PAL-PRAVASTATIN-ASA Comprimé (à libération retardée)

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Pravastatine sodique; Acide acétylsalicylique
Disponible depuis:
PALADIN LABS INC.
Code ATC:
C10BX02
DCI (Dénomination commune internationale):
PRAVASTATIN AND ACETYLSALICYLIC ACID
Dosage:
10MG; 81MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération retardée)
Composition:
Pravastatine sodique 10MG; Acide acétylsalicylique 81MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10+10
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0251548001; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02272415
Date de l'autorisation:
2012-09-26

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Pal-Pravastatin-ASA

Comprimés d’acide acétylsalicylique à libération retardée USP

81 mg, 162 mg et 325 mg

Comprimés de pravastatine sodique

10 mg, 20 mg et 40 mg

Inhibiteur de l’agrégation plaquettaire

et

régulateur du métabolisme des lipides

Laboratoires Paladin Inc.

Date de préparation :

6111, avenue Royalmount, bureau 102

Le 20 octobre 2005

Montréal (Québec)

H4P 2T4

Date de révision :

Le 19 septembre 2012

N

o

de contrôle : 158368

TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ........................................................................... 4

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 19

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 22

SURDOSAGE............................................................................................................................... 23

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................... 24

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ............................................................................................... 27

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................ 27

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .................................................................... 29

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 29

ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................. 40

TOXICOLOGIE ........................................................................................................................... 48

BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................................... 54

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................. 55

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Pal-Pravastatin-ASA

Comprimés d’acide acétylsalicylique à libération retardée USP

81 mg, 162 mg et 325 mg

Comprimés de pravastatine sodique

10 mg, 20 mg et 40 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

posologique/

concentration

Ingrédients non médicinaux pertinents sur le

plan clinique

Orale

pal-Pravastatin

comprimés 10 mg,

20 mg, 40 mg

Lactose

(voir FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT)

Orale

pal-ASA EC

comprimés 81 mg,

162 mg

Lactose

(voir FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT)

Orale

Pal-ASA EC

comprimés 325 mg

Amidon de maïs

(voir FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT)

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Pal-Pravastatin-ASA(acide acétylsalicylique à libération retardée et pravastatine sodique) est

indiqué chez les patients pour qui le traitement combiné par pal-Pravastatin et pal-ASA EC est

approprié. Veuillez vous reporter à la monographie de produit de Pravastatin et de pal-ASA EC

pour obtenir un complément d’information sur les indications approuvées.

Pal-Pravastatin-ASA n’est pas indiqué comme traitement de première intention. La dose de

pravastatine devrait être établie par ajustement posologique avant de passer à Pal-Pravastatin-

ASA . Si l’association à dose fixe représente la dose et la fréquence d’administration déterminées

par l’ajustement posologique, l’utilisation de Pal-Pravastatin-ASA pourrait être plus pratique

dans la prise en charge des patients.

Si un ajustement posologique était nécessaire pendant le traitement d’entretien, on recommande

d’utiliser les médicaments séparément.

Les patients recevant le traitement de Pal-Pravastatin-ASA doivent également suivre un régime

standard de réduction du cholestérol et poursuivre ce régime pendant le traitement.

CONTRE-INDICATIONS

pal-Pravastatin

Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient de la

formulation. Pour la liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION

ET CONDITIONNEMENT.

Maladie du foie évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des résultats des tests de la

fonction hépatique. (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique,

biliaire et pancréatique).

Grossesse

lactation.

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Populations

spéciales, Grossesse et Allaitement).

L’athérosclérose est un processus chronique et le fait d’interrompre la prise de médicaments de

restriction lipidique pendant la grossesse ne devrait avoir que peu d’effet sur les résultats de la

thérapie à long terme de l’hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et autres produits de

biosynthèse

cholestérol

sont

substances

essentielles

pour

développement

fœtal

(notamment la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Étant donné que les

inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (ou statines) diminuent la synthèse de cholestérol et

probablement la synthèse d’autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, ils

risquent d’être préjudiciables au bébé lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Par

conséquent, la pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse.

pal-ASA EC

Sensibilité aux composants du médicament; ulcère gastro-duodénal évolutif. Les patients qui

ont eu des bronchospasmes suite à l’administration d’AAS ou d’agents anti-inflammatoires

non stéroïdiens.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les mises en garde et précautions cliniquement significatives pour le pal-Pravastatin et le pal-

ASA EC sont présentées en ordre alphabétique.

pal-Pravastatin

Généralités

Avant

d’instaurer

traitement

pravastatine,

doit

tenter

corriger

l’hypercholestérolémie par un régime alimentaire approprié, l’exercice et la perte pondérale

dans les cas d’excès de poids ou d’obésité, et de traiter les autres troubles médicaux sous-jacents

(voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il faut aviser les patients de signaler à tous les

médecins qu’ils consulteront ultérieurement qu’ils ont suivi un traitement par la pravastatine.

La pravastatine peut élever les taux de créatines phosphokinases et de transaminases. Il faut tenir

compte de ce trouble lors du diagnostic différentiel des douleurs thoraciques chez un patient

traité par la pravastatine.

Carcinogenèse

Une étude de 21 mois, menée sur des souris qui avaient reçu des doses de pravastatine de 10 à

100 mg/kg/jour, administrées par voie orale, n’a révélé aucun potentiel carcinogène. Dans une

étude de 2 ans menée sur des rats, une augmentation statistiquement significative de l’incidence

de carcinomes hépatocellulaires a été observée chez des rats mâles à qui on avait administré

100 mg/kg par jour de pravastatine par voie orale (125 fois la dose maximale administrée chez

l’humain). Ce changement n’a pas été observé ni chez des rats mâles qui avaient reçu 40 mg/kg

par jour (50 fois la dose recommandée chez l’humain) ou moins, ni chez des rats femelles à

aucune des doses.

Système endocrinien et métabolisme

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase interfèrent dans la synthèse du cholestérol et, de ce

fait, pourraient théoriquement atténuer la production de stéroïdes par les surrénales ou les

gonades.

Lors

d’une

étude

longue

durée

évaluant

fonction

endocrinienne

patients

hypercholestérolémiques, la pravastatine n’a exercé aucun effet sur les concentrations basales et

stimulées de cortisol ni sur la sécrétion d’aldostérone. Bien qu’aucune modification de la

fonction testiculaire n’ait été rapportée, des résultats contradictoires ont été observés lors de

l’analyse de la motilité des spermatozoïdes après l’administration de la pravastatine. Un cas

d’impuissance réversible a été signalé chez un homme de 57 ans qui avait pris 20 mg par jour de

pravastatine et du métoprolol. On n’a pas réussi à établir un lien de causalité entre le traitement

par la pravastatine et ce phénomène. Des études plus approfondies sont nécessaires pour clarifier

les effets des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine. Par ailleurs, on

ignore les effets, s’il en existe, sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique chez les femmes en

préménopause.

Les patients traités par la pravastatine qui présentent des signes cliniques de déséquilibre

endocrinien doivent être examinés en conséquence. La prudence est de rigueur lorsqu’un

inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou tout autre agent employé pour réduire la cholestérolémie

est administré en même temps que d’autres médicaments (p. ex. kétoconazole, spironolactone ou

cimétidine) pouvant réduire les taux d’hormones stéroïdiennes endogènes.

On a signalé une augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

associée à la classe des

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients exposés à un risque élevé de diabète

sucré, l’hyperglycémie était suffisante pour confirmer le diagnostic de diabète. Les bienfaits du

traitement continuent toutefois de l’emporter sur la légère augmentation du risque associée au

traitement. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Effet sur les lipoprotéines (a) : Chez certains patients, l’effet bénéfique de l’abaissement des

taux de cholestérol total et de C-LDL peut être amoindri par une augmentation concomitante des

taux de lipoprotéines (a) [Lp(a)]. On poursuit actuellement les recherches afin d’élucider la

signification des variations des Lp(a). Par conséquent, tant que l’on aura pas obtenu de

nouvelles données à ce sujet, on suggère, chaque fois que cela est possible, de surveiller les taux

sériques de Lp(a) chez les patients traités par la pravastatine.

Effet

sur

les

niveaux

de

la

coenzyme

Q10

(ubiquinone) :

observé

baisse

significative de courte durée des taux plasmatiques d’ubiquinone (CoQ10) chez les patients

recevant la pravastatine. Des études cliniques plus longues ont également montré une réduction

taux

sériques

d’ubiquinone

pendant

traitement

pravastatine

d’autres

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase.

signification

clinique

potentiel

d’un

déficit

prolongé d’ubiquinone, induit par les statines, n’a pas encore été établie. On a signalé qu’une

diminution

taux

d’ubiquinone

myocardique

pourrait

entraîner

dysfonctionnement

cardiaque dans les cas limites d’insuffisance cardiaque congestive.

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ont été associés à des anomalies biochimiques de la

fonction hépatique. Comme avec les autres agents hypolipémiants, y compris les résines non

absorbables

fixent

acides

biliaires,

noté

élévations

taux

d’enzymes

hépatiques inférieures à 3 fois la limite supérieure de la normale au cours du traitement par la

pravastatine. On ignore la signification de ces modifications qui se produisent généralement au

cours des premiers mois qui suivent le début du traitement. Lors des études cliniques, chez la

majorité des patients traités par la pravastatine, ces valeurs élevées ont chuté aux niveaux

observés avant le traitement, et ce, malgré la poursuite du traitement avec la même dose.

Lors des études cliniques, des élévations persistantes prononcées (supérieures à 3 fois la

limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été notées chez 6 des 1142

(0,5 %) patients traités par la pravastatine. Ces élévations sont apparues généralement 3 à

12 mois après le début du traitement par la pravastatine. Elles n’étaient pas associées à des signes

et symptômes cliniques de maladie hépatique, et elles ont habituellement chuté aux niveaux

observés avant le traitement lorsqu’on a cessé l’administration du médicament. Rares ont été les

cas d’anomalies persistantes marquées pouvant être attribuables au traitement. Dans le cadre de

plus

importante

étude

long

terme

contrôlée

placebo,

portant

pravastatine

(Pravastatin Primary Prevention Study/WOSCOPS), aucun patient présentant une fonction

hépatique normale après 12 semaines de traitement (n = 2 875 patients traités par la pravastatine)

n’a

affiché

ultérieurement

élévations

taux

d’ALT

dépassant

triple

limite

supérieure de la normale lors de deux évaluations consécutives. Deux des 2 875 patients traités

par la pravastatine (0,07 %) et un des 2 919 patients recevant un placebo (0,03 %) ont connu des

augmentations du taux d’AST s’élevant à plus de 3 fois la limite supérieure à la normale lors de

deux évaluations consécutives effectuées pendant les 4,8 années de l’étude(médiane de l’étude).

tests

l’exploration

fonction

hépatique

doivent

être

réalisés

début

puis

12 semaines après le début du traitement ou après une augmentation de la posologie. On doit

accorder une attention particulière aux patients dont les taux de transaminases augmentent. On

devrait dans ce cas répéter les tests de l’exploration de la fonction hépatique afin de confirmer

cette élévation et pratiquer, par la suite, une surveillance à des intervalles plus fréquents. Si les

élévations

de

l’alanine-aminotransférase

(ALAT)

et

de

l’aspartate-aminotransférase

(ASAT) sont égales ou supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale et si elles

persistent, le traitement devra alors être interrompu.

prudence

s’impose

lorsque

pravastatine

administrée

patients

antécédents de maladie hépatique ou qui consomment de l’alcool en quantités substantielles. La

pravastatine est contre-indiquée dans les cas de maladie hépatique évolutive ou d’élévations

inexpliquées des transaminases sériques; en présence de l’un ou l’autre de ces troubles en cours

de traitement, l’administration du médicament doit être interrompue.

Hypersensibilité

On a signalé quelques rares cas de syndrome apparent d’hypersensibilité suite à l’administration

de la pravastatine. Ce syndrome se caractérisait par l’une ou plusieurs des manifestations

suivantes

anaphylaxie,

œdème

Quincke,

syndrome

type

lupus

érythémateux,

pseudopolyarthrite

rhyzomélique,

thrombocytopénie,

leucopénie,

anémie

hémolytique,

test

positif de recherche des anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation

globulaire, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre et malaise.

Bien que l’on n’ait pas encore décrit le syndrome d’hypersensibilité comme tel, dans de rares

cas, il semblerait que l’éosinophilie et les éruptions cutanées aient été associées au traitement par

la pravastatine. En cas d’hypersensibilité soupçonnée, l’administration de la pravastatine doit

être interrompue. Il faut aviser les patients de signaler le plus rapidement possible tout signe

d’hypersensibilité comme l’œdème de Quincke, l’urticaire, la photosensibilité, la polyarthralgie,

la fièvre et les malaises.

Effets musculaires

Des élévations des taux de créatine phosphokinase ([fraction MM] de la CPK), de la myalgie, de

la myopathie et de la rhabdomyolyse ont été signalées chez des patients prenant des inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase, y compris la pravastatine.

On a signalé des effets sur les muscles squelettiques (p. ex. myalgie, myopathie et, plus rarement,

rhabdomyolyse) lors de l’administration de la pravastatine.

Des cas de faiblesse musculaire et de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients prenant

d’autres

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase

même

temps

l’itraconozole

cyclosporine.

On doit évaluer avec attention les effets bénéfiques et les risques de l’utilisation concomitante

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase

avec

immunosuppresseurs,

fibrates,

l’érythromycine, les agents antifongiques systémiques de type azole ou la niacine administrée à

des doses hypolipidémiantes.

De rares cas de rhabdomyolyse, associés à une insuffisance rénale aiguë consécutive à une

myoglobinurie,

été

signalés

chez

patients

prenant

pravastatine

d’autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

La myopathie se définit comme des douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire associées à

une hausse de la créatine phosphokinase (CPK) dépassant 10 fois la limite supérieure à la

normale. Cette affection doit être envisagée si un patient présente une myalgie diffuse, une

sensibilité ou une faiblesse musculaires et/ou une élévation marquée des taux de CPK. Il faut

aviser les patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires

inexpliquées, surtout si elles sont associées à un malaise ou à de la fièvre. Chez les patients qui

manifestent les signes et symptômes évoquant la myopathie, les taux de CPK doivent être

mesurés. Le traitement par la pravastatine doit être interrompu si l’on note une élévation

marquée des taux de CPK ou si une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée.

Comme

lors

l’administration

d’autres

statines,

risque

myopathie,

compris

rhabdomyolyse, peut augmenter considérablement lors d’un traitement concomitant par un

immunosuppresseur, p. ex. la cyclosporine, et d’un traitement concomitant par le gemfibrozil,

l’érythromycine ou la niacine.

On n’a observé aucun cas de myopathie lors d’études cliniques portant sur un petit nombre de

patients recevant de la pravastatine en concomitance avec un immunosuppresseur, un dérivé de

l’acide fibrique ou la niacine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Des cas de myopathie ont été, à l’occasion, associés à l’administration de fibrates seuls. Dans le

cadre

d’un

essai

clinique

échantillonnage

limité,

portant

traitement

associant

pravastatine (40 mg/jour) et le gemfibrozil (1 200 mg/jour), aucun cas de myopathie n’a été

rapporté, bien que l’on ait constaté une tendance vers une élévation des taux de CPK et la

survenue de symptômes musculo-squelettiques. En règle générale, on devrait éviter l’association

de la pravastatine et de fibrates.

On ne dispose pas de données sur le traitement associant la pravastatine et l’érythromycine.

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : comme dans le cas des autres inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase, pal-Pravastatin doit être prescrit avec prudence aux patients ayant des

facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse. Parmi ces facteurs de risque,

mentionnons :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

Utilisation concomitante d’un fibrate ou de la niacine

Hypothyroïdie

Consommation abusive d’alcool

Exercice physique excessif

Âge : plus de 70 ans

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Diabète avec accumulation de graisse dans le foie

Chirurgie et traumatisme

Faiblesse

Situation menant à une hausse des taux plasmatiques du principe actif.

Il faudrait envisager l’interruption du traitement par pal-Pravastatin chez tous les patients atteints

d’un

trouble

grave

aigu

évoquant

présence

d’une

myopathie

prédisposant

rhabdomyolyse

septicémie,

hypotension,

chirurgie

majeure,

traumatisme,

troubles

métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves et convulsions non maîtrisées).

Effet ophtalmologique

Les données actuelles, provenant d’études cliniques, n’indiquent pas que la pravastatine a des

effets nocifs sur le cristallin de l’humain.

Populations spéciales

Personnes âgées : L’évaluation pharmacocinétique de la pravastatine chez les patients de plus

de 65 ans révèle une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC). On n’a rapporté aucune

hausse de l’incidence des effets indésirables lors de ces études ni lors d’autres études menées

chez des patients appartenant à ce groupe d’âge. Par mesure de précaution, il faut administrer la

dose la plus faible.

Enfants : Il existe peu de données sur l’utilisation des statines chez les enfants. À ce jour, il

n’existe aucune donnée sur l’emploi de la pravastatine chez ce type de patients. L’administration

de ce médicament chez ces patients n’est donc pas recommandée pour le moment.

Grossesse : L’administration de la pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse

(voir CONTRE-INDICATIONS). L’innocuité du traitement par la pravastatine n’a pas été

établie chez la femme enceinte. Bien que la pravastatine ne se soit avérée tératogène ni chez les

rats, à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg par jour, ni chez les lapins, à des doses allant jusqu’à

50 mg/kg par jour, la pravastatine ne doit être administrée aux femmes en âge de procréer que si

la conception est très improbable et si on les a informées des dangers possibles. Si la grossesse

survient en cours de traitement par la pravastatine, il faut arrêter la prise du médicament et aviser

de nouveau les patientes des risques possibles encourus par le fœtus.

