PENDO-PREGABALIN Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Prégabaline
Disponible depuis:
PENDOPHARM DIVISION OF PHARMASCIENCE INC
Code ATC:
N03AX16
DCI (Dénomination commune internationale):
PREGABALIN
Dosage:
150MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Prégabaline 150MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0151121005; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02427338
Date de l'autorisation:
2014-07-31

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

pendo-PREGABALIN

Prégabaline en capsules

50 mg & 150 mg

Analgésique

PENDOPHARM, division de Pharmascience inc.

6111 avenue Royalmount, bureau 100

Montréal, Canada

H4P 2T4

Date de révision :

13 juin 2016

Numéro de contrôle: 194692

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 16

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 37

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 39

SURDOSAGE................................................................................................................... 42

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 43

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 47

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 48

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 49

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 49

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 50

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 60

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 62

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 66

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 68

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Pr

pendo-PREGABALIN

Prégabaline en capsules

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique/

concentration

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

Capsules à :

50 mg & 150 mg

Amidon prégélifié, gomme-laque, gélatine,

hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir,

propylèneglycol, talc, dioxyde de titanium.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

pendo-PREGABALIN (prégabaline) est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique

associée :

à la neuropathie diabétique périphérique et

aux névralgies postzostériennes

pendo-PREGABALIN est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique consécutive à

une lésion de la moelle épinière.

pendo-PREGABALIN est indiqué pour le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie.

L’efficacité de pendo-PREGABALIN dans le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie

pour une période allant jusqu’à six mois a été démontrée dans le cadre d’un essai comparatif

avec placebo mené auprès de patients qui avaient déjà répondu au traitement par prégabaline lors

d’une étude ouverte de six semaines.

Gériatrie (> 65 ans) :

La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à

diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la

clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les

patients dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Gériatrie (>

65

ans)

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ayant pas été établies chez

les enfants (de moins de 18 ans), l’emploi de cet agent est déconseillé chez ces patients (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Pédiatrie (< 18 ans)

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du

produit ou du contenant.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Œdème angioneurotique

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas d’œdème angioneurotique ont été signalés chez

des patients (dont certains n’ayant jamais signalé d’antécédent de cette manifestation) qui

commençaient à prendre la prégabaline ainsi que chez des patients qui recevaient le traitement de

façon ponctuelle ou depuis un certain temps. Les symptômes observés ont été l’œdème de la

face, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou, de la gorge, du larynx et des voies

respiratoires supérieures. On a aussi signalé des cas d’œdème angioneurotique potentiellement

mortel accompagné de difficultés respiratoires ayant nécessité un traitement d’urgence. Certains

de ces patients n’avaient jamais signalé d’antécédent d’œdème angioneurotique. Il faut

interrompre immédiatement le traitement par pendo-PREGABALIN chez les patients qui

présentent ces symptômes. Durant les études cliniques de précommercialisation sur la

prégabaline, l’œdème angioneurotique a été signalé dans de rares cas (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais

cliniques

et

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

pendo-PREGABALIN doit être prescrit avec prudence aux patients qui ont des antécédents

d’œdème angioneurotique et de manifestations du même type. Soulignons que les patients qui

prennent en concomitance des médicaments pouvant causer un œdème angioneurotique (p. ex.,

les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [inhibiteurs de l’ECA]) peuvent être

exposés à un risque accru d’œdème angioneurotique.

Hypersensibilité

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de réactions d’hypersensibilité ont été signalés

(p. ex., rougeur de la peau, formation de vésicules, urticaire, éruption cutanée, dyspnée et

respiration sifflante). Si de tels symptômes surviennent, il faut interrompre immédiatement le

traitement par la prégabaline (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés

après la commercialisation du produit).

Insuffisance rénale

Dans les essais cliniques portant sur différentes indications et dans la base de données de

pharmacovigilance, on trouve des cas de patients, ayant ou non des antécédents, qui ont présenté

une insuffisance rénale pendant qu’ils recevaient de la prégabaline en monothérapie ou en

association avec un autre médicament. Il faut alors envisager d’interrompre le traitement par la

prégabaline, car cet effet s’est révélé réversible dans certains cas. La prégabaline doit être

prescrite avec prudence aux personnes âgées et aux personnes présentant une atteinte rénale, peu

importe le degré (voir Populations particulières,

Fonction rénale;

Arrêt subit ou rapide du

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traitement; EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation

du produit

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Potentiel tumorigène

Au cours des études précliniques standard

in vivo

portant sur le pouvoir carcinogène à vie de la

prégabaline, on a observé une fréquence élevée d’angiosarcomes chez 2 différentes souches de

souris (voir Toxicologie préclinique). On ne connaît pas la portée clinique de cette observation.

L’expérience clinique acquise durant les études de précommercialisation n’offre aucun moyen

direct d’évaluer le potentiel tumorigène de la prégabaline chez l’être humain.

Au cours des études cliniques menées dans diverses populations de patients et équivalant à 6 396

années-patients d’exposition chez 8 666 patients ayant entre 12 et 100 ans, on a signalé

l’apparition ou l’aggravation de tumeurs chez 57 sujets. La tumeur maligne la plus souvent

diagnostiquée était le mélanome (17 patients), suivie du cancer du sein (8 patients), du cancer de

la prostate (6 patients), d’autres cancers non précisés (6 patients) et du cancer de la vessie

(4 patients). En l’absence de données antérieures sur l’incidence et la récurrence de tumeurs au

sein de populations similaires non traitées par la prégabaline, il est impossible de savoir si le

traitement a influé sur l’incidence des tumeurs observée dans ces cohortes.

Fonction visuelle

Durant les études comparatives, l’emploi de la prégabaline a causé des effets indésirables d’ordre

oculaire comme la vision trouble (amblyopie) (6 % pour la prégabaline et 2 % pour le placebo) et

la diplopie (2 % pour la prégabaline et 0,5 % pour le placebo). Environ 1 % des patients ont

abandonné le traitement par la prégabaline en raison de perturbations visuelles (principalement

une vision trouble). Chez les patients qui ont poursuivi le traitement, la vision trouble a cédé

spontanément dans environ la moitié des cas (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés après la commercialisation du produit).

Des examens ophtalmologiques prospectifs, dont un test d’acuité visuelle, un examen standard

du champ visuel et un examen du fond de l’œil après dilatation, ont été effectués chez plus de

3 600 patients. Les résultats montrent que l’acuité visuelle avait diminué chez 7 % des patients

traités par la prégabaline contre 5 % des patients ayant reçu le placebo. Des perturbations du

champ visuel ont été décelées chez 13 % et 12 %, respectivement, des patients traités et témoins.

Des modifications du fond de l’œil ont été observées chez 2 % des patients sous prégabaline et

2 % des patients sous placebo. La portée clinique de ces observations est encore inconnue.

Il convient d’informer les patients de prévenir leur médecin en cas de troubles de la vision. Si

ceux-ci persistent, il faut considérer de mener des examens plus poussés, voire d’abandonner le

traitement par la prégabaline. Il faudra aussi songer à accroître la fréquence des examens chez les

patients qui font déjà l’objet d’un suivi assidu en raison de troubles oculaires.

Œdème périphérique

pendo-PREGABALIN peut causer de l’œdème périphérique. Durant les essais cliniques

comparatifs ayant porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie, 9 % des

sujets ayant reçu la prégabaline et 3 % des sujets sous placebo ont présenté un œdème

périphérique; de plus, 0,7 % des sujets sous prégabaline et 0,3 % des sujets sous placebo ont dû

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interrompre leur participation à cause de cet effet (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Œdème

périphérique

Durant les essais comparatifs d’une durée allant jusqu’à 13 semaines et portant sur des patients

exempts de maladie cardiaque ou de maladie vasculaire périphérique cliniquement significative,

on n’a pas relevé de lien apparent entre l’œdème périphérique et des complications

cardiovasculaires comme l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. Durant ces essais, l’œdème

périphérique n’a été associé à aucune variation des résultats des épreuves de laboratoire

évocatrice d’une détérioration de la fonction rénale ou hépatique.

Le gain pondéral et l’œdème périphérique étaient plus fréquents chez les patients qui prenaient à

la fois la prégabaline et un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones que chez ceux qui

prenaient l’un ou l’autre de ces médicaments seul. La majorité des patients faisant usage d’un

antidiabétique de la classe des thiazolidinediones et inscrits dans la base de données sur

l’innocuité globale avaient participé à des études sur la douleur associée à la neuropathie

diabétique périphérique. Ainsi, des cas d’œdème périphérique ont été rapportés chez 3 % (2/60)

des patients recevant un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones en monothérapie, 8 %

(69/859) des patients sous prégabaline seulement, et 19 % (23/120) des patients recevant ces

2 agents en association. De même, un gain pondéral a été observé chez 0 % (0/60) des patients

sous thiazolidinediones seulement, 4 % (35/859) des patients sous prégabaline uniquement, et

7,5 % (9/120) des patients prenant ces 2 agents.

Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones peuvent causer un gain de poids

et/ou une rétention liquidienne, risquant ainsi d’exacerber ou de provoquer une insuffisance

cardiaque, l’emploi concomitant de la prégabaline et de tels agents exige la prudence.

Insuffisance cardiaque congestive

Durant les études cliniques comparatives, les cas rapportés d'insuffisance cardiaque congestive

ont été peu fréquents (de 0,1 à 1 %; voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables peu

courants du médicament observés au cours des essais cliniques).

Des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés après la commercialisation du

produit chez quelques patients traités par la prégabaline (voir

EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit). Même si ces réactions

indésirables ont été observées principalement durant un traitement par la prégabaline pour une

douleur neuropathique chez des patients âgés dont la santé cardiovasculaire était déjà

compromise, certains cas se sont produits chez des patients n’ayant pas d’œdème, selon les

rapports, ou n’ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire. La prégabaline doit être

prescrite avec prudence à ces patients. L'arrêt du traitement par la prégabaline peut mettre fin à

cette réaction.

Réactions cutanées graves

Après la commercialisation du produit, on a signalé de très rares cas de réactions cutanées graves

(syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dermatite

exfoliatrice, troubles cutanés bulleux, érythème polymorphe) chez des patients traités par

prégabaline (voir Effets indésirables observés après la commercialisation du produit). En raison

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du faible nombre de déclarations, il est généralement admis que les taux de déclaration après la

commercialisation des produits sont des sous-estimations. La plupart des cas ont été signalés

chez des patients qui prenaient d'autres médicaments également susceptibles de provoquer de

telles réactions. Par conséquent, dans la plupart de ces cas, il était impossible d’établir avec

certitude un lien de causalité entre ces effets et la prise de prégabaline. Il faut dire aux patients de

cesser de prendre pendo-PREGABALIN et de communiquer avec leur médecin si une éruption

cutanée se manifeste.

Troubles gastro-intestinaux

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de manifestations associées à une réduction de

l’activité du tube digestif inférieur (p. ex., occlusion intestinale, iléus paralytique et constipation)

ont été signalés chez des patients, dont certains n’ayant jamais signalé d’antécédent de cette

manifestation, qui commençaient à prendre la prégabaline ainsi que chez des patients qui

recevaient le traitement de façon ponctuelle ou chronique, surtout lorsqu’il était pris avec

d’autres médicaments pouvant causer de la constipation. Certaines de ces manifestations ont été

jugées graves et ont exigé l’hospitalisation des patients. Dans bien des cas, les patients prenaient

en concomitance un analgésique opioïde, y compris le tramadol.

La prudence s’impose lorsque pendo-PREGABALIN est administré en concomitance avec un

analgésique opioïde. De plus, des mesures visant à prévenir la constipation peuvent être

envisagées, surtout chez les femmes et les personnes âgées, qui peuvent être exposées à un plus

grand risque de manifestations touchant le tube digestif inférieur (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Gain pondéral

pendo-PREGABALIN peut occasionner un gain pondéral. Au cours des essais cliniques

comparatifs ayant porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie (durée

maximale de14 semaines), on a constaté un gain pondéral d’au moins 7 % chez 8 % des patients

traités par la prégabaline et 3 % des sujets sous placebo. Peu de patients sous prégabaline (0,6 %)

ont interrompu leur participation à cause de cet effet (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Gain

pondéral

Le gain de poids associé à la prégabaline était en fonction de la dose et de la durée d’exposition.

Le gain de poids associé à la prégabaline ne semblait pas lié à l’indice de masse corporelle

(IMC) initial, pas plus qu’au sexe ou à l’âge du patient. Il ne se limitait pas non plus aux patients

œdémateux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

Même si le gain pondéral associé à la prégabaline n’a pas provoqué de variations cliniquement

importantes de la tension artérielle lors des études comparatives de courte durée, ses

répercussions à long terme sur la fonction cardiovasculaire ne sont pas connues.

Les patients diabétiques qui recevaient la prégabaline ont pris en moyenne 1,6 kg (extrêmes : -16

et 16 kg), tandis que les sujets témoins ont pris 0,3 kg (extrêmes : -10 et 9 kg). Dans une cohorte

composée de 333 patients diabétiques ayant reçu de la prégabaline pendant au moins 2 ans, le

gain de poids moyen était de 5,2 kg.

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Dans les essais cliniques comparatifs sur la fibromyalgie, 10,7 % des sujets sous prégabaline et

4,9 % des sujets sous placebo ont subi un gain pondéral d’au moins 7 %. Les patients sous

prégabaline ont gagné en moyenne 1,7 kg et les patients sous placebo, en moyenne 0,7 kg.

Même si les effets du gain pondéral lié à la prégabaline sur l’équilibre de la glycémie n’ont pas

fait l’objet d’une évaluation systématique, il semble que la prégabaline n’a pas eu d’influence

défavorable à ce chapitre (d’après le taux d’HbA1C) au cours des essais cliniques comparatifs

sans insu de plus longue durée menés chez des patients diabétiques.

Étourdissements et somnolence

pendo-PREGABALIN peut causer des étourdissements et de la somnolence. Au cours des études

comparatives ayant porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie, les

étourdissements ont touché 32 % et 8 % respectivement des patients traités et des témoins, tandis

que la somnolence est survenue chez respectivement 17 % et 4 % des patients traités et des

témoins. Ces effets sont apparus peu de temps après la mise en route du traitement, et ils étaient

généralement plus fréquents après la prise de doses plus élevées. Les étourdissements et la

somnolence ont respectivement amené 5 % (0,5 % des témoins) et 3 % (0,1 % des témoins) des

patients traités par la prégabaline à se retirer des études. Parmi les sujets sous prégabaline qui

sont restés malgré les étourdissements et la somnolence, ces effets ont persisté jusqu’à la fin du

traitement dans 35 % et 49 % des cas, respectivement (voir les tableaux 2, 4 et 11 sous la

rubrique EFFETS INDÉSIRABLES et

Effets indésirables observés après la commercialisation

du produit).

En conséquence, il faut prévenir les patients de ne pas conduire, ni faire fonctionner de machines

complexes, ni s’adonner à quelque autre activité dangereuse jusqu’à ce qu’ils aient pris la

prégabaline suffisamment longtemps pour déterminer si elle affecte leurs capacités mentales

et/ou motrices (voir la

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR).

Arrêt subit ou rapide du traitement

Après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes, dont l’insomnie, les nausées, les céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée.

Au lieu de l’interrompre brusquement, il faut donc mettre fin au traitement en réduisant peu à

peu la dose de prégabaline durant au moins une semaine (voir

EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables observés après l’arrêt subit ou rapide du traitement

Des convulsions, incluant les états de mal épileptiques et les états de grand mal, sont survenues

chez des patients non épileptiques pendant le traitement par prégabaline ou après l’arrêt brusque

de celui-ci (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la

commercialisation du produit).

Encéphalopathie

Des cas graves d’encéphalopathie ont été signalés après la commercialisation du produit, la

plupart chez des patients qui souffraient d’une affection sous-jacente susceptible de conduire à

une encéphalopathie. Certains de ces cas sont survenus chez des patients ayant des antécédents

de maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale ont été

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rapportés durant le traitement par la prégabaline, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on

prescrit pendo-PREGABALIN à des personnes âgées dont la fonction rénale est altérée en raison

de l’âge ou à des patients présentant une néphropathie ou des risques d’insuffisance rénale (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale

et

EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire

(suicide, tentative de suicide et idées suicidaires) chez des patients traités par prégabaline pour

diverses indications : douleur neuropathique, fibromyalgie, etc. Dans certains cas, des troubles

psychiatriques sous-jacents peuvent avoir contribué à ces manifestations, mais le mécanisme par

lequel cela aurait pu se produire est inconnu. Il importe de surveiller les patients afin de déceler

tout signe d’idées ou de comportements suicidaires, et d’entreprendre un traitement approprié s’il

y a lieu. On doit encourager les patients à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée

ou tout sentiment qui les bouleversent (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

observés après la commercialisation du produit).

Fonction sexuelle/reproduction

Atteinte à la fertilité masculine

Données précliniques

Durant les études de fertilité menées sur des rats qui avaient reçu de la prégabaline par voie orale

(à raison de 50 à 2500 mg/kg) avant et durant l’accouplement avec des femelles non traitées, on a

observé un certain nombre d’effets indésirables sur la reproduction et le développement, dont la

diminution de la numération et de la motilité des spermatozoïdes, l’augmentation des anomalies

des spermatozoïdes, la baisse de la fertilité, la hausse des cas d’expulsion d’embryons avant

l’implantation, la diminution du nombre de petits par portée, la baisse du poids des fœtus et

l’augmentation de la fréquence des anomalies fœtales. Durant ces études, qui ont duré de 3 à

4 mois, les effets sur les spermatozoïdes et la fertilité étaient réversibles. La dose sans effet

toxique sur le pouvoir reproducteur des mâles (100 mg/kg) équivalait à une exposition

plasmatique à la prégabaline (ASC) environ 3 fois supérieure à celle qu’on observe à la dose

maximale recommandée de 600 mg/jour chez l’être humain.

Par ailleurs, l’examen histopathologique des organes reproducteurs (testicules, épididymes) a

révélé des effets indésirables chez les rats exposés à la prégabaline (à raison de 500 à

1250 mg/kg) dans le cadre d’études de toxicité générale d’une durée d’au moins 4 semaines. La

dose sans effet toxique, du point de vue histopathologique, sur les organes reproducteurs mâles

du rat (250 mg/kg) équivalait à une exposition plasmatique quelque 8 fois supérieure à celle

qu’on obtient à la dose maximale recommandée (DMR) chez l’être humain.

Durant une étude de fertilité menée chez des rates qui avaient reçu de la prégabaline par voie

orale (à raison de 500, 1250 ou 2500 mg/kg) avant et durant l’accouplement, de même qu’au

début de la gestation, on a observé une perturbation du cycle œstral et une augmentation du

nombre de jours avant l’accouplement, et ce, à toutes les doses. Un effet embryocide a été

constaté à la dose la plus élevée. Au cours de cette étude, la plus faible dose a donné lieu à une

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exposition plasmatique environ 9 fois supérieure à celle qu’on observe chez l’être humain traité à

la dose maximale recommandée. La dose sans effet toxique sur la reproduction des rates n’a pas

été établie. On ne connaît pas la portée clinique de ces observations relatives à la fertilité des

animaux femelles.

Données chez l’être humain

Durant une étude clinique comparative avec placebo menée à double insu et visant à évaluer les

effets de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, 30 hommes en bonne santé ont été

exposés à la prégabaline à raison de 600 mg/jour pendant 3 mois (durée du cycle de

spermatogenèse). D’après les résultats de l’analyse du sperme, la prégabaline n’a pas eu d’effets

nocifs significatifs sur la fonction reproductrice des hommes en bonne santé, comparativement

au placebo (n = 16). Cependant, à cause de la petite taille de l’échantillon et de la brièveté de

l’exposition à la prégabaline (seulement un cycle de spermatogenèse), on ne peut pas tirer de

conclusion sur les effets que pourrait avoir sur la reproduction une exposition de longue durée à

la prégabaline. Aucune étude bien conçue n’a porté sur les effets de la prégabaline sur d’autres

paramètres de la fonction reproductive chez l’homme.

