MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
pendo-MONTELUKAST FC
Montélukast (sous forme de montélukast sodique)
Comprimés à 10 mg
Pr
pendo-MONTELUKAST
Montélukast (sous forme de montélukast sodique)
Comprimés à croquer à 4 mg et 5 mg
Antagoniste des récepteurs des leucotriènes
PENDOPHARM, Division de Pharmascience inc.
6111 Avenue Royalmount. Suite 100
Montréal, Quebec
H4P 2T4
www.pendopharm.com
Date de révision:
16 décembre 2016
Numéro de contrôle:
200198
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ........................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 4
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 7
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 11
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 12
SURDOSAGE............................................................................................................................... 13
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................... 14
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ............................................................................................... 17
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................ 17
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................... 19
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 19
ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 20
TOXICOLOGIE ........................................................................................................................... 28
RÉFÉRENCES ............................................................................................................................. 30
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................................... 32
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Pr
pendo-MONTELUKAST FC
Montélukast (sous forme de montélukast sodique)
Comprimés à 10 mg
Pr
pendo-MONTELUKAST
Montélukast (sous forme de montélukast sodique)
Comprimés à croquer à 4 mg et 5 mg
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme posologique et
concentration
Tous les ingrédients non médicamenteux
Orale
pendo-
MONTELUKAST FC
Comprimés à 10 mg
pendo-MONTELUKAST
Comprimés à croquer à 4
mg et 5 mg
Cellulose microcristalline, croscarmellose de
sodium, hydroxypropylcellulose,
laurylsulfate de sodium, monohydrate de
lactose et stéarate de magnésium.
L’enrobage par film est composé de dioxyde
de titane, d’hydroxypropylcellulose,
d’hypromellose, d’oxyde de fer jaune,
d’oxyde de fer noir, d’oxyde de fer rouge, du
polyéthylèneglycol et du talc.
Arôme de cerise (artificielle), aspartame,
cellulose microcristalline, croscarmellose de
sodium, hydroxypropylcellulose, mannitol,
oxyde de fer rouge et stéarate de magnésium
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
pendo-MONTELUKAST FC
et pendo-MONTELUKAST (montélukast sodique) sont indiqués chez les
adultes et les enfants de 2 ans et plus pour la prévention et le traitement à long terme de l’asthme, y
compris la prévention des symptômes diurnes et nocturnes, le traitement des patients asthmatiques
souffrant d’intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) et la prévention de la bronchoconstriction
provoquée par l’exercice.
pendo-MONTELUKAST FC
ou pendo-MONTELUKAST peuvent être administrés seul ou en
association avec d’autres médicaments utilisés dans le traitement d’entretien de l’asthme chronique.
pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST
peuvent être administrés conjointement avec
des corticostéroïdes en inhalation en vue d’obtenir des effets additifs qui permettent de maîtriser
l’asthme ou de réduire la dose du corticostéroïde en inhalation tout en maintenant la stabilité clinique
du patient.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Chez les patients qui continuent d’éprouver des symptômes d’asthme, pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-MONTELUKAST
peuvent être une option thérapeutique additionnelle après un traitement initial
avec un bêta
-agoniste à courte durée d’action au besoin, un corticostéroïde en inhalation ou encore un
corticostéroïde en inhalation et un bêta
-agoniste à action prolongée.
Chez les adultes, pendo-MONTELUKAST FC
ou pendo-MONTELUKAST peut être une option
thérapeutique après un traitement avec un bêta
-agoniste à courte durée d’action au besoin lorsque les
patients continuent d’éprouver des symptômes et qu’ils ne peuvent ou ne veulent pas utiliser un
inhalateur ou qu’ils préfèrent ne pas être traités avec un corticostéroïde en inhalation.
Chez les enfants, pendo-MONTELUKAST
peut être une option thérapeutique après un traitement avec
un bêta
-agoniste à courte durée d’action au besoin lorsque les patients continuent d’éprouver des
symptômes et qu’ils ne peuvent utiliser leur inhalateur de façon appropriée.
pendo-MONTELUKAST FC
ou pendo-MONTELUKAST peut être une option thérapeutique chez les
patients qui présentent une bronchoconstriction provoquée par l’exercice.
pendo-MONTELUKAST FC
est indiqué pour le soulagement des symptômes de la rhinite allergique
saisonnière chez les patients de 15 ans et plus. pendo-MONTELUKAST FC
doit être considéré lorsque
les autres traitements ne sont pas efficaces ou ne sont pas tolérés.
CONTRE-INDICATIONS
Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du
produit. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Renseignements à transmettre au patient
On doit conseiller aux patients de prendre pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST
chaque jour, tel qu’il est prescrit, aussi bien durant les périodes sans symptômes que durant les épisodes
d’aggravation de l’asthme, et de communiquer avec leur médecin si l’asthme n’est pas bien maîtrisé.
On doit informer les patients que montélukast
n’est pas indiqué pour le traitement des crises d’asthme
aigu. Les patients doivent avoir à portée de la main un médicament de secours approprié.
Comprimés à croquer
Phénylcétonurie : La phénylalanine entre dans la composition de l’aspartame. Il faut informer les
patients atteints de phénylcétonurie que les comprimés à croquer pendo-MONTELUKAST à 4 mg et à
5 mg contiennent 1,20 mg et 1,50 mg d’aspartame, respectivement.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Généralités
On n’a pas encore établi l’efficacité du montélukast
dans le traitement des crises d’asthme aigu. Par
conséquent, le montélukast
ne doit pas être utilisé pour le traitement des crises d’asthme aigu. On doit
aviser les patients d’avoir à leur portée un médicament de secours approprié.
Bien que l’on puisse réduire progressivement la dose du corticostéroïde en inhalation sous surveillance
médicale, on ne doit pas substituer brusquement le montélukast
aux corticostéroïdes oraux ou en
inhalation.
Lorsqu’on prescrit du montélukast
pour la prévention de la bronchoconstriction provoquée par
l’exercice, il faut aviser les patients d’avoir toujours, à leur portée, un médicament de secours
approprié.
Les patients qui présentent une intolérance connue à l’AAS doivent éviter de prendre de l’AAS ou des
anti-inflammatoires non stéroïdiens lorsqu’ils suivent un traitement avec montélukast. Bien que le
montélukast
soit efficace pour améliorer la fonction des voies aériennes chez les patients asthmatiques
qui présentent une intolérance connue à l’AAS, le médicament ne semble pas atténuer la
bronchoconstriction provoquée par l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens chez ce type
de patients.
Effets neuropsychiatriques rapportés après la commercialisation du produit
Des effets neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et des enfants traités
au moyen de montélukast. Parmi les effets indésirables rapportés avec le montélukast
après la
commercialisation du produit, on compte agitation, comportement agressif ou hostilité, anxiété,
dépression, désorientation,
troubles de l’attention,
rêves bizarres, hallucinations, insomnie, irritabilité,
troubles de la mémoire,
instabilité psychomotrice, somnambulisme, pensées et comportement suicidaires
(y compris suicide) et tremblements. Les détails cliniques de certains rapports concernant le
montélukast
concordent avec un effet attribuable au médicament.
Les médecins doivent discuter de ces effets indésirables avec leurs patients ou les soignants. Les
patients ou les soignants doivent aviser le médecin en présence de ces effets. Dans un tel cas, les
médecins doivent évaluer attentivement les risques et les bienfaits liés à la poursuite d’un traitement
avec pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST.
Affections à éosinophiles
Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent du montélukast peuvent présenter une
éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant avec le
syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action générale.
On a signalé que ces troubles survenaient indépendamment de la réduction ou de l’arrêt d’une
corticothérapie. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie, d’éruption cutanée
associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes pulmonaires, de complications
cardiaques et de neuropathie (
voir
EFFETS INDÉSIRABLES). On n’a pas établi de relation de cause à
effet entre le montélukast et ces affections sous-jacentes.
Fonctions hépatique/biliaire
Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et
présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme du
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montélukast qui s’est traduite par une hausse moyenne d’environ 41 % de l’aire sous la courbe (ASC)
des concentrations plasmatiques du médicament, à la suite de l’administration d’une dose unique de
10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue comparativement à celle
observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de 7,4 heures). Il n’est pas nécessaire
d’ajuster la posologie chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée. On
ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet du médicament chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique grave (stade de Child-Pugh > 9).
Surveillance après la commercialisation : Selon les données de surveillance après la
commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients traités
avec du montélukast. De telles élévations se sont généralement révélées asymptomatiques et
transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été rapportés, bien qu’aucun cas
de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au traitement avec du montélukast (
voir
EFFETS INDÉSIRABLES).
Populations particulières
Femmes enceintes : On n’a pas évalué l’effet de montélukast chez les femmes enceintes; par
conséquent, ce médicament ne doit être utilisé durant la grossesse que s’il est jugé indispensable.
D’après les données obtenues à l’échelle mondiale après la commercialisation du produit, de rares cas
de malformations congénitales des membres ont été rapportés chez les enfants des femmes traitées avec
du montélukast pendant la grossesse. Dans la plupart des cas, ces femmes avaient également pris
d’autres médicaments contre l’asthme au cours de leur grossesse. Aucun lien de cause à effet n’a
cependant été établi entre la survenue de tels événements et la prise de montélukast.
Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le montélukast est excrété dans le lait maternel humain. Étant
donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, on doit user de
prudence lorsqu’on prescrit pendo-MONTELUKAST FC
à une femme qui allaite.
Enfants (< 15 ans) : L’innocuité et l’efficacité du montélukast ont été confirmées dans des études
adéquates et bien contrôlées chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans. Dans ce groupe d’âge, les
profils d’innocuité et d’efficacité du médicament sont semblables à ceux observés chez les adultes (
voir
EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et
RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – ÉTUDES CLINIQUES).
