PMS-CARVEDILOL Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Carvédilol
Disponible depuis:
PHARMASCIENCE INC
Code ATC:
C07AG02
DCI (Dénomination commune internationale):
CARVEDILOL
Dosage:
3.125MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Carvédilol 3.125MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BETA-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122683003
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02245914
Date de l'autorisation:
2003-08-01

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

Pr

pms-CARVEDILOL

carvédilol

Comprimés de 3,125, 6,25, 12,5 et 25 mg

Norme maison

Traitement de l'insuffisance cardiaque congestive

Pharmascience Inc.

6111 Ave Royalmount, Suite #100

Montréal, Canada

H4P 2T4

www.pharmascience.com

Date d’approbation initiale :

4 août 2003

Date de révision :

4 avril 2022

Numéro de contrôle de la présentation : 257662

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne

sont pas énumérées.

TABLEAU DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1

INDICATIONS ................................................................................................................ 4

Enfants ..................................................................................................................... 4

Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 5

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 5

Considérations posologiques ................................................................................... 5

Dose recommandée et modification posologique ................................................... 5

Administration ......................................................................................................... 7

Dose oubliée ............................................................................................................ 7

5

SURDOSAGE ................................................................................................................. 8

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 9

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 10

Populations particulières ........................................................................................ 15

7.1.1

Femmes enceintes ........................................................................................... 15

7.1.2

Allaitement ...................................................................................................... 15

7.1.3

Enfants ............................................................................................................. 15

7.1.4

Personnes âgées .............................................................................................. 15

8

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 15

Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 15

Effets indésirables observées dans les essais cliniques .......................................... 16

Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques (< 1 %) . 22

Effets indésirables observées après la mise en marché ......................................... 23

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 23

Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................... 23

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Interactions médicament-comportement .............................................................. 24

Interactions médicament-médicament .................................................................. 24

Interactions médicament-aliment .......................................................................... 27

Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 27

Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 28

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 28

10.1

Mode d’action ........................................................................................................ 28

10.2

Pharmacodynamie ................................................................................................. 28

10.3

Pharmacocinétique ................................................................................................ 29

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................ 31

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 31

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................. 32

13

INFORMATION PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 32

14

ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 33

14.3

Études de biodisponibilité comparatives ............................................................... 33

15

MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 37

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 37

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 39

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

pms-CARVEDILOL (carvédilol) est indiqué :

dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de légère, modérée ou grave d'origine

ischémique ou non, afin d'augmenter la survie et pour réduire le risque combiné de

mortalité de toute cause et d'hospitalisation pour raisons cardiovasculaires ou non.

En général, pms-CARVEDILOL est utilisé en association avec des diurétiques et un IECA, avec ou

sans digitale.

pms-CARVEDILOL devrait être prescrit par un professionnel de la santé ayant de l'expérience

dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

1.1

Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent,

l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2

Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans et plus) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience

laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des

différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2

CONTRE-INDICATIONS

Le carvédilol est contre-indiqué en cas de :

insuffisance cardiaque décompensée nécessitant un traitement inotrope intraveineux par

sympathicomimétiques

asthme bronchique ou affection bronchospastique connexe (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS)

bloc cardiaque du 2e ou du 3e degré; maladie du sinus (sauf en présence de stimulateur

cardiaque permanent)

choc cardiogénique

hypotension grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

bradycardie grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

maladie valvulaire obstructive primaire

insuffisance hépatique cliniquement manifeste (jaunisse, ascite, angiomes stellaires, varices

œsophagiennes, etc.)

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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atteinte des fonctions mentales (p. ex. : maladie d'Alzheimer grave, alcoolisme,

consommation de drogues) à moins de supervision étroite par un aidant approprié

hypersensibilité au carvédilol ou à un ingrédient de la formulation de pms-CARVEDILOL, y

compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour une liste

complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

EMBALLAGE.

3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Les bêtabloquants peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Le carvédilol ayant des propriétés bêtabloquantes, il faut user de prudence

en débutant le traitement et en augmentant la posologie chez les patients atteints

d'insuffisance cardiaque, puisqu'on a observé des cas d'aggravation de l'insuffisance

cardiaque à cette étape du traitement. Afin de minimiser le risque d'aggravation de

l'insuffisance cardiaque, il est impératif de respecter la posologie recommandée pour pms-

CARVEDILOL chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque (voir 4 POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1

Considérations posologiques

La posologie doit être individualisée et les patients surveillés de près au départ et durant

l'augmentation de la dose, par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de

l'insuffisance cardiaque.

Tous les patients chez qui on envisage un traitement avec pms-CARVEDILOL doivent être

cliniquement stables depuis 4 semaines avant le début du traitement avec pms-CARVEDILOL.

Avant de commencer un traitement avec pms-CARVEDILOL, les patients devraient être sous

doses stables de diurétiques et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

(IECA), avec ou sans digitale. Dans les essais cliniques, tous les patients prouvés d’avoir

bénéficié recevaient ces médicaments, sauf en cas d'intolérance aux IECA.

4.2

Dose recommandée et modification posologique

La posologie de départ recommandée pour le pms-CARVEDILOL est de 3,125 mg 2 f.p.j. durant

2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut être augmentée par paliers

successifs aux 2 semaines, à 6,25, 12,5 et 25 mg 2 f.p.j. La dose d'entretien est la plus forte

dose tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg 2 f.p.j. La dose de

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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pms-CARVEDILOL ne peut être augmentée avant la stabilisation de tous les symptômes

d'aggravation d'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation.

Il faut aviser les patients que le début du traitement et, à un degré moindre, l'augmentation de

la dose, peuvent être associés à des symptômes transitoires d'étourdissements ou de tête

légère, et rarement de syncope, dans les 2 heures suivant la prise du médicament. Durant cette

période, ils devraient éviter de conduire et d'accomplir des taches dangereuses, au cours

desquelles ces symptômes pourraient résulter en blessures. De plus, pms-CARVEDILOL devrait

être pris avec des aliments afin d'en ralentir la vitesse d'absorption et de réduire ainsi

l'incidence d'effets orthostatiques, particulièrement dans la phase d'augmentation de la dose.

Les symptômes d'hypotension nécessitent rarement un traitement, mais il peut être utile de

séparer la prise du pms-CARVEDILOL de celle de l'IECA ou de réduire temporairement la dose

de l'IECA.

Les risques et avantages du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque stable chez les patients

dont la fréquence cardiaque est inférieure à 68 battements/minute doivent être évalués

soigneusement avant d'instaurer un traitement au pms-CARVEDILOL puisque le médicament

n'a pas été étudié chez de tels patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant chaque augmentation de dose, il faut revoir le patient pour dépister d'éventuels

symptômes d'aggravation d'insuffisance cardiaque, de vasodilatation (étourdissements, tête

légère, hypotension symptomatique) ou de bradycardie, afin de vérifier sa tolérance au pms-

CARVEDILOL. L’aggravation temporaire de l'insuffisance cardiaque peut être traitée en

augmentant la dose de diurétique, en diminuant la dose de pms-CARVEDILOL ou, si nécessaire,

en interrompant le traitement par pms-CARVEDILOL. Les symptômes de vasodilatation tels

qu’étourdissements, tête légère ou baisse de pression artérielle peuvent répondre à une

diminution de la dose de diurétiques. Si ces changements ne soulagent pas les symptômes, la

dose de pms-CARVEDILOL doit être diminuée. Si l'on diminue la dose de pms-CARVEDILOL, il ne

faut pas l'augmenter à nouveau avant deux semaines de stabilisation de l'insuffisance

cardiaque. Les difficultés initiales d'ajustement de la dose n'empêchent pas de nouvelles

tentatives d'instaurer un traitement ou d'augmenter la dose de pms-CARVEDILOL; toutefois, la

prudence est requise dans de telles circonstances. En cas de bradycardie chez des patients

atteints d'insuffisance cardiaque congestive (fréquence cardiaque inférieure à 55

battements/minute), il faut réduire la dose de pms-CARVEDILOL, voire même mettre fin au

traitement.

Gériatrie

La fréquence et le type de réactions indésirables chez les patients ≥ 65 ans et chez les plus

jeunes sont similaires. Toutefois, la concentration sérique de carvédilol est plus élevée en

gériatrie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de

départ de pms-CARVEDILOL identique quel que soit l'âge, on recommande d'user de prudence

en augmentant les doses en gériatrie. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période

d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les patients plus jeunes.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Atteinte hépatique

pms-CARVEDILOL est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique

cliniquement manifeste (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients à l'atteinte hépatique

plus légère, il existe un risque d'accentuation des manifestations de vasodilatation et d'effet

bêtabloquant (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE 10.3 Pharmacocinétique et 7 MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ de pms-CARVEDILOL

identique à celle des patients normaux, l'augmentation de la dose doit se faire avec prudence

en cas d'atteinte hépatique. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période

d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les autres patients.

Atteinte rénale

On a rapporté des cas d'insuffisance rénale aigue réversible chez des patients sous carvédilol,

surtout en cas d'atteinte rénale sous-jacente (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par

conséquent, après une posologie de départ de pms-CARVEDILOL identique à celle des patients

normaux, l'augmentation de la dose doit se faire avec prudence en cas d'atteinte rénale. Le

bilan rénal (azote uréique, créatinine) doit être vérifié à une fréquence appropriée chez de tels

patients. En cas de détérioration du bilan rénal, il pourra être nécessaire de réduire la dose de

pms-CARVEDILOL, voire même de mettre fin au traitement.

Arrêt du traitement

La dose de pms-CARVEDILOL doit être réduite graduellement sur environ deux semaines, si

possible, et le patient doit être observé soigneusement (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Arrêt brutal du traitement).

4.4

Administration

Les comprimés de pms-CARVEDILOL doivent être avalés en entier avec de l’eau. Les comprimés

de pms-CARVEDILOL ne doivent pas être mâchés, écrasés, ou brisés.