Populations particulières

Fonction rénale

On a rapporté des cas d’insuffisance rénale durant un traitement par la prégabaline seule ou en

association avec d’autres médicaments chez des patients avec ou sans antécédents. Dans certains

cas, l’arrêt de la prégabaline a corrigé la situation (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la

commercialisation du produit et

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Comme

la prégabaline est éliminée principalement par les reins, la dose doit être réglée en conséquence

tant chez les patients âgés que chez les patients en insuffisance rénale (voir

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et

POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Réglage de la dose en cas d’insuffisance rénale

Chez les patients ayant des antécédents médicaux d’insuffisance rénale notable, on doit réduire la

dose quotidienne en conséquence (voir le tableau 13 sous la rubrique POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Grossesse

Données précliniques

La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Elle a toutefois

entraîné des manifestations de toxicité fœtale chez le rat et le lapin exposés à une dose de

prégabaline correspondant à au moins 39 fois l’exposition moyenne chez l’être humain traité à la

dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour [ASC

(0-24)

de 123 µgh/mL]. Durant une

étude de toxicité prénatale et postnatale menée sur le rat, la prégabaline a eu des effets toxiques

sur le développement des petits après une exposition au moins 5 fois plus importante que

l’exposition maximale recommandée chez l’être humain. Aucun effet n’a été observé sur le

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développement après une exposition 2 fois plus élevée que l’exposition maximale recommandée

chez l’être humain (voir TOXICOLOGIE).

Données chez l’être humain

Femmes enceintes

Aucune étude comparative adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Par conséquent, on

ne doit employer la prégabaline durant la grossesse que si les bienfaits éventuels l’emportent sur

les risques auxquels le fœtus est exposé.

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (NAAED)

Pregnancy Registry si elles deviennent enceintes. Ce registre sert à collecter des données sur

l’innocuité des anticonvulsivants que peuvent prendre les femmes pendant la grossesse pour

traiter des affections comme l’épilepsie, les troubles de l’humeur et la douleur chronique. On

cherche notamment à déterminer la fréquence des malformations majeures, telles que les

malformations cardiaques, le spina bifida et les fentes labiales, chez les nourrissons dont la mère

a été exposée à un anticonvulsivant durant la grossesse. Pour s’inscrire au registre, les patientes

peuvent composer le numéro sans frais 1-888-233-2334, et pour en savoir davantage, elles

peuvent consulter le site http://www.massgeneral.org/aed/ (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Renseignements à communiquer aux patients).

Travail et accouchement

On ne connaît pas les effets de la prégabaline sur le travail et l’accouchement. Durant l’étude

prénatale et postnatale menée sur le rat, la prégabaline a prolongé la gestation et a provoqué la

dystocie après une exposition au moins 47 fois plus importante que l’exposition moyenne chez

l’être humain (ASC

(0-24)

: 123 µgh/mL) à la dose clinique maximale recommandée de

600 mg/jour (voir

TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

La prégabaline est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que l’on n’a pas établi l’innocuité

de la prégabaline chez le nourrisson, l’allaitement est déconseillé durant l’emploi de ce

médicament. Il faut donc choisir entre l’allaitement et le traitement par la prégabaline, en tenant

compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et des effets bénéfiques du traitement pour la

mère (voir TOXICOLOGIE). Il faut avertir les patientes d’informer leur médecin si elles

allaitent.

On a évalué les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline administrée à raison de 150 mg

toutes les 12 heures (dose quotidienne de 300 mg) chez 10 femmes qui allaitaient et qui avaient

accouché au moins 12 semaines auparavant. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel;

les concentrations maximales moyennes et les concentrations moyennes à l’état d’équilibre

mesurées dans le lait maternel correspondaient respectivement à environ 53 et 76 % de celles

mesurées dans le plasma maternel. Selon les estimations, la dose quotidienne moyenne de

prégabaline excrétée dans le lait maternel qui a été ingérée par les nourrissons (en supposant

qu’ils aient consommé en moyenne 150 mL/kg/jour de lait maternel) était de 0,31 mg/kg/jour, ce

qui représente approximativement 7 % de la dose quotidienne totale (en mg/kg) administrée à

leurs mères.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ont pas été établies chez les enfants (de moins de

18 ans).

Gériatrie (> 65 ans)

Des 1 831 patients qui ont reçu de la prégabaline au cours des études portant sur la douleur

neuropathique, 528 avaient entre 65 et 74 ans, et 452 avaient franchi le cap des 75 ans. Aucune

différence significative n’a été observée sur le plan de l’efficacité entre ces patients et les sujets

plus jeunes. La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer

avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la clairance de la

créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients dont la

fonction rénale est altérée en raison de l’âge. En général, la fréquence des effets indésirables

n’augmentait pas en fonction de l’âge.

Élévation du taux de créatine kinase

Des élévations du taux de créatine kinase sont survenues durant le traitement par la prégabaline.

La différence moyenne entre le taux de créatine kinase de départ et la valeur maximale atteinte

était de 60 U/L chez les patients traités et de 28 U/L chez les sujets témoins. Durant tous les

essais comparatifs, qui ont porté sur plusieurs types de patients, le taux de créatine kinase a

atteint ou dépassé 3 fois la limite normale supérieure chez 2 % des patients traités par la

prégabaline et 1 % des sujets témoins. Durant les essais cliniques antérieurs à la

commercialisation, 3 des sujets qui recevaient la prégabaline ont rapporté des effets qualifiés de

rhabdomyolyse. Le lien de causalité entre ces manifestations de myopathie et la prise de

prégabaline n’a pas été élucidé, car les rapports de cas faisaient mention de facteurs pouvant

avoir causé ces effets ou contribué à leur survenue. Le prescripteur doit dire au patient de

rapporter sans délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, surtout si ces

symptômes s’accompagnent de malaises ou de fièvre. Il faut abandonner le traitement par la

prégabaline en présence de myopathie diagnostiquée ou présumée, ou encore d’élévation

marquée du taux de créatine kinase.

Altérations des paramètres biologiques, baisse de la numération plaquettaire

Une baisse de la numération plaquettaire est survenue durant la prise de prégabaline. La plus

importante baisse s’est établie en moyenne à 20 x 10

/µL chez les sujets traités, comparativement

à 11 x 10

/µL chez les patients témoins. Selon la base de données globale où sont versés les

résultats des essais comparatifs, une baisse de la numération plaquettaire pouvant avoir une

portée clinique significative (correspondant à un chiffre de 20 % inférieur à la valeur de départ et

inférieur à 150 x 10

/µL) est survenue chez 2 % des sujets témoins et chez 3 % des patients ayant

reçu la prégabaline.

Durant les essais comparatifs avec répartition aléatoire, l’emploi de la prégabaline n’a pas

entraîné d’augmentation de la fréquence des effets indésirables de type hémorragique.

Altérations de l’électrocardiogramme (ECG), allongement de l’intervalle PR

Un léger allongement de l’intervalle PR est survenu durant l’emploi de la prégabaline. Au cours

de l’analyse des ECG réalisés durant les essais cliniques, on a observé que l’intervalle PR s’était

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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allongé de 3 à 6 ms en moyenne durant l’emploi de doses de prégabalines égales ou supérieures à

300 mg/jour. Cette différence moyenne n’était pas liée à une augmentation du risque que

l’intervalle PR de départ allonge d’au moins 25 %, à une hausse du pourcentage de sujets chez

qui cet intervalle a dépassé les 200 ms durant le traitement ni à une augmentation du risque de

survenue d’un bloc AV du deuxième ou du troisième degré.

Renseignements à communiquer aux patients

Le médecin qui prescrit pendo-PREGABALIN doit fournir les informations suivantes aux

patients :

1.

Œdème angioneurotique : Les patients doivent savoir que la prise de pendo-

PREGABALIN peut causer un œdème angioneurotique, se manifestant par une enflure

du visage, de la bouche (lèvres, gencives et langue) et du cou (larynx et pharynx),

susceptible d’entraîner une incapacité respiratoire potentiellement mortelle. Il faut leur

indiquer de cesser leur traitement par pendo-PREGABALIN et d’obtenir des soins

médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces symptômes.

2.

Hypersensibilité : Les patients doivent savoir que des cas d’hypersensibilité (respiration

sifflante, dyspnée, éruption cutanée, urticaire et formation de vésicules) ont été signalés

en lien avec pendo-PREGABALIN. Il faut leur indiquer de cesser leur traitement par

pendo-PREGABALIN et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces

symptômes.

3.

Comportements et idées suicidaires : Il convient d’encourager les patients, ainsi que

leur famille et leurs aidants, à surveiller l’apparition d’idées ou de comportements

suicidaires et à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment qui

les bouleversent.

4.

Étourdissements et somnolence : Il faut avertir les patients que la prise de pendo-

PREGABALIN peut causer des étourdissements, de la somnolence, une vision trouble et

d’autres signes et symptômes touchant le SNC. En conséquence, il faut les prévenir de ne

pas conduire, ni faire fonctionner de machines complexes, ni s’adonner à quelque autre

activité dangereuse jusqu’à ce qu’ils aient pris la prégabaline suffisamment longtemps

pour déterminer si elle affecte leurs capacités mentales, visuelles et/ou motrices.

5.

Œdème et gain de poids : Il faut avertir les patients que la prise de pendo-

PREGABALIN peut causer de l’œdème et un gain de poids. Il faut aussi les informer que

l’emploi concomitant de pendo-PREGABALIN et d’un antidiabétique de la classe des

thiazolidinediones peut se traduire par l’intensification de l’œdème et du gain pondéral.

Chez les patients atteints d’une maladie cardiaque, l’association de ces produits peut

accroître le risque d’insuffisance cardiaque.

6.

Arrêt subit ou rapide du traitement : Il faut aviser les patients de prendre pendo-

PREGABALIN tel qu’il leur a été prescrit par le médecin. L’arrêt subit ou rapide du

traitement par la prégabaline peut occasionner de l’insomnie, des nausées, des céphalées,

de l’anxiété, de l’hyperhidrose ou de la diarrhée.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 14 de 70

7.

Troubles visuels : Il faut avertir les patients que la prise de pendo-PREGABALIN peut

causer des troubles visuels. Il convient d’informer les patients de prévenir leur médecin

en cas de troubles de la vision (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Fonction visuelle).

8.

Douleur, sensibilité et faiblesse musculaires : Il faut avertir les patients de rapporter

sans délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, surtout si ces

symptômes s’accompagnent de malaises ou de fièvre.

9.

Emploi concomitant de dépresseurs du SNC et d’alcool : Il faut avertir les patients qui

doivent recevoir un dépresseur du SNC (p. ex, opiacé ou benzodiazépine), en même

temps que la prégabaline de la possibilité que les effets indésirables touchant le SNC,

comme la somnolence, soient encore plus marqués.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’insuffisance

respiratoire et de coma chez des patients traités par la prégabaline seule ou en association

avec d’autres dépresseurs du SNC.

Il faut conseiller aux patients d’éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant le

traitement par pendo-PREGABALIN, à cause du risque de potentialisation de l’altération

des capacités motrices et de la sédation liées à la consommation d’alcool.

10.

Femmes enceintes : Il faut dire aux patientes d’avertir leur médecin si elles tombent

enceintes ou prévoient le devenir durant le traitement, ou si elles allaitent ou prévoient

allaiter durant le traitement.

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au North American Antiepileptic Drug

(NAAED) Pregnancy Registry si elles deviennent enceintes. Ce registre sert à collecter

des données sur l’innocuité des anticonvulsivants que peuvent prendre les femmes

pendant la grossesse pour traiter des affections comme l’épilepsie, les troubles de

l’humeur et la douleur chronique. Pour s’inscrire au registre, les patientes peuvent

composer le numéro sans frais 1-888-233-2334, et pour en savoir davantage, elles

peuvent consulter le site http://www.massgeneral.org/aed/ (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Femmes enceintes

11.

Études de reproduction sur des animaux mâles : Il faut avertir les hommes qui

prennent pendo-PREGABALIN et prévoient devenir pères du risque de tératogénicité

d’origine paternelle. Durant les études précliniques menées sur le rat, l’exposition à la

prégabaline a entraîné la hausse du risque de tératogénicité d’origine paternelle (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle/reproduction). La portée

clinique de cette observation n’est pas claire.

12.

Peau : Il faut aviser les patients diabétiques de porter une attention particulière à l’état de

leur peau durant le traitement par pendo-PREGABALIN. Des ulcères cutanés sont

apparus chez certains animaux qui recevaient de la prégabaline, mais on n’a pas observé

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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d’augmentation de la fréquence des lésions cutanées durant l’emploi pendo-

PREGABALIN dans le cadre des essais cliniques (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Toxicologie préclinique).

Il faut avertir les patients de l’existence d’un dépliant d’information préparé à leur intention et

leur dire de lire ce dépliant avant de commencer à prendre de pendo-PREGABALIN.

Toxicologie préclinique

Carcinogenèse

Une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence des tumeurs vasculaires malignes

(angiosarcomes) a été observée chez des souris de 2 souches (B6C3F1 et CD-1) qui avaient reçu

de la prégabaline à même leur nourriture, à raison de 200, 1000 ou 5000 mg/kg durant 2 ans.

L’exposition plasmatique à la prégabaline (ASC) chez les souris ayant reçu la plus faible dose

liée à l’augmentation de la fréquence d’angiosarcome était à peu près égale à l’exposition

observée chez l’être humain à la dose maximale recommandée (DMR) de 600 mg/jour. La dose

sans effet inducteur sur l’angiosarcome chez la souris n’a pas été établie. Durant une étude

approfondie menée sur des souris B6C3F1 femelles, on a observé une élévation de la fréquence

d’angiosarcome, conforme aux résultats des études antérieures, durant l’exposition chronique

(24 mois) à des doses de prégabaline de 1000 mg/kg, mais pas de 50 ou 200 mg/kg. L’abandon

des doses de 1000 mg/kg après 12 mois n’a pas entraîné de baisse significative de la fréquence

d’angiosarcome relevée après 24 mois. Durant 2 études menées sur des rats Wistar, aucun signe

de cancérogénicité n’a été observé après l’administration de prégabaline à même la nourriture,

durant 2 ans à des doses (50, 150 ou 450 mg/kg chez le mâle et 100, 300 ou 900 mg/kg chez la

femelle) entraînant chez le mâle et la femelle une exposition plasmatique équivalant

respectivement à près de 14 et de 24 fois celle qu’on observe chez l’être humain à la dose

maximale recommandée. La portée clinique de cette observation effectuée chez la souris est

inconnue.

Mutagenèse

D’après les résultats d’une batterie de tests effectués

in vitro

in vivo

, la prégabaline n’est pas

génotoxique. Elle ne s’est pas révélée mutagène lors des épreuves

in vitro

effectuées sur des

bactéries et des cellules mammaliennes, ni clastogène sur les systèmes mammaliens

in vitro

in

vivo

. Elle n’a pas stimulé la synthèse d’ADN non programmée dans les hépatocytes de souris ou

de rat.

Affections cutanées

Durant l’étude de la toxicité de doses multiples menée sur le rat et le singe, on a observé des

lésions cutanées allant de l’érythème à la nécrose. La cause de ces lésions est inconnue; le risque

de lésions cutanées est 2 fois plus élevé à la dose maximale recommandée (DMR) de

600 mg/jour chez l’humain. Les lésions cutanées les plus graves, comportant une nécrose, ont été

liées à une exposition (exprimée par l’ASC plasmatique) à la prégabaline environ de 3 à 8 fois

supérieure à celle qu’on observe à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Aucune

augmentation de la fréquence des lésions cutanées n’a été observée durant les essais cliniques.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Lésions oculaires

On a observé des lésions oculaires (caractérisées par l’atrophie rétinienne [incluant la

dépopulation des cellules photoréceptrices] et/ou l’inflammation ou la minéralisation de la

cornée) durant 2 études du potentiel cancérogène à vie menées sur le rat Wistar. Ces lésions sont

survenues après une exposition (ASC plasmatique) à la prégabaline au moins 2 fois supérieure à

celle qu’on observe à la dose maximale recommandée chez l’être humain (600 mg/jour). La dose

sans effet toxique pour l’œil n’a pas été établie. On n’a pas observé de lésion semblable durant

les études du potentiel cancérogène à vie menées sur des souris de 2 souches différentes ni chez

des singes traités durant 1 an. On ne connaît pas la portée clinique de ces observations effectuées

chez le rat.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il n’est pas nécessaire de soumettre systématiquement les patients traités par la prégabaline à une

surveillance thérapeutique ni à des épreuves de laboratoire (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

d’effets indésirables observés ne reflètent pas nécessairement la réalité; il ne faut pas non plus

les comparer aux taux observés durant les essais cliniques portant sur un autre médicament. Les

renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent

utiles pour reconnaître les manifestations indésirables liées aux médicaments et pour avoir une

estimation des taux.

Plus de 8 666 patients ont reçu de la prégabaline dans le cadre d’études comparatives et non

comparatives menées durant la phase de développement de la prégabaline, avant sa

commercialisation. De ce nombre, 83 % ont été exposés à des doses de 300 mg/jour ou plus, et

32 %, à des doses d’au moins 600 mg/jour. L’exposition à la prégabaline a duré au moins 6 mois,

1 an et 2 ans pour quelque 4 010, 2 415 et 939 patients, respectivement. Durant les essais

comparatifs, 1 831 patients souffrant de douleur neuropathique ont pris de la prégabaline. Durant

tous les essais, comparatifs ou non, ayant porté sur la fibromyalgie, 3 446 sujets ont reçu des

doses variant entre 150 et 600 mg/jour de prégabaline. Au total, 969 sujets ont pris de la

prégabaline durant au moins 6 mois et 440, durant au moins 1 an. On n’a pas évalué les doses

dépassant 600 mg/jour.

Dans le cadre d'une étude comparative portant sur la douleur neuropathique secondaire à une

lésion de la moelle épinière, 137 patients ont reçu au hasard un placebo (n = 67) ou de la

prégabaline (n = 70) à des doses croissantes (150-600 mg/jour). Cette étude comparative a été

suivie d'un essai ouvert au cours duquel 103 patients ont pris de la prégabaline (150-

600 mg/jour). La durée médiane du traitement au cours des phases à double insu et ouverte pour

les sujets ayant poursuivi leur traitement dans le cadre de l'essai de prolongation a été de 608

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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jours (extrêmes : 14 et 1 248). Soixante-neuf sujets (67 %) ont reçu de la prégabaline pendant au

moins 1 an et 31 (30,1 %) l'ont reçue pendant au moins 2 ans lors de la phase ouverte.

Effets indésirables les plus fréquents durant l’ensemble des études cliniques comparatives de

précommercialisation portant sur la douleur neuropathique

Les effets indésirables observés le plus souvent (chez au moins 5 % des patients et 2 fois plus

souvent que dans les groupes témoins) chez les patients traités par la prégabaline étaient les

suivants : étourdissements, somnolence, œdème périphérique et sécheresse buccale. Ces

manifestations étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Abandons motivés par des effets indésirables au cours des études cliniques comparatives de

précommercialisation

Le taux d’abandons imputables aux effets indésirables durant l’ensemble des études

comparatives antérieures à la commercialisation s’élevait à 14 % chez les patients sous

prégabaline et à 7 % chez les patients sous placebo. Les étourdissements et la somnolence

constituaient les principaux motifs d’abandon (≥ 2 %) dans les groupes traités. Les autres effets

indésirables ayant mené à l’abandon plus souvent dans les groupes traités par la prégabaline que

dans les groupes témoins étaient l’ataxie (1 %) ainsi que l’asthénie, la confusion, les céphalées et

les nausées (< 1 % pour chacun de ces effets).

Durant les études comparatives de précommercialisation portant sur la douleur neuropathique, la

fréquence d’abandons motivés par des effets indésirables s’est élevée à 11 % dans le cas de la

prégabaline et à 5 % dans celui du placebo. Les motifs d’abandon invoqués le plus souvent

(≥ 2 %) dans les groupes traités par la prégabaline étaient les étourdissements et la somnolence.

Les autres effets indésirables ayant mené à l’abandon plus souvent dans les groupes traités par la

prégabaline que dans les groupes témoins étaient la confusion (1 %) ainsi que l’asthénie,

l’œdème périphérique et l’ataxie (< 1 % pour chacun de ces effets).

Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques comparatives de

précommercialisation portant sur la douleur neuropathique

Dans les résumés, on a réparti les effets recensés par les investigateurs en diverses catégories

condensées et normalisées suivant le dictionnaire COSTART IV. Le prescripteur doit être

conscient qu’il ne peut se fier aux données des tableaux 1 à 8 pour prévoir la fréquence des effets

indésirables dans sa pratique habituelle, où les caractéristiques des patients et d’autres facteurs

peuvent différer de ceux qu’on observait durant les études cliniques. De même, on ne peut pas

comparer directement les fréquences indiquées aux résultats d’autres essais cliniques portant sur

des indications ou des traitements différents ou réunissant des investigateurs différents. Un coup

d’œil aux tableaux permet toutefois au prescripteur d’estimer la contribution relative du

médicament et des facteurs extérieurs à la fréquence d’effets indésirables relevée dans la

population étudiée.

