PRAVACHOL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Pravastatine sodique
Disponible depuis:
BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA
Code ATC:
C10AA03
DCI (Dénomination commune internationale):
PRAVASTATIN
Dosage:
80MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Pravastatine sodique 80MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122563004; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02250330
Date de l'autorisation:
2004-03-26

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

PRAVACHOL

MD

(pravastatine sodique)

Comprimés, à 10, à 20, à 40, et à 80 mg

Régulateur du métabolisme des lipides

Bristol-Myers Squibb Canada

Montréal, Canada

Marque déposée de Bristol-Myers Squibb Company

utilisée sous licence par Bristol-Myers Squibb Canada

Date de rédaction :

le 16 août 1990

Date de révision :

20 mars 2017

Numéro de contrôle de la présentation : 200020

Approved

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 17

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 20

SURDOSAGE................................................................................................................... 21

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 21

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 24

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................... 25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 25

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 25

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 32

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 34

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 39

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 43

Approved

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Pr

PRAVACHOL

MD

(pravastatine sodique)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

et concentration

Ingrédients non médicamenteux cliniquement

importants

Orale

Comprimés, à 10, à

20, à 40, et à 80 mg

croscarmellose

sodique,

jaune

quinoléine

(comprimés

40 mg),

bleu

brillant

F.C.F.

(comprimés

mg),

lactose,

oxyde

magnésium,

stéarate

magnésium,

cellulose

microcristalline,

povidone,

oxyde

rouge

(comprimés

10 mg)

oxyde

jaune

(comprimés de 20 et 80 mg)

Veuillez

consulter

les

sections,

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

ET

LE

CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le traitement par des agents modifiant les taux lipidiques devrait être considéré comme l’un des

éléments d’une intervention chez les sujets présentant plusieurs facteurs de risque et un risque

accru de maladie vasculaire athéroscléreuse, due à la dyslipidémie. PRAVACHOL (pravastatine

sodique) devrait être utilisé en association avec une diétothérapie pauvre en matières grasses

saturées

cholestérol

lorsque

réponse

diétothérapie

interventions

pharmacologiques seules s’est avérée inadéquate.

Hypercholestérolémie

PRAVACHOL est indiqué comme adjuvant au régime alimentaire [étant au moins l’équivalent

du régime recommandé par l’Adult Treatment Panel III (ATP III TLC diet)] pour réduire les taux

élevés de cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité (C-LDL) chez

les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (du type IIa et IIb), lorsque la réponse à la

diétothérapie et aux autres interventions non pharmacologiques seules s’est avérée inadéquate.

Avant d’amorcer le traitement par PRAVACHOL, il faudrait écarter les causes secondaires

d’hypercholestérolémie, comme l’obésité, un diabète sucré mal équilibré, l’hypothyroïdie, le

syndrome

néphrotique,

dysprotéinémies,

maladie

hépatique

occlusive,

autre

Approved

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pharmacothérapie

l’alcoolisme

avant

d’envisager

l’administration

PRAVACHOL,

s’assurer que, chez le patient en question, les taux élevés de cholestérol total sont dus à des taux

sériques élevés de C-LDL. Il faudrait effectuer un bilan lipidique incluant les taux de cholestérol

total, de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et de triglycérides (TG).

Chez les patients dont les taux de triglycérides totaux sont inférieurs à 4,52 mmol/l (400 mg/dl),

on peut estimer le taux de C-LDL à l’aide de l’équation suivante :

C-LDL (mmol/l) = C-total - [(0,37 x triglycérides) + C-HDL]

C-LDL (mg/dl) = C-total - [(0,16 x triglycérides) + C-HDL]

Lorsque le taux de triglycérides total dépasse 4,52 mmol/l (400 mg/dl), cette équation donne des

résultats moins exacts. On doit alors établir le taux de C-LDL par ultracentrifugation.

Comme les autres hypolipidémiants, PRAVACHOL n’est pas indiqué si l’hypercholestérolémie

est due à une hyperalphalipoprotéinémie (taux élevé de C-HDL). On n’a pas évalué l’efficacité

de la pravastatine dans les cas où l’anomalie principale est l’élévation des taux de chylomicrons,

VLDL

savoir,

présence

d’une

hyperlipoprotéinémie

d’une

dyslipoprotéinémie du type I, III, IV ou V).

Prévention primaire des épisodes coronariens

Chez les patients hypercholestérolémiques ne présentant pas de signes cliniques manifestes de

coronaropathie, Pravachol est indiqué dans :

la réduction du risque d’infarctus du myocarde;

la réduction du besoin de recourir à des interventions de revascularisation du myocarde;

la réduction du risque de mortalité totale en diminuant le nombre de décès par maladie

cardiovasculaire.

Prévention secondaire des épisodes cardiovasculaires

Chez les patients présentant un taux de cholestérol total normal à modérément élevés et des

signes cliniques manifestes de coronaropathie, PRAVACHOL est indiqué dans

la réduction du risque de mortalité totale

la réduction du risque de décès par coronaropathie

la réduction du risque d’infarctus du myocarde

la réduction du besoin de recourir une intervention de revascularisation du myocarde

la réduction du risque d’accident vasculaire cérébral et d’accès ischémique transitoire

(AIT)

la réduction du nombre total de jours d’hospitalisation.

Des études ont également permis de constater que PRAVACHOL, administré dans le cadre

d’une stratégie thérapeutique visant à abaisser les taux de cholestérol total et de cholestérol LDL

taux

désirés,

ralentit

l’évolution

l’athérosclérose

chez

patients

souffrant

Approved

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coronaropathie. Lors de deux études portant sur ce type de patients

(c’est-à-dire faisant l’objet

d’une intervention de prévention secondaire), PRAVACHOL, administré en monothérapie, a

ralenti l’évolution de l’athérosclérose, évaluée par angiographie quantitative et par échographie

bidimensionnelle. Cet effet peut être associé à une amélioration des points d’aboutissement

coronariens (infarctus du myocarde d’issue fatale ou non fatale). Toutefois, lors de ces études,

aucun

effet

n’a

été

observé

mortalité,

toutes

causes

confondues

(voir

ESSAIS

CLINIQUES - Évolution de l’athérosclérose).

Pédiatrie (< 16 ans) :

De plus, aucune étude n’a été menée jusqu’à présent sur l’utilisation de PRAVACHOL chez ces

patients. Par conséquent, il n’est pas recommandé pour l’instant d’administrer ce traitement à des

enfants.

Gériatrie (

65 ans) :

L’évaluation pharmacocinétique de la pravastatine chez les patients de plus de 65 ans indique un

élargissement de l’aire sous la courbe. Par mesure de précaution, il faudrait administrer au départ

la dose la plus faible (voir RÉFÉRENCES).

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la

formulation de ce dernier ou des composants du récipient.

Affection hépatique évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des taux sériques de

transaminase de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Femmes enceintes et allaitantes

Le cholestérol et d’autres substances résultant de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au

développement du fœtus (notamment à la synthèse des hormones stéroïdes et des membranes

cellulaires).

Puisque

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase,

tels

PRAVACHOL

(pravastatine sodique), diminuent la synthèse du cholestérol et probablement celle d’autres

substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, ils peuvent s’avérer nuisibles pour le

fœtus s’ils sont administrés pendant la grossesse. PRAVACHOL devrait être administré aux

femmes en âge de procréer seulement si ces patientes ne deviendront vraisemblablement pas

enceintes et si elles ont été informées des effets nuisibles possibles. Si une patiente devient

enceinte

pendant

traitement

PRAVACHOL,

devrait

cesser

immédiatement

l’administration du médicament et la mettre au courant des risques possibles pour le fœtus.

L’athérosclérose étant une maladie chronique, l’interruption du traitement hypolipidémiant au

cours de la grossesse ne devrait avoir que peu de répercussions sur les résultats d’un traitement

Études

Pravastatin

Limitation

Atherosclerosis

Coronary/Carotid

Arteries

(PLAC I et II)

Approved

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prolongé de l’hypercholestérolémie primaire (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -

Grossesse, Allaitement).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Effets musculaires

signalé

lors

l’administration

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase,

incluant

PRAVACHOL, des élévations des taux de créatine-phosphokinase ([fraction MM] de la CPK).

Chez les patients traités par PRAVACHOL, on a également signalé des effets sur les muscles

squelettiques tels que la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse.

On a signalé des cas de faiblesse musculaire et de rhabdomyolyse chez des patients recevant en

concomitance d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et l’itraconazole et la cyclosporine.

On devrait soupeser les bienfaits et les risques de l’utilisation concomitante des inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase avec les médicaments immunosuppresseurs, les fibrates, l’érythromycine,

les agents antifongiques systémiques de type azole ou la niacine administrée à des doses

hypolipidémiantes.

Lors de l’administration de PRAVACHOL et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, on

a signalé de rares cas de rhabdomyolyse accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë secondaire

à une myoglobinurie.

On devrait considérer la présence d’une myopathie, définie par des douleurs musculaires ou une

faiblesse musculaire en association avec un taux de créatine-phosphokinase (CPK) dépassant dix

fois la limite supérieure de la normale, chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une

sensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée du taux de CPK. On devrait

prévenir les patients qu’ils doivent signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse

musculaire inexpliquée, particulièrement si elle est associée à un malaise ou à de la fièvre. Chez

les patients qui manifestent des signes ou des symptômes évoquant la myopathie, on devrait

déterminer leur taux de CPK. Il faudrait interrompre le traitement par PRAVACHOL si l’on note

une élévation marquée du taux de CPK ou si l’on diagnostique ou soupçonne une myopathie.

Comme

lors

l’administration

d’autres

statines,

risque

myopathie,

incluant

rhabdomyolyse, peut être fortement accru lors d’un traitement immunosuppresseur concomitant,

exemple

cyclosporine,

d’un

traitement

concomitant

gemfibrozil,

l’érythromycine ou la niacine (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lors d’études cliniques menées chez de petits groupes de patients traités par PRAVACHOL et

un immunosuppresseur, un dérivé de l’acide fibrique ou la niacine, on n’a observé aucun cas de

myopathie (voir ESSAIS CLINIQUES).

L’administration de fibrates en monothérapie est parfois associée à la myopathie. Lors d’une

étude clinique portant sur un traitement associant la pravastatine (40 mg/jour) et le gemfibrozil

(1 200 mg/jour), on n’a signalé aucun cas de myopathie, bien qu’on ait observé une tendance à

Approved

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l’élévation du taux de CPK et aux symptômes musculosquelettiques. On devrait en général éviter

l’association pravastatine et fibrates.

On ne possède pas de données sur le traitement associant la pravastatine et l’érythromycine.

Facteurs

prédisposant

myopathie

rhabdomyolyse :

devrait

prescrire

PRAVACHOL, tout comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, avec prudence chez

les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse. Voici ces

facteurs

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire due à la prise d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase

Usage concomitant d’un fibrate ou de la niacine

Hypothyroïdie non maîtrisée

Alcoolisme

Exercices physiques excessifs

Vieillesse (> 65 ans)

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Diabète accompagné d’une modification des tissus adipeux du foie

Chirurgie et traumatismes

Santé fragile

Cas où il y a un risque d’élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif

On devrait interrompre temporairement le traitement par PRAVACHOL ou l’abandonner chez

tout patient qui présente un état grave aigu évoquant la myopathie ou une prédisposition à la

rhabdomyolyse (par exemple, septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles

endocriniens métaboliques et électrolytiques graves ou crises épileptiques non maîtrisées).

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée, une myopathie auto-

immune associée aux statines. La myopathie nécrosante immuno-médiée se caractérise par les

caractéristiques suivantes :

faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux sérique de créatinine kinase

(CK), qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines;

myopathie nécrosante sans inflammation significative présente à la biopsie musculaire;

amélioration sous traitement avec agents immunosuppresseurs.

