PERINDOPRIL/INDAPAMIDE Biogaran 8 mg/2,5 mg, comprimé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

31-07-2012

Ingrédients actifs:
périndopril
Disponible depuis:
BIOGARAN
Code ATC:
C09BA04
DCI (Dénomination commune internationale):
perindopril
Dosage:
6,676 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > périndopril : 6,676 mg . Sous forme de : périndopril tert-butylamine 8 mg > indapamide : 2,5 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 14 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
périndopril et diurétiques
Descriptif du produit:
392 021-5 ou 34009 392 021 5 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;574 476-8 ou 34009 574 476 8 7 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 500 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;392 022-1 ou 34009 392 022 1 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;392 023-8 ou 34009 392 023 8 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;392 024-4 ou 34009 392 024 4 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;392 025-0 ou 34009 392 025 0 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;392 026-7 ou 34009 392 026 7 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;392 027-3 ou 34009 392 027 3 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;392 029-6 ou 34009 392 029 6 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;574 475-1 ou 34009 574 475 1 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
69964773
Date de l'autorisation:
2009-01-07

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 31/07/2012

Dénomination du médicament

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé

Périndopril tert-butylamine/indapamide

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE

BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ?

3. COMMENT PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN est une association de deux principes actifs, le périndopril et l'indapamide. Ce

médicament est un anti-hypertenseur et est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN est indiqué chez les patients recevant déjà séparément des comprimés de

périndopril 8 mg et d'indapamide 2,5 mg. Ces patients peuvent prendre à la place un comprimé de

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN qui contient les deux principes actifs.

Indications thérapeutiques

Le périndopril appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

(IEC). Ceux-ci agissent en dilatant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cœur pour expulser le sang dans les

vaisseaux. L'indapamide est un diurétique. Les diurétiques augmentent la quantité d'urine produite par les reins. Cependant,

l'indapamide est différent des autres diurétiques; il n'entraîne qu'une légère augmentation de la quantité d'urine produite.

Ces deux principes actifs réduisent la pression artérielle et agissent ensemble pour la contrôler.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE

BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé:

si vous êtes allergique (hypersensible) au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion, à l'indapamide

ou à tout autre sulfamide ou à l'un des autres composants contenus dans PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN,

si vous avez déjà eu des symptômes tels que des sifflements respiratoires, un gonflement de la face ou de la langue, des

démangeaisons intenses ou des éruptions cutanées sévères lors d'un traitement antérieur par IEC ou si vous ou un membre

de votre famille a déjà eu ces symptômes quelles qu'en soient les circonstances (état appelé angio-œdème ou œdème de

Quincke),

si vous avez une maladie sévère du foie ou si vous souffrez d'un état appelé encéphalopathie hépatique (troubles

neurologiques graves rencontrés lors d'insuffisance hépatique sévère)

si vous avez une maladie sévère du rein ou si vous êtes dialysé,

si vous avez un taux anormalement bas ou élevé de potassium sanguin,

si une décompensation cardiaque non traitée est suspectée (importante rétention d'eau, difficultés à respirer),

si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE

BIOGARAN en début de grossesse - voir «Grossesse et Allaitement»),

si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé:

Prévenez votre médecin avant de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN:

si vous avez une sténose de l'aorte (rétrécissement du principal vaisseau alimentant le cœur) ou une cardiomyopathie

hypertrophique (maladie du muscle cardiaque) ou une sténose de l'artère rénale (rétrécissement de l'artère menant le sang

au rein),

si vous avez tout autre problème cardiaque,

si vous avez des problèmes hépatiques,

si vous souffrez d'une maladie du collagène (maladie de la peau) comme un lupus érythémateux disséminé ou une

sclérodermie,

si vous souffrez d'athérosclérose (durcissement des artères),

si vous souffrez d'hyperparathyroïdie (dysfonctionnement de la glande parathyroïde),

si vous souffrez de goutte,

si vous êtes diabétique,

si vous suivez un régime pauvre en sel ou si vous utilisez un substitut de sel contenant du potassium,

si vous prenez du lithium ou des diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène) car leur utilisation en

même temps que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN doit être évitée (voir «Prise d'autres médicaments »).

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE

BIOGARAN est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela

pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique « Grossesse et

Allaitement »).

Informer également votre médecin que vous prenez PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN:

si vous devez subir une anesthésie et/ou une intervention chirurgicale,

si vous avez souffert récemment de diarrhées et de vomissements, ou si vous êtes deshydraté,

si vous devez subir une dialyse ou une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) (qui consiste à enlever du

cholestérol de votre sang avec une machine),

si vous devez recevoir un traitement de désensibilisation pour réduire les effets d'une allergie aux piqûres d'abeilles ou de

guêpes,

si vous devez subir un examen médical nécessitant une injection d'un produit de contraste iodé (une substance qui rend les

organes comme le rein ou l'estomac visibles aux rayons X).