Effets indésirables signalés lors des études comparatives de précommercialisation portant sur la

douleur neuropathique

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Neuropathie diabétique périphérique

Le tableau 1 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins

2 % des patients souffrant de douleur due à une neuropathie diabétique périphérique dans au

moins 1 des groupes recevant la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin. La

majorité des patients recevant la prégabaline durant ces études ont éprouvé des effets

indésirables d’intensité tout au plus légère ou modérée. Au cours de ces études, 979 patients ont

reçu de la prégabaline et 459, un placebo, pendant une période maximale de 13 semaines.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Tableau 1. Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours des études

comparatives avec placebo portant sur la douleur due à la neuropathie diabétique

périphérique (effets survenus chez au moins 2 % des patients traités par la prégabaline et plus

souvent que dans le groupe témoin)

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

(N = 459)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(N = 77)

%

150

(N = 212)

%

300

(N = 321)

%

600

(N = 369)

%

Ensemble de l’organisme

Infection

Asthénie

Douleur

Lésion accidentelle

Dorsalgie

Douleur thoracique

Œdème de la face

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Constipation

Diarrhée

Flatulence

Vomissements

Système sanguin et lymphatique

Ecchymoses

Métabolisme et nutrition

Œdème périphérique

12,5

Gain pondéral

Œdème

Hypoglycémie

Système nerveux

Étourdissements

23,1

29,0

Somnolence

13,1

16,3

Neuropathie

Ataxie

Vertiges

Confusion

Euphorie

Anomalie de la

pensée

Anomalie de la

démarche

Ralentissement des

réflexes

Amnésie

Hypoesthésie

Hyperalgésie

Appareil respiratoire

Dyspnée

Peau et annexes cutanées

Prurit

Organes des sens

Vision trouble

Conjonctivite

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficultés de concentration ou un

manque d’attention, mais englobent aussi les troubles de la cognition et du langage, ainsi que la

lenteur d’esprit.

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Abandons signalés lors des études cliniques comparatives portant sur la neuropathie diabétique

périphérique

Quelque 9 % des patients sous prégabaline et 4 % des patients sous placebo ont mis fin à leur

participation aux études comparatives portant sur la neuropathie diabétique périphérique à cause

d’effets indésirables. Le tableau 2 présente les effets indésirables le plus souvent invoqués.

Tableau 2. Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à l’abandon au cours des

études comparatives avec placebo portant sur la douleur neuropathique due à la neuropathie

diabétique périphérique

Nombre (%) de patients

Terme privilégié dans

COSTART

Placebo

(n = 459)

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 77)

%

150

(n = 212)

%

300

(n = 321)

%

600

(n = 369)

%

Étourdissements

2 (0,4)

0 (0,0)

3 (1,4)

6 (1,9)

21 (5,7)

Somnolence

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

5 (1,6)

15 (4,1)

Névralgies postzostériennes

Le tableau 3 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins

2 % des patients souffrant de névralgies postzostériennes dans au moins 1 des groupes recevant

la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin. Chez la majorité des patients traités par

la prégabaline durant ces études, ces effets indésirables ont été tout au plus légers ou modérés.

Au cours de ces études, 852 patients ont reçu de la prégabaline et 398, un placebo, pendant une

période maximale de 13 semaines.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Tableau 3. Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours des études

comparatives avec placebo portant sur les névralgies postzostériennes (effets survenus chez au

moins 2 % des patients traités par la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin)

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

(n = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

%

150

(n = 302)

%

300

(n = 312)

%

600

(n = 154)

%

Ensemble de l’organisme

Infection

14,3

Céphalées

Douleur

Asthénie

Lésion accidentelle

Syndrome grippal

Œdème de la face

Malaise

Système cardiovasculaire

Vasodilatation

Appareil digestif

Sécheresse buccale

14,9

Constipation

Diarrhée

Flatulence

Vomissements

Métabolisme et nutrition

Œdème périphérique

15,7

16,2

Gain pondéral

Œdème

Hyperglycémie

Système nerveux

Étourdissements

10,7

17,9

31,4

37,0

Somnolence

12,3

17,9

24,7

Ataxie

Anomalie de la

démarche

Confusion

Anomalie de la

pensée

Incoordination

Amnésie

Trouble du langage

Insomnie

Euphorie

Nervosité

Tremblements

Hallucinations

Hyperesthésie

Appareil respiratoire

Bronchite

Pharyngite

Rhinite

Peau et annexes cutanées

Éruptions

Organes des sens

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

(n = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

%

150

(n = 302)

%

300

(n = 312)

%

600

(n = 154)

%

Vision trouble

Diplopie

Anomalie de la vision

Appareil génito-urinaire

Infection des voies

urinaires

Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficultés de concentration ou un manque d’attention, mais englobent

aussi les troubles de la cognition et du langage, ainsi que la lenteur d’esprit.

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est

amblyopie

.

Abandons signalés lors des études cliniques comparatives portant sur les névralgies

postzostériennes

Quelque 14 % des patients traités par la prégabaline et 7 % des patients témoins ont mis fin à

leur participation aux études comparatives portant sur les névralgies postzostériennes à cause

d’effets indésirables. Le tableau 4 présente les effets indésirables le plus souvent invoqués.

Tableau 4 - Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à l’abandon au cours des

études comparatives portant sur les névralgies postzostériennes

Nombre (%) de patients

Terme privilégié dans

COSTART

Placebo

(n = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

%

150

(n = 302)

%

300

(n = 312)

%

600

(n = 154)

%

Étourdissements

3 (0,8)

0 (0,0)

11 (3,6)

12 (3,8)

12 (7,8)

Somnolence

1 (0,3)

0 (0,0)

6 (2,0)

12 (3,8)

10 (6,5)

Confusion

1 (0,3)

0 (0,0)

2 (0,7)

5 (1,6)

8 (5,2)

Œdème périphérique

1 (0,3)

0 (0,0)

2 (0,7)

5 (1,6)

5 (3,2)

Ataxie

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,3)

5 (1,6)

4 (2,6)

Anomalie de la

démarche

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (1,3)

4 (2,6)

Hallucinations

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,3)

4 (2,6)

Sécheresse buccale

1 (0,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (2,6)

Fréquence des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant le traitement

Les effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant le traitement sont exposés

aux tableaux 5 (neuropathie diabétique périphérique), 6 (névralgies postzostériennes) et 7

(fibromyalgie).

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Pg. 22

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Tableau 5 - Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant les études

comparatives avec placebo portant sur la douleur neuropathique due à la neuropathie diabétique

périphérique

Effet indésirable

Terme privilégié

Placebo

(n = 459)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 77)

%

150

(n = 212)

%

300

(n = 321)

%

600

(n = 369)

%

Étourdissements

23,1

29,0

Somnolence

13,1

16,3

Œdème périphérique

12,5

Asthénie

Sécheresse buccale

Gain pondéral

Constipation

Vision trouble

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Tableau 6 - Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant les études

comparatives avec placebo portant sur les névralgies postzostériennes

Effet indésirable

Terme privilégié

Placebo

(n = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

%

150

(n = 302)

%

300

(n = 312)

%

600

(n = 154)

%

Étourdissements

10,7

17,9

31,4

37,0

Somnolence

12,3

17,9

24,7

Œdème périphérique

15,7

16,2

Sécheresse buccale

14,9

Vision trouble

Ataxie

Gain pondéral

Anomalie de la

démarche

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie

Tableau 7 - Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant les études

comparatives avec placebo portant sur la douleur associée à la fibromyalgie

Par organe ou

appareil Terme

privilégié (MedDRA

version 10,1)

Placebo

(n = 689)

%

Prégabaline (mg/jour)

150

(n = 132)

%

300

(n = 685)

%

450

(n = 687)

%

600

(n = 564)

%

Étourdissements

10,4

22,7

32,6

42,5

46,5

Somnolence

12,9

18,5

19,9

20,7

Gain pondéral

11,1

10,0

13,7

Œdème périphérique

10,8

Sécheresse buccale

Constipation

Fatigue

Troubles de

l’équilibre

Troubles de

l’attention

Hausse de l’appétit

Euphorie

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Pg. 23

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Effets indésirables signalés lors d'une étude clinique comparative portant sur la douleur

neuropathique secondaire à une lésion de la moelle épinière

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement (survenus à une fréquence ≥ 5 % et

égale ou supérieure à 2 fois celle observée dans le groupe placebo) chez les patients traités par la

prégabaline ont été les suivants : somnolence, étourdissements, asthénie, sécheresse buccale,

œdème, myasthénie, constipation, anomalies de la pensée, amblyopie et amnésie. Ces effets

indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée.

Le tableau 8 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins

2 % des patients recevant la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin. Chez la

majorité des patients traités par la prégabaline, ces effets indésirables ont été tout au plus légers

ou modérés. Au cours de cette étude, 70 patients ont reçu de la prégabaline et 67, un placebo,

pendant une période maximale de 12 semaines.

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Pg. 24

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Tableau 8 - Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours d'une étude

comparative avec placebo portant sur la douleur neuropathique centrale secondaire à une lésion

de la moelle épinière (effets survenus chez au moins 2 % des patients traités par la prégabaline et

plus souvent que dans le groupe placebo)

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

n = 67

%

Prégabaline

(150 – 600 mg/jour)

n = 70

%

Ensemble de l’organisme

Asthénie

15,7

Infection

Distension abdominale

Douleur

Dorsalgie

Cellulite

Syndrome grippal

Cervicalgie

Système cardiovasculaire

Hypotension

Appareil digestif

Sécheresse buccale

15,7

Constipation

12,9

Gastro-entérite

Augmentation de l'appétit

Métabolisme et nutrition

Œdème

12,9

Œdème périphérique

10,0

Gain pondéral

Appareil locomoteur

Myasthénie

Troubles articulaires

Système nerveux

Somnolence

41,4

Étourdissements

24,3

Amnésie

10,0

Anomalies de la pensée

Paresthésie

Euphorie

Troubles du langage

Fasciculations

Syndrome de sevrage

Peau et annexes cutanées

Ulcères cutanés

Alopécie

Éruptions cutanées

vésiculobulleuses

Organes des sens

Vision trouble

Diplopie

Acouphènes

Appareil génito-urinaire

Incontinence urinaire

Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficultés de concentration ou un manque d’attention,

mais englobent aussi les troubles de la cognition et du langage, ainsi que la lenteur d’esprit.

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Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Abandons signalés lors d'une étude clinique comparative portant sur la douleur neuropathique

secondaire à une lésion de la moelle épinière

Environ 21 % des patients prenant de la prégabaline et 13 % de ceux recevant un placebo ont mis

fin à leur participation en raison d'effets indésirables. Le tableau 9 présente les effets indésirables

invoqués le plus souvent.

Tableau 9 - Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à l’abandon au cours d'une

étude comparative portant sur la douleur neuropathique secondaire à une lésion de la moelle

épinière

Nombre (%) de patients

Terme privilégié dans

COSTART

Placebo

(n = 67)

Prégabaline

(n =70)

150 – 600 mg/jour

Somnolence

0 (0,0)

4 (5,7)

Œdème

0 (0,0)

4 (5,7)

Asthénie

0 (0,0)

3 (4,3)

Dans l'ensemble, les effets indésirables liés au traitement qui ont été signalés le plus souvent

durant la phase ouverte de l'étude touchaient le système nerveux central : somnolence (18,4 %),

étourdissements (16,5 %) et insomnie (10,7 %). L'asthénie (12,6 %), les nausées (11,7 %) et la

constipation (10,7 %) figuraient aussi parmi les effets indésirables fréquents liés au traitement.

Effets indésirables les plus fréquents lors des études cliniques comparatives sur la fibromyalgie

Les étourdissements (37,5), la somnolence (18,6), le gain pondéral (10,6), la sécheresse de la

bouche (7,9), la vision brouillée (6,7), l’œdème périphérique (6,1), la constipation (5,8) et les

troubles de l’attention (5,3) sont les effets indésirables liés au traitement le plus souvent observés

(fréquence ≥ 5 % et le double de la fréquence notée chez les témoins ayant reçu un placebo) chez

les sujets traités par la prégabaline. Ces effets indésirables ont été généralement bénins ou

modérés.

Effets indésirables signalés lors des essais cliniques comparatifs sur la fibromyalgie

Le tableau 10 énumère tous les effets indésirables dont la fréquence a été à la fois ≥ 2 % chez les

patients traités par la prégabaline et plus élevée que dans le groupe placebo. Chez la majorité des

sujets traités par la prégabaline durant ces études, ces effets ont été d’intensité bénigne à

modérée. On a relevé une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence des effets indésirables

(voir le tableau 7). Par ailleurs, la fréquence des effets indésirables graves n’a pas beaucoup varié

entre les doses faibles et élevées de prégabaline.

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Tableau 10. Fréquence (%) des effets indésirables liés au traitement au cours des études comparatives sur la

fibromyalgie (chez au moins 2 % des sujets traités par la prégabaline et à une fréquence

supérieure à celle du groupe placebo)

Par organe ou

appareil Terme

privilégié (MedDRA

version 10.1)

Placebo

(n = 689)

%

Prégabaline (mg/jour)

150

(n = 132)

%

300

(n = 685)

%

450

(n = 687)

%

600

(n = 564)

%

Organes de l’audition et de l’équilibre

Vertiges

Organe de la vue

Vision brouillée

10,1

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Constipation

Distension abdominale

Flatulence

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Fatigue

Œdème périphérique

10,8

Sensation générale

anormale

Sensation ébrieuse

Infections et infestations

Sinusite

Évaluations

Gain pondéral

11,1

10,9

13,7

Métabolisme et nutrition

Hausse de l’appétit

Rétention liquidienne

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Arthralgie

Spasmes musculaires

Système nerveux

Étourdissements

10,4

22,7

32,6

42,5

46,5

Somnolence

12,9

18,5

19,9

20,7

Troubles de l’attention

Troubles de l’équilibre

Troubles de la

mémoire

Hypoesthésie

Tremblements

Léthargie

Psychisme

Euphorie

Anxiété

Confusion

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Abandons pour cause d’effet indésirable au cours des études cliniques comparatives sur la

fibromyalgie

Environ 20 % des sujets traités par la prégabaline et 11 % des témoins ayant reçu un placebo ont

abandonné l’étude à cause d’un effet indésirable. Le tableau 11 indique les effets indésirables

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Pg. 27

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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ayant mené le plus souvent à l’abandon, soit les étourdissements (6,1 %) et la somnolence

(3,3 %). Le gain de poids (1,1 %), la vision brouillée (0,8 %) et l’œdème périphérique (0,6 %)

sont d’autres effets ayant mené à l’abandon durant les études cliniques sur la fibromyalgie. On a

noté une hausse proportionnelle à la dose du taux d’abandon pour cause d’effet indésirable.

Tableau 11 - Effets indésirables le plus souvent en cause (2 % des sujets) dans les cas d’abandon au cours

des études comparatives sur la douleur associée à la fibromyalgie

Nombre(%) de patients

Par organe ou

appareil Terme

privilégié (MedDRA

version 10.1)

Placebo

(n = 689)

%

Prégabaline (mg/jour)

150

(n = 132)

%

300

(n = 675)

%

450

(n = 687)

%

600

(n = 564)

%

Étourdissements

Somnolence

Effets indésirables observés après l’arrêt subit ou rapide du traitement

Après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes, dont l’insomnie, les nausées, les céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée.

Au lieu de l’interrompre brusquement, il faut donc mettre fin au traitement en réduisant peu à

peu la dose de prégabaline durant au moins 1 semaine (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Arrêt subit ou rapide du traitement).

Autres effets observés durant les études de précommercialisation sur la prégabaline en capsule

Les paragraphes suivants exposent les effets indésirables rapportés durant les études de

précommercialisation sur la prégabaline (plus de 8 600 sujets adultes), exception faite des effets

déjà mentionnés dans les tableaux précédents ou ailleurs dans la présente monographie. Dans les

tableaux qui suivent, on a classé les effets indésirables suivant une terminologie fondée sur celle

du dictionnaire COSTART. Par conséquent, la fréquence indiquée correspond à la proportion des

patients (plus de 8 600 sujets adultes) exposés à des doses multiples de prégabaline qui ont

ressenti un effet du type mentionné au moins 1 fois alors qu’ils prenaient de la prégabaline. Il

importe de souligner que, même si ces effets indésirables sont survenus durant le traitement par

la prégabaline, l’emploi de ce médicament n’est pas nécessairement en cause.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

(< 2 %)

Ces effets, classés par appareil ou système, apparaissent par ordre décroissant de fréquence selon

les définitions suivantes : les effets indésirables fréquents sont observés à 1 occasion ou plus

chez au moins 1 patient sur 100; les effets peu fréquents sont ceux qui surviennent chez 1 patient

par tranche de 100 à 1000; les effets rares se manifestent chez moins de 1 patient sur 1000.

Appareil ou

système

Effets indésirables

Ensemble de l’organisme

Fréquents

Syndrome grippal, dorsalgie, réaction allergique, fièvre, œdème généralisé

Peu fréquents

Algie cervicale, néoplasme, cellulite, kyste, frissons, malaise, surdosage, candidose, hernie,

infection virale, réaction de photosensibilité, douleur pelvienne, distension abdominale,

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 28

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Appareil ou

système

Effets indésirables

abcès, raideur de la nuque, anomalie des résultats des épreuves de laboratoire, augmentation

des concentrations du médicament, carcinome, septicémie, tentative de suicide, réaction non

évaluable

Rares

Infection fongique, bienfait inattendu, frissons et fièvre, odeur corporelle, diminution des

concentrations du médicament, haleine fétide, obnubilation, réaction au point d’injection,

déséquilibre hormonal, hypothermie, infection bactérienne, hémorragie au point d’injection,

surdosage intentionnel, trouble des muqueuses, surdosage accidentel, adénome, réaction

anaphylactoïde, ascite, douleur rétrosternale, mort, sarcoïdose, mort subite, trouble du

système immunitaire, effet accentué du médicament, douleur au point d’injection, syndrome

de lupus érythémateux, erreur de médication, sarcome, choc, tolérance réduite

Système cardiovasculaire

Fréquents

Hypertension, vasodilatation

Peu fréquents

Palpitations, migraine, tachycardie, angiopathie périphérique, anomalie de

l’électrocardiogramme, trouble cardiovasculaire, angine de poitrine, insuffisance cardiaque

congestive, hémorragie, infarctus du myocarde, hypotension, hypotension orthostatique,

extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire, trouble coronarien, bradycardie, accident

vasculaire cérébral, arythmie, ischémie cérébrale, trouble vasculaire, bradycardie sinusale,

ischémie myocardique, bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du premier degré,

artériosclérose, thrombophlébite profonde, phlébite, anomalie artérielle, insuffisance

cardiaque, embolie pulmonaire, trouble vasculaire rétinien, varices

Rares

Arrêt cardiaque, anomalie vasculaire, occlusion, tachycardie supraventriculaire, arythmie

auriculaire, flutter auriculaire, infarctus cérébral, occlusion coronarienne, thrombophlébite,

thrombose, cardiomégalie, extrasystoles, pâleur, bloc AV, bloc AV du deuxième degré,

cardiomyopathie, gangrène périphérique, allongement de l’intervalle QT, occlusion de l’artère

rétinienne, extrasystoles supraventriculaires, hémorragie cérébrale, intoxication digitalique,

arythmie ventriculaire, sténose aortique, bigéminisme, trouble vasculaire cérébral,

insuffisance cardiaque gauche, tachycardie ventriculaire, bloc AV complet, occlusion de la

carotide, thrombose de la carotide, cœur pulmonaire, embolie dans les membres inférieurs,

endocardite, bloc cardiaque, fragilité accrue des capillaires, anévrisme intracrânien,

tachycardie nodale, intervalle QT plus court, thrombose veineuse de la rétine, élévation du

segment ST, inversion de l’onde T, céphalée vasculaire, vasculite

Appareil digestif

Fréquents

Nausées, diarrhée, anorexie, trouble digestif

Peu fréquents

Gastroentérite, trouble dentaire, abcès périodontique, colite, gastrite, anomalies des résultats

des épreuves de la fonction hépatique, ptyalisme, soif, nausées et vomissements, trouble

rectal, gingivite, dysphagie, stomatite, ulcération buccale, calculs biliaires, hémorragie

rectale, hémorragie digestive, glossite, caries dentaires, selles anormales, cholécystite,

méléna, candidose buccale, œsophagite, trouble de la langue, chéilite, œdème de la langue