Dysfonctionnement hépatique

associé

l’administration

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase

anomalies

biochimiques

fonction

hépatique.

Tout

comme

dans

autres

agents

hypolipidémiants,

comprenant

résines

absorbables

fixent

acides

biliaires

(chélateurs), on a noté, au cours du traitement par la pravastatine, des élévations des taux

Approved

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d’enzymes hépatiques inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale. La signification

de ces modifications, qui se manifestent habituellement au cours des premiers mois qui suivent le

début du traitement, reste inconnue. Lors des études cliniques, chez la majorité des patients

traités par la pravastatine, ces valeurs accrues ont chuté aux taux antérieurs au traitement malgré

la poursuite du traitement à la même dose.

Lors des études cliniques, on a observé chez 6 des 1 142 (0,5 %) patients traités par la

pravastatine

des

élévations

persistantes

marquées

(supérieures

à

trois

fois

la

limite

supérieure

de

la

normale)

du

taux

de

transaminases

sériques

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES). Les élévations se sont habituellement manifestées de trois à douze mois

après le début du traitement par PRAVACHOL (pravastatine sodique). Ces élévations n’ont pas

été

reliées

signes

symptômes

cliniques

maladie

hépatique

elles

habituellement chuté aux taux antérieurs au traitement lorsqu’on a arrêté l’administration du

médicament. Des patients ont rarement présenté des anomalies persistantes marquées pouvant

éventuellement être attribuables au traitement. Lors de la plus vaste étude de longue durée,

contrôlée

placebo,

portant

pravastatine

(Pravastatin

Primary

Prevention

Study/WOSCOPS), aucun patient présentant une fonction hépatique normale après 12 semaines

traitement

2 875 patients

traités

pravastatine)

n’a

connu

élévations

subséquentes du taux d’ALAT dépassant trois fois la limite supérieure de la normale, lors de

deux mesures consécutives. Deux de ces 2 875 patients traités par la pravastatine (0,07 %) et un

des 2 919 patients sous placebo (0,03 %) ont connu des élévations des taux d’ASAT dépassant

trois fois la limite supérieure de la normale lors de deux mesures consécutives au cours des 4,8

années de l’étude (durée médiane du traitement).

Il faudrait effectuer chez tous les patients des tests de l’exploration de la fonction hépatique, à la

visite initiale et 12 semaines après le début du traitement ou après l’augmentation de la dose. Il

faudrait accorder une attention particulière aux patients dont les taux de transaminases s’élèvent.

On devrait répéter dans ce cas les tests de l’exploration de la fonction hépatique afin de

confirmer cette élévation et pratiquer par la suite la surveillance à des intervalles plus fréquents.

Il faudrait interrompre le traitement si les élévations des taux d’alanine aminotransférase

(ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) sont d’au moins trois fois la limite

supérieure de la normale et si elles persistent.

De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements

par des statines, y compris PRAVACHOL, après la commercialisation du produit. Si des lésions

hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère

surviennent au cours du traitement par PRAVACHOL, il faut rapidement interrompre

l’administration du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut

éviter de reprendre le traitement par PRAVACHOL.

On devrait administrer PRAVACHOL, ainsi que les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,

avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d’alcool et/ou qui ont des

antécédents

maladie

hépatique.

maladie

hépatique

évolutive

élévations

Approved

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inexpliquées

taux

transaminases

sériques

constituent

contre-indications

l’administration de PRAVACHOL; si ces troubles se manifestent en cours de traitement, il

faudrait interrompre la médication.

Généralités

Avant de commencer le traitement par PRAVACHOL (pravastatine sodique), il faudrait essayer

corriger

l’hypercholestérolémie

diétothérapie

appropriée,

l’exercice

perte

pondérale chez les patients obèses ou qui souffrent d’embonpoint et de traiter les troubles sous-

jacents (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). Il faudrait prévenir les patients

qu’ils doivent signaler à tous les médecins qu’ils consulteront ultérieurement qu’ils ont suivi un

traitement par PRAVACHOL.

La pravastatine peut élever les taux de créatine-phosphokinase et de transaminases. On devrait

tenir compte de cet effet possible lors du diagnostic différentiel des douleurs thoraciques chez un

patient traité par la pravastatine.

Effet sur le cristallin

Les données actuelles, provenant d’études cliniques, n’indiquent pas que la pravastatine exerce

des effets nocifs sur le cristallin de l’humain.

Pneumopathie interstitielle :

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été signalés avec certaines statines, y

compris la pravastatine, plus particulièrement pendant un traitement de longue durée (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES,

Effets

indésirables

associés

au

médicament

après

sa

commercialisation). Les caractéristiques initiales peuvent comprendre une dyspnée, une toux

non productive et une détérioration de l’état de santé global (fatigue, perte de poids, fièvre). En

cas de pneumopathie interstitielle soupçonnée, il faut interrompre le traitement par une statine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

On n’a pas évalué la pravastatine chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale

homozygote, une forme rare d’hypercholestérolémie. La plupart des inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase

sont

moins

efficaces

inefficaces

chez

sous-groupe

patients

hypercholestérolémiques (voir RÉFÉRENCES).

Effet sur les lipoprotéines (a)

Chez certains patients, l’effet bénéfique de l’abaissement des taux de cholestérol total et de C-

LDL peut être partiellement atténué par une élévation concomitante du taux de lipoprotéines (a)

[Lp(a)]. On poursuit actuellement les recherches pour essayer d’élucider la signification des

variations

Lp(a).

conséquent,

jusqu’à

qu’on

puisse

obtenir

plus

amples

renseignements à ce sujet, on conseille, chaque fois que cela est possible, de mesurer les taux

sériques de Lp(a) chez les patients prenant la pravastatine (voir RÉFÉRENCES).

Approved

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Effet sur le taux de CoQ10 (ubiquinone)

On a observé une diminution importante de courte durée du taux plasmatique de CoQ10 chez les

patients traités par PRAVACHOL. Des études cliniques de plus longue durée ont également

montré une réduction du taux sérique d’ubiquinone au cours du traitement par la pravastatine et

par d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. La signification clinique d’un déficit prolongé

possible en CoQ10, induit par les statines, n’a pas encore été établie. Toutefois, on n’a signalé

qu’une diminution du taux d’ubiquinone dans le myocarde peut entraîner un dysfonctionnement

cardiaque chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque limite (voir RÉFÉRENCES).

Carcinogenèse

Une étude de 21 mois, menée sur des souris, avec des doses de pravastatine de 10 à 100 mg/kg

par jour, administrées par voie orale, n’a mis en évidence aucun potentiel carcinogène. Lors

d’une étude de deux ans menée sur des rats, on a observé une élévation significative sur le plan

statistique de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles qui ont reçu

100 mg/kg par jour de pravastatine (60 fois la dose maximale administrée chez les humains). On

n’a observé cette modification ni chez les rats mâles qui ont reçu 40 mg/kg par jour (25 fois la

dose recommandée chez les humains) ou moins, ni chez les femelles à aucune des doses.

Hypersensibilité

Lors de l’administration de la lovastatine, on a signalé quelques rares cas de syndrome apparent

d’hypersensibilité, caractérisé par au moins l’un des troubles suivants : anaphylaxie, angio-

œdème,

syndrome

lupoïde,

pseudopolyarthrite

rhizomélique,

thrombocytopénie,

leucopénie,

anémie

hémolytique,

test

positif

recherche

anticorps

antinucléaires,

vitesse

sédimentation globulaire accrue, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre et

malaise.

Bien qu’on n’ait pas encore décrit le syndrome d’hypersensibilité comme tel, dans de rares cas,

l’éosinophilie

éruptions

cutanées

semblent

être

induites

traitement

PRAVACHOL. En cas d’hypersensibilité soupçonnée, il faut interrompre l’administration de

PRAVACHOL.

Informer

patient

qu’il

doit

rapidement

signaler

tous

signes

d’hypersensibilité comme l’angio-œdème, l’urticaire, la photosensibilité, la polyarthralgie, la

fièvre, les malaises.

Système endocrinien

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase altèrent la synthèse du cholestérol et, par le fait même,

pourraient en théorie atténuer la production de stéroïdes par les surrénales ou les gonades.

Lors

d’une

étude

longue

durée

portant

fonction

endocrinienne

patients

hypercholestérolémiques, PRAVACHOL n’a exercé aucun effet sur les concentrations basales et

stimulées

cortisol

sécrétion

d’aldostérone.

Bien

qu’on

n’ait

signalé

aucune

modification de la fonction testiculaire, on a observé des résultats conflictuels lors de l’analyse

Approved

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de la motilité des spermatozoïdes après l’administration de PRAVACHOL. On a signalé un cas

d’impuissance réversible chez un homme de 57 ans recevant 20 mg par jour de pravastatine et du

métoprolol (voir RÉFÉRENCES). On n’a pas réussi à établir un lien de cause à effet entre le

traitement par PRAVACHOL et ce phénomène. D’autres études sont nécessaires pour clarifier

les effets des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine. De plus, les effets,

s’il en existe, sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique chez les femmes préménopausées

sont inconnus.

Les patients traités par PRAVACHOL qui ont manifesté un dysfonctionnement endocrinien sur

le plan clinique devraient subir une évaluation appropriée. La prudence est de rigueur lorsqu’on

administre un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un autre agent pour abaisser les taux de

cholestérol des patients qui prennent d’autres médicaments (par exemple, du kétoconazole, de la

spironolactone ou de la cimétidine) qui pourraient réduire les taux d’hormones stéroïdiennes

endogènes.

On a signalé une augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

associée à la classe des

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Dans le cas de certains patients à risque élevé de diabète

sucré, l’hyperglycémie était suffisante pour les rendre diabétiques. Les avantages du traitement

surpassent tout de même les risques légèrement accrus. Une surveillance périodique est

recommandée chez ces patients.

Patients atteints d’hypercholestérolémie grave

Des doses plus élevées (40 mg/jour) de pravastatine, nécessaires chez certains patients souffrant

d’hypercholestérolémie grave, sont associées à des taux plasmatiques accrus de ce médicament.

Il faudrait administrer la pravastatine avec précaution chez ces patients, s’il s’agit en

même temps de personnes âgées ou de sujets qui souffrent d’insuffisance rénale grave (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’administration

de

PRAVACHOL

est

contre-indiquée

pendant

la

grossesse

(voir

CONTRE-INDICATIONS).

On n’a pas établi l’innocuité de cet agent chez les femmes enceintes. Bien que la pravastatine ne

se soit avérée tératogène ni chez les rates, à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg par jour, ni

chez les lapines, à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg par jour, il ne faudrait administrer

PRAVACHOL aux femmes en âge de procréer que s’il est vraisemblablement peu probable que

ces patientes deviennent enceintes et si on les a informées des dangers possibles. Si la grossesse

intervient au cours du traitement par PRAVACHOL, il faut en interrompre l’administration et

aviser de nouveau les patientes des risques possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

Approved

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Une quantité négligeable de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. À cause du risque de

réactions indésirables chez les nourrissons, il faudrait interrompre l’allaitement ou interrompre

l’administration de PRAVACHOL.

Pédiatrie (< 16 ans)

possède

données

l’administration

statines

chez

enfants

(voir

RÉFÉRENCES). De plus, aucune étude n’a été menée jusqu’à présent sur l’utilisation de

PRAVACHOL chez ces patients. Par conséquent, il n’est pas recommandé pour l’instant

d’administrer ce traitement à des enfants.

Gériatrie (

65 ans)

L’évaluation pharmacocinétique de la pravastatine chez les patients de plus de 65 ans indique un

élargissement

l’aire

sous

courbe.

Aucune

élévation

fréquence

réactions

indésirables n’a été signalée lors de ces études ni lors d’autres études menées chez des patients

de ce groupe d’âge. Par mesure de précaution, il faudrait administrer au départ la dose la plus

faible (voir RÉFÉRENCES).

