PEGETRON Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ribavirine; Peginterféron alfa-2b
Disponible depuis:
MERCK CANADA INC
Code ATC:
L03AB60
DCI (Dénomination commune internationale):
PEGINTERFERON ALFA-2B, COMBINATIONS
Dosage:
200MG; 80MCG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Ribavirine 200MG; Peginterféron alfa-2b 80MCG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
2X0.7ML-28CAPS
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
INTERFERONS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0247602002; AHFS: 08:18.20
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02246027
Date de l'autorisation:
2011-03-22

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Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 1 de 87

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

PEGETRON

MD

ribavirine et interféron alfa-2b péguylé

ribavirine (capsules dosées à 200 mg)

et

interféron alfa-2b péguylé en fioles (poudre pour solution injectable)

50 µg/0,5 mL

80 µg/0,5 mL

100 µg/0,5 mL

120 µg/0,5 mL

150 µg/0,5 mL

ribavirine (capsules dosées à 200 mg)

et

interféron alfa-2b péguylé (poudre pour solution injectable) en dispositif d’administration

unidose REDIPEN

MD

50 µg/0,5 mL

80 µg/0,5 mL

100 µg/0,5 mL

120 µg/0,5 mL

150 µg/0,5 mL

Antiviral et modulateur des réactions biologiques

Merck Canada Inc.

16750 route Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9H 4M7

N° de contrôle : 144506

Date d'approbation :

Le 22 mars 2011

PEGETRON

, UNITRON

et INTRON A

sont des marques déposées de Schering-Plough

Ltd., utilisées sous licence.

REDIPEN

est une marque déposée de Schering-Plough Canada inc.

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Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 2 de 87

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

DESCRIPTION................................................................................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 4

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 27

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 29

SURDOSAGE .................................................................................................................. 38

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 38

STABILITÉ ET CONSERVATION ................................................................................ 42

FORME POSOLOGIQUE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ..................... 43

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 48

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 48

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 49

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 59

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 62

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 69

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 71

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 3 de 87

PEGETRON

MD

ribavirine et interféron alfa-2b péguylé

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d'administration

Forme posologique /

Teneur

Ingrédients non médicinaux

pertinents du point de vue

clinique

ribavirine

orale

Capsules /

200 mg

Lactose monohydraté

Voir la section Formes

posologiques, composition et

conditionnement, pour connaître

la liste complète des ingrédients.

interféron alfa-2b péguylé

sous-cutanée

Poudre pour solution injectable en

flacon /

50 µg/0,5 mL

80 µg/0,5 mL

100 µg/0,5 mL

120 µg/0,5 mL

150 µg/0,5 mL

Poudre pour solution injectable en

dispositif d'administration unidose

REDIPEN

50 µg/0,5 mL

80 µg/0,5 mL

100 µg/0,5 mL

120 µg/0,5 mL

150 µg/0,5 mL

Aucun

Voir la section Formes

posologiques, composition et

conditionnement, pour connaître

la liste complète des ingrédients.

DESCRIPTION

PEGETRON est une association médicamenteuse composée de ribavirine et d’interféron alfa-2b

péguylé, soit les capsules PEGETRON (ribavirine) et la poudre pour solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé).

Capsules PEGETRON (ribavirine) : La ribavirine est un analogue de synthèse des nucléosides

qui exerce une action in vitro contre certains virus à ARN et à ADN.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : L'interféron alfa-

2b péguylé renferme une forme modifiée d'interféron alfa-2b recombinant, obtenue par

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Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 4 de 87

conjugaison covalente avec une chaîne de monométhoxypolyéthylène glycol (PEG, poids

moléculaire moyen de 12 000 daltons). La molécule entière a un poids moléculaire moyen

d'environ 31 000 daltons.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

PEGETRON (ribavirine et interféron alfa-2b péguylé) est indiqué pour :

Le traitement des adultes (âgés ≥ 18 ans) atteints d’une hépatite C chronique qui présentent

une hépatopathie compensée et sont séropositifs à l’égard de l’ARN du VHC, y compris les

patients qui n'ont pas encore été traités et ceux qui ont connu l’échec d’un traitement

associatif composé d'interféron alpha (péguylé ou non) et de ribavirine.

La considération de la reprise du traitement doit être fondée sur les caractéristiques de chaque

patient et l'évaluation du rapport bienfaits/risques propre à chaque cas (voir la section ESSAIS

CLINIQUES pour connaître les détails).

Les patients qui présentent les caractéristiques suivantes sont plus susceptibles de bénéficier

de la reprise du traitement après l'échec d'un cycle de traitement associatif : les patients qui

ont déjà eu une rechute, ceux qui ont déjà reçu un traitement à l'interféron (non péguylé),

ceux chez qui le stade de fibrose est bas, ceux dont la charge virale était réduite au départ et

ceux qui sont infectés par les génotypes 2 ou 3 du VHC.

Les patients qui présentent les caractéristiques suivantes sont moins susceptibles de

bénéficier de la reprise du traitement après l'échec d'un cycle de traitement associatif : les

patients qui n'ont pas présenté de réponse au traitement précédent, ceux qui ont déjà reçu un

traitement à l'interféron péguylé, ceux qui présentent une fibrose en pont ou une cirrhose

marquée et ceux qui sont infectés par le génotype 1 du VHC.

CONTRE-INDICATIONS

PEGETRON est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité aux

interférons, à la ribavirine ou à tout ingrédient entrant dans la composition des capsules ou de

la poudre pour solution injectable. Pour connaître la liste complète des contre-indications,

voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la présente

monographie de produit.

PEGETRON ne doit pas être employé par des femmes enceintes ou par des hommes dont la

partenaire est enceinte. On doit exercer une grande prudence pour éviter que les femmes qui

suivent un traitement par PEGETRON, ou dont le partenaire suit un tel traitement, ne

deviennent enceintes. Le traitement par PEGETRON ne doit être instauré que si un résultat

négatif au test de grossesse a été obtenu depuis peu. Les femmes en âge de procréer et leurs

partenaires masculins ne doivent pas recevoir de traitement par PEGETRON à moins

d’utiliser une méthode de contraception efficace (deux moyens contraceptifs fiables, un pour

chacun des partenaires) pendant toute la durée du traitement et durant les six mois qui suivent

la fin du traitement (soit une période correspondant à 15 fois la demi-vie d’élimination de la

ribavirine). On a en effet découvert que la ribavirine avait des effets tératogènes ou

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Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 5 de 87

embryocides importants chez toutes les espèces animales pour lesquelles on avait effectué

des études rigoureuses à ce chapitre. Ces effets sont survenus à la suite de l'administration de

doses aussi faibles qu'un vingtième de la dose recommandée chez l'humain de capsules

PEGETRON (ribavirine) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

PEGETRON ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une hépatite auto-immune ou

ayant des antécédents de maladie auto-immune.

PEGETRON est contre-indiqué chez les patients qui présentent une affection mentale grave

ou des antécédents de trouble mental grave.

PEGETRON est contre-indiqué en présence d'une anomalie fonctionnelle thyroïdienne

réfractaire à la pharmacothérapie.

Les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (dont la clairance de la créatinine se

chiffre à moins de 50 mL/min) ne doivent pas être traités par PEGETRON.

Les patients atteints d’une hépatopathie décompensée ne doivent pas être traités par

PEGETRON.

Le traitement par PEGETRON est contre-indiqué chez les épileptiques.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Les interférons alpha, y compris PEGETRON, déclenchent ou aggravent des troubles

neuropsychiatriques, autoimmuns, ischémiques ou infectieux pouvant menacer le pronostic vital

ou être mortels. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance très étroite assortie

d’évaluations cliniques et biochimiques périodiques. Dans les cas où les signes ou les symptômes

graves de ces affections persistent ou si de tels signes ou symptômes s’aggravent, il importe de

cesser le traitement. Dans de nombreux cas, mais pas tous les cas, l’arrêt du traitement entraîne

leur disparition.

Des effets psychiatriques mortels ou menaçant la vie, notamment des dépressions graves, des

comportements suicidaires (idées suicidaires, tentatives de suicide et suicide), des psychoses

accompagnées d’hallucinations et des comportements agressifs, parfois dirigés vers les autres,

ont été signalés chez certains patients présentant ou non des antécédents de troubles

psychiatriques pendant un traitement d'association par la ribavirine et l’interféron alfa-2b

péguylé ou par la ribavirine et l’interféron alfa-2b et pendant le suivi (voir la section EFFETS

INDÉSIRABLES). D'autres effets sur le système nerveux central (SNC), se manifestant entre

autres par de la confusion et d'autres altérations de l'état mental, ont été observés lors des

traitements par des interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé.

On doit donc faire preuve d'une grande prudence quand on prescrit le traitement par PEGETRON

à des patients qui ont des antécédents de troubles psychiatriques et qui mentionnent avoir

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Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 6 de 87

souffert de dépression grave. Si des troubles psychiatriques ou des effets indésirables touchant le

SNC surviennent en cours de traitement, notamment la dépression clinique, il est recommandé de

surveiller étroitement les patients durant le traitement et la période de suivi de six mois, en

gardant à l’esprit la gravité éventuelle de tels effets. Si de tels symptômes apparaissent, le

médecin prescripteur doit garder à l'esprit la gravité potentielle de ces effets indésirables. Si les

symptômes persistent ou s'aggravent, il faut abandonner l'emploi de PEGETRON.

Généralités

On ne doit pas administrer PEGETRON aux patients qui ont de graves maladies débilitantes.

Des études cliniques indiquent que l'utilisation de capsules PEGETRON (ribavirine) en

monothérapie n'est pas efficace et que les capsules PEGETRON (ribavirine) ne doivent pas être

utilisées seules. L’efficacité et l’innocuité de la ribavirine ont été évaluées dans un seul contexte :

en association avec de l’interféron alfa-2b péguylé (PEGETRON).

PEGETRON peut causer des effets indésirables modérés ou graves qui nécessiteront une

réduction de la dose ou la suspension temporaire du traitement par les capsules PEGETRON

(ribavirine) ou la poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé), ou

par les deux médicaments à la fois. En général, ces mesures permettent de corriger ces effets

indésirables, mais il faut parfois abandonner complètement le traitement. Des lignes directrices

d'ajustement posologique plus rigoureuses s'appliquent aux patients atteints d'une maladie

cardiaque (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études types de carcinogénicité ont été réalisées chez des rongeurs qui n’étaient que

faiblement exposés à la ribavirine comparativement aux humains en contexte de traitement

(facteur de 0,1 chez le rat et de 1 chez la souris); elles n’ont pas mis en évidence la

tumorigénicité de cette substance. De plus, lors d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines

ayant pour modèle la souris hétérozygote p53 (+/-), la ribavirine n’a pas entraîné la formation de

tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (facteur d’exposition plasmatique par rapport à

celui de l’homme : 2,5). La ribavirine ne s'est pas révélée carcinogène lorsqu'elle a été

administrée durant deux ans à des rats à raison de doses pouvant atteindre 40 mg/kg (la dose

correspondante chez l'humain est estimée à 5,71 mg/kg, ajustée en fonction de l'aire de la surface

corporelle d'un adulte pesant 60 kg). Bien que ces essais ne suggèrent pas que PEGETRON

(ribavirine) en capsules puisse avoir un pouvoir carcinogène chez l’humain, la dose

susmentionnée était inférieure à la dose maximale tolérée. Par conséquent, l’essai de deux ans ne

permet pas de déterminer avec exactitude le pouvoir carcinogène de la ribavirine. La ribavirine

doit donc être considérée comme étant possiblement carcinogène.

La ribavirine a fait preuve d’effets génotoxiques et mutagènes dans certaines études de

génotoxicité in vivo et in vitro. Des études ont révélé que la ribavirine n’exerce aucun effet

oncogène chez la souris gavée de doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour, ni chez le rat gavé de

doses pouvant aller jusqu’à 40 mg/kg/jour (voir la section TOXICOLOGIE).

Voir aussi la section TOXICOLOGIE pour connaître les données sur les animaux.

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Fonction cardiovasculaire

Des cas de douleurs thoraciques, d’hypertension, d’arythmie cardiaque, d’ischémie cardiaque et

d’infarctus du myocarde ont été signalés chez des patients présentant ou non des antécédents de

troubles ou d’anomalies cardiaques consécutivement à l’emploi d’interférons alpha, y compris

l’interféron alfa-2b péguylé (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). PEGETRON ne

devrait pas être administré aux patients ayant des antécédents de maladie cardiaque grave, y

compris une cardiopathie instable ou non maîtrisée, remontant à moins de 6 mois. Comme c'est

le cas pour tous les interférons alpha, l'administration de PEGETRON exige une surveillance

étroite du patient si celui-ci a des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du

myocarde, d'arythmies cardiaques, s’il est atteint d'arythmies ou l’a déjà été. En présence

d'anomalie cardiaque, la réalisation d'une électrocardiographie avant et pendant le traitement est

recommandée. Les arythmies cardiaques (surtout supraventriculaires) répondent habituellement

au traitement antiarythmique classique mais peuvent commander l'abandon du traitement par

PEGETRON. Dans de rares cas, une cardiomyopathie, qui peut être réversible lorsque le

traitement à l’interféron alpha est arrêté, a été signalée chez des patients sans manifestation

antérieure de maladie cardiaque.

Un cas de thrombose veineuse profonde a été signalé dans le cadre d'un essai clinique sur la

reprise du traitement mené chez des patients qui avaient déjà connu l'échec d'un traitement

associatif composé d'interféron et de ribavirine.

Hydratation : Il importe de maintenir une bonne hydratation des patients au cours du traitement

par PEGETRON, une hypotension liée à une déplétion hydrique ayant été observée dans

quelques cas au cours du traitement par des interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b

péguylé. Il pourrait se révéler nécessaire de compenser les pertes liquidiennes.

Troubles cérébrovasculaires

Des événements cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques ont été signalés chez des

patients recevant un traitement à base d’interféron alfa, incluant l’interféron alfa-2b péguylé. Les

événements sont survenus chez des patients présentant peu ou pas de facteurs de risque

d’accident vasculaire cérébral, incluant les patients âgés de moins de 45 ans. Comme ces

événements sont signalés de façon spontanée, on ne peut en estimer la fréquence, et il est

difficile d’établir une relation de cause à effet entre le traitement à base d’interféron alfa et ces

événements.

Troubles dentaires et périodontiques

Des troubles dentaires et périodontiques ont été signalés chez des patients recevant de la

ribavirine et un interféron péguylé en concomitance. De plus, la sécheresse de la bouche pourrait

nuire à l’état des dents et des muqueuses buccales durant un traitement à long terme à la

ribavirine en concomitance avec l’interféron alfa-2b péguylé. Les patients doivent se brosser les

dents avec soin deux fois par jour et passer un examen dentaire régulièrement. De plus, certains

patients peuvent présenter des vomissements. Si c’est le cas, il faut leur conseiller de bien se

rincer la bouche par après.

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Oreilles/nez/gorge

Des troubles auditifs et des cas de perte auditive ont été signalés à la suite de l’emploi

d’interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète sucré et hyperglycémie : Comme pour les autres interférons alpha, on a observé des cas

de diabète sucré et d'hyperglycémie chez les patients traités par l’interféron alfa-2b péguylé. La

glycémie des patients symptomatiques doit faire l’objet d’un suivi. Il peut être nécessaire

d'ajuster les doses de la médication antidiabétique chez les patients atteints de diabète sucré.

Altération de la fonction thyroïdienne : On a signalé, quoique rarement, des cas d’anomalies

de la fonction thyroïdienne se traduisant par une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie chez des

patients atteints d’hépatite C chronique traitée à l’aide d’un interféron alpha, y compris

l’interféron alfa-2b péguylé. Le dysfonctionnement thyroïdien apparu durant le traitement peut

disparaître ou non à l’arrêt de celui-ci. Il convient de mesurer le taux de thyrotrophine (TSH) de

tout patient qui présente des symptômes évocateurs d'un trouble thyroïdien alors qu'il suit un

traitement par PEGETRON. En présence d’un trouble thyroïdien, on peut instaurer ou poursuivre

le traitement par PEGETRON dans la mesure où l'on peut maintenir le taux de TSH dans les

limites de la normale à l'aide de médicaments.

Hypertriglycéridémie : Des cas d’hypertriglycéridémie ou d’aggravation, parfois marquée,

d’une hypertriglycéridémie ont été observés durant le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé.

Une surveillance de la lipidémie est donc recommandée.

Fonction gastro-intestinale

Colite : Comme avec les autres interférons alpha, des cas de colite ulcéreuse et de colite

ischémique, parfois sérieux, ont été observés dans les 12 semaines suivant le début du traitement

par l’interféron alfa-2b péguylé. Il importe de mettre immédiatement fin au traitement par

PEGETRON si des symptômes de colite se déclarent (les manifestations typiques comprennent

les douleurs abdominales, la diarrhée sanglante et la fièvre). La colite se résorbe habituellement

entre 1 et 3 semaines après l’interruption du traitement par un interféron alpha.

Fonction hématologique

Anémie : Au cours des essais cliniques, on a observé une anémie hémolytique

(hémoglobinémie inférieure à 10 g/dL) chez une proportion de patients traités à l’aide de

ribavirine associée à de l’interféron alfa-2b péguylé pouvant aller jusqu’à 28 %. L'anémie

s'est manifestée entre la première et la 4

e

semaine de traitement par PEGETRON

(ribavirine) en capsule. En raison de cette chute initiale marquée de l'hémoglobinémie, on

recommande d’effectuer un hémogramme avant d'amorcer le traitement, puis après 2 et

4 semaines de traitement ou à intervalles plus rapprochés si l'état du patient l'exige. On

doit ensuite suivre le patient en fonction de son état clinique.

Bien que la ribavirine n’exerce pas d’effet nocif direct sur la fonction cardiovasculaire, l'anémie

qui accompagne le traitement par ce médicament peut entraîner une détérioration de la fonction

cardiaque ou l'exacerbation des symptômes d'une coronaropathie préexistante. On doit donc

Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 9 de 87

évaluer la fonction cardiaque des patients avant d’entreprendre le traitement et la surveiller de

manière appropriée tout au long du traitement. On devra interrompre temporairement le

traitement ou l'abandonner si l'on constate une détérioration quelconque de la fonction

cardiovasculaire (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Puisque l'anémie

provoquée par le médicament peut aggraver les maladies cardiaques, on ne doit pas administrer

PEGETRON aux patients qui ont des antécédents de cardiopathie importante ou instable.

On ne doit pas administrer PEGETRON aux patients qui présentent une hémoglobinopathie (p.

ex., thalassémie, drépanocytose).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Fonction hépatique : Il faut surveiller étroitement l'état de tout patient chez lequel des

anomalies fonctionnelles hépatiques ou une hépatopathie surviennent pendant le traitement.

Comme c’est le cas avec tous les interférons, on doit mettre fin au traitement par PEGETRON

chez tous les patients chez lesquels on note une prolongation des marqueurs de la coagulation, ou

de tout autre marqueur de la fonction hépatique, qui pourrait laisser soupçonner une

décompensation hépatique (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’efficacité

et l’innocuité de l’interféron alfa-2b péguylé n’ont pas été évaluées chez les patients présentant

un dysfonctionnement hépatique grave. PEGETRON ne doit donc pas être employé chez ces

patients. Le traitement par PEGETRON doit être interrompu chez tous les patients qui présentent

les signes et les symptômes d'une insuffisance hépatique. Les patients doivent subir des tests

pour déceler la présence d'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC). Les autres causes d'hépatite

chronique, dont l'hépatite auto-immune, doivent être écartées.

On dispose de peu de données sur le traitement par PEGETRON de patients atteints d'un

dysfonctionnement hépatique léger ou modéré. Dans une étude de phase I menée en mode

parallèle auprès d'un petit nombre de patients (n = de 5 à 7 sujets par groupe) présentant divers

degrés de dysfonctionnement hépatique (léger, modéré ou grave), on a observé, après

l'administration d'une dose unique, une hausse de la C

proportionnelle à la gravité du

dysfonctionnement hépatique (p < 0,05). On n'a observé aucune différence statistiquement

significative au chapitre de l'ASC

, néanmoins la petite taille de la population étudiée interdit

quelque généralisation que ce soit.

Pancréatite : Une pancréatite, menaçant parfois le pronostic vital, s’est produite chez des

patients traités par les interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé. Le traitement par

PEGETRON doit être suspendu si des signes ou des symptômes de pancréatite se manifestent.

Le traitement doit être abandonné chez les patients dont la pancréatite est confirmée.

Système immunitaire

Hypersensibilité aiguë : Des réactions d’hypersensibilité aiguë (telles que œdème

angioneurotique, bronchoconstriction et anaphylaxie) ont été observées en de rares occasions

durant le traitement par un interféron alpha. Si de telles réactions survenaient pendant le

traitement par PEGETRON, on doit cesser l’administration des médicaments et entreprendre

immédiatement le traitement médical approprié. Comme avec les autres interférons alpha, on a

observé de rares cas d’urticaire durant le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé. Il n’y a pas

Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 10 de 87

lieu d’interrompre le traitement dans les cas d’éruptions cutanées transitoires.

Toxicité de la moelle osseuse : Les interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé,

peuvent altérer la fonction de la moelle osseuse, effet pouvant se traduire par une cytopénie

grave. Comme les autres interférons alpha, l’interféron alfa-2b péguylé peut entraîner, quoique

très rarement, une anémie aplasique. Il faut réduire la posologie de PEGETRON ou mettre fin au

traitement chez les patients dont le nombre de neutrophiles ou de plaquettes diminue (voir la

rubrique Ajustement de la posologie de la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets immunologiques : On a associé un certain nombre de réactions cutanées à médiation

immunitaire à l’emploi d’interférons alpha : elles allaient de l’érythème polymorphe à des cas

plus graves, mais très rares, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec

épidermolyse.

Maladie auto-immune : La formation d’auto-anticorps a été signalée dans le cadre de

traitements à l’aide d’interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé. Pendant un

traitement par un interféron, les manifestations cliniques des maladies auto-immunes sont

davantage susceptibles de se produire chez les personnes prédisposées à ce type d’affections.

Fièvre : Bien que le traitement par l'interféron puisse provoquer des symptômes pseudo-

grippaux, on doit écarter toute autre cause possible de fièvre persistante avant de l'imputer au

traitement.

Fonction neurologique

Une obnubilation importante et le coma, y compris des cas d’encéphalopathie, ont été observés

chez certains patients, habituellement des personnes âgées, traités à doses élevées. Bien que ces

réactions soient généralement réversibles à l’arrêt du traitement, leur disparition a demandé

jusqu’à 3 semaines chez quelques sujets. Des crises convulsives se sont produites en de très rares

occasions avec de fortes doses d’interféron alfa-2b péguylé.

Effets sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines : Il importe de dire

aux patients que le traitement par PEGETRON rend fatigués, somnolents ou confus d’éviter de

conduire ou de faire fonctionner des machines.

Fonction ophtalmologique

Altérations oculaires : Comme c’est le cas avec les autres interférons alpha, des troubles

oculaires, notamment des rétinopathies (y compris l’œdème maculaire), des hémorragies

rétiniennes, l'obstruction de l'artère ou de la veine de la rétine, un décollement séreux rétinien,

des exsudats rétiniens blancs, l’altération de l’acuité visuelle ou du champ visuel, la névrite

optique et l’œdème papillaire, ont été observés, bien que rarement, à la suite d’un traitement par

l’interféron alfa-2b péguylé (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Ces événements ont

été signalés après plusieurs mois de traitement, mais également après des périodes de traitement

plus courtes. Tout patient devrait subir un examen des yeux au début du traitement. Il faut

procéder sans tarder à un examen approfondi des yeux de tout patient qui se plaint de symptômes

oculaires, y compris d'une altération de son acuité visuelle ou de son champ visuel, pendant le

Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 11 de 87

traitement par PEGETRON. Comme ces troubles peuvent découler d’autres problèmes de santé,

la réalisation périodique d'un examen des yeux pendant le traitement par PEGETRON est

recommandée chez tout patient atteint d’une affection pouvant être associée à une rétinopathie,

comme le diabète ou l’hypertension artérielle. On doit envisager de mettre fin au traitement par

PEGETRON dans les cas d’apparition ou d’aggravation de troubles ophtalmiques.

Fonction rénale

Fonction rénale : Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale de tous les patients avant

l’instauration du traitement par PEGETRON et de les surveiller étroitement pendant toute la

durée du traitement (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des augmentations

du taux sérique de créatinine ont été observées chez des patients présentant une insuffisance

rénale et traités par des interférons, y compris PEGETRON. Chez les patients présentant un

dysfonctionnement rénal, il faut surveiller attentivement l’apparition de signes et de symptômes

d’effets toxiques du traitement, entre autres des augmentations du taux de créatinine sérique. Il

faudrait, dans ces cas, réduire la dose hebdomadaire d’interféron alfa-2b péguylé si cela est

indiqué sur le plan médical (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les

patients qui présentent un dysfonctionnement rénal et(ou) ceux qui sont âgés de plus de 50 ans

doivent être surveillés plus attentivement, au niveau de l’apparition d’une anémie. PEGETRON

ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal grave (clairance

de la créatinine inférieure à 50 mL/min), car l’élimination de l’interféron alfa-2b péguylé est

ralentie en présence d’une atteinte rénale importante (voir les sections MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et CONTRE-INDICATIONS). Si le taux de créatinine

sérique s’élève à plus de 2 mg/dL, il faut interrompre le traitement par PEGETRON.

On a évalué la pharmacocinétique de la ribavirine chez un petit nombre de sujets présentant

divers degrés d'atteinte rénale (n = 6 par groupe), à la suite de l'administration, par voie orale,

d'une dose unique (400 mg) de ribavirine. On a observé une hausse à la fois de la C

et de

l'ASC

de la ribavirine qui semblait proportionnelle au degré de dysfonctionnement rénal. La

petite taille des échantillons étudiés ne permet pas de faire des recommandations posologiques

valables et on ne peut donc pas recommander l'usage de PEGETRON en présence d'un

dysfonctionnement rénale modéré ou grave.

Fonction respiratoire

Altération de la fonction pulmonaire : Comme avec les autres interférons alpha, on a observé,

en de rares occasions, des cas d’infiltrats pulmonaires, de pneumopathie inflammatoire,

d’hypertension pulmonaire ou de pneumonie, entraînant parfois le décès, chez des patients traités

par l’interféron alfa-2b péguylé. On doit effectuer une radiographie thoracique chez tout patient

qui souffre de fièvre, de toux, de dyspnée ou d’autres symptômes d’ordre respiratoire. Si les

résultats de cet examen révèlent la présence d’infiltrats pulmonaires ou mettent en évidence une

altération de la fonction pulmonaire, on doit placer le patient sous étroite surveillance et, si

nécessaire, interrompre le traitement par PEGETRON. L’interruption rapide du traitement alliée

à une corticothérapie semble faire céder ces événements indésirables (ÉI) de nature pulmonaire.

De plus, ces derniers ont été signalés plus fréquemment dans les cas où du shosaikoto (aussi

connu sous le nom de Xiao Chai Hu Tang), un remède chinois à base d’herbes, et l’interféron

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 12 de 87

alpha étaient administrés de façon concomitante. PEGETRON ne devrait pas être administré à

des personnes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Fonction sexuelle/reproduction

Répercussions sur la fertilité : Aucun essai toxicologique visant à déterminer l’effet de

l’interféron alfa-2b péguylé associé à la ribavirine sur la capacité de reproduction n’a été réalisé.

Cependant, les données fournies ci-dessous concernant l’emploi de ces agents en monothérapie

indiquent qu’ils ont tous deux des effets néfastes sur la reproduction. Il faut donc présumer que

les effets de chacun des deux agents seront également exercés par leur association.

Les interférons, y compris l’interféron alfa-2b péguylé, peuvent avoir un effet néfaste sur la

fertilité. On a observé des anomalies du cycle menstruel dans des études sur l'emploi d'interféron

chez des primates non humains. Des diminutions des concentrations sériques d'estradiol et de

progestérone ont aussi été signalées chez des femmes traitées par l’interféron leucocytaire

humain. Les effets de l’interféron sur la fertilité masculine n’ont pas été étudiés. Un effet

possible sur la fertilité masculine est donc également à considérer. On a évalué la génotoxicité et

le pouvoir clastogène de l’interféron alfa-2b péguylé dans le cadre d'essais sur bactéries (test

d'Ames) et cellules de mammifères (leucocytes humains du sang périphérique); les résultats de

ces deux essais se sont révélés négatifs.

On doit être prudent en administrant PEGETRON à des hommes fertiles. Des études réalisées

chez la souris en vue d'évaluer l'évolution et la réversibilité de la dégénérescence testiculaire

causée par la ribavirine administrée durant 3 ou 6 mois à des doses de 15 à 150 mg/kg/jour

(correspondant à des doses de 1,25 à 12,5 mg/kg/jour chez l'humain, après ajustement en

fonction de la surface corporelle d'un adulte de 60 kg, soit de 0,2 à 0,8 fois la dose maximale

quotidienne chez l'humain) ont révélé des anomalies spermatiques. Cette toxicité testiculaire

causée par la ribavirine avait pour ainsi dire disparu totalement après un ou deux cycles de

spermatogenèse à la suite de l'arrêt du traitement.

Peau

Maladie psoriasique et sarcoïdose : Comme on a associé des cas d’exacerbation de maladie

psoriasique et de sarcoïdose au traitement par les interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b

péguylé, on ne recommande l’emploi de PEGETRON chez les patients atteints de psoriasis ou de

sarcoïdose que si les avantages escomptés du traitement l’emportent sur les risques possibles

qu’il comporte.

Populations particulières

Femmes enceintes (voir la section CONTRE-INDICATIONS) : PEGETRON ne doit pas être

utilisé chez les femmes enceintes. L’interféron alfa-2b a eu des effets abortifs chez Macaca

mulatta (singes rhésus) aux doses de 15 et de 30 x 10

UI/kg (soit l’équivalent de doses de 5 et

de 10 x 10

UI/kg après ajustement en fonction de la surface corporelle d’un humain de 60 kg). Il

est fort probable que l’interféron alfa-2b péguylé exerce les mêmes effets. Il est connu que des

doses élevées d’autres formes d’interférons alpha et bêta ont des effets anovulatoires et abortifs

chez le singe rhésus.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 13 de 87

On a découvert que la ribavirine avait des effets tératogènes ou embryocides importants chez

toutes les espèces animales pour lesquelles on avait effectué des études rigoureuses à ce chapitre.

