POMALYST Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Pomalidomide
Disponible depuis:
CELGENE INC
Code ATC:
L04AX06
DCI (Dénomination commune internationale):
Pomalidomide
Dosage:
3MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Pomalidomide 3MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
21
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0155290003; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02419602
Date de l'autorisation:
2014-01-20

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

POMALYST

pomalidomide

capsules de 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg pour prise orale

Agent antinéoplasique

Agent immunomodulateur

Code ATC : L04AX06

Celgene Inc.*

2344, boul. Alfred-Nobel

Bureau 300

Saint-Laurent (Québec)

H4S 0A4

Date d’approbation initiale :

Le 17 janvier 2017

Date de révision :

2 février 2021

Numéro de contrôle de la présentation : 243491

* une société de Bristol-Myers Squibb

2021 Celgene Corporation.

POMALYST est une marque déposée de Celgene Corporation.

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MODIFICATIONS MAJEURES ET RÉCENTES AUX ÉTIQUETTES

1 Indications

06/2019

3 Encadré Mises et garde et précautions importantes, Infections

06/2019

3 Encadré Mises et garde et précautions importantes, Hépatite B

06/2019

3 Encadré Mises en garde et précautions importantes, Réactions

dermatologiques graves

06/2019

3 Encadré Mises en garde et précautions importantes, Syndrome de

lyse tumorale

06/2019

3 Encadré Mises en garde et précautions importantes, Anaphylaxie

08/2019

4 Posologie et administration, 4.2 Dose recommandée et modification

posologique

08/2019

7 Mises en garde et précautions, Infections

01/2021

7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants

07/2019

TABLE DES MATIÈRES

MODIFICATIONS MAJEURES ET RÉCENTES AUX ÉTIQUETTES

................................2

TABLE DES MATIÈRES

.........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

.............4

1

INDICATIONS

...............................................................................................................4

Enfants...................................................................................................................4

Personnes âgées .....................................................................................................4

2

CONTRE-INDICATIONS

.............................................................................................4

3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

............6

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

........................................................................6

Considérations posologiques ..................................................................................6

Dose recommandée et modification posologique ....................................................7

Administration ..................................................................................................... 10

Dose oubliée ........................................................................................................ 10

5

SURDOSAGE

............................................................................................................. 10

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

................................................................................................ 10

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

.................................................................. 11

Populations particulières ................................................................................... 16

7.1.1

Femmes enceintes.............................................................................................16

7.1.1.1 Femmes fertiles ................................................................................................16

7.1.1.2 Patients de sexe masculin..................................................................................18

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7.1.2

Allaitement .......................................................................................................19

7.1.3

Enfants .............................................................................................................19

7.1.4

Personnes âgées ................................................................................................19

7.1.5

Patients souffrant d’insuffisance hépatique : .....................................................20

7.1.6

Patients souffrant d’insuffisance rénale .............................................................20

8

EFFETS INDÉSIRABLES

......................................................................................... 20

Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 20

Effets indésirables observés lors des essais cliniques ............................................ 22

Effets indésirables peu courants (non fréquents) observés lors des essais

cliniques .............................................................................................................. 28

Résultats de laboratoire anormaux : analyses hématologiques, chimie clinique et

autres données quantitatives ................................................................................ 30

Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la surveillance

après commercialisation ...................................................................................... 32

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

................................................................. 33

Aperçu ................................................................................................................. 33

Interactions médicament-médicament .................................................................. 33

Interactions médicament-aliment.......................................................................... 35

Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 35

Interactions médicament-épreuve de laboratoire................................................... 35

Interactions médicament-hygiène de vie............................................................... 35

10

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

.......................................... 35

10.1

Mode d’action .................................................................................................. 35

10.2

Pharmacodynamique ........................................................................................ 37

10.3

Pharmacocinétique ........................................................................................... 37

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

................................................... 40

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

.................................... 41

13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

......................................................... 42

14

ESSAIS CLINIQUES

.................................................................................................. 42

14.1

Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude .............................43

14.2

Résultats de l’étude .......................................................................................... 49

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

.............................................................................. 56

17

MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

..................................................... 60

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

............................... 61

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

POMALYST

(pomalidomide) est indiqué :

en association avec la dexaméthasone (dex) et le bortézomib pour le traitement des

patients adultes atteints de myélome multiple (MM) ayant déjà reçu au moins un traitement

antérieur comprenant de la lénalidomide.

en association avec la dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple chez

qui le bortézomib et la lénalidomide ont échoué, qui ont déjà reçu au moins deux formes de

traitement et dont la maladie a progressé lors du plus récent traitement.

Distribution restreinte

POMALYST

n’est offert que par l’entremise d’un programme de distribution contrôlée appelé

RevAid

. En vertu de ce programme, seuls les prescripteurs et pharmaciens inscrits au

programme peuvent prescrire et servir le produit. De plus, POMALYST

ne peut être servi

qu’aux patients inscrits au programme RevAid

et qui répondent à tous ses critères

d’admissibilité. Veuillez composer le 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431) ou vous rendre à

l’adresse www.RevAid.ca.

1.1

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose pas de données; par conséquent, Santé

Canada n’a pas autorisé l’utilisation pédiatrique.

1.2

Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) :

L’administration concomitante de la dexaméthasone peut accroître le risque d’infection,

particulièrement de pneumonie, chez les patients de > 65 ans traités par POMALYST

(voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

On dispose de données limitées sur l’innocuité de POMALYST

en association avec la

dexaméthasone chez les patients de > 75 ans (voir ESSAIS CLINIQUES et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

2

CONTRE-INDICATIONS

POMALYST

(pomalidomide) est contre-indiqué chez les patients qui manifestent une

hypersensibilité à ce produit, à la thalidomide, à la lénalidomide ou à n’importe lequel des

ingrédients de la préparation ou des composants de son contenant. Pour une liste complète,

voir FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

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POMALYST

est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières). La

pomalidomide est structuralement apparentée à la thalidomide, un agent avéré

tératogène pour l’être humain et qui provoque des anomalies congénitales graves, voire

potentiellement fatales. Chez les rats et les lapins, la pomalidomide a induit des

malformations semblables à celles décrites avec la thalidomide. Si POMALYST

est pris

durant la grossesse, il peut provoquer de graves anomalies congénitales ou la mort du

fœtus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières). Les

femmes fertiles peuvent être traitées au moyen de POMALYST

à la condition d’adopter

une contraception appropriée, en utilisant simultanément deux méthodes de

contraception efficaces pour prévenir toute exposition fœtale au médicament. Le choix

des deux méthodes contraceptives efficaces simultanées reposera sur une discussion

concernant les risques et les avantages entre la patiente et un médecin qualifié, qui

connaît l’utilisation des méthodes contraceptives (voir ENCADRÉ « MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

Femmes qui allaitent.

Patients de sexe masculin qui sont incapables de suivre ou de respecter les mesures

contraceptives requises (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières – Patients de sexe masculin).

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3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1

Considérations posologiques

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de POMALYST

(pomalidomide) en

fonction de l’âge.

Il faut réduire de moitié la dose de départ recommandée de dexaméthasone chez les

patients > 75 ans.

Il peut être nécessaire de réduire ou d’interrompre l’administration de la dexaméthasone

chez les patients > 65 ans en cas d’infection.

La prise d’antithrombotiques prophylactiques est à recommander.

Mises en garde et précautions importantes

POMALYST

(pomalidomide) doit être administré sous la supervision d’un médecin qualifié,

qui connaît bien l’utilisation des agents antinéoplasiques.

Risque d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement spontané chez l’être

humain (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières :

Femmes fertiles et Patients de sexe masculin).

Neutropénie et thrombocytopénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hématologie et EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Dose recommandée et modification posologique).

Infections, y compris des cas fatals (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Infection).

Thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP) (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Hépatotoxicité, y compris des cas fatals (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatologie).

Anaphylaxie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Des cas de réactivation de l’hépatite B, dont certains fatals, ont été signalés rarement

chez des patients traités par POMALYST

en association avec la dexaméthasone qui

avaient déjà été infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Infection).

Réactions dermatologiques graves, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et le

syndrome de Lyell, ainsi que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (ou

DRESS pour drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), y compris des

cas fatals (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

Syndrome de lyse tumorale (SLT), y compris des cas fatals (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Troubles du métabolisme et de la nutrition).

Offert uniquement en vertu d’un programme de distribution contrôlée appelé RevAid

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Avant de commencer un traitement par POMALYST

, la numération des neutrophiles

doit être ≥ 1 000/μL et la numération plaquettaire ≥ 50 000/μL.

La posologie est maintenue ou modifiée en fonction des résultats des épreuves cliniques

et des analyses de laboratoire.

4.2

Dose recommandée et modification posologique

Dose recommandée:

La dose de départ recommandée de POMALYST

est de 4 mg, par voie orale, une fois par jour.

Le schéma posologique de départ de POMALYST

en association avec la dexaméthasone

et/ou le bortézomib est résumé dans le Tableau 1.

Tableau 1 :

Schéma posologique pour les patients traités par POMALYST

®

en raison

d’un myélome multiple

Médicament

Dose

Schéma

POMALYST

®

en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

POMALYST

4 mg par voie orale

une fois par jour

Jours 1-14 de chaque cycle de 21 jours

jusqu’à la progression de la maladie

dexaméthasone

20 mg par voie orale

une fois par jour (chez les

patients âgés de > 75 ans,

réduire la dose à 10 mg)

Cycles 1-8 : Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12

d’un cycle de 21 jours

À partir du cycle 9 : Jours 1, 2, 8 et 9 d’un

cycle de 21 jours jusqu’à la progression de la

maladie

bortézomib

1,3 mg/m

par voie

intraveineuse ou sous-

cutanée (consulter la

monographie de produit

du bortézomib avant son

utilisation)

Cycles 1-8 : Jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de

21 jours

À partir du cycle 9 : Jours 1 et 8 d’un cycle de

21 jours jusqu’à la progression de la maladie

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone seule

POMALYST

4 mg par voie orale

une fois par jour

Jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours

jusqu’à la progression de la maladie

dexaméthasone

40 mg par voie orale

une fois par jour (chez les

patients âgés de > 75 ans,

réduire la dose à 20 mg)

Jour 1, 8, 15 et 22 de cycles répétés de

28 jours jusqu’à la progression de la maladie

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies

particulières).

Ajustements posologiques recommandés:

Ajustement de la dose de départ recommandée de POMALYST

en raison d’interactions

médicamenteuses

L’utilisation concomitante de POMALYST

avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 est à

éviter. Si, pour des raisons médicales, il est impossible d’éviter l’administration concomitante de

puissants inhibiteurs du CYP1A2 (p. ex., fluvoxamine, ciprofloxacine) avec POMALYST

qu’ils sont coadministrés avec POMALYST

, il faut réduire la dose de POMALYST

de 50 % et

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exercer une surveillance étroite sur le plan des effets secondaires. Voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES.

Ajustement de la dose de départ recommandée de POMALYST

en cas d’insuffisance rénale :

Pour les patients qui ont une insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) nécessitant une

dialyse, la dose de départ recommandée de POMALYST

est de 3 mg par jour (réduction de

dose de 25 %). Les jours d’hémodialyse, les patients doivent prendre POMALYST

après la

dialyse. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

SURDOSAGE et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et

maladies particulières.

Ajustement de la dose de départ recommandée de POMALYST

en cas d’insuffisance

hépatique :

Pour les patients qui ont une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A ou B de

Child-Pugh), la dose de départ recommandée de POMALYST

est de 3 mg par jour (réduction

de dose de 25 %). Pour les patients qui ont une insuffisance hépatique grave (classe C de

Child-Pugh), la dose recommandée de POMALYST

est de 2 mg (réduction de dose de 50 %)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies particulières).

Modification ou interruption de dose :

Les instructions pour les interruptions ou réductions de dose de POMALYST

en lien avec des

réactions indésirables hématologiques sont résumées dans le tableau ci-dessous :

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Tableau 2 :

Instructions pour la modification des doses en cas de toxicité

hématologique

Toxicité

Modification de dose

Neutropénie

NAN* < 500/μL ou neutropénie fébrile

(fièvre ≥ 38,5 °C et NAN < 1 000/μL)

Suspendre le traitement par POMALYST

vérifier la FSC** toutes les semaines.

Envisager un traitement par G-CSF*** selon

l’indication clinique.

Lorsque la NAN revient à ≥ 1 000/μL,

reprendre le traitement par POMALYST

3 mg par jour.

Pour chaque baisse subséquente <

500/μL

Suspendre le traitement par POMALYST

Lorsque la NAN revient à ≥ 1 000/μL,

reprendre le traitement par POMALYST

1 mg de moins que la dose précédente.

Thrombocytopénie

Numération plaquettaire < 25 000/μL

Suspendre le traitement par POMALYST®,

vérifier la FSC** toutes les semaines.

Lorsque la numération plaquettaire revient à

≥ 50 000/μL, reprendre le traitement par

POMALYST® à raison de 3 mg par jour.

Pour chaque baisse subséquente

< 25 000/μL

Suspendre le traitement par POMALYST

Lorsque la numération plaquettaire revient à

≥ 50 000/μL, reprendre le traitement par

POMALYST

à 1 mg de moins que la dose

précédente.

*NAN – numération absolue des neutrophiles; **FSC – formule sanguine complète; ***G-CSF – facteur stimulant les

colonies de granulocytes

Pour amorcer un nouveau cycle de POMALYST

, la numération des neutrophiles doit être

≥ 1 000/μL et la numération plaquettaire ≥ 50 000/μL.

Pour les autres réactions indésirables de grade 3 ou 4 jugées en lien avec POMALYST

suspendre le traitement. Le traitement peut être repris à 1 mg de moins que la dose précédente

lorsque ces réactions indésirables ont été ramenées à un grade ≤ 2, à la discrétion du médecin.

Si des réactions indésirables de grade 3 ou 4 surviennent après les réductions de dose jusqu’à

1 mg, il faut cesser le médicament.

La suspension ou l’arrêt de la pomalidomide est à envisager en présence d’un érythème cutané

de grade 2-3; le traitement ne doit être repris que si les bienfaits escomptés ne l’emportent sur

les risques potentiels. La pomalidomide doit être cessée définitivement en présence d’œdème

angioneurotique, d’anaphylaxie et d’érythème cutané de grade 4. Si l’érythème cutané prend

une forme exfoliative, purpurique ou bulleuse ou si on soupçonne un syndrome de Stevens-

Johnson, un syndrome de Lyell ou un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, il faut

cesser définitivement POMALYST

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

immunitaire).

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Il faut interrompre l’administration de POMALYST

pendant la vérification des signes et

symptômes de maladie pulmonaire interstitielle (MPI). L’administration de POMALYST

ne doit

être reprise qu’après une évaluation approfondie des bienfaits et des risques (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).

Pour les modifications posologiques en raison d’une toxicité observée avec le bortézomib,

consulter la monographie de produit du bortézomib.

4.3

Administration

Il faut prendre les capsules de POMALYST

par voie orale en une seule dose, à peu

près à la même heure chaque jour.

Il ne faut ni ouvrir, ni briser ni mâcher les capsules.

Il faut avaler les capsules de POMALYST

entières, préférablement avec de l’eau, avec

ou sans aliments.

Il faut informer les patients de ne pas manipuler les capsules plus que nécessaire.

Il faut conserver les capsules dans leur emballage thermoformé jusqu’au moment de les

prendre, à moins que le pharmacien n’indique que cela n’est pas sécuritaire.

4.5

Dose oubliée

Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis la dose omise, le patient peut prendre la dose.

Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis la dose omise à l’heure prévue, le patient ne doit

pas prendre la dose, mais plutôt prendre la dose suivante à l’heure normale, le lendemain. Les

patients ne doivent pas prendre deux doses à la fois.

5

SURDOSAGE

On dispose de peu de renseignements sur le surdosage de POMALYST

(pomalidomide).

Aucun cas de surdosage n’a été signalé lors des études cliniques. Des doses de POMALYST

allant jusqu’à 50 mg en prises simples chez des volontaires en bonne santé et 10 mg en prises

multiples uniquotidiennes chez des patients atteints de myélome multiple ont fait l’objet d’études

sans que l’on signale d’événements indésirables graves en lien avec un surdosage. Il n’existe

aucun renseignement propre au traitement du surdosage de POMALYST

. La pomalidomide a

été éliminée par l’hémodialyse.

Pour traiter un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 3:

Formes posologiques, concentrations, composition, et conditionnement

Voie

d’administration

Forme posologique/

concentration

(dosage, teneur)/

composition

Ingrédients non-médicinaux

orale

Capsule de 1 mg de

pomalidomide

amidon prégélatinisé, carmin d’indigo,

dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde

de fer jaune, stéarylfumarate de sodium.

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Les capsules de POMALYST

(pomalidomide) sont présentées dans des emballages

thermoformés à pellicule d’aluminium enfonçable de 21 capsules.

Les capsules de 1 mg sont bleu foncé opaque et jaune opaque, et portent l’inscription « POML

1 mg » à l’encre blanche et noire.

Les capsules de 2 mg sont bleu foncé opaque et orange opaque, et portent l’inscription « POML

2 mg » à l’encre blanche.

Les capsules de 3 mg sont bleu foncé opaque et vert opaque, et portent l’inscription « POML

3 mg » à l’encre blanche.

Les capsules de 4 mg sont bleu foncé opaque et bleu opaque, et portent l’inscription « POML

4 mg » à l’encre blanche.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’encadré Mises en garde et précautions importantes au début de la Partie I :

Renseignements pour le professionnel de la santé.

Généralités

Il faut informer les patients de s’abstenir de donner du sang lorsqu’ils prennent POMALYST

(pomalidomide) et pendant au moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST

. Si une

femme enceinte recevait leur sang, son bébé pourrait être exposé à POMALYST

et naître avec

des anomalies congénitales.

Il faut informer les patients de ne partager ce médicament avec personne d’autre et de

retourner toutes les capsules inutilisées au programme RevAid

à la fin du traitement.

Il faut consulter la monographie de produit du bortézomib lorsque celui-ci est administré en

association avec POMALYST

et la dexaméthasone avant d’instaurer le traitement.

Un taux de mortalité plus élevé a été observé lors des essais cliniques chez les patients atteints

de myélome multiple lorsque du pembrolizumab a été ajouté à un traitement par

dexaméthasone et un analogue de la thalidomide

Cancérogenèse et mutagenèse

orale

Capsule de 2 mg de

pomalidomide

amidon prégélatinisé, carmin d’indigo,

dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde

de fer jaune, rouge n° 3 (FD&C),

stéarylfumarate de sodium.

orale

Capsule de 3 mg de

pomalidomide

amidon prégélatinisé, carmin d’indigo,

dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde

de fer jaune, stéarylfumarate de sodium.

orale

Capsule de 4 mg de

pomalidomide

amidon prégélatinisé, bleu brillant FCF,

carmin d’indigo, dioxyde de titane, gélatine,

mannitol, stéarylfumarate de sodium.

