MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
pms-ATOMOXETINE
(capsules d’atomoxétine)
10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg et 100 mg d’atomoxétine,
sous forme de chlorhydrate d’atomoxétine
Inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline pour
le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)
PHARMASCIENCE INC.
6111 Avenue Royalmount, Suite 100
Montréal, Québec
H4P 2T4
www.pharmascience.com
Date de révision :
10 février 2016
de contrôle : 191655
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Table des matières
PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................................ 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................................ 3
CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................................... 5
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................ 14
ABUS ET DÉPENDANCE ............................................................................................................ 23
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................................. 24
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................................ 26
SURDOSAGE ................................................................................................................................ 30
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................... 30
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................................ 35
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................. 36
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................... 37
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 37
ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................................... 38
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .............................................................................................. 45
TOXICOLOGIE ............................................................................................................................. 49
RÉFÉRENCES ............................................................................................................................... 52
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ....................................... 56
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(capsules d’atomoxétine)
PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme
posologique et
concentration
Ingrédients non médicinaux
Orale
Capsules à 10 mg,
18 mg, 25 mg, 40 mg,
60 mg, 80 mg et
100 mg
Amidon prégélifié. Les enveloppes des
capsules contiennent aussi :
10 mg : dioxyde de titane, gélatine.
18 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de
fer jaune.
25 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane,
gélatine, oxyde de fer jaune.
40 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane,
gélatine, oxyde de fer jaune.
60 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane,
gélatine, oxyde de fer jaune.
80 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de
fer jaune, oxyde de fer rouge.
100 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de
fer jaune, oxyde de fer rouge
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
pms-ATOMOXETINE (chlorhydrate d’atomoxétine) est indiqué dans le traitement du trouble
déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant de 6 ans ou plus, l’adolescent
et l’adulte.
Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) nécessite la présence de symptômes d’hyperactivité-
impulsivité ou d’inattention qui causent une gêne fonctionnelle et qui étaient présents avant l’âge
de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, être plus graves que ce qu’on observe
habituellement chez les personnes d’un niveau de développement comparable, causer une
altération cliniquement significative du fonctionnement social, scolaire ou professionnel et être
présents dans 2 milieux ou plus, par exemple à l’école (ou au travail) et à la maison. Les
symptômes ne peuvent pas être mieux expliqués par un autre trouble mental. Le diagnostic du
type inattention nécessite la présence persistante d’au moins 6 des symptômes suivants depuis au
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moins 6 mois : ne pas prêter attention aux détails ou faire des erreurs d’inattention, avoir du mal
à soutenir son attention, ne pas bien écouter, ne pas se conformer aux consignes, manque
d’organisation, éviter les tâches qui nécessitent un effort mental soutenu, perdre des objets, se
laisser distraire facilement, oublier souvent. Le diagnostic du type hyperactivité-impulsivité
nécessite la présence persistante d’au moins 6 des symptômes suivants depuis au moins 6 mois :
gigoter ou se tortiller, ne pas rester assis, courir ou grimper quand c’est inapproprié, avoir du mal
à se tenir tranquille, être toujours en mouvement, trop parler, répondre trop tôt, ne pas attendre
son tour, imposer sa présence. Le diagnostic du type mixte nécessite que les critères des deux
types, inattention et hyperactivité-impulsivité, soient remplis.
Considérations diagnostiques spéciales
La cause précise du TDAH est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique. Un
diagnostic adéquat doit reposer sur l’utilisation de ressources tant médicales que psychologiques,
scolaires et sociales spéciales. Un trouble d’apprentissage n’est pas nécessaire. Le diagnostic doit
être basé sur les antécédents et une évaluation complète du patient et pas seulement sur la
présence du nombre nécessaire de critères diagnostiques selon le DSM-IV.
Nécessité d’un programme thérapeutique complet
pms-ATOMOXETINE est indiqué dans le cadre d’un programme thérapeutique global du
TDAH, susceptible de comprendre d’autres mesures (de nature psychologique, éducative ou
sociale). Une pharmacothérapie n’est pas nécessairement indiquée chez tous les patients atteints
de ce syndrome. Le chlorhydrate d’atomoxétine n’est pas destiné aux patients qui présentent des
symptômes secondaires à des facteurs environnementaux ou à d’autres troubles psychiatriques
primaires, y compris une psychose. Il est essentiel de placer les enfants et les adolescents atteints
de TDAH dans un établissement d’enseignement approprié et une intervention psychosociale est
souvent utile. Quand des mesures correctives ne suffisent pas à elles seules, la décision de
prescrire une pharmacothérapie doit dépendre de l’évaluation, par le médecin, de la chronicité et
de la sévérité des symptômes du patient.
Enfants (< 6 ans)
L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants de moins de 6 ans
n’ont pas été établies.
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité : pms-ATOMOXETINE est contre-indiqué dans les cas d’hypersensibilité
connue à l’atomoxétine ou à un autre constituant du produit (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : pms-ATOMOXETINE ne doit pas être pris en même
temps qu’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ni moins de 2 semaines après
l’arrêt d’un tel médicament. Un traitement par IMAO ne doit pas commencer moins de 2
semaines après l’arrêt du traitement par pms-ATOMOXETINE. La prise concomitante d’un
IMAO et d’autres médicaments qui influent sur les concentrations des monoamines dans le
cerveau a donné lieu à des réactions graves et parfois mortelles (y compris hyperthermie,
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rigidité, myoclonie, instabilité autonome accompagnée parfois de fluctuations rapides des
signes vitaux et changements de l’état mental comme une extrême agitation progressant vers
le délire et le coma). Certains patients ont présenté des signes évocateurs du syndrome malin
des neuroleptiques. De telles réactions peuvent se produire quand ces médicaments sont
administrés en même temps ou de manière rapprochée.
Phéochromocytome : pms-ATOMOXETINE ne doit pas être administré aux patients atteints
de phéochromocytome ou ayant des antécédents de phéochromocytome. Des réactions graves,
y compris une pression artérielle élevée et la tachyarythmie, ont été signalées chez des
patients qui avaient reçu le chlorhydrate d’atomoxétine et qui étaient atteints de
phéochromocytome ou qui avaient des antécédents de phéochromocytome.
Glaucome à angle fermé : Comme la prise de pms-ATOMOXETINE a été associée à un
risque accru de mydriase pendant les essais cliniques, son administration n’est pas
recommandée en présence d’un glaucome à angle fermé.
Maladie cardiovasculaire symptomatique.
Troubles cardiovasculaires graves : le chlorhydrate d’atomoxétine ne doit pas être utilisé
chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires graves dont l’état pourrait se détériorer
en présence d’une élévation d’importance clinique de la pression artérielle ou de la fréquence
cardiaque.
Hypertension modérée à grave.
Artériosclérose avancée.
Hyperthyroïdie non
maîtrisée.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR LE COMPORTEMENT ET LES ÉMOTIONS
POUVANT ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION
Données d’essais cliniques contrôlés par placebo chez les enfants : Une analyse regroupée
des résultats d’études contrôlées par placebo de 6 à 18 semaines a révélé une fréquence plus
élevée d’événements liés au suicide chez les enfants et adolescents traités par le chlorhydrate
d’atomoxétine par rapport à ceux prenant un placebo. Sur les 1 357 patients ayant reçu le
chlorhydrate d’atomoxétine, 5 (soit 0,37 %) ont eu des pensées suicidaires par rapport à
aucun des 851 patients (soit 0 %) prenant un placebo. De plus, une tentative de suicide
(surdosage) a été signalée chez les patients du groupe du chlorhydrate d’atomoxétine. Il n’y a
eu aucun suicide pendant les études. (Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Populations particulières, Enfants [de 6 à 18 ans]).
Données de pharmacovigilance : De très rares cas de pensées suicidaires, de tentatives de
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suicide, de dépression suicidaire et de suicides ont été signalés chez les enfants, adolescents
et adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables post-commercialisation,
tableaux 8 et 9).
Le TDAH et les comorbidités apparentées peuvent être associées à un risque accru d’idées
ou de comportements suicidaires. Il est recommandé de surveiller étroitement l’apparition de
pensées suicidaires ou de tout autre indicateur de risque de comportement suicidaire chez les
patients de tous âges, y compris une modification de type « agitation » des émotions ou du
comportement et l’aggravation clinique des symptômes.
Les familles et les soignants des enfants traités par le chlorhydrate d’atomoxétine doivent
être informés de l’importance de surveiller l’état des jeunes patients en vue de déceler toute
manifestation telle que l’agitation, l’anxiété, les crises de panique, l’hostilité, l’irritabilité,
l’hypomanie ou la manie, les modifications inhabituelles du comportement et autres
symptômes, ainsi que l’apparition d’idées suicidaires, particulièrement après l’amorce du
traitement ou le changement de la dose. De tels symptômes doivent être signalés
immédiatement aux professionnels de la santé. La surveillance doit comprendre une
observation quotidienne des jeunes patients par leurs familles et soignants.
Dépistage du trouble bipolaire
Il faut faire particulièrement attention lors du traitement du TDAH chez des patients ayant un
trouble bipolaire concomitant en raison des inquiétudes au sujet de l’induction possible d’un
épisode maniaque ou mixte chez ces patients. Avant l’instauration du traitement par
pms-ATOMOXETINE, il faudrait procéder à un dépistage adéquat chez les patients présentant
des symptômes comorbides de dépression afin de déterminer s’ils sont vulnérables au trouble
bipolaire. Le dépistage devrait comprendre des antécédents psychiatriques détaillés, y compris
les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.
Manifestations de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques
Les symptômes psychotiques ou maniaques liés au traitement comme les hallucinations, les
pensées délirantes ou la manie peuvent survenir lors de l’administration de l’atomoxétine aux
doses habituelles à des enfants et adolescents sans antécédents de trouble psychotique ou de
manie. Si de tels symptômes se manifestent, on doit évaluer la possibilité que l’atomoxétine soit
en cause et envisager l’arrêt du traitement. Dans une analyse des résultats regroupés de plusieurs
études à court terme, contrôlées par placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ
0,2 % (4 patients ayant présenté des manifestations sur les 1 939 exposés à l’atomoxétine aux
doses habituelles pendant plusieurs semaines) des patients traités par l’atomoxétine par rapport à
aucun des 1 056 patients du groupe placebo.
Psychose préexistante :
L’administration de médicaments pour le traitement du TDAH peut exacerber les symptômes de
troubles comportementaux et de la pensée chez les patients ayant une psychose préexistante.
Atteinte hépatique grave
Selon des rapports de pharmacovigilance, le chlorhydrate d’atomoxétine peut causer une atteinte
hépatique grave, y compris une insuffisance hépatique aiguë, dans de rares cas. Même si aucun
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signe d’atteinte hépatique n’est apparu pendant les essais cliniques menés auprès d’environ 6 000
patients, on a signalé après la commercialisation de rares cas de lésions hépatiques significatives
sur le plan clinique probablement ou possiblement liés au chlorhydrate d’atomoxétine. Dans un
cas, l’atteinte hépatique, se traduisant par une élévation des enzymes hépatiques (allant jusqu’à
40 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et une jaunisse (bilirubine allant jusqu’à 12 fois
la LSN), est réapparue après la réadministration et a régressé complètement après le retrait du
médicament, ce qui prouve que le chlorhydrate d’atomoxétine avait probablement causé
l’atteinte hépatique. Ce patient s’est rétabli de sa lésion hépatique et n’a pas eu besoin d’une
transplantation hépatique. De telles réactions peuvent survenir plusieurs mois après le début du
traitement, mais les anomalies biologiques peuvent continuer à s’aggraver pendant plusieurs
semaines après l’arrêt du médicament. Un cas d’insuffisance hépatique dictant une
transplantation hépatique a été signalé chez un enfant sous atomoxétine. Étant donné que ces
réactions ne sont probablement pas toutes rapportées, il est impossible d’estimer exactement leur
incidence réelle. Une atteinte hépatique grave due à n’importe quel médicament peut
potentiellement se transformer en insuffisance hépatique aiguë et entraîner le décès ou nécessiter
une transplantation hépatique.
En présence de jaunisse ou de signes biologiques d’atteinte hépatique, il faut mettre fin au
traitement par pms-ATOMOXETINE et ne pas le reprendre. Un bilan hépatique doit être
effectué dès le premier symptôme ou signe de dysfonctionnement hépatique (p. ex. prurit, urine
foncée, jaunisse, sensibilité dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen ou symptômes
pseudo- grippaux inexpliqués). (Voir aussi RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR.)
Effets allergiques
Des réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques, éruptions cutanées, œdème
angioneurotique et urticaire, ont été signalées, quoique rarement, par des patients prenant du
chlorhydrate d’atomoxétine.
Effets sur la croissance
La croissance et le développement doivent être surveillés au cours du traitement par
l’atomoxétine. Les patients nécessitant un traitement à long terme doivent être surveillés. Chez
les patients dont la croissance ou la prise de poids n’est pas satisfaisante, il convient d’envisager
une réduction de la dose ou l’interruption du traitement.
En association avec une perte d’appétit, certains patients présentent un retard de croissance tôt au
cours du traitement tant sur le plan des gains de poids et de taille. En général, après une
diminution initiale dans les gains de poids et de taille, les patients traités par l’atomoxétine
rattrapent, au cours du traitement à long terme, la taille et le poids moyens prévus par les
données de groupe au départ.
En général, les gains de poids et de taille chez les enfants traités par le chlorhydrate
d’atomoxétine accusent un certain retard par rapport à ce qui était prévu selon les données
obtenues par l’étude normative de la population pendant les 9 à 12 premiers mois de traitement.
Par la suite, le gain de poids reprend et après environ 3 ans de traitement, les patients traités par
le chlorhydrate d’atomoxétine ont pris en moyenne 17,9 kg, soit 0,5 kg de plus que ce qui avait
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été prévu selon les données au départ. Après environ 12 mois, le gain de taille se stabilise. Après
3 ans, la taille des patients traités par le chlorhydrate d’atomoxétine a augmenté en moyenne de
19,4 cm, soit 0,4 cm de moins que ce qui avait été prévu selon les données au départ.
Effets cardiovasculaires
Atteintes cardiovasculaires et cérébrovasculaires préexistantes
Le chlorhydrate d’atomoxétine peut élever la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Il est
recommandé de mesurer la fréquence cardiaque et la pression artérielle avant l’amorce du
traitement, après l’augmentation ou la diminution de la dose et de façon périodique au cours du
traitement pour détecter des élévations potentielles importantes sur le plan clinique,
particulièrement au cours des premiers mois de traitement.
pms-ATOMOXETINE doit être administré avec prudence chez les patients dont l’état sous-
jacent pourrait être aggravé par des élévations de la pression artérielle ou de la fréquence
cardiaque, comme les patients atteints d’hypertension, de tachycardie ou d’une maladie
cardiovasculaire ou cérébrovasculaire (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS
INDÉSIRABLES).
De plus, pms-ATOMOXETINE doit être administré avec prudence chez les patients atteints du
syndrome du QT long congénital ou acquis (par exemple, en raison de l’administration
concomitante d’un médicament qui peut prolonger l’intervalle QT) ou présentant des antécédents
familiaux de prolongation de l’intervalle QT. Il faut procéder à un dépistage afin de déceler les
atteintes cardiovasculaires ou cérébrovasculaires préexistantes ou sous-jacentes avant d’instaurer
le traitement par pms-ATOMOXETINE. Il y a lieu de surveiller les nouvelles atteintes
cardiaques ou cérébrales au cours du traitement.
Une hypotension orthostatique est survenue chez des sujets prenant du chlorhydrate
d’atomoxétine. Dans les essais contrôlés par placebo, de courte durée, regroupant des enfants et
des adolescents, 5,2 % (34/657) des sujets sous le chlorhydrate d’atomoxétine et 2,0 % (8/408)
des sujets sous placebo ont présenté des symptômes d’hypotension orthostatique. pms-
ATOMOXETINE doit être utilisé avec prudence en présence de tout état susceptible de
prédisposer le patient à l’hypotension ou d’affections liées à des variations soudaines de la
fréquence cardiaque ou de la pression artérielle.
Les élévations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque observées au cours du
traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par
placebo menés chez des enfants et des adultes atteints de TDAH sont indiquées aux tableaux 1 et
2, respectivement.
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Tableau 1 : Proportion d’enfants atteints de TDAH traités par le chlorhydrate d’atomoxétine (peu importe la
dose) ou recevant le placebo, chez qui une élévation donnée de la pression artérielle diastolique et
systolique et de la fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais contrôlés par placebo de
courte durée
Paramètre
(unité)
Variation par rapport
aux valeurs initiales
(seuil d’intérêt)
Pourcentage (%) d’enfants atteints de TDAH
Durée d’observation
Maximum
(changement à toute visite suivant
la visite initiale)
Critère d’évaluation
(changement à la dernière
visite)
Chlorhydrate
d’atomoxétine
n = 2 287
Placebo
n = 1 334
Chlorhydrate
d’atomoxétine
n = 2 287
Placebo
n = 1 334
Pression
artérielle
diastolique
(mm Hg)
Pression
artérielle
systolique
(mm Hg)
Fréquence
cardiaque
(battements/min)
Tableau 2 : Proportion de patients adultes atteints de TDAH traités par le Chlorhydrate d’atomoxétine (peu
importe la dose) ou recevant le placebo, chez qui une élévation donnée de la pression artérielle
diastolique et systolique et de la fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais contrôlés
par placebo de longue durée
Paramètre
(unité)
Variation par
rapport aux
valeurs initiales
(seuil d’intérêt)
Pourcentage (%) de patients adultes atteints de TDAH
Durée d’observation
Maximum
(changement à toute visite suivant la
visite initiale)
Critère d’évaluation
(changement à la dernière visite)
Chlorhydrate
d’atomoxétine
n = 499
Placebo
n = 1 334
Chlorhydrate
d’atomoxétine
n = 499
Placebo
n = 1 334
Pression
artérielle
diastolique (mm
Hg)
Pression
artérielle
systolique (mm
Hg)
Fréquence
cardiaque
(battements/min)
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Les élévations globales de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque observées au cours
du traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine dans le cadre d’essais cliniques contrôlés et non
contrôlés menés chez des enfants atteints de TDAH sont indiquées au tableau 3.
