PRAVASTATIN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Pravastatine sodique
Disponible depuis:
MELIAPHARM INC
Code ATC:
C10AA03
DCI (Dénomination commune internationale):
PRAVASTATIN
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Pravastatine sodique 20MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122563002; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02249774
Date de l'autorisation:
2011-01-14

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MONOGRAPHIE DE

PRODUIT

Pr

PRAVASTATIN

Comprimés de pravastatine sodique, Norme maison

10 mg, 20 mg, et 40 mg

Régulateur du métabolisme des lipides

MELIAPHARM INC.

6111 Ave. Royalmount, Suite 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

Date de révision:

Le 10 septembre 2013

Numéro de contrôle:

167055

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

............................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 5

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................... 11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 15

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 17

SURDOSAGE ........................................................................................................................ 18

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................. 19

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ........................................................................................ 21

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT...................... 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 23

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 23

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................ 24

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ...................................................................................... 30

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 32

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 36

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR....................................... 40

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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Pr

PRAVASTATIN

Comprimés de pravastatine sodique, Norme maison

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés de 10 mg,

20 mg et 40 mg

AD&C bleu nº 1 sur substrat d’aluminium

(40 mg seulement), cellulose microcristalline,

croscarmellose sodique, copovidone, D&C jaune

nº 10 sur substrat d’aluminium (40 mg

seulement), dioxyde de silice colloïdal,

polyéthylèneglycol, lactose, oxyde de fer rouge

(10 mg seulement), oxyde de fer jaune (20 mg

seulement), phosphate de calcium dibasique, et

stéarate de magnésium.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le traitement par des agents modifiant les taux lipidiques devrait être considéré comme l’un des

éléments d’une intervention chez les sujets présentant plusieurs facteurs de risque et un risque

accru de maladie vasculaire athéroscléreuse, due à la dyslipidémie. PRAVASTATIN (pravastatine

sodique) devrait être utilisé en association avec une diétothérapie pauvre en matières grasses

saturées et en cholestérol lorsque la réponse à la diétothérapie et aux interventions non

pharmacologiques seules s’est avérée inadéquate.

Hypercholestérolémie

PRAVASTATIN est indiqué comme adjuvant au régime alimentaire [étant au moins l'équivalent

du régime recommandé par l’«Adult Treatment Panel III (ATP III TLC diet)]» pour réduire les taux

élevés de cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité (C-LDL) chez

les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (du type IIa et IIb), lorsque la réponse à la

diétothérapie et aux autres interventions non pharmacologiques seules s'est avérée inadéquate.

Avant d'amorcer le traitement par PRAVASTATIN, il faudrait écarter les causes secondaires

d'hypercholestérolémie, comme l'obésité, un diabète sucré mal équilibré, l'hypothyroïdie, le

syndrome néphrotique, les dysprotéinémies, la maladie hépatique occlusive, une autre

pharmacothérapie et l'alcoolisme et, avant d'envisager l'administration de PRAVASTATIN,

s’assurer que, chez le patient en question, les taux élevés de cholestérol total sont dus à des taux

sériques élevés de C-LDL. Il faudrait effectuer un bilan lipidique incluant les taux de cholestérol

total, de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et de triglycérides (TG).

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Chez les patients dont les taux de triglycérides total est inférieurs à 4,52 mmol/l (400 mg/dl), on

peut estimer le taux de C-LDL à l'aide de l'équation suivante :

C-LDL (mmol/l) = Cholestérol-total - [(0,37 x triglycérides) + C-HDL]

C-LDL (mg/dl) = Cholestérol-total - [(0,16 x triglycérides) + C-HDL]

Lorsque le taux de triglycérides total dépasse 4,52 mmol/l (400 mg/dl), cette équation donne des

résultats moins exacts. On doit alors établir le taux de C-LDL par ultracentrifugation.

Comme les autres hypolipidémiants, PRAVASTATIN n'est pas indiqué si l'hypercholestérolémie

est due à une hyperalphalipoprotéinémie (taux élevé de C-HDL). On n'a pas évalué l'efficacité de la

pravastatine dans les cas où l'anomalie principale est l’élévation des taux de chylomicrons, de

VLDL ou de LDL (à savoir, présence d'une hyperlipoprotéinémie ou d'une dyslipoprotéinémie

du type I, III, IV ou V).

Prévention primaire des épisodes coronariens

Chez les patients hypercholestérolémiques ne présentant pas de signes cliniques manifestes de

coronaropathie, PRAVASTATIN est indiqué dans :

la réduction du risque d’infarctus du myocarde

la réduction du besoin de recourir à des interventions de revascularisation du myocarde;

la réduction du risque de mortalité totale en diminuant le nombre de décès par maladie

cardiovasculaire.

Prévention secondaire des épisodes cardiovasculaires

Chez les patients présentant un taux de cholestérol total normal à modérément élevés et des

signes cliniques manifestes de coronaropathie, PRAVASTATIN est indiqué dans

la réduction du risque de mortalité totale

la réduction du risque de décès par coronaropathie

la réduction du risque d’infarctus du myocarde

la réduction du besoin de recourir une intervention de revascularisation du myocarde

la réduction du risque d’accident vasculaire cérébral et d’accès ischémique transitoire (AIT)

la réduction du nombre total de jours d’hospitalisation.

Des études ont également permis de constater que la pravastatine sodique, administré dans le

cadre d’une stratégie thérapeutique visant à abaisser les taux de cholestérol total et de cholestérol

LDL aux taux désirés, ralentit l’évolution de l’athérosclérose chez des patients souffrant de

coronaropathie. Lors de deux études portant sur ce type de patients

(c’est-à-dire faisant l’objet

d’une intervention de prévention secondaire), la pravastatine sodique, administré en monothérapie,

a ralenti l’évolution de l’athérosclérose, évaluée par angiographie quantitative et par échographie

bidimensionnelle. Cet effet peut être associé à une amélioration des points d’aboutissement

coronariens (infarctus du myocarde d’issue fatale ou non fatale). Toutefois, lors de ces études,

aucun effet n’a été observé sur la mortalité, toutes causes confondues (voir ESSAIS CLINIQUES -

Évolution de l’athérosclérose).

Études Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary/Carotid Arteries (PLAC I et II)

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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Pédiatrie (< 16 ans)

De plus, aucune étude n’a été menée jusqu’à présent sur l'utilisation de pravastatine sodique chez

ces patients. Par conséquent, il n’est pas recommandé pour l’instant d’administrer ce traitement à

des enfants.

Gériatrie (

65 ans)

L'évaluation pharmacocinétique de la pravastatine chez les patients de plus de 65 ans indique un

élargissement de l'aire sous la courbe. Par mesure de précaution, il faudrait administrer au départ la

dose la plus faible (voir RÉFÉRENCES).

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la

formulation de ce dernier ou des composants du récipient.

Affection hépatique évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des taux sériques de

transaminase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Femmes enceintes et allaitantes

Le cholestérol et d'autres substances résultant de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au

développement du fœtus (notamment à la synthèse des hormones stéroïdes et des membranes

cellulaires). Puisque les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que PRAVASTATIN

(pravastatine sodique), diminuent la synthèse du cholestérol et probablement celle d'autres

substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, ils peuvent s'avérer nuisibles pour le

fœtus s'ils sont administrés pendant la grossesse. PRAVASTATIN devrait être administré aux

femmes en âge de procréer seulement si ces patientes ne deviendront vraisemblablement pas

enceintes et si elles ont été informées des effets nuisibles possibles. Si une patiente devient

enceinte pendant son traitement par PRAVASTATIN, on devrait cesser immédiatement

l'administration du médicament et la mettre au courant des risques possibles pour le fœtus.

L'athérosclérose étant une maladie chronique, l'interruption du traitement hypolipidémiant au

cours de la grossesse ne devrait avoir que peu de répercussions sur les résultats d'un traitement

prolongé de l'hypercholestérolémie primaire (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -

Grossesse, Allaitement).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant de commencer le traitement par la pravastatine sodique, il faudrait essayer de corriger

l'hypercholestérolémie par une diétothérapie appropriée, l'exercice et la perte pondérale chez les

patients obèses ou qui souffrent d'embonpoint et de traiter les troubles sous-jacents (voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). Il faudrait prévenir les patients qu'ils doivent

signaler à tous les médecins qu'ils consulteront ultérieurement qu'ils ont suivi un traitement par la

pravastatine sodique.

La pravastatine peut élever les taux de créatine-phosphokinase et de transaminases. On devrait

tenir compte de cet effet possible lors du diagnostic différentiel des douleurs thoraciques chez un

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patient traité par la pravastatine.

Effets musculaires

On a signalé lors de l'administration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, incluant la

pravastatine sodique, des élévations des taux de créatine-phosphokinase ([fraction MM] de la

CPK).

Chez les patients traités par la pravastatine sodique, on a également signalé des effets sur les

muscles squelettiques tels que la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse.

On a signalé des cas de faiblesse musculaire et de rhabdomyolyse chez des patients recevant en

concomitance d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et l’itraconazole et la cyclosporine.

On devrait soupeser les bienfaits et les risques de l’utilisation concomitante des inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase avec les médicaments immunosuppresseurs, les fibrates, l’érythromycine,

les agents antifongiques systémiques de type azole ou la niacine administrée à des doses

hypolipidémiantes.

Lors de l'administration de la pravastatine sodique et d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA

réductase, on a signalé de rares cas de rhabdomyolyse accompagnée d'une insuffisance rénale aiguë

secondaire à une myoglobinurie.

On devrait considérer la présence d'une myopathie, définie par des douleurs musculaires ou une

faiblesse musculaire en association avec un taux de créatine-phosphokinase (CPK) dépassant dix

fois la limite supérieure de la normale, chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une

sensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée du taux de CPK. On devrait

prévenir les patients qu'ils doivent signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse

musculaire inexpliquée, particulièrement si elle est associée à un malaise ou à de la fièvre. Chez

les patients qui manifestent des signes ou des symptômes évoquant la myopathie, on devrait

déterminer leur taux de CPK. Il faudrait interrompre le traitement par la pravastatine sodique l'on

note une élévation marquée du taux de CPK ou si l'on diagnostique ou soupçonne une myopathie.

Comme lors de l'administration d'autres statines, le risque de myopathie, incluant la

rhabdomyolyse, peut être fortement accru lors d'un traitement immunosuppresseur concomitant,

par exemple par la cyclosporine, et d'un traitement concomitant par le gemfibrozil,

l'érythromycine ou la niacine (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lors d'études cliniques menées chez de petits groupes de patients traités par la pravastatine sodique

et un immunosuppresseur, un dérivé de l'acide fibrique ou la niacine, on n'a observé aucun cas

de myopathie (voir ESSAIS CLINIQUES).

L'administration de fibrates en monothérapie est parfois associée à la myopathie. Lors d'une

étude clinique portant sur un traitement associant la pravastatine (40 mg/jour) et le gemfibrozil (1

200 mg/jour), on n'a signalé aucun cas de myopathie, bien qu'on ait observé une tendance à

l'élévation du taux de CPK et aux symptômes musculosquelettiques. On devrait en général éviter

l'association pravastatine et fibrates.

On ne possède pas de données sur le traitement associant la pravastatine et l'érythromycine.

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Facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse: On devrait prescrire la pravastatine

sodique, tout comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, avec prudence chez les

patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse. Voici ces

facteurs :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité

musculaire due

à la prise

d'un autre

inhibiteur de l'HMG-CoA

réductase

Usage concomitant d'un fibrate ou de la niacine

Hypothyroïdie

Alcoolisme

Exercices physiques excessifs

Âge > 70 ans

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Diabète accompagné d'une modification des tissus adipeux du foie

Chirurgie et traumatismes

Santé fragile

Cas où il y a un risque d'élévation du taux plasmatique de l'ingrédient actif

On devrait interrompre temporairement le traitement par la pravastatine sodique ou l'abandonner

chez tout patient qui présente un état grave aigu évoquant la myopathie ou une prédisposition à

la rhabdomyolyse (par exemple, septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles

endocriniens métaboliques et électrolytiques graves ou crises épileptiques non maîtrisées).

