OXALIPLATINE Winthrop 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

25-01-2016

Ingrédients actifs:
oxaliplatine
Disponible depuis:
SANOFI AVENTIS FRANCE
Code ATC:
L01XA03
DCI (Dénomination commune internationale):
oxaliplatin
Dosage:
5 mg
forme pharmaceutique:
poudre
Composition:
composition pour 1 ml de solution reconstituée > oxaliplatine : 5 mg
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 36 ml
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
autres antinéoplasiques, composés à base de platine.
Descriptif du produit:
567 118-2 ou 34009 567 118 2 6 - 1 flacon(s) en verre de 36 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:17/01/2008;567 119-9 ou 34009 567 119 9 4 - 1 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:17/01/2008;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
69699620
Date de l'autorisation:
2005-08-26

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 25/01/2016

Dénomination du médicament

OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que OXALIPLATINE WINTHROP et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OXALIPLATINE WINTHROP ?

3. Comment utiliser OXALIPLATINE WINTHROP ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE WINTHROP ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE OXALIPLATINE WINTHROP ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Le principe actif d'OXALIPLATINE WINTHROP est l'oxaliplatine.

OXALIPLATINE WINTHROP est utilisé dans le traitement du cancer du gros intestin (traitement du cancer du côlon de stade

III après résection complète de la tumeur initiale ; du cancer colorectal métastatique).

OXALIPLATINE WINTHROP est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux dénommés 5-fluorouracile

et acide folinique.

OXALIPLATINE WINTHROP doit être dissout et présenté sous forme de solution avant toute injection dans la veine.

OXALIPLATINE WINTHROP est un médicament anticancéreux à base de platine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER OXALIPLATINE WINTHROP ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N’utilisez jamais OXALIPLATINE WINTHROP si :

vous êtes allergique à l'oxaliplatine ou à un autre composant de ce médicament (voir rubrique 6),

vous allaitez,

vous avez une diminution importante du nombre des cellules sanguines,

vous avez des fourmillements et des engourdissements dans les doigts et/ou les orteils, et des difficultés pour réaliser des

gestes fins, comme boutonner vos vêtements,

vous avez des problèmes rénaux sévères.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser ELOXATINE

si vous avez présenté une réaction allergique aux médicaments à base de platine, comme le carboplatine ou le cisplatine.

Des réactions allergiques peuvent survenir durant toute perfusion de l’oxaliplatine,

si vous avez des problèmes rénaux légers ou modérés,

si vous avez des problèmes hépatiques ou une perturbation des résultats des tests de la fonction hépatique consécutive à

votre traitement,

si vous avez ou avez eu des troubles cardiaques tels qu’une anomalie de l’ECG appelée allongement de l’intervalle QT,

des battements irréguliers du cœur, ou des antécédents familiaux de troubles cardiaques.

Si vous présentez un des effets indésirables suivants, prévenez votre médecin immédiatement. Votre médecin peut avoir besoin de vous traiter pour

ces évènements. Votre médecin peut avoir besoin de réduire la posologie d’OXALIPLATINE WINTHROP, ou retarder ou arrêter votre traitement par

OXALIPLATINE WINTHROP.

si vous avez une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et si vous avez des difficultés à respirer,

pendant le traitement, parlez-en à votre médecin,

si vous présentez des troubles des nerfs dans vos mains ou vos pieds, tels qu’engourdissement ou fourmillement, ou des

sensations diminuées dans vos mains ou vos pieds, parlez-en à votre médecin,

si vous avez des maux de tête, un fonctionnement mental altéré, des crises épileptiques et anomalies visuelles débutant

par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité, parlez-en à votre médecin,

si vous avez des nausées ou des vomissements, parlez-en à votre médecin,

si vous avez des diarrhées sévères, parlez-en à votre médecin,

si vous avez des lèvres douloureuses ou des aphtes (inflammation de la bouche ou d’une autre muqueuse), parlez-en à

votre médecin,

si vous avez une diarrhée, ou une diminution des globules blancs ou des plaquettes, parlez-en à votre médecin. Votre

médecin pourra réduire la posologie d’OXALIPLATINE WINTHROP ou reporter votre traitement par OXALIPLATINE

WINTHROP,

si vous avez des symptômes respiratoires inexpliqués tels que la toux ou toutes autres difficultés respiratoires, parlez-en à

votre médecin. Votre médecin peut arrêter votre traitement par OXALIPLATINE WINTHROP.

si vous présentez une extrême fatigue, une difficulté à respirer, ou une maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine

(symptômes d’insuffisance rénale aigu), parlez-en, à votre médecin.

Si vous avez de la fièvre (température supérieure ou égale à 38°C) ou des frissons, qui pourraient être les signes d’une

infection, prévenez votre médecin immédiatement. Vous risquez d’avoir une septicémie (infection du sang).