L’innocuité des comprimés à croquer de montélukast à 4 mg chez les enfants asthmatiques de 2 à 5 ans
a été démontrée dans une étude de 12 semaines, menée à double insu et contrôlée par placebo,
englobant 689 patients (
voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et EFFETS
INDÉSIRABLES). L’efficacité du montélukast dans ce groupe d’âge est fondée sur une extrapolation
de l’efficacité observée chez les adultes de 15 ans et plus et chez les enfants de 6 à 14 ans atteints
d’asthme, et sur le fait que l’évolution de la maladie, la physiopathologie et l’effet du médicament sont
largement similaires chez ces populations de patients. Les résultats de l’évaluation des paramètres
d’efficacité exploratoires ainsi que les données pharmacocinétiques et l’extrapolation des données
provenant de patients plus âgés permettent de conclure à l’efficacité du montélukast dans le traitement
d’entretien de l’asthme chez les patients de 2 à 5 ans (
voir
MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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L’innocuité du montélukast a été évaluée dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée par placebo
auprès de 175 enfants asthmatiques de 6 mois à 2 ans recevant quotidiennement des granulés à 4 mg
par voie orale en soirée. Il n’y a eu aucune inquiétude quant à l’innocuité du médicament
comparativement aux enfants plus âgés (
voir
EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants de 6 mois à 2 ans
atteints d’asthme). Comme l’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour déceler des différences
entre les groupes quant aux paramètres d’efficacité, l’efficacité du montélukast n’a pu être établie dans
ce groupe d’âge.
Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études cliniques, on n’a constaté aucune différence reliée à l’âge
quant à l’efficacité et à l’innocuité du montélukast.
Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine
On ne possède aucune preuve que le montélukast affecte la capacité de conduire un véhicule ou de faire
fonctionner une machine.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables
Le montélukast a été généralement bien toléré. Dans l’ensemble, les effets indésirables, habituellement
légers, n’ont pas motivé l’interruption du traitement. La fréquence globale des effets indésirables
rapportés avec le montélukast a été comparable à celle observée avec un placebo.
Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Adultes de 15 ans et plus atteints d’asthme
L’innocuité du montélukast a été évaluée chez près de 2600 adultes de 15 ans et plus dans des études
cliniques. Dans deux études d’une durée de 12 semaines, contrôlées par placebo et menées selon un
protocole similaire, les seuls effets indésirables considérés comme reliés au traitement et rapportés chez
≥ 1 % des patients traités avec le montélukast, et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo, ont
été des douleurs abdominales et des céphalées. La fréquence de ces effets n’a pas différé de façon
significative entre les deux groupes.
Dans des études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables suivants se sont manifestés
chez ≥ 1 % des patients traités avec le montélukast et à une fréquence supérieure ou égale à celle
observée chez les patients ayant reçu un placebo, indépendamment de la relation avec le médicament :
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Effets indésirables survenus chez ≥ 1% des patients et à une fréquence ≥ à celle observée avec le placebo,
indépendamment de la relation avec le médicament
Montélukast
10 mg/jour
Placebo
(%)
(%)
(n=1955)
(n=1 180)
Organisme entier
Asthénie/fatigue
Fièvre
Douleur abdominale
Traumatisme
Troubles de l’appareil digestif
Diarrhée
Dyspepsie
Gastro-entérite infectieuse
Douleur dentaire
Système nerveux/troubles psychiatriques
Étourdissements
Céphalées
18,4
18,1
Insomnie
Troubles de l’appareil respiratoire
Congestion nasale
Toux
Grippe
Réactions de la peau/structures cutanées
Éruptions cutanées
Résultats anormaux de laboratoire*
Augmentation de l’ALAT
Augmentation de l’ASAT
Pyurie
* Nombre de patients évalués (montélukast et placebo, respectivement) : ALAT et
ASAT : 1 935, 1 170; pyurie : 1 924, 1 159.
Dans les études cliniques, 544 patients ont été traités avec du montélukast
pendant au moins 6 mois,
253 patients pendant 1 an et 21 patients pendant 2 ans. Le profil d’innocuité est demeuré le même avec
un traitement prolongé.
Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme
L’innocuité du montélukast
a été évaluée chez environ 475 enfants de 6 à 14 ans. Cumulativement,
dans des études cliniques, 263 enfants de 6 à 14 ans ont été traités avec le montélukast pendant au
moins 3 mois et 164 pendant 6 mois ou plus. Le profil d’innocuité chez ces enfants a été généralement
semblable à celui observé chez les adultes et chez des patients recevant un placebo. Le profil
d’innocuité est demeuré le même avec un traitement prolongé.
Dans une étude à double insu de 56 semaines visant à évaluer le taux de croissance chez des enfants de
6 à 8 ans qui prenaient du montélukast, les effets indésirables suivants qui n’avaient pas été observés
auparavant avec ce médicament se sont manifestés à une fréquence ≥ 2% et à une fréquence plus élevée
qu’avec le placebo, indépendamment du lien de causalité avec le médicament : dermatite atopique,
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myopie, rhinite (infectieuse), infection cutanée, infection dentaire, céphalées, varicelle, gastro-entérite
et bronchite aiguë.
Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme
L’innocuité de montélukast a été évaluée chez 573 enfants de 2 à 5 ans. Dans une étude clinique de
12 semaines, contrôlée par placebo, le seul effet indésirable considéré comme relié au traitement et
rapporté chez > 1 % des patients traités avec du montélukast, et à une plus grande fréquence qu’avec le
placebo, a été la soif. La fréquence de cet effet n’a pas différé de façon significative entre les deux
groupes. Au total, 363 enfants de 2 à 5 ans ont été traités avec du montélukast. Parmi ces patients,
338 ont reçu un traitement continu pendant au moins 6 mois et 256 pendant plus de un an. Chez les
enfants de 2 à 5 ans, le profil d’innocuité du montélukast a été généralement semblable à celui observé
chez des adultes de 15 ans et plus, chez des enfants de 6 à 14 ans et chez des patients recevant un
placebo. Le profil d’innocuité est demeuré le même avec un traitement prolongé.
Enfants de 6 mois à 2 ans atteints d’asthme
Le montélukast a été évalué chez 175 enfants de 6 mois à 2 ans. Dans une étude clinique de 6 semaines,
contrôlée par placebo, les effets indésirables considérés comme reliés au traitement et rapportés chez
> 1 % des patients traités avec du montélukast, et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo, ont
été les suivants : diarrhée, hyperkinésie, asthme, dermatite eczématiforme et éruptions cutanées. La
fréquence de ces effets n’a pas différé de façon significative entre les deux groupes.
Adultes de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière
Le montélukast a été évalué dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière dans le cadre
d’études cliniques auprès de 1751 adultes de 15 ans et plus. Le montélukast, administré une fois par
jour au coucher, a été généralement bien toléré et son profil d’innocuité s’est révélé semblable à celui
observé avec un placebo. Dans des études cliniques ayant un protocole similaire, contrôlées par
placebo, d’une durée de 2 semaines, aucun effet indésirable attribuable au médicament rapporté chez
≥ 1 % des patients traités avec du montélukast et à une fréquence plus élevée qu’avec le placebo, n’a
été observé. La fréquence de la somnolence a été semblable à celle rapportée avec le placebo.
Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit
Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) après la commercialisation
du montélukast. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une population indéterminée de
patients, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien
de causalité avec l’exposition au médicament.
Infections et infestations : infection des voies respiratoires supérieures
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : propension accrue aux saignements, thrombopénie.
Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie et, très
rarement, infiltration d’éosinophiles dans le foie.
Troubles psychiatriques : agitation, y compris comportement agressif ou hostilité (dont des crises de
colère chez les enfants), très rarement rapportée comme une manifestation grave, anxiété, dépression,
désorientation, troubles de l’attention, irritabilité, troubles de la mémoire, instabilité psychomotrice,
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somnambulisme, troubles du sommeil, y compris rêves bizarres et insomnie, pensées et comportement
suicidaires, tic, tremblements et hallucinations visuelles
Troubles du système nerveux : étourdissements, somnolence, paresthésie et hypoesthésie et, très
rarement, convulsions
Troubles cardiaques : palpitations
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis,
éosinophilie pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème angioneurotique, ecchymoses, érythème
polymorphe, érythème noueux, prurit, éruptions cutanées, urticaire
Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et des os : arthralgie, myalgie, y compris
crampes musculaires
Troubles hépatobiliaires : augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT, et cas isolés d’hépatite (y
compris lésions hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes). Selon les données de
surveillance après la commercialisation, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez
des patients traités avec du montélukast. De telles élévations se sont généralement révélées
asymptomatiques et transitoires. Des effets indésirables hépatiques graves, tel un ictère, ont été
rapportés, bien qu’aucun cas de décès ou de transplantation hépatique n’ait pu être attribué au
traitement avec du montélukast (
voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Troubles rénaux et urinaires : énurésie chez les enfants
Troubles de l’organisme entier : asthénie/fatigue, œdème, pyrexie
Affections à éosinophiles
Dans de rares cas, les patients asthmatiques qui prennent du montélukast peuvent présenter une
éosinophilie généralisée, parfois accompagnée de signes cliniques de vascularite concordant avec le
syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée avec des corticostéroïdes à action générale.
On a signalé que ces troubles survenaient indépendamment de la réduction ou de l’arrêt d’une
corticothérapie. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe d’éosinophilie, d’éruption cutanée
associée à une vascularite, d’arthralgie, d’aggravation des symptômes pulmonaires, de complications
cardiaques et de neuropathie. On n’a pas établi de relation de cause à effet entre le montélukast et ces
affections sous-jacentes (
voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Affections à éosinophiles).
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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Le montélukast
peut être administré avec d’autres médicaments utilisés habituellement dans le
traitement préventif et le traitement prolongé de l’asthme et dans le traitement de la rhinite allergique
voir
Interactions médicament-médicament).
Bien que l’on n’ait pas effectué d’autres études spécifiques sur les interactions médicamenteuses, le
montélukast a été administré simultanément dans des études cliniques avec une vaste gamme de
médicaments couramment prescrits, et aucune interaction défavorable sur le plan clinique n’a été mise
en évidence. Ces médicaments étaient, entre autres, des hormones thyroïdiennes, des sédatifs
hypnotiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des benzodiazépines et des décongestionnants.
