PHL-FLUVOXAMINE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Maléate de fluvoxamine
Disponible depuis:
PHARMEL INC
Code ATC:
N06AB08
DCI (Dénomination commune internationale):
FLUVOXAMINE
Dosage:
50MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Maléate de fluvoxamine 50MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
SELECTIVE-SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122450002; AHFS: 28:16.04.20
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02262622
Date de l'autorisation:
2004-12-16

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

phl-FLUVOXAMINE

Comprimés de maléate de fluvoxamine, BP

50 mg et 100 mg

Antidépresseur/Agent anti-obsessionnel

PHARMEL INC.

6111 Avenue Royalmount, Bureau 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

Date de révision :

07 octobre 2016

Numéro de contrôle de la présentation : 198571

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 20

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................ 26

SURDOSAGE ................................................................................................................... 28

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 29

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .................................................................................... 31

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................. 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 33

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................... 33

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 34

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................. 35

TOXICOLOGIE ................................................................................................................ 37

RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 46

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................... 51

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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Pr

phl-FLUVOXAMINE

Comprimés de maléate de fluvoxamine, BP

50 mg et 100 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

phl-FLUVOXAMINE est indiqué aux fins suivantes :

Dépression :

phl-FLUVOXAMINE (maléate de fluvoxamine) peut être indiqué pour le soulagement

symptomatique de la dépression chez les adultes.

On n’a pas systématiquement évalué l’efficacité du maléate de fluvoxamine en traitement

prolongé (soit pendant plus de 5 ou 6 semaines) dans le cadre d’études contrôlées. Le

médecin qui choisit d’utiliser le phl-FLUVOXAMINE pour des périodes prolongées

devrait donc réévaluer périodiquement l'utilité du médicament à long terme pour chaque

patient traité.

Trouble obsessionnel compulsif :

On a montré que le maléate de fluvoxamine diminue les symptômes du trouble

obsessionnel compulsif (TOC) de façon significative chez les adultes. Les obsessions ou

compulsions doivent être importunes, très perturbatrices, doivent prendre du temps ou

fortement entraver la vie sociale ou professionnelle de la personne qui en est atteinte.

On a étudié l’efficacité du maléate de fluvoxamine au cours d’études cliniques à double

insu contrôlées par placebo chez des patients atteints de trouble obsessionnel compulsif

Voie

d’administration

Forme

poso

logique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé

pelliculé

avec

sécable

Amidon

maïs, amidon prégélifié,

dioxyde

titanium

, fum

arate

stéaryle

sodique,

hydroxypropylm

éthylcellulose,

mannitol,

polyéthylèneglycol,

silice

colloïdale

anhydre

talc.

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en clinique externe. On n’a pas fait l’évaluation systématique de l’utilité du maléate de

fluvoxamine en emploi prolongé (pour plus de 10 semaines) au cours d'études contrôlées.

Le médecin qui choisit d’utiliser phl-FLUVOXAMINE pour des périodes prolongées

devrait donc réévaluer périodiquement l’utilité du médicament à long terme pour chaque

patient traité.

Gériatrie (> 65 ans) :

En raison de l’expérience clinique limitée chez les patients âgés, on recommande la prudence

lors de l’administration de phl-FLUVOXAMINE chez ces patients.

Pédiatrie (< 18 ans) :

phl-FLUVOXAMINE n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, LIEN POTENTIEL AVEC LA SURVENUE DE

CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, Y COMPRIS

L’AUTOMUTILATION).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant.

Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section Formes posologiques,

Composition et Conditionnement.

Administration de phl-FLUVOXAMINE en concomitance avec des inhibiteurs de la

monoamine-oxydase (IMAO), y compris le bleu de méthylène (colorant intraveineux) et le

linézolide (un antibiotique qui est un IMAO réversible non sélectif).

On a signalé des réactions graves, dont certaines ont été fatales, notamment d’hyperthermie,

de rigidité, de myoclonie, d’instabilité du système nerveux autonome pouvant

s’accompagner de fluctuations rapides des signes vitaux, d’altérations de l’état mental

pouvant se manifester par de l’agitation extrême évoluant vers le délire et le coma, chez des

patients ayant reçu des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) en

association avec un IMAO. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui

venaient d’interrompre récemment leur traitement par un ISRS et d’amorcer un traitement

par un IMAO. Certains cas ont présenté des caractéristiques rappelant le syndrome

sérotoninergique ou le syndrome malin des neuroleptiques.

On doit attendre au moins deux semaines après l’arrêt d’un traitement par IMAO avant

d’entreprendre un traitement avec le phl-FLUVOXAMINE. On doit attendre deux semaines

après l’arrêt d’un traitement avec le phl-FLUVOXAMINE avant d’amorcer un traitement

par un IMAO (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome

sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

L’administration de thioridazine, de mésoridazine, de pimozide, de terfénadine, d’astémizole

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ou de cisapride en concomitance avec le phl-FLUVOXAMINE est contre-indiquée. Chacun

de ces médicaments administré seul provoque un allongement de l’intervalle QTc associé à

des arythmies ventriculaires graves, comme les arythmies de type torsades de pointes, et à la

mort subite.

Il a été montré que le maléate de fluvoxamine faisait augmenter les concentrations

plasmatiques de la thioridazine, de la mésoridazine et du pimozide (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Les concentrations plasmatiques de la terfénadine, de l’astémizole et du cisapride peuvent

également augmenter lorsque ces derniers sont administrés en même temps que phl-

FLUVOXAMINE (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration de tizanidine en concomitance avec le phl-FLUVOXAMINE (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration de phl-FLUVOXAMINE en concomitance avec du rameltéon, un somnifère

non commercialisé au Canada (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

LIEN POTENTIEL AVEC LA SURVENUE DE CHANGEMENTS

COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, Y COMPRIS L’AUTOMUTILATION

Pédiatrie : Données d’études cliniques contrôlées avec placebo

Selon de récentes analyses de bases de données issues d’études cliniques contrôlées

avec placebo portant sur l’innocuité des ISRS et d'autres antidépresseurs plus

récents, l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans

pourrait être associée à des changements comportementaux et émotifs, dont un

risque accru d’idées et de comportements suicidaires, par rapport au placebo.

Le faible nombre de sujets par groupe dans la base de données provenant de ces

études cliniques de même que la variabilité des taux observés dans les groupes

placebo ne permettent pas de tirer des conclusions définitives en ce qui concerne les

profils d’innocuité relatifs de ces médicaments.

Adultes et pédiatrie : Données supplémentaires

On a fait état dans certaines études cliniques et rapports de pharmacovigilance

postcommercialisation au sujet des ISRS et d’autres antidépresseurs plus récents,

tant chez des enfants que des adultes, d’événements indésirables graves de type

agitation au cours desquels les sujets se sont infligé du mal ou en ont infligé à

d’autres. Ces événements de type agitation comprenaient les suivants : acathisie,

agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, comportement agressif,

dépersonnalisation. Dans certains cas, ces événements se sont produits dans un délai

de quelques semaines après le début du traitement.

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Une surveillance clinique rigoureuse en cas d’idées suicidaires ou d’autres indicateurs de

comportement potentiellement suicidaire est conseillée chez les patients de tous les groupes

d’âge. Cela comprend la surveillance des changements émotifs et comportementaux de type

agitation.

Jeunes adultes (de 18 à 24 ans)

Une récente méta-analyse pour le compte de la FDA des études cliniques contrôlées avec

placebo ayant porté sur les antidépresseurs administrés à des patients adultes souffrant de

troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportements suicidaires chez des

patients de 18 à 24 ans prenant des antidépresseurs, par rapport à un placebo.

Acathisie / Agitation psychomotrice :

L’utilisation du maléate de fluvoxamine a été associée à l’apparition d’une acathisie, un

trouble caractérisé par une agitation ou un besoin de bouger subjectivement déplaisants ou

angoissants, souvent accompagnés d’une incapacité à rester immobile ou assis. Ces

symptômes sont plus susceptibles d’apparaître pendant les premières semaines du

traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, une augmentation de la dose

peut être nocive et n’est pas recommandée.

Symptômes liés à l’arrêt du traitement

Les patients traités par phl-FLUVOXAMINE (maléate de fluvoxamine) ne devraient PAS

interrompre brusquement leur traitement en raison du risque de symptômes associés à

l’arrêt de la médication. Lorsqu’on prend la décision médicale d’interrompre le traitement

par un ISRS ou un autre antidépresseur plus récent, il est recommandé de réduire

graduellement les doses plutôt que de cesser brusquement le traitement (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance, Arrêt du traitement par phl-

FLUVOXAMINE et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables suivant l’arrêt du

traitement [ou la réduction de la dose]).

Risque de fracture :

Selon des études épidémiologiques, le risque de fracture augmenterait après

l’administration de certains antidépresseurs, y compris les ISRS et les inhibiteurs du

recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Ce risque serait plus élevé au

début du traitement; on a également observé un risque accru de fracture à des stades plus

avancés du traitement. On doit envisager la possibilité d’une fracture lorsqu’on prend en

charge des patients traités par phl-FLUVOXAMINE. Il faut donc informer les personnes

âgées et les patients présentant des risques importants de fracture que des effets

indésirables augmentant l’éventualité d’une chute, comme des étourdissements et une

hypotension orthostatique, peuvent survenir surtout au début du traitement, mais aussi

peu de temps après la fin du traitement. Selon les données préliminaires d’études

d’observation, il y aurait une corrélation entre l’administration d’ISRS/d’IRSN et une

faible densité osseuse chez les femmes et les hommes âgés. En attendant que l’on dispose

d’autres données, on ne peut exclure la possibilité qu’un traitement à long terme par un

ISRS/un IRSN, y compris phl-FLUVOXAMINE, ait un effet sur la densité osseuse, ce qui

devrait être pris sérieusement en considération chez les patients atteints d’ostéoporose ou

présentant d’autres facteurs de risque importants de fracture.

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Généralités

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Risque d’interactions avec la thioridazine, la mésoridazine, le pimozide, la terfénadine,

l’astémizole et le cisapride

Voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Risque d’interactions avec la tizanidine

Voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Risque d'interactions avec les médicaments ayant un faible indice thérapeutique

Il peut y avoir un risque d'interactions entre le maléate de fluvoxamine et les médicaments

métabolisés par la CYP1A2, la CYP3A4 et la CYP2C ayant un faible indice thérapeutique (p.

ex., la théophylline, la tacrine, la mexilétine et la clozapine [substrats de la CYP1A2], la

carbamazépine, la méthadone, la cyclosporine et le sildénafil [substrats de la CYP3A4]), la

phénytoïne et la warfarine [substrats de la CYP2C]). Les patients à qui l’on administre de telles

associations doivent être l'objet d'une surveillance étroite et, au besoin, il est conseillé d’ajuster la

posologie de ces médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil cardiovasculaire

Maladie concomitante

On n’a pas évalué ni utilisé le maléate de fluvoxamine de façon appréciable chez des patients

présentant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. On a

systématiquement exclu les patients présentant ces affections des études cliniques précédant la

mise en marché.

Dépendance/tolérance

Arrêt du traitement par phl-FLUVOXAMINE

Lorsqu’on interrompt le traitement, une surveillance des patients s’impose au cas où il se

produirait des symptômes susceptibles d’être liés à l’arrêt du médicament (p. ex.,

étourdissements, rêves anormaux, troubles sensoriels [y compris paresthésie et sensations de

choc électrique], troubles du sommeil [y compris insomnie et rêves intenses], agitation,

irritabilité, anxiété, fatigue, confusion, instabilité émotionnelle, céphalées, tremblements,

nausées, vomissements, diarrhée, transpiration, palpitations ou d’autres symptômes qui

pourraient être significatifs sur le plan clinique) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Généralement, ces symptômes sont légers ou modérés et se résolvent spontanément; ils peuvent

toutefois être graves et (ou) prolongés chez certains patients. Ils se produisent habituellement

dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais ont également été signalés, dans de très

rares cas, chez des patients qui avaient sauté une dose par mégarde. On recommande de réduire

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graduellement la posologie sur une période de plusieurs semaines, si possible, plutôt que de

cesser brusquement le traitement. Si des symptômes intolérables surviennent après une

diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, il faut alors ajuster la posologie en fonction de la

réponse clinique du patient (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables suivant l’arrêt

du traitement [ou la réduction de la dose] et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Si la mère utilise phl-FLUVOXAMINE jusqu’à la naissance ou jusqu’à peu de temps avant la

naissance, le nouveau-né pourrait éprouver des symptômes de sevrage (voir aussi MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Fertilité, femmes enceintes et nouveau-

nés).

Système endocrinien/métabolisme

Perturbation de la maîtrise de la glycémie

La maîtrise de la glycémie risque d’être perturbée, particulièrement au début du traitement. Entre

autres, on a fait état d’événements comme l’hyperglycémie, l’hypoglycémie, le diabète sucré et

la diminution de la tolérance au glucose; ces symptômes ont été signalés chez les patients ayant

des antécédents de perturbation du contrôle de la glycémie, ainsi que chez des patients sans ces

antécédents. Il convient de suivre ces patients pour déceler tout signe ou symptôme de variation

de la glycémie. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la posologie des antidiabétiques chez les

patients présentant des antécédents de diabète qui reçoivent phl-FLUVOXAMINE.

Troubles hématologiques

Saignements anormaux

Les ISRS et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), y

compris phl-FLUVOXAMINE, peuvent accroître le risque de saignements en provoquant une

anomalie de l’agrégation plaquettaire. L’emploi concomitant d’acide acétylsalicylique (AAS),

d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut

accroître ce risque. Des observations de cas et des études épidémiologiques (protocole avec cas

témoins et cohortes) ont mis en évidence une association entre l’emploi d’agents qui interfèrent

avec le recaptage de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux ou

d’hémorragies gynécologiques. Des saignements allant des ecchymoses, hématomes, épistaxis et

pétéchies à des hémorragies menaçant le pronostic vital ont été signalés en lien avec le traitement

par un ISRS ou par un IRSN (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

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Les patients doivent être informés du risque de saignement associé à l’emploi concomitant de

phl-FLUVOXAMINE et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments ayant des effets sur la

coagulation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). La prudence est de mise chez les

patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou une affection prédisposant aux

hémorragies (comme la thrombocytopénie ou les troubles de la coagulation).

Foie/voies biliaires/pancréas

Enzymes hépatiques

Le traitement par maléate de fluvoxamine a rarement entraîné l’augmentation des enzymes

hépatiques, habituellement symptomatique. Le cas échéant, il faut interrompre l’administration

de phl-FLUVOXAMINE.

Système nerveux

Convulsions

Il existe un risque possible de convulsions lors d’un traitement par des antidépresseurs. On a

signalé de rares cas de convulsions par suite de l’administration de maléate de fluvoxamine.

Toutefois, le maléate de fluvoxamine n'a pas fait l'objet d'une évaluation systématique chez des

patients souffrant de convulsions. La prudence est toutefois de rigueur quand le médicament est

administré à des patients ayant des antécédents de convulsions. On devrait éviter d’utiliser phl-

FLUVOXAMINE chez des patients dont l’épilepsie est instable, tandis que les patients dont

l’épilepsie est maîtrisée devraient être surveillés de près. On doit interrompre le traitement par

phl-FLUVOXAMINE s’il se produit des convulsions ou si la fréquence des convulsions

augmente. On a également observé des convulsions liées à l’arrêt du traitement (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes liés à l’arrêt du traitement et EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement).

Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques

Dans de rares cas, l’apparition d’un syndrome sérotoninergique ou d’événements semblables au

syndrome malin des neuroleptiques a été signalée en association avec le traitement avec le

maléate de fluvoxamine, plus particulièrement lors de l’administration du médicament en

concomitance avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou neuroleptiques/antipsychotiques.

