PMS-URSODIOL C Comprimé

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

pms-URSODIOL C

Comprimés d’ursodiol USP

250 mg

&

500 mg

Préparation d’acide biliaire

A05AA02

PHARMASCIENCE INC.

Date de révision :

6111 Royalmount Avenue, Suite 100

24 aout 2017

Montréal, Québec

H4P 2T4

www.pharmascience.com

www.pharmascience.com

Numéro de contrôle: 191342

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 2 de 33

Table des matières

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 5

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 12

SURDOSAGE ................................................................................................................... 13

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 13

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .................................................................................... 15

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.................. 16

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 17

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................... 17

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 18

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................. 22

RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 27

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 31

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 3 de 33

Pr

pms-URSODIOL C

Comprimés d’ursodiol USP

250 mg & 500 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration

Ingrédients non médicamenteux

cliniquement importants

Orale

Comprimés à 250 mg,

500 mg

Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon

sodique, Opadry transparent

(hydroxypropylméthylcellulose,

polyéthylèneglycol) polyéthylèneglycol,

povidone, stéarate de magnésium et sulfate de

laureth de sodium.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-URSODIOL C (ursodiol), également connu sous le nom d'acide ursodéoxycholique (AUDC),

est indiqué pour le traitement des maladies hépatiques cholestatiques, comme la cirrhose biliaire

primitive (CBP).

Les maladies hépatiques cholestatiques sont caractérisées par une diminution de la sécrétion

biliaire et du flux biliaire. Une attention particulière doit être exercée pour maintenir le flux biliaire

chez les patients prenant de l’AUDC.

Le diagnostic des maladies hépatiques cholestatiques se fonde sur les paramètres biochimiques de

la cholestase (comme l'augmentation de la phosphatase alcaline, de la γ-GT et de la bilirubine),

ainsi que sur l'augmentation des taux d'IgM et la présence d'anticorps antimitochondries chez les

patients atteins de CBP.

Le contrôle de pms-URSODIOL C dans le traitement des maladies hépatiques cholestatiques

devrait se fonder sur les paramètres biochimiques de la cholestase, tels que décrits ci-dessus, de

même que sur les paramètres de cytolyse hépatique (comme l'AST et l'ALT) lesquels sont souvent

associés à la cholestase au cours de l'évolution de ces maladies.

Des tests sanguins portant sur la fonction hépatique (γ-GT, phosphatase alcaline, AST et ALT) et le

taux de bilirubine doivent être effectués mensuellement pendant les trois mois suivant le début du

traitement, puis à tous les six mois par la suite. Une amélioration des résultats aux tests sanguins de

la fonction hépatique (par exemple AST, ALT) ne correspond pas toujours à l’amélioration de

l’état de la maladie. En plus d’identifier les patients répondants et non répondant au traitement, ce

suivi permettra la détection précoce d’une éventuelle détérioration de la fonction hépatique. Pour

les patients ayant des antécédents récents de réponse biochimique adéquate au traitement, l’arrêt

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 4 de 33

d’AUDC doit être envisagée lorsque les valeurs des tests sériques de la fonction hépatique

augmentent à un niveau considéré comme cliniquement significatif, c’est-à-dire une augmentation

en ALT, une augmentation en triple d’AST par rapport à la valeur de base et une augmentation du

double de la bilirubine totale par rapport à la valeur de base, confirmée par des tests répétés (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

pms-URSODIOL C n’est pas indiqué pour le traitement de la cirrhose décompensée.

Gériatrie

Aucune étude appropriée portant sur l’ursodiol n'a été effectuée chez les personnes âgées.

Toutefois, aucun problème particulier associé à la gériatrie qui pouvant restreindre l'utilisation et

l'utilité de l’ursodiol chez les personnes âgées n’est prévu.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de l’ursodiol chez les enfants n'ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Les patients présentant une obstruction biliaire complète d’origine extrahépatique, les patients

ayant une obstruction intra-hépatique généralisée et les patients qui présentent une hypersensibilité

à l'ursodiol ou à tout ingrédient contenu dans la formulation. Voir la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète

des ingrédients.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogénèse et mutagenèse

L’ursodiol n’ont pas d'effets carcinogène, mutagènes ou tératogènes chez les animaux de

laboratoire traités avec des doses plus élevées que celles destinées au traitement chez l'humain, de

même qu'après un traitement de longue durée (voir TOXICOLOGIE).

Maladies hépatiques/biliaires/pancréatiques

Les patients présentant une hémorragie variqueuse, une encéphalopathie hépatique ou une ascite,

de même que les sujets devant subir une transplantation du foie d’urgence devraient faire l'objet

d'un traitement approprié, particulier à leur cas. Une attention particulière doit être exercée lorsque

l’AUDC est administré dans le cas d’une obstruction partielle d’origine extrahépatique.

Populations particulières

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été effectuée auprès de femmes enceintes. Les études

chez l'animal n'étant pas toujours représentatives de ce qui peut se produire chez l'humain,

pms-URSODIOL C ne devraient pas être administrés à des femmes enceintes ou pouvant le

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 5 de 33

devenir. La patiente doit être avisée du risque potentiel pour le fœtus si le médicament est utilisé

durant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant qu'elle prend ce médicament (voir

également TOXICOLOGIE).

Allaitement

On ignore si l'ursodiol entre dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont

excrétés dans le lait maternel, pms-URSODIOL C doit être administré avec beaucoup de prudence

à une mère qui allaite.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de l’ursodiol chez les enfants n'ont pas été établies.

Gériatrie

Aucune étude appropriée portant sur l’ursodiol n'a été effectuée auprès de personnes âgées.

Toutefois, aucun problème particulier associé à la gériatrie qui pouvant restreindre l'utilisation et

l'utilité de l’ursodiol chez les personnes âgées n’est prévu.

Surveillance et épreuves de laboratoire

L'acide lithocholique, l'un des métabolites de l'acide ursodésoxycholique, est hépatotoxique à

moins d’être complètement détoxifié dans le foie. C'est pourquoi les tests suivants sont importants

pour la surveillance des patients.

Des tests sériques de la fonction hépatique (γ-GT, phosphatase alcaline, AST et ALT) doivent être

effectués et le taux de bilirubine surveillé au cours des trois premiers mois de traitement, et à tous

les six mois par la suite. Des contrôles périodiques permettront la détection précoce d’une

éventuelle détérioration de la fonction hépatique. Les taux sériques de ces paramètres diminuent

rapidement d’habitude. Une amélioration des taux sériques des paramètres hépatiques (p. ex., AST,

ALT) n’est pas toujours liée à une amélioration de l’état de la maladie. Pour les patients ayant des

antécédents récents de réponse biochimique adéquate au traitement, l’arrêt d’AUDC doit être

envisagée lorsque les valeurs des tests sériques de la fonction hépatique augmentent à un niveau

considéré comme cliniquement significatif (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une attention particulière doit être exercée au maintien du flux biliaire chez les patients prenant de

l’AUDC.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables observés lors des essais cliniques sont consignés et décrits ci-dessous. Lors

d'une étude contrôlée par placebo menée auprès de 180 patients atteints de cirrhose biliaire

primitive, les effets indésirables fréquents (c.-à-d.≥ 1 %) comprenaient : la leucopénie, les

éruptions cutanées, la diarrhée, la hausse de la créatininémie, la hausse de la glycémie et l'ulcère

gastroduodénal. Dans un deuxième essai regroupant 60 patients, la fréquence des effets

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 6 de 33

indésirables apparus en cours de traitement fut plus élevée, les plus fréquents (définis comme se

produisant à un taux de ≥ 5 %) ayant été l'asthénie, la dyspepsie, l’œdème périphérique,

l'hypertension, les nausées, les troubles gastro-intestinaux, les douleurs thoraciques et le prurit.

Quatre effets indésirables graves furent rapportés dans ce deuxième essai : 1 cas de diabète sucré, 1

cas de nodule aux seins et 2 cas de maladie fibrokystique du sein. Aucune de ces manifestations ne

fut considérée comme étant liée au médicament. À la posologie recommandée, l’ursodiol est bien

toléré et n’a pas d’effets indésirables importants.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

d’effets indésirables observés pendant les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux

observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre

d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les

événements indésirables d'un médicament tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la

détermination des événements indésirables liés au médicament et pour l'approximation

des taux.