Dysfonctionnement hépatique

On a associé l'administration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase à des anomalies

biochimiques de la fonction hépatique. Tout comme dans le cas des autres agents

hypolipidémiants, comprenant les résines non absorbables qui fixent les acides biliaires

(chélateurs), on a noté, au cours du traitement par la pravastatine, des élévations des taux

d'enzymes hépatiques inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale. La signification

de ces modifications, qui se manifestent habituellement au cours des premiers mois qui suivent le

début du traitement, reste inconnue. Lors des études cliniques, chez la majorité des patients

traités par la pravastatine, ces valeurs accrues ont chuté aux taux antérieurs au traitement malgré la

poursuite du traitement à la même dose.

Lors des études cliniques, on a observé chez 6 des 1 142 (0,5 %) patients traités par la

pravastatine des élévations persistantes marquées (supérieures à trois fois la limite

supérieure de la normale) du taux de transaminases sériques

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

). Les élévations se sont habituellement manifestées de trois à douze mois après

le début du traitement par la pravastatine sodique. Ces élévations n'ont pas été reliées à des

signes et des symptômes cliniques de maladie hépatique et elles ont habituellement chuté aux taux

antérieurs au traitement lorsqu'on a arrêté l'administration du médicament. Des patients ont

rarement présenté des anomalies persistantes marquées pouvant éventuellement être attribuables au

traitement. Lors de la plus vaste étude de longue durée, contrôlée par placebo, portant sur la

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pravastatine (Pravastatin Primary Prevention Study/WOSCOPS), aucun patient présentant une

fonction hépatique normale après 12 semaines de traitement (n = 2 875 patients traités par la

pravastatine) n’a connu des élévations subséquentes du taux d’ALAT dépassant trois fois la limite

supérieure de la normale, lors de deux mesures consécutives. Deux de ces 2 875 patients traités

par la pravastatine (0,07 %) et un des 2 919 patients sous placebo (0,03 %) ont connu des

élévations des taux d’ASAT dépassant trois fois la limite supérieure de la normale lors de deux

mesures consécutives au cours des 4,8 années de l’étude (durée médiane du traitement).

Il faudrait effectuer chez tous les patients des tests de l'exploration de la fonction hépatique, à la

visite initiale et 12 semaines après le début du traitement ou après l'augmentation de la dose. Il

faudrait accorder une attention particulière aux patients dont les taux de transaminases s'élève.

On devrait répéter dans ce cas les tests de l'exploration de la fonction hépatique afin de confirmer

cette élévation et pratiquer par la suite la surveillance à des intervalles plus fréquents.

Il faudrait

interrompre le traitement si les élévations des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et

d'aspartate aminotransférase (ASAT) sont d’au moins trois fois la limite supérieure de la

normale et si elles persistent.

De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements

par des statines, y compris la pravastatine sodique, après la commercialisation du produit. Si des

lésions hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou

d’ictère surviennent au cours du traitement par la pravastatine sodique, il faut rapidement

interrompre l’administration du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause,

il faut éviter de reprendre le traitement par la pravastatine sodique.

On devrait administrer la pravastatine sodique, ainsi que les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA

réductase, avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou qui

ont des antécédents de maladie hépatique. Une maladie hépatique évolutive ou des élévations

inexpliquées des taux de transaminases sériques constituent des contre-indications à

l'administration de la pravastatine sodique; si ces troubles se manifestent en cours de traitement, il

faudrait interrompre la médication.

Effet sur le cristallin

Les données actuelles, provenant d'études cliniques, n'indiquent pas que la pravastatine exerce

des effets nocifs sur le cristallin de l'humain.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

On n'a pas évalué la pravastatine chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale

homozygote, une forme rare d’hypercholestérolémie. La plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA

réductase sont moins efficaces ou inefficaces chez ce sous-groupe de patients

hypercholestérolémiques (voir RÉFÉRENCES).

Effet sur les lipoprotéines (a)

Chez certains patients, l'effet bénéfique de l'abaissement des taux de cholestérol total et de C-

LDL peut être partiellement atténué par une élévation concomitante du taux de lipoprotéines (a)

[Lp(a)]. On poursuit actuellement les recherches pour essayer d'élucider la signification des

variations des Lp(a). Par conséquent, jusqu'à ce qu'on puisse obtenir de plus amples

renseignements à ce sujet, on conseille, chaque fois que cela est possible, de mesurer les taux

sérique de Lp(a) chez les patients prenant la pravastatine (voir RÉFÉRENCES).

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Effet sur le taux de CoQ10 (ubiquinone)

On a observé une diminution importante de courte durée du taux plasmatique de CoQ10 chez les

patients traités par la pravastatine sodique. Des études cliniques de plus longue durée ont

également montré une réduction du taux sérique d'ubiquinone au cours du traitement par la

pravastatine et par d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. La signification clinique d'un

déficit prolongé possible en CoQ10, induit par les statines, n'a pas encore été établie. Toutefois, on

n'a signalé qu’une diminution du taux d’ubiquinone dans le myocarde peut entraîner un

dysfonctionnement cardiaque chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque limite (voir

RÉFÉRENCES).

Carcinogenèse

Une étude de 21 mois, menée sur des souris, avec des doses de pravastatine de 10 à 100 mg/kg

par jour, administrées par voie orale, n'a mis en évidence aucun potentiel carcinogène. Lors d'une

étude de deux ans menée sur des rats, on a observé une élévation significative sur le plan

statistique de l'incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles qui ont reçu

100 mg/kg par jour de pravastatine (60 fois la dose maximale administrée chez les humains). On

n'a observé cette modification ni chez les rats mâles qui ont reçu 40 mg/kg par jour (25 fois la

dose recommandée chez les humains) ou moins, ni chez les femelles à aucune des doses.

Hypersensibilité

Lors de l'administration de la lovastatine, on a signalé quelques rares cas de syndrome apparent

d'hypersensibilité, caractérisé par au moins l'un des troubles suivants : anaphylaxie, angio-

œdème, syndrome lupoïde, pseudopolyarthrite rhizomélique, thrombocytopénie, leucopénie,

anémie hémolytique, test positif de recherche des anticorps antinucléaires, vitesse de

sédimentation globulaire accrue, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre et

malaise.

Bien qu'on n'ait pas encore décrit le syndrome d'hypersensibilité comme tel, dans de rares cas,

l'éosinophilie et des éruptions cutanées semblent être induites par le traitement par la pravastatine

sodique. En cas d'hypersensibilité soupçonnée, il faut interrompre l'administration de la

pravastatine sodique. Informer le patient qu'il doit rapidement signaler tous les signes

d'hypersensibilité comme l'angio-œdème, l'urticaire, la photosensibilité, la polyarthralgie, la fièvre,

les malaises.

Système endocrinien

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase altèrent la synthèse du cholestérol et, par le fait même,

pourraient en théorie atténuer la production de stéroïdes par les surrénales ou les gonades.

Lors d'une étude de longue durée portant sur la fonction endocrinienne de patients

hypercholestérolémiques, la pravastatine sodique n'a exercé aucun effet sur les concentrations

basales et stimulées de cortisol ni sur la sécrétion d'aldostérone. Bien qu'on n'ait signalé aucune

modification de la fonction testiculaire, on a observé des résultats conflictuels lors de l'analyse de la

motilité des spermatozoïdes après l'administration de la pravastatine sodique. On a signalé un

cas d’impuissance réversible chez un homme de 57 ans recevant 20 mg par jour de pravastatine et

du métoprolol (voir RÉFÉRENCES). On n’a pas réussi à établir un lien de cause à effet entre

le traitement par la pravastatine sodique et ce phénomène. D'autres études sont nécessaires pour

clarifier les effets des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine. De plus, les

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effets, s'il en existe, sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique chez les femmes

préménopausées sont inconnus.

Les patients traités par la pravastatine sodique qui ont manifesté un dysfonctionnement

endocrinien sur le plan clinique devraient subir une évaluation appropriée. La prudence est de

rigueur lorsqu'on administre un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un autre agent pour

abaisser les taux de cholestérol des patients qui prennent d'autres médicaments (par exemple, du

kétoconazole, de la spironolactone ou de la cimétidine) qui pourraient réduire les taux d'hormones

stéroïdiennes endogènes.

On a signalé une augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA

associée à la classe des

inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Dans le cas de certains patients à risque élevé de diabète

sucré, l'hyperglycémie était suffisante pour les rendre diabétiques. Les avantages du traitement

surpassent tout de même les risques légèrement accrus. Une surveillance périodique est

recommandée chez ces patients.

Patients atteints d’hypercholestérolémie grave

Des doses plus élevées (40 mg/jour) de pravastatine, nécessaires chez certains patients souffrant

d’hypercholestérolémie grave, sont associées à des taux plasmatiques accrus de ce médicament.

Il

faudrait administrer la pravastatine avec précaution chez ces patients, s’il s’agit en

même temps de personnes âgées ou de sujets qui souffrent d’insuffisance rénale grave

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Populations particulières

Femmes enceintes

L'administration de PRAVASTATIN est contre-indiquée pendant la grossesse (voir

CONTRE-INDICATIONS).

On n'a pas établi l'innocuité de cet agent chez les femmes enceintes.

Bien que la pravastatine ne se soit avérée tératogène ni chez les rates, à des doses allant jusqu'à 1

000 mg/kg par jour, ni chez les lapines, à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg par jour, il ne faudrait

administrer PRAVASTATIN aux femmes en âge de procréer que s'il est vraisemblablement peu

probable que ces patientes deviennent enceintes et si on les a informées des dangers possibles. Si

la grossesse intervient au cours du traitement par la pravastatine sodique, il faut en interrompre

l'administration et aviser de nouveau les patientes des risques possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

Une quantité négligeable de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. À cause du risque de

réactions indésirables chez les nourrissons, il faudrait interrompre l'allaitement ou interrompre

l'administration de la pravastatine sodique.

Pédiatrie (< 16 ans)

On possède peu de données sur l'administration des statines chez les enfants (voir

RÉFÉRENCES). De plus, aucune étude n’a été menée jusqu’à présent sur l'utilisation de la

pravastatine sodique chez ces patients. Par conséquent, il n’est pas recommandé pour l’instant

d’administrer ce traitement à des enfants.

Gériatrie (

65 ans)

L'évaluation pharmacocinétique de la pravastatine chez les patients de plus de 65 ans indique un

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élargissement de l'aire sous la courbe. Aucune élévation de la fréquence des réactions indésirables

n'a été signalée lors de ces études ni lors d'autres études menées chez des patients de ce groupe

d'âge. Par mesure de précaution, il faudrait administrer au départ la dose la plus faible (voir

RÉFÉRENCES).

Les personnes âgées peuvent être davantage prédisposées à la myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS- Effets musculaires - Facteurs prédisposant à la myopathie ou à la

rhabdomyolyse).