Tableau 3 : Proportion moyenne d’enfants atteints de TDAH traités par le chlorhydrate d’atomoxétine (peu
importe la dose) ou recevant le placebo, chez qui une élévation donnée de la pression artérielle
diastolique et systolique et de la fréquence cardiaque a été observée au cours d’essais cliniques
contrôlés et non contrôlés
Paramètre
(unité)
Variation par
rapport aux
valeurs initiales
(seuil d’intérêt)
Chlorhydrate d’atomoxétine
n = 8 417
Pourcentage (%) d’enfants atteints de TDAH
Durée d’observation
Maximum
(changement à toute visite suivant la
visite initiale)
Critère d’évaluation
(changement à la dernière visite)
Pression
artérielle
diastolique
(mm Hg)
Pression
artérielle
systolique
(mm Hg)
Fréquence
cardiaque
(battements/min)
Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes
cardiaques graves
Enfants et adolescents : Le traitement par l’atomoxétine aux doses habituelles a été associé à des
cas de mort subite chez des enfants et des adolescents ayant des anomalies cardiaques
structurelles ou d’autres problèmes cardiaques graves, ainsi que chez certains patients sans
anomalie cardiaque structurelle. Bien que certains problèmes cardiaques graves soient à eux
seuls associés à un risque accru de mort subite, en règle générale, l’atomoxétine ne doit pas être
administrée à des enfants ni à des adolescents ayant des anomalies cardiaques structurelles
graves connues, une myocardiopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres
problèmes cardiaques graves qui pourraient augmenter leur vulnérabilité aux effets
noradrénergiques de l’atomoxétine.
Adultes : Des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde ont
été signalés chez des adultes prenant l’atomoxétine aux doses habituelles pour le TDAH. Bien
que le rôle de l’atomoxétine dans ces cas soit également inconnu, les adultes sont plus
susceptibles que les enfants d’avoir des anomalies cardiaques structurelles graves, une
myocardiopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une coronaropathie ou d’autres
problèmes cardiaques graves. On doit évaluer la possibilité de ne pas traiter les adultes ayant des
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anomalies cardiaques cliniquement significatives.
Généralités
Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour traiter le TDAH ont le potentiel
pharmacologique d’accroître le risque de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques.
Même s’il n’a pas été prouvé que ces médicaments augmentent effectivement le risque d’effets
indésirables de nature cardiaque, les professionnels de la santé qui les prescrivent doivent en
tenir compte.
Tous les médicaments ayant des effets sympathomimétiques prescrits pour le traitement du
TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) s’adonnent à des exercices ou
à d’autres activités physiques intenses, b) prennent des stimulants ou c) ont des antécédents
familiaux de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le
traitement par des médicaments sympathomimétiques, il faut se renseigner sur les antécédents
personnels et familiaux du patient (y compris faire une évaluation des antécédents familiaux de
mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et un examen physique devrait être effectué afin de
déterminer la présence de maladies cardiaques. Chez les patients qui présentent des facteurs de
risque pertinents, et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus poussée
peut être envisagée (par ex., électrocardiogramme et échocardiogramme). En cas d’apparition de
symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres
symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque durant le traitement par le TDAH, le patient
devrait être soumis rapidement à une évaluation cardiaque. Il faut évaluer périodiquement la
santé cardiovasculaire des patients chez qui on estime nécessaire d’administrer un traitement
prolongé par pms-ATOMOXETINE (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Effets génito-urinaires
Effets sur le débit de l’urine : Lors des essais contrôlés sur le TDAH chez l’adulte, les taux de
rétention d’urine et de retard de la miction étaient plus élevés chez les sujets sous atomoxétine
que chez ceux sous placebo. Tout cas de rétention d’urine ou de retard de la miction doit être
considéré comme pouvant être dû à l’atomoxétine.
Priapisme : De rares cas de priapisme, défini par une érection pénienne douloureuse ou non
douloureuse durant plus de 4 heures, ont été signalés après la commercialisation du chlorhydrate
d’atomoxétine chez des enfants et des adultes traités par cet agent. Dans les cas pour lesquels on
disposait de renseignements de suivi, les érections ont disparu, dont certaines après l’arrêt du
traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine. Un médecin doit être consulté sans tarder en
présence d’un priapisme soupçonné.
Effets vasculaires
Vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud
Les médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, qu’ils soient stimulants ou non (comme
atomoxétine), sont associés à une vasculopathie périphérique, y compris au phénomène de
Raynaud. En général, les signes et les symptômes sont intermittents et légers; cependant, de très
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rares séquelles comprennent des cas d’ulcérations digitales ou de dégradation des tissus mous.
Une vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud, a été signalée dans des
rapports de pharmacovigilance, à des périodes et à des doses différentes, dans tous les groupes
d’âge, tout au long du traitement. Les signes et les symptômes disparaissent généralement à la
réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. Il importe de surveiller étroitement l’apparition de
toute anomalie digitale chez les patients qui prennent des médicaments contre le TDAH. Une
évaluation clinique plus poussée (en rhumatologie, par exemple) pourrait être appropriée dans
certains cas.
Populations particulières
Femmes enceintes : Aucune étude contrôlée adéquate n’a été menée chez la femme enceinte.
pms-ATOMOXETINE ne doit pas être administré durant la grossesse à moins que les avantages
possibles justifient les risques pour le fœtus. Les effets du chlorhydrate d’atomoxétine sur le
travail et l’accouchement chez l’humain sont inconnus.
L’exposition de femmes enceintes au chlorhydrate d’atomoxétine pendant les essais cliniques
était très limitée.
Mères qui allaitent : L’atomoxétine et/ou ses métabolites sont passés dans le lait de rates. On
ignore si l’atomoxétine passe dans le lait humain. L’administration de pms-ATOMOXETINE à
une femme qui allaite impose la prudence.
Enfants (< 6 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants de
moins de 6 ans n’ont pas été établies.
Enfants (de 6 à 18 ans) :
Risque de comportements et de pensées suicidaires chez les enfants (voir aussi MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR LE COMPORTEMENT ET LES
ÉMOTIONS POUVANT ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION).
Données d’essais cliniques contrôlés par placebo chez les enfants : Une analyse combinée des
résultats de 12 études contrôlées par placebo (11 sur le TDAH et 1 sur l’énurésie) de courte
durée (6 à 18 semaines) a révélé un risque plus élevé d’événements liés au suicide chez les
enfants et adolescents traités par le chlorhydrate d’atomoxétine par rapport à ceux prenant un
placebo. Sur les 1 357 patients ayant reçu le chlorhydrate d’atomoxétine, 5 (soit 0,37 %) ont eu
des pensées suicidaires par rapport à aucun des 851 patients (soit 0 %) prenant un placebo. De
plus, une tentative de suicide (surdosage) a été signalée chez un patient du groupe de
chlorhydrate d’atomoxétine. Ces six cas ont été signalés chez des patients sous le chlorhydrate
d’atomoxétine de sexe masculin âgés de 7 à 12 ans. Aucun cas n’a été observé chez les
adolescents plus âgés, qui constituaient environ 25 % de la population étudiée. Le délai avant la
manifestation d’un comportement suicidaire se situait entre 9 et 32 jours, et les doses
administrées se situaient entre 0,48 et 1,40 mg/kg/jour. Une analyse semblable des patients
adultes recevant du chlorhydrate d’atomoxétine comme traitement du TDAH ou d’un trouble
dépressif majeur (TDM) n’a révélé aucune augmentation du risque de pensées ou de
comportements suicidaires avec le chlorhydrate d’atomoxétine par rapport au placebo.
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Ces résultats n’incluaient pas six cas (trois sous le chlorhydrate d’atomoxétine et trois sous
placebo) de gestes non mortels possiblement automutilatoires dans un but inconnu, dont brûlures
et prise de plusieurs doses du médicament à la fois.
Données de pharmacovigilance : De très rares cas de pensées suicidaires, de tentatives de
suicide, de dépression suicidaire et de suicides ont été signalés chez les enfants, adolescents et
adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables post-commercialisation, tableaux 8
et 9).
Il est recommandé de surveiller étroitement l’apparition de pensées suicidaires ou de tout autre
indicateur de risque de comportement suicidaire chez les patients de tous âges, y compris une
modification de type « agitation » des émotions ou du comportement et l’aggravation clinique
des symptômes.
Irritabilité et sautes d’humeur : Données des essais cliniques
Les données des essais cliniques menés auprès des enfants et des adolescents montrent que la
fréquence d’irritabilité, de sautes d’humeur, d’agressivité, de pleurs et d’envie de pleurer est plus
élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES,
tableaux 4 et 5). Le lien, s’il en existe un, entre ces événements et les comportements suicidaires
chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH demeure incertain.
Agressivité ou hostilité
Il y a lieu de surveiller l’apparition ou l’aggravation de l’agressivité ou de l’hostilité chez les
patients qui commencent un traitement contre le TDAH.
Il faut indiquer aux soignants et aux patients de contacter immédiatement le médecin s’ils
remarquent une augmentation de l’agressivité ou de l’hostilité.
De l’agressivité ou de l’hostilité ont été signalées chez des patients atteints de TDAH. Ces
comportements ont également été associés à certains médicaments indiqués dans le traitement du
TDAH.
Bien qu’il n’y ait aucune preuve décisive permettant de conclure que l’atomoxétine cause de
l’agressivité ou de l’hostilité, ces comportements ont été observés plus fréquemment dans les
essais cliniques chez les enfants, les adolescents et les adultes traités par l’atomoxétine
comparativement à ceux recevant le placebo (rapports de risque variant de 1,03 chez les enfants
et les adolescents à 1,38 chez les adultes, ce qui n’est pas statistiquement significatif).
Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les
personnes âgées n’ont pas été établies.
Surveillance et examens de laboratoire
Des examens de laboratoire réguliers ne sont pas nécessaires.
Métabolisme du CYP2D6 : Les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 présentent une SSC 10
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fois plus élevée et une concentration maximale 5 fois plus élevée que les métaboliseurs rapides
(MR) pour une dose donnée du chlorhydrate d’atomoxétine. Environ 7 % des personnes de race
blanche sont des ML. Il existe des examens de laboratoire pour identifier les ML. Les taux
sanguins observés chez les ML sont similaires à ceux constatés chez les sujets prenant un
puissant inhibiteur du CYP2D6. Les taux sanguins élevés des ML donnent lieu à un taux plus
élevé de certains effets indésirables du chlorhydrate d’atomoxétine (voir EFFETS
INDÉSIRABLES).
EFFETS INDÉSIRABLES
Le chlorhydrate d’atomoxétine a été administré à 3 262 enfants ou adolescents atteints de TDAH
et à 471 adultes atteints de TDAH dans le cadre d’études cliniques. Durant ces essais cliniques,
1 409 patients (1 236 enfants ou adolescents et 173 adultes) ont été traités pendant plus de 1 an et
1 940 patients (1 704 enfants ou adolescents et 236 adultes), pendant plus de 6 mois.
Les données des tableaux et du texte qui suivent ne peuvent pas servir à prédire la fréquence
d’effets indésirables en pratique médicale courante, parce que les caractéristiques des patients et
d’autres facteurs de cette pratique sont différentes de ceux des essais cliniques. De même, les
fréquences mentionnées ne peuvent pas être comparées aux données recueillies dans des études
cliniques mettant en jeu des traitements, des usages ou des chercheurs différents. Les données
présentées ci-dessous aident le médecin prescripteur à estimer la part relative des facteurs
médicamenteux ou autres à la fréquence d’effets indésirables dans la population étudiée.
Essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents
Effets indésirables qui ont justifié l’abandon du traitement lors des essais cliniques menés chez
des enfants et des adolescents : Dans les essais contrôlés par placebo, de courte durée, menés
chez des enfants et des adolescents, 4,1 % (27/661) des sujets sous atomoxétine et 1,2 % (5/410)
des sujets sous placebo ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable. Dans
l’ensemble des études (y compris les études ouvertes et celles de longue durée), 5,8 % des
métaboliseurs rapides (MR) et 8,9 % des métaboliseurs lents (ML) ont abandonné le traitement à
cause d’un effet indésirable. La somnolence (0,8 %, n = 5), l’agressivité (0,5 %, n = 3),
l’irritabilité (0,5 %, n = 3), les vomissements (0,5 %, n = 3) et les douleurs abdominales (0,3 %,
n = 2) sont les motifs d’abandon qui ont été signalés par plus de 1 patient traité par le
chlorhydrate d’atomoxétine.
Effets indésirables observés couramment lors des essais cliniques contrôlés par placebo, de
courte durée, menés chez des enfants et des adolescents : Le tableau 4 énumère les effets
indésirables qui ont été associés couramment à l’administration du chlorhydrate d’atomoxétine
(fréquence de 2 % ou plus) et qui n’ont pas été observés à une fréquence aussi élevée chez les
sujets sous placebo (incidence plus élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le
placebo) des essais cliniques contrôlés par placebo, de courte durée. Les résultats étaient
similaires avec 2 prises par jour et 1 prise par jour, sauf en ce qui concerne les effets indésirables
énumérés dans le tableau 5 en fonction du nombre de prises par jour. Les effets indésirables qui
ont été observés le plus souvent chez les patients traités par le chlorhydrate d’atomoxétine
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(fréquence de 5 % ou plus et au moins le double de la fréquence observée avec le placebo, quel
que soit le nombre de doses par jour) étaient : diminution de l’appétit, étourdissements,
dyspepsie, fatigue et/ou léthargie, irritabilité, nausées, somnolence et vomissements (voir tableau
4). Des données additionnelles sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque provenant
d’essais cliniques sur le TDAH sont présentées aux tableaux 1 à 3.
Tableau 4 : Effets indésirables associés couramment au chlorhydrate d’atomoxétine pendant les essais
cliniques contrôlés par placebo menés chez des enfants et des adolescents atteints de TDAH
a
Effet indésirable
Pourcentage de patients ayant signalé l’effet
Chlorhydrate d’atomoxétine
(n = 657)
Placebo
(n = 408)
Troubles gastro-intestinaux
Douleurs abdominales hautes
13
Dyspepsie
Nausées
Vomissements
Troubles généraux
Fatigue et/ou léthargie
Examens
Perte de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
< 1
Diminution de l’appétit
Troubles du système nerveux
Étourdissements
Céphalées
Somnolence
Troubles psychiatriques
Irritabilité
Sautes d’humeur
< 1
Troubles respiratoires
Rhinorrhée
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Éruption cutanée
a
Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo. Les effets
suivants n’ont pas rempli ces critères, mais ont été signalés par plus de patients sous atomoxétine que de patients
sous placebo et sont peut-être liés au traitement par l’atomoxétine : agressivité, élévation de la pression artérielle,
réveil matinal précoce, bouffées de chaleur, mydriase, tachycardie sinusale, pleurs, envie de pleurer et pensées
suicidaires. Les effets suivants ont été signalés par au moins 2 % des patients sous atomoxétine et aussi, ou plus
souvent, avec le placebo : toux, diarrhée, insomnie, congestion nasale, rhinopharyngite, pharyngite, pyrexie,
infection des voies respiratoires supérieures.
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Tableau 5 : Effets indésirables associés couramment
au chlorhydrate d’atomoxétine
dans les essais de courte
durée (9 semaines ou moins) menés chez des enfants et des adolescents
a
Effet indésirable
Pourcentage de patients ayant
signalé l’effet et recevant 2 prises
par jour
Pourcentage de patients ayant
signalé l’effet et recevant 1 prise
par jour
Chlorhydrate
d’atomoxétine
(n = 340)
Placebo
(n = 207)
Chlorhydrate
d’atomoxétine
(n = 317)
Placebo
(n = 201)
Troubles gastro-intestinaux
Douleurs
abdominales
< 1
< 1
Douleurs
abdominales
hautes
Constipation
< 1
Dyspepsie
< 1
Nausées
Vomissements
Troubles généraux
Fatigue et/ou
léthargie
Pyrexie
Infections et infestations
Otite
< 1
Grippe
< 1
Pharyngite
streptococcique
< 1
< 1
< 1
Examens
Perte de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
< 1
< 1
Diminution de
l’appétit
Troubles du système nerveux
Étourdissements
< 1
Céphalées
Sédation
Somnolence
Troubles psychiatriques
Agressivité
< 1
Pleurs
Sautes d’humeur
Irritabilité
Troubles respiratoires
Toux
Rhinorrhée
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Éruption cutanée
a
Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo, dans les
essais portant sur 1 ou 2 prises par jour.