Des études
in vitro
ont démontré que le montélukast est un inhibiteur puissant du CYP 2C8. Toutefois,
les données d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre le montélukast et la
rosiglitazone (un substrat représentatif des médicaments principalement métabolisés par l’isoenzyme
CYP 2C8), auprès de 12 sujets en bonne santé, n’ont montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la
rosiglitazone lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, ce qui indique que le
montélukast n’exerce pas
in vivo
d’inhibition du CYP 2C8. Par conséquent, on ne s’attend pas à ce que
le montélukast modifie la biotransformation des médicaments métabolisés par cette enzyme (par
exemple, le paclitaxel, la rosiglitazone et le répaglinide). D’après les résultats d’autres études
in vitro
utilisant des microsomes hépatiques humains, le montélukast, aux concentrations plasmatiques
thérapeutiques, n’a pas inhibé les isoenzymes du CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 et 2D6.
Des études
in vitro
ont démontré que le montélukast est un substrat du CYP 2C8, 2C9 et 3A4. Les données
d’une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entre le montélukast et le gemfibrozil (un
inhibiteur des isoenzymes CYP 2C8 et 2C9) indiquent que ce dernier augmentait de 4,4 fois l’exposition
générale au montélukast. D’après l’expérience clinique, aucun ajustement de la posologie du montélukast
n’est nécessaire lors de l’administration conjointe avec le gemfibrozil (
voir
SURDOSAGE). Selon les
données observées
in vitro
, les interactions médicamenteuses d’importance clinique avec d’autres
inhibiteurs connus du CYP 2C8 (p. ex. le triméthoprime) sont peu probables. L’administration concomitante
du montélukast et de l’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a pas entraîné d’augmentation
significative de l’exposition générale au montélukast. De plus, l’administration concomitante de
l’itraconazole, du gemfibrozil et du montélukast n’a pas entraîné d’augmentation additionnelle de
l’exposition générale au montélukast.
Interactions médicament-médicament
Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, le montélukast à l’état d’équilibre
pharmacocinétique :
n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la cinétique d’une dose intraveineuse
de théophylline;
n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la warfarine, ni l’effet d’une dose orale unique
de 30 mg de warfarine sur le temps de prothrombine ou le rapport international normalisé
(RIN);
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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n’a pas modifié le profil pharmacocinétique ni l’excrétion urinaire de la digoxine
immunoréactive;
n’a pas modifié la courbe des concentrations plasmatiques de la terfénadine ni celle de son
métabolite carboxylé, et n’a pas prolongé l’intervalle QTc à la suite de l’administration
concomitante d’une dose de 60 mg de terfénadine, deux fois par jour.
Administré à des doses ≥ 100 mg par jour, le montélukast à l’état d’équilibre pharmacocinétique :
n’a pas influé de façon significative sur les concentrations plasmatiques de l’un ou l’autre des
composants d’un contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 mcg
d’éthinylœstradiol;
n’a pas modifié de façon significative sur le plan clinique la courbe des concentrations
plasmatiques de la prednisone administrée par voie orale et de la prednisolone administrée par
voie intraveineuse.
Le phénobarbital, qui stimule le métabolisme hépatique, a réduit l’aire sous la courbe du montélukast
d’environ 40 % à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg de montélukast; aucun
ajustement de la posologie de pendo-MONTELUKAST FC
n’est recommandé.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
L’innocuité et l’efficacité du montélukast ont été démontrées dans des études cliniques au cours
desquelles le médicament avait été administré dans la soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion
des aliments. Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité relative entre la dose
du matin et la dose du soir. Toutefois, aucune différence n’a été observée dans la pharmacocinétique du
montélukast, que le médicament ait été administré le matin ou en soirée.
Recommandations d’ordre général
L’effet thérapeutique de pendo-MONTELUKAST FC et pendo-MONTELUKAST
sur les paramètres
de l’asthme se manifeste en moins de 24 heures. Les comprimés pendo-MONTELUKAST FC et les
comprimés à croquer pendo-MONTELUKAST
peuvent être pris avec ou sans aliments. On doit aviser
les patients de continuer à prendre pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST
une fois
les symptômes de l’asthme maîtrisés, ainsi que durant les épisodes d’aggravation de l’asthme.
Administration de pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST avec d’autres
médicaments pour le traitement contre l’asthme
pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST peut être ajouté à un traitement préexistant :
Bronchodilatateurs : pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST peut être ajouté au
traitement des patients dont l’asthme n’est pas maîtrisé adéquatement avec un bronchodilatateur en
monothérapie. Lorsque la réponse clinique est manifeste (généralement après la première dose), on peut
réduire la dose du bronchodilatateur selon la tolérance du patient.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Corticostéroïdes en inhalation : Le traitement avec pendo-MONTELUKAST FC et pendo-
MONTELUKAST
procure des effets bénéfiques cliniques additionnels aux patients traités avec des
corticostéroïdes en inhalation. Il est possible de réduire la dose du stéroïde en fonction de la tolérance
du patient. La dose doit être diminuée progressivement sous surveillance médicale. Chez certains
patients, on peut cesser le traitement aux corticostéroïdes en inhalation. Il reste cependant à déterminer
si le retrait des corticostéroïdes en inhalation peut être maintenu pendant une période prolongée ou
même indéfiniment. pendo-MONTELUKAST FC et pendo-MONTELUKAST ne doivent pas être
substitués brusquement aux corticostéroïdes en inhalation.
Corticostéroïdes oraux : Des données restreintes semblent indiquer que pendo-MONTELUKAST FC
et pendo-MONTELUKAST peuvent procurer des bienfaits cliniques additionnels aux patients qui
suivent un traitement avec des corticostéroïdes oraux.
Dose recommandée et ajustement de la posologie
Adultes de 15 ans et plus atteints d’asthme ou de rhinite allergique saisonnière ou de ces deux
affections
La posologie pour les adultes de 15 ans et plus est de un comprimé à 10 mg par jour, en soirée.
Enfants de 6 à 14 ans atteints d’asthme
La posologie pour les enfants de 6 à 14 ans est de un comprimé à croquer à 5 mg par jour, en soirée.
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans ce groupe d’âge.
Enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme
La posologie pour les enfants de 2 à 5 ans est de un comprimé à croquer à 4 mg par jour en soirée, une
fois par jour, en soirée. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie dans ce groupe d’âge.
Populations particulières
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées, les patients atteints
d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée, ni en fonction du sexe.
Dose oubliée
pendo-MONTELUKAST FC et pendo-MONTELUKAST doivent être pris conformément aux
directives. Toutefois, si l’on oublie une dose, il faut reprendre le calendrier habituel.
SURDOSAGE
Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec le montélukast.
Dans des études à long terme sur l’asthme chronique, du montélukast a été administré à des patients
adultes à des doses pouvant atteindre 200 mg par jour sur une période de 22 semaines, et dans des
études à court terme, à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant près d’une semaine, sans que l’on
ait observé d’effets indésirables importants sur le plan clinique.
Des réactions aiguës de surdosage ont été rapportées après la commercialisation du produit et dans des
études cliniques sur le montélukast, entre autres chez des adultes et des enfants ayant reçu des doses
allant jusqu’à 1 000 mg. Les réactions observées sur le plan clinique et biochimique concordaient avec
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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le profil d’innocuité du médicament chez les adultes et les enfants. Toutefois, dans la majorité des cas
de surdosage, aucun effet indésirable n’a été noté. Les effets indésirables, qui correspondaient au profil
d’innocuité du montélukast, étaient le plus souvent les suivants : douleur abdominale, somnolence, soif,
céphalées, vomissements, hyperactivité psychomotrice, et moins fréquemment, convulsions.
On n’a pas encore établi si le montélukast peut être éliminé par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Les cystéinyl-leucotriènes (LTC
, LTD
et LTE
) sont des éicosanoïdes inflammatoires puissants
synthétisés par de nombreuses cellules, notamment les mastocytes et les granulocytes éosinophiles. Ces
importants médiateurs de l’asthme se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les
récepteurs CysLT de type 1 (CysLT
) se trouvent dans les voies aériennes chez l’humain (y compris les
cellules des muscles lisses et les macrophages des voies aériennes) ainsi que sur d’autres cellules
inflammatoires (y compris les granulocytes éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les
CysLT jouent un rôle dans la physiopathologie de l’asthme et de la rhinite allergique. Dans l’asthme, les
effets exercés par les leucotriènes comprennent différentes réactions bronchiques, notamment une
bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, une perméabilité vasculaire et le recrutement des
granulocytes éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les CysLT sont libérés par la muqueuse nasale
après une exposition à un allergène aussi bien durant la phase précoce que durant la phase tardive de la
réaction allergique, et sont reliés aux symptômes de rhinite allergique. Des tests de provocation nasale
au moyen de CysLT ont montré que ces substances augmentent la résistance des voies nasales et les
symptômes d’obstruction nasale.
Le montélukast n’a pas été évalué dans des études portant sur des tests de provocation nasale. On ne
connaît pas la pertinence clinique des résultats d’études ayant utilisé de tels tests.
Le montélukast est un composé actif par voie orale qui améliore les paramètres de l’inflammation
bronchique associée à l’asthme. Les résultats de la recherche sur l’activité biochimique et
pharmacologique du montélukast ont montré que cette substance possède une grande affinité et une
forte sélectivité pour le récepteur CysLT
(de préférence à d’autres récepteurs des voies aériennes
importants sur le plan pharmacologique comme les récepteurs prostanoïdes, cholinergiques ou bêta-
adrénergiques). Le montélukast inhibe fortement l’activité physiologique des LTC
, LTD
et LTE
site du récepteur CysLT
sans activité agoniste.
Pharmacodynamie
Le montélukast exerce une action inhibitrice sur les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes dans les voies
aériennes comme en témoigne sa capacité d’enrayer la bronchoconstriction provoquée par l’inhalation
de LTD
chez des patients asthmatiques. Des doses de 5 mg à peine peuvent enrayer de façon
substantielle la bronchoconstriction causée par les LTD
. Dans une étude contrôlée par placebo, avec
Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de
votre région.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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permutation (n = 12), le montélukast a inhibé de 75 % et de 57 %, respectivement, la phase précoce et la
phase tardive de la bronchoconstriction résultant d’un test de provocation à l’antigène.