4.5

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il faut aviser le patient de prendre la dose dès que possible. La

dose suivante peut être prise à l’heure habituelle, à condition de ne PAS prendre 2 doses en

l’espace de 6 heures.

Le patient doit contacter un professionnel de la santé si plus de 2 doses de pms-CARVEDILOL

ont été oubliées. Le patient ne doit PAS reprendre le traitement de pms-CARVEDILOL sans avoir

consulté un professionnel de la santé.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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5

SURDOSAGE

Des cas de surdose de carvédilol seul ou en association avec d'autres médicaments ont été

rapportés. La quantité ingérée dépassait parfois 1 000 mg. Les signes cliniques rapportés

comprenaient hypotension et bradycardie. Un traitement de soutien classique a été administré

les patients se sont remis.

En cas de surdose accidentelle ou intentionnelle de carvédilol, hypotension grave, bradycardie

excessive, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque peuvent se produire,

suite des effets pharmacologiques du médicament. Détresse respiratoire, bronchospasme,

vomissements, perturbation de l'état de conscience et convulsions généralisées peuvent

également se produire.

Les patients ayant pris une surdose de carvédilol devraient être allongés, les jambes surélevées.

Peu après l'ingestion, un lavage gastrique ou l'induction pharmacologique de vomissements

peuvent permettre d'évacuer le médicament. Le carvédilol n'est pas dialysable. En plus de ces

mesures générales, les signes vitaux du patient doivent être surveillés dans un contexte de

soins

intensifs, avec monitorage continu si nécessaire.

Les mesures additionnelles de soutien suivantes peuvent également être utiles :

En cas d'hypotension excessive, on peut administrer des vasopresseurs, de la norépinephrine

ou de la noradrénaline, sous monitorage continu de l'appareil circulatoire. Digitale, diurétiques

et, si nécessaire, dopamine ou dobutamine doivent être administrés en cas d'insuffisance

cardiaque.

En cas de bradycardie excessive, il faut administrer de l'atropine par voie intraveineuse à raison

de 0,5 à 2 mg. De plus, on a démontré que l'administration de 1 à 10 mg de glucagon par voie

intraveineuse en 30 secondes, suivie d’une perfusion de 2 à 2,5 mg/h, était efficace lorsqu'une

surdose grave de bêtabloquant cause hypotension et/ou bradycardie. En cas de bradycardie

réfractaire au traitement, un stimulateur cardiaque pourra être nécessaire.

En cas de bronchospasme, il faut administrer des beta

-agonistes (en aérosol ou par voie

intraveineuse) ou de l'aminophylline par voie intraveineuse.

En cas de convulsions, on recommande l'injection lente de diazépam ou de clonazépam.

NOTE : En cas d'intoxication grave avec symptômes de choc, le traitement doit se poursuivre

suffisamment longtemps pour tenir compte de la demi-vie d'élimination de 7-10 heures du

carvédilol.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

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6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 :

Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Comprimés :

3,125 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et rien de l’autre contiennent 3,125 mg de carvédilol et les ingrédients

non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : cellulose microcristalline,

citrate d’éthyle, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose, polydextrose, polyéthylèneglycol,

povidone et stéarate de magnésium.

6,25 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et « 6.25 » de l’autre contiennent 6,25 mg de carvédilol et les

ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : cellulose

microcristalline, citrate d’éthyle, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal,

dioxyde de titanium, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, polydextrose,

polyéthylèneglycol, povidone et stéarate de magnésium.

12,5 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et « 12.5 » de l’autre contiennent 12,5 mg de carvédilol et les

ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : cellulose

microcristalline, citrate d’éthyle, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal,

dioxyde de titanium, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, polydextrose,

polyéthylèneglycol, povidone et stéarate de magnésium.

25 mg :

Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV »

d’un côté et « 25 » de l’autre contiennent 25 mg de carvédilol et les ingrédients

non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : cellulose microcristalline,

citrate d’éthyle, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose, polydextrose, polyéthylèneglycol,

povidone et stéarate de magnésium.

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration /

composition

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés de 3,125

6,25 mg, 12,5 mg et

25 mg

Cellulose microcristalline, citrate d’éthyle,

crospovidone, dioxyde de silice colloïdal,

dioxyde de titanium,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose,

polydextrose, polyéthylèneglycol, povidone

et stéarate de magnésium.

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Emballages

pms-CARVEDILOL est disponible en flacons PEHD de 100 comprimés.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES. »

Généralités

Arrêt brutal du traitement

L'arrêt brutal du traitement, chez les insuffisants cardiaques sous carvédilol à long terme, peut

causer une détérioration de leur état. Il faut donc interrompre le traitement de façon graduelle

si possible.

Les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique doivent être avisés de ne pas

interrompre brusquement un traitement aux bêtabloquants. On a rapporté des exacerbations

graves d'angine, ainsi que des cas d'infarctus du myocarde et d'arythmies ventriculaires chez

des patients angineux, après l’arrêt brutal de bêtabloquants.

Les deux dernières complications mentionnées peuvent être précédées ou non d'exacerbation

d'angine. Par conséquent, lors d'interruption du carvédilol chez des patients angineux, la

posologie devrait être diminuée progressivement sur une période d'environ 2 semaines, le

patient étant suivi de près. Il faut conserver la même fréquence d'administration. En cas

d'urgence, il faut cesser le carvédilol par paliers, sous surveillance étroite. En cas d'aggravation

de l'angine ou d'insuffisance cardiaque aigue, on recommande de réintroduire le médicament

rapidement, au moins temporairement.

Syndrome oculomucocutané

On a rapporté diverses éruptions cutanées et de la sécheresse des conjonctives sous

bêtabloquants. Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les symptômes

comprennent conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérosite sclérosante, s'est

produit sous traitement au long cours avec un bêtabloquant (le practolol). Ce syndrome n'a été

rapporté ni sous carvédilol ni sous aucun autre médicament de la même classe. Néanmoins, les

professionnels de la santé doivent être conscients de l'apparition possible de telles réactions et

doivent mettre fin au traitement si elles se produisent.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Il peut se produire une aggravation de l'insuffisance cardiaque au début du traitement ou lors

de l'augmentation de la dose de carvédilol. La stimulation sympathique est une composante

vitale du maintien de la circulation sanguine dans l'insuffisance cardiaque. L'inhibition de cette

stimulation par un bêtabloquant peut réduire encore plus la contractilité myocardique.

L'insuffisance cardiaque devrait être maitrisée depuis au moins 4 semaines avant d'instaurer un

traitement au carvédilol. Dans les essais cliniques, les patients devaient être sous dose stable

de diurétiques et d'IECA (si tolérés) avant de débuter le traitement au carvédilol. Malgré ces

mesures visant à s'assurer de la stabilité de l'état des patients, l'insuffisance cardiaque s'est

aggravée chez un petit nombre d'entre eux. Au début du traitement (posologie de 3,125 à 6,25

mg 2 f.p.j. sur 2-4 semaines) une aggravation de l'insuffisance cardiaque s'est produite chez 6,0

% des patients. Durant la phase d'augmentation de la dose (12,5-50 mg 2 f.p.j. sur 2-6

semaines), on a rapporté une aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 5,1 % des patients

sous carvédilol et chez 4,1 % des patients du groupe témoin.

Au cours d'une étude contrôlée sous placebo portant sur des patients en insuffisance cardiaque

grave (l'essai COPERNICUS), il s'est produit des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque

durant la phase d'augmentation de la dose, mais la fréquence rapportée durant les 3 premiers

mois était similaire sous carvédilol (15,4 %) et sous placebo (14,8 %). Lorsque le traitement se

poursuivait pendent plus de 3 mois, on rapportait moins d'aggravation de l'insuffisance

cardiaque sous carvédilol que sous placebo. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque durant un

traitement au long cours à plus de chances d'être liée à la maladie sous-jacente du patient

qu'au traitement par carvédilol.

L'administration de carvédilol à des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable doit se

faire sous supervision attentive. Si des symptômes apparaissent, il faut augmenter les

diurétiques et ne pas modifier la dose de carvédilol (ne pas l'augmenter, ni même la diminuer)

jusqu'au retour à la stabilité clinique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Toutefois, il

peut être nécessaire de cesser le traitement au carvédilol. De tels épisodes ne rendent pas

impensable une augmentation subséquente de la posologie de carvédilol ou une réponse

favorable au médicament.

Hypotension

L'hypotension et l'hypotension posturale se produisent à fréquence plus élevée chez les

patients en insuffisance cardiaque congestive recevant du carvédilol que chez les patients

recevant un placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Le risque est plus élevé au début du

traitement et au cours des 30 premiers jours, ce qui correspond à la phase d'augmentation de

la dose. Il est donc impératif de suivre les recommandations quant à la posologie (voir 4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Maladie vasculaire périphérique

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez

les patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il faut user de prudence chez de tels

patients.

Valvulopathie primaire avec régurgitation

Il faut user de prudence en utilisant le carvédilol chez des patients atteints de valvulopathie

primaire avec régurgitation, car l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Angine de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent provoquer des douleurs thoraciques en cas d'angine de Prinzmetal.

Il n'existe pas d'expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients. Il faut user de prudence

en administrant du carvédilol à des patients chez qui l'on soupçonne une angine de Prinzmetal.

Bradycardie sinusale

Une bradycardie sinusale grave peut se produire sous carvédilol. En pareil cas, il faut mettre fin

au traitement.

Au cours des essais cliniques, les patients dont le pouls au repos était inférieur à 68

battements/minute avant de recevoir le carvédilol n'ont pas été étudiés.

