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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT
POMALYST
pomalidomide
capsules de 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg pour prise orale
Agent antinéoplasique
Agent immunomodulateur
Code ATC : L04AX06
Celgene Inc.*
2344, boul. Alfred-Nobel
Bureau 300
Saint-Laurent (Québec)
H4S 0A4
Date d’approbation initiale :
Le 17 janvier 2017
Date de révision :
2 février 2021
Numéro de contrôle de la présentation : 243491
* une société de Bristol-Myers Squibb
2021 Celgene Corporation.
POMALYST est une marque déposée de Celgene Corporation.
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MODIFICATIONS MAJEURES ET RÉCENTES AUX ÉTIQUETTES
1 Indications
06/2019
3 Encadré Mises et garde et précautions importantes, Infections
06/2019
3 Encadré Mises et garde et précautions importantes, Hépatite B
06/2019
3 Encadré Mises en garde et précautions importantes, Réactions
dermatologiques graves
06/2019
3 Encadré Mises en garde et précautions importantes, Syndrome de
lyse tumorale
06/2019
3 Encadré Mises en garde et précautions importantes, Anaphylaxie
08/2019
4 Posologie et administration, 4.2 Dose recommandée et modification
posologique
08/2019
7 Mises en garde et précautions, Infections
01/2021
7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants
07/2019
TABLE DES MATIÈRES
MODIFICATIONS MAJEURES ET RÉCENTES AUX ÉTIQUETTES
................................2
TABLE DES MATIÈRES
.........................................................................................................2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
.............4
1
INDICATIONS
...............................................................................................................4
Enfants...................................................................................................................4
Personnes âgées .....................................................................................................4
2
CONTRE-INDICATIONS
.............................................................................................4
3
ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
............6
4
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
........................................................................6
Considérations posologiques ..................................................................................6
Dose recommandée et modification posologique ....................................................7
Administration ..................................................................................................... 10
Dose oubliée ........................................................................................................ 10
5
SURDOSAGE
............................................................................................................. 10
6
FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
................................................................................................ 10
7
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
.................................................................. 11
Populations particulières ................................................................................... 16
7.1.1
Femmes enceintes.............................................................................................16
7.1.1.1 Femmes fertiles ................................................................................................16
7.1.1.2 Patients de sexe masculin..................................................................................18
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7.1.2
Allaitement .......................................................................................................19
7.1.3
Enfants .............................................................................................................19
7.1.4
Personnes âgées ................................................................................................19
7.1.5
Patients souffrant d’insuffisance hépatique : .....................................................20
7.1.6
Patients souffrant d’insuffisance rénale .............................................................20
8
EFFETS INDÉSIRABLES
......................................................................................... 20
Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 20
Effets indésirables observés lors des essais cliniques ............................................ 22
Effets indésirables peu courants (non fréquents) observés lors des essais
cliniques .............................................................................................................. 28
Résultats de laboratoire anormaux : analyses hématologiques, chimie clinique et
autres données quantitatives ................................................................................ 30
Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la surveillance
après commercialisation ...................................................................................... 32
9
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
................................................................. 33
Aperçu ................................................................................................................. 33
Interactions médicament-médicament .................................................................. 33
Interactions médicament-aliment.......................................................................... 35
Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 35
Interactions médicament-épreuve de laboratoire................................................... 35
Interactions médicament-hygiène de vie............................................................... 35
10
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
.......................................... 35
10.1
Mode d’action .................................................................................................. 35
10.2
Pharmacodynamique ........................................................................................ 37
10.3
Pharmacocinétique ........................................................................................... 37
11
ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
................................................... 40
12
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
.................................... 41
13
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
......................................................... 42
14
ESSAIS CLINIQUES
.................................................................................................. 42
14.1
Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude .............................43
14.2
Résultats de l’étude .......................................................................................... 49
16
TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
.............................................................................. 56
17
MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN
..................................................... 60
RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT
............................... 61
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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1
INDICATIONS
POMALYST
(pomalidomide) est indiqué :
en association avec la dexaméthasone (dex) et le bortézomib pour le traitement des
patients adultes atteints de myélome multiple (MM) ayant déjà reçu au moins un traitement
antérieur comprenant de la lénalidomide.
en association avec la dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple chez
qui le bortézomib et la lénalidomide ont échoué, qui ont déjà reçu au moins deux formes de
traitement et dont la maladie a progressé lors du plus récent traitement.
Distribution restreinte
POMALYST
n’est offert que par l’entremise d’un programme de distribution contrôlée appelé
RevAid
. En vertu de ce programme, seuls les prescripteurs et pharmaciens inscrits au
programme peuvent prescrire et servir le produit. De plus, POMALYST
ne peut être servi
qu’aux patients inscrits au programme RevAid
et qui répondent à tous ses critères
d’admissibilité. Veuillez composer le 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431) ou vous rendre à
l’adresse www.RevAid.ca.
1.1
Enfants
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose pas de données; par conséquent, Santé
Canada n’a pas autorisé l’utilisation pédiatrique.
1.2
Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) :
L’administration concomitante de la dexaméthasone peut accroître le risque d’infection,
particulièrement de pneumonie, chez les patients de > 65 ans traités par POMALYST
(voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).
On dispose de données limitées sur l’innocuité de POMALYST
en association avec la
dexaméthasone chez les patients de > 75 ans (voir ESSAIS CLINIQUES et POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION, Considérations posologiques).
2
CONTRE-INDICATIONS
POMALYST
(pomalidomide) est contre-indiqué chez les patients qui manifestent une
hypersensibilité à ce produit, à la thalidomide, à la lénalidomide ou à n’importe lequel des
ingrédients de la préparation ou des composants de son contenant. Pour une liste complète,
voir FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT.
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POMALYST
est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières). La
pomalidomide est structuralement apparentée à la thalidomide, un agent avéré
tératogène pour l’être humain et qui provoque des anomalies congénitales graves, voire
potentiellement fatales. Chez les rats et les lapins, la pomalidomide a induit des
malformations semblables à celles décrites avec la thalidomide. Si POMALYST
est pris
durant la grossesse, il peut provoquer de graves anomalies congénitales ou la mort du
fœtus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières). Les
femmes fertiles peuvent être traitées au moyen de POMALYST
à la condition d’adopter
une contraception appropriée, en utilisant simultanément deux méthodes de
contraception efficaces pour prévenir toute exposition fœtale au médicament. Le choix
des deux méthodes contraceptives efficaces simultanées reposera sur une discussion
concernant les risques et les avantages entre la patiente et un médecin qualifié, qui
connaît l’utilisation des méthodes contraceptives (voir ENCADRÉ « MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).
Femmes qui allaitent.
Patients de sexe masculin qui sont incapables de suivre ou de respecter les mesures
contraceptives requises (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations
particulières – Patients de sexe masculin).
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3
ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
4
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1
Considérations posologiques
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de POMALYST
(pomalidomide) en
fonction de l’âge.
Il faut réduire de moitié la dose de départ recommandée de dexaméthasone chez les
patients > 75 ans.
Il peut être nécessaire de réduire ou d’interrompre l’administration de la dexaméthasone
chez les patients > 65 ans en cas d’infection.
La prise d’antithrombotiques prophylactiques est à recommander.
Mises en garde et précautions importantes
POMALYST
(pomalidomide) doit être administré sous la supervision d’un médecin qualifié,
qui connaît bien l’utilisation des agents antinéoplasiques.
Risque d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement spontané chez l’être
humain (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières :
Femmes fertiles et Patients de sexe masculin).
Neutropénie et thrombocytopénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Hématologie et EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,
Dose recommandée et modification posologique).
Infections, y compris des cas fatals (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Infection).
Thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP) (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).
Hépatotoxicité, y compris des cas fatals (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Hépatologie).
Anaphylaxie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
Des cas de réactivation de l’hépatite B, dont certains fatals, ont été signalés rarement
chez des patients traités par POMALYST
en association avec la dexaméthasone qui
avaient déjà été infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Infection).
Réactions dermatologiques graves, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et le
syndrome de Lyell, ainsi que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (ou
DRESS pour drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), y compris des
cas fatals (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).
Syndrome de lyse tumorale (SLT), y compris des cas fatals (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Troubles du métabolisme et de la nutrition).
Offert uniquement en vertu d’un programme de distribution contrôlée appelé RevAid
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Avant de commencer un traitement par POMALYST
, la numération des neutrophiles
doit être ≥ 1 000/μL et la numération plaquettaire ≥ 50 000/μL.
La posologie est maintenue ou modifiée en fonction des résultats des épreuves cliniques
et des analyses de laboratoire.
4.2
Dose recommandée et modification posologique
Dose recommandée:
La dose de départ recommandée de POMALYST
est de 4 mg, par voie orale, une fois par jour.
Le schéma posologique de départ de POMALYST
en association avec la dexaméthasone
et/ou le bortézomib est résumé dans le Tableau 1.
Tableau 1 :
Schéma posologique pour les patients traités par POMALYST
®
en raison
d’un myélome multiple
Médicament
Dose
Schéma
POMALYST
®
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
POMALYST
4 mg par voie orale
une fois par jour
Jours 1-14 de chaque cycle de 21 jours
jusqu’à la progression de la maladie
dexaméthasone
20 mg par voie orale
une fois par jour (chez les
patients âgés de > 75 ans,
réduire la dose à 10 mg)
Cycles 1-8 : Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12
d’un cycle de 21 jours
À partir du cycle 9 : Jours 1, 2, 8 et 9 d’un
cycle de 21 jours jusqu’à la progression de la
maladie
bortézomib
1,3 mg/m
par voie
intraveineuse ou sous-
cutanée (consulter la
monographie de produit
du bortézomib avant son
utilisation)
Cycles 1-8 : Jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de
21 jours
À partir du cycle 9 : Jours 1 et 8 d’un cycle de
21 jours jusqu’à la progression de la maladie
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone seule
POMALYST
4 mg par voie orale
une fois par jour
Jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours
jusqu’à la progression de la maladie
dexaméthasone
40 mg par voie orale
une fois par jour (chez les
patients âgés de > 75 ans,
réduire la dose à 20 mg)
Jour 1, 8, 15 et 22 de cycles répétés de
28 jours jusqu’à la progression de la maladie
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies
particulières).
Ajustements posologiques recommandés:
Ajustement de la dose de départ recommandée de POMALYST
en raison d’interactions
médicamenteuses
L’utilisation concomitante de POMALYST
avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 est à
éviter. Si, pour des raisons médicales, il est impossible d’éviter l’administration concomitante de
puissants inhibiteurs du CYP1A2 (p. ex., fluvoxamine, ciprofloxacine) avec POMALYST
qu’ils sont coadministrés avec POMALYST
, il faut réduire la dose de POMALYST
de 50 % et
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exercer une surveillance étroite sur le plan des effets secondaires. Voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES.
Ajustement de la dose de départ recommandée de POMALYST
en cas d’insuffisance rénale :
Pour les patients qui ont une insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) nécessitant une
dialyse, la dose de départ recommandée de POMALYST
est de 3 mg par jour (réduction de
dose de 25 %). Les jours d’hémodialyse, les patients doivent prendre POMALYST
après la
dialyse. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,
SURDOSAGE et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et
maladies particulières.
Ajustement de la dose de départ recommandée de POMALYST
en cas d’insuffisance
hépatique :
Pour les patients qui ont une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A ou B de
Child-Pugh), la dose de départ recommandée de POMALYST
est de 3 mg par jour (réduction
de dose de 25 %). Pour les patients qui ont une insuffisance hépatique grave (classe C de
Child-Pugh), la dose recommandée de POMALYST
est de 2 mg (réduction de dose de 50 %)
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières et MODE D’ACTION
ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies particulières).
Modification ou interruption de dose :
Les instructions pour les interruptions ou réductions de dose de POMALYST
en lien avec des
réactions indésirables hématologiques sont résumées dans le tableau ci-dessous :
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Tableau 2 :
Instructions pour la modification des doses en cas de toxicité
hématologique
Toxicité
Modification de dose
Neutropénie
NAN* < 500/μL ou neutropénie fébrile
(fièvre ≥ 38,5 °C et NAN < 1 000/μL)
Suspendre le traitement par POMALYST
vérifier la FSC** toutes les semaines.
Envisager un traitement par G-CSF*** selon
l’indication clinique.
Lorsque la NAN revient à ≥ 1 000/μL,
reprendre le traitement par POMALYST
3 mg par jour.
Pour chaque baisse subséquente <
500/μL
Suspendre le traitement par POMALYST
Lorsque la NAN revient à ≥ 1 000/μL,
reprendre le traitement par POMALYST
1 mg de moins que la dose précédente.
Thrombocytopénie
Numération plaquettaire < 25 000/μL
Suspendre le traitement par POMALYST®,
vérifier la FSC** toutes les semaines.
Lorsque la numération plaquettaire revient à
≥ 50 000/μL, reprendre le traitement par
POMALYST® à raison de 3 mg par jour.
Pour chaque baisse subséquente
< 25 000/μL
Suspendre le traitement par POMALYST
Lorsque la numération plaquettaire revient à
≥ 50 000/μL, reprendre le traitement par
POMALYST
à 1 mg de moins que la dose
précédente.
*NAN – numération absolue des neutrophiles; **FSC – formule sanguine complète; ***G-CSF – facteur stimulant les
colonies de granulocytes
Pour amorcer un nouveau cycle de POMALYST
, la numération des neutrophiles doit être
≥ 1 000/μL et la numération plaquettaire ≥ 50 000/μL.
Pour les autres réactions indésirables de grade 3 ou 4 jugées en lien avec POMALYST
suspendre le traitement. Le traitement peut être repris à 1 mg de moins que la dose précédente
lorsque ces réactions indésirables ont été ramenées à un grade ≤ 2, à la discrétion du médecin.
Si des réactions indésirables de grade 3 ou 4 surviennent après les réductions de dose jusqu’à
1 mg, il faut cesser le médicament.
La suspension ou l’arrêt de la pomalidomide est à envisager en présence d’un érythème cutané
de grade 2-3; le traitement ne doit être repris que si les bienfaits escomptés ne l’emportent sur
les risques potentiels. La pomalidomide doit être cessée définitivement en présence d’œdème
angioneurotique, d’anaphylaxie et d’érythème cutané de grade 4. Si l’érythème cutané prend
une forme exfoliative, purpurique ou bulleuse ou si on soupçonne un syndrome de Stevens-
Johnson, un syndrome de Lyell ou un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, il faut
cesser définitivement POMALYST
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système
immunitaire).
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Il faut interrompre l’administration de POMALYST
pendant la vérification des signes et
symptômes de maladie pulmonaire interstitielle (MPI). L’administration de POMALYST
ne doit
être reprise qu’après une évaluation approfondie des bienfaits et des risques (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).
Pour les modifications posologiques en raison d’une toxicité observée avec le bortézomib,
consulter la monographie de produit du bortézomib.
4.3
Administration
Il faut prendre les capsules de POMALYST
par voie orale en une seule dose, à peu
près à la même heure chaque jour.
Il ne faut ni ouvrir, ni briser ni mâcher les capsules.
Il faut avaler les capsules de POMALYST
entières, préférablement avec de l’eau, avec
ou sans aliments.
Il faut informer les patients de ne pas manipuler les capsules plus que nécessaire.
Il faut conserver les capsules dans leur emballage thermoformé jusqu’au moment de les
prendre, à moins que le pharmacien n’indique que cela n’est pas sécuritaire.
4.5
Dose oubliée
Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis la dose omise, le patient peut prendre la dose.
Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis la dose omise à l’heure prévue, le patient ne doit
pas prendre la dose, mais plutôt prendre la dose suivante à l’heure normale, le lendemain. Les
patients ne doivent pas prendre deux doses à la fois.
5
SURDOSAGE
On dispose de peu de renseignements sur le surdosage de POMALYST
(pomalidomide).
Aucun cas de surdosage n’a été signalé lors des études cliniques. Des doses de POMALYST
allant jusqu’à 50 mg en prises simples chez des volontaires en bonne santé et 10 mg en prises
multiples uniquotidiennes chez des patients atteints de myélome multiple ont fait l’objet d’études
sans que l’on signale d’événements indésirables graves en lien avec un surdosage. Il n’existe
aucun renseignement propre au traitement du surdosage de POMALYST
. La pomalidomide a
été éliminée par l’hémodialyse.
Pour traiter un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6
FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
Tableau 3:
Formes posologiques, concentrations, composition, et conditionnement
Voie
d’administration
Forme posologique/
concentration
(dosage, teneur)/
composition
Ingrédients non-médicinaux
orale
Capsule de 1 mg de
pomalidomide
amidon prégélatinisé, carmin d’indigo,
dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde
de fer jaune, stéarylfumarate de sodium.
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Les capsules de POMALYST
(pomalidomide) sont présentées dans des emballages
thermoformés à pellicule d’aluminium enfonçable de 21 capsules.
Les capsules de 1 mg sont bleu foncé opaque et jaune opaque, et portent l’inscription « POML
1 mg » à l’encre blanche et noire.
Les capsules de 2 mg sont bleu foncé opaque et orange opaque, et portent l’inscription « POML
2 mg » à l’encre blanche.
Les capsules de 3 mg sont bleu foncé opaque et vert opaque, et portent l’inscription « POML
3 mg » à l’encre blanche.
Les capsules de 4 mg sont bleu foncé opaque et bleu opaque, et portent l’inscription « POML
4 mg » à l’encre blanche.
7
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Veuillez consulter l’encadré Mises en garde et précautions importantes au début de la Partie I :
Renseignements pour le professionnel de la santé.
Généralités
Il faut informer les patients de s’abstenir de donner du sang lorsqu’ils prennent POMALYST
(pomalidomide) et pendant au moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST
. Si une
femme enceinte recevait leur sang, son bébé pourrait être exposé à POMALYST
et naître avec
des anomalies congénitales.
Il faut informer les patients de ne partager ce médicament avec personne d’autre et de
retourner toutes les capsules inutilisées au programme RevAid
à la fin du traitement.
Il faut consulter la monographie de produit du bortézomib lorsque celui-ci est administré en
association avec POMALYST
et la dexaméthasone avant d’instaurer le traitement.
Un taux de mortalité plus élevé a été observé lors des essais cliniques chez les patients atteints
de myélome multiple lorsque du pembrolizumab a été ajouté à un traitement par
dexaméthasone et un analogue de la thalidomide
Cancérogenèse et mutagenèse
orale
Capsule de 2 mg de
pomalidomide
amidon prégélatinisé, carmin d’indigo,
dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde
de fer jaune, rouge n° 3 (FD&C),
stéarylfumarate de sodium.
orale
Capsule de 3 mg de
pomalidomide
amidon prégélatinisé, carmin d’indigo,
dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde
de fer jaune, stéarylfumarate de sodium.
orale
Capsule de 4 mg de
pomalidomide
amidon prégélatinisé, bleu brillant FCF,
carmin d’indigo, dioxyde de titane, gélatine,
mannitol, stéarylfumarate de sodium.
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Aucune étude sur le potentiel cancérigène de la pomalidomide n’a été réalisée chez les souris
et les rats. Un singe sur douze ayant reçu 1 mg/kg de pomalidomide (une exposition
représentant environ 15 fois l’exposition chez les patients à la dose recommandée de 4 mg/jour)
a présenté une leucémie myéloïde aiguë lors d’une étude de toxicologie sur l’administration de
doses répétées d’une durée de neuf mois.