Ces effets sont survenus à la suite de l'administration de doses aussi faibles qu'un vingtième de la

dose recommandée chez l'humain. On a noté des malformations du crâne, du palais, des yeux,

des mâchoires, des membres, du squelette et de l'appareil digestif. La fréquence et la gravité des

effets tératogènes étaient proportionnelles à la dose de ribavirine administrée. On a constaté une

baisse du taux de survie des fœtus et de la progéniture. Les études classiques sur l'embryotoxicité

et la tératogenèse effectuées chez le lapin et le rat ont montré que les doses dénuées de tels effets

étaient nettement inférieures à la dose clinique suggérée (0,3 mg/kg/jour pour le rat et le lapin,

soit environ 0,06 fois la dose quotidienne de ribavirine recommandée chez l'humain). On n'a

observé aucun effet toxique chez la mère ou sa progéniture au cours d'une étude de toxicité

périnatale et postnatale pendant laquelle on a administré à des rats, par voie orale, une dose de

ribavirine allant jusqu'à 1 mg/kg/jour (ce qui correspond à une dose de 0,17 mg/kg chez l'humain,

après ajustement en fonction de la surface corporelle d'un adulte de 60 kg, soit environ 0,01 fois

la dose maximale quotidienne de ribavirine recommandée chez l'humain).

Traitement et post-traitement : Risque potentiel pour le fœtus : En raison des effets tératogènes

possibles des capsules PEGETRON (ribavirine) chez l'humain, on recommande aux patients

masculins de prendre les mesures nécessaires pour éviter tout risque de grossesse chez leurs

partenaires de sexe féminin durant le traitement par PEGETRON et durant les six mois qui

suivent la fin du traitement (soit une période correspondant à 15 fois la demi-vie d'élimination de

la ribavirine). On sait que la ribavirine s'accumule dans les espaces intracellulaires et qu’elle est

éliminée très lentement de l’organisme. Dans le cadre d’études chez les animaux, la ribavirine a

entraîné des modifications spermatiques à des doses inférieures à la dose clinique. On ne sait pas

dans quelle mesure la ribavirine présente dans les spermatozoïdes risque d'avoir les effets

tératogènes qu'on lui connaît au moment de la fécondation de l'ovule. A l’issue d’un essai de

létalité dominante réalisé chez le rat, on a conclu que celle-ci n'était pas provoquée par la

ribavirine administrée à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg durant 5 jours (ce qui correspond à

des doses situées entre 7,14 et 28,6 mg/kg chez l'humain, après ajustement en fonction de la

surface corporelle d'un adulte de 60 kg, soit environ 1,7 fois la dose maximale quotidienne

recommandée de ribavirine chez l'humain).

Les femmes qui peuvent procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas recevoir de

traitement par PEGETRON à moins d’utiliser une méthode de contraception efficace (deux

moyens contraceptifs fiables, un pour chaque partenaire) pendant toute la durée du traitement.

Par ailleurs, la demi-vie (t

) de la ribavirine étant de 12 jours après l'administration de doses

répétées, cette contraception doit être maintenue durant les 6 mois qui suivent la fin du traitement.

Les hommes traités par PEGETRON et leurs partenaires de sexe féminin doivent utiliser une

méthode de contraception efficace (deux moyens contraceptifs fiables, un pour chaque

partenaire) durant tout le traitement et aussi durant les 6 mois qui suivent la fin du traitement

(soit durant une période correspondant à 15 fois la demi-vie d'élimination de la ribavirine).

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 14 de 87

Si une grossesse survient pendant le traitement ou les 6 mois qui suivent la fin du traitement, la

patiente ou la partenaire du patient doit être informée des effets tératogènes importants des

capsules PEGETRON (ribavirine) chez le fœtus. De plus, les médecins doivent signaler de telles

grossesses au Service d'information médicale de Merck Canada Inc. en téléphonant au

1 800 463-5442.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si l'interféron alfa-2b, l’interféron alfa-2b péguylé ou la

ribavirine sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné le risque de réactions défavorables

graves que pourrait provoquer PEGETRON chez les nourrissons, les femmes qui allaitent

doivent cesser de le faire avant d’entreprendre un traitement par PEGETRON.

Pédiatrie : (< 18 ans) : L’efficacité et l’innocuité de PEGETRON dans cette population n’ont

pas été évaluées (voir la section INDICATION ET USAGE CLINIQUE). L'emploi de

PEGETRON est donc déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Co-infection par le VHC et le VIH ou le VHB : L’efficacité et l’innocuité du traitement par

PEGETRON n’ont pas été établies chez les patients atteints d’hépatite C et infectés par le virus

de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l’hépatite B (VHB).

Transplantation : L’efficacité et l’innocuité du traitement par PEGETRON n’ont pas été

établies chez les patients ayant subi une transplantation du foie ou d’un autre organe. Des

données préliminaires révèlent que les traitements par un interféron alpha peuvent être associés à

une augmentation du taux de rejet du greffon chez les greffés du rein. Des cas de rejet du greffon

ont également été signalés chez des patients greffés du foie, mais on n’a pu établir de lien de

cause à effet entre ce phénomène et le traitement par un interféron alpha.

Surveillance et analyses de laboratoire

La réalisation des analyses sanguines courantes, d'un bilan biochimique et d'épreuves

fonctionnelles thyroïdiennes est obligatoire chez tout patient avant la mise en route du traitement

par PEGETRON. Pour ce faire, on peut se guider sur les valeurs préthérapeutiques acceptables

suivantes :

hémoglobine :

≥ 12 g/dL (femmes); ≥ 13 g/dL (hommes)

plaquettes :

≥ 100 x 10

neutrophiles :

≥ 1,5 x 10

TSH :

dans les limites de la normale

Ces épreuves devront être répétées 2 et 4 semaines après le début du traitement, puis

périodiquement selon l’état clinique du patient.

L’uricémie pourrait augmenter en raison d’une hémolyse provoquée par les capsules

PEGETRON (ribavirine); par conséquent, il faut être à l’affût de tout signe de goutte chez les

patients prédisposés.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 15 de 87

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Des effets indésirables potentiellement graves associés à PEGETRON ont été signalés dans le

cadre d’études cliniques contrôlées (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Renseignements

d’innocuité généraux).

Les effets indésirables le plus souvent (≥ 25 %) signalés avec PEGETRON étaient la fatigue, la

fièvre, les céphalées, les rigors, la myalgie, l'insomnie, l’inflammation au point d’injection, les

réactions au point d’injection, les symptômes pseudo-grippaux, la perte de poids, l’anorexie, les

nausées, l’arthralgie, la myalgie, la dépression, l’irritabilité, la dyspnée, l’alopécie, le prurit,

l’anémie et la neutropénie. Les effets indésirables le plus souvent signalés étaient surtout

d’intensité légère à modérée et pouvaient être pris en charge sans avoir à ajuster la dose du

médicament ou à cesser le traitement.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d'effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques se révèlent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux

médicaments et pour l’estimation des taux.

L’innocuité de PEGETRON a été évaluée au cours de deux études cliniques contrôlées ayant

réuni plus de 3 500 patients adultes infectés par le VHC et n’ayant jamais été traités auparavant à

qui on a administré de la ribavirine et de l’interféron alfa-2b péguylé durant une période

maximale de 48 semaines. En outre, l'innocuité de PEGETRON a été évaluée dans le cadre d'un

essai clinique contrôlé mené chez plus de 2 200 adultes infectés par le VHC qui avaient déjà

connu l'échec d'un traitement associatif composé d'interféron alpha et de ribavirine et qui, par la

suite, ont été traités à l'interféron alfa-2b péguylé durant une période maximale de 48 semaines.

Étude 1 : Ribavirine plus interféron alfa-2b péguylé vs ribavirine plus interféron alfa-2b

chez des patients n’ayant jamais été traités auparavant

Une étude à répartition aléatoire sur PEGETRON a comparé un traitement au moyen de deux

schémas posologiques d’interféron alfa-2b péguylé et de ribavirine [interféron alfa-2b péguylé à

1,5 µg/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine / capsules de ribavirine à 800 mg par voie

orale par jour (en doses fractionnées); interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg par voie sous-

cutanée une fois par semaine pendant quatre semaines, puis à 0,5 µg/kg par voie sous-cutanée

une fois par semaine pendant 44 semaines / ribavirine à 1 000/1 200 mg par voie orale par jour

(en doses fractionnées)] avec un traitement par INTRON A

(interféron alfa-2b) [3 MUI par

voie sous-cutanée trois fois par semaine / ribavirine à 1 000/1 200 mg par voie orale par jour (en

doses fractionnées)] chez 1 530 adultes. Les patients n’ayant jamais reçu d’interféron ont été

traités pendant 48 semaines et suivis pendant 24 semaines après le traitement.

Les ÉI le plus fréquemment observés qui se sont produits chez ≥ 10 % des patients sont indiqués

dans le tableau ci-après et sont classés en fonction des groupes de traitement.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 16 de 87

Tableau 1 - Événements indésirables signalés dans le cadre de l’étude 1 (10 % des patients, dans l’un ou l’autre groupe de

traitement)

% de patients

PEGETRON

interféron alfa-2b +

ribavirine

PEG2b 1,5/R

PEG2b 0,5/R

n = 514

I/R

n = 505

800 mg

n = 511

> 10,6 mg/kg

n = 188

Point d’injection

Inflammation

Réaction

Système nerveux autonome

Sécheresse de la bouche

Transpiration profuse

Organisme entier

Asthénie

Fatigue

Fièvre

Céphalées

Symptômes pseudo-grippaux

Frissons

Douleur au QSD

Perte de poids

Système nerveux central

Étourdissements

Appareil digestif

Douleur abdominale

Anorexie

Diarrhée

Nausées

Vomissements

Appareil locomoteur

Arthralgie

Douleur musculo-squelettique

Myalgie

Troubles psychiatriques

Anxiété

Difficulté de concentration

Dépression

Labilité émotionnelle

Insomnie

Irritabilité

Mécanismes de résistance

Infection virale

Appareil respiratoire

Toux

Dyspnée

Pharyngite

Rhinite

Peau et annexes

Alopécie

Prurit

Éruptions cutanées

Sécheresse de la peau

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

R = ribavirine

I = interféron alfa-2b

1 : Quadrant supérieur droit

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 17 de 87

Les événements indésirables signalés chez 5 à 10 % des patients appartenant au groupe qui

recevait la dose recommandée de PEGETRON ont été les suivants : douleur thoracique, douleur

au quadrant supérieur droit, paresthésie, hypothyroïdie, constipation, dyspepsie, tachycardie,

agitation, nervosité, ménorragie, troubles menstruels, toux sèche, rhinite, dysgueusie et vision

brouillée.

Les événements indésirables signalés chez 2 à 5 % des patients appartenant au groupe qui

recevait la dose recommandée de PEGETRON ont été les suivants : douleur au point d’injection,

bouffées vasomotrices, hypotension, troubles des glandes lacrymales, érythème, malaises,

hypertension, syncope, confusion, hyperesthésie, hypoesthésie, hypertonie, diminution de la

libido, tremblements, vertiges, hyperthyroïdie, flatulences, saignements gingivaux, glossite,

selles molles, stomatite, gingivite ulcéronécrotique aiguë, déficience ou perte auditive,

acouphènes, palpitations, soif, thrombocytopénie, comportement agressif, somnolence, herpès,

infection fongique, aménorrhée, prostatite, otite moyenne, bronchite, congestion nasale, troubles

respiratoires, rhinorrhée, sinusite, eczéma, texture anormale des cheveux, réactions de

photosensibilité, éruptions érythémateuses, éruptions maculopapuleuses, migraines, conjonctivite,

neutropénie, troubles thyroïdiens, douleurs oculaires, apathie et adénopathie.

Étude 2 (IDEAL) : Ribavirine plus interféron alfa-2b péguylé vs ribavirine plus interféron

alfa-2a péguylé chez des patients n’ayant jamais été traités auparavant

Cette étude sur PEGETRON menée chez 3 070 adultes a comparé deux doses d’interféron

alfa-2b péguylé (1,5 µg/kg/semaine et 1,0 µg/kg/semaine) en concomitance avec de la ribavirine

(800 à 1 400 mg/jour) et comprenait un troisième groupe de traitement dans lequel les patients

recevaient l’association interféron alfa-2a péguylé (180 µg/semaine) et ribavirine (1 000 à

1 200 mg/jour).

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 18 de 87

Tableau 2 - Effets indésirables signalés dans le cadre de l’étude 2 et survenant chez ≥ 1 % des patients de chaque groupe

PEG 2b

Classification SOC/Effets indésirables

Nombre (%) de patients

PEG2b 1,5/R

n = 1 019

PEG2b 1,0/R

n = 1 016

PEG2a/R

n =1 035

Troubles du sang et du système lymphatique

Anémie

Neutropénie

Leucopénie

Thrombocytopénie

Anémie hémolytique

499 (49)

343 (34)

263 (26)

95 (9)

28 (3)

16 (2)

413 (41)

293 (29)

188 (19)

69 (7)

23 (2)

8 (< 1)

540 (52)

348 (34)

325 (31)

106 (10)

66 (6)

3 (< 1)

Troubles cardiaques

Palpitations

23 (2)

9 (< 1)

34 (3)

23 (2)

29 (3)

16 (2)

Troubles auditifs et labyrinthiques

Acouphène

46 (5)

19 (2)

46 (5)

13 (1)

43 (4)

9 (< 1)

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

61 (6)

54 (5)

13 (1)

55 (5)

38 (4)

22 (2)

61 (6)

46 (4)

21 (2)

Troubles oculaires

Vision brouillée

Sécheresse des yeux

Douleurs aux yeux

Photophobie

Exsudation rétinienne

Troubles de la vision

133 (13)

38 (4)

30 (3)

11 (1)

14 (1)

12 (1)

11 (1)

113 (11)

54 (5)

17 (2)

5 (< 1)

7 (< 1)

4 (< 1)

9 (< 1)

146 (14)

64 (6)

35 (3)

13 (1)

5 (< 1)

8 (< 1)

12 (1)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Diarrhée

Vomissements

Constipation

Sécheresse de la bouche

Douleur abdominale

Dyspepsie

Douleur abdominale supérieure

Stomatite

Reflux gastro-œsophagien

Ulcération buccale

Distention abdominale

Stomatite aphteuse

Malaises abdominaux

Chéilite

Glossodynie

Malaises gastriques

Flatulences

Saignements gingivaux

630 (62)

412 (40)

154 (15)

121 (12)

51 (5)

53 (5)

38 (4)

45 (4)

32 (3)

28 (3)

23 (2)

17 (2)

13 (1)

12 (1)

6 (< 1)

14 (1)

14 (1)

15 (1)

8 (< 1)

10 (1)

583 (57)

357 (35)

162 (16)

100 (10)

59 (6)

50 (5)

31 (3)

42 (4)

32 (3)

33 (3)

25 (2)

21 (2)

11 (1)

10 (1)

10 (1)

6 (< 1)

14 (1)

14 (1)

10 (1)

6 (< 1)

577 (56)

351 (34)

147 (14)

87 (8)

51 (5)

45 (4)

37 (4)

55 (5)

36 (3)

25 (2)

33 (3)

21 (2)

15 (1)

12 (1)

3 (< 1)

5 (< 1)

11 (1)

12 (1)

5 (< 1)

3 (< 1)

Troubles généraux et au point d’administration

Fatigue

Frissons

Pyrexie

Irritabilité

Affection pseudo-grippale

Érythème au point d’injection

Douleur

Réaction au point d’injection

Asthénie

Douleur thoracique

Éruption cutanée au point d’injection

Prurit au point d’injection

Malaises à la poitrine

917 (90)

663 (65)

397 (39)

352 (35)

251 (25)

164 (16)

166 (16)

120 (12)

101 (10)

50 (5)

39 (4)

41 (4)

29 (3)

16 (2)

933 (92)

665 (65)

362 (36)

323 (32)

259 (25)

152 (15)

178 (18)

133 (13)

112 (11)

43 (4)

31 (3)

38 (4)

19 (2)

22 (2)

892 (86)

649 (63)

241 (23)

219 (21)

262 (25)

157 (15)

123 (12)

90 (9)

57 (6)

41 (4)

27 (3)

20 (2)

13 (1)

12 (1)

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 19 de 87

Classification SOC/Effets indésirables

Nombre (%) de patients

PEG2b 1,5/R

n = 1 019

PEG2b 1,0/R

n = 1 016

PEG2a/R

n =1 035

Sensation anormale

Malaise

Irritation au point d’injection

Douleur au point d’injection

Œdème périphérique

Intolérance aux variations de température

19 (2)

21 (2)

12 (1)

12 (1)

5 (< 1)

6 (< 1)

10 (1)

18 (2)

10 (1)

13 (1)

11 (1)

10 (1)

12 (1)

20 (2)

7 (< 1)

8 (< 1)

11 (1)

3 (< 1)

Infections et infestations

Sinusite

Grippe

Bronchite

Cellulite

Herpès buccal

Infection des voies respiratoires supérieures

162 (16)

30 (3)

20 (2)

14 (1)

7 (< 1)

14 (1)

7 (< 1)

152 (15)

11 (1)

19 (2)

11 (1)

10 (1)

20 (2)

19 (2)

197 (19)

27 (3)

14 (1)

21 (2)

9 (< 1)

19 (2)

19 (2)

Évaluations en

laboratoire

Perte de poids

Baisse du taux d’hémoglobine

Augmentation du taux sanguin d’amylase

Augmentation du taux sanguin de thyréostimuline

Baisse du taux de neutrophiles

Baisse du taux de plaquettes

225 (22)

135 (13)

21 (2)

7 (< 1)

12 (1)

13 (1)

12 (1)

183 (18)

100 (10)

19 (2)

12 (1)

13 (1)

7 (< 1)

9 (< 1)

189 (18)

100 (10)

21 (2)

5 (< 1)

11 (1)

13 (1)

15 (1)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Baisse de l’appétit

Anorexie

Hyperuricémie

Déshydratation

340 (33)

182 (18)

121 (12)

14 (1)

11 (1)

284 (28)

156 (15)

95 (9)

17 (2)

6 (< 1)

252 (24)

141 (14)

75 (7)

17 (2)

7 (< 1)

Douleurs musculo-squelettiques

Myalgie

Arthralgie

Dorsalgie

Spasmes musculaires

Douleur aux extrémités

Douleur au cou

Douleur musculo-squelettique

473 (46)

271 (27)

218 (21)

59 (6)

46 (5)

35 (3)

9 (< 1)

8 (< 1)

505 (50)

264 (26)

219 (22)

65 (6)

39 (4)

40 (4)

10 (1)

10 (1)

467 (45)

226 (22)

228 (22)

72 (7)

54 (5)

39 (4)

10 (1)

15 (1)

Troubles du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Dysgueusie

Troubles d’attention

Hypo-esthésie

Perte de mémoire

Amnésie

Hyperesthésie

Migraine

Paresthésie

Céphalée d’origine sinusale

Tremblements

Sommeil de mauvaise qualité

Syncope

Somnolence

Léthargie

664 (65)

501 (49)

155 (15)

79 (8)

71 (7)

28 (3)

27 (3)

16 (2)

17 (2)

17 (2)

25 (2)

17 (2)

20 (2)

9 (< 1)

14 (1)

8 (< 1)

5 (< 1)

626 (62)

474 (47)

139 (14)

69 (7)

51 (5)

25 (2)

37 (4)

29 (3)

10 (1)

15 (1)

24 (2)

6 (< 1)

21 (2)

14 (1)

12 (1)

11 (1)

10 (1)

601 (58)

426 (41)

136 (13)

66 (6)

71 (7)

26 (3)

33 (3)

18 (2)

3 (< 1)

13 (1)

17 (2)

5 (< 1)

10 (1)

12 (1)

12 (1)

7 (< 1)

5 (< 1)

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression

Anxiété

Labilité émotionnelle

Agitation

588 (58)

384 (38)

254 (25)

107 (11)

31 (3)

17 (2)

561 (55)

377 (37)

192 (19)

111 (11)

23 (2)

15 (1)

587 (57)

417 (40)

209 (20)

105 (10)

21 (2)

16 (2)

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 20 de 87

Classification SOC/Effets indésirables

Nombre (%) de patients

PEG2b 1,5/R

n = 1 019

PEG2b 1,0/R

n = 1 016

PEG2a/R

n =1 035

Colère

Pleurs

Baisse de la libido

Sautes d’humeur

Agitation

Confusion

Altération de l’humeur

Nervosité

25 (2)

16 (2)

24 (2)

18 (2)

14 (1)

10 (1)

9 (< 1)

6 (< 1)

20 (2)

12 (1)

11 (1)

19 (2)

16 (2)

8 (< 1)

12 (1)

10 (1)

10 (1)

4 (< 1)

13 (1)

16 (2)

6 (< 1)

5 (< 1)

11 (1)

8 (< 1)

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie

34 (3)

14 (1)

32 (3)

15 (1)

24 (2)

10 (1)

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Dysfonction érectile

38 (4)

13 (1)

38 (4)

15 (1)

50 (5)

18 (2)

Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales

Dyspnée

Toux

Dyspnée d’effort

Douleur pharyngolaryngée

Congestion des voies respiratoires

Épistaxis

Congestion nasale

Toux productive

Congestion des sinus

Augmentation

sécrétions

voies

respiratoires

supérieures

Sécheresse des voies nasales

Écoulement post-nasal

Rhinorrhée

383 (38)

170 (17)

139 (14)

55 (5)

32 (3)

26 (3)

21 (2)

18 (2)

23 (2)

23 (2)

13 (1)

10 (1)

11 (1)

7 (< 1)

391 (38)

160 (16)

155 (15)

54 (5)

39 (4)

18 (2)

24 (2)

20 (2)

7 (< 1)

24 (2)

6 (< 1)

8 (< 1)

12 (1)

10 (1)

411 (40)

165 (16)

172 (17)

72 (7)

37 (4)

17 (2)

29 (3)

28 (3)

8 (< 1)

30 (3)

5 (< 1)

8 (< 1)

5 (< 1)

9 (< 1)

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Éruption cutanée

Prurit

Sécheresse de la peau

Éruption cutanée généralisée

Éruption pruritique

Hyperhidrose

Dermatite

Érythème

Prurit généralisé

Eczéma

Sueurs nocturnes

Psoriasis

Éruption érythémateuse

Éruption papuleuse

Exfoliation de la peau

592 (58)

232 (23)

212 (21)

156 (15)

117 (11)

42 (4)

38 (4)

30 (3)

23 (2)

16 (2)

25 (2)

14 (1)

13 (1)

9 (< 1)

12 (1)

12 (1)

3 (< 1)

547 (54)

205 (20)

205 (20)

133 (13)

110 (11)

25 (2)

27 (3)

31 (3)

16 (2)

17 (2)

20 (2)

10 (1)

21 (2)

11 (1)

5 (< 1)

6 (< 1)

10 (1)

617 (60)

176 (17)

274 (26)

173 (17)

128 (12)

36 (3)

38 (4)

33 (3)

20 (2)

9 (< 1)

24 (2)

4 (< 1)

16 (2)

13 (1)

13 (1)

16 (2)

7 (< 1)

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension

45 (4)

19 (2)

12 (1)

47 (5)

12 (1)

18 (2)

47 (5)

17 (2)

18 (2)

SOC = classement selon le système, l’appareil ou l’organe, de l'anglais System Organ Class

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

R = ribavirine

PEG2a = interféron alfa-2a péguylé

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 21 de 87

Essai 3 (EPIC) : Reprise du traitement chez des patients qui avaient déjà connu l’échec

d’un traitement (cas de rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement)

Dans le cadre d'un essai à un seul volet, des patients adultes atteints de formes modérée à grave

de fibrose et qui avaient déjà connu l’échec d’un traitement associatif composé d'interféron alpha

(péguylé ou non péguylé) et de ribavirine, y compris des patients qui n'avaient pas répondu au

traitement et des cas de rechute, ont repris le traitement à l'interféron alfa-2b péguylé à raison de

1,5 µg/kg administré par voie sous-cutanée une fois par semaine en association avec une dose de

ribavirine ajustée en fonction du poids (800 à 1 400 mg/jour, par voie orale). Les patients qui

n'avaient pas répondu au traitement (n = 1 401) étaient définis comme étant des patients

séropositifs à l'égard de l'ARN du VHC à l'issue d'un traitement d'une durée minimale de

12 semaines. Les cas de rechute (n = 647) étaient définis comme étant des patients séronégatifs à

l'égard de l'ARN du VHC à l'issue d'un traitement d'une durée minimale de 12 semaines, mais

qui avaient subi une rechute après le suivi post-traitement.

Au total, 2 312 patients étaient admissibles à l'analyse d'innocuité, alors que 2 293 patients ont

été inclus dans l'analyse d'efficacité. En outre, 943 patients (41 %) ont mené le traitement

associatif à terme et ont donc été traités durant 48 semaines. En tout, 1 061 cas (46 %) ont été

classés parmi les échecs de traitement virologique après 12 semaines. Ces patients ont été retirés

de l'essai avant la semaine 18, après quoi ils étaient admissibles à participer à d'autres études.

Finalement, 308 patients (13 %) ont été retirés de l'essai pour d'autres raisons.

Tableau 3 - Effets indésirables signalés dans le cadre de l'essai 3 et survenant chez ≥ 1 % des patients

Classification SOC/Effets indésirables

Nombre (%) de patients*

PEG2b 1,5/R

n = 2 312

Troubles du sang et du système lymphatique

Neutropénie

Anémie

Leucopénie

Thrombocytopénie

Lymphopénie

738 (32)

459 (20)

368 (16)

239 (10)

127 (7)

25 (1)

Troubles auditifs et labyrinthiques

Vertige

90 (4)

46 (2)

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

54 (2)

46 (2)

Troubles oculaires

Sécheresse des yeux

Vision brouillée

172 (7)

44 (2)

40 (2)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Diarrhée

Vomissements

Sécheresse de la bouche

Douleur abdominale supérieure

Dyspepsie

Constipation

Stomatite

Stomatite aphteuse

Reflux gastro-œsophagien

Gastrite

Ulcération buccale

1 097 (47)

560 (24)

281 (12)

178 (8)

132 (6)

114 (5)

95 (4)

58 (3)

33 (1)

28 (1)

27 (1)

24 (1)

24 (1)

Troubles généraux et au point d’administration

1 972 (85)

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 22 de 87

Classification SOC/Effets indésirables

Nombre (%) de patients*

PEG2b 1,5/R

n = 2 312

Pyrexie

Fatigue

Frissons

Asthénie

Affection pseudo-grippale

Irritabilité

Érythème au point d’injection

Réaction au point d’injection

Malaise

Douleur

Douleur thoracique

Prurit au point d'injection

Irritation au point d'injection

Éruption cutanée au point d'injection

887 (38)

747 (32)

505 (22)

492 (21)

491 (21)

394 (17)

236 (10)

120 (5)

92 (4)

85 (4)

44 (2)

29 (1)

28 (1)

25 (1)

Troubles hépatobiliaires

Hyperbilirubinémie

63 (3)

42 (2)

Infections et infestations

Herpès buccal

Grippe

Nasopharyngite

311 (13)

50 (2)

39 (2)

25 (1)

Évaluations en

laboratoire

Perte de poids

Baisse du taux d’hémoglobine

Baisse du taux de neutrophiles

Baisse du taux de plaquettes

Baisse du taux de leucocytes

Augmentation du taux sanguin de bilirubine

Augmentation du taux sanguin d'acide urique

366 (16)

151 (7)

82 (4)

59 (3)

45 (2)

42 (2)

27 (1)

23 (1)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Baisse de l’appétit

Hyperuricémie

561 (24)

284 (12)

195 (8)

37 (2)

Troubles musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif

Myalgie

Arthralgie

Dorsalgie

Douleur aux extrémités

Spasmes musculaires

Douleur musculo-squelettique

Douleur osseuse

1 071 (46)

705 (30)

371 (16)

109 (5)

62 (3)

53 (2)

36 (2)

28 (1)

Troubles du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Troubles d’attention

Léthargie

Dysgueusie

Perte de mémoire

Paresthésie

Tremblements

Hypo-esthésie

1 167 (50)

907 (39)

223 (10)

109 (5)

73 (3)

68 (3)

38 (2)

35 (2)

31 (1)

24 (1)

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression

Anxiété

Trouble du sommeil

Humeur dépressive

924 (40)

487 (21)

272 (12)

182 (8)

56 (2)

34 (1)

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 23 de 87

Classification SOC/Effets indésirables

Nombre (%) de patients*

PEG2b 1,5/R

n = 2 312

Labilité émotionnelle

Baisse de la libido

Altération de l’humeur

Sautes d’humeur

Agressivité

Nervosité

33 (1)

33 (1)

33 (1)

33 (1)

29 (1)

23 (1)

Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales

Toux

Dyspnée

Dyspnée d’effort

Épistaxis

Douleur pharyngolaryngée

Congestion nasale

699 (30)

325 (14)

238 (10)

81 (4)

57 (2)

57 (2)

31 (1)

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Prurit

Éruption cutanée

Sécheresse de la peau

Érythème

Hyperhidrose

Eczéma

1 012 (44)

388 (17)

338 (15)

213 (9)

192 (8)

73 (3)

56 (2)

36 (2)

Troubles vasculaires

Hypertension

73 (3)

29 (1)

SOC = classement selon le système, l’appareil ou l’organe, de l'anglais System Organ Class

* : Comprend toutes les cotes METAVIR (F1-F4) et les cotes METAVIR manquantes

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

R = ribavirine

Une tendance vers l'augmentation de l'incidence de la diarrhée, de la sécheresse de la bouche, de

l'érythème au point d'injection, de l'anxiété et de la dyspnée d'effort a été associée à

l'augmentation de la dose de ribavirine. Les événements indésirables suivants étaient plus

courants (différence ≥ 5 %) parmi les sujets recevant 1 400 mg de ribavirine, comparativement

aux sujets qui recevaient des doses inférieures : thrombocytopénie, baisse du taux d'hémoglobine,

baisse du nombre de neutrophiles, nausée, vomissements, frissons, fatigue, irritabilité, douleur,

céphalée et dyspnée. Une tendance vers l'augmentation du nombre d'événements indésirables

graves et de la fréquence de l'abandon du traitement en raison des événements indésirables est

associée à l'augmentation de la dose de ribavirine. Les ajustements posologiques en raison

d'événements indésirables étaient plus courants parmi les sujets du groupe recevant

1 400 mg/jour.

