MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
pms-URSODIOL C
Comprimés d’ursodiol USP
250 mg
&
500 mg
Préparation d’acide biliaire
A05AA02
PHARMASCIENCE INC.
Date de révision :
6111 Royalmount Avenue, Suite 100
24 aout 2017
Montréal, Québec
H4P 2T4
www.pharmascience.com
www.pharmascience.com
Numéro de contrôle: 191342
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 2 de 33
Table des matières
PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................ 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................. 3
CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 4
EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 5
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 11
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 12
SURDOSAGE ................................................................................................................... 13
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 13
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .................................................................................... 15
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.................. 16
PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 17
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................... 17
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 18
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................. 22
RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 27
PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 31
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 3 de 33
Pr
pms-URSODIOL C
Comprimés d’ursodiol USP
250 mg & 500 mg
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme posologique /
concentration
Ingrédients non médicamenteux
cliniquement importants
Orale
Comprimés à 250 mg,
500 mg
Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon
sodique, Opadry transparent
(hydroxypropylméthylcellulose,
polyéthylèneglycol) polyéthylèneglycol,
povidone, stéarate de magnésium et sulfate de
laureth de sodium.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
pms-URSODIOL C (ursodiol), également connu sous le nom d'acide ursodéoxycholique (AUDC),
est indiqué pour le traitement des maladies hépatiques cholestatiques, comme la cirrhose biliaire
primitive (CBP).
Les maladies hépatiques cholestatiques sont caractérisées par une diminution de la sécrétion
biliaire et du flux biliaire. Une attention particulière doit être exercée pour maintenir le flux biliaire
chez les patients prenant de l’AUDC.
Le diagnostic des maladies hépatiques cholestatiques se fonde sur les paramètres biochimiques de
la cholestase (comme l'augmentation de la phosphatase alcaline, de la γ-GT et de la bilirubine),
ainsi que sur l'augmentation des taux d'IgM et la présence d'anticorps antimitochondries chez les
patients atteins de CBP.
Le contrôle de pms-URSODIOL C dans le traitement des maladies hépatiques cholestatiques
devrait se fonder sur les paramètres biochimiques de la cholestase, tels que décrits ci-dessus, de
même que sur les paramètres de cytolyse hépatique (comme l'AST et l'ALT) lesquels sont souvent
associés à la cholestase au cours de l'évolution de ces maladies.
Des tests sanguins portant sur la fonction hépatique (γ-GT, phosphatase alcaline, AST et ALT) et le
taux de bilirubine doivent être effectués mensuellement pendant les trois mois suivant le début du
traitement, puis à tous les six mois par la suite. Une amélioration des résultats aux tests sanguins de
la fonction hépatique (par exemple AST, ALT) ne correspond pas toujours à l’amélioration de
l’état de la maladie. En plus d’identifier les patients répondants et non répondant au traitement, ce
suivi permettra la détection précoce d’une éventuelle détérioration de la fonction hépatique. Pour
les patients ayant des antécédents récents de réponse biochimique adéquate au traitement, l’arrêt
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 4 de 33
d’AUDC doit être envisagée lorsque les valeurs des tests sériques de la fonction hépatique
augmentent à un niveau considéré comme cliniquement significatif, c’est-à-dire une augmentation
en ALT, une augmentation en triple d’AST par rapport à la valeur de base et une augmentation du
double de la bilirubine totale par rapport à la valeur de base, confirmée par des tests répétés (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
pms-URSODIOL C n’est pas indiqué pour le traitement de la cirrhose décompensée.
Gériatrie
Aucune étude appropriée portant sur l’ursodiol n'a été effectuée chez les personnes âgées.
Toutefois, aucun problème particulier associé à la gériatrie qui pouvant restreindre l'utilisation et
l'utilité de l’ursodiol chez les personnes âgées n’est prévu.
Pédiatrie
L'innocuité et l'efficacité de l’ursodiol chez les enfants n'ont pas été établies.
CONTRE-INDICATIONS
Les patients présentant une obstruction biliaire complète d’origine extrahépatique, les patients
ayant une obstruction intra-hépatique généralisée et les patients qui présentent une hypersensibilité
à l'ursodiol ou à tout ingrédient contenu dans la formulation. Voir la section FORMES
POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète
des ingrédients.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Carcinogénèse et mutagenèse
L’ursodiol n’ont pas d'effets carcinogène, mutagènes ou tératogènes chez les animaux de
laboratoire traités avec des doses plus élevées que celles destinées au traitement chez l'humain, de
même qu'après un traitement de longue durée (voir TOXICOLOGIE).
Maladies hépatiques/biliaires/pancréatiques
Les patients présentant une hémorragie variqueuse, une encéphalopathie hépatique ou une ascite,
de même que les sujets devant subir une transplantation du foie d’urgence devraient faire l'objet
d'un traitement approprié, particulier à leur cas. Une attention particulière doit être exercée lorsque
l’AUDC est administré dans le cas d’une obstruction partielle d’origine extrahépatique.
Populations particulières
Grossesse
Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été effectuée auprès de femmes enceintes. Les études
chez l'animal n'étant pas toujours représentatives de ce qui peut se produire chez l'humain,
pms-URSODIOL C ne devraient pas être administrés à des femmes enceintes ou pouvant le
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 5 de 33
devenir. La patiente doit être avisée du risque potentiel pour le fœtus si le médicament est utilisé
durant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant qu'elle prend ce médicament (voir
également TOXICOLOGIE).
Allaitement
On ignore si l'ursodiol entre dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont
excrétés dans le lait maternel, pms-URSODIOL C doit être administré avec beaucoup de prudence
à une mère qui allaite.
Pédiatrie
L'innocuité et l'efficacité de l’ursodiol chez les enfants n'ont pas été établies.
Gériatrie
Aucune étude appropriée portant sur l’ursodiol n'a été effectuée auprès de personnes âgées.
Toutefois, aucun problème particulier associé à la gériatrie qui pouvant restreindre l'utilisation et
l'utilité de l’ursodiol chez les personnes âgées n’est prévu.
Surveillance et épreuves de laboratoire
L'acide lithocholique, l'un des métabolites de l'acide ursodésoxycholique, est hépatotoxique à
moins d’être complètement détoxifié dans le foie. C'est pourquoi les tests suivants sont importants
pour la surveillance des patients.
Des tests sériques de la fonction hépatique (γ-GT, phosphatase alcaline, AST et ALT) doivent être
effectués et le taux de bilirubine surveillé au cours des trois premiers mois de traitement, et à tous
les six mois par la suite. Des contrôles périodiques permettront la détection précoce d’une
éventuelle détérioration de la fonction hépatique. Les taux sériques de ces paramètres diminuent
rapidement d’habitude. Une amélioration des taux sériques des paramètres hépatiques (p. ex., AST,
ALT) n’est pas toujours liée à une amélioration de l’état de la maladie. Pour les patients ayant des
antécédents récents de réponse biochimique adéquate au traitement, l’arrêt d’AUDC doit être
envisagée lorsque les valeurs des tests sériques de la fonction hépatique augmentent à un niveau
considéré comme cliniquement significatif (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Une attention particulière doit être exercée au maintien du flux biliaire chez les patients prenant de
l’AUDC.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Les effets indésirables observés lors des essais cliniques sont consignés et décrits ci-dessous. Lors
d'une étude contrôlée par placebo menée auprès de 180 patients atteints de cirrhose biliaire
primitive, les effets indésirables fréquents (c.-à-d.≥ 1 %) comprenaient : la leucopénie, les
éruptions cutanées, la diarrhée, la hausse de la créatininémie, la hausse de la glycémie et l'ulcère
gastroduodénal. Dans un deuxième essai regroupant 60 patients, la fréquence des effets
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indésirables apparus en cours de traitement fut plus élevée, les plus fréquents (définis comme se
produisant à un taux de ≥ 5 %) ayant été l'asthénie, la dyspepsie, l’œdème périphérique,
l'hypertension, les nausées, les troubles gastro-intestinaux, les douleurs thoraciques et le prurit.
Quatre effets indésirables graves furent rapportés dans ce deuxième essai : 1 cas de diabète sucré, 1
cas de nodule aux seins et 2 cas de maladie fibrokystique du sein. Aucune de ces manifestations ne
fut considérée comme étant liée au médicament. À la posologie recommandée, l’ursodiol est bien
toléré et n’a pas d’effets indésirables importants.
Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux
d’effets indésirables observés pendant les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux
observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre
d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les
événements indésirables d'un médicament tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la
détermination des événements indésirables liés au médicament et pour l'approximation
des taux.
Les réactions indésirables, mentionnées au tableau 1 ci-dessous, ont été observées lors d'essais
cliniques réalisés auprès de 180 patients atteints de cirrhose biliaire primitive (89 randomisés dans
le groupe de l’ursodiol, 91 dans le groupe placebo). Les événements indésirables ont été signalés
sans égard à l'affectation des sujets au traitement étudié pendant l'essai. Le tableau 1 présente les
réactions indésirables qui se sont produites à une fréquence égale ou supérieure à 1% dans le
groupe de l’ursodiol et à une fréquence supérieure à celle relevée dans le groupe placebo. Les cas
de diarrhée et de thrombocytopénie observés à 12 mois, ainsi que les cas de nausées/vomissements,
fièvre et autres effets toxiques n'ont pas été inclus puisqu'ils se sont produits à une fréquence égale
ou inférieure à ceux relevés dans le groupe placebo.
Tableau 1 : Effets indésirables observés à raison d'une fréquence de ≥ 1% lors d'un essai clinique auprès de 180
patients
Effet indésirable
par classe d'organe /
de système (MedDRA)
Visite à 12 mois
Visite à 24 mois
AUDC
1
n (%)
Placebo
n (%)
AUDC
1
n (%)
Placebo
n (%)
Troubles de la
circulation sanguine et
du système lymphatique
Leucopénie
2 (2,63)
Troubles gastro-
intestinaux
Diarrhée
1 (1,32)
Ulcère
gastroduodénal
1 (1,32)
Investigations
Hausse de la
créatininémie
1 (1,32)
Hausse de la glycémie
1 (1,18)
1 (1,32)
Affections de la peau et
des tissue sous-cutanés
Éruptions cutanées
2 (2,63)
AUDC = Acide ursodésoxycholique = Ursodiol
Remarque : Les EI qui se sont produits à raison d'une incidence égale ou supérieure dans le groupe placebo
comparativement au groupe AUDC ont été supprimés de ce tableau (ces événements comprennent les cas de diarrhée et
de thrombocytopénie observés à 12 mois, ainsi que les cas de nausées/vomissements, fièvre et autres effets toxiques).
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Dans une étude randomisée avec permutation menée auprès de 60 patients atteints de CBP, quatre
sujets avaient chacun présenté un événement indésirable grave [diabète sucré, nodule aux seins et
maladie fibrokystique du sein (2 patients)]. Aucun décès n’a toutefois été recensé durant l’étude.
Quarante-trois patients (43 ; 71,7 %) ont présenté au moins un effet indésirable apparu en cours de
traitement (EIAT) au cours de l’étude. Les EIAT les plus fréquents (définis comme se produisant à
un taux de ≥ 5%) étaient les suivants : asthénie (11,7 %) ; dyspepsie (10 %) ; œdème périphérique
(8,3 %) ; hypertension (8,3 %) ; nausées (8,3 %) ; troubles GI (5 %) ; douleur thoracique (5 %) ; et,
prurit (5 %). Ces huit EIAT comprenaient : douleur abdominale et asthénie (1 patient) ; nausées (3
patients) ; dyspepsie (2 patients) ; ainsi qu'anorexie et œsophagite (1 patient dans chaque cas). Un
patient sous schéma posologique biquotidien (dose totale de 1 000 mg) a abandonné le traitement
pour cause de nausées. En tout cas, les huit EIAT ont été observés chez des sujets affectés au
schéma posologique biquotidien et recevant une dose totale quotidienne de 1 000 mg ou plus, sauf
celui de l’œsophagite.
Tableau 2 : Effets indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) à raison d'une fréquence de ≥ 1% et
observés lors d'un essai clinique regroupant 60 patients souffrant de CPB
Effet indésirable
par classe d'organe / de système (MedDRA)
EIAT, n (%)
Troubles de la circulation sanguine et du système
lymphatique
Anémie
1 (1,7)
Lymphadénopathie
2 (3,3)
Troubles cardiaques
Arythmie
2 (3,3)
Trouble cardiovasculaire
2 (3,3)
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Surdité
1 (1,7)
Vertiges
1 (1,7)
Troubles oculaires
Cataracte
2 (3,3)
Trouble oculaire
1 (1,7)
Trouble de la rétine
1 (1,7)
Troubles gastro-intestinaux
Douleur abdominale
2 (3,3)
Diarrhée
2 (3,3)
Dyspepsie
6 (10)
Dysphagie
1 (1,7)
Œsophagite
1 (1,7)
Flatulence
1 (1,7)
Trouble gastro-intestinal
3 (5,0)
Nausées
5 (8,3)
Hypertrophie des glandes
salivaires
1 (1,7)
Ulcère gastrique
1 (1,7)
Troubles généraux et affections au point d'injection
Asthénie
7 (11,7)
Douleur thoracique
3 (5,0)
Douleur rétrosternale
1 (1,7)
Kyste
1 (1,7)
Œdème
5 (8,3)
Œdème généralisé
1 (1,7)
Œdème périphérique
5 (8,3)
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Effet indésirable
par classe d'organe / de système (MedDRA)
EIAT, n (%)
Granulome
1 (1,7)
Ulcère hémorragique
1 (1,7)
Douleur
1 (1,7)
Troubles hépatobiliaires
Colique biliaire
1 (1,7)
Troubles du système immunitaire
Amylose
1 (1,7)
Infections et infestations
Bronchite
1 (1,7)
Cystite
1 (1,7)
Herpès
1 (1,7)
Infection
1 (1,7)
Otite moyenne
1 (1,7)
Pharyngite
1 (1,7)
Pneumonie
1 (1,7)
Rhinite
2 (3,3)
Infection urinaire
1 (1,7)
Vaginite
1 (1,7)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
1 (1,7)
Diabète sucré
2 (3,3)
Troubles de l'appareil locomoteur et des tissus
conjonctifs
Dorsalgie
1 (1,7)
Trouble osseux
1 (1,7)
Fracture osseuse spontanée
1 (1,7)
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y
compris kystes et polypes)
Néoplasme mammaire
1 (1,7)
Nodule pulmonaire
1 (1,7)
Verrues plantaires
1 (1,7)
Troubles du système nerveux
Étourdissements
2 (3,3)
Céphalées
1 (1,7)
Migraine
1 (1,7)
Paresthésie
1 (1,7)
Troubles de l'appareil reproducteur et des seins
Nodule aux seins
1 (1,7)
Maladie fibrokystique du sein
2 (3,3)
Ménorragie
1 (1,7)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dyspnée
1 (1,7)
Trouble pulmonaire
1 (1,7)
Trouble respiratoire
1 (1,7)
Douleur nasale
2 (3,3)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Acné
2 (3,3)
Fièvre miliaire
1 (1,7)
Prurit
3 (5,0)
Psoriasis
1 (1,7)
Éruptions cutanées
1 (1,7)
Trouble cutané
2 (3,3)
Hypertrophie cutanée
1 (1,7)
Troubles vasculaires
Hypertension
5 (8,3)
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Effets indésirables plus rares (< 1 %)
L'analyse des données issues de l'essai mené auprès de 180 patients (tableau 1) n'a fait état d'aucun
cas d'effets indésirables s'étant produit à un taux < 1% à l'exception des effets indésirables survenus
dans le groupe de traitement à raison d'une incidence égale ou supérieure à celle observée dans le
groupe placebo. Les données sur les EIAT survenus à raison d'un taux < 1% dans l'essai regroupant
60 patients (tableau 2) ne sont pas accessibles en raison de la petite taille de l'échantillon.
Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques
Dans l'essai contrôlé par placebo auprès de 180 patients, on a analysé les variations des paramètres
hématologiques et biologiques non hépatiques par rapport aux valeurs initiales. Les tableaux 3 et 4
présentent les différences d'importance statistique relevées par rapport aux valeurs du début de
l'étude.
Tableau 3 : Paramètres hématologiques : variations par rapport aux valeurs initiales
Valeurs initiales
Valeurs au terme de
l’essai
Variation par rapport aux
valeurs initiales
AUDC
Placebo
AUDC
Placebo
AUDC
(± É.-T.)
Placebo
(± É.-T.)
Leucocytes
Moyenne
(± É.-T.)