La pomalidomide ne s’est pas révélée mutagène ni clastogène lors d’une batterie de tests, y
compris le test de mutation inverse bactérien (test d’Ames), une analyse cytogénétique in vitro
sur des lymphocytes de sang périphérique humain et le test du micronoyau chez des rats traités
au moyen de doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour par voie orale (voir TOXICOLOGIE NON
CLINIQUE).
Seconds cancers primitifs : On a signalé des cas de seconds cancers primitifs (SCP), y
compris de cancers de la peau non mélaniques, chez des patients traités par pomalidomide. La
portée clinique de ces observations reste à définir. Les médecins doivent évaluer avec soin les
patients avant et durant le traitement en appliquant les tests de dépistage du cancer standard
pour surveiller l’apparition de SCP et instaurer le traitement indiqué.
Appareil cardiovasculaire
Les patients qui présentaient une dysfonction cardiaque significative (insuffisance cardiaque
congestive [Classe III ou IV de la NY Heart Association], infarctus du myocarde dans les
12 mois précédant le début de l’étude, angine de poitrine instable ou mal maîtrisée) ont été
exclus des études cliniques sur POMALYST
. Il faut faire montre d’une prudence appropriée
lorsque l’on envisage un traitement par POMALYST
chez ces patients.
Des cas de fibrillation auriculaire ont été signalés, principalement chez des patients atteints
d’une maladie cardiaque préexistante ou présentant des facteurs de risque cardiaques.
Événements thromboemboliques : L’utilisation de POMALYST
en association avec la
dexaméthasone ± le bortézomib pour le traitement du MM s’accompagne d’un accroissement
du risque d’événements thromboemboliques veineux (ÉTV), comme la thrombose veineuse
profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Effets
indésirables observés lors des essais cliniques).
Les antécédents d’événements thromboemboliques ou la prise concomitante d’agents
érythropoïétiques ou d’autres agents, comme l’hormonothérapie substitutive, peuvent aussi
accroître le risque thrombotique. Par conséquent, il faut utiliser ces agents avec prudence chez
les patients atteints de MM traités au moyen de POMALYST
en association avec la
dexaméthasone ± le bortézomib. L’utilisation des contraceptifs hormonaux est associée à un
accroissement du risque de troubles thromboemboliques. Les contraceptifs hormonaux ne sont
pas recommandés (voir Populations particulières, Femmes fertiles).
Les médicaments antithrombotiques prophylactiques, comme l’aspirine à faible dose, les
héparines de bas poids moléculaire ou la warfarine, sont à recommander.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
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On a signalé des cas de confusion, de fatigue, d’altération du niveau de conscience et
d’étourdissements avec l’utilisation de POMALYST
. Il faut informer les patients d’un
affaiblissement possible de leurs facultés mentales et/ou physiques lors de tâches délicates,
comme la conduite automobile ou le maniement d’une machinerie complexe ou dangereuse.
Hématologie
On a signalé des baisses des numérations sanguines, y compris des cas de neutropénie,
d’anémie ou de thrombocytopénie, y compris de grade 3 ou 4, en lien avec l’utilisation clinique
de POMALYST
en association avec la dexaméthasone ± le bortézomib.
On surveillera l’apparition de toxicités hématologiques chez les patients, surtout la neutropénie
et la thrombocytopénie. Il faut informer les patients de signaler rapidement tout épisode fébrile.
Il faut procéder à des formules sanguines complètes toutes les semaines pendant les huit
premières semaines et tous les mois par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Surveillance et analyses de laboratoire). Les patients peuvent avoir besoin d’une interruption
et/ou d’une modification de leur dose. Les patients peuvent aussi avoir besoin de traitements de
soutien au moyen de produits sanguins et/ou de facteurs de croissance (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION). On conseille aux patients et aux médecins de rester à l’affût de tout signe
et symptôme de saignement, y compris d’épistaxis, surtout s’il y a prise concomitante de
médicaments susceptibles de provoquer des saignements.
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique
Des cas d’insuffisance hépatique, y compris des cas graves et fatals et des taux nettement
élevés d’alanine aminotransférase et de bilirubine (grade ≥ 3) ont été observés chez des
patients des essais cliniques traités par POMALYST
(voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES,
Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la surveillance après
commercialisation). Des cas d’hépatite ayant entraîné l’arrêt de la pomalidomide ont aussi été
signalés. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique de tous les
patients (voir ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », et
Surveillance et analyses de laboratoire et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Système immunitaire
L’innocuité de POMALYST
chez des patients qui ont besoin d’autres traitements
immunosuppresseurs (par exemple, pour la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et le
lupus) n’a pas été établie. On n’a pas non plus établi s’il est sécuritaire d’amorcer un traitement
par POMALYST
chez les patients qui souffrent d’hépatite A, B ou C évolutive. Pour réduire le
risque d’infection grave, il faut éviter de traiter ces patients au moyen de POMALYST
, si
possible.
Des réactions d’hypersensibilité (p. ex., angiœdème, anaphylaxie, urticaire) ont été signalées
(voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables au médicament déterminées à
la suite de la surveillance après commercialisation). Certains cas se sont révélés graves et
sérieux, ont nécessité une intervention médicale immédiate et ont entraîné l’arrêt définitif de
POMALYST
. Les patients qui avaient des antécédents de réactions allergiques à la
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thalidomide ou à la lénalidomide ont été exclus des études cliniques sur la pomalidomide et
pourraient être plus sujets à des réactions d’hypersensibilité; POMALYST
est contre-indiqué
chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS). La suspension ou l’arrêt de la pomalidomide
est à envisager en présence d’une éruption cutanée de grade 2-3; et le traitement ne doit être
repris que si les bienfaits escomptés ne surclassent les risques potentiels. La pomalidomide doit
être cessée définitivement en présence d’angiœdème, d’anaphylaxie et d’érythème cutané de
grade 4 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Modification ou interruption de dose).
Infection
Des cas d’infection ont été fatals (grade 5) chez 11 (4,0 %) sujets dans le groupe sous
POMALYST
, dexaméthasone et bortézomib ainsi que chez 3 (1,1 %) sujets du groupe sous
dexaméthasone et bortézomib (la durée globale médiane du traitement a différé entre les
groupes de traitement, ce qu’il faut prendre en compte).
Des cas de réactivation de l’hépatite B, dont certains fatals, ont été signalés rarement chez des
patients traités par POMALYST
en association avec la dexaméthasone qui avaient déjà été
infectés par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont progressé jusqu’à une
insuffisance hépatique aiguë, ce qui a entraîné l’arrêt de POMALYST
. La prudence s’impose
lorsque POMALYST
en association avec la dexaméthasone est utilisé chez des patients ayant
déjà été infectés par le VHB. Chez ces patients, il faut surveiller étroitement l’apparition de
signes ou symptômes d’hépatite B active tout au long du traitement. Voir RÉACTIONS
INDÉSIRABLES, Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la
surveillance après commercialisation.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), y compris des cas mortels,
ont été signalés avec l’utilisation de POMALYST
. Les médecins doivent tenir compte de la
LMP dans leur diagnostic différentiel chez les patients qui présentent des signes ou une
aggravation des symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux. L’utilisation des
mesures diagnostiques appropriées pour la LMP est recommandée. Si l’on soupçonne une
LMP, on doit suspendre l’administration de POMALYST
jusqu’à ce que tout soupçon de LMP
soit exclue. En cas de LMP confirmée, le traitement par POMALYST
doit être interrompu de
façon permanente.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir chez les patients traités par POMALYST
Certains cas de SLT ont été fatals. Les patients à risque à l’égard du SLT sont ceux qui
avaient un lourd fardeau tumoral avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite et les précautions appropriées s’imposent.
Surveillance et analyses de laboratoire
On surveillera l’apparition de toxicités hématologiques chez les patients, surtout la neutropénie
et la thrombocytopénie. On procédera à une vérification hebdomadaire de la formule sanguine
complète pendant les huit premières semaines et tous les mois par la suite. Chez les patients
qui présentent des toxicités hématologiques, on peut devoir recourir à une interruption et/ou une
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modification de la dose et/ou à des produits sanguins et/ou des facteurs de croissance (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Il faut procéder à des tests de fonction hépatique, incluant la biochimie sanguine, dont
l’aspartate aminotransférase (AST), l’alanine aminotransférase (ALT), la bilirubine directe et le
temps de prothrombine (RIN), et vérifier la fonction rénale, c’est-à-dire, la créatinine et la
clairance de la créatinine, au départ et au début de chaque cycle de traitement.
Il faut procéder à une évaluation soigneuse des patients affectés par le déclenchement soudain
ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires afin d’exclure la MPI. Voir MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire et POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION.
Système nerveux
Les patients qui souffrent d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 permanente ont été
exclus des études cliniques sur POMALYST
. Il faut faire montre d’une prudence appropriée
lorsque l’on envisage un traitement par POMALYST
chez ces patients.
Appareil respiratoire
Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) et d’événements connexes, y compris des
cas de pneumonite, ont été observés chez des patients des essais cliniques traités par
pomalidomide. Il faut procéder à une évaluation soigneuse des patients affectés par le
déclenchement soudain ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires afin
d’exclure la MPI. La pomalidomide doit être suspendue pendant la vérification de ces
symptômes et, si la MPI est confirmée, il faut instaurer le traitement approprié. On ne reprendra
le traitement par pomalidomide qu’après une évaluation approfondie des bienfaits et des
risques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de
laboratoire, RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables au médicament
déterminées à la suite de la surveillance après commercialisation et POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION, Modification ou interruption de dose).
Peau
De graves réactions dermatologiques, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome
de Lyell, ainsi que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (ou DRESS pour drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms) incluant des cas fatals, ont été signalées. Le
syndrome DRESS peut se manifester par une réaction cutanée (comme un érythème ou une
dermatite exfoliative), de l’éosinophilie, de la fièvre et/ou une lymphadénopathie avec des
complications systémiques, telles que l’hépatite, la néphrite, la pneumonite, la myocardite et/ou
la péricardite.
Si l’érythème cutané prend une forme exfoliative, purpurique ou bulleuse, ou si on soupçonne
un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell ou un syndrome DRESS, il faut
cesser définitivement POMALYST
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Modification ou
interruption de dose).
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7.1
Populations particulières
7.1.1
Femmes enceintes
POMALYST
est contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou qui peuvent le
devenir.
POMALYST
est contre-indiqué chez les femmes fertiles qui n’utilisent pas
simultanément les deux méthodes contraceptives efficaces obligatoires ou qui ne
s’abstiennent pas de tout rapport hétérosexuel.
En cas de grossesse durant le traitement, le médicament doit être immédiatement
cessé. Dans ces conditions, la patiente doit être adressée à un obstétricien-gynécologue
qui connaît bien les problèmes de toxicité reproductive pour une évaluation et une
guidance plus approfondies.
Toute exposition embryofœtale possible à POMALYST
doit être signalée
immédiatement par téléphone à Celgene, au numéro 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431).
7.1.1.1 Femmes fertiles
Sont considérées fertiles toutes les femmes qui ont leurs règles, qui ont été rendues
aménorrhéiques par des traitements antérieurs et/ou qui sont périménopausées.
La pomalidomide est un analogue de la thalidomide, un agent avéré tératogène chez l’être
humain, qui cause des anomalies congénitales graves et à potentiel fatal. Des études sur le
développement embryofœtal chez des rats et des lapins indiquent que la pomalidomide a
entraîné, chez les rejetons de rates et de lapines à qui le médicament avait été administré
pendant la gestation, des malformations semblables aux anomalies congénitales observées
chez l’être humain après une exposition à la thalidomide durant la grossesse. L’effet tératogène
de la pomalidomide chez l’être humain ne peut être écarté. POMALYST
peut causer du tort au
bébé à naître lorsqu’il est administré à une femme enceinte.
Chez les femmes fertiles, POMALYST
est contre-indiqué à moins que TOUTES les conditions
suivantes ne soient réunies :
La patiente est capable de comprendre et de respecter à la lettre les instructions. (Dans
certains cas, il faudra recourir à un aidant apte pour veiller au respect des consignes du
programme RevAid
La patiente accepte d’utiliser simultanément les deux méthodes contraceptives efficaces
obligatoires et est apte à le faire, ou elle s’engage à s’abstenir de tout rapport
hétérosexuel.
La patiente consulte un professionnel de la santé qui connaît bien la contraception pour
discuter des deux meilleures méthodes contraceptives les plus efficaces à utiliser
simultanément.
La patiente comprend les risques cumulatifs de thrombose veineuse profonde associée,
entre autres, mais sans s’y limiter, à POMALYST
, à la dexaméthasone, au cancer et à
la contraception hormonale.
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La patiente connaît le risque d’échec de la contraception.
La patiente accepte de se conformer aux exigences en matière de tests de grossesse
décrites en détail ci-dessous et est apte à le faire. Cela inclut deux tests de grossesse
négatifs avant la première remise du médicament et d’autres tests de grossesse
pendant toute la durée du traitement.
La patiente est informée de la nécessité potentielle d’une contraception d’urgence.
La patiente est informée du risque de tératogénicité en cas de grossesse.
La patiente connaît et comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin
s’il y a un risque de grossesse.
La patiente reconnaît l’importance de se conformer à toutes les conditions d’utilisation.
Méthodes contraceptives :
Toutes les femmes fertiles (y compris celles qui normalement n’utilisent pas de
contraception parce qu’elles ont des antécédents d’infertilité ou qu’elles sont
aménorrhéiques) doivent utiliser simultanément les deux méthodes de contraception
efficaces :
pendant au moins quatre semaines avant le début du traitement par
POMALYST
pendant les interruptions de traitement;
pendant le traitement par POMALYST
et pendant au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement par
POMALYST
La patiente qui choisit de s’abstenir de tout rapport hétérosexuel comme mesure
contraceptive doit s’engager à utiliser simultanément deux méthodes de contraception si
l’abstinence est levée.
L’utilisation des contraceptifs hormonaux est associée à un accroissement du risque de
troubles thromboemboliques. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).
Toute méthode contraceptive peut échouer. Par conséquent, les femmes fertiles doivent
donc impérativement utiliser simultanément deux méthodes de contraception efficaces.
En cas de grossesse durant le traitement, le médicament doit être immédiatement cessé.
Dans ces conditions, la patiente doit être adressée à un obstétricien-gynécologue qui
connaît bien les problèmes de toxicité reproductive, pour une évaluation et une guidance
plus approfondies.
Toute exposition embryofœtale possible à POMALYST
doit être signalée immédiatement
par téléphone à Celgene, au numéro 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431).
Les patientes qui ont déjà subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale sont
exemptées de l’obligation d’utiliser la contraception durant le traitement par POMALYST
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Tests de grossesse :
Les patientes fertiles ne doivent pas recevoir POMALYST
tant que toute grossesse n’a pas
été exclue. Elles doivent avoir des résultats négatifs à deux tests de grossesse avant
d’amorcer un traitement par POMALYST
et aux tests subséquents tout au long du
traitement.
Le premier test de grossesse doit être réalisé de sept à 14 jours avant le début du
traitement.
Le deuxième test de grossesse doit être réalisé 24 heures avant de servir le médicament et
de débuter le traitement.
Un test de grossesse doit être réalisé toutes les semaines durant le premier mois de
traitement, puis une fois par mois durant le traitement (ou toutes les deux semaines si les
menstruations sont irrégulières) et quatre semaines après l’arrêt du traitement.
Il s’agit de tests de grossesse sanguins qui doivent être effectués par un laboratoire
autorisé. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être consignés au
dossier.
Les tests de grossesse doivent avoir une sensibilité à détecter une concentration d’hCG
sérique d’au moins 25 mUI/mL.
Un test de grossesse et une consultation en obstétrique-gynécologie s’imposent si
une patiente n’a pas ses règles ou si elle manifeste des saignements menstruels anormaux.
7.1.1.2 Patients de sexe masculin
La pomalidomide est présente dans le sperme des patients qui reçoivent POMALYST
(voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Distribution). Il
existe un risque potentiel d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement spontané si
le fœtus est exposé à la pomalidomide présente dans le sperme d’un patient de sexe masculin
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes fertiles). Par conséquent, tout homme
prenant POMALYST
doit utiliser un condom pendant tout rapport sexuel avec une femme
fertile, même s’il a subi avec succès une vasectomie. L’homme doit utiliser le condom :
pendant son traitement par POMALYST
pendant toute interruption de traitement; et
pendant au moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST
Les patients ne doivent pas faire de dons de sperme pendant qu’ils prennent POMALYST
pendant au moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST
Page 19 de 70
Les patients de sexe masculin doivent informer leurs partenaires sexuelles fertiles de ce qui
suit :
ils prennent POMALYST
il y a un risque potentiel d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement
spontané si un fœtus est exposé au sperme du patient;
un condom doit être porté lors de tout rapport sexuel.
Si une grossesse survenait chez la partenaire d’un patient de sexe masculin traité par
pomalidomide, il faut adresser la partenaire à un médecin qui est spécialiste ou qui connaît bien
la tératologie pour évaluation et guidance.
7.1.2
Allaitement
POMALYST
ne doit pas être utilisé durant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).
L’innocuité de POMALYST
durant l’allaitement n’a pas été établie. On ignore si ce médicament
est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Puisque de nombreux autres médicaments le
sont, la prudence est de mise.
7.1.3
Enfants
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé
d’indication pour une utilisation chez les enfants.
L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les jeunes patients de moins de 18 ans (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies
particulières).
Chez TOUTES les femmes fertiles sexuellement actives, l’utilisation simultanée de deux
méthodes contraceptives efficaces est obligatoire.
7.1.4
Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de POMALYST
en fonction de l’âge.
Pour les patients qui ont plus de 75 ans, il faut réduire de moitié la dose de départ de
dexaméthasone (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
L’administration concomitante de la dexaméthasone peut accroître le risque d’infection,
particulièrement de pneumonie, chez les patients de > 65 ans traités par POMALYST
. Il peut
être nécessaire de réduire ou d’interrompre l’administration de la dexaméthasone chez ces
patients en cas d’infection.
Dans l’étude de phase III évaluant l’association de POMALYST
et de dexaméthasone (schéma
Pd), 45 % des patients étaient âgés de > 65 ans et 8 % étaient âgés de > 75 ans dans le
groupe recevant le traitement Pd (n = 302). Dans l’étude de phase III évaluant l’association de
POMALYST
, de dexaméthasone et de bortézomib, 56,2 % des patients étaient âgés de
> 65 ans et 16,4 % étaient âgés de > 75 ans dans le groupe recevant l’association de
POMALYST
, de dexaméthasone et de bortézomib (n = 281).
Page 20 de 70
7.1.5
Patients souffrant d’insuffisance hépatique :
La pomalidomide est principalement métabolisée par le foie. Il faut éviter d’administrer
POMALYST
aux patients qui présentent un taux de bilirubine sérique supérieur à 1,5 fois la
limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d’AST/ALT supérieurs à 3 fois la LSN. Après
l’administration d’une simple dose, l’ASC de la pomalidomide a augmenté de 51 %, 58 % et
72 % chez les sujets présentant une légère insuffisance hépatique (classe A de Child-Pugh),
modérée (classe B de Child-Pugh) et grave (classe C de Child-Pugh), comparativement aux
sujets dont la fonction hépatique était normale. Un ajustement de la dose est recommandé chez
les patients qui présentent une insuffisance hépatique (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et
maladies particulières).