Usage chez les insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été menée sur l'administration de la pravastatine chez les patients souffrant

d'insuffisance rénale. Par mesure de précaution, il faudrait administrer à ces patients la dose la

plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

La pravastatine est généralement bien tolérée. Les effets indésirables, habituellement transitoires,

ont été de légers à modérés. Les effets indésirables qui ont été observés ou signalés lors des

études de courte et de longue durée sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Études contrôlées de courte durée

Le tableau suivant présente tous les épisodes cliniques indésirables (sans égard à leur imputabilité)

qui ont été signalés chez plus de 2 % des patients traités par la pravastatine lors d’études

contrôlées par placebo d’une durée allant jusqu’à quatre mois; on y indique aussi le

pourcentage de patients chez lesquels on croit que ces réactions étaient liées ou probablement

liées au médicament.

Épisodes indésirables chez plus de 2 % des patients recevant de 10 à 40 mg de pravastatine dans le cadre

d’études de courte durée, contrôlées par placebo

Appareil ou système / effets

Ensemble des effets

Effets attribués au

médicament à l’étude

Pravastatine

(n =

900)

% de

patients

Placebo

(n =

411)

% de

patients

Pravastatine

(n =

900)

% de

patients

Placebo

(n =

411)

% de

patients

Cœur

Douleurs thoraciques de nature cardiaque

Peau

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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Appareil ou système / effets

Ensemble des effets

Effets attribués au

médicament à l’étude

Pravastatine

(n =

900)

% de

patients

Placebo

(n =

411)

% de

patients

Pravastatine

(n =

900)

% de

patients

Placebo

(n =

411)

% de

patients

Rash

4,0*

Tractus gastro-intestinal

Nausées/vomissements

Diarrhée

Douleurs abdominales

Constipation

Flatulence

Brûlures d’estomac

Effets généraux

Fatigue

Douleurs thoraciques

Grippe

2,4*

Appareil musculosquelettique

Douleurs localisées

Myalgie

10,0

Système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Appareil génito-urinaire

Anomalie des voies urinaires

Appareil respiratoire

Rhume

Rhinite

Toux

*Différence statistiquement significative vs le placebo

Lors de deux études contrôlées d’une durée moyenne de 8,6 mois, l’innocuité et la tolérabilité de la

pravastatine sodique, à une dose de 80 mg, ont été similaires à celles de la pravastatine sodique

à des doses plus faibles, sauf chez 4 des 464 patients prenant la dose de 80 mg de

pravastatine qui ont présenté une seule élévation du taux de CPK > 10 X LSN comparativement à

aucun des 115 patients prenant 40 mg de pravastatine.

Études prolongées et contrôlées, portant sur la morbidité et la mortalité

Lors de sept études à double insu, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo, menées chez

plus de 21 500 patients sous pravastatine (n = 10 784) ou sous placebo (n = 10 719), l’innocuité

et la tolérabilité dans le groupe prenant la pravastatine ont été comparables à celles observées

dans le groupe sous placebo. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de

4,8 à 5,9 années, tandis que le reste des patients ont été suivis pendant au moins deux ans.

Les effets indésirables cliniques, qu’ils soient reliés de façon possible, probable ou certaine au

médicament, sont survenus chez au moins 0,5 % des patients traités par la pravastatine ou un

placebo au cours de ces études prolongées portant sur la morbidité et la mortalité, sont présentés

dans le tableau ci-dessous :

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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Pravastatine

sodique

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Appareil cardiovasculaire

Angine de poitrine

Trouble subjectif du rythme cardiaque

Hypertension

Œdème

Infarctus du myocarde

Tractus gastro-intestinal

Dyspepsie/brûlures d’estomac

Nausées/vomissements

Flatulence

Constipation

Diarrhée

Douleurs abdominales

Distension abdominale

Appareil musculo-squelettique

Douleurs musculo-squelettiques (incluant l’arthralgie)

Crampes musculaires

Myalgie

Traumatisme musculo-squelettique

Système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Troubles du sommeil

Dépression

Anxiété/nervosité

Paresthésie

Engourdissements

Effets généraux

Fatigue

Douleurs thoraciques

Gain pondéral

Grippe

Cinq sens

Troubles de la vue (incluant la vision trouble)

Troubles oculaires (incluant l’inflammation oculaire)

Anomalie auditive (incluant les acouphènes et la perte

d’audition)

Opacité de la rétine

Peau

Rash

Prurit

Appareil génito-urinaire

Anomalie des voies urinaires (incluant la dysurie et la

nycturie)

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 14 de 43

Pravastatine

sodique

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Appareil respiratoire

Dyspnée

Infection des voies respiratoires supérieures

Toux

Anomalie sinusale (incluant la sinusite)

Pharyngite

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

On a mentionné auparavant des élévations des taux de transaminases sériques et de créatine-

phosphokinase (CPK) chez les patients traités par la pravastatine sodique (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables associés au médicament après sa commercialisation

Les épisodes indésirables suivants ont aussi été rarement signalés après la commercialisation de la

pravastatine sodique, sans égard à l’évaluation d’un lien causal :

Appareil cardiovasculaire :

angio-œdème.

Peau :

divers changements touchant la peau (prurit, anomalies du

cuir chevelu, sécheresse de la peau et dermatite).

Système endocrinien :

augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1C

Tractus gastro-intestinal :

pancréatite, hépatite et nécrose hépatique fulminante,

insuffisance hépatique mortelle ou non, ictère (incluant

l’ictère cholestatique), modifications des tissus adipeux du

foie, cirrhose, thrombocytopénie, hépatome, selles anormales

et changement de l’appétit; anomalies des résultats des tests de

l’exploration fonctionnelle hépatique.

Effets généraux :

douleurs thoraciques (de nature non cardiovasculaire),

faiblesse, transpiration excessive, bouffées vasomotrices et

fièvre.

Hypersensibilité :

anaphylaxie, syndrome apparenté au lupus érythémateux,

polymyalgie, douleurs rhumatismales, dermatomyosite,

vasculite, purpura, anémie hémolytique, résultats positifs au

dosage des anticorps antinucléaires, accélération de la

vitesse de sédimentation des érythrocytes, arthrite, arthralgie,

asthénie, photosensibilité, frissons, malaise, syndrome de

Lyell, érythème polymorphe, incluant le syndrome de Stevens-

Johnson.

Système immunitaire :

allergie

Appareil musculo-squelettique :

myopathie, rhabdomyolyse.

Système nerveux :

dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (incluant

l’altération du goût, anomalie du mouvement extra-oculaire,

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 15 de 43

parésie faciale), paralysie des nerfs périphériques, paresthésie,

déséquilibre, vertiges, troubles de la mémoire, tremblements,

sautes d’humeur, troubles de l'humeur dont dépression,

troubles du sommeil dont insomnie et cauchemars.

Appareil reproducteur :

gynécomastie, impuissance (voir fonction endocrinienne),

urticaire, dysfonctionnement sexuel, modification de la libido.

Appareil respiratoire :

très rares cas de pneumopathie interstitielle, particulièrement

lorsque le traitement est de longue durée. En cas de

pneumopathie interstitielle soupçonnée, il faut interrompre le

traitement par une statine.

Cinq sens :

symptômes oculaires (incluant douleurs, sécheresse ou

démangeaisons), acouphènes, altération du goût.

De rares cas d'atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, troubles de la

mémoire, confusion) associés à l'utilisation d'une statine ont été signalés dans le cadre de la

pharmacovigilance. Toutes les statines ont fait l'objet de tels signalements. Les symptômes

signalés ne sont généralement pas graves et sont réversibles après l'arrêt du traitement par la

statine. Le délai avant l'apparition des symptômes (un jour à plusieurs années) et avant leur

disparition (médiane de trois semaines) varie.

On a aussi signalé les troubles suivants lors de l'administration d'autres statines: hépatite, ictère

cholestatique, anorexie, troubles psychiques comprenant l'anxiété, hypospermie, hypersensibilité et

augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1C

(voir MISE EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Cristallin

D’après les données actuelles provenant d’études cliniques, la pravastatine n’entraîne aucun effet

indésirable sur le cristallin humain.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Traitement concomitant avec d'autres régulateurs du métabolisme lipidique

Selon des études de surveillance après commercialisation, le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres

fibrates et les doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) peuvent augmenter le

risque de myopathie lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de l'HMG-

CoA réductase, probablement parce qu'ils peuvent entraîner la myopathie lorsqu'ils sont utilisés

en monothérapie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires). Par

conséquent, on devrait faire preuve de prudence lorsqu'on administre un traitement d'association.

Chélateurs des acides biliaires

Les données préliminaires laissent entendre que les effets hypocholestérolémiants de la

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 16 de 43

pravastatine sodique et des chélateurs des acides biliaires, de la cholestyramine et du colestipol

sont cumulatifs.

Lorsqu'on a administré la pravastatine une heure avant ou quatre heures après la cholestyramine

ou une heure avant le colestipol et un repas normal, on n'a noté aucune diminution significative

sur le plan clinique, de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique. L’administration

concomitante a entraîné une diminution approximative de 40 à 50 % de l'aire moyenne sous la

courbe de la pravastatine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION - Traitement concomitant).

Gemfibrozil et acide nicotinique

Le gemfibrozil et l'acide nicotinique n'ont aucun effet significatif sur le plan statistique sur la

biodisponibilité de la pravastatine. Toutefois, lors d'une étude clinique portant sur un échantillon

limité, on a observé une tendance vers l'élévation du taux de CPK et la manifestation de

symptômes musculosquelettiques chez les patients recevant simultanément la pravastatine et le

gemfibrozil.

La myopathie, incluant la rhabdomyolyse, est survenue chez les patients qui ont reçu en même

temps un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, un dérivé de l'acide fibrique et de la niacine,

particulièrement chez les sujets présentant une insuffisance rénale préexistante (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Autres traitements concomitants

L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été associée à une myopathie grave,

incluant la rhabdomyolyse, qui peut être plus fréquente lorsqu’ils sont administrés avec des

médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450. Des données

in vitro

in

vivo

indiquent que la pravastatine n’est pas métabolisée par le cytochrome P450 3A4, du

moins pas à un niveau cliniquement significatif, comme l’ont prouvé des études menées sur des

inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4.

Digoxine

On a montré que l’administration concomitante de digoxine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase augmentait les concentrations de digoxine à l’état d’équilibre. Les effets potentiels

de la coadministration de la digoxine et de la pravastatine sodique sont inconnus. Par prudence, on

devrait suivre de près les patients prenant de la digoxine.

Antipyrine

On a utilisé l'antipyrine comme modèle de médicament métabolisé par les enzymes hépatiques

microsomiales (système cytochrome P450). La pravastatine n'a exercé aucun effet sur la

pharmacocinétique de l'antipyrine.

Anticoagulants dérivés de la coumarine

La pravastatine n’a exercé aucun effet clinique important sur le temps de prothrombine, comme

l’a démontré une étude où elle a été administrée à des personnes âgées dont l’état avait été

stabilisé par la warfarine.

Antiacides et cimétidine

En général, les antiacides (administrés une heure avant la pravastatine sodique) réduisent la

biodisponibilité de la pravastatine alors que la cimétidine l'augmente. Ces modifications n'avaient

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 17 de 43

pas de signification statistique. La signification clinique de ces interactions n'est pas connue,

mais, si l'on juge d'après l'interaction avec les aliments (voir MOSE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE – Pharmacologie chez l’Humain), elle doit être minime.

On ne possède aucune donnée sur l'interaction de la pravastatine et de l'érythromycine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Bien qu'on n'ait pas mené des études précises d'interaction aux cours des essais cliniques, on n'a

signalé aucune interaction médicamenteuse notable lorsqu'on a ajouté la pravastatine sodique à un

traitement par des diurétiques, des antihypertenseurs, des dérivés digitaliques, des inhibiteurs de

l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants ou

de la nitroglycérine.

Propranolol

L’administration concomitante du propranolol et de la pravastatine a réduit les valeurs de l’ASC

de 23 % et de 16 %, respectivement.

