OLANZAPINE Synthon 5 mg, comprimé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

10-12-2013

Ingrédients actifs:
olanzapine
Disponible depuis:
SYNTHON BV
Code ATC:
N05AH03
DCI (Dénomination commune internationale):
olanzapine
Dosage:
5 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > olanzapine : 5 mg . Sous forme de : benzoate d'olanzapine
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 7 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Groupe antipsychotique, ATC
Descriptif du produit:
383 310-8 ou 34009 383 310 8 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 311-4 ou 34009 383 311 4 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 312-0 ou 34009 383 312 0 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 313-7 ou 34009 383 313 7 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 314-3 ou 34009 383 314 3 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 316-6 ou 34009 383 316 6 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 317-2 ou 34009 383 317 2 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 35 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 318-9 ou 34009 383 318 9 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 40 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 319-5 ou 34009 383 319 5 0 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 320-3 ou 34009 383 320 3 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;383 322-6 ou 34009 383 322 6 1 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 920-4 ou 34009 571 920 4 4 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 70 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 921-0 ou 34009 571 921 0 5 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 80 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 922-7 ou 34009 571 922 7 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 923-3 ou 34009 571 923 3 4 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 925-6 ou 34009 571 925 6 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 200 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
64129538
Date de l'autorisation:
2008-07-09

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2013

Dénomination du médicament

OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE SYNTHON 5 mg,

comprimé ?

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

OLANZAPINE SYNTHON appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques.

Indications thérapeutiques

OLANZAPINE SYNTHON est utilisé pour traiter une maladie qui s'accompagne de symptômes tels que entendre, voir et

sentir des choses qui n'existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social.

Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

OLANZAPINE SYNTHON est utilisé pour traiter des troubles de l'humeur pouvant être caractérisés entre autres, par un

sentiment d'euphorie, une activité et énergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec

une accélération des idées et parfois une irritabilité sévère. ZYPREXA est également un régulateur de l'humeur qui prévient

la survenue d'états invalidants d'euphorie ou de dépression.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE SYNTHON 5 mg,

comprimé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé dans les cas suivants:

Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'olanzapine ou à l'un des autres composants contenus dans OLANZAPINE

SYNTHON.

Une réaction allergique peut prendre la forme d'une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres,

ou de difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer votre médecin.

Si on vous a préalablement diagnostiqué un glaucome à angle fermé.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé:

Comme pour tous les médicaments de ce type, OLANZAPINE SYNTHON peut provoquer des mouvements anormaux,

principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels effets après avoir reçu OLANZAPINE SYNTHON,

informer votre médecin.

Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une accélération de la respiration,

une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez

immédiatement votre médecin.

L'utilisation d'OLANZAPINE SYNTHON chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée car elle peut

entraîner des effets indésirables graves.

En cas d'antécédents de caillots sanguins chez vous ou une personne de votre famille, étant donné que ces médicaments

ont été associés à la formation de caillots sanguins.

Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible:

diabète,

maladie cardiaque,

maladie du foie ou des reins,

maladie de Parkinson,

épilepsie,

problèmes de prostate,

constipation importante (ileus paralytique),

troubles du sang.

Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous ou votre entourage

soignant devez en informer votre médecin.

A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Pendant le traitement par OLANZAPINE SYNTHON, vous ne devez prendre d'autres médicaments que si votre médecin

vous y autorise. La prise de OLANZAPINE SYNTHON peut entraîner une somnolence si vous prenez OLANZAPINE

SYNTHON avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie (tranquillisants).

Vous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un

antibiotique), car il peut être nécessaire de modifier votre dose de OLANZAPINE SYNTHON.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin. En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas.

Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par OLANZAPINE SYNTHON car l'association de OLANZAPINE SYNTHON

avec l'alcool peut entraîner une somnolence.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l'êtes.

Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez parlé à votre médecin. Ce médicament

ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d'olanzapine peuvent passer dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Le traitement par OLANZAPINE SYNTHON comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est déconseillé

de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie/Mode d'administration/Fréquence d'administration/Durée de traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Votre médecin vous indiquera combien de comprimés de OLANZAPINE SYNTHON vous devez prendre et pendant

combien de temps. La dose journalière de OLANZAPINE SYNTHON se situe entre 5 et 20 mg. Consultez votre médecin si

vos symptômes réapparaissent mais n'arrêtez pas de prendre OLANZAPINE SYNTHON sauf nouvelle indication de votre

médecin.

OLANZAPINE SYNTHON doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin. Efforcez-vous de

prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas. Avalez les comprimés de

OLANZAPINE SYNTHON entiers, avec de l'eau. Les comprimés orodispersibles de OLANZAPINE SYNTHON sont utilisés

par voie orale.

N'interrompez pas votre traitement même si vous vous sentez mieux. Il est important que vous continuiez de prendre

OLANZAPINE SYNTHON pendant la durée prescrite par votre médecin.

Les patients âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre OLANZAPINE SYNTHON.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé que vous n'auriez dû:

Les patients ayant pris plus de OLANZAPINE SYNTHON qu'ils n'auraient dû ont présenté les symptômes suivants:

accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements anormaux (particulièrement du

visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être: confusion, convulsions

(épilepsie), coma, association de fièvre, d'une accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de

somnolence ou d'une envie de dormir, d'une diminution de la fréquence respiratoire, d'une « fausse route », d'une pression

artérielle élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement.

Montrez lui votre boîte de comprimés.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé:

Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous

avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé est susceptible d'avoir des effets indésirables,

bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Dans cette notice, lorsqu'un effet secondaire est désigné comme « rare », cela signifie qu'il a été observé chez plus d'1

patient sur 10000 et moins d'1 patient sur 1000. Lorsqu'un effet secondaire est désigné comme « très rare », cela signifie

qu'il a été observé chez moins d'1 patient sur 10000.

Les effets indésirables d'OLANZAPINE SYNTHON peuvent être les suivants: envie de dormir ou intense fatigue, prise de

poids, vertiges, augmentation de l'appétit, rétention d'eau, constipation, bouche sèche, nervosité, mouvements anormaux

(particulièrement du visage et de la langue), tremblement, spasme ou raideur musculaire, problèmes d'élocution et

modifications des taux de certaines lignées cellulaires sanguines et des taux de lipides circulants. Très rarement, des

patients ont présenté une inflammation du pancréas entraînant d'importantes douleurs à l'estomac, de la fièvre et un état de

malaise général.

Certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou perdre connaissance (avec un pouls ralenti) au début du traitement,

en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement

spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez en informer votre médecin.

De très rares cas de troubles du rythme cardiaque pouvant être graves, ont été rapportés.

Lors de la prise d'olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral («

attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une

augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique

de patients, des décès ont été rapportés.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE SYNTHON peut aggraver les symptômes.

OLANZAPINE SYNTHON peut entraîner dans de rares cas une réaction allergique (par exemple gonflement des lèvres et

de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée), un ralentissement du pouls ou une hypersensibilité au soleil. Une maladie

du foie a également été rarement rapportée. Une érection prolongée et/ou douloureuse ou des difficultés à uriner, une

diminution de la température du corps, des atteintes thrombo-emboliques (caillots sanguins pouvant entraîner des

thromboses veineuses profondes des jambes) et une atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de faiblesse ou

de douleurs inexpliquées ont été rapportées très rarement. Les caillots sanguins, notamment dans les veines des membres

inférieurs (les symptômes étant en autres l'apparition d'un gonflement, de douleurs et de rougeurs au niveau de la jambe),

peuvent circuler dans les vaisseaux sanguins jusqu'aux poumons et provoquer des douleurs thoraciques et des difficultés

respiratoires. Si vous notez l'un des ces symptômes, veuillez consulter votre médecin immédiatement. Dans de très rares

cas, certains patients ont présenté des taux élevés de sucre dans le sang, et/ou l'apparition ou l'aggravation d'un diabète,

avec une acidocétose (cétones dans le sang et dans les urines) ou un coma.

Si vous arrêtez brutalement de prendre OLANZAPINE SYNTHON, des symptômes tels que sueurs, incapacité à dormir,

tremblement, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin peut donc vous demander de

réduire les doses progressivement avant d'arrêter le traitement.