Allaitement : Une quantité négligeable de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. À

cause du risque de réactions indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être

interrompu ou il faudra mettre fin au traitement par la pravastatine si la mère suit un traitement

avec ce médicament.

Patients atteints d’insuffisance rénale : Aucune étude n’a été menée sur l’administration de la

pravastatine chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Par mesure de précaution, la plus

faible

dose

doit

être

administrée

chez

patients

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Patients atteints d’hypercholestérolémie sévère : Des doses plus fortes (40 mg/jour) de

pravastatine, nécessaires chez certains patients souffrant d’hypercholestérolémie grave, ont été

associées à une augmentation des taux plasmatiques de ce médicament. La pravastatine doit

être administrée avec prudence chez ces patients, si ces derniers sont des personnes âgées

ou

de

sujets

atteints

d’insuffisance

rénale

grave

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Hypercholestérolémie familiale homozygote : La pravastatine n’a pas été évaluée chez des

patients souffrant d’une forme rare d’hypercholestérolémie familiale homozygote. La plupart

des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont moins efficaces ou inefficaces chez ce sous-

groupe de patients hypercholestérolémiques.

pal-ASA EC

Généralités

L’ibuprofène peut nuire à l’effet anti-plaquettaire de l’acide acétylsalicylique (AAS) à faible

dose. La prise quotidienne et à long terme d’ibuprofène peut rendre l’AAS moins efficace

lorsque celui-ci est administré dans l’optique de prévenir les accidents vasculaires cérébraux

(AVC). Par conséquent, la prise concomitante d’ibuprofène et de pal-Pravastatin-ASA n’est pas

recommandée. Les professionnels de la santé devraient informer leurs patients de l’utilisation

occasionnelle appropriée de l’ibuprofène et de pal-Pravastatin-ASA

(voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

L’AAS doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une détérioration

fonction

rénale,

tendances

saignement,

anémie

significative,

hypoprothrombinémie, une thrombocytopénie, une carence en vitamine K ou une maladie

hépatique grave.

L’AAS est une des causes les plus fréquentes d’empoisonnements accidentels chez les bébés et

les nourrissons. Les comprimés doivent être tenus hors de la portée des enfants.

Enfants :

possibilité

d’une

association

entre

syndrome

Reye

l’utilisation

salicylates a été suggérée mais n’a pas été établie. Le syndrome de Reye est également apparu

chez plusieurs patients non exposés aux salicylates. Cependant, la prudence est de mise lorsque

l’on prescrit des médicaments contenant des salicylates à des enfants ou des adolescents ayant la

grippe ou la varicelle.

Système gastro-intestinal

L’emploi d’AAS peut entraîner une toxicité gastro-intestinale. Il n’existe actuellement aucune

étude qui ait identifié un groupe de patients qui ne soient à risque de développer des ulcérations

et une hémorragie gastro-intestinales. Des antécédents de troubles gastro-intestinaux et d’autres

facteurs tels que la posologie de l’AAS, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, l’âge

avancé, l’appartenance au sexe féminin et l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou

d’anticoagulants ont été associés à une augmentation du risque. Les patients doivent être mis au

courant des signes et des symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et on doit les aviser de

communiquer immédiatement avec leur médecin s’ils se produisent. Étant donné que de graves

manifestations peuvent survenir sans signes avant-coureurs, il faut surveiller périodiquement le

taux d’hémoglobine des patients sous traitement prolongé et assurer un suivi rigoureux.

Hypersensibilité

De rares cas de sensibilité à l’AAS sont survenus chez moins de 1 % de la population générale.

Cela inclut habituellement les manifestations suivantes : bronchospasme, urticaire, œdème de

Quincke et, rarement, choc et décès. La sensibilité à l’AAS se produit chez une plus grande

proportion (environ 10 %) d’adultes atteints d’asthme, plus souvent chez les femmes que chez

les hommes, et rarement chez les enfants. Le syndrome de l’asthme induit par l’AAS apparaît

généralement sous la forme d’une congestion nasale chronique suivie de la formation de polypes

nasaux. L’asthme et la sensibilité à l’AAS se développent à mesure que la maladie progresse, et

ce, même si les patients évitent de prendre de l’AAS et des médicaments présentant une

réactivité croisée avec l’AAS. On pense que le mécanisme en jeu fait appel à l’inhibition de la

cyclo-oxygénase (COX) intracellulaire dans les cellules respiratoires. Les patients souffrant

d’asthme induit par l’AAS doivent éviter de prendre d’autres médicaments qui inhibent la cyclo-

oxygénase, comme les AINS, même si la majorité des patients peuvent prendre en toute sécurité

d’autres salicylates qui n’inhibent pas l’enzyme cyclo-oxygénase (p. ex. sous-salicylate de

bismuth). Une sensibilité croisée dose-dépendante à l’acétaminophène a été signalée à une

fréquence maximale de 34 %. Chez les patients souffrant d’asthme induit par l’AAS, on

recommande d’utiliser de faibles doses initiales d’acétaminophène (inférieures à 1000 mg) puis

de surveiller l’état du patient dans les 3 heures suivant la prise de la dose initiale.

Certains patients souffrant d’asthme induit par l’AAS ont été désensibilisés par l’administration

orale de faibles doses d’AAS qui ont été augmentées progressivement sur une période de 2 ou

3 jours jusqu’à ce que des doses de 400 à 650 mg soient tolérées, suivie de doses d’entretien

allant

jour.

désensibilisation

croisée

d’autres

médicaments

déclenchants survient également lorsque les patients sont désensibilisés à l’AAS.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Temps de saignement : L’AAS peut prolonger le temps de saignement de 4 à 7 jours en raison

de ses effets sur l’agrégation plaquettaire.

Épreuves de la fonction thyroïdienne : De fortes doses de salicylates peuvent augmenter la

fixation de T

sur la résine et diminuer la valeur des concentrations sériques de T

et de T

déterminées par dosage radio-immunologique. Les salicylates peuvent par ailleurs modifier la

sécrétion de la TSH induite par la TRH.

Salicylisme

Une intoxication chronique aux salicylates (également appelée salicylisme) peut survenir lorsque

de fortes doses répétées (>100 mg/kg/jour) sont administrées pendant au moins 2 jours.

Populations spéciales

Obstétrique : L’administration de fortes doses (3 g par jour) d’AAS pendant la grossesse

pourrait prolonger le temps de gestation et de parturition.

Grossesse : L’administration de doses complètes d’AAS pendant la grossesse doit

général

être

évitée,

notamment

trimestre.

L’AAS

peut

modifier

l’hémostase

chez

mère

fœtus,

conduisant

ainsi

risque

accru

d’hémorragie.

Parmi

autres

effets

possibles,

citera

l’anémie

prolongation du temps de gestation et d’accouchement chez la mère, ainsi qu’un

retard de croissance intra-utérine ou une fermeture prématurée du canal artériel du

fœtus.

Allaitement : De faibles quantités d’AAS ont été retrouvées dans le lait maternel.

Étant donné les effets potentiels de l’AAS sur les nourrissons, la prudence

s’impose lorsque l’AAS est administré pendant l’allaitement, surtout si la mère

prend de fortes doses et suit un traitement prolongé

Diabétiques : Les diabétiques soumis conjointement à un traitement par des salicylates et des

hypoglycémiants doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et il pourrait être nécessaire de

réduire la dose de l’hypoglycémiant sulfonyluré; les besoins en insuline peuvent changer.

Personnes âgées : Les patients âgés de plus de 65 ans ainsi que les patients fragilisés ou affaiblis

sont plus sensibles que les autres à plusieurs effets indésirables de l’AAS, dont la toxicité gastro-

intestinale. Il faut donc envisager d’utiliser des doses initiales plus faibles chez ces patients.

Chirurgie

Le traitement par l’AAS doit être interrompu au moins une semaine avant une chirurgie élective

en raison de l’augmentation du risque de saignement.

EFFETS INDÉSIRABLES

pal-Pravastatin

Dans le cadre de sept études, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, réunissant

plus de 21 500 patients traités par la pravastatine (n = 10 784) ou un placebo (n = 10 719),

l’innocuité et la tolérabilité dans le groupe de la pravastatine étaient comparables à celles

observées dans le groupe placebo. Plus de 19 000 patients ont fait l’objet d’un suivi d’une durée

médiane de 4,8 à 5,9 années, tandis que les autres patients ont été suivis pendant au moins 2 ans.

Les effets indésirables cliniques, dont la relation avec le médicament est considérée comme

probable, possible ou incertaine, survenus chez au moins 0,5 % des patients recevant la

pravastatine ou un placebo dans le cadre de ces essais de longue durée sur la morbidité/mortalité,

sont présentés dans le tableau ci-dessous :

TABLEAU 1

PRAVASTATINE

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Appareil cardiovasculaire

Angine de poitrine

Troubles du rythme cardiaque subjectifs

Hypertension

Œdème

Infarctus du myocarde

Appareil digestif

Dyspepsie / brûlures d’estomac

Nausées / vomissements

Flatulence

Constipation

Diarrhée

Douleurs abdominales

Distension abdominale

Système musculo-squelettique

Douleurs musculo-squelettiques

(y compris arthralgie)

Crampes musculaires

Myalgie

Traumatisme musculo-squelettique

Système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Troubles du sommeil

Dépression

Anxiété / nervosité

Paresthésie

Engourdissements

Effets généraux

Fatigue

Douleurs thoraciques

Gain pondéral

Grippe

L’un des cinq sens classiques

Troubles de la vue

(y compris vue brouillée)

Trouble oculaire

(y compris inflammation oculaire)

Anomalie auditive

(y compris acouphène et baisse de

l’acuité auditive)

Opacité du cristallin

PRAVASTATINE

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Effets dermatologiques

Éruptions cutanées

Prurit

Système rénal / génito-urinaire

Anomalies au niveau des voies urinaires

(y compris dysurie et nycturie)

Appareil respiratoire

Dyspnée

Infection des voies respiratoires

supérieures

Toux

Troubles des sinus (y compris sinusite)

Pharyngite

Essais contrôlés de courte durée

Tous les effets indésirables cliniques (quelle que soit la cause attribuée à la réaction indésirable)

signalés chez plus de 2 % des patients traités par la pravastatine, participant aux essais contrôlés

par placebo d’une durée maximale de 4 mois, sont énumérés dans le tableau ci-dessous; ce

tableau

montre

également

pourcentage

patients

chez

événements

médicaux

pourraient être directement ou possiblement reliés au médicament.

TABLEAU 2

Effets indésirables signalés chez > 2 % des patients recevant 10 à 40 mg de pravastatine

lors des essais contrôlés par placebo de courte durée

Système de l’organisme /

effet indésirable

Tous les effets indésirables

Effets indésirables attribuables au

médicament à l’étude

Pravastatine

(n = 900)

% de patients

Placebo

(n = 411)

% de patients

Pravastatine

(n = 900)

% de patients

Placebo

(n = 411)

% de patients

Appareil cardiovasculaire

Douleurs thoraciques d’origine

cardiovasculaire

Effets dermatologiques

Éruptions cutanées

4,0*

Appareil digestif

Nausées / vomissements

Diarrhée

Douleurs abdominales

Constipation

Flatulence

Brûlures d’estomac

Effets généraux

Fatigue

Douleurs thoraciques

Grippe

2,4*

Système musculo-squelettique

Douleur localisée

10,0

Myalgie

Système nerveux

Céphalées

1,7*

Étourdissements

Système rénal / génito-urinaire

Anomalies au niveau des voies

urinaires

Appareil respiratoire

Rhume

Rhinite

Toux

* Différence statistiquement significative par rapport au placebo

Dans le cadre de deux études contrôlées, l’innocuité et la tolérabilité de la pravastatine à 80 mg,

avec

exposition

moyenne

mois,

étaient

similaires

celles

pravastatine

administrée à plus faibles doses, sauf que 4 des 464 patients prenant 80 mg de pravastatine ont

affiché une seule élévation des taux de créatine kinase dépassant 10 fois la limite supérieure de la

normale, comparativement à 0 des 115 patients prenant 40 mg de pravastatine.

Programme de pharmacovigilance sur la pravastatine

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance entrepris après la commercialisation du

produit, les effets indésirables suivants ont été signalés dans de rares cas, indépendamment du

lien de causalité avec la pravastatine :

Appareil cardiovasculaire :

Œdème de Quincke.

Système endocrinien :

Une augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

a été signalée chez des patients

prenant pal-Pravastatin-ASA.

Appareil digestif :

Selles anormales, modification de l’appétit, cirrhose, accumulation de graisse dans le

foie, hépatite et nécrose hépatique fulminante, hépatome, jaunisse (y compris ictère

cholostatique), pancréatite.

Effets généraux :

Douleurs thoraciques (d’origine autre que cardiovasculaire), excès de fièvre, bouffées de

chaleur, sudation, faiblesse.

Hypersensibilité :

Anaphylaxie,

arthralgie,

arthrite,

asthénie,

frissons,

dermatomyosite,

érythème

polymorphe,

augmentation

vitesse

sédimentation

globulaire,

anémie

hémolytique,

malaise,

positivité

anticorps

antinucléaires,

photosensibilité,

polymyalgie, purpura rhumatoïde, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse

toxique, vascularite.

Effets immunologiques :

Allergies.

Épreuves de laboratoire:

Des taux élevés de phosphatase alcaline et de y-glutamyl transpeptidase ont été signalés.

Système musculo-squelettique :

Myopathie, rhabdomyolyse.

Système nerveux :

Dysfonctionnement de nerfs crâniens particuliers (altération du goût, parésie faciale,

altération

mouvement

extra-oculaire),

sautes

d’humeur

incluant

dépression,

paresthésie, troubles de l’équilibre, paralysie du nerf périphérique, tremblements, vertiges

et troubles du sommeil, y compris insomnie et cauchemars.

Des rapports de pharmacovigilance ont, dans de rares cas, fait état d’un déficit cognitif

(p. ex., perte de mémoire, oublis, amnésie, trouble de la mémoire, confusion) associé à la

prise de statines. Ces troubles cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les cas

signalés étaient généralement non graves et étaient réversibles après l’arrêt du traitement

par la statine, et le délai précédant l’apparition des symptômes (entre 1 jour et plusieurs

années) et leur résolution (période médiane de 3 semaines) était variable.

Appareil respiratoire :

Maladie pulmonaire interstitielle : de très rares cas de maladie pulmonaire interstitielle

ont été signalés, particulièrement dans le cadre d’un traitement à long terme. Si une

maladie pulmonaire interstitielle est soupçonnée chez un patient, le traitement par la

statine devrait être interrompu.

Système reproductif :

Gynécomastie, impuissance, modification de la libido, urticaire. Des cas de dysfonction

érectile ont été signalés en association avec la prise de statines.

Effets dermatologiques :

Problèmes cutanés (sécheresse, dermatite, prurit, anomalies du cuir chevelu/cheveux).

L’un des cinq sens classiques :

Symptômes oculaires (y compris sécheresse, démangeaisons ou douleurs).

Autres:

On a aussi signalé les effets indésirables suivants lors de l’administration des autres statines :

hépatite, ictère cholostatique, anorexie, troubles psychiques comprenant anxiété, hypospermie et

hypersensibilité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

pal-ASA EC

Appareil digestif (la fréquence et l’intensité de ces effets indésirables sont proportionnelles à la

dose

administrée) :

nausées,

vomissements,

diarrhée,

saignement

gastro-intestinal

et/ou

ulcération, dyspepsie, brûlures d’estomac.

Ouïe : acouphène, vertiges, perte de l’acuité auditive.

Effets hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie, purpura, anémie.

Effets dermatologiques et hypersensibilité : urticaire, œdème de Quincke, prurit, éruptions

cutanées, asthme, anaphylaxie.

Divers : confusion mentale, somnolence, sudation, soif.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

pal-Pravastatin

Interactions médicament-médicament

Chélateurs des acides biliaires : Les résultats préliminaires semblent indiquer que les effets

hypocholestérolémiants

pravastatine

chélateurs

acides

biliaires,

cholestyramine et du colestipol sont additifs.

Lorsque la pravastatine a été administrée 1 heure avant ou 4 heures après la cholestyramine ou

1 heure avant le colestipol et un repas normal, on n’a constaté aucune réduction cliniquement

significative de la biodisponibilité ou de l’effet thérapeutique. L’administration concomitante a

entraîné une diminution d’environ 40 à 50 % de l’ASC moyenne de la pravastatine.

Autres régulateurs du métabolisme des lipides : Le gemfibrozil, l’acide nicotinique et le

probucol

modifient

façon

statistiquement

significative

biodisponibilité

pravastatine. Toutefois, dans le cadre d’un essai clinique à échantillon limité, on a constaté une

tendance vers une élévation de taux de CPK et la survenue de symptômes musculo-squelettiques

chez des patients recevant en concomitance la pravastatine et le gemfibrozil. On ne possède

aucune donnée provenant d’études cliniques portant sur l’association de la pravastatine et du

probucol.

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, sont survenus chez des patients prenant un

inhibiteur de l’HMG-CoA réductase associé à un dérivé de l’acide fibrique et à la niacine,

notamment chez des sujets ayant une insuffisance rénale préexistante (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

D’après le programme de pharmacovigilance mis en place après la commercialisation du produit,

le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates et des doses de niacine (acide nicotinique)

diminuant

niveau

lipidique,

pourraient

accroître

risque

myopathie

lorsqu’ils

sont

coadministrés avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, probablement parce qu’ils peuvent

provoquer

myopathie

lorsqu’ils

sont

administrés

monothérapie

(voir

MISES

EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires). C’est pourquoi le traitement d’association

doit être envisagé avec prudence.

