PMS-AZITHROMYCIN Poudre pour suspension

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Azithromycine
Disponible depuis:
PHARMASCIENCE INC
Code ATC:
J01FA10
DCI (Dénomination commune internationale):
AZITHROMYCIN
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour suspension
Composition:
Azithromycine 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
15/22.5ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
OTHER MACROLIDES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0126072003; AHFS: 08:12.12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02418460
Date de l'autorisation:
2014-01-15

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

pms-AZITHROMYCIN

Comprimés d’azithromycine 250

mg et 600 mg

AZITHROMYCIN

Azithromycine pour suspension orale

100 mg /5 mL et 200 mg /5 mL

Norme maison

Agent antibactérien

PHARMASCIENCE INC.

6111 Avenue Royalmount, Suite 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

www.pharmascience.com

Date de révision :

30 novembre 2017

Numéro de contrôle : 196244

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE .................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 6

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 6

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 22

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 28

SURDOSAGE ........................................................................................................................ 37

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................. 37

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ........................................................................................ 41

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................... 41

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 42

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 42

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 43

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ....................................................................................... 52

MICROBIOLOGIE ................................................................................................................ 64

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 68

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 83

RENSEIGNEMENTS DESTINÉ AUX PATIENTS .................................................................. 88

COMPRIMÉS DE 250 MG ET 600 MG ............................................................................... 88

RENSEIGNEMENTS DESTINÉ AUX PATIENTS .................................................................. 94

SUSPENSION ORALE 100 MG/5 ML ET 200 MG/5 ML................................................... 94

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Pr

pms-AZITHROMYCIN

Comprimés d’azithromycine

250 mg et 600 mg

AZITHROMYCIN

Azithromycine pour suspension orale

100 mg /5 mL et 200 mg /5 mL

Norme maison

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Pour l’administration orale d’azithromycine

pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN (azithromycine) sont indiqués pour le

traitement des infections d’intensité légère à modérée, énumérées ci-dessous, attribuables aux

souches sensibles des micro-organismes spécifiés. Les doses recommandées, la durée du

traitement et la population de patients concernés diffèrent d’un type d’infection à l’autre (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

Comprimés à 250 mg et

600 mg d’azithromycine

Croscamellose de sodium, Dioxyde de

titanium, Hydroxypropylméthyl cellulose,

lactose, Microcristalline cellulose silicifiée,

Poloxamer 188, Polyéthylèneglycol,

Povidone, Stéarate de magnésium, talc.

Les comprimés à 250 mg contiennent aussi de

l’AD&C bleu n

2, de l’AD&C jaune n

6, de

l’AD&C rouge n

40 et du D&C rouge n

Les comprimés à 600 mg contiennent aussi de

l’hydroxypropylcellulose.

Orale

Poudre pour suspension

orale d’azithromycine

100 mg/5 mL et

200 mg/5 mL après

reconstitution

AD&C rouge n

40, arôme artificiel de cerise,

chlorure de sodium, citrate de sodium

dihydraté, dioxyde de silice colloïdal,

laurylsulphate de sodium,

polyéthylèneglycol, polymère

carboxyvinylique et saccharose.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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d’effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de

déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l’azithromycine. On peut toutefois

amorcer traitement par pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN avant de connaître les

résultats des épreuves. On modifiera l’antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats

obtenus.

Chez l’adulte

Pharyngite et amygdalite

La pharyngite et l’amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque ß-hémolytique du

groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

REMARQUE : La pénicilline est habituellement l’antibiotique de première intention pour le

traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire

aigu. L’azithromycine permet généralement d’éliminer efficacement les souches sensibles de

streptocoques de l’oropharynx; on n’a pas encore déterminé toutefois si l’azithromycine peut

prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite

streptococcique.

Surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives

Les surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives dues à Hæmophilus influenzæ,

à Moraxella catarrhalis ou à Streptococcus pneumoniæ.

Pneumonie extrahospitalière

Les pneumonies extrahospitalières causées par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ,

Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par voie orale

est approprié.

Il est déconseillé d’administrer de l’azithromycine aux patients souffrant d’une pneumonie chez

qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale ne convient pas, en raison du caractère modéré ou

grave de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants : fibrose

kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une

hospitalisation, âge avancé ou affaiblissement et affections sous-jacentes notables pouvant

compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients

immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Infections non compliquées de la peau et de ses annexes

Les infections non compliquées de la peau et de ses annexes causées par Staphylococcus aureus,

Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiæ.

Infections génito-urinaires

L’urétrite et la cervicite à Neisseria gonorrhœæ ou à Chlamydia trachomatis. Les ulcérations

génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) chez l’homme. Étant donné que peu

de femmes ont participé aux essais cliniques, on n’a pas établi l’efficacité de l’azithromycine

pour le traitement du chancre mou chez la femme.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Au moment du diagnostic, il convient d’effectuer des analyses sérologiques pour dépister la

présence de syphilis et des cultures bactériennes pour déceler la présence de gonorrhée. Si les

résultats confirment la présence de ces infections, il faut administrer l’antibiothérapie appropriée

et effectuer des analyses de contrôle.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI)

L’azithromycine, administrée à une dose hebdomadaire de 1200 mg, seul ou en association avec

de la rifabutine à la dose recommandée, est indiqué pour la prévention des infections disséminées

à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) chez les personnes souffrant d’une infection à VIH

à un stade avancé (voir ESSAIS CLINIQUES).

Chez l’enfant

Otite moyenne aiguë

L’otite moyenne aiguë causée par Hæmophilus influenzæ (souches productrices ou non de

bêtalactamases), par Moraxella catarrhalis ou par Streptococcus pneumoniæ.

Pharyngite et amygdalite

La pharyngite et l’amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque ß-hémolytique du

groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

REMARQUE : La pénicilline est habituellement l’antibiotique de première intention pour le

traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire

aigu. L’azithromycine permet généralement d’éliminer efficacement les souches sensibles de

streptocoques de l’oropharynx; on n’a pas encore déterminé toutefois si l’azithromycine peut

prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite

streptococcique.

Pneumonie extrahospitalière

Les pneumonies extrahospitalières causées par Hæmophilus influenzæ, Streptococcus

pneumoniæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par

voie orale est approprié.

Il est déconseillé d’administrer de l’azithromycine aux patients souffrant d’une pneumonie chez

qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale en consultation externe ne convient pas, en raison

du caractère modéré ou grave de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de

risque suivants : fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée,

affections nécessitant une hospitalisation et affections sous-jacentes notables pouvant

compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients

immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Au cours des essais cliniques menés chez l’enfant, on n’a pas pu démontrer l’efficacité et

l’innocuité du produit pour les pneumonies à Hæmophilus influenzæ et à Streptococcus

pneumoniæ sur le plan bactériologique à cause de la difficulté à obtenir des prélèvements.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Toutefois, des essais cliniques systématiques et rigoureux menés chez l’adulte justifient

l’administration de l’azithromycine contre ces agents pathogènes.

Afin de réduire la résistance bactérienne aux médicaments et de maintenir l’efficacité de

pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN et des autres antibactériens, il faut recourir à pms-

AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN seulement contre les infections causées par des bactéries

dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des

cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou

l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et

les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

CONTRE-INDICATIONS

pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN sont contre-indiqués chez les patients qui ont des

antécédents d’ictère cholostatique ou de dysfonctionnement hépatique lié à l’utilisation

d’azithromycine et ceux qui sont hypersensibles à l’azithromycine, à l’érythromycine, à tout

antibiotique de la famille des macrolides, dont les kétolides, ou à toute substance entrant dans la

composition du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la

rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a rapporté, quoique très peu souvent, des réactions allergiques graves, y compris des cas

(rarement mortels) d’œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques,

notamment la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, le

syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et le

syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms) chez des patients traités par l’azithromycine (voir CONTRE-

INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par

l’azithromycine. Malgré un traitement initial efficace des symptômes d’allergie, ces derniers sont

réapparus dès l’abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s’ils ne

prenaient plus d’azithromycine; leur état a requis de longues périodes de surveillance et un

traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre

l’administration de l’antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir

compte du fait que les symptômes d’allergie peuvent réapparaître lorsqu’on interrompt le traitement

symptomatique.

L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions

médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles

ou confirmées.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Étant donné qu’on ne dispose d’aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique

de l’azithromycine chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex., maladies de Tay-Sachs et de

Niemann-Pick), on déconseille l’emploi de pms-AZITHROMYCIN ou AZITHROMYCIN chez

ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les

macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot

caractérisé par des angiospasmes périphériques importants, une ischémie des membres, une

dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de

surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les

champignons.

La prudence est de mise chez les personnes diabétiques. En effet, 5 mL de suspension orale

AZITHROMYCIN reconstituée renferment 3,78g de sucrose. L’emploi de la poudre pour

suspension orale AZITHROMYCIN n’est donc pas recommandé en présence d’une intolérance

au fructose (intolérance héréditaire au fructose), d’un syndrome de malabsorption du glucose-

galactose ou d’un déficit en sucrase-isomaltase.

Étant donné que l’enrobage des comprimés pms-AZITHROMYCIN renferme du lactose,

l’emploi de ces derniers est déconseillé chez les patients qui sont porteurs d’une maladie

héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un

syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

On déconseille d’administrer l’azithromycine par la voie intramusculaire : tout épanchement du

médicament dans les tissus peut entraîner des lésions.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes

possibles de l’azithromycine. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique ou mutagène à

l’issue des analyses de laboratoire standard (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Durant le traitement par des macrolides, y compris l’azithromycine, il peut survenir un

prolongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT qui entraîne un risque

d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent,

lorsque le médecin prescripteur soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par

l’azithromycine, il doit notamment tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT,

allongement qui peut avoir des conséquences mortelles. Les patients qui sont prédisposés aux

torsades de pointe sont ceux qui :

ont des antécédents de torsades de pointes;

présentent un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT;

reçoivent un traitement par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT,

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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comme les antiarythmiques de classe IA et de classe III, les antipsychotiques, les

antidépresseurs et les fluoroquinolones;

présentent un déséquilibre électrolytique, particulièrement en présence d’hypokaliémie et

d’hypomagnésémie;

souffrent de bradycardie, d’arythmie cardiaque ou d’insuffisance cardiaque d’importance

clinique;

sont âgés, puisqu’ils risquent d’être plus sensibles aux effets des médicaments sur

l’intervalle QT;

sont exposés à des concentrations plasmatiques d’azithromycine élevées (ceux qui

reçoivent de l’azithromycine par voie intraveineuse ou qui présentent une insuffisance

hépatobiliaire).

Des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT peuvent se produire chez certains

patients prenant de l’azithromycine, bien qu’on n’en ait pas signalées au cours des essais

cliniques portant sur l’azithromycine. Après la commercialisation du produit, des rapports

spontanés ont fait état d’un prolongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes (voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation). On a rapporté entre

autres les cas suivants : un prolongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes chez un

sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d’azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies

d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des

antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après

l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Électrophysiologie cardiaque).

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil

digestif chez les quelques sujets ayant une filtration glomérulaire (FG) inférieure à 10 mL/min qui

ont reçu l’azithromycine.

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas d’infection à Clostridium difficile à la suite de l’emploi de nombreux

antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations peuvent aller de la diarrhée légère à

la colite mortelle. Il convient de songer à ce diagnostic en présence de diarrhée ou de symptômes

de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation

du côlon consécutive à l’administration d’un antibiotique. On a observé que cette affection se

manifestait dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique peut perturber la flore normale du côlon et favoriser ainsi la

prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile sécrète deux toxines (A et B) qui sont à

l’origine de la maladie. L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle

peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

Les mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées si on confirme ou soupçonne une

infection à Clostridium difficile. Les formes légères cèdent généralement à l’interruption du

traitement antibiotique inactif contre Clostridium difficile. Pour les formes modérées ou graves,

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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diverses mesures peuvent être envisagées : administration de liquides et d’électrolytes,

suppléments de protéines, traitement par un antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Si la

situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas

graves peuvent commander une intervention chirurgicale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système hématopoïétique

Une neutropénie marquée (nombre de globules blancs < 1000/mm

) peut nuire à la distribution de

l’azithromycine et à son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont

l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour le

traitement des patients ayant une neutropénie marquée. L’efficacité et l’innocuité de

l’azithromycine n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une neutropénie marquée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il

s’agit de prescrire des préparations d’azithromycine destinées à la voie orale à des patients

présentant une altération de la fonction hépatique. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les

patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Hépatotoxicité

Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose

hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la

mort. On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation

hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine

par voie orale. Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de

signes et de symptômes d’hépatite (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un syndrome

myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi de

l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique de l’azithromycine en

présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients

dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de

mise chez les patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min. Cette précaution découle des

résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au cours

de laquelle, chez les patients ayant une FG < 10 mL/min, la moyenne de la C

et l’exposition

générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et 35 %,

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8 des 19

sujets concernés). Chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration

sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction

rénale normale.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration par voie orale de l’azithromycine à des

patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit

l’azithromycine à ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des

études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite de

l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour l’humain (voir

TOXICOLOGIE).

Sensibilité/résistance

Émergence de bactéries résistantes

Prescrire pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN à un patient en l’absence d’infection

bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et

accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Il ne faut

administrer l’azithromycine à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière

l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Durant des essais chez le rat et la souris, où

des doses pouvant atteindre 200 mg/kg/jour (modérément toxiques pour la mère) ont été

administrées, on a observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes

de croissance prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de

l’apparition des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La

dose de 200 mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose

unique administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en

mg/m

. Au cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200

mg/kg/jour ont montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les

tissus du fœtus, où elle atteint de 5 à 9 fois la C

plasmatique de la mère, qui est de 2 mcg/mL

(voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

On a observé que l’azithromycine était excrétée dans le lait maternel; cependant, aucune étude

clinique comparative rigoureuse n’a été réalisée chez des femmes qui allaitaient pour décrire la

pharmacocinétique de ce phénomène. Par ailleurs, on n’a pas étudié l’innocuité de pms-

AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN chez des nourrissons de moins de 6 mois. En

conséquence, il ne faut administrer l’azithromycine à la femme qui allaite que si les bienfaits

escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le nourrisson. Comme

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant l’emploi continu de pms-

AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le

traitement par l’azithromycine.

Enfants

Otite moyenne aiguë : On n’a pas établi l’efficacité ni l’innocuité du traitement de l’otite

moyenne aiguë chez l’enfant âgé de moins de 6 mois

Pneumonie extrahospitalière : On n’a pas établi l’efficacité ni l’innocuité du traitement de la

pneumonie extrahospitalière chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Pharyngite et amygdalite : On n’a pas établi l’efficacité ni l’innocuité du traitement de la pharyngite

et de l’amygdalite chez l’enfant âgé de moins de 2 ans.

On n’a pas mené d’essais cliniques pour évaluer les effets de traitements répétés. Quant aux

risques que représente l’administration de l’azithromycine à des doses plus élevées que les

doses recommandées et pour des périodes plus longues, les données recueillies jusqu’ici ne

portent que sur un nombre restreint d’enfants immunodéprimés qui ont été soumis à des

traitements de longue durée.

Sténose hypertrophique du pylore infantile

Une sténose hypertrophique du pylore a été signalée chez des nouveau-nés ayant reçu un

traitement par l’azithromycine pendant jusqu’à 42 jours après leur naissance. Il faut aviser les

parents et les soignants de communiquer avec le médecin si le bébé vomit ou devient irritable

lorsqu’on le nourrit.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI)

On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité de l’azithromycine pour la prévention des infections à

MAI chez l’enfant.

On dispose de données restreintes sur 24 enfants âgés de 5 mois à 14 ans (âge moyen :

4,6 ans) qui ont reçu l’azithromycine pour le traitement d’infections opportunistes. La durée

moyenne du traitement a été de 186,7 jours (min.-max. : 13-710 jours), à des doses variant entre 5

et 20 mg/kg/jour ou moins. Les effets indésirables survenus chez les enfants se sont révélés

comparables à ceux observés chez l’adulte et étaient de nature digestive pour la plupart. Bien

qu’aucun des enfants n’ait dû abandonner le traitement pour cause d’effets indésirables, l’un

d’eux a dû cesser de prendre le médicament en raison d’une anomalie mise en évidence par les

épreuves de laboratoire (éosinophilie). Selon les données pharmacocinétiques recueillies chez

l’enfant, une dose de 20 mg/kg produirait chez l’enfant une exposition au médicament semblable à

celle que produit une dose de 1200 mg chez l’adulte, mais la C

serait plus élevée.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l’azithromycine chez des volontaires âgés (de 65 à 85 ans) durant un

traitement de 5 jours par la voie orale a été comparable à celle observée chez des volontaires plus

jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Chez les patients âgés qui reçoivent ce traitement et dont les

fonctions rénale et hépatique sont normales, un réglage posologique ne serait donc pas nécessaire.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de l’azithromycine administrée par voie

intraveineuse chez la personne âgée. D’après les essais cliniques, il ne semble pas y avoir de

différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de l’azithromycine administrée par voie

intraveineuse entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement

par pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La plupart des effets indésirables observés au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo,

effectués chez des enfants et des adultes recevant de l’azithromycine par voie orale, se sont révélés

bénins et transitoires. Environ 0,7 % des adultes (n = 3812) et des enfants (n = 2878) ayant reçu

des doses multiples de l’azithromycine durant 5 jours ont abandonné le traitement en raison

d’effets indésirables associés au produit. Parmi les adultes ayant reçu l’azithromycine par la voie

intraveineuse, 1, 2 % des sujets atteints d’une PEH et 2 % des sujets atteints d’une infection

génitale haute ont dû abandonner le traitement. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé

chez les patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en

concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour

cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %. Durant les essais cliniques au cours

desquels des enfants ont reçu 30 mg/kg d’azithromycine par voie orale, soit en une dose unique (n =

487) ou sur une période de 3 jours (n = 1729), le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables a

été d’environ 1 %.

Pour la voie d’administration orale, la plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon

étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhée associée à des douleurs

abdominales. Parmi les effets indésirables potentiellement dangereux associés au traitement, on

compte l’œdème angioneurotique et l’ictère cholostatique, qui se sont produits chez moins de 1 %

des patients.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament

qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations

indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 13 de 100

Traitement par la voie orale chez l’adulte

Traitements comportant des doses multiples :

Les effets indésirables associés au traitement les plus fréquents chez les adultes ayant reçu des doses

multiples de l’azithromycine par voie orale pendant 3 ou 5 jours touchaient l’appareil digestif :

diarrhée/selles molles (4-5 %), douleurs abdominales (2-3 %), vomissements (1 %) et nausées (3-

4 %).

Les effets indésirables associés au traitement qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou

moins incluent :

Appareil cardiovasculaire :

hypertension

Appareil digestif :

sécheresse de la bouche, œsophagite, gastroentérite, hémorragie

rectale et ictère cholostatique

Appareil génito-urinaire :

ménorragie, pollakiurie et vaginite

Organes sensoriels : conjonctivite

Système nerveux :

étourdissements

Allergies :

prurit

Traitement comportant une dose unique de 1 gramme

Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des patients adultes (n = 904) ayant

reçu une seule dose de 1 gramme d’azithromycine: diarrhée (6,1 %), nausées (4,9 %), douleurs

abdominales (4,9 %), vomissements (1,7 %), vaginite (1,3 %), selles molles (1,2 %) et dyspepsie

(1,1 %).

Traitement comportant une dose unique de 2 grammes

En général, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu une seule dose de

2 grammes d’azithromycine touchaient l’appareil digestif. Les effets survenus chez 1 % ou plus

des patients adultes ayant participé à cette étude ont été les suivants : nausées (18,2 %), diarrhée

et selles molles (13,8 %), vomissements (6,7 %), douleurs abdominales (6,7 %), vaginite (2,2 %),

étourdissements (1,3 %) et dyspepsie (1,1 %). La plupart de ces symptômes étaient de nature

bénigne.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI)

Traitement de longue durée par l’azithromycine à raison de 1200 mg par semaine : Les effets

indésirables associés à l’azithromycine, administré à raison de 1200 mg par semaine pour prévenir

les infections à Mycobacterium avium-intracellulaire chez des patients infectés par le VIH et

gravement immunodéprimés, se sont révélés semblables à ceux observés lors d’un traitement de

courte durée.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 14 de 100

Fréquence

1

(%) des effets indésirables** associés au traitement* chez les patients infectés par le VIH

recevant un traitement préventif contre les infections disséminées à MAI

Étude n

Étude n

Placebo

Azithromycin

e (n = 91)

1200 mg

semaine (n-89)

Azithromycine

Rifabutine

Azithromycine

1200 mg

300 mg

et rifabutine

par semaine

par jour

(n = 233)

(n = 236)

(n = 224)

Durée moyenne du

traitement (jours)

Abandon du traitement (%)

303,8

402,9

296,1

344,4

13,5

15,9

22,7

SYSTÈME NERVEUX AUTONOME

Sécheresse de la bouche

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

Étourdissements

Céphalées

APPAREIL DIGESTIF

15,4

52,8

50,2

19,1

50,9

Diarrhée

Selles molles

19,1

12,9

Douleurs abdominales

32,2

12,3

31,7

Dyspepsie

Flatulence

10,7

Nausées

32,6

27,0

16,5

28,1

Vomissements

DIVERS

Fièvre

Fatigue

Malaises

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 15 de 100

Étude n

Étude n

Placebo

Azithromycin

e (n = 91)

1200 mg

semaine (n-89)

Azithromycine

Rifabutine

Azithromycine

1200 mg

300 mg

et rifabutine

par semaine

par jour

(n = 233)

(n = 236)

(n = 224)

APPAREIL LOCOMOTEUR

Arthralgie

PSYCHIATRIE

Anorexie

PEAU ET ANNEXES

Prurit

Éruption cutanée

11,1

Coloration anormale de la peau

ORGANES SENSORIELS

Acouphènes

Surdité partielle

Dysgueusie

Comprennent les effets indésirables considérés comme possiblement ou vraisemblablement liés au

médicament à l’étude.