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Vous devez éviter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN avec:

Du lithium (utilisé pour traiter la dépression),

Des diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène), sels de potassium.

Le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN peut être affecté par d'autres médicaments. Si vous prenez l'un

des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin du fait de précautions d'emploi particulières:

autres médicaments pour traiter l'hypertension,

procaïnamide (pour le traitement de battements cardiaques irréguliers),

allopurinol (pour le traitement de la goutte),

terfénadine ou astémizole (antihistaminiques pour le rhume des foins ou allergies),

corticostéroïdes utilisés pour traiter divers troubles dont l'asthme sévère et la polyarthrite rhumatoïde,

immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale pour

prévenir le rejet (ex.: ciclosporine),

médicaments pour le traitement du cancer,

érythromycine par injection (un antibiotique),

halofantrine (utilisé pour traiter certains types de paludisme),

pentamidine (utilisé pour traiter la pneumonie),

vincamine (utilisé pour traiter des troubles symptomatiques cognitifs chez les personnes âgées, en particulier les troubles

de la mémoire),

bépridil (utilisé pour traiter l'angine de poitrine),

sultopride (pour le traitement des psychoses),

médicaments utilisés pour des problèmes du rythme cardiaque (ex.: quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone,

sotalol),

digoxine ou autres digitaliques (pour le traitement de problèmes cardiaques),

baclofène (pour traiter la raideur musculaire survenant notamment lors de scléroses multiples),

médicaments pour traiter le diabète tels que insuline ou metformine,

calcium y compris les suppléments calciques,

laxatifs stimulants (ex.: sené),

anti-inflammatoires non-stéroïdiens (ex.: ibuprofène) ou dose élevée de salicylates (ex.: aspirine),

amphotéricine B par injection (pour traiter une infection fongique sévère),

médicaments pour traiter des troubles mentaux tels que dépression, anxiété, schizophrénie… (ex.: antidépresseurs

tricycliques, neuroleptiques),

tétracosactide (pour traiter la maladie de Crohn).

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Il est conseillé de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN avant un repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous

recommandera normalement d'arrêter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN avant d'être enceinte ou dès

que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN est déconseillé en début de

grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de commencer l'allaitement.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Votre médecin pourrait choisir

un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est nouveau-né ou prématuré.

Consultez votre médecin immédiatement.

Sportifs

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN contient un principe actif (indapamide)

pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN n'affecte pas la vigilance mais des réactions individuelles comme des sensations

de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients. Par

conséquent, votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5

mg, comprimé

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé que vous

présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude consultez votre médecin ou votre

pharmacien. La dose habituelle est de un comprimé une fois par jour. Le comprimé doit être avalé avec un verre d'eau en

une prise quotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche. L'évènement le

plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension. Si une hypotension importante se produit (associée à des vertiges ou

à des étourdissements), elle peut être combattue en allongeant le patient, avec les jambes relevées.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé:

Il est important de prendre votre médicament chaque jour car un traitement régulier est plus efficace. Cependant, si vous

avez oublié de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN, reprenez simplement votre traitement le jour suivant

comme d'habitude. Ne prenez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé:

Le traitement de l'hypertension artérielle étant généralement un traitement de longue durée, vous devez demander conseil à

votre médecin avant de l'interrompre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé est susceptible d'avoir

des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, arrêtez tout de suite de prendre

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN et contactez immédiatement votre médecin:

gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, difficulté à respirer,

vertige sévère ou évanouissement,

battements du cœur inhabituellement rapides ou irréguliers.

Par ordre décroissant de fréquence, les effets secondaires peuvent inclure:

Fréquemment (survenue chez moins d'1 utilisateur sur 10 mais chez plus d'1 utilisateur sur 100): maux de tête,

étourdissement,

vertiges,

picotements,

troubles

vision,

acouphènes

(sensations

bruits

dans

oreilles),

étourdissement

baisse

pression

artérielle,

toux,

essoufflement,

troubles

gastro-intestinaux

(nausées,

vomissements, douleur abdominale, troubles du goût, bouche sèche, dyspepsie ou digestion difficile, diarrhée, constipation),

réactions allergiques (telles que éruptions cutanées, démangeaisons), crampes musculaires, sensation de fatigue,

Peu fréquemment (survenue chez moins d'1 utilisateur sur 100 mais chez plus d'1 utilisateur sur 1000): changements

d'humeur, troubles du sommeil, bronchospasme (sensation de serrement dans la poitrine, souffle bruyant et court), angio-