Étant donné que ces syndromes peuvent mettre la vie du patient en danger, on devrait

interrompre l’administration de phl-FLUVOXAMINE et entreprendre un traitement

symptomatique de soutien s’il survient des ensembles de symptômes comprenant possiblement

une hyperthermie, une rigidité, une myoclonie, une instabilité du système nerveux autonome

pouvant s’accompagner de fluctuations rapides des signes vitaux, une altération de l’état mental

pouvant se manifester par de la confusion, de l’irritabilité et une très grande agitation évoluant

vers le délire et le coma. En raison du risque de syndrome sérotoninergique, phl-

FLUVOXAMINE ne doit pas être administré en association avec un inhibiteur de la MAO (y

compris le linézolide, un antibiotique qui est un inhibiteur de la MAO non sélectif réversible, et

le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène]) ni avec les précurseurs de la sérotonine

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(comme le L-tryptophane ou l’oxitriptan) et doit être administré avec prudence en association

avec d’autres médicaments sérotoninergiques (p. ex., les triptans, le lithium, le tramadol, la

plupart des antidépresseurs tricycliques), neuroleptiques/antipsychotiques ou le millepertuis (voir

CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents

sérotoninergiques).

Troubles cognitifs et moteurs :

Certains patients peuvent se sentir somnolents. Il faut donc recommander aux patients d’éviter

les activités exigeant beaucoup de vigilance, de jugement et de coordination motrice, comme la

conduite d’une voiture ou l’exécution de tâches dangereuses, jusqu’à ce que les patients soient

raisonnablement sûrs que le traitement avec phl-FLUVOXAMINE n’entraîne pas d’effets

indésirables fâcheux.

Yeux

Glaucome à angle étroit

À l’instar des autres antidépresseurs, le phl-FLUVOXAMINE peut causer une mydriase

pouvant

déclencher un glaucome aigu par fermeture de l’angle chez les patients ayant des angles

oculaires anatomiquement étroits. Les professionnels de la santé doivent aviser leurs patients de

consulter immédiatement un médecin en cas de douleur oculaire, de changements dans la vision

ou d’enflure ou de rougeur dans les yeux ou autour des yeux.

Troubles psychiatriques

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

Le risque de suicide inhérent à la dépression et à d’autres troubles mentaux peut subsister jusqu’à

ce qu’une rémission importante soit obtenue. Les patients atteints de dépression peuvent

connaître une aggravation de leurs symptômes dépressifs et/ou l’apparition d’idées et de

comportements suicidaires, qu’ils prennent ou non des antidépresseurs. Il faut donc surveiller

étroitement les patients pendant toute la durée du traitement et la nécessité d’une hospitalisation

peut être à envisager chez les patients à haut risque. Les patients qui ont des antécédents

d’événements liés au suicide et ceux qui ont des idées suicidaires importantes avant le début du

traitement sont exposés à un risque accru d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide et doivent

par conséquent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

Les médecins doivent inciter leurs patients, de même que leur famille et leurs aidants, à être

vigilants en cas d’apparition de pensées ou de sentiments qui les bouleversent, qu’ils soient

nouveaux ou qu’il y ait aggravation de ceux-ci, particulièrement au début du traitement ou lors

de tout changement apporté à la dose ou à la posologie. Afin d’atténuer le risque de surdosage,

les ordonnances phl-FLUVOXAMINE devraient stipuler la plus petite quantité du médicament

qui puisse assurer une bonne prise en charge de l’état du patient.

En raison de la comorbidité bien établie qui existe entre la dépression et d’autres troubles

mentaux, les précautions observées lorsqu’on traite les patients atteints de dépression devraient

également être prises lorsqu’on traite les patients touchés par d’autres maladies psychiatriques, p.

ex., un trouble obsessionnel compulsif (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, LIEN

POTENTIEL AVEC LA SURVENUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET

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ÉMOTIFS, Y COMPRIS L’AUTOMUTILATION).

Manie/hypomanie

Un épisode dépressif majeur peut constituer la première manifestation d’un trouble bipolaire. Les

patients atteints de trouble bipolaire présentent un plus grand risque d’avoir des épisodes

maniaques lorsqu’ils sont traités uniquement par des antidépresseurs. C’est pourquoi la décision

de commencer un traitement symptomatique de la dépression ne doit être prise que lorsqu’une

évaluation adéquate des patients a été effectuée afin de déterminer s’ils sont vulnérables au

trouble bipolaire.

L’emploi de phl-FLUVOXAMINE commande la prudence chez les patients ayant des

antécédents de manie/d’hypomanie. Il faut interrompre le traitement par phl-FLUVOXAMINE

chez un patient qui entre dans une phase de manie.

Électrochoc

L’innocuité et l’efficacité de l’administration concomitante de phl-FLUVOXAMINE et d’un

traitement par électrochoc n’a pas fait l’objet d’études; par conséquent, la prudence s’impose.

Reins

Hyponatrémie

Comme avec d’autres ISRS, l’hyponatrémie a rarement été signalée et a semblé s’avérer

réversible suivant l’arrêt du maléate de fluvoxamine. Certains cas étaient même peut-être dus au

syndrome d’antidiurèse inappropriée. La majorité des cas signalés avaient été observés chez des

patients d’âge plus avancé. Les personnes âgées, les patients sous diurétiques ou présentant par

ailleurs une déplétion volumique sont également plus à risque. L’abandon du traitement par phl-

FLUVOXAMINE doit être envisagé chez les patients atteints d’hyponatrémie symptomatique et

une intervention médicale appropriée doit être instaurée. Les symptômes peuvent comprendre les

suivants : céphalées, difficultés de concentration, altération de la mémoire, confusion, faiblesse

et manque de stabilité pouvant entraîner des chutes.

Fonction sexuelle

Voir EFFETS INDÉSIRABLES.

Populations particulières

Fertilité, femmes enceintes et nouveau-nés

Fertilité

Des études sur les effets toxiques sur la reproduction chez le rat ont montré que le maléate de

fluvoxamine nuit à la fertilité du mâle et de la femelle (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et

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tératologie, Reproduction). Des données obtenues chez les animaux ont montré que le maléate de

fluvoxamine peut avoir des effets sur la qualité du sperme. Des rapports de cas chez l’humain

relatifs à l’utilisation de certains ISRS ont montré que les effets sur la qualité du sperme étaient

réversibles.

Aucune répercussion sur la fertilité chez l’humain n’a été observée jusqu’à maintenant.

phl-FLUVOXAMINE ne doit pas être utilisé chez les patients qui essaient de concevoir un

enfant sauf si l’état clinique de ces patients nécessite absolument un traitement par phl-

FLUVOXAMINE.

Femmes enceintes et nouveau-nés

On n’a pas encore établi l’innocuité du phl-FLUVOXAMINE pendant la grossesse. On ne doit

donc pas administrer phl-FLUVOXAMINE à une femme enceinte ou qui envisage de le devenir

à moins que, de l’avis du médecin traitant, les résultats escomptés pour la patiente surpassent les

dangers éventuels pour le fœtus.

Il faut recommander à la patiente de prévenir son médecin si elle devient enceinte ou envisage de

le devenir. Si la mère utilise phl-FLUVOXAMINE jusqu’à la naissance ou jusqu’à peu de

temps

avant la naissance, le nouveau-né pourrait éprouver des symptômes de sevrage.

Complications indésirables à l’exposition à des ISRS à la fin du troisième trimestre

Des rapports de pharmacovigilance postcommercialisation indiquent que chez certains nouveau-

nés exposés au maléate de fluvoxamine, aux ISRS (inhibiteurs spécifiques du recaptage de la

sérotonine) ou à d’autres antidépresseurs plus récents vers la fin du troisième trimestre, il est

apparu des complications qui ont nécessité une hospitalisation prolongée, une assistance

respiratoire et une alimentation par sonde. Ces complications peuvent apparaître immédiatement

après l’accouchement. Parmi les constatations cliniques, on a signalé détresse respiratoire,

cyanose, apnée, convulsions, température instable, troubles de l’alimentation, vomissements,

hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, surréflectivité, tremblements, énervement, irritabilité et

pleurs ininterrompus. Ces caractéristiques correspondent soit à un effet toxique direct des ISRS

et d’autres antidépresseurs plus récents ou éventuellement à un syndrome de sevrage

médicamenteux. Veuillez noter que, dans certains cas, les signes cliniques sont conformes au

syndrome sérotoninergique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux,

Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques). Lorsqu’il traite une femme

enceinte avec phl-FLUVOXAMINE, le médecin devrait évaluer minutieusement les bienfaits

traitement pour la mère et le risque possible pour le foetus (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante et exposition à des ISRS

Des études épidémiologiques sur l’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né ont

montré que la prise d’ISRS (y compris le maléate de fluvoxamine) durant la grossesse,

particulièrement en fin de la grossesse, a été associée à un risque accru d’hypertension

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pulmonaire persistante chez le nouveau-né. La fréquence de l’hypertension pulmonaire

persistante est de 1 à 2 pour 1 000 naissances vivantes dans la population générale, et cette

affection est associée à des taux de morbidité et de mortalité néonatales importants. Lors d’une

étude cas-témoin rétrospective menée chez 377 femmes ayant donné naissance à des bébés

atteints d’hypertension pulmonaire persistante et 836 femmes ayant donné naissance à des

nourrissons sains, le risque d’être atteint de cette affection était environ 6 fois plus élevé lorsque

le fœtus avait été exposé aux ISRS après la 20

semaine de grossesse, comparativement aux

fœtus qui n’avaient été exposés à aucun antidépresseur durant la grossesse. Une étude menée

chez 831 324 nourrissons nés en Suède de 1997 à 2005 a révélé un risque relatif d’hypertension

pulmonaire persistante de 2,4 (IC à 95 % de 1,2-4,3) associé à l’exposition fœtale aux ISRS « en

début de grossesse » telle que signalée par la mère, et un risque relatif de 3,6 (IC à 95 % de 1,2-

8,3) associé à la fois à une exposition fœtale aux ISRS « en début de grossesse » signalée par la

mère et à la prescription anténatale d’ISRS « plus tard durant la grossesse ».

Femmes qui allaitent

On n’a pas encore établi l’innocuité de phl-FLUVOXAMINE pendant l’allaitement. À l’instar

d’autres antidépresseurs, le maléate de fluvoxamine est excrété en infimes quantités dans le lait

maternel. On ne doit donc pas administrer phl-FLUVOXAMINE aux femmes qui allaitent sauf

si, de l’avis du médecin, les résultats escomptés pour la patiente surpassent les dangers éventuels

pour l’enfant; le cas échéant, le nourrisson doit faire l’objet d’une surveillance étroite.

Pédiatrie (< 18 ans)

On n’a pas encore établi le profil d’innocuité ni l’efficacité du médicament chez les enfants de

moins de 18 ans. L’usage de phl-FLUVOXAMINE n’est pas indiqué chez les patients de moins

de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, LIEN POTENTIEL AVEC LA

SURVENUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, Y COMPRIS

L’AUTOMUTILATION).

Gériatrie (> 65 ans)

En raison de l’expérience clinique limitée chez les patients âgés, on recommande la prudence

lors de l’administration de phl-FLUVOXAMINE chez ces patients.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament

Des données sur les effets indésirables du maléate de fluvoxamine ont été recueillies chez des

patients adultes ayant reçu un diagnostic de trouble dépressif majeur (TDM) ou de trouble

obsessionnel compulsif (TOC), traités avec le maléate de fluvoxamine dans le cadre d’études

cliniques.

Effets indésirables du médicament durant les études cliniques

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Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus souvent associés à l’administration du

maléate de fluvoxamine, et plus fréquemment qu’avec un placebo, ont été des problèmes gastro-

intestinaux, notamment les nausées (parfois accompagnées de vomissements), la constipation,

l’anorexie, la diarrhée et la dyspepsie; des problèmes du système nerveux central, notamment la

somnolence, la sécheresse de la bouche, la nervosité, l’insomnie, les étourdissements, les

tremblements, l’agitation, et l’asthénie. Les patients atteints de trouble obsessionnel compulsif

ont fréquemment signalé une éjaculation anormale (surtout retardée), notamment à des doses

supérieures à 150 mg/jour.

Événements indésirables entraînant l’abandon du traitement

Parmi les 1087 patients présentant un TDM ou un TOC qui ont été traités par maléate de

fluvoxamine au cours d'études cliniques comparatives menées en Amérique de Nord, 22 %

d’entre eux ont abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable. Dans le cadre de ces

études cliniques, les effets indésirables ayant entrainé l’abandon du traitement chez au moins

2 % des patients traités par maléate de fluvoxamine ont été les suivants : nausées (9 %), insomnie

(4 %), somnolence (4 %), céphalées (3 %), et asthénie, vomissements, nervosité, agitation et

étourdissements (2 % chacun).

Fréquence des effets indésirables

Les effets indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients dans le cadre des études cliniques à

double insu contrôlées par placebo sur la dépression et le trouble obsessionnel compulsif sont

présentés dans le Tableau 1 pour chaque indication.

Tableau 1 - Fréquence des effets indésirables survenus au cours du traitement (≥ 5 %) dans le cadre des

études cliniques comparatives avec placebo sur la dépression et le trouble obsessionnel compulsif

(TOC)*

Pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables

Dépression

TOC

Système / effet indésirable

Fluvoxamine

(n = 222)

Placebo

(n = 192)

Fluvoxamine

(n = 160)

Placebo

(n = 160)

Système nerveux

Somnolence

Agitation

Insomnie

Étourdissements

Tremblement

Hypokinésie

Hyperkinésie

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Pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables

Dépression

TOC

Système / effet indésirable

Fluvoxamine

(n = 222)

Placebo

(n = 192)

Fluvoxamine

(n = 160)

Placebo

(n = 160)

Dépression

Nervosité

Anxiété

Baisse de libido

Pensées anormales

Appareil digestif

Nausées

Sécheresse de la bouche

Constipation

Anorexie

Diarrhée

Dyspepsie

Ensemble de l'organisme

Céphalée

Douleur

Asthénie

Infection

Douleur abdominale

Syndrome grippal

Peau

Transpiration accrue

Appareil respiratoire

Pharyngite

Rhinite

Sens spéciaux

Accommodation anormale

Altération du goût

Appareil génito-urinaire

Fréquence urinaire

Éjaculation anormale

L’ajustement posologique au début de l'étude a varié entre les études sur la dépression et sur le TOC. Dans la dépression, le

maléate de fluvoxamine a été administré : Jour 1, 50 mg ; Jour 2, 100 mg; Jour 3, 150 mg puis ajustée selon la réponse. Dans

le TOC, le maléate de fluvoxamine a été administré : Jours 1 à 4, 50 mg; Jours 5 à 8, 100 mg; Jours 9 à 14, 150 mg puis ajusté

selon la réponse.

+ Corrigé pour le sexe (hommes : n = 78)

REMARQUE : Les résultats présentés dans ce tableau ont été arrondis au chiffre entier le plus près.

Les autres effets indésirables fréquents (à une fréquence > 1 %, mais < 10 %) comprennent les

malaises, les palpitations et les vomissements.