Les personnes âgées peuvent être davantage prédisposées à la myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONSEffets musculaires — Facteurs prédisposant à la myopathie

ou à la rhabdomyolyse).

Usage chez les insuffisants rénaux

Aucune étude n’a été menée sur l’administration de la pravastatine chez les patients souffrant

d’insuffisance rénale. Par mesure de précaution, il faudrait administrer à ces patients la dose la

plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

La pravastatine est généralement bien tolérée. Les effets indésirables, habituellement transitoires,

ont été de légers à modérés. Les effets indésirables qui ont été observés ou signalés lors des

études de courte et de longue durée sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Approved

Page 13 de 46

Études contrôlées de courte durée

tableau

suivant

présente

tous

épisodes

cliniques

indésirables

(sans

égard

leur

imputabilité) qui ont été signalés chez plus de 2 % des patients traités par la pravastatine lors

d’études contrôlées par placebo d’une durée allant jusqu’à quatre mois; on y indique aussi le

pourcentage de patients chez lesquels on croit que ces réactions étaient liées ou probablement

liées au médicament.

Épisodes indésirables chez plus de 2 % des patients recevant de 10 à 40 mg de

pravastatine dans le cadre d’études de courte durée, contrôlées par placebo

Appareil ou système/effets

Ensemble des effets

Effets attribués au

médicament à l’étude

Pravastatine

(n = 900)

% de patients

Placebo

(n = 411)

% de patients

Pravastatine

(n = 900)

% de patients

Placebo

(n = 411)

% de patients

Cœur

Douleurs

thoraciques

nature

cardiaque

Peau

Rash

4,0*

Tractus gastro-intestinal

Nausées/vomissements

Diarrhée

Douleurs abdominales

Constipation

Flatulence

Brûlures d’estomac

Effets généraux

Fatigue

Douleurs thoraciques

Grippe

2,4*

Appareil musculosquelettique

Douleurs localisées

10,0

Myalgie

Système nerveux

Céphalées

1,7*

Étourdissements

Appareil génito-urinaire

Anomalie des voies urinaires

Appareil respiratoire

Approved

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Épisodes indésirables chez plus de 2 % des patients recevant de 10 à 40 mg de

pravastatine dans le cadre d’études de courte durée, contrôlées par placebo

Appareil ou système/effets

Ensemble des effets

Effets attribués au

médicament à l’étude

Pravastatine

(n = 900)

% de patients

Placebo

(n = 411)

% de patients

Pravastatine

(n = 900)

% de patients

Placebo

(n = 411)

% de patients

Rhume

Rhinite

Toux

Différence statistiquement significative vs le placebo

Lors de deux études contrôlées d’une durée moyenne de 8,6 mois, l’innocuité et la tolérabilité de

PRAVACHOL, à une dose de 80 mg, ont été similaires à celles de PRAVACHOL à des doses

plus faibles, sauf chez 4 des 464 patients prenant la dose de 80 mg de pravastatine qui ont

présenté

seule

élévationdu

taux

de CPK (créatine-phosphokinase) > 10

X LSN

(limite

supérieure

normale)

comparativement

aucun

patients

prenant

40 mg

pravastatine.

Études prolongées et contrôlées, portant sur la morbidité et la mortalité

Lors de sept études à double insu, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo, menées chez

plus de 21 500 patients sous pravastatine (n = 10 784) ou sous placebo (n = 10 719), l’innocuité

et la tolérabilité dans le groupe prenant la pravastatine ont été comparables à celles observées

dans le groupe sous placebo. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de

4,8 à 5,9 années, tandis que le reste des patients ont été suivis pendant au moins deux ans.

Les effets indésirables cliniques, qu’ils soient reliés de façon possible, probable ou certaine au

médicament, sont survenus chez au moins 0,5 % des patients traités par la pravastatine ou un

placebo au cours de ces études prolongées portant sur la morbidité et la mortalité, sont présentés

dans le tableau ci-dessous :

PRAVACHOL

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Appareil cardiovasculaire

Angine de poitrine

Trouble subjectif du rythme cardiaque

Hypertension

Œdème

Infarctus du myocarde

Tractus gastro-intestinal

Dyspepsie/brûlures d’estomac

Nausées/vomissements

Approved

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PRAVACHOL

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Flatulence

Constipation

Diarrhée

Douleurs abdominales

Distension abdominale

Appareil musculosquelettique

Douleurs musculosquelettiques (incluant l’arthralgie)

Crampes musculaires

Myalgie

Traumatisme musculosquelettique

Système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Troubles du sommeil

Dépression

Anxiété/nervosité

Paresthésie

Engourdissements

Effets généraux

Fatigue

Douleurs thoraciques

Gain pondéral

Grippe

Cinq sens

Troubles de la vue (incluant la vision trouble)

Troubles oculaires (incluant l’inflammation oculaire)

Anomalie auditive (incluant les acouphènes et la perte

d’audition)

Opacité de la rétine

Peau

Rash

Prurit

Appareil génito-urinaire

Anomalie des voies urinaires (incluant la dysurie et la

nycturie)

Appareil respiratoire

Dyspnée

Infection des voies respiratoires supérieures

Toux

Approved

Page 16 de 46

PRAVACHOL

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Anomalie sinusale (incluant la sinusite)

Pharyngite

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

On a mentionné auparavant des élévations des taux de transaminases sériques et de créatine-

phosphokinase (CPK) chez les patients traités par PRAVACHOL (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables associés au médicament après sa commercialisation

Les épisodes indésirables suivants ont aussi été rarement signalés après la commercialisation de

PRAVACHOL, sans égard à l’évaluation d’un lien causal :

Appareil cardiovasculaire :

angio-œdème.

Peau :

divers changements touchant la peau (prurit, anomalies du

cuir chevelu, sécheresse de la peau et dermatite)

Système endocrinien :

augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

Tractus gastro-intestinal :

pancréatite,

hépatite

nécrose

hépatique

fulminante,

insuffisance

hépatique

mortelle

non,

ictère

(incluant

l’ictère cholestatique), modifications des tissus adipeux du

foie,

cirrhose,

thrombocytopénie,

hépatome,

selles

anormales

changement

l’appétit;

anomalies

résultats des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique.

Effets généraux :

douleurs

thoraciques

nature

cardiovasculaire),

faiblesse, transpiration excessive, bouffées vasomotrices et

fièvre.

Hypersensibilité :

anaphylaxie, syndrome apparenté au lupus érythémateux,

polymyalgie,

douleurs

rhumatismales,

dermatomyosite,

vasculite, purpura, anémie hémolytique, résultats positifs au

dosage

anticorps

antinucléaires,

accélération

vitesse

sédimentation

érythrocytes,

arthrite,

arthralgie, asthénie, réaction de photosensibilité, frissons,

malaise, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, incluant

le syndrome de Stevens-Johnson.

Système immunitaire :

allergie.

Approved

Page 17 de 46

Appareil musculosquelettique :

myopathie,

rhabdomyolyse

troubles

tendineux

particulier tendinite et rupture de tendon), polymyosite et

myopathie nécrosante à médiation immunitaire.

Système nerveux :

dysfonctionnement

certains

nerfs

crâniens

(incluant

l’altération du goût, anomalie du mouvement extra-oculaire,

parésie

faciale),

paralysie

nerfs

périphériques,

paresthésie, déséquilibre, vertiges, troubles de la mémoire,

tremblements, sautes d’humeur, troubles de l’humeur dont

dépression,

troubles

sommeil

dont

insomnie

cauchemars.

Appareil reproducteur :

gynécomastie, impuissance (voir fonction endocrinienne),

urticaire,

dysfonctionnement

sexuel,

modification

libido.

Appareil respiratoire :

très

rares

pneumopathie

interstitielle,

particulièrement lorsque le traitement est de longue durée.

En cas de pneumopathie interstitielle soupçonnée, il faut

interrompre le traitement par une statine.

Cinq sens :

symptômes

oculaires

(incluant

douleurs,

sécheresse

démangeaisons), acouphènes, altération du goût.

De rares cas d’atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, troubles de la

mémoire, confusion) associés à l’utilisation d’une statine ont été signalés dans le cadre de la

pharmacovigilance. Toutes les statines ont fait l’objet de tels signalements. Les symptômes

signalés ne sont généralement pas graves et sont réversibles après l’arrêt du traitement par la

statine. Le délai avant l’apparition des symptômes (un jour à plusieurs années) et avant leur

disparition (médiane de trois semaines) varie.

On a aussi signalé les troubles suivants lors de l’administration d’autres statines : hépatite, ictère

cholestatique, anorexie, troubles psychiques comprenant l’anxiété, hypospermie, hypersensibilité

et augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

(voir MISE EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Cristallin

D’après les données actuelles provenant d’études cliniques, la pravastatine n’entraîne aucun effet

indésirable sur le cristallin humain.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Traitement concomitant avec d’autres régulateurs du métabolisme lipidique

Approved

Page 18 de 46

Selon des études de surveillance après commercialisation, le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres

fibrates et les doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) peuvent augmenter le

risque de myopathie lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase, probablement parce qu’ils peuvent entraîner la myopathie lorsqu’ils sont utilisés

en monothérapie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires). Par

conséquent,

devrait

faire

preuve

prudence

lorsqu’on

administre

traitement

d’association.

Chélateurs des acides biliaires

données

préliminaires

laissent

entendre

effets

hypocholestérolémiants

PRAVACHOL et des chélateurs des acides biliaires, de la cholestyramine et du colestipol sont

cumulatifs.

Lorsqu’on a administré la pravastatine une heure avant ou quatre heures après la cholestyramine

ou une heure avant le colestipol et un repas normal, on n’a noté aucune diminution significative

plan

clinique,

biodisponibilité

l’effet

thérapeutique.

L’administration

concomitante a entraîné une diminution approximative de 40 à 50 % de l’aire moyenne sous la

courbe

pravastatine

(voir

POSOLOGIE

ADMINISTRATION

Traitement

concomitant).

Gemfibrozil et acide nicotinique

Le gemfibrozil et l’acide nicotinique n’ont aucun effet significatif sur le plan statistique sur la

biodisponibilité de la pravastatine. Toutefois, lors d’une étude clinique portant sur un échantillon

limité, on a observé une tendance vers l’élévation du taux de CPK et la manifestation de

symptômes musculosquelettiques chez les patients recevant simultanément la pravastatine et le

gemfibrozil.

La myopathie, incluant la rhabdomyolyse, est survenue chez les patients qui ont reçu en même

temps un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, un dérivé de l’acide fibrique et de la niacine,

particulièrement chez les sujets présentant une insuffisance rénale préexistante (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Autres traitements concomitants

L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été associée à une myopathie grave,

incluant la rhabdomyolyse, qui peut être plus fréquente lorsqu’ils sont administrés avec des

médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450. Des données in vitro et

in vivo indiquent que la pravastatine n’est pas métabolisée par le cytochrome P450 3A4, du

moins pas à un niveau cliniquement significatif, comme l’ont prouvé des études menées sur des

inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4.

Digoxine

On a montré que l’administration concomitante de digoxine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-

réductase

augmentait

concentrations

digoxine

l’état

d’équilibre.

effets

potentiels

coadministration

digoxine

PRAVACHOL

sont

inconnus.

prudence, on devrait suivre de près les patients prenant de la digoxine.

Approved

Page 19 de 46

Antipyrine

On a utilisé l’antipyrine comme modèle de médicament métabolisé par les enzymes hépatiques

microsomiales (système cytochrome P450).

La pravastatine n’a

exercé aucun effet sur la

pharmacocinétique de l’antipyrine.

Anticoagulants dérivés de la coumarine

La pravastatine n’a exercé aucun effet clinique important sur le temps de prothrombine, comme

l’a démontré une étude où elle a été administrée à des personnes âgées dont l’état avait été

stabilisé par la warfarine.