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Aucune étude sur le potentiel cancérigène de la pomalidomide n’a été réalisée chez les souris

et les rats. Un singe sur douze ayant reçu 1 mg/kg de pomalidomide (une exposition

représentant environ 15 fois l’exposition chez les patients à la dose recommandée de 4 mg/jour)

a présenté une leucémie myéloïde aiguë lors d’une étude de toxicologie sur l’administration de

doses répétées d’une durée de neuf mois.

La pomalidomide ne s’est pas révélée mutagène ni clastogène lors d’une batterie de tests, y

compris le test de mutation inverse bactérien (test d’Ames), une analyse cytogénétique in vitro

sur des lymphocytes de sang périphérique humain et le test du micronoyau chez des rats traités

au moyen de doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour par voie orale (voir TOXICOLOGIE NON

CLINIQUE).

Seconds cancers primitifs : On a signalé des cas de seconds cancers primitifs (SCP), y

compris de cancers de la peau non mélaniques, chez des patients traités par pomalidomide. La

portée clinique de ces observations reste à définir. Les médecins doivent évaluer avec soin les

patients avant et durant le traitement en appliquant les tests de dépistage du cancer standard

pour surveiller l’apparition de SCP et instaurer le traitement indiqué.

Appareil cardiovasculaire

Les patients qui présentaient une dysfonction cardiaque significative (insuffisance cardiaque

congestive [Classe III ou IV de la NY Heart Association], infarctus du myocarde dans les

12 mois précédant le début de l’étude, angine de poitrine instable ou mal maîtrisée) ont été

exclus des études cliniques sur POMALYST

. Il faut faire montre d’une prudence appropriée

lorsque l’on envisage un traitement par POMALYST

chez ces patients.

Des cas de fibrillation auriculaire ont été signalés, principalement chez des patients atteints

d’une maladie cardiaque préexistante ou présentant des facteurs de risque cardiaques.

Événements thromboemboliques : L’utilisation de POMALYST

en association avec la

dexaméthasone ± le bortézomib pour le traitement du MM s’accompagne d’un accroissement

du risque d’événements thromboemboliques veineux (ÉTV), comme la thrombose veineuse

profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés lors des essais cliniques).

Les antécédents d’événements thromboemboliques ou la prise concomitante d’agents

érythropoïétiques ou d’autres agents, comme l’hormonothérapie substitutive, peuvent aussi

accroître le risque thrombotique. Par conséquent, il faut utiliser ces agents avec prudence chez

les patients atteints de MM traités au moyen de POMALYST

en association avec la

dexaméthasone ± le bortézomib. L’utilisation des contraceptifs hormonaux est associée à un

accroissement du risque de troubles thromboemboliques. Les contraceptifs hormonaux ne sont

pas recommandés (voir Populations particulières, Femmes fertiles).

Les médicaments antithrombotiques prophylactiques, comme l’aspirine à faible dose, les

héparines de bas poids moléculaire ou la warfarine, sont à recommander.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

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On a signalé des cas de confusion, de fatigue, d’altération du niveau de conscience et

d’étourdissements avec l’utilisation de POMALYST

. Il faut informer les patients d’un

affaiblissement possible de leurs facultés mentales et/ou physiques lors de tâches délicates,

comme la conduite automobile ou le maniement d’une machinerie complexe ou dangereuse.

Hématologie

On a signalé des baisses des numérations sanguines, y compris des cas de neutropénie,

d’anémie ou de thrombocytopénie, y compris de grade 3 ou 4, en lien avec l’utilisation clinique

de POMALYST

en association avec la dexaméthasone ± le bortézomib.

On surveillera l’apparition de toxicités hématologiques chez les patients, surtout la neutropénie

et la thrombocytopénie. Il faut informer les patients de signaler rapidement tout épisode fébrile.

Il faut procéder à des formules sanguines complètes toutes les semaines pendant les huit

premières semaines et tous les mois par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Surveillance et analyses de laboratoire). Les patients peuvent avoir besoin d’une interruption

et/ou d’une modification de leur dose. Les patients peuvent aussi avoir besoin de traitements de

soutien au moyen de produits sanguins et/ou de facteurs de croissance (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). On conseille aux patients et aux médecins de rester à l’affût de tout signe

et symptôme de saignement, y compris d’épistaxis, surtout s’il y a prise concomitante de

médicaments susceptibles de provoquer des saignements.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas d’insuffisance hépatique, y compris des cas graves et fatals et des taux nettement

élevés d’alanine aminotransférase et de bilirubine (grade ≥ 3) ont été observés chez des

patients des essais cliniques traités par POMALYST

(voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES,

Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la surveillance après

commercialisation). Des cas d’hépatite ayant entraîné l’arrêt de la pomalidomide ont aussi été

signalés. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique de tous les

patients (voir ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », et

Surveillance et analyses de laboratoire et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système immunitaire

L’innocuité de POMALYST

chez des patients qui ont besoin d’autres traitements

immunosuppresseurs (par exemple, pour la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et le

lupus) n’a pas été établie. On n’a pas non plus établi s’il est sécuritaire d’amorcer un traitement

par POMALYST

chez les patients qui souffrent d’hépatite A, B ou C évolutive. Pour réduire le

risque d’infection grave, il faut éviter de traiter ces patients au moyen de POMALYST

, si

possible.

Des réactions d’hypersensibilité (p. ex., angiœdème, anaphylaxie, urticaire) ont été signalées

(voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables au médicament déterminées à

la suite de la surveillance après commercialisation). Certains cas se sont révélés graves et

sérieux, ont nécessité une intervention médicale immédiate et ont entraîné l’arrêt définitif de

POMALYST

. Les patients qui avaient des antécédents de réactions allergiques à la

Page 14 de 70

thalidomide ou à la lénalidomide ont été exclus des études cliniques sur la pomalidomide et

pourraient être plus sujets à des réactions d’hypersensibilité; POMALYST

est contre-indiqué

chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS). La suspension ou l’arrêt de la pomalidomide

est à envisager en présence d’une éruption cutanée de grade 2-3; et le traitement ne doit être

repris que si les bienfaits escomptés ne surclassent les risques potentiels. La pomalidomide doit

être cessée définitivement en présence d’angiœdème, d’anaphylaxie et d’érythème cutané de

grade 4 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Modification ou interruption de dose).

Infection

Des cas d’infection ont été fatals (grade 5) chez 11 (4,0 %) sujets dans le groupe sous

POMALYST

, dexaméthasone et bortézomib ainsi que chez 3 (1,1 %) sujets du groupe sous

dexaméthasone et bortézomib (la durée globale médiane du traitement a différé entre les

groupes de traitement, ce qu’il faut prendre en compte).

Des cas de réactivation de l’hépatite B, dont certains fatals, ont été signalés rarement chez des

patients traités par POMALYST

en association avec la dexaméthasone qui avaient déjà été

infectés par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont progressé jusqu’à une

insuffisance hépatique aiguë, ce qui a entraîné l’arrêt de POMALYST

. La prudence s’impose

lorsque POMALYST

en association avec la dexaméthasone est utilisé chez des patients ayant

déjà été infectés par le VHB. Chez ces patients, il faut surveiller étroitement l’apparition de

signes ou symptômes d’hépatite B active tout au long du traitement. Voir RÉACTIONS

INDÉSIRABLES, Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la

surveillance après commercialisation.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), y compris des cas mortels,

ont été signalés avec l’utilisation de POMALYST

. Les médecins doivent tenir compte de la

LMP dans leur diagnostic différentiel chez les patients qui présentent des signes ou une

aggravation des symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux. L’utilisation des

mesures diagnostiques appropriées pour la LMP est recommandée. Si l’on soupçonne une

LMP, on doit suspendre l’administration de POMALYST

jusqu’à ce que tout soupçon de LMP

soit exclue. En cas de LMP confirmée, le traitement par POMALYST

doit être interrompu de

façon permanente.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir chez les patients traités par POMALYST

Certains cas de SLT ont été fatals. Les patients à risque à l’égard du SLT sont ceux qui

avaient un lourd fardeau tumoral avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite et les précautions appropriées s’imposent.

Surveillance et analyses de laboratoire

On surveillera l’apparition de toxicités hématologiques chez les patients, surtout la neutropénie

et la thrombocytopénie. On procédera à une vérification hebdomadaire de la formule sanguine

complète pendant les huit premières semaines et tous les mois par la suite. Chez les patients

qui présentent des toxicités hématologiques, on peut devoir recourir à une interruption et/ou une

Page 15 de 70

modification de la dose et/ou à des produits sanguins et/ou des facteurs de croissance (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut procéder à des tests de fonction hépatique, incluant la biochimie sanguine, dont

l’aspartate aminotransférase (AST), l’alanine aminotransférase (ALT), la bilirubine directe et le

temps de prothrombine (RIN), et vérifier la fonction rénale, c’est-à-dire, la créatinine et la

clairance de la créatinine, au départ et au début de chaque cycle de traitement.

Il faut procéder à une évaluation soigneuse des patients affectés par le déclenchement soudain

ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires afin d’exclure la MPI. Voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.

Système nerveux

Les patients qui souffrent d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 permanente ont été

exclus des études cliniques sur POMALYST

. Il faut faire montre d’une prudence appropriée

lorsque l’on envisage un traitement par POMALYST

chez ces patients.

Appareil respiratoire

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) et d’événements connexes, y compris des

cas de pneumonite, ont été observés chez des patients des essais cliniques traités par

pomalidomide. Il faut procéder à une évaluation soigneuse des patients affectés par le

déclenchement soudain ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires afin

d’exclure la MPI. La pomalidomide doit être suspendue pendant la vérification de ces

symptômes et, si la MPI est confirmée, il faut instaurer le traitement approprié. On ne reprendra

le traitement par pomalidomide qu’après une évaluation approfondie des bienfaits et des

risques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de

laboratoire, RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables au médicament

déterminées à la suite de la surveillance après commercialisation et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Modification ou interruption de dose).

Peau

De graves réactions dermatologiques, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome

de Lyell, ainsi que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (ou DRESS pour drug

reaction with eosinophilia and systemic symptoms) incluant des cas fatals, ont été signalées. Le

syndrome DRESS peut se manifester par une réaction cutanée (comme un érythème ou une

dermatite exfoliative), de l’éosinophilie, de la fièvre et/ou une lymphadénopathie avec des

complications systémiques, telles que l’hépatite, la néphrite, la pneumonite, la myocardite et/ou

la péricardite.

Si l’érythème cutané prend une forme exfoliative, purpurique ou bulleuse, ou si on soupçonne

un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell ou un syndrome DRESS, il faut

cesser définitivement POMALYST

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Modification ou

interruption de dose).

Page 16 de 70

7.1

Populations particulières

7.1.1

Femmes enceintes

POMALYST

est contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou qui peuvent le

devenir.

POMALYST

est contre-indiqué chez les femmes fertiles qui n’utilisent pas

simultanément les deux méthodes contraceptives efficaces obligatoires ou qui ne

s’abstiennent pas de tout rapport hétérosexuel.

En cas de grossesse durant le traitement, le médicament doit être immédiatement

cessé. Dans ces conditions, la patiente doit être adressée à un obstétricien-gynécologue

qui connaît bien les problèmes de toxicité reproductive pour une évaluation et une

guidance plus approfondies.

Toute exposition embryofœtale possible à POMALYST

doit être signalée

immédiatement par téléphone à Celgene, au numéro 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431).

7.1.1.1 Femmes fertiles

Sont considérées fertiles toutes les femmes qui ont leurs règles, qui ont été rendues

aménorrhéiques par des traitements antérieurs et/ou qui sont périménopausées.

La pomalidomide est un analogue de la thalidomide, un agent avéré tératogène chez l’être

humain, qui cause des anomalies congénitales graves et à potentiel fatal. Des études sur le

développement embryofœtal chez des rats et des lapins indiquent que la pomalidomide a

entraîné, chez les rejetons de rates et de lapines à qui le médicament avait été administré

pendant la gestation, des malformations semblables aux anomalies congénitales observées

chez l’être humain après une exposition à la thalidomide durant la grossesse. L’effet tératogène

de la pomalidomide chez l’être humain ne peut être écarté. POMALYST

peut causer du tort au

bébé à naître lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Chez les femmes fertiles, POMALYST

est contre-indiqué à moins que TOUTES les conditions

suivantes ne soient réunies :

La patiente est capable de comprendre et de respecter à la lettre les instructions. (Dans

certains cas, il faudra recourir à un aidant apte pour veiller au respect des consignes du

programme RevAid

La patiente accepte d’utiliser simultanément les deux méthodes contraceptives efficaces

obligatoires et est apte à le faire, ou elle s’engage à s’abstenir de tout rapport

hétérosexuel.

La patiente consulte un professionnel de la santé qui connaît bien la contraception pour

discuter des deux meilleures méthodes contraceptives les plus efficaces à utiliser

simultanément.

La patiente comprend les risques cumulatifs de thrombose veineuse profonde associée,

entre autres, mais sans s’y limiter, à POMALYST

, à la dexaméthasone, au cancer et à

la contraception hormonale.

Page 17 de 70

La patiente connaît le risque d’échec de la contraception.

La patiente accepte de se conformer aux exigences en matière de tests de grossesse

décrites en détail ci-dessous et est apte à le faire. Cela inclut deux tests de grossesse

négatifs avant la première remise du médicament et d’autres tests de grossesse

pendant toute la durée du traitement.

La patiente est informée de la nécessité potentielle d’une contraception d’urgence.

La patiente est informée du risque de tératogénicité en cas de grossesse.

La patiente connaît et comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin

s’il y a un risque de grossesse.

La patiente reconnaît l’importance de se conformer à toutes les conditions d’utilisation.

Méthodes contraceptives :

Toutes les femmes fertiles (y compris celles qui normalement n’utilisent pas de

contraception parce qu’elles ont des antécédents d’infertilité ou qu’elles sont

aménorrhéiques) doivent utiliser simultanément les deux méthodes de contraception

efficaces :

pendant au moins quatre semaines avant le début du traitement par

POMALYST

pendant les interruptions de traitement;

pendant le traitement par POMALYST

et pendant au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement par

POMALYST

La patiente qui choisit de s’abstenir de tout rapport hétérosexuel comme mesure

contraceptive doit s’engager à utiliser simultanément deux méthodes de contraception si

l’abstinence est levée.

L’utilisation des contraceptifs hormonaux est associée à un accroissement du risque de

troubles thromboemboliques. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Toute méthode contraceptive peut échouer. Par conséquent, les femmes fertiles doivent

donc impérativement utiliser simultanément deux méthodes de contraception efficaces.

En cas de grossesse durant le traitement, le médicament doit être immédiatement cessé.

Dans ces conditions, la patiente doit être adressée à un obstétricien-gynécologue qui

connaît bien les problèmes de toxicité reproductive, pour une évaluation et une guidance

plus approfondies.

Toute exposition embryofœtale possible à POMALYST

doit être signalée immédiatement

par téléphone à Celgene, au numéro 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431).

Les patientes qui ont déjà subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale sont

exemptées de l’obligation d’utiliser la contraception durant le traitement par POMALYST

Page 18 de 70

Tests de grossesse :

Les patientes fertiles ne doivent pas recevoir POMALYST

tant que toute grossesse n’a pas

été exclue. Elles doivent avoir des résultats négatifs à deux tests de grossesse avant

d’amorcer un traitement par POMALYST

et aux tests subséquents tout au long du

traitement.

Le premier test de grossesse doit être réalisé de sept à 14 jours avant le début du

traitement.

Le deuxième test de grossesse doit être réalisé 24 heures avant de servir le médicament et

de débuter le traitement.

Un test de grossesse doit être réalisé toutes les semaines durant le premier mois de

traitement, puis une fois par mois durant le traitement (ou toutes les deux semaines si les

menstruations sont irrégulières) et quatre semaines après l’arrêt du traitement.

Il s’agit de tests de grossesse sanguins qui doivent être effectués par un laboratoire

autorisé. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être consignés au

dossier.

Les tests de grossesse doivent avoir une sensibilité à détecter une concentration d’hCG

sérique d’au moins 25 mUI/mL.

Un test de grossesse et une consultation en obstétrique-gynécologie s’imposent si

une patiente n’a pas ses règles ou si elle manifeste des saignements menstruels anormaux.

7.1.1.2 Patients de sexe masculin

La pomalidomide est présente dans le sperme des patients qui reçoivent POMALYST

(voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Distribution). Il

existe un risque potentiel d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement spontané si

le fœtus est exposé à la pomalidomide présente dans le sperme d’un patient de sexe masculin

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes fertiles). Par conséquent, tout homme

prenant POMALYST

doit utiliser un condom pendant tout rapport sexuel avec une femme

fertile, même s’il a subi avec succès une vasectomie. L’homme doit utiliser le condom :

pendant son traitement par POMALYST

pendant toute interruption de traitement; et

pendant au moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST

Les patients ne doivent pas faire de dons de sperme pendant qu’ils prennent POMALYST

pendant au moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST

Page 19 de 70

Les patients de sexe masculin doivent informer leurs partenaires sexuelles fertiles de ce qui

suit :

ils prennent POMALYST

il y a un risque potentiel d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement

spontané si un fœtus est exposé au sperme du patient;

un condom doit être porté lors de tout rapport sexuel.

Si une grossesse survenait chez la partenaire d’un patient de sexe masculin traité par

pomalidomide, il faut adresser la partenaire à un médecin qui est spécialiste ou qui connaît bien

la tératologie pour évaluation et guidance.

7.1.2

Allaitement

POMALYST

ne doit pas être utilisé durant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’innocuité de POMALYST

durant l’allaitement n’a pas été établie. On ignore si ce médicament

est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Puisque de nombreux autres médicaments le

sont, la prudence est de mise.

7.1.3

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé

d’indication pour une utilisation chez les enfants.

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les jeunes patients de moins de 18 ans (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies

particulières).

Chez TOUTES les femmes fertiles sexuellement actives, l’utilisation simultanée de deux

méthodes contraceptives efficaces est obligatoire.

7.1.4

Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de POMALYST

en fonction de l’âge.

Pour les patients qui ont plus de 75 ans, il faut réduire de moitié la dose de départ de

dexaméthasone (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’administration concomitante de la dexaméthasone peut accroître le risque d’infection,

particulièrement de pneumonie, chez les patients de > 65 ans traités par POMALYST

. Il peut

être nécessaire de réduire ou d’interrompre l’administration de la dexaméthasone chez ces

patients en cas d’infection.

Dans l’étude de phase III évaluant l’association de POMALYST

et de dexaméthasone (schéma

Pd), 45 % des patients étaient âgés de > 65 ans et 8 % étaient âgés de > 75 ans dans le

groupe recevant le traitement Pd (n = 302). Dans l’étude de phase III évaluant l’association de

POMALYST

, de dexaméthasone et de bortézomib, 56,2 % des patients étaient âgés de

> 65 ans et 16,4 % étaient âgés de > 75 ans dans le groupe recevant l’association de

POMALYST

, de dexaméthasone et de bortézomib (n = 281).

