PMS-ATOMOXETINE Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Atomoxétine (Chlorhydrate d'atomoxétine)
Disponible depuis:
PHARMASCIENCE INC
Code ATC:
N06BA09
DCI (Dénomination commune internationale):
ATOMOXETINE
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Atomoxétine (Chlorhydrate d'atomoxétine) 100MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS CENTRAL NERVOUS SYSTEM AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0150434007; AHFS: 28:92.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02404672
Date de l'autorisation:
2013-04-12

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

pms-ATOMOXETINE

(capsules d’atomoxétine)

10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg et 100 mg d’atomoxétine,

sous forme de chlorhydrate d’atomoxétine

Inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline pour

le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)

PHARMASCIENCE INC.

6111 Avenue Royalmount, Suite 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

www.pharmascience.com

Date de révision :

10 février 2016

de contrôle : 191655

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 1

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Table des matières

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................ 14

ABUS ET DÉPENDANCE ............................................................................................................ 23

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................................. 24

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................................ 26

SURDOSAGE ................................................................................................................................ 30

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................... 30

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................................ 35

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................. 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................... 37

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 37

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................................... 38

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .............................................................................................. 45

TOXICOLOGIE ............................................................................................................................. 49

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................... 52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ....................................... 56

Pristine Product Monograph - Second Language

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Pr

pms-ATOMOXETINE

(capsules d’atomoxétine)

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Capsules à 10 mg,

18 mg, 25 mg, 40 mg,

60 mg, 80 mg et

100 mg

Amidon prégélifié. Les enveloppes des

capsules contiennent aussi :

10 mg : dioxyde de titane, gélatine.

18 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de

fer jaune.

25 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane,

gélatine, oxyde de fer jaune.

40 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane,

gélatine, oxyde de fer jaune.

60 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane,

gélatine, oxyde de fer jaune.

80 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de

fer jaune, oxyde de fer rouge.

100 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de

fer jaune, oxyde de fer rouge

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-ATOMOXETINE (chlorhydrate d’atomoxétine) est indiqué dans le traitement du trouble

déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant de 6 ans ou plus, l’adolescent

et l’adulte.

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) nécessite la présence de symptômes d’hyperactivité-

impulsivité ou d’inattention qui causent une gêne fonctionnelle et qui étaient présents avant l’âge

de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, être plus graves que ce qu’on observe

habituellement chez les personnes d’un niveau de développement comparable, causer une

altération cliniquement significative du fonctionnement social, scolaire ou professionnel et être

présents dans 2 milieux ou plus, par exemple à l’école (ou au travail) et à la maison. Les

symptômes ne peuvent pas être mieux expliqués par un autre trouble mental. Le diagnostic du

type inattention nécessite la présence persistante d’au moins 6 des symptômes suivants depuis au

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moins 6 mois : ne pas prêter attention aux détails ou faire des erreurs d’inattention, avoir du mal

à soutenir son attention, ne pas bien écouter, ne pas se conformer aux consignes, manque

d’organisation, éviter les tâches qui nécessitent un effort mental soutenu, perdre des objets, se

laisser distraire facilement, oublier souvent. Le diagnostic du type hyperactivité-impulsivité

nécessite la présence persistante d’au moins 6 des symptômes suivants depuis au moins 6 mois :

gigoter ou se tortiller, ne pas rester assis, courir ou grimper quand c’est inapproprié, avoir du mal

à se tenir tranquille, être toujours en mouvement, trop parler, répondre trop tôt, ne pas attendre

son tour, imposer sa présence. Le diagnostic du type mixte nécessite que les critères des deux

types, inattention et hyperactivité-impulsivité, soient remplis.

Considérations diagnostiques spéciales

La cause précise du TDAH est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique. Un

diagnostic adéquat doit reposer sur l’utilisation de ressources tant médicales que psychologiques,

scolaires et sociales spéciales. Un trouble d’apprentissage n’est pas nécessaire. Le diagnostic doit

être basé sur les antécédents et une évaluation complète du patient et pas seulement sur la

présence du nombre nécessaire de critères diagnostiques selon le DSM-IV.

Nécessité d’un programme thérapeutique complet

pms-ATOMOXETINE est indiqué dans le cadre d’un programme thérapeutique global du

TDAH, susceptible de comprendre d’autres mesures (de nature psychologique, éducative ou

sociale). Une pharmacothérapie n’est pas nécessairement indiquée chez tous les patients atteints

de ce syndrome. Le chlorhydrate d’atomoxétine n’est pas destiné aux patients qui présentent des

symptômes secondaires à des facteurs environnementaux ou à d’autres troubles psychiatriques

primaires, y compris une psychose. Il est essentiel de placer les enfants et les adolescents atteints

de TDAH dans un établissement d’enseignement approprié et une intervention psychosociale est

souvent utile. Quand des mesures correctives ne suffisent pas à elles seules, la décision de

prescrire une pharmacothérapie doit dépendre de l’évaluation, par le médecin, de la chronicité et

de la sévérité des symptômes du patient.

Enfants (< 6 ans)

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants de moins de 6 ans

n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité : pms-ATOMOXETINE est contre-indiqué dans les cas d’hypersensibilité

connue à l’atomoxétine ou à un autre constituant du produit (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : pms-ATOMOXETINE ne doit pas être pris en même

temps qu’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ni moins de 2 semaines après

l’arrêt d’un tel médicament. Un traitement par IMAO ne doit pas commencer moins de 2

semaines après l’arrêt du traitement par pms-ATOMOXETINE. La prise concomitante d’un

IMAO et d’autres médicaments qui influent sur les concentrations des monoamines dans le

cerveau a donné lieu à des réactions graves et parfois mortelles (y compris hyperthermie,

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rigidité, myoclonie, instabilité autonome accompagnée parfois de fluctuations rapides des

signes vitaux et changements de l’état mental comme une extrême agitation progressant vers

le délire et le coma). Certains patients ont présenté des signes évocateurs du syndrome malin

des neuroleptiques. De telles réactions peuvent se produire quand ces médicaments sont

administrés en même temps ou de manière rapprochée.

Phéochromocytome : pms-ATOMOXETINE ne doit pas être administré aux patients atteints

de phéochromocytome ou ayant des antécédents de phéochromocytome. Des réactions graves,

y compris une pression artérielle élevée et la tachyarythmie, ont été signalées chez des

patients qui avaient reçu le chlorhydrate d’atomoxétine et qui étaient atteints de

phéochromocytome ou qui avaient des antécédents de phéochromocytome.

Glaucome à angle fermé : Comme la prise de pms-ATOMOXETINE a été associée à un

risque accru de mydriase pendant les essais cliniques, son administration n’est pas

recommandée en présence d’un glaucome à angle fermé.

Maladie cardiovasculaire symptomatique.

Troubles cardiovasculaires graves : le chlorhydrate d’atomoxétine ne doit pas être utilisé

chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires graves dont l’état pourrait se détériorer

en présence d’une élévation d’importance clinique de la pression artérielle ou de la fréquence

cardiaque.

Hypertension modérée à grave.

Artériosclérose avancée.

Hyperthyroïdie non

maîtrisée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR LE COMPORTEMENT ET LES ÉMOTIONS

POUVANT ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION

Données d’essais cliniques contrôlés par placebo chez les enfants : Une analyse regroupée

des résultats d’études contrôlées par placebo de 6 à 18 semaines a révélé une fréquence plus

élevée d’événements liés au suicide chez les enfants et adolescents traités par le chlorhydrate

d’atomoxétine par rapport à ceux prenant un placebo. Sur les 1 357 patients ayant reçu le

chlorhydrate d’atomoxétine, 5 (soit 0,37 %) ont eu des pensées suicidaires par rapport à

aucun des 851 patients (soit 0 %) prenant un placebo. De plus, une tentative de suicide

(surdosage) a été signalée chez les patients du groupe du chlorhydrate d’atomoxétine. Il n’y a

eu aucun suicide pendant les études. (Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Enfants [de 6 à 18 ans]).

Données de pharmacovigilance : De très rares cas de pensées suicidaires, de tentatives de

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suicide, de dépression suicidaire et de suicides ont été signalés chez les enfants, adolescents

et adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables post-commercialisation,

tableaux 8 et 9).

Le TDAH et les comorbidités apparentées peuvent être associées à un risque accru d’idées

ou de comportements suicidaires. Il est recommandé de surveiller étroitement l’apparition de

pensées suicidaires ou de tout autre indicateur de risque de comportement suicidaire chez les

patients de tous âges, y compris une modification de type « agitation » des émotions ou du

comportement et l’aggravation clinique des symptômes.

Les familles et les soignants des enfants traités par le chlorhydrate d’atomoxétine doivent

être informés de l’importance de surveiller l’état des jeunes patients en vue de déceler toute

manifestation telle que l’agitation, l’anxiété, les crises de panique, l’hostilité, l’irritabilité,

l’hypomanie ou la manie, les modifications inhabituelles du comportement et autres

symptômes, ainsi que l’apparition d’idées suicidaires, particulièrement après l’amorce du

traitement ou le changement de la dose. De tels symptômes doivent être signalés

immédiatement aux professionnels de la santé. La surveillance doit comprendre une

observation quotidienne des jeunes patients par leurs familles et soignants.

Dépistage du trouble bipolaire

Il faut faire particulièrement attention lors du traitement du TDAH chez des patients ayant un

trouble bipolaire concomitant en raison des inquiétudes au sujet de l’induction possible d’un

épisode maniaque ou mixte chez ces patients. Avant l’instauration du traitement par

pms-ATOMOXETINE, il faudrait procéder à un dépistage adéquat chez les patients présentant

des symptômes comorbides de dépression afin de déterminer s’ils sont vulnérables au trouble

bipolaire. Le dépistage devrait comprendre des antécédents psychiatriques détaillés, y compris

les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Manifestations de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Les symptômes psychotiques ou maniaques liés au traitement comme les hallucinations, les

pensées délirantes ou la manie peuvent survenir lors de l’administration de l’atomoxétine aux

doses habituelles à des enfants et adolescents sans antécédents de trouble psychotique ou de

manie. Si de tels symptômes se manifestent, on doit évaluer la possibilité que l’atomoxétine soit

en cause et envisager l’arrêt du traitement. Dans une analyse des résultats regroupés de plusieurs

études à court terme, contrôlées par placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ

0,2 % (4 patients ayant présenté des manifestations sur les 1 939 exposés à l’atomoxétine aux

doses habituelles pendant plusieurs semaines) des patients traités par l’atomoxétine par rapport à

aucun des 1 056 patients du groupe placebo.

Psychose préexistante :

L’administration de médicaments pour le traitement du TDAH peut exacerber les symptômes de

troubles comportementaux et de la pensée chez les patients ayant une psychose préexistante.

Atteinte hépatique grave

Selon des rapports de pharmacovigilance, le chlorhydrate d’atomoxétine peut causer une atteinte

hépatique grave, y compris une insuffisance hépatique aiguë, dans de rares cas. Même si aucun

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signe d’atteinte hépatique n’est apparu pendant les essais cliniques menés auprès d’environ 6 000

patients, on a signalé après la commercialisation de rares cas de lésions hépatiques significatives

sur le plan clinique probablement ou possiblement liés au chlorhydrate d’atomoxétine. Dans un

cas, l’atteinte hépatique, se traduisant par une élévation des enzymes hépatiques (allant jusqu’à

40 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et une jaunisse (bilirubine allant jusqu’à 12 fois

la LSN), est réapparue après la réadministration et a régressé complètement après le retrait du

médicament, ce qui prouve que le chlorhydrate d’atomoxétine avait probablement causé

l’atteinte hépatique. Ce patient s’est rétabli de sa lésion hépatique et n’a pas eu besoin d’une

transplantation hépatique. De telles réactions peuvent survenir plusieurs mois après le début du

traitement, mais les anomalies biologiques peuvent continuer à s’aggraver pendant plusieurs

semaines après l’arrêt du médicament. Un cas d’insuffisance hépatique dictant une

transplantation hépatique a été signalé chez un enfant sous atomoxétine. Étant donné que ces

réactions ne sont probablement pas toutes rapportées, il est impossible d’estimer exactement leur

incidence réelle. Une atteinte hépatique grave due à n’importe quel médicament peut

potentiellement se transformer en insuffisance hépatique aiguë et entraîner le décès ou nécessiter

une transplantation hépatique.

En présence de jaunisse ou de signes biologiques d’atteinte hépatique, il faut mettre fin au

traitement par pms-ATOMOXETINE et ne pas le reprendre. Un bilan hépatique doit être

effectué dès le premier symptôme ou signe de dysfonctionnement hépatique (p. ex. prurit, urine

foncée, jaunisse, sensibilité dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen ou symptômes

pseudo- grippaux inexpliqués). (Voir aussi RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR.)

Effets allergiques

Des réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques, éruptions cutanées, œdème

angioneurotique et urticaire, ont été signalées, quoique rarement, par des patients prenant du

chlorhydrate d’atomoxétine.

Effets sur la croissance

La croissance et le développement doivent être surveillés au cours du traitement par

l’atomoxétine. Les patients nécessitant un traitement à long terme doivent être surveillés. Chez

les patients dont la croissance ou la prise de poids n’est pas satisfaisante, il convient d’envisager

une réduction de la dose ou l’interruption du traitement.

En association avec une perte d’appétit, certains patients présentent un retard de croissance tôt au

cours du traitement tant sur le plan des gains de poids et de taille. En général, après une

diminution initiale dans les gains de poids et de taille, les patients traités par l’atomoxétine

rattrapent, au cours du traitement à long terme, la taille et le poids moyens prévus par les

données de groupe au départ.

En général, les gains de poids et de taille chez les enfants traités par le chlorhydrate

d’atomoxétine accusent un certain retard par rapport à ce qui était prévu selon les données

obtenues par l’étude normative de la population pendant les 9 à 12 premiers mois de traitement.

Par la suite, le gain de poids reprend et après environ 3 ans de traitement, les patients traités par

le chlorhydrate d’atomoxétine ont pris en moyenne 17,9 kg, soit 0,5 kg de plus que ce qui avait

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été prévu selon les données au départ. Après environ 12 mois, le gain de taille se stabilise. Après

3 ans, la taille des patients traités par le chlorhydrate d’atomoxétine a augmenté en moyenne de

19,4 cm, soit 0,4 cm de moins que ce qui avait été prévu selon les données au départ.

Effets cardiovasculaires

Atteintes cardiovasculaires et cérébrovasculaires préexistantes

Le chlorhydrate d’atomoxétine peut élever la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Il est

recommandé de mesurer la fréquence cardiaque et la pression artérielle avant l’amorce du

traitement, après l’augmentation ou la diminution de la dose et de façon périodique au cours du

traitement pour détecter des élévations potentielles importantes sur le plan clinique,

particulièrement au cours des premiers mois de traitement.

pms-ATOMOXETINE doit être administré avec prudence chez les patients dont l’état sous-

jacent pourrait être aggravé par des élévations de la pression artérielle ou de la fréquence

cardiaque, comme les patients atteints d’hypertension, de tachycardie ou d’une maladie

cardiovasculaire ou cérébrovasculaire (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS

INDÉSIRABLES).

De plus, pms-ATOMOXETINE doit être administré avec prudence chez les patients atteints du

syndrome du QT long congénital ou acquis (par exemple, en raison de l’administration

concomitante d’un médicament qui peut prolonger l’intervalle QT) ou présentant des antécédents

familiaux de prolongation de l’intervalle QT. Il faut procéder à un dépistage afin de déceler les

atteintes cardiovasculaires ou cérébrovasculaires préexistantes ou sous-jacentes avant d’instaurer

le traitement par pms-ATOMOXETINE. Il y a lieu de surveiller les nouvelles atteintes

cardiaques ou cérébrales au cours du traitement.

Une hypotension orthostatique est survenue chez des sujets prenant du chlorhydrate

d’atomoxétine. Dans les essais contrôlés par placebo, de courte durée, regroupant des enfants et

des adolescents, 5,2 % (34/657) des sujets sous le chlorhydrate d’atomoxétine et 2,0 % (8/408)

des sujets sous placebo ont présenté des symptômes d’hypotension orthostatique. pms-

ATOMOXETINE doit être utilisé avec prudence en présence de tout état susceptible de

prédisposer le patient à l’hypotension ou d’affections liées à des variations soudaines de la

fréquence cardiaque ou de la pression artérielle.

Les élévations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque observées au cours du

traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par

placebo menés chez des enfants et des adultes atteints de TDAH sont indiquées aux tableaux 1 et

2, respectivement.

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Tableau 1 : Proportion d’enfants atteints de TDAH traités par le chlorhydrate d’atomoxétine (peu importe la

dose) ou recevant le placebo, chez qui une élévation donnée de la pression artérielle diastolique et

systolique et de la fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais contrôlés par placebo de

courte durée

Paramètre

(unité)

Variation par rapport

aux valeurs initiales

(seuil d’intérêt)

Pourcentage (%) d’enfants atteints de TDAH

Durée d’observation

Maximum

(changement à toute visite suivant

la visite initiale)

Critère d’évaluation

(changement à la dernière

visite)

Chlorhydrate

d’atomoxétine

n = 2 287

Placebo

n = 1 334

Chlorhydrate

d’atomoxétine

n = 2 287

Placebo

n = 1 334

Pression

artérielle

diastolique

(mm Hg)

Pression

artérielle

systolique

(mm Hg)

Fréquence

cardiaque

(battements/min)

Tableau 2 : Proportion de patients adultes atteints de TDAH traités par le Chlorhydrate d’atomoxétine (peu

importe la dose) ou recevant le placebo, chez qui une élévation donnée de la pression artérielle

diastolique et systolique et de la fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais contrôlés

par placebo de longue durée

Paramètre

(unité)

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

(seuil d’intérêt)

Pourcentage (%) de patients adultes atteints de TDAH

Durée d’observation

Maximum

(changement à toute visite suivant la

visite initiale)

Critère d’évaluation

(changement à la dernière visite)

Chlorhydrate

d’atomoxétine

n = 499

Placebo

n = 1 334

Chlorhydrate

d’atomoxétine

n = 499

Placebo

n = 1 334

Pression

artérielle

diastolique (mm

Hg)

Pression

artérielle

systolique (mm

Hg)

Fréquence

cardiaque

(battements/min)

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Les élévations globales de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque observées au cours

du traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine dans le cadre d’essais cliniques contrôlés et non

contrôlés menés chez des enfants atteints de TDAH sont indiquées au tableau 3.