Rares

Éructation, pancréatite, ulcère de l’estomac, stomatite ulcéreuse, sténose œsophagienne,

incontinence fécale, hémorragie gingivale, obstruction intestinale, entérite, ulcère

gastroduodénal, entérocolite, hyperplasie gingivale, hépatomégalie, dépôts graisseux

hépatiques, ténesme, douleur biliaire, fécalome, ictère, parodontite, colite ulcéreuse, stomatite

aphteuse, ictère cholostatique, cancer gastro-intestinal, gastrite hémorragique, hépatite,

sensibilité hépatique, nausées, vomissements et diarrhée, hypertrophie des glandes salivaires,

atonie gastrique, diarrhée sanglante, cardiospasme, ulcère duodénal, augmentation du taux de

gamma-glutamyl transférase, hématémèse, hépatome, perforation de l’intestin, sténose

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 29

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Appareil ou

système

Effets indésirables

intestinale, ulcère intestinal, leucoplasie buccale, pancréatite nécrosante, trouble pancréatique,

colite pseudomembraneuse, sialadénite, hémorragie ulcéreuse de l’estomac, changement de

couleur de la langue

Système endocrinien

Peu fréquents

Diabète, hypothyroïdie

Rares

Goitre, hyperprolactinémie, trouble thyroïdien, augmentation du taux d’hormone

folliculostimulante, hyperthyroïdie, thyroïdite, insuffisance surrénalienne, trouble

parathyroïdien, cancer de la thyroïde, néoplasie thyroïdienne, virilisme

Système sanguin et lymphatique

Peu fréquents

Anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, anémie hypochrome,

leucocytose, éosinophilie

Rares

Lymphocytose, pétéchies, anémie ferriprive, cyanose, lymphœdème, polyglobulie,

pseudolymphome, anémie mégaloblastique, splénomégalie, purpura, thrombocytémie,

purpura thrombopénique, leucémie chronique, trouble de la coagulation, anomalie des

érythrocytes, état pseudoleucémique, lymphangite, anémie macrocytaire, neutropénie,

pancytopénie, baisse du taux de prothrombine, rupture de la rate, augmentation de la vitesse

de sédimentation

Métabolisme et nutrition

Peu fréquents

Hyperglycémie, augmentation du taux d’ALAT, hypoglycémie, hypokaliémie,

hypercholestérolémie, augmentation du taux d’ASAT, perte de poids, hyperlipidémie,

augmentation du taux d’amylase, hyperuricémie, augmentation du taux des phosphatases

alcalines, augmentation de la créatininémie, hyponatrémie, goutte, déshydratation,

augmentation du taux d’azote uréique du sang, cicatrisation anormale

Rares

Hypercalcémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, bilirubinémie, intolérance à l’alcool, réaction

hypoglycémique, cétose, trouble du calcium, hypochlorémie, hypomagnésémie,

hypoprotéinémie, augmentation du taux d’azote non protéique, urémie, acidose, avitaminose,

anomalie enzymatique, augmentation des titres des gamma-globulines, hypernatrémie,

hypophosphatémie, acidose lactique, obésité

Appareil locomoteur

Fréquents

Arthralgie, myalgie, arthrite, crampes dans les jambes, myasthénie

Peu fréquents

Trouble tendineux, arthrose, trouble articulaire, trouble osseux, ténosynovite, bursite,

contracture tendineuse, ostéoporose, rupture de tendon, douleur osseuse

Rares

Polyarthrite rhumatoïde, ostéomyélite, rhabdomyolyse, myopathie, atrophie musculaire,

myosite, arthrite infectieuse, néoplasme osseux, anomalie congénitale de l’appareil

locomoteur, fracture pathologique

Système nerveux

Fréquents

Insomnie, anxiété, baisse de la libido, dépersonnalisation, hypertonie, neuropathie

Peu fréquents

Ralentissement des réflexes, trouble du sommeil, rêves anormaux, hostilité, hallucinations,

hyperkinésie, trouble de la personnalité, dysarthrie, hyperesthésie, hypokinésie, paresthésie

péribuccale, augmentation de la libido, névralgie, trouble vestibulaire, aphasie, trouble

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Appareil ou

système

Effets indésirables

moteur, hyperalgésie, apathie, hypotonie, convulsions, paralysie faciale, psychose

Rares

Pharmacodépendance, névrite, réaction paranoïde, dépression du SNC, néoplasie du SNC,

réaction maniaque, névrose, syndrome extrapyramidal, méningite, hémiplégie, augmentation

des réflexes, acathisie, délirium, paralysie, syndrome de sevrage, œdème cérébral, stimulation

du SNC, dyskinésie, encéphalopathie, pied tombant, crise épileptique tonico-clonique,

hypoalgésie, névrite périphérique, dépression psychotique, accoutumance, arachnoïdite,

syndrome cérébelleux, rigidité pallidale, démence, dystonie, syndrome de Guillain-Barré,

hémorragie intracrânienne, sclérose en plaques, myélite, réaction schizophrénique,

hémorragie sous-arachnoïdienne, torticolis

Appareil respiratoire

Fréquents

Sinusite, rhinite, dyspnée, intensification de la toux, pneumonie, trouble pulmonaire

Peu fréquents

Asthme, épistaxis, laryngite, altération de la voix, trouble respiratoire, augmentation des

expectorations

Rares

Apnée, emphysème, pneumonie par aspiration, hyperventilation, œdème pulmonaire, trouble

pleural, atélectasie, hémoptysie, hoquet, hypoxie, laryngisme, fibrose pulmonaire, effusion

pleurale, dysfonctionnement pulmonaire, hypertension pulmonaire, bâillements,

bronchectasie, bronchiolite, cancer du poumon, hypoventilation, néoplasie laryngée, trouble

de la cloison nasale, pneumothorax

Peau et annexes cutanées

Peu fréquents

Prurit, transpiration, trouble cutané, acné, sécheresse de la peau, alopécie, ulcère cutané,

herpès, urticaire, trouble unguéal, eczéma, zona, néoplasme bénin de la peau, dermatite

fongique, éruption maculopapuleuse, éruption vésiculobulleuse, cancer de la peau,

furonculose, changement de couleur de la peau, hypertrophie cutanée, psoriasis, séborrhée,

hirsutisme

Rares

Nodule cutané, œdème angioneurotique, candidose cutanée, atrophie cutanée, dermatite

exfoliatrice, éruption pustuleuse, ichthyose, mélanome cutané, nodule sous-cutané,

diminution de la transpiration, trouble capillaire, dermatite lichénoïde, mélanose, miliaire,

éruption purpurique, nécrose cutanée, syndrome de Stevens-Johnson

Organes des sens

Fréquents

Trouble oculaire, conjonctivite, otite moyenne

Peu fréquents

Trouble rétinien, acouphène, douleur oculaire, cataracte spécifiée, sécheresse oculaire,

dysgueusie, douleur auriculaire, trouble de la sécrétion et de l’écoulement des larmes, trouble

auriculaire, surdité, hémorragie oculaire, photophobie, glaucome, trouble du vitré, lésion de la

cornée, otite externe, trouble de la réfraction, blépharite, œdème rétinien, agueusie, anomalie

de l’accommodation

Rares

Hyperacousie, kératite, mydriase, parosmie, ptosis, hémorragie rétinienne, daltonisme,

dépigmentation de la rétine, décollement de la rétine, opacité cornéenne, ulcère cornéen, iritis,

cécité nocturne, atrophie optique, dégénérescence de la rétine, cataracte non spécifiée,

sclérite, strabisme, asymétrie pupillaire, cécité, exophtalmie, kératoconjonctivite,

ophtalmoplégie, œdème papillaire

Appareil génito-urinaire

Fréquents

Anorgasmie

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Appareil ou

système

Effets indésirables

Peu fréquents

Mictions fréquentes, incontinence urinaire, cystite, éjaculation anormale, trouble de la

miction, dysurie, métrorragie, hématurie, candidose vaginale, trouble prostatique, vaginite,

dysménorrhée, urgence mictionnelle, calculs rénaux, douleur mammaire, trouble menstruel,

aménorrhée, ménorragie, dysfonctionnement rénal, néphrite, anomalie urinaire, hémorragie

vaginale, rétention urinaire, trouble des voies urinaires, leucorrhée, néoplasme mammaire,

ménopause, oligurie, polyurie, albuminurie, pyurie

Rares

Cancer du sein, trouble pénien, frottis vaginal douteux, mastose sclérokystique, cancer de la

prostate, gros fibromes utérins, insuffisance rénale aiguë, diminution de la clairance de la

créatinine, néphrose, nycturie, maladie polykystique des reins, cancer de la vessie,

hypertrophie mammaire, cervicite, trouble du col utérin, lactation féminine, glycosurie,

gynécomastie, hypoménorrhée, douleur rénale, mastite, pyélonéphrite, insuffisance rénale,

abcès mammaire, épididymite, orchite, néoplasie prostatique, augmentation du taux de

l’antigène prostatique spécifique, salpingite, trouble génito-urinaire, urolithiase, trouble

utérin, trouble vulvo-vaginal, balanite, calculs vésicaux, cristallurie d’oxalate de calcium,

néoplasme cervical, dyspareunie, cancer de l’endomètre, trouble endométrial, glomérulite,

hydronéphrose, cancer des ovaires, grossesse involontaire, douleur urétrale, urétrite, anomalie

génito-urinaire, néoplasie génito-urinaire, hémorragie utérine

Comparaison entre les sexes et les races

Dans l’ensemble, le tableau des effets indésirables de la prégabaline était semblable chez les

hommes et les femmes. Les données sont toutefois insuffisantes pour appuyer tout énoncé

concernant la répartition des effets indésirables selon la race.

Œdème périphérique

Au cours des études comparatives sur la douleur neuropathique périphérique, la fréquence

d’œdème périphérique a été de 10,4 % dans le groupe prégabaline et de 2,9 % dans le groupe

placebo. Au cours des études comparatives sur la fibromyalgie, elle a été de 7,6 % dans le groupe

prégabaline et de 2,5 % dans le groupe placebo. Durant les essais cliniques, l’œdème

périphérique, était en fonction de la dose, léger ou modéré dans la plupart des cas, et a rarement

mené à l’abandon. On n’a pas établi de lien entre l’œdème périphérique et des complications

cardiovasculaires telles l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. On n’a pas observé de signe

d’hémodilution ni d’altération des paramètres biologiques évocateur d’un dysfonctionnement

organique sous-jacent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

Gain pondéral

Au cours des études comparatives portant sur la douleur neuropathique périphérique, le gain

pondéral, défini par une hausse d’au moins 7 % du poids initial, a été plus fréquent chez les

patients sous prégabaline (5,9 %) que dans le groupe placebo (1,6 %). En moyenne, ce gain s’est

élevé à 1,5 kg dans le groupe prégabaline et à 0,2 kg dans le groupe placebo. Peu de patients

(0,1 %) ont abandonné les études à cause du gain pondéral. Le gain de poids, qui était lié à la

dose, n’a pas été associé à des variations cliniquement importantes de la tension artérielle ni à

des effets indésirables de nature cardiovasculaire. On n’a observé aucun lien entre l’indice de

masse corporelle initial et la fréquence de gain pondéral d’au moins 7 % enregistrée durant les

essais comparatifs.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Au cours des études comparatives sur la fibromyalgie, on a noté une fréquence des cas de gain

pondéral de 11,5 % dans le groupe prégabaline contre 2,5 % dans le groupe placebo; environ 1 %

des sujets traités par la prégabaline se sont rétirés de l’étude à cause du gain de poids.

D’après les résultats d’une étude comparative portant sur la fonction reproductrice de volontaires

sains de sexe masculin, le gain pondéral d’au moins 7 % imputable à la prégabaline semblait

réversible. Durant cette étude, aucun cas d’œdème périphérique n’a été signalé (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gain pondéral).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Au cours de tous les essais comparatifs, le taux de créatine kinase a dépassé 3 fois la limite

supérieure de la normale chez 1,0 % des patients sous prégabaline et 0,5 % des sujets témoins.

La hausse de ce taux n’était généralement pas associée à un dysfonctionnement rénal chez ces

patients. La variation moyenne du taux allait de 9,6 à 26,3 U/L chez les patients traités et

s’élevait à 4,8 U/L chez les sujets témoins (voir

POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION, Altération de la fonction rénale). Il n’est pas nécessaire de soumettre

systématiquement les patients traités par prégabaline à une surveillance thérapeutique ni à des

épreuves de laboratoire (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Élévation du taux de

créatine kinase

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Du 6 juillet 2004, date de la première homologation de la prégabaline dans le monde, au 31 mars

2012, on a estimé à 15 951 859 millions d’années-patients l’exposition à la prégabaline. Le

tableau 12 fait état des déclarations spontanées d’effets indésirables. Les pourcentages ont été

calculés en divisant le nombre d’effets indésirables signalés à l’entreprise par le nombre estimé

d’années-patients d’exposition à la prégabaline. Étant donné que ces effets sont déclarés

spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en

estimer la fréquence avec certitude. En outre, le lien de causalité entre ces effets et la prise de

prégabaline n’a pas été clairement établi.

Tableau 12 - Déclarations spontanées de manifestations indésirables signalées après la commercialisation du

produit

Effet indésirable

Fréquence

Fréquentes

≥ 1 %

Peu fréquentes

< 1 % et ≥ 0,1 %

Rares

< 0,1 % et

≥ 0,01%

Très rares

< 0,01%

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive

Troubles oculaires

Diplopie

Vision brouillée

Troubles de la vision

Perte de vision

Troubles mentaux

Agressivité

Confusion mentale

Dépression

Euphorie

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Effet indésirable

Fréquence

Fréquentes

≥ 1 %

Peu fréquentes

< 1 % et ≥ 0,1 %

Rares

< 0,1 % et

≥ 0,01%

Très rares

< 0,01%

Insomnie

Trouble psychotique

Troubles digestifs

Diarrhée

Sécheresse buccale

Nausées

Vomissements

Occlusion intestinale

Iléus paralytique

Troubles généraux et réaction au point

d’administration

Fatigue

Malaise

Douleur

Troubles du système immunitaire

Œdème angioneurotique

Hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Ataxie

Anomalie de la coordination

Étourdissements

Dysarthrie

Céphalées

Trouble de la mémoire

Paresthésie

Somnolence

Troubles du langage

Tremblements

Coma

Perte de conscience

Altération mentale

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Dyspnée

Œdème pulmonaire

Réactions cutanées et sous-cutanées

Hyperhidrose

Prurit

Ces réactions s'observent principalement chez des patients âgés traités par la prégabaline pour une indication de

douleur neuropathique et dont la santé cardiovasculaire est déjà altérée (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Insuffisance cardiaque congestive

On a également rapporté de rares cas de troubles de l’accommodation, d’œdème palpébral et de rougeur oculaire

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle

On a rapporté de rares cas de troubles psychotiques durant l’emploi de la prégabaline.

Voir la section ci-dessous

et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles gastro-intestinaux

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème angioneurotique

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Étourdissements et somnolence

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Troubles gastro-intestinaux : Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de

manifestations associées à une réduction de l’activité du tube digestif inférieur (p. ex, occlusion

intestinale, iléus paralytique et constipation) ont été signalés, surtout lorsque la prégabaline était

prise avec d’autres médicaments pouvant causer de la constipation, comme les analgésiques

opioïdes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles gastro-intestinaux).

Troubles urinaires et rénaux : Insuffisance rénale. Après la commercialisation, on a rapporté

de rares cas d’insuffisance rénale, avec ou sans antécédents, durant un traitement par la

prégabaline seule ou en association avec d’autres médicaments. Dans certains cas, l’arrêt de la

prégabaline a corrigé la situation. Il faut donc user de prudence quand on prescrit de la

prégabaline aux personnes âgées ou atteintes d’un dysfonctionnement rénal (voir Populations

particulières,

Fonction rénale,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Affections cardiovasculaires : Insuffisance cardiaque congestive. On a surtout observé de tels

cas durant le traitement d’une douleur neuropathique par la prégabaline chez des patients âgés

dont la fonction cardiovasculaire était compromise (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Insuffisance cardiaque congestive).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Œdème pulmonaire. Des cas d’œdème

pulmonaires ont été signalés depuis la commercialisation chez des patients qui prenaient de la

prégabaline. Bien que la plupart de ces cas soient survenus chez des sujets âgés déjà prédisposés

à l’œdème pulmonaire en raison de certains facteurs, quelques cas sont survenus chez des sujets

sans antécédents d’œdème pulmonaire ni affection ayant pu les y prédisposer.

Troubles oculaires : Diplopie, vision brouillée, troubles visuels et perte de vision. On a rapporté

également de rares cas de troubles de l’accommodation, d’œdème palpébral et de rougeur

oculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

Encéphalopathie : Des cas graves d’encéphalopathie ont été signalés après la commercialisation

du produit, la plupart chez des patients qui souffraient d’une affection sous-jacente susceptible de

conduire à une encéphalopathie. Certains de ces cas sont survenus chez des patients ayant des

antécédents de maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale

ont été rapportés durant le traitement par la prégabaline, on doit faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit pendo-PREGABALIN à des personnes âgées dont la fonction rénale est altérée

en raison de l’âge ou à des patients présentant une néphropathie ou des risques d’insuffisance

rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Encéphalopathie).

Convulsions : Des convulsions, incluant les états de mal épileptiques et les états de grand mal,

sont survenues chez des patients non épileptiques pendant le traitement par la prégabaline ou

après l’arrêt brusque de celui-ci (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt subit ou

rapide du traitement).

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Comportement et idées suicidaires : Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant

des manifestations de type suicidaire (suicide, tentative de suicide et idées suicidaires) chez des

patients traités par prégabaline pour diverses indications : douleur neuropathique, fibromyalgie,

etc. Dans certains cas, des troubles psychiatriques sous-jacents peuvent avoir contribué à ces

manifestations, mais le mécanisme par lequel cela aurait pu se produire est inconnu. Il importe

de surveiller les patients afin de déceler tout signe d’idées ou de comportements suicidaires, et

d’entreprendre un traitement approprié s’il y a lieu. On doit encourager les patients à signaler à

leur professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment qui les bouleversent (voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Comportement et idées suicidaires).

Réactions cutanées graves : Après la commercialisation du produit, on a signalé de très rares

cas de réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec

épidermolyse, dermatite exfoliatrice, troubles cutanés bulleux, érythème polymorphe) chez des

patients traités par prégabaline (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). En raison du

faible nombre de déclarations, il est généralement admis que les taux de déclaration après la

commercialisation des produits sont des sous-estimations. La plupart des cas ont été signalés

chez des patients qui prenaient d'autres médicaments également susceptibles de provoquer de

telles réactions. Par conséquent, dans la plupart de ces cas, il était impossible d’établir avec

certitude un lien de causalité entre ces effets et la prise de prégabaline. Il faut dire aux patients de

cesser de prendre pendo-PREGABALIN et de communiquer avec leur médecin si une éruption

cutanée se manifeste.

Risque d’emploi abusif et de pharmacodépendance

Durant une étude portant sur des utilisateurs occasionnels (n = 15) de sédatifs ou d’hypnotiques,

y compris d’alcool, la prise d’une seule dose de 450 mg de prégabaline a produit un effet qualifié

de « bon » , d’« euphorisant » et d’« agréable », comparable à celui d’une seule dose de 30 mg

de diazépam. Dans le cadre d’études comparatives ayant porté sur plus de 5 500 patients, 4 %

des patients traités par la prégabaline et 1 % des sujets témoins ont mentionné l’euphorie parmi

les effets indésirables. Cependant, l’euphorie a été rapportée par 1,8 % et 0 % respectivement des

patients traités et témoins durant les essais portant sur la neuropathie diabétique périphérique, et

par 0,9 % et 0 % respectivement des participants traités et témoins aux études portant sur les

névralgies postzostériennes. Durant les études cliniques, quelques patients ont rapporté la

survenue de symptômes évocateurs d’une dépendance physique tels que l’insomnie, les nausées,

les céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée après l’arrêt subit ou rapide de la

prégabaline (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt subit ou rapide du

traitement).

La prégabaline n’est pas réputée agir sur les sites récepteurs habituellement sensibles aux

substances ayant un potentiel toxicomanogène. Le médecin doit mener une évaluation rigoureuse

du patient afin de déceler tout antécédent de toxicomanie et assurer une surveillance afin de

détecter les signes d’emploi détourné ou abusif de prégabaline comme de tout autre médicament

à action centrale (p. ex., épuisement de l’effet, augmentation de la dose, syndrome de sevrage).