Page 20 de 70

7.1.5

Patients souffrant d’insuffisance hépatique :

La pomalidomide est principalement métabolisée par le foie. Il faut éviter d’administrer

POMALYST

aux patients qui présentent un taux de bilirubine sérique supérieur à 1,5 fois la

limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d’AST/ALT supérieurs à 3 fois la LSN. Après

l’administration d’une simple dose, l’ASC de la pomalidomide a augmenté de 51 %, 58 % et

72 % chez les sujets présentant une légère insuffisance hépatique (classe A de Child-Pugh),

modérée (classe B de Child-Pugh) et grave (classe C de Child-Pugh), comparativement aux

sujets dont la fonction hépatique était normale. Un ajustement de la dose est recommandé chez

les patients qui présentent une insuffisance hépatique (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et

maladies particulières).

7.1.6

Patients souffrant d’insuffisance rénale

La pomalidomide est largement métabolisée avant d’être excrétée. La pomalidomide et ses

métabolites sont excrétés par les reins. Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale

grave nécessitant une dialyse, l’ASC de la pomalidomide a augmenté de 35,8 % et le taux d’EIG

a augmenté par rapport aux patients qui avaient une fonction rénale normale; par conséquent,

un ajustement de la dose de départ est recommandé chez ces patients. Pour les patients qui ont

une insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse, POMALYST

doit être administré après

l’hémodialyse les jours de dialyse parce que l’exposition à la pomalidomide pourrait être

significativement réduite durant la dialyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

SURDOSAGE et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et

maladies particulières).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1

Aperçu des effets indésirables

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone and bortézomib

Lors de l’étude de phase III multicentrique, randomisée et ouverte, 548 patients souffrant de

myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur, y compris la lénalidomide,

ont été inclus dans la population servant à étudier l’innocuité : 278 dans le groupe sous

POMALYST

(pomalidomide), dexaméthasone et bortézomib et 270 dans le groupe sous

dexaméthasone et bortézomib. La durée globale médiane du traitement a différé entre les

groupes de traitement, et il faut prendre cela en compte pour comparer les fréquences des

réactions indésirables ainsi que les taux de mortalité au cours de la période de traitement entre

les groupes de traitement. La durée médiane de traitement a été de 38,3 semaines (1,1 –

187,3 semaines) dans le groupe recevant POMALYST

, la dexaméthasone et le bortézomib

comparativement à 21,4 semaines (0,4 – 164,4 semaines) dans le groupe témoin.

Dans le groupe sous POMALYST

, dexaméthasone et bortézomib, les réactions indésirables

les plus fréquentes entraînant l’interruption de l’administration de POMALYST

ont été la

neutropénie (23 %), la thrombocytopénie (14 %) et la pneumonie (14 %); dans l’ensemble, la

durée médiane avant la première interruption de l’administration de POMALYST

a été de

32 jours. Les réactions indésirables les plus fréquentes entraînant une réduction de la dose de

POMALYST

ont été la neutropénie (10 %), suivie de la thrombocytopénie (9 %); dans

l’ensemble, la durée médiane avant la première réduction de la dose de POMALYST

a été de

64,5 semaines. Les réactions indésirables les plus fréquentes entraînant l’interruption du

Page 21 de 70

traitement par POMALYST

ont été la fatigue (1 %), la neuropathie sensorielle périphérique et

l’embolie pulmonaire (1 % dans chaque cas). Les réactions indésirables ont entraîné un

abandon du traitement de l’étude chez 10,7 % des sujets du groupe sous POMALYST

dexaméthasone et bortézomib ainsi que chez 17,6 % des sujets du groupe sous

dexaméthasone et bortézomib.

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées dans le groupe sous POMALYST

dexaméthasone et bortézomib (≥ 20 %, avec une fréquence supérieure de ≥ 2 % [n = 6] à celle

dans le groupe recevant le traitement de comparaison) ont été la neuropathie sensorielle

périphérique, la neutropénie, la fatigue, la constipation, l’œdème périphérique, la diarrhée,

l’infection des voies respiratoires supérieures, la toux et la dyspnée. Les réactions indésirables

les plus fréquemment signalées de grade 3 ou 4 dans le groupe sous POMALYST

dexaméthasone et bortézomib (≥ 5 %, avec une fréquence supérieure de ≥ 1 % [n = 3] à celle

dans le groupe recevant le traitement de comparaison) ont été la neutropénie, la

thrombocytopénie, la pneumonie, l’hyperglycémie, la fatigue, la neuropathie sensorielle

périphérique, la diarrhée et l’hypokaliémie. Les réactions indésirables graves les plus

fréquemment signalées dans le groupe sous POMALYST

, dexaméthasone et bortézomib

(≥ 1 %, avec une fréquence supérieure de ≥ 1 % à celle dans le groupe recevant le traitement

de comparaison) ont été la pneumonie (9 %), la pyrexie (4 %), l’influenza, l’infection des voies

respiratoires inférieures, la fibrillation auriculaire (3 % dans chaque cas), le choc septique,

l’infection des voies respiratoires, le sepsis (2 % dans chaque cas), la dyspnée et la mort (1 %

dans chaque cas).

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone

Lors de l’étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, 449 patients souffrant de

myélome multiple récidivant et réfractaire ont été inclus dans la population servant à étudier

l’innocuité : 300 dans le groupe sous pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (LD-dex)

et 149 dans le groupe sous dexaméthasone à dose élevée (HD-dex).

Environ 24 % des sujets du groupe sous POMALYST

+dexaméthasone ont connu des

réductions de leur dose de pomalidomide, la plupart en raison de troubles sanguins, dont

neutropénie (7,7 %), thrombocytopénie (6,3 %) et neutropénie fébrile (1,3 %). Les interruptions

de dose de pomalidomide ont été plus fréquentes (61,3 %) et ont été attribuables à la

neutropénie (21,0 %), à la thrombocytopénie (8 %), à la pneumonie (4 %), à la neutropénie

fébrile, à une détérioration de l’état de santé physique général et à la pyrexie (3,7 % chacune),

à la fatigue (2,3 %) et à l’anémie (2 %).

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités par

POMALYST

+dexaméthasone concernaient des troubles des systèmes sanguin et lymphatique

(anémie, neutropénie et thrombocytopénie), des troubles généraux et problèmes au point

d’administration (fatigue, pyrexie et œdème périphérique) et des infections et infestations

(pneumonie). Les réactions indésirables de grade 3 ou 4 les plus souvent signalées ont été :

neutropénie, anémie, thrombocytopénie, pneumonie, fatigue, pyrexie et œdème périphérique.

Les réactions indésirables graves les plus fréquemment signalées ont été la pneumonie et la

neutropénie fébrile. D’autres réactions indésirables graves d’intérêt ont inclus : neutropénie,

thrombocytopénie et événements thromboemboliques veineux.

Page 22 de 70

Les réactions indésirables ont eu tendance à survenir plus souvent au cours des deux premiers

cycles de traitement par POMALYST

8.2

Effets indésirables observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés

aux médicaments et pour l’approximation des taux.

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone and bortézomib

Les réactions indésirables apparues sous traitement observées dans le groupe sous

POMALYST

, dexaméthasone et bortézomib sont présentées dans le Tableau 4. Toutes les

réactions indésirables observées chez ≥ 5 % des patients ainsi que toutes les réactions

indésirables de grade 3 ou 4 observées chez ≥ 1 % des patients ont été incluses (des

fréquences supérieures de ≥ 2 % et de ≥ 1 % à celles dans le groupe recevant le traitement de

comparaison pour les réactions indésirables de tout grade et pour les réactions indésirables de

grade 3 ou 4, respectivement, ont été appliquées).

Tableau 4:

Réactions indésirables à l’association de POMALYST

®

, de dexaméthasone

et de bortézomib (population pour évaluation de l’innocuité) signalées lors de l’essai de

phase III

Classe de systèmes et

d’organes/

Terme préféré

POMALYST® + dex +

bortézomib

(n = 278)

dex + bortézomib

(n = 270)

Tous grades

n (%)

Grade 3−4

n (%)

Tous grades

n (%)

Grade 3-4

n (%)

Troubles des systèmes

sanguin et lymphatique

187 (67)

154 (55)

143 (53)

112 (42)

Neutropénie

130 (47)

116 (42)

29 (11)

23 (9)

Thrombocytopénie

102 (37)

76 (27)

103 (38)

79 (29)

Anémie

79 (28)

39 (14)

73 (27)

38 (14)

Leucopénie

32 (12)

15 (5)

9 (3)

5 (2)

Lymphopénie

12 (4)

12 (4)

9 (3)

8 (3)

Neutropénie fébrile

9 (3)

9 (3)

Troubles cardiaques

63 (23)

22 (8)

37 (14)

12 (4)

Fibrillation auriculaire

26 (9)

9 (3)

5 (2)

2 (0,7)

Troubles oculaires

59 (21)

8 (3)

46 (17)

1 (0,4)

Cataracte

10 (4)

3 (1)

Troubles gastro-

intestinaux

195 (70)

36 (13)

168 (62)

19 (7)

Page 23 de 70

Constipation

102 (37)

7 (3)

65 (24)

1 (0,4)

Diarrhée

94 (34)

20 (7)

81 (30)

9 (3)

Nausées

49 (18)

1 (0,4)

54 (20)

1 (0,4)

Vomissements

32 (12)

3 (1)

27 (10)

1 (0,4)

Douleurs abdominales

27 (10)

4 (1)

18 (7)

4 (2)

Douleur abdominale haute

22 (8)

1 (0,4)

15 (6)

Stomatite

17 (6)

1 (0,4)

1 (0,4)

Sécheresse de la bouche

16 (6)

10 (4)

Distension abdominale

15 (5)

1 (0,4)

6 (2)

Troubles généraux et

problèmes au point

d’administration

213 (77)

50 (18)

172 (64)

31 (12)

Fatigue

103 (37)

23 (8)

71 (26)

10 (4)

Œdème périphérique

94 (34)

5 (2)

54 (20)

2 (0,7)

Pyrexie

64 (23)

6 (2,2)

32 (12)

2 (0,7)

Douleur thoracique non

cardiaque

14 (5)

4 (1)

13 (5)

1 (0,4)

Œdème

10 (4)

4 (1)

1 (0,4)

Lésions, intoxications et

complications liées aux

interventions

85 (31)

8 (3)

56 (21)

5 (2)

Surdosage accidentel

23 (8)

7 (3)

5 (2)

3 (1)

Chute

17 (6)

1 (0,4)

10 (4)

Infections et infestations

223 (80)

86 (31)

175 (65)

48 (18)

Infection des voies

respiratoires supérieures

58 (21)

3 (1)

48 (18)

3 (1)

Pneumonie

53 (19)

32 (12)

37 (14)

17 (6)

Bronchite

39 (14)

4 (1)

19 (7)

3 (1)

Infection virale des voies

respiratoires supérieures

31 (11)

14 (5)

Grippe

27 (10)

7 (3)

15 (6)

4 (2)

Infection urinaire

27 (10)

4 (1)

25 (10)

1 (0,4)

Infection des voies

respiratoires

23 (8)

4 (1)

12 (4)

Infection des voies

respiratoires inférieures

22 (8)

4 (1)

7 (3)

2 (0,7)

Septicémie

6 (2)

6 (2)

1 (0,4)

1 (0,4)

Choc septique

6 (2)

4 (1)

Page 24 de 70

Colite à Clostridium

difficile

4 (1)

3 (1)

1 (0,4)

Infection pulmonaire

4 (1)

3 (1)

3 (1)

Bronchiolite

4 (1)

3 (1)

Analyses de laboratoire

70 (25)

20 (7)

67 (25)

17 (6)

Diminution du poids

16 (6)

3 (1)

17 (6)

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

144 (52)

71 (26)

113 (42)

49 (18)

Hypokaliémie

43 (16)

17 (6)

30 (11)

11 (4)

Hyperglycémie

40 (14)

25 (9)

30 (11)

14 (5)

Hypomagnésémie

19 (7)

5 (2)

7 (3)

2 (0,7)

Hypocalcémie

18 (7)

5 (2)

9 (3)

1 (0,4)

Hypophosphatémie

16 (6)

11 (4)

8 (3)

5 (2)

Hyperkaliémie

11 (4)

7 (3)

6 (2)

2 (0,7)

Hypercalcémie

11 (4)

4 (1)

4 (2)

1 (0,4)

Troubles

musculosquelettiques et

des tissus conjonctifs

171 (62)

17 (6)

119 (44)

14 (5)

Douleur dorsale

52 (19)

3 (1)

36 (13)

4 (2)

Faiblesse musculaire

38 (14)

3 (1)

13 (5)

1 (0,4)

Spasmes musculaires

26 (9)

14 (5)

Douleurs osseuses

22 (8)

1 (0,4)

15 (6)

3 (1,1)

Troubles du système

nerveux

205 (74)

57 (21)

163 (60)

32 (12)

Neuropathie sensorielle

périphérique

133 (48)

23 (8)

100 (37)

12 (4)

Étourdissements

48 (17)

1 (0,4)

28 (10)

1 (0,4)

Tremblements

30 (11)

1 (0,4)

8 (3)

Dysgueusie

18 (7)

8 (3)

Syncope

17 (6)

14 (5)

11 (4)

6 (2)

Neuropathie

sensorimotrice

périphérique

16 (6)

5 (2)

12 (4)

1 (0,4)

Paresthésie

16 (6)

5 (2)

Troubles psychiatriques

95 (34)

13 (5)

86 (32)

5 (2)

Insomnie

45 (16)

5 (2)

53 (20)

2 (0,7)

Dépression

15 (5)

3 (1)

7 (3)

Page 25 de 70

Troubles rénaux et

urinaires

52 (19)

19 (7)

28 (10)

6 (2)

Lésion rénale aiguë

15 (5)

9 (3)

10 (4)

4 (2)

Néphropathie chronique

6 (2)

3 (1)

Rétention urinaire

4 (1)

3 (1)

Troubles respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux

141 (51)

24 (9)

107 (40)

13 (5)

Toux

57 (21)

40 (15)

Dyspnée

56 (20)

8 (3)

33 (12)

3 (1)

Embolie pulmonaire

11 (4)

11 (4)

1 (0,4)

1 (0,4)

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés

91 (33)

9 (4)

59 (22)

0

Éruptions cutanées

26 (9)

6 (2)

8 (3)

Troubles vasculaires

79 (28)

17 (6)

52 (19)

8 (3)

Hypotension

24 (9)

5 (2)

14 (5)

1 (0,4)

Hypertension

18 (7)

8 (3)

17 (6)

4 (2)

Thrombose veineuse

profonde

14 (5)

2 (0,7)

5 (2)

1 (0,4)

Réactions indésirables supplémentaires qui

ne remplissaient pas les critères d’inclusion, mais qui

ont été incluses en fonction de

leur fréquence, de leur pertinence clinique et de leur observation comme réactions indésirables dans d’autres études sur

POMALYST

et/ou dans le cadre de la surveillance après commercialisation.

Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone

Les réactions indésirables liées au traitement observées chez les patients sous

POMALYST

+dexaméthasone sont énumérées au Tableau 5 ci-dessous par classe de

systèmes et d’organes ainsi que selon leur fréquence, pour toutes les réactions indésirables

survenues chez ≥ 5 % des patients et toutes les réactions indésirables de grade 3 ou 4

survenues chez ≥ 1 % des patients.

Page 26 de 70

Tableau 5:

Réactions indésirables à POMALYST

®

+dexaméthasone (population pour

évaluation de l’innocuité) signalées lors de l’essai de phase III

Classe de système

d’organe/

termes préférés

a

POMALYST

+dex

(n = 300)

HD-dex

(n = 149)

Tous grades

n (%)

Grade 3−4

n (%)

Tous grades

n (%)

Grade 3-4

n (%)

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

c

Anémie

137 (46)

81 (27)

63 (42)

43 (29)

Neutropénie

136 (45)

125 (42)

29 (20)

22 (15)

Thrombocytopénie

81 (27)

62 (21)

40 (27)

36 (24)

Leucopénie

37 (12)

26 (9)

8 (5)

5 (3)

Neutropénie fébrile

20 (7)

20 (7)

0 (0)

0 (0)

Lymphopénie

13 (4)

11 (4)

8 (5)

6 (4)

Troubles cardiaques

Fibrillation auriculaire

10 (3)

4 (1)

2 (1)

1 (< 1)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges

9 (3)

3 (1)

0 (0)

0 (0)

Troubles gastro-intestinaux

Constipation

58 (19)

5 (2)

18 (12)

0 (0)

Diarrhée

55 (18)

3 (1)

24 (16)

2 (1)

Nausées

35 (12)

2 (1)

13 (9)

2 (1)

Vomissements

23 (8)

4 (1)

6 (4)

0 (0)

Troubles généraux et problèmes au point d’administration

Fatigue

85 (28)

14 (5)

36 (24)

7 (5)

Pyrexie

63 (21)

9 (3)

29 (20)

4 (3)

Asthénie

41 (14)

10 (3)

24 (16)

9 (6)

Œdème périphérique

39 (13)

4 (1)

16 (11)

3 (2)

Détérioration de l’état de

santé physique général

27 (9)

16 (5)

14 (9)

10 (7)

Douleur

7 (2)

3 (1)

4 (3)

1 (< 1)

Infections et infestations

d

Pneumonie

32 (11)

27 (9)

14 (9)

11 (7)

Infection des voies

respiratoires supérieures

28 (9)

3 (1)

9 (6)

2 (1)

Bronchite

24 (8)

1 (< 1)

6 (4)

0 (0)

Rhinopharyngite

19 (6)

0 (0)

1 (< 1)

0 (0)

Infection des voies

respiratoires

17 (6)

3 (1)

5 (3)

0 (0)

Infection urinaire

14 (5)

2 (1)

8 (5)

3 (2)

Bronchopneumonie

9 (3)

5 (2)

2 (1)

1 (< 1)

Page 27 de 70

Infection des voies

respiratoires inférieures

8 (3)

5 (2)

7 (5)

3 (2)

Infection

8 (3)

3 (1)

3 (2)

1 (< 1)

Septicémie

7 (2)

6 (2)

4 (3)

3 (2)

Infection pulmonaire

7 (2)

3 (1)

3 (2)

1 (< 1)

Choc septique

4 (1)

4 (1)

6 (4)

1 (< 1)

Cellulite

4 (1)

3 (1)

2 (1)

1 (< 1)

Septicémie neutropénique

3 (1)

3 (1)

0 (0)

0 (0)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

c

Baisse de l’appétit

30 (10)

2 (1)

11 (7)

2 (1)

Hypokaliémie

20 (7)

9 (3)

10 (7)

4 (3)

Hypercalcémie

19 (6)

11 (4)

16 (11)

8 (5)

Hyperglycémie

15 (5)

9 (3)

12 (8)

10 (7)

Déshydratation

13 (4)

3 (1)

9 (6)

2 (1)

Hyperkaliémie

8 (3)

5 (2)

0 (0)

0 (0)

Hyperuricémie

8 (3)

3 (1)

6 (4)

3 (2)

Hyponatrémie

7 (2)

6 (2)

3 (2)

3 (2)

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur dorsale

44 (15)

11 (4)

20 (13)

5 (3)

Douleurs osseuses

44 (15)

19 (6)

15 (10)

4 (3)

Spasmes musculaires

30 (10)

1 (< 1)

9 (6)

1 (1)

Arthralgie

14 (5)

1 (< 1)

6 (4)

1 (1)

Douleur aux membres

12 (4)

4 (1)

8 (5)

1 (< 1)

Faiblesse musculaire

8 (3)

3 (1)

16 (11)

4 (3)

Douleur thoracique

musculosquelettique

9 (3)

3 (1)

2 (1)

1 (< 1)

Troubles du système nerveux

Neuropathie périphérique

34 (11)

3 (1)

14 (9)

2 (1)

Étourdissements

27 (9)

2 (1)

9 (6)

1 (1)

Céphalées

15 (5)

7 (5)

Tremblements

15 (5)

2 (1)

2 (1)

0 (0)

Syncope

7 (2)

3 (1)

1 (< 1)

1 (< 1)

Altération du niveau de

conscience

4 (1)

3 (1)

0 (0)

0 (0)

Troubles psychiatriques

Insomnie

24 (8)

1 (< 1)

31 (21)

4 (3)

État confusionnel

11 (4)

7 (2)

8 (5)

2 (1)

Page 28 de 70

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale

12 (4)

9 (3)

3 (2)

2 (1)

Insuffisance rénale aiguë

11 (4)

9 (3)

7 (5)

4 (3)

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Douleur pelvienne

5 (2)

4 (1)

3 (2)

0 (0)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

50 (17)

14 (5)

17 (11)

7 (5)

Toux

45 (15)

1 (< 1)

12 (8)

0 (0)

Épistaxis

27 (9)

2 (< 1)

14 (9)

3 (2)

Embolie pulmonaire

3 (1)

2 (1)

0 (0)

0 (0)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

21 (7)

0 (0)

4 (3)

0 (0)

Éruptions cutanées

20 (7)

3 (1)

1 (1)

0 (0)

Les classes de systèmes et d’organes et les termes préférés sont encodés selon la version 14.0 du dictionnaire

MedDRA. Les classes de systèmes et d’organe sont énumérées par ordre alphabétique de langue anglaise, et les

termes préférés sont énumérés en ordre descendant de fréquence pour le groupe sous POMALYST

+dex. Un

patient qui présente plusieurs épisodes d’une réaction indésirable n’est comptabilisé qu’une seule fois dans cette

catégorie de réaction indésirable. La gravité des toxicités est classée selon la Version 4 des critères communs de

toxicité (CTCAE) du National

Cancer Institute.