Tableau 3 : Proportion moyenne d’enfants atteints de TDAH traités par le chlorhydrate d’atomoxétine (peu

importe la dose) ou recevant le placebo, chez qui une élévation donnée de la pression artérielle

diastolique et systolique et de la fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais cliniques

contrôlés et non contrôlés

Paramètre

(unité)

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

(seuil d’intérêt)

Chlorhydrate d’atomoxétine

n = 8 417

Pourcentage (%) d’enfants atteints de TDAH

Durée d’observation

Maximum

(changement à toute visite suivant la

visite initiale)

Critère d’évaluation

(changement à la dernière visite)

Pression

artérielle

diastolique

(mm Hg)

Pression

artérielle

systolique

(mm Hg)

Fréquence

cardiaque

(battements/min)

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes

cardiaques graves

Enfants et adolescents : Le traitement par l’atomoxétine aux doses habituelles a été associé à des

cas de mort subite chez des enfants et des adolescents ayant des anomalies cardiaques

structurelles ou d’autres problèmes cardiaques graves, ainsi que chez certains patients sans

anomalie cardiaque structurelle. Bien que certains problèmes cardiaques graves soient à eux

seuls associés à un risque accru de mort subite, en règle générale, l’atomoxétine ne doit pas être

administrée à des enfants ni à des adolescents ayant des anomalies cardiaques structurelles

graves connues, une myocardiopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres

problèmes cardiaques graves qui pourraient augmenter leur vulnérabilité aux effets

noradrénergiques de l’atomoxétine.

Adultes : Des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde ont

été signalés chez des adultes prenant l’atomoxétine aux doses habituelles pour le TDAH. Bien

que le rôle de l’atomoxétine dans ces cas soit également inconnu, les adultes sont plus

susceptibles que les enfants d’avoir des anomalies cardiaques structurelles graves, une

myocardiopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une coronaropathie ou d’autres

problèmes cardiaques graves. On doit évaluer la possibilité de ne pas traiter les adultes ayant des

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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anomalies cardiaques cliniquement significatives.

Généralités

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour traiter le TDAH ont le potentiel

pharmacologique d’accroître le risque de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques.

Même s’il n’a pas été prouvé que ces médicaments augmentent effectivement le risque d’effets

indésirables de nature cardiaque, les professionnels de la santé qui les prescrivent doivent en

tenir compte.

Tous les médicaments ayant des effets sympathomimétiques prescrits pour le traitement du

TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) s’adonnent à des exercices ou

à d’autres activités physiques intenses, b) prennent des stimulants ou c) ont des antécédents

familiaux de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le

traitement par des médicaments sympathomimétiques, il faut se renseigner sur les antécédents

personnels et familiaux du patient (y compris faire une évaluation des antécédents familiaux de

mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et un examen physique devrait être effectué afin de

déterminer la présence de maladies cardiaques. Chez les patients qui présentent des facteurs de

risque pertinents, et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus poussée

peut être envisagée (par ex., électrocardiogramme et échocardiogramme). En cas d’apparition de

symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres

symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque durant le traitement par le TDAH, le patient

devrait être soumis rapidement à une évaluation cardiaque. Il faut évaluer périodiquement la

santé cardiovasculaire des patients chez qui on estime nécessaire d’administrer un traitement

prolongé par pms-ATOMOXETINE (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets génito-urinaires

Effets sur le débit de l’urine : Lors des essais contrôlés sur le TDAH chez l’adulte, les taux de

rétention d’urine et de retard de la miction étaient plus élevés chez les sujets sous atomoxétine

que chez ceux sous placebo. Tout cas de rétention d’urine ou de retard de la miction doit être

considéré comme pouvant être dû à l’atomoxétine.

Priapisme : De rares cas de priapisme, défini par une érection pénienne douloureuse ou non

douloureuse durant plus de 4 heures, ont été signalés après la commercialisation du chlorhydrate

d’atomoxétine chez des enfants et des adultes traités par cet agent. Dans les cas pour lesquels on

disposait de renseignements de suivi, les érections ont disparu, dont certaines après l’arrêt du

traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine. Un médecin doit être consulté sans tarder en

présence d’un priapisme soupçonné.

Effets vasculaires

Vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud

Les médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, qu’ils soient stimulants ou non (comme

atomoxétine), sont associés à une vasculopathie périphérique, y compris au phénomène de

Raynaud. En général, les signes et les symptômes sont intermittents et légers; cependant, de très

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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rares séquelles comprennent des cas d’ulcérations digitales ou de dégradation des tissus mous.

Une vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud, a été signalée dans des

rapports de pharmacovigilance, à des périodes et à des doses différentes, dans tous les groupes

d’âge, tout au long du traitement. Les signes et les symptômes disparaissent généralement à la

réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. Il importe de surveiller étroitement l’apparition de

toute anomalie digitale chez les patients qui prennent des médicaments contre le TDAH. Une

évaluation clinique plus poussée (en rhumatologie, par exemple) pourrait être appropriée dans

certains cas.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude contrôlée adéquate n’a été menée chez la femme enceinte.

pms-ATOMOXETINE ne doit pas être administré durant la grossesse à moins que les avantages

possibles justifient les risques pour le fœtus. Les effets du chlorhydrate d’atomoxétine sur le

travail et l’accouchement chez l’humain sont inconnus.

L’exposition de femmes enceintes au chlorhydrate d’atomoxétine pendant les essais cliniques

était très limitée.

Mères qui allaitent : L’atomoxétine et/ou ses métabolites sont passés dans le lait de rates. On

ignore si l’atomoxétine passe dans le lait humain. L’administration de pms-ATOMOXETINE à

une femme qui allaite impose la prudence.

Enfants (< 6 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants de

moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Enfants (de 6 à 18 ans) :

Risque de comportements et de pensées suicidaires chez les enfants (voir aussi MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR LE COMPORTEMENT ET LES

ÉMOTIONS POUVANT ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION).

Données d’essais cliniques contrôlés par placebo chez les enfants : Une analyse combinée des

résultats de 12 études contrôlées par placebo (11 sur le TDAH et 1 sur l’énurésie) de courte

durée (6 à 18 semaines) a révélé un risque plus élevé d’événements liés au suicide chez les

enfants et adolescents traités par le chlorhydrate d’atomoxétine par rapport à ceux prenant un

placebo. Sur les 1 357 patients ayant reçu le chlorhydrate d’atomoxétine, 5 (soit 0,37 %) ont eu

des pensées suicidaires par rapport à aucun des 851 patients (soit 0 %) prenant un placebo. De

plus, une tentative de suicide (surdosage) a été signalée chez un patient du groupe de

chlorhydrate d’atomoxétine. Ces six cas ont été signalés chez des patients sous le chlorhydrate

d’atomoxétine de sexe masculin âgés de 7 à 12 ans. Aucun cas n’a été observé chez les

adolescents plus âgés, qui constituaient environ 25 % de la population étudiée. Le délai avant la

manifestation d’un comportement suicidaire se situait entre 9 et 32 jours, et les doses

administrées se situaient entre 0,48 et 1,40 mg/kg/jour. Une analyse semblable des patients

adultes recevant du chlorhydrate d’atomoxétine comme traitement du TDAH ou d’un trouble

dépressif majeur (TDM) n’a révélé aucune augmentation du risque de pensées ou de

comportements suicidaires avec le chlorhydrate d’atomoxétine par rapport au placebo.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 12

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Ces résultats n’incluaient pas six cas (trois sous le chlorhydrate d’atomoxétine et trois sous

placebo) de gestes non mortels possiblement automutilatoires dans un but inconnu, dont brûlures

et prise de plusieurs doses du médicament à la fois.

Données de pharmacovigilance : De très rares cas de pensées suicidaires, de tentatives de

suicide, de dépression suicidaire et de suicides ont été signalés chez les enfants, adolescents et

adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables post-commercialisation, tableaux 8

et 9).

Il est recommandé de surveiller étroitement l’apparition de pensées suicidaires ou de tout autre

indicateur de risque de comportement suicidaire chez les patients de tous âges, y compris une

modification de type « agitation » des émotions ou du comportement et l’aggravation clinique

des symptômes.

Irritabilité et sautes d’humeur : Données des essais cliniques

Les données des essais cliniques menés auprès des enfants et des adolescents montrent que la

fréquence d’irritabilité, de sautes d’humeur, d’agressivité, de pleurs et d’envie de pleurer est plus

élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

tableaux 4 et 5). Le lien, s’il en existe un, entre ces événements et les comportements suicidaires

chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH demeure incertain.

Agressivité ou hostilité

Il y a lieu de surveiller l’apparition ou l’aggravation de l’agressivité ou de l’hostilité chez les

patients qui commencent un traitement contre le TDAH.

Il faut indiquer aux soignants et aux patients de contacter immédiatement le médecin s’ils

remarquent une augmentation de l’agressivité ou de l’hostilité.

De l’agressivité ou de l’hostilité ont été signalées chez des patients atteints de TDAH. Ces

comportements ont également été associés à certains médicaments indiqués dans le traitement du

TDAH.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve décisive permettant de conclure que l’atomoxétine cause de

l’agressivité ou de l’hostilité, ces comportements ont été observés plus fréquemment dans les

essais cliniques chez les enfants, les adolescents et les adultes traités par l’atomoxétine

comparativement à ceux recevant le placebo (rapports de risque variant de 1,03 chez les enfants

et les adolescents à 1,38 chez les adultes, ce qui n’est pas statistiquement significatif).

Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les

personnes âgées n’ont pas été établies.

Surveillance et examens de laboratoire

Des examens de laboratoire réguliers ne sont pas nécessaires.

Métabolisme du CYP2D6 : Les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 présentent une SSC 10

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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fois plus élevée et une concentration maximale 5 fois plus élevée que les métaboliseurs rapides

(MR) pour une dose donnée du chlorhydrate d’atomoxétine. Environ 7 % des personnes de race

blanche sont des ML. Il existe des examens de laboratoire pour identifier les ML. Les taux

sanguins observés chez les ML sont similaires à ceux constatés chez les sujets prenant un

puissant inhibiteur du CYP2D6. Les taux sanguins élevés des ML donnent lieu à un taux plus

élevé de certains effets indésirables du chlorhydrate d’atomoxétine (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Le chlorhydrate d’atomoxétine a été administré à 3 262 enfants ou adolescents atteints de TDAH

et à 471 adultes atteints de TDAH dans le cadre d’études cliniques. Durant ces essais cliniques,

1 409 patients (1 236 enfants ou adolescents et 173 adultes) ont été traités pendant plus de 1 an et

1 940 patients (1 704 enfants ou adolescents et 236 adultes), pendant plus de 6 mois.

Les données des tableaux et du texte qui suivent ne peuvent pas servir à prédire la fréquence

d’effets indésirables en pratique médicale courante, parce que les caractéristiques des patients et

d’autres facteurs de cette pratique sont différentes de ceux des essais cliniques. De même, les

fréquences mentionnées ne peuvent pas être comparées aux données recueillies dans des études

cliniques mettant en jeu des traitements, des usages ou des chercheurs différents. Les données

présentées ci-dessous aident le médecin prescripteur à estimer la part relative des facteurs

médicamenteux ou autres à la fréquence d’effets indésirables dans la population étudiée.

Essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents

Effets indésirables qui ont justifié l’abandon du traitement lors des essais cliniques menés chez

des enfants et des adolescents : Dans les essais contrôlés par placebo, de courte durée, menés

chez des enfants et des adolescents, 4,1 % (27/661) des sujets sous atomoxétine et 1,2 % (5/410)

des sujets sous placebo ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable. Dans

l’ensemble des études (y compris les études ouvertes et celles de longue durée), 5,8 % des

métaboliseurs rapides (MR) et 8,9 % des métaboliseurs lents (ML) ont abandonné le traitement à

cause d’un effet indésirable. La somnolence (0,8 %, n = 5), l’agressivité (0,5 %, n = 3),

l’irritabilité (0,5 %, n = 3), les vomissements (0,5 %, n = 3) et les douleurs abdominales (0,3 %,

n = 2) sont les motifs d’abandon qui ont été signalés par plus de 1 patient traité par le

chlorhydrate d’atomoxétine.

Effets indésirables observés couramment lors des essais cliniques contrôlés par placebo, de

courte durée, menés chez des enfants et des adolescents : Le tableau 4 énumère les effets

indésirables qui ont été associés couramment à l’administration du chlorhydrate d’atomoxétine

(fréquence de 2 % ou plus) et qui n’ont pas été observés à une fréquence aussi élevée chez les

sujets sous placebo (incidence plus élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le

placebo) des essais cliniques contrôlés par placebo, de courte durée. Les résultats étaient

similaires avec 2 prises par jour et 1 prise par jour, sauf en ce qui concerne les effets indésirables

énumérés dans le tableau 5 en fonction du nombre de prises par jour. Les effets indésirables qui

ont été observés le plus souvent chez les patients traités par le chlorhydrate d’atomoxétine

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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(fréquence de 5 % ou plus et au moins le double de la fréquence observée avec le placebo, quel

que soit le nombre de doses par jour) étaient : diminution de l’appétit, étourdissements,

dyspepsie, fatigue et/ou léthargie, irritabilité, nausées, somnolence et vomissements (voir tableau

4). Des données additionnelles sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque provenant

d’essais cliniques sur le TDAH sont présentées aux tableaux 1 à 3.

Tableau 4 : Effets indésirables associés couramment au chlorhydrate d’atomoxétine pendant les essais

cliniques contrôlés par placebo menés chez des enfants et des adolescents atteints de TDAH

a

Effet indésirable

Pourcentage de patients ayant signalé l’effet

Chlorhydrate d’atomoxétine

(n = 657)

Placebo

(n = 408)

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales hautes

13

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Troubles généraux

Fatigue et/ou léthargie

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

< 1

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Somnolence

Troubles psychiatriques

Irritabilité

Sautes d’humeur

< 1

Troubles respiratoires

Rhinorrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

a

Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo. Les effets

suivants n’ont pas rempli ces critères, mais ont été signalés par plus de patients sous atomoxétine que de patients

sous placebo et sont peut-être liés au traitement par l’atomoxétine : agressivité, élévation de la pression artérielle,

réveil matinal précoce, bouffées de chaleur, mydriase, tachycardie sinusale, pleurs, envie de pleurer et pensées

suicidaires. Les effets suivants ont été signalés par au moins 2 % des patients sous atomoxétine et aussi, ou plus

souvent, avec le placebo : toux, diarrhée, insomnie, congestion nasale, rhinopharyngite, pharyngite, pyrexie,

infection des voies respiratoires supérieures.

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Tableau 5 : Effets indésirables associés couramment

au chlorhydrate d’atomoxétine

dans les essais de courte

durée (9 semaines ou moins) menés chez des enfants et des adolescents

a

Effet indésirable

Pourcentage de patients ayant

signalé l’effet et recevant 2 prises

par jour

Pourcentage de patients ayant

signalé l’effet et recevant 1 prise

par jour

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 340)

Placebo

(n = 207)

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 317)

Placebo

(n = 201)

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs

abdominales

< 1

< 1

Douleurs

abdominales

hautes

Constipation

< 1

Dyspepsie

< 1

Nausées

Vomissements

Troubles généraux

Fatigue et/ou

léthargie

Pyrexie

Infections et infestations

Otite

< 1

Grippe

< 1

Pharyngite

streptococcique

< 1

< 1

< 1

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

< 1

< 1

Diminution de

l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

< 1

Céphalées

Sédation

Somnolence

Troubles psychiatriques

Agressivité

< 1

Pleurs

Sautes d’humeur

Irritabilité

Troubles respiratoires

Toux

Rhinorrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

a

Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo, dans les

essais portant sur 1 ou 2 prises par jour.

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Les effets indésirables suivants sont survenus chez des patients enfants et adolescents lors

d’essais cliniques en cours :

Fréquents : dépression (y compris dépression majeure, symptômes de dépression, humeur

dépressive et dysphorie), insomnie (y compris insomnie d’endormissement, insomnie du milieu

de la nuit et insomnie du matin) et prurit.

Peu fréquents : asthénie, palpitations, tachycardie sinusale, syncope (y compris syncope

vasovagale) et tremblements.

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2 % des métaboliseurs lents (ML)

du CYP2D6 enfants et adolescents et étaient significativement plus fréquents sur le plan

statistique chez les ML que chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 : diminution de

l’appétit (24 % des ML, 17 % des MR), insomnie et insomnie du milieu de la nuit (14 % des ML,

7 % des MR), perte de poids (7 % des ML, 4 % des MR), constipation (7 % des ML, 4 % des

MR), , sédation (4 % des ML, 2 % des MR), dépression et/ou humeur dépressive (5 % des ML,

3 % des MR), éraflure (4 % des ML, 2 % des MR), tremblements (5 % des ML, 1 % des MR),

réveil matinal précoce (2 % des ML, 1 % des MR), énurésie (3 % des ML, 1 % des MR), prurit

(3 % des ML, 1 % des MR), mydriase (2 % des ML, 1 % des MR), conjonctivite (3 % des ML,

1 % des MR), syncope (2 % des ML, 1 % des MR), morsure d’animal (2 % des ML, 1 % des

MR).