Les réactions indésirables, mentionnées au tableau 1 ci-dessous, ont été observées lors d'essais

cliniques réalisés auprès de 180 patients atteints de cirrhose biliaire primitive (89 randomisés dans

le groupe de l’ursodiol, 91 dans le groupe placebo). Les événements indésirables ont été signalés

sans égard à l'affectation des sujets au traitement étudié pendant l'essai. Le tableau 1 présente les

réactions indésirables qui se sont produites à une fréquence égale ou supérieure à 1% dans le

groupe de l’ursodiol et à une fréquence supérieure à celle relevée dans le groupe placebo. Les cas

de diarrhée et de thrombocytopénie observés à 12 mois, ainsi que les cas de nausées/vomissements,

fièvre et autres effets toxiques n'ont pas été inclus puisqu'ils se sont produits à une fréquence égale

ou inférieure à ceux relevés dans le groupe placebo.

Tableau 1 : Effets indésirables observés à raison d'une fréquence de ≥ 1% lors d'un essai clinique auprès de 180

patients

Effet indésirable

par classe d'organe /

de système (MedDRA)

Visite à 12 mois

Visite à 24 mois

AUDC

1

n (%)

Placebo

n (%)

AUDC

1

n (%)

Placebo

n (%)

Troubles de la

circulation sanguine et

du système lymphatique

Leucopénie

2 (2,63)

Troubles gastro-

intestinaux

Diarrhée

1 (1,32)

Ulcère

gastroduodénal

1 (1,32)

Investigations

Hausse de la

créatininémie

1 (1,32)

Hausse de la glycémie

1 (1,18)

1 (1,32)

Affections de la peau et

des tissue sous-cutanés

Éruptions cutanées

2 (2,63)

AUDC = Acide ursodésoxycholique = Ursodiol

Remarque : Les EI qui se sont produits à raison d'une incidence égale ou supérieure dans le groupe placebo

comparativement au groupe AUDC ont été supprimés de ce tableau (ces événements comprennent les cas de diarrhée et

de thrombocytopénie observés à 12 mois, ainsi que les cas de nausées/vomissements, fièvre et autres effets toxiques).

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 7 de 33

Dans une étude randomisée avec permutation menée auprès de 60 patients atteints de CBP, quatre

sujets avaient chacun présenté un événement indésirable grave [diabète sucré, nodule aux seins et

maladie fibrokystique du sein (2 patients)]. Aucun décès n’a toutefois été recensé durant l’étude.

Quarante-trois patients (43 ; 71,7 %) ont présenté au moins un effet indésirable apparu en cours de

traitement (EIAT) au cours de l’étude. Les EIAT les plus fréquents (définis comme se produisant à

un taux de ≥ 5%) étaient les suivants : asthénie (11,7 %) ; dyspepsie (10 %) ; œdème périphérique

(8,3 %) ; hypertension (8,3 %) ; nausées (8,3 %) ; troubles GI (5 %) ; douleur thoracique (5 %) ; et,

prurit (5 %). Ces huit EIAT comprenaient : douleur abdominale et asthénie (1 patient) ; nausées (3

patients) ; dyspepsie (2 patients) ; ainsi qu'anorexie et œsophagite (1 patient dans chaque cas). Un

patient sous schéma posologique biquotidien (dose totale de 1 000 mg) a abandonné le traitement

pour cause de nausées. En tout cas, les huit EIAT ont été observés chez des sujets affectés au

schéma posologique biquotidien et recevant une dose totale quotidienne de 1 000 mg ou plus, sauf

celui de l’œsophagite.

Tableau 2 : Effets indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) à raison d'une fréquence de ≥ 1% et

observés lors d'un essai clinique regroupant 60 patients souffrant de CPB

Effet indésirable

par classe d'organe / de système (MedDRA)

EIAT, n (%)

Troubles de la circulation sanguine et du système

lymphatique

Anémie

1 (1,7)

Lymphadénopathie

2 (3,3)

Troubles cardiaques

Arythmie

2 (3,3)

Trouble cardiovasculaire

2 (3,3)

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Surdité

1 (1,7)

Vertiges

1 (1,7)

Troubles oculaires

Cataracte

2 (3,3)

Trouble oculaire

1 (1,7)

Trouble de la rétine

1 (1,7)

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

2 (3,3)

Diarrhée

2 (3,3)

Dyspepsie

6 (10)

Dysphagie

1 (1,7)

Œsophagite

1 (1,7)

Flatulence

1 (1,7)

Trouble gastro-intestinal

3 (5,0)

Nausées

5 (8,3)

Hypertrophie des glandes

salivaires

1 (1,7)

Ulcère gastrique

1 (1,7)

Troubles généraux et affections au point d'injection

Asthénie

7 (11,7)

Douleur thoracique

3 (5,0)

Douleur rétrosternale

1 (1,7)

Kyste

1 (1,7)

Œdème

5 (8,3)

Œdème généralisé

1 (1,7)

Œdème périphérique

5 (8,3)

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 8 de 33

Effet indésirable

par classe d'organe / de système (MedDRA)

EIAT, n (%)

Granulome

1 (1,7)

Ulcère hémorragique

1 (1,7)

Douleur

1 (1,7)

Troubles hépatobiliaires

Colique biliaire

1 (1,7)

Troubles du système immunitaire

Amylose

1 (1,7)

Infections et infestations

Bronchite

1 (1,7)

Cystite

1 (1,7)

Herpès

1 (1,7)

Infection

1 (1,7)

Otite moyenne

1 (1,7)

Pharyngite

1 (1,7)

Pneumonie

1 (1,7)

Rhinite

2 (3,3)

Infection urinaire

1 (1,7)

Vaginite

1 (1,7)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

1 (1,7)

Diabète sucré

2 (3,3)

Troubles de l'appareil locomoteur et des tissus

conjonctifs

Dorsalgie

1 (1,7)

Trouble osseux

1 (1,7)

Fracture osseuse spontanée

1 (1,7)

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y

compris kystes et polypes)

Néoplasme mammaire

1 (1,7)

Nodule pulmonaire

1 (1,7)

Verrues plantaires

1 (1,7)

Troubles du système nerveux

Étourdissements

2 (3,3)

Céphalées

1 (1,7)

Migraine

1 (1,7)

Paresthésie

1 (1,7)

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins

Nodule aux seins

1 (1,7)

Maladie fibrokystique du sein

2 (3,3)

Ménorragie

1 (1,7)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

1 (1,7)

Trouble pulmonaire

1 (1,7)

Trouble respiratoire

1 (1,7)

Douleur nasale

2 (3,3)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné

2 (3,3)

Fièvre miliaire

1 (1,7)

Prurit

3 (5,0)

Psoriasis

1 (1,7)

Éruptions cutanées

1 (1,7)

Trouble cutané

2 (3,3)

Hypertrophie cutanée

1 (1,7)

Troubles vasculaires

Hypertension

5 (8,3)

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 9 de 33

Effets indésirables plus rares (< 1 %)

L'analyse des données issues de l'essai mené auprès de 180 patients (tableau 1) n'a fait état d'aucun

cas d'effets indésirables s'étant produit à un taux < 1% à l'exception des effets indésirables survenus

dans le groupe de traitement à raison d'une incidence égale ou supérieure à celle observée dans le

groupe placebo. Les données sur les EIAT survenus à raison d'un taux < 1% dans l'essai regroupant

60 patients (tableau 2) ne sont pas accessibles en raison de la petite taille de l'échantillon.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Dans l'essai contrôlé par placebo auprès de 180 patients, on a analysé les variations des paramètres

hématologiques et biologiques non hépatiques par rapport aux valeurs initiales. Les tableaux 3 et 4

présentent les différences d'importance statistique relevées par rapport aux valeurs du début de

l'étude.

Tableau 3 : Paramètres hématologiques : variations par rapport aux valeurs initiales

Valeurs initiales

Valeurs au terme de

l’essai

Variation par rapport aux

valeurs initiales

AUDC

Placebo

AUDC

Placebo

AUDC

(± É.-T.)