Le terme neuropathie périphérique regroupe : paresthésie, neuropathie périphérique, troubles de la démarche,

polyneuropathie, hypoesthésie, dysesthésie, sensation de brûlure, névralgie, neuropathie motrice périphérique et

perte sensorielle.

Les anomalies aux analyses de laboratoire des classes de système et d’organe liées aux troubles des systèmes

sanguin et lymphatique et aux troubles du métabolisme et de la nutrition sont considérées comme des réactions

indésirables seulement si ces anomalies : ont entraîné un abandon de l’étude, ont nécessité un traitement, une

modification/interruption de la dose ou toute autre intervention thérapeutique ou ont été jugées significativement

importantes au plan clinique.

Tous les termes préférés de la classe Infections et infestations des CSO (y compris les infections bactériennes,

virales et fongiques) sauf les infections rares d’intérêt pour la santé publique seront considérés inscrits.

Noter : Les réactions indésirables énumérées au Tableau 5 sont définies comme toute réaction indésirable qui est

survenue ou s’est aggravée au moment où le médicament à l’étude a été administré pour la première fois ou après et

à l’intérieur des 30 jours suivant la fin de son administration.

8.3

Effets indésirables peu courants (non fréquents) observés lors des essais

cliniques

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone and bortézomib

Les réactions indésirables apparues sous traitement signalées chez ≥ 1 % à < 5 % des patients

dans le groupe sous POMALYST

, dexaméthasone et bortézomib, avec une fréquence

supérieure de ≥ 1 % à celle dans le groupe recevant le traitement de comparaison, et qui n’ont

pas été décrites ailleurs sont les suivantes :

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphène, surdité

Troubles oculaires : hyperémie oculaire

Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque, bradycardie

Page 29 de 70

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, flatulences, gastrite

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : syndrome pseudogrippal,

dysphagie, maux de dents, gastrite

Infections et infestations : candidose orale, pharyngite, zona, sinusite, rhinite, infection

oculaire, infection à virus respiratoire syncytial

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : fracture costale, plaie,

réaction liée à la perfusion

Analyses de laboratoire : augmentation du poids, augmentation de l’alanine aminotransférase,

augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation du cholestérol sanguin,

augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine

Troubles du métabolisme et de la nutrition : baisse de l’appétit, diabète sucré,

hyperphosphatémie, hyponatrémie, déshydratation

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : myalgie, douleur rachidienne,

douleur thoracique musculosquelettique, ostéonécrose de la mâchoire, inconfort dans les

membres, fracture pathologique

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes) : carcinome

basocellulaire (inclus puisque probablement lié à POMALYST

Troubles du système nerveux : neuropathie périphérique, agueusie, trouble de l’équilibre,

inconfort à la tête

Troubles psychiatriques : altération de l’humeur, anxiété, agitation, délire

Troubles rénaux et urinaires : hématurie, dysurie, pollakiurie, anurie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : douleur pelvienne

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : rhinorrhée, hoquet

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hyperhidrose, enflure du visage,

diaphorèse nocturne, ampoule, éruption cutanée maculeuse

Troubles vasculaires : embolie veineuse

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone

Les réactions indésirables apparues sous traitement signalées chez ≥ 1 % à < 5 % des patients

dans le groupe sous POMALYST

et dexaméthasone sont les suivantes :

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : lymphadénopathie

Troubles cardiaques : palpitations, insuffisance cardiaque, tachycardie, extrasystoles

Troubles oculaires : vision trouble, cataracte, conjonctivite

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, dyspepsie, sécheresse de la bouche,

distension abdominale, stomatite, douleur abdominale haute, flatulences, maux de dents

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : frissons, malaise, douleur

thoracique, inflammation muqueuse, douleur thoracique non cardiaque, troubles de la

démarche, œdème

Page 30 de 70

Troubles hépatobiliaires : hépatotoxicité (< 1 %), hyperbilirubinémie (< 1 %)

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité au médicament

Infections et infestations : sinusite, candidose orale, rhinite, cystite, otite, gastro-entérite,

herpès, zona, septicémie neutropénique, herpès buccal, pharyngite

Analyses de laboratoire : augmentation de la créatinine sanguine, diminution du poids,

augmentation du taux de protéine C réactive, diminution de l’hématocrite, augmentation de

l’aspartate aminotransférase, diminution du bicarbonate sanguin, diminution de la numération

lymphocytaire, diminution de la numération érythrocytaire, augmentation du poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypocalcémie, hypoalbuminémie,

hyperphosphatémie, hypomagnésémie

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : douleur musculosquelettique,

myalgie, douleur à l’aine, douleur au cou, douleur à la mâchoire, fracture pathologique

Troubles du système nerveux : paresthésie, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie,

hypoesthésie, trouble de l’équilibre, polyneuropathie, somnolence

Troubles psychiatriques : dépression, agitation, altération de l’humeur, anxiété, troubles du

sommeil, désorientation, agitation

Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie, dysurie, insuffisance rénale, rétention urinaire,

hématurie, incontinence urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée à l’effort, dysphonie, douleur

oropharyngée, toux productive, hoquet, épanchement pleural, congestion nasale, embolie

pulmonaire, sibilances, pneumonite (< 1 %)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : diaphorèse nocturne, hyperhidrose,

érythème, éruption cutanée généralisée, alopécie, ulcère de décubitus, sécheresse de la peau

Troubles vasculaires : hypotension, hypertension, hématome, bouffées vasomotrices,

thrombose veineuse profonde

8.4

Résultats de laboratoire anormaux : analyses hématologiques, chimie clinique et

autres données quantitatives

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone and bortézomib

Le Tableau 6 présente un sommaire de la proportion de patients ayant présenté des

changements par rapport à leurs valeurs de départ en cours d’étude pour les paramètres

hématologiques et biochimiques, soit une aggravation vers une anomalie de grade 3 ou 4, selon

les critères CTCAE. Une différence de fréquence de > 1 % (n = 3) entre les deux groupes est

appliquée.

Page 31 de 70

Tableau 6:

Détérioration des anomalies, à un grade 3 ou 4, par rapport aux valeurs de

départ en cours d’étude selon les critères CTCAE

Paramètre de

laboratoire

POMALYST

®

+ dex + bortézomib

dex + bortézomib

Grade 3 ou 4

n (%)

Grade 3 ou 4

n

a

(%)

Anomalie

hématologique

n = 267

n = 267

Lymphocytes

142 (51,4)

97 (36,5)

Neutrophiles

120 (43,5)

22 (8,3)

Leucocytes

91 (33)

22 (8,2)

Plaquettes

72 (26,1)

80 (30)

Hémoglobine

36 (13)

29 (11)

Anomalie biochimique

clinique

n = 267

n = 266

Phosphate

60 (21,7)

46 (17,3)

Glucose

45 (16,2)

38 (14,3)

Potassium

32 (11,6)

22 (8,3)

Calcium

15 (5,4)

4 (1,5)

Calcium corrigé

14 (5,1)

4 (1,5)

Créatinine

10 (3,6)

5 (1,9)

N = 266

Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone

Des anomalies hématologiques surviennent souvent chez les patients qui souffrent de myélome

multiple avancé. Lors de l’étude MM-003, des pourcentages substantiellement plus élevés de

sujets du groupe sous POMALYST

+dexaméthasone que du groupe sous HD-dex ont présenté

des anomalies de grade 3 ou 4 des leucocytes (44,6 % vs 12,4 %) et des neutrophiles (55,1 %

vs 16,3 %). La neutropénie est survenue le plus souvent au cours des trois premiers cycles. Les

pourcentages de sujets ayant manifesté des anomalies de grade 3 ou 4 liées à l’hémoglobine,

aux lymphocytes et aux plaquettes ont été similaires dans les groupes traités par

POMALYST

+dexaméthasone et HD-dex. Pour la plupart des paramètres de biochimie clinique,

les pourcentages de sujets ayant présenté des anomalies de grade 3 ou 4 ont été relativement

faibles et similaires dans les deux groupes traités, sans différences substantielles entre les

groupes. Aucune différence substantielle n’a été notée en ce qui a trait aux paramètres des

électrolytes sériques.

Le Tableau 7 présente un sommaire de la proportion de patients ayant présenté des

changements par rapport à leurs valeurs de départ en cours d’étude pour les paramètres

hématologiques et biochimiques, soit une aggravation vers une anomalie de grade 3 ou 4, selon

les critères CTCAE.

Page 32 de 70

Tableau 7:

Détérioration des anomalies, à un grade 3 ou 4, par rapport aux valeurs de

départ en cours d’étude selon les critères CTCAE

Paramètre de laboratoire

POMALYST

®

+dex

HD-dex

Grade 3 ou 4

n/N

a

(%)

Grade 3 ou 4

n/N

a

(%)

Anomalie hématologique

Hémoglobine

67/293 (23 %)*

37/142 (26 %)*

Leucocytes

128/287 (45 %)

17/137 (12 %)

Lymphocytes

150/293 (51 %)

66/140 (47 %)

Neutrophiles

158/287 (55 %)

22/135 (16 %)

Plaquettes

82/290 (28 %)

37/140 (26 %)

Anomalie biochimique clinique

Alanine aminotransférase

3/258 (1,2 %)*

Phosphatase alcaline

3/247 (1,2 %)*

Bilirubine

2/259 (0,8 %)*

Calcium corrigé

6/258 (2,3 %)

4/120 (3,3 %)

Créatinine

3/259 (1,1 %)

4/120 (3,3 %)

Gamma glutamyl transférase

8/249 (3,2 %)

9/120 (7,5 %)

Glucose

1/233 (0,4 %)

Clairance de la créatinine

12/259 (4,6 %)

9/120 (7,5 %)

Phosphate

18/175 (10,3%)*

6/72 (8,3%)*

Potassium

16/259 (6,2 %)

3/119 (2,5 %)*

Albumine

5/258 (1,9 %)*

6/120 (5 %)*

Protéines urinaires

36/268 (13,4 %)*

27/125 (21,6 %)*

Sodium

7/259 (2,7 %)*

7/120 (5,8 %)*

Urate

72/238 (30,2 %)

40/115 (34,8 %)

N = Nombre de sujets pour lesquels on disposait de valeurs au départ et par la suite. Ce chiffre est utilisé

comme dénominateur pour le calcul du pourcentage.

n = Nombre de sujets chez qui les valeurs de départ se sont détériorées jusqu’à des anomalies de grade 3 ou 4.

Ce chiffre est utilisé comme numérateur pour le calcul du pourcentage.

*Aucune toxicité de grade 4 n’a été observée.

On applique le pire grade (ou le plus élevé) selon les critères CTCAE si le sujet présente plus d’une valeur de

laboratoire détériorée par rapport aux valeurs de départ.

8.6

Réactions indésirables au médicament déterminées à la suite de la surveillance

après commercialisation

Les réactions indésirables au médicament suivantes ont été recensées à partir de l’expérience

mondiale accumulée avec POMALYST

après sa mise en marché et ne sont pas énumérées à

la section Réactions indésirables au médicament lors des essais cliniques. Comme le

signalement de ces réactions se fait sur une base volontaire à partir d’une population d’une

taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou

d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : pancytopénie

Troubles endocriniens : hypothyroïdie

Troubles gastro-intestinaux : hémorragie gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique, hépatite, hépatite cytolytique, lésion

hépatique aiguë, stéatose hépatique

Page 33 de 70

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, p. ex., œdème angioneurotique,

anaphylaxie, urticaire

Infections et infestations : réactivation du virus de l’hépatite B, leucoencéphalopathie

multifocale progressive (LMP)

Analyses de laboratoire : augmentation des valeurs lors des tests de fonction hépatique,

temps de prothrombine (PT) prolongé

Trouble du métabolisme et de la nutrition : syndrome de lyse tumorale

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes) : carcinome

basocellulaire, carcinome épidermoïde

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumonite, maladie pulmonaire

interstitielle, fibrose pulmonaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome

de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2

Aperçu

La pomalidomide est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P) et il est partiellement métabolisé

par le CYP1A2 et le CYP3A4. L’utilisation concomitante de POMALYST

avec de puissants

inhibiteurs du CYP1A2 est à éviter. Si, pour des raisons médicales, il est impossible d’éviter

l’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP1A2 avec POMALYST

et qu’ils

sont coadministrés avec POMALYST

, il faut réduire la dose de POMALYST

de 50 %. On ne

dispose pas de données d’innocuité et d’efficacité cliniques sur les patients atteints de myélome

multiple à l’appui de l’utilisation concomitante de POMALYST

et de puissants inhibiteurs du

CYP1A2. La coadministration de POMALYST

et d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, le

kétoconazole, n’a pas exercé d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à POMALYST

. Voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION. Le risque d’événements thromboemboliques peut

augmenter lors de l’utilisation concomitante de POMALYST

et d’agents érythropoïétiques,

d’hormonothérapie substitutive ou de contraceptifs hormonaux. Le tabagisme peut réduire

l’efficacité de POMALYST

. Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

POMALYST

peut nuire aux facultés mentales et/ou physiques requises pour

l’accomplissement de tâches exigeant de la vigilance, comme la conduite automobile ou le

maniement d’une machinerie complexe ou dangereuse.

9.3

Interactions médicament-médicament

Possibilité que POMALYST

®

ait un effet sur l’action d’autres médicaments :

In vitro, la pomalidomide n’exerce pas d’inhibition sur les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5. En outre, in vitro, la

pomalidomide n’induit pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5.

La pomalidomide n’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P et exerce un effet inhibiteur faible,

voire nul, sur la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), les protéines de transport

Page 34 de 70

d’anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, les transporteurs d’anions organiques OAT1 et

OAT3 et le transporteur de cations organiques OCT2, selon des études in vitro.

On ne s’attend pas à ce que la pomalidomide provoque des interactions médicamenteuses

pharmacocinétiques cliniquement significatives en raison de l’inhibition ou de l’induction

d’enzymes ou de l’inhibition de molécules de transport lors de sa coadministration avec des

substrats de ces enzymes ou transporteurs. Le risque de survenue de telles interactions

médicamenteuses, y compris l’impact potentiel de la pomalidomide sur l’exposition aux

contraceptifs oraux n’a pas fait l’objet d’une évaluation clinique.

Effet d’autres produits médicinaux sur POMALYST

®

:

La pomalidomide est partiellement métabolisée par les enzymes CYP1A2 et CYP3A4 (voir

Tableau 8). Il est également un substrat de la glycoprotéine P. La coadministration de la

pomalidomide avec le puissant inhibiteur du CYP3A4/5 et de la glycoprotéine P kétoconazole

ou le puissant inducteur du CYP3A4/5 carbamazépine, n’a eu aucun effet cliniquement

pertinent sur l’exposition au pomalidomide. La coadministration de la pomalidomide avec le

puissant inhibiteur du CYP1A2 fluvoxamine a fait augmenter l’exposition à la pomalidomide. Il

faut réduire la dose de POMALYST

de 50 % si elle est coadministrée avec un puissant

inhibiteur du CYP1A2.

La coadministration de doses multiples allant jusqu’à 4 mg de pomalidomide avec 20 à 40 mg

de dexaméthasone (un inducteur faible à modéré de plusieurs enzymes du CYP y compris le

CYP3A) à des patients atteints de myélome multiple n’a exercé aucun effet sur la

pharmacocinétique de la pomalidomide comparativement à ce dernier administré seul.

Tableau 8 - Interactions médicament-médicament avérées ou potentielles

Nom

propre

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Inhibiteurs

CYP1A2

La coadministration du puissant

inhibiteur du CYP1A2 fluvoxamine

avec la pomalidomide en présence de

kétoconazole a augmenté de 107 %

l’exposition moyenne (ASC-inf) à la

pomalidomide, avec un intervalle de

confiance à 90 % (91 % à 124 %)

comparativement à la pomalidomide

plus kétoconazole. Dans une seconde

étude visant à évaluer la contribution

d’un inhibiteur du CYP1A2 seul

changements du métabolisme, la

coadministration de fluvoxamine seule

avec la pomalidomide a fait augmenter

l’exposition moyenne (ASC- inf) à la

pomalidomide de 125 %, avec un

intervalle de confiance à 90 % [98 % à

157 %] comparativement à la

pomalidomide seule.

L’utilisation concomitante de

POMALYST

avec de puissants

inhibiteurs du CYP1A2 est à

éviter. Si, pour des raisons

médicales, il

est impossible

d’éviter l’administration

concomitante de puissants

inhibiteurs du CYP1A2 avec

POMALYST

et qu’ils sont

coadministrés avec POMALYST

il faut réduire la dose de

POMALYST

de 50 %. Voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.