5,9 (2,0)
6,2 (4,1)
5,5 (1,6)
5,8 (2,4)
-0,5** (1,4)
-0,5 (4,3)
Plaquettes
Moyenne
(± É.-T.)
238,5
(92,5)
245,4
(112,4)
211,2
(87,2)
223,9
(94,3)
-29,4**
(39,3)
-17,7*
(58,0)
* Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,05
** Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,01
Une diminution significative (p < 0,01) de la numération des leucocytes et des plaquettes dans le
groupe AUDC par rapport aux valeurs initiales ainsi qu’une diminution significative (p < 0,05) des
plaquettes dans le groupe placebo furent notées. Aucun changement notable ne fut rapporté pour
les valeurs de l'hémoglobine.
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Tableau 4 : Biochimie clinique : variations par rapport aux valeurs initiales
Valeurs initiales
Valeurs au terme de
l’essai
Variation par rapport aux
valeurs initiales
AUDC
Placebo
AUDC
Placebo
AUDC
(± É.-T.)
Placebo
(± É.-T.)
Calcium
(mg/dL)
Moyenne
(± É.-T.)
9,49
(0,40)
9,47
(0,40)
9,39
(0,43)
9,30
(0,51)
-0,12**
(0,37)
-0,19**
(0,37)
Cholestérol
(mg/dL)
Moyenne
(± É.-T.)
287,73
(121,12)
276,03
(105,22)
223,53
(56,80)
261,46
(83,53)
-67,39**
(93,31)
-11,32*
(47,70)
Créatinine
(mg/dL)
Moyenne
(± É.-T.)
0,86
(0,19)
0,84
(0,21)
0,92
(0,19)
0,92
(0,26)
0,07**
(0,18)
0,07**
(0,23)
Thyroxine
totale
(mcg/dL)
Moyenne
(± É.-T.)
8,66
(1,63)
8,60
(2,27)
7,96
(1,87)
8,27
(3,25)
-0,69*
(1,52)
-0,49
(2,52)
Triglycérides
(mg/dL)
Moyenne
(± É.-T.)
102,82
(49,25)
117,11
(70,57)
114,18
(55,13)
121,52
(57,56)
11,76*
(44,38)
3,00
(56,74)
** Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,01
* Différence statistiquement significative par rapport à zéro, p < 0,05
p = ns; AUDC contre placebo
p = 0,0001; AUDC contre placebo
Toutes les valeurs initiales de biochimie clinique non hépatique n'étaient pas statistiquement
significatives (p > 0,05) entre les groupes AUDC et placebo. Dans le groupe AUDC, on a noté une
diminution significative (p > 0,05) par rapport aux valeurs initiales du calcium, du cholestérol et de
la thyroxine totale, ainsi qu'une augmentation significative (p > 0,05) de la créatinine et des
triglycérides. Dans le groupe placebo, il s'est produit une diminution significative (p > 0,05) du
cholestérol et une augmentation significative (p > 0,05) du calcium et de la créatinine. Aucune
variation significative n'a été notée en ce qui trait au sodium, au potassium, au phosphore, aux
lipoprotéines de haute densité (HDL) et aux anticorps antimitochondries.
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Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit
Les effets indésirables qui suivent ont été observé après l’homologation de l’ursodiol, et sont
présentés par classe d’organe/de système (en ordre alphabétique). Comme ces effets sont rapportés
spontanément au sein d’une population indéterminée de patients, il n’est généralement pas possible
d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au
médicament.
Troubles de la circulation sanguine et du système lymphatique : anémie, éosinophilie,
leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Troubles cardiaques : palpitations.
Troubles gastro-intestinaux : inconfort abdominale, douleur abdominale, chéilite,
constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements.
Troubles généraux et affections au point d’injection : malaise, œdème périphérique,
pyrexie.
Troubles hépatobiliaires : jaunisse (ou aggravation d’une jaunisse préexistante).
Troubles du système immunitaire : œdème de Quincke et œdème de la glotte,
hypersensibilité au médicament se manifestant, entre autres, par un œdème facial, urticaire.
Investigations : hausse de la glycémie, présence de sang dans l’urine, perte pondérale, gain
pondéral ALT augmentée, AST augmentée, phosphatases alcalines sanguines élevée, la
bilirubine sanguine augmentée, γ GT augmentée, transaminases augmentées. De rares cas
de lésions hépatiques graves (des valeurs élevées de ALT / AST, Phosphatases Alcalines, γ
GT et de la bilirubine totale) ont été rapportés avec URSO.
Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : myalgie.
Troubles du système nerveux : étourdissements, céphalées.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, pneumopathie interstitielle.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : alopécie, dermatite exfoliative, éruption
d’origine médicamenteuse, érythème, kératose lichénoïde, réaction de photosensibilité,
prurit, éruption cutanée.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Les chélateurs des acides biliaires peuvent entraver les effets de l’ursodiol par réduction de
l'absorption de l'ursodiol. Les antiacides à base d'aluminium adsorbent les acides biliaires in vitro
et pourraient de la même manière que les chélateurs des acides biliaires et, par conséquent,
s'opposer aux effets de l’ursodiol. Il a été démontré que l'ursodiol est un inducteur du CYP3A, mais
la pertinence clinique n’en est pas connue. Des interactions d'ordre métabolique se produisent avec
les composés métabolisés par le cytochrome P4503A sont à prévoir.
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Interactions médicament-médicament
Tableau 5 : Interactions médicament-médicament
Effet
Commentaire clinique
Chélateurs des acides biliaires
cholestyramine ou cholestipol
Réduisent l'absorption de
l'ursodiol
Peuvent entraver les effets de l’ursodiol
Antiacides à base d'aluminium
Réduisent l'absorption de
l'ursodiol
Adsorbent les acides biliaires
in vitro
Peuvent entraver les effets de l’ursodiol
Substrats du cytochrome P4503A
tels la cyclosporine, la nitrendipine
et le dapsone
Interactions d'ordre
métabolique
Des interactions d'ordre métabolique avec
les composés métabolisés par le
cytochrome P4503A sont à prévoir.
Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec des aliments n'a été établie.
Interactions médicament-herbe médicinale
Aucune interaction avec des produits à base d’herbe médicinale n'a été établie.
Interactions médicament-analyse de laboratoire
Les interactions avec des analyses de laboratoire n'ont pas été établies.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations relatives à la posologie
Surveillance des patients
Des tests sériques de la fonction hépatique (γ-GT, phosphatase alcaline, AST et ALT) doivent être
effectués, et le taux de bilirubine surveillé mensuellement lors des trois premier mois de traitement
et tous les six mois par la suite. Les contrôles périodiques permettront la détection précoce d’une
éventuelle détérioration de la fonction hépatique. Les taux sériques de ces paramètres diminuent en
général rapidement. Une amélioration des taux sériques des paramètres hépatiques (p. ex., AST,
ALT) n’est pas toujours liée à une amélioration de l’état de la maladie. Pour les patients ayant des
antécédents récents de réponse biochimique adéquate au traitement, l’arrêt d’AUDC doit être
envisagée lorsque les valeurs des tests sériques de la fonction hépatique augmentent à un niveau
considéré comme cliniquement significatif (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 13 de 33
Une attention particulière doit être exercée au maintien du flux de bile chez les patients prenant
AUDC.
Dose recommandée
La posologie recommandée pour pms-URSODIOL C (ursodiol) chez l'adulte pour le traitement de
la CBP est de 13 mg/kg/jour à 15 mg/kg/jour fractionnés en deux à quatre doses administrées avec
de la nourriture.
Dose omise
Si vous avez oublié une dose de pms-URSODIOL C, prenez la dose oubliée dès que vous vous en
apercevez. S'il est presque temps de prendre votre prochaine dose, sautez la dose que vous avez
oubliée et prenez la prochaine dose normalement prévue. Ne prenez pas une double dose du
médicament.
SURDOSAGE
Aucun cas de surdosage accidentel ou intentionnel avec l'ursodiol n'a été signalé. La manifestation
la plus sévère du surdosage serait vraisemblablement une diarrhée, le cas échéant, il faudrait
procéder à un traitement selon le symptôme.