Placebo

(± É.-T.)

Leucocytes

Moyenne

(± É.-T.)

5,9 (2,0)

6,2 (4,1)

5,5 (1,6)

5,8 (2,4)

-0,5** (1,4)

-0,5 (4,3)

Plaquettes

Moyenne

(± É.-T.)

238,5

(92,5)

245,4

(112,4)

211,2

(87,2)

223,9

(94,3)

-29,4**

(39,3)

-17,7*

(58,0)

* Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,05

** Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,01

Une diminution significative (p < 0,01) de la numération des leucocytes et des plaquettes dans le

groupe AUDC par rapport aux valeurs initiales ainsi qu’une diminution significative (p < 0,05) des

plaquettes dans le groupe placebo furent notées. Aucun changement notable ne fut rapporté pour

les valeurs de l'hémoglobine.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 10 de 33

Tableau 4 : Biochimie clinique : variations par rapport aux valeurs initiales

Valeurs initiales

Valeurs au terme de

l’essai

Variation par rapport aux

valeurs initiales

AUDC

Placebo

AUDC

Placebo

AUDC

(± É.-T.)

Placebo

(± É.-T.)

Calcium

(mg/dL)

Moyenne

(± É.-T.)

9,49

(0,40)

9,47

(0,40)

9,39

(0,43)

9,30

(0,51)

-0,12**

(0,37)

-0,19**

(0,37)

Cholestérol

(mg/dL)

Moyenne

(± É.-T.)

287,73

(121,12)

276,03

(105,22)

223,53

(56,80)

261,46

(83,53)

-67,39**

(93,31)

-11,32*

(47,70)

Créatinine

(mg/dL)

Moyenne

(± É.-T.)

0,86

(0,19)

0,84

(0,21)

0,92

(0,19)

0,92

(0,26)

0,07**

(0,18)

0,07**

(0,23)

Thyroxine

totale

(mcg/dL)

Moyenne

(± É.-T.)

8,66

(1,63)

8,60

(2,27)

7,96

(1,87)

8,27

(3,25)

-0,69*

(1,52)

-0,49

(2,52)

Triglycérides

(mg/dL)

Moyenne

(± É.-T.)

102,82

(49,25)

117,11

(70,57)

114,18

(55,13)

121,52

(57,56)

11,76*

(44,38)

3,00

(56,74)

** Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,01

* Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,05

p = ns; AUDC contre placebo

p = 0,0001; AUDC contre placebo

Toutes les valeurs initiales de biochimie clinique non hépatique n'étaient pas statistiquement

significatives (p > 0,05) entre les groupes AUDC et placebo. Dans le groupe AUDC, on a noté une

diminution significative (p > 0,05) par rapport aux valeurs initiales du calcium, du cholestérol et de

la thyroxine totale, ainsi qu'une augmentation significative (p > 0,05) de la créatinine et des

triglycérides. Dans le groupe placebo, il s'est produit une diminution significative (p > 0,05) du

cholestérol et une augmentation significative (p > 0,05) du calcium et de la créatinine. Aucune

variation significative n'a été notée en ce qui trait au sodium, au potassium, au phosphore, aux

lipoprotéines de haute densité (HDL) et aux anticorps antimitochondries.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 11 de 33

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables qui suivent ont été observé après l’homologation de l’ursodiol, et sont

présentés par classe d’organe/de système (en ordre alphabétique). Comme ces effets sont rapportés

spontanément au sein d’une population indéterminée de patients, il n’est généralement pas possible

d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au

médicament.

Troubles de la circulation sanguine et du système lymphatique : anémie, éosinophilie,

leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Troubles cardiaques : palpitations.

Troubles gastro-intestinaux : inconfort abdominale, douleur abdominale, chéilite,

constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements.

Troubles généraux et affections au point d’injection : malaise, œdème périphérique,

pyrexie.

Troubles hépatobiliaires : jaunisse (ou aggravation d’une jaunisse préexistante).

Troubles du système immunitaire : œdème de Quincke et œdème de la glotte,

hypersensibilité au médicament se manifestant, entre autres, par un œdème facial, urticaire.

Investigations : hausse de la glycémie, présence de sang dans l’urine, perte pondérale, gain

pondéral ALT augmentée, AST augmentée, phosphatases alcalines sanguines élevée, la

bilirubine sanguine augmentée, γ GT augmentée, transaminases augmentées. De rares cas

de lésions hépatiques graves (des valeurs élevées de ALT / AST, Phosphatases Alcalines, γ

GT et de la bilirubine totale) ont été rapportés avec URSO.

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : myalgie.

Troubles du système nerveux : étourdissements, céphalées.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, pneumopathie interstitielle.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : alopécie, dermatite exfoliative, éruption

d’origine médicamenteuse, érythème, kératose lichénoïde, réaction de photosensibilité,

prurit, éruption cutanée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les chélateurs des acides biliaires peuvent entraver les effets de l’ursodiol par réduction de

l'absorption de l'ursodiol. Les antiacides à base d'aluminium adsorbent les acides biliaires in vitro

et pourraient de la même manière que les chélateurs des acides biliaires et, par conséquent,

s'opposer aux effets de l’ursodiol. Il a été démontré que l'ursodiol est un inducteur du CYP3A, mais

la pertinence clinique n’en est pas connue. Des interactions d'ordre métabolique se produisent avec

les composés métabolisés par le cytochrome P4503A sont à prévoir.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 12 de 33

Interactions médicament-médicament

Tableau 5 : Interactions médicament-médicament

Effet

Commentaire clinique

Chélateurs des acides biliaires

cholestyramine ou cholestipol

Réduisent l'absorption de

l'ursodiol

Peuvent entraver les effets de l’ursodiol

Antiacides à base d'aluminium

Réduisent l'absorption de

l'ursodiol

Adsorbent les acides biliaires

in vitro

Peuvent entraver les effets de l’ursodiol

Substrats du cytochrome P4503A

tels la cyclosporine, la nitrendipine

et le dapsone

Interactions d'ordre

métabolique

Des interactions d'ordre métabolique avec

les composés métabolisés par le

cytochrome P4503A sont à prévoir.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n'a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbe médicinale n'a été établie.

Interactions médicament-analyse de laboratoire

Les interactions avec des analyses de laboratoire n'ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations relatives à la posologie

Surveillance des patients

Des tests sériques de la fonction hépatique (γ-GT, phosphatase alcaline, AST et ALT) doivent être

effectués, et le taux de bilirubine surveillé mensuellement lors des trois premier mois de traitement

et tous les six mois par la suite. Les contrôles périodiques permettront la détection précoce d’une

éventuelle détérioration de la fonction hépatique. Les taux sériques de ces paramètres diminuent en

général rapidement. Une amélioration des taux sériques des paramètres hépatiques (p. ex., AST,

ALT) n’est pas toujours liée à une amélioration de l’état de la maladie. Pour les patients ayant des

antécédents récents de réponse biochimique adéquate au traitement, l’arrêt d’AUDC doit être

envisagée lorsque les valeurs des tests sériques de la fonction hépatique augmentent à un niveau

considéré comme cliniquement significatif (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 13 de 33

Une attention particulière doit être exercée au maintien du flux de bile chez les patients prenant

AUDC.

Dose recommandée

La posologie recommandée pour pms-URSODIOL C (ursodiol) chez l'adulte pour le traitement de

la CBP est de 13 mg/kg/jour à 15 mg/kg/jour fractionnés en deux à quatre doses administrées avec

de la nourriture.

Dose omise

Si vous avez oublié une dose de pms-URSODIOL C, prenez la dose oubliée dès que vous vous en

apercevez. S'il est presque temps de prendre votre prochaine dose, sautez la dose que vous avez

oubliée et prenez la prochaine dose normalement prévue. Ne prenez pas une double dose du

médicament.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage accidentel ou intentionnel avec l'ursodiol n'a été signalé. La manifestation

la plus sévère du surdosage serait vraisemblablement une diarrhée, le cas échéant, il faudrait

procéder à un traitement selon le symptôme.