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Les effets indésirables suivants sont survenus chez des patients enfants et adolescents lors
d’essais cliniques en cours :
Fréquents : dépression (y compris dépression majeure, symptômes de dépression, humeur
dépressive et dysphorie), insomnie (y compris insomnie d’endormissement, insomnie du milieu
de la nuit et insomnie du matin) et prurit.
Peu fréquents : asthénie, palpitations, tachycardie sinusale, syncope (y compris syncope
vasovagale) et tremblements.
Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2 % des métaboliseurs lents (ML)
du CYP2D6 enfants et adolescents et étaient significativement plus fréquents sur le plan
statistique chez les ML que chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 : diminution de
l’appétit (24 % des ML, 17 % des MR), insomnie et insomnie du milieu de la nuit (14 % des ML,
7 % des MR), perte de poids (7 % des ML, 4 % des MR), constipation (7 % des ML, 4 % des
MR), , sédation (4 % des ML, 2 % des MR), dépression et/ou humeur dépressive (5 % des ML,
3 % des MR), éraflure (4 % des ML, 2 % des MR), tremblements (5 % des ML, 1 % des MR),
réveil matinal précoce (2 % des ML, 1 % des MR), énurésie (3 % des ML, 1 % des MR), prurit
(3 % des ML, 1 % des MR), mydriase (2 % des ML, 1 % des MR), conjonctivite (3 % des ML,
1 % des MR), syncope (2 % des ML, 1 % des MR), morsure d’animal (2 % des ML, 1 % des
MR).
Essais cliniques menés chez des adultes
Effets indésirables qui ont justifié l’abandon du traitement lors des essais cliniques contrôlés par
placebo, de courte durée, menés chez des adultes : Dans les essais contrôlés par placebo, de
courte durée, chez des adultes, 8,5 % (23/270) des sujets sous atomoxétine et 3,4 % (9/266) des
sujets sous placebo ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable. L’insomnie
(1,1 %, n = 3), les douleurs thoraciques (0,7 %, n = 2), les palpitations (0,7 %, n = 2) et la
rétention d’urines (0,7 %, n = 2) sont les motifs d’abandon qui ont été signalés par plus de 1
patient traité par le chlorhydrate d’atomoxétine.
Effets indésirables observés couramment lors des essais cliniques contrôlés par placebo, de
courte durée, menés chez des adultes : Le tableau 6 énumère les effets indésirables qui ont été
associés couramment à l’administration du chlorhydrate d’atomoxétine (fréquence de 2 % ou
plus) et qui n’ont pas été observés à une fréquence aussi élevée chez les sujets sous placebo
(incidence plus élevée avec le chlorhydrate d’atomoxétine qu’avec le placebo).
Les effets indésirables qui ont été observés le plus souvent chez les patients traités par le
chlorhydrate d’atomoxétine (fréquence de 5 % ou plus et qui était au moins le double de la
fréquence observée avec le placebo) étaient : constipation, bouche sèche, nausées, diminution de
l’appétit, étourdissements, insomnie, diminution de la libido, problèmes d’éjaculation, trouble
d’érection, retard de la miction et/ou rétention d’urines et/ou difficulté à la miction et
dysménorrhée (voir tableau 6). Des données additionnelles sur la pression artérielle et la
fréquence cardiaque provenant d’essais cliniques sur le TDAH sont présentées aux tableaux 1 à
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Tableau 6 : Effets indésirables associés couramment au chlorhydrate d’atomoxétine dans les essais de
courte durée (10 semaines ou moins) chez des adultes
Pourcentage de patients ayant signalé l’effet
Effet indésirable
a
Chlorhydrate
d’atomoxétine
(n = 269)
Placebo
(n = 263)
Troubles cardiaques
Palpitations
Troubles gastro-intestinaux
Constipation
Bouche sèche
Dyspepsie
Flatulence
Nausées
Troubles généraux
Fatigue et/ou léthargie
Pyrexie
Frissons
Infections
Sinusite
Examens
Perte de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
Troubles musculosquelettiques
Myalgie
Troubles du système nerveux
Étourdissements
Céphalée
Insomnie et/ou insomnie du milieu de la nuit
Paresthésie
Céphalée au niveau des sinus
Troubles psychiatriques
Rêves anormaux
Diminution de la libido
Trouble du sommeil
Troubles rénaux et urinaires
Retard de la miction et/ou rétention d’urines et
dysurie
Troubles du système reproducteur et des seins
Dysménorrhée
Absence d’éjaculation
et/ou trouble
d’éjaculation
Dysfonction érectile
Impuissance
Retard menstruel
Trouble menstruel
Irrégularité menstruelle
Orgasme anormal
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Pourcentage de patients ayant signalé l’effet
Effet indésirable
a
Chlorhydrate
d’atomoxétine
(n = 269)
Placebo
(n = 263)
Prostatite
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Éruption cutanée
Transpiration accrue
Troubles vasculaires
Bouffées de chaleur
Effets signalés par au moins 2 % des patients recevant l’atomoxétine et moins souvent avec le placebo. Les
effets suivants n’ont pas rempli ces critères, mais ont été signalés par plus de patients sous atomoxétine que de
patients sous placebo et sont peut-être liés au traitement par l’atomoxétine : réveil matinal précoce,
refroidissement des extrémités, tachycardie. Les effets suivants ont été signalés par au moins 2 % des patients
sous atomoxétine et aussi, ou plus souvent, avec le placebo : douleurs abdominales hautes, arthralgie, dorsalgie,
toux, diarrhée, grippe, irritabilité, rhinopharyngite, mal de gorge, infection des voies respiratoires supérieures,
vomissements.
En fonction du nombre total d’hommes (
chlorhydrate d’atomoxétine
, n = 174; placebo, n = 172)
En fonction du nombre total de femmes (chlorhydrate d’atomoxétine, n = 95; placebo, n = 91)
Les effets indésirables suivants sont survenus chez des patients adultes lors d’essais cliniques en
cours :
Fréquents : agitation, asthénie, dysgueusie, sensation d’agitation, bouffées de chaleur,
hyperhidrose, pollakiurie, somnolence (y compris sédation), douleur aux testicules, soif et
tremblements.
Peu fréquents : sensation de froid, spasmes musculaires, prurit, nervosité, urticaire et vision
brouillée.
Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2 % des ML du CYP2D6 adultes et
étaient significativement plus fréquents sur le plan statistique chez les ML que chez les MR du
CYP2D6 : vision brouillée (3,9 % des ML, 1,3 % des MR), bouche sèche (34,5 % des ML,
17,4 % des MR), constipation (11,3 % des ML, 6,7 % des MR), sensation d’agitation (4,9 % des
ML, 1,9 % des MR), diminution de l’appétit (23,2 % des ML, 14,7 % des MR), tremblements
(5,4 % des ML, 1,2 % des MR), insomnie (19,2 % des ML, 11,3 % des MR), trouble du sommeil
(6,9 % des ML, 3,4 % des MR), insomnie du milieu de la nuit (5,4 % des ML, 2,7 % des MR),
insomnie du matin (3,0 % des ML, 0,9 % des MR), rétention d’urines (5,9 % des ML, 1,2 % des
MR), dysfonction érectile (20,9 % des ML, 8,9 % des MR), trouble d’éjaculation (6,1 % des ML,
2,2 % des MR), hyperhidrose (14,8 % des ML, 6,8 % des MR), refroidissement des extrémités
(3,0 % des ML, 0,5 % des MR).
Dysfonction sexuelle chez l’homme et la femme : L’atomoxétine semble altérer la fonction
sexuelle chez certains patients. Les changements de performance, de satisfaction et de désir
sexuels ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques parce qu’ils nécessitent une
attention particulière et que les patients et les médecins peuvent hésiter à en parler. Par
conséquent, les estimations de la fréquence mentionnées dans la monographie d’un produit pour
les effets indésirables sexuels et les problèmes de performance sont probablement inférieures aux
fréquences réelles. Le tableau suivant présente la fréquence des effets secondaires sexuels qui ont
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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été signalés par au moins 2 % des adultes recevant le chlorhydrate d’atomoxétine lors des essais
contrôlés par placebo.
Tableau 7
Chlorhydrate d’atomoxétine
Placebo
Dysfonction érectile
Diminution de la libido
Absence d’éjaculation
et/ou
trouble d’éjaculation
Impuissance
Orgasme anormal
Hommes seulement
Aucune étude contrôlée adéquate n’a examiné les dysfonctions sexuelles liées au traitement par
le chlorhydrate d’atomoxétine. Même s’il est difficile de connaître précisément le risque de
dysfonctions sexuelles associées au chlorhydrate d’atomoxétine, les médecins doivent poser
régulièrement des questions sur de tels effets secondaires possibles.
Effets indésirables post-commercialisation
On estime que plus de 5 millions de patients ont été traités par le chlorhydrate d’atomoxétine au
cours des 5 premières années suivant sa commercialisation, ce qui représente 1 715 000 patients-
années de traitement.
Les tableaux 8 et 9 sont basés sur les rapports spontanés d’effets indésirables reçus après la
commercialisation. Pour calculer les pourcentages indiqués, on a divisé le nombre de rapports de
chaque effet indésirable faits à la compagnie par le nombre estimé de patients ayant été exposés
au médicament pendant la même période. Un lien causal entre le chlorhydrate d’atomoxétine et
l’apparition de ces effets n’a pas été démontré.
Tableau 8 : Rapports spontanés d’effets indésirables observés chez des enfants et des adolescents atteints de
TDAH, après la commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine
.
Effet indésirable
Fréquence
≥ 1 %
< 1 % et
≥ 0,1 %
< 0,1 % et
≥ 0,01 %
< 0,01 %
Troubles cardiaques
Palpitations
Tachycardie sinusale
Allongement du QT à l’ECG
Troubles oculaires
Mydriase
Troubles gastro-intestinaux
Douleurs abdominales
Dyspepsie
Effets hépatobiliaires
Bilan hépatique anormal
Nausées
Vomissements
Troubles généraux
Léthargie
Mort subite
Blessure
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Effet indésirable
Fréquence
≥ 1 %
< 1 % et
≥ 0,1 %
< 0,1 % et
≥ 0,01 %
< 0,01 %
Surdose
Examens
Perte de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Diminution de l’appétit
Troubles du système nerveux
Étourdissements
Hypoesthésie
Paresthésie
Crise convulsive
Somnolence
Syncope
Tics
Troubles psychiatriques
Agressivité/hostilité
Anxiété
Dépression et humeur dépressive
Réveil matinal précoce
Irritabilité
Sautes d’humeur
Perturbations sensorielles, y compris
hallucinations
Comportement suicidaire
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Hyperhidrose
Prurit
Éruption cutanée
Troubles génito-urinaires
Douleur génitale chez l’homme
Érection douloureuse ou prolongée
Retard de la miction
Rétention d’urines
Troubles vasculaires
Trouble vasculaire périphérique, p. ex.,
phénomène de Raynaud
Risque d’exacerbation d’un
phénomène de Raynaud préexistant
Ces cas signalés spontanément ne sont pas bien documentés et la formule de correction est inconnue.
Fréquence des crises convulsives signalées = 0,01 %.
Y compris les cas de « perte de connaissance ».
Rapports de suicide, d’idées suicidaires, de tentative de suicide et de dépression suicidaire.
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Tableau 9 : Rapports spontanés d’effets indésirables observés chez des adultes atteints de TDAH, après la
commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine
Effet indésirable
Fréquence
≥ 1 %
< 1 % et
≥ 0,1
%
< 0,1 % et ≥ 0,01 %
< 0,01 %
Troubles cardiaques
Palpitations
Tachycardie
Allongement du QT à l’ECG
Troubles gastro-intestinaux
Douleurs abdominales
Constipation
Bouche sèche
Dyspepsie
Flatulence
Effets hépatobiliaires
Bilan hépatique anormal
Nausées
Troubles généraux
Fatigue
Léthargie
Frissons
Mort subite
Blessure
Surdose
Examens
Perte de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
Troubles du système nerveux
Étourdissements
Hypoesthésie
Insomnie
Insomnie du milieu de la nuit
Crise convulsive
Céphalée au niveau des sinus
Syncope
Tics
Troubles psychiatriques
Anxiété
Dépression et humeur dépressive
Réveil matinal précoce
Diminution de la libido
Trouble du sommeil
Comportement suicidaire
Troubles rénaux et urinaires
Difficulté à la miction
Retard de la miction
Rétention d’urines
Troubles du système reproducteur et des seins
Dysménorrhée
Trouble d’éjaculation
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Effet indésirable
Fréquence
≥ 1 %
< 1 % et
≥ 0,1
%
< 0,1 % et ≥ 0,01 %
< 0,01 %
Absence d’éjaculation
Dysfonction érectile
Douleur génitale chez l’homme
Irrégularité menstruelle
Orgasme anormal
Prostatite
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Dermatite
Hyperhidrose
Troubles génito-urinaires
Douleur génitale chez l’homme
Érection douloureuse ou prolongée
Troubles vasculaires
Bouffées de chaleur
Refroidissement des extrémités
Risque d’exacerbation d’un
phénomène de Raynaud préexistant
Ces cas signalés spontanément ne sont pas bien documentés et la formule de correction est inconnue.
Fréquence des crises convulsives signalées = 0,0035 %
Y compris les cas de « perte de connaissance »
Rapports de suicide, d’idées suicidaires, de tentative de suicide et de dépression suicidaire
Depuis la commercialisation, des réactions cutanées graves ainsi que des cas d’insuffisance
hépatique et d’atteinte hépatique grave ont été signalés spontanément à un taux inférieur à
0,001 %.
ABUS ET DÉPENDANCE
pms-ATOMOXETINE n’est pas une substance contrôlée.
pms-ATOMOXETINE n’est pas un stimulant. Dans le cadre d’une étude randomisée, contrôlée
par placebo, à double insu, sur le potentiel d’abus chez des adultes, le chlorhydrate
d’atomoxétine n’a pas été associé à un profil de réponse qui évoquait des propriétés stimulantes
ou euphorisantes.
Les données d’essais cliniques regroupant plus de 4 000 enfants, adolescents et adultes atteints
de TDAH n’ont révélé que des cas isolés de détournement ou de prise inappropriée du
chlorhydrate d’atomoxétine. On n’a constaté aucun effet rebond et aucun effet indésirable
évoquant un syndrome lié à l’arrêt du traitement ou de sevrage.
Dans les études précliniques, l’atomoxétine n’a pas présenté d’effets comportementaux ni de
propriétés stimulantes associés aux médicaments ayant un risque d’abus.
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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Le chlorhydrate d’atomoxétine est métabolisé principalement par la voie du CYP2D6, en 4-
hydroxyatomoxétine. Chez les métaboliseurs rapides, les inhibiteurs du CYP2D6 (p. ex.
paroxétine, fluoxétine, quinidine) augmentent les concentrations plasmatiques d’atomoxétine à
l’état d’équilibre jusqu’à des valeurs similaires à celles constatées chez les métaboliseurs lents. Il
peut être nécessaire d’ajuster la posologie de pms-ATOMOXETINE quand il est administré avec
un inhibiteur du CYP2D6, comme la paroxétine, la fluoxétine ou la quinidine (voir POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION). Chez les métaboliseurs rapides traités par la paroxétine ou la
fluoxétine, la SSC de l’atomoxétine est environ 6 à 8 fois plus élevée et la concentration
maximale à l’état d’équilibre (C
Css, max
), environ 3 à 4 fois plus élevée que si l’atomoxétine est
administrée seule.
pms-ATOMOXETINE doit être administré avec prudence s’il est utilisé en concomitance avec
d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT, modifient l’équilibre électrolytique ou
inhibent le CYP2D6.
Des études in vitro permettent de penser que la coadministration d’un inhibiteur du cytochrome
P450 et du chlorhydrate d’atomoxétine chez un métaboliseur lent n’augmentera pas davantage la
concentration plasmatique de l’atomoxétine.
L’atomoxétine n’a pas produit une inhibition ou une induction cliniquement importante des
enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9.
La coadministration du chlorhydrate d’atomoxétine et d’un médicament qui agit sur la
noradrénaline nécessite la prudence à cause du risque d’effets pharmacologiques additifs ou
synergiques.
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Interactions médicamenteuses
Tableau 10 : Interactions médicamenteuses établies ou possibles
Médicament
Réf.
Effet
Commentaire clinique
Inhibiteurs de la
La prise concomitante ou de manière
rapprochée d’un inhibiteur de la MAO et
d’autres médicaments qui influent sur les
concentrations des monoamines dans le
cerveau a donné lieu à des réactions
graves et parfois mortelles.
Voir CONTRE-INDICATIONS.
Désipramine
La coadministration du chlorhydrate
d’atomoxétine et de la désipramine n’a
pas modifié la pharmacocinétique de la
désipramine.
La désipramine ne doit pas être administrée
avec de pms-ATOMOXETINE parce qu’elle
produit des effets noradrénergiques.
Fluoxétine,
paroxétine
La coadministration d’un inhibiteur sélectif
du CYP2D6 peut augmenter les
concentrations plasmatiques d’atomoxétine
à l’état d’équilibre jusqu’à des valeurs
similaires à celles constatées chez les
métaboliseurs lents du CYP2D6.
Une augmentation plus lente de la dose de
pms-ATOMOXETINE peut être nécessaire
chez les patients qui prennent aussi la
fluoxétine, la paroxétine ou un autre
inhibiteur du CYP2D6 (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION, Ajustement
posologique dans des populations
particulières).