Page 35 de 70

Inhibiteurs

CYP3A4

La coadministration de l’inhibiteur du

CYP3A4 kétoconazole avec la

pomalidomide a fait augmenter

l’exposition moyenne (ASC-inf) à la

pomalidomide de 19 %, avec un

intervalle de confiance à 90 % [10 % à

28 %]

La coadministration de

POMALYST

et d’un puissant

inhibiteur du CYP3A4, le

kétoconazole, n’a pas exercé

d’effet cliniquement pertinent sur

l’exposition à POMALYST

EC = essai

clinique

Le risque de TVP et d’EP peut potentiellement augmenter avec l’utilisation simultanée d’agents

érythropoïétiques ou d’hormonothérapie substitutive durant la ménopause.

Les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés en raison du risque accru de maladie

thromboembolique veineuse.

9.4

Interactions médicament-aliment

POMALYST

peut être administré sans égard à la prise d’aliments.

9.5

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicament-plante médicinale n’a été

effectuée.

9.6

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Aucune interaction avec les analyses de laboratoire n’a été établie.

9.7

Interactions médicament-hygiène de vie

Tabagisme : Chez 14 sujets de sexe masculin en bonne santé ayant fumé 25 cigarettes par jour

pendant 10 jours en tout, après une dose orale simple de 4 mg de POMALYST, la Cmax de la

pomalidomide a augmenté de 14,4 %, tandis que l’ASC de la pomalidomide a diminué de

32,3 %, comparativement à 13 volontaires de sexe masculin en bonne santé qui étaient non-

fumeurs. Il faut informer les patients que le tabagisme pourrait réduire l’efficacité de

POMALYST

en raison de l’induction du CYP1A2.

10

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1

Mode d’action

La pomalidomide, un analogue de la thalidomide, est un agent immunomodulateur doté de

propriétés antinéoplasiques. Lors de tests cellulaires in vitro, la pomalidomide a inhibé la

prolifération et induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques. De plus, la

pomalidomide a inhibé la prolifération de lignées cellulaires myélomateuses résistantes à la

lénalidomide et a agi en synergie avec la dexaméthasone dans des lignées cellulaires sensibles

et résistantes à la lénalidomide, de manière à induire l’apoptose des cellules tumorales. La

pomalidomide a rehaussé l’immunité médiée par les lymphocytes T et les cellules tueuses

naturelles (NK) et inhibé la production de cytokines pro-inflammatoires (p. ex., facteur de

nécrose tumorale alpha [TNF-α] et interleukine-6 [IL-6]) par les monocytes. La pomalidomide a

Page 36 de 70

exercé une activité antiangiogénique dans un modèle tumoral murin et dans un modèle de

cordon ombilical in vitro.

La pomalidomide se lie directement à la protéine céréblon (CRBN), une composante d’un

complexe ligase E3 comprenant les protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-

binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1, et peut inhiber l’auto-ubiquitinylation de la protéine

CRBN à l’intérieur du complexe. Les ubiquitines ligases E3 sont à l’origine de la poly-

ubiquitinylation d’une variété de protéines substrats, et peuvent partiellement expliquer les

effets cellulaires pléiotropiques observés avec le traitement par pomalidomide.

En présence de pomalidomide in vitro, les protéines substrats Aiolos et Ikaros sont la cible

d’une ubiquitinylation et d’une dégradation subséquente entraînant des effets cytotoxiques et

immunomodulateurs directs. In vivo, le traitement par pomalidomide a entraîné une réduction du

taux de protéine Ikaros chez les patients atteints de myélome multiple récidivant réfractaire à la

lénalidomide.

Pharmacologie Détaillée

La pomalidomide agit de plusieurs façons en exerçant notamment des effets tumoricides,

immunomodulateurs et anti-inflammatoires. L’activité tumoricide de la pomalidomide a été

testée dans des lignées de cellules myélomateuses et témoigne d’une vaste gamme d’effets. La

pomalidomide a agi en inhibant la prolifération de lignées cellulaires myélomateuses

sélectionnées pour leur résistance à la dexaméthasone, au melphalan, à la doxorubicine ou à la

mitoxantrone.

Dans une série d’analyses in vitro, la pomalidomide a exercé une puissante inhibition sur

l’activité du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et d’autres cytokines et chimiokines pro-

inflammatoires dans des cellules mononucléaires de sang périphérique humain stimulées par

des lipopolysaccharides. Certaines observations établissent un lien entre la fonction du TNF-α

dans le micro-environnement médullaire et la promotion du MM. Le TNF-α déclenche la survie,

la prolifération et l’activation des voies MAPK et NF-kB, de même que l’expression de

l’anticorps BCL3 et de la molécule d’adhésion et la migration des cellules myélomateuses. Les

cellules myélomateuses produisent du TNF-α in vivo et les taux de TNF-α sont élevés dans la

moelle osseuse et le sérum des patients atteints de MM. Les polymorphismes du gène du TNF-

α sont significativement associés à un risque accru de MM. Les cellules stromales médullaires

et les cellules progénitrices du mésenchyme provenant de patients atteints de MM produisent

significativement plus de TNF-α que les cellules prélevées chez des témoins normaux. Le TNF-

α contribue à la formation d’ostéoclastes et les taux de TNF-α dans la moelle osseuse sont

significativement plus élevés chez les patients atteints de MM qui souffrent de lésions

ostéolytiques que chez ceux qui en sont indemnes. L’activité anti-TNF-α de la pomalidomide

observée in vitro serait potentiellement liée à son mode d’action in vivo, par l’entremise d’une

modulation de la libération des cytokines à partir des cellules pro-tumorigènes du micro-

environnement.

Utilisé seul in vivo, la pomalidomide a inhibé la croissance de tumeurs MM1S et l’ajout de

bortézomib, de dexaméthasone ou des deux ensemble a accentué davantage l’inhibition de la

croissance tumorale. Dans des lymphocytes CD4 T costimulés par des anticorps monoclonaux

anti-CD3, la pomalidomide a rehaussé la prolifération et accru la production d’interféron-gamma

(IFN-γ) et d’interleukine-2 (IL-2). La pomalidomide a aussi stimulé l’activité des cellules tueuses

Page 37 de 70

naturelles (NK) et amélioré la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps dans

des cellules tumorales ciblées, en association avec des anticorps thérapeutiques dirigés contre

les antigènes de surface spécifiques à la tumeur, et il s’est révélé apte à stimuler l’expansion

des lymphocytes T NK chez des patients atteints de MM. Ces analyses effectuées sur des

cellules de l’immunité provenant de volontaires humains en bonne santé ont été confirmées à

l’aide de cellules mononucléaires provenant du sang périphérique et de la moelle osseuse de

patients atteints de MM. La pomalidomide s’est aussi révélée apte à inhiber l’angiogenèse dans

des modèles tumoraux in vitro et in vivo. D’autres études démontrent aussi que la

pomalidomide est cytotoxique dans des lignées cellulaires rendues résistantes à la

lénalidomide. L’association pomalidomide + dexaméthasone exerce un effet synergique dans

l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose dans des lignées cellulaires

sensibles et résistantes au lénalidomide. La synergie entre la pomalidomide et la

dexaméthasone a aussi été notée in vivo dans un modèle de xénogreffe de myélome à

plasmocytes humains H929 réfractaire à la lénalidomide.

10.2

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Une étude approfondie de l’intervalle QT/QTc a été menée pour évaluer les effets de la

pomalidomide sur l’intervalle QT à des doses uniques de 4 mg et de 20 mg. Une dose unique

de pomalidomide allant jusqu’à 20 mg n’a pas été associée à une prolongation de l’intervalle QT

chez des sujets masculins en santé. On ne s’attend pas à ce que la pomalidomide entraîne

chez les patients une prolongation de l’intervalle QT significative sur le plan clinique aux doses

thérapeutiques approuvées.

10.3

Pharmacocinétique

Tableau 9 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de POMALYST

®

chez des

patients atteints de myélome multiple après une dose de 4 mg

C

max

(ng/mL)

t

½

(h)

ASC

0-8

(ng∙h/mL)

Clairance

(L/h)

Volume de

distribution (L)

Dose

unique

moyenne

78,8

8,31*

73,78*

La demi-vie d’élimination terminale apparente moyenne chez les patients atteints de MM a été similaire avec tous

les niveaux de dose et pour chaque journée d’administration, 1 mg die, 2 mg die, 10 mg die et 5 mg q2j

*Chez des sujets de sexe masculin en bonne santé

= aire sous la courbe concentration plasmatique-temps à partir du temps zéro jusqu’à la dernière

concentration quantifiable, soit huit heures post-dose; C

= concentration maximale pour la première dose;

= demi-vie d’élimination.

Absorption : La pomalidomide est absorbé avec une C

d’au moins 73 %, qui s’obtient deux

à trois heures après l’administration orale d’une dose simple. L’exposition systémique (ASC) à

la pomalidomide augmente de façon linéaire et à peu près proportionnelle à la dose.

L’accumulation est minime, voire imperceptible. Ces données se fondent sur les résultats

observés chez des sujets en bonne santé. L’exposition chez des patients atteints de myélome

multiple est similaire à ce qui s’observe chez des sujets de sexe masculin en bonne santé. On

Page 38 de 70

observe une accumulation minimale après de multiples doses chez des patients atteints de MM

(27-33 %). On note une variabilité modérée (% du CV) allant de 11 % à 55 % entre les sujets

pour l’ASC et la C

chez les patients atteints de MM.

La pomalidomide est un substrat de la glycoprotéine P in vitro, mais cela n’a pas semblé limiter

son absorption chez l’humain, où au moins 73 % du médicament ont été absorbés. La

coadministration de la pomalidomide avec l’inhibiteur de la glycoprotéine P kétoconazole n’a

exercé aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition à la pomalidomide. Par conséquent,

on ne prévoit aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative lorsque la

pomalidomide est coadministrée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Sa coadministration avec des repas hypercaloriques et à forte teneur en lipides ralentit son taux

d’absorption et réduit la C

plasmatique d’environ 25 %, mais exerce un effet minime sur

l’absorption globale, avec une baisse de 8 % de l’ASC. Par conséquent, la pomalidomide peut

être administrée sans égard à la prise d’aliments.

Distribution : La pomalidomide a un volume de distribution (Vd) apparent moyen qui se situe

entre 62 et 138 L à l’état d’équilibre. La pomalidomide est présente dans le sperme des sujets

en bonne santé à une concentration d’environ 67 % de la concentration plasmatique quatre

heures après la dose (~ T

) après quatre jours d’administration quotidienne à raison de 4 mg.

In vitro, la fixation des énantiomères de la pomalidomide aux protéines du plasma humain varie

de 12 % à 44 % et ne dépend pas de la concentration. On ignore si la pomalidomide ou ses

métabolites sont présents dans le lait maternel. La pomalidomide a été décelée dans le lait de

rates allaitantes après son administration aux mères. En raison du risque potentiel de réactions

indésirables à la pomalidomide chez les nourrissons, il faut décider soit de cesser l’allaitement,

soit de cesser le médicament en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Métabolisme : La pomalidomide est le principal élément circulant (environ 70 % de la

radioactivité plasmatique) in vivo chez des sujets en bonne santé qui ont reçu une dose orale

simple de pomalidomide marquée au

C (2 mg). Aucun métabolite n’était présent à une

concentration > 10 % par rapport à la molécule mère ou à la radioactivité totale dans le plasma.

La pomalidomide est fortement métabolisée avant son excrétion chez l’être humain par de

multiples voies, y compris le métabolisme médié par le CYP et l’hydrolyse non dépendante du

CYP. Les voies métaboliques principales de la radioactivité excrétée sont l’hydroxylation, avec

la glucuronidation ou l’hydrolyse qui s’ensuivent. In vitro, on a reconnu le CYP1A2 et le CYP3A4

comme les principales enzymes en jeu dans l’hydroxylation de la pomalidomide médiée par le

CYP, avec une contribution additionnelle mineure de la part du CYP2C19 et du CYP2D6.

L’administration de pomalidomide à des fumeurs, le tabagisme étant connu pour induire

l’isoforme CYP1A2, a augmenté l’exposition à la pomalidomide comparativement à l’exposition

à la pomalidomide observée chez les non-fumeurs. Chez 14 sujets de sexe masculin en bonne

santé ayant fumé 25 cigarettes par jour pendant 10 jours en tout, après une dose orale simple

de 4 mg de POMALYST, la Cmax de la pomalidomide a augmenté de 14,4 %, tandis que l’ASC

de la pomalidomide a diminué de 32,3 %, comparativement à 13 volontaires de sexe masculin

en bonne santé qui étaient non-fumeurs.

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La coadministration de la pomalidomide avec le puissant inhibiteur du CYP3A4/5 kétoconazole

ou le puissant inducteur du CYP3A4/5 carbamazépine n’a exercé aucun effet cliniquement

pertinent sur l’exposition à la pomalidomide. La coadministration du puissant inhibiteur du

CYP1A2 fluvoxamine avec la pomalidomide en présence de kétoconazole a fait augmenter de

107 % l’exposition moyenne (ASC-inf) à la pomalidomide, avec un intervalle de confiance de

90 % (91% - 124 %), comparativement à la pomalidomide plus kétoconazole. Dans une

seconde étude visant à évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2 seul aux

changements du métabolisme de la pomalidomide, une dose simple de pomalidomide a été

administrée au Jour 5 de l’administration de fluvoxamine (état d’équilibre). La coadministration

de fluvoxamine seule avec la pomalidomide a fait augmenter l’exposition moyenne (ASC- inf) à

la pomalidomide de 125 %, avec un intervalle de confiance à 90 % [98 % à 157 %]

comparativement à la pomalidomide seule et a fait augmenter la demi-vie de la pomalidomide

de 5,97 heures (pomalidomide seule) à 13,09 heures (pomalidomide plus fluvoxamine).

L’utilisation concomitante de POMALYST

avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 est à

éviter. Si, pour des raisons médicales, il est impossible d’éviter l’administration concomitante de

puissants inhibiteurs du CYP1A2 (p. ex., fluvoxamine, ciprofloxacine) avec POMALYST

qu’ils sont coadministrés avec POMALYST

, il faut réduire la dose de POMALYST

de 50 %.

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Élimination : La pomalidomide est éliminé à raison d’une demi-vie plasmatique médiane

d’environ 9,5 heures chez des sujets en bonne santé et d’environ 7,5 heures chez des sujets

atteints de myélome multiple. La pomalidomide a une clairance corporelle totale moyenne de 7-

10 L/h.

Après l’administration d’une dose simple de pomalidomide marquée au

C (2 mg) à des sujets

en bonne santé, environ 73 % et 15 % de la dose radioactive ont été éliminés dans l’urine et les

selles, respectivement, avec environ 2 % et 8 % de la dose de carbone radiomarqué étant

éliminée sous forme de pomalidomide dans l’urine et les selles. Les trois principaux métabolites

dans l’urine (formés par hydrolyse ou hydroxylation avec glucuronidation subséquente) ont

représenté environ 23 %, 17 % et 12 %, respectivement de la dose dans l’urine.

Les métabolites dépendants du CYP ont représenté environ 43 % de la radioactivité totale

excrétée, tandis que les métabolites hydrolytiques non dépendants du CYP ont représenté

25 % et que l’excrétion de la pomalidomide inchangée a représenté 10 %.

Populations et maladies particulières

Enfants : On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur les patients de moins de

18 ans. POMALYST

a été évalué lors d’une étude ouverte de détermination de la posologie de

phase 1 menée auprès de 26 jeunes patients (intervalle : de 5 à 17 ans) atteints de tumeurs

récurrentes, progressives ou réfractaires du système nerveux central (SNC). La majorité des

patients ont présenté une progression de la maladie au cours des deux mois suivant la prise de

la première dose. L’innocuité et l’efficacité de POMALYST

n’ont pas été établies chez ces

jeunes patients.

Personnes âgées : Aucune étude pharmacocinétique n’a porté sur la population gériatrique.

Page 40 de 70

Sexe : Les effets du sexe sur la pharmacocinétique de la pomalidomide n’ont fait l’objet

d’aucune étude.

Race : Les différences pharmacocinétiques associées à la race n’ont fait l’objet d’aucune étude.

Insuffisance hépatique : Les patients qui ont une bilirubine totale sérique > 2,0 mg/dL ont été

exclus des études cliniques. Il faut éviter d’administrer POMALYST

aux patients qui présentent

une bilirubine sérique supérieure à 1,5 fois la LSN et une AST/ALT supérieure à 3 fois la LSN.

Dans une étude à ce sujet, les paramètres pharmacocinétiques ont été modifiés chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh, n = 8 par

groupe), comparativement aux sujets sains. L’exposition moyenne à la pomalidomide a

augmenté de 51 % (IC à 90 %, 9 % - 110 %), en présence de légère insuffisance hépatique

(Child-Pugh A), comparativement aux sujets sains. L’exposition moyenne à la pomalidomide a

augmenté de 58 % (IC à 90 %, 13 % - 119 %), en présence d’insuffisance hépatique modérée

(Child-Pugh B), comparativement aux sujets sains. L’exposition moyenne à la pomalidomide a

augmenté de 72 % (IC à 90 %, 24 % - 138 %) chez les grands insuffisants hépatiques (Child-

Pugh C), comparativement aux sujets sains. Un ajustement de la dose est recommandé chez

les patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : Les analyses pharmacocinétiques dans la population ont montré que les

paramètres pharmacocinétiques de la pomalidomide n’étaient pas significativement affectés

chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (définie par la clairance de la

créatinine ou le taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe]) comparativement aux patients

dont la fonction rénale était normale (ClCr ≥ 60 mL/minute). L’exposition à la pomalidomide

selon la moyenne normalisée de l’ASC a été de 98,2 % (IC à 90 %, 77,4 % - 120,6 %) chez les

patients qui avaient une insuffisance rénale modérée (TFGe ≥ 30 à ≤ 45 mL/minute/1,73 m

comparativement aux patients dont la fonction rénale était normale. L’exposition à la

pomalidomide selon la moyenne normalisée de l’ASC a été de 100,2% (IC à 90 %, 79,7 % -

127,0 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ne nécessitant pas de dialyse

(ClCr < 30 ou TFGe < 30 mL/minute/1,73 m

) comparativement aux patients dont la fonction

rénale était normale.

L’exposition à la pomalidomide selon la moyenne normalisée de l’ASC a augmenté de 35,8 %

(IC à 90 %, 7,5 % - 70,0 %) chez les patients qui avaient une insuffisance rénale grave

nécessitant une dialyse (ClCr < 30 mL/minute nécessitant une dialyse) comparativement aux

patients dont la fonction rénale était normale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale

grave nécessitant une dialyse, la clairance estimée imputable à la dialyse est d’environ 12 L/h,

ce qui est plus élevé que la clairance totale de la pomalidomide, indiquant que l’hémodialyse

éliminera la pomalidomide de la circulation sanguine.

Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients qui ont une insuffisance

rénale grave nécessitant une dialyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Garder hors de la portée des enfants.

Page 41 de 70

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

À l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée publiée sur l’absorption cutanée de la

pomalidomide. La plupart des établissements de santé recommandent le port de gants de latex

pendant la manipulation des agents de chimiothérapie. Les professionnels de la santé peuvent

envisager le port de gants lorsqu’ils manipulent directement les capsules de POMALYST

(pomalidomide), avec le lavage standard des mains. Les femmes fertiles ou qui prévoient

devenir enceintes peuvent manipuler les capsules de POMALYST

à la condition de porter des

gants de latex.