Les symptômes de toxicité aiguë observés lors des études sur des animaux étaient les suivants :
salivation et vomissements chez le chien ; ataxie, dyspnée, ptose, convulsions terminales et coma
chez le hamster.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre
région.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d'action
L'ursodiol est un acide biliaire hydrophile naturel qui est dérivé du cholestérol et constitue une
petite fraction de l’ensemble des acides biliaires présents chez l'humain. L'administration orale
d'ursodiol permet l'augmentation de cette fraction proportionnellement à la dose pour en faire le
principal acide biliaire. Cela a pour effet de remplacer ou supplanter les acides biliaires
hydrophobes endogènes qui tendent à s'accumuler jusqu’à des concentrations toxiques dans les cas
de maladies hépatiques cholestatiques.
En plus du remplacement et de l’éviction des acides biliaires toxiques, plusieurs mécanismes
d’action interviennent aux niveaux cellulaire et moléculaire : cytoprotection des cellules
épithéliales lésées au niveau des voies biliaires (cholangiocytes) contre les effets toxiques des
acides biliaires; inhibition de l'apoptose des hépatocytes ; effets immunomodulateurs par
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 14 de 33
l'intermédiaire d'un certain nombre de mécanismes dont une expression décroissante des protéines
de classe I du système du complexe majeur d'histocompatibilité ; et stimulation de la sécrétion
biliaires par les hépatocytes et les cholangiocytes.
L'effet hypocholestérolémiant observé à la suite de l'administration de l'ursodiol chez les patients
atteints de cirrhose biliaire primitive peut être lié soit à l'amélioration de la cholestase, soit à des
modifications du métabolisme du cholestérol ; ou encore aux deux. La modification de la
composition endogène d’acides biliaires induite par l'ursodiol pourrait être le dénominateur
commun de ces deux mécanismes.
Pharmacodynamie
Au cours de l'administration chronique, l'ursodiol devient un acide biliaire majeur au niveau de la
bile et du plasma. À raison d'une dose de 13 à 15 mg/kg/jour, l'ursodiol représente de 30 à 50 %
des acides biliaires présents dans la bile et le plasma.
Pharmacocinétique
Absorption
L'ursodiol (AUDC) est normalement présent en petite quantité (environ 5 %) dans les acides
biliaires chez l'humain. Suite à une administration par voie orale, l'ursodiol est en grande partie
absorbé par diffusion passive, et son absorption est incomplète.
Distribution
Chez les sujets sains, au moins 70 % de l'ursodiol (non conjugué) est lié aux protéines
plasmatiques. Il n’y a pas de donnée disponible quant à la liaison aux protéines plasmatiques de
l'ursodiol conjugué chez des sujets en bonne santé ou dans les cas de cirrhose biliaire primitive
(CBP). Cependant, étant donné que l'efficacité de l'ursodiol est proportionnelle à sa concentration
dans la bile plutôt qu’à celle dans le plasma, les concentrations sériques ne sont pas indicatrices de
la biodisponibilité du médicament en contextes cliniques. Son volume de distribution n'a pas
encore été établi, mais il est estimé minime puisque la distribution du médicament se fait
essentiellement dans la bile et l'intestin grêle. La concentration de l'UDCA dans la bile atteint son
maximum en 1 à 3 heures.
Métabolisme
Une fois absorbé, l'ursodiol subit une extraction hépatique dans une proportion d'environ 70 % en
l'absence de toute affection hépatique. Cela donne donc lieu à de faibles concentrations dans la
circulation systématique. L'extraction hépatique diminue à mesure qu’augmente la sévérité de
l’hépatite. Dans le foie, l'ursodiol est conjugué avec la glycine ou la taurine, puis est excrété dans la
bile. Ces conjugués de l'ursodiol sont absorbés dans l'intestin grêle par des mécanismes passifs et
actifs. Ces conjugués peuvent également subir une déconjugaison dans l'iléon par l'intermédiaire
d'enzymes intestinales, entraînant la formation d'ursodiol libre pouvant être réabsorbé et
reconjugué dans le foie. L'ursodiol non absorbé passe dans le côlon où il est essentiellement
7-déhydroxylaté en acide lithocholique. Une partie de l'ursodiol est épimérisé en chénodiol
(CDCA) par le biais d'un intermédiaire 7-oxo. Le chénodiol subit également une 7-déhydroxylation
qui le transforme en acide lithocholique. Peu solubles, ces métabolites sont excrétés dans les selles.
Une petite fraction de l'acide lithocholique est réabsorbée et conjuguée dans le foie avec de la
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 15 de 33
glycine ou de la taurine et est sulfatée à la 3
position. Les conjugués d'acide lithocholique sulfaté
qui s'ensuivent sont excrétés dans la bile, puis éliminés dans les selles.
Au cours de l'administration chronique à des animaux, l'acide lithocholique provoque des lésions
hépatocholestatiques susceptibles d'entraîner la mort par suite d'une insuffisance hépatique chez
certaines espèces incapables de former des conjugués sulfatés. L'ursodiol subit la
7-déhydroxylation plus lentement que le chénodiol. À raison de doses équimolaires d'ursodiol et de
chénodiol, les concentrations à l'état d'équilibre de l'acide lithocholique dans les acides biliaires
sont moins élevées lors de l'administration d'ursodiol que de chénodiol. L'être humain et le
chimpanzé sont des espèces capables de sulfater l'acide lithocholique. Bien que des lésions
hépatiques n'aient pas été reliées au traitement par l'ursodiol, une aptitude réduite à sulfater peut
exister chez certains individus. Toutefois, une telle déficience n'a pas encore été nettement
démontrée et est en toute probabilité extrêmement rare, compte tenu de l'expérience clinique avec
l'ursodiol depuis des années sur plusieurs milliers de patients.
Élimination
L'élimination de l'ursodiol a principalement lieu dans les selles. Il est vrai que l'excrétion urinaire
augmente durant le traitement, mais elle demeure inférieure à 1 %, sauf dans les cas d'hépatites
cholestatiques graves.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Les comprimés pms-URSODIOL C doivent être conservés entre 15°C et 30°C dans un récipient
fermé.
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 16 de 33
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Présentation
Comprimé à 250 mg :
Les comprimés pms-URSODIOL C pour administration orale sont disponible sous forme de
comprimé blanc, elliptique, biconvexe, pelliculé et portant l’inscription “250" sur un côté et le logo
“P” sur l’autre. Ils contiennent 250 mg d’ursodiol sous forme d’ursodiol ainsi que les ingrédients
non médicinaux suivants : Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, Opadry
transparent (hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol), polyéthylèneglycol, povidone,
stéarate de magnésium et sulfate de laureth de sodium. Ils sont disponibles en bouteille de 100 et
500 comprimés.
Comprimé à 500 mg :
Les comprimés pms-URSODIOL C pour administration orale sont disponible sous forme de
comprimé blanc, elliptique, biconvexe, pelliculé et portant l’inscription “500" sur un côté et le logo
“P” sur l’autre. Ils contiennent 500 mg d’ursodiol sous forme d’ursodiol ainsi que les ingrédients
non médicinaux suivants : Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, Opadry
transparent (hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol), polyéthylèneglycol, povidone,
stéarate de magnésium et sulfate de laureth de sodium. Ils sont disponibles en bouteille de 100
comprimés.
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 17 de 33
PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom propre :
Ursodiol
Nom chimique :
Acide 3α, 7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oïque
Formule moléculaire :
Masse moléculaire :
392,6 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques
Description :
L'ursodiol est un acide biliaire présent à l'état naturel chez
l'humain. L'ursodiol est une poudre cristalline blanche ou
blanchâtre au goût amer.
Solubilité :
Pratiquement insoluble dans l'eau, l'ursodiol est très soluble
dans l'alcool et l'acide acétique glacial, modérément soluble
dans le chloroforme et très peu soluble dans l'éther.