Effets indésirables peu courants du médicament (< 1 %) observés au cours des essais

cliniques (essai IDEAL et essai EPIC)

Certains effets indésirables du médicament n'ont été signalés que dans le cadre d'un essai.

Certains effets indésirables du médicament, dont l'incidence était ≥ 1 % dans le cadre de l'essai

EPIC et < 1 % dans le cadre de l'essai IDEAL, sont également signalés dans le tableau 3 ci-

dessus.

Troubles du sang et du système lymphatique : lymphadénopathie, pancytopénie

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 24 de 87

Troubles cardiaques : tachycardie, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, péricardite

Troubles auditifs et labyrinthiques : douleurs à l’oreille, vertiges

Troubles oculaires : sensation anormale dans les yeux, irritation des yeux, rétinopathie, baisse

de l’acuité visuelle

Troubles gastro-intestinaux : douleur aux gencives, hémorroïdes, douleur buccale, hémorragie

rectale, maux de dents, douleur abdominale inférieure, glossite, troubles buccaux, haut-le-cœur,

ulcération de la langue, colite ischémique, gingivite, pancréatite

Troubles généraux et au point d’administration : sensation de chaleur, ecchymose au point

d’injection, sécheresse au point d’injection, soif, agitation, hémorragie au point d’injection,

œdème facial, inflammation au point d’injection, nécrose au point d’injection, douleur thoracique

non cardiaque, œdème

Troubles hépatobiliaires : douleur hépatique, hyperbilirubinémie

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité au médicament, sarcoïdose

Infections et infestations : candidose, nasopharyngite, candidose buccale, infection des voies

urinaires, onychomycose, infection de l’oreille, sinusite, infection bactérienne incluant la sepsie,

infection fongique, furoncle, herpès simplex, infection au point d’injection, infection des voies

respiratoires inférieures, otite moyenne, infection des voies respiratoires, rhinite, infection des

voies respiratoires supérieures

Lésions, empoisonnement et complications procédurales : contusion, surdose

Évaluations en laboratoire : élévation de la tension artérielle, diminution du taux sanguin de

thyréostimuline, augmentation du taux sanguin de triglycérides, augmentation du taux sanguin

d’acide urique, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la glycémie, baisse de

l’hématocrite, augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, diminution du taux

sanguin de globules blancs

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hypertriglycéridémie, diabète

sucré, augmentation de l’appétit, acidocétose diabétique, hypercalcémie

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs : douleurs au flanc, raideur des

articulations, serrement musculaire, faiblesse musculaire, douleur aux os, arthrite, polyarthrite

rhumatoïde

Troubles du système nerveux : parosmie, syndrome des jambes sans repos, hypogueusie,

névralgie, neuropathie, neuropathie périphérique

Troubles psychiatriques : apathie, état dépressif, idées suicidaires, tendance à pleurer, stress,

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 25 de 87

comportement anormal, rêves anormaux, psychose, agressivité, trouble bipolaire, hallucination,

idées de meurtre, crises de panique, trouble du sommeil, tentative de suicide

Troubles rénaux et urinaires : dysurie, réduction de la fréquence de la miction, miction

impérieuse, polyurie, insuffisance rénale, urines anormales

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : ménorragie, aménorrhée, troubles

menstruels, irrégularité du cycle menstruel, douleurs aux seins, prostatite, dysfonction sexuelle

Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales : dysphonie, hypersécrétion des sinus

paranasaux, respiration sifflante, gorge sèche, ulcération nasale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : susceptibilité accrue aux ecchymoses,

décoloration de la peau, lésions cutanées, éruptions cutanées maculaires, éruptions cutanées

maculopapulaires, texture anormale des cheveux, réactions de photosensibilité, ulcération

cutanée, urticaire, douleur cutanée, sarcoïdose cutanée, érythème polymorphe, lésions unguéales

Troubles vasculaires : pâleur, bouffées de chaleur, hypotension, vasculite, thrombose veineuse

profonde

Renseignements d’innocuité généraux

Au cours des essais cliniques, environ 1,2 % des patients ont souffert pendant le traitement par

PEGETRON de troubles psychiatriques ayant menacé leur pronostic vital, tels que des idées

suicidaires les ayant conduits ou non à une tentative de suicide ou au suicide, des psychoses

accompagnées d’hallucinations, des troubles bipolaires et un comportement agressif, parfois

envers les autres (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Comme c’est le cas avec les autres interférons alpha, des troubles ophtalmiques, entre autres des

rétinopathies (y compris l’œdème maculaire), des hémorragies rétiniennes, l’obstruction de la

veine ou de l’artère de la rétine, des exsudats rétiniens blancs, la diminution de l’acuité visuelle

ou du champ visuel, la névrite optique et l’œdème papillaire sont survenus, quoique rarement,

durant le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé (voir la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables d’ordre cardiovasculaire, notamment l’arythmie, ont surtout semblé en

corrélation avec une maladie cardiovasculaire préexistante et un traitement cardiotoxique

antérieur. On a observé des cas de myocardiopathie chez des patients traités par l’interféron alfa

péguylé, mais ils se manifestaient plus souvent en présence de facteurs de risque avérés de

maladie cardiovasculaire. Peu de données ont été recueillies sur l’évaluation de la réversibilité de

la myocardiopathie signalée lors de l’emploi de l’interféron alfa péguylé; toutefois, des cas de

myocardiopathie réversible ont été constatés chez des patients traités par un interféron alpha.

Comme avec les autres interférons alpha, on a signalé de rares ou très rares cas de convulsions,

de pancréatite, d’hypertriglycéridémie, d’arythmie, de diabète, de neuropathie périphérique, de

colite (ischémique ou ulcéreuse), d’anémie aplasique, d’hypertension, d’ischémie cardiaque,

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 26 de 87

d’infarctus du myocarde, d’ischémie cérébrovasculaire, d’hémorragie cérébrovasculaire,

d’encéphalopathie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), de sarcoïdose ou

d’exacerbation d’une sarcoïdose, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson,

d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, de nécrose au point d’injection, de rhabdomyolyse,

de myosite, de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénale lors de l’emploi de l’interféron

alfa-2b péguylé.

Très rarement, les interférons alpha, incluant l’interféron alfa-2b péguylé utilisé seul ou en

concomitance avec la ribavirine, peuvent être associés à une aplasie pure des globules rouges.

Les interférons alpha ont été associés à des altérations du métabolisme des lipides (y compris

l’hypercholestérolémie et l’hyperlipémie) ainsi qu’à l’hypertension pulmonaire. Il importe de

maintenir une bonne hydratation des patients au cours du traitement à l’interféron alfa-2b

péguylé, une hypotension liée à une déplétion hydrique ayant été observée dans certains cas au

cours du traitement à des interférons alpha. Il pourrait se révéler nécessaire de compenser les

pertes liquidiennes.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques des études 1 et 2

Dans le cadre de l’étude 1, l’hémoglobinémie a chuté sous les 10 g/dL chez 14 % ou moins des

patients traités par PEGETRON. La plupart des cas d’anémie, de neutropénie et de

thrombocytopénie étaient bénins (grade 1 ou 2 de l’OMS). Un certain nombre de cas de

neutropénie plus grave ont été signalés parmi les patients traités par les doses recommandées de

PEGETRON (grades 3 [21 %] et 4 [7 %] de l’OMS).

De plus, dans le cadre de l’étude IDEAL (étude 2), les patients recevant l’association interféron

alfa-2b péguylé (1,5 µg/kg)/ribavirine ont présenté une réduction du taux d’hémoglobine à une

valeur entre 8,5 et < 10 g/dL (28 %) et à une valeur < 8,5 g/dL (3 %). Une leucopénie de grade 3

et de grade 4 de l’OMS a aussi été signalée chez 7 % et 0,3 % des patients de ce groupe de

traitement.

On a également noté chez certains patients traités par PEGETRON une augmentation du taux

d’acide urique et de bilirubine conjuguée associée à une hémolyse. Ces taux étaient toutefois

revenus aux valeurs préthérapeutiques 4 semaines après la fin du traitement. Parmi les patients

traités par PEGETRON qui ont présenté des taux élevés d’acide urique dans le cadre des essais

cliniques, quelques-uns seulement ont été atteints de goutte clinique, mais aucun n’a vu son

traitement modifié ou interrompu pour cette raison.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Dans de très rares cas, les affections suivantes ont été signalées après la commercialisation du

produit : pancréatite, convulsions, colite ulcéreuse et ischémique, rhabdomyolyse, myosite,

stomatite, vertige, insuffisance rénale, nécrose au point d’injection, érythème polymorphe,

syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, ischémie cérébrovasculaire,

hémorragie cérébrovasculaire, troubles auditifs, perte auditive, ischémie cardiaque et infarctus du

myocarde.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 27 de 87

Une grande variété de troubles auto-immuns et à médiation immunitaire ont été rapportés lors de

l’emploi d’interférons alpha, y compris les suivants

: purpura thrombocytopénique idiopathique,

purpura thrombocytopénique thrombotique, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux

disséminé, vasculite et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

De très rares cas d’aplasie pure des globules rouges ont été signalés chez des patients recevant un

traitement anti-hépatite C et un agent stimulant l’érythropoïèse. Il faut donc tenir compte de

l’augmentation potentielle du risque d’aplasie pure des globules rouges et de la production

d’anticorps anti-érythropoïétine lorsqu’on envisage d’utiliser un agent stimulant l’érythropoïèse

pour prendre en charge l’anémie secondaire au traitement de l’hépatite C.

Des cas de réactions d’hypersensibilité aiguë, incluant l’anaphylaxie, l’urticaire et l’œdème

angioneurotique, ont été signalés.

D’autres ÉI signalés dans le cadre du traitement à l’interféron alfa-2b péguylé seul ou en

concomitance avec la ribavirine comprennent les suivants : douleurs abdominales, anxiété, état

asthénique (incluant asthénie, malaise et fatigue), infection bactérienne (incluant la sepsie),

douleurs thoraciques, toux, déshydratation, dyspnée, sécheresse de la peau, labilité émotionnelle,

paralysie faciale, infection fongique, hypertension, hyperthyroïdie, hypotension, hypothyroïdie,

irritabilité, céphalée migraineuse, palpitations, paresthésie, neuropathie périphérique, prurit,

éruptions cutanées et décollement séreux rétinien.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les résultats d'épreuves in vitro portant sur des préparations de microsomes de cellules

hépatiques d’humains et de rats semblent indiquer que le cytochrome P450 n'intervient pas dans

la biotransformation de la ribavirine. En outre, la ribavirine n’inhibe pas les enzymes du

cytochrome P450 et rien n’indique dans les résultats des études de toxicité qu’elle induit les

enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque d'interactions médicamenteuses sous la

dépendance du cytochrome P450 est minime.

Selon les résultats d’une étude, l’administration de doses uniques d’interféron alfa-2b péguylé

n’a eu aucun effet sur l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et

CYP3A4 ou de la N-acétyl transférase hépatique. Toutefois, on a signalé dans la littérature une

réduction de la clairance des substrats de la CYP1A2 (par ex., la théophylline) pouvant atteindre

50 % lorsqu’ils sont administrés avec d’autres interférons alpha. Par conséquent, on doit faire

preuve de prudence dans les cas où la poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé) est employée avec des médicaments qui sont biotransformés par la CYP1A2.

Une étude portant sur l’administration de doses multiples a permis d’évaluer les substrats du

cytochrome P450 chez 26 sujets atteints d’hépatite C chronique qui ont reçu l’interféron alfa-2b

péguylé à raison de 1,5 µg/kg par semaine pendant 4 semaines. Aucune inhibition des

isoenzymes CYP1A2, CYP3A4 ou de la N-acétyl transférase n’a été observée. L’activité des

isoenzymes CYP2C8 et CYP2C9 a augmenté de 27 %, alors que celle du CYP2D6 a augmenté

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 28 de 87

de 69 %. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre de l’interféron alfa-2b

péguylé avec des médicaments biotransformés par les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9 et

CYP2D6.

Au cours d’une étude de pharmacocinétique reposant sur l’administration de doses multiples,

aucune interaction n’a été notée entre PEGETRON en poudre pour solution injectable (interféron

alfa-2b péguylé) et PEGETRON en capsules (ribavirine).

Interactions médicament-médicament

On a montré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la

stavudine, deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). On ignore toutefois

la portée de ces observations sur le plan clinique. Cependant, ces observations laissent entrevoir

la possibilité que l’emploi concomitant de PEGETRON en capsules (ribavirine) et de zidovudine

ou de stavudine puisse mener à une augmentation du titre de VIH plasmatique. Par conséquent, il

est recommandé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d’ARN du VIH des patients

traités par PEGETRON en capsules (ribavirine) et l’un de ces deux agents. Advenant une hausse

de ces taux, l’emploi de PEGETRON en capsules (ribavirine) et de l’INTI doit être réévalué.

L’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d’autres nucléosides, s’est

soldée par une acidose lactique. Du point de vue pharmacologique, la ribavirine entraîne in vitro

une augmentation des métabolites phosphorylés des nucléosides à purine. Cet effet pourrait

accroître le risque d’acidose lactique induite par les analogues des nucléosides à purine (par ex.,

la didanosine ou l’abacavir). L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est

pas recommandée. Des cas de toxicité mitochondriale, en particulier l’acidose lactique et la

pancréatite, parfois mortels, ont été signalés.

On ne peut écarter le risque accru d’apparition de neuropathie périphérique associé aux

traitements combinant la telbivudine et un interféron alpha (standard ou péguylé) ou bêta. Ce

risque peut survenir lorsque le médicament est utilisé en concomitance avec un interféron autre

que l’interféron alfa-2a péguylé. L’apparition d’une neuropathie périphérique a été signalée dans

le cadre d’un essai clinique de petite envergure mené chez des sujets atteints d’hépatite B et

évaluant des doses de 600 mg par jour de telbivudine et de 180 microgrammes d’interféron

alfa-2a péguylé, administrées une fois par semaine, par voie sous-cutanée. L’innocuité et

l’efficacité de la telbivudine en concomitance avec l’interféron alfa-2b n’ont pas été établies chez

les patients atteints d’hépatite B; il n’est donc pas recommandé d’administrer la telbivudine en

concomitance avec des interférons alpha.

Il existe peu de données sur l’efficacité et l’innocuité de l’association de PEGETRON à un

traitement antirétroviral hautement actif (HAART) chez les patients infectés à la fois par le VIH

et le VHC. Ces patients pourraient être plus susceptibles d’être atteints d’une acidose lactique. Il

faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on associe PEGETRON à un traitement HAART chez

de tels patients.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 29 de 87

Étant donné la longue demi-vie de PEGETRON en capsules (ribavirine), toute interaction

demeure possible pendant les 2 mois qui suivent la fin du traitement par PEGETRON en

capsules (ribavirine) (ce qui correspond à 5 fois la demi-vie de la ribavirine).

Rien n’indique que la ribavirine interagit avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la

transcriptase inverse (INNTI) ou les inhibiteurs de protéases.

Antiacide : On a noté une diminution de la biodisponibilité de la ribavirine (600 mg) lorsque

cette substance est administrée avec un antiacide renfermant de l’hydroxyde de magnésium, de

l’hydroxyde d’aluminium et de la siméthicone, de même qu’une diminution de l’ASC

de 14 %.

On ne considère pas que cette interaction a une quelconque portée clinique.

Interactions médicaments-aliments

Les interactions avec les aliments n'ont pas été établies.

Interactions médicaments-herbes médicinales

Comme avec les autres interférons alpha, on a observé, en de rares occasions, des cas d’infiltrats

pulmonaires, de pneumopathie inflammatoire ou de pneumonie, entraînant parfois le décès, chez

des patients traités par l’interféron alfa-2b péguylé. De plus, ces derniers ont été signalés plus

fréquemment dans les cas où du shosaikoto (aussi connu sous le nom de Xiao Chai Hu Tang), un

remède chinois à base d’herbes, et l’interféron alpha étaient administrés de façon concomitante.

Effets du médicament observés au cours d'épreuves de laboratoire

Aucune interaction de PEGETRON avec les épreuves de laboratoire n'a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) s’administre par

voie sous-cutanée à l’aide soit des seringues de plastique jetables, soit du dispositif

d’administration unidose REDIPEN

et des aiguilles jetables fournies avec ce médicament. Les

capsules PEGETRON (ribavirine) ne sont indiquées que pour l'administration par voie orale.

Le traitement par PEGETRON ne doit être entrepris que par un médecin expérimenté dans le

traitement de l'hépatite C.

Posologie recommandée

À la lumière des résultats des essais cliniques réalisés, la dose recommandée pour la poudre pour

solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) est de 1,5 µg/kg/semaine par voie

sous-cutanée. Elle doit être administrée en association avec les capsules PEGETRON (ribavirine).

La poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) doit être

administrée une fois par semaine. La dose de ribavirine à adjoindre à l’interféron alfa-2b péguylé

est déterminée en fonction du poids du patient. Les capsules PEGETRON (ribavirine) doivent

être administrées chaque jour, par voie orale, en deux doses fractionnées (matin et soir) avec de

la nourriture.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 30 de 87

La dose recommandée chez les patients infectés par le génotype 1 du virus de l’hépatite C

(VHC) n’ayant jamais été traités auparavant est la suivante :

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : 1,5 µg/kg/semaine

Capsules PEGETRON (ribavirine) : de 800 à 1 400 mg/jour, selon le poids du patient

Tableau 4 - Recommandations posologiques pour PEGETRON chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC

n’ayant jamais été traités auparavant

Poids du

patient

(kg)

PEG2b

Poudre pour solution injectable

Capsules de ribavirine

Dose

hebdomadaire

(µg/kg)

Format de la fiole

ou du REDIPEN

MD

(µg/0,5 mL)

1

Dose

quotidienne (mg)

Nombre de capsules

(200 mg)

< 40

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

40 à 50

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

51 à 65

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

66 à 80

1 000

2 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

81 à 105

1 200

3 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

> 105

1 400

3 capsules de 200 mg (matin)

4 capsules de 200 mg (soir)

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

‡ : La dose quotidienne des capsules de PEGETRON (ribavirine) est généralement de 13 ± 2 mg/kg/jour.

1 : Après reconstitution conformément aux directives

* : Doit être calculé en fonction du poids corporel du patient.

La dose recommandée chez les patients n’ayant jamais été traités auparavant et qui ne sont pas

infectés par le génotype 1 du VHC :

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : 1,5 µg/kg/semaine

Capsules PEGETRON (ribavirine) : de 800 à 1 200 mg par jour selon le poids du patient.

Tableau 5 - Recommandations posologiques pour PEGETRON chez les patients n’ayant jamais été traités auparavant et

qui ne sont pas infectés par le génotype 1 du VHC

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

‡ : La dose quotidienne des capsules de PEGETRON (ribavirine) est généralement de 13 ± 2 mg/kg/jour.

1 : Après reconstitution conformément aux directives

Poids du

patient

(kg)

PEG2b

Poudre pour solution injectable

Capsules de ribavirine

Dose

hebdomadaire

(µg/kg)

Format de la fiole

ou du REDIPEN

MD

(µg/0,5 mL)

1

Dose

quotidienne (mg)

Nombre de capsules

(200 mg)

< 40

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

40 à 50

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

51 à 65

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

66 à 85

1 000

2 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

> 85

1 200

3 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 31 de 87

Dose recommandée pour la reprise du traitement chez les patients qui ont déjà connu

l’échec d’un traitement (cas de rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement),

tous génotypes de VHC confondus

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : 1,5 µg/kg/semaine

Capsules PEGETRON (ribavirine) : 800 à 1 400 mg/jour, selon le poids du patient

Tableau 6 - Recommandations posologiques pour PEGETRON dans le cadre de la reprise du traitement chez les patients

qui ont déjà connu l’échec d’un traitement (cas de rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement), tous

génotypes de VHC confondus

Poids du

patient

(kg)

PEG2b

Poudre pour solution injectable

Capsules de ribavirine

Dose

hebdomadaire

(µg/kg)

Format de la fiole ou du

REDIPEN

MD

(µg/0,5 mL)

1

Dose quotidienne

(mg)

Nombre de capsules

(200 mg)

< 40

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

40 à 50

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

51 à 65

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

66 à 85

1 000

2 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

86 à 105

1 200

3 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

> 105

1 400

3 capsules de 200 mg (matin)

4 capsules de 200 mg (soir)

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

‡ : La dose quotidienne de capsules de PEGETRON (ribavirine) est généralement de 13 ± 2 mg/kg/jour.

1 : Après reconstitution conformément aux directives

* : Doit être calculé en fonction du poids corporel du patient

Durée du traitement

Patients n’ayant jamais été traités auparavant

On recommande que le traitement dure 48 semaines. La durée du traitement doit toutefois être

adaptée à chaque patient en fonction des caractéristiques préthérapeutiques de sa maladie, ainsi

que de sa réaction et de sa tolérance au traitement. Il a été montré que l’obtention d’une réponse

virologique à la semaine 12 était un indicateur d’une réponse soutenue. Après 12 semaines de

traitement sans réponse virologique (taux d’ARN du VHC positif et diminution de < 2 log

depuis le départ) chez un adulte infecté par le génotype 1 du VHC, il faut envisager l’arrêt du

traitement. On doit vérifier si on a obtenu une réponse virologique (taux d’ARN du VHC sous

les seuils de détection) au bout de 24 semaines de traitement. Si ce n’est pas le cas, on doit

envisager de mettre un terme au traitement par

PEGETRON, car il est peu probable qu’une telle

réponse se produise après ce délai.

Jalons thérapeutiques

Analyse de futilité à la semaine 12

Si un patient adulte infecté par le génotype 1 du virus de l’hépatite C chronique ne présente pas

de réponse virologique précoce (RVP), définie soit par un taux détectable d’ARN du VHC avec

une réduction d’au moins 2 log

de la charge virale depuis le départ, soit par un taux

indétectable d’ARN du VHC après 12 semaines de traitement à l’association interféron alfa-2b

péguylé et ribavirine, il faut envisager l’arrêt du traitement.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 32 de 87

Analyse de futilité à la semaine 24

Chez les patients adultes infectés par le génotype 1 du virus de l’hépatite C chronique qui

présentaient un taux détectable d’ARN du VHC avec une réduction d’au moins 2 log

de la

charge virale depuis le départ après 12 semaines de traitement, mais ne présentaient toujours pas

de taux indétectable d’ARN du VHC après 24 semaines de traitement, il faut garantir l’arrêt du

traitement.

Reprise du traitement chez les patients qui ont déjà connu l’échec d’un traitement (cas de

rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement)

Peu importe le génotype dont ils sont porteurs, tous les patients qui ont présenté un taux sérique

d'ARN du VHC inférieur aux limites de détection à la semaine 12 doivent recevoir un traitement

de 48 semaines. En cas de reprise du traitement, il est très peu probable que les patients chez

lesquels l'ARN du VHC n'atteint pas encore un taux indétectable à la semaine 12 présentent une

réponse virologique soutenue (RVS) après 48 semaines de traitement. L'interruption du

traitement doit donc être considérée (voir la section ESSAIS CLINIQUES).

Ajustement de la posologie

En général, on peut ajuster la posologie en fonction de la tolérance du patient au traitement. Si

des effets indésirables graves se manifestent en cours de traitement ou si on obtient des

anomalies des constantes biologiques, il convient de modifier la posologie ou d'interrompre le

traitement jusqu'à ce qu'ils disparaissent ou diminuent. Si, une fois la dose ajustée, l'intolérance

persiste ou se répète, ou encore si la maladie évolue rapidement, il faut abandonner le traitement

par PEGETRON.

Ajustement de la posologie chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC n’ayant

jamais été traités auparavant

Il est recommandé de réduire la dose des capsules PEGETRON (ribavirine) chez les patients

dont l’hémoglobinémie a chuté sous les 10 g/dL (voir le tableau 7). On doit mettre

définitivement fin au traitement par PEGETRON chez tout patient dont l’hémoglobinémie passe

sous le seuil de 8,5 g/dL.

Tableau 7 - Réduction de la dose des capsules PEGETRON (ribavirine) chez les patients infectés par le génotype 1 du

VHC n’ayant jamais été traités auparavant

Dose de départ

(mg)

Dose après la 1

re

réduction de la dose

(mg)

Dose après la 2

e

réduction de la dose, le cas échéant

(mg)

1 000

1 200

1 000

1 400

1 000

Chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire stable, on recommande de

réduire la dose de capsules PEGETRON (ribavirine) si l'hémoglobinémie est abaissée de 2 g/dL

ou plus durant 4 semaines consécutives au cours du traitement. De plus, le patient cardiaque dont

l'hémoglobinémie demeure inférieure à 12 g/dL, en dépit de l'administration d'une dose réduite

durant 4 semaines, devra abandonner le traitement par PEGETRON.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 33 de 87

Il est recommandé de réduire la dose de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé) chez les patients dont le nombre de neutrophiles chute sous les 0,75 x 10

(voir tableau 8). Il convient d’interrompre le traitement par PEGETRON définitivement si le

nombre de neutrophiles passe sous les 0,5 x 10

Tableau 8 - Réduction de la dose de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) chez les

patients infectés par le génotype 1 du VHC n’ayant jamais été traités auparavant

Dose de départ

(µg/kg/semaine)

Dose après la 1

re

réduction

(µg/kg/semaine)

Dose après la 2

e

réduction, le cas échéant

(µg/kg/semaine)

Voici les lignes directrices ayant servi à l'ajustement des doses au cours des essais cliniques,

mises au point d’après les valeurs d’analyses de laboratoire.

Tableau 9 - Ajustement de la posologie chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC n’ayant jamais été

traités auparavant

Réduire seulement la

dose de ribavirine si* :

Réduire seulement la

dose de PEG2b si

§

:

Abandonner le traitement

associatif si :

Hémoglobinémie

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

Hémoglobinémie chez les patients

ayant des antécédents de

cardiopathie stable

Baisse ≥ 2 g/dL de l’hémoglobinémie pendant

4 semaines consécutives durant le traitement

(réduction posologique définitive)

< 12 g/dL après 4 semaines à la

dose réduite

Nombre de leucocytes

<

1,5 x 10

<

1,0 x 10

Nombre de neutrophiles

<

0,75 x 10

<

0,5 x 10

Nombre de plaquettes

< 50 x 10

< 25 x 10

Bilirubine libre

2,5 fois la limite supérieure de la

normale

Bilirubine conjuguée

> 5 mg/dL

> 4 mg/dL (pendant

> 4 semaines)

Créatinine

> 2,0 mg/dL

ALT/AST

2 fois la valeur préthérapeutique

ET > 10 fois la limite supérieure

de la normale

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

* : Réduction de la dose de ribavirine : La 1

réduction de la dose de ribavirine chez les patients adultes est de 200 mg/jour, sauf

chez les patients qui reçoivent la dose de 1 400 mg; elle est alors de 400 mg/jour. Le cas échéant, la 2

réduction de dose de

ribavirine est d’un autre 200 mg/jour.

§ : Réduction de la dose d’interféron alfa-2b péguylé : La dose d’interféron alfa-2b péguylé doit être réduite par paliers de

0,5 µg/kg/semaine.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 34 de 87

Ajustement de la posologie chez les patients n’ayant jamais été traités auparavant et qui ne

sont pas infectés par le génotype 1 du VHC

Chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire stable, on recommande de

ramener la dose de capsules PEGETRON (ribavirine) à 600 mg/jour (soit 1 capsule à 200 mg le

matin et 2 capsules à 200 mg le soir) si l'hémoglobinémie est abaissée de ≥ 2 g/dL ou plus durant

4 semaines consécutives au cours du traitement. De plus, le patient cardiaque dont

l'hémoglobinémie demeure inférieure à 12 g/dL, en dépit de l'administration d'une dose réduite

durant 4 semaines, devra abandonner le traitement par PEGETRON.

Il est recommandé de réduire la dose des capsules PEGETRON (ribavirine) à 600 mg par jour

chez les patients dont l’hémoglobinémie a chuté sous les 10 g/dL. On doit mettre définitivement

fin au traitement par PEGETRON chez tout patient dont l’hémoglobinémie passe sous le seuil de

8,5 g/dL.

Il est recommandé de réduire la dose de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé) à 0,75 µg/kg/semaine chez les patients dont le nombre de neutrophiles chute

sous les 0,75 x 10

/L. Il convient d’interrompre le traitement par PEGETRON définitivement si

le nombre de neutrophiles passe sous les 0,5 x 10

Voici les lignes directrices ayant servi à l'ajustement des doses au cours des essais cliniques.

Tableau 10 - Ajustement de la posologie chez les patients n’ayant jamais été traités auparavant et qui ne sont

pas infectés par le génotype 1 du VHC

Réduire seulement la dose

de capsules de PEGETRON

(ribavirine) à 600 mg/jour*

si :

Réduire seulement la

dose de poudre pour

solution injectable

PEG2b de moitié si :

Abandonner le traitement

par PEGETRON si :

Hémoglobinémie

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

Hémoglobinémie chez les

patients ayant des

antécédents de cardiopathie

stable

Baisse ≥ 2 g/dL de l’hémoglobinémie pendant 4 semaines

consécutives durant le traitement (réduction posologique

définitive)

< 12 g/dL après 4 semaines à

la dose réduite

Nombre de leucocytes

<

1,5 x 10

<

1,0 x 10

Nombre de neutrophiles

<

0,75 x 10

<

0,5 x 10

Nombre de plaquettes

< 80 x 10

< 50 x 10

Bilirubine libre

2,5 fois la limite supérieure

de la normale

Bilirubine conjuguée

> 5 mg/dL

> 4 mg/dL (pendant

> 4 semaines)

Créatinine

> 2,0 mg/dL

ALT/AST

2 fois la valeur

préthérapeutique ET

> 10 fois la limite supérieure

de la normale

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

* : Les patients dont la dose de capsules PEGETRON (ribavirine) est réduite à 600 mg par jour doivent prendre une capsule de

200 mg le matin et deux capsules de 200 mg le soir.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 35 de 87

Ajustement posologique dans le cadre de la reprise du traitement chez les patients qui ont

déjà connu l’échec d’un traitement (cas de rechute et patients qui n'ont pas répondu au

traitement), tous génotypes du VHC confondus

Il est recommandé de réduire la dose des capsules PEGETRON (ribavirine) chez les patients

dont le taux d'hémoglobine chute sous les 10 g/dL (voir le tableau 11). Les patients dont le taux

d'hémoglobine chute sous les 8,5 g/dL doivent abandonner le traitement par PEGETRON de

façon permanente.