7.1.6
Patients souffrant d’insuffisance rénale
La pomalidomide est largement métabolisée avant d’être excrétée. La pomalidomide et ses
métabolites sont excrétés par les reins. Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale
grave nécessitant une dialyse, l’ASC de la pomalidomide a augmenté de 35,8 % et le taux d’EIG
a augmenté par rapport aux patients qui avaient une fonction rénale normale; par conséquent,
un ajustement de la dose de départ est recommandé chez ces patients. Pour les patients qui ont
une insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse, POMALYST
doit être administré après
l’hémodialyse les jours de dialyse parce que l’exposition à la pomalidomide pourrait être
significativement réduite durant la dialyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,
SURDOSAGE et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et
maladies particulières).
8
EFFETS INDÉSIRABLES
8.1
Aperçu des effets indésirables
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone and bortézomib
Lors de l’étude de phase III multicentrique, randomisée et ouverte, 548 patients souffrant de
myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur, y compris la lénalidomide,
ont été inclus dans la population servant à étudier l’innocuité : 278 dans le groupe sous
POMALYST
(pomalidomide), dexaméthasone et bortézomib et 270 dans le groupe sous
dexaméthasone et bortézomib. La durée globale médiane du traitement a différé entre les
groupes de traitement, et il faut prendre cela en compte pour comparer les fréquences des
réactions indésirables ainsi que les taux de mortalité au cours de la période de traitement entre
les groupes de traitement. La durée médiane de traitement a été de 38,3 semaines (1,1 –
187,3 semaines) dans le groupe recevant POMALYST
, la dexaméthasone et le bortézomib
comparativement à 21,4 semaines (0,4 – 164,4 semaines) dans le groupe témoin.
Dans le groupe sous POMALYST
, dexaméthasone et bortézomib, les réactions indésirables
les plus fréquentes entraînant l’interruption de l’administration de POMALYST
ont été la
neutropénie (23 %), la thrombocytopénie (14 %) et la pneumonie (14 %); dans l’ensemble, la
durée médiane avant la première interruption de l’administration de POMALYST
a été de
32 jours. Les réactions indésirables les plus fréquentes entraînant une réduction de la dose de
POMALYST
ont été la neutropénie (10 %), suivie de la thrombocytopénie (9 %); dans
l’ensemble, la durée médiane avant la première réduction de la dose de POMALYST
a été de
64,5 semaines. Les réactions indésirables les plus fréquentes entraînant l’interruption du
Page 21 de 70
traitement par POMALYST
ont été la fatigue (1 %), la neuropathie sensorielle périphérique et
l’embolie pulmonaire (1 % dans chaque cas). Les réactions indésirables ont entraîné un
abandon du traitement de l’étude chez 10,7 % des sujets du groupe sous POMALYST
dexaméthasone et bortézomib ainsi que chez 17,6 % des sujets du groupe sous
dexaméthasone et bortézomib.
Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées dans le groupe sous POMALYST
dexaméthasone et bortézomib (≥ 20 %, avec une fréquence supérieure de ≥ 2 % [n = 6] à celle
dans le groupe recevant le traitement de comparaison) ont été la neuropathie sensorielle
périphérique, la neutropénie, la fatigue, la constipation, l’œdème périphérique, la diarrhée,
l’infection des voies respiratoires supérieures, la toux et la dyspnée. Les réactions indésirables
les plus fréquemment signalées de grade 3 ou 4 dans le groupe sous POMALYST
dexaméthasone et bortézomib (≥ 5 %, avec une fréquence supérieure de ≥ 1 % [n = 3] à celle
dans le groupe recevant le traitement de comparaison) ont été la neutropénie, la
thrombocytopénie, la pneumonie, l’hyperglycémie, la fatigue, la neuropathie sensorielle
périphérique, la diarrhée et l’hypokaliémie. Les réactions indésirables graves les plus
fréquemment signalées dans le groupe sous POMALYST
, dexaméthasone et bortézomib
(≥ 1 %, avec une fréquence supérieure de ≥ 1 % à celle dans le groupe recevant le traitement
de comparaison) ont été la pneumonie (9 %), la pyrexie (4 %), l’influenza, l’infection des voies
respiratoires inférieures, la fibrillation auriculaire (3 % dans chaque cas), le choc septique,
l’infection des voies respiratoires, le sepsis (2 % dans chaque cas), la dyspnée et la mort (1 %
dans chaque cas).
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone
Lors de l’étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, 449 patients souffrant de
myélome multiple récidivant et réfractaire ont été inclus dans la population servant à étudier
l’innocuité : 300 dans le groupe sous pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (LD-dex)
et 149 dans le groupe sous dexaméthasone à dose élevée (HD-dex).
Environ 24 % des sujets du groupe sous POMALYST
+dexaméthasone ont connu des
réductions de leur dose de pomalidomide, la plupart en raison de troubles sanguins, dont
neutropénie (7,7 %), thrombocytopénie (6,3 %) et neutropénie fébrile (1,3 %). Les interruptions
de dose de pomalidomide ont été plus fréquentes (61,3 %) et ont été attribuables à la
neutropénie (21,0 %), à la thrombocytopénie (8 %), à la pneumonie (4 %), à la neutropénie
fébrile, à une détérioration de l’état de santé physique général et à la pyrexie (3,7 % chacune),
à la fatigue (2,3 %) et à l’anémie (2 %).
Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités par
POMALYST
+dexaméthasone concernaient des troubles des systèmes sanguin et lymphatique
(anémie, neutropénie et thrombocytopénie), des troubles généraux et problèmes au point
d’administration (fatigue, pyrexie et œdème périphérique) et des infections et infestations
(pneumonie). Les réactions indésirables de grade 3 ou 4 les plus souvent signalées ont été :
neutropénie, anémie, thrombocytopénie, pneumonie, fatigue, pyrexie et œdème périphérique.
Les réactions indésirables graves les plus fréquemment signalées ont été la pneumonie et la
neutropénie fébrile. D’autres réactions indésirables graves d’intérêt ont inclus : neutropénie,
thrombocytopénie et événements thromboemboliques veineux.
Page 22 de 70
Les réactions indésirables ont eu tendance à survenir plus souvent au cours des deux premiers
cycles de traitement par POMALYST
8.2
Effets indésirables observés lors des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des
effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne
doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un
autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont
tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés
aux médicaments et pour l’approximation des taux.
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone and bortézomib
Les réactions indésirables apparues sous traitement observées dans le groupe sous
POMALYST
, dexaméthasone et bortézomib sont présentées dans le Tableau 4. Toutes les
réactions indésirables observées chez ≥ 5 % des patients ainsi que toutes les réactions
indésirables de grade 3 ou 4 observées chez ≥ 1 % des patients ont été incluses (des
fréquences supérieures de ≥ 2 % et de ≥ 1 % à celles dans le groupe recevant le traitement de
comparaison pour les réactions indésirables de tout grade et pour les réactions indésirables de
grade 3 ou 4, respectivement, ont été appliquées).
Tableau 4:
Réactions indésirables à l’association de POMALYST
®
, de dexaméthasone
et de bortézomib (population pour évaluation de l’innocuité) signalées lors de l’essai de
phase III
Classe de systèmes et
d’organes/
Terme préféré
POMALYST® + dex +
bortézomib
(n = 278)
dex + bortézomib
(n = 270)
Tous grades
n (%)
Grade 3−4
n (%)
Tous grades
n (%)
Grade 3-4
n (%)
Troubles des systèmes
sanguin et lymphatique
187 (67)
154 (55)
143 (53)
112 (42)
Neutropénie
130 (47)
116 (42)
29 (11)
23 (9)
Thrombocytopénie
102 (37)
76 (27)
103 (38)
79 (29)
Anémie
79 (28)
39 (14)
73 (27)
38 (14)
Leucopénie
32 (12)
15 (5)
9 (3)
5 (2)
Lymphopénie
12 (4)
12 (4)
9 (3)
8 (3)
Neutropénie fébrile
9 (3)
9 (3)
Troubles cardiaques
63 (23)
22 (8)
37 (14)
12 (4)
Fibrillation auriculaire
26 (9)
9 (3)
5 (2)
2 (0,7)
Troubles oculaires
59 (21)
8 (3)
46 (17)
1 (0,4)
Cataracte
10 (4)
3 (1)
Troubles gastro-
intestinaux
195 (70)
36 (13)
168 (62)
19 (7)
Page 23 de 70
Constipation
102 (37)
7 (3)
65 (24)
1 (0,4)
Diarrhée
94 (34)
20 (7)
81 (30)
9 (3)
Nausées
49 (18)
1 (0,4)
54 (20)
1 (0,4)
Vomissements
32 (12)
3 (1)
27 (10)
1 (0,4)
Douleurs abdominales
27 (10)
4 (1)
18 (7)
4 (2)
Douleur abdominale haute
22 (8)
1 (0,4)
15 (6)
Stomatite
17 (6)
1 (0,4)
1 (0,4)
Sécheresse de la bouche
16 (6)
10 (4)
Distension abdominale
15 (5)
1 (0,4)
6 (2)
Troubles généraux et
problèmes au point
d’administration
213 (77)
50 (18)
172 (64)
31 (12)
Fatigue
103 (37)
23 (8)
71 (26)
10 (4)
Œdème périphérique
94 (34)
5 (2)
54 (20)
2 (0,7)
Pyrexie
64 (23)
6 (2,2)
32 (12)
2 (0,7)
Douleur thoracique non
cardiaque
14 (5)
4 (1)
13 (5)
1 (0,4)
Œdème
10 (4)
4 (1)
1 (0,4)
Lésions, intoxications et
complications liées aux
interventions
85 (31)
8 (3)
56 (21)
5 (2)
Surdosage accidentel
23 (8)
7 (3)
5 (2)
3 (1)
Chute
17 (6)
1 (0,4)
10 (4)
Infections et infestations
223 (80)
86 (31)
175 (65)
48 (18)
Infection des voies
respiratoires supérieures
58 (21)
3 (1)
48 (18)
3 (1)
Pneumonie
53 (19)
32 (12)
37 (14)
17 (6)
Bronchite
39 (14)
4 (1)
19 (7)
3 (1)
Infection virale des voies
respiratoires supérieures
31 (11)
14 (5)
Grippe
27 (10)
7 (3)
15 (6)
4 (2)
Infection urinaire
27 (10)
4 (1)
25 (10)
1 (0,4)
Infection des voies
respiratoires
23 (8)
4 (1)
12 (4)
Infection des voies
respiratoires inférieures
22 (8)
4 (1)
7 (3)
2 (0,7)
Septicémie
6 (2)
6 (2)
1 (0,4)
1 (0,4)
Choc septique
6 (2)
4 (1)
Page 24 de 70
Colite à Clostridium
difficile
4 (1)
3 (1)
1 (0,4)
Infection pulmonaire
4 (1)
3 (1)
3 (1)
Bronchiolite
4 (1)
3 (1)
Analyses de laboratoire
70 (25)
20 (7)
67 (25)
17 (6)
Diminution du poids
16 (6)
3 (1)
17 (6)
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
144 (52)
71 (26)
113 (42)
49 (18)
Hypokaliémie
43 (16)
17 (6)
30 (11)
11 (4)
Hyperglycémie
40 (14)
25 (9)
30 (11)
14 (5)
Hypomagnésémie
19 (7)
5 (2)
7 (3)
2 (0,7)
Hypocalcémie
18 (7)
5 (2)
9 (3)
1 (0,4)
Hypophosphatémie
16 (6)
11 (4)
8 (3)
5 (2)
Hyperkaliémie
11 (4)
7 (3)
6 (2)
2 (0,7)
Hypercalcémie
11 (4)
4 (1)
4 (2)
1 (0,4)
Troubles
musculosquelettiques et
des tissus conjonctifs
171 (62)
17 (6)
119 (44)
14 (5)
Douleur dorsale
52 (19)
3 (1)
36 (13)
4 (2)
Faiblesse musculaire
38 (14)
3 (1)
13 (5)
1 (0,4)
Spasmes musculaires
26 (9)
14 (5)
Douleurs osseuses
22 (8)
1 (0,4)
15 (6)
3 (1,1)
Troubles du système
nerveux
205 (74)
57 (21)
163 (60)
32 (12)
Neuropathie sensorielle
périphérique
133 (48)
23 (8)
100 (37)
12 (4)
Étourdissements
48 (17)
1 (0,4)
28 (10)
1 (0,4)
Tremblements
30 (11)
1 (0,4)
8 (3)
Dysgueusie
18 (7)
8 (3)
Syncope
17 (6)
14 (5)
11 (4)
6 (2)
Neuropathie
sensorimotrice
périphérique
16 (6)
5 (2)
12 (4)
1 (0,4)
Paresthésie
16 (6)
5 (2)
Troubles psychiatriques
95 (34)
13 (5)
86 (32)
5 (2)
Insomnie
45 (16)
5 (2)
53 (20)
2 (0,7)
Dépression
15 (5)
3 (1)
7 (3)
Page 25 de 70
Troubles rénaux et
urinaires
52 (19)
19 (7)
28 (10)
6 (2)
Lésion rénale aiguë
15 (5)
9 (3)
10 (4)
4 (2)
Néphropathie chronique
6 (2)
3 (1)
Rétention urinaire
4 (1)
3 (1)
Troubles respiratoires,
thoraciques et
médiastinaux
141 (51)
24 (9)
107 (40)
13 (5)
Toux
57 (21)
40 (15)
Dyspnée
56 (20)
8 (3)
33 (12)
3 (1)
Embolie pulmonaire
11 (4)
11 (4)
1 (0,4)
1 (0,4)
Troubles de la peau et des
tissus sous-cutanés
91 (33)
9 (4)
59 (22)
0
Éruptions cutanées
26 (9)
6 (2)
8 (3)
Troubles vasculaires
79 (28)
17 (6)
52 (19)
8 (3)
Hypotension
24 (9)
5 (2)
14 (5)
1 (0,4)
Hypertension
18 (7)
8 (3)
17 (6)
4 (2)
Thrombose veineuse
profonde
14 (5)
2 (0,7)
5 (2)
1 (0,4)
Réactions indésirables supplémentaires qui
ne remplissaient pas les critères d’inclusion, mais qui
ont été incluses en fonction de
leur fréquence, de leur pertinence clinique et de leur observation comme réactions indésirables dans d’autres études sur
POMALYST
et/ou dans le cadre de la surveillance après commercialisation.
Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone
Les réactions indésirables liées au traitement observées chez les patients sous
POMALYST
+dexaméthasone sont énumérées au Tableau 5 ci-dessous par classe de
systèmes et d’organes ainsi que selon leur fréquence, pour toutes les réactions indésirables
survenues chez ≥ 5 % des patients et toutes les réactions indésirables de grade 3 ou 4
survenues chez ≥ 1 % des patients.
Page 26 de 70
Tableau 5:
Réactions indésirables à POMALYST
®
+dexaméthasone (population pour
évaluation de l’innocuité) signalées lors de l’essai de phase III
Classe de système
d’organe/
termes préférés
a
POMALYST
+dex
(n = 300)
HD-dex
(n = 149)
Tous grades
n (%)
Grade 3−4
n (%)
Tous grades
n (%)
Grade 3-4
n (%)
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
c
Anémie
137 (46)
81 (27)
63 (42)
43 (29)
Neutropénie
136 (45)
125 (42)
29 (20)
22 (15)
Thrombocytopénie
81 (27)
62 (21)
40 (27)
36 (24)
Leucopénie
37 (12)
26 (9)
8 (5)
5 (3)
Neutropénie fébrile
20 (7)
20 (7)
0 (0)
0 (0)
Lymphopénie
13 (4)
11 (4)
8 (5)
6 (4)
Troubles cardiaques
Fibrillation auriculaire
10 (3)
4 (1)
2 (1)
1 (< 1)
Troubles de l’oreille et du labyrinthe
Vertiges
9 (3)
3 (1)
0 (0)
0 (0)
Troubles gastro-intestinaux
Constipation
58 (19)
5 (2)
18 (12)
0 (0)
Diarrhée
55 (18)
3 (1)
24 (16)
2 (1)
Nausées
35 (12)
2 (1)
13 (9)
2 (1)
Vomissements
23 (8)
4 (1)
6 (4)
0 (0)
Troubles généraux et problèmes au point d’administration
Fatigue
85 (28)
14 (5)
36 (24)
7 (5)
Pyrexie
63 (21)
9 (3)
29 (20)
4 (3)
Asthénie
41 (14)
10 (3)
24 (16)
9 (6)
Œdème périphérique
39 (13)
4 (1)
16 (11)
3 (2)
Détérioration de l’état de
santé physique général
27 (9)
16 (5)
14 (9)
10 (7)
Douleur
7 (2)
3 (1)
4 (3)
1 (< 1)
Infections et infestations
d
Pneumonie
32 (11)
27 (9)
14 (9)
11 (7)
Infection des voies
respiratoires supérieures
28 (9)
3 (1)
9 (6)
2 (1)
Bronchite
24 (8)
1 (< 1)
6 (4)
0 (0)
Rhinopharyngite
19 (6)
0 (0)
1 (< 1)
0 (0)
Infection des voies
respiratoires
17 (6)
3 (1)
5 (3)
0 (0)
Infection urinaire
14 (5)
2 (1)
8 (5)
3 (2)
Bronchopneumonie
9 (3)
5 (2)
2 (1)
1 (< 1)
Page 27 de 70
Infection des voies
respiratoires inférieures
8 (3)
5 (2)
7 (5)
3 (2)
Infection
8 (3)
3 (1)
3 (2)
1 (< 1)
Septicémie
7 (2)
6 (2)
4 (3)
3 (2)
Infection pulmonaire
7 (2)
3 (1)
3 (2)
1 (< 1)
Choc septique
4 (1)
4 (1)
6 (4)
1 (< 1)
Cellulite
4 (1)
3 (1)
2 (1)
1 (< 1)
Septicémie neutropénique
3 (1)
3 (1)
0 (0)
0 (0)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
c
Baisse de l’appétit
30 (10)
2 (1)
11 (7)
2 (1)
Hypokaliémie
20 (7)
9 (3)
10 (7)
4 (3)
Hypercalcémie
19 (6)
11 (4)
16 (11)
8 (5)
Hyperglycémie
15 (5)
9 (3)
12 (8)
10 (7)
Déshydratation
13 (4)
3 (1)
9 (6)
2 (1)
Hyperkaliémie
8 (3)
5 (2)
0 (0)
0 (0)
Hyperuricémie
8 (3)
3 (1)
6 (4)
3 (2)
Hyponatrémie
7 (2)
6 (2)
3 (2)
3 (2)
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs
Douleur dorsale
44 (15)
11 (4)
20 (13)
5 (3)
Douleurs osseuses
44 (15)
19 (6)
15 (10)
4 (3)
Spasmes musculaires
30 (10)
1 (< 1)
9 (6)
1 (1)
Arthralgie
14 (5)
1 (< 1)
6 (4)
1 (1)
Douleur aux membres
12 (4)
4 (1)
8 (5)
1 (< 1)
Faiblesse musculaire
8 (3)
3 (1)
16 (11)
4 (3)
Douleur thoracique
musculosquelettique
9 (3)
3 (1)
2 (1)
1 (< 1)
Troubles du système nerveux
Neuropathie périphérique
34 (11)
3 (1)
14 (9)
2 (1)
Étourdissements
27 (9)
2 (1)
9 (6)
1 (1)
Céphalées
15 (5)
7 (5)
Tremblements
15 (5)
2 (1)
2 (1)
0 (0)
Syncope
7 (2)
3 (1)
1 (< 1)
1 (< 1)
Altération du niveau de
conscience
4 (1)
3 (1)
0 (0)
0 (0)
Troubles psychiatriques
Insomnie
24 (8)
1 (< 1)
31 (21)
4 (3)
État confusionnel
11 (4)
7 (2)
8 (5)
2 (1)
Page 28 de 70
Troubles rénaux et urinaires
Insuffisance rénale
12 (4)
9 (3)
3 (2)
2 (1)
Insuffisance rénale aiguë
11 (4)
9 (3)
7 (5)
4 (3)
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins
Douleur pelvienne
5 (2)
4 (1)
3 (2)
0 (0)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dyspnée
50 (17)
14 (5)
17 (11)
7 (5)
Toux
45 (15)
1 (< 1)
12 (8)
0 (0)
Épistaxis
27 (9)
2 (< 1)
14 (9)
3 (2)
Embolie pulmonaire
3 (1)
2 (1)
0 (0)
0 (0)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Prurit
21 (7)
0 (0)
4 (3)
0 (0)
Éruptions cutanées
20 (7)
3 (1)
1 (1)
0 (0)
Les classes de systèmes et d’organes et les termes préférés sont encodés selon la version 14.0 du dictionnaire
MedDRA. Les classes de systèmes et d’organe sont énumérées par ordre alphabétique de langue anglaise, et les
termes préférés sont énumérés en ordre descendant de fréquence pour le groupe sous POMALYST
+dex. Un
patient qui présente plusieurs épisodes d’une réaction indésirable n’est comptabilisé qu’une seule fois dans cette
catégorie de réaction indésirable. La gravité des toxicités est classée selon la Version 4 des critères communs de
toxicité (CTCAE) du National
Cancer Institute.