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Étant donné que la prégabaline est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine,

qu’elle subit une biotransformation négligeable chez l’être humain (moins de 2 % de la dose sont

récupérés dans les urines sous forme de métabolites), qu’elle n’inhibe pas la biotransformation

des médicaments in vitro et qu’elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, il est peu probable

que la prégabaline soit mise en jeu dans des interactions pharmacocinétiques.

Pharmacocinétique

Études

in vitro

:

Les résultats d’études in vitro portant sur la biotransformation du médicament

ont révélé que la présence de prégabaline en concentrations généralement 10 fois supérieures à

celles qui ont été observées au cours des essais de phases II et III n’entraîne pas l’inhibition des

isoenzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 chez l’être humain.

Études

in vivo

:

Les données sur les interactions médicamenteuses qui figurent dans la présente

section proviennent d’études menées chez des adultes en bonne santé, des patients épileptiques et

des patients souffrant de douleurs chroniques.

Carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne, phénobarbital et topiramate :

D’après les résultats d’études

in vitro

in vivo

, il est peu probable que la prégabaline interagisse

de manière notable avec d’autres médicaments. Plus précisément, on n’a observé aucune

interaction significative sur le plan pharmacocinétique entre la prégabaline et les

anticonvulsivants suivants : carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne,

phénobarbital et topiramate. Aucune interaction grave ne devrait survenir entre la prégabaline et

les anticonvulsivants d’usage courant.

Tiagabine

:

Les résultats d’une analyse pharmacocinétique démographique ont révélé que la

tiagabine n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline chez les

patients victimes de crises partielles.

Gabapentine

:

Les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline et de la gabapentine ont

fait l’objet d’une étude chez 12 sujets en bonne santé ayant simultanément reçu des doses

uniques de 100 mg de prégabaline et de 300 mg de gabapentine, ainsi que chez 18 sujets sains

ayant reçu des doses multiples et concomitantes de 200 mg de prégabaline et de 400 mg de

gabapentine toutes les 8 heures. Or, l’administration conjointe d’une dose unique ou de multiples

doses de prégabaline et de gabapentine n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques

de la gabapentine. La vitesse d’absorption de la prégabaline a toutefois diminué de 26 % (dose

unique) et de 18 % (doses multiples) environ, comme en témoigne la réduction des

concentrations maximales (Cmax). Le degré d’absorption de la prégabaline n’a cependant pas été

influencé par l’administration simultanée de gabapentine.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Contraceptifs oraux

:

La prise concomitante de prégabaline (à raison de 200 mg, 3 f.p.j.) n’a

pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la noréthindrone ni de l’éthinylestradiol

(1 mg/35 µg, respectivement) à l’état d’équilibre chez des sujets sains.

Lorazépam

:

L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets

sains n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique de

lorazépam, et l’administration d’une dose unique de lorazépam (1 mg) n’a pas eu d’effet clinique

significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Oxycodone

:

L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets

sains n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique

d’oxycodone, et l’administration d’une dose unique d’oxycodone (10 mg) n’a pas eu d’effet

clinique significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Éthanol

:

L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets sains

n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique d’éthanol, et

l’administration d’une dose unique d’éthanol (0,7 g/kg) n’a pas eu d’effet clinique significatif sur

les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Diurétiques, hypoglycémiants oraux et insuline

:

Une analyse pharmacocinétique

démographique menée chez des patients souffrant de douleurs chroniques a révélé que la prise

concomitante de diurétiques, d’hypoglycémiants oraux et d’insuline n’a pas d’effet clinique

significatif sur la clairance de la prégabaline.

Pharmacodynamie

Oxycodone, lorazépam et éthanol : L’administration de doses multiples de prégabaline par

voie orale en association avec de l’oxycodone, du lorazépam ou de l’éthanol n’a pas eu d’effet

cliniquement important sur la fonction respiratoire. La prégabaline pourrait potentialiser les

effets de l’éthanol et du lorazépam. Elle semble intensifier les effets indésirables de l’oxycodone

sur la fonction cognitive et la motricité globale.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’insuffisance

respiratoire et de coma chez des patients traités par la prégabaline seule ou en association avec

d’autres dépresseurs du SNC.

Antidiabétique de la classe des thiazolidinediones : Le gain pondéral et l'œdème périphérique

étaient plus fréquents chez les patients qui prenaient à la fois de la prégabaline et un

antidiabétique de la classe des thiazolidinediones que chez ceux qui prenaient l'un ou l'autre de

ces médicaments. La majorité des patients faisant usage d’un antidiabétique de la classe des

thiazolidinediones et inscrits dans la base de données sur l’innocuité globale avaient participé à

des études sur la douleur associée à la neuropathie diabétique périphérique.

Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones et de la prégabaline peuvent

causer un gain de poids et/ou une rétention liquidienne, risquant ainsi d’exacerber ou de

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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provoquer une insuffisance cardiaque, l’emploi concomitant de prégabaline et de tels agents

exige la prudence (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments avec la prégabaline entraîne une réduction de la vitesse d’absorption de ce

médicament, qui se traduit par une diminution d’environ 25 à 30 % de la C

et un allongement

du délai d’obtention de la concentration maximale (T

) portant ce délai à 3 heures environ.

Cela dit, la prise concomitante de prégabaline et de nourriture n’a pas d’effet cliniquement

pertinent sur la quantité totale de prégabaline absorbée. La prégabaline peut donc être prise avec

ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Il n’existe pas d’interaction connue entre la prégabaline et les herbes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre la prégabaline et les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Altération de la fonction rénale

La prégabaline est éliminée de la grande circulation principalement par voie rénale sous

forme inchangée. Chez certaines personnes âgées ou en présence d’antécédents

d’insuffisance rénale notable, il faut réduire la dose en conséquence (voir Réglage de la

posologie suivant la fonction rénale, ci-après).

Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé de mettre fin à l’emploi de

pendo-PREGABALIN en réduisant peu à peu la dose durant au moins 1 semaine (voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt subit ou rapide du traitement).

Adultes

:

Douleur neuropathique secondaire à la neuropathie diabétique périphérique

La dose de départ recommandée de pendo-PREGABALIN s’établit à 150 mg/jour, fractionnée

en 2 ou 3 prises (75 mg, 2 f.p.j., ou 50 mg, 3 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de

la créatinine est d’au moins 60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dans un

délai de 1 semaine. Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à

300 mg/jour (150 mg, 2 f.p.j.) après la première semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de

300 mg, on peut augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg, 2 f.p.j.).

Cependant, la dose de 600 mg/jour ne s’est pas révélée significativement plus efficace durant les

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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essais cliniques, tandis que les fréquences d’effets indésirables et d’abandons ont augmenté de

façon marquée chez les patients qui recevaient une telle dose (voir

EFFETS INDÉSIRABLES,

tableaux 1 et 5). On déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles

doses n’ayant pas été évaluées.

Douleur neuropathique secondaire aux névralgies postzostériennes

La dose de départ recommandée de pendo-PREGABALIN s’établit à 150 mg/jour, fractionnée

en 2 ou 3 prises (75 mg, 2 f.p.j., ou 50 mg, 3 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de

la créatinine est d’au moins 60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dans un

délai de 1 semaine. Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à

300 mg/jour (150 mg, 2 f.p.j.) après la première semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de

300 mg, on peut augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg, deux fois par

jour, 2 f.p.j.). Cependant, la dose de 600 mg/jour ne s’est pas révélée significativement plus

efficace durant les essais cliniques, tandis que les fréquences d’effets indésirables et d’abandons

ont augmenté de façon marquée chez les patients qui recevaient une telle dose (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, tableaux 3 et 6). On déconseille d’administrer des doses supérieures à

600 mg/jour, de telles doses n’ayant pas été évaluées.

Douleur neuropathique secondaire à une lésion de la moelle épinière

La dose de départ recommandée de pendo-PREGABALIN s’établit à 150 mg/jour, fractionnée

en 2 prises (75 mg, 2 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de la créatinine est d’au

moins 60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dans un délai de 1 semaine.

Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à 300 mg/jour (150 mg, 2 f.p.j.)

après la première semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de

300 mg, on peut envisager d'augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg,

2 f.p.j.). On déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses

n’ayant pas été évaluées.

Douleur associée à la fibromyalgie

La posologie recommandée est de 300 à 450 mg/jour, fractionnés en 2 doses. La posologie

initiale recommandée de pendo-PREGABALIN est de 150 mg/jour, fractionnés en 2 doses

(75 mg 2 f.p.j.), avec ou sans aliments chez les patients dont la clairance de la créatinine est d’au

moins 60 mL/min. D’après la réponse et la tolérabilité individuelles, on peut augmenter la dose à

150 mg 2 f.p.j. (300 mg/jour) 1 semaine plus tard. Quand les effets bénéfiques ne sont toujours

pas satisfaisants, on peut augmenter la dose à 225 mg 2 f.p.j. (450 mg/jour). Chez certains

patients, la prégabaline a fait preuve d’efficacité dès la 1

semaine de traitement.

Chez les patients qui éprouvent une douleur importante et soutenue et qui tolèrent bien 300 mg

de prégabaline par jour, on peut faire l’essai de la dose quotidienne maximale de 600 mg

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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(300 mg 2 f.p.j.). Toutefois, au cours des essais cliniques sur la fibromyalgie, l’administration de

600 mg/jour de prégabaline n’a pas apporté de bienfaits additionnels; en outre, les patients traités

ont subi un taux significativement plus élevé d’effets indésirables et ont mis fin à leur

participation plus souvent (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, tableaux 7 et 10). Compte tenu de

la hausse des effets indésirables avec la dose, la décision d’administrer des doses de plus

450 mg/jour revient au médecin traitant qui doit tenir compte du contexte clinique. On

déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses n’ayant pas été

évaluées.

Réglage de la posologie selon la fonction rénale

La prégabaline est excrétée principalement par voie rénale. Il faut donc modifier la dose en

présence d’un ralentissement de la fonction rénale. La clairance de la prégabaline est directement

proportionnelle à la clairance de la créatinine. Par conséquent, le réglage de la dose doit se

fonder sur la clairance de la créatinine (CL

), comme on l’indique au tableau 13.

Pour utiliser ce tableau, il faut connaître à peu de chose près la CL

du patient, en mL/min. On

peut l’estimer à partir de la créatinine sérique (mg/dL) au moyen de l’équation de Cockcroft et

Gault :

= [140 – âge (ans)] x poids (kg) x (0,85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dL)

L’hémodialyse élimine efficacement la prégabaline du plasma, puisqu’une séance de 4 heures

abaisse les concentrations plasmatiques de quelque 50 %. Chez les patients dialysés, il convient

de régler la dose quotidienne de prégabaline d’après la fonction rénale. Il faut, de plus,

administrer une dose supplémentaire immédiatement après chaque séance d’hémodialyse de

4 heures (voir le

tableau 13).

PM - Second Language - Non-Annotated

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Tableau 13. Réglage de la dose de prégabaline fondé sur la fonction rénale

Clairance de la

créatinine

(CL

cr

)

(mL/min)

Dose quotidienne totale de prégabaline (mg/jour)a

Augmentation de la dose recommandée*

Fréquence

d’administration

Dose de départ

→→→→→

jusqu’à

Dose

quotidienne

maximale

≥ 60

2 ou 3 f.p.j.

de 30 à 60

2 ou 3 f.p.j.

de 15 à 30

de 25 à 50

100-150

1 ou 2 f.p.j.

< 15

25-50

50-75

1 f.p.j.

Dose supplémentaire consécutive à l’hémodialyse (mg)

b

Patients recevant 25 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 25 ou de 50 mg

Patients recevant 25 ou 50 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 50 ou de 75 mg

Patients recevant 50 ou 75 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 75 ou de 100 mg

Patients recevant 75 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 100 ou de 150 mg

* Selon la réponse et la tolérance du patient.

Il faut diviser la dose quotidienne totale (mg/jour) par la fréquence d’administration pour obtenir la dose par prise.

Administration de la dose supplémentaire en une seule prise

Gériatrie (>

65

ans)

: La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à

diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la

clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les

patients dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge.

Pédiatrie (<

18

ans) :

L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ayant pas été établies chez

les enfants (de moins de 18 ans), l’emploi de cet agent est déconseillé chez ces patients.

Administration

pendo-PREGABALIN doit être pris par voie orale, avec ou sans aliments (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-aliment).

SURDOSAGE

Signes, symptômes et données de laboratoire propres au surdosage aigu chez l’être humain

La plus forte dose employée dans le cadre du programme de développement clinique de la

prégabaline, mais n’ayant pas entraîné la mort était de 15 000 mg, et elle a été administrée à

1 patient. Les effets indésirables éprouvés par les patients ayant reçu une surdose ne différaient

pas, sur le plan clinique, de ceux qu’ont présentés les patients traités aux doses de prégabaline

recommandées.

Des cas de surdoses fatales où la prégabaline avait été absorbée en même temps que d’autres

médicaments ont été signalés depuis la commercialisation de la prégabaline; dans certains cas, la

dose de prégabaline n’était que de 800 mg. La prégabaline n’a été jugée responsable de la mort

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 42

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 43 de 70

dans aucun de ces cas, ni lorsqu’elle était prise en monothérapie. On n’a pas encore déterminé

quelle pouvait être la plus faible dose fatale de prégabaline en monothérapie.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, les effets indésirables le plus couramment

observés dans les cas de surdose de prégabaline (de 800 mg/jour à 11 500 mg en une seule dose)

ont été les suivants : trouble affectif, somnolence, confusion mentale, dépression, agitation et

instabilité psychomotrice.

Traitement ou prise en charge des cas de surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la prégabaline. Le cas échéant, on peut tenter d’éliminer

le médicament non absorbé par vomissement provoqué ou lavage gastrique, en prenant les

mesures habituelles pour assurer la perméabilité des voies aériennes. Les soins de soutien

généraux sont indiqués, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état du

patient. On doit communiquer avec un centre antipoison accrédité pour obtenir l’information la

plus récente concernant la prise en charge des cas de surdosage de prégabaline.

Hémodialyse

Telle qu’elle est normalement pratiquée, l’hémodialyse permet d’éliminer une quantité

considérable de prégabaline (environ 50 % en 4 heures) et doit, de ce fait, être envisagée en cas

de surdosage. Même si elle n’a pas été pratiquée dans les quelques cas connus de surdosage,

l’hémodialyse peut être justifiée selon l’état du patient ainsi qu’en cas d’insuffisance rénale

importante.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

immédiatement.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La prégabaline se lie à la sous-unité α2-δ des canaux calciques sensibles au voltage dans les

cellules du système nerveux.

In vitro

, la prégabaline réduit l’entrée du calcium dans les

terminaisons nerveuses, ce qui peut inhiber la libération de neurotransmetteurs excitateurs

comme le glutamate. Par cette voie, la prégabaline peut moduler les influx nerveux servant à la

transmission de la douleur. On ne connaît pas toutefois la portée clinique de ces observations

chez l’homme.

Pharmacodynamie

La prégabaline se lie avec une grande affinité à la protéine alpha

-delta (sous-unité des canaux

calciques) dans les tissus cérébraux, et exerce une activité analgésique, antiépileptique et

anxiolytique. Son nom chimique est : acide (S)-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 43

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 44 de 70

Bien que le mode d’action de la prégabaline demeure inconnu, les résultats obtenus chez des

souris génétiquement modifiées avec des composés de structure apparentée indiquent que

l’action analgésique, antiépileptique et anxiolytique de la prégabaline dans les modèles animaux

tient à l’affinité sélective de cet agent pour la protéine alpha

-delta.

In vitro

, la prégabaline freine

la libération de plusieurs neurotransmetteurs, ce qui laisse croire à un effet modulateur sur le

fonctionnement des canaux calciques.

La prégabaline n’imite pas le GABA à la hauteur des récepteurs GABA

et GABA

, pas plus

qu’elle n’intensifie la réponse des récepteurs GABA

comme le font les benzodiazépines et les

barbituriques. Contrairement aux bloqueurs des canaux calciques vasculaires, la prégabaline n’a

aucun effet sur la tension artérielle ni sur la fonction cardiaque. Les résultats de diverses études

in vitro

in vivo

ont permis de distinguer la prégabaline des inhibiteurs du captage du GABA et

des inhibiteurs de la GABA transaminase. En outre, la prégabaline ne bloque pas les canaux

sodiques, n’exerce aucun effet sur les récepteurs morphiniques, ne perturbe pas l’activité

enzymatique de la cyclo-oxygénase, n’est pas un agoniste de la sérotonine ni un antagoniste de la

dopamine, et n’inhibe pas le recaptage de la dopamine, de la sérotonine ni de la noradrénaline.

La prégabaline atténue les comportements révélateurs de douleur dans des modèles animaux de

neuropathie diabétique, de lésion nerveuse périphérique ou d’agression chimiothérapeutique,

ainsi que dans un modèle de douleur ostéomusculaire. L’administration intrathécale de

prégabaline prévient et freine les comportements révélateurs de douleur que causent les agents

administrés par voie médullaire. On pourrait donc croire que la prégabaline agit directement sur

les tissus de la moelle épinière ou du cerveau.

Pharmacocinétique

Tous les effets pharmacologiques observés après l’administration de prégabaline sont le fruit de

l’activité de la molécule mère; la prégabaline n’est pas métabolisée de façon appréciable chez

l’être humain. Le tableau 14 expose les concentrations plasmatiques moyennes à l’état

d’équilibre de prégabaline en fonction du temps après l’administration de 75, 300 et 600 mg/jour

en doses également fractionnées toutes les 8 heures (3 f.p.j.), et de 600 mg/jour en doses

également fractionnées toutes les 12 heures (2 f.p.j.). La pharmacocinétique de la prégabaline est

linéaire dans toute la gamme posologique quotidienne recommandée. Les paramètres

pharmacocinétiques de la prégabaline varient peu d’un sujet à un autre (< 20 %).

PM - Second Language - Non-Annotated

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Tableau 14 - Paramètres pharmacocinétiques moyens de la prégabaline (% CV

a

) à l’état d’équilibre chez des

volontaires sains

Dose

(mg)

Schéma

Dose

quotid.

(mg/jour)

n

C

max

(µg/ml)

t

max

(h)

C

min

(µg/mL)

ASC

(0-t)

(µg

h/ml)

t

1/2a

(h)

C

L/F

(mL/min)

3 f.p.j.

1,39

0,45

64,1

-19,5

-34,2

-18,3

-17,3

-16,1

5,03

1,94

25,2

68,9

3 f.p.j.

-21,3

-33,6

-19,6

-20,9

3 f.p.j.

8,52

3,28

41,7

-14,8

- 22,2

-29,2

-12,8

-13,6

-11,7

2 f.p.j.

9,07

85,1

-10,5

-57,1

-15,5

-6,4

-16,2

-6,4

: Concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre

: Délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre

: Concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre

(0-t)

: Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps écoulé entre 2 prises à l’état

d’équilibre

: Demi-vie d’élimination

: Clairance rénale (administration par voie orale)

: Pourcentage de coefficient de variation

: Dose quotidienne totale administrée en doses également fractionnées toutes les 8 heures

: Dose quotidienne totale administrée en doses également fractionnées toutes les 12 heures

Absorption : La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu’elle est prise à jeun, puisque les

concentrations plasmatiques maximales sont atteintes moins de 1,5 heure après l’administration

d’une dose unique et de doses multiples. La biodisponibilité de la prégabaline administrée par

voie orale est d’au moins 90 % et est indépendante de la dose. La C

(figure 1) et l’ASC

augmentent proportionnellement après l’administration d’une dose unique et de doses multiples.

L’état d’équilibre est atteint de 24 à 48 heures après l’administration répétée. On peut prévoir la

pharmacocinétique des doses multiples à la lumière des données relatives à une dose unique.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Figure 1. C

max

individuelle et moyenne de la prégabaline à l’état d’équilibre après

l’administration de 75, 300 et 600 mg/jour en 3 doses également fractionnées (toutes les 8 h)

à des volontaires sains

a

a : La ligne continue correspond à une droite de régression indiquant les valeurs individuelles (□) et moyennes (♦).