Les symptômes de toxicité aiguë observés lors des études sur des animaux étaient les suivants :

salivation et vomissements chez le chien ; ataxie, dyspnée, ptose, convulsions terminales et coma

chez le hamster.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

L'ursodiol est un acide biliaire hydrophile naturel qui est dérivé du cholestérol et constitue une

petite fraction de l’ensemble des acides biliaires présents chez l'humain. L'administration orale

d'ursodiol permet l'augmentation de cette fraction proportionnellement à la dose pour en faire le

principal acide biliaire. Cela a pour effet de remplacer ou supplanter les acides biliaires

hydrophobes endogènes qui tendent à s'accumuler jusqu’à des concentrations toxiques dans les cas

de maladies hépatiques cholestatiques.

En plus du remplacement et de l’éviction des acides biliaires toxiques, plusieurs mécanismes

d’action interviennent aux niveaux cellulaire et moléculaire : cytoprotection des cellules

épithéliales lésées au niveau des voies biliaires (cholangiocytes) contre les effets toxiques des

acides biliaires; inhibition de l'apoptose des hépatocytes ; effets immunomodulateurs par

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 14 de 33

l'intermédiaire d'un certain nombre de mécanismes dont une expression décroissante des protéines

de classe I du système du complexe majeur d'histocompatibilité ; et stimulation de la sécrétion

biliaires par les hépatocytes et les cholangiocytes.

L'effet hypocholestérolémiant observé à la suite de l'administration de l'ursodiol chez les patients

atteints de cirrhose biliaire primitive peut être lié soit à l'amélioration de la cholestase, soit à des

modifications du métabolisme du cholestérol ; ou encore aux deux. La modification de la

composition endogène d’acides biliaires induite par l'ursodiol pourrait être le dénominateur

commun de ces deux mécanismes.

Pharmacodynamie

Au cours de l'administration chronique, l'ursodiol devient un acide biliaire majeur au niveau de la

bile et du plasma. À raison d'une dose de 13 à 15 mg/kg/jour, l'ursodiol représente de 30 à 50 %

des acides biliaires présents dans la bile et le plasma.

Pharmacocinétique

Absorption

L'ursodiol (AUDC) est normalement présent en petite quantité (environ 5 %) dans les acides

biliaires chez l'humain. Suite à une administration par voie orale, l'ursodiol est en grande partie

absorbé par diffusion passive, et son absorption est incomplète.

Distribution

Chez les sujets sains, au moins 70 % de l'ursodiol (non conjugué) est lié aux protéines

plasmatiques. Il n’y a pas de donnée disponible quant à la liaison aux protéines plasmatiques de

l'ursodiol conjugué chez des sujets en bonne santé ou dans les cas de cirrhose biliaire primitive

(CBP). Cependant, étant donné que l'efficacité de l'ursodiol est proportionnelle à sa concentration

dans la bile plutôt qu’à celle dans le plasma, les concentrations sériques ne sont pas indicatrices de

la biodisponibilité du médicament en contextes cliniques. Son volume de distribution n'a pas

encore été établi, mais il est estimé minime puisque la distribution du médicament se fait

essentiellement dans la bile et l'intestin grêle. La concentration de l'UDCA dans la bile atteint son

maximum en 1 à 3 heures.

Métabolisme

Une fois absorbé, l'ursodiol subit une extraction hépatique dans une proportion d'environ 70 % en

l'absence de toute affection hépatique. Cela donne donc lieu à de faibles concentrations dans la

circulation systématique. L'extraction hépatique diminue à mesure qu’augmente la sévérité de

l’hépatite. Dans le foie, l'ursodiol est conjugué avec la glycine ou la taurine, puis est excrété dans la

bile. Ces conjugués de l'ursodiol sont absorbés dans l'intestin grêle par des mécanismes passifs et

actifs. Ces conjugués peuvent également subir une déconjugaison dans l'iléon par l'intermédiaire

d'enzymes intestinales, entraînant la formation d'ursodiol libre pouvant être réabsorbé et

reconjugué dans le foie. L'ursodiol non absorbé passe dans le côlon où il est essentiellement

7-déhydroxylaté en acide lithocholique. Une partie de l'ursodiol est épimérisé en chénodiol

(CDCA) par le biais d'un intermédiaire 7-oxo. Le chénodiol subit également une 7-déhydroxylation

qui le transforme en acide lithocholique. Peu solubles, ces métabolites sont excrétés dans les selles.

Une petite fraction de l'acide lithocholique est réabsorbée et conjuguée dans le foie avec de la

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 15 de 33

glycine ou de la taurine et est sulfatée à la 3

position. Les conjugués d'acide lithocholique sulfaté

qui s'ensuivent sont excrétés dans la bile, puis éliminés dans les selles.

Au cours de l'administration chronique à des animaux, l'acide lithocholique provoque des lésions

hépatocholestatiques susceptibles d'entraîner la mort par suite d'une insuffisance hépatique chez

certaines espèces incapables de former des conjugués sulfatés. L'ursodiol subit la

7-déhydroxylation plus lentement que le chénodiol. À raison de doses équimolaires d'ursodiol et de

chénodiol, les concentrations à l'état d'équilibre de l'acide lithocholique dans les acides biliaires

sont moins élevées lors de l'administration d'ursodiol que de chénodiol. L'être humain et le

chimpanzé sont des espèces capables de sulfater l'acide lithocholique. Bien que des lésions

hépatiques n'aient pas été reliées au traitement par l'ursodiol, une aptitude réduite à sulfater peut

exister chez certains individus. Toutefois, une telle déficience n'a pas encore été nettement

démontrée et est en toute probabilité extrêmement rare, compte tenu de l'expérience clinique avec

l'ursodiol depuis des années sur plusieurs milliers de patients.

Élimination

L'élimination de l'ursodiol a principalement lieu dans les selles. Il est vrai que l'excrétion urinaire

augmente durant le traitement, mais elle demeure inférieure à 1 %, sauf dans les cas d'hépatites

cholestatiques graves.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés pms-URSODIOL C doivent être conservés entre 15°C et 30°C dans un récipient

fermé.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 16 de 33

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

Comprimé à 250 mg :

Les comprimés pms-URSODIOL C pour administration orale sont disponible sous forme de

comprimé blanc, elliptique, biconvexe, pelliculé et portant l’inscription “250" sur un côté et le logo

“P” sur l’autre. Ils contiennent 250 mg d’ursodiol sous forme d’ursodiol ainsi que les ingrédients

non médicinaux suivants : Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, Opadry

transparent (hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol), polyéthylèneglycol, povidone,

stéarate de magnésium et sulfate de laureth de sodium. Ils sont disponibles en bouteille de 100 et

500 comprimés.

Comprimé à 500 mg :

Les comprimés pms-URSODIOL C pour administration orale sont disponible sous forme de

comprimé blanc, elliptique, biconvexe, pelliculé et portant l’inscription “500" sur un côté et le logo

“P” sur l’autre. Ils contiennent 500 mg d’ursodiol sous forme d’ursodiol ainsi que les ingrédients

non médicinaux suivants : Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, Opadry

transparent (hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol), polyéthylèneglycol, povidone,

stéarate de magnésium et sulfate de laureth de sodium. Ils sont disponibles en bouteille de 100

comprimés.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 17 de 33

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre :

Ursodiol

Nom chimique :

Acide 3α, 7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oïque

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

392,6 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description :

L'ursodiol est un acide biliaire présent à l'état naturel chez

l'humain. L'ursodiol est une poudre cristalline blanche ou

blanchâtre au goût amer.

Solubilité :

Pratiquement insoluble dans l'eau, l'ursodiol est très soluble

dans l'alcool et l'acide acétique glacial, modérément soluble

dans le chloroforme et très peu soluble dans l'éther.