Endocrinologie et Métabolisme

Patients atteints de diabète

Le carvédilol doit être administré avec prudence chez les patients sujets à l'hypoglycémie

spontanée ou atteints de diabète (surtout de diabète instable) qui reçoivent de l'insuline ou

des hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants peuvent augmenter l'hypoglycémie chez les

patients à risque. De plus, les diabétiques sous insuline ou hypoglycémiants oraux peuvent

présenter une tendance accrue à l'hypoglycémie lorsqu'ils prennent ces médicaments. Il peut

également être nécessaire d'ajuster la posologie des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline.

Les signes précurseurs de l'hypoglycémie aigue, et particulièrement la tachycardie, peuvent

être masqués ou atténués. On recommande donc une surveillance régulière de la glycémie en

cas de démarrage, d'ajustement ou d'arrêt d'un traitement au carvédilol.

Hyperthyroïdie

On ignore les effets nocifs possibles d'un traitement au long cours au carvédilol dans les cas de

thyrotoxicose. De façon générale, les bêtabloquants peuvent masquer les signes cliniques de

l'hyperthyroïdie persistante et de ses complications, et donner une fausse impression

d'amélioration. Par conséquent, un arrêt brutal du carvédilol pourrait être suivi d'exacerbation

des symptômes d'hyperthyroïdie, et notamment de crise thyréotoxique.

Phéochromocytome

Les effets du carvédilol n'ont pas été étudiés chez les patients atteints de phéochromocytome.

Sachant que quelques cas d'augmentation paradoxale de la pression artérielle ont été

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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rapportés sous bêtabloquants, chez de tels patients, les professionnels de la santé doivent user

de prudence en administrant du carvédilol aux patients atteints de phéochromocytome.

Lésion hépatique

De rares cas de lésion hépatocellulaire, confirmées par la réintroduction du médicament, se

sont produits sous carvédilol.

Lors de traitements à court ou à long terme, les lésions hépatiques étaient réversibles et ne

causaient qu'une symptomatologie clinique minime. Aucun décès lié à des lésions hépatiques

n'a été rapporté sous carvédilol.

Au premier signe/symptôme de dysfonction hépatique (p. ex. : prurit, urine foncée, anorexie

persistante, jaunisse, douleur au quadrant supérieur droit ou symptômes grippaux inexpliqués),

il faut effectuer des examens de laboratoire. Si les résultats d'examens du patient démontrent

une lésion hépatique ou une jaunisse, il faut mettre fin définitivement au traitement au

carvédilol.

Puisque le carvédilol subit un effet de premier passage hépatique, le ralentissement du

métabolisme hépatique pourrait conduire à une plus grande biodisponibilité du carvédilol chez

les patients présentant une atteinte hépatique. Il faut user de prudence dans l'établissement

de la posologie chez de tels patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Les médecins doivent être conscients du risque d'augmentation des

manifestations de vasodilatation (étourdissements, hypotension posturale, hypotension,

syncope) ou d'effet bêtabloquant (bradycardie, bloc AV) chez les patients présentant une

légère atteinte hépatique recevant le carvédilol (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Réaction allergique

Le traitement des réactions allergiques peut être plus difficile chez les patients sous

bêtabloquants. En effet, la réaction peut être plus grave, en raison des effets pharmacologiques

des bêtabloquants et de problèmes liés aux changements liquidiens. L'adrénaline doit être

administrée avec prudence puisqu'elle peut ne pas avoir ses effets habituels dans le traitement

de l'anaphylaxie.

D'un côté, des doses plus élevées d'adrénaline peuvent être nécessaires pour renverser le

bronchospasme mais, d'un autre côté, ces doses pourraient être associées avec une stimulation

alpha-adrénergique excessive résultant en hypertension, bradycardie réflexe, bloc cardiaque et

aggravation possible du bronchospasme. Les alternatives aux fortes doses d'adrénaline

comprennent traitement de soutien vigoureux (p. ex. : administration de liquides) et utilisation

de beta-agonistes tels que le salbutamol ou l'isoprotérénol par voie parentérale pour renverser

le bronchospasme, ainsi que de noradrénaline par voie parentérale pour renverser

l'hypotension.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Ophtalmologique

Lentilles cornéennes

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent garder à l'esprit la possibilité d'une réduction de la

production de larmes.

Fixation à l'uvée

Des études chez l'animal ont montré que le carvédilol se fixe à la mélanine de l'uvée. La portée

de cette constatation chez l'humain est inconnue mais on recommande un examen

ophtalmologique périodique chez les patients sous le carvédilol.

Les patients et la chirurgie générale

Les effets inotropes négatifs et vasodilatateurs du carvédilol et des anesthésiques généraux

étant synergiques, il en résulte un risque d'hypotension prononcée sous anesthésie. S'il faut

continuer un traitement avec le carvédilol en phase périopératoire, il faut user de prudence en

cas d'utilisation d'anesthésiants dépresseurs de la fonction myocardique.

Fonction rénale

Rarement, l'utilisation de carvédilol dans l'insuffisance cardiaque a provoqué une insuffisance

rénale aigue et une détérioration de la fonction rénale, probablement à cause de facteurs pré-

rénaux. Les patients à risque semblent être ceux qui présentent une pression artérielle basse

(TA systolique < 100 mm Hg), une maladie cardiaque ischémique accompagnée de maladie

vasculaire générale, et/ou une insuffisance rénale sous-jacente. La fonction rénale revenait à la

normale après l’arrêt du traitement par le carvédilol. Chez ce type de patients, on recommande

que la fonction rénale soit surveillée durant l'augmentation de la dose de carvédilol et qu’on

mette fin au traitement ou que la posologie soit réduite en cas d'aggravation de la fonction

rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction respiratoire

Bronchospasme (p.ex. : bronchite chronique et emphysème)

Les patients atteints de maladies associées au bronchospasme ne devraient pas, en général,

recevoir de bêtabloquants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, les

patients présentant des maladies associées au bronchospasme étaient enrôlés si leur maladie

respiratoire ne nécessitait aucun traitement oral ou inhalé. Chez de tels patients, on

recommande d'utiliser le carvédilol avec prudence. Les recommandations posologiques doivent

être suivies de près et la posologie doit être réduite en cas d'apparition de bronchospasme

durant l'augmentation de la dose.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 15 de 45

7.1

Populations particulières

7.1.1

Femmes enceintes

Aucune étude clinique n'a porté spécifiquement sur l'utilisation de carvédilol durant la

grossesse. Les bêtabloquants réduisent l'irrigation sanguine du placenta, ce qui peut provoquer

mortalité fœtale intra-utérine, avortements et accouchements prématurés. De plus, des

réactions indésirables (particulièrement hypoglycémie et bradycardie) peuvent se produire

chez le fœtus et le nouveau-né. Il existe un risque accru de complications cardiaques et

pulmonaires chez le nouveau-né dans la phase post-natale.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont révélé aucun potentiel tératogène du carvédilol.

On n'a observé de toxicité embryonnaire qu'après de fortes doses chez le lapin. La pertinence

de ces constatations chez l'humain est incertaine.

Le carvédilol ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels justifient

le risque potentiel pour le fœtus.

7.1.2

Allaitement

Le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait

maternel. Par conséquent,

l'allaitement n'est pas recommandé durant l'administration de

carvédilol.

7.1.3

Enfants

L'efficacité et l'innocuité du carvédilol en pédiatrie n'ont pas été démontrées.

7.1.4

Personnes âgées

Les études de pharmacocinétique indiquent que les valeurs d’ASC et de C

sont augmentées

chez les patients âgés. La concentration plasmatique de

carvédilol était environ 38 % plus

élevée que chez les sujets jeunes. Par conséquent, il faut être

particulièrement prudent lors de

l'augmentation de la posologie (voir 4 POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1

Aperçu des effets indésirables

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées, durant la phase à double insu des

essais cliniques sur le carvédilol aux États-Unis (voir tableau 2) comprenaient étourdissements

(32,4 %), fatigue (23,9 %), dyspnée (21,3 %), infections des voies respiratoires supérieures (18,3

%), insuffisance cardiaque (15,3 %) et douleurs thoraciques (14,4 %).

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 16 de 45

Au cours de la phase à double insu de ces essais cliniques, des réactions indésirables évaluées

comme graves ont été rapportées chez 22,4 % des patients sous carvédilol et chez 31,8 % des

patients du groupe témoin. Les réactions les plus graves rapportées sous carvédilol

comprenaient insuffisance cardiaque (5,6 %), syncope (1,8 %), bradycardie (1,6 %), hypotension

(1,3 %), infarctus du myocarde (0,9 %), insuffisance rénale aigue (0,8 %) et bloc AV (0,7 %).

Parmi les 1 202 patients affectés aux groupes de traitements dans ces essais cliniques, 5,4 % de

ceux qui recevaient du carvédilol se sont retirés de l'étude en raison d’effets indésirables, par

comparaison avec 8,0 % du groupe témoin. Bradycardie, fatigue, hypotension, étourdissements

et dyspnée constituaient les expériences indésirables ayant le plus souvent conduit à un retrait

de l'étude de patients recevant du carvédilol (voir tableau 2).

Six décès sont survenus chez les 1 319 patients enrôlés durant la phase de sélection (3-4

semaines), et 11 décès chez 1 313 patients sous carvédilol (2-4 semaines). Il s'est produit 8

décès (3/765 sous carvédilol et 5/437 sous placebo) durant la phase d'augmentation de la dose

(2-4 semaines) et 47 décès (20/765 sous carvédilol et 27/437 sous placebo) durant la phase

d'entretien (jusqu'à 12 mois) des études.

Les retraits motivés par une aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les essais cliniques

contrôlés par placebo aux États-Unis s'établissent comme suit : durant le traitement 1,4 % des

patients (18/1 313 durant 24 semaines); durant l'augmentation de la dose (2-6 semaines) 0,9 %

(7/765) sous carvédilol et 0 % (0/437) sous placebo; durant la phase d'entretien (jusqu'à 12

mois) 0,7 % (5/765) sous carvédilol et 2,3 % (10/437) sous placebo.