Le montélukast entraîne une bronchodilatation dans les 2 heures qui suivent son administration par voie
orale; ces effets sont additifs à la bronchodilatation provoquée par un bêta
-agoniste.
Des études cliniques effectuées auprès d’adultes de 15 ans et plus ont démontré que des doses de
montélukast supérieures à 10 mg, une fois par jour, ne procurent aucun bienfait clinique additionnel.
Ces observations proviennent notamment de deux études sur l’asthme chronique où l’on avait utilisé des
doses pouvant atteindre 200 mg, une fois par jour, et d’une étude sur l’asthme d’effort où les doses
utilisées pouvaient atteindre 50 mg, et pour lesquelles l’effet a été évalué à la fin de l’intervalle entre les
doses monoquotidiennes.
L’effet du montélukast sur les granulocytes éosinophiles dans la circulation périphérique a été évalué
dans des études cliniques menées chez des adultes et des enfants (de 6 à 14 ans) asthmatiques.
Comparativement au placebo, le montélukast a entraîné une réduction d’environ 13 % à 15 % du
nombre moyen d’éosinophiles de la circulation sanguine périphérique par rapport aux valeurs initiales
durant les périodes de traitement à double insu.
Chez des patients de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière qui avaient reçu du
montélukast, on a observé une réduction médiane de 13 % du nombre des éosinophiles de la circulation
sanguine périphérique, comparativement au placebo, durant les périodes de traitement à double insu.
Aucune étude clinique n’a été effectuée en vue d’évaluer l’efficacité relative entre la dose du matin et la
dose du soir. Bien que la pharmacocinétique du montélukast ne semble pas influencée par le moment de
la prise du médicament (matin ou soir), des études cliniques ont mis en évidence l’efficacité du
montélukast chez des adultes et des enfants qui avaient reçu le médicament en soirée, indépendamment
de l’heure d’ingestion des aliments.
Pharmacocinétique
Absorption: Après administration orale, le montélukast est rapidement absorbé. Lorsqu’il est
administré à des adultes à jeun, le comprimé à 10 mg enrobé par film atteint sa concentration maximale
) moyenne en 3 à 4 heures (T
). La biodisponibilité moyenne après administration orale est de
64 %. Ni la biodisponibilité orale ni la C
du médicament ne sont influencées par la prise d’un repas
standard le matin ou la prise d’une collation riche en matières grasses en soirée. L’innocuité et
l’efficacité du montélukast ont été démontrées dans des études cliniques au cours desquelles le
comprimé à croquer à 4 mg, le comprimé à croquer à 5 mg et le comprimé à 10 mg enrobé par film
avaient été administrés en soirée, indépendamment de l’heure d’ingestion des aliments. L’innocuité de
montélukast a également été démontrée dans une étude clinique dans laquelle les granulés à 4 mg ont
été administrés par voie orale en soirée indépendamment de l’heure d’ingestion des aliments.
La concentration maximale du comprimé à croquer à 5 mg est atteinte 2 heures après l’administration
du médicament à des adultes à jeun. La biodisponibilité moyenne après administration orale est de 73 %
lorsque le médicament est pris à jeun et de 63 % lorsque le médicament est pris avec un repas standard
le matin. Toutefois, l’ingestion d’aliments n’a pas d’effet clinique important lors du traitement prolongé
au moyen du comprimé à croquer. On ne dispose d’aucune donnée comparative quant à la
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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pharmacocinétique du montélukast administré à raison de deux comprimés à croquer à 5 mg et à raison
de un comprimé à 10 mg enrobé par film.
Lorsqu’il est administré à des enfants de 2 à 5 ans à jeun, le comprimé à croquer à 4 mg atteint sa
concentration maximale en 2 heures.
Distribution: Le montélukast se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de plus de 99 %.
Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est de l’ordre de 8 à 11 litres. Des études
effectuées chez des rats ayant reçu du montélukast radiomarqué indiquent qu’une quantité minimale de
médicament traverse la barrière hémato-encéphalique. En outre, 24 heures après l’administration de la
dose, les concentrations de radioactivité retrouvées dans tous les autres tissus étaient minimes.
Métabolisme: Le montélukast est largement métabolisé. Dans des études menées chez des adultes et
des enfants à qui l’on avait administré des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des
métabolites du montélukast n’étaient pas décelables à l’état d’équilibre.
Des études
in vitro
dans lesquelles on a utilisé des microsomes hépatiques humains ont mis en évidence
le rôle des cytochromes P450 3A4, 2C8 et 2C9 dans le métabolisme du montélukast. Le CYP 2C8
semble jouer un rôle très important dans le métabolisme du montélukast aux concentrations
cliniquement significatives.
Excrétion : Chez les adultes en bonne santé, la clairance plasmatique du montélukast est en moyenne
de 45 mL/min. À la suite de l’administration orale d’une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la
radioactivité a été retrouvée dans les fèces de 5 jours et moins de 0,2 % a été retrouvée dans l’urine. Si
l’on associe ces résultats aux valeurs estimées de la biodisponibilité après administration orale du
montélukast, on peut en conclure que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque
exclusivement dans la bile.
Les résultats de plusieurs études indiquent que la demi-vie plasmatique moyenne du montélukast varie
de 2,7 à 5,5 heures chez de jeunes adultes en bonne santé. La pharmacocinétique du montélukast est
presque linéaire pour des doses orales allant jusqu’à 50 mg. On n’a observé aucune différence dans la
pharmacocinétique du médicament entre la dose du matin et celle du soir. L’administration d’une dose
monoquotidienne de 10 mg de montélukast n’entraîne qu’une faible accumulation de la molécule mère
dans le plasma (~ 14 %).
Populations et situations particulières
Enfants : À la suite de l’administration du comprimé à 10 mg enrobé par film, la courbe des
concentrations plasmatiques du montélukast est similaire chez les adolescents ≥ 15 ans et chez les
jeunes adultes. Le comprimé à 10 mg enrobé par film est recommandé chez les patients de 15 ans et
plus.
Les résultats d’études pharmacocinétiques montrent que la courbe des concentrations plasmatiques des
granulés à 4 mg pour administration orale chez des enfants de 6 mois à 2 ans, du comprimé à croquer à
4 mg chez des enfants de 2 à 5 ans et du comprimé à croquer à 5 mg chez des enfants de 6 à 14 ans s’est
révélée semblable à celle du comprimé à 10 mg enrobé par film chez les adultes. Le comprimé à
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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croquer à 5 mg est recommandé chez les enfants de 6 à 14 ans et le comprimé à croquer à 4 mg, chez les
enfants de 2 à 5 ans.
Personnes âgées : Après l’administration orale d’une dose unique de 10 mg, le profil
pharmacocinétique et la biodisponibilité du montélukast sont semblables chez les personnes âgées et les
adultes plus jeunes. La demi-vie plasmatique du médicament est légèrement plus longue chez les
personnes âgées. Par ailleurs, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez ces patients.
Sexe : La pharmacocinétique du montélukast est similaire chez les hommes et les femmes.
Race : L’influence de la race sur les paramètres pharmacocinétiques n’a pas été étudiée. Les résultats
des études cliniques ne semblent pas indiquer de différences importantes sur le plan clinique.
Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et
présentant des signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme du
montélukast qui s’est traduite par une hausse d’environ 41 % de l’aire sous la courbe (ASC) des
concentrations plasmatiques moyennes du médicament, à la suite de l’administration d’une dose unique
de 10 mg. La phase d’élimination du montélukast est légèrement plus longue comparativement à celle
observée chez des sujets en bonne santé (demi-vie moyenne de 7,4 heures). Il n’est pas nécessaire
d’ajuster la posologie chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée. On
ne possède aucune donnée clinique quant à l’effet du médicament chez les patients atteints d’hépatite ou
d’insuffisance hépatique grave (stade de Child-Pugh > 9).
Insuffisance rénale : Comme le montélukast et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l’urine, on n’a
pas évalué la pharmacocinétique du montélukast chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucun
ajustement de la posologie n’est recommandé chez ces patients.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver les comprimés à 10 mg enrobés par film, ainsi que les comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg
à la température ambiante (15°C à 30°C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Chaque comprimé pendo-MONTELUKAST FC à 10 mg enrobé par film renferme 10,4 mg de
montélukast sodique, soit l’équivalent molaire de 10,0 mg d’acide libre, ainsi que les ingrédients non
médicinaux suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium, hydroxypropylcellulose,
laurylsulfate de sodium, monohydrate de lactose et stéarate de magnésium. L’enrobage par film est
composé de dioxyde de titane, d’hydroxypropylcellulose, d’hypromellose, d’oxyde de fer jaune,
d’oxyde de fer noir, d’oxyde de fer rouge, du polyéthylèneglycol, et du talc.
Chaque comprimé à croquer pendo-MONTELUKAST à 4 mg et à 5 mg renferme 4,2 mg et 5,2 mg,
respectivement, de montélukast sodique, soit l’équivalent molaire de 4,0 mg et de 5,0 mg d’acide libre,
respectivement. Ces deux comprimés à croquer contiennent les ingrédients non médicinaux suivants :
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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arôme de cerise (artificielle), aspartame, cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium,
hydroxypropylcellulose, mannitol, oxyde de fer rouge et stéarate de magnésium.
Le comprimé pendo-MONTELUKAST FC
à 10 mg est de couleur beige, en forme de carré arrondi,
pelliculé et portant l’inscription “MTK” sur “10” sur un côté et rien de l’autre. Disponible en flacons
PEHD de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.
Le comprimé à croquer pendo-MONTELUKAST à 4 mg est rose, de forme ovale et biconvexe et
portant l’inscription “MTK” sur “4” sur un côté et rien de l’autre. Disponible en flacons PEHD de
100 comprimés à croquer et en plaquettes alvéolées de 30.