Effets indésirables suivant l’arrêt du traitement (ou la réduction de la dose)

On a signalé des effets indésirables à l’arrêt du traitement par le maléate de fluvoxamine

(particulièrement dans les cas d’arrêt brutal) qui comprenaient, mais sans s’y limiter, les

réactions suivantes : étourdissements, rêves anormaux, troubles sensoriels (y compris paresthésie

et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses),

agitation, irritabilité, anxiété, fatigue, confusion, instabilité émotionnelle, céphalées,

tremblements, nausées, vomissements, diarrhée, transpiration, palpitations ou d’autres

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symptômes qui pourraient être significatifs sur le plan clinique. On a décrit des cas isolés de

symptômes de sevrage chez le nouveau-né après l’utilisation du maléate de fluvoxamine à la fin

de la grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance, Arrêt du

traitement par phl-FLUVOXAMINE et Populations particulières, Femmes enceintes et

nouveau-nés). Généralement, ces symptômes sont légers ou modérés et se résolvent

spontanément; ils peuvent toutefois être graves et (ou) prolongés chez certains patients. Ils se

produisent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais ont

également été signalés, dans de très rares cas, chez des patients qui avaient sauté une dose par

mégarde.

La surveillance des patients est de rigueur en cas de survenue de ces symptômes ou de tout autre

symptôme. On recommande de réduire graduellement la posologie sur une période de plusieurs

semaines, si possible, plutôt que de cesser brusquement le traitement. Si des symptômes

intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, il faut alors

ajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Effets indésirables peu fréquents signalés après la commercialisation (< 1 %)

Au cours des études de précommercialisation et de postcommercialisation, on a administré des

doses multiples de maléate de fluvoxamine à environ 34 587 patients. Tous les effets indésirables

survenus à raison d’une fréquence supérieure à 0,01 % mais inférieure à 1 % sont énumérés, peu

importe la relation avec le médicament, sauf ceux qui sont trop vagues pour être utiles.

Les effets indésirables sont de plus classés par appareil ou système et énumérés en ordre de

fréquence décroissante selon les définitions suivantes : fréquents (survenant à 1 occasion ou plus

chez au moins 1 patient sur 100), peu fréquents (survenant chez moins de 1 patient sur 100, mais

au moins chez 1 patient sur 1 000), ou rares (survenant chez moins de 1 patient sur 1 000, mais

au moins chez 1 patient sur 10 000). Le même patient peut avoir signalé de multiples effets

indésirables. On doit souligner que même si ces effets indésirables sont survenus pendant le

traitement avec du maléate de fluvoxamine, ce dernier ne les a pas nécessairement causés.

Troubles des systèmes sanguin et

lymphatique :

Rare : anémie, cyanose, ecchymose,

lymphadénopathie, thrombocytopénie.

Troubles cardiaques :

Peu fréquents : angine de poitrine, syncope,

tachycardie.

Rares : arythmie, bradycardie, extrasystoles,

hémorragie, infarctus du myocarde, choc.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : hyperacousis.

Rares : surdité, douleur auriculaire.

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Troubles oculaires :

Peu fréquents : vision anormale, amblyopie.

Rares : accommodation anormale, blépharite,

conjonctivite, diplopie, sécheresse des yeux,

douleur oculaire, trouble lacrymal, mydriase,

photophobie.

Troubles gastro-intestinaux :

Peu fréquents : colite, dysphagie, éructation,

flatulences, gastrite, gastro-entérite, soif.

Rares : dilatation abdominale, œsophagite,

incontinence fécale, carcinome gastro-

intestinal, hémorragie gastro-intestinale,

gingivite, glossite, halitose, hématémèse,

hernie, méléna, ulcération buccale, hémorragie

rectale, stomatite, ténesme, décoloration de la

langue, œdème de la langue, problèmes

dentaires.

Troubles généraux et atteintes au point

d’administration :

Peu fréquents : blessure accidentelle, réaction

allergique, douleur thoracique, frissons, fièvre,

syndrome grippal, douleur, pâleur, œdème

périphérique.

Rares : frissons, œdème, fièvre, œdème du

visage, obnubilation, raideur de la nuque,

surdosage, douleur pelvienne, parosmie, perte

du goût.

Troubles hépatobiliaires :

Rares : douleur biliaire, hépatite, ictère,

anomalies des épreuves de fonction hépatique,

anomalies de la fonction hépatique.

Infections et infestations :

Peu fréquents : bronchite, herpès simplex,

herpès zoster, infection, pneumonie, sinusite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquents : augmentation de l'appétit, perte

de poids.

Rares : intolérance à l’alcool, déshydratation,

obésité.

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Troubles musculosquelettiques et atteintes du

tissu conjonctif :

Peu fréquents : arthralgie, arthrose, dorsalgie,

myalgie, myasthénie, cervicalgie, tétanie.

Rares : arthrite, douleur osseuse, crampes dans

les jambes, fracture pathologique, polyarthrite

rhumatoïde.

Néoplasmes :

Rare : néoplasie du SNC.

Troubles du système nerveux :

Peu fréquents : démarche anormale, acathisie,

amnésie, ataxie, confusion, accident

cérébrovasculaire, hyperkinésie, hypertonie,

hypoesthésie, hypokinésie, manque de

coordination, salivation accrue, migraine,

paresthésie, stupeur, secousses musculaires.

Rares : akinésie, stimulation du SNC, coma,

convulsions, dysarthrie, dyskinésie, dystonie,

syndrome extrapyramidal, hémiplégie,

hyperesthésie, hypotonie, myoclonie,

névralgie, neuropathie, paralysie, baisse de

réflexes, torticolis, trismus.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquents : rêves anormaux, agressivité,

apathie, dépersonnalisation, dépression,

pharmacodépendance, labilité émotionnelle,

euphorie, hallucinations, hostilité, réaction

maniaque, névrose, dépression psychotique,

baisse de la libido, augmentation de la libido,

tentative de suicide.

Rares : anorgasmie, délire, illusions, hystérie,

réaction paranoïde, psychose, réaction

schizophrène, syndrome du hurlement.

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquents : dysurie, mictions fréquentes,

incontinence urinaire.

Rares : cystite, hématurie, douleur rénale,

leucorrhée, nycturie, polyurie, trouble

prostatique, rétention urinaire, infection

urinaire, miction impérieuse.

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Troubles de l’appareil reproducteur et

affections mammaires :

Peu fréquents : éjaculation anormale,

impotence, métrorragie.

Rares : aménorrhée, douleur aux seins,

dysménorrhée, lactation chez la femme,

ménorragie, vaginite.

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux :

Peu fréquents : dyspnée, pharyngite, rhinite.

Rares : asthme, toux accrue, épistaxis, hoquet,

hyperventilation, laryngisme, laryngite,

altération de la voix, bâillements.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquents : réactions d’hypersensibilité

cutanée (y compris éruptions cutanées, prurit,

œdème de Quincke).

Rares : acné, alopécie, sécheresse de la peau,

eczéma, furonculose, éruptions

maculopapuleuses, psoriasis, urticaire.

Troubles vasculaires :

Peu fréquents : hypertension, hypotension,

trouble vasculaire périphérique, hypotension

orthostatique, vasodilatation.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

Des déclarations spontanées ne provenant pas d’études cliniques, font état des effets indésirables

suivants : galactorrhée, photosensibilité, syndrome de Stevens Johnson, alopécie, dysgueusie,

acouphène, instabilité psychomotrice, hyperprolactinémie, trouble de la miction (y compris

pollakiurie et énurésie), troubles menstruels (comme l’aménorrhée, l’hypoménorrhée, la

métrorragie, la ménorragie), glaucome, fractures osseuses, syndrome de sevrage (y compris

syndrome de sevrage néonatal), gain de poids et manifestations hémorragiques (p. ex.,

ecchymoses, purpura, saignements gastro-intestinaux et hémorragie gynécologique) (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance, Arrêt du traitement par phl-

FLUVOXAMINE et Troubles hématologiques, Saignements anormaux).

Des cas d’idées et de comportement suicidaires ont été signalés pendant un traitement par le

maléate de fluvoxamine ou peu après l’arrêt du traitement. Rarement, on a fait état de syndrome

sérotoninergique, d’événements semblables au syndrome malin des neuroleptiques,

d’hyponatrémie et de syndrome d’antidiurèse inappropriée (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des

neuroleptiques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents sérotoninergiques).

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Métabolisme du maléate de fluvoxamine

Le fluvoxamine est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP2D6. La CYP2D6 est

responsable du métabolisme de substrats tels la débrisoquine, la spartéine

,

les antidépresseurs

tricycliques (p. ex. la

nortriptyline

l’amitriptyline

l’imipramine

et la

désipramine

), les

phénothiazines (p. ex., la

perphénazine

et la

thioridazine

) et les antiarythmiques du type 1C (p.

ex., la

propafénone

et le

flécaïnide

). Selon des données d’essais

in vitro

, le maléate de

fluvoxamine est un inhibiteur relativement faible de la CYP2D6 et, par conséquent, le risque

d’interactions avec les composés métabolisés par cette isoenzyme est minime.

Effet de la fluvoxamine sur le métabolisme par oxydation d’autres médicaments

Le maléate de fluvoxamine peut inhiber le métabolisme de médicaments métabolisés par

certaines isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). Une forte inhibition des isoenzymes CYP1A2

et CYP2C19 a été montrée lors d’études

in vitro

in vivo

. Les isoenzymes CYP2C9, CYP2D6

et CYP3A4 sont inhibées dans une moindre mesure. L’élimination des médicaments qui sont

largement métabolisés par ces isoenzymes est plus lente et ils peuvent avoir une plus forte

concentration plasmatique lorsqu’ils sont administrés en association avec le maléate de

fluvoxamine. L’emploi concomitant de phl-FLUVOXAMINE et de ces médicaments doit être

instauré ou ajusté à une dose faible de l’intervalle posologique. Les concentrations plasmatiques,

les effets ou les effets indésirables des médicaments administrés en concomitance doivent être

surveillés, et leur dose doit être réduite si nécessaire. Dans le cas de certains médicaments,

l’administration concomitante n’est peut-être pas recommandée. Ceci s’applique

particulièrement aux médicaments ayant un faible indice thérapeutique (tableau 2).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

phl-FLUVOXAMINE ne doit pas être utilisé en concomitance avec un IMAO, y compris le

linézolid (un antibiotique qui est un IMAO non sélectif réversible) et le chlorure de

méthylthioninium (bleu de méthylène), un colorant, en raison d’un risque de syndrome

sérotoninergique. phl-FLUVOXAMINE ne doit pas être utilisé en concomitance avec un IMAO

ni administré dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAO. De même, il faut

attendre 14 jours après l'arrêt d'un traitement par phl-FLUVOXAMINE avant d'amorcer un

traitement par un IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système nerveux Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des

neuroleptiques).

Risque d’interactions avec la thioridazine et la mésoridazine

Interaction

s

médica

menteuses pouvant

entraîner

des conséquences g

r

aves

Inhibiteurs

monoamine-oxydase :

Voir CONTRE-INDICATIONS

Thioridazine

mésoridazine:

Voir CONTR

-INDICATIONS

zide

Voir CONTRE-INDICATIONS

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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L’administration de thioridazine et de mésoridazine donne lieu à un allongement proportionnel à

la dose de l’intervalle QTc, associé à l’arythmie ventriculaire de grave intensité, telle l’arythmie

du type torsades de pointes, et à la mort subite.

L’effet du maléate de fluvoxamine (25 mg deux fois par jour pendant une semaine) sur les

concentrations de thioridazine à l’état d’équilibre a été évalué chez 10 hommes hospitalisés pour

cause de schizophrénie. Les concentrations de thioridazine et de ses deux métabolites actifs, la

mésoridazine et la sulforidazine, ont triplé suivant l’administration simultanée de maléate de

fluvoxamine. Il est possible que l’effet du maléate de fluvoxamine, administré à raison de doses

plus élevées, soit encore plus marqué. On a fait état de cas isolés de toxicité cardiaque lors de

l’administration de maléate de fluvoxamine en association avec la thioridazine. Par conséquent,

il ne faut pas administrer phl-FLUVOXAMINE en concomitance avec la thioridazine ou la

mésoridazine (voir CONTRE-INDICATIONS).

Risque d’interaction avec le pimozide

L’augmentation des concentrations plasmatiques du pimozide peut provoquer un allongement de

l’intervalle QTc et des arythmies graves, notamment des torsades de pointes. Il a été montré que

le maléate de fluvoxamine faisait augmenter les concentrations plasmatiques du pimozide. Par

conséquent, l’administration concomitante de pimozide et de phl-FLUVOXAMINE est contre-

indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Risque d’interactions avec la terfénadine, l’astémizole et le cisapride

L’augmentation des concentrations plasmatiques de la terfénadine, de l’astémizole ou du

cisapride peut provoquer un allongement de l’intervalle QTc et des arythmies graves, notamment

des torsades de pointes. La terfénadine, l’astémizole et le cisapride sont métabolisés par la

CYP3A4. Le maléate de fluvoxamine étant un inhibiteur connu de la CYP3A4, il est donc

possible que les concentrations plasmatiques de ces médicaments augmentent lorsqu’ils sont

administrés en association avec le maléate de fluvoxamine. Par conséquent, l’administration de

phl-FLUVOXAMINE en association avec la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride est contre-

indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Risque d’interaction avec la tizanidine

L’administration concomitante du maléate de fluvoxamine a entraîné une augmentation

significative de l’exposition à la tizanidine (ASC). L’emploi de phl-FLUVOXAMINE et de

tizanidine en association est contre-indiqué en raison du risque d’hypotension significative sur le

plan clinique durant l’administration concomitante (voir CONTRE-INDICATIONS).

Rameltéon

L’administration de comprimés de maléate de fluvoxamine à 100 mg deux fois par jour pendant

trois jours avant l’administration concomitante d’une dose unique de rameltéon à 16 mg a

entraîné une augmentation des valeurs de l’ASC et de la C

du rameltéon environ 190 fois et

70 fois supérieures, respectivement, à celles obtenues avec le rameltéon administré seul.

L’emploi de phl-FLUVOXAMINE et de rameltéon en association est contre-indiqué en raison

de l’augmentation significative de la concentration plasmatique du rameltéon et de l’exposition

(ASC) au rameltéon durant l’administration concomitante (voir CONTRE-INDICATIONS).

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Agents sérotoninergiques

Étant donné le mécanisme d’action de phl-FLUVOXAMINE et la possibilité d’un syndrome

sérotoninergique, la prudence est de mise quand phl-FLUVOXAMINE est administré avec un

autre médicament ou un autre agent susceptible d’influer sur les systèmes de neurotransmission

sérotoninergique comme le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la

sérotonine, les IMAO, le lithium, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le

tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine ou le millepertuis (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/

syndrome malin des neuroleptiques).

Triptans (agonistes des récepteurs 5HT1)

Des cas de syndrome sérotoninergique pouvant menacer la vie ont été signalés lors de

l’administration d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et d’inhibiteurs du

recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) en association avec des triptans. Si un

traitement concomitant par phl-FLUVOXAMINE et un triptan est nécessaire sur le plan

clinique, il est conseillé de surveiller attentivement le patient, surtout au début du traitement et

lors de l’augmentation des doses (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

nerveux, Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire (p. ex, AINS, AAS et autres

anticoagulants)

La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Des études

épidémiologiques de cohortes ou cas-témoins ont mis en évidence une association entre la prise

de psychotropes qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’une

hémorragie digestive haute. Ces études ont aussi démontré que la prise concomitante d’un AINS,

d’AAS ou d’autres anticoagulants peut potentialiser ce risque d’hémorragie.

Une altération des effets des anticoagulants, y compris une augmentation des saignements, a été

signalée lorsqu’un ISRS ou un IRSN était administré avec la warfarine. Il faut suivre de près les

patients qui prennent de la warfarine et chez qui l’on amorce ou l’on interrompt un traitement par

phl-FLUVOXAMINE (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles

hématologiques, Saignements anormaux).

Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène

Les antidépresseurs dotés de propriétés sérotoninergiques peuvent abaisser le seuil épileptogène.