Antiacides et cimétidine

général,

antiacides

(administrés

heure

avant

PRAVACHOL)

réduisent

biodisponibilité

pravastatine

alors

cimétidine

l’augmente.

modifications

n’avaient pas de signification statistique. La signification clinique de ces interactions n’est pas

connue, mais, si l’on juge d’après l’interaction avec les aliments (voir MOSE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIEPharmacologie chez l’Humain), elle doit être minime.

On ne possède aucune donnée sur l’interaction de la pravastatine et de l’érythromycine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Bien qu’on n’ait pas mené des études précises d’interaction au cours des essais cliniques, on n’a

signalé aucune interaction médicamenteuse notable lorsqu’on a ajouté PRAVACHOL à un

traitement par des diurétiques, des antihypertenseurs, des dérivés digitaliques, des inhibiteurs de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants

ou de la nitroglycérine.

Propranolol

L’administration concomitante du propranolol et de la pravastatine a réduit les valeurs de l’ASC

de 23 % et de 16 %, respectivement.

Cyclosporine

Plusieurs études montrent que la cyclosporine semble augmenter la concentration plasmatique de

la pravastatine de plusieurs fois.

Lors d’une étude multicentrique, les valeurs de l’ASC notées avec la pravastatine ont quintuplé

présence

cyclosporine.

n’a

observé

aucune

accumulation

pravastatine

après

l’administration

plusieurs

doses

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

RÉFÉRENCES).

Macrolides

Les macrolides ont le potentiel d’augmenter l’exposition à la statine lorsque ces deux types de

médicaments sont administrés en concomitance. En raison du risque accru de myopathie, la

pravastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par un antibiotique de la

famille des macrolides.

Approved

Page 20 de 46

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

La pravastatine peut élever les taux de créatine-phosphokinase et de transaminases. On devrait

tenir compte de cet effet possible lors du diagnostic différentiel des douleurs thoraciques chez un

patient traité par la pravastatine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

On devrait recommander aux patients une diétothérapie hypocholestérolémiante standard [étant

au moins l’équivalent du régime recommandé par l’Adult Treatment Panel III (ATP III TLC

diet)] avant de recevoir PRAVACHOL et ceux-ci devraient la poursuivre au cours de leur

traitement par PRAVACHOL. Si cela est approprié, on devrait élaborer un programme de

maîtrise du poids et un programme d’exercices physiques.

Avant d’amorcer le traitement par PRAVACHOL, il faudrait écarter les causes secondaires des

élévations des taux lipidiques plasmatiques. Il faudrait également effectuer un bilan lipidique.

Posologie recommandée et modification posologique

Hypercholestérolémie et coronaropathie

dose

initiale

recommandée

20 mg,

fois

jour,

coucher.

Lorsqu’un

abaissement important du taux de C-LDL est nécessaire, on peut amorcer le traitement à 40 mg,

une fois par jour. L’administration de la dose de 80 mg, une fois par jour, devrait être réservée

dans les cas où on n’atteint pas la cible thérapeutique à des doses plus faibles. On peut prendre

PRAVACHOL sans égard aux repas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

Chez

patients

ayant

antécédents

dysfonctionnement

rénal

hépatique,

recommande une dose de départ de 10 mg par jour.

Traitement concomitant

L’état de certains patients peut dicter un traitement d’association avec un ou plusieurs agents

hypolipidémiants.

L’interaction

pharmacocinétique

n’a

provoqué

aucune

modification

significative sur le plan statistique de la biodisponibilité de la pravastatine, lorsque celle-ci a été

administrée en même temps que l’acide nicotinique, ou le gemfibrozil. En général, il faudrait

toutefois éviter l’usage concomitant de la pravastatine et des fibrates (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS - Effets musculaires).

Lors d’un traitement conjoint, les effets hypolipidémiants de PRAVACHOL et d’un chélateur

des acides biliaires sur les taux de cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines de

basse densité sont additifs. Toutefois, si on doit administrer un chélateur des acides biliaires (p.

ex. la cholestyramine, le colestipol) en association avec la pravastatine, on ne devrait pas

administrer PRAVACHOL en même temps, mais plutôt au moins une heure avant ou quatre

Approved

Page 21 de 46

heures

après

chélateur

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Traitement

concomitant avec d’autres régulateurs du métabolisme lipidique).

Chez les patients prenant de la cyclosporine, avec ou sans médicaments immunosuppresseurs, le

traitement par la pravastatine devrait être amorcé à raison de 10 mg par jour, et la dose devrait

être majorée avec prudence. La plupart des patients traités par cette association ont reçu au

maximum 20 mg par jour de pravastatine (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Autres

traitements

concomitants,

Cyclosporine).

On devrait établir la dose de PRAVACHOL selon les taux initiaux de C-LDL, le rapport C-

total/C-HDL et/ou les taux de TG afin de pouvoir atteindre les valeurs lipidiques désirées avec la

dose la plus faible possible.

SURDOSAGE

signalé

deux

surdosage

pravastatine.

deux

patients

étaient

asymptomatiques et ne présentaient pas d’anomalies cliniques selon les épreuves de laboratoire.

En cas de surdosage, il faut recourir à un traitement de soutien axé sur la suppression des

symptômes et prendre les mesures thérapeutiques appropriées. Étant donné le peu d’expérience

acquise à ce jour avec la pravastatine, on ne peut recommander aucun traitement particulier du

surdosage. On ne sait pas si la pravastatine et ses métabolites peuvent être éliminés par la

dialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

PRAVACHOL (pravastatine sodique) fait partie d’une classe de composés hypolipidémiants,

appelés

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase

(statines),

réduisent

biosynthèse

cholestérol.

agents

sont

inhibiteurs

compétitifs

3-hydroxy-3-méthylglutaryl-

coenzyme A (HMG-CoA) réductase, l’enzyme qui catalyse l’étape précoce limitante de la

biosynthèse du cholestérol, soit la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate. La pravastatine est

isolée d’une souche de Penicillium citrinum. Le principe actif est la forme hydroxy-acide.

PRAVACHOL exerce son effet hypolipidémiant de deux façons. Premièrement, par suite de

l’inhibition réversible de l’activité de l’HMG-CoA réductase, la pravastatine réduit modérément

l’accumulation du cholestérol intracellulaire, ce qui entraîne une augmentation du nombre de

récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) sur la surface des cellules ainsi qu’une

intensification

catabolisme

médiation

récepteurs

clairance

circulation. Deuxièmement, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse

hépatique des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), précurseurs des LDL.

Approved

Page 22 de 46

Lors d’investigations cliniques et épidémiologiques, on a associé le risque de coronaropathie à

des taux élevés de cholestérol total et de C-LDL et à des taux réduits de C-HDL. Ces anomalies

du métabolisme des lipoprotéines sont considérées comme d’importants facteurs qui contribuent

à l’émergence de la maladie. D’autres facteurs, par exemple les interactions entre les lipides ou

les lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes et les macrophages, ont également été tenus

responsables de la manifestation de l’athérosclérose et de ses complications chez l’humain.

Lors

d’études

cliniques

prospectives

longue

durée,

traitement

efficace

l’hypercholestérolémie et de la dyslipidémie a été constamment associé à une réduction du risque

de coronaropathie.

Le traitement par PRAVACHOL a entraîné la réduction des taux sanguins de cholestérol total et

de C-LDL et d’apolipoprotéines B et une diminution modeste des taux de C-VLDL et de

triglycérides tout en engendrant des augmentations d’importances diverses des taux de C-HDL et

d’apolipoprotéines A. Des études cliniques laissent supposer que l’effet de PRAVACHOL sur la

réduction des épisodes cliniques semble inclure la modification des taux de cholestérol et

certains mécanismes secondaires.

La pravastatine possède des caractéristiques pharmacocinétiques complexes.

Pharmacologie chez l’Humain

Chez

volontaires

normocholestérolémiques,

ainsi

chez

patients

hypercholestérolémiques, le traitement par PRAVACHOL (pravastatine sodique) a réduit les

taux de C-total, de C-LDL, d’apolipoprotéines B, de C-VLDL et de TG et a élevé les taux de C-

HDL et d’apolipoprotéines A. Le mécanisme d’action de PRAVACHOL est complexe. Il

entraîne l’inhibition de la synthèse et (ou) de la sécrétion des VLDL hépatiques, ce qui a pour

effet la diminution de la formation des précurseurs des LDL. La réduction du capital de

cholestérol dans les cellules hépatiques, qui résulte d’une inhibition spécifique et réversible de

l’activité de l’HMG-CoA réductase, entraîne une accélération du catabolisme fractionnel des

lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et des lipoprotéines de basse densité (LDL) par une

expression accrue des récepteurs LDL à la surface des cellules hépatiques. Par une association de

ces effets et, probablement, d’autres effets métaboliques inconnus, il s’ensuit une chute des taux

sériques de cholestérol.

Pharmacocinétique

Absorption

On administre la pravastatine sodique par voie orale sous sa forme active. Suite à l’ingestion

orale, elle est rapidement absorbée et les pics plasmatiques sont atteints en l’espace d’une heure à

une heure et demie approximativement. D’après la fraction de la dose orale ou intraveineuse de

médicament, marqué avec un radio-isotope, qu’on retrouve dans l’urine, l’absorption moyenne

de la pravastatine est de 34 %. La biodisponibilité absolue moyenne de la molécule mère est de

17 %. La réponse au traitement par PRAVACHOL est similaire, qu’il soit administré en même

Approved

Page 23 de 46

temps que les repas ou une heure avant, bien que la présence d’aliments dans le tube digestif

réduise la biodisponibilité générale.

Diminution en Pourcentage du C-LDL

Pravastatine

10 mg, 2 fois par jour

20 mg, 2 fois par jour

avec les repas

− 25 %

− 37 %

avant les repas *

− 26 %

− 36 %

une heure au moins avant le repas

Distribution

La pravastatine subit une forte extraction (taux d’extraction hépatique évalué à 66 %) au cours

d’un premier passage dans le foie, son principal lieu d’action, et elle est excrétée dans la bile. Par

conséquent, les taux plasmatiques du médicament ne sont probablement pas très utiles pour

évaluer

efficacité

thérapeutique.

Néanmoins,

mesures

taux

plasmatiques

pravastatine par spectrométrie de masse et chromatographie en phase gazeuse ont montré la

proportionnalité des doses pour l’aire sous la courbe des taux en fonction du temps, et les taux

plasmatiques maximaux et à l’état d’équilibre. D’après les aires sous la courbe des taux

plasmatiques à l’état d’équilibre en fonction du temps et les taux plasmatiques maximaux

(Cmax) ou minimaux (Cmin), il n’y a aucune accumulation de pravastatine

par suite de

l’administration uniquotidienne ou biquotidienne de comprimés de PRAVACHOL.

Métabolisme

La pravastatine subit un fort métabolisme. Le principal métabolite est l’isomère 3 α-hydroxy, qui

possède de un dixième à un quarantième de l’effet inhibiteur de la molécule mère sur l’HMG-

CoA réductase.

Excrétion

taux

fixation

pravastatine

protéines

50 %

environ.

demi-vie

d’élimination plasmatique se situe entre 1,5 et 2 heures

(2,5 à 3 heures

chez les sujets

hypercholestérolémiques). Une fraction de 20 % environ de la dose orale de médicament marqué

avec un radio-isotope est excrétée dans l’urine et 70 %, dans les fèces.

Après l’administration intraveineuse de la pravastatine à des sujets en bonne santé, environ 47 %

de la clairance totale du médicament se fait par excrétion rénale de la pravastatine intacte et 53 %

environ par des voies autres que rénales, à savoir, excrétion biliaire et biotransformation.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

possède

données

l’administration

statines

chez

enfants

(voir

RÉFÉRENCES). De plus, aucune étude n’a été menée jusqu’à présent sur l’utilisation de

PRAVACHOL chez ces patients. Par conséquent, il n’est pas recommandé pour l’instant

d’administrer ce traitement à des enfants.