Distribution : Au cours des études précliniques, la prégabaline a facilement traversé la barrière

hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline est un substrat du système

chargé du transport des acides aminés de série L à travers la barrière hémato-encéphalique. Il a

été établi que la prégabaline traverse la barrière placentaire et passe dans le lait des rates en

lactation. Chez l’être humain, le volume apparent de distribution de la prégabaline après son

administration orale est d’environ 0,5 L/kg. La prégabaline ne se lie pas aux protéines

plasmatiques. Aux doses cliniquement efficaces de 150 et 600 mg/jour, les concentrations

plasmatiques moyennes de prégabaline à l’état d’équilibre s’établissaient respectivement à

environ 1,5 et 6,0 µg/mL.

Biotransformation : La prégabaline subit une biotransformation négligeable chez l’être humain.

Après l’administration d’une dose radiomarquée, 98 % environ de la substance radioactive

récupérée dans l’urine étaient de la prégabaline sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la

prégabaline, principal métabolite récupéré dans l’urine, représentait 0,9 % de la dose. Dans le

cadre des études précliniques menées sur la souris, le rat, le lapin et le singe, il n’y a pas eu

racémisation de l’énantiomère S en énantiomère R.

PM - Second Language - Non-Annotated

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Excrétion : La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale

sous forme inchangée. Sa demi-vie d’élimination (t½) est de 6,3 heures en moyenne.

L’élimination de la prégabaline est proportionnelle à la clairance de la créatinine. La clairance de

la prégabaline est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir

POSOLOGIE ET

MODE D’ADMINISTRATION).

Populations particulières et états pathologiques

La prégabaline subit une biotransformation négligeable, ne se lie pas aux protéines plasmatiques

et est éliminée principalement sous forme inchangée par les reins. On ne s’attend pas à ce que les

paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline varient de manière cliniquement significative

suivant la race et le sexe du patient, et on n’a observé aucune différence en ce sens.

Pédiatrie : Les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline n’ont pas fait l’objet d’étude

chez l’enfant.

Gériatrie : La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer

avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la clairance de la

créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients dont la

fonction rénale est altérée en raison de l’âge (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Sexe : Selon une analyse pharmacocinétique démographique des données tirées du programme

d’études cliniques de phases II et III, le lien entre la dose quotidienne de prégabaline et

l’exposition au médicament est similaire chez les hommes et les femmes, pour peu que le réglage

posologique tienne compte des écarts liés au sexe dans la clairance de la créatinine.

Race : Selon une analyse pharmacocinétique démographique des données tirées du programme

d’études cliniques de phases II et III, le lien entre la dose quotidienne de prégabaline et

l’exposition au médicament est similaire chez les Blancs, les Noirs et les Hispaniques.

Insuffisance rénale : Comme les reins constituent la principale voie d’élimination de la

prégabaline, une réduction de la dose s’impose chez les patients présentant un

dysfonctionnement rénal. L’hémodialyse élimine efficacement la prégabaline du plasma,

puisqu’une séance de 4 heures abaisse les concentrations plasmatiques de quelque 50 %. La dose

doit donc être modifiée chez les patients dialysés (voir

POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

pendo-PREGABALIN est présenté en capsules de gélatine dure à prendre par voie orale.

50 mg :

Capsule en gélatine dure, blanche, opaque, coni-snap, imprimée à l'encre

noire avec « PGB » au dessus de « 50 » sur le corps, qui est également

entourée par une ligne noire et rien sur la coiffe.

150 mg :

Capsule en gélatine dure, blanche, opaque, coni-snap, imprimée à l'encre

noire avec « PGB » au dessus de « 150 » sur le corps et rien sur la coiffe.

Composition

Chaque capsule de pendo-PREGABALIN contient 50, ou 150 mg de prégabaline, ainsi que les

ingrédients non médicinaux suivants: amidon prégélifié, dioxyde de titanium, gélatine, gomme-

laque, hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol, et talc.

Conditionnement

50 mg

Flacons en PEHD de 100 et 500 capsules.

150 mg

Flacons en PEHD de 100 et de 500 capsules.

PM - Second Language - Non-Annotated

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

prégabaline

Nom chimique :

acide (S)-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

159,23 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La prégabaline est un solide cristallin blanc. Elle est

soluble dans l’eau ainsi que dans les solutions

aqueuses basiques et acides.

PM - Second Language - Non-Annotated

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude unicentrique, à répartition aléatoire, à dose unique, à l’insu, en chassé croisé, a été

menée chez dix-huit (18) volontaires sains mâles à jeun, comparant les capsules pendo-

PREGABALIN 50 mg (PENDOPHARM, division de Pharmascience inc.) aux capsules

LYRICA (prégabaline) (Pfizer Canada inc.). Un résumé des données pharmacocinétiques est

présenté dans les tableaux suivants.

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Prégabaline

(1 x 50 mg capsule, jeûne)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

90%

(ng·h/mL)

9185,2

9286,7 (15,2)

9001,6

9090,3 (14,4)

102,04

100,32-103,79

(ng·h/mL)

9553,9

9647,8 (14,5)

9350,0

9436,8 (14,1)

102,18

100,43-103,96

(ng/mL)

1587,3

1643,7 (28,9)

1640,4

1677,9 (21,9)

96,77

88,71-105,56

0,83

(0,50-1,50)

0,67 (0,50-1,05)

6,49 (9,5)

6,48 (7,8)

pendo-PREGABALIN, PENDOPHARM, division de Pharmascience inc., Montréal, Québec, Canada

LYRICA

Pfizer Canada inc., Kirkland, Québec, Canada

Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 50

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Une étude unicentrique, à répartition aléatoire, à dose unique, à l’insu, en chassé croisé, a été

conduite chez dix-sept (17) volontaires sains mâles à jeun, comparant les capsules de pendo-

PREGABALIN 150 mg (PENDOPHARM, division de Pharmascience inc.) aux capsules de

LYRICA (prégabaline) (Pfizer Canada inc.). Un résumé des données pharmacocinétiques est

présenté dans les tableaux suivants.

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Prégabaline

(1 x 150 mg capsule, jeûne)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

90%

(ng·h/mL)

28167,9

28561,2 (17,2)

27770,6

28111,3 (16,3)

101,43

97,85 -105,14

(ng·h/mL)

28990,6

29407,5 (17,5)

28684,9

29040,5 (16,5)

101,07

97,38-104-89

(ng/mL)

4543,6

4644,6 (21,3)

4290,3

4433,4 (26,6)

105,90

94,54-118,63

0,83 (0,5-1,75)

0,67 (0,5-3,0)

6,55 (13,7)

6,97 (16,5)

pendo-PREGABALIN, PENDOPHARM, division de Pharmascience inc., Montréal, Québec, Canada

LYRICA

, Pfizer Canada inc., Kirkland, Québec, Canada

Exprimé sous forme de médiane (étendu) seulement

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement

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Pg. 51

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Douleur neuropathique

Études portant sur la neuropathie diabétique périphérique

On a établi l’efficacité de la prégabaline dans le soulagement de la douleur imputable à la

neuropathie diabétique périphérique en menant 4 études multicentriques comparatives à double

insu comportant l’emploi de doses fixes, 2 et 3 f.p.j., ou d’un placebo. Les patients consignaient

l’intensité de leur douleur dans un journal quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne

l’absence de douleur et 10, la pire douleur possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients

devaient souffrir d’une douleur modérée ou intense, donc avoir obtenu un score de départ moyen

d’au moins 4 (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement avant le début du

traitement). Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction des scores

moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai (moyenne des 7 derniers scores attribués

quotidiennement durant le traitement). Les analyses supplémentaires ont porté sur les scores

moyens calculés durant chaque semaine de l’étude et la proportion de répondants (patients dont

le score moyen à la fin de l’essai avait diminué d’au moins 50 % par rapport au score de départ).

Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient les scores attribués quotidiennement aux

perturbations du sommeil et sur l’échelle d’impression globale du patient à propos de l’évolution

de son état (échelle PGIC). La moyenne des scores attribués au sommeil a été calculée à la

dernière évaluation menée ainsi que durant chaque semaine de l’essai. L’évaluation finale

effectuée sur l’échelle PGIC portait sur l’évolution de l’état global du patient depuis le début de

l’essai; cette échelle catégorique comporte 7 points allant de « très nette amélioration » à « très

nette détérioration ».

Les études DPN1, DPN2, DPN3 et DPN4 ont porté sur 1 124 patients atteints de diabète de

type 1 ou 2 et souffrant de polyneuropathie sensitivo-motrice symétrique à prédominance distale

depuis 1 à 5 ans. Les scores moyens attribués à la douleur au début des 4 essais allaient de 6,3 à

6,7. Les analyses principales et secondaires menées durant ces études étaient fondées sur le

principe de l’intention de traiter. Ont participé jusqu’à la fin des essais 86 % des participants qui

recevaient la prégabaline.

Étude DPN1 : Cet essai de 6 semaines portant sur 246 patients (dont 161 ont reçu la prégabaline

et 85, un placebo) visait à comparer la prise de 150 ou de 600 mg/jour de prégabaline (en 3 prises

fractionnées) avec un placebo. La dose de 600 mg/jour de prégabaline, mais pas celle de

150 mg/jour, a eu un effet significativement plus favorable sur les scores moyens attribués à la

douleur à la fin de l’essai que le placebo (p

=

0,0002). Une proportion significativement plus

élevée (p =

0,002) de patients recevant la dose de 600 mg/jour plutôt que de sujets témoins a

répondu au traitement (39 % et 15 %, respectivement). La dose de 600 mg/jour s’est également

révélée significativement supérieure au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels

que les troubles du sommeil (p =

0,0004) et le score attribué sur l’échelle PGIC (p

=

0,002). On

a observé une plus grande fréquence d’effets indésirables et d’abandons motivés par ces effets

dans le groupe qui recevait la dose de 600 mg/jour.

Étude DPN2 : Cet essai de 5 semaines portant sur 337 patients (dont 240 ont reçu la prégabaline

et 97, un placebo) visait à comparer la prise de 75, 300 ou 600 mg/jour de prégabaline (en

3 prises fractionnées) avec un placebo. Les doses de 300 et de 600 mg/jour de prégabaline se

PM - Second Language - Non-Annotated

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 53 de 70

sont révélées comparables quant à leur effet sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin

de l’essai et ont été significativement supérieures au placebo (p

=

0,0001) sur ce plan. La

proportion de patients qui ont répondu au traitement était significativement plus élevée chez ceux

qui recevaient 300 et 600 mg/jour de prégabaline (46 % et 48 %, respectivement; p

=

0,001 dans

les 2 cas) que chez les sujets témoins (18 %). Les doses de 300 et de 600 mg/jour se sont

également révélées significativement supérieures au placebo en ce qui a trait aux paramètres

secondaires tels que les troubles du sommeil (p ≤ 0,0001) et le score attribué sur l’échelle PGIC

≤ 0,001). La dose de 600 mg a entraîné plus d’effets indésirables et d’abandons motivés par

ces effets que la dose de 300 mg (voir les tableaux 1 et 2 sous EFFETS INDÉSIRABLES).

Étude DPN3 : Cet essai de 8 semaines portant sur 146 patients (dont 76 ont reçu la prégabaline et

70, un placebo) visait à comparer la prise de 300 mg/jour de prégabaline (en 3 prises

fractionnées) avec un placebo. La dose de 300 mg/jour de prégabaline a eu un effet

significativement plus favorable sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai

que le placebo (p

=

0,0001). Une proportion significativement plus élevée (p

=

0,001) de

patients qui recevaient la dose de 300 mg/jour que de sujets témoins a répondu au traitement

(40 % et 15 %, respectivement). La dose de 300 mg/jour s’est également révélée

significativement supérieure au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les

troubles du sommeil (p

=

0,0001) et le score attribué sur l’échelle PGIC (p

=

0,001).

Étude DPN4 : Cet essai de 12 semaines portant sur 384 patients (dont 291 ont reçu la prégabaline

et 93, un placebo) visait à comparer la prise de 150, 300, ou encore de 300/600 mg/jour de

prégabaline (en 2 prises fractionnées), avec celle d’un placebo. Afin d’obtenir des expositions

équivalentes, on a administré 300/600 mg/jour de prégabaline aux membres du dernier groupe

suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. La dose de 300/600 mg/jour de

prégabaline, mais pas celle de 150 ou 300 mg/jour, a eu un effet significativement plus favorable

sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai que le placebo (p

=

0,0054). Une

proportion significativement plus élevée (p

=

0,036) de membres du groupe recevant la dose de

300/600 mg/jour que de sujets témoins a répondu au traitement (46 % et 30 %, respectivement).

De même, la dose de 300/600 mg/jour s’est révélée significativement supérieure au placebo en

ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (p

=

0,0030) et le score

attribué sur l’échelle PGIC (p

=

0,021).

Études portant sur les névralgies postzostériennes

On a établi l’efficacité de la prégabaline dans le soulagement des névralgies postzostériennes en

menant 3 études multicentriques comparatives à double insu comportant l’emploi de doses fixes,

2 et 3 f.p.j., ou d’un placebo. Les patients consignaient l’intensité de leur douleur dans un journal

quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne l’absence de douleur et 10, la pire douleur

possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient souffrir d’une douleur modérée ou

intense, donc avoir obtenu un score de départ moyen d’au moins 4 (moyenne des 7 derniers

scores attribués quotidiennement avant le début du traitement). Le paramètre d’évaluation

principal de l’efficacité était la réduction des scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement durant le traitement). Les

analyses supplémentaires ont porté sur les scores moyens calculés durant chaque semaine de

l’étude et la proportion de répondants (patients dont le score moyen à la fin de l’essai avait

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 53

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 54 de 70

diminué d’au moins 50 % par rapport au score de départ). Les paramètres d’évaluation

secondaires comprenaient les scores attribués quotidiennement aux perturbations du sommeil et

sur l’échelle d’impression globale du patient à propos de l’évolution de son état (PGIC). La

moyenne des scores attribués au sommeil a été calculée à la dernière évaluation menée ainsi que

durant chaque semaine de l’essai. L’évaluation finale effectuée sur l’échelle PGIC portait sur

l’évolution de l’état global du patient depuis le début de l’essai; cette échelle catégorique

comporte 7 points allant de " très nette amélioration " à "très nette détérioration ".

Les études PHN1, PHN2 et PHN3 ont porté sur 779 patients souffrant de névralgies

postzostériennes persistant depuis au moins 6 mois (essai PHN1) ou 3 mois (essais PHN2 et

PHN3) après la guérison du zona. Les scores moyens attribués à la douleur au début des 3 essais

allaient de 6,4 à 6,8. Les analyses principales et secondaires menées durant ces études étaient

fondées sur le principe de l’intention de traiter. Ont participé jusqu’à la fin des essais 71 % des

participants qui recevaient la prégabaline.

Durant les essais décrits ci-dessous, on a réparti de façon aléatoire les patients dans des groupes

de traitement qu’on a ensuite stratifiés suivant la clairance de la créatinine. Les fréquences

d’effets indésirables et d’abandons motivés par ces effets ont été beaucoup plus élevées chez les

sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 60 mL/min que chez les autres

(≥ 60 mL/min).

Étude PHN1 : Cet essai de 8 semaines portant sur 238 patients (dont 157 ont reçu la prégabaline

et 81, un placebo) visait à comparer la prise de 150 ou de 300 mg/jour de prégabaline (50 ou

100 mg, 3 f.p.j.) avec celle d’un placebo. On y avait admis des patients dont la clairance de la

créatinine était plus lente (de 30 à 60 mL/min) et qui ont été répartis dans les groupes de

traitement de manière aléatoire. Sur le plan de l’efficacité, les doses de 150 et 300 mg/jour de

prégabaline ont entraîné des résultats comparables. Les 2 doses de prégabaline se sont révélées

significativement supérieures au placebo en ce qui a trait à leur effet sur les scores moyens

attribués à la douleur à la fin de l’essai (p

=

0,0002 pour les 2 doses). La proportion de patients

qui ont répondu au traitement était significativement plus élevée chez ceux qui recevaient 150 et

300 mg/jour de prégabaline (26 % et 28 %, respectivement; p

=

0,006 dans les 2 cas) que chez

les sujets témoins (10 %). Les doses de 150 et 300 mg/jour se sont également révélées

significativement supérieures au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les

troubles du sommeil (p = 0,0003 et p

=

0,0002, respectivement); seule la dose de 300 mg/jour

s’est révélée significativement supérieure au placebo quant au score attribué sur l’échelle PGIC

(p = 0,002).

Étude PHN2 : Cet essai de 8 semaines portant sur 173 patients (dont 89 ont reçu la prégabaline et

84, un placebo) visait à comparer la prise de la prégabaline et d’un placebo. Afin d’obtenir des

expositions équivalentes, on a administré 300 ou 600 mg/jour de prégabaline aux membres du

groupe traité suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. La dose de 300/600 mg/jour

de prégabaline a eu un effet significatif sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai, par rapport au placebo (p

=

0,0001). Une proportion significativement plus élevée

(p ≤ 0,001) de patients traités que de sujets témoins a répondu au traitement (50 % et 20 %,

respectivement). De même, prégabaline s’est révélé significativement supérieur au placebo en ce

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 54

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 55 de 70

qui a trait aux paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (p ≤ 0,0001) et le score

attribué sur l’échelle PGIC (p

≤ 0,001).

Étude PHN3 : Cet essai de 13 semaines portant sur 368 patients (dont 275 ont reçu la prégabaline

et 93, un placebo) visait à comparer la prise de 150, 300, ou encore de 300/600 mg/jour de

prégabaline (en 2 prises fractionnées), avec celle d’un placebo. Afin d’obtenir des expositions

équivalentes, on a administré 300 ou 600 mg/jour de prégabaline aux membres du dernier groupe

suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. Le traitement par la prégabaline à toutes

les doses étudiées a eu un effet significatif sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai, par rapport au placebo (150 mg/jour : p = 0,0077; 300 mg/jour : p = 0,0016; et

300/600 mg/jour : p = 0,0003). La proportion de patients qui ont répondu au traitement était

significativement plus élevée chez ceux qui recevaient la prégabaline à raison de 150 mg/jour

(26 %, p = 0,001), de 300 mg/jour (27 %, p = 0,001) et de 300/600 mg/jour (38 %, p = 0,001)

que chez les sujets témoins (8 %). De même, toutes les doses étudiées (150, 300 et 300/600 mg),

se sont révélées significativement supérieures au placebo en ce qui a trait au paramètre

secondaire portant sur le sommeil (p = 0,0007, p = 0,0002 et p = 0,0002, respectivement). Les

doses de 150 mg/jour et de 300/600 mg/jour se sont révélées significativement supérieures au

placebo quant au score attribué sur l’échelle PGIC (p ≤ 0,020 et p = 0,003, respectivement).

Études portant sur la douleur neuropathique (analyse d’ensemble)

Après le regroupement et l’analyse des scores moyens finaux attribués à la douleur durant tous

les essais comparatifs portant sur la neuropathie diabétique et les névralgies postzostériennes, on

n’a observé aucune différence significative quant à l’efficacité qui soit liée au sexe ou à

l’appartenance raciale des participants.

Durant les essais cliniques comparatifs portant sur la neuropathie diabétique et les névralgies

postzostériennes, prégabaline, administrée à raison de 150, 300 et 600 mg/jour, s’est révélée plus

efficace que le placebo, et ce, de façon significative sur le plan statistique, dans l’atténuation des

troubles du sommeil et l’amélioration du score attribué sur l’échelle PGIC.

Douleur neuropathique secondaire à une lésion de la moelle épinière

Cent trente-sept (137) patients souffrant de douleur neuropathique à la suite d'un traumatisme de

la moelle épinière (paraplégie ou tétraplégie persistant depuis au moins 1 an) ont participé à une

étude multicentrique comparative avec placebo et groupes parallèles, d'une durée de

12 semaines, menée à double insu et avec répartition aléatoire. Les patients consignaient

l’intensité de leur douleur dans un journal quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne

l’absence de douleur et 10, la pire douleur possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients

devaient souffrir d’une douleur modérée ou intense, donc avoir obtenu un score de départ moyen

d’au moins 4 (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement avant le début du

traitement). Les patients affectés aléatoirement au groupe prégabaline ont reçu des doses

croissantes de 150, 300 et 600 mg/jour administrées en 2 prises, et réglées en fonction de leur

réponse et de leur tolérance, à intervalle de 1 semaine jusqu'à la 3

semaine de traitement au plus

tard; les patients conservaient ensuite la même dose jusqu'à la fin de l'étude. Tant dans le groupe

placebo que dans le groupe prégabaline, la majorité des patients prenaient en plus des

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 55

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 56 de 70

analgésiques, des anti- inflammatoires et des antidépresseurs contre la douleur durant l'étude.