La prudence est de mise lorsqu’on les administre en association avec d’autres produits

médicinaux capable d’abaisser ce seuil, par exemple, des antidépresseurs (tricycliques, ISRS,

IRSN), des neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), de la méfloquine,

du bupropion et du tramadol (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux,

Convulsions).

Lithium et tryptophane

On a signalé que le lithium, et peut-être aussi le tryptophane, peuvent accentuer les effets

sérotoninergiques de phl-FLUVOXAMINE. Ceci peut, à de rares occasions, entraîner un

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syndrome sérotoninergique. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on

administre le maléate de fluvoxamine en association avec du lithium ou du tryptophane.

Alcool

phl-FLUVOXAMINE peut intensifier les effets de l’alcool et accroître la détérioration

psychomotrice.

Comme avec les autres médicaments psychotropes, on devrait conseiller aux patients d’éviter de

consommer de l’alcool lorsqu’ils prennent phl-FLUVOXAMINE.

Interactions médicament-médicament

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Nom propre

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Benzodiazépines (dont le

métabolisme s’effectue

par oxydation [p. ex.,

triazolam, midazolam,

alprazolam et diazépam])

Benzodiazépines

(métabolisées par

glucuronidation [p. ex.,

lorazépam, oxazépam,

témazépam])

(alprazolam,

diazépam)

Les concentrations

plasmatiques des

benzodiazépines, dont le

métabolisme s’effectue par

oxydation, sont susceptibles

d’augmenter lors de

l’administration conjointe de

maléate de fluvoxamine.

Alprazolam et diazépam (voir

Substrats de la CYP3A4 dans

ce tableau).

Il est peu probable que le

maléate de fluvoxamine ait

une influence sur la clairance

des benzodiazépines

métabolisées par

glucuronidation (p. ex.,

lorazépam, oxazépam,

témazépam).

On devrait réduire la posologie de

ces benzodiazépines lorsqu’elles

sont administrées en concomitance

avec phl-FLUVOXAMINE

Substrats de la CYP1A2

On a signalé une

L’administration concomitante de

: antidépresseurs

augmentation des

phl-FLUVOXAMINE et de

tricycliques (p. ex.,

concentrations plasmatiques,

substrats de la CYP1A2 doit être

clomipramine,

précédemment à un état

surveillée de près. Une diminution

imipramine,

d’équilibre, d’antidépresseurs

de la dose de ces médicaments doit

amitriptyline) et

tricycliques et de

être envisagée si un traitement par

neuroleptiques (p. ex.,

neuroleptiques, qui sont

phl-FLUVOXAMINE est instauré.

clozapine, olanzapine,

métabolisés en grande partie

quétiapine)

par la CYP1A2, chez les

patients qui prenaient aussi du

maléate de fluvoxamine.

Substrats de la CYP1A2

ÉC (tacrine)

Une interaction cliniquement

L’administration concomitante de

ayant un faible indice

significative peut survenir

phl-FLUVOXAMINE et de

thérapeutique

avec les substrats de la

médicaments ayant un faible indice

(p. ex., tacrine,

CYP1A2 ayant un faible

thérapeutique doit faire l’objet

théophylline, mexilétine,

indice thérapeutique.

d’une surveillance étroite

clozapine)

(concentrations plasmatiques et/ou

L’adjonction d’une dose

effets pharmacodynamiques des

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 23

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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Nom propre

Réf.

Effet

Commentaire clinique

unique de 40 mg de tacrine au

maléate de fluvoxamine,

administré à raison de

100 mg/jour, alors que les

concentrations du médicament

se trouvaient à l’état

d’équilibre dans l’organisme,

a donné lieu à des

augmentations des valeurs de

la C

et de l’ASC de la

tacrine de cinq à huit fois

supérieures, respectivement, à

celles obtenues avec la tacrine

administrée seule.

médicaments administrés en

concomitance) si ces médicaments

sont métabolisés par une ou

plusieurs isoenzymes inhibées par

la fluvoxamine. Au besoin, il est

recommandé d’ajuster la posologie

de ces médicaments.

Substrats de la CYP2C

ayant un faible indice

thérapeutique (p. ex.,

diazépam, phénytoïne,

warfarine)

É (phénytoïne)

Le maléate de fluvoxamine

aurait pour effet d’inhiber

l’isoenzyme CYP2C et ainsi,

il pourrait entrer en interaction

avec les substrats de la

CYP2C. Une interaction

cliniquement significative

peut survenir avec les

substrats de la CYP2C ayant

un faible indice thérapeutique,

comme la phénytoïne ou la

warfarine.

La clairance du diazépam et

celle de son métabolite actif

N-desméthyldiazépam ont été

réduites lorsque le maléate de

fluvoxamine était administré

concurremment.

Warfarine (voir Warfarine

dans ce tableau).

L’administration concomitante de

phl-FLUVOXAMINE et de

médicaments ayant un faible indice

thérapeutique doit faire l’objet

d’une surveillance étroite

(concentrations plasmatiques et/ou

effets pharmacodynamiques des

médicaments administrés en

concomitance) si ces médicaments

sont métabolisés par une ou

plusieurs isoenzymes inhibées par

la fluvoxamine. Au besoin, il est

recommandé d’ajuster la posologie

de ces médicaments.

La posologie du diazépam doit être

réduite lorsqu’il est administré en

concomitance avec la fluvoxamine.

Substrats de la CYP3A4

(p. ex., alprazolam,

diltiazem)

ÉC (alprazolam,

diltiazem)

Le maléate de fluvoxamine

étant un inhibiteur connu de

l’isoenzyme CYP3A4, il peut

donc entrer en interaction avec

les substrats de la CYP3A4.

La bradycardie a été signalée

lors de l ’emploi concomitant

de maléate de fluvoxamine et

de diltiazem.

Lorsqu’on a administré de

l’alprazolam en même temps

que du maléate de

fluvoxamine jusqu’à ce que

ceux-ci atteignent l’état

d’équilibre, les concentrations

plasmatiques et la valeur

d’autres paramètres

L’administration concomitante de

phl-FLUVOXAMINE et de

substrats de la CYP3A4 doit être

surveillée de près. Une diminution

de la dose de ces médicaments doit

être envisagée si un traitement par

phl-FLUVOXAMINE est instauré.

La dose initiale de l’alprazolam

doit être réduite de moitié et il est

recommandé de l’ajuster pour

obtenir la dose efficace la plus

faible possible lorsqu’on

l’administre en concomitance avec

phl-FLUVOXAMINE.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 24

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 25 de 55

Nom propre

Réf.

Effet

Commentaire clinique

pharmacocinétiques (ASC,

) notés de

l’alprazolam étaient deux fois

supérieures à celles observées

lorsque l’alprazolam était

administré seul; sa clairance

s’en trouvait réduite d’environ

50 %.

Substrats de la CYP3A4

ayant un faible indice

thérapeutique

(carbamazépine,

méthadone, cyclosporine

et sildénafil)

(cyclosporine,

carbamazépine,

méthadone)

(sildénafil)

Une interaction cliniquement

significative peut survenir

avec les substrats de la

CYP3A4 ayant un faible

indice thérapeutique.

On a constaté une

augmentation significative du

rapport concentration

plasmatique/dose de

méthadone lors de

l’administration concurrente

de maléate de fluvoxamine.

L’administration concomitante de

phl-FLUVOXAMINE et de

médicaments ayant un faible indice

thérapeutique doit faire l’objet

d’une surveillance étroite

(concentrations plasmatiques et/ou

effets pharmacodynamiques des

médicaments administrés en

concomitance) si ces médicaments

sont métabolisés par une ou

plusieurs isoenzymes inhibées par

la fluvoxamine. Au besoin, il est

recommandé d’ajuster la posologie

de ces médicaments.

Digoxine

Le maléate de fluvoxamine

n’influe pas sur les

concentrations plasmatiques

de la digoxine.

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Propranolol et autres

bêta-bloquants

É (propranolol)

ÉC (aténolol)

Les concentrations

plasmatiques du propranolol

augmentent lorsque ce

médicament est associé au

maléate de fluvoxamine; on a

observé une augmentation

quintuplée des concentrations

plasmatiques de propranolol

lors d’études sur les

interactions.

Le maléate de fluvoxamine

n’influe pas sur les

concentrations plasmatiques

d’aténolol. Contrairement au

propranolol, qui est

métabolisé par le foie,

l’aténolol est éliminé

principalement par excrétion

rénale.

Il est recommandé de réduire la

dose initiale du propranolol et de

faire preuve de prudence lors de la

l’ajustement de la dose.

Aucun ajustement posologique

n'est recommandé avec l’aténolol.

Ropinirole

Les concentrations

plasmatiques de ropinirole

peuvent augmenter lorsque ce

médicament est associé au

maléate de fluvoxamine, ce

qui fait augmenter le risque de

surdosage.

Il pourrait être nécessaire de

surveiller de près le patient et de

réduire la dose de ropinirole

pendant le traitement par phl-

FLUVOXAMINE et après son

interruption.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 25

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 26 de 55

Nom propre

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Warfarine

Pendant l’administration

concomitante avec le maléate

de fluvoxamine, les

concentrations plasmatiques

de la warfarine ont augmenté

considérablement et les temps

de prothrombine étaient

prolongés; des études sur les

interactions ont révélé une

augmentation de 65 % des

concentrations plasmatiques

de warfarine (voir

Médicaments ayant un effet

sur la fonction plaquettaire [p.

ex, AINS, AAS et autres

anticoagulants]).

Une altération des effets des

anticoagulants, y compris une

augmentation des

saignements, a été signalée

lorsqu’un ISRS ou un IRSN

était administré avec la

warfarine

Il faut suivre de près les patients

qui prennent de la warfarine et chez

qui l’on amorce ou l’on interrompt

un traitement par phl-

FLUVOXAMINE (voir MISES EN

GARDE et PRÉCAUTIONS,

Troubles hématologiques,

Saignements anormaux).

Légende : É = Étude de cas; ÉC = Étude clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

Il est possible que les concentrations plasmatiques de caféine augmentent en présence de maléate

de fluvoxamine. Les patients qui consomment de grandes quantités de boissons renfermant de la

caféine devraient en consommer moins lorsqu’ils prennent phl-FLUVOXAMINE et présentent

des effets indésirables de la caféine (comme des tremblements, des palpitations, des nausées, de

l’agitation et de l’insomnie).

Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis

À l’instar des autres ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre le

maléate de fluvoxamine et le millepertuis, une plante médicinale, interactions qui auront pour

effet d’augmenter les effets indésirables.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

phl-FLUVOXAMINE (maléate de fluvoxamine) n’est pas indiqué chez les enfants

âgés de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, LIEN

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 26

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 27 de 55

POTENTIEL AVEC LA SURVENUE DE CHANGEMENTS

COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, Y COMPRIS L’AUTOMUTILATION).

Arrêt du traitement par phl-FLUVOXAMINE

On a fait état de symptômes associés à l’interruption du maléate de fluvoxamine ou à la

réduction de sa posologie. Il convient de surveiller les patients dans le cas où de tels

symptômes ou tout autre symptôme se produiraient lors d’arrêt du traitement ou suivant

la diminution de la posologie.

On recommande de réduire graduellement la dose sur une période de plusieurs semaines,

si possible, plutôt que de cesser brusquement le traitement. Si des symptômes intolérables

surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, il faut alors ajuster

la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance, Arrêt du traitement par phl-FLUVOXAMINE

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables suivant l’arrêt du traitement [ou la

réduction de la dose]).

Enfants

On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de phl-FLUVOXAMINE chez les enfants

âgés de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, LIEN

POTENTIEL AVEC LA SURVENUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX

ET ÉMOTIFS, Y COMPRIS L’AUTOMUTILATION).

Traitement des femmes enceintes pendant le troisième trimestre

Des rapports de pharmacovigilance postcommercialisation indiquent que chez certains

nouveau-nés exposés au maléate de fluvoxamine, aux ISRS (inhibiteurs spécifiques du

recaptage de la sérotonine) ou à d’autres antidépresseurs plus récents vers la fin du

troisième trimestre, il est apparu des complications qui ont nécessité une hospitalisation

prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et nouveau-

nés). Lorsqu’il traite des femmes enceintes avec phl-FLUVOXAMINE, le médecin doit

soupeser soigneusement les risques et les bienfaits possibles du traitement. Il pourrait

envisager de réduire progressivement la dose de phl-FLUVOXAMINE pendant le

troisième trimestre.

Gériatrie

En raison de l’expérience clinique limitée chez les patients âgés, on recommande la

prudence lors de l’administration de phl-FLUVOXAMINE chez ces patients.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Dépression

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 27

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 28 de 55

Posologie chez l’adulte

On devrait instaurer le traitement à la dose la plus faible possible (50 mg); celle-ci devrait être

administrée une fois par jour, au coucher, puis augmentée après quelques jours à 100 mg/jour, au

coucher, selon la tolérance du patient. La dose quotidienne efficace se situe généralement entre

100 mg et 200 mg; on devrait ajuster graduellement la dose selon la réponse de chaque patient,

jusqu’à un maximum de 300 mg. On doit augmenter les doses par paliers de 50 mg. On doit

fractionner les doses dépassant 150 mg de sorte qu’une dose maximale de 150 mg soit

administrée au coucher.

Trouble obsessionnel compulsif

Posologie chez l’adulte

On devrait instaurer le traitement à la dose la plus faible possible (50 mg); celle-ci devrait être

administrée une fois par jour, au coucher, puis augmentée après quelques jours à 100 mg/jour, au

coucher, selon la tolérance du patient. La dose quotidienne efficace se situe généralement entre

100 mg et 300 mg; on devrait ajuster graduellement la dose selon la réponse de chaque patient,

jusqu’à un maximum de 300 mg. Si l’on n’observe aucune amélioration au bout de 10 semaines,

on devrait réévaluer le traitement avec phl-FLUVOXAMINE. On doit augmenter les doses par

paliers de 50 mg. On doit fractionner les doses dépassant 150 mg de sorte qu’une dose maximale

de 150 mg soit administrée au coucher.

Insuffisance hépatique ou rénale

Dans les cas d’insuffisance hépatique ou rénale, on doit instaurer le traitement à raison d’une

dose faible et surveiller étroitement l’état du patient.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, la prochaine dose doit être prise au moment prévu.

Administration

On doit prendre les comprimés de phl-FLUVOXAMINE avec de l’eau, sans les croquer.

SURDOSAGE

Symptômes

Depuis la mise en marché du médicament, les cas signalés de surdosage ont été rares, et les cas

signalés de décès attribué au maléate de fluvoxamine, extrêmement rares.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 28

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 29 de 55

La dose estimée la plus faible de maléate de fluvoxamine seul reliée à une issue fatale est

d’environ 1 800 mg. La dose connue de maléate de fluvoxamine la plus élevée à avoir été prise

par un patient est de 22 000 mg. Ce patient s’est complètement rétabli.

Dans la majorité des cas signalés, les patients prenaient déjà plusieurs autres agents outre le

maléate de fluvoxamine. Dans pareils cas, il est difficile de différencier les effets médicamenteux

additifs ou les interactions médicamenteuses susceptibles d’affecter l’issue thérapeutique pour le

patient.

Les symptômes les plus fréquents ont été des problèmes gastro-intestinaux (nausées,

vomissements, diarrhée), de la somnolence et des étourdissements. On a aussi signalé des

problèmes cardiaques (tachycardie, bradycardie, hypotension), des troubles de la fonction

hépatique, des convulsions et des épisodes de coma.