Autre traitement concomitant : L’administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été

associée à une myopathie grave, y compris la rhabdomyolyse, dont la fréquence pourrait être

plus élevée lorsqu’ils sont administrés avec des médicaments inhibant le système enzymatique

du cytochrome P450. Les données in vitro et in vivo indiquent que la pravastatine n’est pas

métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

du moins pas à un niveau cliniquement

significatif, comme l’ont démontré des études portant sur des inhibiteurs connus de l’isoenzyme

3A4 du cytochrome P450.

Digoxine : L’administration concomitante de digoxine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase s’est traduite par une hausse des concentrations de digoxine à l’état d’équilibre. On

ignore les effets possibles de l’administration concomitante de la digoxine et de la pravastatine.

Par mesure de précaution, les patients prenant de la digoxine doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite.

Antipyrine : On a utilisé l’antipyrine comme modèle de médicament métabolisé par les enzymes

hépatiques microsomiales (système du cytochrome P450). La pravastatine n’a exercé aucun

effet sur la pharmacocinétique de l’antipyrine.

Anticoagulants

coumariniques :

pravastatine

n’a

exercé

aucun

effet

cliniquement

significatif sur le temps de prothrombine lorsqu’elle a été administrée dans le cadre d’une étude à

des sujets âgés dont l’état avait été stabilisé par la warfarine.

Antiacides et cimétidine : En général, les antiacides (administrés 1 heure avant la pravastatine)

diminuent la biodisponibilité de la pravastatine tandis que la cimétidine l’augmente. Ces

modifications n’étaient pas statistiquement significatives. On ignore la portée clinique de ces

interactions mais, si l’on en juge d’après l’interaction avec les aliments, elle doit être minime

(voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

On ne possède aucune donnée sur l’interaction de la pravastatine avec l’érythromycine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Bien que l’on n’ait mené aucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses au cours

d’essais cliniques, aucune interaction médicamenteuse évidente n’a été signalée lors de l’ajout de

la pravastatine à un traitement par des diurétiques, des antihypertenseurs, des inhibiteurs de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des inhibiteurs calciques ou de la nitroglycérine.

Propranolol : L’administration concomitante du propranolol et de la pravastatine a réduit les

valeurs de l’ASC de respectivement 23 % et 16 %.

Cyclosporine : Dans le cadre d’une étude multicentrique, l’administration de la cyclosporine a

fait augmenter de 5 fois les valeurs de l’ASC de la pravastatine. Il n’y a eu aucune accumulation

de pravastatine après l’administration de doses multiples.

pal-ASA EC

Analgésiques :

L’administration

concomitante

d’AAS

d’autres

agents

antipyrétiques-

analgésiques tels que l’acétaminophène pendant de longues périodes peut être associée à une

néphropathie attribuable aux analgésiques (nécrose médullaire rénale et inflammation tubulo-

interstitielle).

Antiacides : L’utilisation chronique de fortes doses d’antiacides peut augmenter l’élimination

rénale des salicylates par alcalinisation des urines.

Anticoagulants : L’administration concomitante d’AAS et d’anticoagulants augmente le risque

de saignement. De fortes doses d’AAS peuvent augmenter l’hypoprothrombinémie induite par la

warfarine; néanmoins, l’AAS est administré en concomitance avec la warfarine à certains

patients porteurs de valvules prothétiques cardiaques ou souffrant de coronaropathie, avec une

surveillance appropriée.

Anticonvulsivants : L’administration de fortes doses d’AAS peut augmenter les concentrations

sériques de phénytoïne en inhibant le métabolisme de la phénytoïne. L’acide valproïque peut

provoquer une hypoprothrombinémie et inhiber l’agrégation plaquettaire. L’usage concomitant

d’AAS et d’acide valproïque peut faire augmenter les concentrations sériques d’acide valproïque

et entraîner ainsi un risque accru de saignement.

Agents hypoglycémiants : L’AAS intensifie la réponse antihyperglycémique aux sulfonylurées,

en particulier au chlorpropamide. De fortes doses d’AAS peuvent réduire le taux de glycémie,

ce qui peut modifier les besoins en insuline chez les patients diabétiques.

Corticostéroïdes :

corticostéroïdes

peuvent

abaisser

concentrations

sériques

salicylates en augmentant leur excrétion. L’emploi concomitant peut également augmenter le

risque d’effets indésirables gastro-intestinaux.

Ibuprofène : L’ibuprofène peut nuire à l’effet anti-plaquettaire de l’AAS à faible dose. La prise

quotidienne et à long terme d’ibuprofène peut rendre l’AAS moins efficace lorsque celui-ci est

administré dans une optique de protection cardiovasculaire et de prévention des AVC. Par

conséquent,

prise

concomitante

d’ibuprofène

pal-Pravastatin-ASA

n’est

recommandée. Les professionnels de la santé devraient informer leurs patients de l’utilisation

occasionnelle appropriée de l’ibuprofène et de pal-Pravastatin-ASA.

Méthotrexate : L’administration concomitante d’AAS et de méthotrexate peut se traduire par

une augmentation des taux sériques de méthotrexate, laquelle est principalement due à une

compétition pour l’excrétion rénale.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : L’utilisation concomitante d’AAS et d’AINS

augmente

risque

d’effets

indésirables

gastro-intestinaux

sans

apporter

bienfaits

thérapeutiques

additionnels

(voir

aussi

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Ibuprofène).

Agents uricosuriques : L’AAS peut atténuer les effets uricosuriques de la sulfinpyrazone et du

probénécide.

Effets

du

médicament

observés

au

cours

des

épreuves

de

laboratoire

:

Temps

de

saignement : L’AAS peut prolonger le temps de saignement de 4 à 7 jours en raison de ses effets

sur l’agrégation plaquettaire.

Épreuves de la fonction thyroïdienne : De fortes doses de salicylates peuvent augmenter la

fixation de T

sur la résine et diminuer la valeur des concentrations sériques de T

et de T

déterminées

dosage

radio-immunologique.

salicylates

peuvent

aussi

modifier

sécrétion de la TSH induite par la TRH.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Pal-Pravastatin-ASA

Avant d’amorcer le traitement par la pravastatine sodique, les patients doivent suivre un régime

alimentaire qui est au moins l’équivalent de la première étape du régime recommandé par

l’American Heart Association (AHA). Ce régime doit être poursuivi tout au long du traitement.

Dans les cas appropriés, il convient d’instaurer un programme de contrôle du poids et d’exercice

physique.

La

posologie

doit

être

individualisée.

Pal-Pravastatin-ASA

n’est

pas

indiqué

comme

traitement de première intentiop Pal-Pravastatin-ASA.

La dose initiale recommandée de pal-Pravastatin est de 10 à 20 mg, une fois par jour. Si un

patient

présente

élévation

marquée

taux

sériques

cholestérol

(c.-à-d.

hypercholestérolémie

grave)

taux

cholestérol

total

supérieur

7,75

mmol/L

[300 mg/dL]), la posologie initiale pourrait être de 40 mg par jour.

La dose quotidienne de pal-ASA EC est de un comprimé à 81 mg ou 162 mg ou un caplet à 325

mg, pris au coucher, avec ou sans aliments. À cause de la composante d’acide acétylsalicylique,

la dose doit être prise avec un grand verre d'eau, à moins que l’apport liquidien du patient soit

restreint.

Il faut surveiller périodiquement la lipidémie et ajuster la posologie selon la réponse du patient

au traitement.

faut

éviter

d’administrer

Pal-Pravastatin-ASA

patients

présentant

insuffisance

hépatique ou rénale grave.

SURDOSAGE

En cas de surdose, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, l’urgence

d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.

pal-Pravastatin

On a signalé deux cas de surdosage par la pravastatine, ces cas étaient asymptomatiques et ne

présentaient pas d’anomalies cliniques lors des épreuves de laboratoire.

En cas de surdosage, il faut recourir à un traitement visant à soulager les symptômes et

comportant des mesures de soutien, puis instaurer un traitement approprié. Étant donné le peu

d’expérience acquise à ce jour avec la pravastatine, aucun traitement spécifique du surdosage ne

peut être recommandé. On ignore si la pravastatine et ses métabolites peuvent être éliminés par la

dialyse.

pal-ASA EC

Symptômes :

Dans les cas de surdosage légers, les symptômes peuvent inclure : respiration rapide et profonde,

nausées, vomissements, vertiges, acouphène, bouffées, sudation, soif et tachycardie. Dans les

cas de surdosage plus graves, des troubles de l’équilibre acido-basique, comprenant l’alcalose

respiratoire et l’acidose métabolique, peuvent se produire. Les cas graves peuvent provoquer de

la fièvre, une hémorragie, de l’excitation, de la confusion, des convulsions ou le coma et

l’insuffisance respiratoire.

Traitement :

Le traitement consiste à prévenir et à prendre en charge les troubles de l’équilibre acido-basique

et hydro-électrolytique. L’élimination rénale est accélérée en augmentant le débit urinaire et par

diurèse alcaline, mais dans ce cas il convient de prendre toutes les précautions nécessaires pour

aggraver

davantage

l’acidose

métabolique

l’hypokaliémie.

L’acidémie

doit

être

prévenue par l’administration de liquides appropriés contenant du sodium et du bicarbonate de

sodium. L’hypoglycémie accompagne occasionnellement le surdosage de salicylates et peut être

corrigée avec des solutions de glucose. Si une diathèse hémorragique est évidente, donner de la

vitamine K. L’hémodialyse peut être utile dans les cas de troubles de l’équilibre acido-basique

complexes, notamment en présence d’anomalie de la fonction rénale.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pal-Pravastatin-ASA (acide acétylsalicylique à libération retardée et pravastatine sodique) a été

conçu pour faciliter l’administration quotidienne de ses composants individuels, pal-ASA EC et

pal-Pravastatin, lorsqu’ils sont utilisés en concomitance chez certains patients (voir

INDICATIONS

ET

USAGE

CLINIQUE

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT). Pal-Pravastatin-ASA contient des comprimés

de pal-ASA EC à 81 mg, 162 mg ou des caplets à 325 mg en doses quotidiennes individuelles

conditionnés avec des comprimés de pal-Pravastatin dosés à 10 mg, 20 mg ou 40 mg pour

administration orale.

pal-ASA EC (comprimés à 81 mg et à 162 mg) : L’inhibition de l’agrégation des plaquettes par

l’AAS est attribuable à sa capacité d’interférer dans la production de thromboxane A

dans les

plaquettes. La thromboxane A

est, en grande partie, responsable des propriétés agglutinantes des

plaquettes.

pal-ASA EC (caplets à 325 mg) : L’acide acétylsalicylique a des propriétés analgésiques,

antipyrétiques et anti-inflammatoires.

En présence d’une affection rhumatismale, la principale fonction de l’acide acétylsalicylique est

réduire

l’intensité

processus

inflammatoire,

bien

effets

analgésiques

antipyrétiques du médicament soient également profitables. L’inhibition de la synthèse des

prostaglandines pourrait jouer un rôle dans l’effet anti-inflammatoire de l’acide acétylsalicylique.

L’acide acétylsalicylique influe également sur la réaction d’aggrégation et de libération des

plaquettes par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. La thromboxane A

est un élément

essentiel

l’aggrégation

plaquettaire.

L’acide

acétylsalicylique

empêche

formation

thromboxane A

par l’acétylation de la cyclo-oxygénase plaquettaire. Cette inhibition de la

synthèse des prostaglandines est irréversible et aura une incidence sur le fonctionnement des

plaquettes pendant toute leur durée de vie.

L’enrobage entérosoluble résiste bien à la désagrégation dans des fluides aqueux dont le pH est

inférieur à 3,5 pendant une période d’au moins 2 heures, et il peut se désagréger en 10 à

30 minutes dans des fluides aqueux dont le pH est d’au moins 5,5. Par conséquent, l’enrobage

entérosoluble inhibe efficacement la libération d’acide acétylsalicylique dans l’estomac tout en

permettant au comprimé de se dissoudre dans la partie supérieure de l’instestin grêle pour être

absorbé à partir de la région du duodénum.

L’expérience clinique montre que l’acide acétylsalicylique à enrobage entérosoluble diminue,

voire élimine les troubles gastriques dans le cadre d’un traitement à long terme par des doses

élevées d’acide acétylsalicylique.

Données pharmacocinétiques

Comme

caplets

d’acide

acétylsalicylique

325 mg

sont

entérosolubles,

leurs

effets

pharmacologiques ne sont pas immédiats. La concentration sérique de salicylate atteint un pic de

6 à 8 heures après l’administration d’une dose unique par voie orale. Par conséquent, les caplets

d’acide acétylsalicylique à 325 mg sont plus utiles dans le cadre d’une administration chronique

– en présence d’arthrite, par exemple – que pour le soulagement rapide de la douleur et de la

fièvre.

La demi-vie plasmatique des concentrations de salicylate est dose-dépendante, de l’ordre de 3 à

6 heures à faibles doses (de 325 mg à 1,3 g) et de 15 à 30 heures à doses élevées.

Pravastatine

sodique

:

pravastatine

sodique

appartient

classe

composés

hypolipidémiants,

appelés

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase

(statines)

réduisent

synthèse biologique du cholestérol. Ces agents sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-

3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de

l’HMG-CoA en mévalonate, qui constitue une étape limitante survenant au début de la synthèse

biologique du cholestérol. La pravastatine est isolée à partir d’une souche de Penicillium

citrinum. Le principe actif est la forme hydroxy-acide.

La pravastatine exerce son effet hypolipidémiant de deux façons. Premièrement, par suite de

l’inhibition réversible de l’activité de l’HMG-CoA réductase, la pravastatine réduit modérément

l’accumulation du cholestérol intracellulaire, ce qui donne lieu à une augmentation du nombre

des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) sur la surface des cellules ainsi qu’une

intensification du catabolisme à médiation par récepteurs et de la clairance des

circulation. Deuxièmement, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse

hépatique des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), précurseurs des LDL.

Des études épidémiologiques et cliniques ont montré que des taux élevés de cholestérol total

(CT) et de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) ainsi que des taux réduits de

cholestérol

lipoprotéines

haute

densité

(C-HDL)

étaient

associés

risque

coronaropathie. Ces anomalies du métabolisme des lipoprotéines sont considérées comme des

facteurs importants qui contribuent au développement de cette maladie. D’autres facteurs,

comme les interactions entre les lipides ou les lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes et les

macrophages, pourraient également être responsables de la formation de l’athérosclérose et de

ses complications chez l’humain.

Lors

d’études

cliniques

prospectives

longue

durée,

traitement

efficace

l’hypercholestérolémie et de la dyslipidémie a été constamment associé à une réduction du risque

de coronaropathie.

Le traitement par la pravastatine a entraîné une réduction des taux sanguins de CT et de C-LDL

et d’apolipoprotéines B, et une diminution modeste des taux de C-VLDL et de triglycérides (TG)

tout

produisant

augmentations

d’importance

variable

taux

C-HDL

d’apolipoprotéines A. Les résultats d’études cliniques permettent de penser que l’effet de la

pravastatine sur la réduction des événements cliniques semble inclure la modification des taux de

cholestérol et de certains mécanismes secondaires.

La pravastatine possède des caractéristiques pharmacocinétiques complexes (voir la section

PHARMACOLOGIE DÉTAILÉE).

Une étude comparative de biodisponibilité visant à évaluer le profil pharmacocinétique et la

bioéquivalence des comprimés de pal-Pravastatin dosés à 40 mg comparativement à ceux de la

préparation de référence, à savoir les comprimés de Pravachol

à 40 mg (Squibb Canada

Division Bristol-Myers Squibb Canada Inc.), a été menée auprès de 18 sujets volontaires dans

des conditions de jeûne. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU 3. RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVEs DE BIODISPONIBILITÉ

Comprimés de pal-Pravastatin à 40 mg

versus

comprimés de Pravachol

(Squibb Canada Inc.) à 40 mg

( dose unique de 40 mg - 1 x 40 mg)

D’après des données mesurées, non corrigées pour l’activité du médicament

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% de CV)

PARAMÈTRE

TEST

RÉFÉRENCE

RAPPORT DES

MOYENNES

GÉOMÉTRIQUES

EN %

(ng.h/mL)

174,454

188,395 (42,6)

169,723

187,090 (46,4)

102,79

(ng.h/mL)

176,282

189,998 (42,1)

171,621

188,883 (46,0)

102,72

(ng/mL)

76,994

85,435 (44,6)

75,308

90,119 (60,9)

102,24

1,08 (33,6)

1,07 (48,0)

2,46 (29,9)

2,61 (33,7)

*Le T

et la T

sont exprimés sous forme d’une moyenne arithmétique (% de CV).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Pal-Pravastatin-ASA doit être conservé à une température ambiante (entre 15 et 30 ºC), à l’abri

de l’humidité et de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pal-Pravastatin-ASA

Pal-Pravastatin-ASA est offert dans des boîtes renfermant 30 comprimés de pal-ASA EC à 81

mg, à 162 mg ou 30 caplets de pal-ASA EC à 325 mg conditionnés avec 30 comprimés de pal-

Pravastatin à 10 mg, 20 mg ou 40 mg. Étant donné que les comprimés de pal-Pravastatin sont

présentés en plaquettes alvéolées d’aluminium usiné à froid et que les comprimés d’acide

acétylsalicylique (AAS) sont présentés en plaquettes alvéolées de PVC/aluminium, les deux

produits seront présentés dans deux panneaux à code de couleur distinct, l’un à côté de l’autre.