Le terme neuropathie périphérique regroupe : paresthésie, neuropathie périphérique, troubles de la démarche,
polyneuropathie, hypoesthésie, dysesthésie, sensation de brûlure, névralgie, neuropathie motrice périphérique et
perte sensorielle.
Les anomalies aux analyses de laboratoire des classes de système et d’organe liées aux troubles des systèmes
sanguin et lymphatique et aux troubles du métabolisme et de la nutrition sont considérées comme des réactions
indésirables seulement si ces anomalies : ont entraîné un abandon de l’étude, ont nécessité un traitement, une
modification/interruption de la dose ou toute autre intervention thérapeutique ou ont été jugées significativement
importantes au plan clinique.
Tous les termes préférés de la classe Infections et infestations des CSO (y compris les infections bactériennes,
virales et fongiques) sauf les infections rares d’intérêt pour la santé publique seront considérés inscrits.
Noter : Les réactions indésirables énumérées au Tableau 5 sont définies comme toute réaction indésirable qui est
survenue ou s’est aggravée au moment où le médicament à l’étude a été administré pour la première fois ou après et
à l’intérieur des 30 jours suivant la fin de son administration.
8.3
Effets indésirables peu courants (non fréquents) observés lors des essais
cliniques
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone and bortézomib
Les réactions indésirables apparues sous traitement signalées chez ≥ 1 % à < 5 % des patients
dans le groupe sous POMALYST
, dexaméthasone et bortézomib, avec une fréquence
supérieure de ≥ 1 % à celle dans le groupe recevant le traitement de comparaison, et qui n’ont
pas été décrites ailleurs sont les suivantes :
Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphène, surdité
Troubles oculaires : hyperémie oculaire
Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque, bradycardie
Page 29 de 70
Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, flatulences, gastrite
Troubles généraux et problèmes au point d’administration : syndrome pseudogrippal,
dysphagie, maux de dents, gastrite
Infections et infestations : candidose orale, pharyngite, zona, sinusite, rhinite, infection
oculaire, infection à virus respiratoire syncytial
Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : fracture costale, plaie,
réaction liée à la perfusion
Analyses de laboratoire : augmentation du poids, augmentation de l’alanine aminotransférase,
augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation du cholestérol sanguin,
augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition : baisse de l’appétit, diabète sucré,
hyperphosphatémie, hyponatrémie, déshydratation
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : myalgie, douleur rachidienne,
douleur thoracique musculosquelettique, ostéonécrose de la mâchoire, inconfort dans les
membres, fracture pathologique
Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes) : carcinome
basocellulaire (inclus puisque probablement lié à POMALYST
Troubles du système nerveux : neuropathie périphérique, agueusie, trouble de l’équilibre,
inconfort à la tête
Troubles psychiatriques : altération de l’humeur, anxiété, agitation, délire
Troubles rénaux et urinaires : hématurie, dysurie, pollakiurie, anurie
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : douleur pelvienne
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : rhinorrhée, hoquet
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hyperhidrose, enflure du visage,
diaphorèse nocturne, ampoule, éruption cutanée maculeuse
Troubles vasculaires : embolie veineuse
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone
Les réactions indésirables apparues sous traitement signalées chez ≥ 1 % à < 5 % des patients
dans le groupe sous POMALYST
et dexaméthasone sont les suivantes :
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : lymphadénopathie
Troubles cardiaques : palpitations, insuffisance cardiaque, tachycardie, extrasystoles
Troubles oculaires : vision trouble, cataracte, conjonctivite
Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, dyspepsie, sécheresse de la bouche,
distension abdominale, stomatite, douleur abdominale haute, flatulences, maux de dents
Troubles généraux et problèmes au point d’administration : frissons, malaise, douleur
thoracique, inflammation muqueuse, douleur thoracique non cardiaque, troubles de la
démarche, œdème
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Troubles hépatobiliaires : hépatotoxicité (< 1 %), hyperbilirubinémie (< 1 %)
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité au médicament
Infections et infestations : sinusite, candidose orale, rhinite, cystite, otite, gastro-entérite,
herpès, zona, septicémie neutropénique, herpès buccal, pharyngite
Analyses de laboratoire : augmentation de la créatinine sanguine, diminution du poids,
augmentation du taux de protéine C réactive, diminution de l’hématocrite, augmentation de
l’aspartate aminotransférase, diminution du bicarbonate sanguin, diminution de la numération
lymphocytaire, diminution de la numération érythrocytaire, augmentation du poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypocalcémie, hypoalbuminémie,
hyperphosphatémie, hypomagnésémie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : douleur musculosquelettique,
myalgie, douleur à l’aine, douleur au cou, douleur à la mâchoire, fracture pathologique
Troubles du système nerveux : paresthésie, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie,
hypoesthésie, trouble de l’équilibre, polyneuropathie, somnolence
Troubles psychiatriques : dépression, agitation, altération de l’humeur, anxiété, troubles du
sommeil, désorientation, agitation
Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie, dysurie, insuffisance rénale, rétention urinaire,
hématurie, incontinence urinaire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée à l’effort, dysphonie, douleur
oropharyngée, toux productive, hoquet, épanchement pleural, congestion nasale, embolie
pulmonaire, sibilances, pneumonite (< 1 %)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : diaphorèse nocturne, hyperhidrose,
érythème, éruption cutanée généralisée, alopécie, ulcère de décubitus, sécheresse de la peau
Troubles vasculaires : hypotension, hypertension, hématome, bouffées vasomotrices,
thrombose veineuse profonde
8.4
Résultats de laboratoire anormaux : analyses hématologiques, chimie clinique et
autres données quantitatives
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone and bortézomib
Le Tableau 6 présente un sommaire de la proportion de patients ayant présenté des
changements par rapport à leurs valeurs de départ en cours d’étude pour les paramètres
hématologiques et biochimiques, soit une aggravation vers une anomalie de grade 3 ou 4, selon
les critères CTCAE. Une différence de fréquence de > 1 % (n = 3) entre les deux groupes est
appliquée.
Page 31 de 70
Tableau 6:
Détérioration des anomalies, à un grade 3 ou 4, par rapport aux valeurs de
départ en cours d’étude selon les critères CTCAE
Paramètre de
laboratoire
POMALYST
®
+ dex + bortézomib
dex + bortézomib
Grade 3 ou 4
n (%)
Grade 3 ou 4
n
a
(%)
Anomalie
hématologique
n = 267
n = 267
Lymphocytes
142 (51,4)
97 (36,5)
Neutrophiles
120 (43,5)
22 (8,3)
Leucocytes
91 (33)
22 (8,2)
Plaquettes
72 (26,1)
80 (30)
Hémoglobine
36 (13)
29 (11)
Anomalie biochimique
clinique
n = 267
n = 266
Phosphate
60 (21,7)
46 (17,3)
Glucose
45 (16,2)
38 (14,3)
Potassium
32 (11,6)
22 (8,3)
Calcium
15 (5,4)
4 (1,5)
Calcium corrigé
14 (5,1)
4 (1,5)
Créatinine
10 (3,6)
5 (1,9)
N = 266
Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone
Des anomalies hématologiques surviennent souvent chez les patients qui souffrent de myélome
multiple avancé. Lors de l’étude MM-003, des pourcentages substantiellement plus élevés de
sujets du groupe sous POMALYST
+dexaméthasone que du groupe sous HD-dex ont présenté
des anomalies de grade 3 ou 4 des leucocytes (44,6 % vs 12,4 %) et des neutrophiles (55,1 %
vs 16,3 %). La neutropénie est survenue le plus souvent au cours des trois premiers cycles. Les
pourcentages de sujets ayant manifesté des anomalies de grade 3 ou 4 liées à l’hémoglobine,
aux lymphocytes et aux plaquettes ont été similaires dans les groupes traités par
POMALYST
+dexaméthasone et HD-dex. Pour la plupart des paramètres de biochimie clinique,
les pourcentages de sujets ayant présenté des anomalies de grade 3 ou 4 ont été relativement
faibles et similaires dans les deux groupes traités, sans différences substantielles entre les
groupes. Aucune différence substantielle n’a été notée en ce qui a trait aux paramètres des
électrolytes sériques.
Le Tableau 7 présente un sommaire de la proportion de patients ayant présenté des
changements par rapport à leurs valeurs de départ en cours d’étude pour les paramètres
hématologiques et biochimiques, soit une aggravation vers une anomalie de grade 3 ou 4, selon
les critères CTCAE.
Page 32 de 70
Tableau 7:
Détérioration des anomalies, à un grade 3 ou 4, par rapport aux valeurs de
départ en cours d’étude selon les critères CTCAE
Paramètre de laboratoire
POMALYST
®
+dex
HD-dex
Grade 3 ou 4
n/N
a
(%)
Grade 3 ou 4
n/N
a
(%)
Anomalie hématologique
Hémoglobine
67/293 (23 %)*
37/142 (26 %)*
Leucocytes
128/287 (45 %)
17/137 (12 %)
Lymphocytes
150/293 (51 %)
66/140 (47 %)
Neutrophiles
158/287 (55 %)
22/135 (16 %)
Plaquettes
82/290 (28 %)
37/140 (26 %)
Anomalie biochimique clinique
Alanine aminotransférase
3/258 (1,2 %)*
Phosphatase alcaline
3/247 (1,2 %)*
Bilirubine
2/259 (0,8 %)*
Calcium corrigé
6/258 (2,3 %)
4/120 (3,3 %)
Créatinine
3/259 (1,1 %)
4/120 (3,3 %)
Gamma glutamyl transférase
8/249 (3,2 %)
9/120 (7,5 %)
Glucose
1/233 (0,4 %)
Clairance de la créatinine
12/259 (4,6 %)
9/120 (7,5 %)
Phosphate
18/175 (10,3%)*
6/72 (8,3%)*
Potassium
16/259 (6,2 %)
3/119 (2,5 %)*
Albumine
5/258 (1,9 %)*
6/120 (5 %)*
Protéines urinaires
36/268 (13,4 %)*
27/125 (21,6 %)*
Sodium
7/259 (2,7 %)*
7/120 (5,8 %)*
Urate
72/238 (30,2 %)
40/115 (34,8 %)
N = Nombre de sujets pour lesquels on disposait de valeurs au départ et par la suite. Ce chiffre est utilisé
comme dénominateur pour le calcul du pourcentage.
n = Nombre de sujets chez qui les valeurs de départ se sont détériorées jusqu’à des anomalies de grade 3 ou 4.
Ce chiffre est utilisé comme numérateur pour le calcul du pourcentage.
*Aucune toxicité de grade 4 n’a été observée.
On applique le pire grade (ou le plus élevé) selon les critères CTCAE si le sujet présente plus d’une valeur de
laboratoire détériorée par rapport aux valeurs de départ.
8.6
Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la surveillance
après commercialisation
Les réactions indésirables au médicament suivantes ont été recensées à partir de l’expérience
mondiale accumulée avec POMALYST
après sa mise en marché et ne sont pas énumérées à
la section Réactions indésirables au médicament lors des essais cliniques. Comme le
signalement de ces réactions se fait sur une base volontaire à partir d’une population d’une
taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou
d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : pancytopénie
Troubles endocriniens : hypothyroïdie
Troubles gastro-intestinaux : hémorragie gastro-intestinale
Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique, hépatite, hépatite cytolytique, lésion
hépatique aiguë, stéatose hépatique
Page 33 de 70
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, p. ex., œdème angioneurotique,
anaphylaxie, urticaire
Infections et infestations : réactivation du virus de l’hépatite B, leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LMP)
Analyses de laboratoire : augmentation des valeurs lors des tests de fonction hépatique,
temps de prothrombine (PT) prolongé
Trouble du métabolisme et de la nutrition : syndrome de lyse tumorale
Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes) : carcinome
basocellulaire, carcinome épidermoïde
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumonite, maladie pulmonaire
interstitielle, fibrose pulmonaire
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome
de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
9
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2
Aperçu
La pomalidomide est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P) et il est partiellement métabolisé
par le CYP1A2 et le CYP3A4. L’utilisation concomitante de POMALYST
avec de puissants
inhibiteurs du CYP1A2 est à éviter. Si, pour des raisons médicales, il est impossible d’éviter
l’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP1A2 avec POMALYST
et qu’ils
sont coadministrés avec POMALYST
, il faut réduire la dose de POMALYST
de 50 %. On ne
dispose pas de données d’innocuité et d’efficacité cliniques sur les patients atteints de myélome
multiple à l’appui de l’utilisation concomitante de POMALYST
et de puissants inhibiteurs du
CYP1A2. La coadministration de POMALYST
et d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, le
kétoconazole, n’a pas exercé d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à POMALYST
. Voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION. Le risque d’événements thromboemboliques peut
augmenter lors de l’utilisation concomitante de POMALYST
et d’agents érythropoïétiques,
d’hormonothérapie substitutive ou de contraceptifs hormonaux. Le tabagisme peut réduire
l’efficacité de POMALYST
. Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.
POMALYST
peut nuire aux facultés mentales et/ou physiques requises pour
l’accomplissement de tâches exigeant de la vigilance, comme la conduite automobile ou le
maniement d’une machinerie complexe ou dangereuse.
9.3
Interactions médicament-médicament
Possibilité que POMALYST
®
ait un effet sur l’action d’autres médicaments :
In vitro, la pomalidomide n’exerce pas d’inhibition sur les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5. En outre, in vitro, la
pomalidomide n’induit pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5.
La pomalidomide n’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P et exerce un effet inhibiteur faible,
voire nul, sur la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), les protéines de transport
Page 34 de 70
d’anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, les transporteurs d’anions organiques OAT1 et
OAT3 et le transporteur de cations organiques OCT2, selon des études in vitro.
On ne s’attend pas à ce que la pomalidomide provoque des interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques cliniquement significatives en raison de l’inhibition ou de l’induction
d’enzymes ou de l’inhibition de molécules de transport lors de sa coadministration avec des
substrats de ces enzymes ou transporteurs. Le risque de survenue de telles interactions
médicamenteuses, y compris l’impact potentiel de la pomalidomide sur l’exposition aux
contraceptifs oraux n’a pas fait l’objet d’une évaluation clinique.
Effet d’autres produits médicinaux sur POMALYST
®
:
La pomalidomide est partiellement métabolisée par les enzymes CYP1A2 et CYP3A4 (voir
Tableau 8). Il est également un substrat de la glycoprotéine P. La coadministration de la
pomalidomide avec le puissant inhibiteur du CYP3A4/5 et de la glycoprotéine P kétoconazole
ou le puissant inducteur du CYP3A4/5 carbamazépine, n’a eu aucun effet cliniquement
pertinent sur l’exposition au pomalidomide. La coadministration de la pomalidomide avec le
puissant inhibiteur du CYP1A2 fluvoxamine a fait augmenter l’exposition à la pomalidomide. Il
faut réduire la dose de POMALYST
de 50 % si elle est coadministrée avec un puissant
inhibiteur du CYP1A2.
La coadministration de doses multiples allant jusqu’à 4 mg de pomalidomide avec 20 à 40 mg
de dexaméthasone (un inducteur faible à modéré de plusieurs enzymes du CYP y compris le
CYP3A) à des patients atteints de myélome multiple n’a exercé aucun effet sur la
pharmacocinétique de la pomalidomide comparativement à ce dernier administré seul.
Tableau 8 - Interactions médicament-médicament avérées ou potentielles
Nom
propre
Réf.
Effet
Commentaire clinique
Inhibiteurs
CYP1A2
La coadministration du puissant
inhibiteur du CYP1A2 fluvoxamine
avec la pomalidomide en présence de
kétoconazole a augmenté de 107 %
l’exposition moyenne (ASC-inf) à la
pomalidomide, avec un intervalle de
confiance à 90 % (91 % à 124 %)
comparativement à la pomalidomide
plus kétoconazole. Dans une seconde
étude visant à évaluer la contribution
d’un inhibiteur du CYP1A2 seul
changements du métabolisme, la
coadministration de fluvoxamine seule
avec la pomalidomide a fait augmenter
l’exposition moyenne (ASC- inf) à la
pomalidomide de 125 %, avec un
intervalle de confiance à 90 % [98 % à
157 %] comparativement à la
pomalidomide seule.
L’utilisation concomitante de
POMALYST
avec de puissants
inhibiteurs du CYP1A2 est à
éviter. Si, pour des raisons
médicales, il
est impossible
d’éviter l’administration
concomitante de puissants
inhibiteurs du CYP1A2 avec
POMALYST
et qu’ils sont
coadministrés avec POMALYST
il faut réduire la dose de
POMALYST
de 50 %. Voir
POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION.