Si vous avez une fièvre> 38°C, contactez votre médecin. Il pourra vérifier que vous avez également une diminution du

nombre de globule blancs

Si vous présentez un saignement ou des bleus inattendus (coagulation intravasculaire disséminée), contactez votre

médecin car ils peuvent être des signes de caillots de sang dans les petits vaisseaux de votre corps.

Si vous vous évanouissez (perte de connaissance) ou si vous avez un battement irrégulier du cœur alors que vous prenez

OXALIPLATINE WINTHROP, contactez immédiatement votre médecin car ce peut être le signe d’un problème cardiaque

grave.

Si vous présentez des douleurs ou gonflements des muscles, associés à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron-

rouges, contactez votre médecin. Ce peut être le signe d’une atteinte musculaire (rhabdomyolyse) et cela peut mener à des

problèmes rénaux ou d’autres complications.

Si vous avez une douleur abdominale, des nausées, si vous vomissez du sang ou si votre vomis ressemble à du café

moulu, si vos selles sont de couleur foncée ou goudronneuses, contactez votre médecin. Ce peut être le signe d’un ulcère

gastrointestinal pouvant être associé à des saignements ou une perforation.

Si vous avez une douleur abdominale (au ventre), une diarrhée sanglante, des nausées et/ou des vomissements, qui

peuvent être dus à une diminution du débit sanguin de votre intestin (ischémie intestinale), contactez votre médecin.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et OXALIPLATINE WINTHROP

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez pendre tout autre médicament.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Il est déconseillé de prévoir une grossesse lors d’un traitement par oxaliplatine ; à ce titre, vous devez envisager une

méthode de contraception efficace.

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception appropriée durant le traitement et pendant 4 mois après la fin du

traitement.

Si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être au cours de votre traitement, il est très important que vous en discutiez avec

votre médecin avant de recevoir tout traitement.

Si vous tombez enceinte durant votre traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité pouvant être irréversible. Il est conseillé aux hommes de demander conseil pour

une conservation de sperme préalablement au traitement.

Il est conseillé aux hommes de ne pas procréer pendant et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement, ainsi que d’utiliser une

méthode de contraception appropriée pendant cette période.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par l'oxaliplatine peut entraîner une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de

vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre. Si ces signes apparaissent, il est

déconseillé de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. Si vous avez des troubles visuels sous OXALIPLATINE

WINTHROP, vous ne devez pas conduire de véhicule, utiliser des machines ou avoir des activités dangereuses.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER OXALIPLATINE WINTHROP ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

OXALIPLATINE WINTHROP est réservé à l'adulte.

A usage unique

Posologie

La dose d'oxaliplatine est basée sur votre surface corporelle, calculée à partir de votre taille et de votre poids. La dose

usuelle est de 85 mg/m

de surface corporelle pour les adultes y compris les personnes âgées. La dose reçue dépendra

également des résultats de vos analyses de sang et des éventuels effets secondaires antérieurs avec OXALIPLATINE

WINTHROP.

Mode d'administration

OXALIPLATINE WINTHROP vous sera prescrit par un spécialiste dans le traitement du cancer.

Vous serez pris en charge par un professionnel de santé, qui aura établi la dose appropriée d'OXALIPLATINE WINTHROP.

OXALIPLATINE WINTHROP est administré dans une de vos veines (perfusion intra-veineuse lente de 2 à 6 heures).

OXALIPLATINE WINTHROP vous sera administré en même temps que l'acide folinique et avant toute perfusion de 5-

fluorouracile.

Fréquence d'administration

A titre indicatif, la perfusion sera généralement renouvelée une fois toutes les deux semaines.

Durée du traitement

Elle est déterminée par votre médecin.

Votre traitement durera au maximum 6 mois dans le cas d'une utilisation après ablation complète de votre tumeur.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d’OXALIPLATINE WINTHROP que vous n'auriez dû :

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, il est très peu probable que vous en receviez trop ou trop

peu. En cas de surdosage, certains des effets secondaires peuvent être majorés. Votre médecin peut être amené à vous

fournir un traitement approprié.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, infirmière

ou pharmacien

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tous les patients n'y soient

pas sujets.

Si vous présentez un quelconque effet indésirable, il est important d'en informer votre médecin avant votre prochain

traitement.

Vous trouverez décrits ci-dessous les effets secondaires que vous pourrez présenter.