Essais cliniques menés chez des adultes

Effets indésirables qui ont justifié l’abandon du traitement lors des essais cliniques contrôlés par

placebo, de courte durée, menés chez des adultes : Dans les essais contrôlés par placebo, de

courte durée, chez des adultes, 8,5 % (23/270) des sujets sous atomoxétine et 3,4 % (9/266) des

sujets sous placebo ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable. L’insomnie

(1,1 %, n = 3), les douleurs thoraciques (0,7 %, n = 2), les palpitations (0,7 %, n = 2) et la

rétention d’urines (0,7 %, n = 2) sont les motifs d’abandon qui ont été signalés par plus de 1

patient traité par le chlorhydrate d’atomoxétine.

Effets indésirables observés couramment lors des essais cliniques contrôlés par placebo, de

courte durée, menés chez des adultes : Le tableau 6 énumère les effets indésirables qui ont été

associés couramment à l’administration du chlorhydrate d’atomoxétine (fréquence de 2 % ou

plus) et qui n’ont pas été observés à une fréquence aussi élevée chez les sujets sous placebo

(incidence plus élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le placebo).

Les effets indésirables qui ont été observés le plus souvent chez les patients traités par le

chlorhydrate d’atomoxétine (fréquence de 5 % ou plus et qui était au moins le double de la

fréquence observée avec le placebo) étaient : constipation, bouche sèche, nausées, diminution de

l’appétit, étourdissements, insomnie, diminution de la libido, problèmes d’éjaculation, trouble

d’érection, retard de la miction et/ou rétention d’urines et/ou difficulté à la miction et

dysménorrhée (voir tableau 6). Des données additionnelles sur la pression artérielle et la

fréquence cardiaque provenant d’essais cliniques sur le TDAH sont présentées aux tableaux 1 à

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Tableau 6 : Effets indésirables associés couramment au chlorhydrate d’atomoxétine dans les essais de

courte durée (10 semaines ou moins) chez des adultes

Pourcentage de patients ayant signalé l’effet

Effet indésirable

a

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 269)

Placebo

(n = 263)

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles gastro-intestinaux

Constipation

Bouche sèche

Dyspepsie

Flatulence

Nausées

Troubles généraux

Fatigue et/ou léthargie

Pyrexie

Frissons

Infections

Sinusite

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Troubles musculosquelettiques

Myalgie

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Céphalée

Insomnie et/ou insomnie du milieu de la nuit

Paresthésie

Céphalée au niveau des sinus

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux

Diminution de la libido

Trouble du sommeil

Troubles rénaux et urinaires

Retard de la miction et/ou rétention d’urines et

dysurie

Troubles du système reproducteur et des seins

Dysménorrhée

Absence d’éjaculation

et/ou trouble

d’éjaculation

Dysfonction érectile

Impuissance

Retard menstruel

Trouble menstruel

Irrégularité menstruelle

Orgasme anormal

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Pourcentage de patients ayant signalé l’effet

Effet indésirable

a

Chlorhydrate

d’atomoxétine

(n = 269)

Placebo

(n = 263)

Prostatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

Transpiration accrue

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo. Les

effets suivants n’ont pas rempli ces critères, mais ont été signalés par plus de patients sous atomoxétine que de

patients sous placebo et sont peut-être liés au traitement par l’atomoxétine : réveil matinal précoce,

refroidissement des extrémités, tachycardie. Les effets suivants ont été signalés par au moins 2 % des patients

sous atomoxétine et aussi, ou plus souvent, avec le placebo : douleurs abdominales hautes, arthralgie, dorsalgie,

toux, diarrhée, grippe, irritabilité, rhinopharyngite, mal de gorge, infection des voies respiratoires supérieures,

vomissements.

En fonction du nombre total d’hommes (

chlorhydrate d’atomoxétine

, n = 174; placebo, n = 172)

En fonction du nombre total de femmes (chlorhydrate d’atomoxétine, n = 95; placebo, n = 91)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez des patients adultes lors d’essais cliniques en

cours :

Fréquents : agitation, asthénie, dysgueusie, sensation d’agitation, bouffées de chaleur,

hyperhidrose, pollakiurie, somnolence (y compris sédation), douleur aux testicules, soif et

tremblements.

Peu fréquents : sensation de froid, spasmes musculaires, prurit, nervosité, urticaire et vision

brouillée.

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2 % des ML du CYP2D6 adultes et

étaient significativement plus fréquents sur le plan statistique chez les ML que chez les MR du

CYP2D6 : vision brouillée (3,9 % des ML, 1,3 % des MR), bouche sèche (34,5 % des ML,

17,4 % des MR), constipation (11,3 % des ML, 6,7 % des MR), sensation d’agitation (4,9 % des

ML, 1,9 % des MR), diminution de l’appétit (23,2 % des ML, 14,7 % des MR), tremblements

(5,4 % des ML, 1,2 % des MR), insomnie (19,2 % des ML, 11,3 % des MR), trouble du sommeil

(6,9 % des ML, 3,4 % des MR), insomnie du milieu de la nuit (5,4 % des ML, 2,7 % des MR),

insomnie du matin (3,0 % des ML, 0,9 % des MR), rétention d’urines (5,9 % des ML, 1,2 % des

MR), dysfonction érectile (20,9 % des ML, 8,9 % des MR), trouble d’éjaculation (6,1 % des ML,

2,2 % des MR), hyperhidrose (14,8 % des ML, 6,8 % des MR), refroidissement des extrémités

(3,0 % des ML, 0,5 % des MR).

Dysfonction sexuelle chez l’homme et la femme : L’atomoxétine semble altérer la fonction

sexuelle chez certains patients. Les changements de performance, de satisfaction et de désir

sexuels ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques parce qu’ils nécessitent une

attention particulière et que les patients et les médecins peuvent hésiter à en parler. Par

conséquent, les estimations de la fréquence mentionnées dans la monographie d’un produit pour

les effets indésirables sexuels et les problèmes de performance sont probablement inférieures aux

fréquences réelles. Le tableau suivant présente la fréquence des effets secondaires sexuels qui ont

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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été signalés par au moins 2 % des adultes recevant le chlorhydrate d’atomoxétine lors des essais

contrôlés par placebo.

Tableau 7

Chlorhydrate d’atomoxétine

Placebo

Dysfonction érectile

Diminution de la libido

Absence d’éjaculation

et/ou

trouble d’éjaculation

Impuissance

Orgasme anormal

Hommes seulement

Aucune étude contrôlée adéquate n’a examiné les dysfonctions sexuelles liées au traitement par

le chlorhydrate d’atomoxétine. Même s’il est difficile de connaître précisément le risque de

dysfonctions sexuelles associées au chlorhydrate d’atomoxétine, les médecins doivent poser

régulièrement des questions sur de tels effets secondaires possibles.

Effets indésirables post-commercialisation

On estime que plus de 5 millions de patients ont été traités par le chlorhydrate d’atomoxétine au

cours des 5 premières années suivant sa commercialisation, ce qui représente 1 715 000 patients-

années de traitement.

Les tableaux 8 et 9 sont basés sur les rapports spontanés d’effets indésirables reçus après la

commercialisation. Pour calculer les pourcentages indiqués, on a divisé le nombre de rapports de

chaque effet indésirable faits à la compagnie par le nombre estimé de patients ayant été exposés

au médicament pendant la même période. Un lien causal entre le chlorhydrate d’atomoxétine et

l’apparition de ces effets n’a pas été démontré.

Tableau 8 : Rapports spontanés d’effets indésirables observés chez des enfants et des adolescents atteints de

TDAH, après la commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine

.

Effet indésirable

Fréquence

≥ 1 %

< 1 % et

≥ 0,1 %

< 0,1 % et

≥ 0,01 %

< 0,01 %

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie sinusale

Allongement du QT à l’ECG

Troubles oculaires

Mydriase

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Effets hépatobiliaires

Bilan hépatique anormal

Nausées

Vomissements

Troubles généraux

Léthargie

Mort subite

Blessure

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Effet indésirable

Fréquence

≥ 1 %

< 1 % et

≥ 0,1 %

< 0,1 % et

≥ 0,01 %

< 0,01 %

Surdose

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Hypoesthésie

Paresthésie

Crise convulsive

Somnolence

Syncope

Tics

Troubles psychiatriques

Agressivité/hostilité

Anxiété

Dépression et humeur dépressive

Réveil matinal précoce

Irritabilité

Sautes d’humeur

Perturbations sensorielles, y compris

hallucinations

Comportement suicidaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose

Prurit

Éruption cutanée

Troubles génito-urinaires

Douleur génitale chez l’homme

Érection douloureuse ou prolongée

Retard de la miction

Rétention d’urines

Troubles vasculaires

Trouble vasculaire périphérique, p. ex.,

phénomène de Raynaud

Risque d’exacerbation d’un

phénomène de Raynaud préexistant

Ces cas signalés spontanément ne sont pas bien documentés et la formule de correction est inconnue.

Fréquence des crises convulsives signalées = 0,01 %.

Y compris les cas de « perte de connaissance ».

Rapports de suicide, d’idées suicidaires, de tentative de suicide et de dépression suicidaire.

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Tableau 9 : Rapports spontanés d’effets indésirables observés chez des adultes atteints de TDAH, après la

commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine

Effet indésirable

Fréquence

≥ 1 %

< 1 % et

≥ 0,1

%

< 0,1 % et ≥ 0,01 %

< 0,01 %

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Allongement du QT à l’ECG

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales

Constipation

Bouche sèche

Dyspepsie

Flatulence

Effets hépatobiliaires

Bilan hépatique anormal

Nausées

Troubles généraux

Fatigue

Léthargie

Frissons

Mort subite

Blessure

Surdose

Examens

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Hypoesthésie

Insomnie

Insomnie du milieu de la nuit

Crise convulsive

Céphalée au niveau des sinus

Syncope

Tics

Troubles psychiatriques

Anxiété

Dépression et humeur dépressive

Réveil matinal précoce

Diminution de la libido

Trouble du sommeil

Comportement suicidaire

Troubles rénaux et urinaires

Difficulté à la miction

Retard de la miction

Rétention d’urines

Troubles du système reproducteur et des seins

Dysménorrhée

Trouble d’éjaculation

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Effet indésirable

Fréquence

≥ 1 %

< 1 % et

≥ 0,1

%

< 0,1 % et ≥ 0,01 %

< 0,01 %

Absence d’éjaculation

Dysfonction érectile

Douleur génitale chez l’homme

Irrégularité menstruelle

Orgasme anormal

Prostatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite

Hyperhidrose

Troubles génito-urinaires

Douleur génitale chez l’homme

Érection douloureuse ou prolongée

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Refroidissement des extrémités

Risque d’exacerbation d’un

phénomène de Raynaud préexistant

Ces cas signalés spontanément ne sont pas bien documentés et la formule de correction est inconnue.

Fréquence des crises convulsives signalées = 0,0035 %

Y compris les cas de « perte de connaissance »

Rapports de suicide, d’idées suicidaires, de tentative de suicide et de dépression suicidaire

Depuis la commercialisation, des réactions cutanées graves ainsi que des cas d’insuffisance

hépatique et d’atteinte hépatique grave ont été signalés spontanément à un taux inférieur à

0,001 %.

ABUS ET DÉPENDANCE

pms-ATOMOXETINE n’est pas une substance contrôlée.

pms-ATOMOXETINE n’est pas un stimulant. Dans le cadre d’une étude randomisée, contrôlée

par placebo, à double insu, sur le potentiel d’abus chez des adultes, le chlorhydrate

d’atomoxétine n’a pas été associé à un profil de réponse qui évoquait des propriétés stimulantes

ou euphorisantes.

Les données d’essais cliniques regroupant plus de 4 000 enfants, adolescents et adultes atteints

de TDAH n’ont révélé que des cas isolés de détournement ou de prise inappropriée du

chlorhydrate d’atomoxétine. On n’a constaté aucun effet rebond et aucun effet indésirable

évoquant un syndrome lié à l’arrêt du traitement ou de sevrage.

Dans les études précliniques, l’atomoxétine n’a pas présenté d’effets comportementaux ni de

propriétés stimulantes associés aux médicaments ayant un risque d’abus.

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le chlorhydrate d’atomoxétine est métabolisé principalement par la voie du CYP2D6, en 4-

hydroxyatomoxétine. Chez les métaboliseurs rapides, les inhibiteurs du CYP2D6 (p. ex.

paroxétine, fluoxétine, quinidine) augmentent les concentrations plasmatiques d’atomoxétine à

l’état d’équilibre jusqu’à des valeurs similaires à celles constatées chez les métaboliseurs lents. Il

peut être nécessaire d’ajuster la posologie de pms-ATOMOXETINE quand il est administré avec

un inhibiteur du CYP2D6, comme la paroxétine, la fluoxétine ou la quinidine (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION). Chez les métaboliseurs rapides traités par la paroxétine ou la

fluoxétine, la SSC de l’atomoxétine est environ 6 à 8 fois plus élevée et la concentration

maximale à l’état d’équilibre (C

Css, max

), environ 3 à 4 fois plus élevée que si l’atomoxétine est

administrée seule.

pms-ATOMOXETINE doit être administré avec prudence s’il est utilisé en concomitance avec

d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT, modifient l’équilibre électrolytique ou

inhibent le CYP2D6.

Des études in vitro permettent de penser que la coadministration d’un inhibiteur du cytochrome

P450 et du chlorhydrate d’atomoxétine chez un métaboliseur lent n’augmentera pas davantage la

concentration plasmatique de l’atomoxétine.

L’atomoxétine n’a pas produit une inhibition ou une induction cliniquement importante des

enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9.

La coadministration du chlorhydrate d’atomoxétine et d’un médicament qui agit sur la

noradrénaline nécessite la prudence à cause du risque d’effets pharmacologiques additifs ou

synergiques.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 24

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Interactions médicamenteuses

Tableau 10 : Interactions médicamenteuses établies ou possibles

Médicament

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Inhibiteurs de la

La prise concomitante ou de manière

rapprochée d’un inhibiteur de la MAO et

d’autres médicaments qui influent sur les

concentrations des monoamines dans le

cerveau a donné lieu à des réactions

graves et parfois mortelles.

Voir CONTRE-INDICATIONS.

Désipramine

La coadministration du chlorhydrate

d’atomoxétine et de la désipramine n’a

pas modifié la pharmacocinétique de la

désipramine.

La désipramine ne doit pas être administrée

avec de pms-ATOMOXETINE parce qu’elle

produit des effets noradrénergiques.

Fluoxétine,

paroxétine

La coadministration d’un inhibiteur sélectif

du CYP2D6 peut augmenter les

concentrations plasmatiques d’atomoxétine

à l’état d’équilibre jusqu’à des valeurs

similaires à celles constatées chez les

métaboliseurs lents du CYP2D6.

Une augmentation plus lente de la dose de

pms-ATOMOXETINE peut être nécessaire

chez les patients qui prennent aussi la

fluoxétine, la paroxétine ou un autre

inhibiteur du CYP2D6 (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Ajustement

posologique dans des populations

particulières).

Salbutamol ou

autres agonistes

des récepteurs ß-

adrénergiques

Aucune intéraction significative entre

le salbutamol et l’atomoxétine n’a été

observée.

pms-ATOMOXETINE peut être utilisé en

association avec un agoniste ß2 pour

inhalation, comme le salbutamol, mais il faut

faire preuve de prudence chez les patients qui

reçoivent par voie générale (orale ou

intraveineuse) un agoniste ß2, y compris le

salbutamol.

Antihypertenseurs

et agents

vasopresseurs

Effets possibles sur la pression artérielle.

pms-ATOMOXETINE doit être utilisé avec

prudence chez les patients traités par un

antihypertenseur et un agent vasopresseur ou

d’autres médicaments qui élèvent la pression

artérielle.

Méthyl-

phénidate

La coadministration de méthylphénidate

et du chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas

augmenté les effets cardiovasculaires

observés avec le méthylphénidate seul.

Midazolam

La coadministration du chlorhydrate

d’atomoxétine et de midazolam a

occasionné une faible augmentation de la

concentration plasmatique de midazolam.

Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Médicaments

fortement

liés

protéines

plasmatiques

In

vitro

L’atomoxétine n’a pas modifié la liaison

de la warfarine, de l’acide

acétylsalicylique, de la phénytoïne ou du

diazépam à l’albumine humaine in vitro.

Ces composés n’ont pas modifié non plus

la liaison de l’atomoxétine à l’albumine

humaine.

Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

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Pg. 25

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Médicament

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Médicaments

qui changent le

pH gastrique

Les médicaments qui élèvent le pH

gastrique (hydroxyde de magnésium ou

d’aluminium, oméprazole) n’ont pas eu

d’effet sur la biodisponibilité du

chlorhydrate d’atomoxétine.

Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Légende : EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

pms-ATOMOXETINE peut être pris avec ou sans nourriture.

Interactions médicament-mode de vie

Alcool : La consommation d’éthanol avec le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas changé les

effets enivrants de l’éthanol.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement par pms-ATOMOXETINE doit être instauré à la plus faible dose possible, qui doit

ensuite être ajustée progressivement selon le cas, jusqu’à atteindre la dose utile la plus faible,

étant donné que la réponse au traitement varie grandement d’un patient à l’autre.

pms-ATOMOXETINE ne doit pas être utilisé en présence de maladies cardiovasculaires

symptomatiques ni, généralement, en présence d’anomalies cardiaques structurelles connues

(voir CONTRE- INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH ont le potentiel

pharmacologique d’accroître le risque de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques.

Même s’il n’a pas été prouvé que ces médicaments fassent effectivement augmenter le risque

d’effets indésirables de nature cardiaque, les professionnels de la santé qui les prescrivent

doivent tenir compte de ce risque.