Cyclosporine

Lors d’une étude multicentrique, les valeurs de l’ASC notées avec la pravastatine ont quintuplé en

présence de cyclosporine. On n’a observé aucune accumulation de pravastatine après

l’administration de plusieurs doses (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

RÉFÉRENCES).

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

La pravastatine peut élever les taux de créatine-phosphokinase et de transaminases. On devrait

tenir compte de cet effet possible lors du diagnostic différentiel des douleurs thoraciques chez un

patient traité par la pravastatine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

On devrait recommander aux patients une diétothérapie hypocholestérolémiante standard [étant

au moins l'équivalent du régime recommandé par l'Adult Treatment Panel III (ATP III TLC

diet)] avant de recevoir PRAVASTATIN (pravastatine sodique) et ceux-ci devraient la poursuivre

au cours de leur traitement par PRAVASTATIN. Si cela est approprié, on devrait élaborer un

programme de maîtrise du poids et un programme d'exercices physiques.

Avant d'amorcer le traitement par PRAVASTATIN, il faudrait écarter les causes secondaires des

élévations des taux lipidiques plasmatiques. Il faudrait également effectuer un bilan lipidique.

Posologie recommandée et modification posologique

Hypercholestérolémie et coronaropathie

La dose initiale recommandée est de 20 mg, une fois par jour, au coucher. Lorsqu’un abaissement

important du taux de C-LDL est nécessaire, on peut amorcer le traitement à 40 mg, une fois par

jour. L’administration de la dose de 80 mg, une fois par jour, devrait être réservée dans les cas où

on n’atteint pas la cible thérapeutique à des doses plus faibles. On peut prendre PRAVASTATIN

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 18 de 43

sans égard aux repas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement rénal ou hépatique, on

recommande une dose de départ de 10 mg par jour.

Traitement concomitant

L'état de certains patients peut dicter un traitement d'association avec un ou plusieurs agents

hypolipidémiants. L'interaction pharmacocinétique n'a provoqué aucune modification significative

sur le plan statistique de la biodisponibilité de la pravastatine, lorsque celle-ci a été administrée en

même temps que l'acide nicotinique, ou le gemfibrozil. En général, il faudrait toutefois éviter

l'usage concomitant de la pravastatine et des fibrates (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Lors d'un traitement conjoint, les effets hypolipidémiants de la pravastatine sodique et d'un

chélateur des acides biliaires sur les taux de cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines

de basse densité sont additifs. Toutefois, si on doit administrer un chélateur des acides biliaires (p.

ex. la cholestyramine, le colestipol) en association avec la pravastatine, on ne devrait pas

administrer la pravastatine sodique en même temps, mais plutôt au moins une heure avant ou

quatre heures après le chélateur (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Traitement

concomitant avec d’autres régulateurs du métabolisme lipidique).

Chez les patients prenant de la cyclosporine, avec ou sans médicaments immunosuppresseurs, le

traitement par la pravastatine devrait être amorcé à raison de 10 mg par jour, et la dose devrait

être majorée avec prudence. La plupart des patients traités par cette association ont reçu au

maximum 20 mg par jour de pravastatine (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Autres traitements concomitants, Cyclosporine).

On devrait établir la dose de PRAVASTATIN selon les taux initiaux de C-LDL, le rapport C-

total/C-HDL et/ou les taux de TG afin de pouvoir atteindre les valeurs lipidiques désirés avec la

dose la plus faible possible.

SURDOSAGE

On a signalé deux cas de surdosage par la pravastatine. Les deux patients étaient asymptomatiques

et ne présentaient pas d’anomalies cliniques selon les épreuves de laboratoire.

En cas de surdosage, il faut recourir à un traitement de soutien axé sur la suppression des

symptômes et prendre les mesures thérapeutiques appropriées. Étant donné le peu d'expérience

acquise à ce jour avec la pravastatine, on ne peut recommander aucun traitement particulier du

surdosage. On ne sait pas si la pravastatine et ses métabolites peuvent être éliminés par la

dialyse.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement

avec le centre antipoison de votre région.

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La pravastatine sodique fait partie d'une classe de composés hypolipidémiants, appelés inhibiteurs

de l'HMG-CoA réductase (statines), qui réduisent la biosynthèse du cholestérol. Ces agents sont

des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl- coenzyme A (HMG-CoA) réductase,

l'enzyme qui catalyse l’étape précoce limitante de la biosynthèse du cholestérol, soit la conversion

de l'HMG-CoA en mévalonate. La pravastatine est isolée d'une souche de

Penicillium citrinum

. Le

principe actif est la forme hydroxy-acide.

La pravastatine sodique exerce son effet hypolipidémiant de deux façons. Premièrement, par

suite de l'inhibition réversible de l'activité de l'HMG-CoA réductase, la pravastatine réduit

modérément l'accumulation du cholestérol intracellulaire, ce qui entraîne une augmentation du

nombre de récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) sur la surface des cellules ainsi

qu'une intensification du catabolisme à médiation de récepteurs et de la clearance des LDL en

circulation. Deuxièmement, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse

hépatique des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), précurseurs des LDL.

Lors d’investigations cliniques et épidémiologiques, on a associé le risque de coronaropathie à

des taux élevés de cholestérol total et de C-LDL et à des taux réduits de C-HDL. Ces anomalies du

métabolisme des lipoprotéines sont considérées comme d’importants facteurs qui contribuent à

l'émergence de la maladie. D’autres facteurs, par exemple les interactions entre les lipides ou les

lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes et les macrophages, ont également été tenus

responsables de la manifestation de l’athérosclérose et de ses complications chez l’humain.

Lors d’études cliniques prospectives de longue durée, le traitement efficace de

l’hypercholestérolémie et de la dyslipidémie a été constamment associé à une réduction du risque de

coronaropathie.

Le traitement par la pravastatine sodique a entraîné la réduction des taux sanguins de cholestérol

total et de C-LDL et d’apolipoprotéines B et une diminution modeste des taux de C-VLDL et de

triglycérides tout en engendrant des augmentations d’importances diverses des taux de C-HDL et

d’apolipoprotéines A. Des études cliniques laissent supposer que l’effet de la pravastatine sodique

sur la réduction des épisodes cliniques semble inclure la modification des taux de cholestérol et

certains mécanismes secondaires.

La pravastatine possède des caractéristiques pharmacocinétiques complexes.

Pharmacologie chez l'humain

Chez les volontaires normocholestérolémiques, ainsi que chez les patients

hypercholestérolémiques, le traitement par la pravastatine sodique a réduit les taux de C-total, de

C-LDL, d'apolipoprotéines B, de C-VLDL et de TG et a élevé les taux de C- HDL et

d'apolipoprotéines A. Le mécanisme d'action de la pravastatine sodique est complexe. Il entraîne

l'inhibition de la synthèse et (ou) de la sécrétion des VLDL hépatiques, ce qui a pour effet la

diminution de la formation des précurseurs des LDL. La réduction du capital de cholestérol dans les

cellules hépatiques, qui résulte d'une inhibition spécifique et réversible de l'activité de l'HMG-

CoA réductase, entraîne une accélération du catabolisme fractionnel des lipoprotéines de densité

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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intermédiaire (IDL) et des lipoprotéines de basse densité (LDL) par une expression accrue des

récepteurs LDL à la surface des cellules hépatiques. Par une association de ces effets et,

probablement, d'autres effets métaboliques inconnus, il s'ensuit une chute des taux sériques de

cholestérol.

Pharmacocinétique

Absorption

On administre la pravastatine sodique par voie orale sous sa forme active. Suite à l'ingestion

orale, elle est rapidement absorbée et les pics plasmatiques sont atteints en l'espace d’une heure à

une heure et demie approximativement. D'après la fraction de la dose orale ou intraveineuse de

médicament, marqué avec un radio-isotope, qu'on retrouve dans l'urine, l'absorption moyenne de la

pravastatine est de 34 %. La biodisponibilité absolue moyenne de la molécule mère est de

17 %. La réponse au traitement par la pravastatine sodique est similaire, qu'il soit administré en

même temps que les repas ou une heure avant, bien que la présence d'aliments dans le tube

digestif réduise la biodisponibilité générale.

Diminution en Pourcentage du C-LDL

Pravastatine

10 mg, 2 fois par jour

20 mg, 2 fois par jour

avec les repas

− 25 %

− 37 %

avant les repas*

− 26 %

− 36 %

une heure au moins avant le repas

Distribution

La pravastatine subit une forte extraction (taux d'extraction hépatique évalué à 66 %) au cours d'un

premier passage dans le foie, son principal lieu d'action, et elle est excrétée dans la bile. Par

conséquent, les taux plasmatiques du médicament ne sont probablement pas très utiles pour

évaluer son efficacité thérapeutique. Néanmoins, les mesures des taux plasmatiques de

pravastatine par spectrométrie de masse et chromatographie en phase gazeuse ont montré la

proportionnalité des doses pour l'aire sous la courbe des taux en fonction du temps, et les taux

plasmatiques maximaux et à l'état d'équilibre. D'après les aires sous la courbe des taux

plasmatiques à l'état d'équilibre en fonction du temps et les taux plasmatiques maximaux (C

ou minimaux (C

), il n'y a aucune accumulation de pravastatine par suite de l'administration

uniquotidienne ou biquotidienne de comprimés de la pravastatine sodique.

Métabolisme

La pravastatine subit un fort métabolisme. Le principal métabolite est l'isomère 3 α-hydroxy, qui

possède de un dixième à un quarantième de l'effet inhibiteur de la molécule mère sur l'HMG-

CoA réductase.

Excrétion

Le taux de fixation de la pravastatine aux protéines est de 50 % environ. Sa demi-vie d'élimination

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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plasmatique se situe entre 1,5 et 2 heures (2,5 à 3 heures chez les sujets hypercholestérolémiques).

Une fraction de 20 % environ de la dose orale de médicament marqué avec un radio-isotope est

excrétée dans l'urine et 70 %, dans les fèces.

Après l'administration intraveineuse de la pravastatine à des sujets en bonne santé, environ 47 %

de la clairance totale du médicament se fait par excrétion rénale de la pravastatine intacte et

53 % environ par des voies autres que rénales, à savoir, excrétion biliaire et biotransformation.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

On possède peu de données sur l'administration des statines chez les enfants (voir

RÉFÉRENCES). De plus, aucune étude n’a été menée jusqu’à présent sur l'utilisation de la

pravastatine sodique chez ces patients. Par conséquent, il n’est pas recommandé pour l’instant

d’administrer ce traitement à des enfants.

Gériatrie

Les études menées sur la pravastatine sodique, administré en une seule dose à des hommes et

des femmes âgés et en bonne santé (de 65 à 78 ans), indiquent une élévation de 30 à 50 % des

taux plasmatiques.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15ºC et 30ºC. Protéger de l'humidité et de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

10 mg:

Comprimé rose à pêche, de forme rectangulaire arrondie, biconvexe, portant l’inscription

“P” sur “10" sur un côté et aucune inscription de l’autre.

20 mg:

Comprimé jaune, de forme rectangulaire arrondie, biconvexe, portant l’inscription “P” sur

“20" sur un côté et aucune inscription de l’autre.

40 mg:

Comprimé vert, de forme rectangulaire arrondie, biconvexe, portant l’inscription “P” sur

“40" sur un côté et aucune inscription de l’autre.

Composition

10 mg:

Chaque comprimé contient 10 mg de pravastatine sodique et les ingrédients non médicinaux

suivants: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, copovidone, dioxyde de silice

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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colloïdal, polyéthylèneglycol, lactose, oxyde de fer rouge, phosphate de calcium dibasique,

et stéarate de magnésium.