Approved

Page 24 de 46

Gériatrie

Les études menées sur PRAVACHOL, administré en une seule dose à des hommes et des

femmes âgés et en bonne santé (de 65 à 78 ans), indiquent une élévation de 30 à 50 % des taux

plasmatiques.

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Il faut garder PRAVACHOL (pravastatine sodique) à la température ambiante (entre 15 et

C), à l’abri de l’humidité et de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

PRAVACHOL (pravastatine sodique) est présenté sous forme de comprimés à 10 mg (de rose à

pêche),

20 mg

(jaune),

40 mg

(vert),

forme

biconvexe

rectangulaire,

portant

l’inscription P sur un côté et PRAVACHOL 10, 20 ou 40, sur l’autre.

Il est vendu en flacons de 90 comprimés et en paquets de 30 ou de 100 comprimés, enveloppés

individuellement dans du papier aluminium.

PRAVACHOL à 80 mg (couleur jaune) est présenté sous forme de comprimés de forme

biconvexe et ovale, portant l’inscription « BMS » sur un côté et « 80 », sur l’autre. Il est vendu

flacons

100 comprimés

paquets

comprimés,

enveloppés

individuellement dans du papier aluminium.

Approved

Page 25 de 46

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

pravastatine sodique

Nom chimique :

désignation

chimique

pravastatine

sodique

monosodique de [ 1 S - [ 1 α ( β S *, δ S * ) 2 α , 6 α , 8 β ( R * ) ,

8 a α ] ] - 1, 2, 6, 7, 8, 8 a - hexahydro - β, δ, 6 - trihydroxy -2 -

méthyl

méthy

oxobutoxy

acide

naphtalèneheptanoïque.

Formule moléculaire : C

Na

Masse moléculaire :

446,52

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La pravastatine est une poudre cristalline de couleur

blanc à blanc cassé, très soluble dans l’eau et le

méthanol,

soluble

dans

l’éthanol,

légèrement

soluble dans le n-octanol et pratiquement insoluble

dans

l’acétonitrile,

l’acétone,

chloroforme

l’éther.

ESSAIS CLINIQUES

Hypercholestérolémie

Approved

Page 26 de 46

PRAVACHOL (pravastatine sodique) abaisse de façon très efficace les taux de cholestérol total

et de cholestérol LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire. On observe une

réaction notable en l’espace d’une semaine, mais la réponse thérapeutique maximale se produit

habituellement en l’espace de quatre semaines. La réponse se maintient pendant le traitement

prolongé.

plus,

PRAVACHOL

efficace

dans

ralentissement

l’évolution

l’athérosclérose, la réduction du risque d’épisodes coronariens, du taux de mortalité totale et des

décès par coronaropathie et la diminution de l’incidence d’accidents vasculaires cérébraux chez

les patients hypercholestérolémiques souffrant d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.

De plus, PRAVACHOL réduit efficacement le risque de décès par coronaropathie (IM d’issue

fatale et mort subite) et d’IM d’issue non fatale, sans augmenter le taux de décès dus à des causes

autres que cardiovasculaires chez les patients hypercholestérolémiques n’ayant jamais subi

d’infarctus du myocarde. La réduction du risque est manifeste dans les 6 mois qui suivent le

début du traitement (voir Figure 1).

Les doses uniquotidiennes de PRAVACHOL sont efficaces. Comme on peut le voir dans le

tableau ci-dessous, PRAVACHOL, administré une fois par jour ou en doses fractionnées (2 fois

jour),

exerce

mêmes

effets

réduction

taux

C-total

C-LDL.

L’administration uniquotidienne semble être légèrement plus bénéfique le soir que le matin,

probablement parce que la synthèse hépatique du cholestérol se fait surtout la nuit.

Voici les résultats d’une étude multicentrique, à double insu, qui comparait les réponses au

placebo et à la pravastatine, administrés pendant huit semaines à des groupes parallèles de

patients :

Posologie uniquotidienne contre posologie biquotidienne *

Pravastatine

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

40 mg, 1 f./matin

− 23 %

− 30 %

+ 4 %

− 11 %

40 mg, 1 f./soir

− 26 %

− 33 %

+ 8 %

− 24 %

20 mg, 2 f./jour

− 27 %

− 34 %

+ 8 %

− 25 %

On a administré les doses du soir au moins trois heures après le dîner et les doses du matin, au

moins une heure avant le petit déjeuner.

Patients souffrant d’hypercholestérolémie primaire (71 % familiale ou familiale combinée, 29 %

non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,34 mmol/l (245,4 mg/dl).

Lors d’études multicentriques, à double insu, menées chez plus de 1 100 patients souffrant

d’hypercholestérolémie

primaire,

comparé

PRAVACHOL,

administré

doses

quotidiennes de 5 mg à 80 mg, à un placebo. PRAVACHOL a réduit de façon significative les

taux de C-total et de C-LDL ainsi que les rapports de C-total/C-HDL et de C-LDL/C-HDL. De

plus, la pravastatine a augmenté légèrement les taux de C-HDL et a diminué ceux de C-VLDL et

de triglycérides plasmatiques.

Approved

Page 27 de 46

Dans les tableaux ci-dessous, on illustre les effets dose-réponse sur les lipides provenant de deux

études, évalués huit semaines après l’administration de PRAVACHOL une ou deux fois par jour.

Résultats Dose-Réponse * (Administration uniquotidienne au coucher)

Pravastatine

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

5 mg, 1/jour

− 14 %

− 19 %

+ 5 %

− 14 %

10 mg, 1/jour

− 16 %

− 22 %

+ 7 %

− 15 %

20 mg, 1/jour

− 24 %

− 32 %

+ 2 %

− 11 %

40 mg, 1/jour

− 25 %

− 34 %

+ 12 %

− 24 %

Patients souffrant d’hypercholestérolémie primaire (28 % familiale ou familiale combinée,

72 % non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 5,68 mmol/l (219,6 mg/dl).

Résultats Dose-Réponse * (Administration biquotidienne)

Pravastatine

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

5 mg, 2/jour

− 15 %

− 20 %

+ 7 %

− 14 %

10 mg, 2/jour

− 18 %

− 24 %

+ 6 %

− 17 %

20 mg, 2/jour

− 24 %

− 31 %

+ 5 %

− 17 %

Patients souffrant d’hypercholestérolémie primaire (70 % familiale ou familiale combinée,

30 % non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,06 mmol/l (234,5 mg/dl).

PRAVACHOL est également efficace lorsqu’il est administré en association avec une résine

fixatrice des acides biliaires (chélateur). Dans une étude où l’on a administré PRAVACHOL seul

ou en association avec la cholestyramine, on a observé des réductions marquées des taux de C-

LDL.

plus,

PRAVACHOL

atténué

l’élévation

taux

observée

lors

l’administration de la cholestyramine seule. (Il faut interpréter les résultats de l’étude, indiqués

dans le tableau qui suit, en tenant compte d’un taux exceptionnellement élevé de patients fidèles

au traitement avec la résine fixatrice des acides biliaires (chélateur) [70 % des patients prenaient

20 ou 24 g par jour]).

Comparaison avec le Résine de Cholestyramine *

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

Pravastatine

20 mg, 2/jour

− 24 %

− 32 %

+ 6 %

− 10 %

40 mg, 2/jour

− 30 %

− 39 %

+ 5 %

− 15 %

Résine seule **

− 22 %

− 31 %

+ 2 %

+ 16 %

Association

20 mg, 2/jour & résine **

− 38 %

– 52 %

+ 5 %

− 1 %

Approved

Page 28 de 46

Comparaison avec le Résine de Cholestyramine *

N

C-total

C-LDL

C-HDL

TG

Patients souffrant d’hypercholestérolémie primaire (68 % familiale ou familiale combinée, 32 % non

familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,09 mmol/l (235,3 mg/dl).

La dose de résine administrée pendant cette étude était de 24 g.

Prévention primaire des épisodes coronariens

PRAVACHOL s’est révélé efficace dans la réduction du risque de décès par coronaropathie et

d’IM d’issue non fatale chez les patients hypercholestérolémiques n’ayant pas subi d’infarctus du

myocarde.

Lors de l’étude West of Scotland (WOS), on a évalué l’effet du traitement par PRAVACHOL sur

la coronaropathie d’issues fatale et non fatale chez 6 595 patients. Cette population de patients

était composée d’hommes (âgés de 45 à 66 ans, n’ayant pas d’antécédent d’infarctus du

myocarde, mais présentant des taux élevés de C-LDL se situant entre 4 et 6,7 mmol/l (entre 156

et 254 mg/dl). Lors de cette étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, les patients

ont reçu des soins standard incluant des conseils sur l’alimentation et 40 mg de PRAVACHOL

par jour (n = 3 302) ou le placebo (n = 3 293), pendant une durée médiane de 4,8 années.

PRAVACHOL

réduit

façon

significative,

soit

31 %,

risque

décès

coronaropathie et d’IM d’issue non fatale (248 patients dans le groupe prenant le placebo [décès

par coronaropathie = 44; IM d’issue non fatale = 204] par rapport à 174 patients recevant

PRAVACHOL [décès par coronaropathie = 31; IM d’issue non fatale = 143]; p = 0,000 1).

Comme le montre la figure ci-dessous, la divergence dans les courbes des taux d’épisodes

cumulatifs pour ce point d’aboutissement se manifeste dans les six mois suivant le début du

traitement. Cette réduction a été similaire et significative pour tous les taux de cholestérol LDL

initiaux avec une réduction du risque de 37 % pour des taux de cholestérol LDL se situant entre 4

et 4,8 mmol/l (entre 156 et 188 mg/dl) (p = 0,003) et une réduction du risque de 27 % pour des

taux de cholestérol LDL se situant entre 4,9 et 6,7 mmol/l (entre 189 et 254 mg/dl) (p = 0,03).

Cette réduction a été également similaire et significative pour tous les groupes d’âge évalués, la

réduction du risque étant de 40 % chez les patients âgés de moins de 55 ans (p = 0,002) et de

27 %, chez les patients âgés de 55 ans et plus (p = 0,009).

Approved

Page 29 de 46

Le taux de mortalité totale par maladie cardiovasculaire a diminué de 32 % (73 contre 50, p =

0,03) et le taux de mortalité global, de 22 % (135 contre 106, p = 0,051). On n’a noté aucune

différence significative sur le plan statistique entre les groupes de traitement en termes de décès

par des causes autres que cardiovasculaires, incluant les décès par cancer. PRAVACHOL a aussi

diminué de 37 % le besoin d’intervention de revascularisation du myocarde (greffes par pontage

aortocoronarien ou angioplastie coronarienne) (80 contre 51 patients; p = 0,009) et de 31 % celui

d’angiographie coronarienne [128 contre 90 patients; p = 0,007]).

Dans l’étude West of Scotland, on a exclu les femmes, les personnes âgées et la plupart des

patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale (HF). Par conséquent, on n’a pas établi

jusqu’à quel point les résultats de l’étude WOS peuvent être extrapolés à ces sous-

populations de patients hypercholestérolémiques (voir ESSAIS CLINIQUES - Prévention

primaire).

Chez les patients souffrant d’une HF hétérozygote, la réduction optimale des taux de

cholestérol total et de cholestérol LDL nécessite un traitement d’association chez la

majorité d’entre eux (voir RÉFÉRENCES).

(Pour une HF homozygote, voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Usage dans le

cas d’une hypercholestérolémie familiale homozygote).

Étant donné qu’il n’y a pas de données tirées de l’étude WOS portant sur les cas

d’hyperlipidémie familiale combinée, on ne peut évaluer l’effet de PRAVACHOL chez

ce sous-groupe de patients dyslipidémiques exposés un risque élevé.