Il faut informer les patients de ne pas manipuler les capsules plus que nécessaire, de ne pas les

ouvrir et de conserver les capsules dans leur emballage thermoformé autant que possible

jusqu’au moment de les prendre. En cas de contact avec des capsules de POMALYST

intactes ou la poudre qu’elles contiennent, la zone exposée doit être lavée à l’eau et au savon.

Le remballage de POMALYST

ne doit se faire que dans des circonstances exceptionnelles et

cette tâche revient exclusivement aux pharmaciens.

Page 42 de 70

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Pomalidomide

Nom chimique : (RS)-4-Amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-isoindoline-1,3-dione

CAS: 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-Isoindole-1,3(2H)-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

, 273,24 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : La pomalidomide est une poudre jaune. Elle est légèrement

soluble dans les solvants organiques et pour ainsi dire insoluble dans l’eau. La pomalidomide

est non hygroscopique et présente un point de fusion d’environ 319 °C. Le pH de la

pomalidomide en solution aqueuse est de 6,1. Elle présente un atome de carbone asymétrique

et est fabriquée sous forme de mélange racémique.

14

ESSAIS CLINIQUES

L’efficacité et l’innocuité de POMALYST

(pomalidomide) pour le traitement des patients

atteints de myélome multiple ont été évaluées dans le cadre d’études de phase 3 ouvertes et

contrôlées contre traitement actif, décrites dans le Tableau 10.

Tableau 10:

Résumé des essais cliniques pivots chez les patients atteints de

myélome multiple

Étude et plan de l’essai

Posologie, voie d’administration et

durée

Patients de

l’étude

CC-4047-MM-007

(OPTIMISMM)

Étude de phase III

multicentrique, randomisée et

ouverte comparant le

traitement par POMALYST

Les patients ont été randomisés dans un

rapport de 1:1 dans l’un des 2 groupes de

traitement et traités jusqu’à la progression

ou l’apparition de réactions indésirables

intolérables.

n = 559

POMALYST

dexaméthasone

et bortézomib =

Page 43 de 70

en association avec la

dexaméthasone et le

bortézomib au traitement par

dexaméthasone et

bortézomib chez des patients

adultes précédemment traités

atteints de myélome multiple

récidivant ou réfractaire, qui

avaient reçu au moins un

traitement antérieur, y

compris la lénalidomide.

POMALYST

à 4 mg les jours 1 à 14 de

chaque cycle de 21 jours.

Bortézomib à 1,3 mg/m

dans les

deux groupes de l’étude les jours 1, 4, 8 et

11 d’un cycle de 21 jours pour les cycles 1

à 8; et les jours 1 et 8 d’un cycle de

21 jours à partir du cycle 9 inclusivement.

Dexaméthasone à 20 mg/jour

(âge ≤ 75 ans) ou à 10 mg/jour

(âge > 75 ans) dans les deux groupes de

l’étude les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12

d’un cycle de 14 jours pour les cycles 1 à

8; et les jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle

de 21 jours subséquent à partir du cycle 9

inclusivement.

POMALYST®,

dexaméthasone

et bortézomib =

CC-4047-MM-003

Étude de phase III

multicentrique, randomisée et

ouverte comparant

POMALYST

en association

avec la dexaméthasone à

l’HD-dex chez des patients

adultes précédemment traités

atteints de myélome multiple

récidivant et réfractaire, qui

avaient déjà reçu au moins

deux formes de traitement,

qui avaient connu un échec

avec la lénalidomide et le

bortézomib et dont la maladie

avait progressé au cours du

plus récent traitement.

Les patients ont été répartis aléatoirement

selon un rapport 2:1 dans l’un des deux

groupes de traitement suivants :

POMALYST

+ dexaméthasone

(POMALYST® 4 mg/jour aux jours 1-21 et

dexaméthasone 40 mg aux jours 1, 8, 15

et 22 d’un cycle de 28 jours) (les patients

> 75 ans recevaient 20 mg de

dexaméthasone); ou

HD-dex (40 mg aux jours 1 à 4, 9 à 12 et

17 à 20 d’un cycle de 28 jours). (Les

patients > 75 ans recevaient 20 mg de

dexaméthasone.)

n = 455

POMALYST

dexaméthasone

= 302

HD-dex = 155

14.1

Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone et le bortézomib chez les patients

atteints de myélome multiple ayant déjà été traités

Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude CC-4047-MM-007 :

L’efficacité et l’innocuité de POMALYST

en association avec le bortézomib et la

dexaméthasone ont été comparées à celles du bortézomib et de la dexaméthasone dans

l’étude CC-4047-MM-007. Les critères d’admissibilité clés comprenaient : patients atteints de

Page 44 de 70

myélome multiple ayant déjà reçu de 1 à 3 traitements antimyélomateux et dont la maladie avait

progressé lors du traitement le plus récent ou après celui-ci. Les patients devaient aussi avoir

déjà été traités à l’aide d’un schéma thérapeutique incluant la lénalidomide. Les patients qui

avaient reçu un précédent traitement antimyélome contenant du bortézomib étaient

admissibles, pourvu qu’ils n’aient pas présenté une progression pendant le traitement ou dans

les 60 jours suivant la dernière dose du traitement contenant du bortézomib selon le schéma

posologique à raison d’une dose de 1,3 mg/m

deux fois par semaine. Environ 70 % des

patients étaient réfractaires à la lénalidomide (71,2 % dans le groupe sous POMALYST

dexaméthasone et bortézomib, et 68,7 % dans le groupe sous dexaméthasone et bortézomib).

Le caractère réfractaire est défini par la non-réponse (au minimum, réponse minimale non

atteinte ou progression dans les 60 jours suivant la dernière dose) aux médicaments la dernière

fois qu’ils ont été administrés au patient. Environ 40 % des patients étaient dans leur 1

récidive, et environ 73 % des patients avaient reçu du bortézomib comme traitement précédent.

À la randomisation, les patients ont été stratifiés en fonction de l’âge (≤ 75 ans

comparativement à > 75 ans), du nombre de traitements antimyélome précédents (1

comparativement à > 1), et du taux de β

m à la sélection (< 3,5 mg/L comparativement à

≥ 3,5 mg/L - ≤ 5,5 mg/L comparativement à > 5,5 mg/L).

Parmi les patients, les caractéristiques initiales liées au patient et à la maladie étaient

généralement comparables entre les 2 groupes (voir le Tableau 11).

Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps

écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou la mort, selon la première

éventualité. La réponse était évaluée par un comité d’adjudication indépendant chargé d’évaluer

la réponse selon les critères de l’IMWG en utilisant la population en intention de traiter (IdT)

pour l’analyse principale. Les autres critères d’efficacité importants étaient le taux de réponse

objective (TRO), la durée de la réponse (DR) et la survie globale (SG).

Tableau 11: Résumé des données démographiques des patients de l’étude CC-4047-MM-

007 et des caractéristiques de la maladie au départ

POMALYST

®

+ dex +

bortézomib (N = 281)

dex + bortézomib

(n = 278)

Âge (ans)

Médian (min, max)

67 (29, 87)

68 (27, 89)

Distribution selon l’âge, n (%)

≤ 65 ans

123 (43,8)

120 (43,2)

> 65 ans

158 (56,2)

158 (56,8)

> 75 ans

46 (16,4)

47 (16,9)

Sexe, n (%)

Hommes

155 (55,2)

147 (52,9)

Femmes

126 (44,8)

131 (47,1)

Stade de l’ISS à l’admission à l’étude, n (%)

a

149 (53,0)

138 (49,6)

Page 45 de 70

85 (30,2)

90 (32,4)

47 (16,7)

50 (18)

Anomalie cytogénétique, n (%)

À risque élevé

61 (21,7)

49 (17,6)

Non à risque élevé

137 (48,8)

132 (47,5)

Distribution des précédentes lignes de traitement antimyélome

c

, n (%)

111 (39,5)

117 (41,4)

≥ 2

170 (60,5)

163 (58,6)

Exposition à des traitements antérieurs contre le myélome, n (%)

Agents

immunomodulateurs

281 (100)

278 (100)

Lénalidomide

281 (100)

278 (100)

Inhibiteurs du protéasome

212 (75,4)

213 (76,6)

Bortézomib

201 (71,5)

203 (73)

Réfractaire à de précédents traitements antimyélome courants, n (%)

Agents

immunomodulateurs

202 (71,9)

193 (69,4)

Lénalidomide

200 (71,2)

191 (68,7)

Inhibiteurs du protéasome

37 (13,2)

37 (13,3)

Bortézomib

24 (8,5)

32 (11,5)

Réfractaire au dernier

traitement contre le myélome,

n (%)

196 (69,8)

184 (66,2)

Score fonctionnel ECOG, n (%)

149 (53,0)

137 (49,3)

121 (43,1)

119 (42,8)

11 (3,9)

22 (7,9)

ClCr au diagnostic, n (%)

< 30 mL/min

11 (3,9)

10 (3,6)

30 - < 45 mL/min

26 (9,3)

28 (10,1)

45 - < 60 mL/min

54 (19,2)

38 (13,7)

60 - < 80 mL/min

71 (25,3)

80 (28,8)

≥ 80 mL/min

119 (42,3)

122 (43,9)

Le stade selon le système de stadification international ISS (International Staging System) est calculé en utilisant

les valeurs initiales de l’albumine et de la bêta-2-microglobuline.

Page 46 de 70

Le statut à risque élevé est défini

par la présence d’au moins une anomalie cytogénétique parmi les suivantes :

Del(17p), t(4;14), t(14;16).

Une ligne thérapeutique est définie par le statut de progression du sujet. Seul un traitement administré après une

progression de la maladie est compté comme une nouvelle ligne.

Les sujets réfractaires au bortézomib étaient admissibles pourvu qu’ils n’aient pas eu une MP pendant le traitement

ou dans les 60 jours suivant la dernière dose du traitement contenant du bortézomib selon le schéma posologique à

raison d’une dose de 1,3 mg/m

deux fois par semaine.

Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone seule pour le traitement des patients

atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire

Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude CC-4047-MM-003 :

L’efficacité et l’innocuité de POMALYST

(pomalidomide) en association avec la dex ont été

comparées à celles de l’HD-dex. Un traitement d’induction suivi d’une autogreffe de cellules

souches et d’un traitement de consolidation/entretien était considéré comme une forme de

traitement. Les patients devaient avoir reçu un traitement alkylant adéquat de l’une des façons

suivantes : greffe de cellules souches ou traitement alkylant d’au moins six cycles consécutifs

ou progression durant un traitement par agent alkylant, à la condition que le patient ait reçu au

moins deux cycles de traitement renfermant un alkylant.

La majorité des patients étaient de sexe masculin (59 %) et de race blanche (79 %); l’âge

médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans). Les patients qui

présentaient une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 persistante ou une dysfonction

cardiaque significative ([insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NY Heart

Association], infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l’étude, angine de poitrine

instable ou mal maîtrisée), un taux de bilirubine totale sérique > 2,0 mg/dL ou une insuffisance

rénale modérée ou grave (clairance de la créatinine < 45 mL/min) ont été exclus de l’étude. Les

caractéristiques démographiques de la population de l’étude et les caractéristiques de base de

la maladie sont résumées au Tableau 12.

Les patients assignés au groupe sous POMALYST

+dexaméthasone recevaient de l’aspirine à

faible dose, de l’héparine de bas poids moléculaire ou un antithrombotique ou anticoagulant

équivalent, tout comme ceux qui avaient des antécédents de TVP ou d’EP, indépendamment du

groupe auquel ils avaient été affectés.

Le paramètre principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères de

l’International Myeloma Working Group (IMWG). L’étude était aussi dotée d’une puissance

statistique suffisante pour démontrer un avantage sur le plan de la survie globale (SG), l’un des

paramètres secondaires de l’étude.

Les patients ont continué de prendre leur traitement jusqu’à la progression de la maladie. Les

patients chez qui la maladie n’a pas progressé, qui étaient intolérants au traitement ou qui ne

souhaitaient plus recevoir le traitement de l’étude sont restés inscrits pour la période de suivi de

la SSP prévue à la phase de traitement. Après progression de la maladie, les patients du

groupe sous HD-dex avaient la possibilité de recevoir POMALYST

seul ou avec la

dexaméthasone dans le cadre d’une étude connexe.

Page 47 de 70

Tableau 12: Résumé des données démographiques et des caractéristiques de la maladie

de base des patients de l’étude CC-4047-MM-003

POMALYST

®

+dex

(n = 302)

HD-dex

(n = 153)

Ensemble

(n = 455)

Âge (ans)

Moyen (É.-T.)

63,6 (9,33)

63,7 (9,56)

63,6 (9,40)

Médian (min, max)

64,0 (35,0, 84,0)

65,0 (35,0, 87,0)

64,0 (35,0, 87,0)

Distribution selon l’âge, n (%)

≤ 65 ans

167 (55,3)

81 (52,9)

248 (54,5)

> 65 ans

135 (44,7)

72 (47,1)

207 (45,5)

≤ 75 ans

278 (92,1)

141 (92,2)

419 (92,1)

> 75 ans

24 (7,9)

12 (7,8)

36 (7,9)

Sexe, n (%)

Hommes

181 (59,9)

87 (56,9)

268 (58,9)

Femmes

121 (40,1)

66 (43,1)

187 (41,1)

Stade du myélome multiple avant l’admission à l’étude, n (%)

21 (7,0)

12 (7,8)

33 (7,3)

95 (31,5)

37 (24,2)

132 (29,0)

177 (58,6)

103 (67,3)

280 (61,5)

Inconnu

9 (3,0)

1 (0,7)

10 (2,2)

Temps écoulé après le diagnostic pathologique primaire (ans)

Moyen (É.-T.)

6,2 (4,02)

6,5 (3,63)

6,3 (3,89)

Médian (min, max)

5,3 (0,6, 30,0)

6,1 (0,9, 21,1)

5,6 (0,6, 30,0)

Nombre de traitements antérieurs contre le myélome

Moyen (É.-T.)

5,1 (2,07)

5,2 (2,25)

5,1 (2,13)

Médian (min, max)

5,0 (1,0, 14,0)

5,0 (2,0, 17,0)

5,0 (1,0, 17,0)

Traitements antérieurs contre le myélome, n (%)

Greffe de cellules souches

214 (70,9)

106 (69,3)

320 (70,3)

Radiothérapie

108 (35,8)

48 (31,4)

156 (34,3)

Interventions chirurgicales

25 (8,3)

17 (11,1)

42 (9,2)

Réfractaire au dernier traitement contre le myélome, n (%)

288 (95,4)

147 (96,1)

435 (95,6)

Score fonctionnel ECOG, n (%)

Page 48 de 70

Tableau 12: Résumé des données démographiques et des caractéristiques de la maladie

de base des patients de l’étude CC-4047-MM-003

POMALYST

®

+dex

(n = 302)

HD-dex

(n = 153)

Ensemble

(n = 455)

110 (36,4)

36 (23,5)

146 (32,1)

138 (45,7)

86 (56,2)

224 (49,2)

52 (17,2)

24 (16,3)

77 (16,9)

0 (0)

3 (2,0)

3 (0,7)

Inconnu

2 (0,7)

3 (2,0)

5 (1,1)

É.-T. = écart-type

Tableau 13: Exposition à un traitement antimyélome antérieur chez > 1 sujet dans l’un

ou l’autre des groupes de traitement selon la classe et terme préféré

(population en IdT) pour l’étude CC-4047-MM-003

Classe/Terme préféré

POMALYST

+dex

(n = 302)

HD-Dex

(n = 153)

Ensemble

(n = 455)

Sujets ayant reçu au moins un

médicament anti-MM

302 (100,0)

153 (100,0)

455 (100,0)

Corticostéroïdes

302 (100,0)

153 (100,0)

455 (100,0)

Dexaméthasone

294 (97,4)

152 (99,3)

446 (98,0)

Prednisolone

150 (49,7)

83 (54,2)

233 (51,2)

Méthylprednisolone

12 (4,0)

13 (8,5)

25 (5,5)

Bêtaméthasone

3 (1,0)

0 (0,0)

3 (0,7)

Agents immunomodulateurs

301 (99,7)

152 (99,3)

453 (99,6)

Lénalidomide

301 (99,7)

152 (99,3)

453 (99,6)

Thalidomide

173 (57,3)

93 (60,8)

266 (58,5)

Inhibiteurs du protéasome

301 (99,7)

153 (100,0)

454 (99,8)

Bortézomib

301 (99,7)

153 (100,0)

454 (99,8)

Carfilzomib

4 (1,3)

3 (2,0)

7 (1,5)

Alkylants

299 (99,0)

150 (98,0)

449 (98,7)

Autogreffe de cellules souches

214 (70,9)

106 (69,3)

320 (70,3)

Cyclophosphamide

214 (70,9)

110 (71,9)

324 (71,2)

Melphalan

146 (48,3)

71 (46,4)

217 (47,7)

Ifosfamide

10 (3,3)

7 (4,6)

17 (3,7)

Anthracyclines

172 (57,0)

101 (66,0)

273 (60,0)

Doxorubicine

143 (47,4)

83 (54,2)

226 (49,7)

Page 49 de 70

Tableau 13: Exposition à un traitement antimyélome antérieur chez > 1 sujet dans l’un

ou l’autre des groupes de traitement selon la classe et terme préféré

(population en IdT) pour l’étude CC-4047-MM-003

Classe/Terme préféré

POMALYST

+dex

(n = 302)

HD-Dex

(n = 153)

Ensemble

(n = 455)

Chlorhydrate de doxorubicine

liposomique pégylé

25 (8,3)

6 (3,9)

31 (6,8)

Idarubicine

11 (3,6)

14 (9,2)

25 (5,5)

Épirubicine

10 (3,3)

7 (4,6)

17 (3,7)

Chlorhydrate de doxorubicine

liposomique

7 (2,3)

6 (3,9)

13 (2,9)

Alkaloïdes

139 (46,0)

82 (53,6)

221 (48,6)

Vincristine

109 (36,1)

70 (45,8)

179 (39,3)

Étoposide

51 (16,9)

22 (14,4)

73 (16,0)

Vindésine

0 (0,0)

3 (2,0)

3 (0,7)

Nitrosurées

86 (28,5)

42 (27,5)

128 (28,1)

Bendamustine

71 (23,5)

33 (21,6)

104 (22,9)

Carmustine

19 (6,3)

11 (7,2)

30 (6,6)

Lomustine

2 (0,7)

3 (2,0)

5 (1,1)

Autres produits expérimentaux

b

59 (19,5)

32 (20,9)

91 (20,0)

Platine

35 (11,6)

14 (9,2)

49 (10,8)

Cisplatine

33 (10,9)

14 (9,2)

47 (10,3)

Les termes préférés se basent sur le dictionnaire des médicaments de l’Organisation mondiale de la santé en date

de mars 2011 et sont énumérés par ordre descendant de fréquence dans le groupe sous POMALYST

+dex.

Les termes préférés ayant le même composant principal sont combinés. Seules neuf classes sont incluses dans ce

tableau. L’autogreffe de cellules souches est incluse dans la classe des alkylants.