Taux d’effets indésirables > 2 % pour chaque groupe de traitement.

Représente un taux d’effets indésirables ≥ 1 % pour toute la période de traitement.

Les effets indésirables de nature digestive ont été plus fréquents chez les patients traités par

l’azithromycine que chez ceux ayant reçu un placebo ou de la rifabutine. Au cours d’un essai,

86 % des cas de diarrhée ont été légers ou modérés, et ils ont entraîné l’abandon du traitement

chez seulement 9 (3,8 %) des 233 sujets affectés.

Traitement séquentiel chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients

adultes atteints d’une pneumonie extrahospitalière qui ont reçu un traitement séquentiel (oral)

par l’azithromycine ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées

(3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel IV – oral par l’azithromycine au

cours d’essais cliniques sur les infections génitales hautes, les effets indésirables les plus

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 16 de 100

fréquents (> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les

plus fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie

(1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand

l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus

élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs

abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d’injection, stomatite,

étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables suivants sont apparus à une fréquence de 1 % ou moins :

Appareil digestif :

dyspepsie, flatulence, mucosité, muguet et gastrite

Système nerveux :

céphalée et somnolence

Allergies :

bronchospasmes

Organes sensoriels :

dysgueusie

Traitement par la voie orale chez l’enfant

Traitements comportant des doses uniques et multiples

Les effets indésirables survenus chez les enfants ayant participé aux essais cliniques comparatifs

sur le traitement de la pharyngite à S. pyogenes et de l’otite moyenne aiguë se sont révélés

comparables à ceux que l’on avait observés chez les adultes (voir ci-dessous). La fréquence des

effets indésirables a varié en fonction des posologies recommandées chez l’enfant.

Otite moyenne aiguë

Les effets indésirables le plus souvent associés (≥ 1 %) à la dose totale recommandée de 30 mg/kg

ont été la diarrhée, les douleurs abdominales, les vomissements les nausées et l’éruption cutanée.

La fréquence selon la durée du traitement est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Durée du

traitement

Nombre de

sujets

Fréq. globale

d’effets indés.

Diarrhée

Douleurs

abdominales

Vomissements

Nausées

Éruption

cutanée

1 jour

14 %

3 jours

1395

< 1 %

< 1 %

5 jours

1888

< 1 %

Pneumonie extrahospitalière

Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 30 mg/kg ont été

la diarrhée et les selles molles, les douleurs abdominales, les vomissements et les nausées ainsi

que l’éruption cutanée. Leurs fréquences respectives sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Durée

du

traiteme

nt

Nombre

de

sujets

Fréq.

globale

d’effets

indés.

Diarrhée

et selles

molles

Douleurs

abdominales

Vomissements

Nausées

Éruption

cutanée

5 jours

12 %

5,8 %

1,9 %

1,9 %

1,9 %

1,6 %

Pharyngite et amygdalite

Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 60 mg/kg ont été la

diarrhée, les vomissements, les douleurs abdominales, les nausées et les céphalées. Leurs fréquences

respectives sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Durée

du

traiteme

nt

Nombre

de

sujets

Fréq.

globale

d’effets

indés.

Diarrhée

Doul.

abdom.

Vomiss.

Nausées

Érupt.

cut.

Céphalées

5 jours

17 %

< 1 %

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont survenus chez 1 % des patients ou moins :

Appareil cardiovasculaire :

palpitations et douleurs thoraciques

Appareil digestif :

dyspepsie, flatulence, méléna, constipation,

anorexie, entérite, selles molles, muguet et gastrite

Appareil génito-urinaire :

candidose, vaginite et néphrite

Systèmes hématopoïétique et

lymphatique :

anémie et leucopénie

Système nerveux :

étourdissements, vertiges, somnolence, agitation,

nervosité, insomnie et hyperkinésie

Divers :

fatigue, œdème de la face, fièvre, mycose, douleur

et malaises

Appareil respiratoire :

aggravation de la toux, pharyngite, épanchement

pleural et rhinite

Peau et annexes :

eczéma, dermatite fongique,

transpiration et éruption vésiculobulleuse

Allergies :

réaction allergique, photosensibilité, œdème

angioneurotique, érythème polymorphe, prurit

et urticaire

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 18 de 100

Foie et voies biliaires :

anomalie des résultats des épreuves d’évaluation de

la fonction hépatique, ictère et ictère cholostatique

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Traitement par la voie orale :

Chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, on a rapporté les anomalies d’importance clinique suivantes (liées

ou non au traitement) :

Fréquence supérieure à 1 % : baisse de l’hémoglobinémie, de l’hématocrite, du nombre de

lymphocytes et de monocytes, de l’albuminémie et de la glycémie; hausse du taux sérique de

créatine phosphokinase, de la kaliémie, des taux sériques d’ALAT (SGPT), de γ-GT, d’ASAT

(SGOT), du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie, de la glycémie, du nombre de

plaquettes, d’éosinophiles et de monocytes.

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, neutropénie, diminution du nombre de plaquettes,

hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, de la bilirubinémie, du taux sérique de LDH et de

la phosphatémie.

Chez la plupart des sujets ayant présenté un taux sérique élevé de créatine, la valeur mesurée au

départ se situait à l’extérieur des limites de la normale.

Le suivi des patients a révélé que les anomalies mises en évidence par les épreuves de laboratoire

étaient réversibles.

Au cours d’essais cliniques où on a administré des doses multiples à plus de 4500 sujets, trois

d’entre eux ont abandonné le traitement en raison d’anomalies des enzymes hépatiques reliées au

traitement, un à cause d’une hausse des transaminases et des triglycérides associée au traitement et

un autre, à cause d’une anomalie de la fonction rénale.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI)

Chez les patients immunodéprimés souffrant d’une infection à VIH à un stade avancé qui ont

présenté des anomalies des constantes biologiques durant l’étude, il a fallu parfois utiliser des

critères additionnels pour évaluer ces anomalies lorsque ces constantes se situaient hors des

limites de la normale dès le début.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 19 de 100

Prévention des infections disséminées à MAI Anomalies des constantes biologiques

Étude n

Étude n

Critèresa

Azithromycine

Placebo

1200 mg

(n= 88)

semaine

(n = 89)

Azithromycine

1200 mg par

semaine

(n=208)

Rifabutine

300 mg

par jour

(n =205)

Azithromycine

et rifabutine (n

= 199)

Hémoglobine < 0,8 x LINb

31 %

30 %

19 %

26 %

21 %

Nbre de plaque. < 0,75 x LIN

19 %

16 %

11 %

10 %

16 %

Nbre de gl. bl. < 0,75 x LIN

48 %

49 %

60 %

53 %

60 %

Neutrophiles

< 0,5 xLIN

< 500/mm3

16 %

28 %

13 %

23 %

20 %

29 %

ASAT (SGOT) > 2,0 x LSNc

> 200 U/L

28 %

39 %

10 %

33 %

18 %

30 %

ALAT (SGPT)

> 2,0 x LSN

24 %

34 %

31 %

15 %

27 %

> 250 U/L

Critères additionnels utilisés lorsque les valeurs initiales de ces constantes étaient anormales : hémoglobine : baisse de 10 %;

nbre de plaquettes : diminution de 20 %; nbre de globules blancs : diminution de 25 %; neutrophiles : diminution de 50 %; ASAT

(SGOT) : hausse de 50 %; ALAT (SGPT) : hausse de 50 %.

Limite inférieure de la normale

Limite supérieure de la normale

Au cours d’un essai de phase 1 sur les interactions médicamenteuses effectué chez des volontaires

sains, 1 des 6 sujets ayant reçu en concomitance de l’azithromycine et de la rifabutine, 1 des 7

sujets traités uniquement par la rifabutine et aucun des 6 sujets traités uniquement par

l’azithromycine ont présenté une neutropénie d’importance clinique (< 500 cellules/mm

Chez l’enfant

Traitement de 1, de 3 et de 5 jours

Les données de laboratoire recueillies auprès de 64 sujets ayant reçu de l’azithromycine durant les

essais comparatifs portant sur un traitement de 1 jour (30 mg/kg administrés en une dose unique)

ainsi qu’auprès de 1198 et de 169 sujets traités par l’azithromycine durant 3 jours (30 mg/kg et 60

mg/kg respectivement, fractionnés en plusieurs doses) ont été semblables chez les groupes ayant

reçu l’azithromycine et tous les groupes combinés traités par les agents de comparaison, la plupart

des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire ayant été signalées à

des fréquences variant entre 1 et 5 %.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 20 de 100

Des résultats similaires ont été obtenus chez les sujets ayant reçu les deux traitements de 5 jours.

Dans l’ensemble, 1948 et 421 patients ont reçu respectivement 30 mg/kg et 60 mg/kg

d’azithromycine, fractionnés en plusieurs doses, sur une période de 5 jours. Les résultats recueillis

dans le sous- groupe de patients traités par l’azithromycine et ayant fait l’objet d’analyses de

laboratoire se sont révélés semblables à ceux obtenus auprès de tous les groupes de comparaison

combinés, la plupart des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire

survenant à des fréquences situées entre 1 et 5 %.

Dans un essai mené dans un seul centre, on a observé des baisses du nombre de neutrophiles de

l’ordre de 21 à 29 % chez les patients traités par l’azithromycine à raison de 30 mg/kg, administrés

en une dose unique ou durant 3 jours, de même que chez les patients des groupes de comparaison.

Aucun patient n’a présenté une neutropénie notable définie par un nombre de neutrophiles < 500

cellules/mm

(voir ESSAIS CLINIQUES).

Au cours d’essais cliniques menés auprès d’environ 4700 enfants, on n’a signalé aucun cas

d’abandon pour cause d’anomalies des résultats d’analyses de laboratoire liées au traitement.

Données postérieures à la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex., étude sans insu,

usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui

ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses

recommandées :

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la taille

exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Affections hématologiques et

du système lymphatique :

agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie.

Affections musculo-

squelettiques et du tissu

conjonctif :

myasthénie grave

Allergies :

arthralgie, œdème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), maladie sérique,

urticaire, vascularite, œdème angioneurotique et prurit

Appareil cardiovasculaire :

arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et

hypotension; on a rapporté de rares cas de prolongement de

l’intervalle QT et de torsades de pointe chez des patients recevant

des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un

prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 21 de 100

l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Appareil digestif :

anorexie, constipation, hypoglycémie, déshydratation,

vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une

déshydratation, pancréatite, colite pseudomembraneuse, rares cas

de changement de couleur de la langue et sténose du pylore/

sténose hypertrophique du pylore infantile

Divers :

asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires

Appareil génito-urinaire :

néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome

néphrotique et vaginite

Foie et voies biliaires :

hépatite fulminante. Des altérations de la fonction hépatique, y

compris des cas d’hépatite médicamenteuse et d’ictère

cholostatique, ont été rapportées; on a également rapporté de rares

cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont

entraîné la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système nerveux :

étourdissements, hyperactivité, hypoesthésie, crise épileptique,

convulsions et syncope

Facultés mentales :

réaction d’agressivité, anxiété, nervosité, agitation, délire et

hallucinations

Peau et annexes :

réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe,

érythrodermie exfoliative, pustulose exanthématique aiguë

généralisée, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell

(érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et syndrome

d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug

Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Organes sensoriels :

troubles de l’audition, y compris surdité partielle, baisse de l’acuité

auditive, surdité ou acouphènes, vertiges, altération ou perte du

goût et/ou de l’odorat et vision anormale

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 22 de 100

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence s’impose lors de l’administration d’azithromycine à un patient qui présente des

antécédents d’un trouble important de la repolarisation cardiaque ou qui prend d’autres médicaments

susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système

cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation).

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome

P450. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour

l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une

induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe

cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine.

L’emploi d’azithromycine avec des substrats de la glycoprotéine P peut faire augmenter les taux

sériques de ces derniers. Par ailleurs, l’emploi d’azithromycine à libération prolongée avec des

inhibiteurs de la glycoprotéine P n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de

l’azithromycine.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses possibles ou confirmées

Dénomination

commune

Réf.

Effets

Commentaires

Antiacides

contenant de

l’aluminium et

du magnésium

Les antiacides contenant de l’aluminium

et du magnésium diminuent la

concentration plasmatique maximale de

l’azithromycine, mais n’en modifient pas

le taux d’absorption.

On déconseille d’administrer

ces médicaments et

l’azithromycine en

concomitance.

Carbamazépine

Au cours d’une étude pharmacocinétique

sur l’interaction médicamenteuse

effectuée chez des volontaires sains, on

n’a observé aucun effet d’importance

clinique sur les concentrations

plasmatiques de la carbamazépine et de

son métabolite actif chez les sujets traités

en concomitance par l’azithromycine.

Cétirizine

Chez des volontaires sains de sexe

masculin, l’administration

d’azithromycine pendant 5 jours en

concomitance avec la cétirizine (20 mg)

parvenue à l’état d’équilibre n’a entraîné

ni interaction pharmacocinétique ni

variation significative de l’intervalle QT.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 23 de 100

Cimétidine

L’administration d’une dose unique de

cimétidine (800 mg) deux heures avant

l’azithromycine n’a pas modifié le taux

d’absorption ni la pharmacocinétique

de l’azithromycine.

Anticoagulants

oraux de type

coumariniques

Lors d’une étude de pharmacocinétique sur

les interactions à laquelle ont participé 22

hommes en bonne santé, un traitement de

5 jours par l’azithromycine n’a pas

modifié le temps de prothrombine après

l’administration d’une dose unique de 15

mg de warfarine.

Depuis la mise sur le marché, on a

rapporté des cas où l’administration

concomitante d’azithromycine et d’agents

oraux de type coumariniques s’était

accompagnée d’une potentialisation de

l’effet anticoagulant de ces derniers.

Le médecin doit surveiller

attentivement le temps de

prothrombine chez les patients

traités par l’azithromycine et

des anticoagulants oraux en

concomitance.

Cyclosporine

Dans le cadre d’une étude

pharmacocinétique effectuée auprès de

volontaires en bonne santé qui ont reçu

500 mg par jour d’azithromycine par voie

orale pendant 3 jours, puis une dose

unique de 10 mg/kg de cyclosporine par

voie orale, on a noté une nette

augmentation de la C

et de l’ASC

la cyclosporine.

Il faut faire preuve de prudence

si on songe à administrer ces

deux médicaments en

concomitance. Le cas échéant,

la concentration plasmatique de

la cyclosporine doit être

surveillée, et la dose ajustée au

besoin.

Didanosine

Des doses quotidiennes de 1200 mg

d’azithromycine n’ont pas modifié

la pharmacocinétique de la

didanosine.

Éfavirenz

L’éfavirenz (400 mg pendant 7 jours) a

entraîné une augmentation de 22 % de la

de l’azithromycine (dose unique de

600 mg). L’ASC de l’azithromycine n’a

pas été affectée.

L’azithromycine à libération

immédiate (dose unique de 600 mg)

n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique de l’éfavirenz

(400 mg pendant 7 jours).

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 24 de 100

Fluconazole

L’administration d’une dose unique de

1200 mg d’azithromycine à libération

immédiate n’a pas modifié la

pharmacocinétique du fluconazole (dose

unique de 800 mg).

Après l’administration concomitante d’une

dose de 800 mg de fluconazole,

l’exposition totale à l’azithromycine (1200

mg) et sa demi-vie sont demeurées

inchangées, et la C

de l’azithromycine

a subi une baisse négligeable sur le plan

clinique (18 %).

Inhibiteurs

de l’HMG-

CoA

réductase

Chez des volontaires en santé,

l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg/jour) et

d’azithromycine à libération immédiate

(500 mg/jour) n’a eu aucun effet sur la

concentration plasmatique de

l’atorvastatine (d’après des mesures de

l’inhibition de l’HMG CoA-réductase).

Cependant, depuis la commercialisation du

médicament, des cas de rhabdomyolyse

ont été signalés chez des patients qui

recevaient de l’azithromycine et des

statines en concomitance.

Indinavir

L’azithromycine à libération immédiate

(dose unique de 1200 mg) n’a eu aucun

effet notable sur la pharmacocinétique

de l’indinavir (800 mg 3 f.p.j. pendant 5

jours).

Midazolam

Chez des volontaires en santé (n = 12),

l’administration concomitante d’une dose

unique de 15 mg de midazolam et d’un

traitement de 3 jours par l’azithromycine à

libération immédiate (500 mg/jour) n’a

entraîné aucune variation cliniquement

significative de la pharmacocinétique et

de la pharmacodynamie du midazolam.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 25 de 100

Nelfinavir

L’administration concomitante

d’azithromycine à libération immédiate

(dose unique de 1200 mg) et de

nelfinavir parvenu à l’état d’équilibre

(750 mg 3 f.p.j.) a entraîné une réduction

d’environ 16 % de l’ASC0-8 moyenne du

nelfinavir et de son métabolite M8. La

n’a pas été affectée.

L’administration concomitante

d’azithromycine à libération immédiate

(dose unique de 1200 mg) et de nelfinavir

parvenu à l’état d’équilibre (750 mg 3

f.p.j.) a entraîné une augmentation de

l’ASC0-8 moyenne de l’azithromycine

de 113 %, et de sa C

moyenne, de

136 %.

Dans les cas où l’azithromycine

est administrée conjointement

avec du nelfinavir, on ne

recommande pas d’ajuster la

dose d’azithromycine;

cependant, on conseille de

surveiller étroitement les

patients pour déceler, le cas

échéant, les effets indésirables

connus de l’azithromycine.

Inhibiteurs de

la glycoprotéine

P

L’administration concomitante

d’inhibiteurs de la glycoprotéine P

(vitamine E, poloxamère 407 et

poloxamère 124) et d’azithromycine à

libération prolongée (dose de 1

gramme) n’a eu qu’un effet minime sur

la pharmacocinétique de

l’azithromycine.

Rifabutine

L’administration concomitante de

l’azithromycine et de rifabutine n’a pas

modifié la concentration plasmatique de

ces médicaments. On a observé des cas de

neutropénie chez des patients recevant de

l’azithromycine et de la rifabutine.

Cette manifestation a été

attribuée à la rifabutine, mais

on ignore si l’administration

concomitante d’azithromycine

potentialise l’effet (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Sildénafil

Chez des volontaires sains de sexe

masculin, on n’a relevé aucune donnée

indiquant un effet statistiquement

significatif de l’azithromycine à libération

immédiate (500 mg/jour durant 3 jours)

sur l’ASC, la C

, le T

, la constante de

la vitesse d’élimination ou la demi-vie

subséquente du sildénafil ou de son

principal métabolite circulant.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 26 de 100

Théophylline

L’administration concomitante de

macrolides et de théophylline est associée

à une hausse de la concentration

plasmatique de la théophylline.

Cependant, l’azithromycine n’a pas altéré

la pharmacocinétique de la théophylline

administrée en une seule dose par

perfusion intraveineuse ou en doses orales

multiples (300 mg toutes les 12 heures).

Après la commercialisation de

l’azithromycine, on a rapporté un cas de

tachycardie supraventriculaire associée à

une hausse de la concentration

plasmatique de théophylline, survenue peu

après l’amorce d’un traitement par

l’azithromycine.

D’ici à ce que l’on dispose de

données plus exhaustives, la

prudence dicte une surveillance

attentive de la concentration

plasmatique de la théophylline

chez les patients qui reçoivent

l’azithromycine et de la

théophylline en concomitance.

Association

triméthoprime-

sulfaméthoxazole

Le 7e et dernier jour d’administration

d’une association triméthoprime-

sulfaméthoxazole (160 mg/800 mg),

l’administration concomitante de 1200 mg

d’azithromycine à libération immédiate n’a

eu aucun effet notable sur la concentration

maximale du triméthoprime et du

sulfaméthoxazole, ni sur leur excrétion

urinaire et l’exposition totale à ces deux

substances. Les concentrations

plasmatiques de l’azithromycine ont été

semblables à celles obtenues dans d’autres

essais.

Zidovudine

Des doses uniques de 1 g et des doses

multiples de 1200 mg ou de 600 mg

d’azithromycine n’ont pas modifié la

pharmacocinétique plasmatique ni

l’excrétion urinaire de la zidovudine et

de son métabolite glucuronoconjugué.