Traitement

On ne connaît aucun antidote spécifique au maléate de fluvoxamine. En cas de surdosage, on

doit effectuer un lavage gastrique aussitôt que possible après l’ingestion du médicament et

administrer un traitement symptomatique. On recommande aussi l’utilisation répétée de charbon

activé. En raison du fort volume de distribution du maléate de fluvoxamine, une diurèse forcée

ou une dialyse ont peu de chances d’être bénéfiques.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les effets antidépresseur et anti-obsessionnel de phl-FLUVOXAMINE (maléate de

fluvoxamine)

s’expliqueraient par sa capacité d’inhiber sélectivement le recaptage de la

sérotonine

présynaptique des neurones cérébraux.

Ses effets sur l’activité noradrénergique sont minimes et, à l’instar de plusieurs autres inhibiteurs

spécifiques du recaptage de la sérotonine, le maléate de fluvoxamine a montré une très faible

affinité

in vitro

pour les récepteurs adrénergiques α1, α2, β1, les récepteurs dopaminergiques2,

histaminiques1, sérotoninergiques1, sérotoninergiques2 ou muscariniques.

Pharmacodynamie

Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

Pharmacocinétique

Pour

traitement

d’une surdose soup

çonnée,

communiquez

immédiatement

avec

centre

antipoison

votre

région.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 29

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 30 de 55

Le maléate de fluvoxamine est bien absorbé après une administration par voie orale à des

volontaires en santé. Après une dose orale unique de 100 mg, les concentrations plasmatiques ont

atteint un pic de 31 à 87 ng/mL entre 1,5 et 8 heures après la prise du médicament. Les pics de

concentrations plasmatiques et les aires sous la courbe (ASC) (0 à 72 heures) sont directement

proportionnels à la dose après une dose orale de 25, 50 ou 100 mg. Après des doses uniques, la

demi-vie plasmatique moyenne est de 15 heures, et elle se prolonge légèrement (17 à 22 heures)

au cours d’un traitement à doses répétées. On atteint habituellement des concentrations

plasmatiques d’état d’équilibre en 10 à 14 jours. Le profil pharmacocinétique chez les personnes

âgées est semblable à celui que l’on voit chez des patients plus jeunes.

Dans une étude portant sur la proportionnalité de doses de 100, 200 et 300 mg/jour de maléate de

fluvoxamine administrées pendant 10 jours consécutifs à 30 volontaires normaux, on a constaté

l’atteinte de concentrations plasmatiques d’état d’équilibre au bout d’environ une semaine. À

l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes en 3 à 8 heures

après l’administration, celles-ci atteignant en moyenne 88, 283 et 546 ng/mL respectivement. Le

maléate de fluvoxamine présente donc une pharmacocinétique non linéaire pour cette gamme

entière de doses, c. à d. que les doses plus élevées de maléate de fluvoxamine donnent lieu à des

concentrations non proportionnellement plus élevées que celles auxquelles on pourrait s’attendre

d’après la dose moins élevée.

On a vérifié l’effet antidépresseur des deux principaux métabolites du maléate de fluvoxamine

chez l’humain dans quatre modèles expérimentaux pertinents. Les résultats démontrent que ces

métabolites n’exercent aucune action pharmacologique sur l’activité sérotoninergique ou

noradrénergique.

Absorption

La fluvoxamine administrée par voie orale est complètement absorbée. Les concentrations

plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 8 heures après l’administration. Comme elle subit

un métabolisme de premier passage, sa biodisponibilité absolue moyenne s’établit à 53 %.

La prise concomitante de nourriture n’influence pas la pharmacocinétique de phl-

FLUVOXAMINE.

Distribution

La liaison

in vitro

du maléate de fluvoxamine aux protéines plasmatiques humaines est d’environ

80 %, à des concentrations variant de 20 à 2 000 ng/mL. Le volume de distribution chez

l’humain s’établit à 25 L/kg.

Métabolisme

Le maléate de fluvoxamine subit une transformation hépatique considérable, surtout par

déméthylation oxydative, en au moins neuf métabolites, qui sont excrétés par le rein. Les deux

principaux métabolites ont présenté une activité pharmacologique négligeable.

La fluvoxamine est un puissant inhibiteur de l’activité de la CYP1A2 et de la CYP2C19. Une

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 30

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 31 de 55

inhibition modérée de l’activité de la CYP2C9, de la CYP2D6 et de la CYP3A4 a également été

observée.

Excrétion

Après l’administration d’une dose de maléate de fluvoxamine par voie orale, marqué au carbone

14, environ 94 % de la dose radioactive orale est récupérée dans l’urine en 48 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

phl-FLUVOXAMINE n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Gériatrie

En raison de l’expérience clinique limitée chez les patients âgés, on recommande la prudence

lors de l’administration de phl-FLUVOXAMINE chez ces patients (voir INDICATIONS ET

USAGE CLINIQUE).

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de la fluvoxamine est modifié chez les patients atteints d’une hépatopathie. Dans

les cas d’insuffisance hépatique, on doit instaurer le traitement à raison d’une dose faible et

surveiller étroitement l’état du patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale

Dans les cas d’insuffisance rénale, on doit instaurer le traitement à raison d’une dose faible et

surveiller étroitement l’état du patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver dans des contenants bien fermés. Conserver dans un endroit sec entre 15

C et 30

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés

50 mg :

Chaque comprimé rond, biconvexe, blanc à blanc cassé et pelliculé ayant une ligne

sécable des deux côtés et portant l’inscription « FLM » sur « 50 » d’un côté contient

50 mg de maléate de fluvoxamine et les ingrédients non-médicinaux suivants : amidon

de maïs, amidon prégélifié, dioxyde de titanium, fumarate de stéaryle sodique,

hydroxypropylméthylcellulose, mannitol, polyéthylèneglycol, silice colloïdale anhydre

et talc. Disponible en flacons PEHD de 100 comprimés.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 31

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 32 de 55

100 mg : Chaque comprimé ovale, biconvexe, blanc à blanc cassé, et pelliculé portant

l’inscription « P » du côté gauche de la ligne sécable et « 100 » du côté droit de la

ligne sécable et rien de l’autre côté du comprimé contient 100 mg de maléate de

fluvoxamine et les ingrédients non-médicinaux suivants : amidon de maïs, amidon

prégélifié, dioxyde de titanium, fumarate de stéaryle sodique,

hydroxypropylméthylcellulose, mannitol, polyéthylèneglycol, silice colloïdale anhydre

et talc. Disponible en flacons PEHD de 100 comprimés.

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Pg. 32

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 33 de 55

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

maléate de fluvoxamine

Nom chimique :

méthoxy-5 trifluorométhyl-4 valérophénone (E)-0-maléate

d'aminoéthyl-2 oxime (1:1)

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

434,4 g/mol

Formule développée :

COOH

COOH

Propriété physicochimiques : Poudre cristalline blanche et inodore, partiellement soluble dans

l’eau, entièrement soluble dans l’éthanol et le chloroforme, et

pratiquement insoluble dans l’éther diéthylique.

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude croisée, randomisée, à dose unique, a été réalisée pour déterminer la bioéquivalence

entre les comprimés de phl-FLUVOXAMINE à 100 mg (produit à l’essai) et les comprimés de

LUVOX à 100 mg, une formulation canadienne commercialisée (produit de référence). La

bioéquivalence entre les formulations a été évaluée en se basant sur la comparaison statistique

des aires sous les courbes de concentration plasmatique versus le temps (ASC) et les

concentrations maximales (C

Les résultats présentés démontrent que la formulation à l’essai (les comprimés de phl-

FLUVOXAMINE à 100 mg) est bioéquivalente à la formulation canadienne commercialisée (les

comprimés de LUVOX à 100 mg), en se basant sur les paramètres C

et ASC.

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

FLUVOXAMINE

(1 X 100 mg)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance 90%

0-72

577,00

581,35

96-103

(ng, h/mL)

685,00 (59,2)

685,66 (62,5)

655,25

651,90

97-104

(ng/mL)

762,38 (56,1)

758,75 (61,8)

29,52

30,15

(ng/mL)

31,52 (35,6)

32,35 (39,1)

5,95 (29,0)

5,75 (30,5)

13,37 (26,8)

12,96 (26,3)

Le comprimé de phl-FLUVOXAMINE à 100 mg (Pharmel Inc.)

Le comprimé de LUVOX

à 100 mg (Laboratoires Abbott Ltd.) ont été achetés au Canada. Maintenant un

produit de BGP Pharma ULC.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 34

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 35 de 55

ANALYSE STATIQUE

PARAMÈTRE

RAPPORT À TENEUR

CORRIGÉE (%)*

IC à 90%

RAPPORT À TENEUR NON-

CORRIGÉE (%)*

IC à 90%

0-72h

(T/R)**

95-102

96-103

(T/R)

96-103

97-104

(T/R)

*Basé sur la moyenne géométrique

**Essai/Référence

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie

Lors d’une série d’essais

in vitro

in vivo

sur des animaux, on a constaté que le principal effet

pharmacologique du maléate de fluvoxamine était d’accroître les propriétés de la sérotonine par

suite du blocage du mécanisme de transport membranaire actif responsable du recaptage de la

sérotonine neuronale. Le maléate de fluvoxamine a été efficace à inhiber le captage de la

sérotonine par les plaquettes sanguines et les synaptosomes cérébraux. Le médicament a

empêché la déplétion de la sérotonine par les dérivés de la tyramine grâce à sa capacité d’inhiber

le mécanisme de transport membranaire actif. Par suite de cette interférence avec le mécanisme

de recaptage de la sérotonine neuronale, le maléate de fluvoxamine a entraîné un ralentissement

de la reconstitution de la sérotonine dans le cerveau. Les effets de l’hydroxy-5 tryptophane chez

la souris et le lapin ont été intensifiés. Administrée à des rats et à des souris, le maléate de

fluvoxamine, associé aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (chez des rats en même temps

que le tryptophane), a entraîné sur le comportement des effets analogues à ceux induits par la

sérotonine. Les études sur la liaison aux récepteurs ont montré que le maléate de fluvoxamine ne

présente pratiquement aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques, histaminergiques,

adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques.

Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, le maléate de fluvoxamine n’a entraîné chez les

rats et les chats aucun effet antihistaminique, sédatif, inhibiteur de la monoamine-oxydase ni

aucun effet analogue à ceux des amphétamines. Le médicament a peu influé sur les mécanismes

de recaptage de la noradrénaline; en outre, seules des doses élevées ont entraîné des effets

semblables à ceux de la réserpine, comme la ptose et l’hypothermie. De même, on n’a constaté

aucun effet stimulant quand on a administré des analogues de la réserpine subséquemment à une

dose de maléate de fluvoxamine.

Les effets pharmacologiques du maléate de fluvoxamine observés dans d’autres études sur les

animaux confirment que le maléate de fluvoxamine potentialise les effets de la sérotonine. Le

maléate de fluvoxamine a diminué le sommeil paradoxal chez le rat et le chat, et a réduit la

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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consommation de nourriture chez les rats. L’administration intrapéritonéale de 10 mg/kg à des

chats confinés n’a pas provoqué de syndrome semblable à celui du diéthylamide de l’acide

lysergique (LSD), mais a augmenté le comportement activé.

L’étude de l’activité parasympatholytique du maléate de fluvoxamine a démontré que le

médicament a une très faible affinité pour les récepteurs muscariniques du cerveau. Le

médicament n’a montré qu’une faible activité spasmolytique contre la contraction provoquée par

carbachol de l’iléon de cobaye isolé, très peu d’effet sur le diamètre de la pupille et la motilité

intestinale chez la souris. De plus, il n’a pas contré l’effet analgésique de l’oxotrémorine ni les

effets sur le comportement induit par la pilocarpine chez la souris. Ces résultats confirment que

le maléate de fluvoxamine est peu susceptible d’entraîner des effets anticholinergiques dans le

système nerveux périphérique ou central.

La capacité du maléate de fluvoxamine et d’autres antidépresseurs d’évoquer des signes

électrographiques épileptogènes (fuseaux et pointes) a été évaluée selon les tracés de diverses

régions du cerveau de rats non contraints. Le maléate de fluvoxamine administré par injection

intraveineuse, en doses allant jusqu’à 60 mg/kg, n’a montré aucune tendance à provoquer des

convulsions. Par ailleurs, les composés de référence, y compris le chlorhydrate d’amitriptyline et

le chlorhydrate d’imipramine, ont entraîné des réponses épileptogènes graves à 10 mg/kg et des

convulsions à 50 mg/kg.

Le risque de dépendance physique inhérent au maléate de fluvoxamine a été évalué et comparé à

celui du diazépam lors de deux périodes de 28 jours de traitement par voie orale chez le singe.

Les résultats ont montré que le maléate de fluvoxamine administré à raison de 90 mg/kg, deux

fois par jour, n’entraîne aucun risque de dépendance physique, alors que le diazépam, en doses

allant jusqu’à 20 mg/kg, crée un risque de dépendance moyen ou grave.

On n’a observé aucun effet grave sur les paramètres cardio-vasculaires (et respiratoires) après

l’administration de maléate de fluvoxamine.

Le maléate de fluvoxamine oral (25 mg/kg) n’a eu aucun effet sur la tension artérielle de rats

hypertendus. On a observé une réduction passagère de la tension artérielle proportionnelle à la

dose après l’administration d’un embol intraveineux; des perfusions de fluvoxamine d’une durée

de deux minutes n’ont pas influé sur la tension artérielle. La fluvoxamine a entraîné une

dilatation coronarienne dans des cœurs isolés de lapins. Dans des essais

in vitro

, la fluvoxamine

a agi de façon remarquablement moins marquée sur la contractilité des oreillettes de cobayes que

les agents tricycliques.

Chez des lapins conscients, on a observé des perturbations ECG uniquement à des doses quasi

létales. Chez les chiens, la seule anomalie ECG notée après une injection intraveineuse de

fluvoxamine a été une légère prolongation de l’intervalle Q-T imputable à une réduction de la

fréquence cardiaque à des doses de 10 mg/kg ou plus.

L’administration concomitante de fluvoxamine et d’un inhibiteur de la monoamine- oxydase

(sulfate de tranylcypromine) a exacerbé des symptômes sérotoninergiques; on a également

constaté une augmentation des effets dépresseurs des benzodiazépines et du butabarbital à

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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l’administration en association avec la fluvoxamine. Les interactions entre les amphétamines et

la fluvoxamine variaient selon les conditions de réalisation des essais. Toutefois, le médicament

n’a eu aucun effet sur l’inhibition de l’activité sympathique par la guanéthidine et n’a pas accru

l’activité hypotensive de la méthyldopa.

Pharmacocinétique

La fluvoxamine administrée par voie orale est rapidement absorbée. Chez le chien, les

concentrations plasmatiques ont atteint un pic en 2 à 4 heures; chez le rat et le hamster, en une

heure. Le médicament a été complètement absorbé, mais la biodisponibilité de la fluvoxamine a

été réduite à 60 % par le métabolisme de premier passage lorsqu’on a administré une dose de

1 mg/kg par voie orale à des chiens.

Le taux d’élimination a varié d’une espèce à l’autre. Chez le chien, la demi-vie a été évaluée à

3 heures pour une dose de 1 mg/kg et a semblé augmenter parallèlement avec les doses. Chez le

rat, la demi-vie a été plus courte que chez le chien, et chez le hamster, plus courte que chez le rat.

Les taux d’excrétion étaient fonction de la demi-vie plasmatique. Chez le chien, environ 70 % de

la dose a été excrétée par voie urinaire dans les 24 heures suivant l’administration d’une dose de

1 mg/kg, mais seulement 50 % après une dose de 25 mg/kg. Chez la souris et le hamster,

l’excrétion a été rapide : 90 %, dans les 24 heures. La voie métabolique principale a été

semblable chez le rat, le chien, le hamster, le lapin et l’humain : l’élimination du groupement

méthoxyle menant à l’acide carboxylique correspondant comme principal métabolite. Toutefois,

chez la souris, l’alcool intermédiaire sous sa forme conjuguée est un métabolite important.