Prévention secondaire des épisodes cardiovasculaires

PRAVACHOL s’est avéré efficace dans la réduction du risque de mortalité totale, de décès par

coronaropathie, d’épisodes coronariens récurrents (incluant l’infarctus du myocarde), de la

fréquence des accidents vasculaires cérébraux ou des accès ischémiques transitoires (AIT), du

Approved

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recours aux interventions de revascularisation du myocarde et à l’hospitalisation chez les patients

ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine instable.

Lors de l’étude LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a

évalué l’effet d’une dose uniquotidienne de PRAVACHOL à 40 mg chez 9 014 hommes et

femmes dont les taux de cholestérol sérique étaient de normaux à élevés (taux initial de C-total =

155 - 271 mg/dl [4,0 - 7,0 mmol/l]; taux médian de C-total = 218 mg/dl [5,66 mmol/l]; taux

médian de C-LDL = 150 mg/dl [3,88 mmol/l]). Ces patients avaient aussi subi un infarctus du

myocarde ou avaient été hospitalisés en raison d’une angine instable, au cours des 3 à 36 mois

antérieurs. Les patients présentant une vaste gamme de taux de triglycérides initiaux ont été

inscrits

l’étude

(≤

mg/dl

[5,0

mmol/l]).

plus,

taux

initiaux

C-HDL

restreignaient pas l’inscription à l’étude. Au départ, 82 % des patients recevaient de l’aspirine, 47

%, un bêta-bloquant et 76 %, un antihypertenseur. La durée moyenne de la participation à cette

étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, a été de 5,6 ans (durée médiane = 5,9

ans).

traitement

PRAVACHOL

réduit

façon

significative

risque

décès

coronaropathie,

soit

24 %

0,000 4).

risque

d’épisodes

coronariens

(décès

coronaropathie ou IM d’issue non fatale) a été significativement réduit de 24 % (p < 0,000 1)

chez les patients prenant PRAVACHOL. Le risque d’infarctus d’issue fatale ou non fatale a

chuté de 29 % (p < 0,000 1). PRAVACHOL a aussi réduit de 23 % (p < 0,000 1) le risque de

mortalité totale et de 25 % le risque de mortalité cardiovasculaire (p < 0,000 1). Le besoin de

recourir à une revascularisation du myocarde (pontage aortocoronarien par greffe ou angioplastie

transluminale percutanée) a chuté significativement de 20 % (p < 0,000 1) chez les patients

traités par PRAVACHOL. Le risque d’accident vasculaire cérébral a également été réduit de

façon significative, soit de 19 % (p = 0,047 7). Le traitement par PRAVACHOL a réduit de

façon significative le nombre de jours d’hospitalisation par 100 années-personnes de suivi, soit

de 15 % (p < 0,001). L’effet de PRAVACHOL sur la réduction du nombre d’épisodes de

coronaropathie a été constant sans égard à l’âge, au sexe ou à la présence de diabète. Chez les

patients

été

admis

raison

leurs

antécédents

d’infarctus

myocarde,

PRAVACHOL a réduit de façon significative le risque de mortalité global et d’IM d’issue fatale

ou non fatale (réduction du risque de mortalité global = 21 %, p = 0,001 6; réduction du risque

d’IM d’issue fatale ou non fatale = 25 %, p = 0,000 8). Chez les patients qui avaient été admis en

raison d’une hospitalisation dictée par l’angine de poitrine instable, PRAVACHOL a réduit

significativement le risque de mortalité global et d’IM d’issue fatale ou non fatale (réduction du

risque de mortalité global = 26 %, p = 0,003 5; réduction du risque d’IM d’issue fatale ou non

fatale = 37 %, p = 0,000 3).

Lors de l’étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a évalué l’effet d’une dose

uniquotidienne de PRAVACHOL à 40 mg sur les taux de décès par coronaropathie et d’IM

d’issue non fatale chez 4 159 hommes et femmes présentant des taux de cholestérol sérique

normaux (taux moyen initial de C-total = 209 mg/dl [5,4 mmol/l]) et ayant subi un infarctus du

myocarde au cours des 3 à 20 mois antérieurs. Au départ, 83 % des patients recevaient de

Approved

Page 31 de 46

l’aspirine,

avaient

subi

pontage

aortocoronarien

greffe

angioplastie

transluminale percutanée, 40 % recevaient un bêta-bloquant et 82 %, un antihypertenseur. La

durée moyenne de participation à cette étude à double insu et contrôlée par placebo a été de 4,9

années. Le traitement par PRAVACHOL a réduit significativement le taux d’épisode coronarien

récurrent (décès par coronaropathie ou IM d’issue non fatale), soit de 24 % (274 patients [13,3

%] ont manifesté des épisodes dans le groupe sous placebo vs 212 patients [10,4 %] dans le

groupe sous PRAVACHOL, p = 0,003). La réduction du risque pour ce point d’aboutissement

combiné a été significative chez les hommes et les femmes. Chez les femmes, la réduction du

risque a été de 43 % (p = 0,033). Le besoin de recourir à une intervention de revascularisation

(pontage

aortocoronarien

greffe

angioplastie

transluminale

percutanée)

été

significativement réduit de 27 % (p < 0,001) chez les patients traités par PRAVACHOL (391

[19,6 %] vs 294 [14,2 %] patients). PRAVACHOL a également réduit de façon significative le

risque d’accident vasculaire cérébral, soit de 32 % (p = 0,032), et celui combiné d’AVC et

d’AIT, soit de 26 % (124 [6,3 %] vs 93 [4,7 %] patients, p = 0,025).

Évolution de l’athérosclérose

Lors de deux études contrôlées [PLAC I et PLAC II] menées chez des patients souffrant

d’hypercholestérolémie modérée et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, la pravastatine

s’est avérée

efficace dans le

ralentissement de l’évolution de l’athérosclérose, évalué par

angiographie quantitative et par échographie bidimensionnelle. Cet effet peut s’accompagner

d’une amélioration des points d’aboutissement coronariens (IM d’issue fatale ou non fatale). On

n’a cependant noté aucune différence en ce qui a trait au taux global de mortalité durant les trois

années de traitement à double insu.

Lors

l’étude

multicentrique

PLAC

(Pravastatin

Limitation

Atherosclerosis

Coronary Artery), à répartition aléatoire et contrôlée par placebo d’une durée de trois ans, menée

chez 408 patients souffrant d’hypercholestérolémie modérée (taux initiaux de C-LDL se situant

entre 3,37 et 4,92 mmol/l [130 et 190 mg/dl]) et de coronaropathie, le traitement par la

pravastatine a ralenti le rétrécissement du diamètre de la lumière de l’artère coronaire, tel que

mesuré par angiographie quantitative. Les analyses des épisodes cardiovasculaires cliniques ont

montré que le traitement par la pravastatine a exercé un effet favorable sur les épisodes qui sont

survenus plus de 90 jours après la randomisation ainsi que sur les épisodes survenus dès la

randomisation. Cet effet ne s’accompagnait pas d’une amélioration du taux global de mortalité.

Dans le cadre de PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotids), une étude

contrôlée

placebo

d’une

durée

trois

ans,

menée

chez

patients

souffrant

d’hypercholestérolémie modérée (taux initiaux de C-LDL se situant entre 3,76 et 4,92 mmol/l

[145 et 190 mg/dl]) et d’athérosclérose des coronaires et des carotides, le traitement par la

pravastatine a ralenti de façon significative sur le plan statistique l’évolution de l’athérosclérose

dans la carotide commune, telle que mesurée par échographie bidimensionnelle. Cependant, le

ralentissement

l’évolution

l’épaisseur

maximale

moyenne

l’intima-média

pravastatine n’a pas été significatif sur le plan statistique. On a noté une diminution de

l’incidence des épisodes coronariens dont la signification statistique est limite. On n’a observé

Approved

Page 32 de 46

aucune différence sur le plan du taux global de mortalité pendant les trois années de l’étude à

double insu.

Greffe d’organes

On n’a observé

aucun cas de myopathie, lors d’études cliniques portant sur un total de

100 patients ayant subi une greffe (76 greffes du cœur et 24 greffes du rein) et traités pendant

deux ans simultanément par la pravastatine (de 10 à 40 mg) et la cyclosporine, dont certains

recevaient également d’autres immunosuppresseurs. De plus, lors d’études cliniques chez de

petits groupes de patients traités par la pravastatine avec de la niacine, aucun cas de myopathie

n’a été signalé.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Inhibition cellulaire/tissulaire sélective de la synthèse du cholestérol

Les études in vitro, menées chez des animaux, ont montré que la pravastatine, inhibiteur

hydrophile de l’HMG-CoA réductase, exerce un effet tissulaire sélectif. De ce fait, son effet

inhibiteur est le plus élevé dans les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus importante, tels

les tissus hépatiques et iléaux.

La pravastatine sodique a fortement inhibé l’incorporation du

C dans le cholestérol, dans les

suspensions d’hépatocytes de rat fraîchement isolés et dans les cultures d’un jour d’hépatocytes

de rat. Dans les cultures de fibroblastes de peau humaine et dans d’autres types de cellules non

hépatiques, l’effet inhibiteur de la pravastatine sur la synthèse du cholestérol a été 400 fois

moindre que dans les cultures d’hépatocytes.

On a également observé que l’accumulation de la pravastatine marquée au

C variait dans les

hépatocytes en fonction des taux et du temps et qu’elle était à peine perceptible dans les

fibroblastes.

Chez des rats qui avaient reçu des doses orales de pravastatine sodique, la synthèse du

cholestérol a été inhibée à plus de 90 % dans les coupes de tissus prélevés du foie et de l’iléon.

Par contre, elle a été beaucoup plus faible sinon imperceptible dans d’autres tissus, comme ceux

prélevés sur la prostate, les testicules et les surrénales.

Dans le cristallin intact du rat, l’effet inhibiteur de la pravastatine sodique sur la synthèse du

cholestérol a été dix fois moins élevé que dans le foie de ces mêmes animaux. L’effet inhibiteur

de la pravastatine sodique sur la synthèse des stérols dans les couches épithéliales du cristallin

des souris et des lapins a été de 400 à 1 500 fois inférieur à celui produit dans les hépatocytes du

rat.

Inhibition spécifique de l’HMG-CoA réductase

À des taux de pravastatine sodique au moins 20 fois supérieurs à ceux qui avaient inhibé

l’incorporation

l’acétate

marqué

dans

cholestérol,

l’incorporation

dans

hépatocytes, les fibroblastes ou les cellules glucidiques du mévalonate marqué au 14C, produit

de la transformation de l’HMG-CoA réductase en stérols, n’a pas été affectée.

Approved

Page 33 de 46

À des taux 500 fois supérieurs à ceux qui ont inhibé l’incorporation de l’acétate dans le

cholestérol, la pravastatine sodique n’a pas altéré la vitesse d’incorporation de l’acétate marqué

au 14C dans les phospholipides totaux des hépatocytes ni la répartition du radio-isotope dans les

diverses

classes

phospholipides.

pravastatine

sodique

n’a

réduit

vitesse

d’incorporation de l’acétate marqué au 14C dans les triglycérides. Ces résultats ont montré que la

pravastatine n’agit pas par la voie stérolique à aucune étape au-delà de la synthèse du mévalonate

ni n’inhibe les enzymes nécessaires à la biosynthèse des deux autres classes importantes de

lipides.

L’effet inhibiteur de la pravastatine sur l’enzyme HMG-CoA réductase a été 106 fois supérieur à

son effet sur l’HMG-CoA lyase. Le site actif de cette enzyme, qui utilise également l’HMG-CoA

comme substrat, ne réagit pas à la pravastatine.