Tableau 11 - Ajustement posologique dans le cadre de la reprise du traitement chez les patients qui ont déjà connu l’échec

d’un traitement (cas de rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement), tous génotypes du VHC confondus

Dose de départ

(mg)

Dose après la 1

re

réduction de

la dose

(mg)

Dose après la 2

e

réduction de la dose,

au besoin (mg)

1 000

1 200

1 400

1 000

Chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire stable, l'ajustement à la

baisse de la dose des capsules PEGETRON (ribavirine) s'impose dans les cas où le taux

d'hémoglobine baisse de ≥ 2 g/dL au cours de n'importe quelle période de 4 semaines. En outre,

si le taux d'hémoglobine des patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire

demeure < 12 g/dL après 4 semaines de traitement à une dose réduite, le traitement par

PEGETRON doit être interrompu.

Il est recommandé que la dose de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) soit ajustée à la baisse chez les patients dont le nombre de neutrophiles chute sous

0,75 x 10

/L (voir le tableau 12). Chez les patients dont le nombre de neutrophiles chute sous

0,5 x 10

/L, le traitement par PEGETRON doit être abandonné de façon permanente.

Tableau 12 - Ajustement à la baisse de la dose de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b

péguylé) dans le cadre de la reprise du traitement chez les patients qui ont déjà connu l’échec d’un traitement (cas de

rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement), tous génotypes du VHC confondus

Dose de départ

(µg/kg/semaine)

Dose après la 1

re

réduction

de la dose

(µg/kg/semaine)

Dose après la 2

e

réduction de la dose, au

besoin

(µg/kg/semaine)

Les lignes directrices ci-dessous concernant l'ajustement posologique ont été utilisées dans le

cadre d'essais cliniques.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 36 de 87

Tableau 13 - Ajustement posologique dans le cadre de la reprise du traitement chez les patients qui ont déjà connu l’échec

d’un traitement (cas de rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement), tous génotypes du VHC confondus

Réduire uniquement

la dose de ribavirine

si :

Réduire uniquement la

dose de PEG2b si

§

:

Interrompre le traitement

associatif si :

Hémoglobine

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

Hémoglobine chez

les patients qui

ont des

antécédents de

cardiopathie

stable

Baisse ≥ 2 g/dL de l'hémoglobine au cours de

n'importe quelle période de 4 semaines pendant le

traitement (réduction permanente de la dose)

< 12 g/dL après 4 semaines à

la dose réduite

Numération

leucocytaire

< 1,5 x 10

< 1,0 x 10

Numération des

neutrophiles

< 0.75 x 10

< 0.5 x 10

Numération

plaquettaire

< 50 x 10

< 25 x 10

Bilirubine -

directe

2,5 fois la limite supérieure

de la normale

Bilirubine -

indirecte

> 5 mg/dL

> 4 mg/dL (durant

> 4 semaines)

Créatinine

> 2,0 mg/dL

ALT/AST

2 fois la valeur

préthérapeutique ET

> 10 fois la limite supérieure

de la normale

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

* : Ajustement à la baisse de la dose de ribavirine : Le premier ajustement à la baisse de la dose de ribavirine chez

les patients adultes correspond à une réduction de 200 ou 400 mg/jour, selon la dose de départ (voir le tableau 11).

§ : Ajustement à la baisse de la dose d'interféron alfa-2b péguylé : L'ajustement à la baisse de la dose d'interféron

alfa-2b péguylé doit être effectué par tranches de 0,5 µg/kg/semaine.

Traitements concomitants

On a utilisé avec succès l'acétaminophène pour atténuer la fièvre et les céphalées qui peuvent

accompagner le traitement par l'interféron alfa-2b péguylé. La dose d'acétaminophène

recommandée est de 500 mg à 1 g, prise 30 minutes avant l'administration de la solution

injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé). La dose maximale d'acétaminophène est de

1 g 4 f.p.j. À moins d'avis contraire du médecin traitant, le traitement d'appoint à

l'acétaminophène ne doit pas être administré pendant plus de 5 jours consécutifs, car il pourrait

empêcher de bien cerner la cause de la fièvre s'il était administré plus longtemps.

Préparation

Pour préparer la solution à partir de la poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) en fioles

La reconstitution de la solution PEGETRON se fait en diluant le contenu de chaque fiole de

poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) avec 0,7 mL de l'eau

stérile pour préparations injectables fournie dans la trousse de manière à obtenir un volume final

de 0,74 mL en vue de l'administration d'un volume pouvant atteindre 0,5 mL. Les solutions

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 37 de 87

reconstituées contiennent respectivement 100, 160, 200, 240 et 300 µg/mL d'interféron alfa-2b

péguylé.

Méthode de reconstitution : À l’aide d’une seringue et d’une aiguille stériles, injecter lentement

0,7 mL de diluant dans la fiole de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) en orientant le jet vers la paroi du flacon. Autrement, la formation de bulles est plus

abondante. La solution sera peut-être trouble ou mousseuse pendant quelques minutes. Faire

doucement tourner la fiole jusqu’à dissolution complète de la poudre. Sans agiter, retourner

délicatement la fiole. Le contenu devrait alors être complètement dissous. Une fois la solution

stabilisée, elle devrait paraître claire et les bulles ne devraient former qu’un mince cercle en

surface. La dose prescrite peut alors être prélevée à l’aide d’une seringue stérile, puis injectée.

La préparation de la solution PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) s’accompagne toujours

d’une légère perte, qui se produit au moment de mesurer et d’injecter le médicament. C’est

pourquoi chaque fiole contient un peu plus de diluant et de poudre pour solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé); ainsi, la dose administrée correspond vraiment à la

dose alléguée pour 0,5 mL de solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé). La

teneur alléguée est présente dans 0,5 mL de la solution reconstituée. Ainsi, pour chaque

teneur offerte, on retrouvera des concentrations respectives de 50 µg/0,5 mL, de 80 µg/0,5 mL,

de 100 µg/0,5 mL, de 120 µg/0,5 mL et de 150 µg/0,5 mL après reconstitution de la solution.

Comme c'est le cas pour tout médicament à usage parentéral, il faut examiner la solution

reconstituée avant de l'administrer. Ne pas utiliser si un changement de couleur est noté. Jetez

toute portion inutilisée de la solution. La poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé) ne doit être mélangée à aucun autre médicament injectable.

Incompatibilités : La poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)

doit être diluée avec de l’eau stérile pour préparations injectables seulement et ne doit pas être

mélangée à d’autres produits médicinaux.

La poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) est offerte en fioles

unidoses. Utiliser la solution dès qu’elle est reconstituée (voir Conservation des boîtes

individuelles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)).

Pour préparer la solution à partir de la poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) en dispositif d’administration REDIPEN

MD

Avant d’injecter la solution préparée à partir de la poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à l’aide du dispositif d’administration unidose REDIPEN

, il faut

activer les deux cartouches, selon les directives, pour mélanger la poudre et le diluant stérile de

manière à obtenir une solution. La poudre doit être complètement dissoute. La dose prescrite de

PEGETRON doit être choisie sur le cadran et injectée par voie sous-cutanée.

Comme c'est le cas pour tout médicament à usage parentéral, il faut examiner la solution

reconstituée avant de l'administrer. Ne pas utiliser si un changement de couleur est noté.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 38 de 87

PEGETRON doit être administré à la température ambiante.

SURDOSAGE

La ligne de démarcation entre la dose thérapeutique et le surdosage d'interféron alfa-2b péguylé

n'est pas clairement établie. Les symptômes de surdosage peuvent comprendre une amplification

des effets indésirables, notamment des symptômes pseudo-grippaux, une leucopénie ou une

thrombocytopénie et une augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques. On peut atténuer

la gravité de ces effets en adaptant la dose et la fréquence posologique ou, dans certains cas, en

cessant le traitement par l'interféron alfa-2b péguylé. Les effets indésirables d'ordre

cardiovasculaire, comme l'hypotension et l'arythmie, peuvent nécessiter un traitement d'appoint.

Nous disposons de peu de données sur le surdosage. Les principaux effets du surdosage ont été

une augmentation de l’incidence et de la gravité des ÉI signalés par suite de la prise de doses

thérapeutiques de PEGETRON. Les événements indésirables graves signalés lors de cas de

surdosage de PEGETRON comprenaient : labilité émotionnelle, anémie, anxiété, ataxie, bursite,

déshydratation, dépression, fatigue, hallucinations, hallucinations auditives, hyperesthésie,

hypothyroïdie, troubles mentaux, myalgie, nausée, surdosage intentionnel, neutropénie, paranoïa,

pneumonie, pyrexie, idées suicidaires, tentatives de suicide, troubles thyroïdiens, infections

urinaires et vomissements. Dans les cas de surdosage, le traitement des symptômes et une

surveillance étroite du patient sont recommandés (voir la rubrique Ajustement de la posologie de

la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans le cadre des essais cliniques ayant porté sur l’administration de ribavirine et d’interféron

alfa 2b, la plus forte surdose signalée s’élevait à 10 g de ribavirine (50 capsules dosées à 200 mg)

prise avec une dose de 39 x 10

unités d’interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 x

UI chacune). Le patient a été mis en observation à l’Urgence pendant deux jours. Aucun

événement indésirable pouvant être imputable à cette surdose n’a été observé pendant ce laps de

temps.

L'absorption de la ribavirine est en général terminée au bout d'une heure. Le traitement d'un

surdosage par la ribavirine consiste donc à mettre en œuvre les mesures d'appoint habituelles et à

surveiller les signes vitaux et l'état clinique du patient. On ne connaît pas d'antidote spécifique de

la ribavirine. Bien qu'on ne dispose pas de données à ce sujet, on peut administrer du charbon

activé pour aider à éliminer la partie de médicament non encore absorbée. L’hémodialyse n’a

pour ainsi dire aucun effet sur les taux de ribavirine.

Pour la prise en charge d’un cas de surdose soupçonnée, communiquez avec le centre anti-poison

de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

Capsules de PEGETRON (ribavirine) : Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce son effet

sur le VHC reste à élucider. Aux concentrations physiologiques, ni la ribavirine ni ses

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 39 de 87

métabolites nucléotidiques intracellulaires n'ont montré d'action inhibitrice contre les enzymes

spécifiques du VHC ou contre la réplication du VHC. À l'issue de plusieurs études cliniques

portant sur l'administration de ribavirine sous sa forme orale en monothérapie pour traiter

l'hépatite C chronique, on a conclu que la ribavirine n'éliminait pas le VHC du sérum, pas plus

qu'elle n'améliorait les données histologiques hépatiques après 6 à 12 mois de traitement et une

période de postobservation de 6 mois. Toutefois, à la lumière de la réduction de la charge virale

qui a été observée, il a été démontré que la ribavirine augmente l’efficacité de l’interféron alfa-2b

péguylé lorsqu’elle est utilisée en association avec ce médicament dans le traitement de

l’hépatite C chronique.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : Pour de plus

amples renseignements sur le mode d’action de l’interféron alfa-2b péguylé, se reporter à la

monographie de la poudre pour solution injectable UNITRON

PEG (interféron alfa-2b

péguylé).

PEGETRON (ribavirine et interféron alfa-2b péguylé) : On ne connaît pas le mécanisme

grâce auquel le traitement par PEGETRON inhibe l'ARN du VHC.

Pharmacocinétique

Capsules PEGETRON (ribavirine)

La ribavirine administrée par voie orale est absorbée rapidement et en grande partie. Cependant,

comme elle subit un métabolisme de premier passage, sa biodisponibilité absolue se situe entre

33 et 64 %. On a noté une relation linéaire entre la dose et l'ASC

après avoir administré des

doses uniques de ribavirine allant de 200 à 1 200 mg. Le volume apparent de distribution de cette

substance est d'environ 5 000 L. Les C

montrent que l’accumulation plasmatique de la

ribavirine est environ 4,7 fois plus élevée après l’administration de doses répétées durant

6 semaines qu’après la prise d’une dose unique, mais il est possible que l'état d'équilibre n'ait pas

encore été atteint au bout de 6 semaines. L'administration par voie orale de 600 mg de ribavirine

2 f.p.j. s’est traduite par une concentration plasmatique moyenne de 2 200 ng/mL (37 %). On a

établi la demi-vie moyenne à 298 heures (30 %) après l'arrêt de l'administration de la ribavirine,

ce qui reflète probablement la lente élimination de ce composé des espaces non plasmatiques.

La pharmacocinétique de la ribavirine est caractérisée par une grande variabilité intraindividuelle

et interindividuelle (variabilité intraindividuelle de 30 % environ pour l’ASC et la C

max).

Cela

pourrait s’expliquer par le métabolisme de premier passage considérable qu’elle subit de même

que par son passage dans l’espace sanguin et au-delà.

Le mode de transport de la ribavirine dans les espaces non plasmatiques a surtout été étudié sur

les globules rouges et on a conclu qu'il était principalement tributaire d'un transporteur

nucléosidique équilibrant de type e

. Ce type de transporteur se retrouve sur pratiquement tous

les types de cellules, ce qui explique sans doute le grand volume de distribution de ce composé.

Le rapport des concentrations de ribavirine dans le sang entier et dans le plasma est d’environ 60

pour 1. L’excédent de ribavirine dans le sang entier se présente sous forme de ribavirine

nucléotidique emprisonnée dans des érythrocytes.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 40 de 87

La biotransformation de la ribavirine se fait par deux voies : 1) une voie réversible de

phosphorylation dans les cellules nucléées, 2) une voie de dégradation par déribosylation et

hydrolyse des amides qui aboutit à la formation d'un métabolite, le triazole carboxamide. La

ribavirine et ses métabolites acide triazole carboxylique sont excrétés par voie rénale. Après

l'administration, par voie orale, d'une dose de ribavirine de 600 mg marquée au

C, à peu près

61 % et 12 % de la dose radioactive sont éliminés dans l'urine et les fèces respectivement en

l'espace de 336 heures. On a retrouvé 17 % de la dose administrée sous forme inchangée.

Effet de la nourriture sur l’absorption de la ribavirine : Au cours d’une étude de

pharmacocinétique ayant porté sur l’administration d’une dose unique, la prise de la ribavirine

avec un repas à forte teneur en gras (841 kcal, 53,8 g de matières grasses, 31,6 g de protéines et

57,4 g de glucides) a entraîné une hausse de 70 % de l'ASC

(ASC du temps zéro à la dernière

concentration mesurable) et de la C

. Il est possible que la biodisponibilité accrue notée durant

cette étude découle d’un transit gastro-intestinal plus long de la ribavirine ou de la modification

du pH gastro-intestinal. On ignore quelle peut être la portée des résultats de cette étude avec une

dose unique sur le plan clinique. Lors de l’étude de base réalisée sur l’efficacité du médicament,

les sujets devaient prendre la ribavirine avec des aliments de manière à obtenir des

concentrations plasmatiques maximales de cette substance.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)

L’interféron alfa-2b péguylé est une forme d'interféron alfa-2b bien caractérisé, modifié par ajout

de chaînes de polyéthylèneglycol (« péguylation »), comprenant surtout de l'interféron

monopéguylé et une petite quantité d'interféron dipéguylé et d'interféron alfa-2b libre. La demi-

vie plasmatique de l'interféron alfa-2b péguylé est plus longue que celle de l'interféron alfa-2b

non péguylé. L'interféron alfa-2b péguylé peut se transformer en interféron alfa-2b libre en se

délestant des chaînes de PEG (« dépéguylation »). L'activité biologique des isomères péguylés

est comparable sur le plan qualitatif, mais moins importante que celle de l'interféron alfa-2b libre.

Après l'administration d’interféron alfa-2b péguylé par voie sous-cutanée, la concentration

maximale sérique (C

) est atteinte dans un délai de 15 à 44 heures et se maintient pendant 48 à

72 heures. La C

et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) relatives à

l'interféron alfa-2b péguylé augmentent avec la dose administrée. Le volume de distribution

apparent est de 0,99 L/kg en moyenne.

L'administration de doses multiples entraîne l'accumulation d'interférons immunoréactifs.

Cependant, l'activité biologique n'augmente que modestement, comme en témoignent les

résultats du dosage biologique.

La demi-vie d'élimination moyenne de l'interféron alfa-2b péguylé est d'environ 40 heures, la

clairance apparente s'établissant à 22,0 mL/h x kg. Les processus mis en jeu dans l'élimination

des interférons chez l'homme n'ont pas encore été parfaitement élucidés. D'après l'analyse de

régression rétrospective du rapport Cl/F d’UNITRON

PEG et de la clairance de la créatinine

réalisée à partir d'une base de données pondérées, on a déterminé que les reins assurent environ

30 % de la clairance apparente d’UNITRON

PEG.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 41 de 87

Analyse pharmacocinétique de la ribavirine et de l’interféron alfa-2b péguylé administrés

en association : Une analyse pharmacocinétique de la ribavirine a été réalisée chez des patients

traités par PEGETRON à partir d’échantillons de sérum prélevés au bout de 12, 24 et

48 semaines de traitement. D’après les modèles pharmacocinétiques, en recommandant des doses

de 800 mg/jour de ribavirine pour les patients pesant moins de 65 kg, de 1 000 mg/jour pour

ceux pesant entre 65 et 85 kg et de 1 200 mg/jour pour ceux pesant plus de 85 kg (en association

avec de l'interféron alfa-2b péguylé administré à raison de 1,5 µg/kg) plutôt que l’emploi d’une

dose universelle de 800 mg/jour, on a obtenu une augmentation du taux de réponse soutenue

6,3 %. Cette augmentation était encore plus marquée (7,4 %) chez les patients infectés par le

génotype 1 du VHC que chez ceux infectés par un autre génotype de ce virus (3,8 %).

On a en outre noté une légère augmentation de 2,5 % du taux de toxicité – défini comme le

pourcentage de patients présentant une hémoglobinémie inférieure à 10,5 mg/dL à la quatrième

semaine de traitement – par rapport à celui de la dose universelle de 800 mg/jour. Cette

augmentation de la toxicité a été jugée bénigne et maîtrisable sur le plan clinique.

Pendant le traitement par PEGETRON, les concentrations minimales d’interféron alfa-2b

péguylé ont été atteintes au bout de 12, de 24 et de 48 semaines. Les concentrations mesurées de

même que la tendance à l’accumulation observée étaient similaires à celles que l’on avait notées

antérieurement dans le cadre de traitements de l’hépatite C chronique à l’aide d’interféron alfa-

2b péguylé employé en monothérapie. Ces observations viennent confirmer l’absence

d’interaction entre l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine sur le plan pharmacocinétique.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie : On n'a pas étudié le comportement pharmacocinétique de PEGETRON chez des

sujets de moins de 18 ans. L’efficacité et l’innocuité de PEGETRON dans cette population n’ont

pas été évaluées. PEGETRON est indiqué pour le traitement de l’hépatite C chronique seulement

chez les patients âgés de 18 ans et plus.

Gériatrie (≥ 65 ans) : Dans le cadre d'une étude comportant l'administration d’une dose unique

de 1,0 µg/kg par voie sous-cutanée, l'âge des sujets n’a exercé aucun effet sur le comportement

pharmacocinétique du médicament. Cette étude n'était pas dotée de la puissance nécessaire pour

détecter des différences entre les divers groupes d’âge des participants (fourchettes d'âge : de 20

à 45 ans et de 65 à 80 ans). L’âge du patient ne semble pas avoir de répercussions majeures non

plus sur le comportement pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme dans le cas des

patients plus jeunes, on doit évaluer la fonction rénale des patients âgés avant d’entreprendre le

traitement par PEGETRON.

Fonction hépatique :

Capsules PEGETRON (ribavirine) : L’analyse du comportement pharmacocinétique de doses

uniques de ribavirine administrées à des patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique

léger, modéré ou grave (classes A, B ou C de Child-Pugh) a révélé que l’absorption de cette

Le taux de réponse soutenue a été défini comme le pourcentage de patients qui présentaient toujours une réponse

au traitement 24 semaines après la fin de ce dernier.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 42 de 87

substance est d’une ampleur similaire à celle observée chez les témoins sans

dysfonctionnement hépatique.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : On n'a pas étudié le

comportement pharmacocinétique de l’interféron alfa-2b péguylé chez les patients atteints

d’une insuffisance hépatique grave. L'emploi de PEGETRON est donc contre-indiqué chez ce

type de patients.

Fonction rénale :

Capsules PEGETRON (ribavirine) : Après avoir administré des doses uniques de ribavirine à

des patients présentant un dysfonctionnement rénal, on a noté que le comportement

pharmacocinétique de ce composé était différent (augmentation de l’ASC

et de la C

) de

celui observé chez les témoins (clairance de la créatinine supérieure à 90 mL/minute). Cette

observation semble imputable à la diminution de la clairance apparente chez ce type de patients.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : On a déterminé que

les reins assurent environ 30 % de la clairance totale de l’interféron alfa-2b péguylé. Dans le

cadre d'une étude comportant l'administration de doses uniques (1,0 µg/kg) à des patients

atteints d'insuffisance rénale, la C

, l'ASC et la demi-vie relatives à l'interféron alfa-2b

péguylé ont augmenté parallèlement à la gravité de l'atteinte rénale (voir les sections

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Compte tenu de la

grande variabilité du comportement pharmacocinétique des interférons chez un même patient,

la surveillance étroite des patients est recommandée pendant le traitement par PEGETRON

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les personnes présentant un dysfonctionnement rénal grave (clairance de la créatinine inférieure

à 50 mL/min) ne doivent pas être traitées par PEGETRON (voir la section

CONTRE-INDICATIONS).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conservation des emballages jumelés PEGETRON :

Conserver les emballages jumelés renfermant les capsules PEGETRON (ribavirine) et la poudre

pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) au réfrigérateur, entre 2 °C et

8 °C (36 °F et 46 °F).

Conservation des boîtes individuelles de capsules PEGETRON (ribavirine) :

Les capsules PEGETRON (ribavirine) doivent être conservées au réfrigérateur, entre 2 °C et

8 °C (36 °F et 46 °F), ou à une température ambiante située entre 15 °C et 30 °C (59 °F et 86 °F).

Conservation des boîtes individuelles de poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) :

Présentée en emballage individuel et avant reconstitution, la poudre pour solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) doit être conservée au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C

(36 °F et 46 °F). Employer immédiatement après la reconstitution à l’aide d’eau stérile pour

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 43 de 87

préparations injectables. Comme la solution ne contient aucun agent de conservation, il est

recommandé de l'administrer le plus tôt possible et dans un délai de 3 heures après sa

reconstitution. Si le produit est reconstitué dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées,

comme dans une pharmacie d'hôpital, la solution obtenue sera stable en conditions d’utilisation

sur les plans chimique et physique pendant 24 heures à une température se situant entre 2 °C et

8 °C (36 °F et 46 °F). Toute portion inutilisée doit être jetée.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.

Conservation du dispositif d’administration REDIPEN

MD

PEGETRON :

Avant toute reconstitution, le dispositif REDIPEN

PEGETRON présenté en emballage

individuel doit être conservé à une température se situant entre 2 °C et 8 °C (36 °F et 46 °F). Une

fois la solution reconstituée, le dispositif REDIPEN

PEGETRON devrait être utilisé

immédiatement, mais il peut être conservé à une température de 2 °C à 8 °C (36 °F à 46 °F)

pendant une période maximale de 24 heures. Ne pas congeler.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.

FORME POSOLOGIQUE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Forme posologique

Vous trouverez la posologie recommandée à la section POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.

Les capsules PEGETRON (ribavirine) se présentent en capsules blanches, opaques, faites de

gélatine dure et renfermant une poudre blanche. La capsule porte le logo de Schering-Plough et

l'inscription « 200 mg » à l'encre bleue.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) en fioles :

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) est offert sous forme de poudre blanche d'interféron

alfa-2b péguylé dosée à 50, à 80, à 100, à 120 ou à 150 µg/0,5 mL après reconstitution de la

solution. Les flacons de diluant fournis avec la poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) contiennent 1 mL d’eau stérile pour préparations injectables.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) en dispositif

d’administration unidose REDIPEN

MD

: La poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) en dispositif d’administration unidose REDIPEN

se présente sous

la forme d’une cartouche en verre à 2 compartiments : l’un renferme la poudre lyophilisée

blanche ou blanc cassé PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé), et l’autre, le diluant, c’est-à-

dire de l’eau stérile pour préparations injectables.

PEGETRON est offert dans les emballages décrits ci-après. Ils contiennent suffisamment de

ribavirine et d’interféron alfa-2b péguylé pour 2 semaines de traitement.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 44 de 87

Dose pouvant être administrée : 50 µg/0,5 mL

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 50 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour préparations

injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (56 capsules au total).

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 50 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour préparations

injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 8 capsules PEGETRON (ribavirine)

pour un total de 64 capsules.

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 50 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (56 capsules au total).

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 50 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 8 capsules PEGETRON (ribavirine)

pour un total de 64 capsules.

Dose pouvant être administrée : 80 µg/0,5 mL

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 80 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour préparations

injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (56 capsules au total).

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 80 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour préparations

injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 8 capsules PEGETRON (ribavirine)

pour un total de 64 capsules.

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 80 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (56 capsules au total).

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 80 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 8 capsules PEGETRON (ribavirine)

pour un total de 64 capsules.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 45 de 87

Dose pouvant être administrée : 100 µg/0,5 mL

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 100 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

28 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune (56 capsules au total).

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 100 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

28 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 8 capsules PEGETRON

(ribavirine) pour un total de 64 capsules.

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 100 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (56 capsules au total).

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 100 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 28 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 8 capsules PEGETRON (ribavirine)

pour un total de 64 capsules.

Dose pouvant être administrée : 120 µg/0,5 mL

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 120 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

35 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune (70 capsules au total).

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 120 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

35 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 10 capsules

PEGETRON (ribavirine) pour un total de 80 capsules.

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 120 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 35 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (70 capsules au total).

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 120 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 35 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 10 capsules PEGETRON

(ribavirine) pour un total de 80 capsules.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 46 de 87

Dose pouvant être administrée : 150 µg/0,5 mL

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 150 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

42 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune (84 capsules au total).

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 150 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

42 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 12 capsules

PEGETRON (ribavirine) pour un total de 96 capsules.

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 150 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 42 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (84 capsules au total).

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 150 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 42 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 12 capsules PEGETRON

(ribavirine) pour un total de 96 capsules.

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 150 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

49 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune (98 capsules au total).

Une boîte contenant 2 fioles de poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-

2b péguylé) à 150 µg/fiole, 2 flacons de diluant contenant 1 mL d’eau stérile pour

préparations injectables, 4 seringues et 4 tampons imbibés d’alcool; plus 2 boîtes contenant

49 capsules PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 14 capsules

PEGETRON (ribavirine) pour un total de 112 capsules.

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 150 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 49 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune (98 capsules au total).

Une boîte contenant 2 dispositifs d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) à 150 µg/REDIPEN

, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 x 8 mm),

4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos; plus 2 boîtes contenant 49 capsules

PEGETRON (ribavirine) chacune et une boîte contenant 14 capsules PEGETRON

(ribavirine) pour un total de 112 capsules.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 47 de 87

Composition

(A)

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) en fioles :

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) est offert sous forme de poudre lyophilisée

d'interféron alfa-2b péguylé dosée à 50, à 80, à 100, à 120 ou à 150 µg/0,5 mL après

reconstitution de la solution. Chaque fiole pour usage unique contient 74, 118,4, 148, 177,6

ou 222 µg d'interféron alfa-2b péguylé.

Le principe actif est l'interféron alfa-2b péguylé. Après reconstitution selon les directives du

fabricant, chaque 0,5 mL de solution contient 0,75 mg de phosphate disodique anhydre,

0,75 mg de phosphate monosodique dihydraté, 40 mg de saccharose et 0,05 mg de

polysorbate 80. Le diluant fourni aux fins d’utilisation parentérale est de l’eau stérile pour

préparations injectables.

Poudre pour solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) en dispositif

d’administration unidose REDIPEN

MD

: La poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) en dispositif d’administration unidose REDIPEN

se présente

sous la forme d’une cartouche en verre à 2 compartiments : l’un, stérile, renferme la poudre

lyophilisée blanche ou blanc cassé PEGETRON, et l’autre, le diluant, c’est-à-dire de l’eau

stérile pour préparations injectables. Chaque cartouche est fournie dans un stylo servant à la

reconstitution de la solution, à la préparation de la dose et à l’administration sous-cutanée;

elle permet d’administrer des doses de 50, de 80, de 100, de 120 ou de 150 µg dans 0,5 mL

de solution reconstituée. Chaque REDIPEN

renferme respectivement 67,5, 108, 135, 162

ou 202,5 µg d’interféron alfa-2b péguylé. Après dilution de la poudre, on obtient un volume

final de 0,675 mL de solution par REDIPEN

, en vue de l’administration d’un volume de

solution reconstituée pouvant atteindre 0,5 mL. Les teneurs respectives de la solution sont de

100, de 160, de 200, de 240 et de 300 µg/mL.

L’ingrédient actif contenu dans chaque REDIPEN

est de l’interféron alfa-2b péguylé.

Après reconstitution selon les directives du fabricant, chaque 0,5 mL de solution contient

0,75 mg de phosphate disodique anhydre, 0,75 mg de phosphate monosodique dihydraté,

40 mg de saccharose et 0,05 mg de polysorbate 80.