Cette catégorie inclut des produits non approuvés pour le MM.

Date limite de la collecte des données : le 7 sept. 2012

14.2

Résultats de l’étude

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone et le bortézomib chez les patients

atteints de myélome multiple ayant déjà été traités

Résultats de l’étude CC-4047-MM-007 :

La durée médiane du traitement était de 8,8 mois (12 cycles de traitement) dans le groupe sous

POMALYST

, dexaméthasone et bortézomib et de 4,9 mois (7 cycles de traitement) dans le

groupe sous dexaméthasone et bortézomib.

Les résultats sur l’efficacité sont résumés dans le Tableau 14 ci-dessous. L’analyse finale de la

SSP, le critère d’évaluation principal avec une date limite de la collecte des données le

26 octobre 2017, a été menée sur 316 événements (57 % de la population en IdT). La SSP a

été significativement plus longue dans le groupe sous POMALYST

, dexaméthasone et

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bortézomib que dans le groupe sous dexaméthasone et bortézomib : risque relatif (RR) de 0,61

(IC à 95 % : 0,49, 0,77), valeur p < 0,0001. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la

population en IdT est illustrée à la Figure 1.

Selon l’analyse intermédiaire prédéfinie pour la SG (date limite de la collecte des données le

26 octobre 2017), après une période de suivi médiane de 15,9 mois, la différence de SG entre

les groupes de traitement (RR = 0,98, IC à 95 %: 0,73, 1,32; p = 0,894) n’a pas dépassé le seuil

de supériorité préspécifié. Le taux d’événements global étant de 31,5 %, les données sur la SG

ne sont pas considérées comme matures.

Tableau 14:

Résumé des données sur l’efficacité globale (population en IdT)

POMALYST

®

+ dex +

bortézomib

(n = 281)

dex + bortézomib

(n = 278)

SSP selon le comité

d’adjudication (mois)

Temps médian

(IC à 95 %)

11,20 (9,66, 13,73)

7,10 (5,88, 8,48)

(IC à 95 %), valeur p

0,61 (0,49, 0,77), < 0,0001

Données censurées, n (%)

127 (45,2)

116 (41,7)

Progression/décès, n (%)

154 (54,8)

162 (58,3)

TRG selon le comité

d’adjudication, n (%)

82,2 %

50,0 %

9 (3,2)

2 (0,7)

35 (12,5)

9 (3,2)

TBRP

104 (37,0)

40 (14,4)

83 (29,5)

88 (31,7)

32 (11,4)

106 (38,1)

11 (3,9)

16 (5,8)

OR (IC à 95 %)

, valeur p

5,02 (3,35, 7,52), < 0,001

DR selon le comité

d’adjudication (mois)

Temps médian

(IC à 95 %)

13,7 (10,94, 18,10)

10,94 (8,11, 14,78)

(IC à 95 %)

0,76 (0,56, 1,02)

SG (mois)

Temps médian

(IC à 95 %)

NÉ (28,48; NÉ)

31,24 (27,01; NÉ)

(IC à 95 %)

0,98 (0,73; 1,32)

Décédé

87 (31,0)

89 (32,0)

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; DR = durée de la réponse; RR = risque relatif; OR = rapport de cotes;

TRG = taux de réponse global; SG = survie globale; MP = maladie progressive; SSP = survie sans progression; RP = réponse

partielle; RCs = réponse complète stricte; MS = maladie stable; NÉ = non évaluable; TBRP = très bonne réponse partielle.

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Le temps médian est établi

à partir des estimations de Kaplan-Meier.

IC à 95 % pour le temps médian.

Selon le modèle à risques proportionnels de Cox.

La valeur p se base sur un test log-rank stratifié.

Le rapport de cotes est pour POMALYST

+ dexaméthasone + bortézomib: dexaméthasone + bortézomib

La valeur p est basée sur un test de CMH, stratifié en fonction de l’âge (<= 75 ans comparativement à > 75 ans), du nombre de

traitements précédents contre le myélome (1 vs > 1) et du taux de bêta-2 microglobuline à la sélection (< 3,5 mg/L

comparativement à ≥ 3,5 mg/L, ≤ 5,5 mg/L comparativement à > 5,5 mg/L).

Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017

Figure 1: Survie sans progression d’après l’analyse de la réponse du comité

d’adjudication indépendant chargé d’évaluer la réponse selon les critères de

l’IMWG (test log-rank stratifié) (population en IdT)

Date limite de la collecte des données : 26 octobre 2017

Les analyses de sous-groupes basées sur le risque relatif pour la SSP ont été généralement

comparables entre les sous-groupes préspécifiés.

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Figure 2:

Graphique en forêt de la SSP (test log-rank stratifié) (population en IdT)

Chez les sujets qui avaient reçu une seule ligne de traitement précédente, la SSP médiane a

été de 20,73 mois (IC à 95 % : 15,11, 27,99) dans le groupe sous POMALYST

dexaméthasone et bortézomib et de 11,63 mois (IC à 95 %: 7,52, 15,74) dans le groupe sous

dexaméthasone et bortézomib.

POMALYST

®

en association avec la dexaméthasone seule pour le traitement des patients

atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire

Résultats de l’étude CC-4047-MM-003 :

Survie sans progression (SSP)

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L’analyse de la SSP par un comité d’adjudication indépendant chargé d’évaluer la réponse

selon les critères de l’IMWG dans la population en intention de traiter (IdT) est présentée au

Tableau 15. La courbe de Kaplan-Meier de la durée de la SSP pour la population en IdT selon

l’analyse effectuée par le comité d’adjudication en fonction des critères de l’IMWG est

présentée à la Figure 3.

Le comité d’adjudication est arrivé à des résultats identiques en utilisant les critères de

l’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) dans la population en IdT.

La SSP a été évaluée pour plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, âge, score fonctionnel

ECOG, risque cytogénétique, clairance de la créatinine, taux d’albumine au départ et

microglobuline. Indépendamment du sous-groupe évalué, la SSP a généralement correspondu

à ce qui s’observait dans la population en IdT pour les deux groupes traités.

Tableau 15 : Durée de la SSP selon l’analyse du comité d’adjudication et les critères de

l’IMWG (population en IdT)

POMALYST

®

(n = 302)

HD-dex

(n = 153)

Données censurées, n (%)

138 (45,7)

50 (32,7)

Progression/décès, n (%)

164 (54,3)

103 (67,3)

Durée de la SSP (semaines)

Médiane

15,7

IC à 95 % bilatéral

[13,0 - 20,1]

[7,0 - 9,0]

Risque relatif (POMALYST

HD-dex) IC à 95 % bilatéral

0,45 [0,35 - 0,59]

Valeur p bilatéral au test log-rank

< 0,001

Le temps médian est établi à partir des estimations de Kaplan-Meier.

Intervalle de confiance à 95 % pour la durée de la SSP médiane.

Selon le modèle à risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées à : groupes traités

stratifiés selon l’âge (≤ 75 vs > 75), population par type de maladie (réfractaire à la lénalidomide et au bortézomib

vs non réfractaire aux deux médicaments) et nombre de traitements antérieurs contre le myélome (= 2 vs > 2).

La valeur p est établie selon le test log-rank stratifié avec les mêmes facteurs de stratification que le modèle de

Cox ci-dessus.

Noter : IC = intervalle de confiance

Date limite de la collecte des données : le 7 sept. 2012

Page 54 de 70

Figure 3 :

SSP selon l’analyse de la réponse par le comité d’adjudication en fonction

des critères de l’IMWG (population en IdT)

Date limite de la collecte des données : le 7 sept. 2012

Temps avant progression (TAP)

Le TAP, défini comme l’intervalle entre l’assignation aléatoire et la progression de la maladie, a

été mesuré aux fins d’analyse de sensibilité pour la SSP. Selon l’analyse du comité

d’adjudication et les critères de l’IMWG dans la population en IdT, le TAP médian a été de

20,1 semaines (IC à 95 % : 16,1 – 28,1) dans le groupe sous POMALYST

+dexaméthasone,

contre 8,3 semaines (IC à 95 % : 7,7 – 9,6) dans le groupe sous HD-dex. Le risque relatif a été

de 0,42 (IC à 95 % : 0,31 – 0,56, p < 0,001).

Survie globale

La survie globale (SG) était un paramètre secondaire clé de l’étude et est résumée au Tableau

pour la population en IdT. La survie globale médiane selon l’analyse intermédiaire pour le

groupe sous POMALYST

+dexaméthasone a été de 55 semaines. La SG médiane pour le

groupe sous HD-dex a été de 35 semaines; toutefois, environ 29 % des sujets de ce groupe ont

reçu POMALYST

après que leur maladie ait progressé en cours de traitement par HD-dex. Le

taux de survie sans événement à un an a été de 51 % (± 3 %) pour le groupe sous

POMALYST

+dexaméthasone et de 39 % (± 4 %) pour le groupe sous HD-dex.

Page 55 de 70

La courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans la population en IdT est illustrée à la

Figure 4. La survie globale a été évaluée pour plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, âge,

score fonctionnel ECOG, risque cytogénétique, clairance de la créatinine, taux d’albumine au

départ et microglobuline. Pour la plupart des sous-groupes évalués, la survie globale a

généralement concordé avec celle qui s’observait dans la population en IdT pour les deux

groupes.

Tableau 16 :

Survie globale (population en IdT)

POMALYST

®

+dex

(n = 302)

HD-dex

(n = 153)

Données censurées, n (%)

157 (52,0)

71 (46,4)

Décès, n (%)

145 (48,0)

82 (53,6)

Temps de survie médian

(semaines)

55,4

35,1

IC à 95 % bilatéral

(45,3 - 67,3)

(29,9 - 47,1)

Risque relatif (IC à 95 % bilatéral)

0,74 (0,56 - 0,97)

Valeur p bilatérale par test log-rank

0,028

Le temps médian est établi à partir des estimations de Kaplan-Meier.

Intervalle de confiance à 95 % pour la durée de la SSP médiane.

Selon le modèle à risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes traités.

La valeur p se base sur un test log-rank non stratifié.

IC = intervalle de confiance

Date limite de la collecte des données : le 1er mars 2013

Figure 4 :

Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en IdT)

Date limite de la collecte des données : le 1er mars 2013

Page 56 de 70

Taux de réponse

Les taux de réponse selon l’analyse du comité d’adjudication et les critères de l’IMWG sont

résumés au Tableau 17 pour la population en IdT. Les résultats ont concordé avec les taux de

réponse observés lors de l’analyse du comité d’adjudication selon les critères de l’EBMT.

Tableau 17 :

Taux de réponse du myélome mesurés par le comité d’adjudication (selon

l’évaluation de la réponse optimale à l’aide des critères de l’IMWG)

(population en IdT)

Statistiques

POMALYST

®

+dex

(n = 302)

HD-dex

(n = 153)

RC ou TBRP ou RP

50 (16,6)

6 (3,9)

Maladie stable ou MP ou

252 (83,4)

147 (96,1)

Valeur p

< 0,001

Rapport des cotes (IC à

95 %)

4,86 (2,03 - 11,61)

Valeur p

< 0,001

RCs = réponse complète stricte; RC = réponse complète; TBRP = très bonne réponse partielle; RP = réponse

partielle; MP = maladie progressive; NÉ = non évaluable

Incluant les patients pour lesquels on ne disposait d’aucune donnée d’évaluation de la réponse ou dont la seule

évaluation faisait état d’une réponse non évaluable.

Probabilité selon le test exact de Fisher.

Rapport des cotes concernant POMALYST

+dex:HD-dex. IC = intervalle de confiance.

La valeur p se fonde sur le modèle à risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées

à : groupes traités stratifiés selon l’âge (≤ 75 vs > 75), population par type de maladie (réfractaire à la lénalidomide

et au bortézomib vs non réfractaire aux deux médicaments) et nombre de traitements antérieurs contre le myélome

(= 2 vs > 2).

Date limite de collecte des données : le 7 sept. 2012

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Titre de l’étude

Observations

Toxicologie générale

Étude de toxicité de six mois

sur la pomalidomide

administrée par gavage oral

à des rats, avec période de

récupération d’un mois

Chez les rats, l’administration prolongée de pomalidomide à des

doses de 50, 250 et 1 000 mg/kg/jour pendant six mois a été bien

tolérée. On n’a noté aucune réaction indésirable avec une dose

allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (175 fois l’exposition par rapport à

une dose clinique de 4 mg).

Toxicologie générale

Étude de toxicité orale de

neuf mois sur la

Chez les singes, la pomalidomide a fait l’objet d’études sur

l’administration de doses répétées pendant une durée allant

jusqu’à neuf mois. Lors de ces études, les singes ont manifesté

Page 57 de 70

pomalidomide administrée

par gavage nasogastrique à

des singes macaques, avec

période de récupération de

huit semaines

une plus grande sensibilité aux effets de la pomalidomide

comparativement aux rats. Les principales toxicités observées

chez les singes ont été associées aux systèmes

hématopoïétique/lymphoréticulaire. Dans l’étude de neuf mois

chez les singes sur des doses de 0,05, 0,1 et 1 mg/kg/jour, la

morbidité et l’euthanasie précoce ont été notées chez six

animaux à la dose de 1 mg/kg/jour et ont été attribuées à des

effets immunosuppresseurs (infection staphylococcique, baisse

des lymphocytes du sang périphérique, inflammation chronique

du côlon, déplétion lymphoïde des tissus lymphoïdes et

hypocellularité lymphoïde de la moelle osseuse) lors de fortes

expositions à la pomalidomide (exposition 15 fois supérieure par

rapport à une dose clinique de 4 mg). Ces effets

immunosuppresseurs ont entraîné l’euthanasie précoce de quatre

singes en raison d’un piètre état de santé (selles liquides,

inappétence, réduction de l’apport alimentaire et perte de poids);

à l’examen histopathologique, ces animaux se sont révélés

porteurs d’une inflammation chronique du côlon et d’une atrophie

villeuse du grêle. On a observé une infection staphylococcique

chez quatre singes; trois de ces animaux ont répondu à

l’antibiothérapie et un est décédé sans traitement. En outre, des

observations concordant avec une leucémie myélogène aiguë ont

entraîné l’euthanasie d’un singe. Les observations cliniques et les

signes anatomopathologiques cliniques et/ou les altérations

médullaires observées chez cet animal concordaient avec

l’immunosuppression. Une prolifération minime ou légère de

l’épithélium du cholédoque, accompagnée d’augmentations de la

phosphatase alcaline et de la gamma-glutamine-transférase, a

aussi

été observée avec la dose de 1 mg/kg/jour. L’examen des

animaux après la période de récupération a indiqué que tous les

signes associés au traitement étaient réversibles huit semaines

après son arrêt, sauf en ce qui a trait à la prolifération de

l’épithélium du cholédoque intrahépatique observée chez un

animal du groupe soumis à 1 mg/kg/jour. La dose sans effet

toxique (DSET) était de 0,1 mg/kg/jour (0,5 fois l’exposition par

rapport à une dose clinique de 4 mg). En général, on a constaté

des observations similaires lors d’études de durée plus brève

chez des singes, qui

portaient sur des niveaux de

dose/d’exposition plus élevés et qui

ont aussi

entraîné une baisse

des numérations de neutrophiles du sang périphérique et parfois

une baisse des paramètres érythroïdes.

Page 58 de 70

Toxicologie reproductive

Étude de fertilité et de

développement

embryonnaire précoce chez

des rats traités par

pomalidomide par voie orale

Dans une étude sur la fertilité et le début du développement

embryonnaire chez des rats, la pomalidomide a été administrée à

des rats mâles et femelles à raison de 25, 250 et

1 000 mg/kg/jour avant, durant et après la saillie entre animaux

recevaient la même dose. L’examen de l’utérus au Jour 13 de

la gestation a révélé une baisse du nombre d’embryons viables et

une augmentation des pertes post-implantation à tous les niveaux

de dose. Par conséquent, la dose sans effet toxique (DSET) pour

ces effets a été < 25 mg/kg/jour (l’ASC de 24 h était de

39 960 ngh/mL) à cette dose inférieure testée et l’exposition était

99 fois plus élevée qu’une dose clinique de 4 mg). Dans cette

étude, lorsque les mâles traités se sont accouplés avec des

femelles non traitées, tous les paramètres utérins étaient

comparables à ceux des témoins. Ces résultats indiquent que les

effets observés ont été attribués au traitement administré aux

femelles.

Toxicologie

développementale

Étude de développement

embryofœtal chez des rats

traités par pomalidomide par

voie orale

La pomalidomide s’est révélée tératogène chez les rats à qui on

l’a administrée pendant la principale période d’organogenèse.

Dans l’étude de toxicité du développement embryofœtal

chez des

rats, on a observé les malformations suivantes à tous les niveaux

de dose (25, 250 et 1 000 mg/kg/jour) : malformations ou

absence de vessie, absence de glande thyroïde et fusion ou

désalignement des éléments vertébraux lombaires et thoraciques

(arcs centraux et/ou neuraux) parfois associés à des côtes

discontinues ou déformées.

On n’a observé aucune toxicité maternelle au cours de cette

étude. Par conséquent, la DSET maternelle a été de

1 000 mg/kg/jour et la DSET pour la toxicité développementale a

été < 25 mg/kg/jour (l’ASC de 24 h a été de 34 340 ngh/mL au

Jour 17 de la gestation à cette dose inférieure testée et

l’exposition équivalait à 85 fois la dose clinique de 4 mg).

Page 59 de 70

Toxicologie

développementale

Étude de toxicologie

développementale par voie

orale (tube gastrique) sur la

pomalidomide chez des

lapins

La pomalidomide s’est révélée tératogène chez des lapins à qui

on l’a administrée pendant la principale période d’organogenèse.

Chez les lapins, la pomalidomide à des doses allant de 10 à

250 mg/kg a donné lieu à des malformations et des variations du

développement embryofœtal. On a observé des anomalies

cardiaques (communication interventriculaire) et des

malformations du squelette (vertèbres caudales) plus

nombreuses à tous les niveaux de dose. Avec les doses de 100

et de 250 mg/kg/jour, on a noté de légères augmentations des

pertes post-implantation et de légères diminutions du poids

corporel fœtal. Avec les doses de 100 et/ou de 250 mg/kg/jour,

les malformations fœtales ont également inclus des anomalies

des membres (fléchissement et/ou rotation des pattes de devant

et/ou de derrière, doigts non fixés ou absents) et des

malformations du squelette (métacarpes non ossifiés, phalanges

et métacarpes non alignés, phalanges non ossifiées et tibias

courts non ossifiés ou courbés), dilatation modérée du ventricule

latéral

cérébral, positionnement anormal

de la sous-clavière

droite, absence du lobe intermédiaire des poumons, rein bas,

altération de la morphologie du foie, ossification incomplète ou

absence de l’os du bassin, augmentation du nombre moyen de

côtes thoraciques surnuméraires et réduction de l’ossification

moyenne des tarses. On a observé une légère réduction du gain

pondéral maternel, une réduction significative des triglycérides et

une baisse significative du poids absolu et relatif des rates avec

les doses de 100 et de 250 mg/kg/jour. La DSET maternelle a été

de 10 mg/kg/jour et la DSET développementale a été

< 10 mg/kg/jour. L’ASC de 24 h a été de 418 ngh/mL au Jour 19

de la gestation à cette dose, la plus basse testée, ce qui

s’est

révélé similaire à ce qui

s’observe avec la dose clinique de 4 mg.