Le comprimé à croquer pendo-MONTELUKAST
à 5 mg est rose, de forme rond et biconvexe et portant
l’inscription “MTK” sur “5” sur un côté et rien de l’autre. Disponible en flacons PEHD de
100 comprimés à croquer et en plaquettes alvéolées de 30.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune :
Montélukast sodique
Nom chimique :
Sel monosodique de l’acide acétique [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- chloro-2-
quinolinyl)éthényl]phényl]-3-[2(1-hydroxy-1- méthyléthyl)phényl]
propyl]thio]méthyl]cyclopropane
Formule moléculaire :
ClNNaO
Poids moléculaire :
608,18 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques: Le montélukast sodique est une poudre hygroscopique, optiquement active,
fluide, blanche ou blanc cassé. Il est très soluble dans l’éthanol, le méthanol
et l’eau, et presque insoluble dans l’acétonitrile.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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ESSAIS CLINIQUES
Études comparatives de biodisponibilité
Comprimés pendo-MONTELUKAST FC à 10 mg :
Une étude comparative de biodisponibilité à dose unique, randomisée, à double insu, croisée, pivot a été
réalisée pour comparer les comprimés pendo-MONTELUKAST FC (montélukast sodique) à 10 mg aux
comprimés SINGULAIR
(montélukast sodique) à 10 mg (Merck Frosst Canada Ltd., Merck Frosst
Canada Ltée.) administrés en une dose de 1 comprimé à 10 mg à 26 volontaires sains de sexe masculin
sous conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité de 25 volontaires ont été mesurées et les
résultats sont résumés dans le tableau suivant:
Sommaire des données comparatives de biodisponibilité
Montélukast
(1 comprimé x 10 mg, jeûne)
De données mesurées
Sans correction de teneur
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV %)
Paramètre
Test
Référence
Rapport des moyennes
géométriques (%)
Intervalle de
confiance 90 %
(ng.h/mL)
2573,44
2692,55 (28,95)
2468,04
2588,15 (30,49)
104,27
100,26-108,44
(ng.h/mL)
2638,03
2762,66 (29,38 )
2535,54
2663,56 (31,12 )
104,04
100,08 - 108,16
(ng/mL)
438,26 (28,70)
379,58
396,39 (29,34)
110,95
104,21 - 118,11
(1,00 - 5,00 )
3,25
(1,50 - 5,00 )
4,06
(19,03 )
4,29
(14,65 )
Comprimés
pendo-MONTELUKAST FC (montélukast sodique) à 10 mg (PENDOPHARM, Division de Pharmascience inc., Montréal,
Québec, Canada)
Comprimés de
SINGULAIR
(montélukast sodique) à 10 mg (Merck Frosst Canada Ltd, Merck Frosst Canada Ltée.) ont été achetés au
Canada.
Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement
Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Comprimés à croquer pendo-MONTELUKAST à 5 mg :
Une étude comparative de biodisponibilité à dose unique, croisée comparant les comprimés à croquer
pendo-MONTELUKAST à 5 mg a été réalisée versus les comprimés SINGULAIR
de Merck Frosst
Canada Ltd., administrés en 1 comprimé x 5 mg chez 26 volontaires sains de sexe masculin sous
conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le
tableau suivant:
Sommaire des données comparatives de biodisponibilité
Montélukast
(1 comprimé x 5 mg, jeûne)
De données mesurées
Sans correction de teneur
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV %)
Paramètre
Test
Référence
Rapport des
moyennes
géométriques (%)
Intervalle de
confiance 90 %
(ng.h/mL)
1502,15
1539,41 (21,4)
1552,27
1603,30 (25,8)
96,77
91,85-101,95
(ng.h/mL)
1541,86
1581,00 (21,7)
1594,06
1649,05 (26,5)
96,73
91,64-102,10
(ng/mL)
236,65
241,74 (21,4)
250,47
256,25 (20,7)
94,48
89,88-99,32
1,3-4,0
1,3-5,0
4,7 (15,4)
4,7 (16,1)
pendo-MONTELUKAST, PENDOPHARM, Division de Pharmascience inc., Montréal, Québec, Canada
SINGULAIR
, Merck Frosst Canada Ltd, Kirkland, Québec, Canada.
Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement
Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Résultats d’études – Asthme
Adultes de 15 ans et plus
L’efficacité du montélukast dans le traitement de l’asthme chronique chez les adultes de 15 ans et plus a
été démontrée dans deux études de conception similaire (l’une américaine et l’autre internationale), d’une
durée de 12 semaines, menées à double insu et contrôlées par placebo, auprès de 1325 patients dont
795 avaient été traités avec le montélukast et 530 avaient reçu un placebo. Tous les patients présentaient
des symptômes d’asthme et avaient recours, au besoin, à environ 5 inhalations par jour d’un bêta
-agoniste.
Le volume expiratoire maximal pendant la première seconde (VEMS) équivalait en moyenne à 66 % de la
valeur prédite (de 40 % à 90 % environ). Les variables évaluées dans ces études étaient les suivantes :
symptômes de l’asthme, paramètres reliés à l’asthme, fonction respiratoire et nécessité de recourir aux
bêta
- agonistes. Ces paramètres ont été mesurés dans chaque étude et regroupés pour une analyse globale
suivant un plan d’analyse prédéterminé, ce qui a permis d’observer les résultats cliniques suivants :
Symptômes de l’asthme et paramètres reliés à l’asthme
Administré à la dose de 10 mg, une fois par jour, au coucher, le montélukast a entraîné une réduction
significative des symptômes diurnes et des réveils nocturnes rapportés par les patients, comparativement
au placebo, d’après les données de chaque étude et les données regroupées. Chez les patients affectés par
des réveils nocturnes au moins deux fois par semaine, le montélukast
a réduit les réveils nocturnes de 34 %
par rapport aux valeurs initiales, une différence significative en comparaison de la réduction de 14 %
observée avec le placebo (analyse des données regroupées).
Le traitement avec du montélukast a entraîné une amélioration significative des paramètres reliés à
l’asthme, comparativement au placebo. L’analyse des données regroupées a montré que le montélukast a
réduit de 37 % les crises d’asthme, de 39 % la nécessité de recourir aux corticostéroïdes de secours, de
65 % l’abandon du traitement en raison d’une aggravation de l’asthme et de 38 % les exacerbations de
l’asthme; elle a aussi démontré que le médicament a permis d’augmenter de 42 % le nombre de jours sans
symptômes.
Les résultats de l’évaluation globale de l’asthme par les médecins et par les patients, et de l’évaluation de
la qualité de vie reliée à l’asthme (englobant tous les aspects, y compris les activités quotidiennes et les
symptômes de l’asthme) ont été nettement meilleurs avec le montélukast
qu’avec le placebo, d’après
l’analyse des données de chaque étude et l’analyse des données regroupées.
Fonction respiratoire
Comparativement au placebo, le montélukast a entraîné une amélioration significative des paramètres de la
fonction respiratoire (VEMS et débit expiratoire de pointe [DEP]) d’après les données de chaque étude et
les données regroupées :
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Effets de montélukast à la dose de 10 mg par jour sur les paramètres de la fonction respiratoire chez
des adultes de 15 ans et plus (données regroupées)
Montélukast
(n=795)
Placebo
(n=530)
VEMS du matin (% de variation par rapport aux valeurs initiales)
10,4*
DEP du matin (variation [L/min] par rapport aux valeurs initiales)
24,5*
DEP du soir (variation [L/min] par rapport aux valeurs initiales)
17,9*
* Amélioration significative par rapport au placebo (p ≤ 0,001)
Figure 1 : VEMS du matin (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)
Recours aux bêta
2
-agonistes
La nécessité de recourir, au besoin, aux bêta
-agonistes a diminué considérablement par rapport aux
valeurs initiales chez les patients traités avec pendo-MONTELUKAST FC
comparativement aux patients
du groupe placebo : 26,1 % comparativement à 4,6 % d’après les données regroupées. Ces diminutions ont
été également significatives dans chacune des études (p ≤ 0,001).
Figure 2 : Utilisation d’un bêta
2
-agoniste au besoin (pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales)
Montélukast
n=795
Montélukast
n=795
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Début d’action du médicament et persistance de l’effet thérapeutique
Les résultats de chaque étude et de l’analyse des données regroupées montrent que l’effet thérapeutique du
montélukast, évalué d’après les paramètres consignés quotidiennement dans le carnet du patient, dont
l’indice des symptômes, la fréquence d’utilisation des bêta
-agonistes comme traitement de secours et la
mesure du DEP, s’est manifesté dès la première dose et s’est maintenu durant l’intervalle entre les doses
(24 heures). L’effet thérapeutique est également demeuré constant avec l’administration monoquotidienne
du médicament lors des études de prolongation qui ont duré jusqu’à un an. Le retrait de montélukast après
12 semaines de traitement continu, comme c’est le cas pour tous les traitements antiasthmatiques, a
entraîné un retour graduel aux valeurs de départ. Par ailleurs, le retrait de montélukast n’a pas provoqué
d’effet rebond marqué par une aggravation de l’asthme (
voir
aussi Effets sur la bronchoconstriction
provoquée par l’exercice).
Comparaison avec les effets des corticostéroïdes en inhalation
Dans l’une des deux études à double insu d’une durée de 12 semaines menées chez des adultes (étude
internationale), on a comparé l’effet de montélukast à celui de la béclométhasone en inhalation (200 mcg
deux fois par jour à l’aide d’un inhalateur muni d’un tube d’espacement). Le montélukast a entraîné une
réponse initiale plus rapide, mais la béclométhasone a exercé en moyenne un effet thérapeutique plus
prononcé pendant toute la durée de l’étude. Toutefois, des réponses cliniques similaires ont été obtenues
chez un grand pourcentage de patients traités avec le montélukast (chez 50 % des patients traités avec la
béclométhasone, on a observé une amélioration d’environ 11 % ou plus du VEMS par rapport aux valeurs
initiales alors que 42 % des patients recevant du montélukast ont obtenu les mêmes résultats).
Enfants de 6 à 14 ans
L’efficacité de montélukast chez des enfants asthmatiques de 6 à 14 ans a été démontrée dans une étude à
double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 8 semaines, menée auprès de 336 patients (dont
201 recevant du montélukast
et 135 recevant un placebo) nécessitant au besoin des bêta
-agonistes. La
valeur initiale moyenne du VEMS était à 72 % des valeurs prédites (de 45 % à 90 % environ) et près de
36 % des patients utilisaient des corticostéroïdes en inhalation.