Informez immédiatement votre médecin si vous constatez un de ces effets indésirables :

des symptômes d’une allergie ou d’une réaction anaphylactique avec apparition de signes soudains tels que éruption

cutanée, démangeaisons ou urticaires, difficultés à avaler, gonflement du visage, lèvres, langue ou autres parties du corps,

difficulté à respirer, respiration bruyante ou difficile, extrême fatigue (vous sentez que vous pouvez vous évanouir),

une ecchymose (bleu) anormale, un saignement, ou des signes d'infection comme une douleur à la gorge et une

température élevée,

une diarrhée ou des vomissements persistants ou sévères,

présence de sang ou de grains de couleur marron foncé dans le vomi.

une inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (lèvres douloureuses ou aphtes),

des troubles respiratoires inexpliqués comme une toux sèche, des difficultés pour respirer ou une respiration bruyante,

un ensemble de symptomes associés ou non à une hypertension artérielle tels que céphalées, altération du fonctionnement

mental, crises épileptiques et anomalies visuelles (débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité)

(symptômes de leukoencéphalopathie postérieure réversible, trouble neurologique rare),

une extrême fatigue avec une diminution du nombre de globules rouges, et difficulté à respirer (anémie hémolytique), isolée

ou associée avec un taux bas de plaquettes, des bleus anormaux (thrombopénie) et une maladie du rein se traduisant par

peu ou pas d’urine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique).

Les autres effets indésirables d'ELOXATINE sont :

Très fréquents (peut toucher plus d'un patient sur 10)

ELOXATINE peut affecter les nerfs (neuropathie périphérique). Vous pouvez ressentir des fourmillements et/ou des

engourdissements dans les doigts, les orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, parfois associés à des crampes.

Ces effets indésirables sont souvent déclenchés par le froid (ouverture d'un réfrigérateur ou prise de boisson froide). Vous

pouvez aussi éprouver des difficultés à réaliser des gestes fins, comme boutonner vos vêtements. Bien que dans la majorité

des cas ces symptômes disparaissent spontanément et totalement à l'arrêt du traitement, il existe une possibilité de

persistance des symptômes de neuropathie périphérique sensitive après la fin du traitement.

Certaines personnes ont ressenti un fourmillement semblable à une sensation de décharge électrique au soulèvement du

bras ou à la flexion du cou.

ELOXATINE peut parfois causer une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et donner l'impression

de manquer d'air. Si cette sensation survient, elle apparaît généralement durant ou dans les heures suivant la perfusion et

peut être déclenchée lors d'une exposition au froid.

Bien que désagréable, elle ne dure pas longtemps et disparaît sans traitement.

Votre médecin pourra décider d'adapter votre traitement.

ELOXATINE peut provoquer des diarrhées, des nausées modérées (envie de vomir), et des vomissements. Pour prévenir la

survenue de ces symptômes, votre médecin pourra vous prescrire un médicament avant votre traitement et à la suite de

celui-ci.

ELOXATINE entraîne une diminution temporaire du nombre des cellules sanguines. La diminution du nombre de globules

rouges peut provoquer une anémie, la diminution du nombre de plaquettes peut provoquer des saignements anormaux ou

des ecchymoses (bleus), la diminution du nombre des globules blancs peut prédisposer aux infections.

Votre médecin vous fera des prélèvements de sang afin de vérifier que vous possédez un nombre de cellules sanguines

suffisant avant le début de votre traitement et avant chaque cure suivante.

Durant la perfusion, sensation de gêne au niveau du site d'injection,

Fièvre, frissons, fatigue (modérée ou sévère), douleurs,

Variations de poids, perte ou manque d'appétit, troubles du goût, constipation,

Maux de tête, douleurs dorsales,

Spasmes musculaires, raideurs de la nuque, sensation anormale au niveau de la langue pouvant modifier la capacité à

parler, inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (lèvres douloureuses ou aphtes),

Douleurs gastriques,

Saignements anormaux incluant des saignements du nez,

Toux et difficulté pour respirer,

Réactions allergiques, éruptions cutanées avec rougeurs et démangeaisons, perte de cheveux modérée (alopécie),

Anomalie des résultats des examens sanguins y compris des tests de la fonction hépatique.

Fréquents (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10)

Infection due à une diminution du nombre de globules blancs.

Infection grave du sang associée à une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie septique), qui peut être

fatale.

Diminution des globules blancs associée à une fièvre > 38.3°C ou une fièvre > 38°C persistant depuis plus d’une heure

(neutropénie fébrile).

Indigestion et remontées acides, hoquet, bouffées de chaleur, étourdissements.

Augmentation de la transpiration et troubles des ongles, peau qui pèle.

Douleurs thoraciques.

Affections pulmonaires et écoulements de nez.

Douleurs articulaires et osseuses.

Douleur en urinant et modifications de la fonction rénale, modification de la fréquence des émissions d'urine,

déshydratation.

Présence de sang dans les urines et les selles, gonflement des veines, embolie pulmonaire.

Hypertension artérielle

Dépression et insomnie.

Conjonctivite et troubles de la vue.

Peu fréquents (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 100)

Infection grave du sang (sepsis) qui peut être fatale.