Cependant, l’administration de

l’azithromycine a augmenté la

concentration de la zidovudine

phosphorylée (le métabolite responsable

de l’action clinique) dans les

mononucléaires du sang circulant.

Légende: EC = essai clinique

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n’a relevé aucune des interactions

médicamenteuses mentionnées ci-dessous. Cependant, on n’a pas mené d’études systématiques

pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins

observées avec d’autres macrolides et on a rapporté de rares cas d’interaction entre certains de ces

médicaments et pms-AZITHROMYCIN ou AZITHROMYCIN, après la commercialisation de

celle-ci. Par conséquent, d’ici à ce que l’on dispose de plus de données sur les interactions

possibles entre ces médicaments et l’azithromycine, en cas de traitement concomitant, on

recommande de garder le patient sous étroite surveillance pendant le traitement et durant une

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 27 de 100

courte période par la suite.

Antihistaminiques

On a observé une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations ou des arythmies cardiaques par

suite de l’administration concomitante d’astémizole ou de terfénadine.

Cisapride, hexobarbital, phénytoïne

On a noté une augmentation des concentrations plasmatiques de l’hexobarbital, du cisapride et de la

phénytoïne.

Digoxine et autres substrats de la glycoprotéine P

L’administration de certains macrolides et de substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine, s’est

traduite par une augmentation de la concentration sérique des substrats en question. En conséquence,

si l’azithromycine et des substrats de la glycoprotéine P, comme la digoxine sont administrés

simultanément, il faut envisager la possibilité que les concentrations sériques de digoxine

augmentent. Durant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt, il est nécessaire d’effectuer

un suivi clinique et, possiblement, de surveiller la concentration sérique de digoxine.

Disopyramide

On a observé une augmentation des effets pharmacodynamiques de ce produit.

Ergotamine et dihydroergotamine

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les

macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se

caractérise par des angiospasmes périphériques importants, se manifestant entre autres par une

ischémie des membres, par une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Gentamicine

dispose

d’aucune

donnée

l’administration

concomitante

d’azithromycine

gentamicine ou d’autres médicaments amphophiles qui, selon certains rapports, altéreraient le

métabolisme lipidique intracellulaire.

Triazolam

On a observé une diminution de la clairance du triazolam et une augmentation de l’effet

pharmacodynamique de ce produit.

Interactions médicament-aliment

Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans

nourriture.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi si l’azithromycine interagissait avec les produits à base de plantes médicinales.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 28 de 100

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si l’azithromycine avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de

laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

En raison de caractéristiques pharmacocinétiques différentes, il n’y a pas de bioéquivalence ni de

substitution possible entre les présentations d’azithromycine à libération immédiate pour la voie orale

(comprimés ou suspension orale) et l’azithromycine à libération prolongée (voir PHARMACOLOGIE

DETAILLÉE).

Général

Atteinte hépatique

Il n’est pas nécessaire de régler la posologie de pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN pour

la voie orale chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée.

L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Néanmoins, le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose

lorsqu’il s’agit de prescrire pms-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN pour la voie orale à des

patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Atteinte rénale

Aucun réglage posologique n’est recommandé lorsqu’on administre pms-AZITHROMYCIN et

AZITHROMYCIN par voie orale à des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (FG :

10-80 mL/min). L’ASC

0-120

moyenne a augmenté de 35 % chez les patients dont la FG était

< 10 mL/min, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale. Il faut donc faire

preuve de prudence lorsqu’on administre de l’azithromycine aux patients atteints d’insuffisance

rénale grave. On n’a réalisé aucune étude sur des patients hémodialysé (voir MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Posologie recommandée et réglage posologique

TRAITEMENT PAR LA VOIE ORALE de pms-AZITHROMYCIN ET

AZITHROMYCIN

Adultes

ADMINISTRATION et ALIMENTATION :

Comprimés : Les comprimés pms-AZITHROMYCIN peuvent être administrés avec ou sans

nourriture.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 29 de 100

Infections des voies respiratoires supérieures et inférieurs et infections de la peau et de ses

annexes :

La posologie recommandée de pms-AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes âgées de 16

ans ou plus atteintes d’une surinfection de bronchopneumopathie chronique obstructive d’intensité

légère à modérée causée par les micro-organismes indiqués est de 500 mg par jour durant 3 jours ou

de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2e au 5e jour, soit

une dose totale de 1,5 gramme.

La posologie recommandée de pms-AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes atteintes

d’une pneumonie extrahospitalière d’intensité légère, d’une infection non compliquée de la peau et

de ses annexes, d’une pharyngite ou d’une amygdalite (en deuxième intention), causées par les

micro-organismes indiqués, est de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois

par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

Infections génito-urinaires :

La posologie recommandée de pms-AZITHROMYCIN pour le traitement des ulcérations génitales

attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) et de l’urétrite ou de la cervicite non

gonococciques causées par Chlamydia trachomatis est la suivante : une dose orale unique de 1 g

(1000 mg). Cette dose peut être administrée sous forme de 4 comprimés à 250 mg.

La posologie recommandée de pms-AZITHROMYCIN pour le traitement de l’urétrite et de la

cervicite attribuables à Neisseria gonorrhœæ est la suivante : une dose orale unique de 2 g (2000 mg).

Cette dose peut être administrée sous forme de 8 comprimés à 250 mg.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium Avium- Intracellulaire (MAI) :

La posologie recommandée de pms-AZITHROMYCIN pour la prévention des infections

disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) est de 1200 mg (2 comprimés à 600 mg)

une fois par semaine. On peut continuer d’administrer cette dose en concomitance avec la posologie

recommandée de rifabutine.

Chez l’enfant

ADMINISTRATION et ALIMENTATION

Poudre pour suspension orale : La poudre pour suspension orale AZITHROMYCIN peut être

administrée avec ou sans nourriture (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

Directives pour l’administration à l’enfant

Pour le traitement de l’otite moyenne et de la pneumonie extrahospitalière chez l’enfant, la dose

totale recommandée est de 30 mg/kg. Pour les cas de pharyngite et d’amygdalite, la dose totale

recommandée est de 60 mg/kg.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 30 de 100

Indication

1 jour

3 jours

5 jours

Otite moyenne aiguë

Pharyngite et amygdalite

Pneumonie extrahospitalière

30 mg/kg

10 mg/kg/jour

1er jour : 10 mg/kg

Du 2e au 5e jour : 5

mg/kg 12 mg/kg/jour

1er jour : 10 mg/kg

Du 2e au 5e jour : 5 mg/kg

Otite moyenne aiguë

Pour le traitement de l’otite moyenne aiguë chez l’enfant, la dose recommandée de suspension

orale AZITHROMYCIN est soit de 30 mg/kg en une seule dose (ne pas dépasser 1500 mg), soit

de 10 mg/kg une fois par jour durant 3 jours (ne pas dépasser 500 mg/jour) ou de 10 mg/kg en

une dose unique le 1er jour (ne pas dépasser 500 mg/jour), suivis de 5 mg/kg/jour du 2

au 5

jour

(ne pas dépasser 250 mg/jour) (voir les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous).

On n’a pas encore établi s’il est sans danger d’administrer de nouveau une dose unique de

30 mg/kg d’azithromycine à un enfant qui a vomi après avoir reçu l’antibiotique. Durant des

essais menés chez 487 patients atteints d’otite moyenne aiguë auxquels on a administré une dose

unique de 30 mg/kg d’azithromycine, 8 patients ont vomi dans les 30 minutes suivant la prise du

médicament et ont reçu une autre dose totale identique.

Pneumonie extrahospitalière

Pour le traitement de la pneumonie extrahospitalière chez l’enfant, la dose recommandée de

suspension orale AZITHROMYCIN est de 10 mg/kg en une seule dose le 1er jour (ne pas

dépasser 500 mg par jour), suivis de 5 mg/kg du 2

au 5

jour (ne pas dépasser 250 mg/jour) (voir

le tableau 3 ci-dessous).

On n’a pas établi l’efficacité des traitements de 1 jour et de 3 jours chez les enfants atteints

de pneumonie extrahospitalière.

Pharyngite et amygdalite

Pour le traitement de la pharyngite ou de l’amygdalite chez l’enfant, la dose recommandée est de

12 mg/kg une fois par jour durant 5 jours (ne pas dépasser 500 mg/jour) (voir le tableau 4 ci-

dessous).

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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DIRECTIVES POUR L’ADMINISTRATION À L’ENFANT

DOSES CALCULÉES EN FONCTION DU POIDS

TABLEAU 1

OTITE MOYENNE (traitement de 1 jour)*

Les volumes calculés correspondent à une dose unique de 30 mg/kg

(Enfants âgés de 6 mois ou plus, voir la section Administration à l’enfant sous la rubrique MISES EN GARDE

PRÉCAUTIONS)

Poids

200 mg/5

mL 1er

jour

Volume total

(mL)

par

Dose totale

(mg) par

traitement

Kg

lb

3,75 mL (¾ c. à thé)

3,75

7,5 mL (1½ c. à thé)

15 mL (3 c. à thé)

22,5 mL (4½ c. à thé)

22,5

30 mL (6 c. à thé)

1200

50 et plus

110 et plus

37,5 mL (7½ c. à thé)

37,5

1500

* On n’a pas établi l’efficacité du traitement de 1 jour chez les enfants atteints de pneumonie extra- hospitalière.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 32 de 100

TABLEAU 2

OTITE MOYENNE (traitement de 3 jours)*

Les volumes calculés correspondent à une dose de 10 mg/kg/jour

(Enfants âgés de 6 mois ou plus, voir la section Administration à l’enfant sous la rubrique MISES EN

GARDE PRÉCAUTIONS)

Poids

100 mg/5 mL

200 mg/5 mL

Volume total

(mL) par

traitement

Dose totale

(mg) par

traitement

kg

lb

Du 1er au 3e jour

Du 1er au 3e jour

2,5 mL (½ c. à thé)

5 mL (1 c. à thé)

5 mL (1 c. à thé)

7,5 mL (1½ c. à thé)

22,5

10 mL (2 c. à thé)

1200

50 et plus

110 et plus

12,5 mL (2½ c. à thé)

37,5

1500

* On n’a pas établi l’efficacité du traitement de 3 jours chez les enfants atteints de pneumonie extra- hospitalière.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 33 de 100

TABLEAU 3

OTITE MOYENNE AIGUË OU PNEUMONIE EXTRA-HOSPITALIÈRE

(Enfants âgés de 6 mois ou plus, voir la section Administration à l’enfant, sous la rubrique MISES EN

GARDE PRÉCAUTIONS)

traitement de 5 jours

Les volumes calculés correspondent à une dose de 10 mg/kg le 1er jour, suivis de 5 mg/kg du 2e au 5e jour

Poids

Suspension à

100 mg/5

mL

Suspension à

200 mg/5

mL

Volume total

(mL)

par traitement

Dose totale

(mg)

par

traitement

kg

lb

1er jour

Du 2e au 5e jour

1er jour

Du 2e au 5e

2,5 mL

(½ c. à thé)

1,25 mL

(¼ c. à thé)

5 mL

(1 c. à thé)

2,5 mL

(½ c. à thé)

5 mL

(1 c. à thé)

2,5 mL

(½ c. à thé)

7,5 mL

(1½ c. à thé)

3,75 mL

(¾ c. à thé)

22,5

10 mL

(2 c. à thé)

5 mL

(1 c. à thé)

1200

50 et

plus

110 et

plus

12,5 mL

(2½ c. à thé)

6,25 mL

(1¼ c. à thé)

37,5

1500

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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TABLEAU 4

PHARYNGITE ET AMYGDALITE (traitement de 5 jours)

(Enfants âgés de 2 ans ou plus, voir la section Administration à l’enfant, sous la rubrique MISES EN

GARDE PRÉCAUTIONS)

Les volumes calculés correspondent à une dose de 12 mg/kg une fois par jour du 1er au 5e jour

Poids

Suspension à 200 mg/5 mL

Volume total

(mL) par

traitement

Dose totale

(mg) par

traitement

kg

lb

Du 1er au 5e jour

2,5 mL (½ c. à thé)

12,5 mL

5 mL (1 c. à thé)

25 mL

1000

7,5 mL (1½ c. à thé)

37,5 mL

1500

10 mL (2 c. à thé)

50 mL

2000

12,5 mL (2½ c. à thé)

62,5 mL

2500

Mode d’administration

Reconstitution :

La poudre pour suspension orale AZITHROMYCIN

Tapoter le flacon pour en détacher la poudre. Ajouter le volume d’eau indiqué. Bien agiter avant

l’emploi. La capacité des flacons est supérieure au volume de suspension obtenu afin de permettre

l’agitation du contenu. Fermer hermétiquement. On trouvera dans le tableau ci- dessous les

volumes d’eau à utiliser pour la reconstitution.

Volume d’eau à ajouter

Volume total de la

suspension (contenu en

azithromycine)

Concentration d’azithromycine

après reconstitution

9 mL (flacon de 300 mg)

9 mL (flacon de 600 mg)

12 mL (flacon de 900 mg)

15 mL (300 mg)

15 mL (600 mg)

22,5 mL (900 mg)

100 mg/5 mL

200 mg/5 mL

200 mg/5 mL

Utiliser uniquement la mesure fournie pour obtenir la quantité exacte de suspension (voir

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT). Il peut être nécessaire de

remplir la mesure plusieurs fois pour obtenir la quantité désirée. Rincer la mesure à l’eau après que

la dose complète a été administrée.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 37 de 100

Après la reconstitution, si la suspension est destinée à être administrée à l’aide de la seringue, il faut

insérer l’adaptateur en plastique dans le goulot du flacon, puis refermer le flacon avec le capuchon

d’origine.

SURDOSAGE

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un traitement

de soutien général est recommandé.

Des manifestations d’ototoxicité et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal peuvent découler

d’un surdosage d’azithromycine.

Au cours d’essais cliniques, on a administré jusqu’à 15 grammes d’azithromycine sur une période

de 10 jours sans observer d’effets nocifs.

Les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles

recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’azithromycine, un antibiotique de type macrolide appartenant au sous-groupe des azalides, exerce

son effet antibactérien en se liant à l’ARN ribosomique 23S de la sous-unité 50S des ribosomes des

bactéries sensibles. Il empêche la synthèse des protéines en inhibant l’étape préalable de la

transpeptidation et de la translocation ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes

bactériens.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec

placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge moyen : 35,5

ans; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été pris en compte

dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont reçu, par voie orale,

un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en association avec 500,

1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le 3e jour, les C

plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des doses de 500, de 1000

et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %), 0,957 (CV : 31 %) et

1,54 mcg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à l’administration

concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la concentration

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 38 de 100

d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine administrées en

concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements maximaux moyens

de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de 5 ms (10 ms), de 7 ms

(12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée seule.

Pharmacocinétique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’importance de l’accumulation d’azithromycine dans les

tissus nerveux tels la rétine et la cochlée, sur la durée d’exposition de ces tissus à l’azithromycine

et sur la biotransformation et les mécanismes d’élimination de l’azithromycine de ces tissus chez

l’humain.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique, ce

qui se traduit par une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. La demi-vie prolongée de

l’azithromycine est probablement attribuable à sa forte pénétration dans les tissus, suivie de sa

libération des mêmes tissus. Pour la gamme des doses orales allant de 250 à 1000 mg, la

concentration plasmatique est proportionnelle à la dose administrée.

Données pharmacocinétiques recueillies chez les patients adultes :

DOSE et PRÉSENTATION

Sujets

C

max

(mcg/mL

)

T

max

(heures)

ASC

(mcgh/mL)

T

1/2

(h)

500 mg/250 mg – comprimé

500 mg/250 mg – comprimé

1200 mg/600 mg – comprimé

12; à jeun

12; avec

nourr.

12; à jeun

0,34

0,41

0,66

2,49

2,40a

6,8b

0 - 48 h;

. 0 - moment du dernier dosage

Administration intraveineuse :

Chez des patients hospitalisés pour une pneumonie d’origine extrahospitalière (PEH) ayant reçu

500 mg d’azithromycine à la concentration de 2 mg/mL par perfusion intraveineuse en 1 heure

durant 2 à 5 jours, on a calculé une médiane de la concentration maximale (C

) de 3,00 mcg/mL

(min.-max. : 1,70 à 6,00 mcg/mL) alors que la concentration minimale par 24 heures se chiffrait à

0,18 mcg/mL (min.-max. : 0,07 à 0,60 mcg/mL) et l’ASC0-24, à 8,50 mcgh/mL

(min.- max. : 5,10 à 19,60 mcgh/mL).

La médiane de la C

, la concentration minimale par 24 heures et l’ASC

0-24

se chiffraient à 1,20

mcg/mL (min.-max. : 0,89 à 1,36 mcg/mL), 0,18 mcg/mL (min.-max. : 0,15 à 0,21 mcg/mL) et

7,98 mcgh/mL (min.-max.: 6,45 à 9,80 mcgh/mL) respectivement chez des volontaires sains ayant

reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 1 mg/mL par perfusion intraveineuse en 3

heures. On a obtenu des paramètres pharmacocinétiques similaires chez des patients hospitalisés

pour une PEH qui ont reçu le même traitement en 3 heures, durant 2 à 5 jours.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 39 de 100

Concentrations plasmatiques (mcg/mL) après la dernière perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine

par jour [médiane (min.-max.)]

Concentration +

durée

Durée (en h) après le début de la perfusion

0,5

1

2

3

4

6

8

12

24

mg/m

L, 1h

2,42

(1,71 –

5,12)

2,65

(1,94 –

6,03)

0,63

(0,21 –

1,07)

0,34

(0,18 –

0,87)

0,32

(0,16 –

0,69)

0,19

(0,12 –

0,58)

0,22

(0,10 –

0,61)

0,16

(0,09 –

0,46)

0,18

(0,07 –

0,60)

1 mg/mL,

0,87

(0,76 –

1,16)

1,03

(0,83 –

1,19)

1,16

(0,87 –

1,36)

1,17

(0,86 –

1,35)

0,32

(0,26 –

0,47)

0,29

(0,23 –

0,35)

0,27

(0,23 –

0,34)

0,22

(0,17 –

0,26)

0,18

(0,15 –

0,21)

a : 500 mg (2 mg/mL) durant 2 à 5 jours chez des patients atteints de PEH

b : 500 mg (1 mg/mL) durant 5 jours chez des sujets sains

La Cl

et le Vd moyens ont été de 10,18 mL/min/kg et de 33,3 L/kg respectivement chez 18

volontaires sains ayant reçu des doses de 1000 à 4000 mg à raison de 1 mg/mL en l’espace de 2

heures.

Quand on compare les paramètres pharmacocinétiques du médicament dans le plasma après les 1

et 5

doses quotidiennes de 500 mg d’azithromycine administrées par la voie intraveineuse, on

constate une hausse de 8 % seulement de la C

, mais une hausse de 61 % de l’ASC0-24, qui

reflète la hausse par un multiple de 3 de la concentration minimale par 24 heures (C

Au cours d’un essai à doses multiples chez 12 volontaires sains ayant reçu 500 mg

d’azithromycine (1 mg/mL) par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 5 jours, la proportion

d’azithromycine excrétée dans l’urine de 24 heures a été d’environ 11 % après la 1re dose et de 14

% après la 5

dose. Ces taux sont supérieurs au taux de 6 % d’azithromycine excrétée sous forme

inchangée dans l’urine après administration par la voie orale.

Absorption

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (T

: 2 à 3 h) et

elle se distribue rapidement dans tout l’organisme (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %.

Lorsqu’on a administré la suspension orale d’azithromycine avec des aliments à 28 adultes sains

de sexe masculin, la vitesse d’absorption (C

) de l’azithromycine a augmenté de 56 % tandis que

son taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé. Les aliments ne modifient pas l’absorption de

l’azithromycine en comprimés. Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine

peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 38 de 100

Distribution

La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration :

de 51 % à 0,02 mcg/mL, elle passe à 7 % à 2,0 mcg/mL. À la suite de l’administration orale,

l’azithromycine se distribue largement dans tout l’organisme, son volume de distribution apparent

à l’état d’équilibre se chiffrant à 31,1 L/kg.

Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration

nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration

maximale mesurée dans le plasma; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l’azithromycine résultent de son

absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes

phospholipidiques lysosomiaux.

Biotransformation

L’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile. Des

métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus

amples études (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Excrétion

L’excrétion biliaire de l’azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie

d’élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée

oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Populations particulières et états pathologiques

Pharmacocinétique chez l’enfant :

Pharmacocinétique chez l’enfant recevant une dose totale de 30 mg/kg

On trouvera dans le tableau suivant les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’azithromycine

en suspension pour la voie orale chez des enfants de 1 à 5 ans et de 5 à 15 ans, le 5

jour d’un

traitement consistant en une dose totale de 30 mg/kg, administrée à jeun à raison d’une dose de

10 mg/kg le 1er jour, suivie de 5 mg/kg du 2

au 5

jour.

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique concernant l’administration chez

l’enfant de la suspension orale d’azithromycine en une dose totale unique de 30 mg/kg.