Tous les médicaments ayant des effets sympathomimétiques prescrits pour le traitement du

TDAH devraient être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) s’adonnent à des exercices

ou à d’autres activités physiques intenses, b) prennent des stimulants ou c) ont des antécédents

familiaux de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le

traitement par des médicaments sympathomimétiques, il faut se renseigner sur les antécédents

personnels et familiaux du patient (y compris faire une évaluation des antécédents familiaux de

mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et lui faire subir un examen physique afin de

déterminer la présence de maladies cardiaques. Chez les patients qui présentent des facteurs de

risque pertinents, et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus poussée

(par ex., électrocardiogramme et échocardiogramme) peut être envisagée. En cas d’apparition de

symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres

symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque durant le traitement du TDAH, le patient devrait

être soumis rapidement à une évaluation cardiaque. Il faut évaluer périodiquement la santé

cardiovasculaire des patients chez qui l’on considère nécessaire d’administrer un traitement

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 26

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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prolongé par pms-ATOMOXETINE (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une surveillance clinique étroite des idées suicidaires ou de tout autre indicateur de risque

de comportement suicidaire est recommandée chez les patients de tous âges, y compris une

surveillance des modifications de type « agitation » des émotions ou du comportement et de

l’aggravation clinique des symptômes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR LE COMPORTEMENT ET LES ÉMOTIONS POUVANT

ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION).

pms-ATOMOXETINE doit être administré par voie orale et peut être pris avec ou sans

nourriture, soit en une dose quotidienne unique le matin, ou en doses fractionnées le matin et en

fin d’après-midi ou en début de soirée.

En général, les symptômes du TDAH commencent à diminuer de 1 à 4 semaines après le début

du traitement.

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas aggravé les tics chez les enfants et il peut être administré

en présence d’un TDAH coexistant avec des tics moteurs ou la maladie de Gilles de la Tourette.

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas aggravé l’anxiété chez les enfants ni chez les adultes, il

peut donc être administré aux patients atteints de TDAH et de troubles anxieux. (Voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières,

Patients ayant une maladie concomitante).

Les patients qui oublient une dose doivent la prendre le plus tôt possible, mais ils ne doivent pas

dépasser la dose quotidienne totale prescrite de pms-ATOMOXETINE au cours d’une période de

24 heures.

Il n’est pas nécessaire de diminuer graduellement la dose à l’arrêt du traitement par

pms-ATOMOXETINE.

Posologie et ajustement posologique recommandés

Enfants (de 6 ans et plus) et adolescents pesant jusqu’à 70 kg

Ne pas dépasser la dose initiale recommandée de pms-ATOMOXETINE ni les doses

croissantes subséquentes. Des augmentations plus rapides de la dose peuvent être

associées à une hausse des taux de somnolence et de troubles digestifs. Ne pas dépasser la

dose quotidienne totale maximale recommandée de 1,4 mg/kg ou 100 mg, soit la plus

faible de ces doses. Aucun bienfait additionnel n’a été attribué à l’administration de doses

supérieures à 1,2 mg/kg/jour (voir Essais cliniques). L’innocuité de doses uniques

supérieures à 1,8 mg/kg/jour et de doses quotidiennes totales de plus de 1,8 mg/kg n’a pas

été systématiquement évaluée. Par conséquent, on ne doit pas administrer de telles doses,

étant donné la possibilité d’effets indésirables (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Innocuité cardiovasculaire, SURDOSAGE et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE [Pharmacologie et innocuité, Fonction cardiaque et

Pharmacocinétique]).

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Pg. 27

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 28 de 60

pms-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose quotidienne totale d’environ 0,5 mg/kg/jour

(étape 1) pendant 7 à 14 jours. En fonction de la tolérabilité, la dose doit ensuite être augmentée

à environ 0,8 mg/kg/jour (étape 2) pendant 7 à 14 jours, puis à environ 1,2 mg/kg/jour (étape 3).

Le tableau 11 ci-dessous donne la dose quotidienne de pms-ATOMOXETINE correspondante

selon le poids corporel pour chaque étape du processus d’ajustement de la dose. Après un

minimum de 30 jours, on doit réévaluer et ajuster la dose de maintien en fonction de la réponse

clinique.

Chez les enfants et les adolescents pesant jusqu’à 70 kg, la dose quotidienne totale ne doit

pas dépasser 1,4 mg/kg ou 100 mg, soit la plus faible de ces doses.

Étant donné que les capsules ne sont pas offertes à des concentrations inférieures à 10 mg,

l’enfant doit peser au moins 20 kg au moment où le traitement est instauré. On ne doit

administrer que des capsules entières.

Tableau 11 : Dose quotidienne de pms-ATOMOXETINE selon le poids corporel chez les enfants et les

adolescents pesant jusqu’à 70 kg pour chaque étape du processus d’ajustement de la dose

Poids

corporel

Étape 1

(environ

0,5 mg/kg/jour)

Étape 2

(environ

0,8 mg/kg/jour)

Étape 3

(environ

1,2 mg/kg/jour)

Dose maximale

20-29 kg

10 mg/jour

18 mg/jour

25 mg/jour

1,4 mg/kg/jour ou

de 100 mg/jour

(soit la plus faible

de ces doses)

30-44 kg

18 mg/jour

25 mg/jour

40 mg/jour

45-64 kg

25 mg/jour

40 mg/jour

60 mg/jour

65-70 kg

40 mg/jour

60 mg/jour

80 mg/jour

Enfants et adolescents pesant plus de 70 kg et adultes

Ne pas dépasser la dose initiale recommandée de

pms-ATOMOXETINE

ni les doses

croissantes subséquentes. Ne pas dépasser la dose quotidienne totale maximale

recommandée de 100 mg. L’innocuité de doses uniques supérieures à 120 mg et de doses

quotidiennes totales de plus de 150 mg n’a pas été systématiquement évaluée. Par

conséquent, on ne doit pas administrer de telles doses, étant donné la possibilité d’effets

indésirables (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Innocuité

cardiovasculaire, SURDOSAGE et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE [Pharmacologie et

innocuité, Fonction cardiaque et Pharmacocinétique]).

pms-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose quotidienne totale d’environ 40 mg/jour

(étape 1) pendant 7 à 14 jours. En fonction de la tolérabilité, la dose doit ensuite être augmentée

à environ 60 mg/jour (étape 2) pendant 7 à 14 jours, puis à environ 80 mg/jour (étape 3). Après 2

à 4 semaines de plus, la dose quotidienne totale peut être augmentée jusqu’à concurrence de

100 mg si la réponse obtenue n’est pas optimale.

Chez les enfants et les adolescents pesant plus de 70 kg et chez les adultes, la dose

quotidienne totale maximale recommandée est de 100 mg.

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Ajustement posologique dans des populations particulières

Insuffisance hépatique

La clairance de l’atomoxétine peut être réduite chez les patients atteints de TDAH qui ont une

insuffisance hépatique. En cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les

doses initiale et cible doivent être réduites à 50 % de la dose normale. En cas d’insuffisance

hépatique grave (classe C de Child-Pugh), les doses initiale et cible doivent être réduites à 25 %

de la dose normale.

Insuffisance rénale

L’exposition systémique à l’atomoxétine était plus élevée (de 65 % environ) chez les sujets

atteints d’insuffisance rénale terminale que chez les sujets sains, mais il n’y avait pas de

différence quand l’exposition était corrigée en fonction de la dose en mg/kg. Le chlorhydrate

d’atomoxétine peut donc être administré selon le schéma posologique habituel aux patients

atteints de TDAH qui ont une insuffisance rénale terminale ou moins grave. L’atomoxétine peut

exacerber l’hypertension chez les patients qui ont une insuffisance rénale terminale.

Ajustement de la dose chez les patients prenant un puissant inhibiteur du CYP2D6

Chez les enfants (≥ 6 ans) et les adolescents pesant jusqu’à 70 kg et prenant un puissant

inhibiteur du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, fluoxétine ou quinidine), le traitement par pms-

ATOMOXETINE doit être instauré à une dose de 0,5 mg/kg/jour et la dose ne sera portée au

palier suivant que si les symptômes ne se sont pas atténués après 14 jours et que si la dose

initiale est bien tolérée.

Chez les enfants (≥ 6 ans) et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes prenant un puissant

inhibiteur du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, fluoxétine ou quinidine), le traitement par

pms-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose de 40 mg/jour et la dose ne sera portée au

palier suivant que si les symptômes ne se sont pas atténués après 14 jours et que si la dose

initiale est bien tolérée.

Traitement prolongé/d’entretien

Le TDAH peut nécessiter un traitement pharmacologique prolongé. Le maintien de l’efficacité

symptomatique d’un traitement de longue durée par le chlorhydrate d’atomoxétine chez des

enfants et des adolescents a été étudié lors d’un essai de 18 mois (traitement ouvert de 3 mois,

suivi d’un traitement d’entretien d’au plus 15 mois dans le cadre d’un essai contrôlé par

placebo). Les résultats de cette étude semblent indiquer que l’atomoxétine pourrait être efficace

dans le traitement prolongé du TDAH. Trop peu de patients ont terminé cette étude pour

permettre d’évaluer adéquatement le profil d’innocuité à long terme du chlorhydrate

d’atomoxétine. Son innocuité à long terme a été démontrée au cours d’essais cliniques ouverts et

à double insu de 24 mois ou plus. Le médecin qui décide de prescrire un traitement prolongé par

pms-ATOMOXETINE doit réévaluer périodiquement l’utilité de ce médicament à long terme

chez son patient (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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SURDOSAGE

Après sa mise sur le marché, des rapports ont fait état de surdosages aigus et chroniques, non

mortels, par le chlorhydrate d’atomoxétine pris seul. Les symptômes qui ont accompagné le plus

souvent les surdosages aigus et chroniques étaient : somnolence, étourdissements, tremblements,

comportement anormal et symptômes gastro-intestinaux. L’hyperactivité et l’agitation ont aussi

été signalées. Des signes et des symptômes compatibles avec une activation légère à modérée du

système nerveux sympathique (p. ex. mydriase, tachycardie, bouche sèche, élévation de la

pression artérielle) ont aussi été constatés. La plupart des événements ont été d’intensité légère à

modérée. Dans certains cas de surdosage par le chlorhydrate d’atomoxétine des crises

épileptiques ont aussi été observées, y compris une myoclonie des membres. Moins

fréquemment, des prolongations de l’intervalle QT et de l’instabilité mentale, y compris de la

désorientation et des hallucinations, ont été signalées.

Aucun décès n’est survenu lors d’un surdosage par le chlorhydrate d’atomoxétine pris seul. Des

rapports ont aussi fait état de décès par surdosage aigu liés à la prise concomitante du

chlorhydrate d’atomoxétine et d’au moins un autre médicament.

Durant les 18 premiers mois qui ont suivi la commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine

aux États-Unis, parmi les rapports de surdosage mixte survenu chez des patients traités par le

chlorhydrate d’atomoxétine et qui avaient pris une surdose d’au moins un autre médicament, 3

décès ont été signalés, tous chez des adultes. La plus grande quantité du chlorhydrate

d’atomoxétine prise en une seule dose a été de 1 400 mg, et ceci par un adolescent de 17 ans. Le

patient a ressenti des douleurs à la poitrine et de la somnolence et a été traité avec du charbon

activé environ 2 heures après l’ingestion du médicament. Il s’est complètement rétabli après une

nuit passée en observation à l’hôpital.

Traitement du surdosage : Il n’y a aucun antidote confirmé contre une surdose de chlorhydrate

d’atomoxétine. On administre généralement un traitement de soutien visant à libérer les voies

aériennes, lorsque cela est nécessaire, et à surveiller les signes cardiaques et vitaux; des mesures

symptomatiques et de soutien appropriées sont aussi prises. Un lavage gastrique peut être

indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion. Le charbon activé peut être utile pour limiter

l’absorption. L’atomoxétine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, une dialyse a peu de

chances d’être utile pour traiter un surdosage.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec

le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate d’atomoxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline. Son

effet thérapeutique dans le TDAH serait lié à une inhibition puissante du transporteur

présynaptique de la noradrénaline, qui s’accompagne d’une affinité minime pour d’autres

Pristine Product Monograph - Second Language

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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récepteurs noradrénergiques ou pour les transporteurs ou les récepteurs d’autres

neurotransmetteurs.

Pharmacodynamie

Des études ex vivo sur le captage et la déplétion des neurotransmetteurs ont permis de constater

que l’atomoxétine inhibait sélectivement le transporteur présynaptique de la noradrénaline sans

agir directement sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L’atomoxétine a une

affinité minime pour d’autres systèmes récepteurs. L’atomoxétine est principalement oxydée en

4-hydroxyatomoxétine, qui est également un puissant inhibiteur du transporteur présynaptique de

la noradrénaline.

Innocuité cardiovasculaire

L’innocuité et la tolérabilité de schémas posologiques croissants d’atomoxétine allant de 60 à

150 mg/jour ont été étudiées chez 16 adultes sains (10 MR et 6 ML). Aucun des intervalles

moyens ou individuels n’a dépassé la limite supérieure de la normale pour chaque sexe.

Le groupe des MR n’a pas présenté de changement statistiquement significatif de l’intervalle

moyen par comparaison avec le placebo. Aucun changement statistiquement significatif

de l’intervalle QT

n’a été noté 1 heure après l’administration (quand les concentrations

plasmatiques étaient maximales) dans le groupe des ML. Ce groupe présentait une augmentation

statistiquement significative de l’intervalle QT

moyen mesuré au temps 0 (quand les

concentrations plasmatiques étaient minimales) le dernier jour du traitement à raison de 60 ou

75 mg d’atomoxétine 2 fois par jour comparativement au placebo. L’allongement moyen le plus

marqué était d’environ 17 msec à la posologie de 60 mg 2 fois par jour, quand l’intervalle moyen

était de 417,2 msec. À la posologie de 75 mg 2 fois par jour, l’allongement moyen le plus

marqué était de 15 msec et l’intervalle moyen, de 414,9 msec. Ces posologies correspondent

respectivement à 1,4-2,24 mg/kg/jour et à 1,75-2,8 mg/kg/jour. Les ECG initiaux obtenus durant

la période de sélection des sujets pour les essais cliniques pédiatriques sur l’atomoxétine ont été

analysés pour trouver les cas d’allongement du QTc. En utilisant une formule de correction basée

sur les données des ECG initiaux, on a relevé 32 cas sur 3 902 patients (0,8 %) de QTc(D) > 450

msec et 5 cas sur 3 902 patients (0,1 %) de QTc(D) > 500 msec. D’après une méta-analyse des

données des ECG des patients sous atomoxétine dans les essais cliniques pédiatriques, il n’y

avait pas de relation entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements du QTc(D) entre le

début et la fin des essais, ni entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements du QTc(D)

entre le début et le moment d’exposition maximale prévue.

Dans l’ensemble, les données n’évoquent pas une relation importante entre les concentrations

plasmatiques d’atomoxétine et la longueur de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence

cardiaque, dans l’intervalle posologique recommandé. Toutefois, comme il n’est pas requis de

vérifier si le patient est un métaboliseur rapide ou lent du CYP2D6 chez le patient avant de

commencer un traitement par l’atomoxétine, il est important de prescrire la dose efficace la plus

faible afin de réduire le risque d’effets indésirables cardiaques au minimum.

Pharmacocinétique

L’atomoxétine est bien absorbée après l’administration orale, et son absorption est peu modifiée

par les aliments. Elle est éliminée principalement par oxydation par la voie enzymatique du

cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), puis par glucuronidation. L’atomoxétine a une demi-vie

d’environ 5 heures. Une fraction de la population – environ 7 % des personnes de race blanche et

Pristine Product Monograph - Second Language

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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2 % des personnes de race noire – métabolise lentement les médicaments métabolisés par le

CYP2D6. Chez ces personnes, l’activité de cette voie enzymatique est réduite, ce qui entraîne

des SSC 10 fois plus élevées, des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et

une élimination plus lente (demi-vie plasmatique de 21,6 heures) de l’atomoxétine

comparativement aux personnes chez qui l’activité est normale (métaboliseurs rapides). Les

médicaments qui inhibent le CYP2D6, comme la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine,

causent des augmentations similaires de l’exposition.

La pharmacocinétique de l’atomoxétine a été évaluée chez plus de 400 enfants et adolescents

dans certains essais cliniques au moyen d’une approche populationnelle. Les données

pharmacocinétiques sur l’administration d’une seule dose ou à l’état d’équilibre ont été

recueillies chez des enfants, des adolescents et des adultes. Une fois les doses normalisées

en mg/kg, les valeurs de la demi-vie, de la C

et de la SSC étaient similaires chez les enfants,

les adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution étaient aussi similaires

après ajustement selon le poids corporel.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’atomoxétine étant proportionnels à la dose dans la

gamme thérapeutique, on s’attend à ce que l’administration de chlorhydrate d’atomoxétine en 1

ou 2 doses par jour produise la même exposition systémique (SSC) sur une période de 24 heures.

D’après les résultats de l’analyse d’efficacité, l’administration d’une dose par jour de

chlorhydrate d’atomoxétine est efficace pour traiter le TDAH.

Les capsules à 80 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à 2 capsules à 40 mg.

Les capsules à 100 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à une capsule à 40

mg plus une capsule à 60 mg.

Absorption : L’atomoxétine est absorbée rapidement après son administration orale, sa

biodisponibilité absolue atteignant environ 63 % chez les métaboliseurs rapides et 94 % chez les

métaboliseurs lents. Les concentrations plasmatiques moyennes atteignent leur maximum (C

environ 1 à 2 heures après l’administration.

pms-ATOMOXETINE peut être administré avec ou sans nourriture. Lors des essais cliniques

menés chez des enfants et des adolescents, la prise de chlorhydrate d’atomoxétine avec des

aliments a donné lieu à une diminution de 9 % de la C

. Chez les adultes, la prise de

chlorhydrate d’atomoxétine avec un repas standard riche en gras n’a pas modifié le degré de

l’absorption orale de l’atomoxétine (SSC), mais elle a réduit sa vitesse d’absorption, ce qui a

diminué la C

de 37 % et retardé le T

de 3 heures.

Distribution : Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre

était d’environ 0,85 L/kg, ce qui indique que l’atomoxétine se diffuse principalement dans l’eau

du corps. Chez les enfants et les adolescents, le volume de distribution a augmenté presque de

manière proportionnelle avec le poids corporel. Le volume de distribution normalisé en fonction

du poids corporel est similaire dans tout l’intervalle de poids des patients.

Aux concentrations thérapeutiques, 98 % de l’atomoxétine du plasma est liée à des protéines,

principalement l’albumine.