Pharmacologie générale

On a évalué, chez les animaux ou dans les cultures de tissus (in vitro), l’effet de la pravastatine

sodique sur les principaux systèmes physiologiques et sur les tissus isolés ainsi que ses effets

agonistes et antagonistes sur les principaux neurotransmetteurs humoraux ou sur l’histamine, ses

effets sur le comportement, le seuil des convulsions et les effets spécifiques aux tissus ou à

l’activité. Exception faite d’une inhibition modérée de la sécrétion gastrique à une dose de

300 mg/kg, observée chez les rats, la pravastatine sodique n’a présenté aucun effet lors de ces

analyses pharmacologiques, à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg chez certaines espèces.

Pharmacocinétique

Les études menées chez des rats, des chiens et l’humain ont montré que la biodisponibilité de la

pravastatine sodique administrée par voie orale est faible à cause d’une forte extraction lors d’un

premier passage hépatique. Par conséquent, la plus grande partie de la dose orale de pravastatine

sodique est transportée directement au foie, siège principal de l’activité pharmacologique.

On a observé une faible fixation de la pravastatine aux protéines plasmatiques chez les rats, les

chiens, les singes et l’humain. On a trouvé les taux les plus élevés de pravastatine marquée au

14C dans les organes excréteurs et dans le tube digestif de quelques rats (N=3-5), d’un chien et

d’un singe. Dans ces études, on a également observé des schémas métaboliques similaires et une

excrétion fécale importante chez les rats, les chiens, les singes et l’humain.

Si on compare les chiens aux autres espèces à l’étude, incluant l’humain, leur cas est unique,

puisque leur exposition systémique à la pravastatine est beaucoup plus grande. Les données

pharmacocinétiques tirées d’une étude portant sur des chiens qui ont reçu une dose de 1,1 mg/kg

(comparable à une dose de 40 mg chez l’humain) ont montré que l’élimination de la pravastatine

est plus lente chez le chien que chez l’humain. Chez le chien, la biodisponibilité absolue de la

pravastatine sodique est deux fois supérieure à celle observée chez l’humain et son extraction

rénale et hépatique équivaut à environ 10 et 50 p. cent, respectivement, de celle chez l’humain.

Lorsqu’on a comparé les taux plasmatiques ou sériques de la pravastatine chez le rat, le chien, le

lapin, le singe et l’humain, on a observé, d’après le Cmax et l’aire sous la courbe, qu’ils étaient

nettement plus élevés chez le chien. L’aire moyenne sous la courbe chez l’humain à une dose

Approved

Page 34 de 46

thérapeutique de 40 mg est environ 100 fois inférieure à celle du chien à la dose sans effet de

12,5 mg/kg et environ 180 fois inférieure à celle du chien, à la dose-seuil qui a provoqué une

hémorragie cérébrale, à savoir 25 mg/kg.

Transfert placentaire

On a décelé de faibles taux de radioactivité chez les fœtus des rats ayant reçu une dose orale de

pravastatine sodique marquée avec un radio-isotope. On a également décelé une certaine quantité

de pravastatine sodique dans le lait des rates.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèces

Sexe (N)

Voie d’administration

DL50 (mg/kg)

Souris

M (50)

F (50)

orale

10 590

8 939

Souris

M (50)

F (50)

i.v.

2 114

2 011

Souris

M (50)

F (50)

s.c.

2 975

3 667

M (20)

F (20)

orale

> 12 000

> 12 000

M (50)

F (50)

i.v.

M (50)

F (50)

s.c.

3 172

4 455

Chien

M (4)

orale

> 800

Les signes de toxicité chez la souris ont été les suivants : activité réduite, respiration irrégulière,

ptose, larmoiements, selles molles, diarrhée, abdomen taché d’urine, ataxie, rampement, perte du

réflexe

redressement,

hypothermie,

incontinence

urinaire,

convulsion

accompagnée

d’horripilation et/ou prostration.

Chez le rat, les signes de toxicité ont été les suivants : selles molles, diarrhée, activité réduite,

respiration irrégulière, dandinement, ataxie, perte du réflexe de redressement et/ou perte de

poids.

Toxicité subaiguë et chronique

Le spectre d’effets produits par la pravastatine chez les souris, rats, lapins, chiens et singes,

indiqué dans le tableau ci-dessous, n’est pas inattendu si l’on considère l’ampleur des doses

employées et la forte activité de la pravastatine sur l’HMG-CoA réductase.

Approved

Page 35 de 46

Organes-cibles observes dans les études menées sur les animaux

Organe

Souris

Rat

Lapin

Chien

Singe

Foie, effet néoplasique

Foie, effet non néoplasique

Reins

Muscles squelettiques

Cerveau

Organe affecté d’une certaine façon par le médicament

Aucun effet observé dans cet organe chez ces espèces

À des doses calculées en mg/kg, les lapins semblent plus sensibles aux effets néphrotoxiques de

la pravastatine sodique que les singes, la seule autre espèce présentant une toxicité rénale. On a

observé chez les lapins un dysfonctionnement rénal et des effets hépatiques à des doses > 25

mg/kg par jour. Chez les singes, l’hépatoxicité et la néphrotoxicité sont survenues à des doses de

100 mg/kg par jour. La dose-seuil de toxicité rénale chez les lapins est 31 fois plus élevée que la

dose maximale administrée chez l’humain.

Modifications indésirables importantes

Pravastatine

Dose toxique

minimale

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

Souris

Nécrose des cellules hépatiques individuelles

Taux de transaminases sériques élevés

Rats

Tumeurs hépatiques

Foyers d’altération hépatocellulaire

Taux de transaminases sériques élevés

Myolyse des muscles squelettiques

Lapins

Mort

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

6,25

Myolyse musculosquelettique

Taux de transaminases sériques élevés

Chiens

Mort

12,5

Hémorragie cérébrale

12,5

Approved

Page 36 de 46

Modifications indésirables importantes

Pravastatine

Dose toxique

minimale

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

Singes

Mort

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

Taux de transaminases sériques élevés

On a tiré de ces études des résultats importants, tels que des degrés variés d’hépatotoxicité chez

toutes les espèces analysées, une toxicité rénale chez les lapins et les singes, des lésions

musculosquelettiques chez les lapins, des symptômes touchant le SNC et la mort attribuables à

une hémorragie cérébrale chez les chiens ainsi qu’une incidence accrue des lésions hépatiques et

des signes manifestes d’hépatocarcinome (à une dose de 100 mg/kg pour ces derniers) chez les

rats traités pendant deux ans. Dans tous les cas, ces changements sont survenus seulement à des

doses quotidiennes d’au moins 20 mg/kg (plus de 25 fois la dose maximale administrée chez

l’humain).

Les résultats portant sur la toxicité chronique chez les chiens sont indiqués dans les pages

suivantes.

Approved

Page 37 de 46

Espèce,

souche

Sexe

Nombre

par dose

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

d’administration

Durée

Effets

Toxicité subaiguë

Chien,

Beagle

0, 12,5, 50 ou

orale

(capsule)

semaines

200 mg/kg :

chien

mort

quatre

sacrifiés entre le 11e et le 22e jour après

l’apparition

d’une

ataxie

et/ou

convulsions, d’une hypersalivation, d’une

incontinence urinaire et/ou fécale. Lésions

ecchymotiques

(foyers

hémorragiques)

dans le cerveau.

Chien,

Beagle

0 ou 100 (2 M,

2 F témoins)

(4M, 4F traités)

orale

(capsule)

semaines

100 mg/kg : Une femelle morte (F) le 42e

jour; au préalable, diminution marquée de

l’activité,

salivation

séreuse

vomissements. Diapédèse hémorragique et

dégénérescence des cellules endothéliales

des veinules chez une F et chez la femelle

morte.

Toxicité chronique

Chien,

Beagle

4M, 4F à

12,5 et à 25

6M, 6F à 0,

50 et 100)

0, 12,5, 25, 50

ou 100

orale (capsule)

2 ans

25 mg/kg : Deux F sacrifiées au cours de la

60e et de la 61e semaine. L’une présentait

des lésions découlant d’une coagulopathie

idiopathique, l’autre des signes cliniques de

toxicité

(avant

mort)

lésions cérébrales

50 mg/kg : Tous les chiens montraient des

signes

cliniques

toxicité

SNC;

chiens

présentaient

lésions

cérébrales

100 mg/kg : Trois M et 5 F sont morts ou

été

sacrifiés

entre

semaine. Un M est mort au cours de la 76e

semaine. Tous les chiens ont manifesté des

signes cliniques de toxicité du SNC avant

leur mort. Neuf chiens sur neuf présentaient

des lésions cérébrales.

Toxicité chronique (suite)

Les lésions cérébrales (principalement dans les lobes piriformes) étaient caractérisées par des hémorragies

discrètes, à foyers multiples, dans les veinules et les capillaires périvasculaires. Dans les cas de lésions plus

graves, on a noté un nombre accru de foyers hémorragiques périvasculaires associés à une dégénérescence

précoce des neutrophiles incluant la vacuolisation, l'œdème et l'infiltration légère des neutrophiles. Des

éléments vasculaires plus grands n'ont pas été atteints. D'après les études de microscopie électronique et

classique, on n'a observé aucun changement des cellules endothéliales vasculaires.

Approved

Page 38 de 46

Chez le chien, la pravastatine sodique a entraîné des effets toxiques à des doses élevées et une

hémorragie cérébrale avec des signes cliniques de toxicité aiguë du SNC (par exemple, ataxie,

convulsions). On a démontré clairement qu’il existait une relation dose-effet pour l’incidence des

effets toxiques sur le SNC. Chez le chien, la dose-seuil toxique pour le SNC est de 25 mg/kg. La

forte

exposition

systémique

dose

orale

pravastatine,

chez

chien

(voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE) pourrait être reliée à une plus grande biodisponibilité et à

une élimination plus lente de la pravastatine et elle pourrait jouer un rôle important dans

l’apparition des lésions du SNC observées chez cet animal.

À ce jour, on n’a observé aucune hémorragie cérébrale chez les autres espèces étudiées en

laboratoire. Les effets toxiques sur le SNC observés chez le chien pourraient représenter une

caractéristique propre à l’espèce.

Reproduction et tératologie

Mise à part une légère toxicité maternelle, observée chez les lapines, à une dose de 50 mg/kg, et

chez les rates, à une dose de 1 000 mg/kg, on n’a noté aucun effet relié au traitement.

Chez le lapin et le rat, respectivement, à des doses 60 et 600 fois supérieures à la dose maximale

administrée

chez

l’humain,

pravastatine

sodique

n’a

exercé

aucun

effet

nocif

reproduction lors de l’examen des rats de la génération F1 et elle n’a causé aucune anomalie

fœtale ou anatomique chez les lapins de la génération F1 et chez les rats de la génération F2.

Carcinogenèse et mutagenèse

Chez les souris et les rats, respectivement, traités pendant 21 mois avec des doses orales environ

12 et 25 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l’humain (à savoir 20 mg/kg par

jour et 40 mg/kg par jour), la pravastatine sodique n’a pas été carcinogène. Chez ces mêmes

espèces, on a administré pendant 86 et 104 semaines, respectivement, des doses orales environ

60 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l’humain (à savoir 100 mg/kg par jour);

observé

augmentations

significatives

plan

statistique

l’incidence

carcinomes hépatocellulaires, chez les rats mâles seulement.

Lors des tests de mutagenèse in vivo où on a administré par voie intrapéritonéale des doses

maximales de 1 400 mg/kg et des tests in vitro où on a utilisé des taux maximaux de 10 000 μg

par ml ou par plaque, on a constaté que la pravastatine sodique ne possédait aucun pouvoir

mutagène.

Par ailleurs, la pravastatine n’est pas génotoxique.