L’administration d’un comprimé à croquer de montélukast à 5 mg, une fois par jour au coucher, a entraîné
une réduction significative du pourcentage de jours où est survenue une exacerbation de l’asthme,
comparativement aux résultats observés avec le placebo. Les résultats de l’évaluation globale de l’asthme
par les parents et de l’évaluation de la qualité de vie reliée à l’asthme par les enfants (englobant tous les
aspects, y compris les activités quotidiennes et les symptômes de l’asthme) ont été nettement meilleurs
avec le montélukast qu’avec le placebo.
On a constaté une amélioration significative du VEMS le matin (modification de 8,7 % par rapport aux
valeurs initiales contre 4,2 % dans le groupe placebo, p < 0,001) et une diminution importante de
l’utilisation totale des bêta
-agonistes à la demande (diminution de 11,7 % par rapport aux valeurs initiales,
comparativement à une augmentation de 8,2 % dans le groupe placebo, p ≤ 0,05).
Tout comme chez les adultes, l’effet thérapeutique s’est manifesté après la première dose et est demeuré
constant avec l’administration monoquotidienne du médicament lors des études cliniques d’une durée
pouvant atteindre 6 mois.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Taux de croissance chez les enfants
Une étude multicentrique de 56 semaines, menée à double insu, en mode parallèle, avec répartition au
aléatoire et contrôlée par placebo visait à comparer l’effet du montélukast administré à raison de 5 mg une
fois par jour à celui d’un placebo sur le taux de croissance de patients de 6 à 8 ans atteints d’asthme léger.
Les taux de croissance exprimés selon la moyenne par moindres carrés (IC à 95 %) en centimètres par an
ont été de 5,67 (5,46-5,88) et de 5,64 (5,42-5,86) dans les groupes montélukast et placebo, respectivement.
Enfants de 2 à 5 ans
L’efficacité de montélukast dans le traitement de l’asthme chronique chez des enfants de 2 à 5 ans a été
évaluée dans une étude de 12 semaines, contrôlée par placebo, portant sur l’innocuité et le profil de
tolérance, et englobant 689 patients dont 461 ont été traités avec le montélukast. Bien que l’objectif
principal était de déterminer l’innocuité et le profil de tolérance du montélukast, l’étude visait également à
évaluer l’efficacité du médicament au moyen des paramètres suivants : indice des symptômes d’asthme
diurnes et nocturnes, utilisation de bêta
-agonistes, nécessité de recourir à un corticostéroïde de secours par
voie orale et évaluation globale par le médecin. Comparativement au placebo, le montélukast administré à
raison de un comprimé à croquer à 4 mg, une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de
l’indice des symptômes d’asthme diurnes (échelle de 0 à 5) [montélukast, -0,37
vs
placebo, -0,25,
p = 0,003] et de l’indice des symptômes d’asthme nocturnes (échelle de 0 à 4) [montélukast, -0,41
vs
placebo, -0,30, p < 0,05]. Les indices des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes ont été mesurés en tant
que variation moyenne par rapport aux valeurs initiales, une réduction indiquant une amélioration. On a
observé une réduction significative du pourcentage moyen de jours d’utilisation d’un bêta
-agoniste
(montélukast, 50,1 %
vs
placebo, 56,3 %, p < 0,001) et du pourcentage de patients ayant recours à un
corticostéroïde de secours par voie orale (montélukast, 19,1 %
vs
placebo, 28,1 %, p < 0,01). En outre, les
évaluations globales par le médecin ont été plus favorables avec le montélukast qu’avec le placebo
(montélukast, 1,2
vs
placebo, 1,5, p < 0,01). L’effet du traitement sur les symptômes d’asthme diurnes,
évalué à l’aide du carnet du dispensateur de soins, s’est manifesté dès la première dose. Les résultats de
l’évaluation des paramètres d’efficacité exploratoires ainsi que les données pharmacocinétiques et
l’extrapolation des données provenant de patients plus âgés, permettent de conclure à l’efficacité de
montélukast dans le traitement d’entretien de l’asthme chez les patients de 2 à 5 ans.
Enfants de 6 mois à 2 ans
L’innocuité de montélukast a été évaluée dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée par placebo
auprès de 175 enfants asthmatiques de 6 mois à 2 ans recevant quotidiennement des granulés à 4 mg par
voie orale en soirée. Il n’y a eu aucune inquiétude quant à l’innocuité du médicament dans ce groupe d’âge
comparativement aux enfants plus âgés (
voir
EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants de 6 mois à 2 ans atteints
d’asthme). Comme l’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour déceler des différences entre les
groupes quant aux paramètres d’efficacité, l’efficacité du montélukast
n’a pu être établie dans ce groupe
d’âge.
Effets en présence d’un traitement concomitant aux corticostéroïdes en inhalation
Dans des études séparées menées chez des adultes, il a été démontré que le montélukast
potentialise l’effet
clinique des corticostéroïdes en inhalation et permet d’en réduire la posologie lorsqu’il est administré
conjointement avec ces médicaments.
Selon les résultats de trois études d’envergure, le montélukast procure des effets bénéfiques additionnels
aux patients qui prennent des corticostéroïdes. Dans une étude contrôlée par placebo, avec répartition
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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aléatoire, menée en mode parallèle (n = 226), regroupant des patients dont l’asthme était stabilisé avec des
doses de corticostéroïdes en inhalation de l’ordre de 1 600 mcg par jour, les patients ont pu diminuer leur
dose de corticostéroïde d’environ 37 % au cours d’une période placebo préliminaire. Durant la période de
traitement de 12 semaines, la prise de montélukast a permis une réduction additionnelle de 47 % de la dose
de corticostéroïde en inhalation, comparativement à une réduction de 30 % dans le groupe placebo
(p ≤ 0,050). Environ 40 % des patients traités avec le montélukast et 29 % des patients recevant le placebo
ont pu diminuer la dose des corticostéroïdes en inhalation et cesser la prise de ces médicaments jusqu’à la
fin de l’étude (p = NS). On ne sait pas si les résultats de cette étude peuvent être extrapolés aux patients
asthmatiques qui ont besoin de doses plus élevées de corticostéroïdes en inhalation ou de corticostéroïdes à
action générale.
Dans une autre étude contrôlée par placebo, menée en mode parallèle, avec répartition aléatoire (n = 642),
englobant une population de patients adultes similaire dont l’asthme n’était pas adéquatement maîtrisé
avec des corticostéroïdes en inhalation (béclométhasone à la dose de 400 mcg par jour), l’ajout de
montélukast à la béclométhasone a entraîné une amélioration significative sur le plan statistique du VEMS,
comparativement aux patients qui ont continué à recevoir la béclométhasone en monothérapie ou aux
patients chez qui l’on avait retiré la béclométhasone et qui ont été traités avec le montélukast seul ou un
placebo pendant les 10 dernières semaines de la période de traitement à l’insu de 16 semaines. Chez les
patients qui avaient été répartis au hasard dans les groupes recevant la béclométhasone, on a noté une
meilleure maîtrise de l’asthme, significative sur le plan statistique, que chez les patients ayant reçu
montélukast ou un placebo en monothérapie. Ces différences étaient déterminées par la mesure du VEMS,
l’indice des symptômes d’asthme diurnes, le DEP, les réveils nocturnes en raison de l’asthme et le recours
aux bêta
-agonistes au besoin. Bien que l’on puisse diminuer graduellement la dose des corticostéroïdes en
inhalation sous surveillance médicale, on ne doit pas substituer brusquement le montélukast aux
corticostéroïdes oraux ou en inhalation.
Dans une étude de 4 semaines avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle auprès de 80 adultes
asthmatiques souffrant d’intolérance à l’AAS et qui recevaient, pour la plupart, un traitement concomitant
aux corticostéroïdes oraux ou en inhalation, le montélukast a entraîné une amélioration significative
comparativement au placebo en ce qui concerne les paramètres évaluant la maîtrise de l’asthme.
L’importance de l’effet du montélukast chez des patients souffrant d’intolérance à l’AAS a été semblable à
celle observée dans la population générale de patients asthmatiques. On n’a pas encore évalué l’effet du
montélukast sur la réponse bronchoconstrictrice à l’AAS ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens
chez les patients asthmatiques qui ne tolèrent pas l’AAS (
voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Effets sur la bronchoconstriction provoquée par l’exercice
Dans une étude de 12 semaines menée en mode parallèle auprès de 110 adultes âgés de 15 ans et plus, le
montélukast, à la dose de 10 mg, a permis de prévenir la bronchoconstriction provoquée par l’exercice en
réduisant de façon significative les paramètres suivants, comparativement au placebo :
l’intensité et la durée de la chute du VEMS dans les 60 minutes qui suivent l’exercice (mesuré par
l’aire sous la courbe de la chute du VEMS en pourcentage en fonction du temps, après l’exercice);
le pourcentage maximal de chute du VEMS après l’exercice;
le temps de récupération pour atteindre, à 5 % près, la valeur du VEMS avant l’exercice.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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L’effet protecteur s’est maintenu pendant les 12 semaines de traitement, ce qui indique qu’aucune
tolérance au médicament n’est apparue. Dans une autre étude, menée avec permutation, l’effet protecteur
était manifeste après deux doses monoquotidiennes.
Lors d’une étude croisée menée selon un protocole identique auprès d’enfants de 6 à 14 ans, traités au
moyen de comprimés à croquer pendo-MONTELUKAST FC
à 5 mg, on a observé un effet protecteur
similaire qui a persisté pendant l’intervalle entre les doses (24 heures).
Effets sur l’inflammation bronchique reliée à l’asthme
Plusieurs études ont montré que le montélukast inhibe les paramètres de l’inflammation bronchique. Dans
une étude avec permutation et contrôlée par placebo (n = 12), le montélukast a inhibé de 75 % et de 57 %,
respectivement, la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction résultant d’un test de
provocation à l’antigène.