On a vu des cas de détérioration de la fonction rénale, dont des cas d'insuffisance rénale aiguë

(voir tableau 2), chez certains patients (9,5 % sous carvédilol, 7,6 % sous placebo). Les patients

le plus à risque comprenaient ceux qui présentaient, déjà avant le traitement, insuffisance

rénale, hypotension, cardiomyopathie ischémique, insuffisance rénale causée par les IECA,

maladie vasculaire diffuse ou sténose de l'artère rénale.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Les réactions indésirables les plus fréquentes sous carvédilol comprenaient étourdissements

(24,1 %), hypotension (13,9 %) et infection des voies respiratoires supérieures (13,6 %) (voir

tableau 3). La durée moyenne d'exposition au médicament durant l'étude était de 10,4 mois

pour les patients sous carvédilol et sous placebo.

8.2

Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets

indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique,

et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant

d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 17 de 45

indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Au cours de 6 essais cliniques contrôlés aux États-Unis, 1 313 patients ont reçu du carvédilol

durant 2-4 semaines. Parmi ces patients, 1 202 ont été affectés au hasard, à double insu, à

recevoir du carvédilol (n = 765) ou un placebo (n = 437). Parmi les patients traités au carvédilol,

92,5 % ont rapporté au moins une réaction indésirable.

Des réactions indésirables évaluées comme étant de forte intensité ont été rapportées chez

24,3% des patients sous carvédilol durant la phase à double insu de ces essais cliniques. Les

réactions indésirables de forte intensité le plus fréquemment rapportées comprenaient

insuffisance cardiaque (2,9 %), fatigue (2,2 %), étourdissements (2,0 %), dyspnée (1,8 %) et

syncope (1,7 %).

Le tableau 2 résume les événements indésirables rapportés chez les patients en insuffisance

cardiaque légère ou modérée enrôlés dans les essais cliniques contrôlés par placebo États-Unis.

Le tableau montre les réactions indésirables qui se sont produites plus fréquemment sous

carvédilol que sous placebo, et dont l’incidence dépassait 1 %, sans égard à la cause. La durée

médiane d’exposition au médicament au cours de l’étude était de 6,3 mois sous carvédilol et

sous placebo.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 18 de 45

Tableau 2 :

Réactions indésirables en (% d'incidence et % de retrait) s'étant produites plus

fréquemment sous carvédilol que sous placebo, chez des patients atteints

d'insuffisance cardiaque légère ou modérée enrôlés dans des essais cliniques

sur l'insuffisance cardiaque aux États-Unis (Incidence >1%, sans égard à la

cause: taux de retrait motive par réaction indésirable)

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

% incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Système nerveux autonome

Transpiration augmentée

Organisme entier

Fatigue

Douleurs thoraciques

Douleur

Blessures

Concentration sérique

augmentée

Œdème généralisé

Œdème des parties déclives

Fièvre

Œdème des jambes

Œdème périphérique

Allergie

Mort subite

Malaise

Hypovolémie

23,9

14,4

22,4

14,2

Appareil cardiovasculaire

Bradycardie

Hypotension

Syncope

Hypertension

Bloc AV

Angine de poitrine aggravée

Surcharge liquidienne

Hypotension posturale

Système nerveux central

Étourdissements

Céphalées

Paresthésies

Hypoesthésie

Vertiges

Confusion

Somnolence

32,4

19,2

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 19 de 45

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

% incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Appareil digestif

Diarrhée

Nausée

Douleurs abdominales

Vomissements

Méléna

Périodontie

11,8

Hématologie

Thrombocytopénie

Diminution de la prothrombine

Purpura

Métabolisme

Hyperglycémie

Gain de poids

Goutte

Augmentation azote uréique

(urée)

Augmentation azote non

protéique

Hypocholestérolémie

Déshydratation

Hypervolémie

Hyperuricémie

Hypoglycémie

Augmentation SGPT

Hyponatrémie

Augmentation phosphatase

alcaline

Augmentation SGOT

Glycosurie

12,2

Appareil locomoteur

Maux de dos

Arthralgies

Myalgie

Mécanismes de résistance

Infection des voies respiratoires

supérieures

Infection

18,3

17,6

Appareil reproducteur mâle

Impuissance

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 20 de 45

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

% incidence

Placebo

(n = 437)

% incidence

Carvédilol

(n = 765)

% retrait

Placebo

(n = 437)

% retrait

Appareil respiratoire

Sinusite

Bronchite

Pharyngite

Reins et voies urinaires

Infection urinaire

Hématurie

Bilan rénal anormal

Albuminurie

Insuffisance rénale aiguë

Vision

Vision anormale

En plus des événements retrouvés au tableau 2, les événements suivants se sont produits chez

plus de 1 % des patients sous carvédilol mais leur fréquence était soit égale soit supérieure

sous placebo : asthénie, insuffisance cardiaque, flatulence, anorexie, dyspepsie, palpitations,

tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles, hyperbilirubinémie,

hyperkaliémie, arthrite, angine de poitrine, insomnie, dépression, amnésie, anémie, infection

virale, dyspnée, toux, troubles respiratoires, pneumonie, rhinite, éruption cutanée, prurit et

crampes dans les jambes.

Les réactions indésirables en relation avec des paramètres de laboratoires rapportées chez plus

de 1 % des patients sont résumées au tableau 2. Les réactions indésirables en relation avec des

paramètres de laboratoires rapportées chez ≤ 1 % des patients mais plus de 0,01 % des patients

comprenaient : augmentation du taux des enzymes hépatiques (motif d'interruption du

traitement chez 0,4 % des patients en insuffisance cardiaque congestive; voir 7 MISES EN

GARDE ET PRECAUTIONS, Atteinte hépatique), hypokaliémie, hypertriglycéridémie, anémie,

leucopénie.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Au cours d'un essai clinique sur l'insuffisance cardiaque grave comparant le carvédilol à dose

quotidienne de 50 mg (n = 1 156) au placebo (n = 1 133), on a interrompu le traitement chez

9,4 % des patients sous carvédilol en raison de réactions indésirables, par comparaison avec

11,2 % des patients sous placebo.

Le tableau 3 montre les réactions indésirables rapportées chez les patients en insuffisance

cardiaque grave enrôlés dans l'essai clinique contrôlé par placebo. Il montre les réactions

indésirables s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo et dont la

fréquence dépassait 1 %, sans égard à la cause.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 21 de 45

Tableau 3 :

Réactions indésirables en (% d'incidence et % de retrait) s'étant produites plus

fréquemment sous carvédilol que sous placebo, chez des patients atteints

d'insuffisance cardiaque grave (Incidence >1 %, sans égard à la cause)

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 1156)

% incidence

Placebo

(n=1133)

% incidence

Carvédilol

(n=1156)

% retrait

Placebo

(n = 1133)

% retrait

Organisme entier

Asthénie

Infection

Maux de dos

10,9

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

Bradycardie

Syncope

Angine de poitrine

Hypertension

Hypotension posturale

Bradycardie sinusale

Palpitations

13,9

10,3

Appareil digestif

Diarrhée

Nausée

Troubles digestifs

Hématologie

Anémie

Métabolisme et nutrition

Gain de poids

Œdème périphérique

Œdème généralisé

Hyperglycémie

Goutte

Hyperkaliémie

Augmentation créatinine

Diabète

Perte de poids

Augmentation GGT

11,7

10,7

Système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Paresthésies

24,1

16,8

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 22 de 45

Réactions indésirables

Retraits

Carvédilol

(n = 1156)

% incidence

Placebo

(n=1133)

% incidence

Carvédilol

(n=1156)

% retrait

Placebo

(n = 1133)

% retrait

Appareil respiratoire

Infection des voies

respiratoires supérieures

Dyspnée

Bronchite

Augmentation toux

Troubles pulmonaires

Sinusite

13,6

11,2

12,6

11,0

Organes des sens

Vision brouillée

Appareil urogénital

Insuffisance rénale

En plus des événements retrouvés au tableau 3, par comparaison avec le placebo, les

patients

sous carvédilol présentaient moins souvent les événements indésirables

suivants, reliés à

l'appareil cardiovasculaire et présents chez au moins 2 % des patients :

mort subite, fibrillation

auriculaire, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque

congestive, insuffisance cardiaque,

maladie vasculaire périphérique, angine instable et

tachycardie ventriculaire. Les autres

événements indésirables présents chez plus de 2 %

des patients mais moins fréquemment sous

carvédilol comprenaient : douleurs

abdominales, douleurs dans les extrémités, hypokaliémie,

œdème pulmonaire,

pneumonie, bilan rénal anormal et infection urinaire.

8.3

Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques (< 1 %)

Hypertension et insuffisance cardiaque - Essais cliniques ouverts et contrôlés

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement

liés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol

chez des patients atteints d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque congestive; leur

fréquence se situait entre > 0.1% et ≤ 1% :

Appareil cardiovasculaire : Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux central et périphérique : Hypocinésie.

General : Douleur thoracique rétrosternale, œdème.

Psychiatrie : Trouble du sommeil, dépression aggravée, concentration diminuée, pensée

anormale, rêves morbides, labilité émotionnelle.

Appareil respiratoire : Asthme.

Appareil reproducteur masculin : Diminution de la libido.

Peau et phanères : Prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, éruption

psoriasiforme, photosensibilité.

Organes des sens : Acouphènes.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 23 de 45

Appareil urinaire : Miction fréquente.

Système nerveux autonome : Sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration.