Salbutamol ou
autres agonistes
des récepteurs ß-
adrénergiques
Aucune intéraction significative entre
le salbutamol et l’atomoxétine n’a été
observée.
pms-ATOMOXETINE peut être utilisé en
association avec un agoniste ß2 pour
inhalation, comme le salbutamol, mais il faut
faire preuve de prudence chez les patients qui
reçoivent par voie générale (orale ou
intraveineuse) un agoniste ß2, y compris le
salbutamol.
Antihypertenseurs
et agents
vasopresseurs
Effets possibles sur la pression artérielle.
pms-ATOMOXETINE doit être utilisé avec
prudence chez les patients traités par un
antihypertenseur et un agent vasopresseur ou
d’autres médicaments qui élèvent la pression
artérielle.
Méthyl-
phénidate
La coadministration de méthylphénidate
et du chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas
augmenté les effets cardiovasculaires
observés avec le méthylphénidate seul.
Midazolam
La coadministration du chlorhydrate
d’atomoxétine et de midazolam a
occasionné une faible augmentation de la
concentration plasmatique de midazolam.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Médicaments
fortement
liés
protéines
plasmatiques
In
vitro
L’atomoxétine n’a pas modifié la liaison
de la warfarine, de l’acide
acétylsalicylique, de la phénytoïne ou du
diazépam à l’albumine humaine in vitro.
Ces composés n’ont pas modifié non plus
la liaison de l’atomoxétine à l’albumine
humaine.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
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Médicament
Réf.
Effet
Commentaire clinique
Médicaments
qui changent le
pH gastrique
Les médicaments qui élèvent le pH
gastrique (hydroxyde de magnésium ou
d’aluminium, oméprazole) n’ont pas eu
d’effet sur la biodisponibilité du
chlorhydrate d’atomoxétine.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Légende : EC = Essai clinique; T = Théorique
Interactions médicament-aliment
pms-ATOMOXETINE peut être pris avec ou sans nourriture.
Interactions médicament-mode de vie
Alcool : La consommation d’éthanol avec le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas changé les
effets enivrants de l’éthanol.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Le traitement par pms-ATOMOXETINE doit être instauré à la plus faible dose possible, qui doit
ensuite être ajustée progressivement selon le cas, jusqu’à atteindre la dose utile la plus faible,
étant donné que la réponse au traitement varie grandement d’un patient à l’autre.
pms-ATOMOXETINE ne doit pas être utilisé en présence de maladies cardiovasculaires
symptomatiques ni, généralement, en présence d’anomalies cardiaques structurelles connues
(voir CONTRE- INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH ont le potentiel
pharmacologique d’accroître le risque de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques.
Même s’il n’a pas été prouvé que ces médicaments fassent effectivement augmenter le risque
d’effets indésirables de nature cardiaque, les professionnels de la santé qui les prescrivent
doivent tenir compte de ce risque.
Tous les médicaments ayant des effets sympathomimétiques prescrits pour le traitement du
TDAH devraient être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) s’adonnent à des exercices
ou à d’autres activités physiques intenses, b) prennent des stimulants ou c) ont des antécédents
familiaux de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le
traitement par des médicaments sympathomimétiques, il faut se renseigner sur les antécédents
personnels et familiaux du patient (y compris faire une évaluation des antécédents familiaux de
mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et lui faire subir un examen physique afin de
déterminer la présence de maladies cardiaques. Chez les patients qui présentent des facteurs de
risque pertinents, et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus poussée
(par ex., électrocardiogramme et échocardiogramme) peut être envisagée. En cas d’apparition de
symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres
symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque durant le traitement du TDAH, le patient devrait
être soumis rapidement à une évaluation cardiaque. Il faut évaluer périodiquement la santé
cardiovasculaire des patients chez qui l’on considère nécessaire d’administrer un traitement
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prolongé par pms-ATOMOXETINE (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Une surveillance clinique étroite des idées suicidaires ou de tout autre indicateur de risque
de comportement suicidaire est recommandée chez les patients de tous âges, y compris une
surveillance des modifications de type « agitation » des émotions ou du comportement et de
l’aggravation clinique des symptômes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
POSSIBILITÉ D’EFFETS SUR LE COMPORTEMENT ET LES ÉMOTIONS POUVANT
ABOUTIR À UNE AUTOMUTILATION).
pms-ATOMOXETINE doit être administré par voie orale et peut être pris avec ou sans
nourriture, soit en une dose quotidienne unique le matin, ou en doses fractionnées le matin et en
fin d’après-midi ou en début de soirée.
En général, les symptômes du TDAH commencent à diminuer de 1 à 4 semaines après le début
du traitement.
Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas aggravé les tics chez les enfants et il peut être administré
en présence d’un TDAH coexistant avec des tics moteurs ou la maladie de Gilles de la Tourette.
Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas aggravé l’anxiété chez les enfants ni chez les adultes, il
peut donc être administré aux patients atteints de TDAH et de troubles anxieux. (Voir MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières,
Patients ayant une maladie concomitante).
Les patients qui oublient une dose doivent la prendre le plus tôt possible, mais ils ne doivent pas
dépasser la dose quotidienne totale prescrite de pms-ATOMOXETINE au cours d’une période de
24 heures.
Il n’est pas nécessaire de diminuer graduellement la dose à l’arrêt du traitement par
pms-ATOMOXETINE.
Posologie et ajustement posologique recommandés
Enfants (de 6 ans et plus) et adolescents pesant jusqu’à 70 kg
Ne pas dépasser la dose initiale recommandée de pms-ATOMOXETINE ni les doses
croissantes subséquentes. Des augmentations plus rapides de la dose peuvent être
associées à une hausse des taux de somnolence et de troubles digestifs. Ne pas dépasser la
dose quotidienne totale maximale recommandée de 1,4 mg/kg ou 100 mg, soit la plus
faible de ces doses. Aucun bienfait additionnel n’a été attribué à l’administration de doses
supérieures à 1,2 mg/kg/jour (voir Essais cliniques). L’innocuité de doses uniques
supérieures à 1,8 mg/kg/jour et de doses quotidiennes totales de plus de 1,8 mg/kg n’a pas
été systématiquement évaluée. Par conséquent, on ne doit pas administrer de telles doses,
étant donné la possibilité d’effets indésirables (voir MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Innocuité cardiovasculaire, SURDOSAGE et
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE [Pharmacologie et innocuité, Fonction cardiaque et
Pharmacocinétique]).
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pms-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose quotidienne totale d’environ 0,5 mg/kg/jour
(étape 1) pendant 7 à 14 jours. En fonction de la tolérabilité, la dose doit ensuite être augmentée
à environ 0,8 mg/kg/jour (étape 2) pendant 7 à 14 jours, puis à environ 1,2 mg/kg/jour (étape 3).
Le tableau 11 ci-dessous donne la dose quotidienne de pms-ATOMOXETINE correspondante
selon le poids corporel pour chaque étape du processus d’ajustement de la dose. Après un
minimum de 30 jours, on doit réévaluer et ajuster la dose de maintien en fonction de la réponse
clinique.
Chez les enfants et les adolescents pesant jusqu’à 70 kg, la dose quotidienne totale ne doit
pas dépasser 1,4 mg/kg ou 100 mg, soit la plus faible de ces doses.
Étant donné que les capsules ne sont pas offertes à des concentrations inférieures à 10 mg,
l’enfant doit peser au moins 20 kg au moment où le traitement est instauré. On ne doit
administrer que des capsules entières.
Tableau 11 : Dose quotidienne de pms-ATOMOXETINE selon le poids corporel chez les enfants et les
adolescents pesant jusqu’à 70 kg pour chaque étape du processus d’ajustement de la dose
Poids
corporel
Étape 1
(environ
0,5 mg/kg/jour)
Étape 2
(environ
0,8 mg/kg/jour)
Étape 3
(environ
1,2 mg/kg/jour)
Dose maximale
20-29 kg
10 mg/jour
18 mg/jour
25 mg/jour
1,4 mg/kg/jour ou
de 100 mg/jour
(soit la plus faible
de ces doses)
30-44 kg
18 mg/jour
25 mg/jour
40 mg/jour
45-64 kg
25 mg/jour
40 mg/jour
60 mg/jour
65-70 kg
40 mg/jour
60 mg/jour
80 mg/jour
Enfants et adolescents pesant plus de 70 kg et adultes
Ne pas dépasser la dose initiale recommandée de
pms-ATOMOXETINE
ni les doses
croissantes subséquentes. Ne pas dépasser la dose quotidienne totale maximale
recommandée de 100 mg. L’innocuité de doses uniques supérieures à 120 mg et de doses
quotidiennes totales de plus de 150 mg n’a pas été systématiquement évaluée. Par
conséquent, on ne doit pas administrer de telles doses, étant donné la possibilité d’effets
indésirables (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Innocuité
cardiovasculaire, SURDOSAGE et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE [Pharmacologie et
innocuité, Fonction cardiaque et Pharmacocinétique]).
pms-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose quotidienne totale d’environ 40 mg/jour
(étape 1) pendant 7 à 14 jours. En fonction de la tolérabilité, la dose doit ensuite être augmentée
à environ 60 mg/jour (étape 2) pendant 7 à 14 jours, puis à environ 80 mg/jour (étape 3). Après 2
à 4 semaines de plus, la dose quotidienne totale peut être augmentée jusqu’à concurrence de
100 mg si la réponse obtenue n’est pas optimale.
Chez les enfants et les adolescents pesant plus de 70 kg et chez les adultes, la dose
quotidienne totale maximale recommandée est de 100 mg.
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Ajustement posologique dans des populations particulières
Insuffisance hépatique
La clairance de l’atomoxétine peut être réduite chez les patients atteints de TDAH qui ont une
insuffisance hépatique. En cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les
doses initiale et cible doivent être réduites à 50 % de la dose normale. En cas d’insuffisance
hépatique grave (classe C de Child-Pugh), les doses initiale et cible doivent être réduites à 25 %
de la dose normale.
Insuffisance rénale
L’exposition systémique à l’atomoxétine était plus élevée (de 65 % environ) chez les sujets
atteints d’insuffisance rénale terminale que chez les sujets sains, mais il n’y avait pas de
différence quand l’exposition était corrigée en fonction de la dose en mg/kg. Le chlorhydrate
d’atomoxétine peut donc être administré selon le schéma posologique habituel aux patients
atteints de TDAH qui ont une insuffisance rénale terminale ou moins grave. L’atomoxétine peut
exacerber l’hypertension chez les patients qui ont une insuffisance rénale terminale.
Ajustement de la dose chez les patients prenant un puissant inhibiteur du CYP2D6
Chez les enfants (≥ 6 ans) et les adolescents pesant jusqu’à 70 kg et prenant un puissant
inhibiteur du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, fluoxétine ou quinidine), le traitement par pms-
ATOMOXETINE doit être instauré à une dose de 0,5 mg/kg/jour et la dose ne sera portée au
palier suivant que si les symptômes ne se sont pas atténués après 14 jours et que si la dose
initiale est bien tolérée.
Chez les enfants (≥ 6 ans) et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes prenant un puissant
inhibiteur du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, fluoxétine ou quinidine), le traitement par
pms-ATOMOXETINE doit être instauré à une dose de 40 mg/jour et la dose ne sera portée au
palier suivant que si les symptômes ne se sont pas atténués après 14 jours et que si la dose
initiale est bien tolérée.
Traitement prolongé/d’entretien
Le TDAH peut nécessiter un traitement pharmacologique prolongé. Le maintien de l’efficacité
symptomatique d’un traitement de longue durée par le chlorhydrate d’atomoxétine chez des
enfants et des adolescents a été étudié lors d’un essai de 18 mois (traitement ouvert de 3 mois,
suivi d’un traitement d’entretien d’au plus 15 mois dans le cadre d’un essai contrôlé par
placebo). Les résultats de cette étude semblent indiquer que l’atomoxétine pourrait être efficace
dans le traitement prolongé du TDAH. Trop peu de patients ont terminé cette étude pour
permettre d’évaluer adéquatement le profil d’innocuité à long terme du chlorhydrate
d’atomoxétine. Son innocuité à long terme a été démontrée au cours d’essais cliniques ouverts et
à double insu de 24 mois ou plus. Le médecin qui décide de prescrire un traitement prolongé par
pms-ATOMOXETINE doit réévaluer périodiquement l’utilité de ce médicament à long terme
chez son patient (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).
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SURDOSAGE
Après sa mise sur le marché, des rapports ont fait état de surdosages aigus et chroniques, non
mortels, par le chlorhydrate d’atomoxétine pris seul. Les symptômes qui ont accompagné le plus
souvent les surdosages aigus et chroniques étaient : somnolence, étourdissements, tremblements,
comportement anormal et symptômes gastro-intestinaux. L’hyperactivité et l’agitation ont aussi
été signalées. Des signes et des symptômes compatibles avec une activation légère à modérée du
système nerveux sympathique (p. ex. mydriase, tachycardie, bouche sèche, élévation de la
pression artérielle) ont aussi été constatés. La plupart des événements ont été d’intensité légère à
modérée. Dans certains cas de surdosage par le chlorhydrate d’atomoxétine des crises
épileptiques ont aussi été observées, y compris une myoclonie des membres. Moins
fréquemment, des prolongations de l’intervalle QT et de l’instabilité mentale, y compris de la
désorientation et des hallucinations, ont été signalées.
Aucun décès n’est survenu lors d’un surdosage par le chlorhydrate d’atomoxétine pris seul. Des
rapports ont aussi fait état de décès par surdosage aigu liés à la prise concomitante du
chlorhydrate d’atomoxétine et d’au moins un autre médicament.
Durant les 18 premiers mois qui ont suivi la commercialisation du chlorhydrate d’atomoxétine
aux États-Unis, parmi les rapports de surdosage mixte survenu chez des patients traités par le
chlorhydrate d’atomoxétine et qui avaient pris une surdose d’au moins un autre médicament, 3
décès ont été signalés, tous chez des adultes. La plus grande quantité du chlorhydrate
d’atomoxétine prise en une seule dose a été de 1 400 mg, et ceci par un adolescent de 17 ans. Le
patient a ressenti des douleurs à la poitrine et de la somnolence et a été traité avec du charbon
activé environ 2 heures après l’ingestion du médicament. Il s’est complètement rétabli après une
nuit passée en observation à l’hôpital.
Traitement du surdosage : Il n’y a aucun antidote confirmé contre une surdose de chlorhydrate
d’atomoxétine. On administre généralement un traitement de soutien visant à libérer les voies
aériennes, lorsque cela est nécessaire, et à surveiller les signes cardiaques et vitaux; des mesures
symptomatiques et de soutien appropriées sont aussi prises. Un lavage gastrique peut être
indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion. Le charbon activé peut être utile pour limiter
l’absorption. L’atomoxétine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, une dialyse a peu de
chances d’être utile pour traiter un surdosage.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec
le centre antipoison de votre région.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le chlorhydrate d’atomoxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline. Son
effet thérapeutique dans le TDAH serait lié à une inhibition puissante du transporteur
présynaptique de la noradrénaline, qui s’accompagne d’une affinité minime pour d’autres
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récepteurs noradrénergiques ou pour les transporteurs ou les récepteurs d’autres
neurotransmetteurs.
Pharmacodynamie
Des études ex vivo sur le captage et la déplétion des neurotransmetteurs ont permis de constater
que l’atomoxétine inhibait sélectivement le transporteur présynaptique de la noradrénaline sans
agir directement sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L’atomoxétine a une
affinité minime pour d’autres systèmes récepteurs. L’atomoxétine est principalement oxydée en
4-hydroxyatomoxétine, qui est également un puissant inhibiteur du transporteur présynaptique de
la noradrénaline.
Innocuité cardiovasculaire
L’innocuité et la tolérabilité de schémas posologiques croissants d’atomoxétine allant de 60 à
150 mg/jour ont été étudiées chez 16 adultes sains (10 MR et 6 ML). Aucun des intervalles
moyens ou individuels n’a dépassé la limite supérieure de la normale pour chaque sexe.
Le groupe des MR n’a pas présenté de changement statistiquement significatif de l’intervalle
moyen par comparaison avec le placebo. Aucun changement statistiquement significatif
de l’intervalle QT
n’a été noté 1 heure après l’administration (quand les concentrations
plasmatiques étaient maximales) dans le groupe des ML. Ce groupe présentait une augmentation
statistiquement significative de l’intervalle QT
moyen mesuré au temps 0 (quand les
concentrations plasmatiques étaient minimales) le dernier jour du traitement à raison de 60 ou
75 mg d’atomoxétine 2 fois par jour comparativement au placebo. L’allongement moyen le plus
marqué était d’environ 17 msec à la posologie de 60 mg 2 fois par jour, quand l’intervalle moyen
était de 417,2 msec. À la posologie de 75 mg 2 fois par jour, l’allongement moyen le plus
marqué était de 15 msec et l’intervalle moyen, de 414,9 msec. Ces posologies correspondent
respectivement à 1,4-2,24 mg/kg/jour et à 1,75-2,8 mg/kg/jour. Les ECG initiaux obtenus durant
la période de sélection des sujets pour les essais cliniques pédiatriques sur l’atomoxétine ont été
analysés pour trouver les cas d’allongement du QTc. En utilisant une formule de correction basée
sur les données des ECG initiaux, on a relevé 32 cas sur 3 902 patients (0,8 %) de QTc(D) > 450
msec et 5 cas sur 3 902 patients (0,1 %) de QTc(D) > 500 msec. D’après une méta-analyse des
données des ECG des patients sous atomoxétine dans les essais cliniques pédiatriques, il n’y
avait pas de relation entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements du QTc(D) entre le
début et la fin des essais, ni entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements du QTc(D)
entre le début et le moment d’exposition maximale prévue.