Comme l’infiltration des cellules inflammatoires (granulocytes éosinophiles) est une composante
importante de l’asthme, on a examiné l’effet du montélukast sur les granulocytes éosinophiles dans la
circulation sanguine périphérique et dans les voies aériennes. Dans les études cliniques des phases IIb et III
menées chez les adultes, le montélukast
a entraîné une baisse significative des granulocytes éosinophiles
circulants d’environ 15% par rapport aux valeurs initiales, comparativement au placebo. Chez les enfants
de 6 à 14 ans, le montélukast
a également réduit de façon significative les granulocytes éosinophiles
circulants de 13 % comparativement au placebo, durant une période de traitement de 8 semaines.
Dans une étude d’une durée de 4 semaines, menée en mode parallèle et avec répartition au hasard chez des
adultes (n = 40), on a observé que le montélukast entraîne une réduction significative de 48 % des
granulocytes éosinophiles dans les voies aériennes (mesurés dans les expectorations) par rapport aux
valeurs initiales comparativement à une augmentation de 23 % par rapport aux valeurs initiales avec le
placebo. Dans cette étude, le nombre des granulocytes éosinophiles dans la circulation périphérique a
considérablement diminué et les paramètres cliniques de l’asthme se sont améliorés avec le traitement au
moyen du montélukast.
Résultats d’études – Rhinite allergique saisonnière
L’efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été évaluée dans des
études cliniques ayant un protocole similaire, d’une durée de 2 semaines, menées à double insu, avec
répartition aléatoire et contrôlées par placebo. Les patients, âgés de 15 ans et plus, avaient des antécédents
de rhinite allergique saisonnière, avaient présenté une réaction positive à un test cutané avec au moins un
allergène saisonnier pertinent et présentaient des symptômes de rhinite allergique saisonnière à leur
admission à l’étude.
Dans une analyse regroupant les données de trois études marquantes, le montélukast administré en
comprimés à 10 mg, une fois par jour en soirée, à 1189 patients, a entraîné une amélioration
statistiquement significative du paramètre principal, soit l’indice des symptômes nasaux diurnes et ses
composantes (congestion nasale, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements), l’indice des
symptômes nocturnes et ses composantes (congestion nasale au réveil, difficulté à s’endormir et réveils
nocturnes), l’indice des symptômes oculaires diurnes et ses composantes (larmoiement, démangeaisons,
rougeur et gonflement des yeux), l’évaluation globale de la rhinite allergique par les patients et les
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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médecins et l’indice des symptômes regroupés (indice des symptômes nasaux diurnes et nocturnes),
comparativement au placebo.
TOXICOLOGIE
Toxicité chez l’animal
À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de montélukast sodique pouvant atteindre
5000 mg/kg à des souris (15 000 mg/m
) et à des rats (29 500 mg/m
), aucun décès n’a été observé à la
dose maximale évaluée (DL
orale > 5000 mg/kg). Cette dose équivaut à 25 000 fois la dose quotidienne
recommandée chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)
Toxicité chronique
La toxicité potentielle du montélukast sodique a été évaluée dans une série d’études portant sur la toxicité
de doses successives pendant une période pouvant aller jusqu’à 53 semaines chez des singes et des rats, et
jusqu’à 14 semaines chez des singes nourrissons et des souris. Le montélukast sodique a été bien toléré aux
doses qui confèrent une vaste marge d’innocuité selon la dose totale administrée. La dose sans effet a été
établie à 150 mg/kg/jour chez les singes femelles, à 300 mg/kg/jour chez les singes mâles, à 50 mg/kg/jour
chez les rats, à > 150 mg/kg/jour chez les singes nourrissons et à 50 mg/kg/jour chez les souris. Pour tous
les paramètres de toxicité évalués, la dose sans effet équivalait à au moins 125 fois la dose recommandée
chez l’humain (calculée en mg/kg/jour)
. Par conséquent, aucun de ces résultats n’empêche
l’administration du montélukast sodique aux doses thérapeutiques chez les adultes et les enfants.
Carcinogenèse
Aucun indice d’effet tumorigène n’a été observé dans une étude de carcinogenèse d’une durée de 2 ans
chez des rats Sprague-Dawley ayant reçu par voie orale (gavage) des doses pouvant atteindre
200 mg/kg/jour (environ 160 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’adulte et
190 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’enfant, calculée en mg/m
), ni dans une
étude de carcinogenèse d’une durée de 92 semaines chez des souris ayant reçu par voie orale des doses
allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 40 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez
l’adulte et 50 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’enfant, calculée en mg/m
Mutagenèse
Aucun signe d’activité mutagène ou clastogène n’a été constaté avec le montélukast dans les épreuves
suivantes : épreuve de mutagenèse microbienne, épreuve de mutagenèse sur la souche V-79 des cellules de
mammifères, épreuve par élution alcaline sur des hépatocytes de rats, recherche d’aberrations
chromosomiques sur des cellules d’ovaires de hamsters chinois et recherche d’aberrations
chromosomiques
in vitro
sur des cellules de la moelle osseuse chez des souris.
Reproduction et effets tératogènes
Dans des études de fertilité menées chez des rates, le montélukast a entraîné des réductions de l’indice de
fertilité et de fécondité à la dose orale de 200 mg/kg (environ 160 fois la dose orale maximale quotidienne
recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m
). La fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas
Chez un adulte de 50 kg
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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été affectées chez les rates qui avaient reçu par voie orale des doses de 100 mg/kg (environ 80 fois la dose
orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m
). Le montélukast n’a
eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales pouvant atteindre 800 mg/kg (environ
650 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte, calculée en mg/m
Aucun effet tératogène n’a été observé chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses allant jusqu’à
400 mg/kg/jour (environ 320 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte,
calculée en mg/m
) et chez des lapins qui avaient reçu par voie orale des doses pouvant atteindre
300 mg/kg/jour (environ 490 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez l’humain adulte,
calculée en mg/m
Chez les rats et les lapins, le montélukast traverse la barrière placentaire après l’administration par voie
orale. Toutefois, aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes.
Étant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne permettent pas toujours de prévoir
les résultats chez l’humain adulte, le montélukast ne doit être utilisé durant la grossesse que s’il est jugé
indispensable.
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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RÉFÉRENCES
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pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Exp Allergy 2001;31:845-54.
Monographie du produit
SINGULAIR
(Merck Frosst Canada Ltd.) date de révision: le 26 août
2016, numéro de contrôle: 195377.
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
pendo-MONTELUKAST FC
montélukast (sous forme de montélukast sodique)
Comprimés
Pr
pendo-MONTELUKAST
montélukast (sous forme de montélukast sodique)
Comprimés à croquer
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie
d’une « monographie de produit » publiée à la suite de
l’approbation de la vente au Canada de pendo-
MONTELUKAST FC et pendo-MONTELUKAST (montélukast
sodique)
et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs.
Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas
tous les renseignements au sujet de pendo-
MONTELUKAST FC et pendo-MONTELUKAST. Pour toute
question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre
médecin ou votre pharmacien.
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous ou votre
enfant commenciez à prendre le médicament, et chaque fois que
vous renouvelez l’ordonnance, au cas où des changements
auraient été apportés.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
Asthme (pour les adultes, les adolescents et les enfants de 2 à
14 ans) :
Votre médecin a prescrit pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-MONTELUKAST
à vous ou à votre enfant pour le
traitement de l’asthme, et notamment pour la prévention des
symptômes durant la journée et la nuit. Lorsqu’il est pris selon
les directives, pendo-MONTELUKAST FC et pendo-
MONTELUKAST
préviennent également le rétrécissement des
voies aériennes provoqué par l’exercice.
pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST peut
être administré seul ou en association avec d’autres
médicaments pour aider à traiter et à prévenir vos symptômes
d’asthme ou ceux de votre enfant. Votre médecin décidera
quelle association médicamenteuse conviendra le mieux à vous
ou à votre enfant.
Rhinite allergique saisonnière (pour les adultes et les
adolescents de 15 ans et plus) :
Votre médecin vous a prescrit pendo-MONTELUKAST FC
pour le traitement des allergies saisonnières, y compris les
symptômes durant la journée et la nuit tels que congestion
nasale, écoulement nasal, démangeaisons nasales et
éternuements; congestion nasale au réveil; larmoiement,
démangeaisons, rougeur et gonflement des yeux.
Les effets de ce médicament :
Le montélukast
est un antagoniste des récepteurs des leucotriènes
qui bloque l’activité de substances appelées leucotriènes qui se
trouvent dans les poumons. Les leucotriènes provoquent un
rétrécissement des voies respiratoires et une enflure de la
membrane qui tapisse les voies aériennes. Le blocage des
leucotriènes atténue les symptômes de l’asthme et aide à prévenir
les crises d’asthme. Les leucotriènes peuvent contribuer au
développement des symptômes d’allergie. Le blocage des
leucotriènes atténue les symptômes d’allergies saisonnières
(aussi appelées rhume des foins ou rhinite allergique
saisonnière).
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Vous ne devez pas prendre pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-MONTELUKAST
si vous ou votre enfant êtes allergique à
l’un des ingrédients du médicament.
Voir
les ingrédients non
médicinaux.
L’ingrédient médicinal :
Le montélukast sodique
Les ingrédients non médicinaux :
pendo-MONTELUKAST FC
Comprimé à 10 mg enrobé par film : cellulose microcristalline,
croscarmellose de sodium, hydroxypropylcellulose, laurylsulfate
de sodium, monohydrate de lactose et stéarate de magnésium.
L’enrobage par film est composé de dioxyde de titane,
d’hydroxypropylcellulose, d’hypromellose, d’oxyde de fer jaune,
d’oxyde de fer noir, d’oxyde de fer rouge, du polyéthylèneglycol,
et du talc.
pendo-MONTELUKAST
Comprimés à croquer à 4 mg et à 5 mg : aspartame, cellulose
microcristalline, croscarmellose de sodium,
hydroxypropylcellulose, mannitol, oxyde de fer rouge, saveur de
cerise (artificielle) et stéarate de magnésium.
Phénylcétonurie : La phénylalanine est un composé de
l’aspartame. Les comprimés à croquer pendo-MONTELUKAST
à 4 mg et à 5 mg contiennent respectivement 1,2 mg et 1,5 mg
d’aspartame.
Les formes posologiques :
pendo-MONTELUKAST FC
Comprimé enrobé par film: 10 mg
pendo-MONTELUKAST
Comprimé à croquer: 4 mg et 5 mg.