Page 35 de 70
Inhibiteurs
CYP3A4
La coadministration de l’inhibiteur du
CYP3A4 kétoconazole avec la
pomalidomide a fait augmenter
l’exposition moyenne (ASC-inf) à la
pomalidomide de 19 %, avec un
intervalle de confiance à 90 % [10 % à
28 %]
La coadministration de
POMALYST
et d’un puissant
inhibiteur du CYP3A4, le
kétoconazole, n’a pas exercé
d’effet cliniquement pertinent sur
l’exposition à POMALYST
EC = essai
clinique
Le risque de TVP et d’EP peut potentiellement augmenter avec l’utilisation simultanée d’agents
érythropoïétiques ou d’hormonothérapie substitutive durant la ménopause.
Les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés en raison du risque accru de maladie
thromboembolique veineuse.
9.4
Interactions médicament-aliment
POMALYST
peut être administré sans égard à la prise d’aliments.
9.5
Interactions médicament-plante médicinale
Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicament-plante médicinale n’a été
effectuée.
9.6
Interactions médicament-épreuve de laboratoire
Aucune interaction avec les analyses de laboratoire n’a été établie.
9.7
Interactions médicament-hygiène de vie
Tabagisme : Chez 14 sujets de sexe masculin en bonne santé ayant fumé 25 cigarettes par jour
pendant 10 jours en tout, après une dose orale simple de 4 mg de POMALYST, la Cmax de la
pomalidomide a augmenté de 14,4 %, tandis que l’ASC de la pomalidomide a diminué de
32,3 %, comparativement à 13 volontaires de sexe masculin en bonne santé qui étaient non-
fumeurs. Il faut informer les patients que le tabagisme pourrait réduire l’efficacité de
POMALYST
en raison de l’induction du CYP1A2.
10
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1
Mode d’action
La pomalidomide, un analogue de la thalidomide, est un agent immunomodulateur doté de
propriétés antinéoplasiques. Lors de tests cellulaires in vitro, la pomalidomide a inhibé la
prolifération et induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques. De plus, la
pomalidomide a inhibé la prolifération de lignées cellulaires myélomateuses résistantes à la
lénalidomide et a agi en synergie avec la dexaméthasone dans des lignées cellulaires sensibles
et résistantes à la lénalidomide, de manière à induire l’apoptose des cellules tumorales. La
pomalidomide a rehaussé l’immunité médiée par les lymphocytes T et les cellules tueuses
naturelles (NK) et inhibé la production de cytokines pro-inflammatoires (p. ex., facteur de
nécrose tumorale alpha [TNF-α] et interleukine-6 [IL-6]) par les monocytes. La pomalidomide a
Page 36 de 70
exercé une activité antiangiogénique dans un modèle tumoral murin et dans un modèle de
cordon ombilical in vitro.
La pomalidomide se lie directement à la protéine céréblon (CRBN), une composante d’un
complexe ligase E3 comprenant les protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-
binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1, et peut inhiber l’auto-ubiquitinylation de la protéine
CRBN à l’intérieur du complexe. Les ubiquitines ligases E3 sont à l’origine de la poly-
ubiquitinylation d’une variété de protéines substrats, et peuvent partiellement expliquer les
effets cellulaires pléiotropiques observés avec le traitement par pomalidomide.
En présence de pomalidomide in vitro, les protéines substrats Aiolos et Ikaros sont la cible
d’une ubiquitinylation et d’une dégradation subséquente entraînant des effets cytotoxiques et
immunomodulateurs directs. In vivo, le traitement par pomalidomide a entraîné une réduction du
taux de protéine Ikaros chez les patients atteints de myélome multiple récidivant réfractaire à la
lénalidomide.
Pharmacologie Détaillée
La pomalidomide agit de plusieurs façons en exerçant notamment des effets tumoricides,
immunomodulateurs et anti-inflammatoires. L’activité tumoricide de la pomalidomide a été
testée dans des lignées de cellules myélomateuses et témoigne d’une vaste gamme d’effets. La
pomalidomide a agi en inhibant la prolifération de lignées cellulaires myélomateuses
sélectionnées pour leur résistance à la dexaméthasone, au melphalan, à la doxorubicine ou à la
mitoxantrone.
Dans une série d’analyses in vitro, la pomalidomide a exercé une puissante inhibition sur
l’activité du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et d’autres cytokines et chimiokines pro-
inflammatoires dans des cellules mononucléaires de sang périphérique humain stimulées par
des lipopolysaccharides. Certaines observations établissent un lien entre la fonction du TNF-α
dans le micro-environnement médullaire et la promotion du MM. Le TNF-α déclenche la survie,
la prolifération et l’activation des voies MAPK et NF-kB, de même que l’expression de
l’anticorps BCL3 et de la molécule d’adhésion et la migration des cellules myélomateuses. Les
cellules myélomateuses produisent du TNF-α in vivo et les taux de TNF-α sont élevés dans la
moelle osseuse et le sérum des patients atteints de MM. Les polymorphismes du gène du TNF-
α sont significativement associés à un risque accru de MM. Les cellules stromales médullaires
et les cellules progénitrices du mésenchyme provenant de patients atteints de MM produisent
significativement plus de TNF-α que les cellules prélevées chez des témoins normaux. Le TNF-
α contribue à la formation d’ostéoclastes et les taux de TNF-α dans la moelle osseuse sont
significativement plus élevés chez les patients atteints de MM qui souffrent de lésions
ostéolytiques que chez ceux qui en sont indemnes. L’activité anti-TNF-α de la pomalidomide
observée in vitro serait potentiellement liée à son mode d’action in vivo, par l’entremise d’une
modulation de la libération des cytokines à partir des cellules pro-tumorigènes du micro-
environnement.
Utilisé seul in vivo, la pomalidomide a inhibé la croissance de tumeurs MM1S et l’ajout de
bortézomib, de dexaméthasone ou des deux ensemble a accentué davantage l’inhibition de la
croissance tumorale. Dans des lymphocytes CD4 T costimulés par des anticorps monoclonaux
anti-CD3, la pomalidomide a rehaussé la prolifération et accru la production d’interféron-gamma
(IFN-γ) et d’interleukine-2 (IL-2). La pomalidomide a aussi stimulé l’activité des cellules tueuses
Page 37 de 70
naturelles (NK) et amélioré la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps dans
des cellules tumorales ciblées, en association avec des anticorps thérapeutiques dirigés contre
les antigènes de surface spécifiques à la tumeur, et il s’est révélé apte à stimuler l’expansion
des lymphocytes T NK chez des patients atteints de MM. Ces analyses effectuées sur des
cellules de l’immunité provenant de volontaires humains en bonne santé ont été confirmées à
l’aide de cellules mononucléaires provenant du sang périphérique et de la moelle osseuse de
patients atteints de MM. La pomalidomide s’est aussi révélée apte à inhiber l’angiogenèse dans
des modèles tumoraux in vitro et in vivo. D’autres études démontrent aussi que la
pomalidomide est cytotoxique dans des lignées cellulaires rendues résistantes à la
lénalidomide. L’association pomalidomide + dexaméthasone exerce un effet synergique dans
l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose dans des lignées cellulaires
sensibles et résistantes au lénalidomide. La synergie entre la pomalidomide et la
dexaméthasone a aussi été notée in vivo dans un modèle de xénogreffe de myélome à
plasmocytes humains H929 réfractaire à la lénalidomide.
10.2
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Une étude approfondie de l’intervalle QT/QTc a été menée pour évaluer les effets de la
pomalidomide sur l’intervalle QT à des doses uniques de 4 mg et de 20 mg. Une dose unique
de pomalidomide allant jusqu’à 20 mg n’a pas été associée à une prolongation de l’intervalle QT
chez des sujets masculins en santé. On ne s’attend pas à ce que la pomalidomide entraîne
chez les patients une prolongation de l’intervalle QT significative sur le plan clinique aux doses
thérapeutiques approuvées.
10.3
Pharmacocinétique
Tableau 9 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de POMALYST
®
chez des
patients atteints de myélome multiple après une dose de 4 mg
C
max
(ng/mL)
t
½
(h)
ASC
0-8
(ng∙h/mL)
Clairance
(L/h)
Volume de
distribution (L)
Dose
unique
moyenne
78,8
8,31*
73,78*
La demi-vie d’élimination terminale apparente moyenne chez les patients atteints de MM a été similaire avec tous
les niveaux de dose et pour chaque journée d’administration, 1 mg die, 2 mg die, 10 mg die et 5 mg q2j
*Chez des sujets de sexe masculin en bonne santé
= aire sous la courbe concentration plasmatique-temps à partir du temps zéro jusqu’à la dernière
concentration quantifiable, soit huit heures post-dose; C
= concentration maximale pour la première dose;
= demi-vie d’élimination.
Absorption : La pomalidomide est absorbé avec une C
d’au moins 73 %, qui s’obtient deux
à trois heures après l’administration orale d’une dose simple. L’exposition systémique (ASC) à
la pomalidomide augmente de façon linéaire et à peu près proportionnelle à la dose.
L’accumulation est minime, voire imperceptible. Ces données se fondent sur les résultats
observés chez des sujets en bonne santé. L’exposition chez des patients atteints de myélome
multiple est similaire à ce qui s’observe chez des sujets de sexe masculin en bonne santé. On
Page 38 de 70
observe une accumulation minimale après de multiples doses chez des patients atteints de MM
(27-33 %). On note une variabilité modérée (% du CV) allant de 11 % à 55 % entre les sujets
pour l’ASC et la C
chez les patients atteints de MM.
La pomalidomide est un substrat de la glycoprotéine P in vitro, mais cela n’a pas semblé limiter
son absorption chez l’humain, où au moins 73 % du médicament ont été absorbés. La
coadministration de la pomalidomide avec l’inhibiteur de la glycoprotéine P kétoconazole n’a
exercé aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition à la pomalidomide. Par conséquent,
on ne prévoit aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative lorsque la
pomalidomide est coadministrée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Sa coadministration avec des repas hypercaloriques et à forte teneur en lipides ralentit son taux
d’absorption et réduit la C
plasmatique d’environ 25 %, mais exerce un effet minime sur
l’absorption globale, avec une baisse de 8 % de l’ASC. Par conséquent, la pomalidomide peut
être administrée sans égard à la prise d’aliments.
Distribution : La pomalidomide a un volume de distribution (Vd) apparent moyen qui se situe
entre 62 et 138 L à l’état d’équilibre. La pomalidomide est présente dans le sperme des sujets
en bonne santé à une concentration d’environ 67 % de la concentration plasmatique quatre
heures après la dose (~ T
) après quatre jours d’administration quotidienne à raison de 4 mg.
In vitro, la fixation des énantiomères de la pomalidomide aux protéines du plasma humain varie
de 12 % à 44 % et ne dépend pas de la concentration. On ignore si la pomalidomide ou ses
métabolites sont présents dans le lait maternel. La pomalidomide a été décelée dans le lait de
rates allaitantes après son administration aux mères. En raison du risque potentiel de réactions
indésirables à la pomalidomide chez les nourrissons, il faut décider soit de cesser l’allaitement,
soit de cesser le médicament en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Métabolisme : La pomalidomide est le principal élément circulant (environ 70 % de la
radioactivité plasmatique) in vivo chez des sujets en bonne santé qui ont reçu une dose orale
simple de pomalidomide marquée au
C (2 mg). Aucun métabolite n’était présent à une
concentration > 10 % par rapport à la molécule mère ou à la radioactivité totale dans le plasma.
La pomalidomide est fortement métabolisée avant son excrétion chez l’être humain par de
multiples voies, y compris le métabolisme médié par le CYP et l’hydrolyse non dépendante du
CYP. Les voies métaboliques principales de la radioactivité excrétée sont l’hydroxylation, avec
la glucuronidation ou l’hydrolyse qui s’ensuivent. In vitro, on a reconnu le CYP1A2 et le CYP3A4
comme les principales enzymes en jeu dans l’hydroxylation de la pomalidomide médiée par le
CYP, avec une contribution additionnelle mineure de la part du CYP2C19 et du CYP2D6.
L’administration de pomalidomide à des fumeurs, le tabagisme étant connu pour induire
l’isoforme CYP1A2, a augmenté l’exposition à la pomalidomide comparativement à l’exposition
à la pomalidomide observée chez les non-fumeurs. Chez 14 sujets de sexe masculin en bonne
santé ayant fumé 25 cigarettes par jour pendant 10 jours en tout, après une dose orale simple
de 4 mg de POMALYST, la Cmax de la pomalidomide a augmenté de 14,4 %, tandis que l’ASC
de la pomalidomide a diminué de 32,3 %, comparativement à 13 volontaires de sexe masculin
en bonne santé qui étaient non-fumeurs.
Page 39 de 70
La coadministration de la pomalidomide avec le puissant inhibiteur du CYP3A4/5 kétoconazole
ou le puissant inducteur du CYP3A4/5 carbamazépine n’a exercé aucun effet cliniquement
pertinent sur l’exposition à la pomalidomide. La coadministration du puissant inhibiteur du
CYP1A2 fluvoxamine avec la pomalidomide en présence de kétoconazole a fait augmenter de
107 % l’exposition moyenne (ASC-inf) à la pomalidomide, avec un intervalle de confiance de
90 % (91% - 124 %), comparativement à la pomalidomide plus kétoconazole. Dans une
seconde étude visant à évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2 seul aux
changements du métabolisme de la pomalidomide, une dose simple de pomalidomide a été
administrée au Jour 5 de l’administration de fluvoxamine (état d’équilibre). La coadministration
de fluvoxamine seule avec la pomalidomide a fait augmenter l’exposition moyenne (ASC- inf) à
la pomalidomide de 125 %, avec un intervalle de confiance à 90 % [98 % à 157 %]
comparativement à la pomalidomide seule et a fait augmenter la demi-vie de la pomalidomide
de 5,97 heures (pomalidomide seule) à 13,09 heures (pomalidomide plus fluvoxamine).
L’utilisation concomitante de POMALYST
avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 est à
éviter. Si, pour des raisons médicales, il est impossible d’éviter l’administration concomitante de
puissants inhibiteurs du CYP1A2 (p. ex., fluvoxamine, ciprofloxacine) avec POMALYST
qu’ils sont coadministrés avec POMALYST
, il faut réduire la dose de POMALYST
de 50 %.
Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
Élimination : La pomalidomide est éliminé à raison d’une demi-vie plasmatique médiane
d’environ 9,5 heures chez des sujets en bonne santé et d’environ 7,5 heures chez des sujets
atteints de myélome multiple. La pomalidomide a une clairance corporelle totale moyenne de 7-
10 L/h.
Après l’administration d’une dose simple de pomalidomide marquée au
C (2 mg) à des sujets
en bonne santé, environ 73 % et 15 % de la dose radioactive ont été éliminés dans l’urine et les
selles, respectivement, avec environ 2 % et 8 % de la dose de carbone radiomarqué étant
éliminée sous forme de pomalidomide dans l’urine et les selles. Les trois principaux métabolites
dans l’urine (formés par hydrolyse ou hydroxylation avec glucuronidation subséquente) ont
représenté environ 23 %, 17 % et 12 %, respectivement de la dose dans l’urine.
Les métabolites dépendants du CYP ont représenté environ 43 % de la radioactivité totale
excrétée, tandis que les métabolites hydrolytiques non dépendants du CYP ont représenté
25 % et que l’excrétion de la pomalidomide inchangée a représenté 10 %.
Populations et maladies particulières
Enfants : On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur les patients de moins de
18 ans. POMALYST
a été évalué lors d’une étude ouverte de détermination de la posologie de
phase 1 menée auprès de 26 jeunes patients (intervalle : de 5 à 17 ans) atteints de tumeurs
récurrentes, progressives ou réfractaires du système nerveux central (SNC). La majorité des
patients ont présenté une progression de la maladie au cours des deux mois suivant la prise de
la première dose. L’innocuité et l’efficacité de POMALYST
n’ont pas été établies chez ces
jeunes patients.
Personnes âgées : Aucune étude pharmacocinétique n’a porté sur la population gériatrique.
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Sexe : Les effets du sexe sur la pharmacocinétique de la pomalidomide n’ont fait l’objet
d’aucune étude.
Race : Les différences pharmacocinétiques associées à la race n’ont fait l’objet d’aucune étude.
Insuffisance hépatique : Les patients qui ont une bilirubine totale sérique > 2,0 mg/dL ont été
exclus des études cliniques. Il faut éviter d’administrer POMALYST
aux patients qui présentent
une bilirubine sérique supérieure à 1,5 fois la LSN et une AST/ALT supérieure à 3 fois la LSN.
Dans une étude à ce sujet, les paramètres pharmacocinétiques ont été modifiés chez les
patients atteints d’insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh, n = 8 par
groupe), comparativement aux sujets sains. L’exposition moyenne à la pomalidomide a
augmenté de 51 % (IC à 90 %, 9 % - 110 %), en présence de légère insuffisance hépatique
(Child-Pugh A), comparativement aux sujets sains. L’exposition moyenne à la pomalidomide a
augmenté de 58 % (IC à 90 %, 13 % - 119 %), en présence d’insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh B), comparativement aux sujets sains. L’exposition moyenne à la pomalidomide a
augmenté de 72 % (IC à 90 %, 24 % - 138 %) chez les grands insuffisants hépatiques (Child-
Pugh C), comparativement aux sujets sains. Un ajustement de la dose est recommandé chez
les patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Insuffisance rénale : Les analyses pharmacocinétiques dans la population ont montré que les
paramètres pharmacocinétiques de la pomalidomide n’étaient pas significativement affectés
chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (définie par la clairance de la
créatinine ou le taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe]) comparativement aux patients
dont la fonction rénale était normale (ClCr ≥ 60 mL/minute). L’exposition à la pomalidomide
selon la moyenne normalisée de l’ASC a été de 98,2 % (IC à 90 %, 77,4 % - 120,6 %) chez les
patients qui avaient une insuffisance rénale modérée (TFGe ≥ 30 à ≤ 45 mL/minute/1,73 m
comparativement aux patients dont la fonction rénale était normale. L’exposition à la
pomalidomide selon la moyenne normalisée de l’ASC a été de 100,2% (IC à 90 %, 79,7 % -
127,0 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ne nécessitant pas de dialyse
(ClCr < 30 ou TFGe < 30 mL/minute/1,73 m
) comparativement aux patients dont la fonction
rénale était normale.
L’exposition à la pomalidomide selon la moyenne normalisée de l’ASC a augmenté de 35,8 %
(IC à 90 %, 7,5 % - 70,0 %) chez les patients qui avaient une insuffisance rénale grave
nécessitant une dialyse (ClCr < 30 mL/minute nécessitant une dialyse) comparativement aux
patients dont la fonction rénale était normale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale
grave nécessitant une dialyse, la clairance estimée imputable à la dialyse est d’environ 12 L/h,
ce qui est plus élevé que la clairance totale de la pomalidomide, indiquant que l’hémodialyse
éliminera la pomalidomide de la circulation sanguine.
Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients qui ont une insuffisance
rénale grave nécessitant une dialyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
11
ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver entre 15 °C et 30 °C. Garder hors de la portée des enfants.
Page 41 de 70
12
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
À l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée publiée sur l’absorption cutanée de la
pomalidomide. La plupart des établissements de santé recommandent le port de gants de latex
pendant la manipulation des agents de chimiothérapie. Les professionnels de la santé peuvent
envisager le port de gants lorsqu’ils manipulent directement les capsules de POMALYST
(pomalidomide), avec le lavage standard des mains. Les femmes fertiles ou qui prévoient
devenir enceintes peuvent manipuler les capsules de POMALYST
à la condition de porter des
gants de latex.