(B) Capsules PEGETRON (ribavirine) : Chaque capsule PEGETRON (ribavirine) contient

200 mg de ribavirine. Les ingrédients non médicinaux sont les suivants :

carboxyméthylcellulose sodique réticulée, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et

cellulose microcristalline. L'enveloppe de la capsule est constituée de gélatine, de

laurylsulfate de sodium, de dioxyde de silicium et de dioxyde de titane.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 48 de 87

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

(A) interféron alfa-2b péguylé

(B) ribavirine; 1-b-D-ribofuranosyl-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Formule moléculaire et poids moléculaire :

(A) interféron alfa-2b péguylé : voir Formule développée

31 994 daltons (fourchette de 30 000 à 34 000 daltons en raison du

caractère hétérogène du PEG)

(B) ribavirine :

244,2 daltons

Formule développée :

(A) interféron alfa-2b péguylé

L'interféron alfa-2b péguylé est le fruit d’une conjugaison covalente entre l'interféron (IFN)

alfa-2b recombinant et le monométhoxypolyéthylène glycol (PEG, poids moléculaire moyen

de 12 000 daltons).

L'interféron alfa-2b péguylé se compose surtout d'interféron monopéguylé (où chaque

molécule d'IFN est fixée à une seule molécule de PEG) et d'une petite quantité d'interféron

dipéguylé. On a répertorié 14 sites de liaison différents sur l'IFN alfa-2b.

(B) ribavirine

Propriétés physicochimiques :

L’interféron alfa-2b péguylé, substance médicamenteuse, est soluble dans l’eau et en solution

dans du phosphate de sodium à 0,02 M, dont le pH a été ajusté à 6,8 avec un tampon. Avant

la mise en solution, la poudre pour solution injectable PEGETRON peut prendre la forme

d’un solide blanc, entier ou en morceaux, ou encore d’une poudre blanche.

La ribavirine est un nucléoside de synthèse qui se présente dans une capsule de gélatine

blanche opaque, sous la forme d'une poudre cristalline blanche, franchement soluble dans

l'eau et légèrement soluble dans l'alcool déshydraté.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 49 de 87

ESSAIS CLINIQUES

Essai 1 : Ribavirine et interféron alfa-2b péguylé vs ribavirine et interféron alfa-2b

Renseignements démographiques et méthodologie de l’essai

Une étude d’observation ouverte réalisée à l’insu et avec répartition aléatoire des patients a été

réalisée dans le but de comparer un traitement associant de l’interféron alfa-2b péguylé et de la

ribavirine à un traitement alliant de l’interféron alfa-2b non péguylé et de la ribavirine. Ont été

recrutés dans cette étude des patients atteints d’hépatite C chronique confirmée (ARN du VHC :

plus de 100 copies/mL [PCR]) et qui satisfaisaient aux critères suivants : résultats de la biopsie

du foie correspondant aux critères diagnostiques de l’hépatite chronique excluant toute autre

cause d’hépatite chronique, taux d’ALT sérique anormaux et aucun traitement antérieur avec un

interféron alpha, un interféron péguylé ou un interféron alpha administré avec de la ribavirine.

Au total, 1 530 patients n’ayant jamais été traités auparavant ont reçu un traitement pendant

48 semaines à l’aide de l’un des schémas thérapeutiques suivants :

- 511 patients ont reçu de l’interféron alfa-2b péguylé (1,5 µg/kg/semaine) et de la ribavirine

(800 mg/jour) pendant 48 semaines;

- 514 patients ont été traités avec de l’interféron alfa-2b péguylé (à raison de 1,5 µg/kg/semaine

pendant 4 semaines, suivi de 0,5 µg/kg/semaine pendant 44 semaines) et de la ribavirine (à

raison de 1 000 ou de 1 200 mg/jour, en fonction de leur poids);

- 505 patients ont été traités par de l’interféron alfa-2b (à raison de 3 x 10

UI, 3 f.p.s.) et de la

ribavirine (à raison de 1 000 ou de 1 200 mg/jour en fonction de leur poids) pendant 48 semaines.

Résultats d’essai

Efficacité

L’étude de base ayant porté sur l’efficacité et l’innocuité des traitements a démontré que

l’association alliant de l’interféron alfa-2b péguylé et de la ribavirine est supérieure à celle alliant

de l’interféron alfa-2b et de la ribavirine (tableau 14). Elle a notamment été beaucoup plus

efficace chez les patients infectés par le VHC de génotype 1. Le taux de réponse soutenue a été

défini comme le pourcentage de patients qui présentaient toujours une réponse au traitement

24 semaines après la fin de ce dernier.

Le génotype du virus de l’hépatite C et la charge virale préthérapeutique sont deux facteurs

pronostiques réputés avoir une influence sur le taux de réponse au traitement. Toutefois, les taux

de réponse obtenus au cours de cette étude se sont également révélés liés à la dose de ribavirine

administrée. Ainsi, les taux de réponse des patients qui avaient reçu plus de 10,6 mg/kg de

ribavirine (patient type de 75 kg : dose de 800 mg), indépendamment du génotype ou de la

charge virale, étaient significativement plus élevés que chez ceux qui avaient reçu 10,6 mg/kg ou

moins de ribavirine (tableau 14). En outre, les taux de réponse obtenus chez les patients qui

avaient reçu plus de 13,2 mg/kg de ribavirine étaient encore plus élevés.

Les bienfaits de PEGETRON ont été évidents tant chez les patients qui souffraient d’un début de

cirrhose ou de cirrhose établie (55 %) que chez ceux qui présentaient une fibrose minime (61 %).

Chez les patients qui souffraient d’un début de cirrhose ou de cirrhose établie, le taux de RVS

était plus élevé parmi ceux qui avaient été traités par PEGETRON que parmi ceux qui avaient

reçu l’association ribavirine-interféron alfa-2b (55 % vs 41 %).

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 50 de 87

Au cours de cette étude, les taux de réponse ont été meilleurs chez les patients qui ont été

capables d’être fidèles à leur traitement. En effet, les taux de réponse soutenue mesurés

24 semaines après la fin du traitement de 48 semaines étaient plus élevés chez les patients qui

avaient reçu au moins 80 % des doses de l’association médicamenteuse qui leur avait été

prescrite (ribavirine et interféron alfa-2b péguylé) que chez ceux qui avaient reçu moins de 80 %

de leurs doses (72 % vs 46 %), et ce, indépendamment du génotype dont ils étaient porteurs.

Tableau 14 - Taux de réponse soutenue obtenus avec les associations médicamenteuses (en fonction de la dose de

ribavirine administrée [mg/kg])

Génotype du VHC

Dose de ribavirine (mg/kg)

PEG

1,5/R (%)

PEG

0,5/R (%)

I/R (%)

Tous génotypes

Toutes

< 10,6

> 10,6

54

47

47

Génotype 1

Toutes

< 10,6

> 10,6

42

34

33

Génotype 1

≤ 2 millions de copies/mL

Toutes

< 10,6

> 10,6

Génotype 1

> 2 millions de copies/mL

Toutes

< 10,6

> 10,6

Génotypes 2/3

Toutes

< 10,6

> 10,6

82

80

79

PEG 1,5/R = interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg + ribavirine à 800 mg

PEG 0,5/R = interféron alfa-2b péguylé à 1,5, puis 0,5 µg/kg + ribavirine à 1 000/1 200 mg

I/R = interféron alfa-2b à 3 x 10

UI + ribavirine à 1 000/1 200 mg

Innocuité

L'association ribavirine et interféron alfa-2b péguylé n’a provoqué aucun ÉI qui n’avait pas déjà

été signalé avec l’association interféron alfa-2b et ribavirine. Les ÉI les plus courants ont été

rapportés avec une fréquence sensiblement similaire pour les deux associations thérapeutiques,

exceptions faites des réactions au point d’injection et de certains symptômes pseudogrippaux.

L’augmentation de l’incidence de certains symptômes pseudogrippaux observée avec la dose de

1,5 µg/kg de solution injectable d’interféron alfa-2b péguylé était prévisible étant donné que la

dose d’interféron alfa-2b administrée était plus élevée. Par ailleurs, l’utilisation des doses de

ribavirine les plus fortes n’a pas semblé compromettre l’innocuité du traitement.

L’anémie est proportionnelle à la dose de ribavirine administrée et, comme on peut s’y attendre,

plus la dose de ribavirine est élevée, plus la baisse de l’hémoglobinémie est marquée. Il est

toutefois possible de composer avec cet effet en ajustant la dose de ribavirine. La neutropénie est

proportionnelle à la dose d’interféron administrée, mais elle est légèrement plus marquée lorsque

les doses de ribavirine les plus fortes sont administrées. Cependant, il est possible de composer

avec cet effet aussi, en ajustant la dose, ce qui ne semble laisser aucune séquelle clinique.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 51 de 87

Essai 2 (IDEAL) : Ribavirine et interféron alfa-2b péguylé vs ribavirine et interféron alfa-

2a péguylé

Renseignements démographiques et méthodologie de l’essai

Vaste étude à répartition aléatoire menée chez 3 070 patients adultes infectés par le génotype 1

du virus de l’hépatite C chronique et n’ayant jamais été traités auparavant, recevant pendant

48 semaines l’un de deux traitements par l’association interféron alfa-2b péguylé / ribavirine

[interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg ou à 1,0 µg/kg par voie sous-cutanée 1 f.p.s. en

concomitance avec de la ribavirine à 800 à 1 400 mg par voie orale par jour (en deux doses

fractionnées)] ou l’interféron alfa-2a péguylé à 180 µg par voie sous-cutanée 1 f.p.s. en

concomitance avec de la ribavirine à 1 000 à 1 200 mg par voie orale par jour (en deux doses

fractionnées). La réponse au traitement était définie comme un taux indétectable d’ARN du VHC

(essai de Roche COBAS TaqMan, concentration inférieure de 27 UI/mL) 24 semaines après le

début du traitement (voir Tableau 16). L’étude IDEAL était menée à double insu pour les

groupes de traitement à l’interféron alfa-2b péguylé et ouverte pour le groupe de traitement à

l’interféron alfa-2a péguylé.

Tableau 15 - Résumé des renseignements démographiques et de la méthodologie de l’étude IDEAL

N° de

l’étude

Méthodologie de l’étude

Posologie, voie d’administration et

durée

Sujets de

l’étude

Âge moyen

Sexe

P03471

À répartition aléatoire; à l’insu

pour les groupes PEG2b et

ouverte pour le groupe PEG2a

et R

Posologie :

PEG2b à 1,5 µg/kg et 1,0 µg/kg

1 f.p.s. en concomitance avec de

la R à 800 à 1 400 mg par jour

PEG2a à 180 µg 1 f.p.s. en

concomitance avec de la R à

1 000 à 1 200 mg par jour

Voie d’administration :

PEG2b et PEG2a : sous-cutanée

R : p.o.

Durée :

Jusqu’à 48 semaines

Total :

n = 3 070

PEG2b

1,5/R :

n = 1 019

PEG2b

1,0/R :

n = 1 016

PEG2a/R :

n = 1 035

PEG2b

1,5/R :

47,5 ans

PEG2b

1,0/R :

47,5 ans

PEG2a/R :

47,6 ans

PEG2b 1,5/R :

Hommes : 613

Femmes : 406

PEG2b 1,0/R :

Hommes : 607

Femmes : 409

PEG2a/R :

Hommes : 613

Femmes : 422

PEG2b 1,5/R = interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg/semaine plus ribavirine

PEG2b 1,0/R = interféron alfa-2b péguylé à 1,0 µg/kg/semaine plus ribavirine

PEG2a/R = interféron alfa-2a péguylé à 180 µg/semaine plus ribavirine

R = ribavirine

Résultats de l’étude

Tableau 16 - Réponse virologique à la fin du traitement, réponse virologique soutenue et taux de rechute

Groupe de

traitement

% (nombre) de sujets

PEG 2b

1,5/R

(Groupe 1)

PEG 2b

1,0/R

(Groupe 2)

PEG 2a

180 µg/R

(Groupe 3)

Groupe 1 vs Groupe 3

Groupe 1 vs Groupe 2

Groupe 2 vs Groupe 3

Valeur p

Diff.

ajustée

b

%

(IC à 95 %)

Valeur p

Diff.

ajustée

b

%

(IC à 95 %)

Valeur p

Diff.

ajustée

b

%

(IC à 95 %)

Fin du

traitement

a

53,2

(542/1 019)

49,2

(500/1 016)

64,4

(667/1 035)

< 0,001

-11,5

(-15,6, -7,4)

0,035

(-0,3, 8,1)

< 0,001

-15,5

(-19,6, -11,4)

RVS

a

39,8

(406/1 019)

38,0

(386/1 016)

40,9

(423/1 035)

0,567

-1,1

(-5,3, 3,0)

0,195

(-2,3, 6,0)

0,151

-3,0

(-7,2, 1,1)

Rechute

c

23,5

(123/523)

20,0

(95/475)

31,5

(193/612)

0,012

-8,0

(-13,2, -2,8)

0,236

(-1,6, 8,6)

< 0,001

-11,5

(-16,7, -6,4)

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 52 de 87

PEG2b 1,5/R = interféron alfa- 2b péguylé à 1,5 µg/kg/semaine plus ribavirine

PEG2b 1,0/R = interféron alfa-2b péguylé à 1,0 µg/kg/semaine plus ribavirine

PEG2a 180 µg/R = interféron alfa-2a péguylé à 180 µg/semaine plus ribavirine

Diff. ajustée = différence ajustée en %

IC = intervalle de confiance

RVS = réponse virologique soutenue

a : Les valeurs p et les ratios d’incidence approchés sont établis d’après un modèle de régression logistique comprenant le

traitement et les facteurs de stratification au départ

600 000 UI/mL vs > 600 000 UI/mL, mesurée par le

laboratoire de SP) et race (Noir vs autre que Noir). Les ratios d’incidence approchés (intervalle de confiance à 95 %) pour la RVS

sont : Groupe 1 vs Groupe 3 : 0,95 (0,79, 1,14); Groupe 1 vs Groupe 2 : 1,08 (0,90, 1,30); Groupe 2 vs Groupe 3 : 0,88 (0,73,

1,05).

b : Les différences ajustées entre les groupes de traitement et les IC à 95 % qui y ont trait sont établis d’après les proportions de

Cochran-Mantel-Haenszel et ajustés selon la charge virale au départ (≤

000 UI/mL vs > 600 000 UI/mL, mesurée par le

laboratoire de SP) et la race (Noir vs autre que Noir).

c : Les valeurs p pour les rechutes sont établies d’après un modèle de régression logistique multiple final conçu d’après une

procédure échelonnée pour sélectionner des variables (elles devaient être significatives à 0,05 pour être entrées et maintenues

dans le modèle final) parmi une série de facteurs potentiels comprenant le traitement et diverses caractéristiques démographiques

et de la maladie au départ.

Nota : Une analyse de sensibilité a été effectuée pour comprendre les sujets présentant un taux indétectable d’ARN du VHC à la

fin du traitement et dont le taux d’ARN du VHC n’était pas précisé au suivi de la semaine 12 et de la semaine 24, mais était

indiqué au suivi de la semaine 4. Ceux dont le taux d’ARN du VHC était détectable au suivi de la semaine 4 et le nombre prévu

de patients ayant fait une rechute parmi ceux dont le taux d’ARN du VHC était indétectable au suivi de la semaine 4 ont été

estimés en utilisant une imputation proportionnelle pour chaque groupe de traitement. Ces données ont été incorporées au calcul

du taux de rechute résultant en un taux de rechute « ajusté » de 23,3 % dans le groupe PEG2b 1,5/R, de 20,2 % dans le groupe

PEG2b 1,0/R et de 32,0 % dans le groupe PEG2a/R.

Les patients dont le taux d’ARN du VHC était indétectable à la semaine de traitement 12 et qui

recevaient l’association interféron alfa-2b péguylé (à 1,5 µg/kg)/ribavirine présentaient une RVS

de 80,6 % (328/407).

La RVS était similaire dans les trois groupes de traitement. Cette similarité était aussi présente

entre les sous-groupes ayant une charge virale élevée. Chez la majorité de patients ayant de

mauvais facteurs pronostiques, le traitement par l’association interféron alfa-2b péguylé (à

1,5 µg/kg)/ribavirine a entraîné une RVS plus élevée que le traitement à l’interféron alfa-2b

péguylé à 1,0 µg/kg.

Dans le groupe interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg plus ribavirine, la RVS était plus faible

chez les patients atteints de cirrhose, chez les patients présentant des taux normaux d’ALT, chez

les patients dont la charge virale au départ était de 600 000 UI/mL et chez les patients âgés

> 40 ans. Les patients caucasiens présentaient une RVS plus élevée que celle des Afro-

Américains.

Les patients dont le taux d’ARN du VHC était indétectable à la fin du traitement présentaient un

taux de rechute de 23,5 %.

Dans cette étude, l’absence de réponse virologique précoce (RVP) à la semaine de traitement 12

(taux indétectable d’ARN du VHC ou réduction ≥ 2 log

depuis le départ) était le critère de

cessation du traitement.

La valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement chez les patients infectés

par le génotype 1 du VHC et n’ayant jamais été traités auparavant a été analysée aux semaines de

traitement 4 et 12 (voir le tableau 17).

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 53 de 87

Tableau 17 - Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement chez les patients infectés par le génotype 1

du VHC et recevant l’association interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg/ribavirine à 800-1 400 mg

Négative

Positive

Aucune

réponse à la

semaine de

traitement

Aucune

réponse

soutenue

Valeur

prédictive

Réponse à

la semaine

de

traitement

Réponse

soutenue

Valeur

prédictive

Génotype 1*

À la semaine 4** (n = 950)

Taux d’ARN du VHC négatif

65 %

(539/834)

92 %

(107/116)

Taux d’ARN du VHC négatif ou

diminution de ≥ 1 log de la charge virale

95 %

(210/220)

54 %

(392/730)

À la semaine 12** (n = 915)

Taux d’ARN du VHC négatif

85 %

(433/508)

81 %

(328/407)

Taux d’ARN du VHC négatif ou

diminution de ≥ 2 log de la charge virale

s. o.

57 %

(402/709)

* : Les patients infectés par le génotype 1 recevaient un traitement pendant 48 semaines

** : Les résultats présentés ont été recueillis au même moment. Certains résultats peuvent manquer ou être différents à la

semaine 4 et à la semaine 12.

† : Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si le taux d’ARN du VHC est détectable à la semaine 12 et qu’il y a

une diminution < 2 log

depuis le départ, les patients cessent de suivre le traitement. Si le taux d’ARN du VHC est détectable à

la semaine 12 et qu’il y a une diminution ≥ 2 log

depuis le départ, il importe alors de retester le taux d’ARN du VHC à la

semaine 24; s’il est détectable, cesser le traitement.

Taux de rechute

Les taux de réponse à la fin du traitement ainsi que les taux de rechute étaient plus élevés chez

les patients qui recevaient l’association interféron alfa-2a péguylé/ribavirine que chez ceux qui

recevaient l’un des traitements à l’interféron alfa-2b péguylé; cependant, la RVS signalée

24 semaines après le traitement était comparable entre les trois groupes de traitement.

Les facteurs prédictifs de rechute déterminés d’après un modèle de régression à variables

multiples utilisant une méthode de sélection par échelons étaient semblables à ceux déterminés

d’après le modèle de RVS, le schéma thérapeutique assigné étant la seule différence (Figure 1).

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 54 de 87

Figure 1 - Facteurs ayant une influence significative sur la rechute : Modèle de régression logistique à

variables multiples utilisant une méthode de sélection par échelons

Répercussions de l’observance du traitement

Dans le cadre de l’étude IDEAL, les sujets qui observaient leur traitement (définis par

l’évaluation d’observance 80/80/80 comme étant 80 % du traitement à l’interféron péguylé et à la

ribavirine [selon le schéma posologique assigné] pendant au moins 80 % de la durée du

traitement) et recevaient l’association interféron alfa-2b péguylé 1,5/ribavirine présentaient une

RVS relative plus élevée (70,0 % [IC à 95 % : 65,7, 74,2]), comparativement aux sujets qui

n’observaient pas leur traitement (28,9 % [IC à 95 % : 23,8, 34,0]).

Les sujets des groupes interféron alfa-2b péguylé 1,0/ribavirine et interféron alfa-2a

péguylé/ribavirine qui observaient leur traitement présentaient aussi une RVS plus élevée que

ceux qui n’observaient pas leur traitement (74,0 % [IC à 95 % : 69,6, 78,1] vs 27,2 % [IC à

95 % : 21,3, 33,1] et 61,4 % [IC à 95 % : 57,2, 65,5] vs 32,8 % [IC à 95 % : 27,4, 38,1],

respectivement).

Prédictabilité de la réponse

Comme l’indique le Tableau 18, les sujets présentant un taux indétectable d’ARN du VHC à la

semaine de traitement 4 qui recevaient l’interféron alfa-2b péguylé à 1,5 mg/kg/semaine

présentaient une RVS de 92,2 %. Aux semaines 12 et 24, les réponses étaient de 80,6 % et de

73,0 %, respectivement. La valeur prédictive positive (VPP) était plus élevée dans le groupe

interféron alfa-2b péguylé 1,5/ribavirine que dans le groupe interféron alfa-2b péguylé

1,0/ribavirine et le groupe interféron alfa-2a péguylé/ribavirine, mais la RVS signalée

24 semaines après la fin du traitement était similaire pour les trois groupes de traitement

(Tableau 13).

> 600 000 vs

600 000 UI/mL*

Âge > 40 ans vs

40 ans

Fibrose F3/4 vs F0/1/2

PEG α-2a vs PEG α-2b 1,0

G;ycémie à jeun ≥ 5,6 vs < 5,6

Stéatose > 0 % vs 0 %

Taux d’ALT normal vs élevé

PEG α-2a vs PEG α-2b 1,5

* Taux d’ARN du VHC au départ

> 600 000 vs

600 000 UI/mL*

Âge > 40 vs

40 ans

Fibrose F3/4 vs F0/1/2

PEG α-2a vs PEG α-2b 1,0

Glycémie à jeun ≥ 5,6 vs < 5,6

Stéatose > 0 % vs 0 %

Taux d’ALT normal vs élevé

PEG α-2a vs PEG α-2b 1,5

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 55 de 87

Tableau 18 - Valeur prédictive positive aux semaines de traitement 4, 12 et 24

Visite

% (nombre) de sujets

PEG2b 1,5/R

VPP

IC à 95 %

Réponse virologique rapide : indétectable à la semaine de traitement 4

92,2 (107/116)

87,4, 97,1

RVP complète : indétectable à la semaine de traitement 12

a

80,6 (328/407)

76,7, 84,4

RVP partielle : réduction de ≥ 2 log, détectable à la semaine de traitement 12 et

indétectable à la semaine de traitement 24

44,6 (70/157)

36,8, 52,4

Indétectable à la semaine de traitement 24

73,0 (379/519)

69,2, 76,8

IC = intervalle de confiance

VPP = valeur prédictive positive

PEG2b 1,5/R = interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg/semaine plus ribavirine

RVP = réponse virologique précoce

a : Analyse de sensibilité de la VPP à la semaine 12 : les patients pour lesquels il manquait des données à la semaine 24 étaient

compris dans l’analyse si la VPP était indétectable à la semaine de traitement 12 et à la semaine de traitement 48 : à la semaine de

traitement 12, la VPP est de 82 %, de 84 % et de 76 % pour les groupes PEG2b 1,5/R, PEG2b 1,0/R et PEG2a/R.

Nota : Le taux d’ARN du VHC à la semaine de traitement 4 était indépendant de celui obtenu à la semaine de traitement 12.

Essai 3 (EPIC) : reprise du traitement chez les patients qui ont déjà connu l’échec d’un

traitement (cas de rechute et patients qui n'ont pas répondu au traitement)

Renseignements démographiques et méthodologie de l’essai

Dans le cadre d’un essai à un seul volet, des patients adultes atteints de formes modérée à grave

de fibrose qui avaient déjà connu l’échec d’un traitement associatif composé d'interféron alpha

(péguylé ou non péguylé) et de ribavirine, y compris des patients qui n'avaient pas répondu au

traitement et des cas de rechute, ont repris le traitement à l'interféron alfa-2b péguylé à raison de

1,5 µg/kg administré par voie sous-cutanée une fois par semaine en association avec une dose de

ribavirine ajustée en fonction du poids (800 -1 400 mg/jour, par voie orale). Les patients qui

n'avaient pas répondu au traitement (n = 1 401) étaient définis comme étant des patients

séropositifs à l'égard de l'ARN du VHC à l'issue d'un traitement d'une durée minimale de

12 semaines. Les cas de rechute (n = 647) étaient définis comme étant des patients séronégatifs à

l'égard de l'ARN du VHC à l'issue d'un traitement d'une durée minimale de 12 semaines, mais

qui avaient subi une rechute après le suivi post-traitement.

Au total, 2 312 patients étaient admissibles à l'analyse d'innocuité, alors que 2 293 patients ont

été inclus dans l'analyse d'efficacité. En outre, 943 patients (41 %) ont mené le traitement

associatif à terme et ont donc été traités durant 48 semaines. En tout, 1 061 cas (46 %) ont été

classés parmi les échecs de traitement virologique après 12 semaines. Ces patients ont été retirés

de l'étude avant la semaine 18, après quoi ils étaient admissibles à participer à d'autres études.

Finalement, 308 patients (13 %) ont été retirés de l'essai pour d'autres raisons.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 56 de 87

Tableau 19 - Résumé des renseignements démographiques et de la méthodologie de l’essai

EPIC

N

o

de

l’essai

Méthodologie

Posologie, voie d'administration et

durée

Sujets

Âge

moyen

Sexe

Catégorie

fibrose

METAVIR

P02370

Essai ouvert

Posologie :

PEG2b à 1,5 µg/kg 1 f.p.s.

en association avec de la R à 800 -

1 400 mg/jour

Voie d'administration :

- PEG2b : sous-cutanée

- R : voie orale

Durée :

Jusqu'à 48 semaines

2 312

49,2 ans

Hommes :

1 650

Femmes :

F2 :

F3 :

F4 :

PEG2b à 1,5/R = interféron alfa-2b péguylé à 1,5 µg/kg/semaine plus ribavirine

R = ribavirine

Résultats de l'essai

La réponse au traitement était définie comme étant un taux indétectable d’ARN du VHC

24 semaines suivant l'instauration du traitement (Tableau 20).

Tableau 20 - Taux de réponse dans le cadre de la reprise du traitement chez des patients qui ont déjà connu l’échec d’un

traitement

PEG2b à 1,5 µg/kg une fois par semaine

Ribavirine à 800-1 400 mg /jour

Intervalle de confiance à 99 %

%

Réponse globale

1, 2

21,7 % (497/2 293)

19,5, 23,9

Génotype 1

14,6 % (270/1 846)

12,5, 16,7

Génotype 2

58,7 % (44/75)

44,0, 73,3

Génotype 3

54,5 % (159/292)

46,9, 62,0

Génotype 4

28,4 % (19/67)

14,2, 42,5

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

1 : Le taux plasmatique d'ARN du VHC est dosé à l'aide d'une réaction de polymérisation en chaîne quantitative fondée sur la

recherche effectuée par un laboratoire central.

2 : Dans neuf cas, l’information sur le génotype était manquante ou le sujet était porteur d'autres génotypes.

Tableau 21 - Taux de réponse virologique soutenue selon les caractéristiques initiales des patients qui ont déjà connu

l’échec d’un traitement

Génotype

du VHC/

Cote de

fibrose

METAVIR

Réponse virologique soutenue chez les patients du groupe Efficacité générale qui ont déjà présenté une

réponse, sauf les sujets de la catégorie « échec du traitement » et ceux qui ont reçu une monothérapie

Sujets qui n'ont pas répondu au traitement

Cas de rechute

% interféron

alpha/R

(nombre de

patients)

% PEG2a/R

(nombre de

patients)

% PEG2b/R

(nombre de

patients)

% interféron

alpha/R

(nombre de

patients)

% PEG2a/R

(nombre de

patients)

% PEG2b/R

(nombre de

patients)

Total

17,5 (158/903)

5,6 (11/196)

6,8 (19/280)

43,3 (130/300)

33,5 (55/164)

32,2 (58/180)

Gén. 1 du

VHC

12,9 (98/761)

2,8 (5/178)

5,5 (14/253)

32,2 (67/208)

19,2 (20/104)

25,9 (36/139)

17,8 (36/202)

3,8 (2/52)

7,7 (5/65)

41,8 (33/79)

26,5 (9/34)

36,8 (14/38)

16,3 (38/233)

2,4 (1/42)

4,3 (3/70)

27,6 (16/58)

10,3 (3/29)

28,9 (11/38)

7,4 (24/325)

2,4 (2/84)

5,1 (6/118)

25,7 (18/70)

19,5 (8/41)

17,5 (11/63)

Gén. 2/3

du VHC

48,6 (53/109)

35,7 (5/14)

35,7 (5/14)

66,7 (54/81)

57,4 (31/54)

55,3 (21/38)

67,6 (23/34)

50 (1/2)

57,1 (4/7)

76 (19/25)

50,0 (5/10)

75 (6/8)

39,3 (11/28)

33,3 (2/6)

50 (1/2)

66,7 (18/27)

61,5 (8/13)

62,5 (10/16)

40,4 (19/47)

33,3 (2/6)

0 (0/5)

58,6 (17/29)

58,1 (18/31)

35,7 (5/14)

Gén. 4 du

VHC

17,2 (5/29)

33,3 (1/3)

0 (0/12)

87,5 (7/8)

60 (3/5)

33,3 (1/3)

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 57 de 87

R = ribavirine

PEG2a = interféron alfa-2a péguylé

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

Les réponses virologiques soutenues étaient plus fréquentes parmi les patients dont les

caractéristiques initiales étaient faciles à traiter (génotypes 2/3 du VHC, F2), comparativement à

ceux dont les caractéristiques étaient difficiles à traiter (génotype 1 du VHC, F4). Les patients

qui présentent les caractéristiques suivantes sont moins susceptibles de bénéficier de la reprise du

traitement après l'échec d'un cycle de traitement associatif : les patients qui n'ont pas présenté de

réponse au traitement précédent, ceux qui ont déjà reçu un traitement à l'interféron péguylé, ceux

qui présentent une fibrose en pont ou une cirrhose importante et ceux qui sont infectés par le

génotype 1 du VHC.