20 mg:

Chaque comprimé contient 20 mg de pravastatine sodique et les ingrédients non médicinaux

suivants: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, copovidone, dioxyde de silice

colloïdal, polyéthylèneglycol, lactose, oxyde de fer jaune, phosphate de calcium dibasique,

et stéarate de magnésium.

40 mg:

Chaque comprimé contient 40 mg de pravastatine sodique et les ingrédients non médicinaux

suivants: AD&C bleu nº 1 sur substrat d’aluminium, cellulose microcristalline,

croscarmellose sodique, copovidone, D&C jaune nº 10 sur substrat d’aluminium, dioxyde de

silice colloïdal, polyéthylèneglycol, lactose, phosphate de calcium dibasique, et stéarate de

magnésium.

Emballage

Disponible en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés. Le comprimé

de 20 mg est aussi disponible en flacons de 500 comprimés.

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Pravastatine sodique

Nom chimique :

La désignation chimique de la pravastatine sodique est sel

monosodique de [ 1 S - [ 1 α ( β S * , δ S * ) 2 α , 6 α , 8 β ( R * ) ,

8 a α ] ] - 1 , 2 , 6 , 7 , 8 , 8 a - hexahydro - β , δ , 6 - trihydroxy -2 -

méthyl - 8 - ( 2 - méthy l - 1 - oxobutoxy ) - 1 - acide

naphtalèneheptanoïque.

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

446,52 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La pravastatine est une poudre cristalline de couleur blanc à blanc

cassé, très soluble dans l'eau et le méthanol, soluble dans l'éthanol,

légèrement soluble dans le n-octanol et pratiquement insoluble dans

l'acétonitrile, l’acétone, le chloroforme et l’éther.

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité à dose unique, croisée, pour évaluer le profil

pharmacocinétique et estimer la bioéquivalence du comprimé PRAVASTATIN de 40 mg

(Meliapharm Inc.) comparativement à celle du produit de référence, c’est-à-dire le comprimé de

PRAVACHOL

40 mg (Squibb Canada Division Bristol-Myers Squibb Canada Inc.), a été réalisée

chez 18 hommes volontaires sains à jeun. Les résultats sont résumés ici-bas.

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Pravastatine

(1 x 40 mg)

De données mesurées

Non corrigées quant à la puissance

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

PRAVASTATIN

PRAVACHOL**

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de confiance

90%

(ng.h/mL)

128,16

141,27 (51,12)

143,28

156,57 (47,14)

91,61

81,56 à 102,90

(ng.h/mL)

130,14

143,52 (51,10)

144,84

158,41 (46,53)

91,69

81,86 à 102,69

(ng/mL)

58,97

61,56 (49,10)

61,70

74,86 (63,38)

90,39

77,95 à 104,82

1,06 (33,08)

1,07 (47,98)

2,97 (60,91)

3,09 (64,15)

Les paramètres

et T½ sont exprimés comme des moyennes arithmétiques (CV%).

Les comprimés de PRAVACHOL

sont fabriqués au Canada par Squibb Canada Inc.

Résultats d’étude

Hypercholestérolémie

La pravastatine sodique abaisse de façon très efficace les taux de cholestérol total et de cholestérol

LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire. On observe une réaction notable en

l'espace d'une semaine, mais la réponse thérapeutique maximale se produit habituellement en

l'espace de quatre semaines. La réponse se maintient pendant le traitement prolongé. De plus, la

pravastatine sodique est efficace dans le ralentissement de l’évolution de l’athérosclérose, la

réduction du risque d’épisodes coronariens, du taux de mortalité totale et des décès par

coronaropathie et la diminution de l’incidence d’accidents vasculaires cérébraux chez les patients

hypercholestérolémiques souffrant d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. De plus, la

pravastatine sodique réduit efficacement le risque de décès par coronaropathie (IM d’issue fatale

et mort subite) et d’IM d’issue non fatale, sans augmenter le taux de décès dus à des causes autres

que cardiovasculaires chez les patients hypercholestérolémiques n’ayant jamais subi d’infarctus

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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du myocarde. La réduction du risque est manifeste dans les 6 mois qui suivent le début du

traitement (voir Figure 1).

Les doses uniquotidiennes de pravastatine sodique sont efficaces. Comme on peut le voir dans

le tableau ci-dessous, la pravastatine sodique, administré une fois par jour ou en doses

fractionnées (2 fois par jour), exerce les mêmes effets sur la réduction des taux de C-total et de C-

LDL. L'administration uniquotidienne semble être légèrement plus bénéfique le soir que le matin,

probablement parce que la synthèse hépatique du cholestérol se fait surtout la nuit.

Voici les résultats d'une étude multicentrique, à double insu, qui comparait les réponses au

placebo et à la pravastatine, administrés pendant huit semaines à des groupes parallèles de

patients:

Posologie uniquotidienne contre posologie biquotidienne

Pravastatine

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

40 mg, 1 f./matin

- 23 %

- 30 %

+ 4 %

- 11 %

40 mg, 1 f./soir

- 26 %

- 33 %

+ 8 %

- 24 %

20 mg, 2 f./jour

- 27 %

- 34 %

+ 8 %

- 25 %

On a administré les doses du soir au moins trois heures après le dîner et les doses du matin, au moins une

heure avant le petit déjeuner.

Patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire (71 % familiale ou familiale combinée, 29 %

non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,34 mmol/l (245,4 mg/dl).

Lors d'études multicentriques, à double insu, menées chez plus de 1 100 patients souffrant

d'hypercholestérolémie primaire, on a comparé la pravastatine sodique, administré en doses

quotidiennes de 5 mg à 80 mg, à un placebo. La pravastatine sodique a réduit de façon

significative les taux de C-total et de C-LDL ainsi que les rapports de C-total/C-HDL et de C-

LDL/C-HDL. De plus, la pravastatine a augmenté légèrement les taux de C-HDL et a diminué

ceux de C-VLDL et de triglycérides plasmatiques.

Dans les tableaux ci-dessous, on illustre les effets dose-réponse sur les lipides provenant de deux

études, évalués huit semaines après l'administration de la pravastatine sodique une ou deux fois par

jour.

Résultats dose-réponse *

(Administration uniquotidienne au coucher)

Pravastatine

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

5 mg, 1/jour

- 14 %

- 19 %

+ 5 %

- 14 %

10 mg, 1/jour

- 16 %

- 22 %

+ 7 %

- 15 %

20 mg, 1/jour

- 24 %

- 32 %

+ 2 %

- 11 %

40 mg, 1/jour

- 25 %

- 34 %

+ 12 %

- 24 %

Patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire (28 % familiale ou familiale combinée,

72 % non

familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 5,68 mmol/l (219,6 mg/dl).

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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Résultats dose-réponse *

(Administration biquotidienne)

Pravastatine

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

5 mg, 2/jour

− 15 %

− 20 %

+ 7 %

− 14 %

10 mg, 2/jour

− 18 %

− 24 %

+ 6 %

− 17 %

20 mg, 2/jour

− 24 %

− 31 %

+ 5 %

− 17 %

Patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire (70 % familiale ou familiale combinée,

30 % non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,06 mmol/l (234,5 mg/dl).

La pravastatine sodique est également efficace lorsqu'il est administré en association avec une

résine fixatrice des acides biliaires (chélateur). Dans une étude où l'on a administré la pravastatine

sodique seul ou en association avec la cholestyramine, on a observé des réductions marquées des

taux de C- LDL. De plus, la pravastatine sodique a atténué l'élévation des taux de TG observée

lors de l'administration de la cholestyramine seule. (Il faut interpréter les résultats de l'étude,

indiqués dans le tableau qui suit, en tenant compte d'un taux exceptionnellement élevé de patients

fidèles au traitement avec la résine fixatrice des acides biliaires (chélateur) [70 % des patients

prenaient 20 ou 24 g par jour]).

Comparaison avec la résine de cholestyramine *

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

Pravastatine

20 mg, 2/jour

- 24 %

- 32 %

+ 6 %

- 10 %

40 mg, 2/jour

- 30 %

- 39 %

+ 5 %

- 15 %

Résine seule **

- 22 %

- 31 %

+ 2 %

+ 16 %

Association

20 mg, 2/jour & résine **

- 38 %

- 52 %

+ 5 %

- 1 %

Patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire (68 % familiale ou familiale combinée, 32 % non

familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,09 mmol/l (235,3 mg/dl).

** La dose de résine administrée pendant cette étude était de 24 g.

Prévention primaire des épisodes coronariens

La pravastatine sodique s’est révélé efficace dans la réduction du risque de décès par

coronaropathie et d’IM d’issue non fatale chez les patients hypercholestérolémiques n’ayant pas

subi d’infarctus du myocarde.

Lors de l’étude West of Scotland (WOS), on a évalué l’effet du traitement par la pravastatine

sodique sur la coronaropathie d’issues fatale et non fatale chez 6 595 patients. Cette population

de patients était composée d’hommes (âgés de 45 à 66 ans, n’ayant pas d’antécédent d’infarctus

du myocarde, mais présentant des taux élevés de C-LDL se situant entre 4 et 6,7 mmol/l (entre

156 et 254 mg/dl). Lors de cette étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, les

patients ont reçu des soins standard incluant des conseils sur l’alimentation et 40 mg de la

pravastatine sodique par jour (n = 3 302) ou le placebo (n = 3 293), pendant une durée médiane de

4,8 années.

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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La pravastatine sodique a réduit de façon significative, soit de 31 %, le risque de décès par

coronaropathie et d’IM d’issue non fatale (248 patients dans le groupe prenant le placebo [décès

par coronaropathie = 44; IM d’issue non fatale = 204] par rapport à 174 patients recevant la

pravastatine sodique [décès par coronaropathie = 31; IM d’issue non fatale = 143]; p = 0,0001).

Comme le montre la figure ci-dessous, la divergence dans les courbes des taux d’épisodes

cumulatifs pour ce point d’aboutissement se manifeste dans les six mois suivant le début du

traitement. Cette réduction a été similaire et significative pour tous les taux de cholestérol LDL

initiaux avec une réduction du risque de 37 % pour des taux de cholestérol LDL se situant entre 4 et

4,8 mmol/l (entre 156 et 188 mg/dl) (p = 0,003) et une réduction du risque de 27 % pour des taux

de cholestérol LDL se situant entre 4,9 et 6,7 mmol/l (entre 189 et 254 mg/dl) (p = 0,03). Cette

réduction a été également similaire et significative pour tous les groupes d’âge évalués, la

réduction du risque étant de 40 % chez les patients âgés de moins de 55 ans (p = 0,002) et de

27 %, chez les patients âgés de 55 ans et plus (p = 0,009).

Le taux de mortalité totale par maladie cardiovasculaire a diminué de 32 % (73 contre 50,

p = 0,03) et le taux de mortalité global, de 22 % (135 contre 106, p = 0,051). On n’a noté

aucune différence significative sur le plan statistique entre les groupes de traitement en termes de

décès par des causes autres que cardiovasculaires, incluant les décès par cancer. La pravastatine

sodique a aussi diminué de 37 % le besoin d’intervention de revascularisation du myocarde

(greffes par pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne) (80 contre 51 patients;

p = 0,009) et de 31 % celui d’angiographie coronarienne [128 contre 90 patients; p = 0,007]).

Dans l’étude West of Scotland, on a exclu les femmes, les personnes âgées et la plupart des

patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale (HF). Par conséquent, on n’a pas établi

jusqu’à quel point les résultats de l’étude WOS peuvent être extrapolés à ces sous-

populations de patients hypercholestérolémiques.