Il faut informer les patients de ne pas manipuler les capsules plus que nécessaire, de ne pas les
ouvrir et de conserver les capsules dans leur emballage thermoformé autant que possible
jusqu’au moment de les prendre. En cas de contact avec des capsules de POMALYST
intactes ou la poudre qu’elles contiennent, la zone exposée doit être lavée à l’eau et au savon.
Le remballage de POMALYST
ne doit se faire que dans des circonstances exceptionnelles et
cette tâche revient exclusivement aux pharmaciens.
Page 42 de 70
PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Pomalidomide
Nom chimique : (RS)-4-Amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-isoindoline-1,3-dione
CAS: 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-Isoindole-1,3(2H)-dione
Formule moléculaire et masse moléculaire : C
, 273,24 g/mol
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : La pomalidomide est une poudre jaune. Elle est légèrement
soluble dans les solvants organiques et pour ainsi dire insoluble dans l’eau. La pomalidomide
est non hygroscopique et présente un point de fusion d’environ 319 °C. Le pH de la
pomalidomide en solution aqueuse est de 6,1. Elle présente un atome de carbone asymétrique
et est fabriquée sous forme de mélange racémique.
14
ESSAIS CLINIQUES
L’efficacité et l’innocuité de POMALYST
(pomalidomide) pour le traitement des patients
atteints de myélome multiple ont été évaluées dans le cadre d’études de phase 3 ouvertes et
contrôlées contre traitement actif, décrites dans le Tableau 10.
Tableau 10:
Résumé des essais cliniques pivots chez les patients atteints de
myélome multiple
Étude et plan de l’essai
Posologie, voie d’administration et
durée
Patients de
l’étude
CC-4047-MM-007
(OPTIMISMM)
Étude de phase III
multicentrique, randomisée et
ouverte comparant le
traitement par POMALYST
Les patients ont été randomisés dans un
rapport de 1:1 dans l’un des 2 groupes de
traitement et traités jusqu’à la progression
ou l’apparition de réactions indésirables
intolérables.
n = 559
POMALYST
dexaméthasone
et bortézomib =
Page 43 de 70
en association avec la
dexaméthasone et le
bortézomib au traitement par
dexaméthasone et
bortézomib chez des patients
adultes précédemment traités
atteints de myélome multiple
récidivant ou réfractaire, qui
avaient reçu au moins un
traitement antérieur, y
compris la lénalidomide.
POMALYST
à 4 mg les jours 1 à 14 de
chaque cycle de 21 jours.
Bortézomib à 1,3 mg/m
dans les
deux groupes de l’étude les jours 1, 4, 8 et
11 d’un cycle de 21 jours pour les cycles 1
à 8; et les jours 1 et 8 d’un cycle de
21 jours à partir du cycle 9 inclusivement.
Dexaméthasone à 20 mg/jour
(âge ≤ 75 ans) ou à 10 mg/jour
(âge > 75 ans) dans les deux groupes de
l’étude les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12
d’un cycle de 14 jours pour les cycles 1 à
8; et les jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle
de 21 jours subséquent à partir du cycle 9
inclusivement.
POMALYST®,
dexaméthasone
et bortézomib =
CC-4047-MM-003
Étude de phase III
multicentrique, randomisée et
ouverte comparant
POMALYST
en association
avec la dexaméthasone à
l’HD-dex chez des patients
adultes précédemment traités
atteints de myélome multiple
récidivant et réfractaire, qui
avaient déjà reçu au moins
deux formes de traitement,
qui avaient connu un échec
avec la lénalidomide et le
bortézomib et dont la maladie
avait progressé au cours du
plus récent traitement.
Les patients ont été répartis aléatoirement
selon un rapport 2:1 dans l’un des deux
groupes de traitement suivants :
POMALYST
+ dexaméthasone
(POMALYST® 4 mg/jour aux jours 1-21 et
dexaméthasone 40 mg aux jours 1, 8, 15
et 22 d’un cycle de 28 jours) (les patients
> 75 ans recevaient 20 mg de
dexaméthasone); ou
HD-dex (40 mg aux jours 1 à 4, 9 à 12 et
17 à 20 d’un cycle de 28 jours). (Les
patients > 75 ans recevaient 20 mg de
dexaméthasone.)
n = 455
POMALYST
dexaméthasone
= 302
HD-dex = 155
14.1
Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone et le bortézomib chez les patients
atteints de myélome multiple ayant déjà été traités
Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude CC-4047-MM-007 :
L’efficacité et l’innocuité de POMALYST
en association avec le bortézomib et la
dexaméthasone ont été comparées à celles du bortézomib et de la dexaméthasone dans
l’étude CC-4047-MM-007. Les critères d’admissibilité clés comprenaient : patients atteints de
Page 44 de 70
myélome multiple ayant déjà reçu de 1 à 3 traitements antimyélomateux et dont la maladie avait
progressé lors du traitement le plus récent ou après celui-ci. Les patients devaient aussi avoir
déjà été traités à l’aide d’un schéma thérapeutique incluant la lénalidomide. Les patients qui
avaient reçu un précédent traitement antimyélome contenant du bortézomib étaient
admissibles, pourvu qu’ils n’aient pas présenté une progression pendant le traitement ou dans
les 60 jours suivant la dernière dose du traitement contenant du bortézomib selon le schéma
posologique à raison d’une dose de 1,3 mg/m
deux fois par semaine. Environ 70 % des
patients étaient réfractaires à la lénalidomide (71,2 % dans le groupe sous POMALYST
dexaméthasone et bortézomib, et 68,7 % dans le groupe sous dexaméthasone et bortézomib).
Le caractère réfractaire est défini par la non-réponse (au minimum, réponse minimale non
atteinte ou progression dans les 60 jours suivant la dernière dose) aux médicaments la dernière
fois qu’ils ont été administrés au patient. Environ 40 % des patients étaient dans leur 1
récidive, et environ 73 % des patients avaient reçu du bortézomib comme traitement précédent.
À la randomisation, les patients ont été stratifiés en fonction de l’âge (≤ 75 ans
comparativement à > 75 ans), du nombre de traitements antimyélome précédents (1
comparativement à > 1), et du taux de β
m à la sélection (< 3,5 mg/L comparativement à
≥ 3,5 mg/L - ≤ 5,5 mg/L comparativement à > 5,5 mg/L).
Parmi les patients, les caractéristiques initiales liées au patient et à la maladie étaient
généralement comparables entre les 2 groupes (voir le Tableau 11).
Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps
écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou la mort, selon la première
éventualité. La réponse était évaluée par un comité d’adjudication indépendant chargé d’évaluer
la réponse selon les critères de l’IMWG en utilisant la population en intention de traiter (IdT)
pour l’analyse principale. Les autres critères d’efficacité importants étaient le taux de réponse
objective (TRO), la durée de la réponse (DR) et la survie globale (SG).
Tableau 11: Résumé des données démographiques des patients de l’étude CC-4047-MM-
007 et des caractéristiques de la maladie au départ
POMALYST
®
+ dex +
bortézomib (N = 281)
dex + bortézomib
(n = 278)
Âge (ans)
Médian (min, max)
67 (29, 87)
68 (27, 89)
Distribution selon l’âge, n (%)
≤ 65 ans
123 (43,8)
120 (43,2)
> 65 ans
158 (56,2)
158 (56,8)
> 75 ans
46 (16,4)
47 (16,9)
Sexe, n (%)
Hommes
155 (55,2)
147 (52,9)
Femmes
126 (44,8)
131 (47,1)
Stade de l’ISS à l’admission à l’étude, n (%)
a
149 (53,0)
138 (49,6)
Page 45 de 70
85 (30,2)
90 (32,4)
47 (16,7)
50 (18)
Anomalie cytogénétique, n (%)
À risque élevé
61 (21,7)
49 (17,6)
Non à risque élevé
137 (48,8)
132 (47,5)
Distribution des précédentes lignes de traitement antimyélome
c
, n (%)
111 (39,5)
117 (41,4)
≥ 2
170 (60,5)
163 (58,6)
Exposition à des traitements antérieurs contre le myélome, n (%)
Agents
immunomodulateurs
281 (100)
278 (100)
Lénalidomide
281 (100)
278 (100)
Inhibiteurs du protéasome
212 (75,4)
213 (76,6)
Bortézomib
201 (71,5)
203 (73)
Réfractaire à de précédents traitements antimyélome courants, n (%)
Agents
immunomodulateurs
202 (71,9)
193 (69,4)
Lénalidomide
200 (71,2)
191 (68,7)
Inhibiteurs du protéasome
37 (13,2)
37 (13,3)
Bortézomib
24 (8,5)
32 (11,5)
Réfractaire au dernier
traitement contre le myélome,
n (%)
196 (69,8)
184 (66,2)
Score fonctionnel ECOG, n (%)
149 (53,0)
137 (49,3)
121 (43,1)
119 (42,8)
11 (3,9)
22 (7,9)
ClCr au diagnostic, n (%)
< 30 mL/min
11 (3,9)
10 (3,6)
30 - < 45 mL/min
26 (9,3)
28 (10,1)
45 - < 60 mL/min
54 (19,2)
38 (13,7)
60 - < 80 mL/min
71 (25,3)
80 (28,8)
≥ 80 mL/min
119 (42,3)
122 (43,9)
Le stade selon le système de stadification international ISS (International Staging System) est calculé en utilisant
les valeurs initiales de l’albumine et de la bêta-2-microglobuline.
Page 46 de 70
Le statut à risque élevé est défini
par la présence d’au moins une anomalie cytogénétique parmi les suivantes :
Del(17p), t(4;14), t(14;16).
Une ligne thérapeutique est définie par le statut de progression du sujet. Seul un traitement administré après une
progression de la maladie est compté comme une nouvelle ligne.
Les sujets réfractaires au bortézomib étaient admissibles pourvu qu’ils n’aient pas eu une MP pendant le traitement
ou dans les 60 jours suivant la dernière dose du traitement contenant du bortézomib selon le schéma posologique à
raison d’une dose de 1,3 mg/m
deux fois par semaine.
Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone seule pour le traitement des patients
atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire
Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude CC-4047-MM-003 :
L’efficacité et l’innocuité de POMALYST
(pomalidomide) en association avec la dex ont été
comparées à celles de l’HD-dex. Un traitement d’induction suivi d’une autogreffe de cellules
souches et d’un traitement de consolidation/entretien était considéré comme une forme de
traitement. Les patients devaient avoir reçu un traitement alkylant adéquat de l’une des façons
suivantes : greffe de cellules souches ou traitement alkylant d’au moins six cycles consécutifs
ou progression durant un traitement par agent alkylant, à la condition que le patient ait reçu au
moins deux cycles de traitement renfermant un alkylant.
La majorité des patients étaient de sexe masculin (59 %) et de race blanche (79 %); l’âge
médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans). Les patients qui
présentaient une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 persistante ou une dysfonction
cardiaque significative ([insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NY Heart
Association], infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l’étude, angine de poitrine
instable ou mal maîtrisée), un taux de bilirubine totale sérique > 2,0 mg/dL ou une insuffisance
rénale modérée ou grave (clairance de la créatinine < 45 mL/min) ont été exclus de l’étude. Les
caractéristiques démographiques de la population de l’étude et les caractéristiques de base de
la maladie sont résumées au Tableau 12.
Les patients assignés au groupe sous POMALYST
+dexaméthasone recevaient de l’aspirine à
faible dose, de l’héparine de bas poids moléculaire ou un antithrombotique ou anticoagulant
équivalent, tout comme ceux qui avaient des antécédents de TVP ou d’EP, indépendamment du
groupe auquel ils avaient été affectés.
Le paramètre principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères de
l’International Myeloma Working Group (IMWG). L’étude était aussi dotée d’une puissance
statistique suffisante pour démontrer un avantage sur le plan de la survie globale (SG), l’un des
paramètres secondaires de l’étude.
Les patients ont continué de prendre leur traitement jusqu’à la progression de la maladie. Les
patients chez qui la maladie n’a pas progressé, qui étaient intolérants au traitement ou qui ne
souhaitaient plus recevoir le traitement de l’étude sont restés inscrits pour la période de suivi de
la SSP prévue à la phase de traitement. Après progression de la maladie, les patients du
groupe sous HD-dex avaient la possibilité de recevoir POMALYST
seul ou avec la
dexaméthasone dans le cadre d’une étude connexe.
Page 47 de 70
Tableau 12: Résumé des données démographiques et des caractéristiques de la maladie
de base des patients de l’étude CC-4047-MM-003
POMALYST
®
+dex
(n = 302)
HD-dex
(n = 153)
Ensemble
(n = 455)
Âge (ans)
Moyen (É.-T.)
63,6 (9,33)
63,7 (9,56)
63,6 (9,40)
Médian (min, max)
64,0 (35,0, 84,0)
65,0 (35,0, 87,0)
64,0 (35,0, 87,0)
Distribution selon l’âge, n (%)
≤ 65 ans
167 (55,3)
81 (52,9)
248 (54,5)
> 65 ans
135 (44,7)
72 (47,1)
207 (45,5)
≤ 75 ans
278 (92,1)
141 (92,2)
419 (92,1)
> 75 ans
24 (7,9)
12 (7,8)
36 (7,9)
Sexe, n (%)
Hommes
181 (59,9)
87 (56,9)
268 (58,9)
Femmes
121 (40,1)
66 (43,1)
187 (41,1)
Stade du myélome multiple avant l’admission à l’étude, n (%)
21 (7,0)
12 (7,8)
33 (7,3)
95 (31,5)
37 (24,2)
132 (29,0)
177 (58,6)
103 (67,3)
280 (61,5)
Inconnu
9 (3,0)
1 (0,7)
10 (2,2)
Temps écoulé après le diagnostic pathologique primaire (ans)
Moyen (É.-T.)
6,2 (4,02)
6,5 (3,63)
6,3 (3,89)
Médian (min, max)
5,3 (0,6, 30,0)
6,1 (0,9, 21,1)
5,6 (0,6, 30,0)
Nombre de traitements antérieurs contre le myélome
Moyen (É.-T.)
5,1 (2,07)
5,2 (2,25)
5,1 (2,13)
Médian (min, max)
5,0 (1,0, 14,0)
5,0 (2,0, 17,0)
5,0 (1,0, 17,0)
Traitements antérieurs contre le myélome, n (%)
Greffe de cellules souches
214 (70,9)
106 (69,3)
320 (70,3)
Radiothérapie
108 (35,8)
48 (31,4)
156 (34,3)
Interventions chirurgicales
25 (8,3)
17 (11,1)
42 (9,2)
Réfractaire au dernier traitement contre le myélome, n (%)
288 (95,4)
147 (96,1)
435 (95,6)
Score fonctionnel ECOG, n (%)
Page 48 de 70
Tableau 12: Résumé des données démographiques et des caractéristiques de la maladie
de base des patients de l’étude CC-4047-MM-003
POMALYST
®
+dex
(n = 302)
HD-dex
(n = 153)
Ensemble
(n = 455)
110 (36,4)
36 (23,5)
146 (32,1)
138 (45,7)
86 (56,2)
224 (49,2)
52 (17,2)
24 (16,3)
77 (16,9)
0 (0)
3 (2,0)
3 (0,7)
Inconnu
2 (0,7)
3 (2,0)
5 (1,1)
É.-T. = écart-type
Tableau 13: Exposition à un traitement antimyélome antérieur chez > 1 sujet dans l’un
ou l’autre des groupes de traitement selon la classe et terme préféré
(population en IdT) pour l’étude CC-4047-MM-003
Classe/Terme préféré
POMALYST
+dex
(n = 302)
HD-Dex
(n = 153)
Ensemble
(n = 455)
Sujets ayant reçu au moins un
médicament anti-MM
302 (100,0)
153 (100,0)
455 (100,0)
Corticostéroïdes
302 (100,0)
153 (100,0)
455 (100,0)
Dexaméthasone
294 (97,4)
152 (99,3)
446 (98,0)
Prednisolone
150 (49,7)
83 (54,2)
233 (51,2)
Méthylprednisolone
12 (4,0)
13 (8,5)
25 (5,5)
Bêtaméthasone
3 (1,0)
0 (0,0)
3 (0,7)
Agents immunomodulateurs
301 (99,7)
152 (99,3)
453 (99,6)
Lénalidomide
301 (99,7)
152 (99,3)
453 (99,6)
Thalidomide
173 (57,3)
93 (60,8)
266 (58,5)
Inhibiteurs du protéasome
301 (99,7)
153 (100,0)
454 (99,8)
Bortézomib
301 (99,7)
153 (100,0)
454 (99,8)
Carfilzomib
4 (1,3)
3 (2,0)
7 (1,5)
Alkylants
299 (99,0)
150 (98,0)
449 (98,7)
Autogreffe de cellules souches
214 (70,9)
106 (69,3)
320 (70,3)
Cyclophosphamide
214 (70,9)
110 (71,9)
324 (71,2)
Melphalan
146 (48,3)
71 (46,4)
217 (47,7)
Ifosfamide
10 (3,3)
7 (4,6)
17 (3,7)
Anthracyclines
172 (57,0)
101 (66,0)
273 (60,0)
Doxorubicine
143 (47,4)
83 (54,2)
226 (49,7)
Page 49 de 70
Tableau 13: Exposition à un traitement antimyélome antérieur chez > 1 sujet dans l’un
ou l’autre des groupes de traitement selon la classe et terme préféré
(population en IdT) pour l’étude CC-4047-MM-003
Classe/Terme préféré
POMALYST
+dex
(n = 302)
HD-Dex
(n = 153)
Ensemble
(n = 455)
Chlorhydrate de doxorubicine
liposomique pégylé
25 (8,3)
6 (3,9)
31 (6,8)
Idarubicine
11 (3,6)
14 (9,2)
25 (5,5)
Épirubicine
10 (3,3)
7 (4,6)
17 (3,7)
Chlorhydrate de doxorubicine
liposomique
7 (2,3)
6 (3,9)
13 (2,9)
Alkaloïdes
139 (46,0)
82 (53,6)
221 (48,6)
Vincristine
109 (36,1)
70 (45,8)
179 (39,3)
Étoposide
51 (16,9)
22 (14,4)
73 (16,0)
Vindésine
0 (0,0)
3 (2,0)
3 (0,7)
Nitrosurées
86 (28,5)
42 (27,5)
128 (28,1)
Bendamustine
71 (23,5)
33 (21,6)
104 (22,9)
Carmustine
19 (6,3)
11 (7,2)
30 (6,6)
Lomustine
2 (0,7)
3 (2,0)
5 (1,1)
Autres produits expérimentaux
b
59 (19,5)
32 (20,9)
91 (20,0)
Platine
35 (11,6)
14 (9,2)
49 (10,8)
Cisplatine
33 (10,9)
14 (9,2)
47 (10,3)
Les termes préférés se basent sur le dictionnaire des médicaments de l’Organisation mondiale de la santé en date
de mars 2011 et sont énumérés par ordre descendant de fréquence dans le groupe sous POMALYST
+dex.
Les termes préférés ayant le même composant principal sont combinés. Seules neuf classes sont incluses dans ce
tableau. L’autogreffe de cellules souches est incluse dans la classe des alkylants.
Cette catégorie inclut des produits non approuvés pour le MM.