On a vérifié l’effet antidépresseur des deux principaux métabolites du maléate de fluvoxamine

chez l’humain dans quatre modèles expérimentaux pertinents. Les résultats démontrent que ces

métabolites n’exercent aucune action pharmacologique sur l’activité

sérotoninergique ou

noradrénergique.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau suivant présente les résultats des études de toxicité aiguë menées chez la souris, le

rat et le chien :

ESPÈCES

SEXE

VOIE

DL

50

mg/kg

(limites de confiance à 95%)

Souris

orale

1 100

(550-2 200)

orale

1 330

(737-2 410)

M & F

i.v.

(46-80)

orale

2 000

(1 370-2 910)

orale

1 470

(862-2 500)

i.v.

43,0

(29,5-62,6)

i.v.

68,1

(46,4-100,0)

Chien

M & F

orale

≥ 464

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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Les principaux symptômes de toxicité aiguë notés chez la souris et le rat à la suite de

l’administration de la fluvoxamine sont apparus à des doses létales ou quasi létales et

comprenaient les convulsions, la bradypnée, la mydriase et l’ataxie accompagnée d’une

augmentation du tonus musculaire. Chez le chien, l’ataxie était caractérisée par des mouvements

latéraux rythmiques de la tête et par une mydriase. La fluvoxamine a aussi provoqué des

vomissements chez le chien à des doses de 25 mg/kg et plus. L’autopsie des rats ayant succombé

au traitement a révélé une érosion et une hémorragie importantes de la muqueuse intestinale.

Tous les symptômes ont été entièrement réversibles chez les animaux qui ont survécu.

Les symptômes observés chez les rats à qui on avait administré le médicament par voie

intraveineuse indiquaient un effet sur les systèmes nerveux central et autonome, le tonus

musculaire et la conscience. La manifestation d’hémoglobinurie à des concentrations supérieures

ou égales à 10 mg/mL dénotait un effet hémolytique. Les souris ayant reçu le médicament par

voie intraveineuse ont présenté des signes de dyspnée.

Toxicité subaiguë

On a évalué la tolérance chez le hamster et la souris en prêtant une attention particulière aux

paramètres lipidiques.

Dans l’une des deux études sur les hamsters, on a comparé les effets de la fluvoxamine, de

l’imipramine et de l’amitriptyline sur les lipides sériques et hépatiques. Pendant deux semaines,

on leur a administré des doses quotidiennes de 100 et 200 mg/kg de fluvoxamine, et de 25, 50 et

100 mg/kg d’imipramine et d’amitriptyline. La fluvoxamine a entraîné une légère diminution des

lipides sériques et une augmentation des lipides hépatiques à 200 mg/kg, alors qu’une dose de

100 mg/kg d’amitriptyline a entraîné une élévation du cholestérol sérique et une chute de la

masse relative de la rate. Parmi les autres effets observés avec les trois composés, on note une

augmentation de la masse corporelle moins importante et une diminution de la consommation de

nourriture, de même que des modifications histologiques peu importantes (dégénérescence

albumineuse) dans le foie. Dans le cas de la fluvoxamine, ces changements ont été observés à des

doses de 200 mg/kg.

La seconde étude, au cours de laquelle on a administré à des hamsters des doses de 0, 9, 36, 142

et 432 mg/kg/jour de fluvoxamine par voie orale, a duré 30 jours. L’augmentation de la masse

corporelle et la consommation de nourriture ont été nettement moins grandes dans le groupe

traité à doses élevées ainsi que chez les hamsters mâles traités à raison de doses quotidiennes de

142 mg/kg. Tous les groupes traités ont présenté une diminution marquée des concentrations de

lipides sériques liée au traitement. Toutefois, après la période de récupération de 30 jours, on n’a

noté aucun écart relié au traitement à l’exception d’une concentration plus faible des

phospholipides chez les mâles du groupe traités à doses élevées.

L’analyse des lipides hépatiques a révélé une baisse importante des concentrations de cholestérol

dans tous les groupes de traitement, à l’exception du groupe qui a reçu des doses élevées, de

même qu’une augmentation marquée des phospholipides et de tous les lipides dans le groupe

traité à doses élevées. L’examen histopathologique des reins a révélé une augmentation

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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significative de l’incidence des modifications dans le tubule rénal chez les sujets traités. On a en

outre retrouvé des traces de gouttelettes de graisse dans le foie de bon nombre de sujets tant dans

les groupes traités que les groupes témoins.

On a aussi comparé les effets de la fluvoxamine (100, 200 mg/kg), de l’imipramine et de

l’amitriptyline (25, 50, 100 mg/kg) sur les lipides sériques dans des groupes de souris ayant reçu

pendant deux semaines des doses quotidiennes de chacun des médicaments par voie orale. Les

trois médicaments ont entraîné des effets similaires, ceux de l’amitriptyline étant les plus

marqués et ceux de la fluvoxamine les plus faibles. Chez les souris traitées avec une dose de

200 mg/kg de fluvoxamine, on a remarqué une diminution reliée à la dose, tant de

l’augmentation de la masse corporelle que de la consommation de nourriture, de même qu’une

augmentation de la masse du foie et de la rate. On a noté de légères modifications histologiques

dans le foie, les poumons, la rate et les ganglions mésentériques. De plus, on a observé une

hypolipidémie liée à la dose et, dans le groupe traité à doses élevées, une augmentation

significative des concentrations de lipides hépatiques. On n’a toutefois constaté aucun signe de

phospholipidose.

Dans deux études distinctes, on a administré de la fluvoxamine à des souris à des doses de 0, 75,

150, 300 et 600 mg/kg/jour, pendant quatre semaines.

Dans la première étude, on a noté une augmentation significative de la masse corporelle chez les

femelles du groupe ayant reçu 150 mg/kg et les mâles du groupe ayant reçu 300 mg/kg. En outre,

l’apport hydrique a diminué à la dose de 300 mg/kg chez les souris femelles et à 600 mg/kg chez

les souris des deux sexes. L’hématocrite et le taux d’hémoglobine étaient nettement moindres

chez les femelles à toutes les doses, et la masse hépatique avait aussi augmenté nettement chez

les mâles et les femelles des groupes ayant reçu des doses de 150, 300 et 600 mg/kg. L’examen

histopathologique du foie a révélé une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires chez les

mâles du groupe ayant reçu 300 mg/kg et chez les souris des deux sexes ayant reçu 600 mg/kg.

On a noté une vacuolisation fine du cytoplasme chez une souris mâle à des doses de 300 et

600 mg/kg, de même qu’une vacuolisation et une distension des hépatocytes à 600 mg/kg.

On a observé des modifications semblables dans la seconde étude sur des souris d’une autre

souche. On a noté une augmentation significative de la masse corporelle des mâles des groupes

ayant reçu des doses de 75, 150 et 300 mg/kg, de même qu’une réduction de la consommation

d’eau chez les mâles des groupes ayant reçu des doses de 300 et 600 mg/kg. L’hématocrite a

nettement diminué chez les mâles ayant reçu 300 et 600 mg/kg et la masse hépatique a aussi

nettement augmenté chez les mâles ayant reçu 300 mg/kg et chez les souris des deux sexes dans

le groupe à 600 mg/kg. L’examen histopathologique du foie a révélé une hypertrophie des

hépatocytes centrolobulaires ainsi qu’une vacuolisation et/ou une distension des hépatocytes

dans les groupes à 300 mg/kg et à 600 mg/kg.

Les effets toxiques de la fluvoxamine administrée oralement ont aussi été évalués dans deux

études supplémentaires de quatre semaines au cours desquelles on a administré des doses

quotidiennes allant de 200 à 1 600 mg/kg.

Dans la première étude, les souris ont reçu 0, 200, 300 ou 400 mg/kg/jour. On a noté une

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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diminution de la masse corporelle chez les souris mâles du groupe traité à doses élevées ainsi

qu’une accentuation de l’aspect lobulaire du foie reliée à la dose.

On a administré des doses quotidiennes de 0, 400, 600, 800 ou 1 600 mg/kg à des souris dans

l’autre étude de quatre semaines. On a observé un état physique général médiocre, de

l’horripilation, de la léthargie et des tremblements aux doses les plus élevées, et un mâle est

décédé pendant la quatrième semaine. L’autopsie n’a révélé que des effets autolytiques. On a

remarqué une augmentation de la masse corporelle chez les groupes ayant reçu des doses de 800

et 1 600 mg/kg et une diminution de la consommation de nourriture chez le groupe ayant reçu

1 600 mg/kg.

L’autopsie a aussi révélé une décoloration généralisée du foie et une augmentation des masses

absolues et relatives du foie dans tous les groupes de traitement, mais non de la masse absolue du

foie chez les souris du groupe ayant reçu 1 600 mg/kg. De plus, toutes les augmentations étaient

liées à la dose, sauf chez les animaux ayant reçu les doses les plus élevées. On a également noté

une diminution des masses absolues et relatives du thymus des animaux du groupe ayant reçu les

doses les plus élevées, de même que des lésions liées au traitement dans les coupes hépatiques de

tous les groupes traités, indiquant peut-être une accumulation intracellulaire de lipides.

Toxicité à long terme

On a examiné les effets toxicologiques à long terme du maléate de fluvoxamine administré par

voie orale dans sept études chez le hamster, le rat et le chien, pendant des périodes de traitement

allant de 13 semaines à 2 ans.

Hamsters

Pendant l’évaluation de 13 semaines des hamsters, la fluvoxamine a été administrée dans les

aliments en doses quotidiennes de 0 à 233 mg/kg/jour. Le traitement par fluvoxamine a

nettement réduit l’augmentation de la masse corporelle et augmenté la consommation d’eau. De

plus, on a noté une réduction de la concentration des lipides plasmatiques chez les hamsters

mâles seulement, mais une élévation des concentrations de lipides hépatiques accompagnée

d’une augmentation correspondante des gouttelettes de graisse dans les hépatocytes des animaux

des deux sexes.

Les données sur la masse des organes ont révélé une diminution significative de la masse rénale

(deux sexes) et hépatique (mâles seulement), de même qu’une diminution significative de la

masse cérébrale des femelles.

Souris

On a ajouté de la fluvoxamine dans les aliments de souris à raison de doses quotidiennes de 0,

10, 80 ou 640 mg/kg/jour; on a remarqué une augmentation de la masse corporelle dans le

groupe recevant une dose moyenne : chez les souris mâles pendant les 12 premières semaines du

traitement de 21 semaines, et chez les souris femelles pendant les semaines huit à seize. On a

enregistré une plus faible augmentation de la masse corporelle tout au long de la période de

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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traitement chez le groupe ayant reçu une dose élevée.

Les résultats de la chimie sanguine ont révélé un accroissement significatif de l’activité de

l’alanine-aminotransférase et de l’aspartate-aminotransférase chez le groupe traité à doses

élevées et chez les souris mâles traitées à doses moyennes. Les concentrations de lipides sériques

étaient nettement plus faibles dans le groupe traité à doses élevées, et les concentrations de

cholestérol légèrement plus faibles dans le groupe traité à doses moyennes. De plus, l’analyse

des lipoprotéines sériques par électrophorèse a révélé une réduction manifeste de la fraction pré-

bêta chez les souris de tous les groupes traités. En outre, on a noté une augmentation des masses

absolues et relatives du foie des souris des deux sexes du groupe traité à doses élevées et chez les

mâles du groupe traité à doses moyennes, de même qu’un accroissement de la masse absolue du

foie des souris femelles du groupe traité à doses moyennes.

L’autopsie des souris sacrifiées après 10 ou 21 semaines de traitement a révélé une incidence

accrue des modifications macropathologiques hépatiques, y compris l’accentuation de l’aspect

lobulaire et une pâleur généralisée parfois associée à une coloration jaune-vert. Parmi les

modifications hépatiques liées à la dose chez les animaux des groupes traités à doses moyennes

ou élevées, on note une fine vacuolisation graisseuse des hépatocytes périacineux, une forte

vacuolisation graisseuse des hépatocytes centriacineux et une inflammation des cellules

pléomorphes.

L’examen histopathologique du foie des souris qui se sont rétablies après le traitement a révélé

une disparition quasi totale de la fine vacuolisation graisseuse et une disparition partielle de la

forte vacuolisation graisseuse des hépatocytes centriacineux. On a toutefois remarqué une

incidence liée à la dose de forte vacuolisation graisseuse des hépatocytes panacineux dans les

groupes traités à doses moyennes et élevées.

Deux heures après l’autoradiographie, on a détecté de la radioactivité à l’intérieur du cytoplasme

hépatocellulaire et de l’endothélium vasculaire, autour et à l’intérieur des vacuoles graisseux, sur

le bord des cellules et dans le tissu conjonctif autour des vaisseaux sanguins et des canalicules

biliaires chez les sujets traités à doses moyennes et élevées. Douze heures après la dose, les

signes étaient moins évidents. On a noté une augmentation significative de la taille des

hépatocytes chez les souris mâles de tous les groupes traités, mais pratiquement aucune chez les

femelles.

L’analyse des prélèvements hépatiques a démontré une augmentation significative des lipides

hépatiques chez les mâles traités à doses moyennes et élevées, et une augmentation des

concentrations de phospholipides à des doses quotidiennes de 10 mg/kg/jour. Chez les femelles,

on a remarqué des concentrations significativement plus élevées des lipides totaux, des

triglycérides et du cholestérol dans les groupes traités à doses moyennes et élevées, de même

qu’une augmentation des phospholipides à des doses quotidiennes de 80 mg/kg/jour.

Rats

On a administré des doses quotidiennes de 0, 5, 20 et 80 mg/kg/jour de fluvoxamine par voie

orale à des rats pendant 6 mois; la dose de 80 mg/kg a été augmentée à 100 mg/kg après

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9 semaines, puis à 150 mg/kg après 20 semaines. On a remarqué une augmentation de la

consommation de nourriture et de la masse corporelle chez les femelles à des doses de 20 et

80 mg/kg; la consommation d’eau a augmenté chez les rats mâles du groupe ayant reçu des doses

de 80 mg/kg. On a remarqué une augmentation de la masse absolue du foie des femelles et de la

masse relative du foie des mâles aux doses de 80 mg/kg. De plus, les masses relatives de la rate

et du thymus ont chuté dans le groupe ayant reçu des doses de 80 mg/kg. La masse élevée du foie

des femelles et la masse plus faible de la rate des mâles du groupe ayant reçu des doses de

80 mg/kg semblaient être des effets liés au médicament. Toutefois, aucune modification

histopathologique n’a été observée dans ces organes.

Dans une étude spécialement conçue pour vérifier la répartition des lipides dans les tissus des

rats, on a administré de la fluvoxamine pendant 52 semaines à des doses quotidiennes de 0, 10,

40 et 160 mg/kg/jour; la dose élevée a été augmentée à 200 mg/kg/jour de la semaine 40 à la

semaine 52. On a noté une diminution de la consommation de nourriture et d’eau liée à la dose,

de même qu’une réduction de la masse corporelle des animaux du groupe traité à doses élevées.

Parmi les modifications histopathologiques, on a notamment remarqué un léger accroissement de

l’incidence de vacuoles lipidiques dans les hépatocytes et un plus grand nombre d’inclusions

cytoplasmiques lamellaires dans les lymphocytes des rats mâles traités. Un examen poussé des

ganglions mésentériques par microscopie électronique a montré que le nombre total d’inclusions

lamellaires cytoplasmatiques était six fois plus élevé qu’auparavant. Ces inclusions étaient

semblables à celles observées dans le cas des médicaments entraînant une phospholipidose, un

indice que la fluvoxamine peut entraîner une forme bénigne de phospholipidose.