Occlusion intestinale et ballonnement abdominal.

Nervosité.

Rares (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 1000)

Perte de l'audition.

Anomalies fibreuses dans les poumons avec difficultés respiratoires (atteinte pulmonaire interstitielle d'évolution parfois

fatale).

Perte passagère et réversible de la vision.

Saignements ou bleus inattendus dus à des caillots de sang diffus dans les petits vaisseaux du corps (coagulation

intravasculaire disséminée), potentiellement fatals.

Très rares (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10 000)

Présence de sang ou de particules de couleur marron foncé dans le vomi.

Maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine (symptômes de l’insuffisance rénale aigu).

Affections vasculaires du foie.

Fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles)

Infection grave du sang et baisse de la pression artérielle (choc septique), qui peut être fatale.

Convulsion (tremblement non contrôlé du corps).

Spasme de la gorge entrainant des difficultés pour respirer.

Extrême fatigue avec une diminution du nombre des globules rouges, et difficulté à respirer (anémie hémolytique), isolée ou

associée à un taux bas de plaquettes et une maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine (symptômes du syndrome

hémolytique et urémique), qui peut être fatal, ont été rapportés.

Rythme cardiaque anormal (allongement de l’intervalle QT), qui peut être vu sur un électrocardiogramme (ECG),

potentiellement fatal

Douleur et gonflement des muscles, associé à une à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron-rouges (symptômes

d’atteinte musculaire appelée rhabdomyolyse), potentiellement fatals

Douleur abdominale, nausées, vomissement de sang ou vomis ressemblant à du café moulu, selles de couleur foncée ou

goudronneuses (symptômes d’un ulcère gastrointestinal, avec un saignement ou une perforation possibles), potentiellement

fatals.

Diminution du débit sanguine de l’intestin (ischémie intestinale), potentiellement fatale.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via l’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des Produits de Santé (ANSM) et le

réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à améliorer la connaissance sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OXALIPLATINE WINTHROP ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Avant reconstitution, ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l’étiquette du flacon et de la boîte. La date de

péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

OXALIPLATINE WINTHROP ne doit pas entrer en contact avec les yeux ou la peau. Si un tel incident survenait, en informer

immédiatement votre médecin ou votre infirmière.

Dès la fin de la perfusion, OXALIPLATINE WINTHROP doit être éliminé avec précaution par le médecin ou l'infirmière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient OXALIPLATINE WINTHROP ?

La substance active est : l'oxaliplatine.

Chaque flacon contient 50 mg ou 100 mg d'oxaliplatine.

L'autre composant est : le lactose monohydraté.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que OXALIPLATINE WINTHROP et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de poudre blanche pour solution pour perfusion.

Boîte de 1 flacon contenant 50 mg ou 100 mg d'oxaliplatine avec du lactose monohydraté.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant

SANOFI aventis france

1-13 BOULEVARD ROMAIN-ROLLAND

75014 PARIS

FRANCE

Fabricant

CENEXI-LABORATOires THISSEN SA

RUE DE LA PAPYREE 2-4-6

1420 BRAINE-L'ALLEUD

BELGIQUE

AVENTIS PHARMA DAGENHAM

RAINHAM ROAD SOUTH

DAGENHAM - ESSEX

RM10 7XS

ROYAUME UNI

SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

INDUSTRIEPARK HÖCHST

65926 FRANKFURT AM MAIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

À compléter par le titulaire

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée {mois AAAA}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

GUIDE DE PREPARATION D'OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Il est important que vous lisiez la totalité de cette procédure avant la préparation de la solution reconstituée

d'OXALIPLATINE WINTHROP ou de la solution pour perfusion d'OXALIPLATINE WINTHROP

1. COMPOSITION

OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion se présente sous forme d'une poudre pour

solution pour perfusion, lyophilisée agglomérée ou non, blanche à blanc -cassé et contenant 5 mg/ml d'oxaliplatine dans du

lactose monohydraté.

2. PRESENTATION

OXALIPLATINE WINTHROP est disponible en flacon unidose.

Chaque boîte contient un flacon d'OXALIPLATINE WINTHROP (50 mg ou 100 mg).

Flacon (verre incolore de type I) de 36 ml d'oxaliplatine poudre (50 mg) avec bouchon en chlorobutyle.

Flacon (verre incolore de type I) de 50 ml d'oxaliplatine poudre (100mg) avec bouchon en chlorobutyle.

OXALIPLATINE WINTHROP dans son emballage d’origine :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Solution reconstituée dans le flacon d’origine :

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de glucose à 5

% (50 mg/ml).

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été

démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation

non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité

de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été

réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

3. RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE

Comme tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et

la préparation des solutions d'oxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant

d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et

entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la

protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière.

Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues,

masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail,

conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des

déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des

déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et

soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer

immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

4. PREPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

Précautions particulières d'administration

NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

NE JAMAIS administrer non dilué.

Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la

perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la

même ligne de perfusion.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5 fluorouracile, les préparations d'acide

folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et

médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m

dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml) est

administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml), pendant 2 à

6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas

contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml)

isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Toute

solution

reconstituée

présentant

traces

précipitation

doit

être

administrée

sera

détruite

conformément aux exigences règlementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

4.1. Préparation de la solution reconstituée d'OXALIPLATINE WINTHROP (5 mg d'oxaliplatine /ml)

L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la

solution.

Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de

glucose à 5 % (50 mg/ml).

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

4.2. Préparation de la solution pour perfusion

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon puis diluer avec 250 à 500 ml de solution de

glucose 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L'intervalle de

concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0

mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24

heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

Si l'utilisation n'est pas immédiate, les conditions et durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de

l'utilisateur, la durée de conservation ne devant pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf

si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination

des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d’administration représentatifs à base

de PVC.

4.3 Solution pour perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à

0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6

heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-

fluorouracile.

4.4 Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits

conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions

législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/01/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution reconstituée contient 5 mg d'oxaliplatine

Flacon de 50 mg : chaque flacon contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 10 ml de solvant.

Flacon de 100 mg : chaque flacon contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée agglomérée ou non, blanche à blanc-cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :

le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,

le traitement des cancers colorectaux métastatiques

4.2. Posologie et mode d'administration

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et

entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la

protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière.

Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir

rubrique 6.6).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m

par voie intraveineuse répétée toutes les

deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m

par voie

intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-

FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose 5% (50 mg/ml)

afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus

élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m

d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5 fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le

traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été

utilisé.

Populations à risque

Insuffisants rénaux :

L'oxaliplatine ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine

est de 85 mg/m

(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques :

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des

affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction

hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies

des fonctions hépatiques.

Sujets âgés :

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile

(5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatriques :

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez

l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure ou

égale à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6

heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant administration. Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être

utilisée pour la reconstitution puis la dilution de la poudre (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1,

qui allaitent,

présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles <2x10

/L et/ou plaquettes

<100x10

/L),

présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de

cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans

l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance

particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité. (Voir rubrique 5.2)

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à

d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompre immédiatement la

perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est

contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel

entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association

avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant

chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures

suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose

d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être

réduite de 85 à 65 mg/m

(traitement métastatique) ou à 75 mg/ m

(traitement adjuvant),

si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à

65 mg/m

(traitement métastatique) ou à 75 mg/ m

(traitement adjuvant),

si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être

interrompu,

lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise

pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives

après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités

fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure

Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR

est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d’épilepsie, de

l’hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8).

L’imagerie cérébrale, préférablement l’imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR,

Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique

et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une

altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment

lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En

cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées

(voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10

/L ou plaquettes < 50 x 10

/L), retarder l'administration du cycle

suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par

l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la

chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère sont à haut risque de développer des

complications infectieuses. Des cas de sepsis, de sepsis neutropénique et de choc septique (incluant des cas d’issue fatale)

ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le

traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/stomatites et de

neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile (5-FU), et pouvoir contacter en urgence leur médecin

traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la

récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-

fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10

/L) , de neutropénie fébrile

(fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles <

1.0 x 10

/L, une température isolée >38.3°C ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure), ou d'une

thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10

/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-

FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m

(traitement métastatique) ou à 75 mg/m

(traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles

crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que

l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence

indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique,

telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie,

de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et

la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportées avec le

traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit

être administré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu’une infection,

un sepsis…doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de

pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et

après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle

QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles

électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance

particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale.

Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de

la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé.

Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de

rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’une

hémorragie et une perforation d’ulcère gastrointestinal, potentiellement fatals. En cas d’ulcère gastrointestinal, le traitement

par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent

manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par

le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux

hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi

que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une

infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de

contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration

hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m

d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-

fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les

produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour

allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir

rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec

d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité

sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé

durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le

fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement,

pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en

cours de traitement et poursuivies pendant 4 mois après la fin du traitement pour les femmes et pendant 6 mois après la fin

du traitement pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement

par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres

symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à

conduire des véhicules et à utiliser des machines. Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à

l'arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent,

les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-

FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie)

et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF

qu'avec 5-FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le

traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l'expérience

depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent

(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), et de fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