Point de fusion :

200°C - 205°C

pKa :

pH :

Alcalin

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 18 de 33

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité à dose unique croisée a été effectuée avec les

comprimés pms-URSODIOL C 2 x 250 mg, contre le produit de référence d’Axcan Pharma inc.,

les comprimés URSO

2 x 250 mg, administrés à 2 comprimés X 250 mg à des sujets sains

sous conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont

résumés dans le tableau suivant:

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

Ursodiol (2 X 250 mg)

De données d’ursodiol mesurées (corrigé pour les valeurs initiales)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

pms-URSODIOL C

Référence

URSO

MD

Rapport des

moyennes

géométriques

%

Intervalle de confiance

90%

Inférieure

Supérieure

ASC

T

(ng.h/mL)

13073,3

13662,1 (31,9)

13552,5

14934,3 (51,7)

96,46

83,3

111,71

ASC

I

(ng.h/mL)

14061,8

15036,8 (34,2)

12871,9

14120,3 (37,0)

109,24

94,2

126,69

C

MAX

(ng/mL)

3299,5

3393,3 (25,3)

3440,2

3597,5 (29,1)

95,91

83,53

110,12

T

MAX

* (h)

2,00 (66,2)

2,50 (98,6)

---

---

---

T

1/

2

* (h)

7,18 (45,1)

7,96 (52,0)

---

---

---

*

Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement

H

URSO

MD

est manufacturé par Axcan Pharma inc, et a été acheté au Canada.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 19 de 33

Données démographiques et organisation des essais

Tableau 6 : Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux essais cliniques

sur la cirrhose biliaire primitive (CBP)

Étude

Méthodologie

Posologie de

l’ADCA

1

, voie

d’administration

et durée

Sujet de

l’étude

(n=nombre)

Âge moyen

(plage)

(années)

Sexe

Étude américaine

multicentrique,

randomisée, à double

insu et contrôlée par

placebo

13 à 15 mg/kg/jour

fractionnés en 4

doses fractionnées

(n = 89), ou placebo

(n = 91), 2 ans

180 patients

atteints de

AUDC :

53,6 (± 9,5)

placebo :

51,5 (± 9,3)

AUDC :

7 H/89 F

Placebo :

12 H/91 F

Étude canadienne

randomisée, à double

insu et contrôlée par

placebo

14 mg/kg/jour

(n = 111), ou

placebo (n = 111),

2 ans

222 patients

atteint de CPB

AUDC :

57,3

Placebo :

55,4

AUDC :

10 H/111 F

placebo :

6 H/111 F

Étude

multinationale

multicentrique,

multinationale (France-

Canada), à double insu

et contrôlée par

placebo

13 à 15 mg/kg/jour

(n = 72), ou placebo

(n = 73), 2 ans

145 patients

dont la

cirrhose

biliaire a été

confirmée en

histologie

AUDC :

55 ( ±1)

placebo :

57 (±1)

AUDC :

4 H/72 F

placebo :

8 H/73 F

AUDC = Acide ursodéoxycholique = Ursodiol = URSO

Étude américaine

Une étude multicentrique, randomisée à double insu et contrôlée par placebo, a été menée afin

d'évaluer l'efficacité de l'acide ursodésoxycholique, à raison de 13 à 15 mg/kg/jour fractionnées

en 4 doses, chez 180 sujets atteints de CBP. À la fin de la phase à double insu, les patients ont

participé à une phase de prolongation ouverte au cours de laquelle ils ont tous reçu le traitement

actif.

L'échec du traitement, le paramètre d'efficacité principal mesuré dans le cadre de cette étude, a été

défini en ces termes : décès du sujet, besoin d'une transplantation hépatique, progression

histologique de deux stades ou évolution en cirrhose, développement de varices, d'ascites ou

d'encéphalopathie, aggravation marquée de la fatigue ou du prurit, incapacité de tolérer le

médicament, doublement du taux sérique de bilirubine et abandon volontaire. Au bout de deux

années de traitement en double insu, la fréquence des échecs thérapeutiques était

significativement réduite dans le groupe ursodiol

(n = 89), comparativement au groupe placebo

(n = 91). Le délai écoulée avant la survenue de l'échec thérapeutique a également été

significativement retardé dans le groupe ursodiol, et ce, sans égard au stade d'évolution

histologique ou aux concentrations initiales de bilirubine (> 1,8 ou

1,8 mg/dL).

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 20 de 33

Lorsque la définition d'échec thérapeutique excluait le doublement du taux de bilirubine sérique

et les abandons volontaires, le délai écoulé avant la survenue de l'échec thérapeutique était

significativement retardé dans le groupe ursodiol. Comparativement au placebo, le traitement par

ursodiol

a donné lieu à une amélioration significative des paramètres sérique de biochimie

hépatique suivants par rapport aux valeurs initiales : bilirubine totale, AST (SGOT), phosphatase

alcaline et IgM.

Étude canadienne

Dans une deuxième étude à double insu menée au Canada sur une période de deux ans,

222 patients atteints de CBP ont reçu au hasard soit l'ursodiol à raison de 14 mg/kg/jour

(n = 111), soit un placebo (n = 111). Une différence statistiquement significative fut observée

entre les deux traitements en faveur de l'ursodiol au bout de deux ans pour ce qui est des

paramètres suivants : diminution de la proportion de patients présentant une élévation supérieure

à 50 % des taux sériques de bilirubine ; diminution du pourcentage médian de la bilirubine, des

transaminases et de la phosphatase alcaline ; fréquence des échecs thérapeutiques et délai avant la

survenue de tout échec thérapeutique. La définition de l'échec thérapeutique comprenait :

abandon de l'étude pour une raison quelconque, un taux sérique total de bilirubine supérieur ou

égal à 1,5 mg/dL ou augmentation à un taux égal ou supérieur à deux fois le taux initial et

survenue d'ascites ou d'encéphalopathie.

L'évaluation des patients au bout de 4 années ou d'une période plus longue s'est avérée inadéquate

en raison du taux d'abandon élevé et du nombre restreint de patients. Par conséquent, les éléments

suivants n’ont pas été évalué : décès de sujets ; besoin d'une transplantation hépatique ;

progression histologique de deux stades ou évolution en cirrhose ; développement de varices,

d'ascites ou d'encéphalopathie ; aggravation marquée de la fatigue ou du prurit ; incapacité de

tolérer le médicament ; doublement du taux sérique de bilirubine et abandon volontaire.

Étude multinationale

Une étude multicentrique et multinationale (franco-canadienne) de deux ans en double insu a été

menée pour comparer l'efficacité de l'ursodiol contre placebo dans la cirrhose biliaire primitive.

Les patients dont la cirrhose biliaire avait été confirmée en histologie ont été répartis au hasard

pour recevoir soit l'ursodiol (de 13 à 15 mg/kg/jour) (n = 72), soit un placebo (n = 73). L'échec du

traitement était défini comme le doublement du taux de bilirubine (> 70 mcmol/L) ou la survenue

de complications graves (ascites ou saignements variqueux) ou d'un événement indésirable.

Les résultats ont montré l'échec du traitement chez six patients dans le groupe ursodiol par

rapport à 13 dans le groupe placebo (p < 0,01). Dans chaque groupe, un seul patient s'est retiré de

l'étude en raison d'effets indésirables mineurs. Après deux ans de traitement, la proportion des

patients ayant une forme manifeste de la maladie sur le plan clinique n'a diminué que dans le

groupe ursodiol (p < 0,02). Les patients traités avec l'ursodiol présentaient des améliorations

significatives des taux sériques de bilirubine, de phosphatase alcaline, d'alanineaminotransférase,

d'aspartate-aminotransférase, de γ-glutamyltransférase, de cholestérol et d'IgM (tous p < 0,01), du

titre des anticorps antimitochondries (p < 0,01) et du score de risques de Mayo (p < 0,001). Dans

une analyse de suivi de 95 échantillons de biopsie du foie, seul le groupe recevant l'ursodiol a

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 21 de 33

présenté une amélioration significative du score histologique moyen (p < 0,002) et de toutes les

caractéristiques histologiques particulières, sauf la fibrose.

À la fin de cette étude, tous les patients ont reçu de l'ursodiol (de 13 à 15 mg/kg/jour) et ont fait

l'objet d'un suivi pendant deux ans de plus, selon les mêmes critères.

Après quatre ans, le taux d'échec global du traitement était de 12 % dans le groupe ursodiol et de

26 % dans le groupe placebo original (p < 0,001). Deux patients du groupe ursodiol ont subi une

greffe du foie par rapport à 12, dans le groupe placebo original (p < 0,001). Le taux de survie était

semblable dans les deux groupes ; 5 décès (de causes diverses) se sont produits dans le groupe

ursodiol, et 7 dans le groupe placebo original.