Dans de rares cas, après utilisation prolongée de médicaments de ce type, les femmes peuvent voir survenir une sécrétion

de lait, une modification ou une disparition de leurs règles. En cas d'apparition de ces effets, parlez-en à votre médecin. Très

rarement, des nouveau-nés de mères ayant été traitées par OLANZAPINE SYNTHON à la fin de leur grossesse (durant le

ème

trimestre) ont pu présenter des tremblements, être endormis ou somnolents.

Des convulsions peuvent survenir dans de rares cas. Dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions (épilepsie)

ont été rapportés.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés

comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée sur la boite.

Les deux premiers chiffres correspondent au mois et les quatre derniers à l'année.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé?

La substance active est: l'olanzapine

Chaque comprimé contient du benzoate d'olanzapine équivalent à 5 mg d'olanzapine.

Les autres composants sont:

Hydrogénophosphate de calcium (E341), cellulose micrcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470),

carboxyméthylamidon sodique (type A).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé biconvexe, rond et de couleur jaune-claire gravé avec « OPN » et « 5

» sur une face et « bza » sur l'autre face.

Les comprimés OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé sont disponibles en boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 40, 50, 56,

60, 70, 80, 90, 100 ou 200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS-BAS

Exploitant

SYNTHON HISPANIA S.L

CASTELLO, 1

POLIGONO LAS SALINAS

08830 SAN BOI DE LLOBREGAT

ESPAGNE

Fabricant

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS-BAS

SYNTHON HISPANIA S.L

CASTELLO, 1

POLIGONO LAS SALINAS

08830 SAN BOI DE LLOBREGAT

ESPAGNE

SIEGFRIED GENERICS (MALTA) LTD

HHF070 HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE

HAL FAR BBG3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE SYNTHON 5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient du benzoate d'olanzapine équivalent à 5 mg d'olanzapine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés biconvexes, ronds et de couleur jaune-claire gravé « OPN » et « 5 » sur une face et « bza » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette

amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà

répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Schizophrénie

La dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque

La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique

5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire:

La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour

la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou

dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de

l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état clinique du

patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est

conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24

heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas

d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de l'olanzapine.

Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant.

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les

patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient.

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques:

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée

(cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Sexe

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez la femme par rapport à l'homme.

Fumeurs:

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs.

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une

réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces

patients

(Voir rubrique 4.5 et rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

De très rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou

un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés. Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui

pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée

particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le

développement d'un diabète.

Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés

(< 0.01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine. Lors de l'arrêt du traitement par olanzapine, une réduction

progressive des doses doit être envisagée.

Pathologies associées

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible

au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une

pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes

d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes

dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et

des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8);

l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les

patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien

(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La

posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15

mg/jour.

L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du

comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d'une augmentation du risque

de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12

semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles

psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus

importante que celle observée dans le groupe placebo (3.5 versus 1.5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès

n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette

population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une

pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de

benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins,

indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine

(comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels que accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques

transitoires), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d'événements

indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe des patients traités par olanzapine comparativement au

groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par

placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à

75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements

indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces

essais.

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs

semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées

notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des

ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients

atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement

hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi

et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes

hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Comme avec d'autres médicaments antipsychotiques, la prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes

et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire

des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse,

chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une

radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des

neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir

rubrique 4.8).

Les données sur l'association avec le lithium ou le valproate sont limitées (voir rubrique 5.1). Il n'y a pas de données

cliniques disponibles sur la co-prescription de l'olanzapine et de la carbamazépine, cependant une étude

pharmacocinétique a été conduite (voir rubrique 4.5).

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements

antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés

sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales,

et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et

troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels que élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et

insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie

inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine

doivent être arrêtés.

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés

dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les

patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs

de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive:

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus

faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de

l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de

dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de

l'association avec des médicaments à action centrale et avec alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in

vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec

d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65

ans.