Métabolisme et nutrition : Diabète.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement

reliés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol

chez des patients hypertendus ou souffrant d'insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence

était inférieure ou égale à 1 %, mais ils sont potentiellement importants : bloc AV complet, bloc

de branche, ischémie myocardique, maladie cérébrovasculaire, convulsions, migraine,

névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, érythrodermie, amnésie, hémorragie

digestive, bronchospasme, œdème pulmonaire, baisse d'audition, alcalose respiratoire,

diminution des HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

8.5

Effets indésirables observées après la mise en marché

On a signalé de rares cas d’anémie aplasique et des graves réactions cutanées (syndrome de

Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique et l’érythème polymorphe), mais uniquement

lorsque le carvédilol était administré en concomitance avec d’autres médicaments également

associés avec l’événement. Incontinence urinaire à l’effort chez les femmes (qui s’est résorbé

après l’arrêt du médicament) et une pneumonite interstitielle ont été rarement signalés.

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2

Aperçu des interactions médicamenteuses

Inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 : Le carvédilol subissant une importante

biotransformation par oxydation, on doit user de prudence chez les patients qui prennent des

inhibiteurs ou des inducteurs des cytochromes P450, lesquels pourraient modifier le taux

plasmatique du médicament. Un traitement établi à la rifampicine (600 mg/jour durant 12

jours)

diminuait l’ASC et la C

du carvédilol d'environ 70 % après une dose orale unique du

médicament. L'administration concomitante de carvédilol et de cimétidine (1 000 mg/jour)

résultait en une diminution de 30 % de l’ASC moyenne du carvédilol. Malgré la réduction de

clairance orale, le pic plasmatique de carvédilol était inchangé, apparemment à cause d'une

diminution de la vitesse d'absorption.

Les interactions entre le carvédilol et les puissants inhibiteurs du CYP2D6 (comme la

quinidine,

la fluoxétine, la paroxétine, et la propafénone) n’ont fait l’objet d’aucune étude,

mais on pourrait

s’attendre à ce que ces médicaments augmentent les concentrations

sanguines de l’énantiomère

R(+) du carvédilol. L’analyse rétrospective des effets secondaires

lors des essais cliniques a

démontré que les métaboliseurs « lents » de la 2D6 présentaient

une incidence plus élevée

d’étourdissements lors des augmentations posologiques,

présumément en raison des effets

vasodilatateurs des concentrations plus élevées dès

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 24 de 45

l’énantiomère alphabloquant R(+) (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et

situations particulières, Polymorphisme génétique).

9.3

Interactions médicament-comportement

Il faut conseiller aux patients de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement par

pms-CARVEDILOL.

9.4

Interactions médicament-médicament

Tableau 4 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Nom propre/nom

usuel

Source de preuve

Effet

Commentaire clinique

Agents

antihypertenseurs

Lorsque administré

conjointement avec

d'autres médicaments

ayant des effets

antihypertenseurs ou qui

comptent l'hypotension

parmi leur profil de

réactions indésirables

possibles, le carvédilol

peut avoir des effets

additifs causant une

baisse excessive de la

pression artérielle.

Médicaments

provoquant une

déplétion en

catécholamines

Les patients prenant à la

fois un

bêtabloquant et un

médicament provoquant

une déplétion en

catécholamines (p. ex. :

réserpine,

inhibiteurs de la

monoamine oxydase)

pourraient présenter une

hypotension et/ou une

bradycardie et doivent

donc être surveillés de

près.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 25 de 45

Antiarythmiques et

inhibiteurs calciques

Des cas isolés de troubles

de la conduction

(compromettant

rarement l'équilibre

hémodynamique) ont été

observés lorsque le

carvédilol était

administré

conjointement avec des

antiarythmiques ou des

inhibiteurs calciques, tels

que le

diltiazem et le

vérapamil, pouvant

ralentir la conduction

cardiaque.

Tout comme avec les autres

bêtabloquants, si le

carvédilol doit être

administré par voie orale

avec un antiarythmique

ralentissant la conduction

ou avec un inhibiteur

calcique du type du

vérapamil et du diltiazem,

recommande une

surveillance de l'ECG et de

la pression artérielle.

Digoxine

Après administration

concomitants de

carvédilol et de digoxine,

le pic de

concentration de

la digoxine augmentait

d'environ 30 % et le creux

plasmatique à l'équilibre

de la

digoxine augmentait

d'environ 15 %. La

digoxine et le carvédilol

ralentissent tous deux la

conduction AV.

Par conséquent, il faut

augmenter la surveillance

du taux sérique de la

digoxine

lors du début, de

l'ajustement ou de

l'interruption d'un

traitement avec le

carvédilol.

Clonidine

L'administration

concomitante de

clonidine et de

bêtabloquants peut

potentialiser leurs effets

hypotenseurs et

bradycardisants.

Si l'on met fin à un

traitement associant un

bêtabloquant et la

clonidine, le bêtabloquant

doit être interrompu en

premier. La clonidine

pourra être interrompue

graduellement plusieurs

jours plus tard.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 26 de 45

Cyclosporine

De modestes

augmentations du creux

plasmatique moyen de la

cyclosporine ont

été

observées après

instauration d'un

traitement au carvédilol

chez 21 patients ayant

reçu une

greffe de rein

qui présentaient un rejet

vasculaire différé. Chez

environ 30 % des patients,

il a

fallu réduire la dose de

cyclosporine afin de

maintenir la

concentration sérique de

ce médicament

dans la

zone thérapeutique, alors

que les autres patients

n'ont nécessité aucun

ajustement. En

moyenne,

la réduction de la dose de

cyclosporine était de 20 %

chez les patients visés.

recommande, à cause

de l'importance de la

variation individuelle dans

l'ajustement nécessaire de

la dose après ajout de

carvédilol, de surveiller de

près la concentration de

cyclosporine afin

d'ajuster

la dose en conséquence.

Fingolimod

L’usage concomitant de la

fingolimod avec les

bétabloquants peut

causer

potentiellement

des effets bradicardiques

et ainsi n’est pas

recommandé.

Si cette

coadministration

est absolument nécessaire;

la surveillance doit être

prise en compte depuis le

traitement initial, p. ex. une

surveillance durant la nuit

est recommandée.

Nitroglycérine

L'administration

concomitante de

carvédilol et de

nitroglycérine n'a pas été

étudiée. Le carvédilol, à

cause de son activité

bêtabloquante, pourrait

atténuer la tachycardie

reflexe produite par la

nitroglycérine.

Lorsque le carvédilol est

utilisé avec la nitroglycérine

chez

des patients angineux,

il peut apparaître une

réduction plus importante

de la pression artérielle.

Insuline et

hypoglycémiants

oraux

Les bêtabloquants

peuvent augmenter les

effets

hypoglycémiants de

l'insuline et des

hypoglycémiants oraux.

Par conséquent, on

recommande

surveillance régulière de la

glycémie chez les patients

prenant de l'insuline ou des

hypoglycémiants oraux.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 27 de 45

Antidépresseurs

tricycliques

Les effets de

l'administration

concomitante de

carvédilol et

d'antidépresseurs

tricycliques n'ont pas été

étudiés. Comme on a

observé, avec d'autres

médicaments de cette

classe, une incidence

accrue de tremblement

lors d'administration

concomitante

d'antidépresseurs

tricycliques, on ne peut

exclure la possibilité d'une

interaction

médicamenteuse.

Warfarine

Le carvédilol (12,5 mg 2

f.p.j. durant 7 jours)

n'avait aucun effet sur

l'augmentation

du temps

de prothrombine induite

par la warfarine, à

l'équilibre, et n'affectait

pas la

pharmacocinétique

des deux énantiomères de

la warfarine, après

administration

concomitante de

warfarine chez des

volontaires sains.

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse : Après administration simultanée d'une dose unique de 25 mg de

carvédilol et de 300 ml de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2), l’ASC du

carvédilol augmentait d'environ 16 %, par rapport à sa valeur lorsque le carvédilol était

administré avec 300 ml d'eau.

9.6

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 28 de 45

9.7

Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été

établie.

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1

Mode d’action

Le carvédilol est un médicament agissant sur l'appareil cardiovasculaire, qui sert au traitement

l'insuffisance cardiaque congestive; il associe effets bêtabloquants et vasodilatateurs dans

même mélange racémique. Ses propriétés bêtabloquantes non sélectives proviennent de

énantiomère S(-), alors que ses propriétés de blocage des récepteurs alpha

adrénergiques

retrouvent, à puissance égale, dans l'énantiomère R(+) et l'énantiomère S(-). Le carvédilol ne

possède pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque. Son action sur les bêtarécepteurs est

10 fois plus puissante que son action sur les alpha

-récepteurs.

À court terme, le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique par vasodilatation, ce

qui produit une chute de la pression artérielle générale après administration d'une dose, avant

tout par antagonisme des alpha

-récepteurs. Son effet bêtabloquant prévient toute tachycardie

reflexe, avec pour résultat final une fréquence cardiaque inchangée ou diminuée. Le carvédilol

réduit la libération de rénine par son effet bêtabloquant.

Le mécanisme des effets bénéfiques du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque congestive n'est

pas établi.

10.2

Pharmacodynamie

Au cours de deux études ayant comparé les effets hémodynamiques à court terme du

carvédilol aux valeurs de départ chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, on a

constaté une réduction significative de la pression artérielle générale, de la pression de l'artère

pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire bloquée et de la fréquence cardiaque. Les

effets initiaux sur le débit cardiaque, sur l'indice systolique et sur la résistance vasculaire

générale étaient minimes et variables.

Au plan des effets hémodynamiques à long terme (12 à 14 semaines) le carvédilol réduisait

significativement la pression artérielle générale, la pression dans l'artère pulmonaire, la

pression dans l'oreillette droite, la résistance vasculaire générale et la fréquence cardiaque,

lorsque l'index systolique était augmenté.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 29 de 45

10.3

Pharmacocinétique

Tableau 5 :

Résumé des paramètres pharmacocinétiques de carvédilol chez des

volontaires jeunes en bonne santé ayant reçu une dose unique.