Dans l'ensemble, le taux plasmatique d'ARN du VHC était indétectable chez environ 36 % des

sujets qui ont reçu un traitement associatif composé d'interféron alpha (péguylé ou non péguylé)

et de ribavirine à la semaine 12 du traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de RVS était

d'environ 56 %. Les facteurs prédictifs de la réponse dans ce sous-groupe étaient le stade de

fibrose, la charge virale au départ et le génotype. Les patients dont le stade de fibrose était bas,

ceux dont la charge virale était réduite au départ, et ceux qui étaient porteurs du génotype 2 ou 3

étaient plus susceptibles d'obtenir une RVS. Les patients dont le taux d'ARN de VHC était

indétectable à la semaine 12 de l'essai et qui avaient déjà reçu un traitement composé d'interféron

alfa-2b péguylé et de ribavirine ont obtenu des taux de RVS semblables à ceux des patients qui

avaient déjà reçu un traitement composé d'interféron alfa-2a péguylé et de ribavirine [50,7 %

(76/150), IC à 99 %, 40,2, 61,2 et 50,0 % (61/122), IC à 99 %, 38,3, 61,7, respectivement].

Les données sur les patients dont le taux d'ARN du VHC était indétectable à la semaine 12 et qui

ont obtenu une RVS lors de la reprise du traitement, présentées selon les caractéristiques initiales,

sont résumées dans le tableau 22.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 58 de 87

Tableau 22 - Taux de réponse lors de la reprise du traitement chez des patients qui ont déjà connu l’échec d’un traitement

Patients dont le taux d'ARN du VHC était indétectable à la semaine 12 du traitement et qui ont obtenu une

réponse virologique soutenue lors de la reprise du traitement

Interféron alpha/R

Interféron alfa péguylé/R

Population totale

*

% de réponse à la

semaine 12

(n/N)

% de RVS

(n/N)

IC à 99 %

% de réponse à

la semaine 12

(n/N)

% de RVS

(n/N)

IC à 99 %

% de RVS

(n/N)

IC à 99 %

Total

38,6

(549/1 423)

59,4

(326/549)

54,0, 64,8

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

42,6, 58,2

21,7

(497/2 293)

19,5, 23,9

Patients qui ont répondu

Rechute

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

50,7, 68,5

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

43,4, 61,6

37,7

(243/645)

32,8, 42,6

Génotype 1/4

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

39,8, 62,5

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

32,7, 55,8

28,6

(134/468)

23,3, 34,0

Génotype 2/3

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

(60,2, 87,0)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

50,9, 78,9

61,3

(106/173)

51,7, 70,8

Patients qui n'ont

pas répondu

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

49,0, 64,9

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

27,4, 60,7

13,6

(188/1 385)

11,2, 15,9

Génotype 1/4

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

42,1, 61,2

(44/446)

38,6

(17/44)

19,7, 57,5

(123/1 242)

7,7, 12,1

Génotype 2/3

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

56,6, 84,0

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

27,4, 92,6

46,0

(63/137)

35,0, 57,0

Génotype

30,2

(343/1 135)

51,3

(176/343)

44,4, 58,3

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

32,6, 52,6

14,6

(270/1 846)

12,5, 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

64,6, 81,4

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

50,9, 76,2

55,3

(203/367)

48,6, 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

42,1, 99,1

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

12,8, 87,2

28,4

(19/67)

14,2, 42,5

Cote de fibrose METAVIR

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

58,1, 75,6

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

43,3, 72,1

29,2

(191/653)

24,7, 33,8

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

52,8, 72,3

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

36,7, 65,9

21,9

(147/672)

17,8, 26,0

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

40,2, 58,8

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

32,9, 56,7

16,5

(159/966)

13,4, 19,5

Charge virale au départ

Charge virale

élevée

(> 600 000 UI/mL)

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

48,4, 63,7

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

31,2, 51,7

16,6

(239/1 441)

14,1, 19,1

Charge virale

faible

(≤ 600 000 UI/mL)

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

55,2, 70,4

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

49,5, 72,6

30,2

(256/848)

26,1, 34,2

R = ribavirine

RVS = réponse virologique soutenue

Les patients qui n'ont pas répondu au traitement sont ceux qui ont obtenu une réponse sérique/plasmatique positive à l’égard de

l'ARN du VHC à l'issue d'un traitement d'une durée minimale de 12 semaines. Le taux plasmatique d'ARN du VHC est dosé à

l'aide d'une réaction de polymérisation en chaîne quantitative fondée sur la recherche effectuée par un laboratoire central

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 59 de 87

*La population en intention de traiter comprend 7 patients dont il était impossible de confirmer si le traitement précédent avait

duré au moins 12 semaines.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Ribavirine : La ribavirine est un analogue de synthèse des nucléosides qui exerce une action in

vitro contre certains virus à ARN et à ADN. Aux concentrations physiologiques, ni la ribavirine

ni ses métabolites nucléotidiques intracellulaires n'ont montré d'action inhibitrice contre les

enzymes spécifiques du VHC, ni contre la réplication du VHC. La ribavirine ne s'incorpore ni à

l'ADN ni à l'ARN et le traitement par la ribavirine ne favorise pas en soi la synthèse endogène

d’interférons alpha.

Interféron alfa-2b péguylé : Dans le cadre d'un essai comportant l'administration de doses

croissantes uniques, on a évalué les propriétés pharmacodynamiques de l'interféron en examinant

les variations de la température buccale, des taux de protéines effectrices, comme la néoptérine

sérique et la 2’5’-oligoadénylate synthétase (2-5 oligoA synthétase), et le nombre de globules

blancs et de neutrophiles. Chez les sujets qui avaient reçu de l’interféron alfa-2b péguylé, on a

observé une légère élévation de la température corporelle liée à la dose administrée; la

température la plus élevée et la variation la plus marquée (38,0 °C et 2,0 °C, respectivement) ont

été relevées dans le groupe traité à raison de 0,7 µg/kg. À titre de comparaison, la température

corporelle la plus élevée et la variation la plus importante par rapport aux valeurs de départ

s'élevaient en moyenne à 38,6 °C et à 2,7 °C respectivement chez les sujets qui avaient reçu de

l’interféron alfa-2b (10 x 10

UI).

L'administration d’interféron alfa-2b péguylé a entraîné une élévation du taux de néoptérine

sérique proportionnelle à la dose administrée et une augmentation du taux de 2-5 oligoA

synthétase (sans que l'on ait pu établir avec certitude une relation entre le taux et la dose

administrée). L'administration d'interféron alfa-2b a causé l'élévation des taux de ces deux

protéines effectrices. On a également constaté que l'emploi de l’interféron alfa-2b péguylé et

d’interféron alfa-2b avait des effets semblables sur les paramètres hématologiques (nombre de

globules blancs, de neutrophiles et de plaquettes). Pendant l'essai comportant l'emploi de doses

multiples croissantes, on a observé une baisse du taux sérique d'ARN du VHC après

l'administration d’interféron alfa-2b péguylé.

Ribavirine et interféron alfa-2b péguylé : Les études réalisées à ce jour n'ont pas permis

d'élucider le mécanisme par lequel l'interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine agissent en

synergie contre le virus de l’hépatite C chronique et qui pourrait expliquer la supériorité

d'efficacité de cette association thérapeutique sur l'un ou l'autre des médicaments administrés

seuls.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 60 de 87

Pharmacocinétique

Ribavirine : La ribavirine est rapidement absorbée à la suite de son administration par voie orale

moyen = 1,5 heure). Cette absorption est suivie d'une distribution rapide et de phases

d'élimination lentes (à la suite de l'administration d'une dose unique, les demi-vies d'absorption,

de distribution et d'élimination sont de 0,05, de 3,73 et de 79 heures respectivement). La

ribavirine est bien absorbée, environ 10 % seulement d'une dose radiomarquée étant excrétée

dans les fèces. Cependant, comme elle subit un métabolisme de premier passage, sa

biodisponibilité absolue se situe entre 33 et 64 %. Le volume apparent de distribution est

d'environ 5 000 L, ce qui reflète la distribution étendue de la ribavirine.

L'accumulation de la ribavirine dans les espaces non plasmatiques a surtout été étudiée sur les

globules rouges et on a conclu qu'elle dépendait principalement d’un transporteur nucléosidique

équilibrant de type e

. Ce type de transporteur se retrouve sur pratiquement tous les types de

cellules, ce qui explique sans doute le grand volume de distribution de ce composé. La

biotransformation de la ribavirine se fait par deux voies : 1) une voie réversible de

phosphorylation, 2) une voie de dégradation par déribosylation et hydrolyse des amides qui

aboutit à la formation d'un métabolite, le triazole carboxamide. La ribavirine et ses métabolites,

le triazole carboxamide et l’acide triazole carboxylique, sont excrétés par voie rénale. La

ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Les C

montrent que l’accumulation plasmatique de la ribavirine est 4,7 fois plus élevée après

l’administration de doses répétées durant 6 semaines qu’après la prise d’une dose unique, mais il

est possible que l'état d'équilibre n'ait pas été atteint au bout de 6 semaines. L'administration par

voie orale de 600 mg de ribavirine 2 f.p.j. s’est traduite par une concentration plasmatique

moyenne de 2 200 ng/mL (37 %). On a établi la demi-vie d'élimination à environ 298 heures

après l'arrêt de l'administration du composé, ce qui reflète probablement sa lente élimination des

espaces non plasmatiques.

Une étude de pharmacocinétique a été effectuée à partir d’un échantillon de concentrations

sériques mesurées au cours des divers essais cliniques sur l’efficacité. Le modèle de clairance a

montré que le poids corporel, le sexe, l'âge et le taux sérique de créatinine étaient les principales

covariables. On a estimé la clairance de la ribavirine obtenue avec le modèle final à 21,1 L/h

chez les hommes et à 17,7 L/h chez les femmes. Ces estimations sont très proches de celles

obtenues à la suite d’un échantillonnage plus systématique des concentrations plasmatiques

mesurées lors de l’étude du comportement pharmacocinétique de doses répétées (environ 23 L/h).

Chez les hommes, la clairance était environ 20 % plus élevée que chez les femmes. La clairance

augmentait en fonction du poids corporel et diminuait chez les sujets de plus de 40 ans. La portée

clinique des effets de ces covariables sur la clairance de la ribavirine reste limitée en raison de

l'importante variabilité résiduelle qui n'a pas été prise en compte dans ce modèle. La

comparaison des concentrations avec les variables pharmacodynamiques a montré une relation

positive avec le nadir d'hémoglobinémie ou le pourcentage de variation de celle-ci par rapport

aux valeurs de départ, bien que ces données aient présenté une grande variabilité. Les

concentrations moyennes notées chez les sujets ayant répondu au traitement et chez ceux n'ayant

pas répondu au traitement étaient en général similaires, quoique, là aussi, caractérisées par une

grande variabilité.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 61 de 87

La prise de la ribavirine avec un repas à forte teneur en gras a augmenté la biodisponibilité de ce

médicament (hausse de 70 % de l'ASC

et de la C

La ribavirine n'est pas un substrat des enzymes que sont les cytochromes P450, pas plus qu'elle

n'est un inducteur ou un inhibiteur de ces enzymes. On n'a pas étudié la pharmacocinétique de la

ribavirine chez la personne âgée ni chez l'enfant.

Interféron alfa-2b péguylé : Le bilan pharmacocinétique de l’interféron alfa-2b péguylé

administré par injection sous-cutanée, qui a été établi au cours d’une seule étude, est résumé au

tableau 23 qui suit. Les paramètres pharmacocinétiques de l'interféron alfa-2b non péguylé

(INTRON A

) sont indiqués dans ce tableau aux fins de comparaison.

Tableau 23 - Valeur moyenne (% de coefficient de variation) des paramètres pharmacocinétiques relevés chez l'humain après

l'administration d’interféron alfa-2b péguylé en dose unique

Composé

Dose

(µg/kg)

C

max

(pg/mL)

T

max

(h)

ASC

tf

(pg×h/mL)

t

½

(h)

Cl/F

(mL/h x kg)

Vd/F

(L/kg)

PEG2b

a

295 (26)

37 (46)

16 000 (32)

27,2

23,0

0,89

554 (38)

31 (45)

41 400 (25)

33,4 (33)

21,9 (17)

1,07 (39)

785 (47)

44 (22)

63 300 (43)

28,2 (27)

25,0 (40)

1,08 (57)

1 710 (39)

15 (35)

105 000 (26)

31,6 (17)

18,8 (29)

0,86 (31)

Moyenne

30,7

0,99

Plage

27,2-33,4

18,8-25,0

0,86-1,08

interféron

alfa-2b

c

Dose (MUI)

C

max

(IU/mL)

T

max

(h)

ASC

tf

(UI x h/mL)

t

½

(h)

CL/F

(mL/h x kg)

Vd/F

(L/kg)

3 MUI

3 f.p.s.

14,4 (30)

8 (27)

134 (31)

4,28 (24)

231,2 (22)

1,40 (35)

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

n = 6, sauf pour

, où n = 2;

n = 16 sauf pour

, où n = 6.

Comme on peut le constater, la demi-vie (t

) d'élimination de l’interféron alfa-2b péguylé est

beaucoup plus longue que celle de l’interféron alfa-2b (30,7 et 4,28 heures respectivement).

L’interféron alfa-2b péguylé est éliminé beaucoup plus lentement (clairance de 22,0 mL/h x kg)

que l’interféron alfa-2b (231,2 mL/h x kg), comme en témoigne sa demi-vie plus longue.

Administrés par voie sous-cutanée, l’interféron alfa-2b péguylé et l’interféron alfa-2b sont

rapidement absorbés, leur demi-vie d'absorption moyenne (t

) s'élevant à 4,6 et 2,3 heures

respectivement. Cependant, du fait de la persistance de la concentration plasmatique maximale

), le délai d’obtention du pic plasmatique (T

) de l’interféron alfa-2b péguylé est plus

long (plage de 15 à 44 heures) que celui de l’interféron alfa-2b (moyenne de 8 h).

Une fois absorbé, l’interféron alfa-2b péguylé se maintient à la concentration sérique maximale

pendant 48 à 72 heures après l'administration. En revanche, le taux sérique moyen de l’interféron

alfa-2b diminue rapidement après l'obtention de la concentration maximale.

La C

et l'ASC relatives à l’interféron alfa-2b péguylé augmentent proportionnellement à la

dose administrée. Le volume de distribution apparent moyen de l’interféron alfa-2b est

légèrement plus élevé que celui de l’interféron alfa-2b péguylé (1,4 et 0,99 L/kg respectivement),

ce qui ne devrait avoir aucune incidence sur le plan clinique.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 62 de 87

L'administration de doses multiples entraîne l'accumulation d'interférons immunoréactifs.

Toutefois, l'activité biologique n'augmente que modérément, comme en témoignent les résultats

du dosage biologique.

Les processus mis en jeu dans l'élimination des interférons chez l'homme n'ont pas encore été

parfaitement élucidés. La clairance rénale semble une importante voie d'élimination de

l’interféron alfa-2b, puisque cette voie assure environ 80 % de la clairance apparente. D'après

l'analyse de régression rétrospective du rapport Cl/F de l’interféron alfa-2b péguylé et de la

clairance de la créatinine réalisée à partir d'une base de données pondérées, on a déterminé que

les reins assurent environ 30 % de la clairance apparente.

Ribavirine et interféron alfa-2b péguylé : Au cours d’une étude de pharmacocinétique fondée

sur l’administration de doses multiples, on n’a noté aucune interaction de nature

pharmacocinétique entre la ribavirine et l’interféron alfa-2b péguylé.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Ribavirine

Tableau 24

Sauf pour la dose de 6 310 mg/kg administrée par voie orale, il n'y avait aucun mâle et il y avait 5 femelles

La ribavirine a présenté un faible degré de toxicité à la suite de son administration en doses

uniques à des animaux. La dépression, une posture recroquevillée, un pelage rugueux, de l’ataxie,

de la prostration, des tremblements et une respiration laborieuse sont les réactions qui ont suivi

l'administration de doses toxiques aiguës chez la souris et le rat. La présence de matière rouge

foncé dans les voies digestives des rats ayant reçu les plus fortes doses et n'ayant pas survécu est

fortement évocatrice d'hémorragies attribuables à la ribavirine. On a observé les mêmes

phénomènes chez le cobaye. Chez les chiens ayant reçu une dose unique pouvant aller jusqu’à

480 mg/kg, on a observé l'émission de selles molles et muqueuses, ainsi que de la diarrhée. Des

vomissements et une perte pondérale passagère ont également été observés chez certains chiens

recevant les doses intermédiaires. On a retrouvé des zones d'aspect ulcéreux dans la partie

supérieure du duodénum chez les chiens ayant reçu une dose située entre 60 et 480 mg/kg.

Espèce

Sexe

Voie

d’administration

DL50 (mg/kg)

IC à 95 % (mg/kg)

Souris (CD-1)

v.o.

> 10 000

i.p.

1 268

1 032 - 1 504

Rat (Sprague-

Dawley)

v.o.

5 006

4 100 - 5 913

i.p.

1 655

1 513 - 1 796

Rat (Sprague-

Dawley)

v.o.

6 030

i.m.

1 700

1 510 - 1 870

i.v.

1 830

1 620 - 2 010

Cobaye

(Hartley)

v.o.

2 313

1 768 - 2 858

i.p.

706 - 941

Chien (Beagle)

v.o.

> 480

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 63 de 87

Interféron alfa-2b péguylé : L'injection sous-cutanée d’interféron alfa-2b péguylé à raison de

doses uniques ayant un volume restreint (56 850 µg/m

chez le rat et 60 410 µg/m

chez la

souris) n'a entraîné aucune manifestation de toxicité. On n'a observé aucun effet indésirable chez

des primates qui avaient reçu le produit en dose unique à raison de 58 861 µg/m

(mâles) et de

29 435 µg/m

(guenons). Ces deux doses uniques sans effet indésirable correspondent à environ

2 943 fois (dans le cas des singes mâles) et 1 472 fois (dans celui des guenons) la dose

d’INTRON A

administrée hebdomadairement à l'humain (20 µg/m

ou 9 x 10

UI) dans le

traitement de l'hépatite C chronique. Des 4 singes qui avaient reçu une dose unique de

117 721 µg/m

, un est mort et un autre a été sacrifié en raison de son état moribond. La mort était

imputable à une myocardite et à un épanchement pleural vraisemblablement présents avant

l'administration du produit. La cause de la mort n'a pas été établie chez l'autre singe. Parmi les

événements indésirables observés chez les survivants qui avaient reçu la dose la plus forte

figuraient la perte d'appétit, ainsi que la baisse de la température corporelle et de la tension

artérielle.

Toxicité à long terme (subaiguë et chronique)

Ribavirine : Des études ont été réalisées chez la souris, le rat, le chien et le singe en vue

d’évaluer la toxicité de doses répétées de ribavirine. Chez la souris, l'administration par voie

orale de doses allant jusqu'à 600 mg/kg durant 90 jours s’est soldée par une mortalité

proportionnelle à la dose dans les groupes ayant reçu de fortes doses (300 et 600 mg/kg/jour). On

a observé une baisse de l'hémoglobinémie, de l'hématocrite ou du nombre d'érythrocytes dans

tous les groupes traités. On a également observé une hausse du volume globulaire moyen et de la

concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (à la dose de 300 mg/kg), du nombre de

plaquettes (aux doses de 150 et de 300 mg/kg/jour), de réticulocytes (à la dose de

300 mg/kg/jour), de neutrophiles, de globules rouges nucléés et des poïkilocytes (à la dose de

300 mg/kg/jour). On a constaté une augmentation du poids de la rate chez les animaux traités,

ainsi qu’une augmentation du poids du foie dans le groupe ayant reçu la dose de 300 mg/kg. Les

testicules et les épididymes des souris des groupes auxquels on avait assigné les doses de 150, de

300 et de 600 mg/kg présentaient des signes histologiques de dégénérescence bilatérale de

l’épithélium germinatif testiculaire, accompagnée d’une oligospermie épididymaire bilatérale et

d’une accumulation de matière séminale dégénérée.

Aucune anomalie clinique ni mortalité liée à la ribavirine n’ont été observées chez des rats qui

avaient reçu jusqu’à 120 mg/kg de ribavirine par voie orale durant au moins 28 jours. La prise de

nourriture et les poids corporels étaient abaissés dans les groupes recevant les doses

intermédiaire et forte. On a noté une baisse liée au traitement de la masse de globules rouges en

circulation, caractérisée par une baisse de l’hématocrite, du taux d’hémoglobine et du nombre

d'érythrocytes. Le thymus des rats mâles et femelles qui recevaient la forte dose de ribavirine

était de taille réduite et présentait une déplétion lymphoïde.

Au cours d’une étude de 90 jours, l’administration de ribavirine par voie orale (de 20 à

200 mg/kg/jour) à des rats a entraîné la mort de certains animaux dans les groupes recevant les

doses de 15 mg/kg/jour (1 F) et de 200 mg/kg/jour (1 F/3 M). Dans le groupe recevant la dose la

plus forte, les rats ont présenté une hausse des taux d’aspartate aminotransférase et d’alanine

aminotransférase en plus des effets du traitement sur le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, le

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 64 de 87

nombre d’érythrocytes, de plaquettes et de leucocytes (aux doses de 40 à 200 mg/kg). Le cœur et

la rate étaient également plus lourds chez les rats ayant reçu la dose la plus forte.

Dans le cadre d'une étude par gavage de 30 jours, on a observé une horripilation, une respiration

anormale ou un comportement amorphe chez les rats qui avaient reçu jusqu’à 320 mg/kg/jour de

ribavirine. Ces animaux sont morts ou ont été sacrifiés prématurément. Par ailleurs, dans les

groupes auxquels on avait administré les doses de 160 et de 320 mg/kg, on a relevé les

observations suivantes : posture recroquevillée, pâleur des extrémités des membres, ataxie, petite

corpulence, hypothermie, perte pondérale ou diminution du gain pondéral, et diminution de la

prise de nourriture. Les effets hématologiques se sont caractérisés par une baisse de

l’hémoglobinémie et de l’hématocrite (aux doses de 40 et de 160 mg/kg), une diminution du

nombre de globules rouges et de leucocytes (à la dose de 160 mg/kg), et par une diminution de la

concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine et du volume globulaire moyen (aux doses

de 10 et de 40 mg/kg). Les femelles du groupe ayant reçu la dose de 160 mg/kg ont affiché des

hausses du taux d’AST et de la phosphatémie, ainsi qu’une baisse de la protéinémie totale, de

l’albuminémie, de la créatininémie et de la calcémie. Chez les animaux du groupe auquel on

avait administré la dose de 160 mg/kg, on a constaté une diminution du poids du thymus et une

augmentation du poids du cœur et des poumons. À cette même dose, on a observé des altérations

macroscopiques du thorax, du cœur, du foie, des poumons, du thymus et des ganglions

lymphatiques, ainsi que des altérations histologiques de ces mêmes organes et glandes, mais

aussi des intestins, des glandes salivaires, de la rate et des testicules. Ces mêmes observations ont

été faites au cours d'une étude par gavage de 52 semaines où les rats avaient reçu jusqu’à

90 mg/kg/jour. En plus des anomalies décrites ci-dessus, le taux d’ALT était abaissé (dans les

deux sexes) tout comme l’albuminémie chez les femelles. En revanche, l’albuminémie était plus

élevée chez les mâles (à la dose de 90 mg/kg) entre la 4

et la 13

semaine et diminuée, de la 26

à la 52

semaine. L'analyse histopathologique a fait ressortir une déplétion de la cellularité

thymique et des anomalies, possiblement secondaires, de la peau, des poumons et des ganglions

lymphatiques sous-mandibulaires.

Une étude de 28 jours portant sur l'administration par voie orale de doses de ribavirine de 15, de

30 ou de 60 mg/kg/jour a été réalisée chez le chien. Dans le groupe recevant la forte dose, 5 des

6 chiens sont morts ou ont dû être sacrifiés en raison de leur état moribond. Dans le groupe

recevant la faible dose, la principale réaction observée était une entérite, tandis qu'on a noté une

diminution du poids vif total et de la prise de nourriture surtout dans les groupes recevant les

doses intermédiaire et forte. Les animaux auxquels on avait administré la dose la plus forte ont

présenté une cachexie grave. Des signes d’anémie arégénérative (baisse de la masse des globules

rouges en l’absence de réticulocytose) et une baisse du nombre de leucocytes ont été observés

dans les groupes qui avaient reçu des doses intermédiaire et forte. Dans ces mêmes groupes, on a

constaté une hypoplasie de la moelle osseuse, une déplétion lymphoïde du thymus, une

vacuolisation cytoplasmique gastrique et une pigmentation granuleuse brune plus marquée de la

rate. Ces mêmes anomalies ont été relevées dans deux autres études réalisées chez le chien et

portant sur l'administration par voie orale de doses allant de 5 à 40 mg/kg/jour durant 30 jours et

de 5 à 20 mg/kg/jour durant 52 semaines.

Des macaques de Buffon ont bien toléré des doses quotidiennes uniques de 100 mg/kg

administrées par gavage durant 2 semaines. L'administration par voie intramusculaire de doses

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 65 de 87

de 30 ou de 100 mg/kg à des singes rhésus durant 10 jours a entraîné une diminution de la masse

des globules rouges circulants ainsi qu’une hausse du nombre de mégacaryocytes au bout de

10 jours dans les deux groupes; ces effets étaient proportionnels à la dose et réversibles.

Interféron alfa-2b péguylé : Dans le cadre d'une étude comportant l'administration de doses

multiples chez des primates, l'injection de doses de 1 414 µg/m

et de 4 239 µg/m

tous les

2 jours pendant un mois a également été bien tolérée. Il a fallu sacrifier une guenon qui avait

reçu la dose la plus élevée (14 126 µg/m

, tous les 2 jours) en raison de son état moribond

caractérisé par la présence d'abcès dus à une infection bactérienne au point d'injection,

l'hypocellularité de la moelle osseuse, l'anémie, l'hypoalbuminémie et la déplétion lymphocytaire

dans le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques. Chez les singes survivants, on a observé

des réductions liées à la dose du nombre de plaquettes, de neutrophiles, de lymphocytes et

d'érythrocytes ainsi que des taux sériques de protéines, de calcium, de phosphore et de potassium.

Ces concentrations tendaient à se normaliser après la deuxième semaine de traitement et sont

revenues aux valeurs de départ chez les singes qui avaient reçu le produit en dose élevée et qui

ont bénéficié d’une période de récupération de 4 semaines. Les résultats des analyses

histopathologiques effectuées suivant le produit administré ne concernaient que la moelle

osseuse et le point d'injection. Chez certains animaux qui avaient reçu l’interféron alfa-2b

péguylé ou l'interféron alfa-2b, on a relevé une hypercellularité de la moelle osseuse minime ou

légère, évocatrice d'un processus de régénération. Une périvascularite minime ou bénigne a été

observée au point d'injection dans tous les groupes, y compris le groupe témoin (qui ne recevait

que l'excipient). Toutes les altérations observées chez les singes qui recevaient de l’interféron

alfa-2b péguylé étaient de nature comparable à celles qui avaient été rapportées dans le groupe

traité à l'interféron alfa-2b pendant cet essai ou chez les singes qui avaient reçu de l'interféron

alfa-2b dans le cadre d'études antérieures.

Le lien existant entre la dose administrée, les effets généraux et l'ASC relative à l'interféron

alfa-2b après l'injection d'une dose unique dans le cadre de l'étude d'un mois menée sur des

singes est illustré au tableau 25 ci-après.

Les effets toxiques généraux liés à l'emploi de 4 239 µg/m

de l’interféron alfa-2b péguylé

étaient très comparables à ceux qu'entraîne l'administration de 3 105 µg/m

d'interféron alfa-2b.

L’administration de l’interféron alfa-2b péguylé a été bien tolérée, mais a entraîné des

manifestations de toxicité bénigne lorsque la dose intermédiaire, c’est-à-dire 4 239 µg/m

, ou

241,6 x 10

UI/m

, était utilisée. L'emploi de l'interféron alfa 2b a été bien toléré, mais s'est

traduit par des manifestations de toxicité bénigne comparables lorsqu’il était administré à la dose

de 3 105 µg/m

, ou 807,3 x 10

UI/m

. Après une seule injection de chacune de ces doses, on a

obtenu des courbes des taux plasmatiques d'interféron alfa-2b dont l’ASC était similaire

(respectivement 0,675 et 0,545 x 10

UI-équivalent x h/mL respectivement pour l’interféron alfa-

2b péguylé et l'interféron alfa-2b). Cependant, l’interféron alfa-2b péguylé s'accumule dans

l'organisme après plusieurs injections à cause de sa longue demi-vie. Quand ces deux produits

sont administrés en doses multiples, l'ASC consécutive à l'emploi de l’interféron alfa-2b péguylé

à raison de 4 239 µg/m

serait donc plus grande que l'ASC obtenue après l'injection de

3 105 µg/m

d'interféron alfa-2b. Cette situation porte à croire que, chez le singe exposé à des

doses semblables par voie générale, l'emploi de l’interféron alfa-2b péguylé entraînerait des

effets toxiques généraux un peu moins graves que ceux de l'interféron alfa-2b.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 66 de 87

Tableau 25 - Corrélation entre la dose administrée et les effets généraux

Médicament

testé

Dose

(µg/m

2

)

Dose (x 10

6

UI/m

2)

ASC/(I)

c

x 10

6

UI-équivalent x h/mL

(après l'injection d'une seule dose)

Effet

PEG2b

a

1 414

80,6

0,284

Bonne tolérance, légère toxicité

PEG2b

4 239

241,6

0,675

Bonne tolérance, effets minimes

PEG2b

14 126

805,2

2,22

Bonne tolérance, légère toxicité,

perte pondérale modérée

Interféron

alfa-2b

b

3 105

807,3

0,545

Sacrifice d’une femelle moribonde;

effets modérés chez les autres

animaux

PEG2b = interféron alfa-2b péguylé

a : Fondé sur une activité spécifique s'élevant à 0,57 X 10

UI/mg de protéine

b : Fondé sur une activité spécifique s'élevant à 2,6 X 10

UI/mg de protéine

c : D'après les résultats d'un dosage immunoenzymatique (ELISA)

Interféron alfa-2b et ribavirine : Deux études d’une durée de un mois, l’une ayant porté sur les

manifestations toxiques et l’autre, sur les manifestations toxiques et les neutrophiles, ont été

réalisées chez des macaques de Buffon auxquels on avait administré de l’interféron alfa-2b

péguylé et de la ribavirine. Au cours de ces deux études, les singes recevaient un jour sur deux de

l’interféron alfa-2b péguylé par injections sous-cutanées (5 494 µg/m

) administré seul ou avec

une dose quotidienne de ribavirine par voie orale (50 ou 75 mg/kg, par gavage).