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia

[QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF <

500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence

significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés.

Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, il faut être prudent lors de la co-prescription avec des médicaments

connus pour allonger l'intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long

congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une

hypomagnésiémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (<0.01 %). Il n'a pas été

établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients

schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thromboemboliques veineux, tout facteur de risque potentiel

d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives

mises en œuvre.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La prudence est recommandée chez les patients traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette

isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution

des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine

a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est

recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de

l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du C

de l'olanzapine de 54 % chez les femmes non-

fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine était respectivement de

52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la

fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de

l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures

avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n'a

pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les

principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction

particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du

métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement

la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après

l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

4.6. Grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la

nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine.

Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les

bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-

nés de mères traitées par l'olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse.

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition

moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la

mère (en mg/kg).

L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de

somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la

conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Très fréquent: ≥ 1/10.

Fréquent: ≥ 1/100, <1/10.

Peu fréquent: ≥ 1/1 000, <1/100.

Rare: ≥ 1/10 000, <1/1 000.

Très rare: < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Somnolence et prise de poids ont été des effets indésirables fréquemment rapportés au cours des essais cliniques.

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés souffrant de démence, le traitement par olanzapine a été associé à une

incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique

4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec

olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des

hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes

dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment

rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires,

lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 %; un facteur contributif potentiel

pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements,

bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou

au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés (1 % à 10 %). Lors de l'association de

l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4

% des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine

(jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de

poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Des cas de thrombo-embolie veineuse, y compris des cas d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, ont été

signalés avec la prise de médicaments psychotropes - Fréquence inconnue.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements

indésirables et des examens de laboratoire réalisés au cours des essais cliniques.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: éosinophilie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids.

Fréquent: augmentation de l'appétit, hyperglycémie (voir note

ci-dessous).

Augmentation de la triglycéridémie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence.

Fréquent: vertiges, akathisie, parkinsonisme, dyskinésie (voir note

également ci-dessous).

Affections cardiaques

Peu fréquent: bradycardie avec ou sans hypotension ou syncope, allongement du QT (voir la rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.

Affections hépato-biliaires

Fréquent: élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), particulièrement en début de

traitement (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: réaction de photosensibilité.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie, œdème.

Investigations

Très fréquent: augmentation de la prolactinémie, mais rarement avec une répercussion clinique (par exemple gynécomastie,

galactorrhée et tension mammaire). Chez la plupart des patients, les concentrations de prolactine se sont normalisées sans

avoir interrompu le traitement.

Peu fréquent: élévation de la créatine phosphokinase.

. Au cours des essais cliniques menés avec olanzapine chez plus de 5000 patients dont la glycémie de base non à jeun

était ≤ 7,8 mmol/l, l'incidence des taux de glycémie non à jeun ≥ 11 mmol/l (évoquant un diabète) était de 1,0 % comparée à

0,9 % pour le placebo. L'incidence des taux de glycémie non à jeun entre 8,9 et 11 mmol/l (évoquant une hyperglycémie)

était de 2,0 % comparée à 1,6 % pour le placebo. De très rares cas d'hyperglycémie ont également été rapportés

spontanément.

Au cours d'essais cliniques, l'incidence était numériquement supérieure de celle du groupe placebo (pas de différence

statistique significative). Les des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine patients traités par

l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients

traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de

mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine

entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

La liste des effets indésirables a été établie à partir des notifications spontanées recueillies après la commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: leucopénie.

Très rare: thrombocytopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Très rare: réaction allergique (réaction anaphylactoïde, œdème angioneurotique, prurit ou urticaire).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: de très rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une

acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été notifiés spontanément (voir note

ci-dessus et

rubrique 4.4). Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie et hypothermie.

Affections du système nerveux

Rare: de rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas des

antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions ont été rapportés.

Très rare: cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont été notifiés sous olanzapine. (voir rubrique

4.4). Parkinsonisme, dystonie et dyskinésie tardive ont, très rarement, été rapportés avec l'olanzapine.

