PACLITAXEL Winthrop 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

22-05-2008

Ingrédients actifs:
paclitaxel
Disponible depuis:
SANOFI AVENTIS FRANCE
Code ATC:
L01CD01
DCI (Dénomination commune internationale):
paclitaxel
Dosage:
6 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion > paclitaxel : 6 mg
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
pharmaco-thérapeutique AGENTS CYTOTOXIQUES
Descriptif du produit:
568 162-5 ou 34009 568 162 5 5 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:07/10/2009;568 163-1 ou 34009 568 163 1 6 - 5 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;568 164-8 ou 34009 568 164 8 4 - 10 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;568 165-4 ou 34009 568 165 4 5 - 1 flacon(s) en verre de 16,7 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:16/12/2009;568 166-0 ou 34009 568 166 0 6 - 5 flacon(s) en verre de 16,7 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;568 167-7 ou 34009 568 167 7 4 - 10 flacon(s) en verre de 16,7 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;568 168-3 ou 34009 568 168 3 5 - 1 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:14/12/2009;568 170-8 ou 34009 568 170 8 5 - 5 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;568 171-4 ou 34009 568 171 4 6 - 10 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;568 172-0 ou 34009 568 172 0 7 - 1 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:17/12/2009;568 173-7 ou 34009 568 173 7 5 - 5 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;568 174-3 ou 34009 568 174 3 6 - 10 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;572 765-2 ou 34009 572 765 2 2 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;572 714-9 ou 34009 572 714 9 7 - 1 flacon(s) en verre de 16,7 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;572 715-5 ou 34009 572 715 5 8 - 1 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;572 716-1 ou 34009 572 716 1 9 - 1 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
68230367
Date de l'autorisation:
2006-01-26

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 22/05/2008

Dénomination du médicament

PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml,

solution à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Ce médicament est un cytotoxique, il empêche la croissance de certaines cellules. Il est utilisé seul ou en association dans

certaines maladies du sein, de l'ovaire, du poumon et dans le sarcome de Kaposi (SK) lié au SIDA.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml,

solution à diluer pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

en cas d'allergie sévère au paclitaxel ou à l'un des composants du médicament en particulier l'huile de ricin

pendant la grossesse et l'allaitement

quand le nombre initial de certains éléments du sang (neutrophiles) est inférieur à 1.500/mm

(< 1000/mm

pour les patients

atteintes de SK)

en cas d'infection concomitante grave pour les patients atteints de SK.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE

PHARMACIEN.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Mises en garde spéciales

En raison des risques potentiels d'allergie, la veille et/ou le jour de l'administration de PACLITAXEL WINTHROP, un

traitement préventif vous sera administrée.

PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin

et de l'éthanol.

Précautions d'emploi

Utiliser ce médicament AVEC PRECAUTION en cas de:

Manifestation allergique sévère

Anomalie de la numération formule sanguine (taux de certains globules blancs ou de plaquettes anormalement bas)

Troubles sévères de la fonction cardiaque

Troubles neurologiques (antécédent de neuropathie périphérique ou manifestation telle que engourdissement,

fourmillements ou douleurs des pieds ou des mains)

Trouble du fonctionnement du foie (antécédent de maladie du foie ou anomalie des enzymes hépatiques)

Diarrhée sévère et persistante

En raison de la présence d'alcool (éthanol), prévenez votre médecin en cas de maladie du foie, d'épilepsie, ou de

grossesse.

En raison de la présence d'huile de ricin, risque d'allergie sévère.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

L'utilisation de PACLITAXEL WINTHROP est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le paclitaxel n'influence pas l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Cependant, ce médicament contient 403,7 mg d'alcool/ml de solution à diluer et les médicaments avec lesquels il est

administré peuvent également entraîner un état de somnolence.

Il est déconseillé de conduire immédiatement après une cure.

Les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines doivent être avertis.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipient à effet notoire:huile de ricin polyoxyéthylénée, éthanol.

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La posologie est fixée par votre médecin traitant, en fonction de votre cas personnel (maladie, poids, état général, surface

corporelle).

Après dilution, PACLITAXEL WINTHROP est administré au cours d'une perfusion intraveineuse dont la durée

recommandée peut être de 3 heures ou de 24 heures.