Chaque duo pratique de Pal-Pravastatin-ASA contient 3 pochettes séparées, chacune d’elle

renfermant : 10 comprimés de pal-Pravastatin dans une plaquette alvéolée d’aluminium usiné à

froid sur le panneau gauche de couleur bleue, et 10 comprimés d’AAS dans une plaquette

alvéolée de PVC/aluminium sur le panneau droit de couleur rouge.

pal-Pravastatin

pal-Pravastatin

(pravastatine)

10

mg

:

comprimés

pour

administration

orale

sont

biconvexes, de couleur rose à pêche, de forme rectangulaire aux coins arrondis et contiennent,

imprimée en creux, la mention “Paladin” d’un côté et “P 10” de l’autre. Chaque comprimé

contient 10 mg de pravastatine sodique comme ingrédient actif, les ingrédients non médicinaux

étant : dioxyde de silicium colloïdal, croscarmellose sodique, phosphate bi-calcique, oxyde rouge

de fer IC07470 n

30, lactose monohydrate séché par atomisation, stéarate de magnésium,

cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, et pyrrolidone/copolymère d’acétate de vinyle.

Disponible en plaquette alvéolée de 10 comprimés.

pal-Pravastatin

(pravastatine)

20

mg

:

comprimés

pour

administration

orale

sont

biconvexes, de couleur jaune, de forme rectangulaire aux coins arrondis et contiennent, imprimée

en creux, la mention “Paladin” d’un côté et “P 20” de l’autre. Chaque comprimé contient 20 mg

de pravastatine sodique comme ingrédient actif, les ingrédients non médicinaux étant : dioxyde

de silicium colloïdal, croscarmellose sodique, phosphate bi-calcique, oxyde jaune de fer IC07434

n° 10,

lactose

monohydrate

séché

atomisation,

stéarate

magnésium,

cellulose

microcristalline, polyéthylèneglycol, et pyrrolidone/ copolymère d’acétate de vinyle. Disponible

en plaquette alvéolée de 10 comprimés.

pal-Pravastatin

(pravastatine)

40

mg

:

comprimés

pour

administration

orale

sont

biconvexes, de couleur verte, de forme rectangulaire aux coins arrondis et contiennent, imprimée

en creux, la mention “Paladin” d’un côté et “P 40” de l’autre. Chaque comprimé contient 40 mg

de pravastatine sodique comme ingrédient actif, les ingrédients non médicinaux étant : dioxyde

de silicium colloïdal, croscarmellose sodique, phosphate bi-calcique, laque verte en mélange LB-

451,

lactose

monohydrate

séché

atomisation,

stéarate

magnésium,

cellulose

microcristalline, polyéthylèneglycol, et pyrrolidone/copolymère d’acétate de vinyle. Disponible

en plaquette alvéolée de 10 comprimés.

pal-ASA EC

pal-ASA

comprimé

blanc

blanc

cassé,

entérosuble,

rond,

renferme

(81 mg)

d’acide acétylsalicylique comme principe actif.

Ingrédients

médicinaux (par

ordre

alphabétique) :

acétate

phtalate

polyvinyle, acide stéarique purifié, alginate de sodium, amidon prégélatinisé,

bicarbonate de sodium, cire de carnauba, citrate d’éthyle, dioxyde de silicium

colloïdal, dioxyde de titane, hydroxypropylméthyl cellulose, lactose anhydre,

méthylcellulose,

polydextrose,

polydiméthylsiloxane,

polyéthylèneglycol,

polyéthylèneglycol tristéarate de sorbitan, silice méthylée, talc.

pal-ASA EC : Un comprimé blanc entérosoluble en forme de caplet, renferme 162 mg

(162 mg)

d’acide acétylsalicylique comme principe actif.

Ingrédients

médicinaux (par

ordre

alphabétique) :

acétate

phtalate

polyvinyle, acide stéarique purifié, alginate de sodium, amidon prégélatinisé,

bicarbonate de sodium, cire de carnauba, citrate d’éthyle, dioxyde de silicium

colloïdal, dioxyde de titane, hydroxypropylméthyl cellulose, lactose anhydre,

méthylcellulose,

polydextrose,

polydiméthylsiloxane,

polyéthylèneglycol,

polyéthylèneglycol tristéarate de sorbitan, silice méthylée, talc.

325 mg

Un caplet jaune entérosoluble en forme de capsule recouvert d’une pellicule

renferme 325 mg d’acide acétylsalicylique comme principe actif.

Ingrédients

médicinaux (par

ordre

alphabétique) :

alcool

polyvinylique,

amidon

maïs,

bicarbonate

sodium,

cellulose

microcristalline,

citrate

d’éthyle, copolymère d’acide méthacrylique de type C, dioxyde de titane, eau,

gomme de guar, huile végétale hydrogénée type I, lécithine, méthylcellulose,

oxyde

jaune,

polyéthylèneglycol

tristéarate

sorbitan,

polydiméthylsiloxane, silice colloïdale anhydre, silice méthylée, sulfate sodique

de lauryle, talc.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

pal-Pravastatin

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

pravastatine sodique

Nom chimique :

La pravastatine sodique est connue sous le nom chimique suivant :

[1S-[1

S*,

S*)2

(R*),8a

]]-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-

trihydroxy-2-méthyl-8-(2-méthyl-1-oxobutoxy)-1-naphtalèneheptanoate

de monosodium.

Formule empirique :

Formule développée :

Masse moléculaire :

446,52

Description :

La pravastatine est une poudre cristalline hygroscopique blanc à blanc

cassé, soluble dans l’eau, le méthanol et l’alcool éthylique, légèrement

soluble

dans

l’alcool

isopropylique

pratiquement

insoluble

dans

l’acétone, l’acétonitrile, le chloroforme, l’acétate d'éthyle et l’éther.

pal-ASA EC

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

acide acétylsalicylique

Noms chimiques:

acide 2-(acétyloxy) benzoïque; acétate de l’acide salicylique.

Formule développée :

Formule empirique :

Masse moléculaire :

180,16

Description :

Granules

blanches,

habituellement

forme

tabulaire

aciculaire, ou poudre cristalline blanche. Inodore ou odeur légère.

Solubilité :

Légèrement soluble dans l’eau, librement soluble dans l’alcool;

soluble dans le chloroforme et l’éther; modérément soluble dans

l’éther absolu.

Valeur pK (25 °C) :

3,49

Point de fusion :

135 °C (chauffage rapide)

ESSAIS CLINIQUES

pal-Pravastatin

Hypercholestérolémie

La pravastatine sodique est hautement efficace pour réduire le cholestérol total et le cholestérol

LDL dans les cas d’hypercholestérolémie primaire. On a noté une réponse marquée après une

semaine de traitement, et la réponse maximale au traitement est habituellement atteinte après

quatre semaines de traitement et se maintient durant un traitement prolongé. De plus, la

pravastatine

efficace

pour

réduire

progression

d’athérosclérose

ainsi

risque

d’événements

coronariens,

pour

réduire

mortalité

totale,

diminuer

nombre

décès

attribuables à une coronaropathie, et réduire l’incidence d’accident vasculaire cérébral chez les

patients hypercholestérolémiques atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. La

pravastatine s’est également avérée efficace pour réduire le risque de décès par coronaropathie

(infarctus du myocarde d’issue fatale et mort soudaine) plus un infarctus du myocarde d’issue

fatale

sans

augmentation

décès

d’origine

cardiovasculaire

chez

patients

hypercholestérolémiques n’ayant pas eu d’antécédents d’infarctus du myocarde. La réduction du

risque est manifeste 6 mois après le début du traitement (voir Figure 1).

Des doses quotidiennes uniques de pravastatine sont efficaces. Comme le montre le tableau ci-

dessous, les effets de réduction du cholestérol total et du C-LDL sont les mêmes, que la

pravastatine soit administrée en doses uniques ou en doses fractionnées (2 fois par jour).

L’administration uniquotidienne le soir semble être légèrement plus efficace que l’administration

uniquotidienne le matin, peut-être en raison du fait que le cholestérol hépatique est synthétisé

principalement la nuit.

Voici les résultats d’une étude multicentrique, à double insu, comparant la réponse au traitement

entre le placebo et la pravastatine, administrés à des groupes parallèles de patients pendant

8 semaines :

TABLEAU 4

Administration uniquotidienne versus administration biquotidienne*

Pravastatine

N

Cholestérol total

C-LDL

C-HDL

TG

40 mg le matin

- 23 %

- 30 %

+ 4 %

- 11 %

40 mg le soir

- 26 %

- 33 %

+ 8 %

- 24 %

20 mg, 2 fois/jour

- 27 %

- 34 %

+ 8 %

- 25 %

* Les doses du soir étaient administrées au moins 3 heures après le repas du soir. Les doses du matin étaient

administrées au moins 1 heure avant le petit déjeuner.

Patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (71 % pour l’hypercholestérolémie familiale ou familiale

combinée, 29 % pour l’hypercholestérolémie non familiale).

Taux initial moyen de C-LDL = 6,34 mmol/L (245,4 mg/dL).

Dans

cadre

d’études

multicentriques

double

insu

portant

patients

atteints

d’hypercholestérolémie primaire, la pravastatine administrée en doses quotidiennes allant de

5 mg à 80 mg à plus de 1100 patients a été comparée au placebo. La pravastatine a réduit

significativement le cholestérol total (CT) et le taux de C-LDL, ainsi que les ratios CT/C-HDL et

C-LDL/C-HDL. En outre, la pravastatine a entraîné une légère augmentation du taux de C-HDL

et une réduction du C-VLDL et des taux plasmatiques de TG.

Les effets dose-réponse sur les lipides évalués lors de deux études après 8 semaines de traitement

par la pravastatine administrée à raison de une ou deux fois par jour, sont illustrés dans les

tableaux ci-dessous.

TABLEAU 5

Résultats des effets dose-réponse*

(Administration uniquotidienne au coucher)

Pravastatine

N

Cholestérol

total

C-LDL

C-HDL

TG

5 mg, 1 fois/jour

- 14 %

- 19 %

+ 5 %

- 14 %

10 mg, 1 fois/jour

- 16 %

- 22 %

+ 7 %

- 15 %

20 mg, 1 fois/jour

- 24 %

- 32 %

+ 2 %

- 11 %

40 mg, 1 fois/jour

- 25 %

- 34 %

+ 12 %

- 24 %

Patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (28 % pour l’hypercholestérolémie familiale ou familiale

combinée, 72 % pour l’hypercholestérolémie non familiale).

Taux initial moyen de C-LDL = 5,68 mmol/L (219,6 mg/dL).

TABLEAU 6

Résultats des effets dose-réponse*

(Administration biquotidienne)

Pravastatine

N

Cholestérol

total

C-LDL

C-HDL

TG

5 mg, 2 fois/jour

- 15 %

- 20 %

+ 7 %

- 14 %

10 mg, 2 fois/jour

- 18 %

- 24 %

+ 6 %

- 17 %

20 mg, 2 fois/jour

- 24 %

- 31 %

+ 5 %

- 17 %

Patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (70 % pour l’hypercholestérolémie familiale ou familiale

combinée, 30 % pour l’hypercholestérolémie non familiale).

Taux initial moyen de C-LDL = 6,06 mmol/L (234,5 mg/dL).

La pravastatine est également efficace lorsqu’elle est administrée en association avec une résine

fixatrice des acides biliaires. Dans une étude évaluant l’administration de la pravastatine en

monothérapie ou en association avec de la cholestyramine, on a observé des réductions marquées

du taux de C-LDL. De plus, la pravastatine a modéré la hausse des taux de TG observée avec la

cholestyramine administrée seule. (Les résultats de l’étude figurant dans le tableau ci-dessous

doivent être interprétés dans le contexte d’un taux exceptionnellement élevé d’adhésion des

patients au traitement par la résine fixatrice des acides biliaires [70 % de patients prenaient 20 ou

24 g par jour].)

TABLEAU 7

Comparaison avec la résine cholestyramine*

N

Cholestérol

total

C-LDL

C-HDL

TG

Pravastatine

20 mg, 2 fois/jour

- 24 %

- 32 %

+ 6 %

- 10 %

40 mg, 2 fois/jour

- 30 %

- 39 %

+ 5 %

- 15 %

Résine seule**

- 22 %

- 31 %

+ 2 %

+ 16 %

Association

20 mg, 2 fois/jour

et résine**

- 38 %

- 52 %

+ 5 %

- 1 %

Patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (68 % pour l’hypercholestérolémie familiale ou familiale

combinée; 32 % pour l’hypercholestérolémie non familiale).

Taux initial moyen de C-LDL = 6,09 mmol/L (235,3 mg/dL).

La dose de résine utilisée dans l’étude était établie à 24 g.

Prévention primaire des événements coronariens

La pravastatine s’est avérée efficace pour réduire le risque de décès par coronaropathie et

d’infarctus du myocarde d’issue non fatale chez des patients hypercholestérolémiques n’ayant

pas d’antécédents d’infarctus du myocarde.

Dans l’étude West of Scotland (WOS), on a évalué l’effet du traitement par la pravastatine sur la

coronaropathie d’issue fatale ou non fatale chez 6595 patients. La population de patients se

composait d’hommes âgés de 45 à 64 ans, n’ayant pas d’antécédents d’infarctus du myocarde, et

présentant des taux de C-LDL compris entre 4 et 6,7 mmol/L (entre 156 et 254 mg/dL). Dans le

cadre de cette étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, les patients recevaient

des soins standards, dont des recommandations alimentaires, ainsi que 40 mg par jour de

pravastatine (n = 3302) ou un placebo (n = 3293) pendant une durée médiane de 4,8 années.

La pravastatine a réduit de façon significative – 31 % – le risque de décès par coronaropathie et

d’infarctus du myocarde d’issue non fatale (248 patients) dans le groupe prenant le placebo

[décès par coronaropathie = 44, infarctus du myocarde d’issue non fatale = 204] par rapport à

174 patients dans le groupe de la pravastatine [décès par coronaropathie = 31, infarctus du

myocarde d’issue non fatale = 143], p = 0,0001). Comme l’illustre la figure ci-dessous, la

divergence dans les courbes des taux cumulatifs d’épisodes cardiovasculaires pour ce paramètre

a été manifeste après 6 mois de traitement. Cette réduction était similaire et significative pour

tous les taux initiaux de cholestérol LDL, la réduction du risque étant de 37 % pour le cholestérol

LDL dont le taux se situait entre 4 et 4,8 mmol/L (entre 156 et 188 mg/dL) (p = 0,003) et de

27 % pour le cholestérol LDL dont le taux se situait entre 4,9 et 6,7 mmol/L (entre 189 et

254 mg/dL) (p = 0,03). Cette réduction a également été similaire et significative dans tous les

groupes d’âge évalués, la réduction du risque étant de 40 % chez les patients âgés de moins de

55 ans (p = 0,002) et de 27 % chez les patients âgés de 55 ans et plus (p = 0,009).

Figure 1.

Traduction des termes de la Figure 1

Coronary Heart Disease Death or Nonfatal Myocardial Infarction = Décès par coronaropathie ou infarctus du

myocarde d’issue non fatale

Pravastatin = Pravastatine

Years since Randomization = Années écoulées depuis la randomisation

Proportion of subjects with event = Proportion des patients ayant présenté un événement

Le taux de décès total par maladie cardiovasculaire a diminué de 32 % (73 vs 50, p = 0,03) et le

taux de mortalité global de 22 % (135 vs 106, p = 0,051). On n’a constaté aucune différence

statistiquement significative entre les groupes de traitement en termes de mortalité attribuable à

une cause non cardiovasculaire, y compris les décès par cancer. La pravastatine a également

diminué le risque de recourir à des interventions de revascularisation du myocarde (réduction de

37 % des interventions de pontage aorto-coronarien par greffe ou angioplastie coronarienne)

(80 vs 51 patients, p = 0,009) et de 31 % celui de recourir à des angiographies coronariennes

(128 vs 90, p = 0,007).

Prévention secondaire des événements cardiovasculaires

La pravastatine s’est avérée efficace pour réduire le risque de mortalité totale, de décès par

coronaropathie, d’épisodes coronariens récurrents (dont l’infarctus du myocarde), la fréquence

des accidents vasculaires cérébraux ou d’accès ischémiques transitoires cérébraux, ainsi que pour

diminuer le besoin de recourir à des interventions de revascularisation du myocarde et à

l’hospitalisation chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine de

poitrine instable.

Dans l’étude Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID), l’effet de la

pravastatine administrée à raison de 40 mg par jour a été évalué chez 9014 hommes et femmes

affichant des taux sériques de cholestérol normaux à élevés (taux initial de cholestérol total =

mg/dL

[4,0

mmol/L];

taux

médian

cholestérol

total

mg/dL

[5,66 mmol/L]; taux médian de C-LDL = 150 mg/dL [3,88 mmol/L]), et qui avaient eu un

infarctus du myocarde ou avaient été hospitalisés pour une angine de poitrine instable au cours

des 3 à 36 mois précédents. Les patients présentant des taux initiaux de triglycérides à gamme

étendue (443 mg/dL [5,0 mmol/L]) étaient inclus dans l’étude et le recrutement ne se limitait pas

aux taux initiaux de C-HDL. Au début de l’étude, 82 % des patients recevaient de l’acide

acétylsalicylique, 47 % des agents bêta-bloquants et 76 % des médicaments antihypertenseurs.

Les patients ont participé à cette étude multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo

pendant une durée moyenne de 5,6 années (médiane = 5,9 années).

Le traitement par la pravastatine a réduit de façon significative, soit de 24 %, le risque de décès

par coronaropathie (p = 0,0004). Le risque d’événements coronariens (décès par coronaropathie

ou infarctus du myocarde d’issue non fatale) a été réduit de façon significative, soit de 24 %

(p < 0,0001) dans le groupe de patients traités par la pravastatine. Le risque d’infarctus d’issue

fatale ou non fatale a diminué de 29 % (p < 0,0001). La pravastatine a réduit à la fois le risque

de mortalité totale de 23 % (p < 0,0001) et de mortalité cardiovasculaire de 25 % (p < 0,0001).