Date limite de la collecte des données : le 7 sept. 2012
14.2
Résultats de l’étude
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone et le bortézomib chez les patients
atteints de myélome multiple ayant déjà été traités
Résultats de l’étude CC-4047-MM-007 :
La durée médiane du traitement était de 8,8 mois (12 cycles de traitement) dans le groupe sous
POMALYST
, dexaméthasone et bortézomib et de 4,9 mois (7 cycles de traitement) dans le
groupe sous dexaméthasone et bortézomib.
Les résultats sur l’efficacité sont résumés dans le Tableau 14 ci-dessous. L’analyse finale de la
SSP, le critère d’évaluation principal avec une date limite de la collecte des données le
26 octobre 2017, a été menée sur 316 événements (57 % de la population en IdT). La SSP a
été significativement plus longue dans le groupe sous POMALYST
, dexaméthasone et
Page 50 de 70
bortézomib que dans le groupe sous dexaméthasone et bortézomib : risque relatif (RR) de 0,61
(IC à 95 % : 0,49, 0,77), valeur p < 0,0001. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la
population en IdT est illustrée à la Figure 1.
Selon l’analyse intermédiaire prédéfinie pour la SG (date limite de la collecte des données le
26 octobre 2017), après une période de suivi médiane de 15,9 mois, la différence de SG entre
les groupes de traitement (RR = 0,98, IC à 95 %: 0,73, 1,32; p = 0,894) n’a pas dépassé le seuil
de supériorité préspécifié. Le taux d’événements global étant de 31,5 %, les données sur la SG
ne sont pas considérées comme matures.
Tableau 14:
Résumé des données sur l’efficacité globale (population en IdT)
POMALYST
®
+ dex +
bortézomib
(n = 281)
dex + bortézomib
(n = 278)
SSP selon le comité
d’adjudication (mois)
Temps médian
(IC à 95 %)
11,20 (9,66, 13,73)
7,10 (5,88, 8,48)
(IC à 95 %), valeur p
0,61 (0,49, 0,77), < 0,0001
Données censurées, n (%)
127 (45,2)
116 (41,7)
Progression/décès, n (%)
154 (54,8)
162 (58,3)
TRG selon le comité
d’adjudication, n (%)
82,2 %
50,0 %
9 (3,2)
2 (0,7)
35 (12,5)
9 (3,2)
TBRP
104 (37,0)
40 (14,4)
83 (29,5)
88 (31,7)
32 (11,4)
106 (38,1)
11 (3,9)
16 (5,8)
OR (IC à 95 %)
, valeur p
5,02 (3,35, 7,52), < 0,001
DR selon le comité
d’adjudication (mois)
Temps médian
(IC à 95 %)
13,7 (10,94, 18,10)
10,94 (8,11, 14,78)
(IC à 95 %)
0,76 (0,56, 1,02)
SG (mois)
Temps médian
(IC à 95 %)
NÉ (28,48; NÉ)
31,24 (27,01; NÉ)
(IC à 95 %)
0,98 (0,73; 1,32)
Décédé
87 (31,0)
89 (32,0)
IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; DR = durée de la réponse; RR = risque relatif; OR = rapport de cotes;
TRG = taux de réponse global; SG = survie globale; MP = maladie progressive; SSP = survie sans progression; RP = réponse
partielle; RCs = réponse complète stricte; MS = maladie stable; NÉ = non évaluable; TBRP = très bonne réponse partielle.
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Le temps médian est établi
à partir des estimations de Kaplan-Meier.
IC à 95 % pour le temps médian.
Selon le modèle à risques proportionnels de Cox.
La valeur p se base sur un test log-rank stratifié.
Le rapport de cotes est pour POMALYST
+ dexaméthasone + bortézomib: dexaméthasone + bortézomib
La valeur p est basée sur un test de CMH, stratifié en fonction de l’âge (<= 75 ans comparativement à > 75 ans), du nombre de
traitements précédents contre le myélome (1 vs > 1) et du taux de bêta-2 microglobuline à la sélection (< 3,5 mg/L
comparativement à ≥ 3,5 mg/L, ≤ 5,5 mg/L comparativement à > 5,5 mg/L).
Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017
Figure 1: Survie sans progression d’après l’analyse de la réponse du comité
d’adjudication indépendant chargé d’évaluer la réponse selon les critères de
l’IMWG (test log-rank stratifié) (population en IdT)
Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017
Les analyses de sous-groupes basées sur le risque relatif pour la SSP ont été généralement
comparables entre les sous-groupes préspécifiés.
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Figure 2:
Graphique en forêt de la SSP (test log-rank stratifié) (population en IdT)
Chez les sujets qui avaient reçu une seule ligne de traitement précédente, la SSP médiane a
été de 20,73 mois (IC à 95 % : 15,11, 27,99) dans le groupe sous POMALYST
dexaméthasone et bortézomib et de 11,63 mois (IC à 95 %: 7,52, 15,74) dans le groupe sous
dexaméthasone et bortézomib.
POMALYST
®
en association avec la dexaméthasone seule pour le traitement des patients
atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire
Résultats de l’étude CC-4047-MM-003 :
Survie sans progression (SSP)
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L’analyse de la SSP par un comité d’adjudication indépendant chargé d’évaluer la réponse
selon les critères de l’IMWG dans la population en intention de traiter (IdT) est présentée au
Tableau 15. La courbe de Kaplan-Meier de la durée de la SSP pour la population en IdT selon
l’analyse effectuée par le comité d’adjudication en fonction des critères de l’IMWG est
présentée à la Figure 3.
Le comité d’adjudication est arrivé à des résultats identiques en utilisant les critères de
l’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) dans la population en IdT.
La SSP a été évaluée pour plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, âge, score fonctionnel
ECOG, risque cytogénétique, clairance de la créatinine, taux d’albumine au départ et
microglobuline. Indépendamment du sous-groupe évalué, la SSP a généralement correspondu
à ce qui s’observait dans la population en IdT pour les deux groupes traités.
Tableau 15 : Durée de la SSP selon l’analyse du comité d’adjudication et les critères de
l’IMWG (population en IdT)
POMALYST
®
(n = 302)
HD-dex
(n = 153)
Données censurées, n (%)
138 (45,7)
50 (32,7)
Progression/décès, n (%)
164 (54,3)
103 (67,3)
Durée de la SSP (semaines)
Médiane
15,7
IC à 95 % bilatéral
[13,0 - 20,1]
[7,0 - 9,0]
Risque relatif (POMALYST
HD-dex) IC à 95 % bilatéral
0,45 [0,35 - 0,59]
Valeur p bilatéral au test log-rank
< 0,001
Le temps médian est établi à partir des estimations de Kaplan-Meier.
Intervalle de confiance à 95 % pour la durée de la SSP médiane.
Selon le modèle à risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées à : groupes traités
stratifiés selon l’âge (≤ 75 vs > 75), population par type de maladie (réfractaire à la lénalidomide et au bortézomib
vs non réfractaire aux deux médicaments) et nombre de traitements antérieurs contre le myélome (= 2 vs > 2).
La valeur p est établie selon le test log-rank stratifié avec les mêmes facteurs de stratification que le modèle de
Cox ci-dessus.
Noter : IC = intervalle de confiance
Date limite de la collecte des données : le 7 sept. 2012
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Figure 3 :
SSP selon l’analyse de la réponse par le comité d’adjudication en fonction
des critères de l’IMWG (population en IdT)
Date limite de la collecte des données : le 7 sept. 2012
Temps avant progression (TAP)
Le TAP, défini comme l’intervalle entre l’assignation aléatoire et la progression de la maladie, a
été mesuré aux fins d’analyse de sensibilité pour la SSP. Selon l’analyse du comité
d’adjudication et les critères de l’IMWG dans la population en IdT, le TAP médian a été de
20,1 semaines (IC à 95 % : 16,1 – 28,1) dans le groupe sous POMALYST
+dexaméthasone,
contre 8,3 semaines (IC à 95 % : 7,7 – 9,6) dans le groupe sous HD-dex. Le risque relatif a été
de 0,42 (IC à 95 % : 0,31 – 0,56, p < 0,001).
Survie globale
La survie globale (SG) était un paramètre secondaire clé de l’étude et est résumée au Tableau
pour la population en IdT. La survie globale médiane selon l’analyse intermédiaire pour le
groupe sous POMALYST
+dexaméthasone a été de 55 semaines. La SG médiane pour le
groupe sous HD-dex a été de 35 semaines; toutefois, environ 29 % des sujets de ce groupe ont
reçu POMALYST
après que leur maladie ait progressé en cours de traitement par HD-dex. Le
taux de survie sans événement à un an a été de 51 % (± 3 %) pour le groupe sous
POMALYST
+dexaméthasone et de 39 % (± 4 %) pour le groupe sous HD-dex.
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La courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans la population en IdT est illustrée à la
Figure 4. La survie globale a été évaluée pour plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, âge,
score fonctionnel ECOG, risque cytogénétique, clairance de la créatinine, taux d’albumine au
départ et microglobuline. Pour la plupart des sous-groupes évalués, la survie globale a
généralement concordé avec celle qui s’observait dans la population en IdT pour les deux
groupes.
Tableau 16 :
Survie globale (population en IdT)
POMALYST
®
+dex
(n = 302)
HD-dex
(n = 153)
Données censurées, n (%)
157 (52,0)
71 (46,4)
Décès, n (%)
145 (48,0)
82 (53,6)
Temps de survie médian
(semaines)
55,4
35,1
IC à 95 % bilatéral
(45,3 - 67,3)
(29,9 - 47,1)
Risque relatif (IC à 95 % bilatéral)
0,74 (0,56 - 0,97)
Valeur p bilatérale par test log-rank
0,028
Le temps médian est établi à partir des estimations de Kaplan-Meier.
Intervalle de confiance à 95 % pour la durée de la SSP médiane.
Selon le modèle à risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes traités.
La valeur p se base sur un test log-rank non stratifié.
IC = intervalle de confiance
Date limite de la collecte des données : le 1er mars 2013
Figure 4 :
Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en IdT)
Date limite de la collecte des données : le 1er mars 2013
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Taux de réponse
Les taux de réponse selon l’analyse du comité d’adjudication et les critères de l’IMWG sont
résumés au Tableau 17 pour la population en IdT. Les résultats ont concordé avec les taux de
réponse observés lors de l’analyse du comité d’adjudication selon les critères de l’EBMT.
Tableau 17 :
Taux de réponse du myélome mesurés par le comité d’adjudication (selon
l’évaluation de la réponse optimale à l’aide des critères de l’IMWG)
(population en IdT)
Statistiques
POMALYST
®
+dex
(n = 302)
HD-dex
(n = 153)
RC ou TBRP ou RP
50 (16,6)
6 (3,9)
Maladie stable ou MP ou
252 (83,4)
147 (96,1)
Valeur p
< 0,001
Rapport des cotes (IC à
95 %)
4,86 (2,03 - 11,61)
Valeur p
< 0,001
RCs = réponse complète stricte; RC = réponse complète; TBRP = très bonne réponse partielle; RP = réponse
partielle; MP = maladie progressive; NÉ = non évaluable
Incluant les patients pour lesquels on ne disposait d’aucune donnée d’évaluation de la réponse ou dont la seule
évaluation faisait état d’une réponse non évaluable.
Probabilité selon le test exact de Fisher.
Rapport des cotes concernant POMALYST
+dex:HD-dex. IC = intervalle de confiance.
La valeur p se fonde sur le modèle à risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées
à : groupes traités stratifiés selon l’âge (≤ 75 vs > 75), population par type de maladie (réfractaire à la lénalidomide
et au bortézomib vs non réfractaire aux deux médicaments) et nombre de traitements antérieurs contre le myélome
(= 2 vs > 2).
Date limite de collecte des données : le 7 sept. 2012
16
TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Titre de l’étude
Observations
Toxicologie générale
Étude de toxicité de six mois
sur la pomalidomide
administrée par gavage oral
à des rats, avec période de
récupération d’un mois
Chez les rats, l’administration prolongée de pomalidomide à des
doses de 50, 250 et 1 000 mg/kg/jour pendant six mois a été bien
tolérée. On n’a noté aucune réaction indésirable avec une dose
allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (175 fois l’exposition par rapport à
une dose clinique de 4 mg).
Toxicologie générale
Étude de toxicité orale de
neuf mois sur la
Chez les singes, la pomalidomide a fait l’objet d’études sur
l’administration de doses répétées pendant une durée allant
jusqu’à neuf mois. Lors de ces études, les singes ont manifesté
Page 57 de 70
pomalidomide administrée
par gavage nasogastrique à
des singes macaques, avec
période de récupération de
huit semaines
une plus grande sensibilité aux effets de la pomalidomide
comparativement aux rats. Les principales toxicités observées
chez les singes ont été associées aux systèmes
hématopoïétique/lymphoréticulaire. Dans l’étude de neuf mois
chez les singes sur des doses de 0,05, 0,1 et 1 mg/kg/jour, la
morbidité et l’euthanasie précoce ont été notées chez six
animaux à la dose de 1 mg/kg/jour et ont été attribuées à des
effets immunosuppresseurs (infection staphylococcique, baisse
des lymphocytes du sang périphérique, inflammation chronique
du côlon, déplétion lymphoïde des tissus lymphoïdes et
hypocellularité lymphoïde de la moelle osseuse) lors de fortes
expositions à la pomalidomide (exposition 15 fois supérieure par
rapport à une dose clinique de 4 mg). Ces effets
immunosuppresseurs ont entraîné l’euthanasie précoce de quatre
singes en raison d’un piètre état de santé (selles liquides,
inappétence, réduction de l’apport alimentaire et perte de poids);
à l’examen histopathologique, ces animaux se sont révélés
porteurs d’une inflammation chronique du côlon et d’une atrophie
villeuse du grêle. On a observé une infection staphylococcique
chez quatre singes; trois de ces animaux ont répondu à
l’antibiothérapie et un est décédé sans traitement. En outre, des
observations concordant avec une leucémie myélogène aiguë ont
entraîné l’euthanasie d’un singe. Les observations cliniques et les
signes anatomopathologiques cliniques et/ou les altérations
médullaires observées chez cet animal concordaient avec
l’immunosuppression. Une prolifération minime ou légère de
l’épithélium du cholédoque, accompagnée d’augmentations de la
phosphatase alcaline et de la gamma-glutamine-transférase, a
aussi
été observée avec la dose de 1 mg/kg/jour. L’examen des
animaux après la période de récupération a indiqué que tous les
signes associés au traitement étaient réversibles huit semaines
après son arrêt, sauf en ce qui a trait à la prolifération de
l’épithélium du cholédoque intrahépatique observée chez un
animal du groupe soumis à 1 mg/kg/jour. La dose sans effet
toxique (DSET) était de 0,1 mg/kg/jour (0,5 fois l’exposition par
rapport à une dose clinique de 4 mg). En général, on a constaté
des observations similaires lors d’études de durée plus brève
chez des singes, qui
portaient sur des niveaux de
dose/d’exposition plus élevés et qui
ont aussi
entraîné une baisse
des numérations de neutrophiles du sang périphérique et parfois
une baisse des paramètres érythroïdes.
Page 58 de 70
Toxicologie reproductive
Étude de fertilité et de
développement
embryonnaire précoce chez
des rats traités par
pomalidomide par voie orale
Dans une étude sur la fertilité et le début du développement
embryonnaire chez des rats, la pomalidomide a été administrée à
des rats mâles et femelles à raison de 25, 250 et
1 000 mg/kg/jour avant, durant et après la saillie entre animaux
recevaient la même dose. L’examen de l’utérus au Jour 13 de
la gestation a révélé une baisse du nombre d’embryons viables et
une augmentation des pertes post-implantation à tous les niveaux
de dose. Par conséquent, la dose sans effet toxique (DSET) pour
ces effets a été < 25 mg/kg/jour (l’ASC de 24 h était de
39 960 ngh/mL) à cette dose inférieure testée et l’exposition était
99 fois plus élevée qu’une dose clinique de 4 mg). Dans cette
étude, lorsque les mâles traités se sont accouplés avec des
femelles non traitées, tous les paramètres utérins étaient
comparables à ceux des témoins. Ces résultats indiquent que les
effets observés ont été attribués au traitement administré aux
femelles.
Toxicologie
développementale
Étude de développement
embryofœtal chez des rats
traités par pomalidomide par
voie orale
La pomalidomide s’est révélée tératogène chez les rats à qui on
l’a administrée pendant la principale période d’organogenèse.
Dans l’étude de toxicité du développement embryofœtal
chez des
rats, on a observé les malformations suivantes à tous les niveaux
de dose (25, 250 et 1 000 mg/kg/jour) : malformations ou
absence de vessie, absence de glande thyroïde et fusion ou
désalignement des éléments vertébraux lombaires et thoraciques
(arcs centraux et/ou neuraux) parfois associés à des côtes
discontinues ou déformées.
On n’a observé aucune toxicité maternelle au cours de cette
étude. Par conséquent, la DSET maternelle a été de
1 000 mg/kg/jour et la DSET pour la toxicité développementale a
été < 25 mg/kg/jour (l’ASC de 24 h a été de 34 340 ngh/mL au
Jour 17 de la gestation à cette dose inférieure testée et
l’exposition équivalait à 85 fois la dose clinique de 4 mg).
Page 59 de 70
Toxicologie
développementale
Étude de toxicologie
développementale par voie
orale (tube gastrique) sur la
pomalidomide chez des
lapins
La pomalidomide s’est révélée tératogène chez des lapins à qui
on l’a administrée pendant la principale période d’organogenèse.
Chez les lapins, la pomalidomide à des doses allant de 10 à
250 mg/kg a donné lieu à des malformations et des variations du
développement embryofœtal. On a observé des anomalies
cardiaques (communication interventriculaire) et des
malformations du squelette (vertèbres caudales) plus
nombreuses à tous les niveaux de dose. Avec les doses de 100
et de 250 mg/kg/jour, on a noté de légères augmentations des
pertes post-implantation et de légères diminutions du poids
corporel fœtal. Avec les doses de 100 et/ou de 250 mg/kg/jour,
les malformations fœtales ont également inclus des anomalies
des membres (fléchissement et/ou rotation des pattes de devant
et/ou de derrière, doigts non fixés ou absents) et des
malformations du squelette (métacarpes non ossifiés, phalanges
et métacarpes non alignés, phalanges non ossifiées et tibias
courts non ossifiés ou courbés), dilatation modérée du ventricule
latéral
cérébral, positionnement anormal
de la sous-clavière
droite, absence du lobe intermédiaire des poumons, rein bas,
altération de la morphologie du foie, ossification incomplète ou
absence de l’os du bassin, augmentation du nombre moyen de
côtes thoraciques surnuméraires et réduction de l’ossification
moyenne des tarses. On a observé une légère réduction du gain
pondéral maternel, une réduction significative des triglycérides et
une baisse significative du poids absolu et relatif des rates avec
les doses de 100 et de 250 mg/kg/jour. La DSET maternelle a été
de 10 mg/kg/jour et la DSET développementale a été
< 10 mg/kg/jour. L’ASC de 24 h a été de 418 ngh/mL au Jour 19
de la gestation à cette dose, la plus basse testée, ce qui
s’est
révélé similaire à ce qui
s’observe avec la dose clinique de 4 mg.