Chez les patients souffrant d’une HF hétérozygote, la réduction optimale des taux de

cholestérol total et de cholestérol LDL nécessite un traitement d’association chez la majorité

d’entre eux (voir RÉFÉRENCES). (Pour une HF homozygote, voir MISE EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS - Usage dans le cas d’une hypercholestérolémie familiale homozygote).

Étant donné qu’il n’y a pas de données tirées de l’étude WOS portant sur les cas

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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d’hyperlipidémie familiale combinée, on ne peut évaluer l’effet de la pravastatine sodique

chez ce sous-groupe de patients dyslipidémiques exposés un risque élevé.

Prévention secondaire des épisodes cardiovasculaires

La pravastatine sodique s’est avéré efficace dans la réduction du risque de mortalité totale, de

décès par coronaropathie, d’épisodes coronariens récurrents (incluant l’infarctus du myocarde), de

la fréquence des accidents vasculaires cérébraux ou des accès ischémiques transitoires (AIT), du

recours aux interventions de revascularisation du myocarde et à l’hospitalisation chez les patients

ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine instable.

Lors de l’étude LIPID (

L

ong-Term

I

ntervention with

P

ravastatin in

I

schemic

D

isease), on a

évalué l’effet d’une dose uniquotidienne de la pravastatine sodique à 40 m g chez

9 014 hommes et femmes dont les taux de cholestérol sérique étaient de normaux à élevés (taux

initial de C-total = 155 - 271 m g /dl [4,0 - 7,0 m m o l /l]; taux médian de C-total = 218 m g /dl

[5,66 m m o l /l]; taux médian de C-LDL = 150 mg/dl [3,88 mmol/l]). Ces patients avaient aussi

subi un infarctus du myocarde ou avaient été hospitalisés en raison d’une angine instable, au

cours des 3 à 36 mois antérieurs. Les patients présentant une vaste gamme de taux de triglycérides

initiaux ont été inscrits à l’étude (≤ 443 mg/dl [5,0 mmol/l]). De plus, les taux initiaux de C-HDL

ne restreignaient pas l’inscription à l’étude. Au départ, 82 % des patients recevaient de l’aspirine,

47 %, un bêta-bloquant et 76 %, un antihypertenseur. La durée moyenne de la participation à

cette étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, a été de 5,6 ans (durée

médiane = 5,9 ans).

Le traitement par la pravastatine sodique a réduit de façon significative le risque de décès par

coronaropathie, soit de 24 % (p = 0,0004). Le risque d’épisodes coronariens (décès par

coronaropathie ou IM d’issue non fatale) a été significativement réduit de 24 % (p < 0,0001)

chez les patients prenant la pravastatine sodique. Le risque d’infarctus d’issue fatale ou non

fatale a chuté de 29 % (p < 0,0001). La pravastatine sodique a aussi réduit de 23 %

(p < 0,0001) le risque de mortalité totale et de 25 % le risque de mortalité cardiovasculaire

(p < 0,0001). Le besoin de recourir à une revascularisation du myocarde (pontage aorto-coronarien

par greffe ou angioplastie transluminale percutanée) a chuté significativement de 20 % (p < 0,0001)

chez les patients traités par la pravastatine sodique. Le risque d’accident vasculaire cérébral a

également été réduit de façon significative, soit de 19 % (p = 0,0477). Le traitement par la

pravastatine sodique a réduit de façon significative le nombre de jours d’hospitalisation par 100

personnes-années de suivi, soit de 15 % (p < 0,001). L’effet de la pravastatine sodique sur la

réduction du nombre d’épisodes de coronaropathie a été constant sans égard à l’âge, au sexe ou à

la présence de diabète. Chez les patients qui ont été admis en raison de leurs antécédents

d’infarctus du myocarde, la pravastatine sodique a réduit de façon significative le risque de

mortalité global et d’IM d’issue fatale ou non fatale (réduction du risque de mortalité

global = 21 %, p = 0,0016; réduction du risque d’IM d’issue fatale ou non fatale = 25 %,

p = 0,0008). Chez les patients qui avaient été admis en raison d’une hospitalisation dictée par

l’angine de poitrine instable, la pravastatine sodique a réduit significativement le risque de

mortalité global et d’IM d’issue fatale ou non fatale (réduction du risque de mortalité

global = 26 %, p = 0,0035; réduction du risque d’IM d’issue fatale ou non fatale = 37 %,

p = 0,0003).

Lors de l’étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a évalué l’effet d’une dose

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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uniquotidienne de la pravastatine sodique à 40 m g sur les taux de décès par coronaropathie et

d’IM d’issue non fatale chez 4 159 hommes et femmes présentant des taux de cholestérol

sérique normaux (taux moyen initial de C-total = 209 mg/dl [5,4 mmol/l]) et ayant subi un

infarctus du myocarde au cours des 3 à 20 mois antérieurs. Au départ, 83 % des patients

recevaient de l’aspirine, 55 % avaient subi un pontage aorto-coronarien par greffe ou une

angioplastie transluminale percutanée, 40 % recevaient un bêta-bloquant et 82 % , un

antihypertenseur. La durée moyenne de participation à cette étude à double insu et contrôlée par

placebo a été de 4,9 années. Le traitement par la pravastatine sodique a réduit significativement le

taux d’épisode coronarien récurrent (décès par coronaropathie ou IM d’issue non fatale), soit de

24 % (274 patients [13,3 %] ont manifesté des épisodes dans le groupe sous placebo vs 212

patients [10,4 % ] dans le groupe sous la pravastatine sodique, p = 0,003). La réduction du risque

pour ce point d’aboutissement combiné a été significative chez les hommes et les femmes. Chez

les femmes, la réduction du risque a été de 43 % (p = 0,033). Le besoin de recourir à une

intervention de revascularisation (pontage aorto-coronarien par greffe ou angioplastie

transluminale percutanée) a été significativement réduit de 27 % (p < 0,001) chez les patients

traités par la pravastatine sodique (391 [19,6 %] vs 294 [14,2 %] patients). La pravastatine

sodique a également réduit de façon significative le risque d’accident vasculaire cérébral, soit de

32 % (p = 0,032), et celui combiné d’AVC et d’AIT, soit de 26 % (124 [6,3 %] vs 93 [4,7 %]

patients, p = 0,025).

Évolution de l’athérosclérose

Lors de deux études contrôlées [PLAC I et PLAC II] menées chez des patients souffrant

d’hypercholestérolémie modérée et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, la pravastatine

s’est avérée efficace dans le ralentissement de l’évolution de l’athérosclérose, évalué par

angiographie quantitative et par échographie bidimensionnelle. Cet effet peut s’accompagner

d’une amélioration des points d’aboutissement coronariens (IM d’issue fatale ou non fatale). On

n’a cependant noté aucune différence en ce qui a trait au taux global de mortalité durant les trois

années de traitement à double insu.

Lors de l’étude multicentrique PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary

Artery), à répartition aléatoire et contrôlée par placebo d’une durée de trois ans, menée chez

408 patients souffrant d’hypercholestérolémie modérée (taux initiaux de C-LDL se situant entre

3,37 et 4,92 mmol/l [130 et 190 mg/dl]) et de coronaropathie, le traitement par la pravastatine a

ralenti le rétrécissement du diamètre de la lumière de l’artère coronaire, tel que mesuré par

angiographie quantitative. Les analyses des épisodes cardiovasculaires cliniques ont montré que le

traitement par la pravastatine a exercé un effet favorable sur les épisodes qui sont survenus plus de

90 jours après la randomisation ainsi que sur les épisodes survenus dès la randomisation. Cet effet

ne s’accompagnait pas d’une amélioration du taux global de mortalité. Dans le cadre de PLAC II

(Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotids), une étude contrôlée par placebo d’une

durée de trois ans, menée chez 151 patients souffrant d’hypercholestérolémie modérée (taux

initiaux de C-LDL se situant entre 3,76 et 4,92 m mol /l [145 et 190 mg/dl]) et d’athérosclérose

des coronaires et des carotides, le traitement par la pravastatine a ralenti de façon significative sur

le plan statistique l’évolution de l’athérosclérose dans la carotide commune, telle que mesurée par

échographie bidimensionnelle. Cependant, le ralentissement de l’évolution de l’épaisseur

maximale moyenne de l’intima-média par la pravastatine n’a pas été significatif sur le plan

statistique. On a noté une diminution de l’incidence des épisodes coronariens dont la signification

statistique est limite. On n’a observé aucune différence sur le plan du taux global de mortalité

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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pendant les trois années de l’étude à double insu.

Greffe d’organes

On n'a observé aucun cas de myopathie, lors d'études cliniques portant sur un total de

100 patients ayant subi une greffe (76 greffes du cœur et 24 greffes du rein) et traités pendant

deux ans simultanément par la pravastatine (de 10 à 40 mg) et la cyclosporine, dont certains

recevaient également d'autres immunosuppresseurs. De plus, lors d'études cliniques chez de

petits groupes de patients traités par la pravastatine avec de la niacine, aucun cas de myopathie

n'a été signalé.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Inhibition cellulaire/tissulaire sélective de la synthèse du cholestérol

Les études

in vitro

, menées chez des animaux, ont montré que la pravastatine, inhibiteur

hydrophile de l'HMG-CoA réductase, exerce un effet tissulaire sélectif. De ce fait, son effet

inhibiteur est le plus élevé dans les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus importante, tels

les tissus hépatiques et iléaux.

La pravastatine sodique a fortement inhibé l'incorporation du

C dans le cholestérol, dans les

suspensions d'hépatocytes de rat fraîchement isolés et dans les cultures d'un jour d'hépatocytes de

rat. Dans les cultures de fibroblastes de peau humaine et dans d'autres types de cellules non

hépatiques, l'effet inhibiteur de la pravastatine sur la synthèse du cholestérol a été 400 fois

moindre que dans les cultures d'hépatocytes.

On a également observé que l'accumulation de la pravastatine marquée au

C variait dans les

hépatocytes en fonction des taux et du temps et qu'elle était à peine perceptible dans les

fibroblastes.

Chez des rats qui avaient reçu des doses orales de pravastatine sodique, la synthèse du cholestérol

a été inhibée à plus de 90 % dans les coupes de tissus prélevés du foie et de l'iléon. Par contre,

elle a été beaucoup plus faible sinon imperceptible dans d'autres tissus, comme ceux prélevés sur

la prostate, les testicules et les surrénales.

Dans le cristallin intact du rat, l'effet inhibiteur de la pravastatine sodique sur la synthèse du

cholestérol a été dix fois moins élevé que dans le foie de ces mêmes animaux. L'effet inhibiteur

de la pravastatine sodique sur la synthèse des stérols dans les couches épithéliales du cristallin

des souris et des lapins a été de 400 à 1 500 fois inférieur à celui produit dans les hépatocytes du

rat.

Inhibition spécifique de l'HMG-CoA réductase

À des taux de pravastatine sodique au moins 20 fois supérieurs à ceux qui avaient inhibé

l'incorporation de l'acétate marqué au

C dans le cholestérol, l'incorporation dans le hépatocytes,

les fibroblastes ou les cellules glucidiques du mévalonate marqué au

C, produit de la

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 31 de 43

transformation de l'HMG-CoA réductase en stérols, n'a pas été affectée.

À des taux 500 fois supérieurs à ceux qui ont inhibé l'incorporation de l'acétate dans le

cholestérol, la pravastatine sodique n'a pas altéré la vitesse d'incorporation de l'acétate marqué au

C dans les phospholipides totaux des hépatocytes ni la répartition du radio-isotope dans les

diverses classes de phospholipides. La pravastatine sodique n'a pas réduit la vitesse

d'incorporation de l'acétate marqué au

C dans les triglycérides. Ces résultats ont montré que la

pravastatine n'agit pas par la voie stérolique à aucune étape au-delà de la synthèse du mévalonate ni

n'inhibe les enzymes nécessaires à la biosynthèse des deux autres classes importantes de lipides.