Manipulation

PACLITAXEL WINTHROP doit être manipulé avec prudence par un personnel expérimenté.

Des stylos de chimio-dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné

qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL WINTHROP doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant le maintien de la stérilité

de la solution. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants:

chlorure de sodium à 0,9%,

glucose à 5%,

mélange glucose à 5% et chlorure de sodium à 0, 9%,

mélange glucose à 5% et solution de Ringer.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de PACLITAXEL WINTHROP de 0,3 à

1,2 mg/ml.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité

n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL WINTHROP doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une

membrane filtrante à microspores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études

de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthyl-hexyl) phtalate (DEHP) au contact

de PACLITAXEL WINTHROP. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les

solutions de PACLITAXEL WINTHROP diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de

plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène.

Le raccordement d'un filtre plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une

libération notable de DEHP.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de PACLITAXEL WINTHROP,

habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été

élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un

précipité, PACLITAXEL WINTHROP doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et toute agitation, vibration ou

secousse devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la

perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un

précipité.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL WINTHROP (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer, et les

autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Fréquence d'administration

Habituellement, PACLITAXEL WINTHROP est administré toutes les 2 ou 3 semaines selon les cas. En raison des risques

potentiels d'allergie, la veille et le jour de l'administration de PACLITAXEL WINTHROP, un traitement préventif devra être

instauré.

Durée de traitement

La durée du traitement est fixée par votre médecin traitant.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est susceptible d'avoir

des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous présentez un ou plusieurs des symptômes suivants, il est très important d'en informer votre médecin.

Manifestations au niveau du sang: taux anormalement bas de globules blancs, de globules rouges, de plaquettes;

hémorragie; rarement: taux bas de globules blancs avec de la fièvre; très rarement: maladie sévère des cellules du sang et

de la moelle osseuse.

Manifestations générales: épisodes infectieux parfois sévères, rarement fièvre, fatigue, déshydratation, malaise.

Troubles nutritionnels: très rarement perte de l'appétit.

Manifestations allergiques mineures (bouffées de chaleur, rougeur du visage, réaction cutanée, frissons et douleurs

dorsales), parfois sévères (urticaire généralisée, brusque gonflement du visage et du cou d'origine allergique, hypotension

artérielle sévère, troubles respiratoires aigus, rarement insuffisance circulatoire aiguë, frissons et douleurs dorsales,

douleurs thoraciques, tachycardie, douleurs abdominales, douleurs des extrémités, sueurs profuses, hypertension), malgré

la prémédication.

Manifestations de la peau et des phanères: éruptions cutanées très rarement sévères, alopécie (perte des cheveux)

réversible, modifications légères et transitoires des ongles (sous traitement, il est recommandé de se protéger les mains et

les pieds du soleil), rarement rougeur ou démangeaison de la peau.

Manifestations cardiaques: battements du cœur trop lents, parfois trop rapides ou irréguliers parfois perte de connaissance,

gène respiratoire ou gonflement des membres inférieurs (insuffisance cardiaque), douleur ou oppression thoracique

(infarctus du myocarde).

Manifestations vasculaires: hypotension artérielle, parfois hypertension artérielle, occlusion vasculaire due à un caillot,

inflammation de la veine (phlébite), très rarement insuffisance circulatoire aiguë.

Manifestations neurosensorielles: engourdissements, fourmillements ou douleurs des pieds ou des mains (neuropathies

périphériques), rarement faiblesse des extrémités des membres, très rarement troubles de la conscience, convulsions,

sensations vertigineuses, maux de tête, troubles de la coordination, troubles de la vue, troubles auditifs.

Manifestations de l'appareil locomoteur: douleurs au niveau des muscles ou des articulations.

Manifestations digestives: nausées, vomissements, diarrhée très rarement sévère, inflammation de la bouche; rarement::

occlusion intestinale, perforation intestinale; très rarement: constipation, douleur abdominale, inflammation de l'œsophage,

du colon ou du pancréas, présence anormale de liquide dans l'abdomen (ascite).

Manifestations au niveau du foie: élévation des enzymes hépatiques, très rarement atteinte sévère du foie.