Fréquence

Système classe-

organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et

infestation *

Infection

Rhinites

Infection des voies

respiratoires supérieures

Sepsis neutropénie

Sepsis+

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique*

Anémie

Neutropénie

Thrombopénie

Leucopénie

Lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombopénie

immunoallergique

Anémie hémolytique

Affections du

système

immunitaire*

Allergie/réactions allergiques++

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition*

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hypernatrémie

Déshydratation

Acidose

métabolique

Affections

psychiatriques

Dépression

Insomnie

Nervosité

Affections du

système

nerveux*

Neuropathie périphérique

sensitive

Troubles sensitifs

Altération du goût

Céphalées

Etourdissements

Névrite motrice

Meningisme

Dysarthrie

Syndrome de

leucoencéphalopathie

postérieure réversible

(SLPR) (voir rubrique 4.4)

Affections

oculaires

Conjonctivite

Troubles visuels

Baisse transitoire de

l'acuité visuelle

Troubles du champ

visuel

Névrite optique

Perte passagère de la

vision, réversible à l'arrêt

du traitement

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections

vasculaires

Hémorragies

Bouffées vasomotrices

Thrombophlébite profonde

Hypertension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée

Toux

Epistaxis

Hoquet

Embolie pulmonaire

Pneumopathie

interstitielle, d'évolution

parfois fatale

Fibrose pulmonaire**

Affections gastro-

intestinales*

Nausées

Diarrhées

Vomissements

Stomatites /Mucites

Douleurs abdominales

Constipation

Dyspepsie

Reflux gastro-œsophagien

Hémorragies gastro-

intestinales

Rectorragies

Iléus

Obstruction

intestinale

Colites incluant des

diarrhées à clostridium

difficile

Pancréatite

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Troubles cutanés

Alopécie

Exfoliation cutanée (c'est-à-

dire syndrome main- pied)

Rash érythémateux

Rash

Hypersudation

Troubles des phanères

Affections

musculo-

squelettiques, et

systémiques

Douleurs dorsales

Arthralgies

Douleurs osseuses

Affections du rein

et des voies

urinaires

Hématurie

Dysurie

Mictions fréquentes et

anormales

Troubles

généraux et

anomalies au site

d'administration

Fatigue

Fièvre

Asthénie

Douleur

Réaction au site

d'injection

++++

Investigations

Elévation des enzymes

hépatiques

Elévation des

phosphatases alcalines

Elévation de la créatinine

Perte de poids (traitement

métastatique)

Fréquence

Système classe-

organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et

infestation *

Infection

Rhinites

Infection des voies

respiratoires supérieures

Sepsis neutropénie

Sepsis+

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique*

Anémie

Neutropénie

Thrombopénie

Leucopénie

Lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombopénie

immunoallergique

Anémie hémolytique

Affections du

système

immunitaire*

Allergie/réactions allergiques++

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition*

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hypernatrémie

Déshydratation

Acidose

métabolique

Affections

psychiatriques

Dépression

Insomnie

Nervosité

Affections du

système

nerveux*

Neuropathie périphérique

sensitive

Troubles sensitifs

Altération du goût

Céphalées

Etourdissements

Névrite motrice

Meningisme

Dysarthrie

Syndrome de

leucoencéphalopathie

postérieure réversible

(SLPR) (voir rubrique 4.4)

Affections

oculaires

Conjonctivite

Troubles visuels

Baisse transitoire de

l'acuité visuelle

Troubles du champ

visuel

Névrite optique

Perte passagère de la

vision, réversible à l'arrêt

du traitement

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections

vasculaires

Hémorragies

Bouffées vasomotrices

Elévation de la bilirubine

Elévation de la LDH

Prise de poids (traitement

adjuvant)

Fréquence

Système classe-

organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et

infestation *

Infection

Rhinites

Infection des voies

respiratoires supérieures

Sepsis neutropénie

Sepsis+

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique*

Anémie

Neutropénie

Thrombopénie

Leucopénie

Lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombopénie

immunoallergique

Anémie hémolytique

Affections du

système

immunitaire*

Allergie/réactions allergiques++

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition*

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hypernatrémie

Déshydratation

Acidose

métabolique

Affections

psychiatriques

Dépression

Insomnie

Nervosité

Affections du

système

nerveux*

Neuropathie périphérique

sensitive

Troubles sensitifs

Altération du goût

Céphalées

Etourdissements

Névrite motrice

Meningisme

Dysarthrie

Syndrome de

leucoencéphalopathie

postérieure réversible

(SLPR) (voir rubrique 4.4)

Affections

oculaires

Conjonctivite

Troubles visuels

Baisse transitoire de

l'acuité visuelle

Troubles du champ

visuel

Névrite optique

Perte passagère de la

vision, réversible à l'arrêt

du traitement

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections

vasculaires

Hémorragies

Bouffées vasomotrices

*Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique 4.4

+ Sepsis neutropéniques fréquents, incluant des cas d’issue fatale.