Point de fusion :
200°C - 205°C
pKa :
pH :
Alcalin
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 18 de 33
ESSAIS CLINIQUES
Études comparatives de biodisponibilité
Une étude comparative de biodisponibilité à dose unique croisée a été effectuée avec les
comprimés pms-URSODIOL C 2 x 250 mg, contre le produit de référence d’Axcan Pharma inc.,
les comprimés URSO
2 x 250 mg, administrés à 2 comprimés X 250 mg à des sujets sains
sous conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont
résumés dans le tableau suivant:
Sommaire des données comparatives de biodisponibilité
Ursodiol (2 X 250 mg)
De données d’ursodiol mesurées (corrigé pour les valeurs initiales)
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV %)
Paramètre
Test
pms-URSODIOL C
Référence
URSO
MD
Rapport des
moyennes
géométriques
%
Intervalle de confiance
90%
Inférieure
Supérieure
ASC
T
(ng.h/mL)
13073,3
13662,1 (31,9)
13552,5
14934,3 (51,7)
96,46
83,3
111,71
ASC
I
(ng.h/mL)
14061,8
15036,8 (34,2)
12871,9
14120,3 (37,0)
109,24
94,2
126,69
C
MAX
(ng/mL)
3299,5
3393,3 (25,3)
3440,2
3597,5 (29,1)
95,91
83,53
110,12
T
MAX
* (h)
2,00 (66,2)
2,50 (98,6)
---
---
---
T
1/
2
* (h)
7,18 (45,1)
7,96 (52,0)
---
---
---
*
Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement
H
URSO
MD
est manufacturé par Axcan Pharma inc, et a été acheté au Canada.
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 19 de 33
Données démographiques et organisation des essais
Tableau 6 : Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux essais cliniques
sur la cirrhose biliaire primitive (CBP)
Étude
Méthodologie
Posologie de
l’ADCA
1
, voie
d’administration
et durée
Sujet de
l’étude
(n=nombre)
Âge moyen
(plage)
(années)
Sexe
Étude américaine
multicentrique,
randomisée, à double
insu et contrôlée par
placebo
13 à 15 mg/kg/jour
fractionnés en 4
doses fractionnées
(n = 89), ou placebo
(n = 91), 2 ans
180 patients
atteints de
AUDC :
53,6 (± 9,5)
placebo :
51,5 (± 9,3)
AUDC :
7 H/89 F
Placebo :
12 H/91 F
Étude canadienne
randomisée, à double
insu et contrôlée par
placebo
14 mg/kg/jour
(n = 111), ou
placebo (n = 111),
2 ans
222 patients
atteint de CPB
AUDC :
57,3
Placebo :
55,4
AUDC :
10 H/111 F
placebo :
6 H/111 F
Étude
multinationale
multicentrique,
multinationale (France-
Canada), à double insu
et contrôlée par
placebo
13 à 15 mg/kg/jour
(n = 72), ou placebo
(n = 73), 2 ans
145 patients
dont la
cirrhose
biliaire a été
confirmée en
histologie
AUDC :
55 ( ±1)
placebo :
57 (±1)
AUDC :
4 H/72 F
placebo :
8 H/73 F
AUDC = Acide ursodéoxycholique = Ursodiol = URSO
Étude américaine
Une étude multicentrique, randomisée à double insu et contrôlée par placebo, a été menée afin
d'évaluer l'efficacité de l'acide ursodésoxycholique, à raison de 13 à 15 mg/kg/jour fractionnées
en 4 doses, chez 180 sujets atteints de CBP. À la fin de la phase à double insu, les patients ont
participé à une phase de prolongation ouverte au cours de laquelle ils ont tous reçu le traitement
actif.
L'échec du traitement, le paramètre d'efficacité principal mesuré dans le cadre de cette étude, a été
défini en ces termes : décès du sujet, besoin d'une transplantation hépatique, progression
histologique de deux stades ou évolution en cirrhose, développement de varices, d'ascites ou
d'encéphalopathie, aggravation marquée de la fatigue ou du prurit, incapacité de tolérer le
médicament, doublement du taux sérique de bilirubine et abandon volontaire. Au bout de deux
années de traitement en double insu, la fréquence des échecs thérapeutiques était
significativement réduite dans le groupe ursodiol
(n = 89), comparativement au groupe placebo
(n = 91). Le délai écoulée avant la survenue de l'échec thérapeutique a également été
significativement retardé dans le groupe ursodiol, et ce, sans égard au stade d'évolution
histologique ou aux concentrations initiales de bilirubine (> 1,8 ou
1,8 mg/dL).
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 20 de 33
Lorsque la définition d'échec thérapeutique excluait le doublement du taux de bilirubine sérique
et les abandons volontaires, le délai écoulé avant la survenue de l'échec thérapeutique était
significativement retardé dans le groupe ursodiol. Comparativement au placebo, le traitement par
ursodiol
a donné lieu à une amélioration significative des paramètres sérique de biochimie
hépatique suivants par rapport aux valeurs initiales : bilirubine totale, AST (SGOT), phosphatase
alcaline et IgM.
Étude canadienne
Dans une deuxième étude à double insu menée au Canada sur une période de deux ans,
222 patients atteints de CBP ont reçu au hasard soit l'ursodiol à raison de 14 mg/kg/jour
(n = 111), soit un placebo (n = 111). Une différence statistiquement significative fut observée
entre les deux traitements en faveur de l'ursodiol au bout de deux ans pour ce qui est des
paramètres suivants : diminution de la proportion de patients présentant une élévation supérieure
à 50 % des taux sériques de bilirubine ; diminution du pourcentage médian de la bilirubine, des
transaminases et de la phosphatase alcaline ; fréquence des échecs thérapeutiques et délai avant la
survenue de tout échec thérapeutique. La définition de l'échec thérapeutique comprenait :
abandon de l'étude pour une raison quelconque, un taux sérique total de bilirubine supérieur ou
égal à 1,5 mg/dL ou augmentation à un taux égal ou supérieur à deux fois le taux initial et
survenue d'ascites ou d'encéphalopathie.
L'évaluation des patients au bout de 4 années ou d'une période plus longue s'est avérée inadéquate
en raison du taux d'abandon élevé et du nombre restreint de patients. Par conséquent, les éléments
suivants n’ont pas été évalué : décès de sujets ; besoin d'une transplantation hépatique ;
progression histologique de deux stades ou évolution en cirrhose ; développement de varices,
d'ascites ou d'encéphalopathie ; aggravation marquée de la fatigue ou du prurit ; incapacité de
tolérer le médicament ; doublement du taux sérique de bilirubine et abandon volontaire.
Étude multinationale
Une étude multicentrique et multinationale (franco-canadienne) de deux ans en double insu a été
menée pour comparer l'efficacité de l'ursodiol contre placebo dans la cirrhose biliaire primitive.
Les patients dont la cirrhose biliaire avait été confirmée en histologie ont été répartis au hasard
pour recevoir soit l'ursodiol (de 13 à 15 mg/kg/jour) (n = 72), soit un placebo (n = 73). L'échec du
traitement était défini comme le doublement du taux de bilirubine (> 70 mcmol/L) ou la survenue
de complications graves (ascites ou saignements variqueux) ou d'un événement indésirable.
Les résultats ont montré l'échec du traitement chez six patients dans le groupe ursodiol par
rapport à 13 dans le groupe placebo (p < 0,01). Dans chaque groupe, un seul patient s'est retiré de
l'étude en raison d'effets indésirables mineurs. Après deux ans de traitement, la proportion des
patients ayant une forme manifeste de la maladie sur le plan clinique n'a diminué que dans le
groupe ursodiol (p < 0,02). Les patients traités avec l'ursodiol présentaient des améliorations
significatives des taux sériques de bilirubine, de phosphatase alcaline, d'alanineaminotransférase,
d'aspartate-aminotransférase, de γ-glutamyltransférase, de cholestérol et d'IgM (tous p < 0,01), du
titre des anticorps antimitochondries (p < 0,01) et du score de risques de Mayo (p < 0,001). Dans
une analyse de suivi de 95 échantillons de biopsie du foie, seul le groupe recevant l'ursodiol a
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 21 de 33
présenté une amélioration significative du score histologique moyen (p < 0,002) et de toutes les
caractéristiques histologiques particulières, sauf la fibrose.
À la fin de cette étude, tous les patients ont reçu de l'ursodiol (de 13 à 15 mg/kg/jour) et ont fait
l'objet d'un suivi pendant deux ans de plus, selon les mêmes critères.
Après quatre ans, le taux d'échec global du traitement était de 12 % dans le groupe ursodiol et de
26 % dans le groupe placebo original (p < 0,001). Deux patients du groupe ursodiol ont subi une
greffe du foie par rapport à 12, dans le groupe placebo original (p < 0,001). Le taux de survie était
semblable dans les deux groupes ; 5 décès (de causes diverses) se sont produits dans le groupe
ursodiol, et 7 dans le groupe placebo original.
Analyse combinée
Les données brutes obtenues lors des trois études précédentes ont été combinées afin d'évaluer,
l'amplitude de l'effet du traitement à l'ursodiol sur la survie sans greffe au bout de quatre ans,
définie comme le délai écoulé jusqu'à la greffe ou au décès sans greffe.