Comme dans le groupe prégabaline, les patients du groupe placebo ont suivi un schéma

posologique avec 2 prises par jour, se conformant au même protocole de réglage à l'insu pour la

phase de traitement à double insu de 12 semaines. Dans le groupe prégabaline, 70 % des patients

ont participé à l'étude jusqu’à la fin, contre 55,2 % dans le groupe placebo.

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction des scores moyens attribués

à la douleur à la fin de l’essai (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement durant le

traitement). Les analyses supplémentaires ont porté sur les scores moyens calculés durant chaque

semaine de l’étude et la proportion de répondants (patients dont le score moyen à la fin de l’essai

avait diminué d’au moins 30 % ou d’au moins 50 % par rapport au score de départ). Les

paramètres d’évaluation secondaires comprenaient les scores attribués quotidiennement aux

perturbations du sommeil et sur l’échelle d’impression globale du patient à propos de l’évolution

de son état (PGIC).

La prégabaline a montré une réduction significativement supérieure au placebo en ce qui a trait à

son effet sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai (p < 0,001). Cette

différence entre les groupes de traitement s'est montrée significative dès la première semaine de

traitement pour le rester pendant toute la durée de l'étude. La proportion de patients qui ont

montré une réduction du score moyen attribué à la douleur égale ou supérieure à 30 % par

rapport au score de départ était significativement plus élevée dans le groupe prégababline (42 %)

que dans le groupe témoin (16 %). De même, la proportion de patients qui ont montré une

réduction du score moyen attribué à la douleur égale ou supérieure à 50 % par rapport au score

de départ était significativement plus élevée dans le groupe prégababline (22 %) que dans le

groupe témoin (8 %). Les paramètres secondaires de la douleur concernant notamment les

troubles du sommeil et l'échelle PGIC se sont également montrés significativement supérieurs

par rapport au placebo.

Après l'étude comparative avec placebo menée à double insu durant 12 semaines, 103 patients

ont reçu de la prégabaline dans le cadre d'une phase ouverte de prolongation de l'étude (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament). Des congés

thérapeutiques obligatoires (allant de 3 à 28 jours) étaient prévus tous les 3 mois durant la phase

ouverte de prolongation. Les patients dont la douleur réapparaissait durant ces congés pouvaient

reprendre leur traitement par la prégabaline pour une période supplémentaire de 3 mois. La durée

médiane du traitement lors de la phase ouverte s'est établie à 545 jours. La durée médiane du

traitement au cours des phases à double insu et ouverte pour les sujets ayant prolongé leur

traitement durant la phase de prolongation s'est établie à 608 jours.

Durant les congés thérapeutiques, la plupart des patients ont indiqué une recrudescence de leur

douleur à la suite de l'arrêt temporaire de la prégabaline.

Douleur associée à la fibromyalgie

Données démographiques et modalités de l’essai

On a établi l’efficacité de la prégabaline pour le traitement de la douleur associée à la

fibromyalgie à l’issue de 4 essais multicentriques, comparatifs avec placebo, menés en mode à

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Pg. 56

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 57 de 70

double insu et à dose fixe. Son efficacité a été également confirmée par une étude d’observation

des rechutes à long terme de 26 semaines.

Pour être admis, les sujets devaient souffrir d’une douleur modérée ou grave, ce qui correspond à

un score moyen (moyenne des 7 derniers scores quotidiens de la douleur avant de prendre le

médicament évalué) initial ≥ 4, et avoir reçu un diagnostic de fibromyalgie d’après les critères de

l’American College of Rheumatology (antécédents de douleurs diffuses depuis 3 mois et

présence d’une douleur à au moins 11 des 18 points sensibles spécifiques). Durant tous les essais

mentionnés ci-dessus, les sujets pouvaient prendre jusqu’à 4 g d’acétaminophène par jour au

besoin pour soulager la douleur.

La baisse du score moyen de la douleur (moyenne des scores quotidiens au cours des 7 derniers

jours de traitement par le médicament évalué) a servi de principal paramètre d’évaluation de

l’efficacité durant les 4 essais comparatifs. Les sujets ont consigné quotidiennement le degré

d’intensité de la douleur au moyen d’une échelle numérique de 11 points (Likert) allant de 0 : «

aucune douleur » à 10 : « douleur à son paroxysme ». On a ensuite calculé les différences entre

les groupes, définies comme la variation des scores moyens de la douleur obtenus avec la

prégabaline versus le placebo (médicament – placebo).

Les taux de réponses favorables (sujets rapportant une réduction d’au moins 30 % ou 50 % du

score moyen de la douleur par rapport au début de l’étude), l’échelle d’impression globale du

patient à propos de l’évolution de son état (échelle PGIC), le questionnaire FIQ (

Fibromyalgia

Impact Questionnaire

), l’échelle MOS (

Medical Outcomes Study

) d’évaluation du sommeil et les

scores quotidiens de la qualité du sommeil ont servi de paramètres d’évaluation de l’efficacité

supplémentaires et secondaires.

L’intervalle avant l’épuisement de l’effet thérapeutique, déterminé au moyen d’une échelle

d’évaluation visuelle analogique (EVA) de la douleur ou d’après une aggravation des symptômes

de fibromyalgie ayant nécessité un autre médicament de l’avis de l’investigateur principal, a

servi de principal paramètre d’évaluation de l’efficacité durant l’étude d’observation des rechutes

à long terme de 26 semaines. L’intervalle avant l’aggravation des scores à l’échelle PGIC, au

questionnaire FIQ et à l’échelle MOS du sommeil ont servi de paramètres secondaires.

Tableau 15.

Résumé des données d’essais cliniques comparatifs avec placebo étayant l’efficacité de la

prégabaline contre la douleur associée à la fibromyalgie

No de

l’essai

Modalités/

durée de

l’essai

Nbre de sujets

(n)

Âge moyen

(ans)

Écart

Nbre de sujets

ayant terminé

l’essai

(%)

Score moyen

initial de la

douleur

(É.T.)

Écart des

scores

initiaux

Efficacité

primaire

Différence

entre les

groupes

(écart)

Essai

multicentrique,

comparatif

avec placebo,

en mode

n = 529

prégabaline à 50 mg

3 f.p.j.: 132

Âge moyen :

48,6

Écart: 20 à

prégabaline à

50 mg 3 f.p.j.:

103 (78 %)

prégabaline à

Score moyen :

7,0 (1,3)

Écart : 3,4 –

10, 0

p < 0,005

à la dose

150 mg

-0,13 à -0,93

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 57

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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No de

l’essai

Modalités/

durée de

l’essai

Nbre de sujets

(n)

Âge moyen

(ans)

Écart

Nbre de sujets

ayant terminé

l’essai

(%)

Score moyen

initial de la

douleur

(É.T.)

Écart des

scores

initiaux

Efficacité

primaire

Différence

entre les

groupes

(écart)

parallèle, à

double insu et

répartition

aléatoire, de

semaines

prégabaline : 100 mg

3 f.p.j.: 134

prégabaline à

150 mg 3 f.p.j. : 132

placebo : 131

100 mg 3 f.p.j.:

111 (83)

prégabaline à

150 mg 3 f.p.j. :

99 (75 %)

placebo: 97

(74 %)

prégaba-

line

3 f.p.j.

Essai

multicentrique,

comparatif

avec placebo,

en mode

parallèle, à

double insu et

répartition

aléatoire, de

semaines

n = 748

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. : 185

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. : 183

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. : 190

placebo : 190

Âge moyen :

48,8

Écart : 18 à

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

123 (66 %)

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

121 (66 %)

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

111 (58 %)

placebo: 130

(68 %)

Score moyen :

7,1 (1,3)

Écart : 3,6 –

10,0

p < 0,05

à toutes

les doses

évaluées

-0,43 à -0,66

Essai

multicentrique,

comparatif

avec placebo,

en mode

parallèle, à

double insu et

répartition

aléatoire, mené

chez une

population

sélectionnée,

durant

14 semaines

n = 745

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. : 183

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. : 190

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. : 188

placebo : 184

Âge moyen :

50,1

Écart : 18 à

PGB 150 2 f.p.j.:

123 (67,2 %)

PGB 225 2 f.p.j.:

125 (65,8 %)

PGB 300 2 f.p.j.:

113 (60,1 %)

PLC : 125

(67,9 %)

Score moyen :

6,7 (1,3)

Écart : 1,0 –

10,0

< 0,0005

à toutes

les doses

évaluées

-0,71 à -1,00

Essai

multicentrique,

comparatif

avec placebo,

en mode

parallèle, à

double insu et

répartition

aléatoire, mené

chez une

population

n = 735

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. : 183

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. : 182

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. : 186

Âge moyen :

48,5

Écart : 20 à

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

123 (67 %)

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

133 (73 %)

prégabaline à

300 mg 2

f.p.j. :

121 (65 %)

Score moyen :

6,7 (1,4)

Écart : 1,0 –

10,0

p < 0,05

seulemen

t à la

dose de

225 mg

prégaba-

line

f.p.j.

-0,23 à -0,54

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 58

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 59 de 70

No de

l’essai

Modalités/

durée de

l’essai

Nbre de sujets

(n)

Âge moyen

(ans)

Écart

Nbre de sujets

ayant terminé

l’essai

(%)

Score moyen

initial de la

douleur

(É.T.)

Écart des

scores

initiaux

Efficacité

primaire

Différence

entre les

groupes

(écart)

sélectionnée,

durant

14 semaines

placebo : 184

placebo : 141

(76 %)

Étude F1 : Durant cette étude de 8

semaines, les sujets ont reçu 150, 300 ou 450 mg/jour de

prégabaline (79 % des 398

sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (74 % des 131

témoins ont

terminé l’étude). L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé

significativement supérieur à celui du placebo à la dose de 450 mg/jour de prégabaline

=

0,0009), mais pas aux doses de 150 et de 300 mg/jour. Les différences entre les groupes se

situent entre -0,13 et -0,93. La plupart des résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation

supplémentaires et secondaires étayent la principale mesure de l’efficacité. On n’a pas eu recours

au FIQ durant l’étude F1. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre des

effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F2 : Durant cette étude de 13

semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (64 % des 558

sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (68 % des 190

témoins ont

terminé l’étude). Au départ, les scores moyens de la douleur variaient entre 3,6 et 10,0 chez les

sujets du groupe prégabaline, et entre 4,3 et 10,0 chez les témoins. L’effet du traitement sur le

score moyen de la douleur s’est révélé significativement supérieur à celui du placebo avec toutes

les doses de prégabaline (p

=

0,0449 aux doses de 300 et de 450 mg/jour; p

=

0,0070 à la dose

de 600 mg/jour). Les différences entre les groupes se situent entre -0,43 et -0,66. La plupart des

résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la

principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre

des effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F3 : Durant cette étude de 14

semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (64 % des 561

sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (68 % des 184

témoins ont

terminé l’étude). Cette étude a été menée chez une population sélectionnée (« enrichie »), étant

donné que les témoins ayant répondu au placebo (réduction ≥

30 % du score moyen de la

douleur) durant la phase préliminaire de 1 semaine ont été exclus de la phase de traitement à

double insu. L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé significativement

supérieur à celui du placebo avec toutes les doses de prégabaline (p = 0,0009 à 300 mg/jour;

p < 0,0001 à 450 et à 600 mg/jour). Les différences entre les groupes se situent entre -0,71 et -

1,00. La plupart des résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et

secondaires étayent la principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle

à la dose du nombre des effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F4 : Durant cette étude de 14

semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (68 % des 551

sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (76 % des 184

témoins ont

terminé l’étude). Cette étude a été menée chez une population sélectionnée («

enrichie

»), étant

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 59

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 60 de 70

donné que les témoins ayant répondu au placebo (réduction ≥

30 % du score moyen de la

douleur) durant la phase préliminaire de 1 semaine ont été exclus de la phase de traitement à

double insu. L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé significativement

supérieur à celui du placebo à la dose de 450 mg/jour de prégabaline (p

=

0,0164), mais pas à

300 ni à 600 mg/jour. Les différences entre les groupes se situent entre -0,13 et -0,54. La plupart

des résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la

principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre

des effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F5 : Durant cette étude d’observation des rechutes à long terme de 26

semaines, on a

comparé la prégabaline à un placebo. Les sujets qui répondaient aux critères diagnostiques de la

fibromyalgie de l’American College of Rheumatology (antécédents de douleurs diffuses depuis

mois et présence d’une douleur à au moins 11 des 18 points sensibles) et avaient un score ≥

mm à l’échelle analogique visuelle (EVA) de la douleur étaient admissibles à la phase sans

insu d’optimisation de la dose de 6

semaines. Durant cette phase, on a réglé la dose quotidienne

totale à 300, à 450 ou à 600 mg. Pour conclure qu’un sujet répondait favorablement à la

prégabaline, il devait bénéficier d’une réduction d’au moins 50 % de la douleur à l’échelle EVA

et d’une « grande amélioration

» ou d’une «

très grande amélioration

» à l’échelle PGIC. Au

total, 566 sujets répondant au traitement par la prégabaline ont été répartis aléatoirement pour

recevoir en double insu soit leur dose optimisée de prégabaline (279 sujets), établie durant la

phase sans insu (poursuite du traitement), soit un placebo (287 sujets; arrêt du traitement). Cette

phase à double insu a duré 26

semaines au maximum.

Le traitement par la prégabaline s’est associé à un intervalle significativement plus long avant

l’épuisement de la réponse comparativement au placebo (p

<

0,0001) et à moins de rechutes

(32 %) comparativement au placebo (61 %). Parmi les sujets répondant à la prégabaline qui ont

continué de le prendre durant la phase à double insu, 38 % ont terminé les 26

semaines de

traitement, comparativement à 19 % de ceux qui ont reçu un placebo. Tous les résultats obtenus

avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la principale mesure de

l’efficacité.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie préclinique

La prégabaline exerce une activité analgésique, antiépileptique et anxiolytique dans les modèles

animaux. Dans les modèles de rat, elle ne prévient pas les comportements révélateurs d’une

douleur nociceptive aiguë, mais freine les réactions chez les animaux sensibilisés par

l’inflammation ou une lésion des nerfs sensitifs (douleur neuropathique). La prégabaline a un

effet de type analgésique à la fois sur la douleur somatique et sur la douleur viscérale (voies

digestives basses). Chez le rat anesthésié, elle atténue l’activité réflexe consécutive à une

stimulation nociceptive au niveau de la moelle, surtout après une lésion inflammatoire ou

neuropathique. Administrée à faibles doses par voie intrathécale, la prégabaline inhibe les

comportements révélateurs de douleur; cet effet laisse croire qu’elle agit directement sur les

tissus de la moelle épinière. Dans les modèles d’épilepsie (rongeurs), la prégabaline prévient les

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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crises partielles et tonico-cloniques généralisées, mais pas les absences. L’énantiomère R de la

prégabaline était généralement inactif dans ces modèles.

La prégabaline suscite des réactions de type anxiolytique lors de l’épreuve de suspension par la

queue chez la souris, des tests de conflit de Vogel et de Geller chez le rat, du test du labyrinthe

en croix surélevé chez le rat, et du test de conflit de Geller chez le singe rhésus. L’administration

de prégabaline favorise en outre le sommeil lent spontané chez le rat et cause une ataxie subtile,

sans toutefois altérer la locomotion ni l’état de conscience chez le rat et la souris.

La prégabaline s’apparente, par sa structure, à la fois au GABA, neurotransmetteur inhibiteur

présent à l’état naturel, et à la L-leucine, acide aminé endogène. Toutefois, elle n’agit pas sur les

récepteurs GABA

et GABA

, ni sur les récepteurs des benzodiazépines. Elle ne perturbe pas

non plus la dégradation du GABA et n’agit pas directement sur le captage de ce

neurotransmetteur dans les tissus cérébraux. La prégabaline et la L-leucine se lient avec une

grande affinité à la protéine alpha

-delta, protéine auxiliaire associée aux canaux calciques

potentiel-dépendants. Dans les modèles animaux, la prégabaline et ses dérivés structuraux

doivent leur activité pharmacologique à leur affinité pour ce site de liaison. L’action analgésique

et anticonvulsivante de la prégabaline est d’ailleurs réduite chez la souris porteuse d’une

mutation qui empêche la liaison entre la prégabaline et la protéine alpha

-delta de type 1. De

telles constatations révèlent que la prégabaline ne peut exercer son action pharmacologique

in

vivo

que si elle se fixe à la protéine alpha

-delta. L’énantiomère R de la prégabaline s’est révélé

avoir 10 fois moins d’affinité que la molécule mère pour ces sites, conformément à l’absence

d’effet général observée dans les modèles animaux.

In vitro

, la prégabaline réduit la libération du

glutamate, de la noradrénaline, de la substance P et du peptide lié au gène de la calcitonine par

certains tissus cérébraux. Elle freine aussi l’entrée de calcium dans les terminaisons

présynaptiques isolées (synaptosomes). Les effets de la prégabaline sur la libération de

neurotransmetteurs et l’entrée de calcium découlent d’une modulation subtile des canaux

calciques potentiel-dépendants. Cela dit, la prégabaline ne bloque pas la conductance des canaux

calciques et n’inhibe pas complètement la libération des neurotransmetteurs, même à des

concentrations élevées.

La prégabaline est aussi un substrat du système de transport des acides aminés de série L des

membranes cellulaires, qui facilitent son passage à travers les barrières membranaires. Lorsque

des neurones cultivés sont exposés de façon prolongée à de faibles concentrations de

prégabaline, les transporteurs du GABA (GAT1) sont redistribués et passent du cytosol à la

membrane cellulaire. La prégabaline ne modifie toutefois pas la teneur en GABA des tissus

neuronaux

in vitro

. De plus, elle n’a pas d’effet sur les propriétés électrophysiologiques des

récepteurs GABAergiques ni sur la transmission synaptique du glutamate et du GABA, et

n’altère pas la potentialisation synaptique à long terme

in vitro

. Présente en concentrations

élevées, la prégabaline freine l’activation de certaines kinases dans des cellules cultivées de

mammifères et stimule l’activité de l’acide glutamique décarboxylase, une enzyme synthétique

du GABA. La prégabaline est inactive à la hauteur des 38 sites de liaison des radioligands

(médicaments et neurotransmetteurs) fréquemment étudiés, et n’influe pas sur le captage des

monoamines neurotransmettrices dans les tissus cérébraux isolés.

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Le risque de pharmacodépendance à la prégabaline est faible. La baisse de l’activité locomotrice

spontanée et/ou l’ataxie sont courantes chez les animaux exposés aux médicaments agissant sur

le SNC. Aucun risque d’ordre cardiovasculaire, rénal, digestif ou pulmonaire significatif n’a été

observé.

Pharmacocinétique

La prégabaline est bien absorbée par suite de son administration par voie orale. Sa

biodisponibilité absolue est élevée chez le rongeur et le singe, et l’exposition est proportionnelle

à la dose jusqu’à concurrence de 2500 mg/kg chez le rat et de 50 mg/kg chez le singe. Elle

diminue cependant aux doses plus élevées, vraisemblablement en raison d’une saturation de

l’absorption. La prégabaline est largement distribuée dans la plupart des tissus et traverse

facilement la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. Les radio-

équivalents de la prégabaline se concentrent dans le pancréas de la souris et du rat, mais pas dans

celui du singe. La prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques chez la souris, le rat, le

singe ni l’être humain. Par conséquent, on ne prévoit pas que la prégabaline employée aux doses

thérapeutiques interagisse avec d’autres médicaments en concurrençant ceux-ci pour les

protéines plasmatiques.

La prégabaline subit une biotransformation minimale chez la souris, le rat et le singe. La

substance médicamenteuse récupérée dans l’urine est constituée pour au moins 90 % de la

molécule mère inchangée. Un métabolite N-méthylé de moindre importance constitue de 2 à 3 %

de la radioactivité urinaire chez la souris et le rat. Chez le singe, seul un constituant mineur non

identifié (< 1 %) est détecté dans l’urine. Chez le chien, par opposition aux autres espèces

animales et à l’être humain, quelque 45 % de la dose de prégabaline sont excrétés dans l’urine

sous forme de métabolite N-méthylé. Ces données confirment le bien-fondé du choix du rat et du

singe aux fins des études de toxicologie. À des concentrations pouvant atteindre 1 mM, la

prégabaline n’a pas inhibé de façon significative les principales isoenzymes du cytochrome

P450. On ne s’attend donc pas à ce que la prégabaline employée aux doses thérapeutiques

interagisse avec d’autres médicaments sur le plan de la biotransformation.