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Métabolisme : L’atomoxétine subit une biotransformation principalement par la voie

enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Les concentrations plasmatiques

d’atomoxétine sont plus élevées chez les personnes dont l’activité du CYP2D6 est faible (les

métaboliseurs lents) que chez les personnes à activité normale (les métaboliseurs rapides). La

SSC de l’atomoxétine à l’état d’équilibre est environ 10 fois plus élevée et la C

ss, max

environ

5 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

La coadministration du chlorhydrate d’atomoxétine et d’un puissant inhibiteur du CYP2D6,

comme la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine, donne lieu à une augmentation substantielle

de l’exposition plasmatique à l’atomoxétine, de sorte qu’un ajustement posologique peut être

nécessaire (voir Interactions médicament-médicament). Chez les métaboliseurs rapides traités

par un puissant inhibiteur du CYP2D6, comme la fluoxétine ou la paroxétine, la SSC de

l’atomoxétine est environ 6 à 8 fois plus élevée et la C

ss, max

environ 3 à 4 fois plus élevée que

chez ceux recevant uniquement l’atomoxétine.

Des études in vitro donnent à penser que la coadministration d’un inhibiteur du cytochrome P450

à des métaboliseurs lents n’augmentera pas la concentration plasmatique d’atomoxétine.

L’atomoxétine n’a ni inhibé ni induit la voie du CYP2D6.

Peu importe l’activité du CYP2D6, le principal métabolite formé par oxydation est la

4-hydroxyatomoxétine, qui est rapidement glucuronidée. La 4-hydroxyatomoxétine est aussi

puissante que l’atomoxétine pour inhiber le transporteur de la noradrénaline, mais elle circule

dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles que cette dernière (1 % chez les

métaboliseurs rapides et 0,1 % chez les métaboliseurs lents). La 4-hydroxyatomoxétine est

formée principalement par le CYP2D6. Chez les personnes dont l’activité du CYP2D6 est faible

(métaboliseurs lents), la 4-hydroxyatomoxétine est formée par plusieurs autres enzymes du

cytochrome P450, mais plus lentement. La N-déméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19

et d’autres enzymes du cytochrome P450, mais son activité pharmacologique est beaucoup plus

faible et ses concentrations plasmatiques sont plus faibles (5 % chez les métaboliseurs rapides et

45 % chez les métaboliseurs lents) que celles de l’atomoxétine.

Élimination : Après administration orale, la demi-vie d’élimination moyenne de l’atomoxétine

est de 5,2 et 21,6 heures chez les métaboliseurs rapides et lents, respectivement. La demi-vie

d’élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la N-déméthylatomoxétine (6 à

8 heures) chez les métaboliseurs rapides, mais elle est beaucoup plus longue chez les

métaboliseurs lents (34 à 40 heures).

L’atomoxétine est excrétée principalement sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide,

surtout dans l’urine (plus de 80 % de la dose) et dans une moindre mesure dans les fécès (moins

de 17 % de la dose). Seule une petite fraction (moins de 3 %) de la dose du chlorhydrate

d’atomoxétine est éliminée sous forme d’atomoxétine inchangée, ce qui montre l’ampleur de la

biotransformation.

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Pg. 33

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Populations et situations particulières

Enfants : La pharmacocinétique de l’atomoxétine chez les enfants et les adolescents est similaire

à celle chez les adultes. La pharmacocinétique de l’atomoxétine n’a pas été évaluée chez les

enfants de moins de 6 ans.

Personnes âgées : La pharmacocinétique de l’atomoxétine n’a pas été évaluée systématiquement

chez les personnes âgées.

Sexe : Le sexe n’a pas influencé le sort de l’atomoxétine.

Race : L’origine ethnique n’a pas influencé le sort de l’atomoxétine.

Insuffisance hépatique : L’administration d’une seule dose du chlorhydrate d’atomoxétine à des

métaboliseurs rapides présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de

Child-Pugh) a produit une exposition supérieure à l’atomoxétine, une clairance inférieure de

l’atomoxétine et une demi-vie prolongée de la molécule mère par comparaison avec des sujets

sains. Un ajustement posologique est recommandé en présence d’une insuffisance hépatique

modérée ou grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : L’administration d’une seule dose du chlorhydrate d’atomoxétine à des

métaboliseurs rapides atteints d’insuffisance rénale terminale a produit une exposition (SSC) à

l’atomoxétine plus élevée (de 65 % environ) que chez les sujets sains, mais il n’y avait pas de

différence quand l’exposition était corrigée en fonction de la dose en mg/kg.

pms-ATOMOXETINE peut donc être administré selon le schéma posologique habituel aux

patients atteints de TDAH et d’insuffisance rénale terminale ou moins grave.

Polymorphisme génétique : Il existe 2 principaux phénotypes associés au CYP2D6 : les

métaboliseurs rapides, qui représentent plus de 90 % de la population, et les métaboliseurs lents.

Environ 7 % de la population de race blanche et 2 % de la population de race noire sont des

métaboliseurs lents du CYP2D6.

Patients ayant une maladie concomitante

Enfants atteints de TDAH et de tics :

L’étude LYAS a porté sur des patients qui répondaient aux critères du TDAH associé au

syndrome de Gilles de la Tourette ou aux tics moteurs chroniques du DSM-IV. Le chlorhydrate

d’atomoxétine a atteint le principal objectif de l’étude en se révélant non inférieur au placebo

relativement à l’aggravation des tics et a produit un effet bénéfique en réduisant la sévérité des

tics. Le chlorhydrate d’atomoxétine s’est aussi révélé nettement supérieur au placebo pour

réduire les symptômes du TDAH d’après le score total à l’échelle ADHDRS-IV-Parent: Inv (p =

0,002).

Patients atteints de TDAH et de trouble anxieux:

Étude LYBP : Les enfants (n = 176, âgés de 8 à 17 ans) répondant aux critères du DSM-IV du

TDAH et présentant au moins l’un des troubles d’anxiété suivants, soit l’angoisse de séparation,

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 34

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 35 de 60

l’anxiété généralisée ou la phobie sociale, ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 1:1

dans une étude à double insu, contrôle par placebo de 12 semaines. Le plan d’analyse statistique

précisait que les patients qui répondaient au traitement (c’est-à-dire > 25 % de réduction du score

total à l’échelle PARS [Pediatric Anxiety Rating Scale]) pendant la période préalable de

traitement par placebo en insu devaient être exclus de l’analyse primaire de l’efficacité.

Toutefois, tous les patients inscrits pour qui il y avait un score au départ et au moins un autre

score par la suite ont été inclus dans les autres analyses d’efficacité. La dose du chlorhydrate

d’atomoxétine au départ était de 0,8 mg/kg/jour, elle a été augmentée jusqu’à la dose cible de

1,2 mg/kg/jour (dose médiane de 1,3 mg/kg/jour ± 0,3 mg/kg/jour). Le chlorhydrate

d’atomoxétine s’est révélé nettement supérieur au placebo pour réduire les symptômes du TDAH

d’après le score total à l’échelle ADHDRS-IV- Parent: Inv (p < 0,001). Le score total moyen à

l’échelle PARS était considérablement amélioré dans le groupe chlorhydrate d’atomoxétine par

rapport au groupe placebo (p = 0,011). L’aggravation des symptômes d’anxiété a été définie a

posteriori comme une augmentation de 25 % du score à l’échelle PARS ou une déclaration par le

patient de l’anxiété comme effet indésirable. D’après ces critères, les patients prenant du

chlorhydrate d’atomoxétine n’ont pas eu d’aggravation des symptômes d’anxiété

comparativement à ceux du groupe placebo. Sur les 158 patients ayant terminé la période

préalable de traitement par placebo en double insu, 26 (16 %) se sont retirés de l’étude.

Étude LYDQ : Les adultes (n = 442, âgés de 18 à 65 ans) répondant aux critères du DSM-IV du

TDAH de l’adulte associé à un trouble d’anxiété sociale (23 % d’entre eux présentaient

également un trouble d’anxiété généralisée) ont été répartis de façon aléatoire dans une étude à

double insu, contrôle par placebo de 16 semaines. Le plan d’analyse statistique précisait que les

patients qui répondaient au traitement (c’est-à-dire > 25 % de réduction des symptômes d’anxiété

sociale mesurée à l’aide de l’échelle d’anxiété sociale de Liebowitz ou LSAS) pendant la période

préalable de traitement par placebo en insu devaient être exclus de l’analyse primaire de

l’efficacité. Toutefois, tous les patients inscrits pour qui il y avait un score au départ et au moins

un autre score par la suite devaient être inclus dans les autres analyses d’efficacité. La dose du

chlorhydrate d’atomoxétine au départ était de 40 mg/jour jusqu’à une dose maximale de

100 mg/jour (dose moyenne de 83 mg/jour ± 19,5 mg/jour). Le chlorhydrate d’atomoxétine s’est

révélé nettement supérieur au placebo pour réduire les symptômes du TDAH d’après le score à

l’échelle CAARS (Conners’ Adult ADHD Rating Scale) (p < 0,001). Le score total moyen à

l’échelle LSAS était considérablement amélioré dans le groupe chlorhydrate d’atomoxétine par

rapport au groupe placebo (p = 0,011). L’aggravation des symptômes d’anxiété a été définie a

posteriori comme une augmentation de 25 % du score à l’échelle LSAS ou une déclaration par le

patient de l’anxiété comme effet indésirable. D’après ces critères, les patients prenant du

chlorhydrate d’atomoxétine n’ont pas eu d’aggravation des symptômes d’anxiété

comparativement à ceux du groupe placebo. Sur les 436 patients ayant terminé la période

préalable de traitement par placebo en double insu, 172 (39 %) se sont retirés de l’étude.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Les capsules de pms-ATOMOXETINE ne doivent pas être ouvertes et doivent être avalées

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Pg. 35

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 36 de 60

entières.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pms-ATOMOXETINE se présente sous forme de capsules de 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg,

60 mg 80 mg et 100 mg d’atomoxétine base.

Capsules de

pms-ATOMOXETINE

10 mg

18 mg

25 mg

40 mg

60 mg

80 mg

100 mg

Couleur

Coiffe

Blanc

opaque

Bleu

opaque

Bleu

opaque

Bleu

opaque

Brun

opaque

Brun

opaque

Corps

Blanc

opaque

Blanc

opaque

Blanc

opaque

Bleu

opaque

Blanc

opaque

Brun

opaque

Identification

Coiffe

Corps

10 mg

18 mg

25 mg

40 mg

60 mg

80 mg

100 mg

Des capsules à 80 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à 2 capsules à 40 mg.

Des capsules à 100 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à une capsule à 40

mg plus une capsule à 60 mg.

Conditionnement : Plaquettes alvéolées de 30 et flacons PEHD de 100.

Composition

Chaque capsule contient du chlorhydrate d’atomoxétine équivalant à 10 mg, 18 mg, 25 mg,

40 mg, 60 mg, 80 mg et 100 mg d’atomoxétine. Les capsules contiennent aussi de l’amidon

prégélifié. Les cupules des capsules contiennent :

10 mg : dioxyde de titane, gélatine.

18 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.

25 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.

40 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.

60 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.

mg: dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.

dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.

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Pg. 36

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

Chlorhydrate d’atomoxétine

Nom chimique :

Chlorhydrate, (-) de benzènepropanamine N-méthyl-

gamma (2- méthylphénoxy)

Formule moléculaire :

NO·HCl

Poids moléculaire :

291,82 g/mol

Formule développée

Propriétés physico-chimiques : Le chlorhydrate d’atomoxétine est un solide blanc ou presque

blanc, dont la solubilité dans l’eau est de 27,8 mg/mL. Le chlorhydrate d’atomoxétine est

l’isomère R(-), d’après une analyse diffractométrique.

pH :

6,08 (solution aqueuse à 1 %)

pKa :

10,13

Point de fusion :

Début de la fusion à 165-170 °C.

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 38 de 60

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de conception unicentrique, randomisée, à dose unique, à l’insu, croisée en 2 périodes

et 2 séquences a été menée chez vingt (20) volontaires sains de sexe masculin dans des

conditions de jeûne, comparant les capsules de pms-ATOMOXETINE à 18 mg (Pharmascience

inc.) à celles de STRATTERA

(chlorhydrate d’atomoxétine) (Eli Lilly Canada inc.). Un

résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau suivant :

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

Atomoxétine

(1 x 18 mg, à jeun)

De données mesurées

Aucune correction apportée aux puissances

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

(ng·h/mL)

840,61

1336,84 (128,7)

813,95

1319,57 (130,1)

103,27

96,76-110,23

(ng·h/mL)

899,76

1426,06 (129,4)

871,31

1400,75 (130,0)

103,26

97,48-109,40

(ng/mL)

156,60

166,14 (34,9)

158,77

165,49 (29,9)

98,64

89,71-108,45

1,00

(0,75- 2,5)

0,75

(0,5- 6)

5,15 (97,7)

5,26 (85,7)

pms-ATOMOXETINE, Pharmascience inc., Montréal, Québec, Canada

STRATTERA

, Eli Lilly Canada inc., Toronto, Ontario, Canada

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 38

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 39 de 60

Une étude de conception unicentrique, randomisée, à dose unique, à l’insu, croisée en 2 périodes

et 2 séquences a été menée chez vingt-deux (22) volontaires sains de sexe masculin dans des

conditions de jeûne, comparant les capsules de pms-ATOMOXETINE à 60 mg (Pharmascience

inc.) à celles de STRATTERA

(chlorhydrate d’atomoxétine) (Eli Lilly Canada inc.). Un

résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau suivant :

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

Atomoxétine

(1 capsule x 60 mg, à jeun)

De données mesurées

Aucune correction apportée aux puissances

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

(ng·h/mL)

2662,15

3642,91 (126,0)

2673,94

3743,85 (126,0)

99,56

92,94-106,65

(ng·h/mL)

2734,32

3824,39 (134,5)

2744,83

3920,08 (133,6)

99,62

93,02-106,68

(ng/mL)

492,73

521,46 (34,5)

507,76

536,61 (35,6)

97,04

83,79-112,39

1,00 (0,50-4,00)

0,75 (0,50-6,00)

4,68 (93,9)

4,82 (90,7)

pms-ATOMOXETINE, Pharmascience inc., Montréal, Québec, Canada

STRATTERA

, Eli Lilly Canada inc., Toronto, Ontario, Canada

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 39

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Études clinique

L’efficacité et l’innocuité du chlorhydrate d’atomoxétine dans le traitement du TDAH chez les

enfants, les adolescents et les adultes (tableau 12) répondant aux critères de la 4

édition du

Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV) ont été établies par 6 études

randomisées, contrôlées par placebo, à double insu et de courte durée. Un examen de sous-

groupes de patients selon le sexe et l’âge n’a pas révélé de différences de réponse entre ces sous-

groupes.

Quatre autres études contrôlées par placebo, à double insu ont été menées chez des enfants et des

adolescents en milieu scolaire et chez des adultes (tableau 12). L’efficacité et l’innocuité ont été

évaluées chez des patients présentant également des tics (enfants) et des troubles anxieux

(enfants et adultes). L’efficacité en soirée a aussi été évaluée avec une dose uniquotidienne

(enfants et adultes).

L’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine à long terme a été démontrée par une étude

randomisée, contrôlée par placebo, à double insu, de 18 mois, sur la prévention d’une rechute.

Trop peu de patients ont terminé cette étude pour qu’elle permette d’évaluer adéquatement

l’innocuité à long terme du chlorhydrate d’atomoxétine.

L’innocuité à long terme du chlorhydrate d’atomoxétine a été démontrée au cours d’essais

cliniques ouverts et à double insu menés auprès de 5 382 enfants et adolescent et 525 adultes

atteints de TDAH. Durant ces essais cliniques, 1 625 enfants ou adolescents ont été traités

pendant plus de 1 an et 2 529 pendant plus de 6 mois.

Pendant les études menées chez des enfants et celles menées chez des adultes, le chlorhydrate

d’atomoxétine s’est avéré efficace aussi bien chez les patients qui avaient déjà été traités par des

stimulants que chez ceux qui n’en avaient jamais pris. Le mécanisme d’action du chlorhydrate

d’atomoxétine est différent de celui des traitements stimulants. Les données sur l’efficacité en

soirée donnent à penser que le chlorhydrate d’atomoxétine n’est pas associé au phénomène

« on/off » typique des stimulants.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 40

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 41 de 60

Données démographiques et plans des études

Tableau 12 : Résumé des données démographiques des essais cliniques contrôlés sur le TDAH

N

o

de

l’étude

Plan de l’étude

Posologie d’atomoxétine et

durée

Nombre de

sujets

Âge moyen

(écart)

Sexe

Études randomisées, à double insu, chez des enfants et des adolescents

HFBD

Étude contrôlée par placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 2,0 mg/kg/jour;

9 semaines.

n = 147

9,7 ans

(7–13)

M = 119

F = 28

HFBK

Étude contrôlée par placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 2,0 mg/kg/jour;

9 semaines.

n = 144

9,9 ans

(7–13)

M = 117

F = 27

LYAC

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles, de détermination de la dose, de

courte durée

2 doses fixes par jour;

0,5, 1,2, ou 1,8 mg/kg/jour;

8 semaines.

n = 297

11,2 ans

(8–18)

M = 212

F = 85

LYAT

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles, de courte durée, sur une dose par

jour

1 dose par jour,

max. 1,5 mg/kg/jour;

6 semaines.

n = 171

10,3 ans

(6–16)

M = 120

F = 51

LYBG

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles, de courte durée, sur une dose par

jour et évaluation de l’efficacité en soirée

1 dose par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

8 semaines.

n = 197

9,5 ans

(6–13)

M = 139

F = 58

LYAW

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles, de courte durée, sur une dose par

jour et évaluation de l’efficacité en milieu

scolaire

1 dose par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

7 semaines

n = 153

9,9 ans

(7–13)

M = 123

F = 30

LYAS

1

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles, de courte durée, chez des patients

atteints de TDAH et de tics

2 doses par jour,

max. 1,5 mg/kg/jour;

max. 18 semaines

n = 148

11,2 ans

(7–17)

M = 131

F = 17

LYBI

Étude

groupes

parallèles

comparant

l’atomoxétine, le méthylphénidate à libération

prolongée et un placebo

2 doses par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

environ 6 semaines

n = 516

10,2 ans

(6–17)

M = 383

F = 133

LYAF

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles, sur la prévention d’une rechute à

long terme

2 doses par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

52 semaines à double insu

n = 416

10,4 ans

(6–16)

M = 373

F = 43

LYBP

2

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles, chez des patients atteints de TDAH

et d’anxiété comorbide.