Dans l’ensemble, les données n’évoquent pas une relation importante entre les concentrations
plasmatiques d’atomoxétine et la longueur de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence
cardiaque, dans l’intervalle posologique recommandé. Toutefois, comme il n’est pas requis de
vérifier si le patient est un métaboliseur rapide ou lent du CYP2D6 chez le patient avant de
commencer un traitement par l’atomoxétine, il est important de prescrire la dose efficace la plus
faible afin de réduire le risque d’effets indésirables cardiaques au minimum.
Pharmacocinétique
L’atomoxétine est bien absorbée après l’administration orale, et son absorption est peu modifiée
par les aliments. Elle est éliminée principalement par oxydation par la voie enzymatique du
cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), puis par glucuronidation. L’atomoxétine a une demi-vie
d’environ 5 heures. Une fraction de la population – environ 7 % des personnes de race blanche et
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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2 % des personnes de race noire – métabolise lentement les médicaments métabolisés par le
CYP2D6. Chez ces personnes, l’activité de cette voie enzymatique est réduite, ce qui entraîne
des SSC 10 fois plus élevées, des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et
une élimination plus lente (demi-vie plasmatique de 21,6 heures) de l’atomoxétine
comparativement aux personnes chez qui l’activité est normale (métaboliseurs rapides). Les
médicaments qui inhibent le CYP2D6, comme la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine,
causent des augmentations similaires de l’exposition.
La pharmacocinétique de l’atomoxétine a été évaluée chez plus de 400 enfants et adolescents
dans certains essais cliniques au moyen d’une approche populationnelle. Les données
pharmacocinétiques sur l’administration d’une seule dose ou à l’état d’équilibre ont été
recueillies chez des enfants, des adolescents et des adultes. Une fois les doses normalisées
en mg/kg, les valeurs de la demi-vie, de la C
et de la SSC étaient similaires chez les enfants,
les adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution étaient aussi similaires
après ajustement selon le poids corporel.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’atomoxétine étant proportionnels à la dose dans la
gamme thérapeutique, on s’attend à ce que l’administration de chlorhydrate d’atomoxétine en 1
ou 2 doses par jour produise la même exposition systémique (SSC) sur une période de 24 heures.
D’après les résultats de l’analyse d’efficacité, l’administration d’une dose par jour de
chlorhydrate d’atomoxétine est efficace pour traiter le TDAH.
Les capsules à 80 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à 2 capsules à 40 mg.
Les capsules à 100 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à une capsule à 40
mg plus une capsule à 60 mg.
Absorption : L’atomoxétine est absorbée rapidement après son administration orale, sa
biodisponibilité absolue atteignant environ 63 % chez les métaboliseurs rapides et 94 % chez les
métaboliseurs lents. Les concentrations plasmatiques moyennes atteignent leur maximum (C
environ 1 à 2 heures après l’administration.
pms-ATOMOXETINE peut être administré avec ou sans nourriture. Lors des essais cliniques
menés chez des enfants et des adolescents, la prise de chlorhydrate d’atomoxétine avec des
aliments a donné lieu à une diminution de 9 % de la C
. Chez les adultes, la prise de
chlorhydrate d’atomoxétine avec un repas standard riche en gras n’a pas modifié le degré de
l’absorption orale de l’atomoxétine (SSC), mais elle a réduit sa vitesse d’absorption, ce qui a
diminué la C
de 37 % et retardé le T
de 3 heures.
Distribution : Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre
était d’environ 0,85 L/kg, ce qui indique que l’atomoxétine se diffuse principalement dans l’eau
du corps. Chez les enfants et les adolescents, le volume de distribution a augmenté presque de
manière proportionnelle avec le poids corporel. Le volume de distribution normalisé en fonction
du poids corporel est similaire dans tout l’intervalle de poids des patients.
Aux concentrations thérapeutiques, 98 % de l’atomoxétine du plasma est liée à des protéines,
principalement l’albumine.
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Métabolisme : L’atomoxétine subit une biotransformation principalement par la voie
enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Les concentrations plasmatiques
d’atomoxétine sont plus élevées chez les personnes dont l’activité du CYP2D6 est faible (les
métaboliseurs lents) que chez les personnes à activité normale (les métaboliseurs rapides). La
SSC de l’atomoxétine à l’état d’équilibre est environ 10 fois plus élevée et la C
ss, max
environ
5 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.
La coadministration du chlorhydrate d’atomoxétine et d’un puissant inhibiteur du CYP2D6,
comme la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine, donne lieu à une augmentation substantielle
de l’exposition plasmatique à l’atomoxétine, de sorte qu’un ajustement posologique peut être
nécessaire (voir Interactions médicament-médicament). Chez les métaboliseurs rapides traités
par un puissant inhibiteur du CYP2D6, comme la fluoxétine ou la paroxétine, la SSC de
l’atomoxétine est environ 6 à 8 fois plus élevée et la C
ss, max
environ 3 à 4 fois plus élevée que
chez ceux recevant uniquement l’atomoxétine.
Des études in vitro donnent à penser que la coadministration d’un inhibiteur du cytochrome P450
à des métaboliseurs lents n’augmentera pas la concentration plasmatique d’atomoxétine.
L’atomoxétine n’a ni inhibé ni induit la voie du CYP2D6.
Peu importe l’activité du CYP2D6, le principal métabolite formé par oxydation est la
4-hydroxyatomoxétine, qui est rapidement glucuronidée. La 4-hydroxyatomoxétine est aussi
puissante que l’atomoxétine pour inhiber le transporteur de la noradrénaline, mais elle circule
dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles que cette dernière (1 % chez les
métaboliseurs rapides et 0,1 % chez les métaboliseurs lents). La 4-hydroxyatomoxétine est
formée principalement par le CYP2D6. Chez les personnes dont l’activité du CYP2D6 est faible
(métaboliseurs lents), la 4-hydroxyatomoxétine est formée par plusieurs autres enzymes du
cytochrome P450, mais plus lentement. La N-déméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19
et d’autres enzymes du cytochrome P450, mais son activité pharmacologique est beaucoup plus
faible et ses concentrations plasmatiques sont plus faibles (5 % chez les métaboliseurs rapides et
45 % chez les métaboliseurs lents) que celles de l’atomoxétine.
Élimination : Après administration orale, la demi-vie d’élimination moyenne de l’atomoxétine
est de 5,2 et 21,6 heures chez les métaboliseurs rapides et lents, respectivement. La demi-vie
d’élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la N-déméthylatomoxétine (6 à
8 heures) chez les métaboliseurs rapides, mais elle est beaucoup plus longue chez les
métaboliseurs lents (34 à 40 heures).
L’atomoxétine est excrétée principalement sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide,
surtout dans l’urine (plus de 80 % de la dose) et dans une moindre mesure dans les fécès (moins
de 17 % de la dose). Seule une petite fraction (moins de 3 %) de la dose du chlorhydrate
d’atomoxétine est éliminée sous forme d’atomoxétine inchangée, ce qui montre l’ampleur de la
biotransformation.
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Populations et situations particulières
Enfants : La pharmacocinétique de l’atomoxétine chez les enfants et les adolescents est similaire
à celle chez les adultes. La pharmacocinétique de l’atomoxétine n’a pas été évaluée chez les
enfants de moins de 6 ans.
Personnes âgées : La pharmacocinétique de l’atomoxétine n’a pas été évaluée systématiquement
chez les personnes âgées.
Sexe : Le sexe n’a pas influencé le sort de l’atomoxétine.
Race : L’origine ethnique n’a pas influencé le sort de l’atomoxétine.
Insuffisance hépatique : L’administration d’une seule dose du chlorhydrate d’atomoxétine à des
métaboliseurs rapides présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de
Child-Pugh) a produit une exposition supérieure à l’atomoxétine, une clairance inférieure de
l’atomoxétine et une demi-vie prolongée de la molécule mère par comparaison avec des sujets
sains. Un ajustement posologique est recommandé en présence d’une insuffisance hépatique
modérée ou grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Insuffisance rénale : L’administration d’une seule dose du chlorhydrate d’atomoxétine à des
métaboliseurs rapides atteints d’insuffisance rénale terminale a produit une exposition (SSC) à
l’atomoxétine plus élevée (de 65 % environ) que chez les sujets sains, mais il n’y avait pas de
différence quand l’exposition était corrigée en fonction de la dose en mg/kg.
pms-ATOMOXETINE peut donc être administré selon le schéma posologique habituel aux
patients atteints de TDAH et d’insuffisance rénale terminale ou moins grave.
Polymorphisme génétique : Il existe 2 principaux phénotypes associés au CYP2D6 : les
métaboliseurs rapides, qui représentent plus de 90 % de la population, et les métaboliseurs lents.
Environ 7 % de la population de race blanche et 2 % de la population de race noire sont des
métaboliseurs lents du CYP2D6.
Patients ayant une maladie concomitante
Enfants atteints de TDAH et de tics :
L’étude LYAS a porté sur des patients qui répondaient aux critères du TDAH associé au
syndrome de Gilles de la Tourette ou aux tics moteurs chroniques du DSM-IV. Le chlorhydrate
d’atomoxétine a atteint le principal objectif de l’étude en se révélant non inférieur au placebo
relativement à l’aggravation des tics et a produit un effet bénéfique en réduisant la sévérité des
tics. Le chlorhydrate d’atomoxétine s’est aussi révélé nettement supérieur au placebo pour
réduire les symptômes du TDAH d’après le score total à l’échelle ADHDRS-IV-Parent: Inv (p =
0,002).
Patients atteints de TDAH et de trouble anxieux:
Étude LYBP : Les enfants (n = 176, âgés de 8 à 17 ans) répondant aux critères du DSM-IV du
TDAH et présentant au moins l’un des troubles d’anxiété suivants, soit l’angoisse de séparation,
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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l’anxiété généralisée ou la phobie sociale, ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 1:1
dans une étude à double insu, contrôle par placebo de 12 semaines. Le plan d’analyse statistique
précisait que les patients qui répondaient au traitement (c’est-à-dire > 25 % de réduction du score
total à l’échelle PARS [Pediatric Anxiety Rating Scale]) pendant la période préalable de
traitement par placebo en insu devaient être exclus de l’analyse primaire de l’efficacité.
Toutefois, tous les patients inscrits pour qui il y avait un score au départ et au moins un autre
score par la suite ont été inclus dans les autres analyses d’efficacité. La dose du chlorhydrate
d’atomoxétine au départ était de 0,8 mg/kg/jour, elle a été augmentée jusqu’à la dose cible de
1,2 mg/kg/jour (dose médiane de 1,3 mg/kg/jour ± 0,3 mg/kg/jour). Le chlorhydrate
d’atomoxétine s’est révélé nettement supérieur au placebo pour réduire les symptômes du TDAH
d’après le score total à l’échelle ADHDRS-IV- Parent: Inv (p < 0,001). Le score total moyen à
l’échelle PARS était considérablement amélioré dans le groupe chlorhydrate d’atomoxétine par
rapport au groupe placebo (p = 0,011). L’aggravation des symptômes d’anxiété a été définie a
posteriori comme une augmentation de 25 % du score à l’échelle PARS ou une déclaration par le
patient de l’anxiété comme effet indésirable. D’après ces critères, les patients prenant du
chlorhydrate d’atomoxétine n’ont pas eu d’aggravation des symptômes d’anxiété
comparativement à ceux du groupe placebo. Sur les 158 patients ayant terminé la période
préalable de traitement par placebo en double insu, 26 (16 %) se sont retirés de l’étude.
Étude LYDQ : Les adultes (n = 442, âgés de 18 à 65 ans) répondant aux critères du DSM-IV du
TDAH de l’adulte associé à un trouble d’anxiété sociale (23 % d’entre eux présentaient
également un trouble d’anxiété généralisée) ont été répartis de façon aléatoire dans une étude à
double insu, contrôle par placebo de 16 semaines. Le plan d’analyse statistique précisait que les
patients qui répondaient au traitement (c’est-à-dire > 25 % de réduction des symptômes d’anxiété
sociale mesurée à l’aide de l’échelle d’anxiété sociale de Liebowitz ou LSAS) pendant la période
préalable de traitement par placebo en insu devaient être exclus de l’analyse primaire de
l’efficacité. Toutefois, tous les patients inscrits pour qui il y avait un score au départ et au moins
un autre score par la suite devaient être inclus dans les autres analyses d’efficacité. La dose du
chlorhydrate d’atomoxétine au départ était de 40 mg/jour jusqu’à une dose maximale de
100 mg/jour (dose moyenne de 83 mg/jour ± 19,5 mg/jour). Le chlorhydrate d’atomoxétine s’est
révélé nettement supérieur au placebo pour réduire les symptômes du TDAH d’après le score à
l’échelle CAARS (Conners’ Adult ADHD Rating Scale) (p < 0,001). Le score total moyen à
l’échelle LSAS était considérablement amélioré dans le groupe chlorhydrate d’atomoxétine par
rapport au groupe placebo (p = 0,011). L’aggravation des symptômes d’anxiété a été définie a
posteriori comme une augmentation de 25 % du score à l’échelle LSAS ou une déclaration par le
patient de l’anxiété comme effet indésirable. D’après ces critères, les patients prenant du
chlorhydrate d’atomoxétine n’ont pas eu d’aggravation des symptômes d’anxiété
comparativement à ceux du groupe placebo. Sur les 436 patients ayant terminé la période
préalable de traitement par placebo en double insu, 172 (39 %) se sont retirés de l’étude.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver entre 15 °C et 30 °C.
Les capsules de pms-ATOMOXETINE ne doivent pas être ouvertes et doivent être avalées
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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entières.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
pms-ATOMOXETINE se présente sous forme de capsules de 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg,
60 mg 80 mg et 100 mg d’atomoxétine base.
Capsules de
pms-ATOMOXETINE
10 mg
18 mg
25 mg
40 mg
60 mg
80 mg
100 mg
Couleur
Coiffe
Blanc
opaque
Bleu
opaque
Bleu
opaque
Bleu
opaque
Brun
opaque
Brun
opaque
Corps
Blanc
opaque
Blanc
opaque
Blanc
opaque
Bleu
opaque
Blanc
opaque
Brun
opaque
Identification
Coiffe
Corps
10 mg
18 mg
25 mg
40 mg
60 mg
80 mg
100 mg
Des capsules à 80 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à 2 capsules à 40 mg.
Des capsules à 100 mg de chlorhydrate d’atomoxétine sont bioéquivalentes à une capsule à 40
mg plus une capsule à 60 mg.
Conditionnement : Plaquettes alvéolées de 30 et flacons PEHD de 100.
Composition
Chaque capsule contient du chlorhydrate d’atomoxétine équivalant à 10 mg, 18 mg, 25 mg,
40 mg, 60 mg, 80 mg et 100 mg d’atomoxétine. Les capsules contiennent aussi de l’amidon
prégélifié. Les cupules des capsules contiennent :
10 mg : dioxyde de titane, gélatine.
18 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.
25 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.
40 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.
60 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.
mg: dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
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PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune :
Chlorhydrate d’atomoxétine
Nom chimique :
Chlorhydrate, (-) de benzènepropanamine N-méthyl-
gamma (2- méthylphénoxy)
Formule moléculaire :
NO·HCl
Poids moléculaire :
291,82 g/mol
Formule développée
Propriétés physico-chimiques : Le chlorhydrate d’atomoxétine est un solide blanc ou presque
blanc, dont la solubilité dans l’eau est de 27,8 mg/mL. Le chlorhydrate d’atomoxétine est
l’isomère R(-), d’après une analyse diffractométrique.
pH :
6,08 (solution aqueuse à 1 %)
pKa :
10,13
Point de fusion :
Début de la fusion à 165-170 °C.
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ESSAIS CLINIQUES
Études comparatives de biodisponibilité
Une étude de conception unicentrique, randomisée, à dose unique, à l’insu, croisée en 2 périodes
et 2 séquences a été menée chez vingt (20) volontaires sains de sexe masculin dans des
conditions de jeûne, comparant les capsules de pms-ATOMOXETINE à 18 mg (Pharmascience
inc.) à celles de STRATTERA
(chlorhydrate d’atomoxétine) (Eli Lilly Canada inc.). Un
résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau suivant :
Sommaire des données comparatives de biodisponibilité
Atomoxétine
(1 x 18 mg, à jeun)
De données mesurées
Aucune correction apportée aux puissances
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV %)
Paramètre
Test
Référence
Rapport des
moyennes
géométriques (%)
Intervalle de confiance
(ng·h/mL)
840,61
1336,84 (128,7)
813,95
1319,57 (130,1)
103,27
96,76-110,23
(ng·h/mL)
899,76
1426,06 (129,4)
871,31
1400,75 (130,0)
103,26
97,48-109,40
(ng/mL)
156,60
166,14 (34,9)
158,77
165,49 (29,9)
98,64
89,71-108,45
1,00
(0,75- 2,5)
0,75
(0,5- 6)
5,15 (97,7)
5,26 (85,7)
pms-ATOMOXETINE, Pharmascience inc., Montréal, Québec, Canada
STRATTERA
, Eli Lilly Canada inc., Toronto, Ontario, Canada
Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.
Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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Une étude de conception unicentrique, randomisée, à dose unique, à l’insu, croisée en 2 périodes
et 2 séquences a été menée chez vingt-deux (22) volontaires sains de sexe masculin dans des
conditions de jeûne, comparant les capsules de pms-ATOMOXETINE à 60 mg (Pharmascience
inc.) à celles de STRATTERA
(chlorhydrate d’atomoxétine) (Eli Lilly Canada inc.). Un
résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau suivant :
Sommaire des données comparatives de biodisponibilité
Atomoxétine
(1 capsule x 60 mg, à jeun)
De données mesurées
Aucune correction apportée aux puissances
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV %)
Paramètre
Test
Référence
Rapport des
moyennes
géométriques (%)
Intervalle de confiance
(ng·h/mL)
2662,15
3642,91 (126,0)
2673,94
3743,85 (126,0)
99,56
92,94-106,65
(ng·h/mL)
2734,32
3824,39 (134,5)
2744,83
3920,08 (133,6)
99,62
93,02-106,68
(ng/mL)
492,73
521,46 (34,5)
507,76
536,61 (35,6)
97,04
83,79-112,39
1,00 (0,50-4,00)
0,75 (0,50-6,00)
4,68 (93,9)
4,82 (90,7)
pms-ATOMOXETINE, Pharmascience inc., Montréal, Québec, Canada
STRATTERA
, Eli Lilly Canada inc., Toronto, Ontario, Canada
Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.
Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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Études clinique
L’efficacité et l’innocuité du chlorhydrate d’atomoxétine dans le traitement du TDAH chez les
enfants, les adolescents et les adultes (tableau 12) répondant aux critères de la 4
édition du
Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV) ont été établies par 6 études
randomisées, contrôlées par placebo, à double insu et de courte durée. Un examen de sous-
groupes de patients selon le sexe et l’âge n’a pas révélé de différences de réponse entre ces sous-
groupes.
Quatre autres études contrôlées par placebo, à double insu ont été menées chez des enfants et des
adolescents en milieu scolaire et chez des adultes (tableau 12). L’efficacité et l’innocuité ont été
évaluées chez des patients présentant également des tics (enfants) et des troubles anxieux
(enfants et adultes). L’efficacité en soirée a aussi été évaluée avec une dose uniquotidienne
(enfants et adultes).
L’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine à long terme a été démontrée par une étude
randomisée, contrôlée par placebo, à double insu, de 18 mois, sur la prévention d’une rechute.
Trop peu de patients ont terminé cette étude pour qu’elle permette d’évaluer adéquatement
l’innocuité à long terme du chlorhydrate d’atomoxétine.
L’innocuité à long terme du chlorhydrate d’atomoxétine a été démontrée au cours d’essais
cliniques ouverts et à double insu menés auprès de 5 382 enfants et adolescent et 525 adultes
atteints de TDAH. Durant ces essais cliniques, 1 625 enfants ou adolescents ont été traités
pendant plus de 1 an et 2 529 pendant plus de 6 mois.
Pendant les études menées chez des enfants et celles menées chez des adultes, le chlorhydrate
d’atomoxétine s’est avéré efficace aussi bien chez les patients qui avaient déjà été traités par des
stimulants que chez ceux qui n’en avaient jamais pris. Le mécanisme d’action du chlorhydrate
d’atomoxétine est différent de celui des traitements stimulants. Les données sur l’efficacité en
soirée donnent à penser que le chlorhydrate d’atomoxétine n’est pas associé au phénomène
« on/off » typique des stimulants.
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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Données démographiques et plans des études
Tableau 12 : Résumé des données démographiques des essais cliniques contrôlés sur le TDAH
N
o
de
l’étude
Plan de l’étude
Posologie d’atomoxétine et
durée
Nombre de
sujets
Âge moyen
(écart)
Sexe
Études randomisées, à double insu, chez des enfants et des adolescents
HFBD
Étude contrôlée par placebo, à groupes
parallèles, de courte durée
2 doses par jour,
max. 2,0 mg/kg/jour;
9 semaines.
n = 147
9,7 ans
(7–13)
M = 119
F = 28
HFBK
Étude contrôlée par placebo, à groupes
parallèles, de courte durée
2 doses par jour,
max. 2,0 mg/kg/jour;
9 semaines.
n = 144
9,9 ans
(7–13)
M = 117
F = 27
LYAC
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles, de détermination de la dose, de
courte durée
2 doses fixes par jour;
0,5, 1,2, ou 1,8 mg/kg/jour;
8 semaines.
n = 297
11,2 ans
(8–18)
M = 212
F = 85
LYAT
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles, de courte durée, sur une dose par
jour
1 dose par jour,
max. 1,5 mg/kg/jour;
6 semaines.
n = 171
10,3 ans
(6–16)
M = 120
F = 51
LYBG
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles, de courte durée, sur une dose par
jour et évaluation de l’efficacité en soirée
1 dose par jour,
max. 1,8 mg/kg/jour;
8 semaines.
n = 197
9,5 ans
(6–13)
M = 139
F = 58
LYAW
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles, de courte durée, sur une dose par
jour et évaluation de l’efficacité en milieu
scolaire
1 dose par jour,
max. 1,8 mg/kg/jour;
7 semaines
n = 153
9,9 ans
(7–13)
M = 123
F = 30
LYAS
1
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles, de courte durée, chez des patients
atteints de TDAH et de tics
2 doses par jour,
max. 1,5 mg/kg/jour;
max. 18 semaines
n = 148
11,2 ans
(7–17)
M = 131
F = 17
LYBI
Étude
groupes
parallèles
comparant
l’atomoxétine, le méthylphénidate à libération
prolongée et un placebo
2 doses par jour,
max. 1,8 mg/kg/jour;
environ 6 semaines
n = 516
10,2 ans
(6–17)
M = 383
F = 133
LYAF
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles, sur la prévention d’une rechute à
long terme
2 doses par jour,
max. 1,8 mg/kg/jour;
52 semaines à double insu
n = 416
10,4 ans
(6–16)
M = 373
F = 43
LYBP
2
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles, chez des patients atteints de TDAH
et d’anxiété comorbide.
2 doses par jour,
max. 1,8 mg/kg/jour;
environ 12 semaines.
n = 176
12,0 ans
(8 – 18)
M = 114
F = 62
Études randomisées, à double insu, chez des adultes
LYAA
Étude contrôlée par placebo, à groupes
parallèles, de courte durée
2 doses par jour,
max. 120 mg/jour
10 semaines
n = 280
40,3 ans
(18–67)
M = 178
F = 102
LYAO
Étude contrôlée par placebo, à groupes
parallèles, de courte durée
2 doses par jour,
max. 120 mg/jour
10 semaines
n = 256
42,1 ans
(19–77)
M = 170
F = 86
LYDQ
3
Étude
contrôlée
placebo,
groupes
parallèles chez des adultes atteints du TDAH
et d’anxiété sociale comorbide.
2 doses par jour,
max. 100 mg/jour;
environ 16 semaines.
n = 442
38,0 ans
(18 – 65)
M = 237
F = 205
1, 2 et 3
:
Mode d’action et pharmacologie clinique, Populations et situations particulières, Patients ayant
une maladie concomitante.
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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Enfants et adolescents : La réduction des signes et des symptômes du TDAH a été évaluée en
comparant leur variation moyenne entre le début et la fin de l’étude, chez les patients traités par
le chlorhydrate d’atomoxétine et ceux recevant le placebo. La principale mesure de l’efficacité
était la version pour parent de l’échelle ADHDRS (ADHD Rating Scale-IV) dans toutes les
études sauf l’étude LYAW, dans laquelle la version pour enseignant a été utilisée. Les deux
versions de cette échelle sont bien validées et contiennent 18 items qui correspondent exactement
aux critères symptomatiques du DSM-IV, d’où leur grande validité. L’échelle a été administrée
et notée par un chercheur après une entrevue avec un parent ou un enseignant.
Les doses ont varié de 0,5 à 2,0 mg/kg/jour. Le poids moyen des enfants de 6 à 12 ans qui ont
participé aux études cliniques était de 35 kg, et leur dose finale moyenne était de 45 mg/jour. Le
chlorhydrate d’atomoxétine a été administré 2 fois par jour, le matin et en fin d’après-midi ou en
début de soirée, dans les études HFBD, HFBK et LYAC et une fois par jour, le matin, dans les
études LYAT, LYAW et LYBG.
Adultes : Pour les études menées auprès d’adultes, la principale mesure de résultat était l’échelle
validée CAARS (Conners’ Adult ADHD Rating Scale), qui contient 18 items correspondant
exactement aux critères symptomatiques du DSM-IV. Cet instrument est administré par un
chercheur, qui base la détermination des scores sur les données fournies par le patient. Les
adultes qui présentaient un diagnostic de dépression ou d’anxiété étaient exclus pour s’assurer
que les améliorations apportées par le chlorhydrate d’atomoxétine soient attribuables à une
amélioration du TDAH. Les posologies ont varié de 30 à 60 mg 2 fois par jour, ce qui
correspond à la posologie pédiatrique pour un adulte de 70 kg dont la dose a été ajustée en
fonction du poids.
Résultats des études
Enfants et adolescents
Études contrôlées par placebo, à double insu, de courte durée : L’efficacité du chlorhydrate
d’atomoxétine dans le traitement du TDAH a été démontrée par 6 études randomisées, contrôlées
par placebo, à double insu, réunissant des patients de 6 à 18 ans (études HFBD, HFBK, LYAC,
LYAT, LYAW et LYBG). Environ un tiers des patients répondaient aux critères du type
inattention et deux tiers, aux critères des 2 types, inattention et hyperactivité/impulsivité, selon le
DSM-IV. Dans toutes les études, le chlorhydrate d’atomoxétine a produit une réduction moyenne
significativement supérieure (p < 0,001) des principaux symptômes du TDAH, par comparaison
avec le placebo, selon la principale mesure d’efficacité (figure 1).
Pristine Product Monograph - Second Language
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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Figure 1 : Variation moyenne du score total ADHDRS-IV-Parent: Inv entre le début et la fin des études
pédiatriques, contrôlées par placebo, à double insu, de courte durée.
L’ampleur de l’effet observé dans le groupe de traitement par le chlorhydrate d’atomoxétine était
similaire dans toutes les études, ce qui montre la constance de l’effet thérapeutique
indépendamment de la fréquence d’administration (1 ou 2 fois par jour) ou de l’observateur
(enseignant ou parent) qui fournissait des renseignements pour la principale mesure de résultat.
L’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine chez les enfants et les adolescents a été démontrée à
la fois pour les symptômes d’hyperactivité-impulsivité et pour les symptômes d’inattention du
TDAH, en présence ou non de comorbidité (p. ex., dépression ou trouble oppositionnel avec
provocation), que les patients aient déjà pris un stimulant ou non.
Les améliorations de la principale mesure de résultat s’accompagnaient toujours d’une
amélioration de mesures plus générales de qualité de vie et de fonctionnement, y compris le
comportement à l’école, l’estime de soi et le fonctionnement en famille.
Les résultats de l’étude sur des doses fixes (LYAC) ont démontré une relation dose-réponse
(début de l’effet dès 0,5 mg/kg/jour et effet maximal à 1,2 mg/kg/jour). Pour l’ensemble des
patients, la dose de 1,8 mg/kg/jour ne s’est pas avérée plus avantageuse.
L’étude LYAT a démontré l’efficacité du chlorhydrate d’atomoxétine administré une fois par
jour, le matin (figure 2). Une amélioration clinique était habituellement manifeste après 1
semaine de traitement, et la réduction moyenne du score de sévérité des symptômes était presque
maximale après 2 à 4 semaines. L’étude LYBG a également démontré que l’efficacité du
chlorhydrate d’atomoxétine administré une fois par jour, le matin, persistait du matin jusque tard
dans la soirée.
Pristine Product Monograph - Second Language
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pms-ATOMOXETINE Monographie du produit
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Figure 2 : Administration du
chlorhydrate d’atomoxétine
une fois par jour.
Étude contrôlée par placebo, de longue durée : Le maintien de la réponse symptomatique au
chlorhydrate d’atomoxétine a été examiné dans l’étude LYAF de 18 mois, menée chez des
enfants et des adolescents de 6 à 15 ans qui répondaient aux critères du TDAH selon le DSM-IV.
En tout, 604 patients ont été recrutés pour cette étude. Des patients qui avaient répondu à un
traitement ouvert par le chlorhydrate d’atomoxétine d’une durée approximative de 3 mois (n =
416) ont été randomisés pour recevoir à double insu soit un placebo (n = 124), soit l’atomoxétine
(n = 292) à la même dose pendant environ 9 mois pour observer l’apparition de rechutes. Les
patients qui prenaient toujours le chlorhydrate d’atomoxétine (n = 163) au terme de 12 mois de
traitement ont été randomisés de nouveau, à double insu, pour recevoir un placebo (n = 82), ou
poursuivre leur traitement par l’atomoxétine (n = 81) à la même dose pendant 6 mois de plus.
Les résultats de cette étude semblent indiquer que l’atomoxétine pourrait être efficace dans le
traitement prolongé du TDAH. Trop peu de patients ont achevé cette étude pour qu’elle permette
d’évaluer adéquatement son innocuité à long terme.
Les enfants et les adolescents participant à des essais cliniques contrôlés par placebo, à double
insu, de courte durée et à des essais ouverts ont été suivis de manière prospective pour évaluer
l’innocuité, la tolérabilité et les effets sur la croissance. L’innocuité à long terme du
chlorhydrate d’atomoxétine a été démontrée au cours d’essais cliniques ouverts, à double insu
menés auprès de 5 382 enfants ou adolescents. Durant ces essais cliniques sur le TDAH, 1 625
enfants et adolescents ont été traités pendant plus de 1 an et 2 529 ont été traités pendant plus de
6 mois. Lors de ces essais, le chlorhydrate d’atomoxétine s’est révélé sûr et bien toléré,
n’entraînant à long terme que des effets faibles, voire inexistants, sur le poids et la taille par
rapport aux courbes de croissance normale.
Étude comportant un traitement de référence : L’étude LYBI était une étude pédiatrique,
randomisée, à double insu et à groupes parallèles, de 6 semaines, qui avait pour but de vérifier
que l’atomoxétine n’était pas inférieure à un stimulant à libération prolongée, d’emploi courant.
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Le traitement stimulant de référence a été associé à des taux de réponse supérieurs à ceux de
l’atomoxétine (p = 0,016). Cependant, comme les patients qui n’avaient pas répondu à un
stimulant étaient exclus de cette étude, il est possible qu’un biais favorise le traitement stimulant
de référence. Chez les patients qui n’avaient pas déjà reçu un stimulant, il n’y avait pas de
différence significative entre les taux de réponse du stimulant et de l’atomoxétine (p = 0,423).
L’atomoxétine et le stimulant étaient statistiquement supérieurs au placebo. Tous deux étaient
sûrs et bien tolérés. Ni l’un ni l’autre n’a produit un allongement statistiquement significatif de
l’intervalle QT comparativement au placebo.
Études menées chez des adultes atteints de TDAH
Les résultats de 2 grandes études contrôlées par placebo, menées auprès d’adultes atteints de
TDAH (N = 536) ont démontré l’efficacité et l’innocuité du chlorhydrate d’atomoxétine chez ces
patients. Le chlorhydrate d’atomoxétine était significativement supérieur au placebo pour réduire
les symptômes du TDAH mesurés par le score total des symptômes du TDAH à l’échelle
CAARS (figure 3, LYAA p = 0,004, LYAO p = 0,002). L’efficacité a été observée pour
l’ensemble des symptômes du TDAH ainsi que pour les symptômes d’inattention et pour les
symptômes d’hyperactivité- impulsivité séparément.
Figure 3 : Variation moyenne du score total à l’échelle CAARS entre le début et la fin des études
randomisées, contrôlées par placebo, à double insu, menées auprès d’adultes.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacologie reliée à l’efficacité
Le chlorhydrate d’atomoxétine a été conçu pour être un inhibiteur puissant et sélectif du
transporteur de la noradrénaline. In vitro, l’atomoxétine a présenté une grande affinité sélective
pour le transporteur de la noradrénaline par rapport à ceux de la dopamine et de la sérotonine, et
a inhibé très sélectivement le recaptage de la noradrénaline radiomarquée dans les synaptosomes
de l’hypothalamus. Quant à ses deux principaux métabolites de phase I, la 4-
hydroxyatomoxétine a présenté une affinité in vitro similaire à celle de l’atomoxétine pour le
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transporteur de la noradrénaline et une inhibition similaire du recaptage de la noradrénaline,
tandis que la N- déméthylatomoxétine a présenté une affinité inférieure à celle de l’atomoxétine
pour les transporteurs des trois monoamines. L’atomoxétine et ces métabolites ont présenté une
affinité relativement faible pour les canaux ioniques et les récepteurs des neurotransmetteurs.
Une évaluation in vivo de l’atomoxétine a mis en évidence une grande affinité et une grande
sélectivité de l’atomoxétine pour le transporteur de la noradrénaline. Dans le cortex préfrontal,
une zone jugée importante pour l’attention chez l’humain, des augmentations dose-dépendantes
des concentrations extracellulaires de noradrénaline et de dopamine se sont produites quand
l’atomoxétine a été administrée dans le péritoine ou directement dans le cerveau par un cathéter
de microdialyse, ce qui permet de penser que les augmentations des concentrations de la
noradrénaline et de la dopamine dans le cortex préfrontal étaient produites par l’inhibition locale
du transporteur de la noradrénaline. L’atomoxétine n’a pas occasionné une élévation
significative des concentrations extracellulaires de la dopamine dans le nucleus accumbens, une
zone qui ferait la médiation des effets de récompense des inhibiteurs du transporteur de la
dopamine, et le corps strié, une zone qui ferait la médiation des effets des inhibiteurs du
transporteur de la dopamine sur l’activité locomotrice.