La thalidomide a servi
de substance témoin positive dans le
cadre de l’étude et a donné lieu à bon nombre d’observations
similaires par rapport à la pomalidomide.
Cancérogénicité
Un singe sur douze ayant reçu 1 mg/kg de pomalidomide (une
exposition correspondant à environ 15 fois l’exposition chez les
patients à la dose recommandée de 4 mg/jour) a présenté une
leucémie myéloïde aiguë lors d’une étude de toxicologie de neuf
mois sur des doses répétées.
Mutagénicité/génotoxicité
Évaluation de la
pomalidomide lors de tests
de mutation inverse
La pomalidomide ne s’est pas révélée mutagène lors de tests
d’Ames de mutation bactérienne et mammalienne et elle n’a pas
induit d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du
sang périphérique humain in vitro, ni la formation de micronoyaux
dans des érythrocytes polychromatiques de moelle osseuse de
Page 60 de 70
bactérienne avec test de
confirmation
Évaluation de la
pomalidomide lors de tests
d’aberrations
chromosomiques sur des
lymphocytes de sang
périphérique humain mis en
culture
Évaluation de la
pomalidomide dans le test
du micronoyau sur des
cellules de la moelle
osseuse de rats in vivo
rats à qui l’on avait administré des doses allant jusqu’à
2 000 mg/kg/jour.
Immunotoxicité
Étude d’immunotoxicité de
28 jours sur pomalidomide
administrée par gavage
nasogastrique à des singes
macaques, suivie d’une
période de récupération de
30 jours
L’administration orale de pomalidomide à 2 mg/kg/jour pendant
28 jours a nui
aux réponses immunitaires humorales primaires et
secondaires (atténuation de la production d’anticorps IgM et IgG
anti-KLH) et a entraîné des baisses légères à modérées des
lymphocytes périphériques circulants (lymphocytes B CD20+,
lymphocytes T CD3+, lymphocytes T auxiliaires CD3+/CD4+,
lymphocytes T cytotoxiques CD3+/CD8+, cellules NK CD3-
/CD16+ et monocytes CD3-/CD14+), en corrélation avec une
hypocellularité légère à modérée des lymphocytes médullaires,
de même qu’une déplétion lymphoïde marquée du thymus, de la
rate (incluant lympholyse et/ou cellularité accrue de la pulpe
rouge) et des ganglions lymphatiques mandibulaires et
mésentériques. On n’a noté aucun effet sur le fonctionnement
des granulocytes, des monocytes et des cellules NK. Un mâle a
été euthanasié en raison d’un piètre état clinique. Les signes
cliniques et anatomopathologiques observés se sont révélés
réversibles.
17
MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN
Velcade, bortézomib pour injection (3,5 mg de bortézomib par flacon), numéro de
contrôle 221531, monographie de produit, Janssen Inc. (12 décembre 2018)
Monographie de produit de la dexaméthasone.
Page 61 de 70
LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE
DE VOTRE MÉDICAMENT
RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT
Pr
POMALYST
®
capsules de pomalidomide
Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre POMALYST et lors de chaque renouvellement
de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à
ce médicament. Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre professionnel de la
santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet POMALYST.
POMALYST ne peut être administré qu’aux patients inscrits au programme RevAid
et qui
répondent à toutes ses exigences. RevAid
est un programme de distribution contrôlée de
POMALYST.
Mises en garde et précautions importantes
POMALYST
®
ne doit être prescrit que par un médecin qui connaît bien l’utilisation des
médicaments anticancéreux et qui est inscrit au programme de distribution contrôlée
RevAid
®
.
Des effets secondaires graves peuvent survenir lors de l’utilisation de POMALYST et
pourraient inclure :
anomalies congénitales (déformations chez le bébé) ou décès du bébé à naître et
avortement spontané
diminution de la production des cellules sanguines qui donne lieu à des taux très
faibles de globules blancs (neutropénie) et de plaquettes (thrombocytopénie)
infections pouvant être mortelles
caillots sanguins dans les veines (thrombose veineuse profonde) et dans les
poumons (embolie pulmonaire)
problèmes de foie. Le traitement par POMALYST peut entraîner un risque plus élevé
de problèmes de foie potentiellement fatals.
réaction allergique grave appelée anaphylaxie
réactivation de l’hépatite B. Survient quand une ancienne infection virale du foie redevient
active. Cela peut être mortel.
réactions cutanées graves pouvant être mortelles. Elles peuvent comprendre le
syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse (DRESS).
Syndrome de lyse tumorale. Il est causé par la dégradation rapide des cellules
cancéreuses. Elles libèrent alors leur contenu, ce qui entraîne une augmentation ou une
diminution des taux sanguins de certaines autres substances chimiques.
POMALYST n’est accessible qu’en vertu d’un programme de distribution contrôlée appelé
RevAid
®
.
Page 62 de 70
Pourquoi POMALYST est-il utilisé?
POMALYST est utilisé pour traiter les adultes atteints de myélome multiple. Il s’agit d’un cancer
des plasmocytes (un type de globule blanc qu’on trouve dans la moelle osseuse).
POMALYST est soit utilisé avec
la dexaméthasone et le bortézomib pour les patients :
qui ont déjà reçu au moins une forme de traitement incluant la lénalidomide, et
dont la maladie s’est aggravée lors du plus récent traitement.
Ou
la dexaméthasone pour les patients dont la maladie s’est aggravée après au moins
deux autres traitements incluant la lénalidomide et du bortézomib.
Comment POMALYST agit-il?
POMALYST agit dans la moelle osseuse. Il stimule le système immunitaire pour qu’il attaque la
croissance des cellules de myélome cancéreuses. POMALYST peut aussi ralentir la
croissance des cellules cancéreuses.
Lorsqu’il est utilisé avec de la dexaméthasone et/ou du bortézomib, POMALYST peut
empêcher le myélome multiple de s’aggraver.
Quels sont les ingrédients de POMALYST?
Ingrédients médicinaux : pomalidomide
Ingrédients non médicinaux : amidon prégélatinisé, bleu brillant FCF (capsules de 4 mg
seulement), carmin d’indigo, dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde de fer jaune (capsules
de 1 mg, 2 mg et 3 mg seulement), rouge n° 3 (FD&C) (capsules de 2 mg seulement),
stéarylfumarate de sodium.
POMALYST est offert sous les formes posologiques qui suivent :
Capsules: 1mg, 2mg, 3mg et 4mg
Ne prenez pas POMALYST si :
Vous êtes enceinte
Vous pourriez devenir enceinte
Vous devenez enceinte pendant le traitement par POMALYST
Vous allaitez
Vous êtes un patient de sexe masculin et êtes incapable de suivre ou respecter les
mesures contraceptives du programme RevAid
®
Vous êtes allergique à la pomalidomide, à la lénalidomide ou à la thalidomide ou à l’un des
autres ingrédients de POMALYST
Les patientes qui pourraient devenir enceintes ne doivent pas prendre POMALYST à
moins que toutes les conditions du programme RevAid
®
ne soient respectées.
Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre POMALYST, afin de réduire
la possibilité d’effets secondaires et pour assurer la bonne utilisation du médicament.
Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé,
notamment si :
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Vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir
Vous allaitez
Vous souffrez de problèmes hématologiques
Vous souffrez ou avez souffert de problèmes cardiaques (crise cardiaque ou battements
cardiaques irréguliers)
Vous fumez, vous souffrez d’hypertension artérielle ou d’hypercholestérolémie
Vous avez déjà présenté une hépatite B
Vous avez de problèmes de foie
Autres mises en garde à connaître :
POMALYST peut provoquer des anomalies congénitales. Pour pouvoir prendre ce
médicament, vous devez répondre aux conditions suivantes :
1.
Femmes fertiles :
Discutez de contraception avec votre professionnel de la santé.
Utilisez simultanément au moins deux méthodes de contraception efficaces.
Utilisez ces deux méthodes de contraception efficaces :
Pendant au moins quatre semaines avant le début du traitement par
POMALYST
Pendant les interruptions du traitement par POMALYST
Pendant le traitement par POMALYST
Pendant au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement par
POMALYST
Vous devez avoir deux tests de grossesse négatifs avant de commencer le
traitement :
Le premier, 7 à 14 jours avant de commencer le traitement
Le second, dans les 24 heures précédant le début du traitement.
Vous devez avoir des tests de grossesse négatifs pendant le traitement :
Une fois par semaine pendant les quatre premières semaines
Une fois toutes les quatre semaines (ou toutes les deux semaines si vos
menstruations sont irrégulières) pendant la durée du traitement et durant les
interruptions de traitement
Vous devez subir un test de grossesse final quatre semaines après avoir cessé
POMALYST.
Toute méthode contraceptive peut échouer. Communiquez avec votre médecin
immédiatement si vous croyez que vous êtes enceinte. Assurez-vous également de
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communiquer avec votre médecin si vous n’avez pas vos règles ou si vous présentez
des saignements menstruels anormaux.
2.
Hommes :
POMALYST est présent dans le sperme des hommes qui prennent ce médicament.
Utilisez un condom chaque fois que vous avez un rapport sexuel avec une femme
enceinte ou fertile. Cette mesure est obligatoire, même si vous avez subi avec
succès une vasectomie. Le condom doit être utilisé :
pendant votre traitement par POMALYST
pendant les interruptions de traitement
pendant quatre semaines après avoir cessé le traitement par POMALYST
Ne faites pas de dons de sperme pendant que vous prenez POMALYST et pendant
quatre semaines après l’arrêt de POMALYST.
Informez vos partenaires sexuelles fertiles que :
vous prenez POMALYST
il y a un risque d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement
spontané si un fœtus est exposé à votre sperme.
vous devez utiliser un condom.
Communiquez immédiatement avec votre médecin si vous croyez que votre partenaire
sexuelle est tombée enceinte pendant que vous preniez POMALYST.
3.
Tous les patients :
Ne faites pas de dons de sang pendant que vous prenez POMALYST et pendant au
moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST.
Ne partagez POMALYST avec personne.
Ne prenez pas POMALYST si vous n’êtes pas inscrit au programme de distribution
contrôlée RevAid
ou si vous ne répondez pas à ses critères d’admissibilité.
POMALYST n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.
Conduite de véhicules et
utilisation de machines :
Attendez de savoir
comment
vous
réagissez à POMALYST avant
d’effectuer
des tâches qui
peuvent
exiger
une attention
particulière. POMALYST peut causer de la confusion, de la fatigue, une altération de l’état de
conscience et des étourdissements. Si vous vous sentez étourdi ou fatigué, ne conduisez pas et
n’utilisez pas d’outils ou de machines.
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Risque d’autres cancers : D’autres cancers ont été signalés pendant le traitement avec la
pomalidomide (l’ingrédient actif dans POMALYST). Votre professionnel de la santé surveillera
les signes de certains cancers qui pourraient survenir chez vous.
Analyses sanguines : Vous devrez subir des analyses sanguines avant de commencer votre
traitement par POMALYST, et régulièrement pendant votre traitement. Des analyses seront
effectuées sur votre sang toutes les semaines durant les 8 premières semaines de traitement,
et au moins une fois par mois par la suite. Votre professionnel de la santé pourrait modifier
votre dose de POMALYST ou suspendre votre traitement selon les résultats de ces analyses
et la façon dont vous vous sentez.
Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez,
y compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou
les produits de médecine alternative. Il est possible que POMALYST et d’autres
médicaments interagissent et provoquent des effets secondaires graves.
Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses
avec POMALYST :
Fluvoxamine, médicament utilisé pour traiter la dépression et le trouble obsessionnel-
compulsif (TOC)
Hormonothérapie substitutive
Contraception hormonale (œstrogènes et progestatifs)
Le tabagisme peut rendre le traitement par POMALYST moins efficace.
Comment prendre POMALYST :
Prenez POMALYST exactement comme prescrit.
Avalez les capsules entières avec de l’eau, une fois par jour. Prenez votre dose environ au
même moment chaque jour.
Il ne faut pas couper, mâcher ni ouvrir les capsules.
Si vous éprouvez des problèmes rénaux et que vous êtes hémodialysé, prenez
POMALYST après votre traitement d’hémodialyse, les jours d’hémodialyse.
Les femmes fertiles ou qui prévoient devenir enceintes peuvent uniquement manipuler les
capsules de POMALYST à la condition de porter des gants de latex. Toute personne vous
aidant à prendre le médicament doit s’en souvenir.
Dose habituelle chez l’adulte :
Dose de départ de POMALYST en association avec la dexaméthasone et le bortézomib :
4 mg par la bouche une fois par jour, aux jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.
Dose de départ de POMALYST en association avec la dexaméthasone seule : 4 mg par la
bouche une fois par jour, aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
Votre dose initiale de POMALYST pourrait être différente. Ce sera le cas si :
vous souffrez de problèmes de foie; ou
vous souffrez de problèmes rénaux et que vous recevez une hémodialyse; ou
vous prenez certains médicaments.
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Votre médecin pourrait modifier votre dose en cours de traitement. Il fixera aussi la durée du
traitement par POMALYST qu’il vous faut. Cela dépendra de votre réponse au traitement.
Surdosage :
vous croyez avoir
pris trop de POMALYST,
communiquez immédiatement
avec votre
professionnel
de la santé,
le service des urgences d’un hôpital
ou votre centre antipoison
régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.
Dose oubliée :
Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis la dose omise, prenez la dose. Si plus de 12
heures se sont écoulées depuis la dose omise à l’heure prévue, ne prenez pas la dose. Prenez
la dose suivante à l’heure prévue le lendemain. Ne prenez pas deux doses à la fois.
Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à POMALYST?
En prenant POMALYST, vous pourriez ressentir des effets secondaires autres que ceux qui
figurent dans cette liste. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.
Les effets secondaires incluent :
fatigue
éruptions cutanées, démangeaisons
fièvre
grippe (influenza), infections du nez, de la gorge et des sinus
enflure des bras ou des jambes
altération du sens du goût (dysgueusie)
inflammation de la bouche et des lèvres (stomatite)
diarrhée, nausées, constipation, vomissements, perte d’appétit, indigestion (dyspepsie),
ballonnement (distension abdominale)
perte de poids
douleur abdominale, douleur pelvienne, maux de dos, douleur à la poitrine, spasmes
musculaires
chutes
difficulté à respirer/essoufflement (dyspnée)
toux
étourdissements
maux de tête
tremblements
trouble du sommeil
Effets secondaires graves et mesure à prendre
Symptôme ou effet
Communiquez avec votre
professionnel de la santé
Cessez de prendre
le médicament et
consultez un
médecin
immédiatement
Uniquement si
l’effet est sévère
Dans tous les
TRÈS COURANT
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Neuropathie périphérique :
engourdissement ou picotement
dans les pieds ou les mains
Neutropénie, septicémie
neutropénique, leucopénie,
lymphopénie (faibles taux de
globules blancs) : frissons, fièvre,
transpiration, tout signe d’infection
Anémie (faible taux de globules
rouges) : lassitude, peau pâle,
essoufflement, faiblesse
Thrombocytopénie (faible taux
de plaquettes dans le sang) :
saignement des gencives ou sites
de saignement anormaux,
tendance aux bleus
Infections, y compris infections
pulmonaires, pneumonie,
bronchite, pneumonie
bronchique : fièvre, frissons,
fatigue, toux, essoufflement,
toussotement de mucus épais
jaune ou vert, rythme cardiaque
rapide; infection urinaire : besoin
d’uriner fréquemment, sensation de
brûlure ou de douleur en urinant,
urine trouble
COURANT
Douleurs osseuses
Thromboembolie veineuse, y
compris thrombose veineuse
profonde (caillot de sang dans
un vaisseau sanguin) : douleur
accompagnée d’une enflure et
d’une rougeur des bras ou des
jambes; embolie pulmonaire
(caillot de sang dans les
poumons) : essoufflement,
douleur subite à la poitrine ou gêne
respiratoire
Confusion
Rétention urinaire : difficulté à
uriner
Altération du niveau de
conscience : altération de l’état
mental
Vertiges : étourdissements,
sensation de tête qui
tourne
Cataractes : voilement du
cristallin, vue trouble ou réduite,
douleur aux yeux
Dépression : sentiment de
tristesse
Insuffisance rénale : peu d’urine,
essoufflement, confusion
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Hypotension (pression artérielle
basse) : vertiges, étourdissements
ou évanouissements
Hypertension (pression artérielle
élevée) : maux de tête,
essoufflement
RARES
Syndrome de lyse tumorale (mort
rapide et soudaine des cellules
cancéreuses en raison du
traitement) : nausée,
essoufflement, rythme cardiaque
irrégulier, peu d’urine, urine trouble,
grande faiblesse musculaire,
convulsions
Réactions allergiques (réactions
anaphylactiques, œdème
angioneurotique, urticaire) :
enflure rapide du visage, des
lèvres, de la langue et de la gorge;
difficulté à respirer ou avaler et
boursouflures cutanées rouges et
démangent
Graves réactions
dermatologiques, incluant le
syndrome de Stevens-Johnson
ou le syndrome de Lyell
(réactions cutanées rares) :
desquamation ou boursouflures,
changements d’apparence de votre
peau
Hépatite / réactivation de
l’hépatite (inflammation du foie) :
démangeaisons cutanées, teinte
jaune de la peau et du blanc des
yeux, selles pâles, urine foncée,
douleurs abdominales
Maladie pulmonaire ou
inflammation pulmonaire
(pneumonite) : essoufflement,
toux sèche, fatigue
TRÈS RARES
Carcinomes basocellulaire et
épidermoïde (certains types de
cancer) : changements
d’apparence de votre peau ou
excroissances cutanées
INCONNU
Syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse (DRESS pour
drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms; réaction rare à
certains médicaments) :
symptômes pseudogrippaux,
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érythème au visage qui peut
s’étendre à tout le corps, fièvre
Symptômes de
leucoencéphalopathie
multifocale progressive :
changement de la vision, difficulté
à parler, faiblesse des membres,
changement de la manière de
marcher ou de l’équilibre,
engourdissement persistant,
diminution ou perte des sensations,
perte de mémoire ou confusion
En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document
ou d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos
occupations quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être associés avec l’utilisation
d’un produit de santé en :
visitant la page Web Déclaration des effets indésirables
(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur
comment faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur;
composant sans frais le 1 866 234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de
renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne
donne pas de conseils médicaux.
Entreposage :
Conservez POMALYST entre 15 °C et 30 °C.
Gardez-le hors de la portée et de la vue des enfants.
Pour en savoir davantage au sujet de POMALYST, vous pouvez :
Communiquer avec votre professionnel de la santé;
Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la
santé, qui renferme également les renseignements pour le patient sur le médicament.
Ce document est disponible sur le site Web de Santé Canada
(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-
sante/medicaments/base-donnees-produits-pharmaceutiques.html), le site Web du
fabricant www.celgene.ca/fr/, le site Web www.RevAid.ca, ou en communiquant avec le
promoteur, Celgene Inc., au : 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431).
Cette brochure a été rédigée par Celgene inc.*,
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* une société de Bristol-Myers Squibb
2021 Celgene Corporation.
POMALYST est une marque déposée de Celgene Corporation
REVAID est une marque déposée de Celgene Corporation.
Dernière révision
2 février 2021