Paramètres pharmacocinétiques le 5e jour d’un traitement à raison d’une dose de

10 mg/kg (le 1er jour) et de 5 mg/kg (du 2e au 5e jour)

Enfants de 1 à 5 ans

Enfants de 5 à 15 ans

C

max

(mcg/mL

)

T

max

(heures)

ASC0-24

(mcgh/mL)

C

max

(mcg/mL

)

T

max

(heures)

ASC0-24

(mcgh/mL)

0,216

1,822

0,383

3,109

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 40 de 100

Pharmacocinétique chez l’enfant recevant une dose totale de 60 mg/kg

Deux essais cliniques ont été conduits auprès de 35 et de 33 enfants, respectivement, âgés de 3

à 16 ans et souffrant d’une pharyngite ou d’une amygdalite, pour évaluer la

pharmacocinétique et l’innocuité de l’azithromycine en suspension orale administrée à raison

de 60 mg/kg fractionnés en doses de 20 mg/kg/jour durant 3 jours ou de 12 mg/kg/jour durant 5

jours, pour une dose quotidienne maximale de 500 mg.

Le tableau suivant montre les données pharmacocinétiques recueillies chez les enfants ayant reçu

une dose totale de 60 mg/kg. Dans les deux études, les concentrations d’azithromycine ont été

déterminées sur une période de 24 heures après l’administration de la dernière dose.

On ignore s’il existe des similarités sur le plan de l’exposition globale (ASC

0-∞

) entre le

traitement de 3 jours et celui de 5 jours.

Traitement de 3 jours

Traitement de 5 jours

n

11b

17b

(mcg/mL)

1,05 ± 0,44a

0,534 ± 0,361a

3 ± 2,0a

2,2 ± 0,8a

0-24

(mcg x h/mL)

7,92 ± 2,87a

3,94 ± 1,90a

Moyennes arithmétiques

Le poids maximal chez les patients ayant reçu le traitement de 3 jours était ≤ 25 kg, et celui des patients traités pendant 5

jours s’établissait à ≤ 41,7 kg.

Pharmacocinétique chez la personne âgée

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres

pharmacocinétiques de l’azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux

relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations

maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n’y a pas eu d’accumulation importante du

produit.

Pharmacocinétique chez l’homme et chez la femme

Il n’y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de

l’azithromycine à libération immédiate. Aucun réglage de la posologie de l’azithromycine n’est

donc recommandé selon le sexe.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance hépatique

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l’azithromycine dans

le sang, après son administration par voie orale, chez les patients atteints d’une dysfonction

hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était

normale. Par ailleurs, l’élimination de l’azithromycine par la voie urinaire semble augmenter

chez ces patients. Il n’est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients

souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été

étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 41 de 100

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans)

atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose

unique de 1000 mg d’azithromycine, la C

et l’ASC0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et

de 4,2 %, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée

(filtration glomérulaire (FG) : 10 à 80 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale

normale (FG > 80 mL/min). La C

et l’ASC0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 % et

de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était grave

(FG < 10 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Comprimés :

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Poudre pour suspension orale :

Poudre sèche: Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Suspension reconstituée: Conserver réfrigéré à 4 °C ou à la température ambiante entre 15 °C et

30 °C. Jeter suspension restante après 10 jours.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Comprimés :

250 mg: Chaque comprimé de couleur rose foncé, pelliculé, en forme de capsule modifiée, ayant

le logo « AZI » sur un côté et « 250 » sur l’autre côté contient 250 mg d’azithromycine

sous forme d’azithromycine, et les ingrédients non médicinaux suivants: Croscamellose

de sodium, dioxyde de titanium, hydroxypropylméthyl cellulose, lactose, microcristalline

cellulose silicifiée, poloxamer 188, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de

magnésium, talc ainsi que de l’AD&C bleu n

2, de l’AD&C jaune n

6, de l’AD&C

rouge n

40 et du D&C rouge n

600 mg: Chaque comprimé blanc à blanc-cassés, pelliculé, en forme de capsule modifiée, ayant

le logo « P » sur un côté et « 600 » sur l’autre côté contient 600 mg d’azithromycine

sous forme d’azithromycine, et les ingrédients non médicinaux suivants: Croscamellose

de sodium, dioxyde de titanium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthyl

cellulose, lactose, microcristalline cellulose silicifiée, poloxamer 188,

polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium, talc.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 41 de 100

Poudre pour suspension orale :

Elle contient 300 mg, 600 mg ou 900 mg d’azithromycine sous forme d’azithromycine par

flacon. Les ingrédients non-médicinaux sont : AD&C rouge n

40, arôme artificiel de cerise,

chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, dioxyde de silice colloïdal, laurylsulphate de

sodium, polyéthylèneglycol, polymère carboxyvinylique et saccharose.

Après la reconstitution, la teneur de 300 mg contient 100 mg/5 ml, et les teneurs de 600 et de

900 mg contiennent chacun 200 mg/5 ml (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Directives pour la reconstitution). Une seringue graduée est incluse dans les flacons de 300 mg

(100 mg/5 ml), de 600 mg (200 mg/5 ml) et de 900 mg (200 mg/5 ml).

Conditionnement

Comprimés

Les comprimés pelliculés de pms-AZITHROMYCIN à 250 mg sont disponibles en bouteille

PEHD de 30 et 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 6 comprimés.

Les comprimés pelliculés de pms-AZITHROMYCIN à 600 mg sont disponibles en bouteille

PEHD de 30 comprimés.

Poudre pour suspension orale

Après reconstitution, la poudre pour suspension orale d’azithromycine donne une suspension à

saveur de cerise. Chaque flacon (polyéthylène de haute densité) renferme 300 mg (15 ml d’une

suspension à 100 mg/5 ml), 600 mg (15 ml d’une suspension à 200 mg/5 ml) ou 900 mg (22,5 ml

d’une suspension à 200 mg/5 ml) d’azithromycine sous forme d’azithromycine. Une seringue

graduée est incluse.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 42 de 100

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination propre :

Dihydrate d’azithromycine

Dénomination chimique :

dihydrate de 9-désoxo-9-aza-9-méthyl-9-homoérythromycine A

Formule brute et

poids moléculaire :

O, 785,0 g/mol Formule développée :

Propriété physicochimiques

Description :

Le dihydrate d’azithromycine est une poudre blanche ou

blanchâtre, cristalline, d’apparence uniforme. À un pH de 7,4 et

une température de 37 °C, sa solubilité dans l’eau est de 39

mg/mL. La poudre n’est pas hygroscopique.

pKa :

8,48

Point de fusion :

125 °C

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 43 de 100

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de bioéquivalence des comprimés de pms-AZITHROMYCIN à 600 mg

(Pharmascience inc., Canada) a été réalisée versus les comprimés de ZITHROMAX

à 600 mg

(Pfizer Canada inc.). Les données de pharmacocinétiques et de biodisponibilité ont étés mesurées et

les résultants sont résumés dans le tableau suivant:

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Azithromycine

(1 Comprimé x 600 mg)

De données mesurées Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

AZITHROMYCIN **

ZITHROMAX

MD

***

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance 90%

0-72h

(ng.h/mL)

2585,52

2662,74 (28,04)

2510,70

2622,83 (30,57)

102,98

94,63-1

(ng/mL)

330,56

345,80 (27,76)

336,36

(350,43 (28,71)

98,27

85,57-1

* (h)

2,55 (40,81)

2,34 (39,76)

En raison de la nature de l’ingrédient actif (longue demi-vie) et la conception de l’étude, ASC

et T

ne pouvaient pas être estimés

avec précision, par conséquent, ils ne sont pas signalés.

*Présenté sous forme de la moyenne arithmétique (CV%) seulement

**AZITHROMYCIN, Pharmascience inc., Canada

***ZITHROMAX

est fabriqué par Pfizer Canada inc et acheté au Canada.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 44 de 100

Une étude comparative de biodisponibilité de la poudre pour suspension orale d’AZITHROMYCIN

(Pharmascience inc.) a été réalisée versus la poudre pour suspension orale de ZITRHOMAX

(Pfizer Canada inc.). Les données pharmacocinétiques et de biodisponibilité ont été mesurées et les

résultats sont résumés dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Azithromycine

(une dose de 400 mg – 1 x 10 mL)

De données mesurées Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

AZITHROMYCIN **

ZITHROMAX

MD

***

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance 90%

0-72h

(ng.h/mL)

2585,52

2662,74 (28,04)

2510,70

2622,83 (30,57)

102,98

94,63-112,07

(ng/mL)

330,56

345,80 (27,76)

336,36

(350,43 (28,71)

98,27

85,57-112,87

* (h)

2,55 (40,81)

2,34 (39,76)

En raison de la nature de l’ingrédient actif (longue demi-vie) et la conception de l’étude, ASC

et T

ne pouvaient pas être estimés

avec précision, par conséquent, ils ne sont pas signalés.

*Présenté sous forme de la moyenne arithmétique (CV%) seulement

**AZITHROMYCIN, Pharmascience inc., Canada

***ZITHROMAX

est fabriqué par Pfizer Canada inc et acheté au Canada.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 50 de 100

Pour évaluer les essais cliniques en tenant compte de la longue demi-vie de l’azithromycine, on a

considéré les examens effectués entre les 11

et 14

jours (10 à 13 jours après la fin du traitement

d’un jour, 8 à 11 jours après la fin du traitement de 3 jours ou 6 à 9 jours après la fin du traitement

de 5 jours) comme faisant partie de la période de traitement; les résultats de ces examens sont

fournis à titre de référence pour les praticiens. On s’est principalement servi des résultats des

examens effectués entre les 21

et 30

jours pour établir si la guérison avait été obtenue. Chez les

patients atteints d’une pneumonie extrahospitalière, ce sont les examens effectués entre les 15

jours que l’on a inclus dans la période de traitement. On s’est servi des évaluations obtenues

entre les 28

et 42

jours comme paramètres pour établir si la guérison avait été obtenue.

Chez l’enfant

Otite moyenne

Efficacité d’une dose de 30 mg/kg d’azithromycine administrée sur une période de 5 jours

protocole

Au cours d’une étude comparative à double insu menée en Amérique du Nord, on a comparé

l’azithromycine (dose de 10 mg/kg le 1er jour, suivie de 5 mg/kg du 2

au 5

jour) à l’association

amoxicilline-clavulanate (4:1) pour le traitement de l’otite moyenne aiguë. Chez les 553 patients

analysables sur le plan de l’efficacité du traitement, le taux de réussite thérapeutique (c’est-à-dire

de guérison ou d’amélioration) lors de la visite de suivi du 11e jour, s’est chiffré à 88 % chez le

groupe azithromycine et à 88 % chez le groupe témoin. Chez les 528 patients examinés au cours

de la visite de suivi du 30

jour, le taux de réussite thérapeutique s’est chiffré à 76 % chez le

groupe azithromycine et à 76 % chez le groupe témoin.

protocole

Au cours d’un essai clinique et bactériologique non comparatif mené en Amérique du Nord, où

l’on a décelé de nombreuses espèces de micro-organismes productrices de bêtalactamases (35

%), le taux de réussite thérapeutique globale (c’est-à-dire de guérison ou d’amélioration) s’est

chiffré à 84 %, lors de la visite de suivi du 11e jour (n = 131), et à 70 %, lors de la visite de suivi

du 30

jour (n = 122).

On a effectué des analyses bactériologiques avant le traitement, mais non à l’occasion des visites

ultérieures. On trouvera dans le tableau suivant les nombres présumés de cas d’élimination

bactérienne et de guérison (c’est-à-dire les taux de réussite thérapeutique) obtenus chez les sujets

analysables :

Nombre présumé de cas

d’élimination bactérienne /

Réussite clinique

11

e

jour

30

e

jour

Azithromycine

Azithromycine

S. pneumoniae

H. influenzae

M. catarrhalis

S. pyogenes

61/74 (82 %)

43/54 (80 %)

28/35 (80 %)

11/11 (100 %)

40/56 (71 %)

30/47 (64 %)

19/26 (73 %)

7/7 (100 %)

Résultats globaux

177/217 (82 %)

97/137 (73%)

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 51 de 100

Dans le but d’évaluer les essais cliniques menés chez des patients ayant reçu de l’azithromycine

dans le cadre d’un traitement de 3 jours ou d’un traitement accéléré de 1 jour, l’analyse de

l’efficacité s’est appuyée sur une cohorte modifiée de sujets recrutés avec intention de traiter, et

les évaluations de l’efficacité ont été réalisées approximativement entre les 11e et 16

jours et entre

les 28

et 32

jours. Comme l’otite moyenne aiguë frappe surtout les enfants de 6 à 18 mois, des

données stratifiées sont fournies à titre de référence pour ce groupe d’âge.

Efficacité d’une dose de 30 mg/kg d’azithromycine administrée sur une période de 3 jours

protocole

Durant une étude comparative, à double insu, avec répartition aléatoire, menée en Amérique du

Nord chez des enfants de 6 mois à 12 ans atteints d’otite moyenne aiguë, on a comparé

l’azithromycine (dose de 10 mg/kg durant 3 jours) à l’association amoxicilline-clavulanate (7:1)

administrée aux 12 heures durant 10 jours. Chaque enfant a reçu un des deux médicaments, suivi

d’un placebo dans le cas de l’azithromycine pour obtenir une durée de traitement identique à celle

du groupe de comparaison. Chez les 366 patients évalués lors de la visite de suivi du 12

jour aux

fins de détermination de l’efficacité du traitement, le taux de réussite thérapeutique

(c’est-à-dire guérison ou amélioration) s’est établi à 83 % et à 88 % avec l’azithromycine et

l’agent de comparaison, respectivement. Chez les 362 patients examinés au cours de la visite de

suivi effectuée entre le 24

et le 28

jour, le taux de réussite thérapeutique s’est chiffré à 74 % pour

le groupe azithromycine et à 69 % pour le groupe témoin.

3

e

protocole

Cohorte modifiée de

sujets (âge ≤ 2 ans)

recrutés avec intention de traiter

Azithromycine – 3 jours

10 mg/kg/jour

n (%)

Agent de comparaison

n (%)

Patients évaluables le 12e jour

Guérison

23 (38 %)

29 (56 %)

Amélioration

22 (37 %)

15 (29 %)

Échec

15 (25 %)

8 (15 %)

Patients évaluables entre le 24e et le 28e jour

Guérison

35 (60 %)

30 (58 %)

Amélioration

0 (0 %)

0 (0 %)

Échec

23 (40 %)

22 (42 %)

Efficacité d’une dose de 30 mg/kg d’azithromycine administrée en une prise unique

protocole

Au cours d’une étude comparative, à double insu, avec répartition aléatoire, menée en

Amérique du Nord chez des enfants de 6 mois à 12 ans atteints d’otite moyenne aiguë, on a

comparé l’azithromycine (dose unique de 30 mg/kg) à l’association amoxicilline-clavulanate

(7:1) administrée aux 12 heures durant 10 jours. Chaque enfant a reçu un des deux

médicaments, suivi d’un placebo dans le cas de l’azithromycine pour obtenir une durée de

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 52 de 100

traitement identique à celle du groupe de comparaison. Chez les 321 patients évalués entre le

et le 16

jour, le taux de réussite thérapeutique (c’est-à-dire guérison ou amélioration)

s’est établi à 87 % pour le groupe azithromycine et à 88 % pour le groupe témoin. Chez les

305 patients examinés entre le 28

et le 32

jour, le taux de réussite thérapeutique s’est établi à

75 % avec l’azithromycine et l’agent de comparaison.

4

e

protocole

Cohorte modifiée de sujets

(âge ≤ 2 ans) recrutés avec intention de traiter

Azithromycine – 1 jour

n (%)

Agent de comparaison

n (%)

Patients évaluables entre le 12e et le 16e jour

Guérison

36 (53 %)

39 (70 %)

Amélioration

17 (25 %)

6 (11 %)

Échec

15 (22 %)

11 (20 %)

Patients évaluables entre le 28e et le 32e jour

Guérison

40 (63 %)

27 (51 %)

Amélioration

1 (1,5 %)

3 (6 %)

Échec

23 (36 %)

23 (43 %)

protocole

5

e

protocole

Cohorte modifiée de

sujets

(âge ≤ 2 ans) recrutés avec intention de traiter

Azithromycine – 1 jour

n (%)

Patients évaluables le 10e jour

Guérison

50 (61 %)

Amélioration

19 (23 %)

Échec

13 (16 %)

Patients évaluables entre le 24e et le 28e jour

Guérison

64 (77 %)

Amélioration

0 (0 %)

Échec

19 (23 %)

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 53 de 100

Nombre présumé de

cas d’élimination

bactérienne /

Réussite clinique

10

e

jour

Du 24

e

au 28

e

jour

Cohorte modifiée

de sujets recrutés

avec intention de

traiter

Cohorte modifiée

de

sujets (âge ≤ 2 ans)

recrutés avec

intention de traiter

Cohorte modifiée

de sujets recrutés

avec intention de

traiter

Cohorte modifiée

de

sujets (âge ≤ 2 ans)

recrutés avec

intention de traiter

S. pneumoniæ

H. influenzæ

M. catarrhalis

70/76 (92 %)

30/42 (71 %)

10/10 (100 %)

23/25 (92 %)

11/18 (61 %)

6/6 (100 %)

67/76 (88 %)

28/44 (64 %)

10/10 (100%)

20/25 (80 %)

10/19 (53 %)

6/6 (100 %)

Résultats globaux

110/128 (86 %)

40/49 (82 %)

105/130 (81 %)

36/50 (72 %)

Pour mener une étude non comparative portant sur des paramètres cliniques et microbiologiques,

on a recruté 248 sujets âgés de 6 mois à 12 ans atteints d’otite moyenne aiguë documentée; 70 %

des sujets provenaient d’Amérique du Nord et 30 %, d’Amérique du Sud. Ces enfants ont reçu

une dose orale unique de 30 mg/kg d’azithromycine. Chez les 240 sujets évaluables, le taux de

réussite thérapeutique (c’est-à-dire guérison ou amélioration) lors de la visite de suivi effectuée le

jour s’est élevé à 89 %; chez les 242 sujets évaluables entre le 24

et le 28

jour, le taux de

réussite clinique (guérison) s’est chiffré à 85 %. Sur les 76 isolats de S. pneumoniæ, 16 % étaient

résistants à l’azithromycine au départ. On ne dispose d’aucune donnée sur l’élimination

bactérienne relative à un traitement de 3 jours par l’azithromycine.

Pharyngite et amygdalite

Efficacité de l’administration de 60 mg/kg d’azithromycine durant 5 jours

Au cours de trois études comparatives à double insu menées en Amérique du Nord, on a comparé

l’azithromycine (une seule dose de 12 mg/kg par jour, durant 5 jours) à la pénicilline V (trois doses

de 250 mg par jour, durant 10 jours) pour le traitement de pharyngites dont la cause confirmée était

S. pyogenes, un streptocoque ß-hémolytique du groupe A. D’après les suivis effectués au 14

et au

jour, l’azithromycine s’est révélée statistiquement supérieure à la pénicilline sur les plans

clinique et bactériologique. C’est ce que démontre le tableau suivant, dans lequel figurent les taux

d’élimination bactérienne et de réussite thérapeutique (c’est-à-dire guérison ou amélioration), pour

l’ensemble des patients analysables chez qui on avait confirmé la présence de S. pyogenes.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 54 de 100

Résultats combinés de 3 études sur la pharyngite streptococcique Traitement de 5 jours

Azithromycine vs. Pénicilline V EFFICACITÉ

14

e

jour

30

e

jour

Élimination bactérienne

Azithromycine

Pénicilline V

323/340 (95 %)

242/332 (73 %)

261/329 (79 %)

214/304 (71 %)

Réussite thérapeutique (guérison plus amélioration)

Azithromycine

Pénicilline V

336/343 (98 %)

284/338 (84 %)

313/328 (95 %)

240/303 (79 %)

Après le traitement, environ 1 % des isolats de S. pyogenes préalablement sensibles à

l’azithromycine sont devenus résistants à celle-ci.

Chez l’adulte

Exacerbation bactérienne de bronchite chronique

Efficacité du traitement de 3 jours par l’azithromycine à raison de 500 mg par jour

Lors d’un essai clinique mené à double insu après répartition aléatoire de 404 adultes présentant

une exacerbation de bronchite chronique, l’azithromycine (500 mg administrés une fois par jour

pendant 3 jours) a été comparée à la clarithromycine (500 mg administrés deux fois par jour

durant 10 jours). Le principal paramètre d’évaluation était le taux de guérison clinique entre le

et le 24

jour. Chez les 377 patients pris en considération dans l’analyse en intention de

traiter modifiée, le taux de guérison clinique s’est établi à 87 % (162/186) pour le groupe

azithromycine (traitement de 3 jours) et à 85 % (162/191) pour le groupe clarithromycine

(traitement de 10 jours) (IC à 95 % pour le taux de guérison azithromycine-clarithromycine = –

5,3 - 9,8) lors de la visite effectuée entre le 21

et le 24

jour.

Les taux de guérison clinique à la visite effectuée entre le 21

et le 24

jour chez les patients

évaluables sur le plan bactériologique, par agent pathogène, sont présentés ci-après.