C

max

*

(ng/mL)

t

½

*

(hr)

ASC

(0-t)

*

(ng.hr/mL)

La clearance

plasmatique˄

(mL/min)

Volume de

distribution à

l’équilibre˄ (L)

60 - 75

7 - 10

220 - 330

497 - 718

* 25 mg dose orale

˄ administration intraveineuse

Absorption

Le carvédilol est rapidement absorbé après administration orale, son pic

plasmatique étant

atteint en une heure chez les sujets à jeun. Malgré une bonne absorption, sa

biodisponibilité

absolue n'est que de 25 % à 35 % par suite d'un effet de premier passage

hépatique important.

La concentration plasmatique atteinte est proportionnelle à la dose orale administrée. Lorsque

carvédilol est administré avec de la nourriture, sa vitesse d'absorption est ralentie, comme

l'illustre l'allongement du délai d'apparition du pic plasmatique (2,3 heures environ après la

dose), mais sa biodisponibilité n'est pas affectée significativement.

Distribution

Le carvédilol se lie fortement aux protéines plasmatiques (à plus de 98 %), et

surtout à

l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante de la concentration dans la zone

thérapeutique. Le carvédilol, composé basique lipophile, présente un volume de distribution à

l'équilibre de 115 litres environ.

Métabolisme

Après administration orale, la demi-vie terminale d'élimination apparente du carvédilol va de 7

à 10 heures. La clairance plasmatique va de 500 à 700 mL/min. Le carvédilol subit une

importante biotransformation, moins de 2 % de la dose étant excrétée inchangée dans l'urine.

Le carvédilol est métabolisé principalement par glucuronidation et oxydation de son noyau

aromatique, par les cytochromes P450 (principalement par les isozymes 2D6 et 2C9). Les

métabolites du carvédilol sont excrétés surtout dans les selles via la bile.

Élimination

L'élimination est surtout biliaire. La principale voie d'excrétion est constituée par les selles.

Une petite quantité est éliminée par les reins sous forme de métabolites divers.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 30 de 45

L'effet de premier passage hépatique sur le carvédilol est stéréosélectif : la concentration

plasmatique de l'énantiomère R(+) est deux ou trois fois plus élevée que celle de l'énantiomère

S(-) après administration orale chez des sujets sains. La demi-vie d'élimination terminale

apparente de l'énantiomère R(+) va de 5 à 9 heures, tandis que celle de l'énantiomère S(-) va

7 à 11 heures.

Il existe au moins 5 métabolites pharmacologiquement actifs du carvédilol : les dérives

desméthylé, 4'-hydroxyphénylé, 5'-hydroxyphénylé, 1-hydroxycarbazolylé et 8-

hydroxycarbazolylé. Chacun de ces métabolites est doté de deux énantiomères. La capacité

relative de chaque métabolite de bloquer les récepteurs alpha et bêta est variable. La

concentration plasmatique de ces métabolites est de 10 à 50 fois plus faible que celle de la

molécule mère. Par conséquent, même dans le cas des métabolites dont l'activité est égale ou

supérieure à celle du carvédilol lui-même, leur concentration est si faible que leurs effets

demeurent inferieurs ou au plus égaux à ceux de la molécule mère.

Populations et états pathologiques particuliers

Gériatrie : L’ASC des personnes âgées (65 - 75 ans) est en moyenne de 38 % plus élevée que

celle des sujets jeunes (18 - 43 ans). De plus, chez les sujets âgés, la SSC de l'énantiomère S(-)

est de 50 % supérieure, et celle de l'énantiomère R(+), de 23 % supérieure à celle des sujets

jeunes. La C

des énantiomères du carvédilol est moins affectée : elle diminue de 8 % à 17 %

environ, chez les personnes âgées, et la valeur de T

ne semble pas être touchée. Bien que la

demi-vie d'élimination terminale du carvédilol ne semble pas varier avec l'âge, la chute initiale

de concentration plasmatique semblait plus lente chez les personnes âgées que chez les jeunes,

ce qui suggère une diminution progressive de la clairance générale du carvédilol avec l'âge (voir

7 MISES EN CARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Polymorphisme génétique : La pharmacocinétique du carvédilol est affectée par un

polymorphisme génétique. Les personnes déficientes en cytochrome P450 2D6 (qui

métabolisent mal la débrisoquine) présentent des concentrations plasmatiques 2 ou 3 fois plus

élevées de l'énantiomère R(+) que les autres. Au contraire, la concentration plasmatique de

l'énantiomère S(-) n'est augmentée que de 20 % à 25 % chez les personnes déficientes en

CYP2D6, ce qui montre que le métabolisme de cet énantiomère est moins affecté par le

CYP2D6 que celui de l'énantiomère R(+). La pharmacocinétique des énantiomères du carvédilol

ne semble pas être modifiée chez les personnes déficientes en CYP2C19 (qui métabolisent mal

la S-méphénitoïne).

Insuffisance hépatique : Dans la cirrhose, la biodisponibilité absolue du carvédilol est 4 fois

plus élevée que lorsque le foie est normal. Les médianes de la C

et de l’ASC du carvédilol

sont 4 à 7 fois plus élevées chez les patients atteints de maladies du foie après administration

orale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Bien que le carvédilol soit métabolisé principalement par le foie, on a

rapporté une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol chez des patients

présentant une atteinte rénale. À partir des données de l’ASC, on a observé une concentration

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 31 de 45

plasmatique plus élevée de 40 % à 50 % environ chez des patients hypertendus avec atteinte

rénale modérée à grave, par comparaison avec un groupe témoin de patients hypertendus à la

fonction rénale normale. Toutefois, l'étendue des valeurs de l’ASC était similaire dans les deux

groupes. La C

était moins affectée : elle était de 12 % à 26 % plus élevée chez les patients

présentant une atteinte de la fonction rénale.

La pharmacocinétique du carvédilol n'est pas affectée par l'hémodialyse.

Patients atteins d’insuffisance cardiaque congestive : La concentration plasmatique à

l'équilibre des énantiomères du carvédilol augmente proportionnellement dans l'intervalle de

doses de 6,25 à 50 mg 2 f.p.j. chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive.

Comparés aux sujets sains, les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe IV

présentent une élévation de l’ASC moyenne et de la C

des énantiomères du carvédilol de 50

% à 100 %. La demi-vie d'élimination terminale apparente du carvédilol est similaire à celle

observée chez les sujets sains.

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les comprimés de pms-CARVEDILOL devraient être conservés à température ambiante, entre

15° et 30 °C, dans des contenants hermétiquement fermés ou distribués dans des contenants

hermétiques opaques. Protéger de l'humidité élevée.

Puisque les comprimés se décolorent lorsqu’exposés à la lumière, ils doivent être conservés

dans un contenant opaque.

Rapportez les médicaments inutilisés à la pharmacie pour une élimination appropriée.

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 32 de 45

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13

INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Carvédilol

Nom chimique :

1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-(2-[2-(methoxyphenoxy) éthyl]amino)-2-

propanol

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire :

406.49 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Poudre blanche à blanc cassé, Molécule racémique

Point de fusion :

113 – 117

Solubilité :

Insoluble dans l'eau, soluble dans l'acétone et le chloroforme (1 g dans

30 mL)

pKa à 25

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 33 de 45

14

ESSAIS CLINIQUES

14.3

Études de biodisponibilité comparatives

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

[Administration orale unique de 12,5 mg (1 comprimé) à l’état de jeûne]

Comprimés pms-CARVEDILOL à 12,5 mg (Pharmascience inc., Québec, Canada, Lot# P-0420) vs.

Comprimés COREG

à 12,5 mg (SmithKline Beecham, Ontario, Canada, Lot# F404 9V41)

Données mesurées

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Rapport des moyennes

géométriques

Test A

Référence B

(ng·h/mL)

133,39

156,32 (73,29)

125,88

151,91 (78,49)

(ng·h/mL)

140,83

164,03 (70,72)

134,80

160,47 (75,53)

(ng/mL)

38,72

42,66 (47,41)

38,61

45,11 (54,11)

1,03 (97,72)

0,81 (45,62)

½el

6,91 (62,90)

6,85 (52,48)

Pour T

et T

½el

la Moyenne arithmétique seulement est présentée.

ANALYSE STATISTIQUE

PARAMÈTRE

PUISSANCE CORRIGÉE

Rapport (%)*

90% lC

DONNÉES MESURÉES

Rapport (%)*

90% lC

(T/R) **

97 à 115

97 à 116

(T/R)

96 à 113

96 à 114

(T/R)

86 à 117

86 à 117

* Basé sur la moyenne géométrique

** Test A/Référence B

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 34 de 45

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

[Administration orale unique de 12,5 mg (1 comprimé) à l’état de jeûne]

Comprimés pms-CARVEDILOL à 12,5 mg (Pharmascience inc., Québec,

Canada, Lot# P-0420)

vs. Comprimés COREG

à 12,5 mg (SmithKline

Beecham, Ontario, Canada, Lot# F404 9V41)

Données corrigées quant à la puissance

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Rapport

Test A

Référence B

(ng·h/mL)

135,58

158,88 (73,29)

128,35

154,89 (78,49)

(ng·h/mL)

143,15

166,72 (70,72)

137,45

163,62 (75,53)

(ng/mL)

39,36

43,36 (47,41)

39,37

46,00 (54,11)

1,03 (97,72)

0,81 (45,62)

½el

6,91 (62,90)

6,85 (52,48)

Pour T

et T

½el

la Moyenne arithmétique seulement est présentée.