On a ajouté de la fluvoxamine à la nourriture de rats à raison de doses quotidiennes de 0, 10, 40

et 160 mg/kg/jour pendant 81 semaines, et on a augmenté la dose élevée à 200 mg/kg/jour à la

semaine 40, puis à 240 mg/kg à la semaine 47. Les modifications liées au médicament ont avant

tout été limitées au groupe traité à doses élevées; on a noté entre autres une augmentation plus

faible de la masse corporelle (mâles seulement) et une diminution de la consommation de

nourriture et d’eau, une réduction de la masse absolue du cerveau et une augmentation des

concentrations urinaires, de la masse relative des poumons et du foie (mâles seulement), de la

masse absolue et relative des ovaires, des infiltrations lymphocytaires dans les reins, de

l’incidence de vacuolisation des hépatocytes et de l’incidence d’agrégation de macrophages dans

les poumons. Dans le groupe traité à doses moyennes, on a noté une augmentation plus faible de

la masse corporelle (femelles seulement) et une incidence accrue de vacuolisation des

hépatocytes (mâles seulement). On n’a observé aucune modification liée au médicament dans le

groupe traité à doses faibles. On a cependant remarqué une diminution significative de la masse

absolue et relative de la glande thyroïde des femelles de ce groupe. L’importance biologique de

cette constatation n’est pas claire.

Chiens

On a traité des chiens avec des doses quotidiennes de 0, 5, 15 ou 45 mg/kg/jour de fluvoxamine

(capsules) pendant 7 mois, et la dose élevée a été accrue à 60 mg/kg/jour après 7 semaines, puis

maintenue jusqu’à la fin de l’étude à ce niveau, sauf pendant les semaines 14 et 15 alors que la

dose a été portée à 80 mg/kg/jour. Deux chiens sont décédés alors qu’ils recevaient des doses de

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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60 mg/kg ou 80 mg/kg. À 45 mg/kg, on a observé chez les animaux un froncement, des accès de

toux et des mouvements rythmiques latéraux de la tête. À 80 mg/kg, on a noté de l’ataxie, de

l’anorexie et une perte de masse, et un chien a été atteint de convulsions. On a noté à toutes les

doses une mydriase qui a persisté jusqu’à 24 heures après l’administration et a régressé sur une

période de 6 jours après l’arrêt du traitement.

L’examen histopathologique a révélé la présence de macrophages spumeux dans les ganglions

mésentériques, les ganglions latéraux du cou, et les ganglions intestinaux et spléniques. Ces

macrophages ont été observés uniquement chez les animaux du groupe traité à doses élevées (45,

60 ou 80 mg/kg). Les lésions avaient l’apparence de granulomes lipidiques où il y avait eu

phagocytose de la matière lipidique; ces lésions étaient plus évidentes dans les plaques de Peyer

que les dans autres structures lymphatiques; ces observations suggèrent un effet du médicament

sur le métabolisme des graisses.

Dans une seconde étude menée sur des beagles, on a administré la fluvoxamine en capsules, par

voie orale, pendant 53 semaines à des doses quotidiennes de 0, 10, 25 ou 62,5 mg/kg/jour. Parmi

les signes cliniques observés après le traitement, on a remarqué une mydriase modérée à toutes

les doses, une augmentation plus faible de la masse corporelle et de l’anorexie dans le groupe

traité à doses élevées, une réduction périodique de la consommation d’eau et de nourriture ainsi

qu’une légère augmentation de l’incidence de diarrhée chez les mâles des groupes traités à doses

moyennes et élevées. En outre, on a noté une augmentation des concentrations de phosphatase

alcaline plasmatique, une atrophie glomérulaire plus fréquente (aussi présente dans le groupe

témoin) et des augmentations occasionnelles de l’urée et de la créatinine plasmatique ainsi que

du volume urinaire chez les animaux ayant reçu des doses élevées. La masse rénale avait

augmenté chez les chiens mâles des groupes traités à doses moyennes et élevées. On a observé

des cellules spumeuses dans le système réticulo-endothélial chez les groupes traités à doses

moyennes et élevées; ces cellules lipidiques étaient surtout constituées de phospholipides.

On a observé les signes histopathologiques d’effets indésirables sur les reins uniquement dans le

groupe traité à doses élevées, notamment une distension de la capsule de Bowman, un

rétrécissement du peloton vasculaire et une fibrose interstitielle. La masse relative du foie, de la

rate (mâles) et des poumons (femelles) a augmenté chez les animaux du groupe traités à doses

élevées et sacrifiés après 53 semaines de traitement. Toutefois, ces modifications n’étaient pas

associées à des modifications histopathologiques inhabituelles et aucune augmentation pondérale

de ces organes n’a été observée chez les animaux sacrifiés après l’abandon du traitement.

Mutagénicité et carcinogénicité

Mutagénicité

La fluvoxamine n’a pas exercé d’activité mutagène dans les épreuves d’Ames avec cinq souches

bactériennes, de l’épreuve à micro-noyau et d’une épreuve cytogénétique sur des lymphocytes

cultivés

in vitro

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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Carcinogénicité

On a ajouté de la fluvoxamine au régime alimentaire de rats à des doses quotidiennes de 0, 10, 40

et 160 à 240 mg/kg/jour pendant 2½ ans. Initialement, la dose élevée était de 160 mg/kg/jour,

mais elle a été augmentée à 200 mg/kg/jour après 40 semaines et à 240 mg/kg par jour après

53 semaines. De 160 à 240 mg/kg/jour, on a noté une augmentation plus faible de la masse

corporelle et une augmentation liée à la dose de la dégénérescence des hépatocytes

centrolobulaires. Toutefois, la fluvoxamine n’a influé ni sur la mortalité ni sur l’incidence de

tumeurs.

On a aussi administré de la fluvoxamine à des hamsters lors d’une étude qui a duré toute la vie

des animaux (environ 2 ans); les doses quotidiennes étaient de 0, 9, 36 et

144/180/240 mg/kg/jour (la dose élevée a été augmentée de 144 à 180 mg/kg/jour à la

semaine 14, puis à 240 mg/kg/jour à la semaine 19 du traitement). On n’a observé aucun effet lié

au médicament ou à la dose sur le taux de mortalité ou l'incidence de tumeurs.

Reproduction et tératologie

Reproduction

Des études sur la reproduction chez le rat ont révélé une altération de la fertilité et des effets

toxiques sur le développement.

L’une de ces études, au cours de laquelle on a administré à des rats mâles et femelles de la

fluvoxamine (à raison de 60, de 120 ou de 240 mg/kg) avant et pendant la période

d’accouplement et de gestation, a montré une altération de la fertilité aux doses égales ou

supérieures à 120 mg/kg administrées par voie orale, comme en ont témoigné un allongement de

la période de latence avant l’accouplement, une baisse du nombre de spermatozoïdes, une

diminution du poids épididymaire et une diminution du taux de gestation. En outre, une

diminution de l’ovo-implantation et du nombre d’embryons a été observée à la dose la plus

élevée. La dose sans effet toxique sur la fertilité était de 60 mg/kg (environ 2 fois plus élevée que

la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m2).

Chez des rates gravides ayant reçu par voie orale de la fluvoxamine à des doses de 60, de 120 ou

de 240 mg/kg tout au long de la période d’organogenèse, une augmentation de la mort

embryofœtale, une diminution du poids corporel du fœtus et une augmentation de l’incidence

d’anomalies oculaires chez le fœtus (rétine repliée) ont été observées lors d’une exposition à la

fluvoxamine environ 4 fois supérieure à l’exposition maximale recommandée chez l’humain. La

dose sans effet toxique sur le développement lors de cette étude était de 60 mg/kg (environ 2 fois

la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m

Les effets de la fluvoxamine sur le développement périnatal et post-natal du rat ont été évalués

dans deux études. Dans l’une, le médicament a été administré en doses quotidiennes uniques de

0, 5, 20 et 80 mg/kg à compter du jour 15 de la grossesse, pendant l’allaitement et jusqu’à

21 jours après la naissance. Il y a eu une augmentation du taux de mortalité des jeunes rats à

PM - Second Language - Non-Annotated

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Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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toutes les doses, entraînant ainsi une réduction du nombre de ratons par portée.

Dans la seconde étude sur le rat, on a administré des doses quotidiennes de 0 et 160 mg/kg, et un

certain nombre des portées du groupe d’essai ont été élevées avec des portées-témoins dès le

premier jour de vie afin de faire la distinction entre les effets directs et indirects (effets à

médiation maternelle) sur le développement post-natal des jeunes rats. On a constaté que la

fluvoxamine avait un effet toxique primaire sur le parent, plutôt qu’un effet sur les derniers

stades de la croissance fœtale et la période périnatale immédiate. L’augmentation de la masse

corporelle a été toutefois légèrement plus faible chez les jeunes rats adoptifs et non adoptifs que

chez des mères ayant été soumises aux tests pendant la période allant du jour 8 à 21 de

l’allaitement.

Tératologie

On a étudié les effets tératologiques de la fluvoxamine sur le rat et le lapin. Administrée du jour

6 au jour 15 de la gestation, en doses quotidiennes uniques de 0, 5, 20 et 80 mg/kg/jour, le

médicament n’a eu aucun effet sur la santé générale des animaux. Le médicament n’a également

eu aucun effet sur la perte pré et post-implantation ni sur la morphologie fœtale.

Dans les deux études sur le lapin, on a administré des doses quotidiennes de 0, 5, 10 et

20 mg/kg/jour (première étude) et de 0, 5, 10 et 40 mg/kg (seconde étude) par voie orale du jour

6 au jour 18 de gestation. Dans la première étude sur le lapin, l’incidence des anomalies

viscérales et osseuses sans gravité a été plus élevée dans les groupes traités que dans le groupe

témoin. On a observé une incidence statistiquement significative des variantes osseuses dans le

groupe traité à doses faibles, mais l’incidence dans les groupes traités à doses moyennes et

élevées a été comparable à celle des groupes témoins. On a répété l’étude tératologique sur le

lapin, et les résultats de la seconde étude ont indiqué que le traitement à la fluvoxamine en doses

quotidiennes allant jusqu’à 40 mg/kg/jour n’avait pas influé sur l’incidence de malformations,

d’anomalies et de variantes osseuses.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 45

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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Monographie du produit LUVOX

, BGP Pharma ULC, date de révision : 6 juillet

2016, numéro de contrôle : 192638.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 50

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

phl-FLUVOXAMINE

Comprimés de maléate de fluvoxamine, BP

50 mg et 100 mg

Le présent dépliant constitue la troisième partie d’une

«monographie de produit» publiée à la suite de l’approbation

de la vente au Canada de phl-FLUVOXAMINE et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Il s’agit d’un

résumé qui ne contient pas tous les renseignements au sujet de

phl-FLUVOXAMINE. Si vous avez des questions à propos de

ce médicament, posez-les à votre médecin ou à votre

pharmacien.

L’ingrédient médicinal est :

Le maléate de fluvoxamine.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Amidon de maïs, amidon prégélifié, dioxyde de titanium,

fumarate de stéaryle sodique, hydroxypropylméthylcellulose,

mannitol, polyéthylèneglycol, silice colloïdale anhydre et talc.

Les formes posologiques sont :

Comprimés: 50 mg et 100 mg

Les raisons d’utiliser ce médicament :

phl-FLUVOXAMINE vous a été prescrit par votre médecin pour

soulager vos symptômes de :

dépression (sentiment de tristesse, modification de l’appétit ou

du poids, difficulté à se concentrer ou à dormir, fatigue, maux

de tête, courbatures et douleurs inexpliquées); ou

trouble obsessionnel-compulsif (pensées, sentiments, idées ou

sensations récurrents et non désirés; comportements répétitifs,

ou pensées ou gestes non voulus).

Les effets de ce médicament :

phl-FLUVOXAMINE fait partie d’un groupe de médicaments

antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs du recaptage de la

sérotonine (ISRS). La dépression pourrait être causée, en partie,

par un faible niveau de sérotonine, une substance chimique

naturelle dans le cerveau. On croit que phl-FLUVOXAMINE agit

en faisant augmenter de sérotonine dans le cerveau.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas phl-FLUVOXAMINE si :

vous êtes allergique à ce médicament ou à l’un de ses

ingrédients (voir Les ingrédients non médicinaux sont :);

vous prenez actuellement, ou avez pris récemment, un

antidépresseur de la famille des inhibiteurs de la monoamine

oxydase (IMAO) (p. ex., sulfate de phénelzine, moclobémide)

ou un antibiotique qui est un IMAO (p. ex., linézolide);

vous prenez actuellement, ou avez pris récemment, de la

thioridazine, de la mésoridazine,du pimozide, de la terfénadine,

de l’astémizole ou du cisapride;

vous prenez actuellement, ou avez pris récemment, de la

tizanidine;

vous prenez du rameltéon, un somnifère non commercialisé au

Canada.

phl-FLUVOXAMINE n’est ne doit pas être employé chez les

enfants de moins de 18 ans.

Durant le traitement par phl-FLUVOXAMINE ou par tout

type de médicament antidépresseur, il est important que

vous et votre médecin ayez une bonne communication sur la

façon dont vous vous sentez. Le traitement par des

antidépresseurs est des plus sûrs et des plus efficaces

lorsqu'il y a une bonne communication entre le patient et le

médecin et lorsque ce dernier sait vraiment comment se sent

le patient.

Changements dans les émotions ou le comportement

Il est important que vous puissiez communiquer aisément avec

votre médecin au sujet de ce que vous ressentez. Il peut aussi

être utile de discuter de vos sentiments et de votre traitement

avec un ami ou un proche qui pourra vous dire s’il pense que

votre état empire.

Certains patients peuvent avoir l’impression que leur état

s’aggrave au début du traitement ou quand la dose des

médicaments qu’ils prennent, comme phl-FLUVOXAMINE,

est changée. Ainsi, vous pourriez être plus anxieux, agité,

hostile ou impulsif ou avoir des idées suicidaires, de vous faire

du mal ou de faire du mal à d’autres personnes. Ces

changements dans les émotions peuvent survenir chez les

patients de tous les âges, quelle que soit l’affection contre

laquelle ils prennent des médicaments comme phl-

FLUVOXAMINE, mais sont plus susceptibles de toucher les

patients de 18 à 24 ans. Si cela vous arrive, consultez votre

médecin immédiatement. Ne décidez pas par vous-même

d’arrêter de prendre phl-FLUVOXAMINE.

Fractures osseuses :

Si vous êtes une personne âgée, si vous souffrez

d’ostéoporose ou si vous présentez d’autres facteurs de

risque importants de fracture des os, la prise de phl-

FLUVOXAMINE pourrait accroître votre risque de

fracture osseuse. Vous devez faire très attention de ne pas

tomber, particulièrement si vous avez des étourdissements

ou si votre tension artérielle est basse.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 51

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 52 de 55

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Si vous êtes un homme, les médicaments comme phl-

FLUVOXAMINE peuvent influer sur votre sperme. La fertilité

peut être réduite chez certains hommes pendant le traitement par

phl-FLUVOXAMINE. Cet effet est réversible. On ne connaît pas

encore tous les effets que le traitement peut avoir sur la fertilité

chez l’homme.

Glaucome à angle étroit :

phl-FLUVOXAMINE peut provoquer une crise aiguë de

glaucome. Faire examiner vos yeux avant de commencer à prendre

phl-FLUVOXAMINE pourrait aider à déterminer si vous êtes à

risque d’avoir un glaucome à angle étroit. Consultez

immédiatement un médecin en cas :

de douleur dans les yeux;

de changements dans la vision;

d’enflure ou de rougeur dans les yeux ou autour des yeux.