Taux de guérison clinique par agent pathogène initial

Agent pathogène

Azithromycine (3

jours)

Clarithromycine (10

jours)

S. pneumoniæ

29/32 (91 %)

21/27 (78 %)

H. influenzæ

12/14 (86 %)

14/16 (88 %)

M. catarrhalis

11/12 (92 %)

12/15 (80 %)

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 55 de 100

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) chez les

patients souffrant d’une infection à VIH à un stade avancé (voir INDICATIONS ET USAGE

CLINIQUE).

On a mené deux essais cliniques, en mode à double insu après répartition aléatoire, chez des sujets

dont le nombre de lymphocytes T4 était < 100/mcL. Au cours du premier essai, auprès de 182

sujets présentant 35 lymphocytes T4/mcL en moyenne, on a comparé l’azithromycine (1200 mg

une fois par semaine) à un placebo. Dans le deuxième essai, on a administré au hasard soit de

l’azithromycine (1200 mg une fois par semaine), soit de la rifabutine (300 mg par jour) ou les

deux en concomitance à 723 sujets. On a décelé une moyenne de 51 lymphocytes T4/mcL. Les

paramètres étudiés durant l’essai comprenaient les cas d’infection disséminée à MAI, la fréquence

des infections disséminées à MAI d’importance clinique et l’abandon du traitement pour cause

d’effets indésirables liés au médicament administré.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 51 de 100

azithr.

------rifab.

……azithr./rifab.

Dihydrate d’azithromycine

Temps écoulé avant l’apparition d’une infection disséminée à MAI

Présence de MAI dans le sang

Au cours du premier essai, l’analyse en intention de traiter comparant l’azithromycine au placebo

a révélé que le risque de contracter une infection à MAI était de 50 % moins élevé chez les sujets

ayant reçu de l’azithromycine que chez ceux qui avaient reçu le placebo (p = 0,004). La fréquence

cumulative des infections disséminées à MAI pour une période de un an a été de 8,25

% dans le groupe azithromycine et de 20,22 % dans le groupe témoin.

Dans le deuxième essai, l’analyse en intention de traiter comparant l’azithromycine, la rifabutine

et l’association d’azithromycine et de rifabutine a révélé que le risque d’apparition de MAI dans le

sang chez les sujets à qui on avait administré de l’azithromycine a également diminué de moitié

par rapport à ceux qui avaient reçu de la rifabutine (p = 0,005). Chez les sujets traités par

l’azithromycine associée à la rifabutine, le risque a diminué des deux tiers environ,

comparativement au risque associé à la rifabutine administrée seule (p < 0,001). La fréquence

cumulative des infections disséminées à MAI survenues au cours d’une période de un an a été de

7,62 % pour le groupe azithromycine, de 15,25 % pour le groupe rifabutine et de 2,75 % pour le

groupe azithromycine-rifabutine.

Dans l’essai comparatif avec placebo, tous les isolats de MAI obtenus dans les 30 jours après

l’administration de la dernière dose d’azithromycine ont été sensibles à cette dernière. Dans la

deuxième étude, 2 des 23 isolats (8,7 %) provenant de sujets traités par l’azithromycine se sont

révélés résistants à l’azithromycine, tandis qu’aucun des isolats provenant de sujets du groupe

Période asymptomatique

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 52 de 100

rifabutine n’a résisté à l’azithromycine (p = 0,14). Aucun des isolats provenant des sujets traités en

concomitance par l’azithromycine et la rifabutine ne s’est révélé résistant à l’azithromycine.

Infections disséminées à MAI d’importance clinique

Outre la diminution de la fréquence de la bactériémie chez les sujets traités par l’azithromycine

seule ou en association avec la rifabutine, on a aussi observé une diminution des signes et des

symptômes accompagnant l’infection disséminée à MAI, comme la fièvre ou les sueurs nocturnes,

la perte de poids et l’anémie.

Abandon du traitement pour cause d’effets indésirables

Dans le premier essai, 8,2 % des sujets traités par l’azithromycine et 2,3 % des sujets ayant reçu le

placebo (p = 0,121) ont abandonné le traitement en raison d’effets défavorables. Par contre, dans

le deuxième essai, plus de sujets traités en concomitance par l’azithromycine et la rifabutine

(22,7 %) ont abandonné le traitement que de sujets traités uniquement par l’azithromycine

(13,5 %; p = 0,026) ou la rifabutine (15,9 %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (T

: 2 à 3 h)

et elle se distribue rapidement dans tout l’organisme. Le passage rapide de l’azithromycine du

sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que

dans le plasma (jusqu’à 50 fois sa concentration maximale mesurée dans le plasma). La

biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %

Chez l’adulte

Après l’administration orale de 500 mg, la concentration plasmatique maximale (C

), soit

0,4 mcg/mL, est atteinte en l’espace de 2 à 3 heures, l’aire sous la courbe de la concentration

plasmatique est de 2,6 mcgh/mL (ASC

0-24

) et de 3,7 mcgh/mL (ASC

0-48

) et la concentration

plasmatique minimale (C

) est de 0,05 mcg/mL. Ces valeurs correspondent à environ 38 %, 83 %

et 52 % de celles qui sont observées à la suite d’une perfusion intraveineuse de 500 mg

d’azithromycine sur une période de 3 heures (C

: 1,08 mcg/mL; C

min :

0,06 mcg/mL; ASC

0- 24

5,0 mcgh/mL). La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée

à la suite de son administration intraveineuse (voir le tableau de données pharmacocinétiques sur

les adultes sous la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Au cours

des essais menés auprès de sujets âgés en bonne santé (de 65 à 85 ans), les paramètres

pharmacocinétiques de l’azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés

chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si on a observé des

concentrations maximales plus élevées (de 30 à 50 % plus élevées), il n’y a pas eu d’accumulation

importante du produit.

Le tableau ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine dans le

plasma mesurés après l’administration d’une dose d’attaque de 500 mg le 1er jour, suivis de 250 mg

par jour du 2

au 5

jour, chez de jeunes adultes en bonne santé (âgés de 18 à 40 ans).

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 54 de 100

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne) mesurés chez des patients adultes

(total n = 12) les 1er et 5e jours*

1er jour

5e jour

(mcg/mL)

0,41

0,24

0-24

(mcgh/mL)

(mcg/mL)

0,05

0,05

Excrét. urinaire (% de la dose)

* 2 x 250 mg le 1er jour, suivis de 250 mg par jour du 2e au 5e jour

Dans cette étude, on n’a pas observé de différence notable entre les sujets de sexe masculin et

féminin en ce qui concerne l’élimination de l’azithromycine. La concentration d’azithromycine a

diminué selon une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en

moyenne. Avec cette posologie, les C

et C

sont essentiellement demeurées inchangées du 2

au 5

jour du traitement. Cependant, sans l’administration d’une dose d’attaque, la C

l’azithromycine a requis de 5 à 7 jours pour atteindre l’état d’équilibre.

Au cours d’une étude avec permutation des groupes, on a administré 1500 mg d’azithromycine en

doses monoquotidiennes durant 5 jours (2 comprimés à 250 mg le 1er jour, suivis de 1 comprimé

à 250 mg du 2

au 5

jour) ou durant 3 jours (500 mg par jour) à 12 adultes en santé (6 hommes et

6 femmes). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été similaires le 1er jour

dans les deux groupes de traitement, et légèrement plus élevées les 2

et 3

jours dans le groupe

recevant le traitement de 3 jours, ce qui porte à croire à une accumulation plasmatique minime de

l’azithromycine durant les 2

et 3

jours d’un traitement de 3 jours.

Paramètre

pharmacocinétique (moyenne)

Traitement de 3 jours

Traitement de 5 jours

1er jour

2e jour

3e jour

1er jour

5e

(sérum; mcg/mL)

0,310

0,446

0,383

0,290

0,182

(sérum; mcg·h/mL)

15,2

14,5

Kél (h-1)

0,0101

0,0105

T½ (sérum)

68,6 h

66,0 h

L’ASC

moyenne a été semblable dans les deux groupes, avec un ratio ASC

(3 jours)/ASC

(5 jours) de 105 % (IC à 90 % = 93, 120). La concentration plasmatique d’azithromycine a

diminué en suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68,6 heures en

moyenne pour le traitement de 3 jours et de 66 heures pour le traitement de 5 jours.

L’exposition médiane à l’azithromycine (ASC

0-288

) dans les leucocytes mononucléaires et

polynucléaires après un traitement de 5 ou de 3 jours s’est révélée plus de 1000 fois et de 800 fois

supérieure, respectivement, à celle mesurée dans le sérum. On peut s’attendre à ce que

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 55 de 100

l’administration d’une dose totale identique sur une période de 5 jours ou de 3 jours entraîne des

concentrations comparables d’azithromycine dans les leucocytes mononucléaires et

polynucléaires.

Dans le tableau ci-dessous, on compare les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine

après l’administration orale de doses uniques de 500 mg à ceux observés après une perfusion

intraveineuse unique de 500 mg sur une période de 3 heures.

Paramètres pharmacocinétiques chez l’adulte après l’administration orale ou intraveineuse de 500 mg

d’azithromycine

C

max

(mcg/mL)

C

min

(mcg/mL)

ASC

0-24

(mcgh/mL)

Dose unique de 500 mg par voie orale

0,41

0,05

Dose unique de 500 mg par perfusion IV sur

une période de 3 heures

1,08

0,06

La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de

son administration intraveineuse. Bien qu’il n’ait pas été possible d’obtenir les concentrations

tissulaires de l’azithromycine à la suite de son administration par perfusion intraveineuse, ces

données portent à croire que ces concentrations seraient nettement plus élevées que celles

observées à la suite de son administration orale.

Après administration par voie orale, la concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en

suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne.

Un volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (31,1 L/kg) et une clairance plasmatique

(630 mL/min) élevés nous laissent présumer que la demi-vie prolongée de l’azithromycine serait

attribuable à sa forte pénétration tissulaire, suivie de la libération du médicament par les mêmes

tissus. Le tableau ci-dessous indique les rapports entre la concentration tissulaire (ou liquidienne) et

la concentration plasmatique en fonction des principaux foyers d’infection.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 62 de 100

Concentration de l’azithromycine après un traitement à la

posologie recommandée, soit 500 mg (2 x 250 mg) le 1er

jour, suivis de 250 mg par jour, durant 4 jours

Tissu ou liquide

Intervalle entre la

dernière dose et

le prélèvement

(en h)

Tissu ou

liquide

(mcg/g ou

mcg/mL)

Plasma

ou sérum

(mcg/mL)

Rapport des

concentrations

Peau

0,42

0,011

38,2

Poumons

4,05

0,011

368,2

Expectorations*

Amygdales**

9 - 18

0,93

0,03

0,006

Col de l’utérus***

0,04

On a prélevé l’échantillon 2 à 24 heures après la 1

dose.

À raison de 2 doses de 250 mg chacune, prises à intervalle de 12 heures.

*** On a prélevé l’échantillon 19 heures après une dose unique de 500 mg.

L’examen d’autres tissus (prostate, ovaires, utérus, trompes de Fallope, estomac, foie et vésicule

biliaire) dans lesquels on a mesuré une concentration d’azithromycine de 2 mcg/g de tissu ou

plus vient confirmer le taux élevé de distribution tissulaire de cet antibiotique. Cependant, on ne

décèle qu’une très faible concentration d’azithromycine dans le liquide céphalo-rachidien (moins

de 0,01 mcg/mL) prélevé chez des sujets dont les méninges n’étaient pas en état d’inflammation.

On ne devrait pas conclure que les concentrations tissulaires élevées sont reliées à l’efficacité

clinique sur le plan quantitatif.

Quand on a administré la suspension orale d’azithromycine à 200 mg/5 mL avec des aliments à

28 adultes en santé de sexe masculin, la vitesse d’absorption de l’azithromycine (C

augmenté de 56 %, mais le taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé.

Le taux d’absorption n’est pas affecté par l’administration concomitante d’un antiacide;

cependant la C

baisse de 24 %. L’administration de cimétidine (800 mg), 2 heures avant celle

de l’azithromycine, n’a pas eu d’effet sur le taux d’absorption de cette dernière. Sur le plan

pharmacocinétique, on n’a décelé aucun signe d’interaction entre l’azithromycine et la

théophylline, après les avoir administrées à des volontaires sains.

L’azithromycine n’a pas modifié la réponse du temps de prothrombine à l’administration d’une

seule dose de warfarine (15 mg). Cependant, la prudence dicte au médecin de surveiller

attentivement ce paramètre chez tous les patients.

Le taux de fixation de l’azithromycine aux protéines plasmatiques varie dans la plage des

concentrations d’azithromycine équivalant plus ou moins à celles observées chez l’humain,

passant de 51 %, lorsque la concentration est de 0,02 mcg/mL, à 7 %, lorsqu’elle est de 2

mcg/mL. Ces différences ne semblent pas assez importantes pour influer sur le taux de fixation

protéique d’autres médicaments ni pour entraîner une interaction importante avec d’autres

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 63 de 100

médicaments sur le plan de la fixation protéique.

Après 5 jours de traitement, la concentration biliaire d’azithromycine chez l’humain est

nettement supérieure (environ 200 mcg/mL) à sa concentration plasmatique (< 0,1 mcg/mL), ce

qui signifie que l’excrétion biliaire d’azithromycine est une voie d’élimination importante. On

trouve la majeure partie du médicament dans la bile sous forme inchangée. Environ 6 % de la

dose administrée passe dans l’urine.

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l’azithromycine dans le

sang, chez des patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement

à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination urinaire

d’azithromycine semble augmenter chez ces patients.

Après l’administration par voie orale d’une dose unique d’azithromycine de 1200 mg (deux

comprimés de 600 mg), la concentration maximale moyenne d’azithromycine dans les leucocytes

du sang circulant a atteint 140 ng/mL. La concentration s’est maintenue au-dessus de 32 ng/mL

durant environ 60 heures.

La disponibilité absolue de deux comprimés d’azithromycine à 600 mg a atteint 34 %.

L’administration de deux comprimés à 600 mg avec des aliments a entraîné une augmentation de

la C

de 31 %, mais le taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé.

Chez l’enfant

Quand on a administré de l’azithromycine à des enfants âgés de 1 à 15 ans, à raison d’une dose

de 10 mg/kg le 1er jour, suivis de 5 mg/kg du 2

à 5

jour, les paramètres pharmacocinétiques

moyens observés le 5

jour ont été les suivants :

Paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant le 5e jour d’un traitement à raison

de 10 mg/kg le 1er jour, suivis de 5 mg/kg du 2e au 5e jour*

Enfants de 1 à 5 ans

Enfants de 5 à 15 ans

C

max

(mcg/mL)

T

max

(h)

ASC

0–24

(mcg·h/mL)

C

max

(mcg/mL)

T

max

(h)

ASC

0-24

(mcg·h/mL)

0,216

1,822

0,383

3,109

* Dose administrée sous forme de poudre pour suspension orale.

Deux études cliniques ont été menées auprès de 68 enfants âgés de 3 à 16 ans atteints de

pharyngite ou d’amygdalite. Ces études visaient à déterminer les paramètres

pharmacocinétiques et l’innocuité d’une dose de 60 mg/kg d’azithromycine en suspension orale,

fractionnés en plusieurs doses prises durant 3 ou 5 jours.

Menées sans insu, les deux études n’ont pas été effectuées selon un mode comparatif. Le

médicament a été administré après un déjeuner à faible teneur en gras, de façon à évaluer l’effet

de la nourriture sur l’absorption et l’innocuité du médicament.

Pour la première étude, on a recruté 35 enfants qui ont reçu 20 mg/kg/jour d’azithromycine

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 64 de 100

(dose quotidienne maximale de 500 mg) pendant 3 jours. Des données ont été recueillies chez

34 de ces sujets aux fins d’évaluation des paramètres pharmacocinétiques.

Durant la deuxième étude, 33 enfants ont reçu 12 mg/kg/jour d’azithromycine (dose

quotidienne maximale de 500 mg) durant 5 jours; des données ont été recueillies chez 31 de ces

sujets aux fins d’évaluation des paramètres pharmacocinétiques.

Durant les deux études, on a déterminé la concentration de l’azithromycine sur une période de 24

heures après l’administration de la dernière dose quotidienne. Les sujets du groupe de traitement

de 3 jours qui pesaient plus de 25 kg et ceux du groupe de traitement de 5 jours qui pesaient plus

de 41,7 kg ont reçu la dose quotidienne maximale pour adulte, soit 500 mg. Onze des sujets de la

première étude (pesant 25 kg ou moins) et 17 de ceux de la deuxième étude (pesant 41,7 kg ou

moins) ont reçu une dose totale de 60 mg/kg. Le tableau qui suit montre les données

pharmacocinétiques recueillies auprès des sujets ayant reçu une dose totale de 60 mg/kg.

Traitement de 3

jours (20 mg/kg x 3

jours)

Traitement de 5 jours

(12 mg/kg x 5 jours)

(mcg/mL)

1,05 ± 0,44a

0,534 ± 0,361a

3 ± 2,0a

2,2 ± 0,8a

0-24

(mcgh/mL)

7,92 ± 2,87a

3,94 ± 1,90a

moyenne arithmétique

Les paramètres pharmacocinétiques relatifs à une dose totale unique de 30 mg/kg n’ont fait

l’objet d’aucune étude.

MICROBIOLOGIE

Mécanisme de résistance

Les deux mécanismes de résistance aux macrolides, y compris l’azithromycine, les plus

fréquemment observés sont la modification de la cible (le plus souvent par méthylation de l’ARN

ribosomique 23S) et l’efflux actif. La fréquence de ces mécanismes de résistance varie d’une

espèce à l’autre et, parmi les organismes d’une même espèce, la fréquence de la résistance varie

selon la situation géographique.

Spectre d’action

L’azithromycine s’est avérée efficace contre la plupart des isolats des micro-organismes suivants,

tant in vitro qu’en présence des infections cliniques décrites à la section INDICATONS ET

USAGE CLINIQUE.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 65 de 100

Bactéries à Gram positif

Staphylococcus aureus

Streptococcus agalactiæ

Streptococcus pneumoniæ

Streptococcus pyogenes

Bactéries à Gram négatif

Hæmophilus ducreyi

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhϾ

Autres bactéries Chlamydophila

pneumoniæ Chlamydia

trachomatis Mycoplasma

pneumoniæ

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue.

In vitro, au moins 90 % des bactéries suivantes affichent une concentration minimale inhibitrice

(CMI) inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour l’azithromycine, qui est de

4 mcg/mL ou moins. Toutefois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de l’azithromycine

dans le traitement des infections cliniques causées par ces micro-organismes au cours d’essais

comparatifs rigoureux.

Bactéries à Gram positif

Streptocoques bêta-hémolytiques (groupes C, F et G)

Streptocoques du groupe viridans

Bactérie à Gram négatif

Bordetella pertussis

Bactéries anaérobies

Espèces de Peptostreptococcus

Prevotella bivia

Autres bactéries

Ureaplasma urealyticum

Legionella pneumophila

Mycoplasma hominis

Activité de l’azithromycine contre le complexe Mycobacterium avium (MAC)

In vitro, l’azithromycine s’est révélée active contre les bactéries du complexe Mycobacterium

avium (MAC). Elle s’est également avérée efficace contre les bactéries phagocytées du complexe

Mycobacterium avium (MAC) en cultures cellulaires de macrophages d’humains et de souris.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 66 de 100

Épreuves de sensibilité

Lorsqu’ils sont disponibles, les résultats de l’épreuve de sensibilité in vitro relative aux

antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents doivent être fournis au médecin sous forme de

rapports périodiques qui décrivent le tableau de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et

extrahospitaliers. Ces rapports peuvent présenter des données de sensibilité différentes de celles

obtenues en contexte ambulatoire, mais ils peuvent tout de même aider le médecin à choisir

l’antimicrobien le plus efficace.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont employées pour déterminer les concentrations minimales

inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité des bactéries

aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, soit une

méthode de dilution

54, 52

(bouillon ou gélose) ou l’équivalent, au moyen de concentrations

normalisées d’inoculum et d’azithromycine en poudre. Les CMI obtenues doivent être interprétées

en fonction des critères présentés dans le tableau 1.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition de la

croissance fournissent aussi des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux

antimicrobiens. L’une de ces techniques

52, 53

exige l’emploi de concentrations d’inoculum

normalisées

. On imprègne des disques de papier de 15 mcg d’azithromycine pour évaluer la

sensibilité des micro-organismes à cet agent. Les critères d’interprétation de ce type

d’antibiogramme sont également présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Critères d’interprétation de la sensibilité à l’azithromycine

Critères d’interprétation des résultats des tests de sensibilité

Pathogènes

Concentrations minimales inhibitrices

(mcg/mL)

Diamètre de la zone (en mm) par la

méthode des disques

S

I

R

S

I

R

Haimophilus influenzae

a

≤ 4

≥ 12

Staphylococcus aureus

≤ 2

≥ 8

≥ 8

14 - 17

≤ 13

Streptocoques, y compris

S. pneumoniae

≤ 0,5

≥ 2

≥ 18

14 - 17

≤ 13

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

a Les données disponibles sont insuffisantes pour établir les critères d’interprétation de la sensibilité intermédiaire ou

de la résistance. Comme l’azithromycine s’accumule dans les macrophages et les tissus, il est difficile d’établir une corrélation

entre les valeurs de CMI et les concentrations plasmatiques du médicament.