Manifestation au niveau du rein: augmentation de la créatinimémie.

Manifestation au niveau du point d'injection: douleur, œdème, rougeur, induration, nécrose cutanée.

Manifestations pulmonaires: rarement difficulté respiratoire, présence anormale de liquide autour du poumon, essoufflement,

insuffisance respiratoire, très rarement toux; troubles respiratoires en cas de radiothérapie concomitante.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion après la date de péremption mentionnée

sur le flacon.

Conditions de conservation

Avant ouverture: à conserver à une température ne dépassant pas +25°C, à l'abri de la lumière.

Après ouverture et après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate les durées et

conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans

une solution glucosée de 50 mg/ml (5%) et

une solution de chlorure de sodium à 0.9%

a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +15°C et +25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

En cas de stockage au réfrigérateur ou au congélateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci

doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la

solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

NE PAS UTILISER EN CAS DE SIGNES VISIBLES DE DETERIORATION et DETRUIRE conformément aux procédures

hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est:

Paclitaxel ............................................................................................................................................ 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

Les autres composants sont:

Ethanol, huile de ricin polyoxyéthylénée, acide citrique.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage

extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion. Boîte de 1, 5 ou 10 flacon(s) de 5 ml, 16,7 ml, 25

ml ou 50 ml.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 Paris

Exploitant

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 PARIS

Fabricant

DAKOTA PHARM

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 PARIS

EBEWE

Mondseestrasse 11

Unterach

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 22/05/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL WINTHROP 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paclitaxel ............................................................................................................................................ 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution visqueuse, limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle

(> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de

l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, PACLITAXEL WINTHROP est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement

ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Le traitement adjuvant par

PACLITAXEL WINTHROP doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

PACLITAXEL WINTHROP est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastasique soit

en association avec une anthracycline, chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en

association avec le trastuzumab, chez les patientes avec une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de

l'épiderme humain (HER2) classée 3+ par immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir

sections 4.4 et 5.1).

PACLITAXEL WINTHROP est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastasiques du sein pour les patientes en

échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

PACLITAXEL WINTHROP, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à

petites cellules chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une

radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la section

5.1.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

PACLITAXEL WINTHROP est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé de sarcome de Kaposi lié au SIDA

(SK) et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des

récepteurs H

, avant administration de PACLITAXEL WINTHROP.

Médicament

Posologie

Administration avant PACLITAXEL

Dexaméthasone

20 mg par voie orale

ou IV

Par voie orale, environ 12 et 6 heures

Par voie IV: de 30 à 60 min

Diphenhydramine

50 mg IV

30 à 60 minutes

Cimétidine ou

Ranitidine

300 mg IV

50 mg IV

30 à 60 minutes

8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.

Ou antihistaminique équivalent (ex: chlorphéniramine).

PACLITAXEL WINTHROP doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre

≤ 0,22 µm (voir section 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est

recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées:

PACLITAXEL WINTHROP 175 mg/m

en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine

75 mg/m

toutes les 3 semaines ou

PACLITAXEL WINTHROP 135 mg/m

en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m

, avec un

intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir section 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La posologie recommandée de PACLITAXEL WINTHROP est de 175 mg/m

administrés sur une période de 3 heures, avec

un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant dans le cancer du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL WINTHROP est de 175 mg/m

administrés sur une période de 3 heures toutes

les 3 semaines pendant quatre cures, à la suite du traitement AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m

), PACLITAXEL WINTHROP doit être administré 24 h après la

doxorubicine. La posologie recommandée de PACLITAXEL WINTHROP est de 220 mg/m

administrés par voie

intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir sections 4.5 et 5.1).

Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de PACLITAXEL WINTHROP est de 175 mg/m

administration intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir section

5.1). La perfusion de PACLITAXEL WINTHROP peut commencer le jour suivant la première dose de trastuzumab ou

immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (les

détails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL WINTHROP est de 175 mg/m

administrés sur une période de 3 heures, avec

un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

La posologie recommandée de PACLITAXEL WINTHROP est de 175 mg/m

administrés sur une période de 3 heures, suivi

de cisplatine à une posologie de 80 mg/m

, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA

La posologie recommandée de PACLITAXEL WINTHROP est de 100 mg/m

administrés en perfusion intraveineuse de 3

heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de PACLITAXEL WINTHROP devra être ajustée selon la tolérance individuelle des

patients.