Le besoin de recourir à des interventions de revascularisation du myocarde (intervention de

pontage aorto-coronarien par greffe ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) a

diminué de façon significative, soit de 20 % (p < 0,0001), dans le groupe de patients traités par la

pravastatine. La pravastatine a aussi réduit significativement le risque d’accidents vasculaires

cérébraux de 19 % (p = 0,0477). Le traitement par la pravastatine a diminué de façon

significative, soit de 15 %, le nombre de jours d’hospitalisation par 100 années-patients de suivi

(p < 0,001). L’effet de la pravastatine sur la réduction des événements coronariens était constant

peu importe l’âge, le sexe, ou l’état diabétique des patients. Parmi les patients admissibles à

l’étude qui avaient des antécédents d’infarctus du myocarde, la pravastatine a réduit de façon

significative le risque de mortalité totale et d’infarctus du myocarde d’issue fatale ou non fatale

(réduction du risque de mortalité totale = 21 %, p = 0,0016; réduction du risque d’infarctus du

myocarde d’issue fatale ou non fatale = 25 %, p = 0,0008). Parmi les patients admissibles à

l’étude qui avaient déjà été hospitalisés pour une angine de poitrine instable, la pravastatine a

diminué significativement le risque de mortalité totale et d’infarctus du myocarde d’issue fatale

ou non fatale (réduction du risque de mortalité totale = 26 %, p = 0,0035; réduction du risque

d’infarctus du myocarde d’issue fatale ou non fatale = 37 %, p = 0,0003).

Dans le cadre de l’étude Cholesterol and Recurrent Events (CARE), l’effet de la pravastatine,

administrée à raison de 40 mg par jour, sur le nombre de décès par coronaropathie et d’infarctus

du myocarde d’issue non fatale, a été évalué chez 4 159 hommes et femmes affichant des taux

sériques de cholestérol normaux (taux initial moyen de cholestérol = 209 mg/dL [5,4 mmol/L]),

et qui avaient eu un infarctus du myocarde au cours des 3 à 20 mois précédents. Au début de

l’étude, 83 % des patients recevaient de l’acide acétylsalicylique, 55 % avaient subi un pontage

aorto-coronarien par greffe ou une angioplastie coronarienne transluminale percutanée, 40 %

prenaient des agents bêta-bloquants, et 82 % des médicaments antihypertenseurs. Les patients

ont participé à cette étude à double insu et contrôlée par placebo pendant une durée moyenne de

4,9 années. Le traitement par la pravastatine a réduit de façon significative, soit de 24 %, le taux

de manifestation d’un épisode coronarien récurrent (décès par coronaropathie ou infarctus du

myocarde d’issue non fatale) (274 patients ayant présenté un événement coronarien [13,3 %]

dans

groupe

placebo

contre

patients

[10,4

dans

groupe

pravastatine,

p = 0,003). La réduction du risque pour ce paramètre combiné était significative tant chez les

hommes que chez les femmes; chez les femmes, la réduction du risque se chiffrait à 43 % (p =

0,033). Le besoin de recourir à des interventions de revascularisation (pontage aorto-coronarien

par greffe ou une angioplastie coronarienne transluminale percutanée) avait diminué de façon

significative, soit de 27 % (p < 0,001), dans le groupe de patients traités par la pravastatine (391

[19,6 %] vs 294 [14,2 %] patients). La pravastatine a également réduit le risque d’accidents

vasculaires cérébraux de 32 % (p = 0,032), et d’AVC ou d’accès ischémiques transitoires

cérébraux combinés de 26 % (124 [6,3 %] vs 93 [4,7 %] patients, p = 0,025).

Progression de l’athérosclérose

Dans

deux

études

contrôlées

[PLAC

PLAC

menées

auprès

patients

atteints

d’hypercholestérolémie modérée et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, la pravastatine

était efficace pour ralentir la progression de l’athérosclérose comme le confirment les résultats de

l’angiographie quantitative et de l’échographie en mode B. Cet effet pourrait être associé à une

amélioration des paramètres coronariens (infarctus du myocarde d’issue fatale ou non fatale).

On n’a décelé aucune différence pour ce qui est du taux de mortalité total au cours de la période

de traitement à double insu de 3 ans.

Dans l’étude PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), une

étude multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo d’une durée de 3 ans, réunissant 408

patients atteints d’hypercholestérolémie modérée (taux initial du C-LDL = 3,37 – 4,92 mmol/L

(130-190 mg/dL)) et de coronaropathie, le traitement par la pravastatine a réduit le taux de

rétrécissement du diamètre de la lumière des artères coronaires tel que mis en évidence par

angiographie quantitative. Les analyses des événements cardiovasculaires cliniques ont montré

un effet favorable du traitement de la pravastatine sur les événements survenus > 90 jours après

la randomisation, ainsi que sur les événements survenus au moment de la randomisation. Cet

effet n’a pas été accompagné par une amélioration du taux de mortalité total. Dans l’étude

PLAC II (Pravastatin Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), une étude contrôlée

par placebo d’une durée de 3 ans portant sur 151 patients atteints d’hypercholestérolémie

modérée (taux initial de C-LDL = 3,76 – 4,92 mmol/L (145-190 mg/dL)) et d’athérosclérose

coronarienne et carotidienne, le traitement par la pravastatine a réduit de façon significative le

taux de progression de l’athérosclérose dans l’artère carotide commune, tel que mesuré par

échographie en mode B. Le taux de progression de l’épaisseur intima-média maximale moyenne

n’avait pas diminué de façon significative. On a observé une réduction de l’incidence des

événements coronariens qui se situait à la limite de la significativité. On n’a décelé aucune

différence pour ce qui est du taux de mortalité total au cours de la période de traitement à double

insu de 3 ans.

Greffe d’organe

Aucun cas de myopathie n’a été signalé lors des essais cliniques réunissant en tout 100 patients

ayant subi une greffe d’organe (76 greffes de cœur et 24 greffes de rein) qui avaient pris pendant

deux ans de la pravastatine (10 - 40 mg) et de la cyclosporine en concomitance; certains de ces

patients avaient aussi reçu d’autres immunosuppresseurs. De plus, lors des essais cliniques

portant sur un petit nombre de patients traités par la pravastatine en association avec la niacine,

aucun cas de myopathie n’a été rapporté.

pal-ASA EC

Effet anti-inflammatoire

Les composants de l’action anti-inflammatoire des salicylates sont la résistance capillaire accrue,

réduisant ainsi la fuite capillaire en réponse aux toxines locales, l’interférence avec la production

d’enzymes lysosomiales destructrices de tissus et l’inhibition de la synthèse des composés de la

prostaglandine E connus pour être des médiateurs puissants du processus inflammatoire. En plus

d’interférer dans la synthèse des prostaglandines, l’AAS intervient également dans l’activation

des lymphocytes et la production des lymphokines. Les lymphokines sont sécrétées par des

lymphocytes d’origine thymique activés, lesquels sont présents en grande quantité dans les tissus

inflammatoires

patients

souffrant

polyarthrite

rhumatoïde.

Elles

provoquent

perméabilité vasculaire accrue et une chimiotaxie des leucocytes, activent les macrophages et

stimulent la réplication de l’ADN des lymphocytes. Elles induisent aussi la libération des

enzymes lysosomiales destructrices de tissus et des prostaglandines. Les prostaglandines, quant à

elles, en plus de causer de nombreux symptômes inflammatoires, agissent également à titre de

mécanisme de rétroaction négative puissant en inhibant la production de lymphokines. Une

analyse

approfondie

effets

l’AAS

l’axe

lymphocyte-macrophage

dans

d’inflammation a récemment été publiée.

Effets sur les plaquettes : lien avec l’hémostase et la thrombose

Les plaquettes jouent un rôle important dans le processus normal d’hémostase, et les données

expérimentales et pathologiques en milieu clinique indiquent que leur agrégation pourrait jouer

un rôle tout aussi important dans l’évolution de toute une série d’états pathologiques, notamment

les maladies cérébrovasculaires, l’insuffisance coronarienne et l’infarctus du myocarde. pal-ASA

EC 81mg et pal-ASA EC 162 mg inhibent l’agrégation plaquettaire par l’acétylation irréversible

de la cyclo-oxygénase dans les plaquettes, bloquant ainsi la production de prostaglandines

endopéroxides PGG

et PGH

qui sont des précurseurs du principal élément d’agrégation

plaquettaire, la thromboxane A

, qui est également un puissant vasoconstricteur. Cependant, pal-

ASA EC 81 mg et pal-ASA EC 162 mg ne permettent pas de prévenir l’adhésion des plaquettes

aux parois vasculaires lésées ni la libération de granules provenant de ces plaquettes adhérentes.

Étant donné que les plaquettes anucléées ne sont pas capables de synthétiser de nouvelles

molécules enzymatiques en vue de remplacer celles qui ont été inactivées, l’inhibition de

l’agrégation des plaquettes produite par pal-ASA EC 81 mg et pal-ASA EC 162 mg persiste

donc pendant toute la durée de vie des plaquettes.

L’administration

quotidienne

d’AAS

sujets

volontaires

réduit

production de thromboxane dans les plaquettes, mais n’a entraîné qu’une inhibition partielle de

l’agrégation plaquettaire. Lorsqu’il a été administré à des patients récupérant d’un infarctus du

myocarde, l’AAS dosé à 50 mg par jour a eu les mêmes effets sur la production de thromboxane,

l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement qu’une dose d’AAS de 324 mg par jour.

D’autres études montrent que des doses d’AAS allant de 40 à 325 mg par jour ont inhibé la

production de thromboxane d’au moins 80 %, mais que la dose d’AAS de 80 mg par jour

représentait la plus faible dose requise pour l’inhibition maximale cumulative de la fonction

thrombocytaire. L’effet protecteur de l’AAS contre la thrombose ou l’athérosclérose induite

dans un contexte expérimental a été démontré chez plusieurs modèles animaux.

En plus d’inhiber la biosynthèse de la thromboxane A

par les plaquettes, l’AAS interfère

également dans la production de prostacycline (PGI

) par les cellules endothéliales vasculaires,

les prostaglandines endopéroxides mentionnées ci-dessus étant des précurseurs courants de la

thromboxane A

et de la prostacycline. La prostacycline est l’un des plus puissants anti-

agrégants

plaquettaires

vasodilatateurs;

semblerait

donc

l’interférence

avec

processus hémostatiques par l’AAS dépend de l’équilibre thromboxane-prostacycline. En fait,

on a suggéré que sous certaines conditions, de fortes doses d’AAS peuvent être thrombogènes.

Toutefois, contrairement aux plaquettes, les cellules endothéliales vasculaires sont capables de

régénérer la cyclo-oxygénase dans un laps de temps relativement court; par conséquent, il est

probable que des doses thérapeutiques d’AAS produisent une inhibition moindre du système

vasculaire de la prostacycline par rapport à celle du mécanisme de formation de la thromboxane

dans les plaquettes. En fait, il n’existe pas de données cliniques permettant d’indiquer que des

doses élevées d’AAS entraîneraient un risque accru de thromboembolisme. D’ailleurs, c’est

exactement le contraire qui a été observé, et dans une étude contrôlée, le raccourcissement

paradoxal du temps de saignement n’a pas été observé après l’administration d’une dose

quotidienne d’AAS de 3,6 g. De plus faibles doses d’AAS rendent possible le blocage sélectif de

la synthèse de la TxA

sans pour autant inhiber simultanément la production de PGI

L’administration d’AAS aux patients chez qui on soupçonne un infarctus du myocarde aigu a été

étudiée dans le cadre d’un essai multicentrique d’envergure portant sur plus de 17 000 patients.

Le traitement par l’AAS a entraîné une réduction de 23 % du risque de mortalité par maladie

vasculaire

comparativement

placebo

semaine.

emploi

traduit

diminution du nombre de décès et d’événements d’origine non vasculaire, respectivement de 24

et 14 par 1000 patients traités.

L’effet du délai écoulé avant le traitement a révélé que les patients traités « tôt » (0 à 4 heures)

par l’AAS par rapport aux patients traités « tard » (5 à 24 heures) après l’apparition des

symptômes ont affiché une réduction des probabilités de décès par maladie vasculaire de 25 % et

21 %, comparativement au placebo à la 5

semaine. Le traitement « précoce » par l’AAS a

permis de sauver la vie de 4 personnes supplémentaires par 1 000 patients par comparaison au

traitement « tardif ».

Dans cette étude, la période de suivi de longue durée (jusqu’à 10 ans) des patients a démontré

que les avantages de survie précoces découlant de la prise de l’AAS ont persisté à long terme, et

que ces bienfaits prolongés se sont ajoutés à ceux produits par le traitement fibrinolytique.

L’utilisation de l’AAS en prévention secondaire des événements thrombotiques est corroborée

par une analyse exhaustive de plusieurs études cliniques réunissant des patients qui souffraient

déjà d’une forme de maladie vasculaire (infarctus du myocarde, angine instable, accident

vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire). Globalement, ces études font ressortir

une réduction de 26 à 28 % des paramètres combinés de décès par infarctus du myocarde,

accident vasculaire cérébral ou maladie vasculaire après l’instauration d’un traitement par l’AAS

seul

doses

quotidiennes

études

comparant

directement

l’administration de faibles doses avec de fortes doses (de 30 à 1 200 mg/jour) ont révélé que

l’incidence d’effets indésirables

gastro-intestinaux était sensiblement moins fréquente

avec

l’emploi de faibles doses.

Des analyses récentes ont porté essentiellement sur l’efficacité de l’AAS en prévention primaire

des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux. Deux études randomisées à

grande échelle visant à évaluer l’usage prophylactique de l’AAS ont été menées auprès de

médecins de sexe masculin apparemment en bonne santé (22 000 aux États-Unis et 5 000 au

Royaume-Uni, respectivement) et les résultats ont été publiés. Dans le rapport de synthèse des

résultats combinés présentés par les investigateurs principaux, les auteurs affirment que : «...Si

l’on considère les études conjointement, ces deux études de prévention primaire ont démontré

une réduction statistiquement significative (p < 0,0001) des infarctus du myocarde d’issue non

fatale d’environ un tiers. »

D’autre part, ces deux études n’ont mis en évidence aucune réduction de la mortalité globale par

maladie vasculaire et ont aussi montré une légère augmentation du risque d’accident vasculaire

cérébral invalidant d’issue non fatale. À l’heure actuelle, les conditions d’application de ces

résultats, obtenus auprès d’une population de patients sélectionnés, au grand public sont l’objet

d’une controverse. De plus, le schéma posologique optimal n’a pas encore été clairement établi.

Par conséquent, selon les principaux investigateurs, l’emploi de l’AAS en prévention primaire

doit demeurer :

« Une affaire de jugement dans laquelle le médecin évalue le profil des personnes à risque de

maladie cardiovasculaire et soupèse les dangers connus de l’acide acétylsalicylique... avec la

réduction clairement établie de l’incidence d’un premier épisode d’infarctus du myocarde. »

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

pal-Pravastatin

Chez des sujets volontaires en santé et des patients hypercholestérolémiques, le traitement par la

pravastatine a entraîné une réduction des taux de cholestérol total, de C-LDL, d’apolipoprotéines

C-VLDL

tout

produisant

augmentation

taux

C-HDL

d’apolipoprotéines A. Le mode d’action de la pravastatine est complexe. Une inhibition de la

synthèse hépatique et/ou de la sécrétion des VLDL se produit, menant à une réduction du nombre

de particules LDL. La réduction de l’accumulation du cholestérol dans les cellules hépatiques,

résultant de l’inhibition spécifique et réversible de l’activité de l’HMG-CoA réductase, entraîne

augmentation

vitesse

catabolisme

fractionnée

lipoprotéines

densité

intermédiaire et des lipoprotéines de basse densité par l’expression accrue du nombre de

récepteurs des LDL à la surface des cellules hépatiques. Par le biais de ces effets et possiblement

d’autres effets métaboliques inconnus, il se produit une chute des taux sériques de cholestérol.

Pharmacocinétique

La pravastatine sodique est administrée par voie orale sous sa forme active. Suite à l’ingestion

orale, la pravastatine est rapidement absorbée et les pics plasmatiques sont atteints en l’espace de

1 à 1,5 heure approximativement. L’absorption moyenne de la pravastatine par voie orale,

d’après la fraction de la dose orale ou intraveineuse de médicament radiomarqué, qu’on retrouve

dans les urines, est de 34 %; la biodisponibilité absolue moyenne de la molécule mère est de

17 %. La réponse au traitement par la pravastatine est similaire, qu’elle soit administrée en

même temps que les repas ou 1 heure avant, bien que la présence d’aliments dans le tube digestif

réduise la biodisponibilité systémique.

TABLEAU 8

Diminution en pourcentage du C-LDL

Pravastatine

10 mg, 2 fois par jour

20 mg, 2 fois par jour

Avec les repas

Avant les repas *

- 25 %

- 26 %

- 37 %

- 36 %

* administrée une heure au moins avant le repas.

La pravastatine subit une forte extraction de premier passage dans le foie (taux d’extraction

hépatique évalué à 66 %), son principal lieu d’action, et elle est excrétée dans la bile. Par

conséquent, les taux plasmatiques du médicament ne sont probablement pas très utiles pour

prédire

efficacité

thérapeutique.

Néanmoins,

mesures

taux

plasmatiques

pravastatine par chromatographie en phase gazeuse et spectrométrie de masse ont montré une

proportionnalité des doses pour l’aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps et des

taux plasmatiques maximaux et à l’état d’équilibre. D’après les aires sous la courbe des

concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre en fonction du temps et les concentrations

plasmatiques maximales (C

) ou minimales (C

), on n’a observé aucune accumulation de

pravastatine

suite

l’administration

uniquotidienne

biquotidienne

comprimés

pravastatine.