Réactions allergiques/allergies très fréquentes survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles que éruption cutanée en

particulier urticaire, conjonctivite, rhinite). Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluant bronchospasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur

thoracique, et choc anaphylactique).

Fièvres très fréquentes, soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

++++

Réaction au site d'injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation,

pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique. 4.4

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au

5-FU/acide folinique 85

mg/m

toutes les 2

semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82.2

< 1

75.6

Neutropénie

71.4

78.9

28.8

12.3

Thrombopénie

71.6

< 1

77.4

Neutropénie fébrile

Rare (>1/10000, <1/1000)

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Syndrome hémolytique urémique.

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine associé au

5-FU/acide folinique

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Tous grades

Traitement adjuvant

Tous grades

Sepsis (incluant sepsis

neutropénique)

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée :

Choc septique, incluant des cas d’issue fatale

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au

5-FU/acide folinique 85

mg/m

toutes les 2

semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques

/allergies

< 1

10.3

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive

caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent

déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes,

généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose,

voire l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution de gestes précis, est une conséquence possible de

l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m

(soit 10 cycles)

est d'environ 10% et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m

(soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du

traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de

symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soient des

paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %) soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités

fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant

l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des

paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient

chez 1% - 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/ sensation

d'étouffement sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou

bronchospasmes (sans stridor ou sifflement);

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie

est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles

suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés : contracture de la mâchoire, spasmes musculaires,

contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de

l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens

peuvent être associées ou survenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois

décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie,

une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de

Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Convulsion.

Affections cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes,

potentiellement fatales (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Laryngospasme

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au

5-FU/acide folinique 85

mg/m

toutes les 2

semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69.9

< 1

73.7

Diarrhées

60.8

56.3

Vomissements

49.0

47.2

Mucites/stomatites

39.9

< 1

42.1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une

altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment

lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).

Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointestinal, potentiellement fatals (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 000) :

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou

anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire

régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou

une augmentation des transaminases.

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

Expérience depuis la mise sur le marché, de de fréquence indéterminée :

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000) :

Nécrose tubulaire aigüe, néphrite interstitielle aigüe et insuffisance rénale aigüe.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres

Régionaux de Pharmacovigilance

4.9. Surdosage

Symptômes

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être

attendue.

Prise en charge

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres antinéoplasiques, composés à base de platine.

Code ATC : L01XA03

Mécanisme d’action

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine

est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le

(SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-k N,kN'] [ethanedioato(2-)-kO

, kO

] platine. L'oxaliplatine présente un large

spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des

modèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés

résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins

entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité clinique et tolérance

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m

répété toutes les deux

semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

en traitement de 1

ère

ligne, dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés

entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),

chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à

l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acide folinique, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275),

l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271),

enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par

l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1

ère

ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un

taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à

progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG)

n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse, %

(IC 95%)

Revue radiologique

indépendante

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine

Seul

Traitement en 1ère ligne

EFC2962

(16-27)

(42-56)

Evaluation de la réponse toutes

les 8 semaines

P = 0.0001

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires au CPT-11 associé

au 5-FU/acide folinique)

(0.0-2.7)

11.1

(7.6-15.5)

(0.2-3.2)

Evaluation de la réponse toutes

les 6 semaines

P <0.0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/acide

folinique)

Evaluation de la réponse toutes

les 12 semaines

(13-36)

NA: Non applicable.

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de PFS/TTP, mois

(IC 95%)

Revue radiologique

indépendante

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine

Seul

Traitement en 1ère ligne

EFC2962 (PFS)

(5.5-6.5)

(7.2-8.8)

Log-rank P = 0.0003

Patients prétraités

EFC4584 (TTP)

(réfractaires au CPT-11 associé

au 5-FU/acide folinique)

(1.8-2.9)

(4.7-6.1)

(1.6-2.7)

Log-rank P < 0.0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/acide

folinique)

(3.1-5.7)

NA: Non applicable.

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de survie globale, mois

(IC 95%)

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine

Seul

Traitement en 1ère ligne

EFC2962

14.7

(13.0-18.2)

16.2

(14.7-18.2)

Log-rank P = 0.12

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires au CPT-11 associé au 5-

FU/acide folinique)

(7.3 - 9.3)

(9.1-10.5)

(7.2-8.7)

Log-rank P = 0.09

Patients prétraités

EFC2964

10.8

(9,3 - 12,8)

NA : Non Applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la

maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique

par rapport à ceux traités par 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7 % versus 14,6 % p<0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de

qualité de vie entre les deux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé

globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase III EFC3313, comparative, 2246 patients étaient

randomisés (899 stade II/B2 de Dukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer

du côlon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=1123 (stade B2/C=448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-

FU/acide folinique (FOLFOX4, N=1123 (stade B2/C=451/672).

EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)

sur la population globale

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie

sans maladie à 3 ans (IC 95

%)

73.3

(70.6-75.9)

78.7

(76.2-81.1)

Hazard ratio (IC 95 %)

0.76

(0.64-0.89)

Test log rank stratifié

P=0.0008

Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-

FU/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).

EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)

selon les stades de la maladie

Stade du patient

Stade II

(B2 de Dukes)

Stade III

(C de Dukes)

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans

maladie à 3 ans (IC 95 %)

84.3

(80.9-87.7)

87.4

(84.3-90.5)

65.8

(62.2-69.5)

72.8

(69.4-76.2)

Hazard ratio (IC 95 %)

0.79

(0.57-1.09)

0.75

(0.62-0.90)

Test log rank stratifié

P=0.151

P=0.002

Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85.1 % des patients étaient

toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83.8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du

risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio=0.90).

Les chiffres sont de 92.2 % versus 92.4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Dukes) (hazard ratio=1.01) et de 80.4 %

versus 78.1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Dukes) (hazard ratio=0.87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5-

FU2.

Population pédiatrique

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (166

patients). Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités.

L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de

phase II a été arrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres

pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après

perfusion de deux heures de 130 mg/m

d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m

d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses

multiples de 85 mg/m

d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m

d'oxaliplatine répétées toutes les 3

semaines

Dose

C

max

µg/mL

AUC

0-48

µg.h/ mL

AUC

µg.h/mL

t

½

α

h

t

½

β

h

t

½

γ

h

V

ss

L

CL

L/h

85 mg/m

2

Moyenne

0.814

4.19

4.68

0.43

16.8

17.4

0.193

0.647

1.40

0.35

5.74

6.35

130 mg/m

2

Moyenne

1.21

8.20

11.9

0.28

16.3

10.1

0.10

2.40

4.60

0.06

2.90

19.0

3.07

Valeurs moyennes AUC

0-48

, et C

calculées sur le cycle 3 (85 mg/m

) ou sur le cycle 5 (130 mg/m

Valeurs moyennes AUC, V

, et CL calculées sur le cycle 1.

Valeurs C

, AUC, AUC

0-48

et CL calculées par une analyse non compartimentale.

, et t

: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants

étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le

plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de

l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85

mg/m

toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m

toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce

milieu ; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle

diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme ; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma

ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et

diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation

systémique.

Elimination

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant

l'administration.

Au 5

ème

jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée

avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une

insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été bien étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés

variables d’insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une

fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance

rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min,

n = 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

<30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été

obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et

une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit)

groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes

des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82,

3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une

insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a

été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65),

0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère

respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients

avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale

sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65%

chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une

fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale

principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale

sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une

insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à

dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système

nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres

médicaments à base de platine et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des

cancers chez l'homme sauf au niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomalies électrophysiologiques

avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme

spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais également parce que les doses

similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m

) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques

effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine

pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na

voltages -dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat.

Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement

carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de

perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de

l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations

d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les

solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

NE PAS reconstituer ou diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure

(incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour

les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).

NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d’origine :

Après reconstitution, la solution doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml): la stabilité physico-chimique a été

démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation

non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité

de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été

réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Médicament dans son emballage d’origine :

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre (contenant 50 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre incolore de type I) de 36 ml avec bouchon en chlorobutyle. Boîte de

Poudre (contenant 100 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre incolore de type I) de 50 ml avec bouchon en chlorobutyle. Boîte

de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer

la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par

un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans

des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout

la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle

nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de

boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment

blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à

usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte

des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet

contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs

rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser,

éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à

perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24

mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

NE JAMAIS administrer non dilué.

Seule une solution de glucose 5% (50mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la

perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la

même ligne de perfusion.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations

d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les

solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml) est

administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml), pendant 2 à

6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d’injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas

contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml)

isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant

correspondant.

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément

aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

Reconstitution de la solution

L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose 5% (50mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la

solution.

Pour un flacon de 50 mg : ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Pour un flacon de 100 mg : ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

D’un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de

glucose 5% (50mg/ml).

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination

des déchets » ci-après).

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de

glucose 5% (50mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; L'intervalle de

concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0

mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose 5% (50mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24

heures entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la

seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre

2 et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination

des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou de chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d’oxaliplatine a été testée avec des sets d’administration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure ou

égale à 0,2 mg/ml doit être perfusé par voie veineuse périphérique ou par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6

heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-

fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits

conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions

législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

567 118-2 : poudre (contenant 50 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre). Boîte de 1.

567 119-9 : poudre (contenant 100 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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