PACLITAXEL WINTHROP ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1

500/mm

(≥ 1 000/mm

pour les patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm

(≥ 75

000/mm

pour les patients atteints de SK).

Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm

pendant 7 jours ou plus) ou une

neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors des cures suivantes (25% pour les patients

atteints de SK) (voir section 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander un ajustement posologique chez les patients présentant une

insuffisance hépatique légère à modérée (voir sections 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

4.3. Contre-indications

PACLITAXEL WINTHROP est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité sévère

au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (voir section 4.4).

PACLITAXEL WINTHROP est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir section 4.6), et ne doit pas être

utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1 500/mm

(< 1 000/mm

pour les patients atteints de

SK).

Dans le Sarcome de Kaposi associé au SIDA, PACLITAXEL WINTHROP est également contre-indiqué chez les patients

présentant des infections graves concomitantes non contrôlées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs

, avant l'administration de paclitaxel (voir section 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir section 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement,

un angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1% des patients traités par le paclitaxel après

l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas

de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel,

d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la

numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de

paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.500/mm

(≥ 1.000/m

pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100.000/mm

(≥ 75.000/mm

pour

les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients

recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un

trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et

placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension,

bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de

symptômes et ne requière un traitement spécifique.

Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la

première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant

un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance

cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première

intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées

par le paclitaxel, dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant: anamnèse et

examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque

doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les

patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative

(mg/m

) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de

détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique

d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le

traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles).

Pour plus d'informations, consulter les Résumés des Caractéris tiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab ou

de doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes

mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25% pour les patients

atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de

l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a

pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide

suivi de cisplatine.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en

particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a

pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque

le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,

une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance

pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir section 4.2).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant

une insuffisance hépatique légère à modérée (voir section 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Dans la mesure où PACLITAXEL WINTHROP contient 403,7 mg d'éthanol/ml de solution à diluer pour perfusion, de

possibles effets sur le système nerveux central et autres devront être envisagés.

PACLITAXEL WINTHROP contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée pouvant induire des réactions d'hypersensibilité

sévères.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de

sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de

tolérance locale.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de

traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de

diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au

développement d'une pneumopathie interstitielle.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations

sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25%.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa

tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution

d'environ 20% de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le

risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités

par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et

de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique

du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique

5.2). Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-

hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration simultanée de kétoconazole, un

inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients; ainsi, les deux produits

peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique. Les données complémentaires sur le potentiel

d'interactions médicamenteuses entre le palitaxel et d'autres substrats /inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. C'est pourquoi

des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs (par

exemple, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne,

phénobarbital, efavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du 3A4.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association,

suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir

mais pas avec l'indinavir.

Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par

conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et a diminué la fertilité chez le rat.

Aucune information n'est disponible sur l'emploi de paclitaxel chez la femme enceinte. Comme les autres agents

cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le fœtus.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse

pendant le traitement par paclitaxel. En cas de grossesse, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Allaitement

Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la période

d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Cependant, il est à noter que ce médicament contient de l'alcool (voir sections 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812

patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du

sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est

présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients

recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à

petites cellules.

Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm

) a été

observée chez 28% des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1% seulement des patients a présenté une

neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11% des patients. 3% de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire <

50.000/mm3, au moins une fois.

64% des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6% des patients.

L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une

perfusion de 175 mg/m

sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m

sur 24

heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une

augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à

petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de

cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures

suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou

disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-

indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60% des patients et ont été considérées comme sévères chez 13% d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse

respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1%). Des

réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni

mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel, ont été observées chez 34% des patients (17% des

cures administrées).

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des

œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une

cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi

apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un

autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du

paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités

lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* du produit.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante:

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000), très rare (<

1/10,000).