Un rapport de souche « sensible » (S) indique que l’agent pathogène sera probablement inhibé si

les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles. Un rapport de souche de

« sensibilité intermédiaire » (I) indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et

qu’il faudra refaire le test si le micro-organisme n’est pas parfaitement sensible à d’autres

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 67 de 100

médicaments appropriés du point de vue clinique. Cette catégorie laisse supposer que l’usage

clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où

l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament

peuvent être administrées. Elle constitue également une zone tampon pour éviter que certaines

variables techniques inévitables occasionnent des erreurs d’interprétation majeures. Un rapport

de souche « résistante » (R) indique que l’agent pathogène ne sera probablement pas inhibé si les

concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles et qu’un autre traitement doit

être choisi.

Contrôle de la qualité

Les résultats des épreuves de sensibilité normalisées doivent être validés à l’aide de souches de

référence pour s’assurer de l’exactitude et de la précision du matériel et des réactifs employés

durant l’évaluation, ainsi que de la qualité des techniques utilisées pour l’analyse. La poudre

d’azithromycine standard devrait donner les CMI indiquées dans le tableau 2. Pour la technique

de diffusion avec un disque imprégné de 15 mcg d’azithromycine, les laboratoires doivent se

servir des critères précisés dans le tableau 2.

Tableau 2. Valeurs minimales et maximales acceptables du point de vue du contrôle de la qualité

pour l’azithromycine

Souches servant au

contrôle de la qualité

Concentration minimal inhibitrice

(mcg/mL)

Diffusion sur le disque

(diamètre de la zone en mm)

Haemophilus influenza

ATCC* 49247

1,0 – 4,0

13 - 21

Staphylococcus aureus

ATCC 29213

0,5 – 2,0

----

Staphylococcus aureus

ATCC 25923

----

21 – 26

Streptococcus pneumonia

ATCC 49619

0,06 – 0,25

19 - 25

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

*ATCC = American Type Culture Collection

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 68 de 100

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë : souris et rats

Études sur la toxicité de l’azithromycine administrée par voie orale et intrapéritonéale des souris et à des rats

Voie

d’administration

Espèce

Sexe

DL

50

(mg d’azithromycine

base/kg)

orale

souris

3000

orale

souris

4000

orale

rats

> 2000

orale

rats

> 2000

orale

rats nouveau-nés

> 1000

orale

rats nouveau-nés

> 1000

souris

> 400

< 600

I.P.

souris

N.d. †

I.P.

rats

> 500

< 900

I.P.

rats

N.d. †

† N.d. = non disponible

Animaux adultes (souris et rats)

La plupart des morts se sont produites en l’espace de 1 à 2 heures; en général, la mort est

survenue moins de 48 heures après l’administration. Aux doses élevées, les souris ont présenté

les signes suivants avant de mourir : convulsions myocloniques, perte du réflexe de

redressement, halètement et blêmissement.

L’autopsie des souris et des rats morts après l’administration intrapéritonéale d’azithromycine a

révélé la présence d’un liquide clair ou jaunâtre dans les cavités pleurale et péritonéale. Les

autopsies effectuées chez des animaux sacrifiés après 14 jours de médication n’ont révélé

aucune altération macroscopique chez l’une ou l’autre espèce, à l’exception de quelques

adhérences entre le foie et le diaphragme.

Animaux nouveau-nés (rats)

Aucun animal n’est mort et on n’a relevé aucun signe clinique notable au cours de la période

d’observation, qui a duré 14 jours. Tous les animaux ont pris du poids au cours de l’essai.

Lorsqu’on les a sacrifiés, après 15 jours, l’autopsie n’a révélé aucune anomalie importante.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 69 de 100

Toxicité subaiguë

On a décelé une phospholipidose chez les animaux ayant reçu de fortes doses d’azithromycine.

Chez l’animal, cet effet s’est révélé réversible après l’arrêt du traitement. Même si l’on a décelé

des signes de phospholipidose dans de nombreux organes à l’examen aux microscopes photonique

et électronique, soit des éléments myéloïdes et des vacuoles intracytoplasmiques, on n’a observé

un effet toxique sur les reins, le foie et la vésicule biliaire que chez les chiens ayant reçu

100 mg/kg/jour durant 2 mois au moins. Chez le chien, cette dose donne des concentrations

tissulaires supérieures à 5000 mg/g. On a également observé une hausse minime des taux sériques

des transaminases chez les rats et les chiens ayant reçu une dose de 20 mg/kg/jour ou plus; ces

observations concordent d’ailleurs avec les observations rapportées au sujet de l’érythromycine.

On a accordé une attention particulière aux effets de la phospholipidose sur la rétine, entre autres,

au cours d’études menées chez le chien à raison de 30 et de 100 mg/kg/jour d’azithromycine,

administrés durant 6 et 2 mois respectivement. Par ailleurs, on n’a décelé aucun signe d’effets

nocifs de l’azithromycine sur la vision, le réflexe pupillaire et le réseau vasculaire de la rétine. La

présence d’une phospholipidose dans les plexus choroïdes et les ganglions spinaux ne s’est pas

associée à une dégénérescence ni à une altération fonctionnelle.

Chez les animaux de laboratoire, le traitement par l’azithromycine s’associe à une accumulation

du produit dans divers tissus, y compris dans les cellules nerveuses ganglionnaires extra

crâniennes (par exemple, dans la rétine et les ganglions du système nerveux sympathique).

L’accumulation dans les tissus est proportionnelle à la dose et à la durée du traitement, et elle

s’associe à l’échelle cellulaire à l’apparition d’une phospholipidose (complexes lysosomiaux

phospholipides-médicament). Seule une légère augmentation de la teneur en phospholipides

après un traitement prolongé (6 mois) ou à des doses très élevées montre que l’azithromycine

modifierait le métabolisme intracellulaire des phospholipides. On a décelé des signes de

phospholipidose à des doses cumulées seulement 2 fois supérieures à la dose thérapeutique. Un

mois après l’arrêt du traitement, la teneur en azithromycine et le degré de phospholipidose des

tissus, y compris de la rétine, sont revenus à leur niveau d’avant traitement ou presque.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 63 de 100

Toxicité subaiguë et chronique

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Administration par voie ORALE — animaux adultes

(adulte)

orale

(gavage)

10/sexe

36 jours

réversibilité

La dilatation cæcale était fonction de la dose. Aux

doses moyennes et fortes, la hausse des taux

sériques des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT,

SDH et 5’NU) était fonction de la dose et du temps;

à faibles doses, on n’a observé qu’une légère hausse

de l’ALAT chez

2 rats.

L’examen histologique des tissus provenant de 6

rats/sexe des groupes à doses moyennes et fortes

et de 10 rats/sexe à faibles doses a révélé des

signes de phospholipidose dans les canaux

biliaires (8 rats/20 à faibles doses, 12 rats/12 à

doses moyennes et 12 rats/12 à fortes doses) et

dans les hépatocytes (10 rats/12 à fortes doses),

une dégénérescence graisseuse (4 rats/20 à

faibles doses, 10 rats/12 à doses moyennes et 11

rats/12 à fortes doses) et la nécrose d’hépatocytes

isolés (6 rats/12 à doses moyennes et 11 rats/12 à

fortes doses). À fortes doses, on a également

décelé une phospholipidose dans les cellules

tubulaires de la partie médullaire du rein chez 12

rats/12, dans la rate chez 2 rats/12, dans le

thymus, chez 2 rats/12 et dans les plexus

choroïdes chez 10 rats/12. Chez 3 rats/12 à 100

mg/kg et chez 10 rats/12 à 200 mg/kg, on a noté

une phospholipidose dans les ganglions

lymphatiques mésentériques à sinusoïdes.

La phospholipidose se caractérise par

l’accumulation de complexes médicaments-

lipides dans les lysosomes où ils forment des

structures lamellaires ultramicroscopiques,

lesquelles caractérisent des macrophages ou des

cellules tissulaires vacuolaires visibles au

microscope.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 64 de 100

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

chien

(adulte)

orale

(gavage

3/sexe

36 jours

Aux 2 doses supérieures, on a observé une

hausse du taux des transaminases (ALAT et

ASAT) proportionnelle à la dose. On a observé

une hausse des taux de phosphatase alcaline,

γ-GT et de SDH à la dose la plus forte

seulement.

L’examen histologique des tissus a révélé la

présence d’une phospholipidose chez tous les

animaux traités. On l’a observée dans 6 organes

ou plus chez tous les chiens ayant reçu 100

mg/kg/jour, soit les reins, le foie, la rate, la

vésicule biliaire, le thymus, les ganglions

lymphatiques mésentériques, l’œsophage,

l’utérus et le col ainsi que les ganglions

lymphatiques de l’appareil digestif. À faibles

doses (25 mg/kg), la phospholipidose se

limitait aux organes suivants : rate, vésicule

biliaire, thymus, ganglions lymphatiques

mésentériques ainsi que ceux de l’iléon et du

côlon.

(adulte)

orale

(gavage)

(10 jours de

traitement -

10 jours de

repos)

0 (en mode

continu)

10 (en mode

continu)

20 (en mode

continu)

15/sexe

25/sexe

190-193

jours

réversibilité

À toutes les doses, on a observé une légère

hausse sporadique de l’ASAT et de l’ALAT

durant et après le traitement. On n’a décelé

aucun signe de phospholipidose.

chien

(adulte)

orale

(gavage)

(10 jours de

traitement -

10 jours de

repos)

4/sexe

4/sexe

+ 2/sexe

+ 2/sexe

190 jours

réversibilit

é 1 mois

2 mois

On a observé des hausses sporadiques du

taux d’ALAT aux doses de 20 et de

40 mg/kg.

On a décelé une phospholipidose minime ou

légère dans les reins, le foie, la vésicule biliaire,

la rate, les ganglions lymphatiques

mésentériques, l’œsophage et la prostate chez

presque tous les chiens ayant reçu 40 ou 20

mg/kg. Chez les chiens ayant reçu 20

mg/kg/jour durant 6 mois que l’on a sacrifiés

2 mois après le traitement, on a mis en évidence

la réversibilité de la phospholipidose dans les

reins, le foie et la rate ainsi qu’une

phospholipidose minime dans la vésicule

biliaire et l’œsophage.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 65 de 100

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

chien

(adulte)

orale

(gavage)

6/sexe

6 mois

2 mois

réversibilité

À la fin du traitement, on a sacrifié un certain

nombre d’animaux. On en a sacrifié d’autres

(1 chien/sexe/dose), 1 mois (100 mg/kg),

2 mois (30 mg/kg) et 4 mois (100 mg/kg) après

le traitement. On a fait l’autopsie des autres

animaux 7 mois (30 mg/kg) et 11 mois (100

mg/kg) après le traitement.

On a mis fin à l’administration de la forte dose

après 2 mois (61 doses) pour cause d’intolérance.

Les modifications du chimisme sanguin, incluant

une hausse notable du taux des enzymes

hépatiques (ALAT, ASAT, LAP, SDH, γ-GT) et

de l’azote uréique sanguin, de même qu’une

légère baisse des paramètres érythrocytaires

(globules rouges, hémoglobinémie et hématocrite)

et la présence de granulocytes éosinophiles

atypiques et de lymphocytes vacuolaires, sont

revenues à la normale moins de 2 mois après

l’arrêt du traitement. La faible dose a été bien

tolérée.

Parmi les effets proportionnels à la dose sur le

pouvoir réfléchissant du tapetum lucidum, on a

observé une décoloration dont l’intensité a varié

d’à peine perceptible (à faibles doses) à

modérée (à fortes doses), une baisse du pouvoir

réfléchissant et la disparition de la jonction entre

le tapetum lucidum et la choroïde. Après l’arrêt

du traitement, la plupart des animaux ont montré

une amélioration de ces altérations oculaires; 4

mois après le traitement, on pouvait observer un

tissu fonctionnel normal chez les animaux

traités à fortes doses. En aucun temps n’a-t-on

observé de signe ophtalmoscopique d’altération

de la vision.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 66 de 100

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

L’examen histologique à la fin du traitement a

révélé une phospholipidose laquelle, au niveau de

l’œil, touchait le tapetum, les neurones

ganglionnaires de la rétine, la granuleuse interne,

les plexiformes interne et externe et les péricytes

des vaisseaux superficiels rétiniens.

Généralement, la couche des cônes et bâtonnets

et l’épithélium pigmentaire de la rétine étaient

épargnés. On a également observé cette

anomalie dans les ganglions spinaux, le foie, la

vésicule biliaire, les reins, la rate et le pancréas

et à fortes doses seulement, dans le tube digestif,

les ganglions lymphatiques mésentériques, le

thymus, l’aorte, le cœur, les glandes salivaires et

les poumons. On a observé une dégénérescence

proportionnelle à la dose dans le foie (nécrose

focale des hépatocytes et de l’épithélium des

voies biliaires), dans la vésicule biliaire

(hyperplasie) et dans les reins

(glomérulonéphrose). Tous les effets ci-dessus, à

l’exception des effets sur la rétine, les ganglions

spinaux et la vésicule biliaire, dont l’intensité

s’est atténuée, se sont totalement résorbés avec

l’arrêt du traitement à faibles et à fortes doses.

Généralement, ces altérations étaient

proportionnelles aux concentrations tissulaires

du médicament et à la baisse de celles-ci après

l’arrêt du traitement. L’analyse biochimique des

phospholipides de la rate, du foie, des reins et de

la rétine provenant des animaux ayant reçu 30

mg/kg durant 6 mois a révélé une différence par

rapport aux animaux témoins uniquement dans la

rate, où l’azithromycine a atteint la concentration

la plus élevée.

chien

(adulte)

orale

(gavage)

6/sexe

6 mois

réversibilité

Administration intermittente : (10 jours de

traitement, 10 jours de repos) durant 5 mois (à

100 mg) et 6 mois (à 30 mg). Cette expérience

démontre qu’une administration intermittente

(pour reproduire un traitement réel possible)

entraîne moins de phospholipidose qu’une

administration continue d’azithromycine.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 67 de 100

Administration par voie ORALE — animaux nouveau-nés

Toxicité subaiguë — RATS nouveau-nés

(nouveau-né âgé

4 jours)

orale

(gavage)

10/sexe

10/sexe

18 jours

(du 4e au

21e jour

après la

mise bas)

10 jours

(du 4e au

13e jour

après la

mise bas)

On n’a observé aucun signe clinique relié au

traitement. Le 7e jour, ainsi que du 13e au 22e jour

après la naissance, où les rats ont été sacrifiés, le

poids des mâles ayant reçu 20 mg/kg était

significativement plus élevé que celui des témoins

ayant reçu l’excipient. On a observé une légère

augmentation du nombre et de la taille des

vacuoles de la région périporte; bien que ce

phénomène semble relié au traitement, on n’a pas

observé de différences qualitatives entre les

animaux traités et les témoins. L’examen

histologique n’a révélé aucun signe de

phospholipidose.

(nouveau-né âgé

4 jours)

orale

(gavage)

10/sexe

18 jours

(du 4e au

21e jour

après la

mise bas)

Cette étude avait pour but de déterminer à quelle

dose on pouvait déceler des signes de

phospholipidose. On n’a observé aucun signe de

toxicité et le traitement n’a pas eu de répercussions

sur le poids vif.

À l’issue du traitement, on a décelé des signes

évidents de phospholipidose proportionnelle à la

dose dans l’épithélium des canaux biliaires des

mâles et des femelles, à toutes les doses. Chez la

plupart des mâles traités par l’azithromycine,

mais non chez les mâles témoins, qui avaient

reçu l’excipient, on a pu observer une

vacuolisation hépatocytaire, autre signe possible

de phospholipidose. Cependant, comme on a noté

le même phénomène tant chez les femelles

traitées par l’azithromycine que chez celles des

groupes témoins, il semblerait que dans cet essai,

la vacuolisation hépatocytaire ne soit pas liée à la

phospholipidose.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 68 de 100

(nouveau- né âgé

4 jours)

orale

(gavage)

10/sexe

18 jours

(du 4e au

21e jour

après la

mise bas)

Au cours de l’étude précédente, on avait décelé

des signes de phospholipidose proportionnelle à la

dose, uniquement dans l’épithélium des canaux

biliaires des mâles et des femelles, à toutes les

doses. La présente étude visait à déterminer à

quelles doses des signes de phospholipidose

pouvaient se manifester dans plus d’un organe ou

d’un tissu.

On n’a observé aucun signe clinique de toxicité.

Le traitement a entraîné des signes évidents de

phospholipidose dans l’épithélium des canaux

biliaires de tous les mâles et de toutes les

femelles, à toutes les doses. On a noté une

vacuolisation hépatocytaire chez certains

animaux, à chacune des doses; elle était plus

prononcée chez les animaux ayant reçu de

l’azithromycine que chez les témoins et elle

semblait liée à la phospholipidose. On a en outre

observé des signes de phospholipidose

myocardique chez la plupart des mâles et des

femelles ayant reçu les doses moyennes ou

fortes et chez un des mâles ayant reçu la dose

faible.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 70 de 100

rat (nouveau- né

âgé de

4 jours)

orale

(gavage)

20/sexe 10/sexe

10/sexe 20/sexe

18 jours

(du 4e au 21e

jour après la

mise bas)

période de

réversibilité de

30 jours pour

10 rats

/sexe des

groupes ayant

reçu 0

ou 140 mg/kg

Cette étude avait pour but de déterminer s’il

était possible de confirmer, par des analyses

biochimiques (détermination de la

concentration des phospholipides dans les

tissus), la phospholipidose diagnostiquée

antérieurement par microscopie électronique

ou photonique, chez les animaux nouveau-

nés traités par l’azithromycine.

On a sacrifié tous les animaux des groupes à

dose faible ou moyenne et la moitié des

animaux du groupe à dose forte et de ceux

du groupe témoin, à l’âge de 22 jours. On a

sacrifié le reste des animaux à l’âge de 52

jours, soit au terme d’une période de

réversibilité de 30 jours.

Chez les jeunes rats, sacrifiés 24 heures après

l’administration de la dernière dose

d’azithromycine, la concentration du produit

dans le plasma, le foie et le cerveau était

proportionnelle à la dose; c’est dans le foie

qu’elle était le plus élevée, suivi du cerveau;

c’est dans le plasma qu’elle était le plus

faible. Trente et un jours après l’arrêt du

traitement chez les jeunes rats ayant reçu la

dose maximale d’azithromycine, les

concentrations d’azithromycine dans le

plasma, le foie et le cerveau avaient

nettement diminué. Alors que

l’azithromycine était encore décelable dans le

foie et le cerveau, en général, dans le plasma,

sa concentration était inférieure au seuil de

détection. Bien que, 24 heures après

l’administration de la dernière dose, la

concentration d’azithromycine dans le foie et

le cerveau était élevée, la concentration de

phospholipides dans ces mêmes tissus n’était

pas plus élevée que chez les rats des groupes

témoins, tant à la fin de la période de

traitement qu’à la fin

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 71 de 100

Toxicité subaiguë — CHIENS nouveau-nés

chien (nouveau-

nés de 3 à

5 jours)

orale

(gavage)

3/sexe

5 semaines

On a séparé les chiots de leur mère 2 heures

avant l’administration

du traitement et on les a replacés dans la litière

immédiatement après. On les a pesés tous les

jours, et on a noté les paramètres de leur

développement (ouverture des yeux, percée

des canines de la

mâchoire supérieure, redressement des

oreilles et moment où le chiot s’écarte des

autres). Avant l’étude, puis aux 14e et 28e ou

30e jours de celle-ci, on a prélevé des

échantillons de sang, afin de dresser un portrait

clinico-pathologique de chaque animal. On en a

prélevé également pour déterminer la

concentration plasmatique de l’azithromycine,

les 2e et 22e ou 24e jours. À la fin du traitement,

on a procédé à un examen ophtalmologique. Le

35e ou 37e jour, on a anesthésié, saigné, et

autopsié tous les chiens. On a pesé les organes

sélectionnés et prélevé certains tissus pour y

déterminer la concentration du médicament et

en faire l’examen histopathologique.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 71 de 100

chien

(nouveau- nés de

3 à

5 jours)

orale

(gavage)

4/sexe

11 jours

À la fin de la période de traitement, on a

autopsié deux chiots/sexe/

groupe. On a gardé le reste des animaux en

vie un mois de plus, sans leur administrer de

médicament, avant de les autopsier.

On n’a observé aucun effet du traitement sur les

paramètres du développement, le poids des

animaux ou des organes, ni sur les résultats des

analyses sanguines et biochimiques. À la fin du

traitement, l’examen au microscope a révélé des

signes de phospholipidose dans la rate des chiots

ayant reçu des doses de 30 ou de 60 mg/kg/j et, à

toutes les doses, dans les cellules ganglionnaires

de la rétine et dans les ganglions sympathiques.

En général, la fréquence et l’intensité du

phénomène étaient proportionnelles à la dose. On

n’a décelé aucun signe de phospholipidose dans

le foie ni dans le cerveau. Un mois après le

traitement, on n’a décelé aucun signe de

phospholipidose dans les cellules ganglionnaires

de la rétine ni dans les ganglions sympathiques

chez les chiots ayant reçu des doses de 10

mg/kg/j. Les chiots ayant reçu des doses de 30 ou

de 60 mg/kg/j présentaient toujours des signes de

phospholipidose, quoique à une fréquence et à un

degré moindres que ceux qui avaient été sacrifiés

à la fin du traitement.