Dans ces études, tous les patients souffraient de cirrhose biliaire primitive confirmée par examen
histologique et présentaient un résultat positif quant aux anticorps antimitochondries. Les patients
ont été répartis au hasard pour recevoir l'ursodiol (de 13 à 15 mg/kg/jour) ou un placebo d’aspect
identique. Dans une étude, la randomisation en insu s'est poursuivie pendant quatre ans. Deux
études ouvertes ont permis à tous les patients de prendre de l'ursodiol après deux ans. La survie
sans greffe du foie a été comparée entre les groupes ursodiol et placebo à l’aide d’une analyse des
tables de survie standard. Les analyses en « intention de traiter » furent effectuées. La réduction
du risque a été calculée afin de définir l'amplitude des avantages tirés du traitement avec
l'ursodiol.
Un totale de 548 patients ont été randomisés dans ces études : 273 ont reçu l'ursodiol et 275, le
placebo. Les caractéristiques initiales étaient comparables entre les deux groupes au moment de
leur entrée à l'étude. La durée moyenne du suivi a été de 4 ans pour le groupe ursodiol et de
3,8 ans pour le groupe placebo original. En moyenne, les patients du groupe placebo ayant reçu
l'ursodiol ont été suivis pendant 1 an. Quarante-sept patients dans le groupe ursodiol et
68 patients dans le groupe placebo n'ont pas survécu ou ont eu besoin d'une greffe du foie. La
survie sans greffe a été prolongée chez les patients randomisés dès le début de l'étude pour
recevoir l'ursodiol par rapport aux patients du groupe placebo (moyenne de 3,66 contre 3,45 ans,
p = 0,014). Dans le groupe ursodiol, le risque de décès ou de greffe était réduit de 32 % (± 11 %)
par rapport au risque observé dans le groupe placebo original.
Acide ursodésoxycholique à une forte dose non approuvée comme traitement de la
cholangite sclérosante primitive (CSP)
Au cours d’un récent essai clinique (Lindor et al., 2009), 150 patients adultes atteints de CSP ont
été inscrits à un essai randomisé contrôlé de longue durée à double insu visant à comparer une
forte dose d’acide ursodésoxycholique (de 28 à 30 mg/kg/jour – de 1,5 à 2,0 fois la dose
recommandée) à un placebo. Une biopsie du foie et une cholangiographie ont été effectuées avant
la randomisation et après 5 ans. Les paramètres d’évaluation principaux ont été l’apparition d’une
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 22 de 33
cirrhose, de varices ou d’un cholangiocarcinome, une transplantation hépatique ou la mort.
L’étude fut arrêtée après 6 ans pour cause d’inutilité. Durant le traitement, les taux d’aspartate
aminotransférase et de phosphatase alcaline ont été réduits de façon plus marquée dans le groupe
acide ursodésoxycholique que dans le groupe placebo (p < 0,01), mais les améliorations notées
aux tests de la fonction hépatique n’ont pas été associées à une baisse du nombre de
manifestations des paramètres d’évaluation. À la fin de l’étude, l’une des manifestations cliniques
définies dans les paramètres d’évaluation était survenue chez 30 patients du groupe acide
ursodésoxycholique (39 %) et chez 19 patients du groupe placebo (26 %). Le risque de mort et de
transplantation a été 2,1 fois plus grand dans le groupe acide ursodésoxycholique que dans le
groupe placebo (p = 0,038). La fréquence d’effets indésirables graves a été plus élevée dans le
groupe acide ursodésoxycholique que dans le groupe placebo (63 % contre 37 % [p < 0,01]). Un
traitement de longue durée par une forte dose d’acide ursodésoxycholique a amélioré les taux des
paramètres sériques aux tests de la fonction hépatique chez des patients atteints de CSP, mais n’a
pas prolongé la survie et a été associé à une fréquence accrue d’effets indésirables graves.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
L'administration d'ursodiol a entraîné des modifications de la composition de la bile chez le rat, le
lapin, le hamster et le chien. Le débit biliaire et la sécrétion d'acide biliaire totale ont augmenté.
Dans le foie, l'ursodiol a fait diminuer l'activité de la HMG-CoA réductase et du cholestérol
7-hydroxylase. La synthèse des triglycérides, des phospholipides et du cholestérol avait
également diminué.
Des études ont mis en évidence l'activité qu'exerce l'ursodiol sur les cellules hépatiques ainsi que
le rôle que le médicament joue dans le mécanisme de formation de la bile, qui dépend de l'acide
biliaire. Son activité cholérétique découle de son activité osmotique, ainsi que de son effet
stimulant sur le transport d'ions organiques (probablement sous forme de HCO
Des études in vitro ont démontré que l'acide tauroursodésoxycholique (c.-à-d. dans le foie,
l'ursodiol est conjugué avec la taurine ou la glycine) diminuait la captation de cholestérol dans les
membranes jéjunales chez le rat par un mécanisme inconnu. Lors de la perfusion d'ursodiol dans
le foie de rats ou de babouins, le flux biliaire est resté le même ou a augmenté, la sécrétion
d’acides biliaires et des phospholipides a augmenté, tandis que l'activité spécifique du cholestérol
a diminué. L'acide tauroursodésoxycholique n'a provoqué qu'une légère sécrétion d’enzymes de la
membrane plasmatique (5-nucléotidase et phosphatase alcaline) pouvant correspondre à une
différence caractéristique entre les effets du chénodiol et de l'ursodiol sur le système
hépatobiliaire.
L'ursodiol n'a produit qu'un effet minime ou aucun effet sur l'excrétion d'eau et de sodium dans le
tractus gastro-intestinal du rat et du lapin. Il a provoqué moins de lésions que le chénodiol au
niveau de la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Ces observations correspondent bien aux
constatations cliniques montrant que la diarrhée est peu fréquente avec l'ursodiol.
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 23 de 33
L'ursodiol fit diminuer la glycémie chez la souris et augmenter le volume des sécrétions
pancréatiques chez le lapin, suggérant que l'ursodiol exerce un effet stimulant sur le pancréas.
À des doses thérapeutiques, l'ursodiol découple le rapport normal entre les sécrétions de
cholestérol, de phospholipides et d'acides biliaires. L'ursodiol inhibe l'absorption du cholestérol
dans l'intestin et réduit ainsi la production biliaire de cholestérol. Il réduit davantage la sécrétion
de cholestérol dans la bile. Ces actions contribuent à la désaturation du cholestérol biliaire.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Diverses études indiquent que l'administration d'ursodiol par voie orale, sous-cutanée,
intrapéritonéale ou intraveineuse chez la souris, le rat, le hamster et le chien, à raison de doses
uniques de 1,21 à 10 g/kg sur une période d'observation de sept jours, ne provoque de décès chez
aucune des espèces étudiées. Pour la souris et le chien, la DL
était > 10 g/kg, tandis qu'elle était
>
5 g/kg chez le rat. Les hamsters, se sont avérés plus sensibles au médicament que les rats et les
chiens, en raison d'une DL
> 3,16 g/kg.
Aucune différence significative n'a été observée entre les sexes. Les signes de toxicité observés
comprenaient : une inhibition de la motilité, des effets toxiques sur le SNC (tels qu'ataxie et
sédation), ainsi que des perturbations du tractus gastro-intestinal (telles que vomissements,
salivation, diminution du poids corporel et de l'appétit).
Toxicité subaiguë
Deux études toxicologiques de courte durée ont été menées chez le rat. L'ursodiol a été
administré par voie orale chaque jour pendant cinq semaines à une dose quotidienne de 0,5 à
4,0 g/kg/jour ou par voie intrapéritonéale à raison de doses de 0,0625 à 0,5 g/kg par jour
administrées.
Aucun décès ne fut observé dans l'étude pendant laquelle l'ursodiol était administré par voie
orale, tandis qu'un rat et une rate sont morts dans le groupe qui recevait 0,25 g/kg et six mâles et
quatre femelles sont morts dans le groupe qui recevait 0,5 g/kg dans l'étude pendant laquelle
l'ursodiol était administré par la voie intrapéritonéale. La découverte la plus marquante lors de
l’autopsie fut la dilatation et l'adhérence des organes intrapéritonéaux. À mesure que ces effets
devenaient plus graves, on observait des signes de la rétention d'ascites et la présence d’abcès
rénaux. Il fut conclu que 0,0625 g/kg était une dose sûre et que 0,125 g/kg se rapprochait de la
dose maximale pouvant être tolérée.