Les principaux effets observés pendant l’étude de toxicité de un mois (perte pondérale liée à une

inappétence et diminution du nombre d’érythrocytes et de leucocytes imputable à une dépression

réversible de la fonction médullaire osseuse) ont été ceux auxquels on s’attendait étant donné les

effets biologiques bien connus de ces deux médicaments. Cinq singes (un ayant reçu de

l’interféron alfa-2b péguylé seulement, un ayant reçu l’association médicamenteuse à faible dose

et trois auxquels on avait administré l’association médicamenteuse à forte dose) ont dû être

euthanasiés en raison de leur état moribond. Cet état n’était pas un effet direct des médicaments

administrés, mais plutôt le résultat d’infections opportunistes. L’effet de l’interféron alfa-2b

péguylé sur le nombre de neutrophiles vient corroborer la conclusion selon laquelle une

diminution de la résistance de l’hôte aux infections aurait favorisé la morbidité et la mortalité.

Au cours de l’étude de postobservation, on n’a pas observé un tel taux de morbidité imputable

aux infections opportunistes malgré l’utilisation de schémas posologiques semblables.

Dans le cadre de l’étude de un mois ayant porté sur la toxicité et les neutrophiles,

l’administration de ribavirine (à raison de 75 mg/kg) et d’interféron alfa-2b péguylé (à raison de

350, de 1 400 ou de 5 500 µg/m

) s’est soldée par l’exacerbation des effets biologiques

généralement observés avec chacun de ces médicaments pris séparément. Ces effets

comprenaient une perte pondérale causée par de l’inappétence et une diminution du nombre

d’érythrocytes et de leucocytes imputable à une dépression réversible de la fonction médullaire

osseuse (interféron alfa-2b péguylé) ou une hémolyse extravasculaire (ribavirine). Les trois

schémas posologiques ont en outre entraîné des altérations de la moelle osseuse qui se sont

surtout produites chez les mâles ayant reçu l’association médicamenteuse à forte dose. On n’a

constaté aucun effet que l’on aurait pu imputer aux médicaments sur les neutrophiles. Un singe

est mort d’une pneumonie de déglutition vraisemblablement exacerbée par la neutropénie.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 67 de 87

Cancérogénicité

Ribavirine : Une étude d’une durée de 18 mois effectuée par gavage chez la souris a indiqué que

la ribavirine n’est pas oncogène à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg/jour. Les altérations

hématologiques et spléniques observées montrent que la ribavirine a été absorbée à des taux

suffisants pour causer des réactions défavorables et que la gravité de ces effets était

proportionnelle à la dose. Une étude de 2 ans effectuée par gavage chez le rat a montré que la

ribavirine était dépourvue de pouvoir oncogène lorsqu’elle était administrée à des doses allant

jusqu’à 40 mg/kg/jour.

Des études types de carcinogénicité ont été réalisées chez des rongeurs qui n’étaient que

faiblement exposés à la ribavirine comparativement aux humains en contexte de traitement

(facteur de 0,1 chez le rat et de 1 chez la souris); elles n’ont pas mis en évidence la

tumorigénicité de cette substance. De plus, lors d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines

ayant pour modèle la souris hétérozygote p53 (+/-), la ribavirine n’a pas entraîné la formation de

tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (facteur d’exposition plasmatique par rapport à

celui de l’homme : 2,5).

Interféron alfa-2b péguylé : L'étude du pouvoir carcinogène de l’interféron alfa-2b péguylé

chez des rongeurs ne peut être effectuée car cet agent est dépourvu d'activité biologique chez ces

animaux.

Mutagénicité

Ribavirine : Les études visant à évaluer le pouvoir mutagène de la ribavirine indiquent que ce

composé peut avoir certains effets mutagènes. Dans deux épreuves indépendantes de

transformation cellulaire réalisées in vitro sur des souches Balb/3T3, la ribavirine a provoqué une

augmentation des foyers de transformation. On a également observé des effets mutagènes dans

l'épreuve de mutation du lymphome de la souris. Par ailleurs, dans un test du micronoyau

effectué sur la souris, on a noté la présence de micronoyaux dans les érythrocytes

polychromatophiles lorsque la ribavirine était administrée à des doses situées entre 20 et

200 mg/kg. Un essai de létalité dominante réalisée chez le rat a été négatif, indiquant que s’il y

avait eu mutations, elles n’auraient pas été transmises par les gamètes mâles.

Interféron alfa-2b péguylé : D'après les études menées, l’interféron alfa-2b péguylé n'a pas de

pouvoir mutagène.

Reproduction et tératologie

Ribavirine : Dans une étude de fertilité (segment I), on a administré à des rats mâles 10, 40 ou

160 mg/kg/jour de ribavirine durant 9 semaines avant leur accouplement, et aux femelles, 0,3,

1,0 ou 10,0 mg/kg/jour (ces doses sont toutes inférieures à la dose quotidienne recommandée

chez l’humain) 2 semaines avant leur accouplement et jusqu’au 5

jour de gestation présumée; on

n’a observé aucun effet néfaste lié au traitement sur le taux d’accouplement ni d'effets tardifs sur

le développement in utero et postnatal de la portée.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 68 de 87

Des rates ont reçu, par voie orale, des doses de 0,3, de 1,0 et de 10,0 mg/kg de ribavirine du 6

jour de gestation. En dépit d’une maternotoxicité négligeable, l’administration de la dose de

10,0 mg/kg s'est soldée par des morts embryonnaires, par une diminution de la taille des portées

et du poids des fœtus, par des anomalies des viscères et du squelette, et par des variations

squelettiques. Des anomalies morphologiques ont également été observées dans le groupe ayant

reçu la dose de 1,0 mg/kg. Dans une deuxième étude, on a administré à des rates des doses de 0,1,

de 0,3 et de 1,0 mg/kg, par voie orale, du 6

au 18

jour de gestation. L’administration de la dose

de 1,0 mg/kg s’est accompagnée d’une baisse transitoire du gain pondéral maternel, d'une légère

réduction du poids fœtal et d’une augmentation du nombre de fœtus porteurs d’anomalies et de

variations squelettiques.

On a administré de la ribavirine (0, 35, 75 ou 150 mg/kg/jour) par voie orale à des souris mâles

pendant 3 à 6 mois afin d’étudier l’évolution et la réversibilité de la dégénérescence testiculaire

provoquée par la ribavirine. On a observé des effets sur la spermatogenèse, ceux-ci étant

modérés et proportionnels à la dose administrée, y compris une réduction du nombre de

spermatides testiculaires, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une augmentation du

nombre de spermatozoïdes épididymaires anormaux, une diminution du poids des testicules, de

faibles diminutions du diamètre des canalicules séminifères, une vacuolisation plus fréquente et

un amincissement de l’épithélium germinatif. Une fois le traitement interrompu, tout est

complètement rentré dans l’ordre après un ou deux cycles de spermatogenèse. Au cours d’une

autre étude, l’administration de ribavirine par voie orale à raison de 1, de 15, de 35 ou de

75 mg/kg/jour pendant 3 mois à des souris âgées de 7 semaines s’est soldée par des diminutions

du nombre de spermatides testiculaires et de spermatozoïdes de l’épididyme postérieur, ainsi que

du pourcentage de spermatozoïdes normaux sur le plan morphologique. Les modifications

morphologiques constituaient les paramètres d’évaluation les plus sensibles, puisque les

chercheurs ont observé des différences entre les animaux traités par la ribavirine et les témoins à

la dose de 15 mg/kg. Les effets sur le nombre de spermatides et sur la morphologie des

spermatozoïdes se sont révélés réversibles à l’arrêt du traitement.

Une étude de toxicocinétique a été effectuée chez la lapine avec des doses de 0,3, de 1,0 et de

3,0 mg/kg, administrées par voie orale, du 6

jour au 18

jour de gestation. Les effets sur le

produit de conception à la dose de 3,0 mg/kg se sont caractérisés par une légère hausse de la

mortalité in utero, par une légère diminution de la taille des portées, par une diminution marquée

du poids fœtal moyen et du poids de la portée et par une augmentation du nombre de fœtus

probablement atteints de malformations d'après les résultats de l’examen macroscopique. Par

ailleurs, l’administration, à des rates, de doses de ribavirine allant jusqu'à 1,0 mg/kg du 15

jour

de gestation jusqu’au 21

jour suivant la parturition, n’a été associée qu'à une toxicité minime,

voire nulle, chez les femelles gravides et leur progéniture.

Interféron alfa-2b péguylé : L’interféron alfa-2b a eu des effets abortifs chez Macaca mulatta

(singes rhésus) aux doses de 7,5, de 15 et de 30 x 10

UI/kg (soit 90, 180 et 360 fois la dose

intramusculaire ou sous-cutanée de 2 x 10

UI/m

). Même si l'on a constaté des avortements dans

tous les groupes, seuls les groupes recevant les doses intermédiaire et forte présentaient une

différence statistiquement significative par rapport aux témoins. Il est fort probable que

l’interféron alfa-2b péguylé exerce les mêmes effets.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 69 de 87

RÉFÉRENCES

Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoefs JC, et coll. « A

Randomized, Double-Blind Trial Comparing Pegylated Interferon Alfa-2b to Interferon

Alfa-2b as Initial Treatment for Chronic Hepatitis C », Hepatology, vol. 34, n° 2, 2001,

p. 395-403.

Monographie d’UNITRON

PEG (interféron alfa-2b péguylé), le 26 janvier 2005.

Monographie d'INTRON A

(interféron alfa-2b), le 12 janvier 2009.

Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SD, Trepo C, et coll. « Interferon alfa-

2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis ».

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Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, et coll. « Formulation

and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in

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McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et coll.

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Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, et coll. « Randomised trial

of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa-2b

plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus ». Lancet

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Vial, T. et J. Descotes. « Clinical toxicity of the interferons ». Drug Saf 1994;vol. 10, n° 2,

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Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et coll. «

Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial

treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial ». Lancet 2001;vol. 358, n° 9286, p. 958-

965.

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé) Page 70 de 87

McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, et coll. « Adherence

to Combination Therapy Enhances Sustained Response in Genotype-1 Infected Patients with

Chronic Hepatitis C ». Gastroenterology, 2002, vol. 123, n° 4, p. 1061-1069.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 71 de 87

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

PEGETRON

MD

ribavirine et interféron alfa-2b péguylé

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » publiée à la

suite de l’approbation de la vente au Canada de

PEGETRON

et s’adresse tout particulièrement au

consommateur. Lisez attentivement ce feuillet avant

de commencer à utiliser PEGETRON. Il est bien

important de lire ce feuillet chaque fois que vous

renouvelez votre ordonnance, car il pourrait contenir

de nouveaux renseignements. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de PEGETRON.

Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien. Vous devriez leur parler avant de

commencer ce traitement et lors de vos consultations

périodiques. Ce médicament n’a été prescrit que pour

vous; vous ne devez pas en donner à qui que ce soit

d’autre. Il pourrait être dommageable pour d’autres

personnes, même si leurs symptômes sont identiques

aux vôtres.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d'utiliser ce médicament :

Adultes atteints d'hépatite C chronique qui n'ont

jamais été traités ou qui ont connu l’échec d’un

traitement associatif composé d'interféron alpha

(péguylé ou non péguylé) et de ribavirine.

Les patients qui présentent les caractéristiques

suivantes sont plus susceptibles de bénéficier de la

reprise du traitement : les patients qui ont déjà eu une

rechute, ceux qui ont déjà reçu un traitement à

l'interféron (non péguylé), ceux qui présentent un

stade de fibrose bas, ceux dont la charge virale est

réduite lors de l'instauration du traitement et ceux qui

sont infectés par les génotypes 2 ou 3 du VHC.

Les patients qui présentent les caractéristiques

suivantes sont moins susceptibles de bénéficier de la

reprise du traitement : les patients qui n'ont pas

présenté de réponse au traitement précédent, ceux qui

ont déjà reçu un traitement à l'interféron péguylé,

ceux qui présentent une fibrose en pont significative

ou une cirrhose et ceux qui sont infectés par le

génotype 1 du VHC.

L'hépatite C est une maladie virale qui provoque une

inflammation du foie. Chez la grande majorité des

patients, elle prend la forme d'une maladie chronique

qui évolue progressivement et qui peut entraîner une

cirrhose, un cancer du foie et même une insuffisance

hépatique. L'insuffisance hépatique attribuable à

l'hépatite C est actuellement la principale cause de

greffe du foie au Canada. Le traitement par

PEGETRON peut diminuer la quantité de virus de

l’hépatite C dans votre sang et la ramener sous le

seuil de détection des analyses de laboratoire.

Toutefois, on n'a pas encore prouvé qu'il peut guérir

la maladie ni prévenir les complications de l'infection.

Les effets de ce médicament :

PEGETRON se compose de deux médicaments actifs

distincts : les capsules PEGETRON (ribavirine) et la

poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé). Les capsules

PEGETRON (ribavirine) sont un agent antiviral (qui

lutte contre les infections), mais quand on les

administre seules, elles ne sont pas efficaces pour

traiter l'hépatite C chronique. L'interféron alfa-2b

péguylé est un médicament qui aide le système

immunitaire à combattre les infections. On ne sait pas

exactement comment la combinaison de ces deux

médicaments contribue à lutter contre l'infection par

le virus de l'hépatite C.

Le traitement par PEGETRON peut réduire la

quantité de virus de l'hépatite C dans le sang et la

ramener sous le seuil de détection des analyses de

laboratoire.

On ne sait pas encore si le traitement par PEGETRON

peut guérir l'hépatite C ou prévenir ses complications,

comme la cirrhose, l'insuffisance hépatique ou le cancer

du foie.

On ne sait pas non plus si le traitement par PEGETRON

peut empêcher une personne infectée par l'hépatite C de

transmettre son infection à une autre.

P. 50

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 72 de 87

Les circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce

médicament :

Vous ne devez pas prendre ces médicaments :

Si vous êtes une femme enceinte ou si votre

partenaire est enceinte.

Si vous planifiez une grossesse durant la

période du traitement et les 6 mois suivants.

Si vous devenez enceinte ou si votre

partenaire devient enceinte durant le

traitement. PEGETRON peut être très nocif

pour le fœtus. Votre partenaire et vous devez

donc utiliser une méthode de contraception

efficace pendant cette période.

Si vous êtes allergique à l'un des ingrédients

entrant dans la composition des capsules

PEGETRON (ribavirine) ou de la poudre pour

solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé) ou à tout autre type

d'interféron alpha (voir les étiquettes).

Si vous souffrez d'une hépatite auto-immune

(hépatite causée par des cellules de votre

organisme qui se combattent les unes les

autres) ou de toute autre affection du système

immunitaire, ou encore si vous prenez des

médicaments qui suppriment l'activité

immunitaire (votre système immunitaire vous

protège des infections et de certaines maladies).

Si vous souffrez d'un problème nerveux ou

mental grave.

Si vous souffrez de troubles de la glande

thyroïde qui ne sont pas bien maîtrisés par un

traitement médicamenteux.

Si vous souffrez d'une maladie du foie évoluée

et non maîtrisée (à part votre hépatite C).

Si vous souffrez d’une grave maladie des reins.

Si vous allaitez.

Les ingrédients médicinaux :

- poudre pour solution injectable d’interféron alfa-2b

péguylé et

- capsules de ribavirine

Les ingrédients non médicinaux importants :

Chaque capsule PEGETRON (ribavirine) renferme une

petite quantité de lactose.

Pour connaître la liste complète des ingrédients non

médicinaux, voir la Partie 1 de la monographie du

produit.

La présentation :

Capsules PEGETRON (ribavirine) et poudre pour

solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b

péguylé) en fioles

Chaque capsule PEGETRON contient 200 mg de

ribavirine.

La poudre pour solution injectable PEGETRON est une

poudre d’interféron alfa-2b péguylé offerte en teneurs

de 50, de 80, de 100, de 120 et de 150 µg, dans des

fioles à usage unique. Avant d’être mise en solution, la

poudre pour solution injectable PEGETRON peut

prendre la forme d’un solide blanc, entier ou en

morceaux, ou encore d’une poudre blanche. La poudre

est présentée en fioles de 2 mL.

Capsules de PEGETRON (ribavirine) et poudre

pour solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé) en dispositif d'administration

unidose REDIPEN

MD

.

Chaque capsule PEGETRON contient 200 mg de

ribavirine.

Le dispositif d’administration unidose REDIPEN

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) se présente

sous la forme d’une cartouche en verre à 2

compartiments : l’un renferme la poudre lyophilisée

blanche ou blanc cassé PEGETRON, et l’autre, de

l’eau stérile pour préparations injectables. Chaque

cartouche est fournie dans un stylo servant à la

reconstitution, à la préparation de la dose et à

l’administration sous-cutanée. Le dispositif pour

usage unique est offert en concentrations de 50, 80,

100, 120 et 150 µg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Certaines personnes deviennent déprimées

lorsqu’elles prennent PEGETRON (interféron alfa-2b

péguylé) seul ou en association avec la ribavirine, et,

dans certains cas, les personnes songeaient à poser

des gestes menaçant la vie des autres, avaient des

idées suicidaires ou un comportement agressif

(parfois dirigé vers les autres). Certains patients se

sont suicidés. Assurez-vous d’obtenir des soins

d’urgence si vous remarquez que vous devenez

déprimé, que vous avez des idées suicidaires ou que

votre comportement change. Vous pourriez demander

à un membre de votre famille ou à un ami proche de

vous aider à surveiller l’apparition de tout signe de

dépression ou tout changement de votre

comportement.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

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Que dois-je absolument savoir sur le traitement

par PEGETRON?

1.

Le traitement par PEGETRON peut être

très nocif pour un fœtus.

Si vous êtes enceinte, ou si votre partenaire

est enceinte, vous ne devez pas prendre le

traitement d'association composé des

capsules PEGETRON (ribavirine) et de la

poudre pour solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé).

Vous ne devez pas planifier de grossesse

pendant que vous ou votre partenaire êtes

sous traitement, ni durant les 6 mois qui

suivent la fin de ce traitement.

Si vous êtes une femme et que vous

devenez enceinte, ou encore, si votre

partenaire devient enceinte, durant le

traitement ou durant les 6 mois qui le

suivent, vous devez consulter votre

médecin immédiatement.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des

enfants, vous devez vous assurer que vous

n'êtes pas enceinte en vous soumettant à

un test de grossesse avant de commencer

ce traitement; un test de grossesse doit

être répété tous les mois pendant la durée

du traitement.

Les deux partenaires doivent utiliser une

méthode de contraception efficace

pendant le traitement et durant les 6 mois

qui suivent la fin du traitement. Vous

devriez vous renseigner auprès de votre

médecin sur les moyens d'éviter une

grossesse.

2.

Les capsules PEGETRON (ribavirine)

causent de l'anémie, c'est-à-dire une

diminution du nombre de globules rouges

dans le sang. Cela peut être dangereux, en

particulier chez les patients qui ont déjà une

maladie du cœur ou des problèmes de

circulation (cardiovasculaires). Si vous avez,

ou avez déjà eu, un problème cardiovasculaire,

parlez-en à votre médecin avant de

commencer le traitement par PEGETRON.

Que dois-je éviter pendant que je suis le

traitement par PEGETRON?

Que vous soyez un homme ou une femme,

vous ne devez pas concevoir d'enfant pendant

que vous recevez le traitement par PEGETRON,

ni durant les 6 mois qui suivent la fin de ce

traitement. PEGETRON peut causer des

anomalies congénitales graves, être très nocif

pour l’enfant à naître ou entraîner des

problèmes pendant la grossesse. Vous devez

donc utiliser une méthode de contraception

efficace durant toute cette période. Si une

grossesse se produisait malgré tout, vous devrez

en informer votre médecin immédiatement.

Celui-ci devra la signaler au Service

d'information médicale de Merck Canada Inc.,

au 1 800 463-5442.

Vous ne devez vous injecter aucun médicament

dont la couleur ou l’aspect vous semble

anormal. Si vous remarquez le moindre

changement dans l’aspect des capsules

PEGETRON (ribavirine) ou de la poudre pour

solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé), informez-en votre médecin,

votre pharmacien ou un professionnel de la

santé qui s’occupe de vous.

Vous devez informer votre médecin de tous les

autres médicaments que vous prenez.

Vous devez demander à votre médecin si vous

devez éviter d'autres choses.

Il peut arriver que les médicaments soient prescrits pour

d’autres raisons que celles indiquées dans cette notice

d’emballage. N'oubliez pas que votre médecin vous a

prescrit ce médicament pour votre usage personnel et

que vous devez le prendre comme il vous l'a prescrit.

N’en donnez jamais à d'autres personnes.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 74 de 87

Discutez avec votre médecin ou pharmacien AVANT

de prendre PEGETRON si vous présentez l'un des

états ou problèmes médicaux suivants :

antécédents de crise cardiaque, ou autre

problème cardiaque, parce que le traitement

risque d'aggraver les problèmes cardiaques;

troubles du sang, comme l'anémie (nombre

insuffisant de globules rouges), la thalassémie

(anémie méditerranéenne), la drépanocytose,

parce que le traitement risque de réduire encore

plus le nombre de vos globules rouges, ce qui

pourrait vous causer des étourdissements ou

vous affaiblir et aggraver vos problèmes

cardiaques, si vous en avez;

problèmes de reins;

problèmes de foie (sauf l'infection par le virus

de l'hépatite C);

problèmes nerveux ou mentaux (comme la

dépression, l'anxiété, etc.), parce que le

traitement peut aggraver ces problèmes;

vous avez subi une greffe d'organe pour

laquelle vous devez prendre des médicaments

qui empêchent votre corps de rejeter le greffon

(en affaiblissant votre système immunitaire);

maladie de la thyroïde;

cancer;

infection par le virus de l'hépatite B ou par le

virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le

virus qui cause le sida);

problèmes du système immunitaire dans le

passé;

diabète ou hypertension; il se peut que votre

médecin prescrive la réalisation périodique d'un

examen des yeux;

taux élevé de graisses (comme les triglycérides

ou le cholestérol) dans le sang;

toute maladie grave touchant votre appareil

respiratoire ou votre sang;

psoriasis ou sarcoïdose, ces affections

pouvant s'aggraver pendant le traitement par

PEGETRON;

prise de shosaikoto, un remède chinois à base

d’herbes (aussi connu sous le nom de Xiao

Chai Hu Tang), auquel cas il faudra en

informer votre médecin.

Des troubles des dents et des gencives pouvant

entraîner la perte des dents ont été signalés chez des

patients qui recevaient PEGETRON. De plus, la

sécheresse de la bouche peut endommager les dents

et l’intérieur de la bouche durant un traitement

prolongé par PEGETRON. Il faut donc bien se

brosser les dents deux fois par jour et subir

régulièrement des examens dentaires. Des

vomissements pourraient également se produire.

Dans ce cas, il faudra bien vous rincer la bouche

après.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les médicaments qui peuvent interagir avec

PEGETRON comprennent les suivants :

médicaments métabolisés par le CYP1A2, le

CYP2C8/9 et le CYP2D6, inhibiteurs de la

transcriptase inverse, tels que la zidovudine et la

stavudine, analogues de la purine, tels que la

didanosine et l'abacavir, et traitement antirétroviral

hautement actif.

L’administration concomitante de ribavirine et de

didanosine n’est pas recommandée en raison du

risque d’acidose lactique (accumulation d’acide

lactique dans l’organisme) et de pancréatite.

Prévenez votre médecin ou pharmacien si vous

prenez SEBIVO

(telbivudine) pour traiter

l’hépatite B chronique, car ce médicament pris en

concomitance avec l’interféron alfa-2b péguylé peut

augmenter le risque d’apparition de neuropathie

périphérique (engourdissement, faiblesse,

picotements et(ou) sensation de brûlure ou douleur

dans les bras et(ou) les jambes). L’utilisation

concomitante de ces médicaments n’est pas

recommandée

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Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 75 de 87

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Vous trouverez ci-dessous des instructions sur la

façon de reconstituer et d’injecter la solution

injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé).

Veuillez lire ces instructions attentivement et les

respecter à la lettre. Votre médecin, ou son

assistant(e), vous montrera comment vous injecter la

solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b

péguylé). Ne vous injectez pas votre médicament à

moins d’être sûr(e) de la façon de procéder et de bien

comprendre toutes les exigences liées à ce mode

d’administration.

Si vous utilisez les fioles, consultez la section Poudre

pour solution injectable PEGETRON en fioles.

Si vous utilisez le stylo REDIPEN

, consultez la

section Dispositif d’administration unidose

REDIPEN

MD

PEGETRON.

Suivez attentivement les modes d’emploi donnés.

Poudre pour solution injectable PEGETRON en

fioles

Il importe d’ajouter 0,7 mL de diluant (eau stérile

pour préparations injectables) dans la fiole de poudre

pour administrer une dose pouvant atteindre 0,5 mL

de solution. La préparation de la solution

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)

s’accompagne toujours d’une légère perte, qui se

produit au moment de mesurer et d’injecter le

médicament. C’est pourquoi chaque fiole contient un

peu plus de diluant et de poudre pour solution

injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé);

ainsi, la dose administrée correspond vraiment à la

dose alléguée pour 0,5 mL de solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé). La teneur

alléguée est présente dans 0,5 mL de la solution

reconstituée. Ainsi, pour chaque teneur offerte, on

retrouvera des concentrations respectives de

50 µg/0,5 mL, de 80 µg/0,5 mL, de 100 µg/0,5 mL,

de 120 µg/0,5 mL et de 150 µg/0,5 mL après

reconstitution de la solution.

Préparation de la solution PEGETRON

Dans un endroit confortable et bien éclairé,

réunissez le matériel dont vous aurez besoin

(fiole de médicament, diluant, seringue, tampons

imbibés d’alcool et contenant à rebuts).

Vous trouverez le matériel nécessaire dans la

trousse de traitement PEGETRON; placez-le sur

une surface propre. La trousse contient 2 fioles de

poudre pour solution injectable PEGETRON,

2 flacons d’eau stérile pour préparations

injectables (1 mL/flacon) (DILUANT),

4 seringues jetables et 4 tampons imbibés

d’alcool. Les seringues sont déjà munies d’une

aiguille qu’il est impossible de détacher et sont

réservées à un usage unique.

Vérifiez que la date de péremption indiquée sur

la boîte de PEGETRON n’est pas passée.

Lavez-vous les mains soigneusement avec de

l’eau et du savon, rincez-les et essuyez-les avec

une serviette propre.

Sortez l’UNE des seringues de son emballage et

mettez-la de côté.

Retirez le capuchon de plastique du flacon de

diluant (eau stérile pour préparations injectables)

et de la fiole de poudre pour solution injectable

PEGETRON, tout en laissant le bouchon de

caoutchouc et la bague d’aluminium en place.

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Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 76 de 87

Nettoyez le dessus du bouchon de caoutchouc des

deux contenants à l’aide d’un tampon imbibé

d’alcool (figure A).

Figure A

Retirez le capuchon de l’aiguille en tirant tout

droit vers le haut et remplissez la seringue d’air

en tirant le piston jusqu’à la marque

correspondant à 0,7 mL (figure B).

Figure B

Tenez le flacon de DILUANT bien droit. Ne

touchez pas le bouchon que vous avez nettoyé

(figure C).

Figure C

Alors que le flacon repose sur une surface plane,

insérez l’aiguille dans le bouchon de caoutchouc

du contenant de diluant et injectez l’air de la

seringue dans le flacon (figure D).

Figure D

En laissant l’aiguille dans le flacon, retournez

d’une main le flacon à l’envers. Vous pourrez

ainsi vous servir de l’autre main pour tirer le

piston. Assurez-vous que la pointe de l’aiguille

trempe bien dans le liquide.

Prélevez seulement 0,7 mL de diluant en

tirant le piston jusqu’à ce qu’il atteigne la

marque de 0,7 mL (figure E). Les graduations

dessinées sur la seringue indiquent la quantité

de DILUANT prélevée.

Figure E

Sortez l’aiguille du flacon (figure F). Jetez le

diluant non utilisé.

Figure F

Pour préparer la solution injectable

PEGETRON, insérez l’aiguille dans le

bouchon de caoutchouc de la fiole de

PEGETRON et appuyez délicatement le bout

de l’aiguille sur la paroi intérieure de la fiole

(figure G).

Figure G

Injectez lentement

0,7 mL de

diluant

dans la

fiole de PEGETRON en dirigeant le jet de

liquide sur la paroi de la fiole. Il est préférable

de ne pas viser directement le solide blanc

ou la poudre blanche, ni d’injecter le liquide

rapidement, car la formation de bulles est alors

plus abondante.

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Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 77 de 87

Retirez l’aiguille de la fiole. Tenez fermement

le manchon et faites tourner la collerette pour

dégager le manchon. Faites entrer l’aiguille

entièrement dans le manchon jusqu’à ce qu’elle

se verrouille en position de protection. Lorsque

la bande indicatrice verte de l’aiguille BD

Safety-Lok

recouvre complètement la bande

rouge et qu’un déclic se fait entendre, le

manchon est verrouillé.

Mettez la seringue vide, toujours munie de son

aiguille, dans le contenant à rebuts. Demandez à

votre infirmière ou à votre pharmacien la façon

de vous en débarrasser de manière adéquate. Le

flacon de diluant, l’embout protecteur de la

seringue et le tampon d’alcool souillé ne peuvent

servir qu’une fois et doivent être jetés. Il faudra

utiliser une nouvelle seringue pour injecter le

médicament.

La solution sera peut-être trouble ou mousseuse

pendant quelques minutes. Pour dissoudre toute

la poudre, faites tourner doucement la fiole de

PEGETRON (figure H). Sans agiter, retourner

délicatement la fiole. Le contenu devrait alors

être complètement dissous.