L'effet inhibiteur de la pravastatine sur l'enzyme HMG-CoA réductase a été 10

fois supérieur à

son effet sur l'HMG-CoA lyase. Le site actif de cette enzyme, qui utilise également l'HMG-CoA

comme substrat, ne réagit pas à la pravastatine.

Pharmacologie générale

On a évalué, chez les animaux ou dans les cultures de tissus (

in vitro

), l'effet de la pravastatine

sodique sur les principaux systèmes physiologiques et sur les tissus isolés ainsi que ses effets

agonistes et antagonistes sur les principaux neurotransmetteurs humoraux ou sur l'histamine, ses

effets sur le comportement, le seuil des convulsions et les effets spécifiques aux tissus ou à

l'activité. Exception faite d'une inhibition modérée de la sécrétion gastrique à une dose de

300 mg/kg, observée chez les rats, la pravastatine sodique n'a présenté aucun effet lors de ces

analyses pharmacologiques, à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg chez certaines espèces.

Pharmacocinétique

Les études menées chez des rats, des chiens et l'humain ont montré que la biodisponibilité de la

pravastatine sodique administrée par voie orale est faible à cause d'une forte extraction lors d'un

premier passage hépatique. Par conséquent, la plus grande partie de la dose orale de pravastatine

sodique est transportée directement au foie, siège principal de l'activité pharmacologique.

On a observé une faible fixation de la pravastatine aux protéines plasmatiques chez les rats, les

chiens, les singes et l'humain. On a trouvé les taux les plus élevés de pravastatine marquée au

dans les organes excréteurs et dans le tube digestif de quelques rats (N=3-5), d'un chien et d'un

singe. Dans ces études, on a également observé des schémas métaboliques similaires et une

excrétion fécale importante chez les rats, les chiens, les singes et l'humain.

Si on compare les chiens aux autres espèces à l'étude, incluant l'humain, leur cas est unique,

puisque leur exposition systémique à la pravastatine est beaucoup plus grande. Les données

pharmacocinétiques tirées d'une étude portant sur des chiens qui ont reçu une dose de 1,1 mg/kg

(comparable à une dose de 40 mg chez l'humain) ont montré que l'élimination de la pravastatine

est plus lente chez le chien que chez l'humain. Chez le chien, la biodisponibilité absolue de la

pravastatine sodique est deux fois supérieure à celle observée chez l'humain et son extraction

rénale et hépatique équivaut à environ 10 et 50 p. cent, respectivement, de celle chez l'humain.

Lorsqu'on a comparé les taux plasmatiques ou sériques de la pravastatine chez le rat, le chien, le

lapin, le singe et l'humain, on a observé, d'après le C

et l'aire sous la courbe, qu'ils étaient

nettement plus élevés chez le chien. L'aire moyenne sous la courbe chez l'humain à une dose

PRAVASTATIN Monographie de Produit

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thérapeutique de 40 mg est environ 100 fois inférieure à celle du chien à la dose sans effet de

12,5 mg/kg et environ 180 fois inférieure à celle du chien, à la dose-seuil qui a provoqué une

hémorragie cérébrale, à savoir 25 mg/kg.

Transfert placentaire

On a décelé de faibles taux de radioactivité chez les fœtus des rats ayant reçu une dose orale de

pravastatine sodique marquée avec un radio-isotope. On a également décelé une certaine quantité

de pravastatine sodique dans le lait des rates.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèces

Sexe (N)

Voie d'administration

DL50 (mg/kg)

Souris

M (50)

orale

10 590

8 939

Souris

M (50)

i.v.

2 114

2 011

Souris

M (50)

s.c.

2 975

3 667

orale

> 12 000

> 12 000

M (50)

i.v.

M (50)

s.c.

3 172

4 455

Chien

orale

>800

Les signes de toxicité chez la souris ont été les suivants : activité réduite, respiration irrégulière,

ptose, larmoiements, selles molles, diarrhée, abdomen taché d'urine, ataxie, rampement, perte du

réflexe de redressement, hypothermie, incontinence urinaire, convulsion accompagnée

d'horripilation et/ou prostration.

Chez le rat, les signes de toxicité ont été les suivants : selles molles, diarrhée, activité réduite,

respiration irrégulière, dandinement, ataxie, perte du réflexe de redressement et/ou perte de

poids.

Toxicité subaiguë et chronique

Le spectre d'effets produits par la pravastatine chez les souris, rats, lapins, chiens et singes,

indiqué dans le tableau ci-dessous, n'est pas inattendu si l'on considère l'ampleur des doses

employées et la forte activité de la pravastatine sur l'HMG-CoA réductase.

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 33 de 43

Organes-cibles observés dans les études menées sur les animaux

Organe

Souris

Rat

Lapin

Chien

Singe

Foie, effet néoplasique

Foie, effet non néoplasique

Reins

Muscles squelettiques

Cerveau

Organe affecté d'une certaine façon par le médicament

Aucun effet observé dans cet organe chez ces espèces

À des doses calculées en mg/kg, les lapins semblent plus sensibles aux effets néphrotoxiques de la

pravastatine sodique que les singes, la seule autre espèce présentant une toxicité rénale. On a

observé chez les lapins un dysfonctionnement rénal et des effets hépatiques à des doses

> 25 mg/kg par jour. Chez les singes, l'hépatoxicité et la néphrotoxicité sont survenues à des doses

de 100 mg/kg par jour. La dose-seuil de toxicité rénale chez les lapins est 31 fois plus élevée que

la dose maximale administrée chez l'humain.

Modifications indésirables importantes

Pravastatine

Dose toxique minimale

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

Souris

Nécrose des cellules hépatiques individuelles

Taux de transaminases sériques élevés

Rats

Tumeurs hépatiques

Foyers d’altération hépatocellulaire

Taux de transaminases sériques élevés

Myolyse des muscles squelettiques

Lapins

Mort

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

Myolyse musculosquelettique

Taux de transaminases sériques élevés

6,25

Chiens

Mort

Hémorragie cérébrale

12,5

12,5

Singes

Mort

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

Taux de transaminases sériques élevés

On a tiré de ces études des résultats importants, tels que des degrés variés d'hépatotoxicité chez

toutes les espèces analysées, une toxicité rénale chez les lapins et les singes, des lésions musculo-

squelettiques chez les lapins, des symptômes touchant le SNC et la mort attribuables à une

hémorragie cérébrale chez les chiens ainsi qu'une incidence accrue des lésions hépatiques et des

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 34 de 43

signes manifestes d'hépatocarcinome (à une dose de 100 mg/kg pour ces derniers) chez les rats

traités pendant deux ans. Dans tous les cas, ces changements sont survenus seulement à des doses

quotidiennes d'au moins 20 mg/kg (plus de 25 fois la dose maximale administrée chez

l'humain).

Les résultats portant sur la toxicité chronique chez les chiens sont indiqués dans les pages

suivantes.

Espèce/

souche

Sexe

Nbre/Dose

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

d'administration

Durée

Effets

Toxicité

subaiguë

Chien,

Beagle

12,5;

50 ou

Orale

(capsule)

semaines

200 mg/kg: Un chien mort et

quatre sacrifiés entre le 11

et le

jour après l'apparition d'une

ataxie et/ou de convulsions,

d'une hypersalivation, d'une

incontinence urinaire et/ou

fécale. Lésions ecchymotiques

(foyers hémorragiques) dans le

cerveau.

Chien,

Beagle

0 ou 100

(2 M, 2 F

témoins)

(4M, 4F traités)

Orale

(capsule)

semaines

100 mg/kg : Une femelle morte

(F) le 42

jour; au préalable,

diminution marquée de

l'activité, salivation séreuse et

vomissements. Diapédèse

hémorragique et dégénérescence

des cellules endothéliales des

veinules chez une F et chez la

femelle morte.

Toxicité chronique

Chien,

Beagle

4M, 4F

12,5 et à 25

6F à 0

50 et 100)

12,5;

ou 100

Orale

(capsule)

2 ans

25 mg/kg : Deux F sacrifiées au

cours de la 60

et de la 61

semaine. L'une présentait des

lésions découlant d'une

coagulopathie idiopathique,

l'autre des signes cliniques de

toxicité du SNC (avant la mort)

et des lésions cérébrales

50 mg/kg : Tous les chiens

montraient des signes cliniques

de toxicité du SNC; 5 chiens sur

6 présentaient des lésions

cérébrales

100 mg/kg : Trois M et 5 F

sont morts ou ont été sacrifiés

entre la 2

et la 24

semaine. Un M est mort au

cours de la 76

semaine. Tous les

chiens ont manifesté des signes

cliniques de toxicité du SNC

avant leur mort. Neuf chiens sur

neuf présentaient des lésions

cérébrales.

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 35 de 43

Les lésions cérébrales (principalement dans les lobes piriformes) étaient caractérisées par des hémorragies

discrètes, à foyers multiples, dans les veinules et les capillaires périvasculaires. Dans les cas de lésions plus

graves, on a noté un nombre accru de foyers hémorragiques périvasculaires associés à une dégénérescence

précoce des neutrophiles incluant la vacuolisation, l'œdème et l'infiltration légère des neutrophiles. Des

éléments vasculaires plus grands n'ont pas été atteints. D'après les études de microscopie électronique et

classique, on n'a observé aucun changement des cellules endothéliales vasculaires.

Toxicité chronique (suite)

Chez le chien, la pravastatine sodique a entraîné des effets toxiques à des doses élevées et une

hémorragie cérébrale avec des signes cliniques de toxicité aiguë du SNC (par exemple, ataxie,

convulsions). On a démontré clairement qu'il existait une relation dose-effet pour l'incidence des

effets toxiques sur le SNC. Chez le chien, la dose-seuil toxique pour le SNC est de 25 mg/kg. La

forte exposition systémique à une dose orale de pravastatine, chez le chien, (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE) pourrait être reliée à une plus grande biodisponibilité et à

une élimination plus lente de la pravastatine et elle pourrait jouer un rôle important dans

l'apparition des lésions du SNC observées chez cet animal.

À ce jour, on n'a observé aucune hémorragie cérébrale chez les autres espèces étudiées en

laboratoire. Les effets toxiques sur le SNC observés chez le chien pourraient représenter une

caractéristique propre à l'espèce.

Reproduction et tératologie

Mise à part une légère toxicité maternelle, observée chez les lapines, à une dose de 50 mg/kg, et

chez les rates, à une dose de 1 000 mg/kg, on n'a noté aucun effet relié au traitement.

Chez le lapin et le rat, respectivement, à des doses 60 et 600 fois supérieures à la dose maximale

administrée chez l'humain, la pravastatine sodique n'a exercé aucun effet nocif sur la reproduction

lors de l'examen des rats de la génération F

et elle n'a causé aucune anomalie fœtale ou

anatomique chez les lapins de la génération F

et chez les rats de la génération F

Carcinogenèse et mutagenèse

Chez les souris et les rats, respectivement, traités pendant 21 mois avec des doses orales environ

12 et 25 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l’humain (à savoir 20 mg/kg par

jour et 40 mg/kg par jour), la pravastatine sodique n'a pas été carcinogène. Chez ces mêmes

espèces, on a administré pendant 86 et 104 semaines, respectivement, des doses orales environ

60 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l'humain (à savoir 100 mg/kg par jour);

on a observé des augmentations significatives sur le plan statistique de l'incidence des

carcinomes hépatocellulaires, chez les rats mâles seulement.

Lors des tests de mutagenèse

in vivo

où on a administré par voie intrapéritonéale des doses

maximales de 1 400 mg/kg et des tests

in vitro

où on a utilisé des taux maximaux de 10 000 μg

par ml ou par plaque, on a constaté que la pravastatine sodique ne possédait aucun pouvoir

mutagène.