ANALYSES STATISTIQUES

PARAMÈTRE

PUISSANCE CORRIGÉE

Rapport (%)*

90% lC

DONNÉES MESURÉES

Rapport (%)*

90% lC

(T/R) **

97 à 115

97 à 116

(T/R)

96 à 113

96 à 114

(T/R)

86 à 117

86 à 117

* Basé sur la moyenne géométrique

** Test A/Référence B

Au cours d'un programme multicentrique réalisé aux États-Unis, 1 197 patients atteints

d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable (classes II à IV de la NYHA), ont

reçu une faible dose de carvédilol (3,125 ou 6,25 mg, 2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines, afin de

déterminer la tolérabilité du produit. De ces patients, 1 094 ont été repartis aléatoirement, à

double insu, à recevoir du carvédilol (n = 696) ou un placebo (n = 398), puis distribues par

strates dans quatre études en fonction de leur tolérance de départ à l'exercice, avec pour

objectif prédéfini d'évaluer la mortalité totale. La durée moyenne du traitement au carvédilol

était de 6,5 mois dans ce programme. Les patients inscrits étaient atteints d'insuffisance

cardiaque congestive symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique ou non, et

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 35 de 45

leur fraction d'éjection était 35 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c'est-

à-dire des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA),

avec ou sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans ce programme, de 3,2 %

dans

le groupe carvédilol et de 7,8 % dans le groupe témoin. On observait donc une réduction

relative

du risque de 65 % (intervalle de confiance à 95 %: 39-80 %, p = 0,001). Le traitement

carvédilol était associé à une réduction significative du risque relatif de mort par

progression de

l'insuffisance cardiaque (81 %, p = 0,001) et du risque relatif de mort subite

(56 %, p = 0,033). L'incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 13 %

dans le groupe carvédilol et de 21 % dans le groupe témoin, ce qui donne une réduction

relative du risque de 36 % (intervalle de confiance à 95 %: 14 %-53 %, p = 0,004).

Au cours de l’intervalle séparant l’entrée dans ce programme multicentrique américain et le

point d’aboutissement des 4 études de phase III contrôlées par placebo, les patients sous

carvédilol ont vu leur insuffisance cardiaque changer de classe NYHA, ce qui témoigne de

l’amélioration du bien-être que procure ce médicament. Si l’on stratifie les sujets en fonction

du protocole et de la classification initiale, on constate qu’il existe, entre les deux groupes,

une différence globale significative (p < 0,001) quant à la répartition des sujets. En outre,

comme l’indiquent les évaluations globales faites par les patients eux-mêmes et les médecins

au cours des études de phase III, 78 % des patients sous carvédilol signalent une amélioration

de leur état comparativement à 63 % dans le cas des patients sous placebo (0,001 ≤ p ≤ 0,032

pour les 4 études). La tolérance à l’effort cependant ne s’est pas améliorée.

Au cours d'une vaste étude multicentrique sur le carvédilol, réalisée en Australie et en

Nouvelle- Zélande, 443 patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique

stable de classe I à Ill de la NYHA ont reçu une petite dose de carvédilol (3,125 mg ou 6,5 mg,

2 f.p.j.) durant 2-4 semaines afin de déterminer sa tolérabilité. De ces patients, 415 ont été

affectés aléatoirement, à double insu, à recevoir du carvédilol (n = 207) ou un placebo (n =

208). La durée moyenne du traitement au carvédilol était de 16,1 mois dans cette étude. Les

patients inscrits étaient atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique causée

par une cardiomyopathie ischémique et leur fraction d'éjection était ≤ 45 %. Tous les patients

recevaient un traitement classique, c'est- à-dire des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme

de conversion de l'angiotensine (IECA), avec ou sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans l'étude réalisée en

Australie et

en Nouvelle-Zélande, de 10,1 % dans le groupe carvédilol et de 13,9% dans le

groupe témoin. On

observait donc une réduction relative non significative du risque, de 29%

(intervalle de confiance

à 95 % : -24 % à 59 %, p = 0,231). L'incidence des hospitalisations pour

raisons

cardiovasculaires était de 31 % dans le groupe carvédilol et de 40% dans le groupe

témoin, ce qui

donne une réduction relative du risque de 28 % (intervalle de confiance à 95 %

: 1 % - 48 %, p = 0,044). L'évaluation du bien-être des patients, tel qu'évalué soit par la classe

de la NYHA ou

par l'échelle Specific Activity Scale, de même que la tolérance à l'exercice, ne

différaient pas entre

le groupe carvédilol et le groupe témoin.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 36 de 45

Au cours de l’étude COPERNICUS, 2 289 patients atteints d'insuffisance cardiaque grave ont

été

affectés aléatoirement à recevoir un placebo ou du carvédilol jusqu'à 29 mois durant. Les

patients

présentaient des symptômes au repos ou à l'activité minime, et leur fraction

d'éjection

ventriculaire était < 25 % (moyenne de 20 %), malgré un traitement comportant

des diurétiques (99 %), un IECA (89 %) et de la digitale (66 % à travers le monde, 85 % au

Canada) depuis plus

de 2 mois. Les patients dont l'insuffisance cardiaque ne résultait pas de

dysfonction ventriculaire

gauche étaient exclus de l'étude, de même que les patients

suivants: patients ayant subi une greffe

cardiaque ou une cardioplastie, angine instable,

infarctus du myocarde, arythmies causant une

instabilité cardiaque ou traitement depuis

moins d'un mois par un antagoniste des récepteurs

alpha-adrénergiques (sauf pour

prostatisme), un inhibiteur calcique ou un antiarythmique de

classe I. L'étude était suivie par

un comité de surveillance de la sécurité des données, qui a

décrété un arrêt précoce de

l'étude après qu'un bilan à mi-parcours à 10,4 mois ait observé une

réduction de la mortalité

totale (paramètre principal), de 19,7 % par année-patient sous placebo à

12,8 % par année-

patient sous carvédilol (réduction relative du risque de 35 %; risque relatif

0,65, IC 95 % 0,52-

0,81; p = 0,0014 ajuste pour la mi-parcours). Les résultats se résument

comme suit :

Tableau 6 :

Résultats du COPERNICUS

Paramètre

Placebo

N = 1133

Carvédilol

N = 1156

Risque relatif

(IC 95%)

%

Réduction

Valeur

nominale

de p

Mortalité

0,65

(0,52-0,81)

0,00013

Mortalité +

toute

hospitalisation

0,76

(0,67-0,87)

0,00004

Mortalité +

hospitalisation

0,73

(0,63-0,84)

0,00002

Mortalité +

hospitalisation pour

insuffisance

cardiaque

0,69

(0,59-0,81)

0,00004

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 37 de 45

Figure 1 : Analyse de survie pour le COPERNICUS (intention de traiter)

15

MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Tableau 7 : DL

en mg/kg après 14 jours d'observation (n = 10 pour tous les groupes) :

Espèce

Sexe

Dose orale

Dose i.p.

(intervalle)

Dose IV (intervalle)

Souris

> 8000

363 (273-445)

36 (31-40)

Souris

> 8000

568 (419-787)

27 (21-33)

> 8000

769 (697-837)

25 (24-26)

> 8000

1 244 (1 004-1 430)

27 (26-28)

La mort survenait presque toujours un ou deux jours après la dose. Aucun signe clinique

général n'a été observé chez les animaux traités par la bouche. Les animaux traités par voie

intraveineuse montraient apathie transitoire et ptose palpébrale, mais non ceux traités par

voie intrapéritonéale.

Toxicité à long terme

On a administré du carvédilol pendant 12 mois à des groupes de 5 chiens/sexe/groupe à dose

quotidienne de 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg par voie orale en deux doses. On a également

%

de

survie

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 38 de 45

administré du carvédilol dans la nourriture pendant 12 mois à des groupes de 30

rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 30, 100 ou 300 mg/kg et, dans une autre étude, durant

18 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 10, 31, 89 ou 261 mg/kg.

Après administration orale, aucun effet toxique n'a été constaté à 10 mg/kg chez le chien et à

30 mg/kg chez le rat. Ces doses sans effet sont 14 et 42 fois plus élevées qu'une dose

thérapeutique relativement élevée chez l'humain (dose quotidienne de référence: 50 mg pour

un patient de 70 kg).

Études de tératogénèse

Les études de tératogénèse ne montrent aucune évidence d'effet tératogène du carvédilol. Au

cours d'une étude de fertilité, de fortes doses ont provoqué une réduction de la fertilité et une

diminution de la capacité reproductrice générale de la génération F

, de même qu'un retard de

développement physique dans la génération F

. Ces effets indésirables, considérés comme non

spécifiques, sont attribués aux doses toxiques reçues par la génération F

Études de mutagénèse

On n'a démontré aucun potentiel mutagène du carvédilol dans plusieurs systèmes de tests in

vitro et in vivo.

Études de cancérogénèse

Des études de cancérogénèse de deux ans ont été menées chez la souris et le rat. Au cours de

l'étude chez la souris, des groupes de 50 souris/sexe/groupe ont reçu des doses quotidiennes

de 20, 65 ou 200 mg/kg dans leur nourriture. Un groupe de 100 souris/sexe/groupe servait de

témoin non traité. Dans l'étude chez le rat, des groupes de 50 rats/sexe/groupe ont reçu 0,

200, 400, 800 ou 1 600 ppm de carvédilol dans leur nourriture. Ces concentrations

correspondaient à des doses quotidiennes de départ allant jusqu'à 21,7, 43, 86,7 et 169,5

mg/kg. La concentration du carvédilol dans les aliments restant la même au cours de l'étude et

le poids des animaux augmentant, les doses quotidiennes finales avaient diminué jusqu'à 9,5,

18,8, 38,1 et 74,7 mg/kg.

Les examens histopathologiques provenant de ces études de cancérogénèse ont montré que le

carvédilol ne possédait aucun potentiel tumorigène ni cancérogène.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

Page 39 de 45

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE

MÉDICAMENT

pms-CARVEDILOL

Comprimés de carvédilol

Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre pms-CARVEDILOL et lors de chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas

tout ce qui a trait à ce médicament. Discutez de votre état de santé et de votre traitement avec

votre professionnel de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au

sujet de pms-CARVEDILOL.

Pour quoi pms-CARVEDILOL est-il utilisé?

Le carvédilol s'utilise pour soigner une insuffisance cardiaque chez les adultes.