Pharmacologie reliée à l’innocuité
Les effets de l’atomoxétine sur le système nerveux central et le comportement, y compris le
potentiel d’abus, ainsi que ses effets sur l’appareil cardiovasculaire, l’appareil respiratoire, le
rein, l’appareil digestif et la fonction immunitaire ont été évalués chez des animaux et in vitro.
L’atomoxétine présente une grande affinité pour le transporteur de la noradrénaline, mais
l’atomoxétine, la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine ont une affinité de liaison
relativement faible pour les récepteurs adrénergiques, muscariniques, histaminergiques,
GABAergiques, sérotoninergiques et dopaminergiques de même que pour de nombreux autres
canaux ioniques et sites récepteurs. L’atomoxétine n’a pas exercé d’effets agonistes sur des
tissus lisses et cardiaques isolés, et n’a pas inhibé les contractions déclenchées dans ces tissus par
l’acétylcholine et l’isoprotérénol respectivement. On ne s’attend donc pas à ce que l’atomoxétine
interfère avec la fonction physiologique médiée par ces systèmes récepteurs ou produise des
effets toxiques associés aux récepteurs muscariniques ou adrénergiques. Fait important, les
signes cliniques constatés chez les rongeurs et les chiens concordaient uniquement avec des
effets sur le système nerveux central (p. ex. réduction de l’activité motrice, faiblesse dans les
pattes, démarche saccadée, tremblements et convulsions).
L’atomoxétine n’est pas associée à un potentiel d’abus, sur la base de son affinité de liaison aux
récepteurs, des données non cliniques de pharmacologie comportementale et des études sur les
effets neuropharmacologiques de l’atomoxétine chez des animaux.
L’atomoxétine n’a pas entraîné de changements importants de la fonction respiratoire ou rénale,
de la motilité gastro-intestinale ni de la fonction immunitaire chez des animaux.
Fonction cardiaque
Les effets de l’atomoxétine sur la fonction cardiaque ont été évalués in vitro et chez des chiens.
In vitro, l’atomoxétine a bloqué le canal cardiaque humain cloné I
(HERG) à une CI
de 0,869
mcM. Des études sur des fibres de Purkinje canines et chez des chiens recevant de l’atomoxétine
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oralement n’ont pas mis en évidence d’effets évocateurs d’un allongement de l’intervalle QT qui
serait causé par le composé. L’inhibition concomitante de courants entrants de sodium et de
calcium in vitro aide à expliquer l’absence d’effets in vivo. Ces constatations réunies à
l’expérience clinique acquise avec l’atomoxétine portent à croire que le blocage du canal HERG
in vitro est peu susceptible de signifier une augmentation des risques cardiovasculaires par
l’atomoxétine.
Étude sur l’innocuité cardiovasculaire
L’innocuité et la tolérabilité de schémas posologiques croissants d’atomoxétine ont été étudiées
durant une période de 20 jours, dans le cadre d’une étude de pharmacologie clinique regroupant
16 adultes sains (10 MR et 6 ML). Ces sujets ont reçu un placebo ou une dose quotidienne de 60
à 150 mg d’atomoxétine à raison de 2 doses par jour de 30, 45, 60 ou 75 mg. Aucun des
intervalles QT
(intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) moyens ou individuels
n’a dépassé la limite supérieure de la normale pour chaque sexe.
Le groupe des MR n’a pas présenté de changement statistiquement significatif de l’intervalle
(F) moyen après l’administration des doses d’atomoxétine par comparaison avec le placebo.
Aucun changement statistiquement significatif de l’intervalle QT
n’a été noté 1 heure après
l’administration (quand les concentrations plasmatiques étaient maximales) dans le groupe
des ML. Ce groupe présentait une augmentation statistiquement significative de l’intervalle
(F) moyen mesuré au temps 0 (quand les concentrations plasmatiques étaient minimales) le
dernier jour du traitement à raison de 60 ou 75 mg d’atomoxétine 2 fois par jour
comparativement au placebo. L’allongement moyen le plus marqué était d’environ 17 msec à la
posologie de 60 mg 2 fois par jour, quand l’intervalle moyen était de 417,2 msec. À la posologie
de 75 mg 2 fois par jour, l’allongement moyen le plus marqué était de 15 msec et l’intervalle
moyen, de 414,9 msec. Ces posologies correspondent respectivement à 1,4-2,24 mg/kg/jour et à
1,75-2,8 mg/kg/jour.
Les ECG initiaux obtenus durant la période de sélection des sujets pédiatriques des essais
cliniques de l’atomoxétine ont été analysés pour trouver les cas d’allongement du QTc. En
utilisant la formule de Bazett (utilisée habituellement pour le calcul automatisé de l’intervalle QT
corrigé), on a relevé 131/3 902 cas (3,4 %) de QTc(B) > 450 msec et 5/3 902 cas (0,1 %) de
QTc(B) > 500 msec. En utilisant une formule de correction basée sur les données des ECG
initiaux (privilégiée par la plupart des organismes de réglementation), on a relevé 32/3 902 cas
(0,8 %) de QTc(D) > 450 msec et 5/3 902 cas (0,1 %) de QTc(D) > 500 msec. D’après une méta-
analyse des données des ECG des patients sous atomoxétine dans les essais cliniques
pédiatriques, il n’y avait pas de relation entre la dose prescrite d’atomoxétine et les changements
du QTc(D) entre le début et la fin des essais (n = 3 127 patients), ni entre la dose prescrite
d’atomoxétine et les changements du QTc(D) entre le début de l’étude et le moment d’exposition
maximale prévue (n = 2 084 patients, y compris 151 ML). Chez les sujets d’essais cliniques dont
on connaît les concentrations plasmatiques, aucune relation n’a été constatée entre le changement
du QTc(D) par rapport au départ et la concentration plasmatique d’atomoxétine au moment où
l’exposition à l’atomoxétine était maximale (n = 728 patients, y compris 83 ML).
Dans l’ensemble, les données n’évoquent pas une relation importante entre les concentrations
plasmatiques d’atomoxétine et la longueur de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence
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cardiaque, dans l’intervalle posologique recommandé. Toutefois, comme il n’est pas requis de
vérifier l’activité métabolique du CYP2D6 chez le patient avant de commencer un traitement par
l’atomoxétine, il est important de prescrire la dose efficace la plus faible afin de réduire le risque
d’effets indésirables cardiaques.
Pharmacocinétique
L’atomoxétine était bien absorbée après son administration orale à des souris, à des rats et à des
chiens adultes.
Le principal métabolite oxydé (de phase I) de l’atomoxétine est la 4-hydroxyatomoxétine, et son
principal métabolite ultime est le 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide dans toutes les espèces
étudiées. Les principales voies de biotransformation sont une hydroxylation du noyau
aromatique, une hydroxylation benzylique/aliphatique et une N-déméthylation. Par la suite, la
O-glucuronoconjugaison et l’O-sulfoconjugaison des métabolites hydroxylés sont les seules
voies de biotransformation de phase II qui interviennent dans la conjugaison des métabolites
oxydés de l’atomoxétine. Les concentrations plasmatiques d’atomoxétine et de ses principaux
métabolites de phase I, soit la N-déméthylatomoxétine et la 4-hydroxyatomoxétine, ont augmenté
avec la dose pour chaque espèce. En général, l’accumulation d’atomoxétine était minime avec
des doses répétées, probablement en raison de son élimination relativement rapide pour chaque
espèce étudiée. La demi-vie de l’atomoxétine après une seule dose intraveineuse était de 1,2 h,
1,4 h et 3,4 h chez la souris, le rat et le chien respectivement. La plus grande différence observée
entre les espèces était la faible biodisponibilité de l’atomoxétine chez les rongeurs (environ 4 %)
et sa grande biodisponibilité chez le chien (environ 74 %). Cette différence semble être due
presque uniquement à l’extraction efficace de l’atomoxétine durant son premier passage
hépatique chez les rongeurs, ce qui donne lieu à une faible exposition systémique à
l’atomoxétine mais à une exposition élevée à ses métabolites. Chez le chien, l’atomoxétine ne
subit pas un métabolisme de premier passage important.
Une augmentation de l’activité du cytochrome P450 hépatique a été observée chez la souris et le
chien après l’administration orale de fortes doses d’atomoxétine. Une légère augmentation du
contenu total en cytochrome P450 a été constatée à la plus forte dose étudiée (16 mg/kg/jour)
chez le chien mâle. Aucun signe de changements semblables de l’activité du cytochrome P450
n’a cependant été observé durant les études cliniques.
Le degré de liaison de l’atomoxétine et de la N-déméthylatomoxétine aux protéines plasmatiques
était élevé pour toutes les espèces étudiées y compris l’humain (82 % à 99 %), tandis que celui
de la 4-hydroxyatomoxétine était nettement plus faible (55 % à 67 %).
Chez le rat, l’atomoxétine et ses métabolites se sont diffusés rapidement et abondamment dans
les tissus, les taux les plus élevés étant constatés dans le tractus gastro-intestinal et le foie.
L’excrétion dans le lait n’est pas une voie d’élimination importante pour l’atomoxétine ou ses
métabolites. L’atomoxétine ou ses métabolites ont traversé la barrière placentaire et produit une
exposition fœtale relativement faible par comparaison avec l’exposition maternelle.
La principale voie d’excrétion des dérivés radiomarqués de l’atomoxétine était l’urine pour
toutes les espèces étudiées. Une faible excrétion fécale semble être due à une élimination biliaire.
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Très peu d’atomoxétine inchangée a été excrétée, ce qui révèle qu’une élimination rénale ou
biliaire directe de l’atomoxétine n’est qu’une voie d’élimination générale mineure.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
On a estimé que la dose orale létale médiane de chlorhydrate d’atomoxétine était de 25 mg/kg
chez le chat, > 37,5 mg/kg chez le chien et ≥ 190 mg/kg chez le rat et la souris. Les signes
avertisseurs de toxicité constatés après l’administration orale d’une seule dose d’atomoxétine à
des animaux comprenaient une mydriase et une réduction du réflexe pupillaire à la lumière, des
selles mucoïdes, une hypersalivation, des vomissements, une ataxie, des tremblements, des
secousses myocloniques et des convulsions.
Toxicité à long terme
Des études de toxicité d’une durée allant jusqu’à 1 an ont été effectuées chez des chiens et des
rats adultes pour évaluer la toxicité chronique de l’atomoxétine. Aucun effet toxique majeur sur
un organe cible n’a été constaté chez les chiens qui ont reçu jusqu’à 16 mg/kg/jour
d’atomoxétine par voie orale ni chez les rats qui ont reçu dans leur nourriture des doses
moyennes pondérées dans le temps allant jusqu’à 47 mg/kg/jour. Ces doses représentent environ
6-7 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et environ 4-5 fois la
dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’adulte, en mg/m
. De légers effets
hépatiques se traduisant par un foie moucheté et pâle, une augmentation du poids relatif du foie,
une vacuolisation hépatocellulaire et une légère élévation des valeurs sériques de l’ALT sont
survenus chez des rats mâles recevant des doses moyennes pondérées dans le temps
≥ 14 mg/kg/jour. Aucun effet hépatique n’a été constaté chez le chien. Une mydriase, une
réduction du réflexe pupillaire à la lumière, des vomissements et des tremblements ont été
observés chez le chien, et ces effets étaient minimes chez les chiens adultes recevant
≤ 8 mg/kg/jour. Des signes cliniques semblables ont été observés chez de jeunes chiens (âgés de
8 semaines) recevant oralement de l’atomoxétine pendant 1 mois.
Des études de toxicité visaient à évaluer les effets de l’atomoxétine sur la croissance, le
développement neurocomportemental et sexuel, et la performance de reproduction chez des rats
traités à partir de plusieurs jours après leur naissance et jusqu’au début de l’âge adulte. Aucun
effet important sur la croissance des os, la morphologie du cerveau, le développement
neurocomportemental ou la performance de reproduction n’a été observé chez les rats qui ont
reçu oralement du chlorhydrate d’atomoxétine dès l’âge de 10 jours jusqu’à l’âge adulte, à des
doses allant jusqu’à 50 mg/kg, soit environ 7 fois la dose orale quotidienne maximale
recommandée chez l’enfant, en mg/m
. Aucun effet n’a été noté sur l’anatomie ni la morphologie
des organes reproducteurs des mâles et des femelles. Il y a eu un léger retard, en fonction de la
dose, de l’ouverture du vagin et de la séparation préputiale (de 1 à 3 jours comparativement aux
témoins), mais tous les animaux sont parvenus à maturité sexuelle et aucune malformation du
vagin ou du prépuce/gland n’a été observée. Chez les rats mâles, la spermatogenèse était
normale. Il y a eu de légères baisses du nombre de spermatozoïdes contenus dans l’épididyme,
mais aucun effet sur la fertilité n’a été constaté. Les rats des deux sexes n’ont présenté aucun
effet sur les paramètres d’accouplement ou de fertilité, sur l’implantation ou la viabilité des
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embryons, ni sur les résultats des tests d’apprentissage et de mémoire. La portée clinique de ces
résultats est inconnue.
Carcinogénicité
Le chlorhydrate d’atomoxétine ne s’est pas révélé cancérogène chez des rats et des souris qui ont
reçu dans leur nourriture, pendant 2 ans, des doses moyennes pondérées dans le temps allant
jusqu’à 47 et 458 mg/kg/jour respectivement. La plus forte dose administrée à des rats est à peu
près 8 et 5 fois plus élevée que la dose humaine maximale chez l’enfant et l’adulte
respectivement, en mg/m
. À cette dose, les taux plasmatiques (SSC) d’atomoxétine chez le rat
atteindraient 1,8 fois (métaboliseurs rapides) ou 0,2 fois (métaboliseurs lents) ceux d’humains
recevant la dose humaine maximale. La dose la plus élevée administrée aux souris atteint à peu
près 39 et 26 fois la dose humaine maximale pour les enfants et les adultes respectivement,
en mg/m
Mutagénicité
Le chlorhydrate d’atomoxétine ne s’est pas révélé mutagène dans une batterie d’études de
génotoxicité qui comprenait un test de mutation inverse (test d’Ames), un test du lymphome de
souris in vitro, un test d’aberrations chromosomiques sur cellules d’ovaire de hamster chinois, un
test de synthèse non programmée de l’ADN sur hépatocytes de rat et un test du micronoyau in
vivo chez la souris. On a cependant constaté une légère augmentation du pourcentage de cellules
d’ovaire de hamster chinois présentant des chromosomes à quatre brins, ce qui évoque une
endoréduplication (aberration numérique).
Le chlorhydrate de N-déméthylatomoxétine a donné des résultats négatifs dans le test d’Ames, le
test du lymphome de souris et le test de synthèse non programmée de l’ADN.
Tératogénicité
Aucun signe de tératogénicité du médicament ou de retard de développement fœtal n’a été
constaté chez des lapins et des rats recevant du chlorhydrate d’atomoxétine pendant toute
l’organogenèse à des doses orales allant jusqu’à 100 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour (au moins 20
fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 13 fois celle chez
l’adulte, en mg/m
). Dans l’étude de fertilité du rat, une réduction du poids et de la survie des
petits a été constatée, surtout durant la première semaine suivant la mise bas, après que les mères
aient reçu de l’atomoxétine dans leur nourriture à des doses moyennes pondérées dans le temps
de 23 mg/kg/jour ou plus. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les ratons survivants.
Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas modifié la fertilité de rats qui ont reçu à compter de l’âge
de 10 jours et jusqu’à l’âge adulte des doses orales allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (jusqu’à 7 fois la
dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 4 fois celle chez l’adulte,
en mg/m
). De plus, aucun signe d’altération de la fertilité n’a été constaté au cours de deux
études de fertilité chez des rats adultes recevant du chlorhydrate d’atomoxétine dans leur
nourriture, à des doses moyennes pondérées dans le temps allant jusqu’à 57 mg/kg/jour (jusqu’à
8 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’enfant et 5 fois celle chez
l’adulte, en mg/m
L’atomoxétine n’a pas eu de répercussions sur la parturition chez le rat.
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Altération de la fertilité
Le chlorhydrate d’atomoxétine n’a pas altéré la fertilité de rats qui en recevaient dans leur
alimentation à des doses allant jusqu’à 57 mg/kg/jour, soit environ 6 fois la dose humaine
maximale en mg/m
Croissance et développement neurocomportemental/sexuel chez les rats
Une étude a été menée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l’atomoxétine sur la
croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Les rats ont reçu par gavage 1,
10 ou 50 mg/kg/jour d’atomoxétine (environ 0,2, 2 et 8 fois, respectivement, la dose humaine
maximale en mg/m
) à partir de 10 jours après la naissance et jusqu’à l’âge adulte. Un léger
retard de l’ouverture du vagin (toutes les doses) et de la séparation préputiale (10 et 50 mg/kg),
une légère diminution du poids de l’épididyme et du nombre de spermatozoïdes (10 et 50 mg/kg)
et une légère réduction du nombre de corps jaunes (50 mg/kg) ont été constatés, mais il n’y a eu
aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction. Un léger retard de l’apparition des
incisives a été remarqué à 50 mg/kg. Un léger accroissement de l’activité motrice a été noté le
jour (mâles recevant 10 et 50 mg/kg et femelles recevant 50 mg/kg) et le 30
jour (femelles
recevant 50 mg/kg), mais pas le 60
jour après la naissance. On n’a noté aucun effet sur les
résultats des tests d’apprentissage et de mémoire. La portée clinique de ces résultats chez les
humains est inconnue.