2 doses par jour,

max. 1,8 mg/kg/jour;

environ 12 semaines.

n = 176

12,0 ans

(8 – 18)

M = 114

F = 62

Études randomisées, à double insu, chez des adultes

LYAA

Étude contrôlée par placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 120 mg/jour

10 semaines

n = 280

40,3 ans

(18–67)

M = 178

F = 102

LYAO

Étude contrôlée par placebo, à groupes

parallèles, de courte durée

2 doses par jour,

max. 120 mg/jour

10 semaines

n = 256

42,1 ans

(19–77)

M = 170

F = 86

LYDQ

3

Étude

contrôlée

placebo,

groupes

parallèles chez des adultes atteints du TDAH

et d’anxiété sociale comorbide.

2 doses par jour,

max. 100 mg/jour;

environ 16 semaines.

n = 442

38,0 ans

(18 – 65)

M = 237

F = 205

1, 2 et 3

:

Mode d’action et pharmacologie clinique, Populations et situations particulières, Patients ayant

une maladie concomitante.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 41

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 42 de 60

Enfants et adolescents : La réduction des signes et des symptômes du TDAH a été évaluée en

comparant leur variation moyenne entre le début et la fin de l’étude, chez les patients traités par

le chlorhydrate d’atomoxétine et ceux recevant le placebo. La principale mesure de l’efficacité

était la version pour parent de l’échelle ADHDRS (ADHD Rating Scale-IV) dans toutes les

études sauf l’étude LYAW, dans laquelle la version pour enseignant a été utilisée. Les deux

versions de cette échelle sont bien validées et contiennent 18 items qui correspondent exactement

aux critères symptomatiques du DSM-IV, d’où leur grande validité. L’échelle a été administrée

et notée par un chercheur après une entrevue avec un parent ou un enseignant.

Les doses ont varié de 0,5 à 2,0 mg/kg/jour. Le poids moyen des enfants de 6 à 12 ans qui ont

participé aux études cliniques était de 35 kg, et leur dose finale moyenne était de 45 mg/jour. Le

chlorhydrate d’atomoxétine a été administré 2 fois par jour, le matin et en fin d’après-midi ou en

début de soirée, dans les études HFBD, HFBK et LYAC et une fois par jour, le matin, dans les

études LYAT, LYAW et LYBG.

Adultes : Pour les études menées auprès d’adultes, la principale mesure de résultat était l’échelle

validée CAARS (Conners’ Adult ADHD Rating Scale), qui contient 18 items correspondant

exactement aux critères symptomatiques du DSM-IV. Cet instrument est administré par un

chercheur, qui base la détermination des scores sur les données fournies par le patient. Les

adultes qui présentaient un diagnostic de dépression ou d’anxiété étaient exclus pour s’assurer

que les améliorations apportées par le chlorhydrate d’atomoxétine soient attribuables à une

amélioration du TDAH. Les posologies ont varié de 30 à 60 mg 2 fois par jour, ce qui

correspond à la posologie pédiatrique pour un adulte de 70 kg dont la dose a été ajustée en

fonction du poids.

Résultats des études

Enfants et adolescents

Études contrôlées par placebo, à double insu, de courte durée : L’efficacité du chlorhydrate

d’atomoxétine dans le traitement du TDAH a été démontrée par 6 études randomisées, contrôlées

par placebo, à double insu, réunissant des patients de 6 à 18 ans (études HFBD, HFBK, LYAC,

LYAT, LYAW et LYBG). Environ un tiers des patients répondaient aux critères du type

inattention et deux tiers, aux critères des 2 types, inattention et hyperactivité/impulsivité, selon le

DSM-IV. Dans toutes les études, le chlorhydrate d’atomoxétine a produit une réduction moyenne

significativement supérieure (p < 0,001) des principaux symptômes du TDAH, par comparaison

avec le placebo, selon la principale mesure d’efficacité (figure 1).

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 42

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 43 de 60

Figure 1 : Variation moyenne du score total ADHDRS-IV-Parent: Inv entre le début et la fin des études

pédiatriques, contrôlées par placebo, à double insu, de courte durée.

L’ampleur de l’effet observé dans le groupe de traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine était

similaire dans toutes les études, ce qui montre la constance de l’effet thérapeutique

indépendamment de la fréquence d’administration (1 ou 2 fois par jour) ou de l’observateur

(enseignant ou parent) qui fournissait des renseignements pour la principale mesure de résultat.

L’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants et les adolescents a été démontrée à

la fois pour les symptômes d’hyperactivité-impulsivité et pour les symptômes d’inattention du

TDAH, en présence ou non de comorbidité (p. ex., dépression ou trouble oppositionnel avec

provocation), que les patients aient déjà pris un stimulant ou non.

Les améliorations de la principale mesure de résultat s’accompagnaient toujours d’une

amélioration de mesures plus générales de qualité de vie et de fonctionnement, y compris le

comportement à l’école, l’estime de soi et le fonctionnement en famille.

Les résultats de l’étude sur des doses fixes (LYAC) ont démontré une relation dose-réponse

(début de l’effet dès 0,5 mg/kg/jour et effet maximal à 1,2 mg/kg/jour). Pour l’ensemble des

patients, la dose de 1,8 mg/kg/jour ne s’est pas avérée plus avantageuse.

L’étude LYAT a démontré l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine administré une fois par

jour, le matin (figure 2). Une amélioration clinique était habituellement manifeste après 1

semaine de traitement, et la réduction moyenne du score de sévérité des symptômes était presque

maximale après 2 à 4 semaines. L’étude LYBG a également démontré que l’efficacité du

chlorhydrate d’atomoxétine administré une fois par jour, le matin, persistait du matin jusque tard

dans la soirée.

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Figure 2 : Administration du

chlorhydrate d’atomoxétine

une fois par jour.

Étude contrôlée par placebo, de longue durée : Le maintien de la réponse symptomatique au

chlorhydrate d’atomoxétine a été examiné dans l’étude LYAF de 18 mois, menée chez des

enfants et des adolescents de 6 à 15 ans qui répondaient aux critères du TDAH selon le DSM-IV.

En tout, 604 patients ont été recrutés pour cette étude. Des patients qui avaient répondu à un

traitement ouvert par le chlorhydrate d’atomoxétine d’une durée approximative de 3 mois (n =

416) ont été randomisés pour recevoir à double insu soit un placebo (n = 124), soit l’atomoxétine

(n = 292) à la même dose pendant environ 9 mois pour observer l’apparition de rechutes. Les

patients qui prenaient toujours le chlorhydrate d’atomoxétine (n = 163) au terme de 12 mois de

traitement ont été randomisés de nouveau, à double insu, pour recevoir un placebo (n = 82), ou

poursuivre leur traitement par l’atomoxétine (n = 81) à la même dose pendant 6 mois de plus.

Les résultats de cette étude semblent indiquer que l’atomoxétine pourrait être efficace dans le

traitement prolongé du TDAH. Trop peu de patients ont achevé cette étude pour qu’elle permette

d’évaluer adéquatement son innocuité à long terme.

Les enfants et les adolescents participant à des essais cliniques contrôlés par placebo, à double

insu, de courte durée et à des essais ouverts ont été suivis de manière prospective pour évaluer

l’innocuité, la tolérabilité et les effets sur la croissance. L’innocuité à long terme du

chlorhydrate d’atomoxétine a été démontrée au cours d’essais cliniques ouverts, à double insu

menés auprès de 5 382 enfants ou adolescents. Durant ces essais cliniques sur le TDAH, 1 625

enfants et adolescents ont été traités pendant plus de 1 an et 2 529 ont été traités pendant plus de

6 mois. Lors de ces essais, le chlorhydrate d’atomoxétine s’est révélé sûr et bien toléré,

n’entraînant à long terme que des effets faibles, voire inexistants, sur le poids et la taille par

rapport aux courbes de croissance normale.

Étude comportant un traitement de référence : L’étude LYBI était une étude pédiatrique,

randomisée, à double insu et à groupes parallèles, de 6 semaines, qui avait pour but de vérifier

que l’atomoxétine n’était pas inférieure à un stimulant à libération prolongée, d’emploi courant.

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Le traitement stimulant de référence a été associé à des taux de réponse supérieurs à ceux de

l’atomoxétine (p = 0,016). Cependant, comme les patients qui n’avaient pas répondu à un

stimulant étaient exclus de cette étude, il est possible qu’un biais favorise le traitement stimulant

de référence. Chez les patients qui n’avaient pas déjà reçu un stimulant, il n’y avait pas de

différence significative entre les taux de réponse du stimulant et de l’atomoxétine (p = 0,423).

L’atomoxétine et le stimulant étaient statistiquement supérieurs au placebo. Tous deux étaient

sûrs et bien tolérés. Ni l’un ni l’autre n’a produit un allongement statistiquement significatif de

l’intervalle QT comparativement au placebo.

Études menées chez des adultes atteints de TDAH

Les résultats de 2 grandes études contrôlées par placebo, menées auprès d’adultes atteints de

TDAH (N = 536) ont démontré l’efficacité et l’innocuité du chlorhydrate d’atomoxétine chez ces

patients. Le chlorhydrate d’atomoxétine était significativement supérieur au placebo pour réduire

les symptômes du TDAH mesurés par le score total des symptômes du TDAH à l’échelle

CAARS (figure 3, LYAA p = 0,004, LYAO p = 0,002). L’efficacité a été observée pour

l’ensemble des symptômes du TDAH ainsi que pour les symptômes d’inattention et pour les

symptômes d’hyperactivité- impulsivité séparément.

Figure 3 : Variation moyenne du score total à l’échelle CAARS entre le début et la fin des études

randomisées, contrôlées par placebo, à double insu, menées auprès d’adultes.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie reliée à l’efficacité

Le chlorhydrate d’atomoxétine a été conçu pour être un inhibiteur puissant et sélectif du

transporteur de la noradrénaline. In vitro, l’atomoxétine a présenté une grande affinité sélective

pour le transporteur de la noradrénaline par rapport à ceux de la dopamine et de la sérotonine, et

a inhibé très sélectivement le recaptage de la noradrénaline radiomarquée dans les synaptosomes

de l’hypothalamus. Quant à ses deux principaux métabolites de phase I, la 4-

hydroxyatomoxétine a présenté une affinité in vitro similaire à celle de l’atomoxétine pour le

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transporteur de la noradrénaline et une inhibition similaire du recaptage de la noradrénaline,

tandis que la N- déméthylatomoxétine a présenté une affinité inférieure à celle de l’atomoxétine

pour les transporteurs des trois monoamines. L’atomoxétine et ces métabolites ont présenté une

affinité relativement faible pour les canaux ioniques et les récepteurs des neurotransmetteurs.

Une évaluation in vivo de l’atomoxétine a mis en évidence une grande affinité et une grande

sélectivité de l’atomoxétine pour le transporteur de la noradrénaline. Dans le cortex préfrontal,

une zone jugée importante pour l’attention chez l’humain, des augmentations dose-dépendantes

des concentrations extracellulaires de noradrénaline et de dopamine se sont produites quand

l’atomoxétine a été administrée dans le péritoine ou directement dans le cerveau par un cathéter

de microdialyse, ce qui permet de penser que les augmentations des concentrations de la

noradrénaline et de la dopamine dans le cortex préfrontal étaient produites par l’inhibition locale

du transporteur de la noradrénaline. L’atomoxétine n’a pas occasionné une élévation

significative des concentrations extracellulaires de la dopamine dans le nucleus accumbens, une

zone qui ferait la médiation des effets de récompense des inhibiteurs du transporteur de la

dopamine, et le corps strié, une zone qui ferait la médiation des effets des inhibiteurs du

transporteur de la dopamine sur l’activité locomotrice.

Pharmacologie reliée à l’innocuité

Les effets de l’atomoxétine sur le système nerveux central et le comportement, y compris le

potentiel d’abus, ainsi que ses effets sur l’appareil cardiovasculaire, l’appareil respiratoire, le

rein, l’appareil digestif et la fonction immunitaire ont été évalués chez des animaux et in vitro.

L’atomoxétine présente une grande affinité pour le transporteur de la noradrénaline, mais

l’atomoxétine, la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine ont une affinité de liaison

relativement faible pour les récepteurs adrénergiques, muscariniques, histaminergiques,

GABAergiques, sérotoninergiques et dopaminergiques de même que pour de nombreux autres

canaux ioniques et sites récepteurs. L’atomoxétine n’a pas exercé d’effets agonistes sur des

tissus lisses et cardiaques isolés, et n’a pas inhibé les contractions déclenchées dans ces tissus par

l’acétylcholine et l’isoprotérénol respectivement. On ne s’attend donc pas à ce que l’atomoxétine

interfère avec la fonction physiologique médiée par ces systèmes récepteurs ou produise des

effets toxiques associés aux récepteurs muscariniques ou adrénergiques. Fait important, les

signes cliniques constatés chez les rongeurs et les chiens concordaient uniquement avec des

effets sur le système nerveux central (p. ex. réduction de l’activité motrice, faiblesse dans les

pattes, démarche saccadée, tremblements et convulsions).

L’atomoxétine n’est pas associée à un potentiel d’abus, sur la base de son affinité de liaison aux

récepteurs, des données non cliniques de pharmacologie comportementale et des études sur les

effets neuropharmacologiques de l’atomoxétine chez des animaux.

L’atomoxétine n’a pas entraîné de changements importants de la fonction respiratoire ou rénale,

de la motilité gastro-intestinale ni de la fonction immunitaire chez des animaux.

Fonction cardiaque

Les effets de l’atomoxétine sur la fonction cardiaque ont été évalués in vitro et chez des chiens.

In vitro, l’atomoxétine a bloqué le canal cardiaque humain cloné I

(HERG) à une CI

de 0,869

mcM. Des études sur des fibres de Purkinje canines et chez des chiens recevant de l’atomoxétine

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oralement n’ont pas mis en évidence d’effets évocateurs d’un allongement de l’intervalle QT qui

serait causé par le composé. L’inhibition concomitante de courants entrants de sodium et de

calcium in vitro aide à expliquer l’absence d’effets in vivo. Ces constatations réunies à

l’expérience clinique acquise avec l’atomoxétine portent à croire que le blocage du canal HERG

in vitro est peu susceptible de signifier une augmentation des risques cardiovasculaires par

l’atomoxétine.

Étude sur l’innocuité cardiovasculaire

L’innocuité et la tolérabilité de schémas posologiques croissants d’atomoxétine ont été étudiées

durant une période de 20 jours, dans le cadre d’une étude de pharmacologie clinique regroupant

16 adultes sains (10 MR et 6 ML). Ces sujets ont reçu un placebo ou une dose quotidienne de 60

à 150 mg d’atomoxétine à raison de 2 doses par jour de 30, 45, 60 ou 75 mg. Aucun des

intervalles QT

(intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) moyens ou individuels

n’a dépassé la limite supérieure de la normale pour chaque sexe.

Le groupe des MR n’a pas présenté de changement statistiquement significatif de l’intervalle

(F) moyen après l’administration des doses d’atomoxétine par comparaison avec le placebo.

Aucun changement statistiquement significatif de l’intervalle QT

n’a été noté 1 heure après

l’administration (quand les concentrations plasmatiques étaient maximales) dans le groupe

des ML. Ce groupe présentait une augmentation statistiquement significative de l’intervalle

(F) moyen mesuré au temps 0 (quand les concentrations plasmatiques étaient minimales) le

dernier jour du traitement à raison de 60 ou 75 mg d’atomoxétine 2 fois par jour

comparativement au placebo. L’allongement moyen le plus marqué était d’environ 17 msec à la

posologie de 60 mg 2 fois par jour, quand l’intervalle moyen était de 417,2 msec. À la posologie

de 75 mg 2 fois par jour, l’allongement moyen le plus marqué était de 15 msec et l’intervalle

moyen, de 414,9 msec. Ces posologies correspondent respectivement à 1,4-2,24 mg/kg/jour et à

1,75-2,8 mg/kg/jour.

Les ECG initiaux obtenus durant la période de sélection des sujets pédiatriques des essais

cliniques de l’atomoxétine ont été analysés pour trouver les cas d’allongement du QTc. En

utilisant la formule de Bazett (utilisée habituellement pour le calcul automatisé de l’intervalle QT

corrigé), on a relevé 131/3 902 cas (3,4 %) de QTc(B) > 450 msec et 5/3 902 cas (0,1 %) de

QTc(B) > 500 msec. En utilisant une formule de correction basée sur les données des ECG

initiaux (privilégiée par la plupart des organismes de réglementation), on a relevé 32/3 902 cas

(0,8 %) de QTc(D) > 450 msec et 5/3 902 cas (0,1 %) de QTc(D) > 500 msec. D’après une méta-

analyse des données des ECG des patients sous atomoxétine dans les essais cliniques

pédiatriques, il n’y avait pas de relation entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements

du QTc(D) entre le début et la fin des essais (n = 3 127 patients), ni entre la dose prescrite

d’atomoxétine et les changements du QTc(D) entre le début de l’étude et le moment d’exposition

maximale prévue (n = 2 084 patients, y compris 151 ML). Chez les sujets d’essais cliniques dont

on connaît les concentrations plasmatiques, aucune relation n’a été constatée entre le changement

du QTc(D) par rapport au départ et la concentration plasmatique d’atomoxétine au moment où

l’exposition à l’atomoxétine était maximale (n = 728 patients, y compris 83 ML).