œdème (symptômes tels que sifflement respiratoire, gonflement de la face et de la langue), urticaire, purpura (points rouges

sur la peau), troubles du rein, impuissance, transpiration,

Très rarement (survenue chez moins d'1 utilisateur sur 10 000): confusion, troubles cardiovasculaires (battements

cardiaques irréguliers, angine de poitrine, attaque cardiaque), pneumonie éosinophile (une forme rare de pneumonie),

rhinite (nez bouché ou qui coule), manifestations cutanées sévères telles que érythème multiforme. Si vous souffrez de lupus

érythémateux disséminé (une forme de maladie du collagène), celle-ci peut être aggravée. Des cas de réactions de

photosensibilité (modification de l'apparence de la peau) après l'exposition au soleil ou aux UVA ont aussi été rapportés.

Des troubles du rein, du foie ou du pancréas et des modifications dans les paramètres biologiques (prise de sang) peuvent

survenir. Votre médecin peut avoir à vous prescrire des prises de sang pour surveiller votre état. En cas d'insuffisance

hépatique (troubles du foie), une encéphalopathie hépatique peut survenir (troubles neurologiques graves rencontrés lors

d'insuffisance hépatique sévère).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée

sur la boîte. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois et figure sur les plaquettes thermoformées.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé?

Les substances actives sont:

Un comprimé contient 8 mg de périndopril tert-butylamine (soit 6,676 mg de périndopril) et 2,5 mg d'indapamide.

Les autres composants sont:

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), silice colloïdale hydrophobe et cellulose microcristalline.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est ce que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé et contenu de l'emballage extérieur?

Les comprimés de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN sont blancs, ronds.

Les comprimés sont disponibles en plaquettes thermoformées de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

BIOGARAN

15, boulevard Charles de Gaulle

92700 COLOMBES

Exploitant

BIOGARAN

15, boulevard Charles de Gaulle

92700 COLOMBES

Fabricant

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

905 ROUTE DE SARAN

45520 GIDY

FRANCE

SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD

GOREY ROAD, ARKLOW

CO. WICKLOW

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/07/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN 8 mg/2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé contient 6,676 mg de périndopril soit 8 mg de périndopril tert-butylamine et 2,5 mg d'indapamide.

Excipient: lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en

substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et indapamide pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Un comprimé de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN par jour en une prise quotidienne, de préférence le matin et

avant le repas.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement

peut être initié si la fonction rénale est normale et après prise en compte de la réponse tensionnelle.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Enfant et adolescent

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance

de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou en association, n'ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril:

hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Liées à l'indapamide:

hypersensibilité à l'indapamide ou aux autres sulfamides,

encéphalopathie hépatique,

insuffisance hépatique sévère,

hypokaliémie,

en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d'association avec des médicaments non antiarythmiques

pouvant causer des torsades de pointe (voir rubrique 4.5),

allaitement (voir rubrique 4.6).

Liées à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN:

hypersensibilité à l'un des excipients,

insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min).

En raison du manque de données, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez:

les patients dialysés,

les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Communes au périndopril et à l'indapamide

Lithium

L'utilisation de lithium avec l'association de périndopril et indapamide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique

4.5).

Liées au périndopril

Neutropénie/agranulocytose

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des

inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale

normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une

maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une

association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de

ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie

intensive. Si périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des

globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (par exemple: mal de

gorge, fièvre).

Hypersensibilité/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez

les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont périndopril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment

du traitement. Dans de tels cas, périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance

jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en

général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx,

pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée,

par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies

aériennes. La fréquence d'angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients de race noire que chez les autres

patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir

un risque accru d'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3.).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces

patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas

précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner

abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème

intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportées lors de

l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin

d'hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les

patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin (sérum

anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de

l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de

l'enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une

aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en

suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité

(par exemple, AN 69) et traités avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre

classe d'antihypertenseur chez ces patients.

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium

L'association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de potassium n'est généralement pas

recommandée (voir rubrique 4.5).

Grossesse et allaitement

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme

essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur

pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement

par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'utilisation de périndopril n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Liées à l'indapamide

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie

hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une

réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l'interrompre. Si l'administration d'un

diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels.

Précautions d'emploi

Communes au périndopril et à l'indapamide

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une

insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit à la faible dose soit avec un

seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de

traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. L'insuffisance rénale a été principalement rapportée

chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par

sténose de l'artère rénale.

Ce médicament n'est pas recommandé en cas de sténose de l'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d'hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients

présentant une sténose de l'artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à

l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquement recherchés. Une

surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une

hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissement d'une volémie et

d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des

constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients

diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un contrôle régulier des taux

de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

En raison de la présence de lactose, les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et

du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement.