Lors de l'arrêt brutal du traitement, des effets indésirables tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou

vomissement ont été très rarement rapportés.

Affections cardiaques

Très rare: allongement du QTc, tachycardie/fibrillation ventriculaire et mort subite (voir la rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Très rare: atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).

Indéterminé: thrombo-embolie veineuse (TVA).

Affections gastro-intestinales

Très rare: pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Rare: hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes).

Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses

Très rare: rhabdomyolyse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: rash.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: priapisme.

Investigations

Augmentation des transaminases.

Très rare: augmentation des phosphatases alcalines. Augmentation de la bilirubine totale.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont: tachycardie, agitation/agressivité,

dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des

neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 %

des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à

une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en

charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé).

L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l'état clinique, y

compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline,

la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver

l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance

médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique:antipsychotique, ATC codeN05AH03.

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil

pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les

récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques

m1-m5, a1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l'animal ont montré un

antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a

été démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques

5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux

modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit de façon sélective la

transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé sur le

système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test

qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet

qui peut indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs.

Contrairement à d'autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test «d'anxiolyse».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10

mg), l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude

d'imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible

chez les patients répondant à l'olanzapine que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la risperidone, et

comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900

patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une

amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo

ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles

schizophréniques ou schizo-affectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensités variables (score

initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de

jugement était l'évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration

statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6.0) que dans le groupe de traitement

halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une

efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3

semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en terme de proportion de

patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités

par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le

lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée

chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo

évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un

épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par

rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour

les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive une différence significative en faveur du

groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention

des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant

l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de

récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un

traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un

thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe

traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans

un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par

rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-

glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6

entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une

activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les études animales. L'activité

pharmacologique principale est due à la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne

d'élimination terminale de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine

est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique

chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de

65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n'ont pas été associées à un profil d'effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme, la demi-vie d'élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et

la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l'olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable

chez la femme (n=467) et chez l'homme (n=869).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport aux sujets sains, ni la

demi-vie d'élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 L/heure) ne sont significativement

différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dose d'olanzapine marquée par un

isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée (39,3

heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et

14,1 l/heure).

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d'élimination est prolongée (38,6 vs 30,4

heures) et la clairance est réduite (18.6 vs 27.7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes

que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe, du tabagisme sur

la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n'a montré aucune différence dans les paramètres

pharmacocinétiques entre les trois populations.

Le taux de fixation de l'olanzapine sur les protéines plasmatiques est d'environ 93 %, pour une fourchette de concentration

allant d'environ 7 à 1000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'a1-glycoprotéine acide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants:

hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses

médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques

allant jusqu'à 100 mg/kg sans décéder.

Les signes cliniques observés ont été les suivants: sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque,

respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une

prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées:

Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels

ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance

est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets

réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de

l'utérus, des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique:

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du

nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat;

cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens

traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d'un homme ayant

reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives

de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction:

L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les

cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres

de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez

l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution

transitoire du taux d'activité des petits ont été observés.

Mutagénicité:

L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série complète de tests standard, tels que tests de

mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité:

D'après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium (E341), cellulose micrcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470),

carboxyméthylamidon sodique (type A).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes thermoformées

(Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

383 310-8 ou 34009 383 310 8 0: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 311-4 ou 34009 383 311 4 1: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 312-0 ou 34009 383 312 0 2: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 313-7 ou 34009 383 313 7 0: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 314-3 ou 34009 383 314 3 1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 316-6 ou 34009 383 316 6 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 317-2 ou 34009 383 317 2 1: 35 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 318-9 ou 34009 383 318 9 9: 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 319-5 ou 34009 383 319 5 0: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 320-3 ou 34009 383 320 3 2: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

383 322-6 ou 34009 383 322 6 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

571 920-4 ou 34009 571 920 4 4: 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

571 921-0 ou 34009 571 921 0 5: 80 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

571 922-7 ou 34009 571 922 7 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

571 923-3 ou 34009 571 923 3 4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

571 925-6 ou 34009 571 925 6 3: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

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