Le taux de liaison de la pravastatine aux protéines est d’environ 50 %. La demi-vie d’élimination

plasmatique de la pravastatine se situe entre 1,5 et 2 heures (2,5 à 3 heures chez les sujets

hypercholestérolémiques). Environ 20 % d’une dose orale radiomarquée est excrétée dans

l’urine et 70 % dans les fèces. La pravastatine est fortement métabolisée. Le principal métabolite

est l’isomère 3-hydroxy, qui possède de un dixième à un quarantième de l’effet inhibiteur de la

molécule mère sur l’HMG-CoA réductase.

Après l’administration intraveineuse de la pravastatine à des sujets en bonne santé, environ 47 %

de la clairance totale du médicament se font par excrétion rénale de la pravastatine intacte, et

environ 53 % sont éliminés par des voies autres que rénales, notamment l’excrétion biliaire et la

biotransformation.

Les études sur la pravastatine administrée en une seule dose à des hommes et à des femmes âgés

et en bonne santé (de 65 à 78 ans) indiquent une augmentation de 30 à 50 % des taux

plasmatiques.

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

pal-ASA EC

Absorption, distribution, métabolisme et excrétion

Après administration par voie orale, l’AAS est rapidement absorbé dans l’estomac et dans la

partie proximale de l’intestin grêle. La muqueuse gastrique est perméable à la forme non ionisée

de l’acide acétylsalicylique, lequel passe dans la paroi de l’estomac par un processus de diffusion

passive.

L’absorption des salicylates est optimale dans l’estomac humain lorsque le pH se situe entre

2,15 et 4,10. L’absorption est beaucoup plus rapide dans l’intestin grêle que dans l’estomac.

Après administration par voie orale d’une dose de 0,65 g d’AAS, la concentration plasmatique

d’acétylsalicylate chez l’humain atteint habituellement un taux compris entre 0,6 et 1,0 mg %

dans les 20 minutes suivant l’ingestion et baisse à 0,2 mg % en l’espace d’une heure. Durant la

même période de temps, la moitié ou plus de la dose ingérée est hydrolysée en acide salicylique

par les estérases de la muqueuse gastro-intestinale et du foie, et la concentration totale de

salicylate dans le plasma atteint un pic environ 1 ou 2 heures après l’ingestion, en une moyenne

d’environ 3 et 7 mg %. Plusieurs facteurs influent sur la vitesse d’absorption de l’AAS chez un

sujet particulier à un moment donné : désagrégation du comprimé, solubilité, taille des particules,

temps d’évacuation gastrique, état psychologique, état physique, nature et quantité du contenu

gastrique, etc., influencent tous l’absorption.

Après absorption, les salicylates sont distribués rapidement dans la plupart des liquides et tissus

de l’organisme. Outre le plasma lui-même, on a constaté que les liquides rachidien, péritonéal et

synovial,

salive

lait

contenaient

quantités

substantielles

salicylates

après

l’ingestion orale. Les tissus contenant des concentrations élevées du médicament sont les reins,

le foie, le cœur et les poumons. Les concentrations présentes dans le cerveau sont généralement

faibles, et elles sont minimes dans les fèces, la bile et la sueur.

Le médicament traverse facilement la barrière placentaire. À des concentrations cliniques, le

pourcentage de liaison des salicylates aux protéines plasmatiques, notamment l’albumine, varie

de 50 à 90 %, tandis que l’acide acétylsalicylique ne se lie que dans une proportion très limitée.

Toutefois, l’AAS a la capacité de produire l’acétylation de diverses protéines, d’hormones, de

l’ADN, des plaquettes et de l’hémoglobine, ce qui explique au moins en partie ses actions

pharmacologiques de grande envergure.

Le foie semble être le lieu principal du métabolisme des salicylates, bien que d’autres tissus

puissent également y jouer un rôle. Les trois principaux métabolites de l’acide salicylique sont

l’acide salicylurique, l’éther ou glucuronide phénolique et l’ester ou glucuronide acyle. Une

petite

fraction

également

transformée

acide

gentisique

d’autres

acides

hydroxybenzoïques. La demi-vie de l’AAS dans la circulation sanguine est de 13 à 19 minutes,

de sorte que la concentration sanguine diminue rapidement lorsque l’absorption du médicament

est complétée. Cependant, la demi-vie des salicylates varie entre 3,5 et 4,5 heures, ce qui

signifie que 50 % de la dose ingérée sont éliminés de la circulation sanguine durant ce laps de

temps.

Les salicylates sont principalement excrétés par les reins, au moyen d’un processus de filtration

glomérulaire et d’excrétion tubulaire, sous forme d’acide salicylique libre, d’acide salicylurique

ainsi que de glucuronides phénoliques et acyles. Les salicylates peuvent être détectés dans

l’urine peu de temps après leur ingestion, mais la dose complète nécessite jusqu’à 48 heures pour

être complètement éliminée. Le taux d’excrétion des salicylates libres est extrêmement variable,

et les taux signalés de récupération dans l’urine humaine se situent entre 10 et 85 %, et

dépendent, dans une large mesure, du pH urinaire. En règle générale, on peut dire que l’urine

acide facilite la réabsorption des salicylates par les tubules rénaux, tandis que l’urine alcaline

favorise l’excrétion du médicament.

Effet anti-inflammatoire

Les composants de l’action anti-inflammatoire des salicylates sont la résistance capillaire accrue,

réduisant ainsi la fuite capillaire en réponse aux toxines locales, l’interférence avec la production

d’enzymes lysosomiales destructrices de tissus et l’inhibition de la synthèse des composés de la

prostaglandine E connus pour être des médiateurs puissants du processus inflammatoire. En plus

d’interférer dans la synthèse des prostaglandines, l’AAS intervient également dans l’activation

des lymphocytes et la production des lymphokines. Les lymphokines sont sécrétées par des

lymphocytes d’origine thymique activés, lesquels sont présents en grande quantité dans les tissus

inflammatoires

patients

souffrant

polyarthrite

rhumatoïde.

Elles

provoquent

perméabilité vasculaire accrue et une chimiotaxie des leucocytes, activent les macrophages et

stimulent la réplication de l’ADN des lymphocytes. Elles induisent aussi la libération des

enzymes lysosomiales destructrices de tissus et des prostaglandines. Les prostaglandines, quant à

elles, en plus de causer de nombreux symptômes inflammatoires, agissent également à titre de

mécanisme de rétroaction négative puissant en inhibant la production de lymphokines. Une

analyse

approfondie

effets

l’AAS

l’axe

lymphocyte-macrophage

dans

d’inflammation a récemment été publiée.

Effets sur les plaquettes : lien avec l’hémostase et la thrombose

Les plaquettes jouent un rôle important dans le processus normal d’hémostase, et les données

expérimentales et pathologiques en milieu clinique indiquent que leur agrégation pourrait jouer

un rôle tout aussi important dans l’évolution de toute une série d’états pathologiques, notamment

les maladies cérébrovasculaires, l’insuffisance coronarienne et l’infarctus du myocarde. pal-ASA

EC 81mg et pal-ASA EC 162 mg inhibent l’agrégation plaquettaire par l’acétylation irréversible

de la cyclo-oxygénase dans les plaquettes, bloquant ainsi la production de prostaglandines

endopéroxides PGG

et PGH

qui sont des précurseurs du principal élément d’agrégation

plaquettaire, la thromboxane A

, qui est également un puissant vasoconstricteur. Cependant, pal-

ASA EC 81 mg et pal-ASA EC 162 mg ne permettent pas de prévenir l’adhésion des plaquettes

aux parois vasculaires lésées ni la libération de granules provenant de ces plaquettes adhérentes.

Étant donné que les plaquettes anucléées ne sont pas capables de synthétiser de nouvelles

molécules enzymatiques en vue de remplacer celles qui ont été inactivées, l’inhibition de

l’agrégation des plaquettes produite par pal-ASA EC 81 mg et pal-ASA EC 162 mg persiste

donc pendant toute la durée de vie des plaquettes.

L’administration

quotidienne

d’AAS

sujets

volontaires

réduit

production de thromboxane dans les plaquettes, mais n’a entraîné qu’une inhibition partielle de

l’agrégation plaquettaire. Lorsqu’il a été administré à des patients récupérant d’un infarctus du

myocarde, l’AAS dosé à 50 mg par jour a eu les mêmes effets sur la production de thromboxane,

l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement qu’une dose d’AAS de 324 mg par jour.

D’autres études montrent que des doses d’AAS allant de 40 à 325 mg par jour ont inhibé la

production de thromboxane d’au moins 80 %, mais que la dose d’AAS de 80 mg par jour

représentait la plus faible dose requise pour l’inhibition maximale cumulative de la fonction

thrombocytaire. L’effet protecteur de l’AAS contre la thrombose ou l’athérosclérose induite

dans un contexte expérimental a été démontré chez plusieurs modèles animaux.

En plus d’inhiber la biosynthèse de la thromboxane A

par les plaquettes, l’AAS interfère

également dans la production de prostacycline (PGI

) par les cellules endothéliales vasculaires,

les prostaglandines endopéroxides mentionnées ci-dessus étant des précurseurs courants de la

thromboxane A

et de la prostacycline. La prostacycline est l’un des plus puissants anti-

agrégants

plaquettaires

vasodilatateurs;

semblerait

donc

l’interférence

avec

processus hémostatiques par l’AAS dépend de l’équilibre thromboxane-prostacycline. En fait,

on a suggéré que sous certaines conditions, de fortes doses d’AAS peuvent être thrombogènes.

Toutefois, contrairement aux plaquettes, les cellules endothéliales vasculaires sont capables de

régénérer la cyclo-oxygénase dans un laps de temps relativement court; par conséquent, il est

probable que des doses thérapeutiques d’AAS produisent une inhibition moindre du système

vasculaire de la prostacycline par rapport à celle du mécanisme de formation de la thromboxane

dans les plaquettes. En fait, il n’existe pas de données cliniques permettant d’indiquer que des

doses élevées d’AAS entraîneraient un risque accru de thromboembolisme. D’ailleurs, c’est

exactement le contraire qui a été observé, et dans une étude contrôlée, le raccourcissement

paradoxal du temps de saignement n’a pas été observé après l’administration d’une dose

quotidienne d’AAS de 3,6 g. De plus faibles doses d’AAS rendent possible le blocage sélectif de

la synthèse de la TxA

sans pour autant inhiber simultanément la production de PGI

L’administration d’AAS aux patients chez qui l’on soupçonne un infarctus du myocarde aigu a

été étudiée dans le cadre d’un essai multicentrique d’envergure portant sur plus de 17 000

patients. Le traitement par l’AAS a entraîné une réduction de 23 % du risque de mortalité par

maladie vasculaire comparativement au placebo à la 5

semaine. Cet emploi se traduit par une

diminution du nombre de décès et d’événements d’origine non vasculaire, respectivement de 24

et 14 par 1000 patients traités.

L’effet du délai écoulé avant le traitement a révélé que les patients traités « tôt » (0 à 4 heures)

par l’AAS par rapport aux patients traités « tard » (5 à 24 heures) après l’apparition des

symptômes ont affiché une réduction des probabilités de décès par maladie vasculaire de 25 % et

21 %, comparativement au placebo à la 5

semaine. Le traitement « précoce » par l’AAS a

permis de sauver la vie de 4 personnes supplémentaires par 1000 patients par comparaison au

traitement « tardif ».

Dans cette étude, la période de suivi de longue durée (jusqu’à 10 ans) des patients a démontré

que les avantages de survie précoces découlant de la prise de l’AAS ont persisté à long terme, et

que ces bienfaits prolongés se sont ajoutés à ceux produits par le traitement fibrinolytique.

L’utilisation de l’AAS en prévention secondaire des événements thrombotiques est corroborée

par une analyse exhaustive de plusieurs études cliniques réunissant des patients qui souffraient

déjà d’une forme de maladie vasculaire (infarctus du myocarde, angine instable, accident

vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire). Globalement, ces études font ressortir

une réduction de 26 à 28 % des paramètres combinés de décès par infarctus du myocarde,

accident vasculaire cérébral ou maladie vasculaire après l’instauration d’un traitement par l’AAS

seul

doses

quotidiennes

études

comparant

directement

l’administration de faibles doses avec de fortes doses (de 30 à 1200 mg/jour) ont révélé que

l’incidence d’effets indésirables

gastro-intestinaux était sensiblement moins fréquente

avec

l’emploi de faibles doses.

Des analyses récentes ont porté essentiellement sur l’efficacité de l’AAS en prévention primaire

des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux. Deux études randomisées à

grande échelle visant à évaluer l’usage prophylactique de l’AAS ont été menées auprès de

médecins de sexe masculin apparemment en bonne santé (22 000 aux États-Unis et 5 000 au

Royaume-Uni, respectivement) et les résultats ont été publiés. Dans le rapport de synthèse des

résultats combinés présentés par les investigateurs principaux, les auteurs affirment que :

«...Si l’on considère les études conjointement, ces deux études de prévention primaire ont

démontré une réduction statistiquement significative (p < 0,0001) des infarctus du myocarde

d’issue non fatale d’environ un tiers. »

D’autre part, ces deux études n’ont mis en évidence aucune réduction de la mortalité globale par

maladie vasculaire et ont aussi montré une légère augmentation du risque d’accident vasculaire

cérébral invalidant d’issue non fatale. À l’heure actuelle, les conditions d’application de ces

résultats, obtenus auprès d’une population de patients sélectionnés, au grand public sont l’objet

d’une controverse. De plus, le schéma posologique optimal n’a pas encore été clairement établi.

Par conséquent, selon les principaux investigateurs, l’emploi de l’AAS en prévention primaire

doit demeurer :

« Une affaire de jugement dans laquelle le médecin évalue le profil des personnes à risque de

maladie cardiovasculaire et soupèse les dangers connus de l’acide acétylsalicylique... avec la

réduction clairement établie de l’incidence d’un premier épisode d’infarctus du myocarde. »

Pharmacologie animale

Les

études

précliniques

mentionnées

plus

bas

ne

portaient

pas

sur

l’association

médicamenteuse, mais sur chaque produit individuel dans des conditions de laboratoire

particulières.

pal-Pravastatin

Inhibition sélective de la synthèse du cholestérol des cellules/tissus

Les études in vitro et chez l’animal ont montré que la pravastatine, un inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase hydrophile, est sélective pour les tissus de sorte que l’effet inhibiteur est plus important

dans les tissus présentant les taux les plus élevés de synthèse du cholestérol, comme le foie et

l’iléon.

Dans des suspensions d’hépatocytes de rats fraîchement isolées, et lors de cultures d’une journée

d’hépatocytes

rats,

pravastatine

sodique

montré

inhibition

puissante

l’incorporation du carbone 14 [

C] dans le cholestérol. Dans des fibroblastes cutanés humains

en culture et d’autres types de cellules non hépatiques, on a constaté que l’inhibition de la

synthèse du cholestérol par la pravastatine était 400 fois inférieure à celle observée dans les

hépatocytes.

L’accumulation de la pravastatine marquée au

C dépendait de la concentration et du séjour

dans les hépatocytes, et elle était à peine décelable dans les fibroblastes.

Dans des coupes de tissus de rats à qui l’on avait administré des doses orales de pravastatine

sodique, la synthèse du cholestérol était inhibée à plus de 90 % dans le foie et l’iléon, et elle était

considérablement plus faible ou non décelable dans d’autres coupes de tissus telles que la

prostate, les testicules et la glande surrénale.

Dans

cristallin

intact

rats,

l’inhibition

synthèse

cholestérol

induite

pravastatine sodique était 10 fois inférieure à celle observée dans le foie de rats. L’inhibition de

la synthèse des stérols dans des lignées cellulaires épithéliales du cristallin provenant de souris et

de lapins était de 400 à 1 500 fois inférieure à celle observée dans les hépatocytes de rats.

Spécificité en tant qu’inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

L’incorporation

mévalonate

marqué

produit

réaction

l’HMG-CoA

réductase en stérols, n’a pas été affecté dans les hépatocytes, les fibroblastes ou les cellules

d’ovaire de hamster chinois à des concentrations de pravastatine sodique au moins 20 fois

supérieures à celles qui ont inhibé l’incorporation d’acétate marqué au

C dans le cholestérol.

À des concentrations 500 fois plus élevées que celles qui ont inhibé l’incorporation d’acétate

dans le cholestérol, la pravastatine sodique n’a pas modifié le taux d’incorporation de l’acétate

marqué au

C dans le nombre total de phospholipides cellulaires présents dans les hépatocytes ni

distribution

composé

radiomarqué

catégories

séparées

phospholipides.

pravastatine sodique n’a pas réduit le taux d’incorporation de l’acétate marqué au

C dans les

triglycérides. Ces résultats démontrent que la pravastatine ne joue pas de rôle dans la voie des

stérols à toutes les étapes dépassant la synthèse du mévalonate, pas plus qu’elle n’inhibe les

enzymes requises pour la biosynthèse de deux autres classes importantes de lipides.

L’activité

inhibitrice

pravastatine

l’enzyme

HMG-CoA

réductase

était

fois

supérieure à celle démontrée par la pravastatine pour l’HMG-CoA lyase. Le site actif de cette

enzyme, qui utilise aussi l’HMG-CoA comme substrat, ne reconnaît pas la pravastatine.

Pharmacologie générale

L’effet de la pravastatine sodique sur les principaux systèmes physiologiques et les tissus isolés

et ses effets agonistes et antagonistes envers les principaux transmetteurs neurohumoraux ou

l’histamine, les effets comportementaux, le seuil convulsif et les effets spécifiques sur les tissus

ou l’activité ont été évalués chez des animaux ou dans des préparations in vitro de tissus. À

l’exception d’une inhibition modérée de la sécrétion gastrique lorsqu’une dose de 300 mg/kg

était administrée à des rats, la pravastatine sodique n’a eu aucun effet dans l’un ou l’autre de ces

tests pharmacologiques lors de l’administration de doses de 1000 mg/kg à certaines espèces.