Comment pms-CARVEDILOL agit-il?

Ce médicament agit en relâchant et élargissant vos vaisseaux sanguins. Cette action permet au

cœur de pomper le sang plus facilement vers toutes les régions de votre corps. Cela aide à

réduire

la tension artérielle et l'effort exercé par le cœur.

Quels sont les ingrédients dans pms-CARVEDILOL?

Ingrédients médicinaux : carvédilol

Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, citrate d'éthyle, crospovidone, dioxyde

de silice colloïdale, dioxyde de titane, hydroxypropylméthyl cellulose, lactose, polydextrose,

polyoxyéthylène, polyvidone, et stéarate de magnésium.

Mises en garde et précautions importantes

pms-CARVEDILOL peut aggraver votre insuffisance cardiaque. Le risque d'aggravation de

l'insuffisance cardiaque est accru lorsque vous commencez à prendre pms-CARVEDILOL et

lorsque votre dose est augmentée. Pour diminuer votre risque d'avoir des effets secondaires,

assurez-vous de toujours prendre pms-CARVEDILOL exactement comme votre professionnel

de la santé vous l'a indiqué.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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pms-CARVEDILOL est disponible sous les formes posologiques suivantes :

Comprimé pelliculé : 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg

Ne prenez pas pms-CARVEDILOL si :

Il ne vous a pas été prescrit par votre médecin

Vous êtes allergique au carvédilol ou à tout autre ingrédient cité dans la composition du

pms-CARVEDILOL

Vous avez une très forte insuffisance cardiaque qui nécessite une hospitalisation pour

recevoir un traitement

Vous êtes asthmatique ou avez la respiration sifflante, une bronchite ou d'autres problèmes

respiratoires

Votre rythme cardiaque est anormal et vous n'avez pas de stimulateur cardiaque

permanent

Vous avez de graves problèmes cardiaques et votre cœur n'est pas capable de pomper

suffisamment de sang pour répondre aux besoins de votre corps

Vous avez une tension artérielle très faible

Vous avez un rythme cardiaque très faible

Vous avez des problèmes valvulaires cardiaques (maladie valvulaire obstructive primaire)

Vous avez une maladie grave du foie

Vous avez des difficultés à prendre des décisions (ex. : vous êtes atteint de démence, vous

êtes dépendant de l'alcool ou de drogues). N'utilisez pas pms-CARVEDILOL à moins d'être

pris en charge par une personne soignante adaptée.

Vous avez l'une de ces rares maladies héréditaires parce que pms-CARVEDILOL contient du

lactose:

intolérance au galactose

carence en lactase de Lapp

malabsorption du glucose-galactose

Vous êtes âgé de 18 ans ou moins

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre pms-CARVEDILOL, afin de réduire

la possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment si

vous :

Avez des antécédents de problèmes ou maladies cardiaques

Avez ou avez eu des problèmes de rein ou de foie

Avez une tension artérielle faible

Êtes enceinte ou envisagez d'être enceinte

Allaitez

Êtes diabétique. Vous pourriez remarquer moins facilement les symptômes

d'hyperglycémie (taux de sucre élevé dans le sang), et vous devriez contrôler plus

attentivement le niveau de sucre dans votre sang

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Avez des problèmes à la thyroïde

Avez le syndrome de Raynaud : pms-CARVEDILOL peut accentuer les symptômes de froid

et/ou spasmes dans vos mains ou vos pieds, ou les crampes dans vos jambes lorsque vous

faites du sport

Souffrez de psoriasis (plaques rouges et squameuses sur votre peau)

Avez des problèmes de circulation sanguine au niveau des pieds et des jambes (maladie

artérielle périphérique) : le pms-CARVEDILOL peut aggraver vos symptômes

Souffrez de phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale)

Avez des allergies ou réactions allergiques

Avez une intervention chirurgicale prévue au cours de laquelle vous serez anesthésié

Portez des lentilles de contact. Le pms-CARVEDILOL peut entrainer une sécheresse oculaire.

Autres mises en garde à connaître :

Grossesse : pms-CARVEDILOL n'est généralement pas recommandé pendant la grossesse. Votre

docteur analysera les avantages de la prise de ce médicament chez vous versus les risques

qu'elle représente chez votre futur bébé.

Allaitement : Le pms-CARVEDILOL peut passer dans le lait maternel. Ne consommez pas de

pms-CARVEDILOL si vous allaitez.

Conduite et utilisation de machines : Attendez de connaître votre réponse au pms-

CARVEDILOL avant d’effectuer des tâches nécessitant une attention particulière.

Ne consommez pas d'alcool lorsque vous prenez pms-CARVEDILOL.

Faites contrôler régulièrement votre vue lorsque vous prenez pms-CARVEDILOL.

Parlez-en à votre professionnel de la santé si vous remarquez que vos symptômes

d'insuffisance cardiaque empirent, notamment si vous observez un essoufflement, de la

fatigue, des vertiges ou un gonflement au niveau des chevilles. Cela peut se produire lorsque

vous augmentez votre dosage, et c’est un signe que votre dosage doit être modifié.

N'interrompez pas soudainement votre prise de pms-CARVEDILOL. Sous la surveillance de

votre professionnel de la santé, la prise du médicament doit diminuer progressivement sur une

période de 2 semaines.

Mentionnez à votre professionnel de la santé toute la médication que vous prenez, y compris

les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les produits les

médicaments alternatifs.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec

pms-CARVEDILOL :

L'alcool

Les antidépresseurs pris dans le cadre d'un traitement contre la dépression ou les

troubles

de l'humeur

Les antidiabétiques comme l'insuline ou des comprimés oraux

Les médicaments antihypertenseurs comme la clonidine

La cyclosporine, utilisée suite à une greffe d'organes

La digoxine, un médicament pour le cœur

Les médicaments pour soigner l'acidité gastrique ou le pyrosis (comme la cimétidine)

Les médicaments pour soigner l'hypertension ou l'arythmie cardiaque

(comme le

diltiazem et le vérapamil)

La fingolimod, un médicament pour le traitement de la sclérose en plaques

Le jus de pamplemousse

Les inhibiteurs de monoamine-oxydase, comme la sélégiline (maladie de

Parkinson), la

tranylcypromine (dépression)

La nitroglycérine pour soigner les douleurs à la poitrine

La rifampicine pour soigner la tuberculose

La warfarine pour prévenir les caillots de sang

Comment prendre pms-CARVEDILOL :

Avaler le comprimé entier avec de l'eau. NE PAS mâcher, écraser ou briser le comprimé.

Prendre pms-CARVEDILOL :

exactement comme il vous a été prescrit

chaque jour

deux fois par jour, à la même heure

avec de la nourriture

Dose habituelle pour l’adulte :

Dose de départ : 3,125 mg, deux fois par jour, pendant deux semaines

Dose maximale quotidienne : 25 mg, deux fois par jour

Il se peut que votre médecin vous prescrive un dosage différent, ou change graduellement

votre dosage selon votre réponse à pms-CARVEDILOL.

N'interrompez pas votre traitement de pms-CARVEDILOL sans consulter votre médecin au

préalable. Cela pourrait être dangereux.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Surdosage :

Si vous pensez que vous ou une personne dont vous vous occupez avez pris trop de pms-

CARVEDILOL, contactez immédiatement un professionnel de la santé, le service des urgences

d’un hôpital ou votre centre antipoison régional, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez un comprimé dès que vous constatez cet oubli.

Vous

pouvez prendre la dose suivante à l'heure habituelle, à condition de ne PAS prendre 2

doses en

l'espace de 6 heures.

Si vous oubliez plus de 2 doses de pms-CARVEDILOL, contactez votre professionnel de la

santé.

Ne reprenez PAS votre traitement de pms-CARVEDILOL sans avoir consulté votre

professionnel

de la santé.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à pms-CARVEDILOL?

Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez

pms-CARVEDILOL. Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas partie de cette liste,

avisez votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires peuvent comprendre :

Maux de tête

Difficulté à s'endormir

Somnolence

Faiblesse

Toux, congestion ou écoulement nasal

Éruptions cutanées, démangeaisons

Douleur abdominale, diarrhée, indigestion, nausées, vomissements

Maux de dos

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre professionnel

de la santé.

Cessez de prendre des

médicaments et

obtenez de l’aide

médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est grave

Dans tous

les cas

Troubles respiratoires :

difficulté

à respirer, respiration

sifflante,

essoufflement et

congestion nasale

COURANT

Réactions allergiques :

éruptions

cutanées, peau qui

chauffe ou qui

démange

Vision trouble

Douleurs thoraciques

Constipation

Diarrhée

Étourdissement lors du passage

la position assise à la

position

debout

Syncope (perte de

connaissance)

Maux de tête

Impuissance (chez les hommes)

difficulté à avoir ou maintenir

érection

Douleur au flanc ou lorsque

vous

urinez, de façon plus ou

moins

fréquente

Trouble du sommeil : Difficultés

à s'endormir ou rester endormi

Ralentissement du rythme

cardiaque

Nausées et vomissements

Gonflement

Prise de poids

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

pms-CARVEDILOL Monographie de produit

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Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un

produit à Santé Canada en

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par courriel, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements

sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

Entreposage :

Conserver pms-CARVEDILOL à température ambiante (15

C à 30

C) dans des contenants

hermétiquement fermés et opaques à l'écart des sources de chaleur ou de la lumière du soleil.

Garder ce médicament dans un endroit frais et sec pour protéger de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de pms-CARVEDILOL :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les renseignements sur le médicament pour le patient. Ce

document est disponible sur le site Web de Santé Canada

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-pharmaceutiques.html), ou peut être obtenu

en téléphonant le fabricant, Pharmascience Inc. au 1-888-550-6060.

Le présent dépliant a été rédigé par :

Pharmascience Inc.

Montréal, Canada

H4P 2T4

Dernière révision : 4 avril 2022

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