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Monographie du produit STRATTERA
(Eli Lilly Canada inc.) date de révision : 1
octobre 2015, Numéro de contrôle : 184870
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
pms-ATOMOXETINE
(capsules d’atomoxétine)
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie
d’une « monographie de produit » publiée à la suite de
l’approbation de la vente au Canada de pms-ATOMOXETINE
et s’adresse tout particulièrement aux adultes et aux parents
d’enfants/d’adolescents à qui ce médicament sera prescrit. Ce
dépliant est un résumé et ne contient donc pas tous les
renseignements pertinents sur pms-ATOMOXETINE. Pour
toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec
votre médecin ou votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Usage de pms-ATOMOXETINE :
pms-ATOMOXETINE est un médicament pour le traitement
du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)
chez les enfants de 6 ans ou plus, les adolescents et les adultes.
pms-ATOMOXETINE ne doit pas être utilisé chez les enfants
de moins de 6 ans.
pms-ATOMOXETINE est un élément de votre traitement du
TDAH, susceptible de comprendre d’autres mesures (de nature
psychologique, éducative ou sociale). Une autre thérapie
pourrait aussi être recommandée par votre médecin.
Effets de ce médicament :
pms-AMOTOXETINE est un inhibiteur sélectif du recaptage
de la noradrénaline qui augmente la quantité de noradrénaline,
une substance chimique naturelle présente dans le cerveau.
pms-AMOTOXETINE peut aider à augmenter le niveau
d’attention et à diminuer l’impulsivité et l’hyperactivité chez
les patients atteints de TDAH.
pms-ATOMOXETINE agit différemment des autres
médicaments employés pour traiter le TDAH. Le chlorhydrate
d’atomoxétine n’est pas un stimulant et ne cause pas de
dépendance.
Nature du TDAH :
Le TDAH se caractérise par 3 principaux types de symptômes :
inattention, hyperactivité et impulsivité. Ne pas prêter attention,
faire des fautes d’étourderie, ne pas écouter, ne pas terminer ses
tâches, ne pas suivre des directives et se laisser facilement
distraire sont des symptômes d’inattention. Se tortiller, trop
parler, courir partout quand c’est inapproprié et interrompre les
autres sont des symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité.
Certains patients ont plus de symptômes d’hyperactivité et
d’impulsivité, tandis que d’autres ont plus de symptômes
d’inattention. Certains patients ont les 3 types de symptômes.
Chez l’adulte, le TDAH peut se manifester par les symptômes
suivants : manque d’organisation, difficulté à commencer des
tâches, gestes impulsifs, rêvasserie, somnolence diurne, lenteur
du traitement de l’information, difficulté d’apprentissage,
irritabilité, manque de motivation, hypersensibilité à la critique,
tendance à oublier, manque d’estime de soi et efforts excessifs
pour maintenir une certaine organisation. Les symptômes
ressentis par les adultes qui ont surtout des problèmes
d’attention mais qui ne sont pas hyperactifs sont appelés
couramment trouble déficitaire de l’attention (TDA).
De nombreuses personnes présentent ces symptômes de temps
à autre, mais les personnes atteintes de TDAH les ont presque
tout le temps. Les symptômes doivent être présents depuis au
moins 6 mois pour que le diagnostic soit posé. De plus, les
symptômes doivent causer des problèmes dans plus d’un milieu
(maison, école, travail ou situations sociales).
Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas pms-ATOMOXETINE si :
vous prenez ou avez pris récemment un antidépresseur
appelé un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO),
par exemple du phénelzine ou du tranylcypromine;
vous avez un glaucome à angle fermé (maladie des yeux);
vous êtes allergique à l’atomoxétine ou à tout autre
ingrédient de pms-ATOMOXETINE;
vous avez une maladie cardiovasculaire symptomatique;
vous avez une hypertension artérielle modérée à grave;
vous avez une artériosclérose avancée (durcissement des
artères);
vous avez une hyperthyroïdie non maîtrisée (hyperactivité
de la glande thyroïde).
vous avez une tumeur de la glande surrénale
(phéchromocytome).
Ingrédient médicinal :
Atomoxétine
Ingrédients non médicinaux :
Amidon prégélifié. Les enveloppes des capsules contiennent
aussi :
10 mg : dioxyde de titane, gélatine.
18 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune.
25 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de
fer jaune.
40 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de
fer jaune.
60 mg : AD&C bleu n
2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de
fer jaune.
80 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde
de fer rouge.
100 mg : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde
de fer rouge.
Formes posologiques :
Capsules : 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg et 100
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mg d’atomoxétine (sous forme de chlorhydrate d’atomoxétine)
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Les manifestations suivantes ont été associées à l’utilisation
de pms-AMOTOXETINE et des agents stimulants :
1.
Pensées ou actions suicidaires chez des enfants ou des
adolescents
Certains enfants et adolescents peuvent courir plus de
risque d’avoir des pensées ou des actions suicidaires.
Informez le médecin de votre enfant ou adolescent si celui-ci
(ou s’il y a des antécédents familiaux) présente les affections
suivantes :
un trouble bipolaire (trouble maniaco-dépressif);
des pensées ou des actions suicidaires avant de commencer
à prendre pms-ATOMOXETINE.
Les risques de pensées et d’actions suicidaires sont plus
élevés :
au début du traitement par pms-ATOMOXETINE
au moment de l’ajustement de la dose.
Prévenez les pensées et les actions suicidaires chez votre
enfant ou adolescent en :
étant attentif aux humeurs, comportements, pensées et
sentiments de votre enfant ou adolescent pendant son
traitement par pms-ATOMOXETINE;
vous rendant à toutes les visites de suivi prévues avec le
médecin de votre enfant ou adolescent.
Surveillez les signes suivants chez votre enfant ou
adolescent pendant le traitement par
pms-ATOMOXETINE :
anxiété
agitation
crises de panique
trouble du sommeil
irritabilité
hostilité
agressivité
impulsivité
nervosité
manie
dépression
pensées suicidaires.
Téléphonez immédiatement au médecin si votre enfant ou
adolescent a l’un des signes ci-dessus, surtout s’ils
apparaissent pour la première fois, sont soudains ou
graves. Il pourrait être nécessaire de surveiller votre enfant
ou adolescent de près pour des idées ou actions suicidaires ou
être nécessaire de changer son médicament.
Si vous présentez aussi l’un ou l’autre des signes mentionnés
ci-dessus durant votre traitement par pms-ATOMOXETINE,
il est important de dire à votre médecin comment vous vous
sentez.
2.
Lésion hépatique grave
Téléphonez immédiatement au médecin si vous ou votre
enfant présentez les signes suivants de troubles
hépatiques:
démangeaison
douleur au quadrant supérieur droit de
l’abdomen
urines foncées
peau et yeux jaunes
symptôme de type grippal inexpliqué
3.
Problèmes cardiaques
Mort subite chez des patients ayant des troubles
cardiaques ou des anomalies cardiaques ainsi que
chez des patients sans maladie cardiaque préexistante
Accidents vasculaires cérébraux et crise cardiaque
chez les adultes
Augmentation de la tension artérielle et du rythme
cardiaque
Indiquez au médecin si vous ou votre enfant avez un
problème cardiaque, une anomalie cardiaque, une
hypertension, ou des antécédents familiaux de ces problèmes.
Il est possible que votre médecin veuille vous examiner
attentivement, vous ou votre enfant, afin de déceler tout
problème cardiaque avant d’instaurer un traitement par
pms-ATOMOXETINE.
Il pourrait également vérifier régulièrement votre tension
artérielle ou votre rythme cardiaque, ou ceux de votre enfant
durant le traitement par pms-ATOMOXETINE.
Téléphonez immédiatement à votre médecin si vous ou votre
enfant présentez des signes de problèmes cardiaques comme
une douleur à la poitrine, une fréquence cardiaque irrégulière,
des palpitations, un essoufflement, des étourdissements ou un
évanouissement pendant le traitement par
pms-ATOMOXETINE.
4.
Nouveaux troubles mentaux (psychiatriques) chez les
enfants et les adolescents
apparition de symptômes psychotiques (comme entendre
des voix, croire à des choses qui ne sont pas vraies ou qui
sont suspectes) ou de symptômes de manie
Téléphonez immédiatement au médecin si votre enfant ou
adolescent présente de nouveaux symptômes mentaux. Le
traitement par pms-ATOMOXETINE peut être arrêté.
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AVANT de prendre pms-ATOMOXETINE, informez
votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre
enfant:
avez ou avez déjà eu des pensées ou des actions
suicidaire;
êtes atteint d’anomalies cardiaques structurelles;
êtes atteint du syndrome du QT long congénital ou acquis
ou présentez des antécédents familiaux de prolongation de
l’intervalle QT;
présentez des troubles mentaux, y compris psychose,
manie, trouble bipolaire ou dépression;
avez présenté des crises convulsives (convulsions,
épilepsie) ou des EEG anormaux
(électroencéphalogrammes);
avez ou avez déjà eu un trouble des vaisseaux sanguins du
cerveau (par ex., anévrisme, accident vasculaire cérébral,
angéite);
avez des antécédents familiaux de mort subite ou de
décès lié à des problèmes cardiaques;
vous adonnez à des exercices physiques intenses;
prenez d’autres médicaments pour le traitement du TDAH;
avez maintenant ou avez déjà eu des problèmes de foie, car
vous pourriez devoir prendre une dose plus faible;
faites une légère hypertension, car pms-ATOMOXETINE
peut augmenter la pression artérielle;
avez des problèmes cardiaques ou des battements
cardiaques irréguliers, car pms-ATOMOXETINE peut
augmenter la fréquence cardiaque (pouls);
avez une pression artérielle basse, car
pms-ATOMOXETINE peut causer des étourdissements ou
un évanouissement quand la pression artérielle est basse;
allaitez, êtes enceinte ou planifiez une grossesse.
avez des problèmes de circulation dans les doigts et
les orteils, y compris des engourdissements; si vous
avez des sensations de froid ou ressentez de la
douleur (phénomène de Raynaud)
Tant que vous ne saurez pas comment vous réagissez à
pms-ATOMOXETINE, ne conduisez pas un véhicule et ne
faites pas fonctionner une machine dangereuse.
Ce médicament vous a été prescrit pour votre usage personnel.
Ne laissez personne d’autre prendre pms-ATOMOXETINE.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Informez votre médecin de tous les médicaments que vous ou
votre enfant prenez ou prévoyez prendre, y compris les
médicaments vendus avec ou sans ordonnance, les
suppléments alimentaires et les plantes médicinales. Votre
médecin décidera si vous pouvez prendre
pms-ATOMOXETINE avec vos autres médicaments.
Informez également votre médecin s’il y a eu des
changements quant à la dose de vos autres médicaments.
Certains médicaments peuvent changer la façon dont le corps
réagit à pms-ATOMOXETINE.
Médicaments pouvant interagir avec
pms-ATOMOXETINE
Antidépresseurs : Votre médecin devra peut-être changer
votre dose de pms-ATOMOXETINE si vous le prenez
avec de la paroxétine, de la fluoxétine ou certains autres
médicaments, comme la quinidine.
Vous ne devez pas prendre pms-ATOMOXETINE si
vous prenez de la désipramine.
Médicaments contre l’asthme : pms-ATOMOXETINE
peut changer la façon dont le corps réagit à
l’administration orale, intraveineuse ou par nébuliseur de
salbutamol (ou de médicaments au mode d’action
similaire), mais l’efficacité de ces médicaments n’en sera
pas changée.
Antihypertenseurs : Utilisez pms-ATOMOXETINE avec
précaution si vous prenez des médicaments pour
l’hypertension.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle :
Prenez pms-ATOMOXETINE exactement comme votre
médecin vous l’a dit. Il est très important de ne pas dépasser
la dose de pms-ATOMOXETINE prescrite par votre
médecin.
Votre médecin peut vous dire de prendre
pms-ATOMOXETINE une fois par jour ou deux fois par jour
(le matin et en fin d’après-midi ou en début de soirée). Pour
vous aider à vous souvenir de prendre
pms-ATOMOXETINE, vous pourriez le prendre à la même
heure tous les jours.
En général, les symptômes du TDAH commencent à
s’atténuer de 1 à 4 semaines après le début du traitement par
pms-ATOMOXETINE.
pms-ATOMOXETINE peut être pris avec ou sans
nourriture.
N’ouvrez pas les capsules de pms-ATOMOXETINE.
Toutefois, si les capsules sont ouvertes accidentellement ou
brisées, évitez le contact avec la poudre et lavez tout résidu de
poudre libre avec de l’eau dès que possible. En cas de contact
avec les yeux, rincez-les immédiatement avec de l’eau et
communiquez avec votre médecin.
Surdose :
En case de surdosage, contactez un professionnel de la santé, le
service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de
votre région, même si vous n’avez pas de symptômes.
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Dose oubliée :
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la le plus tôt
possible, mais ne prenez pas plus que votre dose quotidienne
totale au cours d’une période de 24 heures.
EFFETS INDÉSIRABLES ET DIRECTIVES
Tous les médicaments d’ordonnance peuvent causer des effets
indésirables chez certains patients. Si vous avez des effets
indésirables, comme l’estomac dérangé, des nausées, de la
somnolence ou de la fatigue, votre médecin vous demandera
peut-être de prendre pms-ATOMOXETINE deux fois par jour
avec des repas ou le soir. La plupart des effets indésirables
disparaissent après quelques semaines.
Voici une liste des effets indésirables fréquents signalés dans
les essais cliniques sur le chlorhydrate d’atomoxétine:
Chez les adolescents et les enfants de plus de 6 ans :
troubles d’estomac
diminution de l’appétit
nausées ou vomissements
étourdissements
fatigue
constipation
hypotension
perte de poids, surtout dans les premières semaines
Chez les adultes :
constipation
bouche sèche
nausées
diminution de l’appétit
étourdissements
difficulté à dormir
effets indésirables sexuels
difficulté à uriner
crampes menstruelles
battements du cœur rapides ou irréguliers
fatigue
EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET DIRECTIVES
Symptôme ou effet
Parlez-en à
votre médecin
ou à votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament et
obtenez des
soins médicaux
d’urgence
immédiatement
Dans les
cas
graves
Dans
tous
les cas
Très fréquent
Problèmes
cardiaques :
Augmentation de la
pression artérielle,
augmentation du
rythme cardiaque
(voir Mise en garde et
précautions)
Fréquent
Rare
(chez les
enfants)
Rétention urinaire :
Difficulté à uriner et
à vider la vessie
Peu fréquent
Réaction
allergiques : Enflure,
urticaire ou difficulté
à respirer
Comportement
suicidaire : pensées
ou comportements
autodestructeurs ou
suicidaires (voir
Mises en garde et
précautions)
Nouveaux
symptômes
psychotiques :
paranoïa, pensées
délirantes,
hallucinations (voir,
ressentir ou entendre
des choses qui
n’existent pas)
Comportement
agressif ou hostilité
Rare
Lésions hépatiques :
Urines foncées, peau
ou yeux de couleur
jaunâtre, partie
supérieure droite de
l’abdomen
douloureuse au
toucher ou
symptômes de type
grippal
Priapisme :
érection prolongée
(d’une durée de plus
de 4 heures) et
douloureuse du pénis
Phénomène de
Raynaud :
décoloration des
doigts et des orteils,
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douleur, sensations
de froid ou
engourdissement
Inconnu
Ralentissement de la
croissance chez les
enfants
(taille et poids)
Nouveaux
symptômes
maniaques :
manie (se sentir
anormalement excité,
hyperactif ou perdre
toute inhibition)
Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. Si vous
avez le moindre effet inattendu pendant votre traitement par
pms-ATOMOXETINE, communiquez avec votre médecin ou
votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
pms-ATOMOXETINE doit être conservé entre 15 °C et 30°C.
Garder tous les médicaments, y compris
pms-ATOMOXETINE, hors de la portée des enfants.
DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez signaler les effets indésirables soupçonnés
associés à l’utilisation des produits de santé au Programme
Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration de
Canada Vigilance et en le faisant parvenir :
Par télécopieur, au numéro sans frais
1-866-678-6789, ou
Par la poste au: Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Les étiquettes affranchies, le formulaire de
déclaration de Canada Vigilance ainsi que les
lignes directrices concernant la déclaration
d’effets indésirables sont disponibles sur le site
Web de MedEffet
MC
Canada à
www.santecanada.gc.ca/medeffet
REMARQUE: Pour obtenir des renseignements relatifs à la
prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquez
avec votre professionnel de la santé. Le programme Canada
Vigilance ne prodigue pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut obtenir ce document et la monographie complète du
produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en
communiquant avec le promoteur, Pharmascience inc., au
1-888-550-6060.
Ce dépliant a été rédigé par
Pharmascience inc.
Montréal Québec
H4P 2T4
www.pharmascience.com
Dernière révision : 10 février 2016
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