Pharmacocinétique

Des études chez les rats, les chiens et l’humain ont démontré que la pravastatine sodique

administrée par voie orale présente une faible biodisponibilité du fait d’une forte extraction de

premier passage dans le foie. Par conséquent, la majeure partie d’une dose orale de pravastatine

sodique est distribuée directement dans le foie, le principal lieu d’action pharmacologique.

Chez les rats, les chiens, les singes et l’humain, le taux de fixation de la pravastatine aux

protéines plasmatiques était relativement faible. Les plus fortes concentrations de pravastatine

marquée au

C ont été retracées dans les émonctoires et le tube digestif chez des rats

(N = 3-5), un chien et un singe. Ces études ont fait également ressortir des processus

métaboliques similaires ainsi qu’une excrétion fécale appréciable chez les rats, les chiens, les

singes et l’humain.

Par comparaison à toutes les autres espèces évaluées, y compris l’humain, les chiens sont

uniques dans la mesure où leur exposition systémique à la pravastatine est plus importante. Les

données pharmacocinétiques provenant d’une étude chez les chiens qui avaient reçu une dose de

1,1 mg/kg (comparable à une dose de 40 mg chez l’humain) ont montré que l’élimination de la

pravastatine est plus lente chez les chiens que chez l’humain. La biodisponibilité absolue est

deux fois plus élevée chez les chiens que chez l’humain et l’extraction rénale et hépatique

estimée de la pravastatine est de respectivement un dixième et de 50 %, comparativement à celle

de l’humain. Lorsque l’on a comparé les concentrations de pravastatine dans le plasma ou le

sérum de rats, de chiens, de lapins, de singes et d’humains, l’exposition chez les chiens était

considérablement

plus

élevée,

d’après

valeurs

l’ASC.

dose

thérapeutique de 40 mg, la valeur moyenne de l’ASC chez l’humain est environ 100 fois

inférieure à celle observée chez le chien à une dose sans effet de 12,5 mg/kg, et environ 180 fois

inférieure à celle observée chez le chien à la dose-seuil de 25 mg/kg pour l’hémorragie cérébrale.

Passage

transplacentaire

Des faibles concentrations de radioactivité ont été retracées dans les fœtus de rats qui avaient

reçu des doses orales de pravastatine sodique radiomarquées. Les concentrations de pravastatine

sodique étaient aussi présentes dans le lait de rates.

TOXICOLOGIE

Les

études

de

toxicologie

décrites

ci-dessous

ne

portaient

pas

sur

l’association

médicamenteuse, mais sur chaque produit individuel dans des conditions de laboratoire

particulières.

pal-Pravastatin

Toxicité aiguë

TABLEAU 9

Espèces

Sexe (N)

Voie d’administration

DL 50 (mg/kg)

Souris

M (50)

F (50)

orale

10 590

8 939

Souris

M (50)

F (50)

i.v.

2 114

2 011

Souris

M (50)

F (50)

s.-c.

2 975

3 667

M (20)

F (20)

orale

> 12 000

> 12 000

M (50)

F (50)

i.v.

M (50)

F (50)

s.-c.

3 172

4 455

Chien

M (4)

orale

> 800

Chez les souris, les signes de toxicité comprenaient une baisse de l’activité, une respiration

irrégulière, une ptose, des larmoiements, des selles molles, de la diarrhée, des taches d’urine

présentes sur l’abdomen, de l’ataxie, un comportement rampant, la perte de réflexe de

redressement, de l’hypothermie, de l’incontinence urinaire, une horripilation, des convulsions

et/ou de la prostration.

Chez les rats, les signes de toxicité se caractérisaient par des selles molles, de la diarrhée, une

baisse de l’activité, une respiration irrégulière, une démarche en canard, de l’ataxie, la perte de

réflexe de redressement et/ou une perte pondérale.

Toxicité subaiguë et chronique

Le spectre des effets toxiques produits par la pravastatine chez les souris, les rats, les lapins, les

chiens et les singes énumérés dans le tableau qui suit n’est pas inattendu si l’on tient compte de

l’importance des niveaux de dose employés et de l’activité de la pravastatine contre l’HMG-CoA

réductase.

TABLEAU 10

Organes cibles observés dans le cadre des études chez l’animal

Organe

Souris

Rat

Lapin

Chien

Singe

Foie, effet néoplasique

Foie, effet non néoplasique

Rein

Muscle squelettique

Cerveau

+ = Organe touché d’une façon ou d’une autre par le traitement médicamenteux

= On n’a observé aucun effet toxique dans les organes de ces espèces

Selon le principe du lien mg/kg, les lapins ont semblé plus sensibles aux effets néphrotoxiques de

la pravastatine sodique que les singes, seule autre espèce à avoir affiché une toxicité rénale.

Chez les lapins, le dysfonctionnement rénal et les effets hépatiques ont été observés à des doses

> 25 mg/kg/jour. Chez les singes, l’hépatotoxicité et la néphrotoxicité se sont produites à des

doses de 100 mg/kg/jour. Chez les lapins, la dose-seuil pour la toxicité rénale est 31 fois plus

élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain.

TABLEAU 11

Changements défavorables majeurs

Pravastatine

DOSE TOXIQUE

MINIMALE

(mg/kg/jour)

DOSE SANS EFFET

(mg/kg/jour)

Souris

Nécrose de cellules isolées dans le foie

Élévation des transaminases sériques

Rats

Tumeurs au foie

Foyers de détérioration hépatocellulaire

Élévation des taux de transaminases

Myolyse du muscle squelettique

Lapins

Mort

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

Myolyse du muscle squelettique

Élévation des transaminases sériques

6,25

Chiens

Mort

Hémorragie cérébrale

12,5

12,5

Singes

Mort

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

Élévation des transaminases sériques

Parmi les principales observations émanant de ces études, mentionnons des degrés variables

d’hépatotoxicité chez toutes les espèces évaluées, une toxicité rénale chez les lapins et les singes,

lésions

musculo-squelettiques

chez

lapins,

symptômes

décès

secondaires à une hémorragie cérébrale chez les chiens, ainsi qu’une incidence accrue de lésions

hépatiques et des signes évidents de carcinome hépatocellulaire (à une dose de 100 mg/kg) chez

des rats traités pendant 2 ans. Dans tous les cas, ces changements ne sont survenus qu’à des

doses quotidiennes de 20 mg/kg ou plus (plus de 25 fois la dose maximale recommandée chez

l’humain).

Les résultats des études de toxicité chronique chez les chiens sont exposés en détail dans les

pages suivantes.

TABLEAU 12

Espèce/

souche

Sexe

N/Dose

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

d’administration

Durée

Effets

Toxicité subaiguë

Chien

Beagle

0, 12,5,

50 ou 200

Orale (capsule)

semaines

200 mg/kg : Un chien est mort et

4 chiens ont été sacrifiés du jour 11 au

jour 22 après avoir présenté une ataxie

et/ou des convulsions, de la salivation,

une incontinence urinaire et/ou une

défécation. Lésions ecchymotiques

(foyers hémorragiques) dans le cerveau.

Chien

Beagle

0 ou 100

(2 M, 2 F

témoins)

(4 M, 4 F

traités)

Orale (capsule)

semaines

100 mg/kg : Une mort (femelle) au jour

42 précédée par une baisse marquée de

l’activité, une salivation séreuse et des

vomissements. Hémorragie par

diapédèse et dégénérescence des

cellules endothéliales des veinules chez

une femelle et chez la femelle qui est

morte.

Toxicité chronique

Chien

Beagle

4 M,

4 F à

12,5 et

25 –

6 M,

6F à 0,

50 et

0, 12,5, 25,

50 ou 100

Orale (capsule)

2 ans

25 mg/kg : Deux femelles ont été

sacrifiées au cours des semaines 60 et

61. Une d’entre elles avait des lésions

évoquant une coagulopathie

idiopathique. L’autre femelle a

manifesté des signes cliniques de

toxicité sur le SNC avant d’être

sacrifiée et présentait des lésions

cérébrales

50 mg/kg : Tous les chiens ont montré

des signes cliniques de toxicité sur le

SNC; 5/6 chiens présentaient des

lésions au cerveau

100 mg/kg : Trois mâles et 5 femelles

sont morts ou ont été sacrifiés entre les

semaines 2 et 24. Un mâle est mort à la

semaine 76. Tous les chiens ont

manifesté des signes cliniques de

toxicité sur le SNC avant de mourir ou

d’être sacrifiés. Neuf chiens sur neuf

présentaient des lésions cérébrales.

Les lésions cérébrales (principalement dans les lobes piriformes) se caractérisaient par des hémorragies discrètes

au niveau des veinules et des capillaires périvasculaires à foyers multiples. Dans les cas de lésions plus sévères,

on a noté une augmentation du nombre d’hémorragies périvasculaires focales accompagnées de changements

dégénératifs précoces au niveau des neutrophiles dont la vacuolisation, l’œdème et une légère infiltration des

neutrophiles. Les éléments vasculaires plus importants n’étaient pas atteints. On n’a noté aucun changement

endothélial vasculaire d’après les résultats de l’examen par microscopie photonique et électronique.

Chez les chiens, la pravastatine sodique s’est révélée toxique lorsqu’elle était administrée à de

fortes doses et a causé une hémorragie cérébrale accompagnée de signes cliniques de toxicité

aiguë sur le SNC (p. ex. ataxie, convulsions). Une relation dose-réponse quant à l’incidence de

toxicité sur le SNC a été clairement identifiée. Chez les chiens, la dose-seuil pour la toxicité sur

le SNC est de 25 mg/kg. Chez les chiens, l’exposition systémique élevée à la pravastatine

administrée par voie orale (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique) peut

être reliée à une plus grande biodisponibilité ainsi qu’à une élimination plus lente de la

pravastatine, et joue vraisemblablement un rôle important dans le développement de lésions du

SNC observées chez le chien.

À ce jour, les hémorragies cérébrales ne sont pas survenues chez d’autres espèces de laboratoire

et la toxicité sur le SNC chez les chiens pourrait provenir d’un effet propre à une espèce en

particulier.

Reproduction et tératologie

À part une légère toxicité maternelle observée chez les lapins à qui on avait administré une dose

de 50 mg/kg et chez les rats qui avaient reçu une dose de 1000 mg/kg, on n’a rapporté aucun

événement lié au traitement.

Chez les lapins et les rats ayant reçu des doses représentant, respectivement, 60 et 600 fois la

dose maximale chez l’humain, la pravastatine sodique n’a exercé aucun effet fâcheux sur la

reproduction chez la première génération F

de rats et n’a pas entraîné non plus d’anomalies

fœtales ou anatomiques chez la première génération F

de lapins et la seconde génération F

rats.

Action carcinogène et mutagénicité

Chez les souris et les rats ayant reçu pendant 21 mois des doses orales dépassant, respectivement,

25 et 50 fois la dose maximale chez l’humain (c.-à-d. 20 mg/kg/jour et 40 mg/kg/jour), la

pravastatine sodique ne s’est pas révélée carcinogène. Après respectivement 86 et 104 semaines

de traitement chez les souris et les rats qui avaient reçu des doses dépassant 125 fois la dose

maximale chez l’humain (c.-à-d. 100 mg/kg/jour), une augmentation statistiquement significative

de l’incidence de carcinome hépatocellulaire a été observée chez les rats seulement.

Dans les tests de mutagénicité in vivo utilisant des doses administrées par voie intrapéritonéale

allant jusqu’à 1400 mg/kg et dans les tests de mutagénicité in vitro à des concentrations allant

jusqu’à 10 000 ug/mL ou plaque, la pravastatine sodique n’était pas mutagène.

La pravastatine n’était pas génotoxique.

pal-ASA EC

Les signes cliniques et pathologiques d’empoisonnement résultant de la prise orale de doses

toxiques ou létales d’AAS ont fait l’objet d’études approfondies chez l’humain, ce qui n’est pas

le cas pour d’autres espèces.

La toxicité aiguë de l’AAS chez les animaux a été étudiée et révisée en détails par Boyd. Les

signes d’empoisonnement chez les rats ayant reçu des doses létales sont attribuables à des degrés

variables de gastro-entérite, d’hépatite, de néphrite, d’œdème pulmonaire, d’encéphalopathie, de

choc et d’effets toxiques mineurs sur d’autres organes et tissus. Les décès sont dus à des

convulsions ou un choc cardio-vasculaire. La différence la plus importante entre les espèces

semble être la capacité de vomir les doses toxiques que l’on voit chez l’humain, les chats et les

chiens, mais pas chez les souris, les rats et les lapins. Autrement, la réaction pathologique aux

doses toxiques d’AAS est similaire chez toutes les espèces pour lesquelles des études ont été

menées. Selon les données dont on dispose, les valeurs de la DL 50 orale aiguë dépassent 1,0

g/kg chez l’humain, le chat et le chien, 0,92 g/kg chez la femelle rat et 1,48 g/kg chez le rat

albinos mâle, 1,19 g/kg chez le cochon d’Inde, 1,1 g/kg chez la souris et 1,8 g/kg chez le lapin.

Des études de toxicité chronique ont été menées chez les souris et rats. Lorsque des souris

avaient reçu, pendant un an au maximum, des doses d’AAS représentant 2 à 20 fois la dose

clinique maximale tolérée, on observait un effet néfaste lié à la dose sur le temps de survie

moyen, le nombre de nouveau-nés et le nombre de petits élevés jusqu’à l’âge du sevrage; aucun

effet carcinogène n’a été trouvé.

La DL

orale chronique chez des rats albinos mâles atteignait 0,24g/kg/jour lors d’un traitement

de 100 jours. À ces doses quotidiennes, l’AAS n’a pas entraîné d’anorexie ni de perte pondérale.

En revanche, il a causé une polydipsie, de l’acidurie, une diurèse, de la somnolence, une

hyperréflexie, une horripilation, une respiration rapide et profonde, de la tachycardie, et durant le

second mois, des selles molles, une épistaxis, une sialorrhée, une dacryorrhée et le décès en

coma hypothermique. L’autopsie a révélé la présence d’une hypertrophie de l’estomac, d’une

congestion rénale, d’une hépatite bénigne et d’une pneumonite. Bien que des effets tératogènes

aient été notés chez des animaux qui avaient reçu des doses presque létales, aucune donnée ne

permet de montrer que l’AAS est tératogène chez l’humain.

BIBLIOGRAPHIE

Crouse JR, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE, Sprinkle JW, McGovern

ME and Furberg CD. Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid Arteries

(PLAC II). Am J Cardiol 1995;75:455-459.

The Long-Term Intervention With Pravastatin In Ischaemic Disease (LIPID) Study

Group. Prevention of Cardiovascular Events and Death With Pravastatin In Pateints

With Coronary Heart Disease and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels. New

Engl J Med 1998;339(19):1349-1357.

Pitt B, Mancini J, Ellis SG, Rosman HS, Park J and McGovern ME for the PLAC I

Investigators. Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC

I): Reduction in Atherosclerosis Progression and Clinical Events. JACC

1995;26(5):1133-1139.

Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L,

Warnica JW, Arnold JMO, Wun C, Davis BR and Braunwald E. for the Cholesterol and

Recurrent Events Trial Investigators. The Effect of Pravastatin on Coronary Events After

Myocardial Infarction In Patients With Average Cholesterol Levels. New Engl J Med

1996;335(14):1001-1009.

Monographie de produit pour l’Aspirine. Bayer Inc., 26 juillet 2004.

Monographie de produit pour le Pravachol. Bristol Myers Squibb Inc. 26 avril 2005.

Monographie de produit pour les suppositoires ASA, pms-ASA 325 mg Tablets,

ASAPHEN 80 mg Tablets, ASAPHEN 81 mg Tablets, PAL-ASA EC 80mg Tablets, PAL-

ASA EC 81 mg Tablets, PAL-ASA EC 162 mg. Pharmascience Inc., 17 mars 2004.

Monographie de produit pour le pms-Pravastatin. Pharmascience Inc.,

22 octobre 2004.

Monographie de produit pour Entrophen. Pharmascience Inc., 31 octobre 2006.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

Pal-Pravastatin-ASA

Comprimés de pravastatine sodique

comprimés d’acide acétylsalicylique à libération retardée USP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une “monographie de produit” publiée à la

suite de l’approbation de la vente au Canada de

Pal-

Pravastatin-ASA et s’adresse tout particulièrement

aux consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé

donne

donc

tous

renseignements

pertinents

Pal-Pravastatin-ASA

Pour

toute

question au sujet de ce médicament, communiquez

avec votre médecin ou votre pharmacien.

À qui s’adresse ce médicament :

Pal-Pravastatin-ASA est indiqué chez les patients

pour qui le traitement combiné par pal-Pravastatin et

pal-ASA

approprié.

Comme

deux

médicaments sont conditionnés ensemble dans un

pratique,

vous

trouverez

sans

doute

pal-Pravastatin-ASA

particulièrement

facile

utiliser.

cours

votre

traitement

pal-Pravastatin-ASA, votre médecin pourrait vous

prescrire un programme de contrôle du poids, de

désaccoutumance

tabac

et/ou

d’exercice

physique, combiné ou non à un régime alimentaire

visant à abaisser votre taux de cholestérol. Suivez les

directives de votre médecin.

Les effets de ce médicament :

Pal-Pravastatin-ASA

mesure

d’aider

personnes

présentent

plusieurs

problèmes suivants :

une crise cardiaque dans le passé;

des douleurs thoraciques en raison de problèmes

cardiaques (aussi appelées angine);

subi

pontage

angioplastie

pour

ouvrir les vaisseaux sanguins du cœur;

des problèmes de débit sanguin au cerveau (p.

ex. AVC, quasi-AVC ou mini-AVC).

