ou d'angor instable dans les 3 à 36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a significativement réduit le

risque relatif de décès d'origine coronaire de 24% (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo, et de

5,3% dans le groupe des patients traités par pravastatine), le risque relatif d'événements coronariens (décès d'origine

coronaire ou IDM non fatal) de 24% (p < 0,0001) et le risque relatif d'infarctus du myocarde fatal ou non de 29% (p <

0,0001). Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ont montré:

une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23% (p < 0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25% (p

< 0,0001);

une réduction du risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage coronarien ou

angioplastie transluminale percutanée coronaire) de 20% (p< 0,0001);

une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19% (p = 0,048).

L'étude "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)", est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo,

comparant les effets de la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès d'origine coronaire et sur les

infarctus du myocarde non fatals sur une durée moyenne de 4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ans présentant un

taux de cholestérol total normal (cholestérol total initial moyen < 240 mg/dl) et ayant déjà fait un infarctus du myocarde dans

les 3 à 20 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a significativement réduit:

le taux de récidives d'événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24% (p = 0,003, placebo

13,3%, pravastatine 10,4%);

le risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie

transluminale percutanée coronaire) de 27% (p< 0,001).

Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été réduit de 32% (p = 0,032) et le risque combiné d'accident

vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) de 27% (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne

pouvaient pas être inclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 4

mmol/l (3,5 g/l) ou supérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dans les études CARE et LIPID

respectivement, le bénéfice du traitement par pravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique dans le cadre de leur

traitement.

Transplantation cardiaque et rénale

L'efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite:

d'une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étude prospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les

patients ont reçu à la fois de la pravastatine (20-40 mg) ou non, et un traitement immunosuppresseur standard constitué de

ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitement par pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque

avec retentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an (p = 0,025), et réduit le risque d’anomalie

vasculaire coronaire du greffon déterminée par angiographie et à l'autopsie (p = 0,049);

d'une transplantation rénale a été évaluée au cours d'une étude prospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur

une durée de 4 mois. Les patients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et un traitement immunosuppresseur

standard constitué de ciclosporine et prednisone. Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine a

significativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejets multiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu

confirmés par biopsie, et le recours aux injections répétées de prednisolone et de Muromonab-CD3.

Enfants et adolescents (8-18 ans)

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriques ayant une hypercholesterolémie familiale

hétérozygote a été conduite sur 2 ans. Les enfants (8-13 ans) ont été randomisés sous placebo (n=63) ou 20 mg de

pravastatine par jour (n=65) et les adolescents (âgés de 14 à 18 ans) ont été randomisés sous placebo (n=45) ou 40 mg de

pravastatine par jour (n=41).

L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnostic clinique ou moléculaire d'hypercholestérolémie

familiale. La valeur moyenne basale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine (entre 151 et 405

mg/dl [3,9 - 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l) dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 -9,7 mmol/l]).

Lors de l'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a été montré une réduction moyenne significative

de LDL-C de - 22,9 % ainsi que du Cholestérol total (- 17,2 %), similaire à l'efficacité démontrée chez les adultes sous 20

mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deux groupes d'âges. Le LDL-C moyen obtenu était de

186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre 67 et 363 mg/dl [1,7 - 9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparé à 236 mg/dl (6,1

mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7 - 11,3 mmol/l]) dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a

pas eu de différence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés [ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH,

estradiol (filles) et testostérone (garçons)] par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences du développement,

de modification du volume testiculaire ni de différences de score de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette

étude pour détecter une différence entre les groupes de traitement était faible.

L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendant l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge

adulte n'a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle est rapidement absorbée; les pics sériques sont

atteints 1 à 1,5 heures après l'ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sont absorbés, avec une

biodisponibilité absolue de 17%.

La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de la biodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la

pravastatine est identique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passage hépatique, principal site de son action ainsi que

de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est

transportée dans les hépatocytes, avec une entrée nettement moindre dans les autres cellules.

Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont

qu'une valeur prédictive limitée de l'effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.

Distribution

Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéines plasmatiques.

Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

Métabolisme et élimination

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochrome P450 et ne semble pas non plus être un substrat

ou un inhibiteur de la glycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.

Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminés dans l'urine et 70% dans les fèces. La demi-vie

d'élimination plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée par excrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et

biotransformation. Le principal produit de dégradation de la pravastatine est le métabolite isomérique 3-alpha-hydroxy.

L'activité inhibitrice de ce métabolite sur la HMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/H/kg et la clairance rénale est de 0,38 l/H/kg, ce qui indique une

sécrétion tubulaire.

Populations à risque

Sujets pédiatriques: la Cmax moyenne de pravastatine et les valeurs d'AUC pour des sujets pédiatriques de tout âge et sexe

rassemblés ont été similaires aux valeurs observées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.

Insuffisance hépatique: chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'exposition systémique à la pravastatine et à ses

métabolites est accrue d'environ 50% comparativement à un patient ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale: aucune modification significative n'a été observée chez les patients ayant une insuffisance rénale

légère. Toutefois, une insuffisance rénale sévère ou modérée peut entraîner une multiplication par deux de l'exposition

systémique à la pravastatine et ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après les études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, de toxicité à doses répétées et de toxicité sur la

reproduction, il n'y a pas d'autres risques pour le patient que ceux attendus compte-tenu du mécanisme d'action

pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induire une atteinte musculaire et une hépato-toxicité à des

degrés variables; en général, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des doses au moins 50 fois

supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidence de risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec la pravastatine, a démontré aux doses de 250 et 500

mg/kg/jour (≥ 310 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), des augmentations statistiquement significatives de

l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les

femelles uniquement. Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans à la dose de 100 mg/kg/jour (=125 fois la dose

maximale chez l'homme en mg/kg), a montré une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes

hépatocellulaires chez le mâle uniquement

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, oxyde de magnésium lourd, povidone K30,

stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C, dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (PVC/PTCFE/PVC/Aluminium) ou (PVC/PE/PVDC/Aluminium) ;

Boîtes de 28, 50 ou 84.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 275 177 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE/PVDC/Alu).

34009 585 459 2 4 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE/PVDC/Alu)

34009 275 178 5 3 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE/PVDC/Alu).

34009 275 179 1 4 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

34009 585 460 0 6 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

34009 275 181 6 4 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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