Dans l’ensemble, les données n’évoquent pas une relation importante entre les concentrations

plasmatiques d’atomoxétine et la longueur de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence

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cardiaque, dans l’intervalle posologique recommandé. Toutefois, comme il n’est pas requis de

vérifier l’activité métabolique du CYP2D6 chez le patient avant de commencer un traitement par

l’atomoxétine, il est important de prescrire la dose efficace la plus faible afin de réduire le risque

d’effets indésirables cardiaques.

Pharmacocinétique

L’atomoxétine était bien absorbée après son administration orale à des souris, à des rats et à des

chiens adultes.

Le principal métabolite oxydé (de phase I) de l’atomoxétine est la 4-hydroxyatomoxétine, et son

principal métabolite ultime est le 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide dans toutes les espèces

étudiées. Les principales voies de biotransformation sont une hydroxylation du noyau

aromatique, une hydroxylation benzylique/aliphatique et une N-déméthylation. Par la suite, la

O-glucuronoconjugaison et l’O-sulfoconjugaison des métabolites hydroxylés sont les seules

voies de biotransformation de phase II qui interviennent dans la conjugaison des métabolites

oxydés de l’atomoxétine. Les concentrations plasmatiques d’atomoxétine et de ses principaux

métabolites de phase I, soit la N-déméthylatomoxétine et la 4-hydroxyatomoxétine, ont augmenté

avec la dose pour chaque espèce. En général, l’accumulation d’atomoxétine était minime avec

des doses répétées, probablement en raison de son élimination relativement rapide pour chaque

espèce étudiée. La demi-vie de l’atomoxétine après une seule dose intraveineuse était de 1,2 h,

1,4 h et 3,4 h chez la souris, le rat et le chien respectivement. La plus grande différence observée

entre les espèces était la faible biodisponibilité de l’atomoxétine chez les rongeurs (environ 4 %)

et sa grande biodisponibilité chez le chien (environ 74 %). Cette différence semble être due

presque uniquement à l’extraction efficace de l’atomoxétine durant son premier passage

hépatique chez les rongeurs, ce qui donne lieu à une faible exposition systémique à

l’atomoxétine mais à une exposition élevée à ses métabolites. Chez le chien, l’atomoxétine ne

subit pas un métabolisme de premier passage important.

Une augmentation de l’activité du cytochrome P450 hépatique a été observée chez la souris et le

chien après l’administration orale de fortes doses d’atomoxétine. Une légère augmentation du

contenu total en cytochrome P450 a été constatée à la plus forte dose étudiée (16 mg/kg/jour)

chez le chien mâle. Aucun signe de changements semblables de l’activité du cytochrome P450

n’a cependant été observé durant les études cliniques.

Le degré de liaison de l’atomoxétine et de la N-déméthylatomoxétine aux protéines plasmatiques

était élevé pour toutes les espèces étudiées y compris l’humain (82 % à 99 %), tandis que celui

de la 4-hydroxyatomoxétine était nettement plus faible (55 % à 67 %).

Chez le rat, l’atomoxétine et ses métabolites se sont diffusés rapidement et abondamment dans

les tissus, les taux les plus élevés étant constatés dans le tractus gastro-intestinal et le foie.

L’excrétion dans le lait n’est pas une voie d’élimination importante pour l’atomoxétine ou ses

métabolites. L’atomoxétine ou ses métabolites ont traversé la barrière placentaire et produit une

exposition fœtale relativement faible par comparaison avec l’exposition maternelle.

La principale voie d’excrétion des dérivés radiomarqués de l’atomoxétine était l’urine pour

toutes les espèces étudiées. Une faible excrétion fécale semble être due à une élimination biliaire.

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Très peu d’atomoxétine inchangée a été excrétée, ce qui révèle qu’une élimination rénale ou

biliaire directe de l’atomoxétine n’est qu’une voie d’élimination générale mineure.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

On a estimé que la dose orale létale médiane de chlorhydrate d’atomoxétine était de 25 mg/kg

chez le chat, > 37,5 mg/kg chez le chien et ≥ 190 mg/kg chez le rat et la souris. Les signes

avertisseurs de toxicité constatés après l’administration orale d’une seule dose d’atomoxétine à

des animaux comprenaient une mydriase et une réduction du réflexe pupillaire à la lumière, des

selles mucoïdes, une hypersalivation, des vomissements, une ataxie, des tremblements, des

secousses myocloniques et des convulsions.

Toxicité à long terme

Des études de toxicité d’une durée allant jusqu’à 1 an ont été effectuées chez des chiens et des

rats adultes pour évaluer la toxicité chronique de l’atomoxétine. Aucun effet toxique majeur sur

un organe cible n’a été constaté chez les chiens qui ont reçu jusqu’à 16 mg/kg/jour

d’atomoxétine par voie orale ni chez les rats qui ont reçu dans leur nourriture des doses

moyennes pondérées dans le temps allant jusqu’à 47 mg/kg/jour. Ces doses représentent environ

6-7 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et environ 4-5 fois la

dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’adulte, en mg/m

. De légers effets

hépatiques se traduisant par un foie moucheté et pâle, une augmentation du poids relatif du foie,

une vacuolisation hépatocellulaire et une légère élévation des valeurs sériques de l’ALT sont

survenus chez des rats mâles recevant des doses moyennes pondérées dans le temps

≥ 14 mg/kg/jour. Aucun effet hépatique n’a été constaté chez le chien. Une mydriase, une

réduction du réflexe pupillaire à la lumière, des vomissements et des tremblements ont été

observés chez le chien, et ces effets étaient minimes chez les chiens adultes recevant

≤ 8 mg/kg/jour. Des signes cliniques semblables ont été observés chez de jeunes chiens (âgés de

8 semaines) recevant oralement de l’atomoxétine pendant 1 mois.

Des études de toxicité visaient à évaluer les effets de l’atomoxétine sur la croissance, le

développement neurocomportemental et sexuel, et la performance de reproduction chez des rats

traités à partir de plusieurs jours après leur naissance et jusqu’au début de l’âge adulte. Aucun

effet important sur la croissance des os, la morphologie du cerveau, le développement

neurocomportemental ou la performance de reproduction n’a été observé chez les rats qui ont

reçu oralement du chlorhydrate d’atomoxétine dès l’âge de 10 jours jusqu’à l’âge adulte, à des

doses allant jusqu’à 50 mg/kg, soit environ 7 fois la dose orale quotidienne maximale

recommandée chez l’enfant, en mg/m

. Aucun effet n’a été noté sur l’anatomie ni la morphologie

des organes reproducteurs des mâles et des femelles. Il y a eu un léger retard, en fonction de la

dose, de l’ouverture du vagin et de la séparation préputiale (de 1 à 3 jours comparativement aux

témoins), mais tous les animaux sont parvenus à maturité sexuelle et aucune malformation du

vagin ou du prépuce/gland n’a été observée. Chez les rats mâles, la spermatogenèse était

normale. Il y a eu de légères baisses du nombre de spermatozoïdes contenus dans l’épididyme,

mais aucun effet sur la fertilité n’a été constaté. Les rats des deux sexes n’ont présenté aucun

effet sur les paramètres d’accouplement ou de fertilité, sur l’implantation ou la viabilité des

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embryons, ni sur les résultats des tests d’apprentissage et de mémoire. La portée clinique de ces

résultats est inconnue.

Carcinogénicité

Le chlorhydrate d’atomoxétine ne s’est pas révélé cancérogène chez des rats et des souris qui ont

reçu dans leur nourriture, pendant 2 ans, des doses moyennes pondérées dans le temps allant

jusqu’à 47 et 458 mg/kg/jour respectivement. La plus forte dose administrée à des rats est à peu

près 8 et 5 fois plus élevée que la dose humaine maximale chez l’enfant et l’adulte

respectivement, en mg/m

. À cette dose, les taux plasmatiques (SSC) d’atomoxétine chez le rat

atteindraient 1,8 fois (métaboliseurs rapides) ou 0,2 fois (métaboliseurs lents) ceux d’humains

recevant la dose humaine maximale. La dose la plus élevée administrée aux souris atteint à peu

près 39 et 26 fois la dose humaine maximale pour les enfants et les adultes respectivement,

en mg/m

Mutagénicité

Le chlorhydrate d’atomoxétine ne s’est pas révélé mutagène dans une batterie d’études de

génotoxicité qui comprenait un test de mutation inverse (test d’Ames), un test du lymphome de

souris in vitro, un test d’aberrations chromosomiques sur cellules d’ovaire de hamster chinois, un

test de synthèse non programmée de l’ADN sur hépatocytes de rat et un test du micronoyau in

vivo chez la souris. On a cependant constaté une légère augmentation du pourcentage de cellules

d’ovaire de hamster chinois présentant des chromosomes à quatre brins, ce qui évoque une

endoréduplication (aberration numérique).

Le chlorhydrate de N-déméthylatomoxétine a donné des résultats négatifs dans le test d’Ames, le

test du lymphome de souris et le test de synthèse non programmée de l’ADN.

Tératogénicité

Aucun signe de tératogénicité du médicament ou de retard de développement fœtal n’a été

constaté chez des lapins et des rats recevant du chlorhydrate d’atomoxétine pendant toute

l’organogenèse à des doses orales allant jusqu’à 100 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour (au moins 20

fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 13 fois celle chez

l’adulte, en mg/m

). Dans l’étude de fertilité du rat, une réduction du poids et de la survie des

petits a été constatée, surtout durant la première semaine suivant la mise bas, après que les mères

aient reçu de l’atomoxétine dans leur nourriture à des doses moyennes pondérées dans le temps

de 23 mg/kg/jour ou plus. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les ratons survivants.

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas modifié la fertilité de rats qui ont reçu à compter de l’âge

de 10 jours et jusqu’à l’âge adulte des doses orales allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (jusqu’à 7 fois la

dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 4 fois celle chez l’adulte,

en mg/m

). De plus, aucun signe d’altération de la fertilité n’a été constaté au cours de deux

études de fertilité chez des rats adultes recevant du chlorhydrate d’atomoxétine dans leur

nourriture, à des doses moyennes pondérées dans le temps allant jusqu’à 57 mg/kg/jour (jusqu’à

8 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 5 fois celle chez

l’adulte, en mg/m

L’atomoxétine n’a pas eu de répercussions sur la parturition chez le rat.

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Altération de la fertilité

Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas altéré la fertilité de rats qui en recevaient dans leur

alimentation à des doses allant jusqu’à 57 mg/kg/jour, soit environ 6 fois la dose humaine

maximale en mg/m

Croissance et développement neurocomportemental/sexuel chez les rats

Une étude a été menée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l’atomoxétine sur la

croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Les rats ont reçu par gavage 1,

10 ou 50 mg/kg/jour d’atomoxétine (environ 0,2, 2 et 8 fois, respectivement, la dose humaine

maximale en mg/m

) à partir de 10 jours après la naissance et jusqu’à l’âge adulte. Un léger

retard de l’ouverture du vagin (toutes les doses) et de la séparation préputiale (10 et 50 mg/kg),

une légère diminution du poids de l’épididyme et du nombre de spermatozoïdes (10 et 50 mg/kg)

et une légère réduction du nombre de corps jaunes (50 mg/kg) ont été constatés, mais il n’y a eu

aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction. Un léger retard de l’apparition des

incisives a été remarqué à 50 mg/kg. Un léger accroissement de l’activité motrice a été noté le

jour (mâles recevant 10 et 50 mg/kg et femelles recevant 50 mg/kg) et le 30

jour (femelles

recevant 50 mg/kg), mais pas le 60

jour après la naissance. On n’a noté aucun effet sur les

résultats des tests d’apprentissage et de mémoire. La portée clinique de ces résultats chez les

humains est inconnue.

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RÉFÉRENCES

Adler L, Spencer T, Willims D, et al. Long-term, open label study of the safety and efficacy

of atomoxetine in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: An interim Analysis. J

Clin Psychiatry 2005;66:294-299.

Adler L, Sutton V, Moore R, et al. Quality of life assessment in adult patients with attention-

deficit/hyperactivity disorder treated with atomoxetine. J Clin Psychopharmacol

2006;26:648-652.

Adler L, Liebowitz M, Kronenberger W, et al. Atomoxetine treatment in adults with

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and comorbid Social Anxiety Disorder. Depression

and Anxiety 2009;0:1–11.

Adler L, Spencer T, Brown T, et al. Once-daily atomoxetine for adult Attention-

Deficit/Hyperactivity Disorder: A 6-month, double-blind trial. J Clin Psychopharmacol

2009;29:44-50.

Allen AJ, Kurlan R, Gilbert D, et al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with

ADHD and comorbid tic disorders. Neurology 2005;65:1941–1949.

American Academy of Pediatrics (2001), Clinical Practice Guideline: Treatment of the

School-Aged Child with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Pediatrics 108:1033-

1044.

American Psychiatric Association (2000), Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders: DSM-IV-TR. American Psychiatric Association, Washington, DC.

Buitelaar J, Michelson D, Danckaerts M, et al. A randomized, double-blind study of

continuation treatment for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder after 1 year. Biol

Psychiatry 2007;61:694–699.

Canadian ADHD Resource Alliance (www.CADDRA.ca): Canadian ADHD Practice

Guidelines: Medications for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, 2006 (1st Ed); Chapter

10 (App 17), 1-14.

Chalon S, Desager J, Desante K, et al. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics

of atomoxetine and its metabolites. Clin Pharmacol Therap 2003; 73:178-191.

Dell'Agnello G, Maschietto D, Bravaccio C, et al. Atomoxetine hydrochloride in the

treatment of children and adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and

Comorbid Oppositional Defiant disorder: A placebo-controlled Italian study. European

Neuropsychopharmacol (2009);19:822–834.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 52

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 53 de 60

Faries D, Yalcin I, Harder D, et al. Validation of the ADHD Rating Scale as a clinician

administered and scored instrument. J Attn Disorders 2001;5(2):107-115.

Geller D, Donnelly C, Lopez F, et al. Atomoxetine treatment for pediatric patients with

attention-deficit/hyperactivity disorder with comorbid anxiety disorder. J Amer Acad Child &

Adolesc Psych 2007;46:1119-1127

Hesdorffer DC, Ludvigsson P, Olafsson E, et al. ADHD as a risk factor for incident

unprovoked seizures and epilepsy in children. Arch Gen Psychiatry 2004;61:731-736.

Heil S, Holmes H, Bickel W, et al. Comparison of the subjective, physiological, and

psychomotor effects of atomoxetine and methylphenidate in light drug users. Drug and

Alcohol Dependence 2002;67:149-156.

Kelsey D, Sumner C, Casat C, Allen AJ, et al. Once-daily atomoxetine treatment for children

with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, including an assessment of evening and

morning behavior: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2004; 114(1)e1-e8.

Kratochvil C, Heiligenstein J, Dittmann R, et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment

in children with ADHD: A prospective, randomized, open-label trial. J Amer Acad Child

Adolesc Psych 2002;41:776-784.

Kratochvil C, Newcorn J, Arnold LE, et al. Atomoxetine alone or combined with fluoxetine

for treating ADHD with comorbid depressive or anxiety symptoms. J Am Acad Child

Adolesc Psychiatry 2005;44(9):915–924.

Kratochvil C, Wilens T, Greenhill L, et al. Effects of long-term atomoxetine treatment for

young children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Amer Acad Child & Adolesc

Psych 2006;45:919-927.

Lowe S, Lim M, Smith B, et al. Haemodynamic effects of IV salbutamol and oral

atomoxetine, alone and in combination. J Clin Pharmacol 2001;41(9):1025.

Maziade M, Rouleau N, Lee B, et al. Atomoxetine and neuropsychological function in

children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Results of a pilot study. J Child

Adolesc Psychopharmacol 2009;19(6):709-718.

Michelson D, Faries D, Wernicke J. Atomoxetine in the Treatment of Children and

Adolescents with ADHD: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Response Study.

Pediatrics 2001;108(5):1-9.

Michelson D, Allen A, Busner J, et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and

adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled

study. Amer J Psychiatry 2002;159:1896-1901.

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 53

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 54 de 60

Michelson D, Adler L, Spencer T, et al. Atomoxetine in adults with ADHD: Two

randomized, placebo-controlled studies. Biol Psychiatry 2003;53:112–120.

Michelson D, Buitelaar J, Danckaerts M, et al. Relapse prevention in pediatric patients with

ADHD treated with atomoxetine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J.

Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 2004;43:896–904.

Montoya A, Hervas A, Cardo E, et al. Evaluation of atomoxetine for first-line treatment of

newly diagnosed, treatment-naïve children and adolescents with attention deficit/

hyperactivity disorder. Curr Med Research & Opinion 2009;25(11):2745–2754.

Newcorn J, Spencer T, Biederman J, et al. Atomoxetine treatment in children and

adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and comorbid Oppositional

Defiant Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44(3):240–248.

Perwien A, Kratochvil C, Faries DE, et al. Atomoxetine treatment in children and

adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder: What are the long-term health-

related quality-of-life outcomes? J Child & Adolesc Psychopharmacol 2006;16:713-724.

Quintana H, Cherlin E, et al. Transitioning from methylphenidate or amphetamine to

atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder- a

preliminary tolerability and efficacy study. Clinical Therapeutics, June 2007.

Sangal R, Owens J, Allen AJ, et al. Effects of atomoxetine and methylphenidate on sleep in

children with ADHD. Sleep 2006;29:1573-1585.

31.

Sauer JM, Ring B, Witcher J. Clinical pharmacokinetics of atomoxetine. Clin Pharmacokinet

2005;44(6):571-590.

Simpson D, Plosker G. Atomoxetine: A review of its use in adults with Attention Deficit

Hyperactivity Disorder. Drugs 2004;64:205-222.

Smith B, Soon D, Teng C, et. al. Hemodynamic effects of atomoxetine are less pronounced

than methylphenidate, and not additive in combination. J Clin Pharmacol 2001;41:1014-

1033.