Par ailleurs, la pravastatine n'est pas génotoxique.

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 36 de 43

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Monographie de Produit de PRAVACHOL

(pravastatine sodique), Squibb Canada

Division Bristol-Myers Squibb Canada Inc., Date de révision: le 11 janvier 2013, Numéro

de contrôle 159803.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 40 de 43

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

PRAVASTATIN

Pravastatine sodique, Norme maison

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une «monographie de produit» publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de PRAVASTATIN et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce

dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de PRAVASTATIN.

Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

GARDEZ TOUS LES MÉDICAMENTS HORS DE LA

PORTÉE DES ENFANTS.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament:

Vous ne pouvez vous procurer PRAVASTATIN que sur

ordonnance. Ce médicament est un adjuvant thérapeutique au

régime alimentaire recommandé et suivi de près par votre

médecin en traitement prolongé de l'hypercholestérolémie.

Cet agent ne remplace pas la diétothérapie. Ce médicament

abaisse efficacement le risque de subir une première ou une

deuxième crise cardiaque, ou un accident vasculaire cérébral et

peut aider à prévenir la cardiopathie si elle est causée par

l’obstruction des vaisseaux sanguins par le cholestérol ou à

ralentir l’évolution de l’athérosclérose (durcissement) des

artères qui irriguent le cœur, c’est-à-dire la coronaropathie. De

plus, selon votre état, votre médecin peut vous recommander

un programme approprié d'exercices et de perte de poids, ainsi

que d'autres mesures.

Les effets de ce médicament:

PRAVASTATIN diminue les taux sanguins de cholestérol et

particulièrement ceux du cholestérol lié aux lipoprotéines de

basse densité (LDL).

PRAVASTATIN réduit la production hépatique de cholestérol

et entraîne certaines modifications dans le transport et la

répartition du cholestérol dans le sang et les tissus.

Personnes qui ne devraient pas prendre ce médicament:

Les femmes enceintes, car son utilisation pourrait

nuire au fœtus. Seules les patientes chez lesquelles

l’éventualité d’une grossesse est extrêmement faible

peuvent prendre PRAVASTATIN. En cas de

grossesse en cours de traitement par PRAVASTATIN,

il faut en interrompre l'administration et en informer

le médecin.

Les personnes qui savent qu’elles sont allergiques à

la pravastatine ou à l’un des ingrédients non

médicinaux de PRAVASTATIN.

Les patients qui souffrent d’une maladie hépatique.

Les adolescents et les enfants, car l’innocuité de

PRAVASTATIN n’a pas été établie chez les patients

de ce groupe d’âge.

L’ingrédient médicinal est:

Pravastatine sodique

Les ingrédients non médicinaux sont:

AD&C bleu nº 1 sur substrat d’aluminium (40 mg seulement),

cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, copovidone,

D&C jaune nº 10 sur substrat d’aluminium (40 mg seulement),

dioxyde de silice colloïdal, polyéthylèneglycol, lactose, oxyde

de fer rouge (10 mg seulement), oxyde de fer jaune (20 mg

seulement), phosphate de calcium dibasique, et stéarate de

magnésium.

Les formes posologiques sont:

Comprimés

: 10 mg, 20 mg, et 40 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Utilisez ce produit selon le mode d'emploi prescrit. Ne

modifiez pas sa posologie, sauf sur recommandation du

médecin. Consultez votre médecin avant d'interrompre la

prise de ce médicament pour éviter le risque d'élévation des

taux de lipides dans le sang.

Avant de prendre PRAVASTATIN, vous devez prévenir votre

médecin ou votre pharmacien si:

vous allaitez ou vous avez l'intention de le faire;

vous êtes atteint de troubles thyroïdiens;

vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires;

vous avez déjà eu des troubles musculaires (douleur,

sensibilité) après la prise d'un inhibiteur de l'HMG-CoA

réductase (« statine »), tel que l'atorvastatine, la

fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine, la

rosuvastatine ou la simvastatine ou vous avez manifesté

une allergie ou une intolérance à ces médicaments;

vous avez des troubles rénaux ou hépatiques;

vous êtes diabétique;

vous avez subi une chirurgie ou d'autres lésions

tissulaires;

vous faites des exercices physiques excessifs.

Grossesse

Avant de prendre ce médicament, vous devriez discuter avec

votre médecin des points suivants:

Les composés du cholestérol sont des éléments essentiels

au développement du fœtus.

Les hypocholestérolémiants peuvent être nocifs pour le

fœtus. Si vous êtes une femme en âge de procréer, discutez

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 41 de 43

avec votre médecin des risques possibles pour le fœtus et

de l'importance d'utiliser des méthodes de contraception

adéquates.

PRAVASTATIN ne devrait pas être administré à des

femmes enceintes. Si vous devenez enceinte, cessez

immédiatement de prendre PRAVASTATIN et parlez en à

votre médecin.

Une légère augmentation de la glycémie peut survenir pendant

le traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase («

statine »). Discutez avec votre médecin à propos du risque de

diabète.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

PRAVASTATIN peut interagir avec d’autres médicaments,

incluant les médicaments en vente libre. Avant de commencer

votre traitement par PRAVASTATIN, vous devez informer

votre médecin ou pharmacien de tous les médicaments que

vous p renez ou que vous prévoyez prendre, dont les

médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre,

les produits à base d’herbes médicinales et les suppléments.

Vous devriez également informer votre médecin si vous prenez

d’autres hypocholestérolémiants tels que des fibrates

(gemfibrozil, fénofibrate), la niacine ou l’ézétimibe. Si vous

prenez ces médicaments et PRAVASTATIN en même temps,

vous pourriez vous exposer à un risque accru de myopathie

(maladie musculaire s’accompagnant de douleurs et de

faiblesse).

Si vous prenez une résine hypocholestérolémiante (tels la

cholestyramine ou le colestipol), le médecin vous

recommandera de prendre PRAVASTATIN au moins une

heure avant ou quatre heures après la prise de la résine. Si vous

prenez ces médicaments en même temps, la quantité de

PRAVASTATIN dans votre sang sera moindre, ce qui réduit

son efficacité.

vous

prenez

cyclosporine,

médecin

devra

probablement adapter la dose de PRAVASTATIN.

Vous devriez éviter de boire des quantités excessives d’alcool

pendant

votre

traitement

PRAVASTATIN.

vous

buvez

régulièrement

trois

verres

ou

plus

boissons

alcoolisées par jour, vous devriez en informer votre médecin.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Ne changez pas la dose de votre médicament à moins

que le médecin vous l'ait indiqué.

PRAVASTATIN devrait être pris en une seule fois au

coucher, comme votre médecin vous l'a prescrit.

Votre médecin surveillera à des intervalles réguliers votre

état clinique et les résultats des prises de sang et des

examens oculaires périodiques. Il est important de vous

soumettre à ces examens au moment prévu. Veuillez donc

respecter vos rendez-vous.

Signalez à votre médecin toute maladie qui pourrait se

manifester au cours de votre traitement par

PRAVASTATIN ainsi que le nom de tous les

médicaments d'ordonnance ou en vente libre que vous

prenez. Si vous avez besoin de consulter un autre médecin

pour une quelconque raison, veuillez le prévenir que vous

prenez PRAVASTATIN.

Prévenez votre médecin si vous devez vous soumettre à

une intervention chirurgicale importante ou si vous avez

été victime d'un accident grave.

Signalez à votre médecin toute douleur, sensibilité ou

faiblesse musculaires qui pourrait se manifester au cours

du traitement par PRAVASTATIN (voir PROCÉDURE À

SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES EFFETS

SECONDAIRES).

Dose habituelle:

La dose initiale recommandée est de 20 mg, une fois par

jour, au coucher. Lorsqu’un abaissement important du taux de

C-LDL est nécessaire, on peut amorcer le traitement à 40 mg,

une fois par jour. L’administration de la dose de 80 mg, une

fois par jour, devrait être réservée dans les cas où on n’atteint

pas la cible thérapeutique à des doses plus faibles. On peut

prendre PRAVASTATIN sans égard aux repas.

Surdose:

Aucun traitement particulier n’est recommandé en cas de

surdosage par PRAVASTATIN.

En cas de surdosage, contactez immédiatement votre

médecin ou rendez-vous au Service des urgences du centre

hospitalier le plus près de chez vous.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

En dehors des effets visés, tous les médicaments peuvent avoir

des effets secondaires indésirables.

Consultez votre médecin le plus rapidement possible

si l'un

des effets secondaires suivants se manifeste : douleurs

musculaires, crampes musculaires, fatigue ou faiblesse, fièvre

et vision trouble.

Effets musculaires

On a signalé des effets secondaires tels que la myalgie

(douleurs musculaires), la myopathie (maladie musculaire

accompagnée de douleurs ou de faiblesse), la rhabdomyolyse

(atrophie musculaire), une sensibilité qui y est associée et de

rares cas de rhabdomyolyse menant à l'insuffisance rénale lors

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 42 de 43

de la prise d'autres médicaments de cette classe, connus sous

le nom d'inhibiteurs de l'HMG- CoA réductase (« statines »),

incluant PRAVASTATIN.

Étant donné que ces troubles musculaires sont, dans de rares

cas, graves, vous devriez contacter votre médecin si vous

manifestez l'un des symptômes paraissant au tableau ci-

dessous.

Effets secondaires possibles signalés avec certaines statines :

difficultés respiratoires dont toux et/ou essoufflement qui

persistent ou fièvre, troubles de l'humeur dont dépression,

troubles du sommeil dont insomnie et cauchemars et troubles

sexuels.

Des cas de mauvaise mémoire, de confusion et de perte de

mémoire associés à toutes les statines ont également été

signalés.

PRAVASTATIN peut aussi causer des anomalies des résultats

des analyses sanguines. Votre médecin décidera du moment

d'effectuer les analyses sanguines et interprétera leurs

résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicame

nt et faite

appel à un

service

d’urgence

médicale

immédiate-

ment

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les

cas

Rares

Douleurs musculaires

que vous ne pouvez

expliquer

Sensibilité ou faiblesse

musculaire

Faiblesse généralisée,

particulièrement si

vous ne vous sentez

pas bien (c'est-à-dire,

présence de fièvre ou

de fatigue)

Urine brunâtre ou

décolorée

Troubles du foie

(douleur abdominale

haute, urines foncées,

démangeaisons,

nausées ou

vomissements, perte

d'appétit, selles pâles

jaunissement de votre

peau ou du blanc de

vos yeux)

Inconnu

Augmentation de la

glycémie : mictions

fréquentes, soif et faim

D'autres effets secondaires peuvent parfois se produire sans que

cela impose l'arrêt du traitement. Ces effets peuvent se

manifester et disparaître au cours du traitement sans qu'ils

représentent un danger particulier. Cependant, vous devriez les

mentionner au médecin sans trop de retard s'ils deviennent

persistants ou pénibles. Il s'agit de douleurs abdominales,

constipation, diarrhée, nausées, céphalées, vertiges et éruptions

cutanées.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour

tout effet inattendu ressenti lors de la prise de

PRAVASTATIN, veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver entre 15ºCet 30ºC. Protéger de l'humidité et de la

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PRAVASTATIN Monographie de Produit

Page 43 de 43

lumière.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada

Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne

www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789

par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa, Ontario

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets indésirables

sont disponibles sur le site Web de MedEffet

MC

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, Meliapharm Inc., au 1-888-

550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Meliapharm Inc.

Montréal, Canada

H4P 2T4

Dernière révision: Le 10 septembre 2013

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