À l’issue de la période de repos d’un mois, la

concentration tissulaire d’azithromycine dans le

foie, les reins et la rate correspondait à environ

1,5 % de celle observée à la fin du traitement,

signe que l’azithromycine était en voie d’être

éliminée de ces organes. On n’a pas pu évaluer le

taux d’élimination de l’azithromycine de la

rétine au cours de cette étude. Toutefois, le fait

que la phospholipidose se soit révélée réversible

porte à croire que l’azithromycine était en voie

d’élimination de la rétine.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 72 de 100

chien (nouveau-

nés de 3 à

5 jours) et de

25 jours

orale (gavage)

4/sexe

(3 - 5 jours)

2/sexe

(25 jours)

11 jours et

30 jours (période

rétablissement)

Cette étude avait pour but de

préciser les caractéristiques de

l’absorption et de l’élimination

d’azithromycine dans la choroïde et la

rétine des beagles nouveau-nés. À la fin de

la période de traitement, on a sacrifié 2

chiens de chaque sexe, parmi les chiens

âgés de 3 à 5 jours, et tous les chiens plus

âgés. On a gardé le reste des chiens un mois

de plus, sans traitement, pour vérifier

l’élimination de l’azithromycine de la

rétine.

On n’a observé aucun effet du traitement

sur les paramètres du développement, sur

le poids des animaux ni sur les résultats des

analyses sanguines et biochimiques. La

concentration d’azithromycine dans le sang

était fonction de la dose et elle a augmenté

entre le 2e et le 11e jour. La concentration

d’azithromycine dans le foie, ainsi que

dans la choroïde et la rétine de tous les

animaux était fonction de la dose; en

général, elle était plus élevée chez les

chiens âgés de 3 à 5 jours. La

concentration d’azithromycine dans la

choroïde et la rétine était inférieure à celle

observée lors de l’étude précédente (WEL

90- 252), mais elle était dans les limites

prévues d’après les études antérieures; par

ailleurs, la concentration d’azithromycine

dans le foie était similaire à celle observée

lors des études précédentes et conforme

aux résultats prévus. À l’issue de la période

de repos d’un mois, les concentrations

tissulaires d’azithromycine avaient

diminué et se situaient dans les limites

prévues.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 73 de 100

Administration INTRAVEINEUSE — animaux adultes

(adulte)

10/sexe

14 jours

Aucun effet indésirable

chien

(adulte)

10 (tous les

2 jours)

3/sexe

14 jours

Aucun effet indésirable à 3 exceptions près

dans les 2 premiers

groupes.

À fortes doses, on a observé une hausse

sporadique des taux sériques des enzymes

hépatiques chez 2 femelles/3; le taux sérique

de la phosphatase alcaline a augmenté

graduellement chez une femelle recevant

10 mg/kg/jour. On a décelé une

phospholipidose se traduisant par une

accumulation de macrophages vacuolaires

dans le chorion de la vésicule biliaire et dans

le centre germinal des ganglions

lymphatiques mésentériques des chiens

recevant 20 mg/kg/jour.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 74 de 100

(adulte)

10/sexe

1 mois

(36 à

39 jours)

Chez tous les rats ayant reçu de fortes doses et

chez 13 rats/20 du groupe à moyennes doses,

on a observé une phospholipidose minime dans

l’épithélium des gros canaux biliaires ainsi

qu’au point d’injection dans la queue chez un

rat ayant reçu de fortes doses.

chien

(adulte)

3/sexe

1 mois

(36 jours)

On a observé une légère élévation de l’ALAT chez

4 chiens/6 ayant reçu de fortes doses, ainsi qu’une

légère hausse de l’activité de la phosphatase

alcaline sérique. On a décelé également une légère

hausse de l’ALAT chez un animal traité à faibles

doses et chez un témoin. À fortes doses, les

altérations histologiques se limitaient à la

présence d’une phospholipidose. Un chien

ayant reçu 10 mg/kg a également présenté une

phospholipidose minime dans les gros canaux

biliaires. À la dose de 5 mg/kg/jour, on n’a

décelé aucun signe de phospholipidose.

TOXICOLOGIE EXPLORATOIRE SPÉCIFIQUE

orale

(gavage)

chloroquine

(25)

5/sexe 10/sexe

10/sexe

5 jours

Afin d’évaluer la réversibilité, on a interrompu

durant 23 jours le traitement des rats

(5/sexe/groupe) recevant 40 ou 200 mg/kg

d’azithromycine ou de la chloroquine. On n’a

observé aucune élévation des taux tissulaires de

phospholipides ni de nécrose hépatique. On a

observé des éléments myéliniques dans le foie,

les canaux biliaires et l’épithélium pigmentaire de

la rétine. Chez un animal du groupe chloroquine,

on a observé quelques éléments myéliniques dans

les cellules ganglionnaires de la rétine.

orale

(gavage)

10/sexe

42 jours

On a décelé une concentration de phospholipides

nettement supérieure à celle des témoins dans le

foie, les reins, la rate et les lymphocytes (p <

0,05).

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 75 de 100

chien

orale

(gavage)

Azithromycine

: 10

chloroquine : 15

1/sexe 2/sexe

1/sexe

5 jours

Dans l’ensemble des expériences, on a décelé la

plus forte concentration tissulaire

d’azithromycine (> 4000 mcg/g) dans le foie des

animaux ayant reçu 200 mg/kg du médicament.

Cette observation s’associait à une hausse de 38

% du taux de phospholipides hépatiques, à une

nécrose hépatique multifocale et à une

accumulation marquée d’éléments myéliniques

dans les hépatocytes et l’épithélium des voies

biliaires. On a également décelé des

éléments myéliniques dans le foie chez les chiens

ayant reçu 40 mg/kg d’azithromycine

(concentration du médicament : 817 mcg/g) ou de

la chloroquine, mais pas chez ceux ayant reçu 10

mg/kg d’azithromycine. L’azithromycine a

entraîné la formation d’éléments myéliniques dans

les cellules ganglionnaires de la rétine à un degré

variant d’infime, à la dose de 10 mg/kg, à modéré

à la dose de 200 mg/kg. Cet effet a été moins

marqué qu’avec 15 mg/kg de chloroquine,

laquelle a entraîné un degré élevé de formation

d’éléments myéliniques dans les cellules

ganglionnaires de la rétine.

chien

orale

(gavage)

azithromycine :

érythromycine :

1/sexe 2/sexe

2/sexe

5 jours

On a inclus des périodes de rétablissement de 22

et 36 jours dans le cas des animaux ayant reçu de

l’azithromycine (1/sexe/période). On a décelé une

hausse du taux de phospholipides tissulaires dans

le foie, uniquement chez les animaux ayant reçu

de l’érythromycine. On a décelé un degré infime

d’éléments myéliniques ou de lysosomes

hypertrophiés dans les cellules ganglionnaires de

la rétine, dans le foie et dans les plexus choroïdes

chez les animaux du groupe azithromycine et dans

le foie des chiens du groupe érythromycine. À la

fin des périodes de rétablissement, on a constaté

une nette réduction de la concentration

médicamenteuse et la disparition des éléments

myéliniques dans le foie ou les plexus choroïdes.

chien

orale

(gavage)

érythromycine :

2/sexe

5 jours

On a sacrifié les chiens immédiatement après la

dernière dose. À l’autopsie, on a observé

quelques éléments myéliniques dans les cellules

ganglionnaires de la rétine chez un animal.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 76 de 100

chien

sans tapetum

lucidum

avec tapetum

lucidum

oral

azithromycine

3 (2 M, 1 F)

3 (2 F, 1 M)

3 (2 M, 1 F)

3 (2 F, 1 M)

35 - 36 jours

L’examen ophtalmologique n’a révélé aucune

altération chez les

chiens sans tapetum lucidum alors que chez les

chiens avec tapetum lucidum, on a noté une

décoloration de celui-ci, une baisse de son

pouvoir réfléchissant et la disparition de la

différence de coloration de la zone

fonctionnelle. L’examen de la rétine au

microscope photonique ou électronique chez les

deux groupes a révélé des signes de

phospholipidose dans les cellules

ganglionnaires, dans la granuleuse interne et

dans les plexiformes interne et externe.

D’autres altérations observées chez les 2

groupes sont comparables à celles des

études

TOXICOLOGIE SPÉCIFIQUE

lapin

i.m.

(dose unique)

3/sexe

3 jours et

7 jours

(observation)

L’injection des 2 doses d’azithromycine en

solution a provoqué des signes de douleur

intense. Ces signes ont disparu en l’espace de 2

à 4 jours. L’autopsie des animaux sacrifiés 3 ou

7 jours après l’injection a révélé des altérations

marquées du tissu sous-cutané et du tissu

musculaire. Après 7 jours, les altérations

causées par l’injection de 1 mL étaient

nettement moins prononcées que celles de

l’injection de 2 mL.

lapin

(dose unique)

3/sexe

1 et 2 jours

(observation)

On n’a observé aucun signe de douleur ou de

malaise lors de l’injection d’une solution

physiologique avec ou sans azithromycine dans

la veine marginale de l’oreille chez 6 lapins

albinos. Les altérations macroscopiques et

microscopiques indiquaient que la solution

n’avait eu qu’un très faible effet irritant.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 77 de 100

Études de reproduction

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

FERTILITÉ ET REPRODUCTIBILITÉ

orale

(gavage)

15 M/dose

30 F/dose

64 - 66 jours

On a administré le médicament aux femelles 14

jours avant et durant la cohabitation (1 M - 2 F),

ainsi que durant la gestation, la parturition et la

lactation jusqu’à 21 jours après la mise bas. Le

traitement s’est soldé par une baisse du taux de

gestation, lequel s’est chiffré à 63 % dans le

groupe à fortes doses, comparativement

à 83 % dans le groupe à faibles doses et à 87 %

dans le groupe témoin.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 78 de 100

orale

(gavage)

15 M/dose

15 F/dose

64 - 66 jours

On a administré le médicament aux femelles

15 jours avant l’accouplement et de façon

continue durant les 3 semaines du rut. On a

également constaté une baisse du taux de

gestation dans le groupe traité (67 %

comparativement à 100 % dans le groupe

témoin).

EFFET SUR LA FERTILITÉ DES MÂLES OU DES FEMELLES

orale

40 M/dose

80 F/dose

(animaux

fertiles)

64 jours

(mâles)

voir ci-contre

(femelles)

On a administré le médicament aux femelles

15 jours avant l’accouplement et de façon

continue durant les 3 semaines du rut. On a

accouplé les animaux comme suit :

Groupe 1 : On a accouplé les mâles traités avec

les femelles traitées.

Groupe 2 : On a accouplé les mâles traités avec

les femelles témoins.

Groupe 3 : On a accouplé les mâles témoins avec

les femelles traitées.

Groupe 4 : On a accouplé les mâles témoins avec

les femelles témoins.

On a obtenu les taux de grossesse suivants :

groupe 1 : 84 %, groupe 2 : 89 %, groupe 3 :

90 % et groupe 4 : 96 %. Dans le groupe où mâles

et femelles ont reçu de l’azithromycine (groupe

1), le taux de gestation a été significativement

inférieur sur le plan statistique à celui du groupe

témoin. Le taux de gestation de 84 % de ce

groupe était toutefois supérieur à celui des deux

études précédentes et il se situait dans les limites

observées à long terme chez les témoins. Les taux

presque identiques des groupes 2 et 3 (89 et

90 %) ne plaident pas en faveur d’un effet

exclusif sur l’un ou l’autre sexe comme étant la

cause de la baisse apparente du taux de gestation.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 79 de 100

Tératologie et toxicité chez le fœtus

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

souris

orale

(gavage)

du 6e au 13e

jour de

gestation

L’azithromycine n’a pas eu d’effet toxique

sur les mères ni sur les fœtus et l’on n’a

décelé aucun signe de tératogenèse.

souris

orale

(gavage)

du 6e au 13e

jour de

gestation

L’azithromycine n’a pas eu d’effet toxique

sur les mères ni sur les fœtus et l’on n’a

décelé aucun signe de tératogenèse.

orale

(gavage)

du 6e au 15e

jour de

gestation

L’azithromycine n’a pas eu d’effet toxique

sur les mères ni sur les fœtus et l’on n’a

décelé aucun signe de tératogenèse.

orale

(gavage)

du 6e au 15e

jour de

gestation

L’azithromycine n’a pas eu d’effet toxique sur

les mères ni sur les fœtus. Les doses de 100 et de

200 mg/kg ont entraîné un léger retard du gain

de poids chez les mères et du processus

d’ossification chez les fœtus. Le médicament ne

s’est pas révélé tératogène ni toxique pour

l’embryon aux 3 paliers posologiques. On peut

considérer la dose de 50 mg/kg comme la dose

limite sans effets notables.

EFFETS PÉRINATALS

orale

(gavage)

voir ci-contre

L’azithromycine administrée du 15e jour p.i. †

jusqu’à la fin de la gestation et tout au long de

la lactation n’a pas eu d’effet toxique sur

les mères. Elle n’a pas affecté non plus le

développement prénatal et postnatal des

ratons.

† p.i. post-insémination

orale

(gavage)

voir ci-contre

L’azithromycine administrée du 15e jour p.i. †

jusqu’à la fin de la gestation et tout au long de la

lactation n’a pas eu d’effet toxique sur les mères.

On a observé une légère baisse du gain de poids

et du développement postnatal des ratons que

l’on a associé à la taille de la portée et non au

médicament. On n’a observé aucune anomalie

viscérale ou externe associée au médicament.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 80 de 100

Études néonatales

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

orale

10/sexe

18 jours

(du 4e au

21 e jours après

la mise bas)

10 jours

(du 4e au

13e jour après

la mise bas)

On n’a décelé aucun signe de toxicité ni

de phospholipidose.

orale

(gavage)

5/sexe

18 jours

(du 4e au

21e jour après

la mise bas)

L’azithromycine a entraîné une

phospholipidose visible au microscope et

proportionnelle à la dose, uniquement dans

l’épithélium des voies biliaires chez les mâles et

les femelles.

orale

(gavage)

5/sexe

18 jours

(du 4e au

21e jour après

la mise bas)

En plus d’affecter l’épithélium de la

vésicule biliaire chez tous les animaux,

l’azithromycine a entraîné une

phospholipidose dans le myocarde visible au

microscope chez la plupart des ratons des

groupes à doses élevées et moyennes, ainsi

que chez un seul mâle du groupe à faibles

doses. On a observé chez quelques animaux

de chaque groupe de traitement une

vacuolisation hépatocytaire plus importante

que chez les rats n’ayant reçu que les

excipients; il s’agirait d’une manifestation

de la phospholipidose causée par le

médicament.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN Page 81 de 100

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

orale

(gavage)

10/sexe

20/sexe

18 jours (du 4e

21e jour après

la mise bas)

réversibilité

La croissance et le développement de tous les

animaux se sont révélés normaux. Tous les

animaux de chaque groupe ont été exposés de

façon systématique à l’azithromycine comme le

démontre la concentration du médicament

mesurée dans le plasma, le foie et le cerveau des

rats, 24 heures après la dernière dose. À ce

moment précis, la concentration

d’azithromycine dans le cerveau et,

particulièrement, dans le foie dépassait

largement la concentration plasmatique. Trente

et un jours après la dernière dose, on pouvait

encore déceler de l’azithromycine dans le foie et

le cerveau de tous les rats traités à fortes doses

(140 mg/kg/jour) du groupe d’étude sur la

réversibilité, mais la concentration plasmatique

était généralement sous la limite du taux

décelable (< 0,01 mcg/mL). En outre, la

concentration d’azithromycine dans le foie, le

cerveau et le plasma était nettement inférieure à

celle mesurée 1 jour après la dernière dose.

Malgré la concentration élevée d’azithromycine

mesurée dans le foie et le cerveau, 24 heures

après la dernière dose, le taux de phospholipides

mesuré dans ces tissus chez les rats traités était

généralement semblable à celui des rats témoins

ayant reçu les excipients, à la fin de la période

de traitement ainsi qu’après 1 mois de

rétablissement.

Chez les animaux sacrifiés le lendemain de la

dernière dose, soit 22 jours après la mise bas,

l’examen au microscope photonique a révélé

une phospholipidose dans les tissus suivants :

épithélium des voies biliaires, cytoplasme des

hépatocytes, myocarde, muscle lisse du

duodénum et de l’utérus ainsi que plexus

choroïdes. Dans le

groupe à faibles doses, on a observé une

phospholipidose dans les voies biliaires chez

un seul mâle.

Après une période de rétablissement de 30

jours, l’examen au microscope photonique ne

révélait plus aucun signe de phospholipidose

chez les animaux ayant reçu de fortes doses.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 82 de 100

Effets cancérogènes

On n’a pas mené d’essais de toxicologie à long terme dans le but d’évaluer les effets cancérogènes

possibles de l’azithromycine.

Toxicologie génétique

L’azithromycine a fait l’objet de plusieurs analyses de toxicologie génétique afin d’évaluer son

pouvoir mutagène sur les gènes et les chromosomes de cellules bactériennes et mammaliennes in

vivo et in vitro. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique à l’issue des analyses

suivantes :

Analyse bactérienne : Les analyses ont porté sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA

100 de Salmonella typhimurium à des concentrations d’azithromycine atteignant 2 mcg/boîte de

Pétri (des concentrations supérieures inhibent la croissance bactérienne) en présence et en

l’absence d’enzymes microsomiques hépatiques provenant de rats ou de souris traités par une

substance inductrice, l’aroclor. On a effectué d’autres études au moyen des mêmes souches de

Salmonella et d’urine de souris ayant reçu de l’azithromycine par voie orale à des doses

atteignant 200 mg/kg.

Analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes : On a analysé la capacité de

l’azithromycine d’induire des mutations génétiques au niveau du locus porteur du code pour la

thymidine kinase sur des cellules de lymphome de souris de la lignée L5178Y, à des

concentrations variant entre 36 et 360 mcg/mL jusqu’au seuil de cytotoxicité, avec et sans

enzymes microsomiques hépatiques prélevées chez le rat.

Analyses cytogénétiques in vitro : On a évalué in vitro l’effet clastogène de l’azithromycine sur

les chromosomes de lymphocytes humains en culture, mis en contact avec des concentrations

toxiques atteignant 40 mcg/mL, en présence d’enzymes microsomiques hépatiques de rat, et 7,5

mcg/mL, en l’absence des mêmes enzymes.

Analyses cytogénétiques in vivo : On a évalué in vivo l’effet clastogène de l’azithromycine sur

les chromosomes de cellules de la moelle osseuse de souris CD-1 mâles et femelles ayant reçu 200

mg/kg d’azithromycine par voie orale, sacrifiées 6, 24 et 48 heures après le traitement.

Études d’antigénicité

On a vérifié si l’azithromycine était capable d’induire une réaction anaphylactique générale chez

les cobayes et chez les lapins. À l’issue de ces études, l’azithromycine n’a manifesté aucun

pouvoir antigène.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 83 de 100

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Standard - Eleventh Edition. CLSI document M02-A11. CLSI, Wayne, PA 19087, 2012.

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution

Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved

Standard – Ninth Edition. CLSI document M07-A9. CLSI 950 West Valley Rd, Suite

250, Wayne, PA 19087, 2012.

Monographie du produit ZITHROMAX

, Pfizer Canada inc., Numéro de contrôle

204622, Date de révision : 10 juillet 2017.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS DESTINÉ AUX PATIENTS

Pr

pms-AZITHROMYCIN

Comprimés d’azithromycine, USP

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre pms-AZITHROMYCIN et

chaque fois que votre ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient

donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre

professionnel de la santé de votre maladie et de votre traitement et demandez-lui si de

nouveaux renseignements sur pms-AZITHROMYCIN sont disponibles.

Pourquoi utilise-t-on pms-AZITHROMYCIN?

pms-AZITHROMYCIN en comprimés est un antibiotique utilisé chez l’adulte pour le traitement

des infections suivantes causées par certains micro-organismes lorsqu’elles sont d’intensité légère

à modérée : bronchite, certains types d’infections de la peau, infection de la gorge à streptocoque

(pharyngite, amygdalite), infections génito-urinaires, infections disséminées à Mycobacterium

avium-intracellulaire (MAI) chez les personnes porteuses du VIH et pneumonie.

Les antibiotiques comme pms-AZITHROMYCIN sont utilisés pour traiter les infections

bactériennes seulement. Ils ne sont pas efficaces contre les infections virales comme le rhume. Bien

que vous puissiez vous sentir mieux dès les premiers jours du traitement, il est important de

continuer à prendre pms-AZITHROMYCIN en suivant les instructions à la lettre. L’utilisation

abusive ou inappropriée de pms-AZITHROMYCIN peut favoriser la croissance de bactéries qui ne

seront pas éliminées par pms-AZITHROMYCIN (résistance), ce qui signifie que ce médicament

pourrait ne pas fonctionner pour vous lors d’une utilisation ultérieure. Ne partagez jamais vos

médicaments avec qui que ce soit.