Analyse combinée

Les données brutes obtenues lors des trois études précédentes ont été combinées afin d'évaluer,

l'amplitude de l'effet du traitement à l'ursodiol sur la survie sans greffe au bout de quatre ans,

définie comme le délai écoulé jusqu'à la greffe ou au décès sans greffe.

Dans ces études, tous les patients souffraient de cirrhose biliaire primitive confirmée par examen

histologique et présentaient un résultat positif quant aux anticorps antimitochondries. Les patients

ont été répartis au hasard pour recevoir l'ursodiol (de 13 à 15 mg/kg/jour) ou un placebo d’aspect

identique. Dans une étude, la randomisation en insu s'est poursuivie pendant quatre ans. Deux

études ouvertes ont permis à tous les patients de prendre de l'ursodiol après deux ans. La survie

sans greffe du foie a été comparée entre les groupes ursodiol et placebo à l’aide d’une analyse des

tables de survie standard. Les analyses en « intention de traiter » furent effectuées. La réduction

du risque a été calculée afin de définir l'amplitude des avantages tirés du traitement avec

l'ursodiol.

Un totale de 548 patients ont été randomisés dans ces études : 273 ont reçu l'ursodiol et 275, le

placebo. Les caractéristiques initiales étaient comparables entre les deux groupes au moment de

leur entrée à l'étude. La durée moyenne du suivi a été de 4 ans pour le groupe ursodiol et de

3,8 ans pour le groupe placebo original. En moyenne, les patients du groupe placebo ayant reçu

l'ursodiol ont été suivis pendant 1 an. Quarante-sept patients dans le groupe ursodiol et

68 patients dans le groupe placebo n'ont pas survécu ou ont eu besoin d'une greffe du foie. La

survie sans greffe a été prolongée chez les patients randomisés dès le début de l'étude pour

recevoir l'ursodiol par rapport aux patients du groupe placebo (moyenne de 3,66 contre 3,45 ans,

p = 0,014). Dans le groupe ursodiol, le risque de décès ou de greffe était réduit de 32 % (± 11 %)

par rapport au risque observé dans le groupe placebo original.

Acide ursodésoxycholique à une forte dose non approuvée comme traitement de la

cholangite sclérosante primitive (CSP)

Au cours d’un récent essai clinique (Lindor et al., 2009), 150 patients adultes atteints de CSP ont

été inscrits à un essai randomisé contrôlé de longue durée à double insu visant à comparer une

forte dose d’acide ursodésoxycholique (de 28 à 30 mg/kg/jour – de 1,5 à 2,0 fois la dose

recommandée) à un placebo. Une biopsie du foie et une cholangiographie ont été effectuées avant

la randomisation et après 5 ans. Les paramètres d’évaluation principaux ont été l’apparition d’une

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 22 de 33

cirrhose, de varices ou d’un cholangiocarcinome, une transplantation hépatique ou la mort.

L’étude fut arrêtée après 6 ans pour cause d’inutilité. Durant le traitement, les taux d’aspartate

aminotransférase et de phosphatase alcaline ont été réduits de façon plus marquée dans le groupe

acide ursodésoxycholique que dans le groupe placebo (p < 0,01), mais les améliorations notées

aux tests de la fonction hépatique n’ont pas été associées à une baisse du nombre de

manifestations des paramètres d’évaluation. À la fin de l’étude, l’une des manifestations cliniques

définies dans les paramètres d’évaluation était survenue chez 30 patients du groupe acide

ursodésoxycholique (39 %) et chez 19 patients du groupe placebo (26 %). Le risque de mort et de

transplantation a été 2,1 fois plus grand dans le groupe acide ursodésoxycholique que dans le

groupe placebo (p = 0,038). La fréquence d’effets indésirables graves a été plus élevée dans le

groupe acide ursodésoxycholique que dans le groupe placebo (63 % contre 37 % [p < 0,01]). Un

traitement de longue durée par une forte dose d’acide ursodésoxycholique a amélioré les taux des

paramètres sériques aux tests de la fonction hépatique chez des patients atteints de CSP, mais n’a

pas prolongé la survie et a été associé à une fréquence accrue d’effets indésirables graves.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L'administration d'ursodiol a entraîné des modifications de la composition de la bile chez le rat, le

lapin, le hamster et le chien. Le débit biliaire et la sécrétion d'acide biliaire totale ont augmenté.

Dans le foie, l'ursodiol a fait diminuer l'activité de la HMG-CoA réductase et du cholestérol

7-hydroxylase. La synthèse des triglycérides, des phospholipides et du cholestérol avait

également diminué.

Des études ont mis en évidence l'activité qu'exerce l'ursodiol sur les cellules hépatiques ainsi que

le rôle que le médicament joue dans le mécanisme de formation de la bile, qui dépend de l'acide

biliaire. Son activité cholérétique découle de son activité osmotique, ainsi que de son effet

stimulant sur le transport d'ions organiques (probablement sous forme de HCO

Des études in vitro ont démontré que l'acide tauroursodésoxycholique (c.-à-d. dans le foie,

l'ursodiol est conjugué avec la taurine ou la glycine) diminuait la captation de cholestérol dans les

membranes jéjunales chez le rat par un mécanisme inconnu. Lors de la perfusion d'ursodiol dans

le foie de rats ou de babouins, le flux biliaire est resté le même ou a augmenté, la sécrétion

d’acides biliaires et des phospholipides a augmenté, tandis que l'activité spécifique du cholestérol

a diminué. L'acide tauroursodésoxycholique n'a provoqué qu'une légère sécrétion d’enzymes de la

membrane plasmatique (5-nucléotidase et phosphatase alcaline) pouvant correspondre à une

différence caractéristique entre les effets du chénodiol et de l'ursodiol sur le système

hépatobiliaire.

L'ursodiol n'a produit qu'un effet minime ou aucun effet sur l'excrétion d'eau et de sodium dans le

tractus gastro-intestinal du rat et du lapin. Il a provoqué moins de lésions que le chénodiol au

niveau de la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Ces observations correspondent bien aux

constatations cliniques montrant que la diarrhée est peu fréquente avec l'ursodiol.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 23 de 33

L'ursodiol fit diminuer la glycémie chez la souris et augmenter le volume des sécrétions

pancréatiques chez le lapin, suggérant que l'ursodiol exerce un effet stimulant sur le pancréas.

À des doses thérapeutiques, l'ursodiol découple le rapport normal entre les sécrétions de

cholestérol, de phospholipides et d'acides biliaires. L'ursodiol inhibe l'absorption du cholestérol

dans l'intestin et réduit ainsi la production biliaire de cholestérol. Il réduit davantage la sécrétion

de cholestérol dans la bile. Ces actions contribuent à la désaturation du cholestérol biliaire.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Diverses études indiquent que l'administration d'ursodiol par voie orale, sous-cutanée,

intrapéritonéale ou intraveineuse chez la souris, le rat, le hamster et le chien, à raison de doses

uniques de 1,21 à 10 g/kg sur une période d'observation de sept jours, ne provoque de décès chez

aucune des espèces étudiées. Pour la souris et le chien, la DL

était > 10 g/kg, tandis qu'elle était

>

5 g/kg chez le rat. Les hamsters, se sont avérés plus sensibles au médicament que les rats et les

chiens, en raison d'une DL

> 3,16 g/kg.

Aucune différence significative n'a été observée entre les sexes. Les signes de toxicité observés

comprenaient : une inhibition de la motilité, des effets toxiques sur le SNC (tels qu'ataxie et

sédation), ainsi que des perturbations du tractus gastro-intestinal (telles que vomissements,

salivation, diminution du poids corporel et de l'appétit).

Toxicité subaiguë

Deux études toxicologiques de courte durée ont été menées chez le rat. L'ursodiol a été

administré par voie orale chaque jour pendant cinq semaines à une dose quotidienne de 0,5 à

4,0 g/kg/jour ou par voie intrapéritonéale à raison de doses de 0,0625 à 0,5 g/kg par jour

administrées.