AVANT de commencer à prendre phl-

FLUVOXAMINE, dites à votre médecin ou à votre

pharmacien :

si vous avez eu une quelconque réaction allergique à un

médicament, un aliment, etc.;

tous vos troubles médicaux, y compris tout antécédent de

convulsions, de troubles hépatiques ou rénaux, de troubles

cardiaques ou de saignement anormal;

tout médicament (prescrit ou non) que vous prenez

présentement ou avez pris récemment, en particulier tout

inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) (p. ex., sulfate de

phénelzine, moclobémide), ou les autres types

d’antidépresseurs, la tizanidine, la thioridazine, le pimozide, la

mésoridazine, les neuroleptiques, la warfarine, le propranolol,

la phénytoïne, la théophylline, le lithium, le tryptophane, la

terfénadine, l’astémizole, le cisapride, les triptans utilisés dans

le traitement de la migraine, le lithium, le tramadol, les

médicaments contenant du tryptophane, ainsi que les

médicaments visant à prévenir les convulsions

(anticonvulsivants);

si vous prenez des produits naturels ou à base de plantes

médicinales (p. ex., du millepertuis);

si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de

manie/hypomanie ou de trouble bipolaire;

si vous avez un taux élevé ou faible de sucre dans le sang ou

êtes atteint de diabète sucré;

si vous avez un trouble de saignement ou une tendance à vous

faire des ecchymoses facilement, ou si on vous a dit que vous

aviez une faible numération plaquettaire;

si on vous a dit que vous aviez un faible taux de sodium dans le

sang;

si vous avez subi une fracture récemment ou si on vous a dit

que vous souffrez d’ostéoporose ou que vous présentez des

facteurs de risque d’ostéoporose;

si vous êtes enceinte, si vous prévoyez le devenir ou si vous

allaitez;

vos habitudes de consommation d’alcool et, s’il y a lieu, de

drogues illicites;

si vous conduisez un véhicule ou effectuez des tâches

dangereuses dans le cadre de votre travail.

Effets sur la grossesse et les nouveau-nés

phl-FLUVOXAMINE ne doit pas être utilisé durant la

grossesse, à moins que les bienfaits attendus pour la patiente ne

l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Si vous prenez déjà phl-FLUVOXAMINE et que vous

venez d’apprendre que vous êtes enceinte, vous devez

consulter votre médecin immédiatement. Vous devez

également consulter votre médecin si vous prévoyez devenir

enceinte. Il est très important de NE PAS arrêter votre

traitement par phl-FLUVOXAMINE sans d’abord avoir

consulté votre médecin.

On a fait état de complications à la naissance commandant une

prolongation de l’hospitalisation, une respiration assistée et le

gavage, chez certains nouveau-nés dont la mère avait pris un

ISRS (inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine) ou

d’autres antidépresseurs récents, comme phl-

FLUVOXAMINE, durant la grossesse. Parmi les symptômes

signalés, citons des difficultés à nourrir l’enfant, des problèmes

respiratoires, des vomissements, des convulsions, des variations

de la température corporelle, des raideurs musculaires ou un

manque de tonus musculaire, de l’agitation, une peau bleutée,

de l’irritabilité, une léthargie, de la somnolence, de la difficulté

à dormir et des pleurs constants.

Dans la plupart des cas, la mère avait pris un antidépresseur

récent durant le troisième trimestre de sa grossesse. Ces

symptômes correspondent à un effet indésirable direct de

l’antidépresseur sur le bébé ou peut-être à un syndrome causé

par l’arrêt brusque du médicament. Normalement, ces

symptômes se résorbent avec le temps. Cependant, si votre

enfant manifeste un de ces symptômes, communiquez avec

votre médecin dans les plus brefs délais.

Hypertension artérielle pulmonaire persistante et prise

d’antidépresseurs récents :

La prise de médicaments comme phl-FLUVOXAMINE par la

mère durant la grossesse, particulièrement durant les trois

derniers mois, peut exposer le bébé à une maladie grave des

poumons appelée hypertension artérielle pulmonaire persistante

du nouveau-né. Peu après la naissance (dans les 24 heures qui

suivent, environ), le bébé a de la difficulté à respirer : il respire

trop vite et a le teint bleuâtre. Si vous observez ces symptômes

chez votre bébé, communiquez immédiatement avec votre

médecin.

Si vous êtes enceinte et que vous prenez un ISRS ou un

antidépresseur récent, vous devez discuter avec votre médecin

des risques et des avantages liés aux diverses options

thérapeutiques. Il est important que vous n’arrêtiez PAS de

prendre ces médicaments sans consulter d’abord votre médecin.

Consultez la section EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES

À PRENDRE pour de plus amples renseignements.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 52

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 53 de 55

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Ne prenez pas phl-FLUVOXAMINE si vous prenez ou avez

récemment pris un inhibiteur de la monoamine-oxydase

(IMAO), du bleu de méthylène (intraveineux), du linézolide, de

la thioridazine, de la mésoridazine, du pimozide, de la

terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, de la tizanidine ou du

rameltéon (un somnifère non commercialisé au Canada).

Les médicaments susceptibles d’interagir avec phl-

FLUVOXAMINE sont notamment les suivants :

d’autres antidépresseurs, comme des ISRS, des inhibiteurs du

recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et

certains tricycliques;

d’autres médicaments qui influent sur la sérotonine, tels que le

lithiumle tramadol, le tryptophane, le millepertuis ou les

triptans (utilisés pour traiter les migraines);

certains agents utilisés pour le traitement de la schizophrénie;

certains médicaments destinés au traitement de la dépression

bipolaire, comme le lithium;

certains agents utilisés pour le traitement de l’épilepsie;

certains médicaments pouvant affecter la coagulation du sang et

augmenter les saignements, comme les anticoagulants oraux (p.

ex., la warfarine, le dabigatran), l’acide acétylsalicylique (p.

ex., Aspirin) et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.

ex., l’ibuprofène);

le propranolol ou d’autres agents utilisés pour le traitement de

la haute tension artérielle (hypertension);

certains médicaments utilisés pour traiter les irrégularités des

battements cardiaques;

certains médicaments pour le diabète;

certains médicaments utilisés pour traiter certaines formes de

maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou

d’asthme (p. ex., la théophylline);

certains médicaments pour traiter la douleur, comme que le

fentanyl (utilisé pour l’anesthésie ou pour traiter la douleur

chronique), le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la

méthadone ou la pentazocine;

certains médicaments contre la toux, comme le

dextrométorphane;

les sédatifs comme les benzodiazépines.

De façon générale, la consommation de boissons alcoolisées doit

être réduite au minimum ou évitée complètement pendant le

traitement par phl-FLUVOXAMINE.

L’établissement de la posologie efficace varie d'une

personne à l’autre. C’est pour cette raison que votre médecin

peut choisir d’ajuster graduellement la dose durant votre

traitement.

Comme avec tous les autres antidépresseurs, l’amélioration

que vous obtiendrez avec phl-FLUVOXAMINE est

graduelle. Vous devez continuer de prendre votre

médicament même si vous ne vous sentez pas mieux, car il

faut parfois quelques semaines avant que votre médicament

soit efficace. Continuez de prendre phl-FLUVOXAMINE

tant que votre médecin vous le recommande.

N’augmentez ni ne diminuez jamais votre dose de phl-

FLUVOXAMINE sans que votre médecin vous l’ait

conseillé.

Ne cessez pas de prendre ce médicament sans en parler

d’abord consulté votre médecin. L’arrêt soudain de la prise

de ce médicament ou changement de la dose peut causer des

effets indésirables désagréables (voir EFFETS

INDÉSIRABLES ET MESURE À PRENDRE).

Si vous prenez phl-FLUVOXAMINE, évitez de prendre du

millepertuis.

Attention : Ce médicament vous a été prescrit pour votre

usage personnel. Ne le donnez à personne d’autre, sinon

cette personne pourrait éprouver des effets indésirables

susceptibles d’être graves. Si vous avez d’autres questions,

adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Surdosage :

Dose oubliée :

Si vous sautez une dose, n’essayez pas de la rattraper en

doublant la dose la prochaine fois. Il suffit de prendre votre

prochaine dose au moment prévu et d’essayer de ne plus en

sauter.

Dose habituelle :

Il est très important que vous preniez phl-FLUVOXAMINE en

suivant scrupuleusement les instructions de votre médecin. En

général, les gens prennent entre 100 mg et 200 mg de phl-

FLUVOXAMINE par jour pour le traitement du trouble

obsessionnel-compulsif.

phl-FLUVOXAMINE est pris habituellement une fois par

jour au coucher. Cependant, les doses dépassant 150 mg

peuvent être fractionnées de sorte qu’une dose maximale de

150 mg soit prise au coucher. Les comprimés s’avalent

entiers, avec de l’eau. Ne les croquez pas.

Comme tous les médicaments, phl-FLUVOXAMINE peut

causer des effets indésirables, mais vous pourriez ne pas en

éprouver du tout. Chez la plupart des personnes, les effets

indésirables sont le plus souvent mineurs et temporaires.

Cependant, certains peuvent être graves et certains d’entre eux

peuvent être reliés à la dose. Consultez votre médecin si cela

vous arrive ou si vous avez d’autres effets indésirables, car il se

peut que l’on doive modifier la dose.

Si vous éprouvez une réaction allergique (y compris rougeur

cutanée, urticaire, démangeaisons; gonflement ou enflure des

lèvres, de la langue, du visage ou de la gorge; difficulté à

respirer, respiration sifflante, essoufflement, éruptions cutanées,

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Si vous croyez avoir pris trop de phl-FLUVOXAMINE,

communiquez immédiatement avec votre professionnel de la

santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre

antipoison régional, même si vous ne présentez pas de

symptômes.

EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 53

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

Page 54 de 55

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

boursouflures de la peau, plaies ou douleurs buccales ou oculaires)

ou tout autre effet indésirable grave ou inhabituel, cessez de

prendre le médicament et contactez immédiatement votre médecin.

Les effets indésirables les plus fréquents de phl-FLUVOXAMINE

comprennent les suivants :

nausées (parfois accompagnées de vomissements);

constipation;

diarrhée;

perte de l’appétit;

malaises d’estomac;

troubles du sommeil;

sécheresse de la bouche;

tremblements (tremblements incontrôlés);

étourdissements;

maux de tête;

anxiété;

nervosité;

transpiration excessive;

difficultés d’ordre sexuel:

troubles urinaires.

p h l - F L U V O X A M I N E

d e v r a i t

p a s

n u i r e

activités

n o r m a l e s .

C e r t a i n e s

e r s o n n e s

sentent,

cependant,

somnolentes

devraient

conduire

faire

fonctionner

des machines.

Bien qu’une réduction du désir sexuel et des performances et de

la satisfaction sexuelles puisse être causée par un trouble

psychiatrique, elle peut aussi être associée à la prise de ce

médicament.

phl-FLUVOXAMINE peut faire augmenter votre taux d’une

hormone appelée «prolactine» (qu’on mesure au moyen d’une

analyse de sang). Les symptômes d’un taux élevé de prolactine

peuvent inclure : chez l’homme : enflure des seins,

dysfonctionnement sexuel; chez la femme : sensibilité des seins,

écoulement de lait des seins, absence de règles ou autres problèmes

du cycle menstruel.

Symptômes liés à l’arrêt du traitement

Communiquez avec votre médecin avant de cesser de prendre phl-

FLUVOXAMINE ou d’en réduire la posologie. Des symptômes

tels qu’étourdissements, rêves anormaux, sensations inhabituelles

sur la peau (sensations de brûlure, de picotement ou de

fourmillement), troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves

intenses), confusion, fatigue, agitation, irritabilité, anxiété,

instabilité émotionnelle, difficulté à se concentrer, maux de tête,

tremblements, nausées, vomissements, diarrhée, transpiration,

palpitations (battements de coeur plus rapides) ou d’autres

symptômes pourraient survenir soudainement après l’arrêt du

traitement ou la réduction de la posologie de phl-

FLUVOXAMINE.

Il pourrait aussi se produire de tels symptômes si vous manquez

une dose. Ces symptômes disparaissent habituellement sans

nécessiter de traitement. Appelez

immédiatement votre médecin

si vous avez ces symptômes ou

tout autre symptôme. Votre

médecin pourrait décider d’ajuster la posologie de phl-

FLUVOXAMINE afin de soulager les symptômes. Des

symptômes de sevrage pourraient se manifester chez un

nourrisson si la mère prend des antidépresseurs au moment de

la naissance ou peu avant la naissance, ou pendant

l’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme

/

effe

t

Cons

ultez

votr

e

méd

ecin

ou vot

re

pharm

acie

n

Cesse

z

de

p

ren

d

re

le

médicament

et

fa

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es

appel à un

s

ervice

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e

médic

a

le

immé

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i

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e

-

me

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Se

ule

m

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cas

d

e

gravité

Dans

tous

les

cas

Fré

quent

Mouvements

incontrôlables

du corps

du v

Pe

u

fré

quent

Réactions a

llergiques

éruptions cutané

urticaire,

enflure,

difficulté

respirer

Acathisie :

entime

d’agitation

impossibilité

reste

ssis ou

immobile

Hallucinations :

perception

x ou

sons

étrang

Fré

quenc

e

inc

onnue

Faible

taux de

plaque

tte

s :

ecch

oses ou

saignement

inhabituel

aill

eurs

Rare

F

a

ible

taux sanguin de

sodium : sy

tômes

fatigue

faiblesse,

confusion

s’

accom

agnant

douleur,

raideur

incoordination

musculaire

Saigneme

nt gastro-

intestin

al

vomissement

sang ou

sang dans

selle

Crises convu

l

s

i

v

e

s :

perte

conn

ance

avec

trembleme

incontrôlables

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 54

Monographie de produit : phl-FLUVOXAMINE

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IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Conserver dans un endroit sec entre 15 °C et 30 °C. Garder

phl-FLUVOXAMINE hors de la portée et de la vue des

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Trouble du foie :

symptômes incluant

nausées, vomissements,

perte d’appétit

s’accompagnant de

démangeaisons, de

jaunissement de la peau

ou des yeux et d’urines

foncées

Syndrome

sérotoninergique/

syndrome malin des

neuroleptiques :

combinaison de

l’ensemble ou d’une

partie des éléments

suivants : confusion,

agitation, transpiration,

tremblements, frissons,

nausées, diarrhée,

vomissements,

hallucinations,

secousses musculaires,

fréquence cardiaque

accélérée, fluctuations

de la pression artérielle

Glaucome :

douleur aux yeux,

changement dans la

vision, enflure ou

rougeur dans les yeux ou

autour des yeux

Changements dans les

émotions ou le

Cessez de

prendre le

médicament

enfants. Tenir le contenant hermétiquement fermé. Si votre

médecin vous demande d’arrêter de prendre phl-

FLUVOXAMINE, veuillez retourner les quantités restantes à

votre pharmacien.

comportement (colère,

anxiété, agitation,

hostilité)

Pensées de mort ou de

suicide

Taux de sucre élevé

dans le sang : besoin

fréquent d’uriner, soif et

faim intenses

Faible taux de sucre

dans le sang :

étourdissements,

manque d’énergie,

somnolence

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. Pour tout effet

inattendu ressenti lors de la prise de phl-FLUVOXAMINE,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigé pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, Pharmel Inc.,

au 1-888-550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Pharmel Inc.

Montréal, Québec

H4P 2T4

Dernière révision: 07 octobre 2016

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier des

nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements

liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet

(www.santecanada.gc.ca/medeffet)

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par

la poste :

Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

Adresse postale : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire

sont disponibles au MedEffet

www.

santecanada.gc.ca/medeffet)

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

Voir Mise

s en gard

e

et

Précau

tions

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 55

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