Pal-Pravastatin-ASA contient deux médicaments qui

sont pris ensemble.

pal-ASA EC arrête une partie du processus normal

coagulation

sanguine

empêche

ainsi

formation

caillots

bouchons

dans

vaisseaux

sanguins.

pal-ASA

contient

l’acide acétylsalicylique à libération retardée ainsi

d’autres

ingrédients

peuvent

réduire

chances de développer une irritation de l’estomac.

pal-Pravastatin diminue le “mauvais” cholestérol

LDL et augmente le “bon” cholestérol HDL. Un taux

de cholestérol élevé peut entraîner la formation de

bouchons ou de caillots dans les vaisseaux sanguins.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament

Il est déconseillé d’utiliser

al-Pravastatin-ASA si :

vous

êtes

allergique

n’importe

lequel

ingrédients de Pal-Pravastatin-ASA

vous êtes allergique aux médicaments appelés

« anti-inflammatoires non stéroïdiens » (AINS),

y compris l’acide acétylsalicylique et d’autres

salicylates;

vous avez une maladie de foie évolutive, ou des

élévations

inexpliquées

persistantes

fonctions hépatiques (transaminases);

vous avez des problèmes de rein;

vous avez un ulcère gastroduodénal évolutif;

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir, ou si

vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter;

vous avez 18 ans ou moins.

Les ingrédients médicinaux sont

:

L’ingrédient actif de pal-ASA EC est l’acide acétyl-

salicylique. L’ingrédient actif de pal-Pravastatin est

la pravastatine sodique.

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

pal-Pravastatin à 10 mg, à 20 mg et à 40 mg.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,

dioxyde de silicium colloïdal, lactose monohydrate

séché

atomisation,

phosphate

bi-calcique,

polyéthylèneglycol,

pyrrolidone/copolymère

d’acétate de vinyle, stéarate de magnésium,. Offert

en plaquette alvéolée de 10 comprimés.

pal-Pravastatin à 10 mg : oxyde rouge de fer

IC07470 n

30;

pal-Pravastatin à 20 mg : oxyde jaune de fer

IC07434 n

pal-Pravastatin à 40 mg : laque verte en mélange

LB-451.

81

mg :

acide

stéarique,

amidon

prégélatinisé,

bicarbonate

sodium,

citrate

d’éthyle,

copolymère

d’acide

méthacrylique

type

dioxyde de titane, eau purifiée, lactose anhydre,

méthylcellulose,

polydiméthylsiloxane,

polyéthylèneglycol tristéarate de sorbitan, silice

colloïdale

anhydre,

silice

méthylée,

sulfate

sodique de lauryle, talc.

162 mg : acétophtalate de polyvinyle, alginate de

sodium, bicarbonate de sodium, blanc Sureteric,

cire

carnauba,

citrate

d’éthyle,

dioxyde

silicium colloïdal, dioxyde de titane, eau purifiée,

hydroxypropylméthylcellulose,

lactose

anhydre,

méthylcellulose,

polydextrose,

polydiméthylsiloxane, poudre d’acide stéarique à

triple

pression,

silice

méthylée,

polyéthylèneglycol, amidon prégélatinisé, talc.

325

mg :

alcool

polyvinylique,

amidon

maïs,

bicarbonate

sodium,

cellulose

microcristalline,

citrate d’éthyle, copolymère d’acide méthacrylique

de type C, dioxyde de titane, eau, gomme de guar,

huile

végétale

hydrogénée

type

lécithine,

méthylcellulose,

oxyde

jaune,

polydiméthylsiloxane, polyéthylèneglycol tristéarate

sorbitan,

silice

colloïdale

anhydre,

silice

méthylée, sulfate sodique de lauryle, talc.

Les formes posologiques sont :

Pal-Pravastatin-ASA

renferme

dose

pal-Pravastatin (comprimés de 10 mg, 20 mg ou

40 mg) et une dose de pal-ASA EC (comprimés à

81 mg, à 162 mg ou caplets à 325 mg). Les deux

médicaments sont conditionnés ensemble dans un

duo pratique.

Une légère augmentation de la glycémie peut se

produire

chez

patients

prennent

pal-

Pravastatin-ASA. Discutez avec votre médecin du

risque

diabète

associé

prise

médicament.

Grossesse ou allaitement maternel

Pal-Pravastatin-ASA

doit

être

utilisé

durant

grossesse.

cholestérol

indispensable

pour

développement

bébé.

hypocholestérolémiants

(médicaments

abaissant le taux de cholestérol) peuvent nuire au

bébé. Si vous tombez enceinte alors que vous

utilisez

pal-Pravastatin-ASA

interrompez

immédiatement ce médicament et contactez votre

docteur.

Pal-Pravastatin-ASA

doit

être

utilisé

pendant l’allaitement ou si vous prévoyez allaiter.

Pal-Pravastatin-ASA risque de passer dans votre

lait

maternel

nuire

votre

bébé.

Vous

pourriez avoir à choisir entre allaiter et prendre

pal-Pravastatin-ASA.

Avant

d’utiliser

pal-Pravastatin-ASA,

parlez-en

votre médecin ou votre pharmacien si :

vous avez des problèmes rénaux;

vous avez des problèmes de glande thyroïde;

vous avez des problèmes de saignement;

vous souffrez de diabète;

vous avez une anémie sévère;

vous faites des exercices physiques de façon

excessive;

vous éprouvez des douleurs ou une faiblesse

musculaires inexpliquées, ou si l’un ou l’autre

de ces symptômes apparaît durant le traitement;

vous avez éprouvé par le passé des problèmes

musculaires

(douleur,

sensibilité

toucher)

après avoir pris des statines;

vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires;

vous avez des problèmes d’estomac comme des

brûlures, des maux d’estomac, des douleurs ou

des ulcères;

vous buvez régulièrement au moins 3 boissons

alcoolisées par jour;

vous faites de l’asthme (sifflement) et que vous

avez

aussi

polypes

nasaux

(petites

excroissances dans le nez);

vous avez moins de 18 ans; dans ce cas, vous ne

devez utiliser aucun produit contenant de l’acide

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

acétylsalicylique,

produits

peuvent

entraîner une maladie rare et très grave, appelée

syndrome de Reye, chez les jeunes qui prennent

l’acide

acétylsalicylique

lorsqu’ils

sont

malades;

votre fonction hépatique est affaiblie ou vous

présentez une maladie hépatique évolutive;

vous êtes âgé(e);

vous prenez régulièrement de l’ibuprofène. La

prise quotidienne et à long terme d’ibuprofène

peut nuire aux bienfaits préventifs associés à

l’AAS

libération

retardée

contenu

dans

pal-Pravastatin-ASA;

vous

prenez

d’autres

anti-inflammatoires

stéroïdiens (AINS).

Informez votre médecin de tous les médicaments que

vous

prenez,

compris

autres

médicaments

contenant

l’acide

acétylsalicylique,

médicaments sur ordonnance et en vente libre, les

vitamines et les suppléments à base de plantes, car

des interactions médicamenteuses sont possibles.

même,

médecin

vous

prescrit

nouveau

médicament, vous devez l’avertir que vous prenez

pal-Pravastatin-ASA.

Certains médicaments comme

ceux qui sont énumérés ci-dessous peuvent entraîner

des effets secondaires graves si vous les prenez en

même

temps

pal-Pravastatin-ASA

faut

absolument que vous le disiez à votre médecin ou

pharmacien si vous prenez un des produits suivants :

l’ibuprofène

façon

régulière.

prise

quotidienne et à long terme d’ibuprofène peut

nuire aux bienfaits préventifs associés à l’AAS à

libération

retardée

contenu

dans

pal-Pravastatin-ASA

d’autres AINS.

des anticoagulants. Ceux-ci peuvent augmenter

votre

risque

saignement

l’acide

acétylsalicylique

présent

dans

pal-Pravastatin-

bloque

aussi

coagulation

sanguine

normale.

certains médicaments pour le cholestérol ou les

triglycérides

élevés

appelés

fibrates

(gemfibrozil, fénofibrate) ou la niacine.

des médicaments visant à réduire le taux de

cholestérol dans le sang (“statines”) tels que

l’atorvastatine

(Lipitor

fluvastatine

(Lescol

lovastatine

(Mevacor

pravastatine

(Pravachol

rosuvastatine

(Crestor

) ou la simvastatine (Zocor

de fortes doses (plus de 1 g/jour) de niacine

(acide

nicotinique)

(médicament

visant

abaisser le taux de cholestérol).

Pal-Pravastatin-ASA peut affecter l’action de vos

autres médicaments. Si vous prenez un médicament

contre l’hypertension appelé inhibiteur de l’ECA,

vous

devrez

peut-être

faire

vérifier

votre

tension

artérielle plus souvent.

Enfin,

vous

prenez

antiacides,

corticostéroïdes, du méthotrexate, des anticoagulants

(médicaments

préviennent

formation

caillots sanguins; la warfarine, par exemple), de la

digoxine

(médicament

administré

pour

traiter

certains problèmes cardiaques),

kétoconazole, de

spironolactone,

cimétidine

agent

antipyrétique-analgésique comme l’acétaminophène,

il est important d’en informer votre médecin.

Pal-Pravastatin-ASA

n’est

traitement

première intention. Avant de vous faire passer à

pal-Pravastatin-ASA, votre médecin doit stabiliser

pour

vous

posologie

individuelle

deux

médicaments contenus dans pal-Pravastatin-ASA.

Dose usuelle :

pal-Pravastatin : La dose initiale recommandée de

pal-Pravastatin est de 10 à 20 mg, une fois par jour.

Si votre taux de cholestérol sanguin est très élevé,

votre

médecin

pourrait

vous

prescrire

dose

initiale de 40 mg/jour.

pal-ASA EC : 1 comprimé à 81 mg, à 162 mg ou

caplet

325 mg

jour,

conformément

directives de votre médecin. Ne pas dépasser la dose

recommandée par votre médecin. Les comprimés de

pal-ASA EC ont un enrobage entérosoluble spécial

contribue

prévenir

dérangements

d’estomac.

Pour

vous

puissiez

bénéficier

cette protection gastrique, les comprimés doivent

être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés

ou fractionnés.

La dose usuelle de pal-Pravastatin-ASA est de un

comprimé/caplet

pal-ASA

(acide

acétylsalicylique

libération

retardée)

avec

comprimé de pal-Pravastatin (pravastatine), une fois

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

USAGE APPROPRIÉ DE CE MÉDICAMENT

par jour, au coucher. Pal-Pravastatin-ASA est offert

sous

différentes

formes

posologiques,

votre

médecin pourrait ajuster votre dose. Ne modifiez pas

votre dose sans en parler à votre médecin.

Vous devez suivre les conseils de votre docteur et

prendre pal-Pravastatin-ASA chaque jour afin que ce

médicament puisse réduire le risque de vous voir

mourir d’une maladie cardiaque, d’avoir une crise

cardiaque, ou d’avoir un accident vasculaire cérébral

(AVC). Si vous cessez de prendre pal-Pravastatin-

ASA, il ne vous aidera plus. Vous devez aviser

votre

docteur

vous

cessez

prendre

pal-

Pravastatin-ASA.

Prenez

pal-Pravastatin-ASA

(acide

acétylsalicylique

pravastatine

sodique)

conformément

indications

votre

médecin.

Vous pouvez prendre pal-Pravastatin-ASA avec

ou sans aliments.

Prenez

pal-Pravastatin-ASA

avec

grand

verre d’eau, à moins que votre médecin vous ait

prescrit de restreindre votre apport en liquide.

Votre médecin surveillera votre état de santé et

vous soumettra régulièrement à des analyses de

sang. Veuillez respecter vos rendez-vous.

Évitez la consommation excessive d’alcool.

Avisez

votre

médecin

vous

présentez

nouvelles affections en cours de traitement.

Certaines personnes peuvent avoir à interrompre

complètement

durant

longue

période,

l’utilisation

pal-Pravastatin-ASA.

Avisez

votre

médecin

vous

devez

subir

intervention chirurgicale ou bien un traitement

médical

dentaire.

pourrait

vous

demander d’interrompre le pal-Pravastatin-ASA

durant un certain temps afin de réduire le risque

de saignement.

Comment utiliser le duo pratique :

comprimés

sont

scellés

dans

plaquettes

alvéolées

disposées

dans

pochettes

pratiques.

Votre

pratique

contient

pochettes

renferment, au total, des comprimés pour 30 jours de

traitement.

Dans

chaque

pochette,

retrouve

10 comprimés de pal-Pravastatin et 10 comprimés de

pal-ASA EC. Prenez chaque jour un comprimé du

panneau

orange

comprimé

panneau

turquoise jusqu’à ce que vous ayez pris tous les

comprimés des 3 pochettes.

Surdose :

En cas de surdose, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, l’urgence d’un

hôpital

centre

antipoison

votre

région,

même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

vous

oubliez

prendre

dose,

prenez-la

aussitôt que vous vous en rendez compte. Ne prenez

pas deux doses la même journée.

Pal-Pravastatin-ASA

peut

entraîner

effets

secondaires

fâcheux.

effets

secondaires

possibles signalés à l’emploi de certaines statines

sont les suivants : troubles respiratoires, y compris

toux persistante et/ou essoufflement, ou fièvre.

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez

des patients traités par certaines statines : troubles du

sommeil,

compris

insomnie

cauchemars.

Troubles

cognitifs,

compris

problèmes

mémoire, confusion et perte de mémoire. Troubles

l’humeur,

compris

dépression.

Dysfonction

érectile.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien sans

tarder si l’un ou l’autre des symptômes suivants

persiste ou devient incommodant :

brûlures d’estomac

enrouement de la voix

Contactez votre médecin si vous éprouvez une perte

l’audition,

notamment

tintement

bourdonnement dans les oreilles.

Les patients qui prennent pal-Pravastatin-ASA sont

exposés à un risque de dégradation musculaire. Ce

risque est plus élevé chez les patients qui prennent

des doses élevées de pal-Pravastatin-ASA et dont la

fonction rénale est anormale.

Pal-Pravastatin-ASA peut donner lieu à des résultats

anormaux des analyses sanguines. Votre médecin

décidera du moment où il convient de procéder à des

analyses sanguines, et il en interprétera les résultats.

EFFETS INDÉSIRABLES ET COMMENT LES

CONTRER

EFFETS SECONDAIRES GRAVES :

FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

téléphonez

à votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulement

dans les cas

graves

Dans

tous

Fréquent

Douleurs

musculaires,

crampes

musculaires,

douleur musculaire

inexpliquée,

sensibilité à la

palpation,

crampes,

endolorissement

ou faiblesse,

rhabdomyolise

(atrophie

musculaire), avec

sensibilité à la

palpation

Fatigue/faiblesse,

étourdissements,

évanouissements

Fièvre

Vision trouble

Constipation,

diarrhée, gaz

intestinaux,

troubles de la

digestion, nausées,

perte d’appétit,

vomissements

Douleur dans le

haut de l’abdomen

/ haut de l’estomac

Maux de tête

Éruptions

cutanées, urticaire,

démangeasons

Peu fréquent

Bouffées

vasomotrices,

gonflement,

douleur articulaire,

fièvre, sensibilité à

la lumière

Selles noires

Irritation de

l’estomac

Saignements ou

ecchymoses

(bleus) inhabituels

Urines brunâtres

ou décolorée

EFFETS SECONDAIRES GRAVES :

FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Lésions au foie :

jaunissement de la

peau ou des yeux,

symptômes

ressemblants à

ceux de la grippe

Réactions

allergiques :

difficulté à respirer

ou à avaler, enflure

du visage, de la

gorge, de la

langue, des lèvre,

des yeux, des

mains, des pieds,

des chevilles ou de

la partie inférieure

des jambes

Inconnu

Augmentation de

la glycémie :

besoin fréquent

d’uriner, soif et

faim

effets

secondaires

possibles

associés

pal-Pravastatin-ASA

sont

tous

énumérés

ci-dessus. Si d’autres effets se produisent, ils ne

nécessiteront généralement pas de soins médicaux et

pourront se manifester de façon sporadique au cours

traitement.

toutefois

persistent

deviennent

incommodants,

veuillez

communiquer

avec votre médecin ou votre pharmacien.

SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé

Canada recueille des renseignements sur les effets

inattendus et graves des médicaments. Si vous

croyez que vous avez une réaction grave ou

inattendue à ce médicament, vous pouvez en faire

mention à Santé Canada.

Vous

pouvez

déclarer

les

effets

indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une

des 3 façons suivantes:

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans

frais 1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration

de Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-

678-6789

- par la poste au:

Programme Canada

Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les

étiquettes

préaffranchies,

le

formulaire

de

déclaration

de

Canada

Vigilance

ainsi

que

les

lignes directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à:

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé.

Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

N’utilisez pas de médicaments périmés.

Les comprimés de pal-Pravastatin-ASA sont scellés

dans

plaquettes

alvéolées

disposées

dans

emballage pratique pouvant être distribué tel quel au

patient.

Gardez

pal-Pravastatin-ASA

dans

emballage original, à l’abri de l’humidité et de la

lumière.

Gardez

tous

médicaments

hors

portée

enfants.

- Conservez les comprimés à température ambiante

(entre 15 et 30 °C)

On peut obtenir ce document et la

monographie

complète du produit, rédigés pour les professionnels

de la santé, à l’adresse suivante :

Par courrier:

Laboratoires Paladin Inc.

6111, avenue Royalmount, bureau 102

Montréal (Québec)

H4P 2T4

Par téléphone : 1-888-550-6060

http://www.paladinlabs.com

Ce dépliant a été rédigé par les Laboratoires Paladin

Inc.

Dernière révision : septembre 2012

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