Aucun décès ne fut observé dans l'étude pendant laquelle l'ursodiol était administré par voie

orale, tandis qu'un rat et une rate sont morts dans le groupe qui recevait 0,25 g/kg et six mâles et

quatre femelles sont morts dans le groupe qui recevait 0,5 g/kg dans l'étude pendant laquelle

l'ursodiol était administré par la voie intrapéritonéale. La découverte la plus marquante lors de

l’autopsie fut la dilatation et l'adhérence des organes intrapéritonéaux. À mesure que ces effets

devenaient plus graves, on observait des signes de la rétention d'ascites et la présence d’abcès

rénaux. Il fut conclu que 0,0625 g/kg était une dose sûre et que 0,125 g/kg se rapprochait de la

dose maximale pouvant être tolérée.

L'ursodiol administré par voie orale n'a pas causé de symptômes cliniques ni de modifications des

paramètres biologiques chez le rat.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 24 de 33

Toxicité chronique

Quatre études à long terme ont été menées sur la toxicité du médicament chez le rat et le singe.

Les résultats de ces études sont résumés ci-dessous.

Études chez le rat

Dans une étude, l'ursodiol a été administré par voie orale à des rats Sprague-Dawley pendant 26

semaines. La posologie variait de 0,1 à 2,5 g/kg/jour et diverses observations ont été effectuées

quotidiennement.

Il ne s'est produit aucun décès pendant la période expérimentale. Les doses plus faibles (0,1 et

0,5 g/kg) étaient bien tolérées. Cependant, une dose de 2,5 g/kg d'ursodiol a entraîné une

importante réduction du gain pondéral et de la consommation de nourriture. Aucun changement

significatif n'a été observé lors des analyses de laboratoire et des observations cliniques.

Dans la deuxième étude, des rats Wistar mâles ont reçu entre 0,5 et 4,0 g/kg d'ursodiol par voie

orale pendant 26 semaines consécutives durant lesquelles diverses observations ont été faites.

Les résultats indiquaient une diminution du gain pondéral et une augmentation de l'apport

hydrique dans le groupe recevant la dose de 4,0 g/kg. Huit rats (dont quatre ayant reçu la dose

élevée) sont morts durant l'expérience. Leur décès fut attribué à des modifications pathologiques

dans les poumons et les intestins. Les analyses de laboratoire n'ont révélé aucun changement

anormal pouvant être le fait de l'administration du médicament.

Étude chez le singe

Une étude de 26 semaines a été menée chez des singes Rhésus. L'ursodiol fut administré à des

doses de 0,04 et de 0,10 g/kg/jour par voie orale.

Aucun décès ne s’est produit pendant la période de traitement. Il n'y avait pas d'anomalies dans

les paramètres biologiques.

Dans le cadre d'une étude de 52 semaines, l'ursodiol a été administré à une dose de 0,05 à

0,9 g/kg à des singes Rhésus. Les animaux furent quotidiennement observés afin de déceler

divers signes et symptômes cliniques. Les animaux étaient pesés hebdomadairement. Des

prélèvements et des analyses de sang et d'urine étaient effectués à tous les trois mois. Au bout de

52 semaines, les animaux furent sacrifiés et autopsiés par la suite.

Trois animaux faisant partie du groupe 0,90 g/kg, deux du groupe 0,30 g/kg et un du groupe

0,10 g/kg sont morts durant l'étude. Ces morts furent considérés comme étant reliées à l'ursodiol.

Des indices d'une hépatotoxicité (infiltration de petites cellules arrondies, dégénérescence

vacuolaire, nécrose des cellules hépatiques, phagocytose et abcès hépatique) ainsi qu'un

épaississement de la paroi alvéolaire des poumons ont été observés chez les animaux morts de

tous les groupes. Une nécrose de la paroi gastrique fut observée chez les animaux morts du

groupe de 0,90 g/kg. Une régression du gain pondéral a été constatée chez les groupes de 0,30 et

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de 0,90 g/kg. Des épisodes de diarrhée furent observés dans tous les groupes, y compris le groupe

témoin. Aucun changements notables ne fut rapporté lors des examens hématologiques, urinaires

et électrographiques ; aussi bien par rapport à la tension artérielle qu’à l'examen du fond de l'œil.

Cependant, les concentrations sériques de SGPT, de SGOT et d'ALP ont augmenté de façon

significative.

À la lumière des constatations énumérées ci-dessus, il a été conclu que l'administration d'ursodiol

à raison de doses quotidiennes supérieures à 0,10 g/kg provoquait une hépatotoxicité chez les

singes Rhésus.

Carcinogenèse

Au cours de deux études de 24 mois portant sur le pouvoir carcinogène du médicament

administré par voie orale chez la souris, des doses d'ursodiol allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour

(3 000 mg/m

/jour) ne se sont pas révélées tumorigènes. Se basant sur la surface corporelle, une

telle dose représente 5,4 fois la dose clinique maximale recommandée de 15 mg/kg/jour

(555 mg/m

/jour) pour une personne de 50 kg de taille moyenne (1,46 m

de surface corporelle).

Dans une étude de deux ans sur le pouvoir carcinogène du médicament par voie orale chez 344

rats Fisher, des doses d'ursodiol allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (1 800 mg/m

/jour, soit 3,2 fois la

dose maximale recommandée chez l'humain selon la surface corporelle) ne se sont pas révélées

tumorigènes.

Dans une étude portant sur le pouvoir carcinogène du médicament administré par voie orale,

menée sur des rats Sprague-Dawley durant toute la durée de leur vie (de 126 à 138 semaines), les

animaux reçurent des doses de 33 à 300 mg/kg/jour, soit de 0,4 à 3,2 fois la dose maximale

recommandée chez l'humain sur la base de la surface corporelle. L'ursodiol a entraîné une

augmentation significative (p < 0,5; méthode exacte de Fisher) de la fréquence des

phéochromocytomes du tissu médullosurrénal chez les femelles du groupe recevant la plus forte

dose.

Lors d'études de 103 semaines portant sur la carcinogenèse de l'acide lithocholique, (un

métabolite de l'ursodiol) administré par voie orale, des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour chez

la souris et jusqu'à 500 mg/kg/jour chez le rat n'ont provoqué aucune tumeur. Dans une étude de

78 semaines sur des rats, l'instillation intrarectale d'acide lithocholique (1 mg/kg/jour) pendant 13

mois n'a pas provoqué de tumeur colorectale. Un effet favorisant la formation de tumeurs a été

observé lorsqu'il était administré après une dose intrarectale unique d'un cancérogène connu, la

N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine. Par contre, dans une étude de 32 semaines sur des rats,

l'ursodiol administré à raison d'une dose quotidienne de 240 mg/kg (1 440 mg/ m

, soit 2,6 fois la

dose maximale recommandée chez l'humain si l'on se base sur la surface corporelle) a supprimé

l'effet oncogène d'un autre cancérogène connu, l'azoxyméthane, au niveau du côlon.

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Mutagenèse

L'ursodiol ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d’Ames, de l'analyse des mutations du

lymphome (L5178Y, TK

) de la souris, du test des échanges de chromatides sœurs de

lymphocytes humains, du test d'aberration chromosomique de spermatogonie chez la souris, de

l'épreuve du micronoyau du hamster chinois et du test d'aberration chromosomique de cellules

médullaires du hamster chinois.

Reproduction et tératologie

L'ursodiol n'a pas montré d'effet tératogène chez la souris, la rate et la lapine à des doses orales

allant respectivement jusqu'à 1,5, 4,0 et 0,3 g/kg, ni chez la souris et la rate à des doses

intrapéritonéales allant jusqu'à 0,2 g/kg. En outre, l'ursodiol n'a pas eu d'effet sur l'accouplement

et la fertilité, sauf dans une étude suivant laquelle ces paramètres étaient légèrement réduits chez

les rates qui recevaient 2,0 g/kg. La capacité de reproduction n'a pas été altérée par

l'administration d'ursodiol chez ces animaux.