Figure H

Une fois la solution stabilisée, attendez que

toutes les bulles aient remonté à la surface. La

solution devrait être claire, avec un mince anneau

de petites bulles en surface.

Lorsque la poudre PEGETRON sera

complètement dissoute, la solution sera claire,

incolore et sans particules en suspension.

Examinez bien l’aspect de la solution avant de

l’administrer : ne l’utilisez pas si vous voyez des

particules ou si la solution n’est pas parfaitement

incolore; dans ces cas, téléphonez à votre

médecin, à votre infirmière ou à votre

pharmacien.

La solution sera prête à injecter dès qu’elle aura

atteint la température ambiante (au bout de

10 minutes environ). Comme le produit ne

contient ni agents de conservation ni agents

antimicrobiens, il est préférable de prélever la

dose prescrite aussitôt que la solution est prête.

Prélèvement de la dose de PEGETRON

Une fois la poudre PEGETRON complètement

dissoute, nettoyez de nouveau le bouchon de

caoutchouc de la fiole à l’aide d’un tampon

imbibé d’alcool.

Sortez une autre seringue de son emballage. Vous

vous en servirez pour vous injecter le

médicament.

Retirez l’embout protecteur de l’aiguille et

remplissez la seringue d’air en tirant sur le piston

jusqu’à la marque (en mL) qui correspond à la

dose prescrite par votre médecin (figure I).

Figure I

Tenez la fiole de PEGETRON bien droite. Ne

touchez pas le bouchon de caoutchouc que vous

avez nettoyé (figure J). Alors que le flacon repose

sur une surface plane, insérez l’aiguille dans le

bouchon de caoutchouc de la fiole de

PEGETRON et injectez l’air de la seringue dans

la fiole (figure K).

Figure J

Figure K

En laissant l’aiguille dans la fiole, retournez

d’une main la fiole à l’envers. Vous pourrez

ainsi vous servir de l’autre main pour tirer le

piston.

Assurez-vous que la pointe de l’aiguille trempe

dans la solution PEGETRON.

NE PAS AGITER

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Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 78 de 87

En tenant la fiole et la seringue d’une main,

tirez lentement le piston pour aspirer dans la

seringue une quantité de PEGETRON

légèrement supérieure à la dose prescrite par

votre médecin (figure L). Les graduations

dessinées sur la seringue indiquent la quantité

de PEGETRON prélevée.

Figure L

Retirez l’aiguille de la fiole (figure M) et

orientez-la vers le haut. N’y touchez pas.

Regardez s’il y a des bulles d’air dans la

seringue. Si oui, tirez légèrement le piston et

tapotez délicatement la seringue, l’aiguille

toujours orientée vers le haut, jusqu’à ce que

les bulles disparaissent (figure N). Ensuite,

repoussez le piston lentement jusqu’à la

marque de la dose prescrite.

Figure M

Figure N

Remettez l’embout protecteur sur l’aiguille et

placez la seringue sur une surface plane propre.

Jetez toute portion inutilisée de la solution.

La solution doit atteindre la température

ambiante, qui peut aller jusqu’à 25

C (77 °F).

Si la solution est froide, réchauffez la seringue

entre vos mains. Vous serez alors prêt(e) à

vous injecter le médicament.

Injection de la dose de PEGETRON

Choisissez un point d’injection.

Les meilleurs points d’injection sont les parties

de votre corps où la peau est séparée des muscles

par une couche de graisse, comme vos cuisses, la

partie externe du haut du bras (vous aurez peut-

être besoin d’aide si vous choisissez ce point

d’injection) et l’abdomen (figure O). Ne vous

donnez pas d’injection dans la région qui entoure

le nombril ou à la taille. Si vous êtes très mince,

n’utilisez que la cuisse ou la partie externe du

haut du bras comme point d’injection.

Figure O

Ne vous donnez pas d’injection dans une zone

qui est rouge ou douloureuse.

Changez de point d’injection chaque fois que

vous vous administrez le médicament.

N’utilisez le même point d’injection qu’après 6

ou 7 semaines.

Nettoyez et désinfectez le point d’injection avec

un tampon imbibé d’alcool en faisant des cercles

(pendant 10 secondes environ) (figure P). Laissez

sécher.

Figure P

Retirez l’embout protecteur de l’aiguille.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 79 de 87

Tenez la seringue entre le pouce et l’index,

comme un crayon.

Avec l’autre main, saisissez la peau où l’injection

sera faite. Formez un pli de 5 cm (2 pouces) de

peau.

Tenez l’aiguille à un angle de 45 à 90 degrés de

la peau, environ 5 cm (2 pouces) au-dessus, puis

insérez l’aiguille dans la peau d’un geste sec,

comme si vous lanciez une fléchette. Au moins

les 3/4 de l’aiguille devraient pénétrer dans la

peau (figure Q).

Figure Q

Une fois l’aiguille insérée, servez-vous de la

main qui retenait la peau pour tenir le corps de

la seringue.

Injectez le médicament en poussant lentement

le piston jusqu’au fond (figure R).

Figure R

Une fois l’injection terminée, retirez l’aiguille

de la peau en tirant tout droit.

Si nécessaire, appuyez sur le point d’injection

avec un petit pansement ou de la gaze stérile

pendant quelques secondes (figure S). Ne

massez pas le point d’injection.

Figure S

Si vous saignez, appliquez un pansement

adhésif sur le point d’injection.

Rangement

Tenez fermement le manchon et faites tourner

la collerette pour dégager le manchon. Faites

entrer l’aiguille entièrement dans le manchon

jusqu’à ce qu’elle se verrouille en position de

protection. Lorsque la bande indicatrice verte

de l’aiguille BD Safety-Lok

recouvre

complètement la bande rouge et qu’un déclic se

fait entendre, le manchon est verrouillé.

Mettez la seringue vide, toujours munie de son

aiguille, dans le contenant à rebuts. Demandez

à votre infirmière ou à votre pharmacien la

façon de vous en débarrasser de manière

adéquate. La fiole et le matériel utilisé pour

l’injection ne peuvent servir qu’une fois et

doivent être jetés. Ne laissez pas le matériel

souillé ni le contenant à rebuts à la vue de tous.

Dispositif d’administration unidose REDIPEN

MD

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)

Mode d’emploi du REDIPEN

MD

PEGETRON

Les directives suivantes expliquent comment vous

devez utiliser le stylo jetable REDIPEN

PEGETRON.

Veuillez lire ces directives attentivement et en entier

avant d’utiliser le stylo, et suivez bien toutes les

étapes. Votre médecin ou son assistant(e) vous

montrera comment vous injecter votre médicament au

moyen du REDIPEN

PEGETRON. N’essayez pas de

vous injecter le médicament tant que vous n’aurez pas

bien compris la marche à suivre et les conditions

nécessaires pour l’auto-injection.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 80 de 87

Le stylo REDIPEN

PEGETRON est conçu pour être

utilisé par une seule personne et ne doit pas être partagé.

Utilisez l’aiguille et les tampons imbibés d’alcool

fournis dans l’emballage seulement avec le stylo

REDIPEN

PEGETRON. Assurez-vous que la

solution est à la température ambiante au moment de

l’injection. Votre médecin vous aura précisé la dose à

vous injecter pour votre traitement.

Remarque : La couleur du bouton de réglage du

stylo REDIPEN

MD

PEGETRON est

différente pour chaque teneur offerte.

Étape 1 : Mélange

Il est important de laisser le stylo REDIPEN

MD

PEGETRON debout (comme l’indique la figure 1)

pendant l’opération de mélange, à moins

d’indication contraire.

Sortez le stylo REDIPEN

PEGETRON du

réfrigérateur. Laissez le médicament atteindre la

température ambiante.

Lavez-vous les mains à l’eau et au savon.

Placez le stylo REDIPEN

MD

PEGETRON

debout dans le porte-stylo du plateau fourni dans

l’emballage (le bouton de réglage de la dose doit

être en bas) (figure 1).

Figure 1

Vous pouvez tenir le stylo REDIPEN

par la zone

de prise. Pour mélanger la poudre et le liquide,

appuyez fermement vers le bas jusqu’à ce que vous

entendiez un déclic. Les deux bouchons devraient

s’être rejoints dans la fenêtre.

Attendez plusieurs secondes, jusqu’à ce que la

poudre soit complètement dissoute.

Tournez doucement le stylo REDIPEN

MD

PEGETRON à l’envers deux fois. Ne l’agitez

pas, sinon il se formerait trop de mousse.

En laissant le stylo REDIPEN

PEGETRON

debout, examinez la solution PEGETRON par la

fenêtre du stylo. S’il y a encore de la mousse,

attendez qu’elle disparaisse. La solution devrait

être claire et incolore. N’utilisez pas le stylo si

la solution est décolorée ou si elle contient des

particules.

Tout en laissant le stylo REDIPEN

PEGETRON debout dans le porte-stylo,

désinfectez la membrane de caoutchouc du stylo

avec un tampon imbibé d’alcool.

Prenez l’aiguille fournie dans le plateau et

enlevez la languette de papier protectrice.

En laissant toujours le stylo REDIPEN

MD

PEGETRON dans le porte-stylo, enfoncez

délicatement l’aiguille dans le stylo REDIPEN

vissez-la soigneusement en place (figure 2).

Figure 2

Assurez-vous que le stylo REDIPEN

MD

PEGETRON pointe vers le haut.

N’enlevez pas tout de suite le capuchon

extérieur de l’aiguille.

Il se pourrait que du liquide s’écoule du

capuchon, puisqu’un peu d’air a été expulsé du

stylo.

Attendez environ 5 secondes que tout soit fini.

Vérifiez par la fenêtre du stylo que les deux

bouchons se touchent. S’ils ne se touchent pas,

n’utilisez pas le stylo, car vous pourriez être

incapable de régler la dose (figure 3).

Figure 3

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 81 de 87

Étape 2 : Réglage de la dose

Retirez le stylo REDIPEN

PEGETRON du

porte-stylo.

En tenant fermement le stylo REDIPEN

PEGETRON, tirez sur le bouton de réglage de

la dose jusqu’à ce que vous voyiez des lignes

foncées autour du stylo. Il devrait être facile de

tirer sur le bouton de réglage sans forcer (figure

Figure 4

Remarque : N’appuyez pas tout de suite sur le

bouton de réglage de la dose. Il

faudra le faire seulement au moment

d’injecter PEGETRON.

Tournez le bouton de réglage jusqu’à ce que la

dose qui vous a été prescrite soit alignée avec le

curseur. Le bouton devrait tourner facilement

sans que vous ayez à forcer (figure 5).

Figure 5

Remarque : S’il est difficile de tirer sur le bouton

ou de régler la dose, il est inutile de

forcer; n’utilisez pas ce stylo, car il

pourrait ne pas fournir la dose exacte.

Étape 3 : Injection de la solution

Choisissez le point d’injection. Le médecin

vous aura déjà dit quelles parties du corps

conviennent le mieux (par exemple, la cuisse ou

le ventre).

Remarque : Changez de point d’injection

chaque fois que vous vous administrez une dose.

Nettoyez le point d’injection avec le deuxième

tampon imbibé d’alcool.

Enlevez le capuchon externe de l’aiguille

(figure 6).

Figure 6

Il pourrait y avoir du liquide autour du

capuchon interne. Ce liquide ne fait pas partie

de votre dose, c’est un surplus. Ce phénomène

est normal, puisqu’un peu d’air a été expulsé de

l’aiguille.

Lorsque le point d’injection est sec, retirez

prudemment le capuchon interne jaune, ce qui

exposera l’aiguille.

Tenez le stylo REDIPEN

PEGETRON en

plaçant vos doigts autour du corps du stylo et

votre pouce sur le bouton de réglage de la dose

(figure 7).

Figure 7

Avec l’autre main, pincez la peau à l’endroit

choisi pour l’injection.

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Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 82 de 87

Insérez l’aiguille dans la peau pincée à un angle

de 45 à 90 degrés.

Appuyez lentement et fermement sur le bouton

de réglage jusqu’au bout.

Continuez d’appuyer sur le bouton de réglage

de la dose pendant 5 secondes, pour que toute

la dose soit bien injectée.

Retirez l’aiguille de votre peau.

Au besoin, appuyez sur le point d’injection avec

un petit pansement ou avec de la gaze stérile

pendant quelques secondes.

Ne massez pas le point d’injection. Si vous

saignez, appliquez un pansement adhésif sur le

point d’injection.

Jetez le stylo REDIPEN

PEGETRON et son

aiguille dans un contenant rigide sécuritaire.

Dose habituelle :

Votre médecin a fixé la dose de capsules

PEGETRON (ribavirine) et de poudre pour solution

injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)

qui vous convenait en fonction de votre poids et du

schéma thérapeutique (plan de traitement) que vous

suivez pour lutter contre votre hépatite C.

Votre médecin pourra modifier la posologie ou la

durée de votre traitement d'après votre réponse à ces

médicaments. Il vous demandera de subir des

analyses de sang périodiques qui l’aideront à

déterminer si votre traitement agit et si la posologie

doit être modifiée. Après 24 semaines de traitement,

votre médecin devra décider si vous poursuivrez

votre traitement pendant 24 autres semaines (durée

totale du traitement : 48 semaines). La majorité des

patients sont traités pendant 48 semaines.

Votre traitement sera interrompu si vous avez des

problèmes graves de reins ou de foie, ou si ce genre

de problème survient pendant votre traitement. Ce

traitement n’est pas recommandé chez les patients

âgés de moins de 18 ans.

À la lumière des résultats des essais cliniques, la dose

recommandée pour la poudre pour solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) est de

1,5 µg/kg/semaine. Elle doit être administrée en

association avec les capsules PEGETRON

(ribavirine), dont la dose est fixée en fonction du

poids du patient. Une fois reconstituée, la solution

injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)

doit être injectée sous la peau une fois par semaine.

Les capsules PEGETRON (ribavirine) doivent être

prises par voie orale, à raison de 800 à 1 400 mg par

jour, en deux doses fractionnées (matin et soir) et

avec de la nourriture.

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Monographie de

Pr

PEGETRON

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(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 83 de 87

PATIENTS QUI N'ONT JAMAIS ÉTÉ TRAITÉS

Génotype 1 du VHC

Dose recommandée

Poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) : 1,5 µg/kg/semaine

Capsules PEGETRON (ribavirine) : de 800 à 1 400

mg par jour selon le poids du patient.

Recommandations posologiques

‡ : La dose quotidienne des capsules de PEGETRON (ribavirine) est

généralement de 13 ± 2 mg/kg/jour.

1 : Après reconstitution conformément aux directives

* : Doit être calculé en fonction du poids corporel du patient

PATIENTS QUI N'ONT JAMAIS ÉTÉ TRAITÉS

Non infectés par le génotype 1 du VHC

Dose recommandée

Poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) : 1,5 µg/kg/semaine

Capsules PEGETRON (ribavirine) : de 800 à

1 200 mg par jour selon le poids du patient.

Recommandations posologiques

Poids du

patient

(kg)

Poudre pour solution

injectable interféron alfa-2b

péguylé

Capsules de ribavirine

Dose

hebdoma-

daire

(µg/kg)

Format de la

fiole ou du

REDIPEN

MD

(µg/0,5 mL)

1

Dose

quoti-

dienne

(mg)

Nombre de

capsules

(200 mg)

< 40

2 capsules de 200

mg (matin)

2 capsules de 200

mg (soir)

40 à 50

2 capsules de 200

mg (matin)

2 capsules de 200

mg (soir)

51 à 65

2 capsules de 200

mg (matin)

2 capsules de 200

mg (soir)

66 à 85

1 000

2 capsules de 200

mg (matin)

3 capsules de 200

mg (soir)

> 85

1 200

3 capsules de 200

mg (matin)

3 capsules de 200

mg (soir)

‡ : La dose quotidienne des capsules de PEGETRON (ribavirine) est

généralement de 13 ± 2 mg/kg/jour.

1 : Après reconstitution conformément aux directives

Poids

du pa-

tient

(kg)

Poudre pour solution

injectable interféron alfa-

2b péguylé

Capsules de ribavirine

Dose

hebdo-

madaire

(µg/kg)

Format de la

fiole ou du

REDIPEN

MD

(µg/0,5 mL)

1

Dose

quoti-

dienne

(mg)

Nombre de

capsules

(200 mg)

< 40

2 capsules de 200

mg (matin)

2 capsules de 200

mg (soir)

40 à 5

2 capsules de 200

mg (matin)

2 capsules de 200

mg (soir)

51 à

2 capsules de 200

mg (matin)

2 capsules de 200

mg (soir)

66 à

1 000

2 capsules de 200

mg (matin)

3 capsules de 200

mg (soir)

81 à

1 200

3 capsules de 200

mg (matin)

3 capsules de 200

mg (soir)

> 105

1 400

3 capsules de 200

mg (matin)

4 capsules de 200

mg (soir)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 84 de 87

PATIENTS QUI ONT CONNU L’ÉCHEC D’UN

TRAITEMENT

Tous génotypes du VHC confondus

Dose recommandée

Poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) : 1,5 µg/kg/semaine

Capsules PEGETRON (ribavirine) : 800 - 1 400 mg

par jour, selon le poids du patient.

Recommandations posologiques

Poids du

patient

(kg)

Poudre pour solution

injectable interféron alfa-

2b péguylé

Capsules de ribavirine

Dose

hebdo

ma-

daire

(µg/kg)

Format de la

fiole ou du

REDIPEN

MD

(µg/0,5 mL)

1

Dose

quoti-

dienne

(mg)

Nombre de capsules

(200 mg)

< 40

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

40 à 50

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

51 à 65

2 capsules de 200 mg (matin)

2 capsules de 200 mg (soir)

66 à 85

1 000

2 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

86 à 105

1 200

3 capsules de 200 mg (matin)

3 capsules de 200 mg (soir)

> 105

1 400

3 capsules de 200 mg (matin)

4 capsules de 200 mg (soir)

‡ : La dose quotidienne des capsules de PEGETRON (ribavirine) est

généralement de 13 ± 2 mg/kg/jour.

1 : Après reconstitution conformément aux directives

* : Doit être calculé en fonction du poids corporel du patient

Il est bien important de suivre votre schéma

posologique et les instructions de votre médecin.

Vous devez suivre ce traitement pendant toute la

durée pour laquelle il vous a été prescrit et ne pas

dépasser les doses prescrites.

Prenez les capsules PEGETRON (ribavirine) par voie

orale, avec de l’eau et au moment des repas. Ne les

croquez pas.

La poudre pour solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) est administrée à raison

de 1,5 µg/kg une fois par semaine. PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé) s'administre par voie

sous-cutanée, autrement dit, par injection au moyen

d'une courte aiguille dans la couche de graisse située

juste sous la peau. Si vous vous administrez ce

produit vous-même, on vous dira comment le

préparer et l’injecter.

Si vous vous administrez la poudre pour solution

injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé)

vous-même, veuillez vous assurer que la dose qu’on

vous a prescrite est clairement indiquée sur la boîte

de médicament qu’on vous a remise. Vous devez

vous injecter PEGETRON (interféron alfa-2b

péguylé) une fois par semaine, toujours le même jour.

Le fait de vous injecter le médicament toujours à la

même heure, une fois par semaine, peut vous aider à

ne pas oublier de dose. Si vous vous rendez compte

que vous auriez dû prendre votre médicament, mais

que vous avez oublié, prenez votre dose

immédiatement, sans la doubler pour compenser

votre oubli, puis poursuivez votre traitement comme

d’habitude. Communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien au besoin.

Surdose :

Les principaux effets du surdosage ont été une

augmentation de l’incidence et de la gravité des

événements indésirables signalés par suite de la prise

de doses thérapeutiques de PEGETRON.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, le Service

d’urgence d’un hôpital ou le centre anti-poison de

votre région, même si vous ne présentez aucun

symptôme.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose de capsules

PEGETRON (ribavirine), prenez-la dès que vous

vous en apercevez, le même jour. Si 24 heures se sont

déjà écoulées, renseignez-vous auprès de votre

médecin sur ce que vous devez faire. Ne doublez pas

la dose suivante. Si vous oubliez de vous injecter

votre dose de solution injectable PEGETRON

(interféron alfa-2b péguylé), faites-le aussitôt que

vous vous en apercevez, si possible le jour même ou

le lendemain, et continuez de suivre le schéma

posologique prescrit par le médecin. Si plusieurs

jours se sont déjà écoulés, consultez votre médecin

pour savoir ce que vous devez faire. Ne doublez pas

la dose suivante.

P. 35

POSOLOGIE ET

ADMINISTRAT

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 85 de 87

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES

À PRENDRE

Quels sont les effets secondaires possibles de

PEGETRON?

Comme n'importe quel autre médicament,

PEGETRON peut occasionner des effets secondaires.

Les effets secondaires mentionnés ci-dessous ne se

produisent pas tous nécessairement, mais certains

d’entre eux peuvent amener les patients à consulter

leur médecin.

Consultez immédiatement votre médecin si l’un des

effets secondaires suivants se manifeste :

douleurs à la poitrine ou toux persistante;

symptômes d’une réaction allergique grave (par

exemple, difficulté à respirer, respiration

sifflante, urticaire);

symptômes associés à un rhume ou à une autre

infection respiratoire, comme la difficulté à

respirer ou la toux;

essoufflement;

fièvre ou frissons survenant quelques semaines

après le début du traitement;

modification des battements du cœur;

dépression, désespoir ou pensées morbides (idées

suicidaires ou tentatives de suicide);

confusion, agressivité (parfois envers les autres),

hallucinations;

difficulté à dormir;

maux d'estomac intenses, selles noires ou

goudronneuses, présence de sang dans les selles

ou l’urine, engourdissement ou picotements;

saignements de nez abondants;

douleurs dans le bas du dos ou au côté, difficulté

à uriner ou douleur au moment d’uriner;

troubles de la vue ou de l'audition; ou

fatigue et pâleur inhabituelles, apparition facile

de bleus sur la peau.

Les autres effets secondaires pouvant se produire

pendant le traitement sont les suivants :

irritation ou douleur au point d’injection;

malaise généralisé caractérisé par des maux de

tête, de la fatigue ou de la somnolence, des

frissons, de la fièvre, des symptômes rappelant

ceux de la grippe, de la faiblesse, des douleurs au

côté droit près des côtes, le sentiment de ne pas

être en forme, des bouffées de chaleur ou une

transpiration abondante;

pression sanguine trop haute ou trop basse;

étourdissements, vertige ou évanouissements;

névralgie de la langue ou de la bouche,

sécheresse de la bouche, soif, perte d’appétit,

perte de poids, nausées (maux de cœur),

vomissements, maux d’estomac ou douleurs au

ventre, indigestion, flatulences, diarrhée, selles

molles, constipation;

douleur ou raideur musculaire, douleur aux

articulations, arthrite;

irritabilité, anxiété, agitation, nervosité, sautes

d’humeur, problèmes de concentration, perte

d’intérêt pour la vie;

perte de cheveux, changement de la texture des

cheveux;

troubles de la peau, y compris les démangeaisons,

des éruptions cutanées, la sécheresse de la peau,

des rougeurs ou des taches brunes sur la peau,

une augmentation ou une diminution de la

sensibilité au toucher, une sensibilité à la lumière,

de l’eczéma, du psoriasis;

troubles de l’appareil respiratoire, y compris un

enrouement de la voix, un mal de gorge, de la

toux, un écoulement nasal, une congestion nasale,

une infection des sinus, une bronchite, une

pneumonie;

infection par un virus ou un champignon, herpès

(bouton de fièvre); ou

troubles menstruels.

Certains patients peuvent présenter les effets

secondaires suivants : changement du goût ou de

l’odorat, inflammation, infection, douleur ou

sécheresse des yeux, problèmes touchant les larmes,

vue brouillée, maux d’oreille, infection de l’oreille

moyenne, réaction allergique, gonflement des mains

et des pieds, inflammation ou saignement des

gencives, abcès dentaire, plaies au rectum, perte

d’intérêt pour le sexe, impuissance, irritation du

vagin, migraine, goutte, altération de la fonction

thyroïdienne.

De très rares cas d’accident vasculaire cérébral

(événement cérébrovasculaire) ont été signalés.

Dans de très rares cas, la poudre pour solution

injectable PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé),

seule ou en concomitance avec la ribavirine, peut

causer une anémie aplasique. L’anémie aplasique est

une affection causée par l’incapacité de la moelle

osseuse à fabriquer de nouveaux globules rouges,

globules blancs et plaquettes. Une aplasie pure des

globules rouges a aussi été signalée. Cet état se

produit lorsqu’une anémie grave et subite

(caractérisée par des symptômes tels une fatigue

importante et un essoufflement à l’effort léger) se

manifeste en raison de l’incapacité de la moelle

osseuse à fabriquer des globules rouges.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 86 de 87

De plus, les événements suivants ont été associés au

traitement par la poudre pour solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé) : paralysie

faciale (faiblesse et affaissement d’un côté du visage),

réactions allergiques graves telles que œdème

angioneurotique (maladie allergique de la peau

caractérisée par des plaques circonscrites enflées de

peau et de ses couches sous-cutanées, des membranes

des muqueuses et, parfois, des organes internes),

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de

Stevens-Johnson, érythème polymorphe (spectre

d’éruptions cutanées de divers degrés de gravité

incluant le décès pouvant être associé à des lésions

bulbeuses dans la bouche, le nez, au niveau des

paupières et sur d’autres muqueuses et d’exfoliation

sur les régions touchées de la peau) et cécité.

De plus, le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada

(trouble inflammatoire auto-immun touchant les

yeux, la peau et les membranes des oreilles, le

cerveau et la moelle épinière) a été associé au

traitement par la poudre pour solution injectable

PEGETRON (interféron alfa-2b péguylé).

EFFETS SECONDAIRES GRAVES :

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Fréquent

Santé mentale :

dépression, idées

suicidaires,

hallucinations,

agressivité ou

confusion, troubles

du sommeil ou de la

concentration

Cœur : douleurs à la

poitrine, pression

artérielle élevée ou

basse, changements

dans les battements

de votre cœur

Sang : faible nombre

de cellules du sang

qui peut entraîner un

saignement ou de

l’anémie

Infection : forte

fièvre ou frissons, ou

douleur au moment

d’uriner

Thyroïde : apparition

ou aggravation de

troubles de la

thyroïde

EFFETS SECONDAIRES GRAVES :

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

fréquent

Glycémie : glycémie

élevée ou diabète

Colite (inflammation

de l’intestin) :

douleur abdominale,

diarrhée sanglante,

fièvre

Yeux : changement

de la vision, tel

qu’une baisse ou une

perte de vision

Oreilles : difficulté à

entendre

Poumons : difficulté

à respirer, infection,

pneumonie,

inflammation du

tissu pulmonaire,

apparition ou

aggravation

d’hypertension

artérielle dans les

poumons

(hypertension

artérielle

pulmonaire)

Apparition ou

aggravation de la

polyarthrite

rhumatoïde, du lupus

érythémateux

disséminé, du

psoriasis

Femmes qui

souhaitent devenir

enceintes ou qui le

sont

Si vous remarquez d'autres effets secondaires non

mentionnés dans ce feuillet, veuillez en informer

votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservation des emballages jumelés

PEGETRON :

Conserver les emballages jumelés renfermant les

capsules PEGETRON (ribavirine) et la poudre pour

solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b

péguylé) au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C (36 °F et

46 °F).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT

Monographie de

Pr

PEGETRON

MD

(ribavirine + interféron alfa-2b péguylé)

Page 87 de 87

Conservation des boîtes individuelles de capsules

PEGETRON (ribavirine) :

Les capsules PEGETRON (ribavirine) doivent être

conservées au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C (36 °F

et 46 °F), ou à une température ambiante constante

située entre 15 °C et 30 °C (entre 59 °F et 86 °F).

Conservation des boîtes individuelles de poudre

pour solution injectable PEGETRON (interféron

alfa-2b péguylé) :

Avant la reconstitution de la solution

, la poudre pour

solution injectable PEGETRON (interféron alfa-2b

péguylé) en emballage individuel doit être conservée

au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C (36 °F et 46 °F).

Employer immédiatement après la reconstitution à

l’aide d’eau stérile pour préparations injectables.

Comme la solution ne contient aucun agent de

conservation, il est recommandé de l'administrer le

plus tôt possible et dans un délai de 3 heures après sa

reconstitution. Pour ce qui est de la dilution dans des

conditions d’asepsie contrôlées et validées comme en

pharmacie d’hôpital, il a été montré que la stabilité

chimique et physique du produit persiste pendant

24 heures à une température variant entre 2 °C et

8 °C (36 °F et 46 °F). Toute portion inutilisée doit

être jetée.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée

sur l’étiquette.

IL EST DÉCONSEILLÉ DE CONGELER LES

SERINGUES REMPLIES.

† La reconstitution d’une solution est l’action par

laquelle on ajoute un liquide (diluant) à une poudre.

Conditions de stabilité et de conservation du stylo

REDIPEN

MD

PEGETRON :

Le stylo REDIPEN

PEGETRON doit être conservé

à une température se situant entre 2 °C et 8 °C (36 °F

et 46 °F). Une fois la solution reconstituée, le stylo

REDIPEN

PEGETRON devrait être utilisé

immédiatement, mais il peut être conservé à une

température de 2 °C à 8 °C (36 °F à 46 °F) pendant

une période maximale de 24 heures. Ne pas congeler.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée

sur l’étiquette.

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

------------------------------------------------------------------------------------

En ligne : www.santecanada.gc.ca/medeffet;

Par téléphone (numéro sans frais) : 1 866 234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur (numéro sans frais) : 1 866 678-6789

- par la poste : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701D

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de Canada

Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration

d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet

Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la prise en

charge des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit

pas de conseils médicaux

.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour avoir accès à ce document et la monographie

complète du produit, préparée pour les professionnels

de la santé, veuillez communiquer avec le promoteur,

Merck Canada Inc., au : 1 800 463-5442.

Merck Canada Inc. a rédigé ce dépliant.

PEGETRON

est une marque déposée de Schering-

Plough Ltd., utilisée sous licence.

REDIPEN

est une marque déposée de Schering-

Plough Canada inc.

* Les autres marques de commerce sont détenues par

leurs propriétaires respectifs.

Dernière révision : Le 22 mars 2011

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