Chez les animaux de laboratoire, comme chez l’être humain, les reins constituent la principale

voie d’excrétion de la prégabaline (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE). Chez la souris, le rat et le chien, au moins 80 % de la dose orale ont été excrétés

en 24

heures, alors que ce pourcentage a été de 71 % ou plus chez le singe.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë et chronique

La toxicité aiguë de la prégabaline est faible. Les animaux ayant reçu de la prégabaline par voie

orale dans le cadre d’études portant sur l’administration d’une dose unique et de doses multiples

étaient hypoactifs, hyperactifs et/ou ataxiques; ces comportements sont souvent liés à l’emploi de

médicaments agissant sur le SNC. Aucun effet toxique significatif sur les organes cibles n’a été

observé chez les rats traités pendant une période maximale de 52 semaines ni chez les singes

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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traités jusqu’à concurrence de 69 semaines, alors que l’exposition était au moins 8 fois

supérieure à celle qu’on obtient en moyenne chez l’être humain à la dose maximale

recommandée de 600 mg/jour. Les effets de la prégabaline chez les animaux jeunes et adultes

étaient semblables.

Toxicité aiguë

Des études de toxicité aiguë orale et intraveineuse ont été menées chez la souris et le rat.

L’administration d’une dose unique de 5000 mg/kg par voie orale ou de 300 mg/kg par voie

intraveineuse (la plus forte dose possible par cette voie compte tenu des limites de solubilité et de

volume) a entraîné l’hypoactivité chez la souris et le rat, ainsi que de la diarrhée et la coloration

des urines chez le rat, sans toutefois provoquer la mort ou la modification des paramètres

biochimiques cliniques. Aucune altération macroscopique ou histopathologique liée au

médicament n’a été constatée chez les rongeurs ayant reçu une seule dose par voie orale ou

intraveineuse.

Toxicité chronique

Le tableau 16 présente les espèces animales exposées à des doses répétées dans le cadre des

études de toxicologie. Les résultats de ces études sont présentés dans les paragraphes qui suivent.

Tableau 16 - Études portant sur l’administration de doses répétées de prégabaline par voie orale

Espèce

Durée

(Semaine)

Intervalle des doses

(mg/kg)

500 - 2500

500 - 5000

50 - 250

50 - 1250

26/52

50 - 500

Singe

Doses croissantes

50 - 2000

100 - 2000

100 - 2000

4 jours (toxicocinétique)

500 - 1000

25 – 500, 2 f.p.j.

10 - 500

65-69

10 - 500

Rat : Des cas d’ataxie et d’hypoactivité ont été observés chez des rats exposés à des doses orales

répétées >500 mg/kg entraînant une ASC

(0-24)

> 1280 µg

h/mL; une dermatose de la queue et une

coloration des urines étaient observables aux doses > 250 mg/kg, alors que l’ASC

(0-24)

était

> 802 µg

h/mL. Le gain de poids corporel a diminué de 18 à 70 % chez les rats ayant reçu des

doses de prégabaline allant de 500 à 5000 mg/kg pendant 4, 13 ou 52 semaines. L’administration

de 50 ou 250 mg/kg durant 52 semaines, se traduisant par une exposition < 1 210 µg

h/mL, n’a

pas eu d’effet sur le gain de poids corporel. Des altérations de la vessie (dilatation, œdème et

hémorragie) et des cas isolés de mortalité associés à une pyélonéphrite et/ou à une cystite ont été

recensés chez des rats exposés à > 250 mg/kg; l’ASC

(0-24)

était alors > 802 µg

h/mL. Les

paramètres relatifs aux érythrocytes ont augmenté de 6 à 16 % chez les rats ayant reçu de 500 à

5000 mg/kg de prégabaline pendant 4 semaines; ces hausses étaient toutefois réversibles. La

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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numération érythrocytaire avait augmenté d’à peine 5 à 11 % après l’administration de doses de

50 à 1250 mg/kg durant 13, 26 et 52 semaines, correspondant à une exposition > 228 µg

h/mL.

La numération plaquettaire a diminué de 14 à 36 % chez les mâles exposés à > 50 mg/kg et les

femelles exposées à > 100 mg/kg pendant au plus 52 semaines (ASC

(0-24)

> 228 µg

h/mL). Elle

est revenue à la normale au cours de la période de sevrage thérapeutique de 4 semaines ayant

suivi les 4 semaines d’administration du médicament. Le nombre total de cellules nucléées dans

la moelle osseuse a chuté de 18 à 44 % chez les rats ayant reçu de 250 à 1 250 mg/kg de

prégabaline pendant 13, 26 ou 52 semaines. L’administration de 50 mg/kg pendant une période

maximale de 52 semaines (entraînant une exposition < 228 µg

h/mL) n’a eu aucun effet sur la

moelle osseuse. Chez les rats exposés à la prégabaline pendant 4 semaines, une hypospermie

épididymaire est survenue aux doses > 500 mg/kg et une dégénérescence de l’épithélium

germinatif, à la dose de 1 250 mg/kg entraînant une ASC

(0-24)

> 1 690 µg

h/mL. Aucune

altération comparable n’a été observée durant l’étude de 52 semaines au cours de laquelle des

doses pouvant atteindre 500 mg/kg ont été administrées. Aucun effet indésirable n’a été constaté

chez les rats ayant reçu 50 mg/kg pendant 13 semaines (ASC

(0-24)

= 188 µg

h/mL, tous sexes

confondus). Durant l’étude de 52 semaines, les effets à cette dose ont été minimes.

Singe : Écoulement nasal, selles molles et diarrhée ont été observés chez des singes ayant reçu

des doses orales répétées > 100 mg/kg pendant une période maximale de 13 semaines (ASC

(0-24)

> 398 µg

h/mL). L’hypoactivité était remarquable à > 500 mg/kg (ASC

(0-24)

> 974 µg

h/mL). La

mort est survenue dans les 3 jours suivant la mise en route du traitement chez des singes qui

recevaient 500 mg/kg, 2 f.p.j., 1000 ou 2000 mg/kg. Même si on ne possède pas de données

toxicocinétiques sur tous ces singes, l’ASC

(0-24)

la plus faible relevée chez un animal mort était

de 1 640 µg

h/mL. Les effets sur le myocarde observés chez des singes exposés à > 50 mg/kg au

cours des études de 4 semaines ne se sont pas répétés lors des études de toxicité chronique et

subchronique et, de ce fait, n’ont pas été considérés comme liés au médicament. L’administration

de 10 à 500 mg/kg de prégabaline pendant une période maximale de 69 semaines n’a pas eu

d’effet sur le gain de poids corporel ni sur les paramètres hématologiques et médullaires des

singes. La numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes des singes ayant reçu

jusqu’à 500 mg/kg pendant 69 semaines n’ont pas été altérées. Une dermatose de la queue a été

observée chez les singes exposés à > 25 mg/kg. Hormis la dermatose caudale, aucun effet

significatif n’a été observé chez les singes ayant reçu jusqu’à 500 mg/kg durant une période

maximale de 69 semaines (concentrations plasmatiques < 76,2 µg/mL). Compte tenu du tableau

toxicocinétique obtenu sur 4 semaines et des échantillons prélevés au terme d’une période

déterminée (52 semaines), l’ASC

(0-24)

tous sexes confondus a été évaluée à 1 040 µg.h/mL.

Toxicité génétique

Le potentiel génotoxique de la prégabaline a été évalué dans le cadre d’une batterie de tests. La

prégabaline n’a pas eu d’effet mutagène sur les bactéries cultivées (jusqu’à concurrence de

5 000 µg/boîte de Petri), avec ou sans l’activation métabolique assurée par le surnageant

postmitochondrial du foie de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats Wistar traités par

Aroclor 1254. Aucun signe de mutagénicité ou d’aberration structurale des chromosomes n’a été

observé dans des cellules de mammifères

in vitro

à des doses pouvant atteindre 1 600 µg/mL,

avec ou sans activation métabolique. La prégabaline n’a pas déclenché la synthèse d’ADN non

programmée dans les hépatocytes de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats Wistar ayant

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 65 de 70

reçu une dose unique par voie orale pouvant atteindre 2 000 mg/kg. Le nombre de cellules

porteuses de micronoyaux n’a pas augmenté dans la moelle osseuse des souris B6C3F1 ou CD-1

ni des rats Wistar exposés à une dose orale unique allant jusqu’à 2 000 mg/kg.

Ces résultats prouvent que la prégabaline n’a pas d’effet génotoxique que ce soit

in vitro

in

vivo

Reproduction et tératologie

Bien que l’estrus et le diestrus aient été prolongés chez des rates exposées à des doses de 1 250 et

à 2 500 mg/kg, aucun effet n’a été observé sur la fertilité des rates ayant reçu de 500 à

2 500 mg/kg avant leur accouplement avec des mâles non traités. L’administration de

prégabaline au rat a entraîné une diminution réversible de la fertilité et de la motilité des

spermatozoïdes alors que l’exposition était au moins 27 fois supérieure à celle qu’on obtient en

moyenne chez l’être humain à la dose maximale recommandée. Aucun effet lié au médicament

n’a été observé sur le sperme de singes ayant reçu pendant 69 semaines des doses entraînant une

exposition jusqu’à 8 fois supérieure à l’exposition maximale chez l’être humain.

Durant un essai clinique comparatif à double insu visant à évaluer l’effet de la prégabaline sur la

motilité des spermatozoïdes, 30 hommes en bonne santé ont été exposés à une dose de

600 mg/jour de prégabaline. Après 3 mois de traitement (durée du cycle de spermatogenèse), la

différence relative au pourcentage moyen de spermatozoïdes ayant une motilité normale s’élevait

à moins de 4 % entre les sujets traités par la prégabaline et ceux qui avaient reçu le placebo, et la

variation moyenne par rapport aux valeurs de départ ne dépassait pas 2 % dans l’un et l’autre

groupes. Aucune étude clinique bien conçue n’a porté sur les effets de la prégabaline sur d’autres

paramètres de la reproduction masculine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Au cours des études de développement embryo-fœtal, la prégabaline a eu des effets toxiques sur

la mère dans le cas des rates et des lapines exposées à ≥ 500 mg/kg et à ≥ 250 mg/kg,

respectivement, ainsi que sur les fœtus issus des rates et des lapines exposées respectivement à

2 500 et à 1 250 mg/kg. La prégabaline ne s’est toutefois pas révélée tératogène chez la souris, le

rat ni le lapin malgré une exposition de 31 à 77 fois supérieure à l’exposition moyenne obtenue

chez l’être humain à la dose maximale recommandée (600 mg/jour). Durant l’étude de toxicité

prénatale et postnatale menée chez le rat, la prégabaline a eu des effets toxiques sur le

développement des petits lorsque l’exposition dépassait d’au moins 5 fois l’exposition moyenne

chez l’être humain. L’emploi de doses entraînant une exposition 2 fois plus grande que

l’exposition moyenne chez l’être humain à la dose maximale recommandée n’a occasionné

aucun effet (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La prégabaline passe dans le lait de la rate en lactation. On ne sait toutefois pas si elle passe dans

le lait maternel humain. Étant donné le risque d’exposition chez le nourrisson, l’allaitement est

déconseillé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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neuropathy (Eng). Eur J Pain 2002; 6(4): 261-72.

Monographie de produit : LYRICA

(Pfizer Canada inc.) Date de révision : 23 octobre

2014. Numéro de contrôle : 176683.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 67

IMPORTANT

:

VEUILLEZ

LI

RE

ATTENTIVEMENT

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

Page 68 de 70

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

pendo-PREGABALIN

Prégabaline en capsules

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de la

monographie de produit publiée par suite de l’homologation de

pendo-PREGABALIN pour la vente au Canada, et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de pendo-PREGABALIN. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Quels renseignements importants faut-il connaître au sujet de

pendo-PREGABALIN?

1. pendo-PREGABALIN peut provoquer des réactions allergiques

graves. Téléphonez sans attendre à votre médecin si vous croyez

avoir n’importe lequel des symptômes suivants d’une réaction

allergique grave :

enflure du visage, de la bouche, des lèvres, des gencives, de la

langue ou du cou

toute difficulté à respirer

d’autres réactions allergiques comme des rougeurs cutanées, de

l’urticaire et des ampoules

2. pendo-PREGABALIN peut causer des étourdissements et de la

somnolence.

Ne conduisez pas, ne prenez pas les commandes d’une machine

et ne pratiquez aucune autre activité dangereuse tant que vous

ne saurez pas si pendo-PREGABALIN affecte votre vigilance.

Demandez au médecin à quel moment vous pourrez reprendre

ce genre d’activités

3. pendo-PREGABALIN peut causer des troubles visuels, y compris

une vision brouillée. Téléphonez au médecin si vous constatez le

moindre changement de votre vision.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

pendo-PREGABALIN est un médicament vendu sur ordonnance

pour soulager les symptômes de la douleur neuropathique associée :

À la neuropathie diabétique périphérique (douleur causée par les

lésions nerveuses associées au diabète);

Aux névralgies postzostériennes (douleur persistante suivant la

guérison des éruptions causées par le zona);

À la douleur causée par une lésion des nerfs dans la moelle

épinière.

pendo-PREGABALIN est aussi administré pour soulager la

douleur associée à la fibromyalgie (une affection qui inclut la

douleur généralisée).

Les effets de ce médicament :

pendo-PREGABALIN peut soulager la douleur. Certaines

personnes qui prennent la prégabaline constatent une amélioration

de leur état dès la première semaine de traitement.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Vous ne devez pas prendre pendo-PREGABALIN si vous êtes

allergique à la prégabaline, principal ingrédient de ce médicament,

ou à un autre de ses composants (voir « Les ingrédients non

médicinaux »), ni si vous avez moins de 18 ans.

L’ingrédient médicinal :

La prégabaline

Les ingrédients non médicinaux :

Chaque capsule de pendo-PREGABALIN contient 50 mg ou

150 mg,de prégabaline, ainsi que les ingrédients non médicinaux

suivants: amidon prégélifié, dioxyde de titanium, gélatine, gomme-

laque, hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol,

et talc.

La présentation :

Capsules : 50 mg ou 150 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

pendo-PREGABALIN si :

vous prenez d’autres médicaments remis sur ordonnance ou en

vente libre, ou encore des produits naturels ou à base d’herbes

médicinales

vous avez des problèmes rénaux

vous êtes enceinte, croyez l’être ou avez l’intention de le

devenir

vous allaitez. pendo-PREGABALIN passe dans le lait maternel.

On ne sait pas s’il peut faire du tort au nouveau-né. Avec l’aide

de votre professionnel de la santé, vous devrez choisir entre le

traitement par pendo-PREGABALIN et l’allaitement, car ils ne

sont pas compatibles

vous avez déjà eu une réaction allergique (démangeaisons,

respiration sifflante, urticaire ou enflure de la gorge ou du

visage) à la prégabaline ou à n’importe lequel des ingrédients

non médicinaux énumérés sous le titre “Les ingrédients non

médicinaux”

vous avez ou avez eu une maladie du cœur appelée insuffisance

cardiaque congestive.

vous avez déjà eu des problèmes gastro-intestinaux touchant le

tube digestif inférieur (constipation et intestin bloqué ou

paralysé), ou vous prenez des médicaments pouvant causer de la

constipation

Registre des grossesses : Si vous devenez enceinte pendant

votre traitement par pendo-PREGABALIN, parlez à votre

médecin de l’inscription au North American Antiepileptic

Drug Pregnancy Registry. Ce registre sert à collecter des

renseignements sur la sûreté d’emploi des anticonvulsivants

durant la grossesse. Vous pouvez vous y inscrire en appelant

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Pg. 68

IMPORTANT

:

VEUILLEZ

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RE

ATTENTIVEMENT

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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au 1-888-233-2334, si vous êtes enceinte et que vous prenez

un médicament antiépileptique, quelle qu’en soit la raison

.

Pour en savoir davantage sur ce registre, vous pouvez

consulter le site http://www.massgeneral.org/aed/.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pendant votre traitement par pendo-PREGABALIN, ne commencez

pas à prendre d’autres médicaments, y compris des produits naturels

ou à base d’herbes médicinales, sans d’abord en parler à votre

médecin. Votre médecin ou votre pharmacien saura quels sont les

médicaments que vous pouvez prendre sans danger en même temps

que pendo-PREGABALIN. pendo-PREGABALIN ne nuit pas à

l’efficacité des pilules anticonceptionnelles.

Vous risquez davantage d’avoir des étourdissements ou d’éprouver

de la somnolence si vous prenez un des produits ci-dessous en même

temps que pendo-PREGABALIN :

Alcool

Médicaments pour l’anxiété (comme le lorazépam)

Analgésiques narcotiques (comme l’oxycodone)

Tout médicament qui cause de la somnolence

Vous risquez davantage de prendre du poids ou d’enfler si vous

prenez Avandia (rosiglitazone) ou Actos (pioglitazone), deux

antidiabétiques, en même temps que pendo-PREGABALIN.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Vous pouvez prendre pendo-PREGABALIN avec ou sans

nourriture. Évitez cependant de consommer des boissons alcoolisées

durant votre traitement.

Posologie habituelle :

Votre médecin vous indiquera la dose à prendre et le moment où

vous devez le faire.

Surdose :

En cas de surdose, rendez-vous immédiatement au service des

urgences le plus proche, même si vous ne vous sentez pas

malade. Apportez le flacon de médicament avec vous, afin de

le montrer au médecin.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous constatez votre

oubli, SAUF si l’heure de la dose suivante approche. Dans un tel

cas, attendez simplement de prendre la prochaine dose.

Ne cessez pas subitement de prendre pendo-PREGABALIN.

Consultez d’abord votre médecin. Faites renouveler votre

ordonnance à l’avance pour ne pas être à court de médicament.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Certaines personnes peuvent ressentir des effets secondaires après

avoir pris pendo-PREGABALIN. Ces effets secondaires sont

habituellement légers. Au cours des études, ils ont d’ailleurs été à

l’origine de peu d’abandons.

Les effets secondaires le plus souvent liés à l’utilisation de pendo-

PREGABALIN ont été les étourdissements, la somnolence, la vision

trouble, la sécheresse de la bouche, l’enflure des extrémités, la prise

de poids, les difficultés de concentration, le manque d’énergie, la

faiblesse musculaire, la constipation et les pertes de mémoire.

Un petit nombre de personnes qui prennent ce type de médicament

peuvent avoir des pensées suicidaires. Si cela est votre cas, parlez-en

immédiatement à votre médecin.

Lorsque vous commencerez à prendre pendo-PREGABALIN, il

se peut que vous ressentiez de la somnolence ou des

étourdissements. Évitez d’effectuer des tâches pouvant être

dangereuses, ne conduisez pas et ne faites pas fonctionner de

machines, jusqu’à ce que vous soyez habitué à prendre pendo-

PREGABALIN ou que vous ayez l’assurance qu’il ne nuit pas à

votre capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines.

Si pendo-PREGABALIN est pris avec d’autres médicaments

pouvant causer de la constipation (comme les opioïdes contre la

douleur), des problèmes gastro-intestinaux peuvent survenir

(p. ex, constipation et intestin bloqué ou paralysé).

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et chercher

immédiatem

ent une

assistance

médicale

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Fréqu

Étourdissements

Somnolence

Vision trouble

Peu fréquent

Gain de poids

Enflure des mains et des

pieds (œdème)

Enflure de la face, de la

bouche, des lèvres, des

gencives, du cou ou de

la gorge, difficulté à

respirer

Fatigue extrême

Intensification de la

toux

Réactions allergiques

(éruption cutanée,

urticaire, formation de

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Pg. 69

IMPORTANT

:

VEUILLEZ

LI

RE

ATTENTIVEMENT

Monographie de produit pendo-PREGABALIN

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

vésicules)

Diminution du volume

d’urine

Pensées suicidaires

Très rare

Convulsions

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout effet

inattendu ressenti lors de la prise de pendo-PREGABALIN, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez pendo-PREGABALIN dans son emballage, à la

température ambiante (entre 15 °C et 30 °C), hors de la portée et de

la vue des enfants.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier des

nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements

liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par

la poste :

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

- Adresse postale : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701E

ttawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire

sont disponibles au

MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, PENDOPHARM, division de

Pharmascience inc., au 1-888-550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

PENDOPHARM, division de Pharmascience inc.

Montréal Québec

H4P 2T4

Dernière révision : 13 juin 2016

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