La thalidomide a servi

de substance témoin positive dans le

cadre de l’étude et a donné lieu à bon nombre d’observations

similaires par rapport à la pomalidomide.

Cancérogénicité

Un singe sur douze ayant reçu 1 mg/kg de pomalidomide (une

exposition correspondant à environ 15 fois l’exposition chez les

patients à la dose recommandée de 4 mg/jour) a présenté une

leucémie myéloïde aiguë lors d’une étude de toxicologie de neuf

mois sur des doses répétées.

Mutagénicité/génotoxicité

Évaluation de la

pomalidomide lors de tests

de mutation inverse

La pomalidomide ne s’est pas révélée mutagène lors de tests

d’Ames de mutation bactérienne et mammalienne et elle n’a pas

induit d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du

sang périphérique humain in vitro, ni la formation de micronoyaux

dans des érythrocytes polychromatiques de moelle osseuse de

Page 60 de 70

bactérienne avec test de

confirmation

Évaluation de la

pomalidomide lors de tests

d’aberrations

chromosomiques sur des

lymphocytes de sang

périphérique humain mis en

culture

Évaluation de la

pomalidomide dans le test

du micronoyau sur des

cellules de la moelle

osseuse de rats in vivo

rats à qui l’on avait administré des doses allant jusqu’à

2 000 mg/kg/jour.

Immunotoxicité

Étude d’immunotoxicité de

28 jours sur pomalidomide

administrée par gavage

nasogastrique à des singes

macaques, suivie d’une

période de récupération de

30 jours

L’administration orale de pomalidomide à 2 mg/kg/jour pendant

28 jours a nui

aux réponses immunitaires humorales primaires et

secondaires (atténuation de la production d’anticorps IgM et IgG

anti-KLH) et a entraîné des baisses légères à modérées des

lymphocytes périphériques circulants (lymphocytes B CD20+,

lymphocytes T CD3+, lymphocytes T auxiliaires CD3+/CD4+,

lymphocytes T cytotoxiques CD3+/CD8+, cellules NK CD3-

/CD16+ et monocytes CD3-/CD14+), en corrélation avec une

hypocellularité légère à modérée des lymphocytes médullaires,

de même qu’une déplétion lymphoïde marquée du thymus, de la

rate (incluant lympholyse et/ou cellularité accrue de la pulpe

rouge) et des ganglions lymphatiques mandibulaires et

mésentériques. On n’a noté aucun effet sur le fonctionnement

des granulocytes, des monocytes et des cellules NK. Un mâle a

été euthanasié en raison d’un piètre état clinique. Les signes

cliniques et anatomopathologiques observés se sont révélés

réversibles.

17

MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

Velcade, bortézomib pour injection (3,5 mg de bortézomib par flacon), numéro de

contrôle 221531, monographie de produit, Janssen Inc. (12 décembre 2018)

Monographie de produit de la dexaméthasone.

Page 61 de 70

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE

DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

Pr

POMALYST

®

capsules de pomalidomide

Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre POMALYST et lors de chaque renouvellement

de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à

ce médicament. Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre professionnel de la

santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet POMALYST.

POMALYST ne peut être administré qu’aux patients inscrits au programme RevAid

et qui

répondent à toutes ses exigences. RevAid

est un programme de distribution contrôlée de

POMALYST.

Mises en garde et précautions importantes

POMALYST

®

ne doit être prescrit que par un médecin qui connaît bien l’utilisation des

médicaments anticancéreux et qui est inscrit au programme de distribution contrôlée

RevAid

®

.

Des effets secondaires graves peuvent survenir lors de l’utilisation de POMALYST et

pourraient inclure :

anomalies congénitales (déformations chez le bébé) ou décès du bébé à naître et

avortement spontané

diminution de la production des cellules sanguines qui donne lieu à des taux très

faibles de globules blancs (neutropénie) et de plaquettes (thrombocytopénie)

infections pouvant être mortelles

caillots sanguins dans les veines (thrombose veineuse profonde) et dans les

poumons (embolie pulmonaire)

problèmes de foie. Le traitement par POMALYST peut entraîner un risque plus élevé

de problèmes de foie potentiellement fatals.

réaction allergique grave appelée anaphylaxie

réactivation de l’hépatite B. Survient quand une ancienne infection virale du foie redevient

active. Cela peut être mortel.

réactions cutanées graves pouvant être mortelles. Elles peuvent comprendre le

syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell et le syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse (DRESS).

Syndrome de lyse tumorale. Il est causé par la dégradation rapide des cellules

cancéreuses. Elles libèrent alors leur contenu, ce qui entraîne une augmentation ou une

diminution des taux sanguins de certaines autres substances chimiques.

POMALYST n’est accessible qu’en vertu d’un programme de distribution contrôlée appelé

RevAid

®

.

Page 62 de 70

Pourquoi POMALYST est-il utilisé?

POMALYST est utilisé pour traiter les adultes atteints de myélome multiple. Il s’agit d’un cancer

des plasmocytes (un type de globule blanc qu’on trouve dans la moelle osseuse).

POMALYST est soit utilisé avec

la dexaméthasone et le bortézomib pour les patients :

qui ont déjà reçu au moins une forme de traitement incluant la lénalidomide, et

dont la maladie s’est aggravée lors du plus récent traitement.

Ou

la dexaméthasone pour les patients dont la maladie s’est aggravée après au moins

deux autres traitements incluant la lénalidomide et du bortézomib.

Comment POMALYST agit-il?

POMALYST agit dans la moelle osseuse. Il stimule le système immunitaire pour qu’il attaque la

croissance des cellules de myélome cancéreuses. POMALYST peut aussi ralentir la

croissance des cellules cancéreuses.

Lorsqu’il est utilisé avec de la dexaméthasone et/ou du bortézomib, POMALYST peut

empêcher le myélome multiple de s’aggraver.

Quels sont les ingrédients de POMALYST?

Ingrédients médicinaux : pomalidomide

Ingrédients non médicinaux : amidon prégélatinisé, bleu brillant FCF (capsules de 4 mg

seulement), carmin d’indigo, dioxyde de titane, gélatine, mannitol, oxyde de fer jaune (capsules

de 1 mg, 2 mg et 3 mg seulement), rouge n° 3 (FD&C) (capsules de 2 mg seulement),

stéarylfumarate de sodium.

POMALYST est offert sous les formes posologiques qui suivent :

Capsules: 1mg, 2mg, 3mg et 4mg

Ne prenez pas POMALYST si :

Vous êtes enceinte

Vous pourriez devenir enceinte

Vous devenez enceinte pendant le traitement par POMALYST

Vous allaitez

Vous êtes un patient de sexe masculin et êtes incapable de suivre ou respecter les

mesures contraceptives du programme RevAid

®

Vous êtes allergique à la pomalidomide, à la lénalidomide ou à la thalidomide ou à l’un des

autres ingrédients de POMALYST

Les patientes qui pourraient devenir enceintes ne doivent pas prendre POMALYST à

moins que toutes les conditions du programme RevAid

®

ne soient respectées.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre POMALYST, afin de réduire

la possibilité d’effets secondaires et pour assurer la bonne utilisation du médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé,

notamment si :

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Vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir

Vous allaitez

Vous souffrez de problèmes hématologiques

Vous souffrez ou avez souffert de problèmes cardiaques (crise cardiaque ou battements

cardiaques irréguliers)

Vous fumez, vous souffrez d’hypertension artérielle ou d’hypercholestérolémie

Vous avez déjà présenté une hépatite B

Vous avez de problèmes de foie

Autres mises en garde à connaître :

POMALYST peut provoquer des anomalies congénitales. Pour pouvoir prendre ce

médicament, vous devez répondre aux conditions suivantes :

1.

Femmes fertiles :

Discutez de contraception avec votre professionnel de la santé.

Utilisez simultanément au moins deux méthodes de contraception efficaces.

Utilisez ces deux méthodes de contraception efficaces :

Pendant au moins quatre semaines avant le début du traitement par

POMALYST

Pendant les interruptions du traitement par POMALYST

Pendant le traitement par POMALYST

Pendant au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement par

POMALYST

Vous devez avoir deux tests de grossesse négatifs avant de commencer le

traitement :

Le premier, 7 à 14 jours avant de commencer le traitement

Le second, dans les 24 heures précédant le début du traitement.

Vous devez avoir des tests de grossesse négatifs pendant le traitement :

Une fois par semaine pendant les quatre premières semaines

Une fois toutes les quatre semaines (ou toutes les deux semaines si vos

menstruations sont irrégulières) pendant la durée du traitement et durant les

interruptions de traitement

Vous devez subir un test de grossesse final quatre semaines après avoir cessé

POMALYST.

Toute méthode contraceptive peut échouer. Communiquez avec votre médecin

immédiatement si vous croyez que vous êtes enceinte. Assurez-vous également de

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communiquer avec votre médecin si vous n’avez pas vos règles ou si vous présentez

des saignements menstruels anormaux.

2.

Hommes :

POMALYST est présent dans le sperme des hommes qui prennent ce médicament.

Utilisez un condom chaque fois que vous avez un rapport sexuel avec une femme

enceinte ou fertile. Cette mesure est obligatoire, même si vous avez subi avec

succès une vasectomie. Le condom doit être utilisé :

pendant votre traitement par POMALYST

pendant les interruptions de traitement

pendant quatre semaines après avoir cessé le traitement par POMALYST

Ne faites pas de dons de sperme pendant que vous prenez POMALYST et pendant

quatre semaines après l’arrêt de POMALYST.

Informez vos partenaires sexuelles fertiles que :

vous prenez POMALYST

il y a un risque d’anomalies congénitales, de mortinatalité et d’avortement

spontané si un fœtus est exposé à votre sperme.

vous devez utiliser un condom.

Communiquez immédiatement avec votre médecin si vous croyez que votre partenaire

sexuelle est tombée enceinte pendant que vous preniez POMALYST.

3.

Tous les patients :

Ne faites pas de dons de sang pendant que vous prenez POMALYST et pendant au

moins quatre semaines après l’arrêt de POMALYST.

Ne partagez POMALYST avec personne.

Ne prenez pas POMALYST si vous n’êtes pas inscrit au programme de distribution

contrôlée RevAid

ou si vous ne répondez pas à ses critères d’admissibilité.

POMALYST n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.

Conduite de véhicules et

utilisation de machines :

Attendez de savoir

comment

vous

réagissez à POMALYST avant

d’effectuer

des tâches qui

peuvent

exiger

une attention

particulière. POMALYST peut causer de la confusion, de la fatigue, une altération de l’état de

conscience et des étourdissements. Si vous vous sentez étourdi ou fatigué, ne conduisez pas et

n’utilisez pas d’outils ou de machines.

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Risque d’autres cancers : D’autres cancers ont été signalés pendant le traitement avec la

pomalidomide (l’ingrédient actif dans POMALYST). Votre professionnel de la santé surveillera

les signes de certains cancers qui pourraient survenir chez vous.

Analyses sanguines : Vous devrez subir des analyses sanguines avant de commencer votre

traitement par POMALYST, et régulièrement pendant votre traitement. Des analyses seront

effectuées sur votre sang toutes les semaines durant les 8 premières semaines de traitement,

et au moins une fois par mois par la suite. Votre professionnel de la santé pourrait modifier

votre dose de POMALYST ou suspendre votre traitement selon les résultats de ces analyses

et la façon dont vous vous sentez.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez,

y compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou

les produits de médecine alternative. Il est possible que POMALYST et d’autres

médicaments interagissent et provoquent des effets secondaires graves.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses

avec POMALYST :

Fluvoxamine, médicament utilisé pour traiter la dépression et le trouble obsessionnel-

compulsif (TOC)

Hormonothérapie substitutive

Contraception hormonale (œstrogènes et progestatifs)

Le tabagisme peut rendre le traitement par POMALYST moins efficace.

Comment prendre POMALYST :

Prenez POMALYST exactement comme prescrit.

Avalez les capsules entières avec de l’eau, une fois par jour. Prenez votre dose environ au

même moment chaque jour.

Il ne faut pas couper, mâcher ni ouvrir les capsules.

Si vous éprouvez des problèmes rénaux et que vous êtes hémodialysé, prenez

POMALYST après votre traitement d’hémodialyse, les jours d’hémodialyse.

Les femmes fertiles ou qui prévoient devenir enceintes peuvent uniquement manipuler les

capsules de POMALYST à la condition de porter des gants de latex. Toute personne vous

aidant à prendre le médicament doit s’en souvenir.

Dose habituelle chez l’adulte :

Dose de départ de POMALYST en association avec la dexaméthasone et le bortézomib :

4 mg par la bouche une fois par jour, aux jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.

Dose de départ de POMALYST en association avec la dexaméthasone seule : 4 mg par la

bouche une fois par jour, aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

Votre dose initiale de POMALYST pourrait être différente. Ce sera le cas si :

vous souffrez de problèmes de foie; ou

vous souffrez de problèmes rénaux et que vous recevez une hémodialyse; ou

vous prenez certains médicaments.

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Votre médecin pourrait modifier votre dose en cours de traitement. Il fixera aussi la durée du

traitement par POMALYST qu’il vous faut. Cela dépendra de votre réponse au traitement.

Surdosage :

vous croyez avoir

pris trop de POMALYST,

communiquez immédiatement

avec votre

professionnel

de la santé,

le service des urgences d’un hôpital

ou votre centre antipoison

régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis la dose omise, prenez la dose. Si plus de 12

heures se sont écoulées depuis la dose omise à l’heure prévue, ne prenez pas la dose. Prenez

la dose suivante à l’heure prévue le lendemain. Ne prenez pas deux doses à la fois.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à POMALYST?

En prenant POMALYST, vous pourriez ressentir des effets secondaires autres que ceux qui

figurent dans cette liste. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires incluent :

fatigue

éruptions cutanées, démangeaisons

fièvre

grippe (influenza), infections du nez, de la gorge et des sinus

enflure des bras ou des jambes

altération du sens du goût (dysgueusie)

inflammation de la bouche et des lèvres (stomatite)

diarrhée, nausées, constipation, vomissements, perte d’appétit, indigestion (dyspepsie),

ballonnement (distension abdominale)

perte de poids

douleur abdominale, douleur pelvienne, maux de dos, douleur à la poitrine, spasmes

musculaires

chutes

difficulté à respirer/essoufflement (dyspnée)

toux

étourdissements

maux de tête

tremblements

trouble du sommeil

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous les

TRÈS COURANT

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Neuropathie périphérique :

engourdissement ou picotement

dans les pieds ou les mains

Neutropénie, septicémie

neutropénique, leucopénie,

lymphopénie (faibles taux de

globules blancs) : frissons, fièvre,

transpiration, tout signe d’infection

Anémie (faible taux de globules

rouges) : lassitude, peau pâle,

essoufflement, faiblesse

Thrombocytopénie (faible taux

de plaquettes dans le sang) :

saignement des gencives ou sites

de saignement anormaux,

tendance aux bleus

Infections, y compris infections

pulmonaires, pneumonie,

bronchite, pneumonie

bronchique : fièvre, frissons,

fatigue, toux, essoufflement,

toussotement de mucus épais

jaune ou vert, rythme cardiaque

rapide; infection urinaire : besoin

d’uriner fréquemment, sensation de

brûlure ou de douleur en urinant,

urine trouble

COURANT

Douleurs osseuses

Thromboembolie veineuse, y

compris thrombose veineuse

profonde (caillot de sang dans

un vaisseau sanguin) : douleur

accompagnée d’une enflure et

d’une rougeur des bras ou des

jambes; embolie pulmonaire

(caillot de sang dans les

poumons) : essoufflement,

douleur subite à la poitrine ou gêne

respiratoire

Confusion

Rétention urinaire : difficulté à

uriner

Altération du niveau de

conscience : altération de l’état

mental

Vertiges : étourdissements,

sensation de tête qui

tourne

Cataractes : voilement du

cristallin, vue trouble ou réduite,

douleur aux yeux

Dépression : sentiment de

tristesse

Insuffisance rénale : peu d’urine,

essoufflement, confusion

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Hypotension (pression artérielle

basse) : vertiges, étourdissements

ou évanouissements

Hypertension (pression artérielle

élevée) : maux de tête,

essoufflement

RARES

Syndrome de lyse tumorale (mort

rapide et soudaine des cellules

cancéreuses en raison du

traitement) : nausée,

essoufflement, rythme cardiaque

irrégulier, peu d’urine, urine trouble,

grande faiblesse musculaire,

convulsions

Réactions allergiques (réactions

anaphylactiques, œdème

angioneurotique, urticaire) :

enflure rapide du visage, des

lèvres, de la langue et de la gorge;

difficulté à respirer ou avaler et

boursouflures cutanées rouges et

démangent

Graves réactions

dermatologiques, incluant le

syndrome de Stevens-Johnson

ou le syndrome de Lyell

(réactions cutanées rares) :

desquamation ou boursouflures,

changements d’apparence de votre

peau

Hépatite / réactivation de

l’hépatite (inflammation du foie) :

démangeaisons cutanées, teinte

jaune de la peau et du blanc des

yeux, selles pâles, urine foncée,

douleurs abdominales

Maladie pulmonaire ou

inflammation pulmonaire

(pneumonite) : essoufflement,

toux sèche, fatigue

TRÈS RARES

Carcinomes basocellulaire et

épidermoïde (certains types de

cancer) : changements

d’apparence de votre peau ou

excroissances cutanées

INCONNU

Syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse (DRESS pour

drug reaction with eosinophilia and

systemic symptoms; réaction rare à

certains médicaments) :

symptômes pseudogrippaux,

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érythème au visage qui peut

s’étendre à tout le corps, fièvre

Symptômes de

leucoencéphalopathie

multifocale progressive :

changement de la vision, difficulté

à parler, faiblesse des membres,

changement de la manière de

marcher ou de l’équilibre,

engourdissement persistant,

diminution ou perte des sensations,

perte de mémoire ou confusion

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document

ou d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos

occupations quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être associés avec l’utilisation

d’un produit de santé en :

visitant la page Web Déclaration des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur;

composant sans frais le 1 866 234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

Entreposage :

Conservez POMALYST entre 15 °C et 30 °C.

Gardez-le hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de POMALYST, vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé;

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les renseignements pour le patient sur le médicament.

Ce document est disponible sur le site Web de Santé Canada

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-pharmaceutiques.html), le site Web du

fabricant www.celgene.ca/fr/, le site Web www.RevAid.ca, ou en communiquant avec le

promoteur, Celgene Inc., au : 1 888 RevAid1 (1 888 738-2431).

Cette brochure a été rédigée par Celgene inc.*,

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* une société de Bristol-Myers Squibb

2021 Celgene Corporation.

POMALYST est une marque déposée de Celgene Corporation

REVAID est une marque déposée de Celgene Corporation.

Dernière révision

2 février 2021

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