Infections:

Très fréquent:

épisodes infectieux (principalement infections des voies urinaires

et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale

Peu fréquent:

choc septique

Rare*:

pneumonie, péritonite, septicémie

Troubles système sanguin et lymphatique:

Très fréquent:

myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie,

leucopénie, hémorragie

Rare*:

neutropénie fébrile

Très rare*:

leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique

Troubles du système immunitaire:

Très fréquent:

réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du

visage et éruption cutanée transitoire)

Peu fréquent:

réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement

(par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse

respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale,

douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur

des extrémités, diaphorèse et hypertension)

Rare*:

réactions anaphylactiques

Très rare*:

choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et troubles nutritionnels:

Très rare*:

anorexie

Troubles psychiatriques:

Très rare*:

état confusionnel

Troubles du système nerveux:

Très fréquent:

neurotoxicité (principalement: neuropathies périphériques)

Rare*:

neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure)

Très rare*:

Neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et

hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques,

convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses,

céphalées, ataxie

Troubles ophtalmologiques:

Très rare*:

troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome

scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses

supérieures à celles recommandées

Troubles ORL

Très rare*:

ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige

Troubles cardiaques:

Fréquent:

bradycardie

Peu fréquent:

cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique,

tachycardie avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et

syncope, infarctus du myocarde

Très rare*:

fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire

Troubles vasculaires:

Très fréquent:

hypotension

Peu fréquent:

hypertension, thrombose, thrombophlébite

Très rare*:

choc

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Rare*:

dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose

pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire

Très rare*:

toux

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent:

nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses

Rare*:

occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique,

pancréatite

Très rare*:

occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique,

thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse,

œsophagite, constipation, ascite, colite neutropénique

Troubles hépato-bilaires:

Très rare*:

nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets

des cas d'issue fatale ont été rapportés)

Troubles de la peau et du tissus sous- cutanée

Très fréquent:

alopécie

Fréquent:

modifications transitoires et légères des ongles et de la peau

Infections:

Très fréquent:

épisodes infectieux (principalement infections des voies urinaires

et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale

Peu fréquent:

choc septique

Rare*:

pneumonie, péritonite, septicémie

Troubles système sanguin et lymphatique:

Très fréquent:

myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie,

leucopénie, hémorragie

Rare*:

neutropénie fébrile

Très rare*:

leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique

Troubles du système immunitaire:

Très fréquent:

réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du

visage et éruption cutanée transitoire)

Peu fréquent:

réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement

(par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse

respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale,

douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur

des extrémités, diaphorèse et hypertension)

Rare*:

réactions anaphylactiques

Très rare*:

choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et troubles nutritionnels:

Très rare*:

anorexie

Troubles psychiatriques:

Très rare*:

état confusionnel

Troubles du système nerveux:

Très fréquent:

neurotoxicité (principalement: neuropathies périphériques)

Rare*:

neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure)

Très rare*:

Neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et

hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques,

convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses,

céphalées, ataxie

Troubles ophtalmologiques:

Très rare*:

troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome

scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses

supérieures à celles recommandées

Troubles ORL

Très rare*:

ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige

Troubles cardiaques:

Rare*:

prurit, éruption cutanée transitoire, érythème

Très rare*:

syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell, érythème

multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les

patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs

mains avec une protection solaire)

Troubles musculo-squelettiques

Très fréquent:

arthralgie, myalgie

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Fréquent:

réactions au site d'injection (incluant œdème localisé, douleur,

érythème, induration; parfois, une extravasation peut conduire à

une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée).

Rare*:

asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, malaise

Investigations

Fréquent:

élévation sévère des ASAT (SGOT), élévation sévère des

phosphatases alcalines

Peu fréquent:

élévation sévère de la bilirubine

Rare*:

augmentation de la créatininémie.