Approved

Page 39 de 46

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Approved

IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 43 de 46

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS

AU CONSOMMATEUR

PRAVACHOL

MD

pravastatine sodique

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » publiée à la

suite

de

l’approbation

de

la

vente

au

Canada

de

PRAVACHOL et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de PRAVACHOL. Pour toute question au sujet de

ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Vous

pouvez

vous

procurer

PRAVACHOL

ordonnance. Ce médicament est un adjuvant thérapeutique

au régime alimentaire recommandé et suivi de près par votre

médecin en traitement prolongé de l’hypercholestérolémie.

Cet agent ne remplace pas la diétothérapie. Ce médicament

abaisse efficacement le risque de subir une première ou une

deuxième crise cardiaque, ou un accident vasculaire cérébral

et peut aider à prévenir la cardiopathie si elle est causée par

l’obstruction des vaisseaux sanguins par le cholestérol ou à

ralentir l’évolution de l’athérosclérose (durcissement) des

artères qui irriguent le cœur, c’est-à-dire la coronaropathie.

plus,

selon

votre

état,

votre

médecin

peut

vous

recommander un programme approprié d’exercices et de

perte de poids, ainsi que d’autres mesures.

Les effets de ce médicament :

PRAVACHOL diminue les taux sanguins de cholestérol et

particulièrement ceux du cholestérol lié aux lipoprotéines de

basse densité (LDL). PRAVACHOL réduit la production

hépatique de cholestérol et entraîne certaines modifications

dans le transport et la répartition du cholestérol dans le sang

et les tissus.

Personnes qui ne devraient pas prendre ce médicament:

Ne prenez pas PRAVACHOL si :

vous êtes enceinte, car son utilisation pourrait nuire

fœtus.

Seules

patientes

chez

lesquelles

l’éventualité d’une grossesse est extrêmement faible

peuvent prendre PRAVACHOL. En cas de grossesse

en cours de traitement par PRAVACHOL, il faut en

interrompre

l’administration

informer

médecin.

vous savez que vous êtes allergique à la pravastatine

l’un

ingrédients

médicinaux

PRAVACHOL vous avez une maladie du foie. vous

avez

moins

18 ans.

L’innocuité

PRAVACHOL

n’a

été

établie

chez

patients de ce groupe d’âge.

L’ingrédient médicinal est :

pravastatine sodique

Les ingrédients non médicinaux sont :

croscarmellose

sodique,

jaune

quinoléine

(comprimés à 40 mg), bleu brillant F.C.F. (comprimés à

mg),

lactose,

oxyde

magnésium,

stéarate

magnésium, cellulose microcristalline, povidone, oxyde

rouge de fer (comprimés à 10 mg) et oxyde jaune de fer

(comprimés à 20 et 80 mg)

Les formes posologiques sont :

Comprimés, à 10, à 20, à 40, et à 80 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Utilisez ce produit selon le mode d’emploi prescrit. Ne

modifiez pas sa posologie, sauf sur recommandation du

médecin. Consultez votre médecin avant d’interrompre

prise

médicament

pour

éviter

risque

d’élévation des taux de lipides dans le sang.

Avant de prendre PRAVACHOL, vous devez prévenir

votre médecin ou votre pharmacien si :

vous allaitez ou vous avez l’intention de le faire;

vous êtes atteint de troubles thyroïdiens;

vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires;

vous

avez

déjà

troubles

musculaires

(douleur,

sensibilité)

après

prise

d’un

inhibiteur

l’HMG-CoA

réductase

(« statine »), tel que l’atorvastatine (Lipitor

fluvastatine

(Lescol

lovastatine

(Mevacor

pravastatine

(Pravachol),

rosuvastatine

(Crestor

simvastatine

(Zocor

ou vous avez manifesté une allergie

ou une intolérance à ces médicaments;

vous avez des troubles rénaux ou hépatiques;

vous êtes diabétique;

vous avez subi une chirurgie ou d’autres lésions

tissulaires;

Lipitor

marque

déposée

Pfizer

Ireland

Pharmaceuticals.

Lescol est une marque déposée de Sandoz Canada Inc.

Mevacor et Zocor sont des marques déposées de Merck &

Co. Inc.

Crestor est une marque déposée d'IPR Pharmaceuticals Inc.

Approved

IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 44 de 46

vous faites des exercices physiques excessifs.

vous faites une consommation excessive d’alcool;

vous avez 65 ans ou plus.

Grossesse

Avant de prendre ce médicament, vous devriez discuter

avec votre médecin des points suivants :

composés

cholestérol

sont

éléments

essentiels au développement du fœtus.

Les hypocholestérolémiants peuvent être nocifs pour

le fœtus. Si vous êtes une femme en âge de procréer,

discutez avec votre médecin des risques possibles

pour

fœtus

l’importance

d’utiliser

méthodes de contraception adéquates.

PRAVACHOL ne devrait pas être administré à des

femmes enceintes. Si vous devenez enceinte, cessez

immédiatement de prendre PRAVACHOL et parlez-

en à votre médecin.

légère

augmentation

glycémie

peut

survenir

pendant

traitement

inhibiteur

l’HMG-CoA

réductase

(« statine »).

Discutez

avec

votre

médecin

propos du risque de diabète.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

PRAVACHOL peut interagir avec d’autres médicaments,

incluant

médicaments

vente

libre.

Avant

commencer votre traitement par PRAVACHOL, vous devez

informer

votre

médecin

pharmacien

tous

médicaments

vous

prenez

vous

prévoyez

prendre,

dont

médicaments

ordonnance,

médicaments en vente libre, les produits à base d’herbes

médicinales et les suppléments.

Vous devriez également informer votre médecin si vous

prenez d’autres hypocholestérolémiants tels que des fibrates

(gemfibrozil, fénofibrate), la niacine ou l’ézétimibe. Si vous

prenez ces médicaments et PRAVACHOL en même temps,

vous pourriez vous exposer à un risque accru de myopathie

(maladie

musculaire

s’accompagnant

douleurs

faiblesse).

Si vous prenez une résine hypocholestérolémiante (tels la

cholestyramine

colestipol),

médecin

vous

recommandera de prendre PRAVACHOL au

moins

heure avant ou quatre heures après la prise de la résine. Si

vous prenez ces médicaments en même temps, la quantité de

PRAVACHOL dans votre sang sera moindre, ce qui réduit

son efficacité.

vous

prenez

cyclosporine,

médecin

devra

probablement adapter la dose de PRAVACHOL.

vous

prenez

certains

antibiotiques

(comme

l’azithromycine ou la clarithromycine) pour traiter une

infection, le médecin devra probablement adapter la

dose de PRAVACHOL.

Vous devriez éviter de boire des quantités excessives

d’alcool pendant votre traitement par PRAVACHOL.

Si vous buvez régulièrement trois verres ou plus de

boissons alcoolisées par jour, vous devriez en informer

votre médecin.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Ne changez pas la dose de votre médicament à

moins que le médecin vous l’ait indiqué.

PRAVACHOL devrait être pris en une seule fois

coucher,

comme

votre

médecin

vous

l’a

prescrit.

Votre

médecin

surveillera

intervalles

réguliers votre état clinique et les résultats des

prises

sang.

important

vous

soumettre

examens

moment

prévu.

Veuillez donc respecter vos rendez-vous.

Signalez

votre

médecin

toute

maladie

pourrait

manifester

cours

votre

traitement par PRAVACHOL ainsi que le nom

de tous les médicaments d’ordonnance ou en

vente libre que vous prenez. Si vous avez besoin

consulter

autre

médecin

pour

quelconque raison, veuillez le prévenir que vous

prenez PRAVACHOL.

Prévenez

votre

médecin

vous

devez

vous

soumettre

intervention

chirurgicale

importante ou

vous avez été victime d’un

accident grave.

Signalez

votre

médecin

toute

douleur,

sensibilité ou faiblesse musculaires qui pourrait

manifester

cours

traitement

PRAVACHOL (voir PROCEDURE À SUIVRE

CONCERNE

EFFETS

SECONDAIRES)

Dose habituelle chez l’adulte :

La dose initiale recommandée est de 20 mg, une fois

par jour, au coucher. Lorsqu’un abaissement important

du taux de cholestérol est nécessaire, on peut amorcer le

traitement à 40 mg, une fois par jour. L’administration

de la dose de 80 mg, une fois par jour, devrait être

réservée

dans

n’atteint

cible

thérapeutique à des doses plus faibles. On peut prendre

PRAVACHOL sans égard aux repas.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de

PRAVACHOL,

communiquez

immédiatement

avec

Approved

IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 45 de 46

votre médecin, votre pharmacien, le service des urgences

d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même

si vous ne présentez pas de symptômes.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires possibles comprennent :

douleur

abdominale,

constipation,

diarrhée,

nausées, indigestion

maux de tête, étourdissements

éruptions cutanées

toux persistante

troubles du sommeil, insomnie, cauchemars

troubles sexuels

dépression, anxiété, nervosité

Effets musculaires

On a signalé des effets secondaires tels que des douleurs

musculaires,

maladie

musculaire

accompagnée

douleurs

faiblesse,

rhabdomyolyse

(atrophie

musculaire), une sensibilité qui y est associée et de rares cas

de rhabdomyolyse menant à l’insuffisance rénale lors de la

prise d’autres médicaments de cette classe, connus sous le

nom d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (« statines »),

incluant PRAVACHOL.

Étant donné que ces troubles musculaires sont, dans de rares

cas, graves, vous devriez contacter votre médecin si vous

manifestez l’un des symptômes paraissant au tableau ci-

dessous.

PRAVACHOL peut aussi causer des anomalies des résultats

des analyses sanguines. Votre médecin décidera du moment

d’effectuer les analyses sanguines et interprétera leurs

résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les

cas

Rares

– douleurs

musculaires

que vous ne

pouvez

expliquer

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les

cas

– sensibilité ou

faiblesse

musculaire ou

crampes

musculaires

– faiblesse

généralisée,

particulièrem

ent si vous ne

vous sentez

pas bien

(c’est-à-dire,

présence de

fièvre ou de

fatigue)

– urine

brunâtre ou

décolorée

– Troubles du

foie (douleur

abdominale

haute, urines

foncées,

démangeaisons,

nausées ou

vomissements,

perte d’appétit,

selles pâles

jaunissement de

votre peau ou

du blanc de vos

yeux)

Toux et/ou

essoufflement

– Grave réaction

cutanée

accompagnée de

fièvre, de douleur

dans la bouche ou

dans la gorge, de

cloques et/ou de

desquamation de

la peau ou des

muqueuses

Approved

IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 46 de 46

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les

cas

Peu-Fréquents

– Réaction

allergique : rash,

urticaire, enflure

du visage, des

lèvres, de la

langue ou de la

gorge, difficulté à

avaler ou à

respirer

– Problèmes de

mémoire :

mauvaise

mémoire, oublis,

confusion, perte

de mémoire

Courant

– Problèmes de

vision, vision

trouble

Inconnu

Augmentation de

la glycémie :

mictions

fréquentes, soif et

faim

– Douleur à la

poitrine

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour

tout

effet

inattendu

ressenti

lors

de

la

prise

de

PRAVACHOL, veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Il faut garder PRAVACHOL (pravastatine sodique) à la

température

ambiante

(entre

l’abri

l’humidité et de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

SIGNALISATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au

Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons

suivantes :

----------------------------------------------------------------------

$

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

$

Par téléphone, en composant le numéro sans

frais 1-866-234-2345

$

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

– par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-

678-6789

– par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les

lignes directrices concernant la déclaration

d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web de MedEffet

MC

Canada à :

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre

professionnel

de

la

santé.

Le

Programme

Canada

Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

peut

trouver

document

monographie

complète

produit,

été

rédigée

pour

professionnels de la santé, en communiquant avec le

promoteur, Bristol-Myers Squibb Canada, au : 1-866-

463-6267.

Bristol-Myers Squibb Canada a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 20 mars 2017

Marque déposée de Bristol-Myers Squibb Company

utilisée sous licence par Bristol-Myers Squibb Canada

Approved

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