Spiller HA, Lintner CP, Winter mL: Atomoxetine ingestions in children: A report from

Poison Centers. Ann Pharmacother 2005;39:1045-1048.

Svanborg P, Thernlund G, Gustafsson P, et al. Efficacy and safety of atomoxetine as add-on

to psychoeducation in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder: A randomized,

double-blind, placebo-controlled study in Swedish children and adolescents. Eur Child

Adolesc Psychiatry 2009;18:240–249.

Svanborg P, Thernlund G, Gustafsson P, et al. Atomoxetine improves patient and family

coping in attention deficit/hyperactivity disorder: A randomized, double-blind,

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 54

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

Page 55 de 60

placebocontrolled study in Swedish children and adolescents. Eur Child Adolesc Psychiatry

2009; Published On-line May 23, 2009.

Weiss M, Tannock R, Kratochvil C, et al. A randomized, placebo-controlled study of once-

daily atomoxetine in the school setting in children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc

Psychiatry 2005;44(7):647–655.

Wernicke J, Adler L, Spencer T, et al. Changes in symptoms and adverse events after

discontinuation of atomoxetine in children and adults with Attention Deficit/Hyperactivity

Disorder: A Prospective, Placebo-Controlled Assessment. J Clin Psychopharmacol 2004;

24:30-35.

Wernicke J, Faries D, Girod D et al. Cardiovascular effects of atomoxetine in children,

adolescents, and adults. Drug Safety 2003;26:729-40.

Wernicke JF, Holdridge KC, Jin L, et al. Seizure Risk in Patients with ADHD Treated with

Atomoxetine. Dev Med Child Neur 2007;49:498-502.

41.

Wilens T. Drug therapy for adults with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Drugs

2003;63:2395-2411.

Wilens T, Newcorn J, Kratochvil C, et al. Long-term atomoxetine treatment in

adolescentswith attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatrics 2006;149:112-119.

Monographie du produit STRATTERA

(Eli Lilly Canada inc.) date de révision : 1

octobre 2015, Numéro de contrôle : 184870

Pristine Product Monograph - Second Language

Pg. 55

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

pms-ATOMOXETINE

(capsules d’atomoxétine)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de pms-ATOMOXETINE

et s’adresse tout particulièrement aux adultes et aux parents

d’enfants/d’adolescents à qui ce médicament sera prescrit. Ce

dépliant est un résumé et ne contient donc pas tous les

renseignements pertinents sur pms-ATOMOXETINE. Pour

toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Usage de pms-ATOMOXETINE :

pms-ATOMOXETINE est un médicament pour le traitement

du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)

chez les enfants de 6 ans ou plus, les adolescents et les adultes.

pms-ATOMOXETINE ne doit pas être utilisé chez les enfants

de moins de 6 ans.

pms-ATOMOXETINE est un élément de votre traitement du

TDAH, susceptible de comprendre d’autres mesures (de nature

psychologique, éducative ou sociale). Une autre thérapie

pourrait aussi être recommandée par votre médecin.

Effets de ce médicament :

pms-AMOTOXETINE est un inhibiteur sélectif du recaptage

de la noradrénaline qui augmente la quantité de noradrénaline,

une substance chimique naturelle présente dans le cerveau.

pms-AMOTOXETINE peut aider à augmenter le niveau

d’attention et à diminuer l’impulsivité et l’hyperactivité chez

les patients atteints de TDAH.

pms-ATOMOXETINE agit différemment des autres

médicaments employés pour traiter le TDAH. Le chlorhydrate

d’atomoxétine n’est pas un stimulant et ne cause pas de

dépendance.

Nature du TDAH :

Le TDAH se caractérise par 3 principaux types de symptômes :

inattention, hyperactivité et impulsivité. Ne pas prêter attention,

faire des fautes d’étourderie, ne pas écouter, ne pas terminer ses

tâches, ne pas suivre des directives et se laisser facilement

distraire sont des symptômes d’inattention. Se tortiller, trop

parler, courir partout quand c’est inapproprié et interrompre les

autres sont des symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité.

Certains patients ont plus de symptômes d’hyperactivité et

d’impulsivité, tandis que d’autres ont plus de symptômes

d’inattention. Certains patients ont les 3 types de symptômes.

Chez l’adulte, le TDAH peut se manifester par les symptômes

suivants : manque d’organisation, difficulté à commencer des

tâches, gestes impulsifs, rêvasserie, somnolence diurne, lenteur

du traitement de l’information, difficulté d’apprentissage,

irritabilité, manque de motivation, hypersensibilité à la critique,

tendance à oublier, manque d’estime de soi et efforts excessifs

pour maintenir une certaine organisation. Les symptômes

ressentis par les adultes qui ont surtout des problèmes

d’attention mais qui ne sont pas hyperactifs sont appelés

couramment trouble déficitaire de l’attention (TDA).

De nombreuses personnes présentent ces symptômes de temps

à autre, mais les personnes atteintes de TDAH les ont presque

tout le temps. Les symptômes doivent être présents depuis au

moins 6 mois pour que le diagnostic soit posé. De plus, les

symptômes doivent causer des problèmes dans plus d’un milieu

(maison, école, travail ou situations sociales).

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas pms-ATOMOXETINE si :

vous prenez ou avez pris récemment un antidépresseur

appelé un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO),

par exemple du phénelzine ou du tranylcypromine;

vous avez un glaucome à angle fermé (maladie des yeux);

vous êtes allergique à l’atomoxétine ou à tout autre

ingrédient de pms-ATOMOXETINE;

vous avez une maladie cardiovasculaire symptomatique;

vous avez une hypertension artérielle modérée à grave;

vous avez une artériosclérose avancée (durcissement des

artères);

vous avez une hyperthyroïdie non maîtrisée (hyperactivité

de la glande thyroïde).

vous avez une tumeur de la glande surrénale

(phéchromocytome).

Ingrédient médicinal :

Atomoxétine

Ingrédients non médicinaux :

Amidon prégélifié. Les enveloppes des capsules contiennent

aussi :

10 mg : dioxyde de titane, gélatine.

18 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.

25 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de

fer jaune.

40 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de

fer jaune.

60 mg : AD&C bleu n

2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de

fer jaune.

80 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde

de fer rouge.

100 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde

de fer rouge.

Formes posologiques :

Capsules : 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg et 100

Pristine Product Monograph - Second Language

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mg d’atomoxétine (sous forme de chlorhydrate d’atomoxétine)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les manifestations suivantes ont été associées à l’utilisation

de pms-AMOTOXETINE et des agents stimulants :

1.

Pensées ou actions suicidaires chez des enfants ou des

adolescents

Certains enfants et adolescents peuvent courir plus de

risque d’avoir des pensées ou des actions suicidaires.

Informez le médecin de votre enfant ou adolescent si celui-ci

(ou s’il y a des antécédents familiaux) présente les affections

suivantes :

un trouble bipolaire (trouble maniaco-dépressif);

des pensées ou des actions suicidaires avant de commencer

à prendre pms-ATOMOXETINE.

Les risques de pensées et d’actions suicidaires sont plus

élevés :

au début du traitement par pms-ATOMOXETINE

au moment de l’ajustement de la dose.

Prévenez les pensées et les actions suicidaires chez votre

enfant ou adolescent en :

étant attentif aux humeurs, comportements, pensées et

sentiments de votre enfant ou adolescent pendant son

traitement par pms-ATOMOXETINE;

vous rendant à toutes les visites de suivi prévues avec le

médecin de votre enfant ou adolescent.

Surveillez les signes suivants chez votre enfant ou

adolescent pendant le traitement par

pms-ATOMOXETINE :

anxiété

agitation

crises de panique

trouble du sommeil

irritabilité

hostilité

agressivité

impulsivité

nervosité

manie

dépression

pensées suicidaires.

Téléphonez immédiatement au médecin si votre enfant ou

adolescent a l’un des signes ci-dessus, surtout s’ils

apparaissent pour la première fois, sont soudains ou

graves. Il pourrait être nécessaire de surveiller votre enfant

ou adolescent de près pour des idées ou actions suicidaires ou

être nécessaire de changer son médicament.

Si vous présentez aussi l’un ou l’autre des signes mentionnés

ci-dessus durant votre traitement par pms-ATOMOXETINE,

il est important de dire à votre médecin comment vous vous

sentez.

2.

Lésion hépatique grave

Téléphonez immédiatement au médecin si vous ou votre

enfant présentez les signes suivants de troubles

hépatiques:

démangeaison

douleur au quadrant supérieur droit de

l’abdomen

urines foncées

peau et yeux jaunes

symptôme de type grippal inexpliqué

3.

Problèmes cardiaques

Mort subite chez des patients ayant des troubles

cardiaques ou des anomalies cardiaques ainsi que

chez des patients sans maladie cardiaque préexistante

Accidents vasculaires cérébraux et crise cardiaque

chez les adultes

Augmentation de la tension artérielle et du rythme

cardiaque

Indiquez au médecin si vous ou votre enfant avez un

problème cardiaque, une anomalie cardiaque, une

hypertension, ou des antécédents familiaux de ces problèmes.

Il est possible que votre médecin veuille vous examiner

attentivement, vous ou votre enfant, afin de déceler tout

problème cardiaque avant d’instaurer un traitement par

pms-ATOMOXETINE.

Il pourrait également vérifier régulièrement votre tension

artérielle ou votre rythme cardiaque, ou ceux de votre enfant

durant le traitement par pms-ATOMOXETINE.

Téléphonez immédiatement à votre médecin si vous ou votre

enfant présentez des signes de problèmes cardiaques comme

une douleur à la poitrine, une fréquence cardiaque irrégulière,

des palpitations, un essoufflement, des étourdissements ou un

évanouissement pendant le traitement par

pms-ATOMOXETINE.

4.

Nouveaux troubles mentaux (psychiatriques) chez les

enfants et les adolescents

apparition de symptômes psychotiques (comme entendre

des voix, croire à des choses qui ne sont pas vraies ou qui

sont suspectes) ou de symptômes de manie

Téléphonez immédiatement au médecin si votre enfant ou

adolescent présente de nouveaux symptômes mentaux. Le

traitement par pms-ATOMOXETINE peut être arrêté.

Pristine Product Monograph - Second Language

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IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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AVANT de prendre pms-ATOMOXETINE, informez

votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre

enfant:

avez ou avez déjà eu des pensées ou des actions

suicidaire;

êtes atteint d’anomalies cardiaques structurelles;

êtes atteint du syndrome du QT long congénital ou acquis

ou présentez des antécédents familiaux de prolongation de

l’intervalle QT;

présentez des troubles mentaux, y compris psychose,

manie, trouble bipolaire ou dépression;

avez présenté des crises convulsives (convulsions,

épilepsie) ou des EEG anormaux

(électroencéphalogrammes);

avez ou avez déjà eu un trouble des vaisseaux sanguins du

cerveau (par ex., anévrisme, accident vasculaire cérébral,

angéite);

avez des antécédents familiaux de mort subite ou de

décès lié à des problèmes cardiaques;

vous adonnez à des exercices physiques intenses;

prenez d’autres médicaments pour le traitement du TDAH;

avez maintenant ou avez déjà eu des problèmes de foie, car

vous pourriez devoir prendre une dose plus faible;

faites une légère hypertension, car pms-ATOMOXETINE

peut augmenter la pression artérielle;

avez des problèmes cardiaques ou des battements

cardiaques irréguliers, car pms-ATOMOXETINE peut

augmenter la fréquence cardiaque (pouls);

avez une pression artérielle basse, car

pms-ATOMOXETINE peut causer des étourdissements ou

un évanouissement quand la pression artérielle est basse;

allaitez, êtes enceinte ou planifiez une grossesse.

avez des problèmes de circulation dans les doigts et

les orteils, y compris des engourdissements; si vous

avez des sensations de froid ou ressentez de la

douleur (phénomène de Raynaud)

Tant que vous ne saurez pas comment vous réagissez à

pms-ATOMOXETINE, ne conduisez pas un véhicule et ne

faites pas fonctionner une machine dangereuse.

Ce médicament vous a été prescrit pour votre usage personnel.

Ne laissez personne d’autre prendre pms-ATOMOXETINE.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre médecin de tous les médicaments que vous ou

votre enfant prenez ou prévoyez prendre, y compris les

médicaments vendus avec ou sans ordonnance, les

suppléments alimentaires et les plantes médicinales. Votre

médecin décidera si vous pouvez prendre

pms-ATOMOXETINE avec vos autres médicaments.

Informez également votre médecin s’il y a eu des

changements quant à la dose de vos autres médicaments.

Certains médicaments peuvent changer la façon dont le corps

réagit à pms-ATOMOXETINE.

Médicaments pouvant interagir avec

pms-ATOMOXETINE

Antidépresseurs : Votre médecin devra peut-être changer

votre dose de pms-ATOMOXETINE si vous le prenez

avec de la paroxétine, de la fluoxétine ou certains autres

médicaments, comme la quinidine.

Vous ne devez pas prendre pms-ATOMOXETINE si

vous prenez de la désipramine.

Médicaments contre l’asthme : pms-ATOMOXETINE

peut changer la façon dont le corps réagit à

l’administration orale, intraveineuse ou par nébuliseur de

salbutamol (ou de médicaments au mode d’action

similaire), mais l’efficacité de ces médicaments n’en sera

pas changée.

Antihypertenseurs : Utilisez pms-ATOMOXETINE avec

précaution si vous prenez des médicaments pour

l’hypertension.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Prenez pms-ATOMOXETINE exactement comme votre

médecin vous l’a dit. Il est très important de ne pas dépasser

la dose de pms-ATOMOXETINE prescrite par votre

médecin.

Votre médecin peut vous dire de prendre

pms-ATOMOXETINE une fois par jour ou deux fois par jour

(le matin et en fin d’après-midi ou en début de soirée). Pour

vous aider à vous souvenir de prendre

pms-ATOMOXETINE, vous pourriez le prendre à la même

heure tous les jours.

En général, les symptômes du TDAH commencent à

s’atténuer de 1 à 4 semaines après le début du traitement par

pms-ATOMOXETINE.

pms-ATOMOXETINE peut être pris avec ou sans

nourriture.

N’ouvrez pas les capsules de pms-ATOMOXETINE.

Toutefois, si les capsules sont ouvertes accidentellement ou

brisées, évitez le contact avec la poudre et lavez tout résidu de

poudre libre avec de l’eau dès que possible. En cas de contact

avec les yeux, rincez-les immédiatement avec de l’eau et

communiquez avec votre médecin.

Surdose :

En case de surdosage, contactez un professionnel de la santé, le

service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de

votre région, même si vous n’avez pas de symptômes.

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IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la le plus tôt

possible, mais ne prenez pas plus que votre dose quotidienne

totale au cours d’une période de 24 heures.

EFFETS INDÉSIRABLES ET DIRECTIVES

Tous les médicaments d’ordonnance peuvent causer des effets

indésirables chez certains patients. Si vous avez des effets

indésirables, comme l’estomac dérangé, des nausées, de la

somnolence ou de la fatigue, votre médecin vous demandera

peut-être de prendre pms-ATOMOXETINE deux fois par jour

avec des repas ou le soir. La plupart des effets indésirables

disparaissent après quelques semaines.

Voici une liste des effets indésirables fréquents signalés dans

les essais cliniques sur le chlorhydrate d’atomoxétine:

Chez les adolescents et les enfants de plus de 6 ans :

troubles d’estomac

diminution de l’appétit

nausées ou vomissements

étourdissements

fatigue

constipation

hypotension

perte de poids, surtout dans les premières semaines

Chez les adultes :

constipation

bouche sèche

nausées

diminution de l’appétit

étourdissements

difficulté à dormir

effets indésirables sexuels

difficulté à uriner

crampes menstruelles

battements du cœur rapides ou irréguliers

fatigue

EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET DIRECTIVES

Symptôme ou effet

Parlez-en à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez des

soins médicaux

d’urgence

immédiatement

Dans les

cas

graves

Dans

tous

les cas

Très fréquent

Problèmes

cardiaques :

Augmentation de la

pression artérielle,

augmentation du

rythme cardiaque

(voir Mise en garde et

précautions)

Fréquent

Rare

(chez les

enfants)

Rétention urinaire :

Difficulté à uriner et

à vider la vessie

Peu fréquent

Réaction

allergiques : Enflure,

urticaire ou difficulté

à respirer

Comportement

suicidaire : pensées

ou comportements

autodestructeurs ou

suicidaires (voir

Mises en garde et

précautions)

Nouveaux

symptômes

psychotiques :

paranoïa, pensées

délirantes,

hallucinations (voir,

ressentir ou entendre

des choses qui

n’existent pas)

Comportement

agressif ou hostilité

Rare

Lésions hépatiques :

Urines foncées, peau

ou yeux de couleur

jaunâtre, partie

supérieure droite de

l’abdomen

douloureuse au

toucher ou

symptômes de type

grippal

Priapisme :

érection prolongée

(d’une durée de plus

de 4 heures) et

douloureuse du pénis

Phénomène de

Raynaud :

décoloration des

doigts et des orteils,

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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit

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douleur, sensations

de froid ou

engourdissement

Inconnu

Ralentissement de la

croissance chez les

enfants

(taille et poids)

Nouveaux

symptômes

maniaques :

manie (se sentir

anormalement excité,

hyperactif ou perdre

toute inhibition)

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. Si vous

avez le moindre effet inattendu pendant votre traitement par

pms-ATOMOXETINE, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

pms-ATOMOXETINE doit être conservé entre 15 °C et 30°C.

Garder tous les médicaments, y compris

pms-ATOMOXETINE, hors de la portée des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez signaler les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

Par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789, ou

Par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les

lignes directrices concernant la déclaration

d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web de MedEffet

MC

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet

REMARQUE: Pour obtenir des renseignements relatifs à la

prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquez

avec votre professionnel de la santé. Le programme Canada

Vigilance ne prodigue pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, Pharmascience inc., au

1-888-550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Pharmascience inc.

Montréal Québec

H4P 2T4

www.pharmascience.com

Dernière révision : 10 février 2016

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