Comment pms-AZITHROMYCIN agit-il?

pms-AZITHROMYCIN freine la multiplication des bactéries qui causent l’infection. Il pénètre

dans les tissus infectés, d’où il est lentement libéré. Il continue de combattre l’infection durant

plusieurs jours après l’administration de la dernière dose. C’est pourquoi on peut prendre pms-

AZITHROMYCIN pendant une période aussi courte qu’une journée.

Quels sont les ingrédients de pms-AZITHROMYCIN?

Ingrédient médicinal : Dihydrate d’azithromycine

Ingrédients non médicinaux :

Comprimés de 250 mg : Croscamellose de sodium, dioxyde de titanium, hydroxypropylméthyl

cellulose, lactose, microcristalline cellulose silicifiée, poloxamer 188, polyéthylèneglycol,

povidone, stéarate de magnésium, talc. Les comprimés à 250 mg contiennent aussi de l’AD&C

bleu no 2, de l’AD&C jaune no 6, de l’AD&C rouge no 40 et du D&C rouge no 27.

Comprimés de 600 mg : Croscamellose de sodium, dioxyde de titanium, hydroxypropylméthyl

cellulose. hydroxypropylcellulose, lactose, microcristalline cellulose silicifiée, poloxamer 188,

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium, talc. Les comprimés à 250 mg contiennent

aussi de l’AD&C bleu no 2, de l’AD&C jaune no 6, de l’AD&C rouge no 40 et du D&C rouge

no 27

Sous quelles formes se présente pms-AZITHROMYCIN?

Comprimés : 250 mg et 600 mg

Ne prenez pas pms-AZITHROMYCIN si :

vous avez déjà eu des problèmes de foie) après avoir pris de l’azithromycine;

vous êtes hypersensible (allergique) à l’azithromycine, à un antibiotique de la famille des

macrolides (y compris l’érythromycine) ou de la classe des kétolides, ou à tout autre ingrédient

de pms-AZITHROMYCIN (voir « Quels sont les ingrédients de pms-AZITHROMYCIN? »).

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du

médicament, discutez avec votre professionnel de la santé avant de prendre pms-

AZITHROMYCIN. Informez-le de toutes vos maladies et de tous vos problèmes de santé,

notamment si :

vous souffrez d’une anomalie du rythme cardiaque appelée « allongement de l’intervalle

QT »

vous prenez des médicaments qui prolongent l’intervalle QT (prolongation du cycle

cardiaque), comme des antiarythmiques (médicaments qui régularisent le rythme cardiaque)

de classe IA, p. ex. : quinidine et procaïnamide, ou de classe III, p ex. : dofétilide,

amiodarone, sotalol, ou encore des antipsychotiques, des antidépresseurs ou des

fluoroquinolones (classe d’antibiotiques);

vous avez des antécédents d’arythmie (rythme cardiaque irrégulier), une affection

susceptible de mettre votre vie en danger;

votre taux sanguin de potassium ou de magnésium est toujours bas;

vous avez, ou avez déjà eu, des problèmes cardiaques, comme un rythme cardiaque lent, des

battements du cœur irréguliers ou une insuffisance cardiaque (le cœur a de la difficulté à

pomper le sang pour le faire circuler dans l’organisme)

vous êtes enceinte ou pensez l’être;

vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. On a observé que l’azithromycine était excrétée

dans le lait maternel. On ne sait pas si pms-AZITHROMYCIN pourrait être dommageable

pour le bébé. Parlez-en à votre médecin;

vous avez déjà eu des problèmes de foie ou de reins;

vous avez un système immunitaire faible;

vous avez déjà fait une réaction allergique à des médicaments, y compris des

antibiotiques tels que l’érythromycine;

vous souffrez de myasthénie grave (une maladie neuromusculaire auto-immune d’évolution

chronique qui entraîne une faiblesse musculaire);

vous souffrez d’un problème de santé héréditaire tel qu’une intolérance au fructose,

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-

galactose, car ce produit contient du lactose.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 90 de 100

Autres mises en garde :

Vous devriez commencer à vous sentir mieux dès les premiers jours du traitement, mais il est

important que vous preniez pms-AZITHROMYCIN pendant toute la durée prescrite par votre

médecin. Même si la durée du traitement par pms-AZITHROMYCIN est courte, vous ne devez pas

vous attendre à ce que pms-AZITHROMYCIN agisse plus rapidement que les autres antibiotiques

qui sont prescrits pour des périodes allant jusqu’à 10 jours. Si vous cessez trop tôt de le prendre,

l’infection pourrait revenir et être pire et plus difficile à traiter. Si vous n’êtes pas capable de

prendre toute la quantité de médicament, dites-le à votre médecin.

Si une diarrhée apparaît pendant ou après votre traitement par pms-AZITHROMYCIN, informez-en

votre médecin sans tarder. Ne prenez aucun médicament contre la diarrhée sans d’abord en avoir

discuté avec votre médecin

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y

compris : médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels, produits de médicine

douce, etc.

Les produits ci-dessous pourraient interagir avec pms- AZITHROMYCIN :

Warfarine (ou tout autre médicament anticoagulant);

Cyclosporine (utilisée pour diminuer la réponse immunitaire, afin de prévenir ou de traiter le

rejet après une greffe d’organe ou de moelle osseuse);

Digoxine (utilisée contre certains problèmes cardiaques);

Nelfinavir (utilisé contre le VIH);

Ergotamine et dérivés de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les migraines). Il ne faut pas

prendre d’ergotamine ni de dérivés de l’ergot de seigle quand on prend pms-

AZITHROMYCIN.

Certains médicaments peuvent influer sur le mode d’action de pms-AZITHROMYCIN. Avant de

prendre un nouveau médicament sur ordonnance ou en vente libre, y compris des médicaments à

base de plantes médicinales ou des antiacides, parlez-en à votre médecin.

Comment prendre pms-AZITHROMYCIN?

Prenez toujours pms-AZITHROMYCIN exactement comme votre médecin vous l’a indiqué,

selon le type d’infection dont vous êtes atteint.

pms-AZITHROMYCIN peut être pris avec ou sans nourriture.

Dose habituelle chez l’adulte :

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 3 jours par pms- AZITHROMYCIN comprimés à

250 mg contre la bronchite :

Du 1er au 3e jour : prendre 2 comprimés par jour.

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 5 jours par pms- AZITHROMYCIN comprimés à

250 mg contre les infections des voies respiratoires et certains types d’infections de la peau :

Le 1er jour : prendre 2 comprimés en une seule prise.

Du 2

au 5

jour : prendre 1 comprimé par jour.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 91 de 100

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 1 jour par pms-AZITHROMYCIN comprimés à

250 mg contre les ulcérations génitales, ou l’urétrite ou la cervicite non gonococciques :

Le 1er jour : prendre 4 comprimés en une seule prise.

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 1 jour par pms-AZITHROMYCIN comprimés à

250 mg contre l’urétrite ou la cervicite gonococciques :

Le 1er jour : prendre 8 comprimés en une seule prise.

Si le médecin vous a prescrit un traitement par pms-AZITHROMYCIN comprimés à 600 mg pour

la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) :

Prendre 2 comprimés 1 fois par semaine.

Surdose:

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de pms-AZITHROMYCIN, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le

centre antipoison de votre région, même si vous ne ressentez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, communiquez avec votre pharmacien ou votre médecin.

Ne doublez pas la dose.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à pms-AZITHROMYCIN?

Lorsque vous prenez pms-AZITHROMYCIN, vous pourriez ressentir des effets secondaires qui

ne sont pas mentionnés ci-dessous. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la

santé.

Effets secondaires possibles :

Diarrhée/selles liquides

Maux de ventre

Nausées et vomissements

Maux de tête

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 92 de 100

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas graves

seulement

Tous les cas

FRÉQUENT

Colite à Clostridium difficile

(inflammation de l’intestin) :

diarrhée grave (selles très liquides

ou qui contiennent du sang),

accompagnée ou non de fièvre ou

de douleur ou sensibilité

abdominale

PEU FRÉQUENT

Battements cardiaques anormaux

: cœur qui bat fort dans la poitrine,

battements cardiaques anormaux,

étourdissements ou sensation de

faiblesse

Réaction allergique grave :

difficulté à respirer, enflure du

visage, de la bouche, de la gorge et

du cou, éruption cutanée importante

ou ampoules

Trouble du foie : douleurs à

l’abdomen, nausées, vomissements,

jaunissement de la peau et des yeux,

urine foncée

Myasthénie grave : faiblesse

musculaire, paupière tombante,

changements de la vision, difficulté

à mastiquer ou à avaler, respiration

difficile

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou

que celui-ci s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes, consultez votre

professionnel de la santé.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 93 de 100

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un

produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une

déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur

le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

Conservation :

Conservez pms-AZITHROMYCIN entre 15 °C et 30 °C

Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de pms-AZITHROMYCIN :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments. Ce

document est publié sur le Web de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); le site Web du fabricant

www.pharmascience.com, ou téléphonant 1-888-550-6060.

Le présent dépliant a été rédigé par Pharmascience inc.

Dernière révision : 30 novembre 2017

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS DESTINÉ AUX PATIENTS

Pr

AZITHROMYCIN

Azithromycine pour suspension orale, Norme maison

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre AZITHROMYCIN et chaque

fois que votre ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de

la santé de votre maladie et de votre traitement et demandez-lui si de nouveaux

renseignements sur AZITHROMYCIN sont disponibles.

Pourquoi utilise-t-on pms-AZITHROMYCIN?

AZITHROMYCIN en suspension orale est un antibiotique utilisé chez l’enfant pour le traitement

des infections suivantes causées par certains micro-organismes lorsqu’elles sont d’intensité

légère à modérée : infections des oreilles (otites), pneumonie et infections de la gorge, et chez

l’adulte ayant de la difficulté à avaler des comprimés pour le traitement de diverses infections.

Les antibiotiques comme AZITHROMYCIN sont utilisés pour traiter les infections bactériennes

seulement. Ils ne sont pas efficaces contre les infections virales comme le rhume. Bien que vous

puissiez vous sentir mieux dès les premiers jours du traitement, il est important de continuer à

prendre AZITHROMYCIN en suivant les instructions à la lettre. L’utilisation abusive ou

inappropriée d’AZITHROMYCIN peut favoriser la croissance de bactéries qui ne seront pas

éliminées par AZITHROMYCIN (résistance), ce qui signifie que ce médicament pourrait ne pas

fonctionner pour vous lors d’une utilisation ultérieure. Ne partagez jamais vos médicaments avec

qui que ce soit.

Comment AZITHROMYCIN agit-il?

AZITHROMYCIN freine la multiplication des bactéries qui causent l’infection. AZITHROMYCIN

pénètre dans les tissus infectés, d’où il est lentement libéré. Il continue de combattre l’infection

durant plusieurs jours après l’administration de la dernière dose. C’est pourquoi on peut prendre

AZITHROMYCIN pendant une période aussi courte qu’une journée.

Quels sont les ingrédients d’AZITHROMYCIN?

Ingrédient médicinal : dihydrate d'azithromycine.

Ingrédients non médicinaux : AD&C rouge no 40, arôme artificiel de cerise, chlorure de sodium,

citrate de sodium dihydraté, dioxyde de silice colloïdal, laurylsulphate de sodium,

polyéthylèneglycol, polymère carboxyvinylique et saccharose.

Sous quelles formes se présente AZITHROMYCIN?

Poudre pour suspension orale : 100 mg/5 ml et 200 mg/5 ml

Ne prenez pas AZITHROMYCIN si :

vous avez déjà eu des problèmes de foie après avoir pris de l’azithromycine;

vous êtes hypersensible (allergique) à l’azithromycine, à un antibiotique de la famille des

macrolides (y compris l’érythromycine) ou de la classe des kétolides, ou à tout autre

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 95 de 100

ingrédient de AZITHROMYCIN (voir « Quels sont les ingrédients de

AZITHROMYCIN? »).

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du

médicament, discutez avec votre professionnel de la santé avant de prendre

AZITHROMYCIN. Informez-le de toutes vos maladies et de tous vos problèmes de santé,

notamment si :

vous souffrez d’une anomalie du rythme cardiaque appelée « allongement de l’intervalle

QT »;

vous prenez des médicaments qui prolongent l’intervalle QT (prolongation du cycle

cardiaque), comme des antiarythmiques (médicaments qui régularisent le rythme cardiaque)

de classe IA, p. ex. : quinidine et procaïnamide, ou de classe III, p ex. : dofétilide,

amiodarone, sotalol, ou encore des antipsychotiques, des antidépresseurs ou des

fluoroquinolones (classe d’antibiotiques);

vous avez des antécédents d’arythmie (rythme cardiaque irrégulier), une affection

susceptible de mettre votre vie en danger;

votre taux sanguin de potassium ou de magnésium est toujours bas;

vous avez, ou avez déjà eu, des problèmes cardiaques, comme un rythme cardiaque lent, des

battements du cœur irréguliers ou une insuffisance cardiaque (le cœur a de la difficulté à

pomper le sang pour le faire circuler dans l’organisme);

vous êtes atteint de diabète ou avez un problème héréditaire tel qu’une intolérance au

fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou un déficit en sucrase

isomaltase, car ce produit contient du sucrose;

vous êtes enceinte ou pensez l’être;

vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. On a observé que l’azithromycine était excrétée

dans le lait maternel. On ne sait pas si AZITHROMYCIN pourrait être dommageable pour

le bébé. Parlez-en à votre médecin;

vous avez déjà eu des problèmes de foie ou de reins;

vous avez un système immunitaire faible;

vous souffrez de myasthénie grave (une maladie neuromusculaire auto-immune d’évolution

chronique qui entraîne une faiblesse musculaire);

vous êtes allergique à des médicaments, y compris les antibiotiques tels que

l’érythromycine.

Autres mises en garde :

Si une diarrhée apparaît pendant ou après le traitement par AZITHROMYCIN, informez-en le

médecin de votre enfant sans tarder. N’administrez aucun médicament contre la diarrhée à votre

enfant sans d’abord en avoir discuté avec le médecin.

Votre enfant devrait commencer à se sentir mieux dès les premiers jours du traitement, mais il est

important qu’il prenne AZITHROMYCIN pendant toute la durée prescrite par son médecin. Même

si la durée du traitement par AZITHROMYCIN est courte et qu’il est donc plus facile de donner

toute la quantité du médicament prescrit à votre enfant, vous ne devez pas vous attendre à ce que

AZITHROMYCIN agisse plus rapidement que les autres antibiotiques qui sont prescrits pour des

périodes allant jusqu’à 10 jours. Si vous cessez trop tôt de donner AZITHROMYCIN à votre

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 96 de 100

enfant, l’infection pourrait revenir et être pire et plus difficile à traiter. Si vous n’êtes pas capable de

donner toute la quantité de médicament à votre enfant, dites-le à votre médecin.

Si, pendant ou après le traitement par AZITHROMYCIN, votre bébé a des vomissements en jet

lorsque vous le nourrissez, communiquez immédiatement avec son médecin.

Le médecin ou l’infirmière pourra vous dire quand votre enfant devrait commencer à se sentir

mieux.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y

compris : médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels, produits de médecine

douce, etc.

Les produits ci-dessous pourraient interagir avec AZITHROMYCIN :

Warfarine (ou tout autre médicament anticoagulant);

Cyclosporine (utilisée pour diminuer la réponse immunitaire, afin de prévenir ou de traiter le

rejet après une greffe d’organe ou de moelle osseuse);

Digoxine (utilisée contre les problèmes cardiaques);

Nelfinavir (utilisé contre le VIH);

Ergotamine et dérivés de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les migraines). Il ne faut pas

prendre d’ergotamine ni de dérivés de l’ergot de seigle quand on prend AZITHROMYCIN.

Certains médicaments peuvent influer sur le mode d’action d’AZITHROMYCIN. Avant de prendre

un nouveau médicament sur ordonnance ou en vente libre, y compris des médicaments à base de

plantes médicinales ou des antiacides, parlez-en à votre médecin.

Comment prendre AZITHROMYCIN?

Le médecin de votre enfant calculera la quantité totale de médicament à lui donner, selon son poids

et le type d’infection à traiter. Une fois que la dose totale aura été déterminée, le médecin vous

demandera de l’administrer soit en une seule dose, soit en plusieurs doses échelonnées sur 3 jours

ou sur 5 jours.

Il faut administrer AZITHROMYCIN une fois par jour, avec ou sans nourriture. Agitez bien le

flacon avant chaque utilisation.

Utilisez la mesure fournie avec le flacon d’AZITHROMYCIN pour obtenir exactement la quantité

nécessaire. Ne vous servez pas d’une cuillère à thé ordinaire, car elle n’est pas assez précise.

Administrez AZITHROMYCIN pendant toute la durée prescrite par le médecin, même si votre

enfant se sent mieux avant d’avoir fini le traitement.

Dose habituelle :

Infections de l’oreille

Pour le traitement d’une infection de l’oreille, le médecin vous dira d’administrer

AZITHROMYCIN à votre enfant de l’une des façons suivantes :

lui donner la totalité du médicament en une seule dose, pour un jour de traitement; ou

lui donner une dose par jour durant 3 jours; ou

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

Page 97 de 100

lui donner une dose par jour pendant 5 jours, avec un double dose le premier jour.

La quantité totale de AZITHROMYCIN administrée sera la même, que le traitement dure 1, 3 ou 5

jours.

Pneumonie

Pour le traitement de la pneumonie, vous devrez donner une dose d’AZITHROMYCIN par jour

durant 5 jours, avec une double dose le premier jour.

Infections de la gorge

Pour le traitement d’une infection de la gorge, le médecin vous dira d’administrer une dose

d’AZITHROMYCIN par jour à votre enfant durant 5 jours. Lorsqu’AZITHROMYCIN est

administré pendant 5 jours pour le traitement des infections de la gorge, il n’est pas nécessaire de

doubler la première dose (comme on le fait pour les infections de l’oreille).

Dans le cas du traitement de 1 jour contre une infection de l’oreille, si votre enfant vomit dans les

30 minutes suivant l’administration de la dose, téléphonez au médecin de votre enfant ou à votre

pharmacien, car il sera peut-être nécessaire de répéter le traitement.

Pour toute question sur la façon de donner AZITHROMYCIN à votre enfant, consultez son

médecin, l’infirmière ou votre pharmacien.

Directives pour l’utilisation des mesures :

Utilisez uniquement le dispositif doseur fourni pour mesurer la quantité correcte de suspension

Mode d’emploi de la seringue orale pour suspension orale :

Bien agiter avant chaque

utilisation. Pour ouvrir, enfoncer

le capuchon tout en tournant dans

le sens inverse des aiguilles d’une

montre. Enlever le capuchon.

Insérer la seringue dans le goulot

du flacon

Tirer sur le piston pour faire

pénétrer la quantité prescrit de

médicament dans la seringue.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Retirer la seringue du flacon.

Administrer le médicament par la

bouche en appuyant lentement sur

le piston de la seringue. N’oublier

pas de remettre le capuchon sur le

flacon.

Ne pas conserver de médicament pour usage futur.

Surdose:

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de pms-AZITHROMYCIN, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même si vous ne ressentez aucun symptôme

Dose oubliée

Si vous avez oublié de prendre une dose, téléphonez au médecin de votre enfant ou à votre

pharmacien pour savoir quoi faire. Ne doublez pas la dose.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à l’AZITHROMYCIN?

Lorsque vous prenez AZITHROMYCIN, vous pourriez ressentir des effets secondaires qui ne sont

pas mentionnés ci-dessous. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Effets secondaires possibles :

Diarrhée/selles liquides

Maux de ventre

Nausées et vomissements

Maux de tête

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas graves

seulement

Tous les cas

FRÉQUENT

Colite à Clostridium difficile

(inflammation de l’intestin) :

diarrhée grave (selles très liquides

ou qui contiennent du sang),

accompagnée ou non de fièvre ou

de douleur ou sensibilité

abdominale

PEU FRÉQUENT

Battements cardiaques anormaux

: cœur qui bat fort dans la poitrine,

battements cardiaques anormaux,

étourdissements ou sensation de

faiblesse

Réaction allergique grave :

difficulté à respirer, enflure du

visage, de la bouche, de la gorge et

du cou, éruption cutanée importante

ou ampoules

Occlusion intestinale :

vomissements en jet, irritabilité

durant le repas

Trouble du foie : douleurs à

l’abdomen, nausées, vomissements,

jaunissement de la peau et des yeux,

urine foncée

Myasthénie grave : faiblesse

musculaire, paupière tombante,

changements de la vision, difficulté

à mastiquer ou à avaler, respiration

difficile

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou

que celui-ci s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes, consultez votre

professionnel de la santé.

Monographie de produit pms-AZITHROMYCIN / AZITHROMYCIN

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Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un

produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une

déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur

le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

Conservation

Poudre sèche : Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Suspension reconstituée : Conserver réfrigérée à 4 °C ou à la température ambiante entre 15 °C et

30 °C.

Jeter toute portion inutilisée après 10 jours.

Pour en savoir davantage au sujet d’AZITHROMYCIN :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé,

qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments. Ce document

est publié sur le site Web de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); le site Web du fabricant

www.pharmascience.com , ou téléphonant 1-888-550-6060.

Le présent dépliant a été rédigé par Pharmascience inc.

Dernière révision : 30 novembre 2017

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