Liées au périndopril

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa

persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de

ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite

du traitement peut être envisagée.

Enfant et adolescent

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée en particulier au cours des

déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la

pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de

cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise

et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, une élévation de la créatinine

plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, de

façon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté progressivement.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie sera ajustée ultérieurement

en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute survenue brutale

d'une hypotension.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière sera apportée aux patients présentant

une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de

conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dans l'attente d'une

chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est pas possible.

Le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN n'est pas adapté aux patients ayant une sténose de l'artère

rénale connue ou suspectée, le traitement devant être instauré à l'hôpital à un dosage plus faible que celui du

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN.

Autres populations à risque

Le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN n'est pas adapté aux patients en insuffisance cardiaque sévère

(stade IV) ou aux patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du

traitement devant se faire sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant

d'un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté: l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en

particulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC.

Différences ethniques

Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les

patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse

dans la population de race noire.

Chirurgie /anesthésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d'anesthésie, en particulier si l'agent anesthésique utilisé

possède un potentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d'interrompre les IEC de longue durée d'action comme périndopril si possible la veille de

l'intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une obstruction

au niveau du système d'éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une

hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC

qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le

traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de

risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les

événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation

concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, eplerenone, triamtérène, amiloride), de

suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la

kaliémie (par exemple: héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de

substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer

une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation

concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle

fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Liées à l'indapamide

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie:

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut

provoquer une diminution des taux de sodium susceptibles d'avoir de graves conséquences. La baisse de la natrémie peut

initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les

sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie:

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le

risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que

les sujets âgés et/ou dénutris qu'ils soient polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les

coronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique.

L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme

sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium

plasmatique doit être effectué au cours de la 1

ère

semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie:

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l'excrétion urinaire du calcium et d'entraîner une

augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à une hyperparathyroïdie

méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie:

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont

bas.

Acide urique:

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

Fonction rénale et diurétiques:

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu

altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient,

selon la formule de Cockroft:

Clcr = (140 - âge) × poids/0,814 × créatininémie

Avec: l'âge exprimé en années

Le poids en Kg

La créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le

résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement entraîne une

réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques d'urée et de créatinine.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale

mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs:

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction

positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Communes au périndopril et à l'indapamide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant

l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter

la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le

lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé

(voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale et adaptation

posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide acétylsalicylique à doses élevées)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire,

inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante

d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale

aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction

rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être

correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis

périodiquement.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).

+ Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la

baisse de pression artérielle.

Liées au périndopril

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés), potassium (sels de)

Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple:

spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium

peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisation concomitante est

indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec un

contrôle fréquent de la kaliémie et de l'ECG.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Rapporté pour le captopril et l'énalapril. L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration

de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodes

hypoglycémiques est très rare (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins

en insuline).

Associations à prendre en compte

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de

l'instauration du traitement par périndopril.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement

rapportés chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon

concomitante.

Liées à l'indapamide

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des

médicaments induisant des torsades de pointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,

disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, bretylium, sotalol); certains neuroleptiques

(chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides (amisulpride, sulpiride,

sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres substances telles

que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,

vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de l'hypokaliémie et correction si besoin: surveillance de

l'espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants: Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale),

tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin; à prendre particulièrement

en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques. La kaliémie et l'ECG doivent être contrôlés et le

traitement reconsidéré si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et

en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135

micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de

l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration

du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de

déplétion hydrosodée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Liées au périndopril

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1

trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1

trimestre

de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations

congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de

modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté

immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité

(diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2

ème

trimestre de la

grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du

crâne. Les nouveaux-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l'indapamide

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume

plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de

croissance. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une

exposition proche du terme.

Allaitement

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

L'utilisation de périndopril n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

L'indapamide est excrété dans le lait maternel. L'indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont

impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l'allaitement. Une hypersensibilité aux produits

dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire du nouveau-né peuvent survenir.

Ces deux substances peuvent entraîner des effets indésirables graves chez les nouveau-nés allaités, c'est pourquoi une

solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l'importance

de ce traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Liés au périndopril, à l'indapamide et à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN

Ni l'un des deux principes actifs, ni PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN n'affectent la vigilance mais des réactions

individuelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de

traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée

par l'indapamide. Six pour cent des patients traités par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN ont présenté une

hypokaliémie (taux de potassium <3,4 mmol/l).

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et classés selon les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10

000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare:

Thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.

Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers

(transplantés rénaux, hémodialysés).

Affections psychiatriques

Peu fréquent: troubles de l'humeur ou du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquent: paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements, vertiges.

Très rare: confusion.

Affections oculaires

Fréquent: troubles de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: acouphène.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Très rare: arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du

myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4.).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée

par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en

présence de ce symptôme. Dyspnée.

Peu fréquent: bronchospasme.

Très rare: pneumonie éosinophile, rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée.

Très rare: pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée: En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'une encéphalopathie hépatique est possible (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.

Peu fréquent:

Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir

rubrique 4.4)

Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou

asthmatiques.

Purpura

Aggravation possible d'un lupus érythémateux disséminé préexistant

Très rare: érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de Steven Johnson.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux

Fréquent: crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: insuffisance rénale.

Très rare: insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent: impuissance.

Troubles généraux

Fréquent: asthénie.

Peu fréquent: transpiration.

Paramètres biologiques

Déplétion potassique avec baisse importante de la kaliémie dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4.).

Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine de déshydratation et d'hypotension orthostatique.

Elévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement.

Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est

plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielle traitée par diurétiques,

d'insuffisance rénale.

Elévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire.

Rare: augmentation de la calcémie.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements,

crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres

hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration

de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si

nécessaire, une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administrée ou tout autre moyen

d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:périndopril et diurétiques, code ATC:C09BA04

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN est une association de périndopril sel de tert-butylamine, un inhibiteur de

l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés

pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles

dues à l'action additive synergique des deux produits associés.

Mécanisme de l'action pharmacologique

Liée au périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance

vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la

bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.

Il en résulte:

une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans

que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou

normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur:

par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines:

diminution de la pré-charge,

par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:

une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,

une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,

une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Liée à l'indapamide

L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique

qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du

sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse

et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Liée à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN exerce un effet antihypertenseur dose-

dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique que ce soit en position couchée ou en position debout.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus énalapril a évalué par

échocardiographie les effets de l'association périndopril/indapamide en monothérapie sur l'hypertrophie ventriculaire gauche

(HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120

chez l'homme et > 100 g/m

chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement: périndopril 2

mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du

contrôle de la pression artérielle jusqu'à périndopril 8 mg/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls

34% des sujets sont restés traités avec périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20% avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide

(-10,1 g/m

) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m

) dans la population totale des patients randomisés. La différence de

variation de l'IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m

(IC95% (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg/indapamide 2,5 mg

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont

été respectivement de -5,8 mmHg (IC95% (-7,9, -3,7), p<0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg

(IC95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.

Liée au périndopril

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère. On observe une réduction

des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans

échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l'élasticité des principaux troncs artériels, corrige les

modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite

par le diurétique seul.

Liée à l'indapamide

L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des

doses où ses propriétés diurétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des

résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire.

L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis

que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc pas chercher à

augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide:

respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Liée à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE BIOGARAN

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur

administration séparée.

Liée au périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie

plasmatique de périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une pro drogue. Vingt sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que

métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril est à l'origine de 5 autres métabolites, tous

inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril tert-butylamine doit

être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l'exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate

aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-

dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant

d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une

adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération (clairance de la

créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est

réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation

posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liée à l'indapamide

L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit. La liaison aux

protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne

provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de

métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL/ INDAPAMIDE BIOGARAN a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les

manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité

digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en

thérapeutique.

Liées au périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le

rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe

d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets

indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux

chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été

observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Liées à l'indapamide

L'administration orale à forte dose (40 à 8000 fois supérieur à la dose thérapeutique) chez différentes espèces animales a

montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes observés au cours des

études de toxicité aiguë après administration d'indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaient liés à l'action

pharmacologique de l'indapamide, i.e bradypnée et vasodilatation périphérique.

L'indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes ou carcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), silice colloïdale hydrophobe, cellulose microcristalline.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 et 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, boulevard Charles de Gaulle

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

392 021-5 ou 34009 392 021 5 0: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

392 022-1 ou 34009 392 022 1 1: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

392 023-8 ou 34009 392 023 8 9: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

392 024-4 ou 34009 392 024 4 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

392 025-0 ou 34009 392 025 0 1: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

392 026-7 ou 34009 392 026 7 9: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

392 027-3 ou 34009 392 027 3 0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

392 029-6 ou 34009 392 029 6 9: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

574 475-1 ou 34009 574 475 1 9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

574 476-8 ou 34009 574 476 8 7: 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I. Médicament soumis à prescription médicale.

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