L'ursodiol administré par voie orale n'a pas causé de symptômes cliniques ni de modifications des
paramètres biologiques chez le rat.
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 24 de 33
Toxicité chronique
Quatre études à long terme ont été menées sur la toxicité du médicament chez le rat et le singe.
Les résultats de ces études sont résumés ci-dessous.
Études chez le rat
Dans une étude, l'ursodiol a été administré par voie orale à des rats Sprague-Dawley pendant 26
semaines. La posologie variait de 0,1 à 2,5 g/kg/jour et diverses observations ont été effectuées
quotidiennement.
Il ne s'est produit aucun décès pendant la période expérimentale. Les doses plus faibles (0,1 et
0,5 g/kg) étaient bien tolérées. Cependant, une dose de 2,5 g/kg d'ursodiol a entraîné une
importante réduction du gain pondéral et de la consommation de nourriture. Aucun changement
significatif n'a été observé lors des analyses de laboratoire et des observations cliniques.
Dans la deuxième étude, des rats Wistar mâles ont reçu entre 0,5 et 4,0 g/kg d'ursodiol par voie
orale pendant 26 semaines consécutives durant lesquelles diverses observations ont été faites.
Les résultats indiquaient une diminution du gain pondéral et une augmentation de l'apport
hydrique dans le groupe recevant la dose de 4,0 g/kg. Huit rats (dont quatre ayant reçu la dose
élevée) sont morts durant l'expérience. Leur décès fut attribué à des modifications pathologiques
dans les poumons et les intestins. Les analyses de laboratoire n'ont révélé aucun changement
anormal pouvant être le fait de l'administration du médicament.
Étude chez le singe
Une étude de 26 semaines a été menée chez des singes Rhésus. L'ursodiol fut administré à des
doses de 0,04 et de 0,10 g/kg/jour par voie orale.
Aucun décès ne s’est produit pendant la période de traitement. Il n'y avait pas d'anomalies dans
les paramètres biologiques.
Dans le cadre d'une étude de 52 semaines, l'ursodiol a été administré à une dose de 0,05 à
0,9 g/kg à des singes Rhésus. Les animaux furent quotidiennement observés afin de déceler
divers signes et symptômes cliniques. Les animaux étaient pesés hebdomadairement. Des
prélèvements et des analyses de sang et d'urine étaient effectués à tous les trois mois. Au bout de
52 semaines, les animaux furent sacrifiés et autopsiés par la suite.
Trois animaux faisant partie du groupe 0,90 g/kg, deux du groupe 0,30 g/kg et un du groupe
0,10 g/kg sont morts durant l'étude. Ces morts furent considérés comme étant reliées à l'ursodiol.
Des indices d'une hépatotoxicité (infiltration de petites cellules arrondies, dégénérescence
vacuolaire, nécrose des cellules hépatiques, phagocytose et abcès hépatique) ainsi qu'un
épaississement de la paroi alvéolaire des poumons ont été observés chez les animaux morts de
tous les groupes. Une nécrose de la paroi gastrique fut observée chez les animaux morts du
groupe de 0,90 g/kg. Une régression du gain pondéral a été constatée chez les groupes de 0,30 et
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 25 de 33
de 0,90 g/kg. Des épisodes de diarrhée furent observés dans tous les groupes, y compris le groupe
témoin. Aucun changements notables ne fut rapporté lors des examens hématologiques, urinaires
et électrographiques ; aussi bien par rapport à la tension artérielle qu’à l'examen du fond de l'œil.
Cependant, les concentrations sériques de SGPT, de SGOT et d'ALP ont augmenté de façon
significative.
À la lumière des constatations énumérées ci-dessus, il a été conclu que l'administration d'ursodiol
à raison de doses quotidiennes supérieures à 0,10 g/kg provoquait une hépatotoxicité chez les
singes Rhésus.
Carcinogenèse
Au cours de deux études de 24 mois portant sur le pouvoir carcinogène du médicament
administré par voie orale chez la souris, des doses d'ursodiol allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour
(3 000 mg/m
/jour) ne se sont pas révélées tumorigènes. Se basant sur la surface corporelle, une
telle dose représente 5,4 fois la dose clinique maximale recommandée de 15 mg/kg/jour
(555 mg/m
/jour) pour une personne de 50 kg de taille moyenne (1,46 m
de surface corporelle).
Dans une étude de deux ans sur le pouvoir carcinogène du médicament par voie orale chez 344
rats Fisher, des doses d'ursodiol allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (1 800 mg/m
/jour, soit 3,2 fois la
dose maximale recommandée chez l'humain selon la surface corporelle) ne se sont pas révélées
tumorigènes.
Dans une étude portant sur le pouvoir carcinogène du médicament administré par voie orale,
menée sur des rats Sprague-Dawley durant toute la durée de leur vie (de 126 à 138 semaines), les
animaux reçurent des doses de 33 à 300 mg/kg/jour, soit de 0,4 à 3,2 fois la dose maximale
recommandée chez l'humain sur la base de la surface corporelle. L'ursodiol a entraîné une
augmentation significative (p < 0,5; méthode exacte de Fisher) de la fréquence des
phéochromocytomes du tissu médullosurrénal chez les femelles du groupe recevant la plus forte
dose.
Lors d'études de 103 semaines portant sur la carcinogenèse de l'acide lithocholique, (un
métabolite de l'ursodiol) administré par voie orale, des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour chez
la souris et jusqu'à 500 mg/kg/jour chez le rat n'ont provoqué aucune tumeur. Dans une étude de
78 semaines sur des rats, l'instillation intrarectale d'acide lithocholique (1 mg/kg/jour) pendant 13
mois n'a pas provoqué de tumeur colorectale. Un effet favorisant la formation de tumeurs a été
observé lorsqu'il était administré après une dose intrarectale unique d'un cancérogène connu, la
N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine. Par contre, dans une étude de 32 semaines sur des rats,
l'ursodiol administré à raison d'une dose quotidienne de 240 mg/kg (1 440 mg/ m
, soit 2,6 fois la
dose maximale recommandée chez l'humain si l'on se base sur la surface corporelle) a supprimé
l'effet oncogène d'un autre cancérogène connu, l'azoxyméthane, au niveau du côlon.
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 26 de 33
Mutagenèse
L'ursodiol ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d’Ames, de l'analyse des mutations du
lymphome (L5178Y, TK
) de la souris, du test des échanges de chromatides sœurs de
lymphocytes humains, du test d'aberration chromosomique de spermatogonie chez la souris, de
l'épreuve du micronoyau du hamster chinois et du test d'aberration chromosomique de cellules
médullaires du hamster chinois.
Reproduction et tératologie
L'ursodiol n'a pas montré d'effet tératogène chez la souris, la rate et la lapine à des doses orales
allant respectivement jusqu'à 1,5, 4,0 et 0,3 g/kg, ni chez la souris et la rate à des doses
intrapéritonéales allant jusqu'à 0,2 g/kg. En outre, l'ursodiol n'a pas eu d'effet sur l'accouplement
et la fertilité, sauf dans une étude suivant laquelle ces paramètres étaient légèrement réduits chez
les rates qui recevaient 2,0 g/kg. La capacité de reproduction n'a pas été altérée par
l'administration d'ursodiol chez ces animaux.
L'administration par voie orale de 1,5 g/kg chez la souris et de 2,0 g/kg chez la rate a donné lieu à
une diminution du gain pondéral maternel ainsi qu'à une diminution du poids moyen des fœtus
vivants. De plus, le nombre des sites de résorption a augmenté chez les rates qui recevaient la
dose de 2,0 g/kg. Les lapines se sont avérées beaucoup plus sensibles aux effets toxiques de
l'ursodiol que les souris et les rates. L'administration de doses de 0,1 g/kg et plus a entraîné une
diminution de la consommation de nourriture, du poids corporel maternel et de l'activité motrice,
ainsi qu'une augmentation des sites de résorption et des décès par absorption.
L'administration intrapéritonéale de 0,2 g/kg d'ursodiol chez la souris et la rate a provoqué une
diminution du gain pondéral, une insuffisance du poids fœtal et une augmentation des sites de
résorption.
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 27 de 33
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Monographie de produit: URSO
et URSO DS
(Ursodiol USP), Aptalis Pharma
Canada inc. Date de révision: le 18 août 2014, numéro de contrôle: 175562.