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS
pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST
ne
peut pas traiter les crises d’asthme aigu. En cas de crise, vous
devez, ainsi que votre enfant, suivre les directives que le médecin
vous a données pour une telle situation.
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Des changements de comportement ou d’humeur ont été
signalés chez les patients traités au moyen de pendo-
MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST. Informez
votre médecin si vous ou votre enfant présentez ces
changements lors du traitement avec pendo-
MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST (
voir
EFFETS SECONDAIRES GRAVES, COMMENT ILS SE
MANIFESTENT ET CE QU’IL FAUT FAIRE).
AVANT de prendre pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-
MONTELUKAST, informez votre médecin si vous ou votre
enfant :
présentez une phénylcétonurie ;
avez des problèmes au niveau du foie ;
prenez d’autres médicaments ;
souffrez ou avez déjà souffert de problèmes médicaux ou
d’allergies.
Vous devez aviser immédiatement votre médecin si vous ou
votre enfant commencez à présenter l’un des symptômes
suivants :
agitation, y compris comportement agressif ou hostilité
(dont des crises de colère chez les enfants) ;
pensées ou actions suicidaires ;
anxiété, dépression (tristesse) ;
désorientation (incapacité de lire l’heure, ou de reconnaître
un lieu ou une personne), rêves bizarres, hallucinations
(voir ou entendre des choses qui n’existent pas) ;
insomnie, irritabilité, instabilité psychomotrice,
somnambulisme ;
tremblements ;
troubles de l’attention ou de la mémoire.
Utilisation pendant la grossesse
Les femmes enceintes ou qui ont l’intention de le devenir
doivent consulter leur médecin avant de prendre pendo-
MONTELUKAST FC.
Utilisation pendant l’allaitement
On ignore si le montélukast
est excrété dans le lait maternel. Si
vous allaitez ou si vous avez l’intention de le faire, consultez
votre médecin avant de prendre pendo-MONTELUKAST FC.
do-MONTELUKAST FC et
pendo-MONTELUKAST
devraient pas affecter votre capacité de conduire un véhicule ou
de faire fonctionner une machine. La réponse au médicament
peut cependant varier d’une personne à l’autre. Certains effets
secondaires (comme les étourdissements et la somnolence), qui
ont été signalés très rarement chez les patients traités avec
pendo-MONTELUKAST FC et
pendo-MONTELUKAST,
peuvent affecter la capacité de certains patients de conduire un
véhicule ou de faire fonctionner une machine.
Si vos symptômes d’asthme ou ceux de votre enfant
s’aggravent, vous devez communiquer immédiatement avec
votre médecin.
Si l’asthme est aggravé par l’exercice, vous devez continuer à
prendre les médicaments que le médecin vous a recommandés
avant de faire de l’exercice, à moins qu’il n’en décide
autrement. Vous devriez toujours avoir sur vous un médicament
de secours en inhalation pour les cas où vous feriez une crise
d’asthme.
Si votre asthme est aggravé par l’acide acétylsalicylique (AAS,
par exemple Aspirin
*), il est important de continuer à éviter
de prendre de l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires non
stéroïdiens.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
En général, pendo-MONTELUKAST FC et
pendo-
MONTELUKAST
ne causent pas d’interactions avec les autres
médicaments que vous pourriez prendre. Toutefois, certains
médicaments peuvent altérer le mode d’action de pendo-
MONTELUKAST FC et
pendo-MONTELUKAST,
ou pendo-
MONTELUKAST FC et
pendo-MONTELUKAST
peuvent
nuire au mode d’action des autres médicaments que vous
prenez. Il est important d’informer votre médecin des
médicaments que vous prenez ou que vous avez l’intention de
prendre, y compris les produits en vente libre.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle
Asthme (pour les adultes, les adolescents et les enfants de 2 à
14 ans) :
Prenez pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-
MONTELUKAST
une fois par jour en soirée, avec ou sans
aliments, selon les directives de votre médecin.
Prenez pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-
MONTELUKAST
chaque jour durant toute la période prescrite
par votre médecin en vue d’assurer la maîtrise de l’asthme.
pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-MONTELUKAST
n’est
efficace dans le traitement de l’asthme que si l’on poursuit
régulièrement le traitement.
Il est important que vous ou votre enfant continuiez de prendre
pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-MONTELUKAST
chaque jour tel qu’il a été prescrit par le médecin, même en
l’absence de symptômes ou lors d’une crise d’asthme.
Si vous prenez d’autres médicaments conjointement avec pendo-
MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST, votre
médecin vous indiquera quand et comment prendre chacun
d’eux. Au besoin, ce dernier augmentera ou diminuera la dose
de chacun des médicaments que vous prenez.
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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Rhinite allergique saisonnière (pour les adultes et les
adolescents de 15 ans et plus) :
Prenez pendo-MONTELUKAST FC ou pendo-
MONTELUKAST
une fois par jour en soirée, avec ou sans
aliments, selon les directives de votre médecin.
N’oubliez pas que le médecin vous a prescrit ce médicament
pour votre usage personnel ou celui de votre enfant. Vous ne
devez pas le donner à d’autres personnes.
Les visites de suivi chez votre médecin sont une condition
propice au maintien de votre santé et de votre sécurité.
Dose excessive :
Dose oubliée :
Essayez de prendre pendo-MONTELUKAST FC ou
pendo-
MONTELUKAST
conformément aux directives de votre
médecin. Cependant, si vous oubliez une dose, reprenez le
calendrier habituel de un comprimé par jour dès le lendemain.
Tout médicament peut provoquer des réactions inattendues ou
indésirables, appelées effets secondaires. pendo-
MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST
généralement bien toléré. Les réactions les plus fréquemment
rapportées ont été les suivantes :
douleurs abdominales
maux de tête
soif
diarrhée
hyperactivité
asthme
sécheresse et démangeaisons de la peau
éruptions cutanées
Dans la plupart des cas, ces réactions ont été légères.
En outre, on a rapporté les réactions suivantes :
infection des voies respiratoires supérieures (rhume)
sentiment d’anxiété, irritabilité, troubles de l’attention
troubles de la mémoire, instabilité psychomotrice,
somnambulisme
troubles du sommeil, y compris rêves bizarres et
insomnie, mouvements musculaires incontrôlés
étourdissements, somnolence, picotements/
engourdissements
saignements de nez
douleurs articulaires, douleurs musculaires, crampes
musculaires
bosses rouges sous la peau sensibles à la pression, le plus
souvent sur les jambes
fatigue/faiblesse
enflure
fièvre
incontinence urinaire nocturne chez les enfants
Avertissez votre médecin ou votre pharmacien si vous notez
chez vous l’un ou plusieurs des symptômes ci-dessus, des
symptômes inhabituels, ou si des symptômes connus persistent
ou s’aggravent.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptômes / effets
Communiquez
avec votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et demandez
d’urgence des
soins
médicaux
graves
seulement
Tous
Rare
symptômes de réactions
allergiques, tels
gonflement du visage, des
lèvres, de la langue et/ou
de la gorge (pouvant
causer de la difficulté à
respirer ou à avaler),
urticaire, éruptions
cutanées et démangeaisons
Très rare
symptômes de problèmes au
niveau du foie : nausées,
vomissements, fatigue, ictère
(jaunissement de la peau et
des yeux), coloration foncée
de l’urine, symptômes
semblables à ceux de la
grippe, perte d’appétit et
douleur à l’abdomen
tendance accrue aux
saignements, ecchymoses
(bleus), faible taux de
plaquettes dans le sang
réactions cutanées graves
(érythème polymorphe)
pouvant survenir sans signe
avant-coureur
modifications du
comportement et de l’humeur
(agitation y compris
comportement agressif ou
hostilité [dont des crises de
colère chez les enfants])
dépression
désorientation (incapacité de
lire l’heure ou de reconnaître
un lieu ou une personne)
pensées et action suicidaires
cas de surdosage, communiquez
immédiatement
avec un
professionnel de
santé,
service des urgences d’un hôpital
centre antipoison
v o t r e
région, même
vous ne
présentez aucun symptôme.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
pendo-MONTELUKAST FC & pendo-MONTELUKAST Monographie du produit
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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptômes / effets
Communiquez
avec votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et demandez
d’urgence des
soins
médicaux
graves
seulement
Tous
tremblements
hallucinations (voir ou
entendre des choses qui
n’existent pas)
convulsions
palpitations (le cœur saute un
battement)
syndrome de Churg-Strauss :
affection pseudo-grippale,
éruptions cutanées,
picotements et sensation
d’engourdissement dans les
bras ou les jambes, douleurs
articulaires et sinusite
importante
enflure (inflammation) des
poumons : problèmes
respiratoires qui continuent de
s’aggraver
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez
votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des effets
secondaires inattendus lors du traitement avec pendo-
MONTELUKAST FC ou pendo-MONTELUKAST.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez à la température ambiante (15ºC à 30ºC). Protégez de
la lumière et de l’humidité.
Gardez tous les médicaments hors de la portée des enfants.
SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES
Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation sécuritaire des
produits de santé pour les Canadiens en signalant tout effet secondaire
grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut nous permettre
d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer les
renseignements liés à l'innocuité des produits.
3 façons de signaler :
Faire une déclaration en ligne au
www.santecanada.qc.ca/medeffet;
Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou
Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires du
consommateur par télécopieur ou par la poste :
- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789
dresse postale : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
ndice de l’adresse : 1908C
tawa (Ontario)
A 0K9
Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont
disponibles au www.santecanada.qc.ca/medeffet.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez
besoin de renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le
Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut obtenir ce document et la monographie complète du
produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en
communiquant avec le promoteur, PENDOPHARM, Division de
Pharmascience inc.,
au 1-888-550-6060.
Ce dépliant a été préparé par
PENDOPHARM, Division de Pharmascience inc.
Montréal, Canada
H4P 2T4
www.pendopharm.com
Dernière révision: 16 décembre 2016
*Aspirin est la marque déposée de Bayer Aktiengesellschaft et
non la marque déposée de PENDO. Bayer n’est ni affilié ni
apporte son soutien aux produit PENDO.