L'administration par voie orale de 1,5 g/kg chez la souris et de 2,0 g/kg chez la rate a donné lieu à

une diminution du gain pondéral maternel ainsi qu'à une diminution du poids moyen des fœtus

vivants. De plus, le nombre des sites de résorption a augmenté chez les rates qui recevaient la

dose de 2,0 g/kg. Les lapines se sont avérées beaucoup plus sensibles aux effets toxiques de

l'ursodiol que les souris et les rates. L'administration de doses de 0,1 g/kg et plus a entraîné une

diminution de la consommation de nourriture, du poids corporel maternel et de l'activité motrice,

ainsi qu'une augmentation des sites de résorption et des décès par absorption.

L'administration intrapéritonéale de 0,2 g/kg d'ursodiol chez la souris et la rate a provoqué une

diminution du gain pondéral, une insuffisance du poids fœtal et une augmentation des sites de

résorption.

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 27 de 33

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Monographie de produit: URSO

et URSO DS

(Ursodiol USP), Aptalis Pharma

Canada inc. Date de révision: le 18 août 2014, numéro de contrôle: 175562.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 31 de 33

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

pms-URSODIOL C

Comprimés d’ursodiol USP

250 mg et 500 mg

Le présent dépliant constitue la troisième partie d’une

« monographie de produit » et s’adresse tout particulièrement

aux consommateurs. Il n'est qu'un résumé et ne donne donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet de

pms-URSODIOL C. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d'utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit pms-URSODIOL C pour le traitement

de la maladie cholestatique hépatique. pms-URSODIOL C est

disponible uniquement sur ordonnance médicale.

Les effets de ce médicament :

L’ursodiol est un acide biliaire présent en petite quantité dans la bile

normale de l'humain.

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique cholestatique, la

sécrétion et le débit de bile s'en trouvent réduits. Lors de la prise de

pms-URSODIOL C, il y a augmentation de la quantité d'ursodiol dans

la bile, ce qui modifie la composition de la bile et donne lieu à un

débit accru de bile. L'ursodiol a également pour effet de remplacer les

acides biliaires toxiques qui sont susceptibles de détruire les tissus du

foie.

Les circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament :

Ne pas utiliser pms-URSODIOL C :

Si vous avez une allergie à l’ursodiol ou à tout ingrédient de

la formation.

Si vous avez un blocage du flux biliaire causé par une

maladie du foie répandue.

Si vous avez un blocage complet de l’écoulement de la

bile causé par une maladie en dehors du foie.

L'ingrédient médicinal :

Ursodiol.

Les ingrédients non médicinaux importants :

pms-URSODIOL C contient les ingrédients non médicinaux

suivants : cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique,

Opadry transparent (hydroxypropylméthylcellulose,

polyéthylèneglycol), polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de

magnésium et sulfate de laureth de sodium.

Les formes posologiques :

Comprimés: 250 mg et 500 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT

de

commencer

le

traitement

avec

pms-URSODIOL C, votre médecin doit savoir :

si vous avez déjà pris pms-URSODIOL C et si vous ne l'avez

pas bien toléré ou s'il a causé une allergie ;

si vous avez des troubles du foie ou avez besoin d'une

transplantation de foie ;

si vous avez un blocage partiel du flux biliaire causé par une

maladie en dehors du foie ;

si vous faites des hémorragies variqueuses (saignement de

veines gonflées, d'artères ou de vaisseaux lymphatiques) ;

si vous faites de l'ascite (gonflement de l'abdomen) ;

si vous prenez d'autres médicaments, y compris des produits

sans ordonnance ;

si vous prenez de nouveaux médicaments (sur ordonnance ou

en vente libre) comme un produit pour réduire le taux

d'acides biliaires (cholestyramine ou colestipol), des

antiacides à base d'aluminium, ainsi que des médicaments

comme la cyclosporine, la nitrendipine ou le dapsone ;

si un nouveau trouble médical survient pendant que vous

prenez ce médicament ;

si vous avez de graves maux d'estomac ;

si vous êtes enceinte, prévoyez le devenir ou si vous allaitez

ou envisagez d'allaiter ;

si un autre médecin vous prescrit un autre traitement médical,

prévenez-le que vous prenez pms-URSODIOL C.

pms-URSODIOL C n’est pas recommandé chez les enfants.

Vous devriez discuter avec votre médecin des bienfaits et des

risques du traitement par pms-URSODIOL C en ce qui concerne

votre problème de santé.

Ce médicament est prescrit pour un trouble en particulier et à vous

personnellement. Ne le donnez pas à une autre personne.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 32 de 33

Gardez ce produit, comme tous les autres médicaments, hors de la

portée des enfants.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Les médicaments suivants peuvent réduire la quantité d'ursodiol

absorbé dans votre corps :

les médicaments qui réduisent la quantité d'acides biliaires,

comme la cholestyramine ou le colestipol ;

les antiacides à base d'aluminium.

L'absorption et le métabolisme des médicaments suivants peuvent être

affectés par la prise d'ursodiol :

La cyclosporine ;

Le dapsone ;

La nitrendipine.

L'emploi de ces médicaments conjointement avec pms-URSODIOL C

peut nécessiter la surveillance étroite du patient ainsi qu'un

ajustement de la dose de ses médicaments.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle chez l'adulte :

Votre médecin vous a prescrit la quantité de pms-URSODIOL C que

vous devez prendre chaque jour pour soigner votre problème de la

santé. La dose quotidienne totale de pms-URSODIOL C devrait se

prendre en 2 à 4 doses prises avec de la nourriture. Vous vous

souviendrez plus facilement de prendre vos médicaments si vous le

faites chaque jour à la même heure. L'adoption d'un horaire de prise

de médicaments vous aidera à faire en sorte que cette activité

devienne un aspect normal de la journée.

Prenez pms-URSODIOL C pendant la durée totale du traitement,

même si vous commencez à mieux vous sentir.

Ce médicament ne doit être utilisé qu’en conformité avec les

instructions de votre médecin. Suivez les directives de votre médecin.

Ne modifiez pas la dose et n'abandonnez pas le traitement sans

demander l'avis de votre médecin.

Votre médecin vous demandera de vous soumettre à des examens

médicaux réguliers, et il prescrira sans doute des tests mesurant le

fonctionnement de votre foie. Il est important de respecter les dates

que l'on vous propose.

Surdose :

Le symptôme le plus sévère d'un surdosage serait vraisemblablement

une diarrhée.

vous

avez

pris

trop

grande

quantité

médicament,

communiquez immédiatement avec votre médecin, le service des

urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si

vous ne présentez aucun symptôme.

Oubli d’une dose :

Si vous avez oublié une dose, prenez la dose oubliée dès que vous

vous en apercevez. S'il est presque temps de prendre votre

prochaine dose, sautez la dose que vous avez oubliée et prenez la

prochaine dose normalement prévue. Ne prenez pas une double

dose du médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Commun > 1% et <10%

Anémie

√

Étourdissements

√

Nombre réduit de

globules blancs dans le

sang

√

Maux de tête

√

Diarrhée

√

Gonflement des

membres

√

Hausse de la glycémie

√

Douleur abdominale

√

Fréquence inconnue

Gonflement sous-cutané

et gonflement de la

gorge

√

Palpitations

√

Toux

√

Nombre accru

d’éosinophiles dans le

sang

√

Hypersensibilité au

médicament, se

manifestant, entre

autres, par un

gonflement du visage

√

Nombre réduit de

neutrophiles dans le

sang

√

Maladie pulmonaire

interstitielle

√

Nombre réduit de

plaquettes sanguines

√

Inflammation sévère et

desquamation de la peau

√

Constipation

√

Rougeurs cutanées et

papules cutanées

√

Fièvre

√

Réaction de

photosensibilité

√

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pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 33 de 33

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Jaunisse (apparition ou

aggravation)

√

Cette liste d'effets indésirables n'est pas complète. Consultez votre

médecin ou votre pharmacien si vous avez des effets indésirables

inattendus en cours de traitement pms-URSODIOL C.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Les comprimés pms-URSODIOL C doivent être conservés entre

15 °C et 30 °C dans un récipient fermé.

Garder ce produit comme tous les autres médicaments hors de la

portée des enfants

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation

d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous

informer sur comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du produit,

rédigée pour les professionnels de la santé, en communiquant avec le

promoteur, Pharmascience inc., au : 1-888-550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Pharmascience Inc.

Montréal Québec

H4P 2T4

Dernière révision : 24 aout 2017