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pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 31 de 33
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
pms-URSODIOL C
Comprimés d’ursodiol USP
250 mg et 500 mg
Le présent dépliant constitue la troisième partie d’une
« monographie de produit » et s’adresse tout particulièrement
aux consommateurs. Il n'est qu'un résumé et ne donne donc pas
tous les renseignements pertinents au sujet de
pms-URSODIOL C. Pour toute question au sujet de ce
médicament, communiquez avec votre médecin ou votre
pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d'utiliser ce médicament :
Votre médecin vous a prescrit pms-URSODIOL C pour le traitement
de la maladie cholestatique hépatique. pms-URSODIOL C est
disponible uniquement sur ordonnance médicale.
Les effets de ce médicament :
L’ursodiol est un acide biliaire présent en petite quantité dans la bile
normale de l'humain.
Chez les patients atteints d'une maladie hépatique cholestatique, la
sécrétion et le débit de bile s'en trouvent réduits. Lors de la prise de
pms-URSODIOL C, il y a augmentation de la quantité d'ursodiol dans
la bile, ce qui modifie la composition de la bile et donne lieu à un
débit accru de bile. L'ursodiol a également pour effet de remplacer les
acides biliaires toxiques qui sont susceptibles de détruire les tissus du
foie.
Les circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament :
Ne pas utiliser pms-URSODIOL C :
Si vous avez une allergie à l’ursodiol ou à tout ingrédient de
la formation.
Si vous avez un blocage du flux biliaire causé par une
maladie du foie répandue.
Si vous avez un blocage complet de l’écoulement de la
bile causé par une maladie en dehors du foie.
L'ingrédient médicinal :
Ursodiol.
Les ingrédients non médicinaux importants :
pms-URSODIOL C contient les ingrédients non médicinaux
suivants : cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique,
Opadry transparent (hydroxypropylméthylcellulose,
polyéthylèneglycol), polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de
magnésium et sulfate de laureth de sodium.
Les formes posologiques :
Comprimés: 250 mg et 500 mg.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
AVANT
de
commencer
le
traitement
avec
pms-URSODIOL C, votre médecin doit savoir :
si vous avez déjà pris pms-URSODIOL C et si vous ne l'avez
pas bien toléré ou s'il a causé une allergie ;
si vous avez des troubles du foie ou avez besoin d'une
transplantation de foie ;
si vous avez un blocage partiel du flux biliaire causé par une
maladie en dehors du foie ;
si vous faites des hémorragies variqueuses (saignement de
veines gonflées, d'artères ou de vaisseaux lymphatiques) ;
si vous faites de l'ascite (gonflement de l'abdomen) ;
si vous prenez d'autres médicaments, y compris des produits
sans ordonnance ;
si vous prenez de nouveaux médicaments (sur ordonnance ou
en vente libre) comme un produit pour réduire le taux
d'acides biliaires (cholestyramine ou colestipol), des
antiacides à base d'aluminium, ainsi que des médicaments
comme la cyclosporine, la nitrendipine ou le dapsone ;
si un nouveau trouble médical survient pendant que vous
prenez ce médicament ;
si vous avez de graves maux d'estomac ;
si vous êtes enceinte, prévoyez le devenir ou si vous allaitez
ou envisagez d'allaiter ;
si un autre médecin vous prescrit un autre traitement médical,
prévenez-le que vous prenez pms-URSODIOL C.
pms-URSODIOL C n’est pas recommandé chez les enfants.
Vous devriez discuter avec votre médecin des bienfaits et des
risques du traitement par pms-URSODIOL C en ce qui concerne
votre problème de santé.
Ce médicament est prescrit pour un trouble en particulier et à vous
personnellement. Ne le donnez pas à une autre personne.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 32 de 33
Gardez ce produit, comme tous les autres médicaments, hors de la
portée des enfants.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Les médicaments suivants peuvent réduire la quantité d'ursodiol
absorbé dans votre corps :
les médicaments qui réduisent la quantité d'acides biliaires,
comme la cholestyramine ou le colestipol ;
les antiacides à base d'aluminium.
L'absorption et le métabolisme des médicaments suivants peuvent être
affectés par la prise d'ursodiol :
La cyclosporine ;
Le dapsone ;
La nitrendipine.
L'emploi de ces médicaments conjointement avec pms-URSODIOL C
peut nécessiter la surveillance étroite du patient ainsi qu'un
ajustement de la dose de ses médicaments.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle chez l'adulte :
Votre médecin vous a prescrit la quantité de pms-URSODIOL C que
vous devez prendre chaque jour pour soigner votre problème de la
santé. La dose quotidienne totale de pms-URSODIOL C devrait se
prendre en 2 à 4 doses prises avec de la nourriture. Vous vous
souviendrez plus facilement de prendre vos médicaments si vous le
faites chaque jour à la même heure. L'adoption d'un horaire de prise
de médicaments vous aidera à faire en sorte que cette activité
devienne un aspect normal de la journée.
Prenez pms-URSODIOL C pendant la durée totale du traitement,
même si vous commencez à mieux vous sentir.
Ce médicament ne doit être utilisé qu’en conformité avec les
instructions de votre médecin. Suivez les directives de votre médecin.
Ne modifiez pas la dose et n'abandonnez pas le traitement sans
demander l'avis de votre médecin.
Votre médecin vous demandera de vous soumettre à des examens
médicaux réguliers, et il prescrira sans doute des tests mesurant le
fonctionnement de votre foie. Il est important de respecter les dates
que l'on vous propose.
Surdose :
Le symptôme le plus sévère d'un surdosage serait vraisemblablement
une diarrhée.
vous
avez
pris
trop
grande
quantité
médicament,
communiquez immédiatement avec votre médecin, le service des
urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si
vous ne présentez aucun symptôme.
Oubli d’une dose :
Si vous avez oublié une dose, prenez la dose oubliée dès que vous
vous en apercevez. S'il est presque temps de prendre votre
prochaine dose, sautez la dose que vous avez oubliée et prenez la
prochaine dose normalement prévue. Ne prenez pas une double
dose du médicament.
EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Communiquez avec
votre médecin ou
votre pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et
téléphonez à
votre
médecin ou
à votre
pharmacien
Cas graves
seulement
Tous
les cas
Commun > 1% et <10%
Anémie
√
Étourdissements
√
Nombre réduit de
globules blancs dans le
sang
√
Maux de tête
√
Diarrhée
√
Gonflement des
membres
√
Hausse de la glycémie
√
Douleur abdominale
√
Fréquence inconnue
Gonflement sous-cutané
et gonflement de la
gorge
√
Palpitations
√
Toux
√
Nombre accru
d’éosinophiles dans le
sang
√
Hypersensibilité au
médicament, se
manifestant, entre
autres, par un
gonflement du visage
√
Nombre réduit de
neutrophiles dans le
sang
√
Maladie pulmonaire
interstitielle
√
Nombre réduit de
plaquettes sanguines
√
Inflammation sévère et
desquamation de la peau
√
Constipation
√
Rougeurs cutanées et
papules cutanées
√
Fièvre
√
Réaction de
photosensibilité
√
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
pms-URSODIOL C Monographie de produit Page 33 de 33
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Communiquez avec
votre médecin ou
votre pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et
téléphonez à
votre
médecin ou
à votre
pharmacien
Jaunisse (apparition ou
aggravation)
√
Cette liste d'effets indésirables n'est pas complète. Consultez votre
médecin ou votre pharmacien si vous avez des effets indésirables
inattendus en cours de traitement pms-URSODIOL C.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Les comprimés pms-URSODIOL C doivent être conservés entre
15 °C et 30 °C dans un récipient fermé.
Garder ce produit comme tous les autres médicaments hors de la
portée des enfants
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être
associé avec l’utilisation
d’un produit de santé par:
Visitant le site Web des déclarations des effets
indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-
canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous
informer sur comment faire une déclaration en ligne, par
courrier, ou par télécopieur ; ou
Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous
avez besoin de renseignements sur le traitement des effets
secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut trouver ce document et la monographie complète du produit,
rédigée pour les professionnels de la santé, en communiquant avec le
promoteur, Pharmascience inc., au : 1-888-550-6060.
Ce dépliant a été rédigé par
Pharmascience Inc.
Montréal Québec
H4P 2T4
Dernière révision : 24 aout 2017