Infections:

Très fréquent:

épisodes infectieux (principalement infections des voies urinaires

et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale

Peu fréquent:

choc septique

Rare*:

pneumonie, péritonite, septicémie

Troubles système sanguin et lymphatique:

Très fréquent:

myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie,

leucopénie, hémorragie

Rare*:

neutropénie fébrile

Très rare*:

leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique

Troubles du système immunitaire:

Très fréquent:

réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du

visage et éruption cutanée transitoire)

Peu fréquent:

réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement

(par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse

respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale,

douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur

des extrémités, diaphorèse et hypertension)

Rare*:

réactions anaphylactiques

Très rare*:

choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et troubles nutritionnels:

Très rare*:

anorexie

Troubles psychiatriques:

Très rare*:

état confusionnel

Troubles du système nerveux:

Très fréquent:

neurotoxicité (principalement: neuropathies périphériques)

Rare*:

neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure)

Très rare*:

Neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et

hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques,

convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses,

céphalées, ataxie

Troubles ophtalmologiques:

Très rare*:

troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome

scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses

supérieures à celles recommandées

Troubles ORL

Très rare*:

ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige

Troubles cardiaques:

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage

de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées,

vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation

avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire

(paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du

carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel+doxorubicine: 267 patientes),

l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et

deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de

360 patients) (voir 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités,

arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par

paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les

myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine

qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies

périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été

plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m

) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50

mg/m

) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m

, doxorubicine 50 mg/m

, cyclophosphamide 500 mg/m

Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220

mg/m

)/doxorubicine (50 mg/m

) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer

à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première

intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le

paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque

(8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%),

éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12% versus 4%), diarrhée (45%

versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%),

blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et

réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation

du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel /trastuzumab versus paclitaxel administrés seul. La

fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré

seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de

la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des

patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans

le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les

anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque

comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%;

Classe III/IV: 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de la spécialité à

base de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite à une association de paclitaxel et de

doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant

pas reçu de chimiothérapie.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-

dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du

sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique:

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative.

Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500/mm

) est survenue chez 20% des patients. Pendant toute la période

du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez

41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue

dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients; elle était sévère (<50.000/mm

) chez 9%. Seulement 14% ont

présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000/mm

au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies

liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3% des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61% des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10%. Des

transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires:

Parmi les patients (> 50% recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement

28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les

augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. Les principales complications prévisibles d'un surdosage

seraient une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: AGENTS CYTOTOXIQUES, Code ATC: L01CD01.

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et

stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale

du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la

mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la

durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de

2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m

/cisplatine 75 mg/m

). Dans l'essai Intergroupe

(BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9

cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m

pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m

) ou de

comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement

paclitaxel (135 mg/m

pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m

) ou de comparateur sur plus de

400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à

visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas

été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le

cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à la progression et temps de survie

plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des

myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par

paclitaxel/ciplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement

ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre

cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois.

Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie

de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19%

(p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous

-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de

récidive de la maladie a été réduit de 28% (95%CI: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur

avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (95%CI: 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de

durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC+ paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit

être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire

(NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non

4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m

après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les

patients recevant TAXOL ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux

patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7%

(95% CI: 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patients

présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de

23% (95% CI: 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la

réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95% CI:0.7-1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été

évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m

) suivi 24 heures après TAXOL

(220 mg/m

en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m

doxorubicine 50 mg/m

, cyclophosphamide 500 mg/m

), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines

pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du

sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas

d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à la progression

pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0.029). La

médiane de survie était en faveur de paclitaxel/ doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0.004). Dans le bras le

traitement AT et FAC, 44% et 48% des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant

des taxanes dans 7% et 50% des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans

le bras AT comparé au bras FAC (68% versus 55%). Des réponses complètes ont été constatées chez 19% des patientes

dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8% des patientes dans le bras fac. Tous les résultats d'efficacité ont été

confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse

planifiée de sous -groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu d'anthracyclines en

traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée

chez les patientes n'ayant pas reçu d'anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose

de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m

) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été

comparée au paclitaxel (175 mg/m

) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes

présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ or 3+ par immunohistochimie) et

ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au

moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la

maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps

jusqu'à la progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5

mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir

rubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m

suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m

a été évalué au cours de deux essais de

phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel dans deux essais

randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m

, l'autre utilisait le teniposide à la

dose de 100 mg/m

suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m

comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur).

Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité il n'y a pas eu

de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel,

8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative

entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie

laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en

évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une

étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie

systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés

comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le

taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57% (CI 44-70%) chez les patients

résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50% des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui

n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6%) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2

mois avant le traitement par paclitaxel (60.9%). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95% CI 257-NE)

dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à

95% était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des

doses de 135 et 175 mg/m

. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7

heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et

24,0 l/h/m

. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel.

Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m

, ce qui témoigne

de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30%

des doses, de 135 à 175 mg/m

, les valeurs de la C

et de la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81% lors d'une

perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m

en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome

de Kaposi, les valeurs moyennes de C

étaient de 1.530 nanogrammes/ml (761 - 2.860 nanogrammes /ml) et les valeurs

moyennes d'AUC 5.619 nanogrammes.hr/ml (2.609 - 9.428 nanogrammes.hr/ml). La clairance était de 20,6 l/h/m

(11-38) et

le volume de distribution était 291 l/m

(121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence

d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était

de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel

n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire

moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant

l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal

mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du

cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces

correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6

-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-

hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6

-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation des ces métabolites hydroxylés est

catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion

de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait

reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m

correspondaient à ceux définis chez les patients non

dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et

l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était

plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un

intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du

Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et

génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in

vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre, acide citrique anhydre (E330), huile de ricin polyoxyéthylénée.

6.2. Incompatibilités

Dans des récipients en polychlorure de vinyl (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylénée peut provoquer la libération de DEHP

[di-(2-éthylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la

préparation, la conservation et l'administration de solutions de paclitaxel diluées doivent être effectuées à l'aide

d'équipements sans PVC.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement. D'un point de vue microbiologique, en cas d'utilisation non

immédiate les durées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la responsabilité de

l'utilisateur.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise

entre +15°C et +25°C dans

une solution glucosée de 50 mg/ml (5%) et

une solution de chlorure de sodium à 0.9%.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture: à conserver à une température ne dépassant pas +25°C, à l'abri de la lumière.

Après dilution: voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre incolore de type I) de 5 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type

flip-off. Boîte de 1, 5 ou 10.

16,7 ml en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule

type flip-off. Boîte de 1, 5 ou 10.

25 ml et 50 ml en flacon (verre incolore de type I) de 50 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une

capsule type flip-off. Boîte de 1, 5 ou 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL WINTHROP doit être manipulé avec prudence.

Ce produit doit être dilué par un personnel expérimenté, dans des conditions d'asepsie, dans un endroit désigné à cet effet. Il

convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la

peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Après une exposition topique, des

picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observées.

En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur

thoracique, brûlure de la gorge et nausées ont été rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur ou au congélateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci

doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la

solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

Des stylos de chimiodispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné

qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL WINTHROP doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'aseptie. Comme diluant,

on peut utiliser les solutions pour perfusion suivantes: chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml), ou glucose à 5% (50 mg/ml), ou

un mélange de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5%, ou un mélange de glucose à 5% et de solution de Ringer,

pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Concernant la stabilité physico-chimique et microbiologique des solutions diluées, voir section 6.3.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité

n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL WINTHROP doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une

membrane filtrante à micropores de diamètre ≤0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de

perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

On a rapporté, dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement à la fin

d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est

probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité,

PACLITAXEL WINTHROP doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et toute agitation, vibration ou secousse

devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion,

l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du [di-(2-éthylhexyl) phtalate] (DEHP) au contact

du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de

PACLITAXEL WINTHROP diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en

polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le

raccordement d'un filtre plastifié en PVC à l'entrée ou à la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une

libération notable de DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL WINTHROP (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer et les

autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

572 765-2 ou 34009 572 765 2 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

568 163-1: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

568 164-8: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

572 714-9 ou 34009 572 714 9 7: 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

568 166-0: 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

568 167-7: 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

572 715-5 ou 34009 572 715 5 8: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

568 170-8: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

568 171-4: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

572 716-1 ou 34009 572 716 1 9: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

568 173-7: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

568 174-3: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou

aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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